INSTITUTO DE CIÊNCIA TECNOLOGIA E QUALIDADE

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM GESTÃO E TECNOLOGIA

FARMACEUTICA

AS TECNOLOGIAS APLICADAS NA PRODUÇÃO DE

MEDICAMENTOS NA FORMA DE COMPRIMIDOS

Alunas (os):
Dayane Cristina Custódio Dias Coutinho
Erica de Souza Bastos
Renata Batista da Mota de Barros

Orientador:
Luciana Ferreira Matos Colli

São Paulo, 2019

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Tecnologias utilizadas na produção de comprimidos na indústria

farmacêutica.

Dayane Cristina Custódio Dias Coutinho1

Erica de Souza Bastos2
Renata Batista da Mota de Barros 3

Luciana Ferreira Matos Colli4

RESUMO

Este artigo apresenta as tecnologias utilizadas na fabricação de comprimidos

na indústria farmacêutica. Sabendo que o comprimido é a forma farmacêutica
mais administrada atualmente, discutimos as tecnologias mais comuns para a
obtenção da mesma. Há uma vasta oferta de novos excipientes até mesmo de
equipamentos modernos que permitem a automatização de todo o processo de
fabricação de comprimidos. O artigo também apresenta as vantagens e
desvantagens que existem nos processos mais praticados pela indústria
farmacêutica, são eles: Granulação via úmida; granulação à seco e
compressão direta.
Palavras-chave: Comprimidos, Granulação, Compressão.

1
Farmacêutica, dayandias@yahoo.com.br
2
Farmacêutica, ericasbastos@hotmail.com
3
Farmacêutica, rebastista83@yahoo.com.br
4
Farmacêutica, Mestre em Ciências e Tecnologia Farmacêutica/ Universidade Federal do Rio
de Janeiro/ RJ, colli.luciana@gmail.com

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ABSTRACT

This article introduces tablet manufacturing technologies in the pharmaceutical

industry. Knowing that the tablet is the most commonly administered
pharmaceutical form today we discuss the most common technologies for
obtaining it. There is a wide range of new excipients, even modern equipment
that allows the automation of the entire tabletting process. The article also
presents the advantages and disadvantages that exist in the processes most
practiced by the pharmaceutical industry, they are: Wet granulation; dry
granulation and direct compression.
Keywords: Tablets, Granulation, Compression

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INTRODUÇÃO

A produção de medicamentos sólidos e semissólidos é atualmente

maior e mais representativa que a produção das demais formas farmacêuticas.
Destaca-se a produção de comprimidos cujo nível de avanço tecnológico
permite sua produção em grande escala atingindo milhares de unidades por
hora (DALMO LUIZ, 2009).
Um dos grandes desafios na produção de comprimidos está em
encontrar o melhor método de manipulação. Não obstante o nível variável de
complexidade na sua manipulação, tendo em vista que o fármaco ou princípio
ativo que será administrado, não está pronto por si para sua administração e
posterior absorção, há ainda um nível de complexidade intrínseca à forma
farmacêutica. Esta, portanto, pode ser menos complexa servindo-se somente
como simples veículo ou transportador do princípio ativo, constituindo assim
um sistema de liberação, convencional, simples ou de maior complexidade,
servindo como sistema modificador da liberação do princípio ativo (ex.: sistema
de liberação controlada, prolongada, retardada, entre outras), neste caso
servindo, portanto, como facilitador ou limitador do seu processo de fabricação
(FERRAZ, G.H.,2019).

Este artigo se propõe a discutir sobre as tecnologias aplicadas a

produção de comprimidos na indústria farmacêutica. Entende-se que há
espaço para inovações que sejam relacionadas aos equipamentos e
processos, à formulação, à forma farmacêutica e ao processo de fabricação de
comprimidos, mesmo sabendo que tais processos são executados há varias
décadas. O estudo se baseia em textos de Revisão Bibliográfica, selecionados
para leitura crítica e posterior reflexão e discussão.

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2. PROBLEMATIZAÇÃO

Comprimidos são formas farmacêuticas sólidas, que possuem formato

bastante variável geralmente obtidas pela compressão em equipamentos
específicos, do(s) fármaco(s) e de adjuvantes (excipientes) adequados (L. N.
PRISTA, 2001).
Os comprimidos apresentam inúmeras vantagens, não só para a
indústria (boa estabilidade físico-química; simplicidade e economia na
preparação; boa apresentação), como também para o paciente (precisão na
dosagem, fácil administração; fácil manuseio). Por estes e outros motivos, os
comprimidos são considerados, hoje, a mais popular forma farmacêutica
(CZELSER; PERLMAN, 1990)).
A produção de comprimidos pode ser executada por três processos
diferentes: granulação úmida, granulação a seco ou compressão direta, como
se descreve a seguir.

2.1 Granulação por via úmida

A Granulação úmida é um processo muito utilizado na indústria

farmacêutica e baseia-se na obtenção do granulado a partir da adição de um
agente aglutinante. Este processo permite a produção de comprimidos com
dureza e friabilidade, em geral, mais adequados e permite, ainda, a
compressão de fármacos com elevadas concentrações na formulação, sendo
esta a sua principal vantagem (FERRAZ, G.H., 2019).
As principais operações no processo de granulação úmida convencional
são:
- Mistura: substâncias que misturadas por métodos físicos formarão o granulo
obtido nas próximas etapas
- Malaxagem: Adição do líquido que pode ser adicionado a frio ou quente na
mistura em movimento. O líquido de umedecimento mais utilizado é preparado

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com água e outros solventes orgânicos voláteis, isolados ou que possuam

substâncias aglutinantes que possam ser introduzidos a mistura pulvérea nos
misturadores ou malaxadores, promovendo uma dissolução apenas parcial de
um ou mais componentes da mistura de pós.
A substância aglutinante pode ser introduzida a mistura de pós a seco, ou
homogeneizada no solvente. Esta operação é crítica, pois o objetivo é
homogeneizar o liquido a mistura para obter a massa final úmida e coesa.
Como exemplo, em um experimento utilizando celulose microcristalina e
povidona comparando a mistura de pós a seco e a mistura homogeneizando
no solvente D’ALONZO e col. (1990) verificaram uma consistente correlação
linear positiva entre o tamanho do granulo da celulose microcristalina e
concentração da povidona como aglutinante, quando o mesmo foi aglomerado
a celulose microcristalina antes de umedecer assim associando uma maior
formação e crescimento dos grânulos sendo mais resistente na agitação pelo
processo mecânico feito pela pá do equipamento durante a adição de água
como líquido de granulação.
Formação dos grânulos: é a passagem da massa na malha (tamis) e em um
granulador oscilante para obtenção dos grânulos com formato e tamanho
específicos que se deseja. O granulado obtido é coletado em tabuleiros,
uniformemente espalhado e levado à estufa.
Uma mistura muito úmida pode proporcionar uma maior resistência á
passagem da massa pelo crivo do granulador e grânulos mais resistentes após
a secagem.
Conforme o veículo de granulação utilizado no processo de formação
dos grânulos, os mesmos podem ser classificados como grânulos de crosta,
aglutinados e de concreção.
Os grânulos de crosta ocorrem quando o pó é parcialmente dissolvido
pelo líquido aglutinante, originando uma solução saturada superficial que
possui força aglutinante, promovendo a união e formação das partículas que
após a retirada do solvente forma uma crosta solida.
Os grânulos aglutinados são formados com a inclusão de dispersões
fluidas que possuem propriedades aglutinantes. Entre os adjuvantes com esta
propriedade destacam-se a celulose micro cristalina (1% a 6%), amido (5% a

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20%), fosfato de cálcio, povidona (0,5% a 3%), gelatina (2% a 5%), goma
arábica (10% a 15%), pectina (1% a 2%), dextrina, alginatos, entre outros.
Já os grânulos de concreção são obtidos a partir de componentes com
baixo ponto de fusão, ação que está presente no mecanismo de aglutinação
(VOIGT e FAHR, 2000).
Secagem: para secagem dos grânulos é utilizado ar aquecido ou radiações
(infravermelho ou micro-ondas). A temperatura e o tempo de secagem
dependem do equipamento que será utilizado, das substâncias em questão e
das características do produto final. Normalmente utilizam-se estufas com
circulação forçada do ar ou equipamentos de leito fluidizado, considerados
mais modernos. É aconselhável ser deixada uma umidade residual (2 ou 3%),
que é fundamental para a etapa de compressão, pois a secagem excessiva
pode alterar na eficiência de coesão entre as partículas, no caso da ação do
agente aglutinante depender da umidade residual e assim afetar a friabilidade
do granulo.
Após a secagem, procede-se a calibração do granulado, pois este apresenta-
se muito irregular e a calibração final consiste em uniformizá-los.
Compressão: O produto, convenientemente preparado, é submetido à uma
pressão, exercida entre duas punções no interior de uma câmara, denominada
matriz. O peso dos comprimidos é determinado pelo volume de granulado que
fica dentro da matriz, daí, a importância das características físicas do
granulado. O peso e a dureza dos comprimidos são características reguláveis.
Não é raro ocorrerem durante esta etapa muitos problemas. Os mais comuns
são: variação do peso e da dureza dos comprimidos, defeitos, tais como
comprimidos lascados, descabeçados (caping), exfoliados e o excesso ou falta
de umidade, dentre outros.
No que se refere a tecnologia para granulação úmida, sabemos que há vários
métodos com distintos graus de tecnologia.
Os granuladores podem ser classificados em baixo cisalhamento e alto
cisalhamento, dependendo do stress e das condições de tensão
(RAHMANIAN; NAJI; GHADIRI, 2011).
Granuladores de baixo cisalhamento não tem um vigor apropriado para
incorporar o líquido na mistura de pós, geralmente necessitam de uma

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quantidade maior de agente aglutinante se comparado a granuladores de alto

cisalhamento. A desvantagem deste método é a dificuldade de visualização do
ponto final da granulação e escalonamento (CHIRKOT; PROPST, 2005).
Granuladores de alto cisalhamento são mais utilizados na indústria
farmacêutica para granulação via úmida (BADAWY et al., 2000). A grande
utilização desta técnica deve-se porque este método fornece grânulos com alta
densidade e intensa força de coesão entre as partículas, que são obtidas em
um curto tempo de granulação (STAHL, 2004).
A granulação ocorre também através da pulverização de ligantes sobre
a mistura dos pós no momento que ele está suspenso no ambiente interno do
equipamento, denominado leito fluidizado. Esta técnica aplicada na indústria
farmacêutica consiste na pulverização de um líquido aglutinante para fluidificar
as partículas de pó em suspensão, que molhadas se colidem uma com as
outras formando agregados maiores. Após a pulverização os grânulos são
secos rapidamente no próprio granulado de leito fluidizado (FAURE; YORK;
ROWE, 2001; BURGGRAVE et al 2013).
É muito comum a associação da técnica de leito fluidizado e alto
cisalhamento, onde a granulação é realizada através do equipamento
denominado granulador de alto cisalhamento e a secagem do granulo em leito
fluidizado, técnica rápida, porém possuí a desvantagem da necessidade de se
proceder a descarga do granulo e alimentação do leito, processo que pode
ocasionar contaminação do granel (GIR et al., 2009).
Como correção para o problema exposto acima se desenvolveu o
granulador único-pote, que possui os processos de granulação, mistura e
secagem, que utiliza a resistência elétrica ou micro-ondas, na maioria das
vezes para secagem.
As vantagens desta técnica, na escala piloto, incluem a segurança do
operador e utilização de um menor volume de água no processo, porém
estudos indicam que para o sucesso do escalonamento desta tecnologia é
necessária uma avaliação mais criteriosa da formulação a ser trabalhada
(STAHL; VAERENBERGH, 2005; GIRY et al., 2009).
Na granulação úmida de alto cisalhamento, um impulsor mantém o pó
em homogeneização, através de agitação, dentro de um recipiente fechado,

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onde é introduzida uma solução, a partir do topo do equipamento. A partir do

momento que as gotas são aspergidas no pó, inicia-se a formação de núcleos
dos futuros grânulos.
A força da agitação previne a formação de aglomerados, visto que estes
seriam frágeis. Durante o processo, os grânulos existentes são submetidos a
densificação, onde o ligante é expulso para a superfície dos aglomerados
molhados, o que resulta em duas consequências: a formação de grânulos
duros e com superfície mais adesiva, e consequentemente, o crescimento do
granulo entra em uma nova fase. O processo é interrompido nesta fase, em
algum momento, antes do excesso de desificação ou impregnação do líquido,
que provocaria uma troca de fases, isto é uma suspensão ou um incontrolável
crescimento dos grânulos (fenômeno de balling) (FAURE; YORK; ROWE,
2001).
Os parâmetros envolvidos neste processo como volume e a formação
da dispersão aglutinante, a velocidade da rotação da pá do granulador, o
tempo da granulação, a quantidade de pó utilizado (MIYAMOTO et al., 1995),a
consistência da massa úmida (ACHANTA, et al., 1997; FRAURE et al., 1998)
entre outros, devem ser controlados precisamente para obter a uniformidade
dos grânulos, que devem obter características favoráveis a sua utilização,
como compressão, encapsulamento, entre outras.
Para cada formulação é ideal a realização de estudos para determinar
fatores críticos e determinar propriedades desejadas dos granulados
(MIYAMOTO, et al., 1995).
Além dos comuns métodos de granulação convencionais, há um
procedimento chamado granulação a seco ativada pela umidade. Segundo
CHEN e col. (1990), é possível a obtenção de comprimidos com maior
uniformidade de conteúdo com a obtenção da mistura de pós submetida a esta
técnica de granulação a seco ativada pela umidade, em relação aos métodos
convencionais de granulação. As características como variação do peso,
friabilidade e dissolução são similares para todas as formulações obtidas nas
diferentes metodologias. A técnica de granulação por agregação introduzida
por ULLAH e col. (1987) possui dois estágios: a aglomeração é quando da
aspersão de uma determinada concentração da água sobre a mistura de

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sólidos durante a rotação, e após a adição gradativa dos demais adjuvantes

sólidos da formulação a seco. Esta técnica é emprega para substâncias muito
solúveis para as quais a granulação por via úmida poderia promover o
endurecimento dos grânulos obtidos, se as condições da secagem não forem
bem controladas. RAILKAR e SCHWARTZ (2000) tiveram um maior aumento
do tamanho dos grânulos da mistura contendo celulose, lactose,
polivinilpirrolidona e paracetamol, através da granulação a seco que foi ativada
pela umidade, em relação a compressão direta e semelhantes aos resultados
da granulação convencional por via úmida, sugerindo a aplicação em
formulações de liberação controlada.

Existem outras técnicas especiais que se utiliza dos fundamentos gerais

da granulação por via úmida, como a técnica de paletização onde existe várias
etapas: mistura úmida; extrusão; esferonização ou marumerização e secagem;
onde é possível converter os pós ou grânulos dos fármacos ou adjuvantes, em
esferas ou esferoides com tamanhos de 0,5 a 1,5 mm, onde pode conter mais
de 90% do fármaco, sendo conhecidos como pellets (GHEBRE-SELASSIE,
1989). Durante o umedecimento, a mistura dos materiais particulados pode
sofrer aglomerações devido a forças da capilaridade. Durante o processo de
extrusão, obtém-se um produto com uma alta densidade, o extrusado, que é
aglomerado por capilaridade e pontes interparticulares solidas, e por último o
processo de esferonização, onde as forças mecânicas podem contribuir para o
aumento da coesividade e formação de partículas esféricas.

Nas condições descritas anteriormente, a densidade dos pellets, em

experimentos com celulose microcristalina mostra-se dependente da interação
entre conteúdo de umidade e velocidade de esferonizador (SONAGLIO et al.,
1995ª).

A celulose microcristalina quando granulada com água pode resultar em

pellets com maior resistência mecânica (GAZZANIGA et al., 1998). SONAGLIO
e col. (1995b) utilizaram como polímero a celulose microcristalina e água,
como líquido de granulação na produção de pellets com propriedades
biofarmacêuticas enquanto MILLILI e SCHWARTZ (1990) utilizaram misturas
de etanol e água. As variações no tamanho, forma, porosidade, friabilidade

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compressibilidade e perfil de dissolução neste trabalho nos pellets foram

provocados pela mistura de diferentes líquidos de granulação.

A densificação dos aglomerados que ocorre no disco ou prato de

granulação ocorre sob do peso das partículas durante o rolamento na
superfície lisa do equipamento. Esta técnica é mais adequada para produtos
com maior densidade segundo LEUENBERGER (1982). Na etapa de
esferonização dos extrusados também pode ser obtida a técnica de pellets. O
controle de tempo e velocidade de rotação dos pratos na etapa de
esferonizaçao na produção e a velocidade de alimentação e agitação durante
a extrusão foi realizada por GAZZANIGA e col. (1998) para obter pellets com
diferentes proporções de B-ciclodextrina e celulose microcristalina, avaliando
os efeitos de friabilidade e tamanho dos pellets. A presença de celulose
microcristalina em quantidades controladas pode conferir plasticidade a massa
úmida quanto a quantidade de fluido de granulação, dependente da
quantidade de B-ciclodextrina, foram verificadas na produção dos pellets com
friabilidade, tamanho e esfericidade aceitáveis.

Uma técnica também utilizada na indústria farmacêutica é o sistema de

leito fluidizado, conhecido há 40 anos, não somente na secagem dos materiais
particulados como na produção e revestimento de grânulos (NEUMERKEL et
al., 1999). As partículas do fármaco ou adjuvantes, que ficam suspensas sob a
corrente de ar em ascensão, recebem um jato de dispersão ou solvente de
granulação, que resulta na formação de grânulos ou pellets porosos, cuja
densificação é acarretada por ação da força de capilaridade presentes nos
pontos do líquido. Assim faz-se necessário o aumento do líquido, comparado
ao processo convencional de granulação por via úmida, para assim superar a
evaporação que ocorre durante a aspersão. A principal vantagem é que a
mistura, granulação e a secagem são feitas de modo continuo em um único
equipamento. (LEUENBERGER, 1982; GHEBRE-SELASSIE, 1989; RUDNIC e
SCHAWARTZ, 1995; ANSEL et al., 1999).

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Granulação de Alto Cisalhamento Integrada e Secagem em Leito Fluidizado.

(https://www.gea.com/pt/stories/comparing-granulation-techniques.jsp)

Existem outras técnicas de granulação por via úmida associadas a diferentes

tipos de equipamentos, que se diferenciam pela incorporação de acessórios
particularmente diferenciados, como hélices, dispositivos para injeção de ar,
sistema rotatório em granuladores de leito fluidizado (NEUMERKEL et al.,
1999) entre outros que intensificam a densificaçao ou a desagregação dos
aglomerados. Os métodos de secagem por aspersão (Spray-drying) e
coagulação por aspersão diferenciam do método convencional de granulação
por via úmida, mas podem ser empregados na produção de grânulos ou pellets
(GHEBRE-SALASSIE, 1989).

Exemplo de processo de granulação úmida (Adaptado de

http://minhacienciaefarmaceutica.blogspot.com, 20019.

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2.2 Granulação por via seca

A Granulação a seco é um processo de produção de comprimidos

utilizado como alternativa à granulação por via úmida e baseia-se na produção
de granulado por intermédio da compactação dos pós. Na granulação à seco
temos duas etapas distintas: a pré-compressão e a calibração.
Na pré-compressão é promovida a compactação dos pós e o objetivo é
apenas a agregação dos pós, para possibilitar uma posterior granulação. São
usados compactadores específicos para esta operação. Nesta fase pode ser
adicionado parte do lubrificante, para facilitar o escoamento do pó.
A calibração visa a obtenção de grânulos de tamanho uniforme, para
que, na compressão final, os comprimidos possuam homogeneidade de peso.
Utiliza-se para isto um granulador oscilante. Na fase de calibração é que,
normalmente, se adiciona o lubrificante, utilizando-se um misturador.
Corroborando Lira (2004) conceitua a granulação seca como um
método também conhecido como dupla compressão ou compactação por
rolos, onde o grânulo não é formado pela adição de liquido, mas por
compactação prévia dos pós, sem lubrificantes, em partículas de tamanho
grande e sem preocupação alguma com regularidade de tamanho ou peso.
Já para Gonzales (2000) os pós são compactados em uma fita ou
pequenos pellets entre esses rolos e moídos por meio de um moinho de baixo
cisalhamento. Depois do produto ter sido compactado adequadamente, ele
pode então ser passado através de um moinho e finalmente misturado antes
da compressão do tablete.
A granulação seca pode ser realizada de duas maneiras: ou é produzido
um grande tablete (tampão) em uma prensa maciça para compressão do
tablete ou o pó é prensado entre dois rolos para produzir uma folha de
materiais (compactador de rolo/Chilsonator). Quando uma prensa de tabletes é
usada para granulação seca, os pós podem não possuir um fluxo natural
suficiente para alimentar o produto uniformemente na cavidade da matriz,
resultando em diferentes graus de densificação.

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Para garantir uma coesão adequada, é necessário adicionar ao pó a se

granulado adjuvantes primários tecnológicos com capacidade coesivas,
denominados de aglutinantes destacando-se a celulose micro cristalina,
lactose dextrose, sacarose, sulfato de cálcio, poligol400 e trifosfato de cálcio.
(DOELKER et al., 1995, LIMA NETO e PETROVICK, 1997 apud COUTO et al.,
2000).
Gonzáles (2000) afirma que na granulação por via seca a pressão é
responsável pela coesão das partículas primárias, nesta metodologia a mistura
do componente ativo e dos adjuvantes é submetida a uma compactação
prévia, originando grandes aglomerados, denominados compactos, briguetes
ou lingotes, que devem possuir elevada resistência mecânica, distribuída
homogeneamente, a fim de evitar quantidade excessiva de partículas finas
durante a operação de cominuição.
As máquinas empregadas na compactação prévia podem ser
compressoras simples, mas habitualmente tem punções de maior diâmetro e
possuem elevada potência. Acessoriamente, podem ter mecanismos especiais
de alimentação, a fim de assegurar um perfeito enchimento da matriz. Como
neste sistema de compressão se liberta uma grande quantidade de pó convém
possuir sistemas de aspiração.
A fim de substituir as máquinas compressoras o movimento dos cilindros
que rodam em sentido oposto. Entre eles é lançada a mistura de pós a
granular, a qual é comprimida, agregando neste tipo de granulação, usam-se
compactadores. Este equipamento é constituído por dois cilindros metálicos,
dentados, dispostos vis- a vis. Um motor acoplado providencia o movimento
dos cilindros que rodam em sentido oposto. Entre eles é lançada a mistura de
pós a granular, a qual é comprimida, agregando-se de modo semelhante ao
que sucedia nas máquinas de compressão. Posteriormente, fraturam-se os
blocos agregados num tamisador- granulador.
Conforme já citado anteriormente, a desagregação dos comprimidos a
passarem através de um crivo, mas na indústria recorre-se aos moinhos de
martelos ou aos tamisadores-granuladores, como os granuladores oscilantes.
As peneiras da tamisação devem ter orifícios ou malhas escolhidas de acordo
com o produto e com o comprimido que se pretende obter.

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As vantagens da granulação a seco são o não emprego do aglutinante, o que

viabiliza a produção de comprimidos que contenham fármacos hidrolisáveis, a
eliminação da etapa de secagem e o menor tempo de processo. Como
desvantagens, o aspecto dos comprimidos, com friabilidade alta e dureza
baixa, é inferior àqueles obtidos pelos outros processos, além da necessidade
de equipamento específico para compactação.

Exemplo de processo de granulação a seco (http://garvsharma2050.blogspot., 2015)

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Exemplo de Compactador de rolos (http://www.directindustry.com/pt/prod/lb-bohle-maschinen-

verfahren-gmbh/product-55637-1685459.html )

2.3 Compressão direta

O advento da compressão para produção de comprimidos data de

meados de 1840. Daquela época até os dias atuais, ocorreram inúmeras
modificações no processo de produção, incluindo o estabelecimento de
normas regulatórias rígidas para os materiais empregados no processo, testes
de estabilidade e o desenvolvimento de novas substâncias ativas, máquinas
compressoras e outros equipamentos com características funcionais
específicas e de alto desempenho.
A compressão direta é o processo mais moderno e uma tendência na
Indústria Farmacêutica, pois se baseia na utilização de adjuvantes que
permitem uma compressão direta de uma simples mistura de pós. Este

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processo envolve duas operações sequenciais: mistura de pós e compressão.

Quando comparada com o processo de granulação, a compressão direta
oferece muitas vantagens, principalmente no que se refere às etapas de
produção. Em processos industriais, cada etapa adicional significa mais
investimento em infraestrutura e pessoal como: equipamentos, operadores,
espaço, consumo de energia, validações de processos e, principalmente,
custos, e cada passo pode diminuir o rendimento da produção e aumentar o
surgimento de produtos fora de especificação.
Na indústria farmacêutica, onde em alguns casos os produtos possuem
baixas margens de lucro e a utilização da compressão direta pode reduzir os
custos, proporcionando um grande impacto nos lucros. O método é também
considerado mais favorável em termos de qualidade e estabilidade da forma
farmacêutica final. Entretanto, a compressão direta não deve ser vista como
uma simplificação do processo de granulação para a produção de
comprimidos. O desenvolvimento de comprimidos por compressão direta
necessita de uma avaliação crítica das matérias-primas envolvidas, das
propriedades de fluxo das misturas de pós e dos efeitos das variáveis da
formulação na compressibilidade.
As vantagens da compressão direta incluem o fato de poder ser empregadas
para substâncias instáveis frente à umidade e à temperatura elevada,
diminuindo riscos de contaminação, aumentando a capacidade produtiva e
gerando economia ao setor produtivo (PRISTA et al., 1995; ANSEL et al.,
2000; PALACIOS, 2000). A compressão direta, através dos alimentadores
forçados, promove a deaeração sobre os pós-volumosos e leves, tornando-os
mais densos, permitindo assim que fluam uniforme e completamente para as
cavidades da matriz. A deaeração também elimina o aprisionamento de ar no
interior da matriz reduzindo assim a formação de capping ou rachaduras nos
comprimidos (ANSEL et al., 2000).
O breve comparativo a seguir explica o motivo de a compressão direta ser a
tecnologia preferida na indústria farmacêutica:

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Comparativo entre granulação e compressão direta (Adaptado de

http://minhacienciaefarmaceutica.blogspot.com, 20019)

A produção industrial de comprimidos por compressão direta viabiliza

uma maior preservação da máquina compressora e seus acessórios, uma vez
que se requerem forças de compressão inferiores, reduzindo assim as
possibilidades de quebra e danificação nas punções e matrizes. O número
reduzido de etapas torna a validação do processo de produção mais fácil.
Os comprimidos elaborados por esta técnica são mais estáveis do ponto de
vista físico-químico e microbiológico, uma vez que se reduz consideravelmente
o número de etapas de fabricação, evitando expor os princípios ativos à
umidade ou a estresse luminoso, térmico e mecânico, inerentes aos métodos
de granulação. Outro grande atrativo da compressão direta refere-se à rápida
desintegração dos comprimidos. No processo de granulação prévia
compressão, as partículas de princípio ativo estão unidas em aglomerados que
demoram certo tempo para desfazer-se, enquanto as partículas de principio
ativo de comprimidos elaborados por compressão direta se liberam mais

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facilmente da massa compactada, permitindo um início mais rápido do

processo de dissolução. Contudo, estima-se que menos de 20% dos materiais
farmacêuticos são capazes de serem submetidos a um processo de
compressão direta, tal como são comercializados, devido a propriedades de
fluxo, coesão ou lubrificação insatisfatórias.
Os requisitos mais importantes para os materiais compressíveis por via
direta são o bom escoamento (fluxo) e compactabilidade. O escoamento é
conseguido por características específicas do pó, como granulometria,
tamanho da partícula e formato, parâmetros controlados durante o
desenvolvimento de excipientes para compressão direta. A compactabilidade
já é uma característica inata do pó se relaciona com a plasticidade do mesmo.
O material deve ser frágil o suficiente para, após compressão, não acumular
energia plástica que gere alguma alteração na porosidade após a retirada do
punção, na máquina de compressão que culmina na quebra do comprimido
(MAARSCHALK e BOLHUIS, 1999). Existem alguns materiais desenvolvidos
como cristais ou partículas de granulometria específica para compressão
direta. Dentre eles temos a lactose formada por “spray dry”, lactose α
monohidratada, celulose micro cristalina, e polivinilpolvidona.
Nachaegari (2004) observa que o desenvolvimento de novos
excipientes, atualmente, ocorre em função da demanda de mercado e que
alguns dos fatores que contribuem para isso é o crescimento da popularidade
do processo de compressão direta e a demanda/necessidade por um diluente
ideal em substituição a dois ou mais excipientes; a evolução tecnológica das
compressoras, cada vez mais rápidas, porém com a mesma exigência de
manter as características de compressibilidade e baixa variação de peso; a
necessidade de excipientes diferenciados para produção de medicamentos
para pacientes diabéticos, hipertensos e lactose/sorbitol-sensíveis; a
habilidade de modular a solubilidade, permeabilidade ou estabilidade do
fármaco. Esses fatores, quando associados à grande popularidade das formas
sólidas de dosagem, criam um cenário oportuno para o desenvolvimento de
excipientes de alta funcionalidade. Embora simples, em termos de processos
unitários envolvidos, a compressão direta é altamente influenciada pelas
características de escoamento, fluidez, compressibilidade e potencial de

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diluição dos adjuvantes farmacotécnicos utilizados. Comprimidos são

constituídos por princípios ativos e excipientes, dos quais, nenhum possui
todas as características físico-químicas apropriadas para o desenvolvimento
de um processo de compressão direta robusto. Muitas formulações (70-80%)
contêm excipientes em concentrações superiores as do ativo,
consequentemente, os excipientes devem contribuir, significativamente, para a
funcionalidade e processamento da formulação (NACHAEGARI, 2004).
Atualmente, milhares de matérias-primas estão disponíveis no mercado
farmacêutico e suas estruturas químicas variam de pequenas moléculas até
misturas poliméricas complexas, de origem natural ou sintética. Os excipientes
são selecionados de acordo com sua multifuncionalidade, garantindo a
estabilidade e biodisponibilidade do fármaco a partir da forma farmacêutica,
além da sua utilização em processos de produção de larga escala. Dessa
forma, são necessários para desenvolver importantes e específicas funções
tecnológicas nos processos de produção e na própria forma medicamentosa
(PIFFERI et al., 1999).
Após a compressão, amplamente discutida nesta revisão bibliográfica,
em casos de comprimidos revestidos, os núcleos obtidos por compressão
passarão por drageamento ou revestimento.
Atualmente há quatro tipos de revestimento, o convencional com açúcar
(drágeas): neste tipo de revestimento é utilizado açúcar como agente de
revestimento principal. Este sistema é realizado em cinco fases (camada de
isolamento, subcobertura ou espessamento, alisamento, coloração e
polimento), o que confere ao método enorme tempo de processo exige
técnicos altamente experientes, dificulta validação de processo e originam
comprimidos com o dobro do tamanho e peso inicial (SEITZ;
MEHTA;YEAGER, 2000).
Por película: sua principal característica é a aplicação de polímeros
(naturais ou sintéticos) originando assim comprimidos de fina camada e de
aspecto mais uniforme. Além de ser mais funcional, é um método rápido onde
se obtém comprimidos resistentes á destruição por abrasão, de aspecto
elegante que podem ser coloridos e que aumentam no máximo até 4% de seu
peso inicial; (CALLIGARIS, 1991).

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Eletrostático: método raro que segue os fundamentos da pintura a seco

ou eletrodeposição (CALLIGARIS, 1991).
Por compressão: método de alto valor que consiste em aplicar camadas
nos comprimidos com o uso de máquinas de compressão adequadas. O
método se baseia em um núcleo que é centrado na matriz. Em seguida, capas
de excipientes são aplicadas (tanto na parte inferior quanto na superior), sendo
vedadas através da força de compressão (PORTER; BRUNO; JACKSON,
1990).
O revestimento por película é atualmente o método mais empregado na
indústria farmacêutica. De forma simplificada, o revestimento pelicular se
diferencia do revestimento convencional (drágeas) por três fatores principais:
tipo de agente de revestimento e excipientes utilizados, espessura da camada
de revestimento e processo de revestimento (SEITZ; MEHTA; YEAGER,
2000).
A utilização de revestimentos por película em comprimidos é
caracterizada pela deposição de uma camada de fina espessura contendo
polímeros. O revestimento é aplicado sobre o núcleo em forma líquida,
pulverizado por spray. Durante a etapa de secagem, sob condições
controladas, ocorre a evaporação do diluente do polímero. A película tem
como objetivos melhorar a estabilidade do princípio ativo por oferecer proteção
contra agentes externos, como ar, umidade e luz; mascarar sabor e odor
desagradáveis; oferecer textura lisa, facilitando a administração do
medicamento; melhorar a aparência do comprimido; possibilitar uma rápida
identificação do produto por parte do fabricante, dispensador e paciente,
através da utilização de diferentes agentes de coloração; proporcionar maior
resistência mecânica ao comprimido e assim facilitar o acondicionamento
automático e minimizar a chance de contaminação cruzada por resíduos de pó
por esfarelamento; melhorar a robustez do produto, uma vez que comprimidos
revestidos são mais resistentes ao manuseio indevido (abrasão e atrito);
desenvolver medicamentos de liberação modificada e entérica. A película é
obtida pela dissolução ou dispersão de um polímero em solvente apropriado,
que é pulverizado na forma de uma névoa fina sobre o núcleo, seguindo-se
fenômenos físico-químicos até a formação do revestimento.

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O processo de revestimento começa com a preparação de uma

suspensão que consiste na formulação de revestimento (principalmente
ingredientes sólidos) e um solvente líquido que é água, álcool ou um solvente
orgânico. As formulações domésticas preparadas a partir de componentes
individuais requerem frequentemente o uso de misturadores e caldeiras
múltiplas (misturadores de baixo cisalhamento e alto cisalhamento) ao longo
de várias horas. Em contraste, um revestimento de película totalmente
formulado fornecido comercialmente é disperso em água com um misturador
de baixo cisalhamento, sendo necessários apenas aproximadamente 45
minutos de agitação.
Há uma série de projetos de equipamentos de revestimento em uso
comum: panelas sólidas, panelas laterais ventiladas, máquinas de leito
fluidizado, tambores totalmente perfurados e revestimentos contínuos. Todas
as máquinas de revestimento de alto desempenho utilizam uma mistura eficaz
dos comprimidos e uma secagem eficiente da solução de
revestimento. Durante o processo de revestimento, a suspensão de
revestimento preparada é pulverizada como um padrão de gotículas finas
sobre a superfície dos comprimidos móveis, à medida que o ar de secagem
passa através dos comprimidos. A porção solvente da preparação do
revestimento irá evaporar, deixando uma fina camada de revestimento aderida
à superfície dos comprimidos.

CONCLUSÃO

Com base nas informações aqui expostas, nota-se que a compressão direta é,
de fato, a melhor opção de tecnologia para fabricação de comprimidos na
indústria farmacêutica, porém para que este tipo de processo seja mais
presente na indústria farmacêutica se faz necessário o desenvolvimento de
excipientes adequados para este tipo de tecnologia, pois a simplicidade das
operações unitárias não anula a complexidade que a compressão direta

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apresenta por ser influenciada pelas características dos adjuvantes

farmacêuticos utilizados.
Conclui-se que, por mais que a fabricação de comprimidos seja praticada há
muitas décadas na indústria, até porque a referida forma farmacêutica é a mais
popular dentre todas as existentes, ainda há que se investir em pesquisas e
aprimoramento de novas tecnologias e formulações.

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