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Delineamento de formas farmacuticas

Peter York

CONTEDO
Fundamentos do delineamento de formas farmacuticas 17 Aspectos biofarmacuticos no delineamento de formas farmacuticas 18 Vias de administrao de frmacos 20 Via oral 20 Via retal 21 Via parenteral 21 Via tpica 21 Via respiratria 22 Fatores relativos ao frmaco no delineamento de formas farmacuticas 22 Tamanho de partcula e rea de superfcie 22 Solubilidade 23 Dissoluo 24 Coeficiente de partio e pKa 24 Propriedades cristalinas: polimorfismo 25 Estabilidade 25 Propriedades organolpticas 26 Outras propriedades dos frmacos 27 Consideraes teraputicas no delineamento de formas farmacuticas 27 Resumo 28 28

FUNDAMENTOS DO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACUTICAS Os frmacos so raramente administrados na forma de substncias qumicas puras, sendo mais freqente a sua administrao na forma de formulaes ou medicamentos. Estes ltimos podem variar desde solues relativamente simples at sistemas de liberao complexos, dependendo do uso apropriado de adjuvantes de formulao ou excipientes. Os adjuvantes podem exercer funes farmacuticas variadas e especializadas. Especificamente, so os adjuvantes de formulao que permitem, entre outras funes, solubilizar, suspender, espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissoluo, favorecer a compressibilidade e corrigir caractersticas organolpticas do frmaco, possibilitando a obteno de diversas preparaes ou formas farmacuticas. O principal objetivo do delineamento de formas farmacuticas obter uma resposta teraputica previsvel em relao a um frmaco incorporado em uma formulao, passvel de ser preparado em ampla escala, com qualidade reprodutvel. Para assegurar a qualidade do produto, necessrio observar vrios aspectos, como estabilidade qumica e fsica, conservao apropriada contra a contaminao microbiana, quando requerida, uniformidade de dose do frmaco e aceitao por parte dos usurios, incluindo mdico e paciente, assim como embalagem e rotulagem adequadas. Idealmente, as formas farmacuticas deveriam ter um carter independente em relao variabilidade entre pacientes, porm, isso difcil de ser alcanado na prtica. Nos ltimos tempos, contudo, o tratamento baseado na atividade metablica especfica do paciente individual ou os implantes que respondem, por exemplo, a um estmulo sonoro ou magntico aplicados externamente, disparando um sinal para a liberao do frmaco, vm-se constituindo em um modo de adequao a esses requisitos.

Bibliografia

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Algumas consideraes devem ser feitas com respeito s diferenas de biodisponibilidade entre formulaes aparentemente similares e as possveis causas dessas diferenas. Como conseqncia disso, recentemente vem sendo dada uma ateno maior no sentido de eliminar a variabilidade entre as caractersticas de biodisponibilidade, em especial, para os produtos quimicamente equivalentes, uma vez que se reconhece que fatores de formulao podem influenciar o desempenho teraputico desses produtos. Para otimizar a biodisponibilidade dos frmacos, freqentemente necessrio selecionar, de maneira cuidadosa, a forma qumica do frmaco mais apropriada. Por exemplo, essa seleo deve contemplar requisitos de solubilidade, tamanho de partcula e forma fsica, assim como os adjuvantes de formulao e de processo adequados, vinculando-os com a seleo da(s) via(s) de administrao e forma(s) farmacutica(s) mais apropriada(s). Tambm exigido que os processos de produo e de embalagem ajustem-se a essa finalidade. Para o tratamento eficaz e conveniente de uma doena, existem vrias formas farmacuticas de incorporao de um frmaco. As formas farmacuticas podem ser projetadas para a administrao de frmacos por vias de liberao alternativas, com o intuito de maximizar uma resposta teraputica. As preparaes podem ser tomadas oralmente ou injetadas, assim como aplicadas sobre a pele ou inaladas. Na Tabela 1.1, esto listados os grupos de formas farmacuticas que podem ser utilizados para a liberao de frmacos por vrias vias de administrao. Contudo, uma vez que cada doena ou indisposio freqentemente exige um tipo especfico de terapia, necessrio associar o frmaco ao sintoma clnico a ser tratado antes de efetuar a combinao correta entre frmaco e forma farmacu-

tica. Ao delinear uma forma farmacutica, deve-se tambm considerar os fatores que controlam a escolha da via de administrao e as exigncias especficas pertinentes a essa rota, que afetam a absoro do frmaco. Muitos frmacos so formulados em diferentes formas farmacuticas em vrias potncias, e cada uma apresenta caractersticas farmacuticas escolhidas para uma dada aplicao. o caso do glicocorticide prednisolona, utilizado na forma de suspenso para o tratamento de processos inflamatrios e alrgicos, que, mediante o uso de diferentes formas qumicas e adjuvantes de formulao apropriados, tambm est disponvel sob uma ampla variedade de produtos antiinflamatrios, incluindo comprimidos, comprimidos com revestimento entrico, injetveis, gotas oftlmicas e enemas. A solubilidade extremamente baixa em gua da prednisolona base e da forma acetato faz com que ambas sejam utilizveis na forma de comprimidos e de suspenso injetvel de absoro intramuscular lenta. Por outro lado, a forma de fosfato sdico solvel permite que sejam preparados comprimidos solveis, gotas oftlmicas, enema e injeo endovenosa. O analgsico paracetamol tambm encontrado sob diferentes formas farmacuticas e potncias, com o propsito de preencher necessidades especficas por parte do usurio, incluindo comprimidos, comprimidos dispersveis, comprimidos solveis de uso peditrico, soluo oral de uso peditrico, soluo oral para diabticos (sugar-free oral solution) e suspenso oral, assim como suspenso e supositrios com potncia dupla. Como conseqncia, fica evidente que preciso considerar vrios fatores antes de incorporar um frmaco com xito em uma forma farmacutica. De modo amplo, as consideraes a serem feitas podem ser agrupadas em trs categorias: 1. consideraes biofarmacuticas, incluindo os fatores que afetam a absoro de um frmaco a partir de diferentes vias de administrao;

Tabela 1.1 Formas farmacuticas existentes para as diferentes vias de administrao

Via de administrao
Oral

2. fatores vinculados ao frmaco, tais como as suas propriedades fsicas e qumicas; 3. consideraes teraputicas, incluindo aquelas relativas sintomatologia clnica a ser tratada e aos fatores vinculados ao paciente. Medicamentos com elevada qualidade e eficazes podem ser formulados e preparados somente quando todos esses fatores so levados em considerao e relacionados entre si. Este o princpio subjacente ao delineamento de formas farmacuticas.

Formas farmacuticas
Solues, xaropes, suspenses, emulses, gis, ps, grnulos, cpsulas, comprimidos Supositrios, ungentos, cremes, ps, solues Ungentos, cremes, pastas, loes, gis, solues, aerossis de uso tpico Solues, suspenses e emulses injetveis, implantes, solues de irrigao e de dilise Aerossis (na forma de soluo, suspenso, emulso e p), inalaes, nebulizados, gases Solues, inalaes Solues, ungentos, cremes Solues, suspenses, ungentos, cremes

Retal Tpica

Parenteral

Respiratria

ASPECTOS BIOFARMACUTICOS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACUTICAS O delineamento de formas farmacuticas pode ser visto como o estudo das relaes entre a fsica, a qumica e as cincias biolgicas aplicadas aos frmacos, s formas farmacuticas e atividade de frmacos. Fica evidente que a compreenso dos princpios relacionados a esse assunto importante no delineamento

Nasal Ocular Auricular

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de formas farmacuticas, particularmente no que se refere absoro do frmaco, assim como distribuio, ao metabolismo e eliminao deste. De modo geral, o frmaco deve estar dissolvido antes de ser absorvido para os fluidos do organismo, via membranas absorventes, epitlio da pele, trato gastrintestinal e pulmes. Os frmacos so absorvidos por dois modos distintos: por difuso passiva e por meio de mecanismos de transporte especializado. Na absoro passiva, a qual se acredita controlar a absoro da maioria dos frmacos, o processo determinado pelo gradiente de concentrao que existe ao longo da barreira celular, ocorrendo a passagem de molculas da regio de maior concentrao para a de menor. A solubilidade em lipdeos e o grau de ionizao do frmaco no stio de absoro influenciam a velocidade de difuso. Alguns mecanismos de transporte especializado tm sido propostos como, entre outros, o transporte ativo e o transporte facilitado. Uma vez absorvido, o frmaco pode exercer um efeito teraputico local ou em um stio de ao distante do stio de administrao. Nesse ltimo caso, o frmaco ter que ser transportado pelos fluidos do organismo (Figura 1.1). Quando um frmaco administrado, utilizando-se uma forma farmacutica destinada liberao bucal, respiratria, retal, intramuscular ou subcutnea, ele passa do tecido de absoro diretamente para a corrente sangnea, mas a via intravenosa a mais direta de todas. Quando o frmaco administrado pela via oral, o incio do efeito pode ser retardado, devido ao tempo de trnsito gastrintestinal necessrio, ao processo de absoro e s

caractersticas de circulao sangnea hepatoentrica. A forma fsica da forma farmacutica oral pode, tambm, influir na velocidade de absoro e no incio da atividade, sendo que as solues atuam mais rapidamente que as suspenses, que, por sua vez, atuam, em geral, mais rpido que as cpsulas e os comprimidos. Assim, as formas farmacuticas podem ser ordenadas segundo o tempo de incio do efeito teraputico (Tabela 1.2). Po-

Tabela 1.2 Variao no tempo de incio da ao de diferentes formas farmacuticas

Tempo de incio da ao
Segundos Minutos

Formas farmacuticas
Injees pela via i.v. Injees pelas vias i.m. e s.c., comprimidos bucais, aerossis, gases Injees depot de curto prazo, solues, suspenses, ps, grnulos, cpsulas, Comprimidos, comprimidos de liberao modificada Formulaes com revestimento entrico Injees depot, implantes Preparaes tpicas

Minutos a horas

Vrias horas Dias Variado

Trato gastrintestinal Preparaes orais Boca Sistema vascular Sistema vascular Bucal Direta ou hepatoentrica

Pele Tpica Injeo s.c. Injeo i.m.

Estmago Intestino delgado Intestino grosso Preparaes retais

Sistema circulatrio (frmaco e metablitos)

Trato respiratrio Sistema vascular Aerossis Gases Injeo i.v. Frmaco e metablitos nos tecidos, fluidos extracelulares e linfticos

Retal Reto

Frmaco nas fezes

Rins Frmaco na urina Excreo Frmaco na saliva, ar exalado, etc.

Eliminao

Figura 1.1

Percursos que um frmaco pode seguir aps a administrao de uma forma farmacutica por diferentes vias.

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rm, os frmacos, independentemente da via de liberao, so substncias estranhas ao corpo humano, e os processos de distribuio, metabolizao e eliminao comeam imediatamente aps a sua absoro, at que sejam eliminados do corpo por meio da urina, das fezes, da saliva, da pele ou dos pulmes, tanto na forma inalterada como na metabolizada.

Vias de administrao de frmacos O padro de absoro de frmacos varia consideravelmente de substncia para substncia, assim como entre diferentes vias de administrao. As formas farmacuticas so projetadas para ceder o frmaco em uma forma que se ajuste absoro, a partir de cada via de administrao selecionada. A discusso seguinte considera as vias de administrao de modo amplo e, embora sejam mencionadas determinadas formas farmacuticas, o propsito apenas introdutrio, uma vez que tais formas sero tratadas em detalhe em outras partes deste livro.

Via oral A via oral a mais freqentemente utilizada na administrao de frmacos. Formas farmacuticas orais so normalmente planejadas para obter um efeito sistmico decorrente da absoro do frmaco por vrios epitlios e mucosas do trato gastrintestinal. Contudo, so poucos os frmacos destinados a sofrer dissoluo na boca, visando a absoro rpida ou um efeito local no trato gastrintestinal, devido tanto escassa absoro por esta via de administrao como sua baixa solubilidade em gua. Em comparao com outras vias de administrao, a via oral representa o meio mais simples, conveniente e seguro de administrar um frmaco. Contudo, a via oral apresenta como desvantagens o incio relativamente lento do efeito, as possibilidades de absoro irregular e a degradao de certos frmacos pelas enzimas e secrees do trato gastrintestinal. As preparaes que contm insulina so inativadas pela ao dos fluidos gstricos, por exemplo. No contexto das vias de administrao, alguns aspectos especficos relativos absoro de frmacos no trato gastrintestinal podem ser destacados. A solubilidade do frmaco pode ser alterada por reaes com outras substncias presentes no trato gastrintestinal como, por exemplo, a absoro de tetraciclinas afetada pela formao de complexos insolveis com clcio, presentes nos alimentos ou em adjuvantes de formulao. O tempo de esvaziamento gstrico um fator importante para a absoro efetiva de frmacos em nvel intestinal. Um esvaziamento lento pode ter efeitos negativos sobre frmacos suscetveis inativao pelo suco gstrico ou retardar a absoro de frmacos com absoro intestinal predominante. Uma vez que o pH do meio pode influir sobre o grau de ionizao e a solubilidade lipdica do frmaco, a variao de pH ao longo do trato gastrintestinal, que varia de pH 1 no estmago at aproximadamente pH 7 ou 8 no intestino, um fator importante tanto para

o grau de absoro do frmaco como para o stio em que a variedade ocorre. As membranas so mais permeveis substncia na forma no-ionizada que na ionizada, e, uma vez que a maioria dos frmacos consiste em cidos ou bases fracos, pode ser demonstrado que cidos fracos, quando predominantemente no-ionizados, so bem absorvidos a partir do estmago. No intestino delgado (pH prximo de 6,5), que possui uma ampla superfcie de absoro, tanto cidos fracos como as bases fracas so bem absorvidos. As formas farmacuticas orais mais amplamente utilizadas so comprimidos, cpsulas, suspenses, solues e emulses. Os comprimidos so obtidos por compresso e contm frmacos e adjuvantes de formulao, que so incorporados visando funes especficas. Os desintegrantes, por exemplo, promovem a desagregao dos comprimidos em grnulos e partculas pulvreas no trato gastrintestinal, facilitando, desse modo, a dissoluo e a posterior absoro do frmaco. Freqentemente, os comprimidos so revestidos com o propsito de garantir a estabilidade do frmaco, protegendo-o de fatores ambientais, ou para mascarar sabores desagradveis ou torn-los resistentes ao meio cido do estmago (revestimento entrico). A utilizao de comprimidos de liberao modificada, tais como os sistemas de dissoluo acelerada ou formulaes de liberao controlada, retardada ou sustentada, tem sido cada vez maior. Entre os benefcios derivados do uso de formulaes de liberao controlada obtidas, por exemplo, pelo uso de ncleos base de polmeros ou de pelculas de revestimento, cabe incluir a reduo na freqncia dos efeitos colaterais do frmaco e a manuteno, por longos perodos de tempo, de nveis plasmticos constantes. Esses fatores so importantes quando o medicamento prescrito para o tratamento de doenas crnicas ou quando a condio de nveis plasmticos constantes necessria para alcanar uma eficcia teraputica ideal, como nos tratamentos de angina e hipertenso. Cpsulas so formas farmacuticas slidas que contm frmacos e, normalmente, adjuvantes de enchimento apropriados, acondicionados dentro de um invlucro de gelatina dura ou mole. Do mesmo modo que os comprimidos, a uniformidade da dose pode ser facilmente obtida, havendo no comrcio diversos tipos de invlucros com respeito a tamanho, forma e cor. Aps ser administrado oralmente, o invlucro de gelatina rompe-se e dissolve-se com facilidade e, em muitos casos, o frmaco liberado de forma mais rpida, se comparado aos comprimidos. Nos ltimos anos, tem-se renovado o interesse na veiculao de formulaes semi-slidas e microemulses na forma de cpsulas duras de gelatina, objetivando formas farmacuticas rapidamente dispersveis, que contm frmacos escassamente solveis. As suspenses, formas farmacuticas caracterizadas por conter frmacos finamente divididos e suspensos em um veculo apropriado, representam um meio til de administrao de grandes quantidades de frmaco, que, de outro modo, seriam dificilmente administrveis na forma de comprimido ou cpsula. Tambm se apresentam como uma forma farmacutica van-

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tajosa, no caso de pacientes com dificuldade de deglutir comprimidos ou cpsulas e no uso peditrico. Considerando-se que, quando um frmaco administrado, a dissoluo deste um requisito prvio absoro, o fato de as partculas finas apresentarem uma elevada superfcie de contato frente a lquidos de dissoluo favorece a dissoluo no trato gastrintestinal, a sua absoro e, conseqentemente, o incio do efeito do frmaco. Porm, nem todas as suspenses so destinadas a obter efeitos sistmicos, e algumas, como a suspenso de caulim e morfina, so indicadas para um efeito local no trato gastrintestinal. Por outro lado, as solues, incluindo formulaes como xaropes e linctuses,* so absorvidas mais rapidamente que as formas farmacuticas slidas ou que as suspenses, uma vez que no requerida a dissoluo do frmaco.

Via retal Os frmacos aplicados via retal na forma de soluo, supositrio ou emulso so geralmente administrados para obter um efeito local e no um efeito sistmico. Os supositrios so formas farmacuticas slidas, destinadas a serem introduzidas em cavidades do corpo (normalmente a retal, mas tambm a vaginal e uretral), nas quais fundem, liberando o frmaco. A escolha da base de supositrio ou carreador do frmaco pode influenciar fortemente o grau e a velocidade de liberao do frmaco. Essa via de administrao indicada para frmacos que so inativados pelos fluidos gastrintestinais, quando administrados oralmente, ou quando a via oral desaconselhada, por exemplo, quando o paciente vomita ou est inconsciente. Os frmacos, quando administrados pela via retal, entram na circulao sistmica sem passar pelo fgado, o que representa uma vantagem quando so inativados acentuadamente no fgado aps terem sido administrados pela via oral. Contudo, a via retal pouco prtica, e a absoro dos frmacos muitas vezes irregular e de difcil previso.

Via parenteral O frmaco administrado pela via parenteral injetado dentro do organismo com o auxlio de uma agulha oca, em vrios lugares e a diferentes profundidades. As trs principais vias parenterais so a subcutnea (s.c.); a intramuscular (i.m.) e a intravenosa (i.v.). Outras vias, tais como a intracardaca e a intratecal, so de uso menos freqente. A via parenteral preferida quando a absoro rpida essencial, como em situaes de emergncia ou quando o paciente est inconsciente ou inabilitado para aceitar uma medicao oral, e quando o frmaco pode ser destrudo, inativado ou escassamente absorvido pela via oral. Aps a administrao parenteral de um frmaco, a absoro rpida e, em geral, os nveis plasmticos obtidos so mais
* N. de T. Consistem em formulaes xaroposas, destinadas ao tratamento das afeces das vias respiratrias, similares aos xaropes expectorantes. O termo xarope utilizado pelo autor tanto stricto sensu como, s vezes, para designar suspenses adicionadas de edulcorantes e flavorizantes.

previsveis que aqueles obtidos com formas farmacuticas de uso oral. Os produtos injetveis so, em geral, solues ou suspenses estreis de frmacos em gua ou em outros veculos considerados fisiologicamente apropriados. Como antes mencionado, os frmacos em soluo so rapidamente absorvidos e, por isso, as suspenses injetveis atuam de modo mais lento. Uma vez que os fluidos do corpo so aquosos, possvel formular preparaes contendo frmacos suspensos em veculos oleosos, que apresentam caractersticas de absoro mais lenta, obtendo-se preparaes depot, capazes de funcionar como um reservatrio de frmaco, a partir da qual o frmaco cedido lentamente para a circulao sistmica. Essas preparaes so administradas por meio de injeo intramuscular profunda no msculo esqueltico (p. ex., alguns injetveis contendo penicilina). De forma alternativa, preparaes depot podem ser implantes subcutneos ou pellets, que so discos contendo o frmaco, obtidos por moldagem ou compresso, os quais so colocados no tecido subcutneo frouxo, sob as camadas da pele mais externas. Esses sistemas incluem microsferas slidas, microsferas base de polmeros biodegradveis (p. ex., homo e copolmeros dos cidos poliltico e co-gliclico), que contm protenas ou peptdeos (como o hormnio de crescimento humano e leuprolida). Vistas de um modo mais geral, as injees subcutneas so solues aquosas ou suspenses que permitem que o frmaco possa ser depositado nas adjacncias dos capilares. Como conseqncia, o frmaco difunde para o interior destes. A incorporao de vasoconstritores ou vasodilatadores em injetveis subcutneos pode, obviamente, influenciar o fluxo sangneo nos capilares e, desse modo, modificar a capacidade de absoro. Esse princpio muitas vezes utilizado na administrao de anestsicos locais junto ao vasoconstritor adrenalina, que retarda a absoro do frmaco. O caso contrrio, quando um vasodilatador includo na formulao, pode resultar em um aumento na absoro do frmaco. A administrao endovenosa envolve a injeo de solues aquosas estreis diretamente na veia a uma velocidade adequada. O volume injetado pode variar de alguns poucos mL, como no caso de tratamentos de emergncia ou para sedativos hipnticos, at quantidades da ordem de L, como nos tratamentos de reposio de fluidos ou de nutrio parenteral. Considerando que a aceitabilidade desta importante via de liberao geralmente negativa por parte do paciente, que a associa dor e ao fato de ser pouco prtica, os desenvolvimentos mais recentes tm tido como foco os denominados sistemas de injeo needle-free, capazes de impelir em alta velocidade e diretamente pelas camadas externas da pele frmacos em soluo aquosa ou na forma pulverulenta.

Via tpica Os frmacos so aplicados topicamente, isto , sobre a pele, visando sobretudo uma ao local. Embora essa via tambm possa ser utilizada para a liberao sistmica de frmacos, a absoro percutnea escassa e errtica com freqncia, ainda que

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atualmente estejam disponveis diversos adesivos (patches) transdrmicos, capazes de liberar o frmaco para distribuio sistmica (p. ex., os adesivos de trinitrato de glicerila para a profilaxia e tratamento da angina). Os frmacos aplicados na pele para efeito local incluem agentes anti-spticos, antifngicos e antiinflamatrios, assim como emolientes da pele para fins de proteo. As formulaes farmacuticas de uso tpico ungentos, cremes e pastas compe-se de um frmaco incorporado em uma base semi-slida apropriada, que pode ter carter hidrofbico ou hidroflico. As bases desempenham um papel importante na definio do tipo de liberao do frmaco a partir da formulao. Os ungentos so formas farmacuticas hidrofbicas, base de substncias oleosas, enquanto os cremes so emulses semi-slidas. As pastas contm uma maior proporo de slidos que os ungentos e, por esse motivo, apresentam consistncia firme. Para a aplicao tpica na forma lquida, desde que no sejam solues, so usadas loes (suspenses de slidos em meio aquoso) ou emulses. Recentemente, tem crescido o interesse por sistemas transdrmicos de eletrotransporte. Nesse caso, o transporte de frmaco aumentado mediante a aplicao de um potencial eltrico baixo, mantido pela pele. A aplicao de frmacos sobre outras superfcies tpicas, como a ocular, a auricular e a nasal, tambm comum, sendo, para isso, utilizados ungentos, cremes, suspenses e solues. As preparaes oftlmicas, entre outros requisitos exigidos, devem ser estreis. As formas farmacuticas nasais incluem solues ou suspenses, aplicadas como gotas ou como aerossol, utilizando-se um spray. As formulaes auriculares so geralmente viscosas, com o intuito de prolongar o tempo de contato com as reas afetadas.

FATORES RELATIVOS AO FRMACO NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACUTICAS Para obter um medicamento estvel e eficaz, cada tipo de forma farmacutica exige um estudo cuidadoso das propriedades fsicas e qumicas do frmaco. Essas propriedades, como solubilidade, tamanho de cristal, formas polimrficas, estabilidade no estado slido e interaes entre frmaco e adjuvantes, podem ter um efeito profundo sobre a disponibilidade fisiolgica e a estabilidade fsica e qumica do frmaco. Mediante a combinao desses dados e de outros procedentes de estudos farmacolgicos e biolgicos, podem ser selecionados o frmaco e os adjuvantes que melhor se ajustem formulao da forma farmacutica escolhida. Embora a avaliao extensiva dessas propriedades nem sempre seja necessria para todos os tipos de formulao, algumas destas so reconhecidamente as mais importantes no delineamento e na fabricao de formas farmacuticas. Uma relao das propriedades mais importantes, junto com as condies s quais a formulao exposta durante o processamento e a manipulao, assim como os procedimentos envolvidos, esto listados na Tabela 1.3. Por exemplo, a moagem fina de frmacos escassamente solveis pode modificar a molhabilidade e as caractersticas de dissoluo, que so propriedades importantes para a granulao e a eficincia do medicamento, respectivamente. Por causa disso, a avaliao cuidadosa dessas propriedades e a compreenso dos efeitos dessas condies adversas sobre esses parmetros so importantes no delineamento e na preparao da forma farmacutica, assim como para o desempenho do produto.

Tamanho de partcula e rea de superfcie Via respiratria Os pulmes constituem uma excelente superfcie para a absoro, quando o frmaco liberado na forma de gs, aerossol ou de partculas slidas ultrafinas. Quando o frmaco administrado na forma de aerossol ou slida, o tamanho de partcula um fator extremamente determinante do grau de penetrao na regio alveolar, que a zona de absoro rpida. Partculas na faixa de 0,5 a 1 m de dimetro atingem o saco alveolar, enquanto as partculas fora dessa faixa so exaladas ou se depositam nas vias bronquiais maiores. Essa via vem sendo particularmente til no tratamento de problemas de asma por meio do uso tanto de aerossis pulvreos (p. ex., cromoglicolato sdico) como de aerossis com dispositivo doseador que contm o frmaco incorporado em um gs propelente liqefeito e inerte (p. ex., aerossol de sulfato de salbutamol). Cabe destacar, a importncia do fato dessa via de liberao ser cada vez mais reconhecida como um meio de administrar substncias teraputicas de origem biotecnolgica, tais como peptdeos e protenas. A reduo do tamanho de partcula conduz a um aumento da superfcie especfica do p, ou seja, da relao rea de superfcie por unidade de peso. Tanto as velocidades de dissoluo e de absoro do frmaco como a uniformidade de contedo e estabilidade da forma farmacutica so dependentes do grau de variao do tamanho de partcula, da distribuio de tamanho e das interaes entre as superfcies slidas. Em muitos casos, necessrio reduzir o tamanho das partculas, tanto do frmaco como de adjuvantes, procurando obter as caractersticas fsicoqumicas desejadas. Hoje, aceita-se que os frmacos escassamente solveis em gua, que apresentam uma etapa de velocidade de dissoluo limitante do processo de absoro, tenham uma biodisponibilidade melhor se forem administrados na forma de partculas finamente subdivididas, as quais tm uma superfcie de contato maior que as partculas mais grosseiras. Entre os exemplos existentes, so includas griseofulvina, tolbutamida, indometacina, espironolactona e nifedipina. Substncias finamente divididas, muitas vezes com dimenses micromtricas ou submicromtricas (nanomtricas), apresentam uma superfcie espec-

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Tabela 1.3 Propriedades de frmacos importantes para o delineamento de formas farmacuticas e estresses potenciais que ocorrem durante o processo de produo, segundo o procedimento de fabricao
Propriedades
Tamanho de partcula, rea de superfcie Solubilidade Dissoluo Coeficiente de partio Constante de ionizao Propriedades da forma cristalina, polimorfismo Estabilidade Organolpticas (Outras propriedades)

Efeitos de processo
Presso Mecnico Radiao Exposio a lquidos Exposio a gases e a vapores de lquidos Temperatura

Procedimento de fabricao
Precipitao Filtrao Emulsificao Moagem Mistura Granulao Secagem Compresso Autoclavagem Cristalizao Manipulao Armazenagem Transporte

fica elevada e dissolvem com maior velocidade, o que pode levar a um aumento na absoro do frmaco por difuso passiva. De modo contrrio, as preparaes de nitrofurantona, formuladas de modo a ter um tamanho de partcula ideal de 150 m, reduzem o desconforto gastrintestinal e permitem que a excreo urinria desse agente antibacteriano urinrio permanea ainda satisfatria. Contudo, a velocidade de dissoluo do frmaco pode ser afetada de forma negativa caso a escolha dos adjuvantes de formulao seja inadequada, mesmo quando forem utilizados slidos com tamanho de partcula apropriado. Os lubrificantes slidos para comprimidos, por exemplo, podem tornar a formulao hidrofbica, impedindo a dissoluo do frmaco. Da mesma maneira, slidos na forma de p fino podem aumentar a adsoro de ar ou a formao de cargas estticas, o que traz problemas de molhabilidade ou de aglomerao. Os frmacos na forma micronizada podem, tambm, provocar alteraes polimrficas e de energia de superfcie, comprometendo a sua estabilidade qumica. O tamanho de partcula do frmaco tambm influencia a uniformidade de contedo em formas farmacuticas slidas, particularmente em formulaes de dose baixa. Nesses casos, importante ter o mximo possvel de partculas por dose, de modo a minimizar as variaes de potncia entre doses unitrias. Outras formas farmacuticas tambm so afetadas pelo tamanho de partcula, entre as quais as suspenses (no controle das caractersticas de fluxo e das interaes entre as partculas), os aerossis de inalao (na otimizao da

penetrao das partculas do frmaco at a mucosa de absoro) e diversas formulaes de uso tpico (para evitar a sensao arenosa).

Solubilidade Para se ter um efeito teraputico eficaz, todo frmaco, independentemente da via de administrao, deve ter uma solubilidade em gua, mesmo que limitada. Por isso, substncias relativamente insolveis em gua podem apresentar uma absoro incompleta ou errtica, tornando recomendvel o uso de sais solveis ou de outros derivados qumicos. Outras alternativas que podem ser utilizadas so a micronizao, complexao ou tcnicas de disperso slida. A solubilidade e, especialmente, o grau de saturao no veculo tambm podem ser importantes na absoro do frmaco j dissolvido em uma forma farmacutica, uma vez que pode ocorrer a precipitao do frmaco no trato gastrintestinal, alterando a sua biodisponibilidade. A solubilidade de substncias cidas ou alcalinas dependente do pH do meio e, conseqentemente, estas podero ser transformadas em seus sais respectivos, cada qual com diferentes solubilidades em seu ponto de equilbrio. Porm, a solubilidade de sais de cidos fortes menos afetada pelas alteraes de pH que a solubilidade de sais de cidos fracos. Nesse ltimo caso, quando o pH baixo, o sal hidrolisa em uma magnitude que dependente do pH e do pKa, resultando em uma diminuio da solubilidade. Essa propriedade tam-

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bm pode ser reduzida no caso de sais pouco solveis de frmacos, pelo efeito do on comum. Se um dos ons presentes na soluo adicionado na forma de um sal mais solvel em gua, o produto de solubilidade pode ser sobrepujado, precipitando uma parte do frmaco.

Dissoluo Como foi mencionado anteriormente, para que um frmaco venha a ser absorvido necessrio, a princpio, que esteja dissolvido no fluido do local de absoro. Por exemplo, um frmaco administrado pela via oral, na forma de comprimido, s ser absorvido at que as partculas do frmaco sejam dissolvidas ou solubilizadas pelos fluidos, em algum ponto localizado ao longo do trato gastrintestinal, dependendo do perfil de solubilidade desse frmaco no pH do meio. O termo dissoluo descreve o processo pelo qual as partculas do frmaco se dissolvem. Durante a dissoluo, as molculas do frmaco se dissolvem na camada superficial, originando uma soluo saturada ao redor das partculas, a qual se constitui em uma camada de difuso. Na seqncia, as molculas do frmaco dissolvidas passam pelo fluido de dissoluo e entram em contato com a mucosa, na qual so absorvidas. A reposio das molculas que difundem pela camada de difuso feita pela ulterior dissoluo de mais frmaco, dando continuidade ao processo de absoro. Quando a dissoluo rpida ou o frmaco cedido, permanecendo na forma dissolvida, a velocidade de absoro depende, em primeiro lugar, da capacidade do frmaco em atravessar a membrana absorvente. Se, pelo contrrio, a dissoluo do frmaco lenta, devido s caractersticas fsico-qumicas deste ou a fatores de formulao, a dissoluo pode constituir-se na etapa limitante na velocidade de absoro, influindo na biodisponibilidade desse frmaco. De um modo simplificado, a dissoluo de um frmaco descrita pela equao de NoyesWhitney:
dm = kA(CS C ) dt

contenham apenas frmaco. Atualmente, a constante k denominada constante de velocidade de dissoluo intrnseca, alm de ser um valor caracterstico para cada frmaco slido, em um solvente determinado e sob condies hidrodinmicas definidas. Os frmacos que apresentam valores de k abaixo de 0,1 mg1 cm2 normalmente apresentam uma absoro dependente da dissoluo. A dissoluo de substncias particuladas tambm pode ser investigada sob condies controladas de A, o que permite que os efeitos de formulao tambm possam ser estudados. Os dados de velocidade de dissoluo, quando combinados com dados de solubilidade, coeficiente de partio e de pKa, permitem ao formulador inferir antecipadamente aspectos sobre as potenciais caractersticas de absoro in vivo do frmaco. Porm, os testes in vitro somente tm significado se forem relacionados com resultados de testes in vivo. Uma vez que uma relao dessa natureza estabelecida, os testes de dissoluo in vitro podem, ento, ser utilizados para prognosticar o comportamento in vivo. A importncia dos testes de dissoluo tem sido amplamente reconhecida pelos cdigos oficiais, assim como por organismos de registro de medicamentos, mediante a incluso de especificaes sobre dissoluo, utilizando procedimentos de teste padronizados relativos a uma ampla variedade de medicamentos.

Coeficiente de partio e pKa Como foi comentado anteriormente, a velocidade de dissoluo , com freqncia, a etapa limitante do processo total de absoro de substncias relativamente insolveis. Por outro lado, para substncias solveis, a etapa determinante da velocidade de absoro a velocidade de permeao pela membrana biolgica. Enquanto a velocidade de dissoluo pode ser alterada por meio modificaes fsico-qumicas do frmaco e/ou da composio da frmula, a velocidade de permeao dependente do tamanho, das solubilidades relativas em meio aquoso e lipoflico e da carga inica das molculas do frmaco, fatores que podem ser alterados por meio de modificaes na molcula. O coeficiente de partio, entre gua e leo, por exemplo, a medida do carter lipoflico da substncia. A maioria dos frmacos consiste em cidos ou bases fracos e, dependendo do pH do meio, ocorre na forma ionizada ou no-ionizada. As membranas de mucosas absorventes so mais permeveis s formas no-ionizadas dos frmacos que s ionizadas, dadas a maior solubilidade das formas no-ionizadas em meio lipoflico e a natureza fortemente carregada da membrana celular, o que leva repulso ou ligao do frmaco ionizado e, como conseqncia, a uma diminuio da penetrao deste. Por esse motivo, os principais fatores que influem na absoro de cidos e bases fracas so o pH do local de absoro e a solubilidade em meio lipoflico da forma no-ionizada. Esses fatores, juntamente com a equao de Henderson-Hasselbalch de clculo da proporo entre espcies ionizadas e no-ionizadas, a um determinado valor de pH, constituem a teoria da ab-

onde, dm/dt a velocidade de dissoluo, k a constante de velocidade de dissoluo, A a rea superficial do slido que dissolve, C * a concentrao de frmaco no meio de dissoluo no tempo t e CS a concentrao de saturao desse frmaco. A equao mostra que a velocidade de dissoluo pode ser aumentada mediante incremento, quer seja da rea superficial do frmaco (por reduo do tamanho de partcula), da solubilidade deste na camada de difuso ou da constante k, que inclui o coeficiente de difuso do frmaco e a espessura da camada de difuso. Nas primeiras etapas da dissoluo, CS > C, e, se a rea superficial e as condies experimentais so mantidas constantes, ento k pode ser determinada para compactos que
* N. de T. Ampliou-se o conceito de C para melhor compreenso do texto.

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soro de frmacos em funo do coeficiente de partio e do pH. Contudo, esses fatores no descrevem completamente o processo de absoro, como o demonstra o fato de certas substncias apresentarem uma boa biodisponibilidade, apesar de terem um baixo coeficiente de partio e/ou serem fortemente ionizadas em toda a faixa de valores de pH fisiolgicos, demonstrando, claramente, o envolvimento de outros fatores.

Propriedades cristalinas: polimorfismo Praticamente todos os frmacos, em alguma etapa da formulao de uma forma farmacutica, so manipulados na forma de p. Porm, as propriedades cristalinas e do estado slido do frmaco devem ser cuidadosamente consideradas para aquelas substncias compostas de ps ou produtos finais que contm ps ou ps compactados. bem conhecido que os frmacos podem ocorrer nas formas amorfa (ou seja, sem um arranjo reticular regular das molculas), cristalina, anidra, com vrios graus de hidratao ou solvatados com molculas de outro solvente, com variabilidade na dureza, na forma e no tamanho do cristal. Adicionalmente, muitos frmacos podem existir em mais de uma forma, com diferentes arranjos de empacotamento molecular no retculo cristalino. Essa propriedade denominada polimorfismo. Diversos polimorfos podem ser preparados mediante manipulao das condies de formao da partcula durante a cristalizao, tais como solvente, temperatura e velocidade de resfriamento. Sob condies de temperatura e presso definidas, apenas uma das possveis formas polimrficas de uma substncia pura estvel, sendo as outras formas denominadas metastveis, formas que se transformam, a diferentes velocidades, na forma estvel. Polimorfos diferentes variam quanto s suas propriedades fsicas, como a dissoluo e a estabilidade do estado slido, assim como quanto ao seu comportamento tecnolgico no que diz respeito, em alguns casos, ao fluxo do p e compactabilidade durante a compresso. Essas formas cristalinas diferentes podem ser de considervel importncia em relao facilidade ou dificuldade de formulao, assim como quando consideradas a estabilidade e a atividade biolgicas. Como de se esperar, velocidades de dissoluo mais elevadas so observadas para formas polimrficas metastveis, como o caso da forma metastvel do cloridrato de clortetraciclina, que apresenta melhores velocidade e extenso de biodisponibilidade. Em alguns casos, porm, formas amorfas so mais ativas que as cristalinas. A insulina, um hormnio polipeptdico, amplamente utilizado na regulao do metabolismo de carboidratos, lipdeos e protenas, tambm um exemplo de como diferentes graus de atividades podem resultar a partir do uso de diferentes formas cristalinas de um mesmo frmaco. Em meio tamponado com acetato, o zinco combina-se com a insulina, formando um complexo extremamente insolvel. Esse complexo, dependendo do pH do meio, pode ser amorfo ou cristalino. A forma amorfa, que apresenta partculas de tamanho no-uniforme e menor que 2 m, absorvida quando injetada pelas vias i.m. ou

s.c., tendo uma ao de curta durao. De modo inverso, o produto cristalino, constitudo por cristais rombodricos e de tamanho entre 10 e 40 m, absorvido de modo mais lento e tem uma ao de durao mais longa. As preparaes de insulina com durao de ao intermediria so obtidas mediante mistura fsica dos produtos amorfo e cristalino. As transies polimrficas podem ocorrer durante as operaes de moagem, granulao, secagem e compresso (p. ex., transies durante a moagem de digoxina e espironolactona). A granulao pode levar formao de solvatos, enquanto, na secagem, molculas solvatadas ou hidratadas podem ser deslocadas, obtendo-se um material anidro. Face a isso, o formulador deve estar atento a essas potenciais transformaes, que podem resultar em uma modificao no-desejada do desempenho do produto, ainda que as anlises qumicas de rotina no revelem qualquer alterao. A reverso de formas mestastveis, se utilizadas, para a forma estvel pode ocorrer durante o tempo de existncia do produto. No caso de suspenses, esse evento pode vir acompanhado por alteraes na consistncia da preparao, afetando o prazo de validade e a estabilidade desta. Essas alteraes podem ser, muitas vezes, prevenidas mediante a incorporao de certos adjuvantes, como hidrocolides e tensoativos.

Estabilidade Os aspectos qumicos da formulao referem-se normalmente estabilidade qumica do frmaco e sua compatibilidade com os outros componentes da formulao. Alm disso, pode-se enfatizar que o acondicionamento da forma farmacutica um fator importante, contribuindo para a estabilidade do produto, razo pela qual deve ser parte constitutiva dos programas de testes de estabilidade. Apenas um breve resumo fornecido a esse respeito. Como j foi mencionado, um dos princpios do delineamento de formas farmacuticas o de assegurar que a integridade qumica do frmaco seja mantida durante o tempo de vida til do medicamento. Ao mesmo tempo, alteraes qumicas que envolvam outros adjuvantes, bem como qualquer modificao fsica do produto, devem ser cuidadosamente monitoradas, de modo a otimizar a estabilidade da formulao. De modo geral, os frmacos sofrem decomposio como resultado de vrios efeitos, como calor, oxignio, luz e umidade. Por exemplo, steres como aspirina e procana so suscetveis ciso solvoltica, enquanto a degradao por oxidao ocorre em substncias como cido ascrbico. Os frmacos podem ser classificados com respeito sua sensibilidade degradao qumica em: 1. estveis em todas as condies (p. ex., caulim); 2. estveis, se manuseados corretamente (p. ex., aspirina); 3. moderadamente estveis, ainda que sob manejo especial (p. ex., vitaminas), e muito instveis (p. ex., determinados antibiticos na forma de soluo).

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Embora os mecanismos da degradao no estado slido sejam complexos e, muitas vezes, de difcil anlise, a compreenso completa destes no um pr-requisito no delineamento de formulaes apropriadas que contenham substncias slidas. Por exemplo, nos casos em que os frmacos so sensveis hidrlise, determinadas precaues devem ser tomadas, como a exposio mnima umidade durante o processo de preparao, o estabelecimento de especificaes de baixo teor de umidade no produto final e a utilizao de materiais de embalagem resistentes umidade. No caso de frmacos sensveis ao oxignio, podem ser adicionados antioxidantes na formulao e, de modo similar aos frmacos sensveis luz, o emprego de materiais de embalagem adequados podem reduzir ou eliminar o problema. Para frmacos administrados na forma lquida, a estabilidade na forma de soluo, bem como os efeitos do pH na faixa de pH gastrintestinal (de 1 a 8) devem ser bem compreendidos. Para controlar o pH de uma soluo, com o objetivo de melhorar a estabilidade, pode ser necessrio o emprego de substncias tamponantes, assim como necessrio o uso de conservantes nas formas farmacuticas lquidas sucetveis a um ataque microbiano. Nessas formulaes e, de fato, em todas as formas farmacuticas que contenham adjuvantes, muito importante ter certeza de que os componentes da formulao, que podem incluir frmacos adicionais, como o caso de uma preparao multivitamnica, no apresentem interaes qumicas entre eles mesmos. As interaes entre o(s) frmaco(s) propriamente ditos e com os adjuvantes incorporados na formulao, como antioxidantes, conservantes, agentes suspensionantes, corantes lubrificantes e materiais de acondicionamento, podem perfeitamente ocorrer, o que dever ser verificado durante a fase de formulao do medicamento. Ao longo dos ltimos anos, os dados obtidos por meio das tcnicas de anlise trmica, em especial calorimetria diferencial de varredura (DSC, Differential Scanning Calorimetry), quando examinados criteriosamente, tm demonstrado ser de grande utilidade na explorao rpida de possveis interaes entre frmaco e adjuvantes, bem como entre frmaco e frmaco. Mediante aplicao de DSC, por exemplo, foi demonstrado que o estearato de magnsio, adjuvante amplamente utilizado como lubrificante na obteno de comprimidos, interage com aspirina, devendo ser evitado nas formulaes que contenham esse frmaco.

Propriedades organolpticas Os medicamentos modernos exigem que haja aceitabilidade das formas farmacuticas por parte do paciente. Infelizmente, muitos frmacos utilizados nos dias de hoje so desagradveis ao paladar e nada atrativos em sua forma natural. Por esse motivo, as formas farmacuticas que contm esses tipos de frmaco, em particular as preparaes de uso oral, podem exigir a adio de flavorizantes e/ou corantes.

O uso de agentes flavorizantes objetiva, sobretudo, as formas farmacuticas lquidas destinadas administrao oral. Normalmente, estes so constitudos de misturas de substncias de origem natural ou sinttica, sendo encontrados como extratos concentrados, solues, adsorvatos sobre ps ou microencapsulados. As papilas gustativas da lngua respondem rapidamente ao sabor amargo, doce, salino ou cido do flavorizante. Por outro lado, o sabor desagradvel pode ser corrigido utilizando-se derivados do frmaco insolveis em gua, os quais tm pouco ou nenhum sabor. Um exemplo disso o emprego do pamoato de amitriptalina. Nesse tipo de abordagem, outros fatores, como a biodisponibilidade, devem permanecer inalterados. Quando um derivado insolvel no se encontra disponvel ou no pode ser utilizado, a alternativa usar um agente flavorizante ou uma essncia. De modo alternativo, os frmacos de sabor desagradvel podem ser administrados em cpsulas ou preparados na forma de partculas revestidas ou em comprimidos, que so de fcil ingesto, evitando as papilas gustativas. A escolha do agente flavorizante depende de vrios fatores, mas, sobretudo, do sabor do prprio frmaco. Certos flavorizantes so mais eficientes para mascarar determinados tipos de sabor. Assim, por exemplo, flavorizantes ctricos so empregados com freqncia para mascarar o sabor azedo ou cido de frmacos. A solubilidade e a estabilidade do flavorizante em um veculo tambm um fator importante. A idade do paciente ao qual se destina a formulao tambm deve ser levada em conta, uma vez que as crianas, por exemplo, preferem sabores adocicados, sem esquecer o elo psicolgico entre cor e agente flavorizante (a cor amarela, por exemplo, associada ao odor de limo). Por sua vez, os agentes adoantes podem ser utilizados para mascarar sabores amargos. Embora a sacarose continue sendo empregada com essa finalidade, existem outras alternativas em termos de adjuvantes, como a sacarina sdica, que 200 a 700 vezes mais doce que a sacarose, dependendo da concentrao de uso, e o sorbitol, cujo uso recomendado em preparaes para pacientes diabticos. Os corantes so empregados com o intuito de padronizar ou melhorar a prpria cor do frmaco, bem como para mascarar uma mudana de cor ou complementar o flavour. Embora as cores sejam obtidas de substncias tanto de origem natural (p. ex., os carotenides) como sinttica (p. ex., amaranto), a maioria dos corantes empregados produzida sinteticamente. Esses corantes podem ser aquo-solveis (p. ex., amaranto), solveis em leos (p. ex., sudo IV) ou insolveis em ambos solventes (laca de alumnio). Os corantes insolveis so denominados pigmentos. As lacas, as quais normalmente so complexos de clcio ou alumnio insolveis em gua com corantes aquo-solveis, so particularmente teis em comprimidos e comprimidos revestidos, em funo de sua maior estabilidade perante luz, se comparadas com os respectivos corantes aquosolveis, os quais, por sua vez, tm estabilidade varivel em re-

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lao ao pH e a agentes redutores. Recentemente, contudo, a incluso de corantes nas formulaes tem tornado-se bastante problemtica, dada a proibio, em muitos pases, de muitos dos corantes tradicionalmente mais utilizados. (Um resumo bastante til sobre corantes encontrado em Martindale, The Extra Pharmacopoeia).

Outras propriedades dos frmacos Concomitantemente garantia de que as formas farmacuticas so estveis do ponto de vista qumico e fsico e de que so terapeuticamente eficazes, tambm essencial constatar que a formulao escolhida possa ser fabricada de modo eficiente e, em muitos casos, em larga escala. Alm das propriedades j discutidas, como tamanho de partcula e forma cristalina, h tambm outras caractersticas particularmente valiosas a serem consideradas na formulao de formas farmacuticas slidas nas quais o frmaco representa um percentual expressivo do total da formulao, tais como, higroscopicidade, fluxibilidade e compressibilidade. Frmacos higroscpicos podem exigir ambientes de produo de baixa umidade, bem como a ausncia de gua durante a sua preparao. As formulaes com escassas propriedades de fluxo podem necessitar da adio de agentes promotores de fluxo, como slica coloidal. Nos laboratrios de formulao, os estudos da compressibilidade de frmacos normalmente so levados a cabo em mquinas de comprimir instrumentalizadas, procurando-se avaliar a potencialidade de um material ser submetido compresso, bem como prever a existncia de problemas potenciais durante a compactao, como laminao e aderncia a punes (sticking), que podem exigir modificaes na formulao ou nas condies de processo.

CONSIDERAES TERAPUTICAS NO DELINEAMENTO DE FORMAS FARMACUTICAS A natureza da sintomatologia clnica, da doena ou do mal-estar que motivou a indicao do frmaco um fator importante no momento de selecionar as formas farmacuticas a serem preparadas. Fatores como a necessidade de terapia sistmica ou local, a durao do efeito requerido e a emergncia do uso do frmaco devem ser considerados. Na grande maioria dos casos, um nico frmaco preparado em formas farmacuticas diferentes, visando satisfazer tanto as preferncias particulares do paciente ou do mdico como as necessidades especficas de uma dada situao clnica. Por exemplo, muitos pacientes asmticos utilizam aerossis de inalao, a partir dos quais, aps inalao profunda objetivando o alvio rpido de uma emergncia, o frmaco rapidamente absorvido para a circulao sist-

mica, enquanto, para a terapia crnica da asma, produtos de administrao oral so utilizados. Pacientes que precisam de um alvio urgente de uma crise de angina pectoris, um problema da circulao coronria, costumam consumir comprimidos sublinguais de nitroglicerina para obter uma absoro rpida a partir da cavidade bucal. Isso significa que, apesar de os efeitos sistmicos serem geralmente alcanados aps a administrao do frmaco pelas vias oral ou parenteral, outras vias podem ser empregadas, de acordo com a situao e o frmaco. Os efeitos locais so, de modo geral, restritos a formas farmacuticas de aplicao direta, como as aplicadas sobre a pele, nos ouvidos, nos olhos e na garganta. Alguns frmacos podem ser bem absorvidos por uma via determinada, mas no por outra, o que, conseqentemente, obriga a consider-los de forma individual. A idade do paciente tambm desempenha um papel importante na definio do tipo de forma farmacutica disponvel. As crianas nos primeiros anos de vida em geral preferem formas farmacuticas lquidas, sobretudo solues e poes de administrao oral. Alm disso, no caso de uma preparao lquida, a quantidade de frmaco administrada pode ser facilmente ajustada mediante diluio, obtendo-se, assim, a dose requerida para um paciente em particular, considerando o peso, a idade e as condies de sade desse. Crianas na idade infantil podem ter dificuldade de deglutir formas farmacuticas slidas e, por essa razo, muitas das preparaes de uso oral so preparadas na forma de xaropes e poes flavorizados, de modo a torn-las agradveis. Os adultos normalmente preferem as formas farmacuticas slidas, em primeiro lugar por motivos de convenincia. Porm, para aqueles que no podem deglutir comprimidos ou cpsulas, preparaes lquidas alternativas tambm esto disponveis. Recentemente tem aumentado o interesse pelo delineamento de formulaes capazes de liberar frmacos em stiosalvo especficos dentro do organismo (p. ex., lipossomas e nanopartculas), assim como de suprir frmacos durante longos perodos de tempo, com velocidade controlada. Tecnologias alternativas para a preparao de partculas com propriedades definidas engenharia de cristais tm proporcionando novas perspectivas. O processo com lquidos supercrticos consiste em um desses mtodos que utiliza dixido de carbono como solvente ou anti-solvente, permitindo um ajuste fino das propriedades, do desenho e da fabricao de partculas cristalinas. Sem dvida esta e outras novas tecnologias, bem como formulaes sofisticadas, sero necessrias para o manejo de frmacos peptdicos e proticos com o advento da terapia gnica e com a necessidade de ceder tais macromolculas lbeis dentro de clulas especficas do corpo. De modo adequado, essa ateno tambm deve ser dirigida s necessidade individuais do paciente, tais como idade, peso e fatores fisiolgicos e metablicos, aspectos capazes de afetar a absoro do frmaco e a sua biodisponibilidade.

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RESUMO Este captulo demonstrou que a formulao de frmacos em formas farmacuticas exige a interpretao e aplicao de uma ampla variedade de informaes oriundas de vrias reas de estudo. Embora as propriedades fsicas e qumicas dos frmacos e dos adjuvantes necessitem ser compreendidas, os fatores que influenciam a absoro do frmaco e as condies inerentes doena a ser tratada tambm devem ser considerados, quando identificamos potenciais vias de liberao. Para produzir formas farmacuticas eficazes e de elevada qualidade, necessrio que os critrios incidentes sobre a formulao e a forma farmacutica sejam os mais rigorosos, bem como o exame, a anlise e a avaliao das mais diversas informaes devem ser realizados cuidadosamente por parte dos cientistas farmacuticos.

BIBLIOGRAFIA
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