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DERMATOPATOLOGIA 2011
Dermatopatologia
TED 2011
*
André Cartell
Sumário
1. Histologia básica da pele.......................................................................................................3
1.1. Introdução.........................................................................................................................4
1.2. Características próprias do estudo da pele.......................................................................6
1.3. Definição.........................................................................................................................12
1.4. Embriologia.....................................................................................................................13
1.5. Estrutura normal da pele.................................................................................................18
Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................18
1.5.1. Epiderma..................................................................................................................19
1.5.2. Queratinização.........................................................................................................23
1.5.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica..................................................25
Moléculas de adesão.........................................................................................................25
Caderinas..........................................................................................................................25
Integrinas...........................................................................................................................26
Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................27
Selectinas..........................................................................................................................27
1.5.4. Funções da pele......................................................................................................28
1.4. Estrutura normal da pele.................................................................................................29
Estrutura e função das células do epiderma, derma e hipoderma.....................................29
1.4.1. Epiderma..................................................................................................................30
1.4.2. Queratinização.........................................................................................................34
1.4.3. Estruturas de adesão celular e coesão epidérmica..................................................36
Moléculas de adesão.........................................................................................................36
Caderinas..........................................................................................................................36
Integrinas...........................................................................................................................37
Superfamília das imunoglobulinas.....................................................................................38
Selectinas..........................................................................................................................38
1.4.4. Funções da pele......................................................................................................39
1.4.5. Melanócitos..............................................................................................................40
1.4.6. Células de Langerhans............................................................................................45
1.4.7. Células de Merkel....................................................................................................46
1.4.8. Topografia e variação regional.................................................................................48
1.5. Junção dermo-epidérmica (zona da membrana basal, BMZ)..........................................51
Componentes da membrana basal....................................................................................54
Metaloproteinases..............................................................................................................56
1.6. Anexos cutâneos.............................................................................................................57
1.7. Derma e tecido subcutâneo............................................................................................59
1.8. Células inflamatórias.......................................................................................................61
1.8.1. Neutrófilos................................................................................................................61
1.8.2. Eosinófilos................................................................................................................61
1.8.3. Linfócitos..................................................................................................................61
1.8.4. Histiócitos.................................................................................................................62
1.8.5. Mastócitos................................................................................................................63
1.8.6. Basófilos..................................................................................................................63
1.9. Moléculas estruturais da pele..........................................................................................65
1.10. Colorações mais Freqüentemente Usadas...................................................................68
1.11. Métodos de estudo........................................................................................................69
1.12. Anticorpos monoclonais mais usados...........................................................................70
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DERMATOPATOLOGIA 2011
Rubem Azulay
1.1. Introdução
1
A palavra processo é aqui utilizada como sinônimo de doença, com as vantagens de
apresentar um significado mais amplo e menos específico, incluindo as fases quiescentes e
pré-diagnósticas.
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não é naquele dado momento, afastando algumas das hipóteses clínicas. Devem-se evitar
sentimentos subjetivos ou intuitivos que levam a um diagnóstico fechado mas incorreto. Muitos
médicos preferem um laudo final curto e objetivo, rejeitando laudos descritivos ou não
definitivos, achando ser inexperiência ou titubeação do patologista. A biópsia corresponde a
um determinado momento temporal, como uma foto, mostrando apenas o que ocorre naquele
dado momento e naquele determinado material amostrado. Inferir o que não está presente
pode parecer ótimo para os ávidos por um diagnóstico final, mas o preço, em todos os
sentidos, é pago pelo paciente. A patologia não comporta paranormais, até porque esses terão
maior sucesso financeiro fora dos laboratórios de Dermatopatologia. É fundamental que o
dermatopatologista compreenda as limitações do método histopatológico dentro do contexto
de cada caso.
Figura 03- evolução temporal Figura 04- evolução dos nevos melanocíticos
Algumas palavras e conceitos usados na dermatologia foram cunhados sem uma base
morfológica, histogenética e fisiológica conhecida, porém, estão sendo usados há tanto tempo
que não há uma reflexão prévia. A palavra "eczema" é um exemplo disso; quando Ferdinand
von Hebra usou a palavra, na metade do século XIX, ele definiu eczema como "aquilo que se
parece com eczema". Atribui–se a Aetius d'Amida, no ano 543 da era cristã, a primeira
menção ao nome "eczema". Hebra traduziu a definição de eczema de Aetius como "flictemas
quentes e dolorosos que não se transformam em ulceração". No século seguinte, Paulo de
Egina, uma cidade da Turquia, emprega o termo "eczema", da palavra grega εκζειν
significando "ferver". Desde então essa palavra vem sendo usada indiscriminadamente para
situações fisiopatologicamente diversas, como a dermatite seborreica, tinha cruris (eczema
marginado de Hebra), dermatite atópica, dermatopatia por estase, xerodermia e dermatite por
contato. O conceito e a palavra "granuloma" é outro bom exemplo. Granuloma, na
histopatologia, corresponde a um processo inflamatório crônico especial, dependente de
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1. diagnóstico do paciente
doença comum e monomórfica
acne
3. diagnóstico do dermatologista
doença pouco comum mas geralmente monomórfica
pitiríase rósea de Gibert
líquen plano
4. diagnóstico do dermatopatologista
doença pouco comum, polimórfica, tratamento tóxico
LE
sarcoidose
psoríase pouco responsiva a terapêutica usual
1.3. Definição
A pele é o maior, mais pesado e mais importante órgão do corpo, sendo
metabolicamente ativo, correspondendo a mais de 5% do peso corporal, ou seja, entre 4 a 5 kg
(contra 1,5 kg do fígado) e medindo quase 2 metros quadrados num indivíduo de 70 kg (Maize,
1998). A pele ou tegumento é uma estrutura de duas camadas, epiderma e tecido conjuntivo
ou derma. O hipoderma, constituído principalmente pelo tecido adiposo subcutâneo, também
é incluído, apesar de não fazer parte da pele, devido as suas características anátomo-
fisiológicas e as alterações serem intrinsicamente relacionadas às estruturas suprajacentes.
Essas duas camadas cobrem a face externa do organismo e estão em continuidade com as
membranas mucosas que revestem os orifícios e cavidades do corpo. Somente não
apresentam tecido adiposo hipodérmico a borda livre das pálpebras e o pênis, apesar de
apresentarem tecido elástico, que pode ser considerado como hipoderma. A pele apresenta
uma marcada variação de espessura, de menos de 1,0 mm nas pálpebras à 4,0 mm no dorso;
somente a espessura do epiderma varia de 0,04 nas pálpebras até 1,6 milímetros no dorso. O
derma geralmente varia de espessura de 15 a 40 vezes a espessura do epiderma. À medida
que a idade avança, a pele diminui de espessura, iniciando-se por volta da 5 a a 6a década de
vida. Também difere anatômica e fisiologicamente nas diferentes regiões do corpo, sendo
importante conhecer essas variações, para não incorrer no erro diagnóstico. Por exemplo,
confundir pele plantar com líquen simples crônico ou platô tibial com atrofia epidérmica.
Anatomicamente pode ser subdividida de várias formas, como pele glabra e pele pilosa, pele
volar, pele acral, pele ano-genital, pele fotoexposta e não-fotoexposta.
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1.4. Embriologia
A pele origina-se do folheto embrionário ectodérmico que forma o epiderma, glândulas
anexas, pêlos e unhas; os melanócitos e nervos são neuroectodérmicos (podem ser
considerados ectodérmicos, à princípio); o folheto mesodérmico forma o derma e hipoderma,
incluindo o colágeno, fibras elásticas, vasos sangüíneos, músculos e tecido adiposo.
A pele humana exibe particularidades únicas; durante a evolução, a partir do momento em
que os ancestrais proto-humanos tornaram-se bípedes há cerca de 5 milhões de anos, na
África, criou-se uma situação inédita. Para manter o equilíbrio, muito mais trabalhoso em duas
que sobre quatro patas, houve a necessidade de maior esforço muscular, gerando calor. Para
dissipar esse calor, os pêlos corporais não só eram desnecessários, como atrapalhavam o
resfriamento do corpo; paulatinamente foram perdendo os pêlos, até chegar a forma de
distribuição atual. Ao mesmo tempo, aumentou a quantidade e distribuição das glândulas
écrinas, necessárias para o controle da temperatura, pois a água ao evaporar dissipa o calor,
baixando a temperatura. Essa particularidade das glândulas écrinas ocorre quase que apenas
no homem, entre os mamíferos terrestres (aparentemente também em cavalos); entre os
mamíferos aquáticos, como baleias e golfinhos, as glândulas écrinas são usadas para a
excreção do sal absorvido em excesso. Animais com pêlos dissipam o calor através da boca,
como os cães e gatos, ou através das orelhas, como os elefantes. Nos seres humanos,
algumas localizações mantiveram os pêlos, como o couro cabeludo onde há maior exposição à
radiação ultravioleta ou como as axilas e a região ano-genital para diminuir o atrito das áreas
intertriginosas. Secundariamente os pêlos podem estar ligados a fatores de atração sexual,
incluindo a produção de ferormônios nessas áreas (Montagna, 1981). Ironicamente, ao mesmo
tempo que a higiene pessoal, especialmente o banho e as duchas íntimas, com sua atenção
desmesurada as "partes sujas", impede a detecção dos ferormônios humanos, faz-se o uso de
perfumes e desodorantes que contém ferormônios de outros animais.
A embriogênese3 e morfogêneses cutâneas ocorrem em etapas:
• epiderma:
• 3a semana: o epiderma forma-se, derivado da superfície do ectoderma,
formando uma única camada de células epiteliais indiferenciadas cubóides, lembrando
a camada basal;
• 4a semana: diferencia-se em duas camadas, germinativa (basal) e superficial
ou periderma;
• 10a semana: aparece uma terceira camada pela replicação do epitélio
germinativo; nessa mesma época, os melanócitos aparecem junto a camada basal;
• 14a a 16a semanas: aumento do número de camadas intermediárias com
presença de células claras, ricas em glicogênio, na camada malpighiana; aparecem as
pontes intercelulares e começam a aparecer os grânulos de quérato-hialina;
3
Embrião: até o final do segundo mês; feto: do terceiro mês em diante.
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1.5.1. Epiderma
4
Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes
ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).
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3. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células
nas superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos
intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande
afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína
filagrina que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os
grânulos de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua
capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a
opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall5). Esse efeito tem importância em
algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por
exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.
Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos
lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de
lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares
na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização
da pele.
5
John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de
partículas.; o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física
da luz podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.
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1.5.2. Queratinização
desmossomas são degradados, possivelmente por ação de uma protease, durante o trânsito
através da camada córnea. Entretanto, o processo de descamação ou dissociação dos
corneócitos é bem mais complexo do que a simples degradação dos desmossomas. Sabe-se
que ésteres de colesterol são componentes importantes na adesão intercelular; a deficiência
na aryl-sulfatase leva a acumulação de sulfato de colesterol, que ocorre na ictiose ligada ao
X, causando uma diminuição na descamação. Os lipídios também cumprem um papel
importante na barreira impermeável da pele, especialmente os derivados dos corpos de
Odland.
A localização cromossômica de vários genes que codificam os diversos polipeptídios
envolvidos na queratinização está sendo elucidada. As citoqueratinas do tipo I são codificadas
no cromossomo 17, tipo II no cromossomo 12, as transglutaminases no cromossomo 14 e a
profilagrina, trico-hialina, loricrina, involucrina e as pequenas proteínas ricas em prolina no
cromossomo 1q21. Devido ao complexo de proteínas envolvidas na cornificação nesse último
gene, foi proposto o nome "complexo de diferenciação epidérmica" para essa região.
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O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por
moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e
adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções
através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos
domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao
citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,
selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44 também participa como
molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão
localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas
junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de
queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos
pontos de contato correspondentes às pontes intercelulares e ao nódulo de Bizzozero na
microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos
desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na
subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na
natureza do citoesqueleto a que estão associados.
Moléculas de adesão
Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a
superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão
intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão
entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.
As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,
embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente
relacionadas aos hemidesmossomas.
Caderinas
As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem
aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes
subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções
aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas
placas citoplasmáticas, incluindo β -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por
sua vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas,
estão localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas,
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Integrinas
Selectinas
1.4.1. Epiderma
6
Funcionalmente também podem ser subdivididas em células de reserva ("stem"), proliferantes
ou replicativas, diferenciadas (malpighianas) e funcionais (células granulares e córneas).
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7. Camada granular: a camada granular é composta por uma a três ou até cinco células
nas superfícies volares, achatadas e fusiformes ou losangulares, contendo grânulos
intensamente basofílicos, conhecidos como grânulos de quérato-hialina, com grande
afinidade pela hematoxilina; são ricos em histidina e são os precursores da proteína filagrina
que promove a agregação dos grânulos de quérato-hialina na camada córnea. Os grânulos
de quérato-hialina são desprovidos de cor, porém seu arranjo muito próximo e sua
capacidade de refratar a luz dão a coloração esbranquiçada da pele, adicionada a
opacidade do derma brancacento (efeito Tyndall7). Esse efeito tem importância em
algumas condições especiais, como no aumento da camada granular (hipergranulose), por
exemplo nas estrias de Wickham do líquen plano e na cor brancacenta da leucoplasia.
Esses queratinócitos também expressam citoqueratinas específicas, a CK2 e CK11. Corpos
lamelares ou corpos de Odland ou cementossomas são acúmulos de diversos tipos de
lipídios, sendo a ceramida a mais importante, que aparecem nos queratinócitos granulares
na ME e, posteriormente, ficam entre as células córneas, importantes na impermeabilização
da pele.
7
John Tyndall (1820-1893), físico inglês que estudou a passagem da luz através de partículas.;
o efeito Tyndall explica porque o céu é azul. Mais informações excitantes da física da luz
podem ser obtidas na página http://math.ucr.edu/home/baez/physics/blue_sky.html.
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ou estrato lúcido; nessas áreas, a camada córnea é mais espessa e mais compactada,
devido a maior pressão e fricção. Os grânulos de quérato-hialina correspondem ao material
precursor da filagrina (600 kDa), rica em histidina, a principal proteína da camada córnea. A
conversão da pró-filagrina (proteína associada ao filamento intermediário = IFAP, de 50
kDa) em filagrina ocorre na transição da camada granular para a córnea. Outras proteínas
relevantes da camada córnea são a loricrina, involucrina, keratolina e pancornulina, servindo
de substrato para uma enzima, a transglutaminase cálcio-sensível, necessária para que
ocorra a separação das células córneas e descamação. Alterações nessa enzima ocorrem
nos pacientes com ictiose lamelar. O estrato córneo mais externo apresenta ceramidas e
colesterol, derivado dos corpos de Odland. O acúmulo de sulfato de colesterol leva a falha
na descamação dos corneócitos, como ocorre na ictiose ligada ao X, onde ocorre
deficiência enzimática da esteróide sulfatase. A presença das pontes dissulfídicas também é
importante para a manutenção da queratina; diversas substâncias queratolíticas vão
interferir na estrutura da queratina como alcalinos fortes (hidróxido de potássio a 10%),
sulfato de Bário (creme depilador), cremes alisantes e outros.
1.4.2. Queratinização
O epiderma é uma estrutura altamente dinâmica composta por células ligadas por
moléculas de adesão intercelular que atuam de modo fundamental na adesão célula à célula e
adesão célula-matriz, assim como a transmissão de sinais celulares em ambas direções,
através da membrana celular. As moléculas de adesão são proteínas transmembranas cujos
domínios extracelulares são homofílicos e as porções intracelulares estão ligadas ao
citoesqueleto. Existem quatro grandes famílias de moléculas de adesão: caderinas,
selectinas, integrinas e a superfamília imunoglobulinas; o CD44também participa como
molécula de adesão no endotélio e células linfo-hematopoiéticas. Esses quatro grupos estão
localizados nas estruturas de junção intercelular, desmossomas e hemidesmossomas, e nas
junções aderentes, que inclui o papel de adesão focal observada nas culturas de
queratinócitos. Desmossomas e hemidesmossomas são áreas tipo placas bem definidas nos
pontos de contato correspondentes as pontes intercelulares e o nódulo de Bizzozero na
microscopia óptica. As junções aderentes são menos definidas e estão situadas próximos aos
desmossomas. Os desmossomas e as junções aderentes diferem em três aspectos: na
subclasse de molécula de adesão presente, na composição da placa citoplasmática e na
natureza do citoesqueleto a que estão associados.
Moléculas de adesão
Os quatro grupos de moléculas de adesão, caderinas, selectinas, integrinas e a
superfamília imunoglobulina podem ser grupadas em dois tipos, as relacionadas à adesão
intercelular, como as caderinas e a superfamília imunoglobulina, e as relacionadas a adesão
entre a célula e a matriz, como as selectinas; as integrinas apresentam ambas propriedades.
As caderinas são as mais importantes moléculas de adesão relacionadas aos queratinócitos,
embora algumas integrinas exerçam papel na adesão das células basais, principalmente
relacionadas aos hemidesmossomas.
Caderinas
As caderinas são moléculas de adesão celular dependentes de cálcio e que podem
aderir-se extracelularmente a outras caderinas, ou seja, são homofílicas. Há duas grandes
subfamílias de caderinas: as caderinas clássicas ou E-caderinas, encontradas nas junções
aderentes onde seus domínios citoplasmáticos ligam-se às moléculas de ancoragem nas
placas citoplasmáticas, incluindo β -catenina e vinculina; as moléculas de ancoragem, por
sua vez, ligam-se aos filamentos de actina do citoesqueleto. O segundo grupo de caderinas,
estão localizadas nos desmossomas, denominadas caderinas desmossômicas,
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Integrinas
Selectinas
1.4.5. Melanócitos
8
Mais comum pois é o grupo de linfonodos mais ressecado em números absolutos.
9
Melas: do grego, significando negro.
10
Sound needs sound melanocytes to be heard; Tachibana M. in Pigment Cell Res, 1999,
Dec; 12(6): 344-54.
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melanócito na audição; o defeito genético envolve, entre outros defeitos, uma alteração no
gene da microftalmia (Mift), que é fundamental no desenvolvimento dos melanócitos.
Com o desenvolvimento e amadurecimento dos melanossomas e seu conteúdo de
melanina, eles são transferidos para as células basais vizinhas e as células dos folículos
pilosos através de um processo denominado apocopação (Maize, 1984), onde ocorre a
fagocitose das extremidades dendríticas dos melanócitos pelos queratinócitos. A melanina é
transferida principalmente para os queratinócitos da camada basal, mais importante por ser
mitoticamente ativa, com a função de proteger o material genético da radiação ultravioleta; a
melanina dispõe-se na parte superior do núcleo, denominado sunny side, numa disposição
similar a um guarda-chuva ou guarda-sol.
O número de melanócitos da pele normal varia de um para cada 4 queratinócitos
basais na região malar até 10 nas extremidades, variando entre 500 a 2000 melanócitos por
mm2, dependendo da região anatômica. Assim os melanócitos aparecem como células
isoladas, separadas umas das outras por 4 a 10 queratinócitos em média. Os melanócitos
variam muito pouco de número de indivíduo para indivíduo, independentemente da raça, mas
variam grandemente dependendo da topografia; além disso o número de melanócitos tende a
decrescer com a idade. As áreas fotoexpostas apresentam mais melanócitos e melanina que
as áreas cobertas. Assim, a coloração melânica11 da pele depende da quantidade de
melanossomas presente nos queratinócitos e não do número de melanócitos, ocorrendo uma
variação quantitativa do funcionamento dos melanócitos com maior produção quanto mais
escura for a cor da pele. Ao contrário das teorias raciais do final do século XIX, todos os seres
humanos parecem descender de um pequeno grupo de ancestrais negros africanos; a
diversidade étnica é um fenômeno recente, que ocorreu há cerca de 70 mil anos, segundo os
antropólogos e estatísticos moleculares. Esse ancestral africano comum tornou-se negro para
se proteger da ação solar danosa sobre as células basais12. À medida que ocorreu a migração
humana para países mais setentrionais e menos ensolarados, ocorreu a despigmentação da
pele, necessária para que houvesse uma síntese adequada de vitamina D13. Os melanócitos
conjuntamente com os queratinócitos são denominados de unidades epidérmico-melânicas.
Cada melanócito está relacionado com 12 a 36 queratinócitos. Além da pele, os melanócitos
são encontrados habitualmente no olho (retina e úvea), ouvido (stria vascularis), SNC
(leptomeninges), mucosas e pêlos.
A melanina é formada por um processo metabólico complexo, sendo a tirosinase a
principal enzima envolvida. Apesar de ser estudada há mais de 100 anos, sua constituição
química e peso molecular são desconhecidos, principalmente devido a dificuldade de isolá-la
das substâncias orgânicas. Provavelmente corresponda a um grupo de substâncias com
identidade química bastante individual, ou seja, a melanina do melanoma é constitucionalmente
diferente da melanina da pele normal (Prota 1992). A síntese ocorre dentro dos melanossomas,
11
A coloração da pele depende da quantidade de melanina depositada, que é o componente
principal, da hemoglobina, dos carotenos da dieta e da luz onde a pele é observada.
12
Apenas dois animais, além do homem, parecem ter a capacidade de bronzearem-se, o porco
e o tubarão martelo.
13
Cerca de 90% da pró-vitamina D da pele está armazenada nas glândulas sebáceas.
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sendo dividida em 4 estágios (1, 2, 3, e 4). Os melanócitos são pouco ativos antes do
nascimento, necessitando de luz e radiação UV para iniciar a síntese de melanina. A melanina
depende da exposição a luz para escurecer; por isso, récem-nascidos melanodérmicos são
mais claros ao nascer. O mesmo fenômeno ocorre drasticamente com a melanúria, onde a
urina só escurece se exposta à luz.
A melanina é argentafin e argirofílica; também pode ser detectada pela reação com a
dopa, sendo DOPA-positiva; é necessário que o material esteja fresco, não fixado, e seja
cortado pelo método de congelação. Os melanócitos são melhores visualizados, atualmente,
pela imuno-histoquímica, usando-se a proteína S-100; em condições habituais, os melanócitos
maduros não coram pelo HMB 4514, uma glicoproteína relacionada ao pró-melanossoma 2 que
cora principalmente as células do melanoma. Somente as células do melanoma também
podem ser coradas pelas citoqueratinas de baixo peso molecular (em 4% dos casos), melan-A,
vimentina e pelo CEA. Melanomas de células fusiformes tendem a ser vimentina positivis e
HMB-45 negatios; melanomas amelanóticos não diferem dos outros melanomas cutâneos,
sendo apenas uma variação clínica, não histopatológica.
14
Além das células do melanoma, as outras exceções que coram pelo HMB 45 são "sugar
tumor", linfangiomatose pulmonar e angioleiomioma; eventualmente pode ser positivo no nevo
de Spitz e nos nevos melanocíticos traumatizados (trauma físico, radiação solar).
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DERMATOPATOLOGIA 2011
As células de Merkel são vistas em grande concentração nas áreas glabras, como
dígitos, lábios e cavidade oral, na bainha externa dos pêlos e no disco táctil piloso. Foram
descritas por Friederich Merkel em 1875, sendo denominadas inicialmente como tastzellen.
Situam-se entre as células basais, parecendo estar relacionadas aos filamentos nervosos da
papila dérmica e não são distintas pelas colorações habituais; a parte basal da célula pode ser
vista em colorações de prata (discos de Merkel). Existem controvérsias a respeito da origem
das células de Merkel, se são epiteliais ou neuroendócrinas (antigo sistema APUD) com função
de neurorreceptor lento e liberação de neuropeptídios. Possuem escasso citoplasma, núcleos
invaginados e um arranjo paralelo dos filamentos de citoqueratina, dispostos em posição
paranuclear. A imuno-histoquímica marca citoqueratina 20 que é mais específica,
principalmente na região paranuclear, CK-8, CK-18, CK-19, enolase neurônio-específica,
cromogranina, sinaptofisina, bombesina, hormônio adrenocorticotrófico, Leu-encefalina,
substância P e polipeptídio intestinal vasoativo. A coloração de Grimelius cora uma capa
perinuclear nas células tumorais do tumor de Merkel, também denominado tumor trabecular de
Toker ou merkeloma.
15
Nos folículos sebáceos pode ocorrer a obstrução luminal, levando a formação da acne.
16
A heliodermatose corresponde a atrofia epidérmica, elastose solar e ectasia venular
superficial.
17
Toker, C: Clear cells of the nipple epidermis. Cancer 25:601, 1970.
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DERMATOPATOLOGIA 2011
Pele acral, corpúsculo de Vater; HE. Pele acral, corpúsculo de Meissner; HE.
18
Espessura: µ m = micrômetro; nm = manômetro.
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As membranas basais são matrizes extracelulares muito finas que revestem a base onde
se assenta o epitélio, as células endoteliais e circunda nervos, músculo e adipócitos, estando
presente, mesmo que em quantidades mínimas, em todos tecidos e órgãos do corpo. As
funções da membrana basal de um modo genérico podem ser :
1- barreira entre diferentes tipos de tecido, como epitélio e derma ou estroma abaixo;
barreira no sentido de contenção, pois mantém características como a
permeabilidade ;
2- filtra e regula a passagem das macromoléculas e células, mais expressivamente
nos vasos sangüíneos e rim (filtração glomerular);
3- funciona como um estabilizador dos tecidos, mantendo a integridade e promovendo
a diferenciação fenotípica; e
4- é um depósito para fatores de crescimento.
Os estudos sobre a membrana basal são realizados com células derivadas de um tumor
murino, denominado EHS (Englebreth-Holm-Swarm), que produz abundantes cópias da
membrana basal e tem sido usado para caracterizar seus componentes estruturais. Os
principais componentes da membrana basal são as glicoproteínas laminina e entactina, o
colágeno IV, o colágeno VII e o perlecan, um proteoglicano sulfato de heparan.
Alguns autores mais modernos não consideram mais a membrana plasmática das células
basais como parte da membrana basal, deixando apenas o hemidesmossoma (Diaz, 1980 20).
Existem vários mitos (ou misnomers) em relação à membrana basal; não é uma estrutura
limitante, mas uma interface; biologicamente, não ocorre uma verdadeira ruptura (mecânica) da
membrana basal, sendo um conceito morfológico (MO), mas perda da capacidade de se formar
novamente por aumento da sua destruição e concomitante diminuição da sua síntese. A
membrana basal também não pode ser vista como uma barreira fisiológica absoluta, visto que
inúmeras substâncias atravessam-na facilmente, funcionando como filtro para macromoléculas.
19
O EGF foi descoberto em 1959 por Rita Levi-Montalcini, uma das poucas mulheres
nobelizadas, em 1986; judia italiana, perseguida pelos fascistas, fez a maior parte desse
trabalho no Brasil, trazida por Carlos Chagas; apesar de idosa, pois tem 101 anos, é senadora
atuante em Turim, sua cidade natal e tem mais dois colegas de turma médica, homens,
ganhadores do prêmio Nobel com trabalhos afins, Salvador Luria em 1969 pela descoberta da
estrutura genômica dos vírus e Renato Dulbecco em 1975 pelo trabalho entre interação dos
vírus com o genoma humano. Parece que o prêmio demorou um pouco mais para ela.
20
Diaz, LA: Molecular dissection of the dermal-epidermal junction, in Am Dermatopathol 2:79,
1980.
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Além disso, o epiderma não possui vasos, dependendo dessa passagem através da JDE para
sua nutrição.
Componentes Função
laminina adesão, diferenciação, migração, crescimento normal, crescimento tumoral,
potencial metastático, atividade de colagenase IV, atividade e ativador do
plasminogênio
colágeno IV adesão, estrutura
colágeno VII adesão, estrutura
perlecan adesão, estrutura, filtração, ligante a fator de crescimento
entactina adesão
TGF-β crescimento, síntese de matriz extracelular
bFGF crescimento, migração
EGF crescimento
IGF-1 crescimento
PDGF crescimento, migração
u-PA lise do coágulo, degradação da laminina, migração
gelatinases degradação do colágeno IV
AeB
Metaloproteinases
10.6.2. glândulas sebáceas: são glândulas holócrinas que ocorrem em toda a pele, exceto
palmas e solas, aparecendo também nos lábios (Fordyce), glande e prepúcio (Tyson),
aréola mamária (tubérculos de Montgomery), lábios menores e, às vezes, na parótida.
São estruturas lobuladas que contem células germinativas cuboidais com grandes
nucléolos e citoplasma basofílico, com diferenciação em direção ao centro, onde as
células exibem o citoplasma multivacuolado e núcleos escalopados22 característicos. O
ducto excretor é curto e revestido por epitélio escamoso cornificado. As glândulas de
Meibomian ou tarsais na pálpebra são glândulas sebáceas localizadas entre a junção
mucocutânea e a face tarsal da pálpebra.
21
O termo tricolemal é pouco exato pois se refere ao epitélio externo de todos os segmentos do
pêlo.
22
Escalopado: núcleo ovalado com pequenas indentações côncavas, como se tivesse tirado
uma porção com uma colher de sorvete; do francês escalope, significando pequena fatia de filé;
ocorre devido a pressão do material acumulado no citoplasma contra o núcleo.
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Glândulas sebáceas; HE
Glândula écrina (g) e túbulo écrino (t). Acrossiríngeo em pele acral; HE, 400 X.
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DERMATOPATOLOGIA 2011
1.6.4. glândulas apócrinas são encontradas nas axilas, região umbilical, perineal, área
anogenital (prepúcio, escroto, mons pubis, lábios menores), canal auditivo externo
(glândulas ceruminosas) e pálpebras (glândulas de Moll). Excepcionalmente as glândulas
apócrinas podem ser encontradas no couro cabeludo e face, exceto no nevo sebáceo de
Jadassohn, onde ocorrem comumente após a adolescência. As unidades apócrinas não
participam de forma importante nos processos inflamatórios, mesmo nas doenças
erroneamente associadas a elas, como a hidrosadenite supurativa (que é uma foliculite
supurativa profunda) e a miliária apócrina ou doença de Fox-Fordyce (que é uma
obstrução do folículo piloso por hiperceratose infundibular). As glândulas apócrinas das
axilas, também são denominadas erroneamente de glândulas apo-écrinas, pois não
produzem suor, correspondem a 10% das glândulas axilares (90% são glândulas écrinas),
parecendo ser apenas uma variação regional. Não há base morfológica e fisiológica para a
separação das glândulas axilares.
necessário para a nutrição, pois também tem função de termorregulação. Na pele acral
existem estruturas vasculares anastomosadas, denominadas glômus, corpos glômicos ou
canais de Sucqert-Hoyer, importantes para a manutenção do fluxo sangüíneo e temperatura,
especialmente quando as extremidades são expostas ao frio. Nervos e estruturas nervosas
especiais, como os corpúsculos de Meissner e de Vater-Pacini são comuns nas solas, palmas
e pele acral. Curiosamente a glândula sebácea não é inervada. A rede linfática cutânea é
bastante variável e complexa, porém pouco estudada (Maize, 1983). É importante saber a
orientação das linhas de drenagem linfática cutânea, especialmente na exérese de neoplasias
malignas como o melanoma. Os linfáticos também drenam macromoléculas até as células de
Langerhans. Tecido muscular esquelético ocorre dentro do derma na genitália externa (dartos)
e na aréola mamária.
1.8.1. Neutrófilos
São os leucócitos mais comuns, constituindo 60 a 70% dos granulócitos; medem 10 a
12 µ m de diâmetro e apresentam núcleos tipicamente lobulados com 3 a 5 segmentações.
Apresenta citoplasma levemente anfofílico no HE, sendo pouco visível habitualmente; na
senescência pode ficar mais rosado, lembrando um eosinófilo mas sem os grânulos
refringentes quando se movimenta o micrômetro.
1.8.2. Eosinófilos
São granulócitos geralmente bilobulados com grânulos eosinofílicos, vermelho-brilhantes e
refringentes quando se movimenta o micrômetro. Correspondem a 0 a 3% dos granulócitos,
não sendo observados habitualmente fora dos vasos; raros eosinófilos dentro dos vasos não
tem significado estritamente patológico. Em pacientes com hipereosinofilia periférica, podem
aparecer eosinófilos trilobulados.
1.8.3. Linfócitos
Correspondem a 20 a 30% das células inflamatórias circulantes; desses, cerca de 80%
correspondem a linfócitos T, principalmente a população CD4+ (T helper, T auxiliar ou, T4); os
linfócitos T4 são subdivididos em Th1e Th2, com papel fundamental na imunidade celular tipo IV
de Gel e Coombs. A resposta inflamatória adequada é gerada pelo Th1 e a alterada pelo Th2,
como ocorre na hanseníase tuberculóide e na virchowiana, respectivamente. Cerca de15 a
20% dos linfócitos são linfócitos B, indistinguíveis no HE dos linfócitos T; quando ativados
originam plasmócitos produtores de imunoglobulinas, caracterizados por citoplasma róseo
uniformemente (pelo acúmulo de imunoglobulinas), núcleo excêntrico com cromatina
distribuída na periferia e no centro, dando o aspecto clássico em roda de carreta. O acúmulo
citoplasmático exagerado de imunoglobulinas nos plasmócitos, como ocorre na lues e nos
processos crônico-supurativos (osteomielite crônica fistulada para pele, esporotricose) é
denominado corpúsculo de Russel. Infiltrado inflamatório crônico com plasmócitos é mais
comum no segmento cefálico (cabeça e pescoço), mucosas e transição mucocutânea oral e
anogenital.
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1.8.4. Histiócitos
Os histiócitos ou macrófagos podem ser derivados da medula óssea (monócitos) ou ser
residentes, derivados de células de reserva de provável origem mesenquimal; podem sofrer
diferenciação quando ativados, sendo denominados células epitelióides e gigantócitos de
Langhans, ou especialização quando residentes em determinados órgãos, incluindo células
de Langerhans na pele, células de Kuppfer no fígado, macrófagos alveolares no pulmão,
células reticulares nos linfonodos e no baço, nurse cells na medula óssea e células microgliais
no SNC. São células mononucleares com 15 a 25 µ m de diâmetro; o núcleo é maior e mais
claro que o dos polimorfonucleares e linfócitos, corando-se de cinza-azulado pelo HE,
redondos, ovalados, reniformes, indentados ou multilobulados, com um ou dois nucléolos
visíveis. Podem ser confundidos com células endoteliais nos processos inflamatórios com
neoformação vascular ou com mastócitos degranulados. Os gigantócitos ou células gigantes
multinucleadas podem ser divididos em:
• gigantócitos de Langhans: núcleos em disposição periférica formando um anel
incompleto;
• gigantócitos de Touton: apresenta acúmulo de lipídio perifericamente e anel completo
de núcleos;
1.8.5. Mastócitos
Células com 8 a 15 µ m de diâmetro, apresentando núcleo central arredondado
(lembra um nevócito ou ovo frito) e citoplasma finamente granular cinza-azulado no HE;
eventualmente está degranulado e fica indistinguivel do histiócito. Os mastócitos apresentam
vários tipos de granulações intracitoplasmáticas, como a histamina (o grânulo mais comum), a
heparina, o SREA (substância de reação lenta da anafilaxia) e fatores quimiotáticos para
eosinófilos. Os grânulos de heparina apresentam a propriedade de metacromasia quando
corados por corantes básicos como o azul de toluidina, azul de metileno ou alcian blue, útil no
reconhecimento e quantificação dessas células. Normalmente são vistos o máximo de até
cinco mastócitos perivasculares por campo de 400 aumentos, com algumas exceções,
especialmente nos pacientes com urticária ou nos processos granulomatosos, onde pode haver
um discreto aumento.
1.8.6. Basófilos
Células semelhantes aos mastócitos; não são diferenciadas pelo HE; como não
cumprem um papel importante nos processos inflamatórios cutâneos, não são estudados
rotineiramente.
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- desmocolina desmossomas -
ZONA DA
MEMBRANA BASAL
DERMA
- colágeno tipo I derma (80% do derma reticular e papilar) síndrome de Ehler-Danlos tipo 7A
e 7B
- colágeno tipo III derma (15% do derma reticular e papilar) síndrome de Ehler-Danlos tipo 4
(reticulina)
- colágeno tipo V derma perianexial e perivascular síndrome de Ehler-Danlos tipo 2
ANEXOS
CUTÂNEOS
23
Colorações pouco usadas: mucicarmin (cora mucopolissacarídios), Fite (BAAR), von Kossa
(cálcio), Masson-Fontana (melanina, células de linhagem neural), Gram (bactérias,
actinomicetos).
24
CNEM: comitê nacional de energia nuclear.
Andre Cartell Página 69 11/11/2011
DERMATOPATOLOGIA 2011
Existe um ditado em dermatopatologia que diz "uma coloração especial permite você
ver o que não sabe numa cor diferente"; o mesmo ocore nos métodos de estudo especiais. É
importante saber para que serve e como se dá a positividade em qualquer método especial,
para não pedir uma rotina dispendiosa e muitas vezes sem sentido.
• macroscopia:
• clínica e exame do material amostrado;
• correlação com dermatoscopia;
• microscopia óptica (HE);
• citologia; a técnica mais usada em dermatologia é o método de Tzanck para
pesquisa de células acantolíticas;
• microscopia em contraste de fase: usado na micologia;
• microscopia com luz polarizada: pesquisa de substância amilóide pela
coloração do vermelho-Congo; pêlos e corpo estranho; material cristalóide (urato,
cálcio);
• microscopia de imunofluorescência (Imunofluorescência direta):
• imunoglobulinas (IgG, IgM e IgA);
• complemento (C3);
• fibrinogênio;
• biologia molecular (PCR, restrição de cadeia)
• imuno-histoquímica – imunoperoxidase:
• corar proteínas estruturais (citoqueratinas, S-100, vimentina);
• corar receptores e proteínas relacionadas (CDs, V-CAM e I-
CAM);
• corar proteínas que indicam atividade mitótica (PCNA e Ki-67);
• corar oncogenes (c-myc, p-53);
• corar agentes infeciosos ou proteínas relacionadas a eles
25
(BCG , leishmania, fungos);
• microscopia eletrônica: uso de cortes semi-finos com no máximo 10 a 20 mil
aumentos; associação com imunomarcação (imunomicroscopia eletrônica);
• outros incluindo microscopia confocal, citometria de fluxo, citometria estática e
análise de imagem.
25
Curiosamente, a imunomarcação por BCG não se restringe apenas as micobactérias,
corando também fungos, sendo sensível mas pouco específica.
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