Fisiopatologia da obesidade

(tecido adiposo, hormônios e genética)

1
ÍNDICE

[Link]órico ..........................................................................................................................................................3
[Link] de obesidade ...................................................................................................................................3
3. Aspectos epidemiológicos .............................................................................................................................4
[Link] energético.................................................................................................................................5
[Link] adiposo como órgão endócrino ..........................................................................................................6
[Link] inflamatórios e adipocitocinas/ Peptídeos relacionados com a obesidade (orexígenos e
anorexígenos) ....................................................................................................................................................7
[Link]ções na saúde associadas a obesidade (resistência à insulina) ............................................................9
[Link]ção fome vs saciedade (grelina, leptina e outras moléculas) ..............................................................9
9.O papel da genética na obesidade ................................................................................................................10
[Link]ção no tratamento da obesidade ..................................................................................................13
11. Resumo ......................................................................................................................................................13

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[Link]órico

Obesidade tem se tornado um crescente problema de saúde pública ao longo das últimas décadas,
onde seus príncipais causadores além de fatores genéticos são a ingestão elevada de calorias associadas a
inatividade física e/ou sendentarismo (1).
A história da evolução humana tem desvendado a origem desses números crescentes, em
proporções alarmantes até o momento. Nossos ancetrais detinham de ótimas capacidades de caça e
habilidades de fuga. Seguindo esse príncipio fica claro imaginar que esses ancestrais apresentavam de um
corpo magro e forte.
Esses anos de evolução nos permitiram moldar nosso metabolismo de maneira a sermos mais
poupadores de gasto energético, mesmo porque, nesse período não tinhamos oferta abundante de
alimentos e tinhamos que nos adaptar a períodos de grande ingestão alimentar seguidos de períodos de
inanição/fome.
Nesse sentido a literatura descreve o termo “Thrifty Gene Hypothesis”(2,3), que se refere exatamente
a nossa capacidade de sermos poupadores energéticos. Dessa adaptação evolucionária importante surgiu o
problema que estamos desenvolvendo hoje na sociedade moderna, a obesidade, descrita como “Rapid
Modernization”.
Através do desenvolvimento da agricultura e da primeira revolução industrial (4) se estabeleceu uma
maior oferta calórica associada à inatividade física, características oriundas da evolução das tecnologias e
facilidades, fatores esses que foram importantes para o desenvolvimento da obesidade na civilização
moderna.

[Link] de obesidade

A Organização Mundial da Saúde (OMS) define obesidade e o sobrepeso como um anormal e/ou
excessivo acúmulo de gordura corporal. Essa caracterização pode ser observada através do cálculo de índice
de massa corporal (IMC), em que o peso corporal é dividido pela altura ao quadrado (IMC= Peso (kg)/ Altura
(metros)2. Indivíduos que apresentam valores de IMC acima de 25 Kg/m2 são considerados sobrepeso e
aqueles cujos valores estão acima de 30 Kg/m2 são classificados os obesos.
Essa avaliação, apesar de simples, é uma estratégia utilizada largamente para estudos populacionais
do desenvolvimento da obesidade mundial. Vale lembrar que a utilização dessa estratégia para análises
individuais pode ser questionável. A mensuração da circunferência abdominal é outra medida corporal

3
utilizada para a identificação da obesidade, essa também se relaciona intimamente com a deposição de
gordura visceral. Vale ressaltar que a distribuição excessiva de gordura é fator de risco para o
desenvolvimento de comorbidades e mortalidade, como iremos discutir adiante.
Outros autores definem a obesidade com adicionais informações, descrevendo essa alteração com
mais rigor de detalhes á que ela merece, apresentando a relação de fatores genéticos, estilo de vida e fatores
emocionais como importantes no desenvolvimento anormal/excessivo dos adipócitos (5).

Doença crônica associada ao excesso de

gordura corporal, com etiologia complexa e
multifatorial, resultando da interação de estilo
de vida, genes e fatores emocionais.
Mancini, 2018

3. Aspectos epidemiológicos

A sociedade moderna está em constante mudança e isso nos proporcionou alterações constantes
nos dados epidemiológicos. Os índices de desnutrição eram mais relevantes e preocupantes que os índices
de obesidade e hoje isso está invertido. Segundo a OMS, os números mundiais de crianças que sofrem por
desnutrição e crianças que apresentam sobrepeso são muito similares, reforçando que a obesidade tem se
tornado um constante problema de saúde pública mundial.
Vale ressaltar que a obesidade está relacionada com o desenvolvimento das chamadas doenças
crônicas não transmissíveis (DCNT), tais como: doenças circulatórias, doenças respiratórias, câncer e
diabetes melitus (DM). Outro relevante fator apontado pela literatura é o fato da relação entre as DCNT e
os maiores valores de IMC, tais como doenças cardiovascular, diabetes e câncer (6).
Um estudo realizado em vários países com um número bem extenso de participantes entre 1976 e
2016, verificou aumentos dos valores do IMC ao longo dos anos em adultos (homens e mulheres), os índices
apresentaram uma linear ascendente para os valores de sobrepeso (IMC 25 Kg/m2) (7). Um outro importante
aspecto é a relação do aumento do IMC e aumento de doenças associadas e/ou DCNT. Estudos tem mostrado
a relação do aumento de IMC e o maior risco de mortalidade e invalidez (8) bem como a relação do maior
custo hospitalar entre os indivíduos obesos quando comparados com os não obesos (9).

4
 Vale ressaltar que existem alguns fatores que podem aumentar o risco de mortalidade com o
aumento do sobrepeso, tais como o fumo, sedentarismo, dieta e aumento da gordura visceral; mas há
fatores que podem reduzir a mortalidade tais como a prática de exercícios físicos, bem como o consumo de
dieta balanceada (10). Isso significa que a obesidade está diretamente relacionada com as DCNT e com a
severidade e mortalidade dessas doenças e que seu desenvolvimento é bastante dependente desses
aspectos ambientais citados.

[Link] energético

Discutimos no tópico anterior os efeitos deletérios do acumúlo anormal de gordura corporal. Essa
deposição de gordura foi uma importante adaptação evolucionária, onde guardavamos e/ou estocavamos
energia na forma de gordura para os intervalos de escassez de alimentos.
O ATP, adenosina trifosfato, é uma importante molécula geradora de energia, utilizada para
realização da maioria dos processos celulares, bem como para a geração de gasto energético, por exemplo
a contração muscular, e para a a geração de calor (11).
Nesse sentido, se torna importante o entendimento do metabolismo degradativo, onde todos os
macronutrientes são convertidos a ATP e a subprodutos do metabolismo da geração de ATP (12) (Fig. 1).

Figura 1. Metabolismo degradativo e a conversão dos macronutrientes em ATP, NADH e

FADH2. Adaptado de Bruice, 2006

Gorduras, carboidratos e proteínas são capazes de gerar energia e calor, no entanto, gordura tem
valor energético maior em comparação ao carboidrato e proteína, 9 e 4 quilocalorias, respectivamente.

5
 O metabolismo é capaz de estocar gorduras como fonte de energia de maneira ilimitada (11), em
contraste com os estoques de carboidratos e proteínas que não são capazes de gerar mais energia e os
estoques são bastante limitados. Outro fator curioso é que proteínas e carboidratos podem ser convertidos
a lípideos; os lípideos, por sua vez, não são capazes de gerar proteínas e/ou carboidratos.
Desta maneira, a gordura apresenta um valor energético relevante e pode ser estocada de maneira
ilimitada em células especifícas, chamadas adipocitós. Além desse fator relevante, o metabolismo pode
controlar entre deposição e gasto energético. Onde o desequilíbrio nesse sistema pode levar a uma maior
deposição de energia, ou seja, maior acúmulo de gordura com menor gasto energético. De maneira
contrária, o mairo gasto energético leva a menor deposição de gordura (11).
Esse balanço é controlado por dois fatores, os lipolíticos que diminuem o armazenamento de gordura
e/ou síntese de gordura e estimulam a oxidação de gordura e/ou gasto energético. Já os lipogênicos fazem
exatamente o contrário, aumentam o armazenamento de gordura e/ou síntese de gordura e diminuem a
oxidação de gordura e/ou gasto energético (Fig. 2).

Figura 2. Representação dos fatores lipolíticos e lipogênicos. Elaborado pelo próprio autor

[Link] adiposo como órgão endócrino

O tecido adiposo é caracterizado em dois principais tipos: o marrom (brow adipose tissue) e o branco
(white adipose tissue), sendo o marrom bem definido em recém-nascidos e diretamente relacionado com o

6
controle da temperatura corporal pelo aumento a termogênese através da oxidação de gordura dissipando-
a na forma de calor. Essas células adiposas apresentam alta capacidade oxidativa com alta densidade
mitocondrial (11).
O tecido adipos branco, como já discutido, apresenta a capacidade de ser um reservatório
energético; esse estoque é na forma de triglicerídeos, além ainda de fornecer sustentação aos órgãos e
tecidos e uma função imunologica importante(13).
O tecido adipos branco está distribuído por toda a extensão corporal, no entanto, existem dois
principais depósitos em humanos e em outras espécies. São eles o tecido adiposo visceral e o subcutâneo.
O tecido adiposo visceral (visceral white adipose tissue) está presente ao redor de órgãos abdominais, já o
tecido adiposo subcutâneo (subcutaneous white adipose tissue), que está localizado em regiões abaixo da
pele. Esses dois depósitos contém componentes celulares e não celulares. Adipócitos maduros contém uma
grande gota de gordura envolta por uma fina camada que envolve o citoplasma e o núcleo. Células com um
volume de goticúlas menores são denomidadas células jovens que irão formar adipócitos maduros. Aqui
cabe comentar uma peculiaridade dessas células: elas podem se multiplicar, ou seja, são passíveis de
hiperplasia, o que resulta no aumento de quantidade das células adiposas(13).
Vale ressaltar que a deposição de gordura é distinta entre os gêneros e por essa razão algumas DCNT
apresentam uma severidade maior de maneira dependente. Por exemplo, os homens apresentam uma
deposição visceral maior que gera maior risco de doenças cardiovasculares e alteração da pressão arterial.
O que na literatura é descrito como obesidade androíde; quando relacionada a maior deposição visceral é a
obesidade genoíde, que se relaciona a maior deposição de gordura na região subcutânea (14).
Com a descoberta do hormônio da leptina, em 1994, o tecido adiposo passou a ser um visto não mais
como um órgão estático de reserva energética e sim como um órgão endócrino importante desempenhando
um papel crucial na homeostase energética através da secreção de adipocinas. Adipocinas são citocinas
secretadas pelo tecido adiposo que fazem a interação desse tecido com outros órgãos e outras células
adiposas(14).

[Link] inflamatórios e adipocitocinas/ Peptídeos relacionados com a obesidade (orexígenos e

anorexígenos)

A leptina é um hormônio secretado predominantemente no tecido adiposo e suas concentrações são

proporcionais ao volume das células adiposas aumentando em proporção ao maior percentual de gordura
corporal (14). A sua secreção apresenta um padrão circadiano que não se relaciona diretamente aos horários

7
das refeições (15). Aumentos na concetração de leptina ativam receptores hipotalâmicos relacionados a
saciedade (Fig. 3), inibindo a secreção dos neuropeptídeos orexigênicos ( neuropeptídeo Y, NPY e agouti
related protein, AGRP). Ou seja, a leptina é regulador central do volume dos estoques energéticos.
Lembrando que a redução das concentrações de leptina ativa a secreção dos neuropeptídeos anorexigênicos
(POMC e CART) ativando o centro da fome, ou seja, aumentando a ingestão energética(14).

Figura 3. Vias de sinalização da Leptina e ações sobre apetite e gasto energético. Elaborado
pelo próprio autor.

Nesse sentido, indivíduos obesos desenvolvem um resistência central as concentrações elevadas de

leptina levando assim a um desarranjando do sistema de saciedade, o que se chama resistência a leptina.
Essa situação ainda pode se agravar com o estabelecimento da inflamação causada pelo aumeto dos
adipocitos, como discutiremos a frente. Essa resistência a leptina pode levar a um quadro que na literatura
é descrita como resistencia hipotalâmica(5).
A função endócrina do tecido adiposo tem sido largamente estuda e algumas outras adipocinas tem
sido identificadas. A adiponectina se relaciona com uma melhora da sensibilidade á insulina, no entanto,
aumentos da adiposidade visceral reduzem a secreção dessa adipocina anti-inflamatória. Outra adipocina
anti-inflamatória como Inibidor do ativador de plasminogênio 1 (PAI-1) está reduzida na obesidade e esse
fator tem uma ação na homeostase vascular e também tem um efeito antitrombótico(14).
Outra adipocina pró inflamatória é o angiotensinogênio que liberado pelo próprio adipocito pode ser
convertido localmente a angiotensina II e dessa maneira exercendo um efeito de ajuste da pressão arterial
para valores elevados (14), ainda o angiotensina II participa da diferenciação dos pré adipocitos a adipocito
maduro. Por essa razão a obesidade é considera risco para a gênese da hipertensão arterial (14).
8
[Link]ções na saúde associadas a obesidade (resistência à insulina)

A obesidade é capaz de gerar um quadro inflamatório crônico com repercussões deletérias ao

metabolismo(11). Durante o desenvolvimento da obesidade o desbalanço entre adipocinas próinflamatória
frente as anti-inflamatória se estabelece e a liberação da adipocina chamada resistina, tem sido relacionada
aos efeitos da obesidade na piora da sensibilidade à insulina(14).
No entanto, o quadro inflamatório tem sido descrito como um efeito do acúmulo de tecido adiposo
e liberação de TNF-alpha, seja pela hipoxia e ativação dos macrófagos frente aos aumentos/distensão dos
adipocitos(16).
O TNF-alpha segue uma cascata de sinalizaçao positiva a inflamação devida ao excesso de tecido
adiposo, após interação com seu receptor ocorre uma fosforilação do complexo IKK, por sua vez esse
complexo fosforilado libera o controlador negativo (IKB) do NFKB, assim ele é capaz de migrar ao núcleo
ativando a transcrição de mais citocinas (IL-6, IL-1ß, TNF alpha). Além de aumentar o complexo que ativa o
NFKB, receptores de TNF alpha e redução da expressão de GLUT4.
Essa inflamação além de reduzir a transcrição e tradução do gene (Slc2a4) do GLUT4 também é capaz
de interferir na sinalização da insulina(11). Sendo o complexo IKK ativado pelo mencanismo vai TNF alpha
também é capaz de agir na via de sinalização da insulina, fosforilando o receptor da insulina (IRS-1) em serina,
ao invés de tirosina. Ou seja, essa inflamação tem um efeito que se retroalimenta positivamente para gerar
mais e mais inflamação (16).

[Link]ção fome vs saciedade (grelina, leptina e outras moléculas)

Discutimos anteriormente sobre o papel da leptina no controle de saciedade, no entanto, esse

ajustes também são orquestrados através da interação de outros hormônios, devido justamente ao controle
das reservas adiposas serem exercidas através de um ritmo circadiano, como apresentamos acima. Existem
outros hormônios que fazem uma ação mais imediata no controle da fome, induzimos diretamente pela
ingestão calórica(15).
A grelina é um hormônio liberado com o esvaziamento do estômago, sinalizando ao centro da fome
hipotalâmico para aumentar a ingestão calórica(15). Esse tem sua ação no hipotálamo, mais precisamente
no centro da fome, estimulando assim o aumento da expressão dos neuropeptídeos orexigênicos (NPY e

9
AgRP)(11). Vale ressaltar que a própria insulina é capaz de atravessar a barreira hematoencefálica e sinalizar
aos centros de saciedade. Outros hormônios intestinais assim como peptídeo yy, CCK (Colecistoquinina) e
GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon 1) controlam o esvaziamento gástrico prolongando a sensação de
saciedade.

9.O papel da genética na obesidade

Discutimos sobre os aumentos dos índices da obesidade mundial e os problemas que esse excesso
de gordura pode originar bem como sobre alguns dos príncipais mecanismos que podem estar alterados
com o estabelecimentos da obesidade.
Esse acelerado aumento dos números de crianças e adultos obesos desenvolvendo doenças
associadas (DCNT) fez com que a ciência investigasse melhor esse fenômeno. Hoje se sabe se que a
obesidade não é apenas um impulso alimentar perverso associado ao sedentarismo, de maneira contrária,
sabe se que a resposta é bem mais complexa e que o fator genético exerce um efeito extremamente
relevante (17).
O controle da ingestão alimentar é resultado de um complexo sistema de regulação fisiológica da
homeostase energética que organiza informações de sinais periféricos aos centros reguladores
hipotalâmicos, discutidos no item 6.
Estudos apresentam que crianças obesas os 6 anos tem mais de 50% de chances de se tornarem
adultos obesos. Da mesma maneira, adolescentes com pelo menos um dos pais obesos aumenta em quase
80% a chance de serem adultos obesos. De maneira contrária, filhos de pais magros tem apenas 8% de
chance de se tornarem obesos na fase adulta (5). Vemos dessa maneira, a evidência da carga genética
exercendo um fator crucial no desenvolvimento da obesidade.
A literatura vem dismistificando antigos conceitos simplistas e apresentando de maneira
contundente os fatores importantes no desenvolvimento da obesidade. Sabe se hoje que o desequilibrio
energético e consequente aumento do tecido adiposo e/ou a reservas energéticas resulta entre a interação
de fatores genéticos, como pontuamos acima, ambientais e comportamentais, além ainda da relevância do
desenvolvimento intra uterino(18).
A figura 4 mostra indivíduos com genéticas distintas que foram expostos a um ambiente
obesogênico, ou seja, um ambiente com dietas hipercalóricas e/ou hipergordurosas, o desenvolvimento da
obesidade é maior naqueles que apresentam a predisposição genética (5).

10
 Vimos que os fatores fisiológicos que envolvem a ingestão alimentar são as sensações de saciedade
(adiamento da alimentação), fome (aquisição de alimento), saciação (interrupção da alimentação) e o prazer
(continuar se alimentando). Onde qualquer alteração nesses fatores podem interferir no padrão alimentar,
como por exemplo, a redução nos fatores de saciedade leva a um aumento da frequência alimentar(5).
Importante salientar que qualquer pequena alteração nesses fatores por longos períodos são responsáveis
por grandes alterações na massa adiposa.

Figura 4. Interação entre genética e ambiente na fisiopatologia da obesidade. o “ambiente

obesogênico” que determina a obesidade, em maior ou menor grau, a depender da
suscetibilidade genética. IMC: índice de massa corporal. Adaptado de Mancini, 2018.

Outro fator importante são os fatores psicosociais e/ou emocionais no desenvolvimento da

obesidade durante a programação intra uterina. Um estudo investigou em animais a relação dos pais na vida
extra uterina dos neonatos, e identificaram que filhos de pai que apresentava condição psicológica alterada
foi capaz de gerar neonatos com desordem psicológica, bem como pai com dieta hipercalórica gerou
neonatos com alterações metabólicas e/ou obesidade (17).
Diante desses mecanismos artigos mais recentes descrevem outras possíveis interações genéticas à
fatores tais como: ambiente, nutrição e estresse. Sendo que a alimentação até fatores culturais ambiente
pode ser responsável por alterações epigenéticas, desta maneira, causando alterações na fisiologia e
morfológia, por exemplo.
As alterações epigenéticas podem ser desde a metilação de DNA, modificações de histonas ou de
pequenos RNAs. Essas alterações são responsáveis pelo silenciamento de algum gene e/ou

11
redução/degradação na expressão de alguma proteína específica envolvida em algum processo fisiológico,
lembrando que não ocorre qualquer alteração na sequência do DNA (18).

Figura 4. Interação dos fatores genéticos, nutrição, ambiente e estresse. Adaptado de Block
and El-Osta, 2017.

12
[Link]ção no tratamento da obesidade

Estratégias das mais diversas surgem como propostas ao tratamento da obesidade, no entanto,
existe um consenso na literatura para o combate da obesidade que recomenda a manutenção de hábitos
alimentares saudáveis bem como manter se ativo fisicamente. Outro recomendação tem se pautada na
eliminação dos alimentos ultraprocessados, ou seja, alimentos que são altamante industrializados.
Algumas dietas vem se destacando como intervenções seguras, dentre elas estão a mediterrânea e
de Dash ambas apresentam similarides quanto a preferência de frutas, vegetais, peixes e derivados de leite
bem como a redução da ingestão de sódio(19).
Importante lembrar que estudos apontam que qualquer estratégia de intervenção alimentar deve
ser acompanhada com a prática de atividade física regular, pois a redução da ingestão alimentar associada
ao aumento do gasto energético tem efeito aumentado quando utilizado uma das estratégias de maneira
isolada (20), desta maneira fica evidente a importante da intervenção multidisciplinar no combate da
obesidade e do excesso de peso.

11. Resumo

Discutimos os fatores que envolve a obesidade, e fica claro compreender que o excesso de peso não
apenas um impulso alimentar perverso adicionado ao sedentarismo moderno. Vimos que os mecanismos
envolvidos são complexos onde o fator genético exerce um efeito extremamente relevante.
A ingestão alimentar é resultado de um complexo sistema de regulação fisiológica da homeostase
energética que organiza informações de sinais periféricos aos centros reguladores hipotalâmicos. O ganho
de peso acelerado leva a um estabelecimento de um inflamação crônica, via TNF alpha, resultando em uma
resistênsia a ação da insulina. Essa inflamação causa uma interrompimento da conexão com a adipocinas
e/ou dos hormônios leptina e insulina (sinais periféricos) aos centros hipotalâmicos responsáveis pelo
controle de fome e saciedade. Esse prejuízo é descrito como resistência hipotalâmica e se desenvolve com
a cronicidade da obesidade (fig. 5).
Fica evidente que a obesidade tem uma carga genética importante, no entanto, hábitos alimentares
e a relação com o sedentarismo exercem fatores relevantes no estabelecimento da severidade da obesidade.

13
 Figura 5. Interação dos fatores periféricos ao centro regulador. Representação de um indivíduo
de peso normal com regulação normal, abaixo, indivíduo obeso e as desconexões centrais e a
instalação da inflamação. Elaborado pelo autor.

14
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