Reviso de Literatura Alimentos Funcionais no Cncer de Mama Artigo submetido em 27/01/04; aceito para publicao em 21/06/04

O Papel dos Alimentos Funcionais na Preveno e Controle do Cncer de Mama

The Role of the Functional Foods on Prevention and Control of the Breast Cancer
Patricia de Carvalho Padilha1, Rosilene de Lima Pinheiro2

Resumo O cncer de mama figura como uma das maiores causas de morbi-mortalidade em todo o mundo e, no Brasil apresenta-se como a neoplasia maligna mais incidente entre mulheres, assim como a principal causa de morte por cncer. Diversos esforos vm sendo realizados a fim de identificar os determinantes do cncer de mama, assim como os fatores protetores, e a abordagem teraputica adequada. A literatura sugere que os fatores dietticos podem contribuir para a carcinognese mamria, portanto, a progresso e controle desta doena parecem estar relacionados a hbitos alimentares, consumo de gorduras, carnes, produtos lcteos, frutas e vegetais, fibras, fitoestrgenos e outros componentes dietticos. A importncia da dieta na abordagem ao cncer de mama j reconhecida, entretanto, os componentes alimentares quimiopreventivos necessitam ser mais bem fundamentados. Portanto, este trabalho teve por objetivo investigar, na literatura, o papel dos alimentos funcionais na preveno e controle deste tipo de neoplasia. A quimiopreveno, por meio dos alimentos funcionais, emerge como um promissor instrumento no controle do cncer de mama, atravs de provveis mecanismos de ao anticarcinognicos, antioxidantes, antiinflamatrios, anti-hormonais, antiangiognicos, dentre outros, embora as evidncias cientficas sejam controversas, e fracamente sustentadas por estudos epidemiolgicos. Dentre os compostos alimentares estudados por sua ao quimiopreventiva no cncer de mama, os principais so: o cido linolico conjugado (CLA), os cidos graxos poliinsaturados n-3, os fitoqumicos (isoflavonas, lignanas e outros compostos no-nutrientes), vitaminas e minerais. As pesquisas nesta rea devem ser estimuladas, uma vez reconhecida a necessidade do esclarecimento sobre os mecanismos de ao destas substncias alimentares. Palavras-chave: Neoplasias mamrias; Nutrio; Quimiopreveno; Alimentos funcionais.

1 Nutricionista do Hospital Universitrio Clementino Fraga Filho/UFRJ. Especialista em Nutrio Oncolgica pelo Instituto Nacional de Cncer. Especialista em Terapia Nutricional pela Universidade do Estado do Rio de Janeiro. Membro do Comit de Nutrio da Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral - Captulo RJ 2 Nutricionista do Instituto Nacional de Cncer/ HCIII. Membro do Comit de Ensino do Instituto Nacional de Cncer. Especialista em Nutrio Oncolgica pelo Instituto Nacional de Cncer. Responsvel pelo Comit de Nutrio da Sociedade Brasileira de Nutrio Parenteral e Enteral Captulo RJ Trabalho de Concluso do Curso de Nutrio Oncolgica do Instituto Nacional de Cncer Endereo para correspondncia: P.C.P. - Rua Gramado, 475/202 Bloco C - Campo Grande - CEP: 23050-090. Rio de Janeiro- RJ. E-mail: patrcia_padilha@bol.com.br

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Abstract Breast cancer is one of the main causes of morbidity and mortality all over the world, and in Brazil it is showed as the malignant neoplasm most incident among women, such as the main cause of death by cancer. Many efforts have been recognized to identify the determinanants of breast cancer, such as protector factors, and adequate therapeutic approaches. Literature proposes that dietary factors may account for mammary carcinogenesis therefore progression and control of this disease may be connected with people's diet, consumption of fat, meat, dairy products, fruit and vegetables, fibers, phytoestrogens, and other dietary compounds. The importance of diet on breast cancer is recognized, although chemopreventive food compounds must be more studied. This study aimed to investigate, in the literature, the role of functional foods on prevention and control of this kind of neoplasm. Chemoprevention with functional food emerges as an important strategy to breast cancer prevention and control, suggesting mechanisms of anti-carcinogenic, anti-oxidants, anti-inflammatory, anti-hormonal, anti-angiogenic spectrum among others, although scientific evidences are controversial and weakly supported by epidemiological studies. The most studied cancer preventive food compounds related to breast cancer are conjugated linoleic acid (CLA), polyunsaturated fat acid n-3, phytochemicals (isoflavones, lignans and other non-nutrients compounds), vitamins and minerals. Researches about it should be stimulated, considering the fact that it is necessary to know more about these food substances. Key words: Breast neoplasms; Nutrition; Chemoprevention; Functional foods.

INTRODUO
O cncer de mama feminino emerge como uma doena de importncia cada vez maior em todas as partes do mundo, por sua freqncia elevada e, principalmente, pela dimenso do problema, enfatizando a situao atual de morbidade e mortalidade da doena1,2,3. No Brasil, o cncer de mama figura como o mais freqente tipo de neoplasia em incidncia e mortalidade, entre mulheres2,3. Assim, uma vez reconhecida a elevada incidncia e mortalidade do cncer de mama, a preveno, assim como o controle deste, so de grande relevncia, representando um importante problema de sade pblica2. O enfoque ao cncer de mama, na abordagem s neoplasias malignas, justifica a realizao de inmeras pesquisas acerca de sua epidemiologia, fatores de risco, etiologia, mtodos diagnsticos e, especialmente, sobre os fatores protetores e a abordagem teraputica2. Dentre os fatores de risco para o desenvolvimento do cncer de mama, destacam-se os aspectos ambientais, nos quais os fatores dietticos so potencialmente importantes 1. A literatura reconhece que os fatores dietticos representam cerca de 30% das causas de cncer, sendo somente superado pelo tabaco, como fator de risco prevenvel4. Portanto, a gnese e progresso do cncer de mama parecem estar extremamente relacionadas a hbitos alimentares, consumo de gorduras, carnes, produtos lcteos, frutas, vegetais, fibras, fitoestrgenos, e outros
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componentes dietticos5,6,7. Dados epidemiolgicos e experimentais, que demonstram uma associao entre dieta e risco de cncer, destacam certos componentes que tm uma funo quimiopreventiva, como alguns alimentos funcionais, em especial no cncer de mama8,9. Considerando-se a relevncia do tema, este estudo teve como objetivo principal investigar na literatura o papel dos alimentos funcionais no controle e preveno do cncer de mama, assim como analisar a utilizao destes, e descrever seus principais mecanismos de ao.

METODOLOGIA
O presente artigo consiste em uma reviso do conhecimento disponvel na literatura sobre o tema, utilizando-se os termos: quimiopreveno, alimentos funcionais, nutrio e cncer de mama. Foram encontrados mais de 5000 referncias nas bases de dados Medline e Lilacs, porm optou-se preferencialmente pelos artigos dos ltimos 10 anos, de lngua portuguesa e inglesa, e com nfase para trabalhos epidemiolgicos e estudos experimentais. Analisaram-se ainda manuais do Ministrio da Sade e livros acadmicos.

ALIMENTOS FUNCIONAIS
O binmio dieta-sade representa um novo paradigma no estudo dos alimentos9,10,11. Neste contexto, surge a compreenso de que a alimentao adequada exerce um papel alm do que fornecer energia e

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nutrientes essenciais, enfatizando tambm a importncia dos constituintes no-nutrientes, que em associao, so identificados pela promoo de efeitos fisiolgicos benficos, podendo prevenir ou retardar doenas tais como as cardiovasculares, cncer, infeces intestinais, obesidade, dentre outras10,11. Deste modo, os alimentos que contm estas propriedades so denominados alimentos funcionais, nutracuticos, alimentos planejados e outros sinnimos correlatos. Entretanto, o termo que melhor se adequa categoria de alimentos fisiologicamente ativos alimentos funcionais, considerando que "cutico" recorda medicamentos e "planejados" sugere artificial ou sinttico10. O conceito de alimentos funcionais amplo, e defende a suposio de que a dieta pode controlar e modular as variadas funes orgnicas, contribuindo para a manuteno da sade e reduzindo o risco de acometimentos por morbidades11. Atualmente, o efeito funcional de um alimento abrange no somente aqueles que, alm do enfoque nutricional, exercem aes promotoras para o bom funcionamento do organismo, mas qualquer alimento ou ingredientes alimentares benficos para o funcionamento orgnico11. A literatura referencia alguns critrios estabelecidos para determinao de um alimento funcional, tais como: exercer ao metablica ou fisiolgica que contribua para a sade fsica e para a diminuio de morbidades crnicas; integrar a alimentao usual; os efeitos positivos devem ser obtidos em quantidades no txicas, perdurando mesmo aps suspenso de sua ingesto; e, por fim, os alimentos funcionais no so destinados ao tratamento ou cura das doenas11. Os principais alimentos funcionais so: fibras, cidos graxos poliinsaturados mega 3 (n-3), fitoqumicos, peptdeos ativos (arginina e glutamina), prebiticos (inulina e oligofrutose ou frutooligossacardeo), e os probiticos (lactobacilos acidfilos, casei, bulgrico e lactis)11. A cincia dos alimentos funcionais, apesar de bastante estudada e evidenciada sua relevncia clnica, ainda requer investimentos cientficos para melhor esclarecimento dos seus princpios ativos e/ou efeito funcional de alguns de seus componentes bioativos11.

dietticos9. Dentre as principais estratgias preventivas destacase a quimiopreveno, que surge como uma opo teraputica, podendo prevenir, interromper, ou reverter a gnese do cncer9. Neste contexto, entre as prioridades desta rea de pesquisa emergem a preveno do cncer de mama, e a utilizao de alimentos funcionais como compostos quimiopreventivos8. Entretanto, a quimiopreveno com suplementos dietticos, vitaminas e minerais, e substncias no-nutrientes, os fitoqumicos, atuam potencialmente com mecanismos de ao anticarcinognicos, como os antioxidantes, antiinflamatrios, anti-hormonais, antiangiognicos, dentre outros4,8,9. A literatura unnime ao destacar a importncia da interveno diettica na preveno e recorrncia da neoplasia mamria12. Dietas baseadas no consumo de frutas, vegetais, gros integrais e outras plantas parecem atuar na preveno e controle, minimizando o impacto do acometimento por esta patologia, em decorrncia de muitos compostos fitoqumicos, nutrientes ou nonutrientes, que so excelentes agentes quimiopreventivos, freqentemente encontrados nestes alimentos7. Rock e Demark-Wahnefried, em uma reviso de evidncias relacionando nutrio e sobrevida aps diagnstico de cncer de mama, enfatizam os efeitos benficos dos fitoqumicos presentes na dieta, atravs das atividades antioxidantes e sobre os hormnios gonadais, na diminuio do risco de progresso deste tipo de cncer13. As perspectivas futuras apontam para a recomendao de um plano diettico especfico, destacando a importncia dos compostos quimiopreventivos, ou seja, biologicamente ativos, presentes nos vegetais, que atuam na probabilidade de reduzir o nmero de casos novos e de reincidncia da doena. So necessrios estudos clnicos randomizados que possam contribuir significativamente para o entendimento dos mecanismos envolvidos na quimiopreveno, atravs dos compostos dietticos, no cncer de mama8,12,13.

ALIMENTOS FUNCIONAIS NO CNCER DE MAMA

Os agentes quimiopreventivos encontrados nos alimentos funcionais podem ser utilizados objetivando um potente efeito preventivo, com mltiplos mecanismos de ao, bloqueando a carcinognese9. Na abordagem ao cncer de mama merecem destaque os cidos graxos poliinsaturado mega 3 (n-3) e linolico conjugado, as fibras, algumas vitaminas e minerais, e os fitoqumicos.

QUIMIOPREVENO NO CNCER DE MAMA

Recentemente uma ateno maior vem sendo direcionada preveno, visando reduzir a incidncia e mortalidade por cncer 8,9. Deste modo, estratgias preventivas podem ser mais eficazes, pois a grande maioria dos tipos de neoplasia maligna est relacionada a fatores de risco prevenveis, entre eles os fatores

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mega 3 (n-3)
Evidncias cientficas sugerem o papel promotor da gordura diettica no desenvolvimento do cncer de mama e correlacionam o consumo excessivo de gordura com o aumento dos ndices desta neoplasia, especialmente na ps-menopausa 6,14, onde h maior correlao entre o teor de gordura da dieta e os nveis sricos de estradiol 15. A maioria dos estudos sugere que a associao entre cncer de mama e gordura mais dependente do tipo de gordura consumida do que da ingesto total desta 16,17. Contrapondo os fortes achados acerca do papel promocional da gordura diettica na gnese dos tumores mamrios, estudos experimentais tm indicado que os cidos graxos poliinsaturados n-3, incluindo os cidos graxos a-linolnico, inibem a formao do cncer de mama, assim como as metstases16,17,18. Considerando a variao entre o consumo de alimentos fontes de gordura entre os diversos pases, nota-se uma tendncia reduo das taxas de incidncia de neoplasia mamria naqueles cujo consumo de fontes de n-3, em especial, o leo de peixe, so elevados, como nos pases asiticos14,15. Maillard et al. realizaram um estudo caso-controle, que avaliou a composio dos cidos graxos no tecido adiposo mamrio de 241 mulheres com carcinoma mamrio no-metasttico e de 88 pacientes com doena mamria benigna, a fim de investigar a hiptese de que os cidos graxos n-3 protegem contra o cncer de mama. Como resultado, encontrou-se uma relao inversa entre risco de cncer de mama e os nveis de cidos graxos n-3 no tecido adiposo mamrio (RR=0,39; IC 95% 0,190,78; p=0,01). Portanto, o estudo evidenciou um efeito protetor dos cidos graxos n-3 sobre o risco de neoplasia mamria, e ressaltou o papel da razo n-3/n-6 neste tipo de neoplasia16. Dados de outro estudo caso-controle conduzido na Frana explorou a hiptese de que o cido -linolnico seria capaz de inibir o cncer de mama; usando o tecido mamrio como biomarcador do perfil qualitativo de ingesto de cidos graxos poliinsaturados, encontrou resultados semelhantes19, sendo o risco relativo de cncer de mama nas mulheres com alta quantidade de -linolnico no tecido adiposo mamrio de 0,36 (IC 95% 0,12-1,02; valor de "p" = 0,026). A hiptese preferida para estabelecer a relao das gorduras dietticas com a carcinognese mamria o metabolismo dos cidos graxos poliinsaturados20, que apresentam um papel importante na abordagem s doenas neoplsicas21. Os cidos graxos poliinsaturados mega 6 (n-6) so

convertidos a cido araquidnico, que precursor da sntese de eicosanides, denominados da srie par, ou seja, as prostaglandinas2, leucotrienos4, e tromboxanos A 21 , cujas aes como importantes mediadores bioqumicos envolvidos na infeco, inflamao, leso tecidual, modulao do sistema imune, e agregao plaquetria, esto diretamente ligadas ao desenvolvimento, crescimento e metstases tumorais14. Em contraste, os cidos graxos poliinsaturados n-3 so convertidos em cidos eicosapentaenico (EPA) e decosaexaenico (DHA), que so precursores dos mediadores qumicos, denominados prostaglandinas da srie 3, leucotrienos da srie 5, e tromboxanos A21. O EPA e o DHA bloqueiam a reao da desaturase, o primeiro passo para converso de cido graxo poliinsaturado linolico (n-6) a eicosanides da srie par, responsvel por mediar diversas funes, incluindo a proliferao celular, funo imune, invasividade e metstase do tumor14,22. Os cidos graxos poliinsaturados so reconhecidos como importantes constituintes da membrana celular. Deste modo, o EPA e o DHA competem com os cidos graxos n-6, impedindo a incorporao deste membrana fosfolipdica, e sua converso a eicosanides da srie par, exercendo um efeito inibidor da proliferao celular em linhangens de clulas cancergenas do tecido mamrio23. Finalizando, as evidncias acerca do papel protetor dos cidos graxos n-3 no cncer de mama merecem ser mais bem estudadas, especialmente com abordagens metodolgicas adequadas, assim como os seus mecanismos de ao, a fim de buscar compreender melhor o papel destes cidos graxos na carcinognese mamria16,19,20.

cido Linolico Conjugado (CLA)

O cido linolico conjugado (CLA) vem sendo recentemente estudado, reconhecido como um componente essencial para a boa sade24. A literatura prope que a atividade anticarcinognica do CLA evidente nas trs fases da carcinognese iniciao, promoo e progresso25. A atividade anticarcinognica do CLA na neoplasia mamria evidenciada por inmeros estudos experimentais 25,26,27,28 , e experimentos in vitro demonstraram que concentraes fisiolgicas deste cido graxo inibem o crescimento de clulas neoplsicas de mama de maneira dose-dependente26,28. Durgam e Fernandes sugerem que o efeito do CLA no cncer de mama decorrente de sua ao inibidora no crescimento de clulas mamrias denominadas

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receptoras de estrognio positivas, ou seja, relacionada ao sistema de resposta estrognica29. As propriedades antitumorignicas do CLA na neoplasia da mama relacionadas em modelos animais e em culturas teciduais no puderam ser confirmadas em um estudo prospectivo de coorte, incluindo mulheres com idades variando entre 55-69 anos, acompanhadas por pouco mais de 6 anos25. Os possveis mecanismos responsveis pela inibio da carcinognese pelo CLA incluem: a reduo da proliferao celular, alterao nos componentes do ciclo celular, e mediao na inibio da apoptose. Alm disso, o CLA modula marcadores do sistema imune e a formao de eicosanides, atuando no metabolismo lipdico e na expresso gentica30. Certamente, o avano das pesquisas abordando o CLA como possvel mediador da tumorignese mamria, especialmente atravs de estudos epidemiolgicos, necessrio para esclarecer o seu papel na preveno e controle desta neoplasia30.

diettica pode reduzir o risco de cncer de mama necessita ser mais bem compreendida e testada32.

Vitaminas e Minerais
Entre os micronutrientes mais investigados por sua atuao quimiopreventiva na carcinognese mamria importante ressaltar as vitaminas antioxidantes, ou seja, as vitaminas A, C e E5,6,21, assim como o folato33, e o selnio6,34. Alguns estudos epidemiolgicos so convincentes ao demonstrarem que mulheres com uma dieta rica em frutas e vegetais tm um risco reduzido de desenvolverem cncer de mama 35 . Entretanto, ainda bastante questionvel se a aparente proteo de determinados micronutrientes pode ser parcialmente explicada pelo consumo de frutas e vegetais, cuja ao protetora contra a carcinognese mamria tem sido evidenciada33. Uma das aes das vitaminas e minerais a defesa contra as espcies reativas de oxignio, que so responsveis por danos ao DNA, regulao da diferenciao celular e, conseqentemente, inibio do crescimento de clulas mamrias cancergenas6. Considerando a vitamina A, o mecanismo envolvido na carcinognese incerto, porm, sua ao parece ser reconhecida bloqueando a fase inicial e a promoo da tumorignese mamria, assim como atuando na regulao da diferenciao celular, prevenindo um aumento de clulas com caractersticas de malignidade22. Terry et al. realizaram um estudo coorte que no suportou a associao entre a ingesto de alguns tipos de carotenides (-caroteno, -caroteno, cryptoxantina, licopeno, e lutena + zeaxantina) e o risco de cncer de mama, mas levanta a escassez de estudos, e a necessidade de se estudar a diversidade de carotenides36. Assim, delimitando o papel da vitamina A no cncer de mama, pertinente destacar outras propriedades antimutagnicas e anticarcinognicas de seus precursores, os carotenides. Por exemplo, a lutena e o -caroteno podem inibir a atividade do citocromo P450, um ativador de pr-carcinogenes, e a cryptoxantina parece estimular a expresso de RB, um gen supressor tumoral e p73, gen relacionado p5336. A vitamina E tambm um potente antioxidante, sendo reconhecida por reduzir a incidncia de tumores mamrios induzidos experimentalmente22. O -tocoferol representa a forma da vitamina E com maior poder antioxidante e amplamente distribuda no organismo, apresentando uma importante proteo contra a peroxidao lipdica nas membranas celulares37. Entretanto, no h um consenso entre os estudos

Fibras
Atualmente, inmeras publicaes tm levantado o papel da fibra na reduo do risco de cncer de mama6,31, sugerindo que um aumento do consumo de fibras, ou seja, frutas, vegetais e gros integrais, podem reduzir o risco deste tipo de cncer32. Muitos possveis mecanismos de ao tm sido sugeridos, sendo o mais provvel o que envolve a reduo de estrognios bioativos no sangue. fato que dietas ricas em fibras esto associadas com a alterao da flora colnica, atuando na regulao da recirculao enteroheptica de estrognios, de tal forma que a quantidade de estrognio excretado aumentada31. Mecanismos alternativos ressaltam a importncia de outros constituintes da fibra, como o fitato (inositol-6fosfato), que merece ter sua ao anticarcinognica investigada, visto que h diversas evidncias acerca da variedade de efeitos biologicamente significantes, na tumorignese quimicamente induzida31. Dados epidemiolgicos muitas vezes no corroboram com os dados experimentais. Talvez tal fato decorra da dificuldade na quantificao da ingesto de fibras, em decorrncia dos falhos instrumentos para avaliao do consumo alimentar. Alm disso, pesquisas em humanos, envolvendo o uso de hormnios, so complicadas devido a grande variabilidade hormonal inerente s mulheres na pr-menopausa, e a difcil mensurao nas mulheres ps-menopausa, onde a concentrao de estrognio reduzida31,32. A hiptese de que o aumento do consumo de fibra

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experimentais e epidemiolgicos, mas sugere-se um efeito potencial da ao antioxidante desta vitamina relacionada a dietas ricas em cidos graxos poliinsaturados, e alguns estudos investigando o papel protetor dos cidos graxos poliinsaturados n-3 associam vitamina E como um suplemento antioxidante22. A vitamina C (cido ascrbico) tem seu possvel mecanismo de ao como bloqueador da carcinognese mamria tambm baseado na defesa antioxidante6. Certamente, os dados de estudos cientficos so poucos e controversos6, porm uma metanlise que avaliou o risco relativo de cncer de mama em 26 publicaes, de 1982 a 1997, evidenciou uma relao inversa entre o consumo de vitamina C e risco relativo deste tipo de neoplasia (RR= 0,80; IC95% 0,68-0,95; p=0,02)35. Dentre os minerais supostamente envolvidos na reduo do cncer de mama, o selnio apontado como um importante componente da enzima antioxidante glutationa peroxidase 6,15 , inibindo diretamente a proliferao de clulas epiteliais pela degradao da matriz, o que resulta na inibio da angiognese, evento obrigatrio para o desenvolvimento tumoral15. A relao entre o folato e o risco de cncer de mama tambm vem sendo bastante estudada, em especial, sua interao com o lcool, uma vez que o consumo de lcool pode aumentar os requerimentos deste micronutriente33. O folato est envolvido na sntese e metilao do DNA, sendo proposta a hiptese de que altas doses deste nutriente podem reduzir o risco de vrios tipos de cnceres, incluindo o cncer de mama37. Os mecanismos pelos quais a deficincia de folato pode influenciar o processo de carcinognese so: reduo da metilao de DNA, que aumenta as taxas de mutaes atravs da instabilidade genmica, pois a metilao um importante modulador da expresso gentica; aumento dos erros na replicao de DNA; e hipermetilao de genes de reparo de DNA ou supressores tumorais, conduzindo ao desenvolvimento do cncer38. Shrubsole et al. encontraram uma associao inversa entre o risco de cncer de mama e o consumo de folato na dieta (RR= 0,71; IC95% 0,56-0,92). Porm, o resultado mais expressivo foi encontrado entre as pacientes que ingeriam altas doses de co-fatores de folato, como a metionina, vitamina B6 e B12, demonstrando a ao protetora do folato na neoplasia mamria, e que seus co-fatores podem contribuir para esse papel38. Em um trabalho com avaliao da utilizao de megadoses de vitaminas entre mulheres em tratamento de

cncer de mama no-metasttico, comparadas a mulheres com o mesmo diagnstico e mesma proposta teraputica, porm sem suplementao vitamnica, observou-se um intervalo livre de doena menor no grupo que foi suplementado com polivitamnicos. A sobrevida global foi similar nos dois grupos. Ento, a utilizao de megadoses de vitaminas no demonstrou eficcia na reduo do nmero de mortes por cncer ou de novas recorrncias, do mesmo modo que no conferiu maior tempo livre de doena34. Assim, sugere-se a hiptese de que megadoses vitamnicas possam sofrer interao com os agentes quimioterpicos, recomendando-se a anlise criteriosa da utilizao de megadoses de compostos vitamnicos em pacientes oncolgicos, especialmente com cncer de mama34.

Fitoqumicos
A quimiopreveno atravs dos fitoqumicos presentes na alimentao bastante discutida9, e sua abordagem no cncer de mama comporta diversos componentes dietticos15. No entanto, considerando os fitoqumicos relacionados neoplasia mamria, os fitoestrgenos, que so compostos fenlicos heterocclicos similares aos estrognios naturais e sintticos com propriedades tanto estrognicas quanto antiestrognicas15,24 so os mais amplamente investigados, sendo as isoflavonas e as lignanas seus maiores representantes15. As isoflavonas genistena e daidzena, obtidas da soja e de seus produtos, so as principais formas biologicamente ativas deste fitoestrgeno39. Pesquisas experimentais e epidemiolgicas sugerem a hiptese de que as isoflavonas exercem um papel protetor no desenvolvimento de tumores mamrios39, em especial entre a populao asitica40. Portanto, os mecanismos que sustentam tais hipteses baseiam-se na atividade estrognica e antiestrognica, onde as isoflavonas conjugadas, presentes nas plantas, vegetais e especialmente em produtos da soja, podem ser desconjugadas pelas bactrias intestinais, permitindo que elas sejam absorvidas para a circulao, onde podem competir, com estrognios, por stios de receptores estrognicos situados nas clulas mamrias 32 . Em adio, as isoflavonas tambm so relacionadas com a alterao no metabolismo do estrognio, convertendo o seu metablito biologicamente ativo, 16--hidroxiestrona, em 2-hidroxiestrona, um metablito menos ativo; com a alterao da quantidade de globulinas carreadoras de hormnio sexual (SHBG); e, por fim, com a atuao

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como agonistas e antagonistas do estrognio31. Outros provveis mecanismos anticarcinognicos vm sendo investigados, como a inibio das topoisomerases, regulao da progresso, diferenciao e apoptose do ciclo celular, inibio da angiognese e modulao do metabolismo, atuando como antioxidantes e inibidores do metabolismo de carcingenos24. Acrescentando, a alimentao a base de soja tambm composta por outros componentes quimiopreventivos, como os inibidores de protease Bowman Birk, saponinas, lignanas, cidos fenlicos e inibidores de protease, que tambm parecem desenvolver efeitos anticarcinognicos39,40. Evidncias cientficas relacionam a genistena inibio dos fatores de crescimento srico e epidrmico de clulas mamrias normais, quando comparadas s clulas cancergenas. Deste modo, a ingesto de soja pode prevenir a iniciao do cncer, mais do que inibir o crescimento de clulas acometidas previamente existentes39. Os resultados acerca do efeito protetor das isoflavonas no cncer de mama so contraditrios, e existem algumas evidncias de que a genistena e a daidzena favorecem a tumorignese mamria, e in vitro antagonizam o efeito antitcarcinognico do tamoxifeno, quando em baixas concentraes41. Hsieh et al. realizaram um estudo para avaliar os efeitos estrognicos da genistena no crescimento de clulas mamrias cancergenas receptores estrognio positivas (MCF-7), in vitro e in vivo, demonstrando que a genistena agiu como um agonista do estrognio em ambos experimentos, o que resultou na proliferao das clulas malignas e aumento da expresso do gen pS2, que estrognio dependente42. Entretanto, em um outro estudo experimental, com clulas cancergenas receptores hormonais positivas (MCF-7) e negativas (MDA - MB - 468), evidenciou-se um declnio no crescimento celular inversamente relacionado concentrao de genistena, em ambos grupos celulares, sugerindo um mecanismo de ao dose dependente, independente da relao estrognica e antiestrognica43. Diante das exposies acima, necessrio avaliar o efeito do consumo de alimentos fontes de isoflavonas como teraputica, em virtude dos seus possveis efeitos adversos, obtidos especialmente em relatos experimentais com baixas concentraes destas. Porm, estudos complementares devem ser estimulados44. Alm disso, dados recentes no suportam a utilizao de suplementao com isoflavonas15. As lignanas so compostos macromoleculares

hidrofbicos, cuja principal fonte a linhaa, que tm sido relacionadas aos cnceres dependentes de hormnios, como a neoplasia da glndula mamria, devido sua similaridade com o estrognio45,46. A hiptese do papel protetor das lignanas no cncer de mama foi inicialmente sugerida em decorrncia da diminuda excreo urinria das suas principais formas ativas (enterolactona e enterodiol) entre portadores deste tipo de neoplasia e com alto risco de desenvolverem a doena45. A anlise de um estudo experimental, com ratos expostos ao dimetilbenzantraceno (DMBA), demonstrou o efeito anticarcinognico das lignanas atravs de seu precursor secoisolariciresinol, quando fornecidos no estgio inicial da promoo da tumorignese45. Thompson et al. na discusso do trabalho referido acima, identificaram alguns possveis mecanismos de ao das lignanas expostos pela literatura, destacando a ao estrognica/antiestrognica destes compostos; reduo da ao proliferativa de linhagens de clulas mamrias cancergenas sensveis ao estrognio, que podem estar relacionadas habilidade da enterolactona e do enterodiol em inibir enzimas associadas com a proliferao celular, como a protena C Kinase, ornitina descarboxilase, e DNA topoisomerase; moderada inibio da aromatase, uma enzima envolvida na produo de estrona, o que reduz as fontes endgenas de estrognio. Alm disso, as lignanas parecem desempenhar um papel antioxidante, atuar na proliferao da vascularizao de clulas endoteliais e na angiognese45. Embora muitos relatos cientficos, principalmente os experimentais, sustentem o papel das lignanas na proteo contra o cncer de mama, estes necessitam ser melhor esclarecidos45. A relao dos componentes alimentares classificados como no-nutrientes e neoplasia mamria comporta outras substncias alm dos fitoestrgenos, como por exemplo, os isotiocianatos, dialilssulfeto, 24 e indol-3carbinol15. Os isotiocianatos, encontrados nos vegetais crucferos, so abordados por alguns estudos experimentais por sua ao quimiopreventiva do cncer, inclusive na carcinognese mamria47. De uma forma geral, esses compostos atuam inibindo o metabolismo oxidativo de vrios carcingenos, que levam a danos no DNA, e vrias linhas de pesquisas sugerem a ao dos isotiocianatos na fase II do metabolismo, o que resulta na diminuio da toxicidade e aumento da velocidade das substncias carcinognicas. Entretanto, existem poucos estudos esclarecendo a ao destes compostos

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alimentares especificamente na glndula mamria24. O dialilssufeto, presente nos vegetais do gnero allium, como a cebola, alho, alho-porr, e cebolinha, demonstrou inibir significativamente vrios tipos de cncer, dentre os quais est o mamrio. Os mecanismos propostos para a inibio da tumorignese por esses compostos so pouco esclarecidos, e parecem estar envolvidos com a capacidade de excreo de produtos carcinognicos24. Em uma recente reviso bibliogrfica, relacionando nutrio e estilo de vida com o risco de desenvolvimento de cncer de mama, Gerber et al. apontam estudos levantando a hiptese de que o indol-3-carbinol, presente nos vegetais do gnero Brassica, como o brcolis, pode alterar o metabolismo de estrognio, e aumentar a razo 2/16-hidroxiestrgeno, determinante do risco de cncer de mama, uma vez que maiores concentraes de 2hidroxiestrona so encontradas em mulheres com consumo abundante destes vegetais, enquanto portadoras de cncer de mama tm elevadas concentraes de 16a-hidroxiestrona15,48,49.

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CONCLUSO
A relao dos fatores dietticos com o cncer de mama, e seus possveis papis como causadores e facilitadores deste tipo de neoplasia so amplamente reconhecidos pela literatura, embora no se encontrem totalmente esclarecidos. Diante deste contexto, a quimiopreveno atravs dos alimentos funcionais emerge como um importante instrumento na preveno e controle do cncer de mama, sugerindo mecanismos de ao anticarcinognicos, antioxidantes, antiinflamatrios, anti-hormonais, antiangiognicos, dentre outros. Contrariando a maioria das evidncias experimentais, os estudos epidemiolgicos so inconclusivos e/ou insuficientes na identificao do papel dos alimentos funcionais na preveno e controle do cncer de mama. Por fim, os guias alimentares sugerem a adoo de uma dieta saudvel e variada, rica em vegetais, frutas, gros integrais, e sem excesso de gordura saturada, que ofeream componentes alimentares com possvel efeito benfico na preveno e na reduo do risco de recorrncia da neoplasia mamria. Desta forma, pesquisas nesta rea devem ser estimuladas, uma vez reconhecida a necessidade do entendimento sobre os mecanismos de ao de determinados alimentos funcionais na glndula mamria.
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