Rev Bras Anestesiol 1994; 44: 1: 75 - 82

Farmacologia dos Anestsicos Locais

Jos Carlos Almeida Carvalho,TSA 1
Carvalho JCA - Pharmacology of Local Anesthetics Key Words: PHARMACOLOGY: Local Anesthetics

primeiro anestsico local descrito foi a cocana, extrada das folhas de Erythroxylon coca em 1860 por Nieman, na Alemanha. Moreno y Maiz, em 1868, foi o primeiro a descrever o uso potencial da cocana como anestsico local, mas s em 1884 Koller a utilizou pela primeira vez para anestesia tpica do olho. A identificao da cocana como derivado do cido benzico possibilitou a sntese da benzocana, tambm ster do cido benzico, em 1890, por Ritsert. Em 1905, Einhorn e Braun sintetizaram a procana, derivada do cido para-aminobenzico, mais hidrossolvel e menos txica que a benzocana, compatvel com o uso sistmico. Em 1943, Lfgren sintetizou a lidocana,derivada do cido dietil-aminoactico, iniciando-se a era dos anestsicos locais tipo amida, relativamente isentos de reaes alrgicas, to comuns com os derivados do cido para-aminobenzico.

FARMACODINMICA
Anestsicos locais so substncias que bloqueiam a conduo nervosa de forma reversvel, sendo seu uso seguido de recuperao completa da funo do nervo. O local de ao dos anestsicos locais a membrana celular, onde bloqueiam o processo de excitao-conduo. O processo de excitao-conduo de um nervo a expresso de uma srie de fenmenos eletroqumicos, que variam em funo do estado da membrana. Um microeletrodo inserido no axoplasma de uma clula nervosa em repouso registra uma diferena de potencial de -60 a -90 mV, sendo que a essa diferena de potencial se convencionou chamar de potencial de repouso. Nesse momento a membra1 Doutor em Farmacologia - USP e Mdico Supervisor de Anestesia Obsttrica HCFMUSP Correspondncia para Jos Carlos Almeida Carvalho Av Macuco 49/21 04523-000 So Paulo - SP

1994, Sociedade Brasileira de Anestesiologia

Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

na totalmente permevel ao potssio e praticamente impermevel ao sdio. A concentrao de sdio extracelular maior que a intracelular (140 mEq/L e 5-10 mEq/L respectivamente) e o contrrio observado com o potssio (3-5 mEq/L e 110-170 mEq/L respectivamente). A alta concentrao de potssio intracelular mantida por foras de atrao de cargas negativas, principalmente proticas. O potencial de repouso de uma clula fundamentalmente dado pela relao intracelular/extracelular de potssio. Com a ativao da membrana por qualquer estmulo fsico,qumico ou eltrico, aumenta progressivamente a permeabilidade ao sdio e o potencial transmembrana se torna menos negativo, at atingir o potencial de deflagrao, quando a permeabilidade ao sdio aumenta muito. Desencadeia-se neste momento o potencial de ao. Como conseqncia dessa grande entrada de carga positiva para o intracelular, inverte-se a polaridade da clula, que agora contm mais cargas positivas dentro que fora da clula. Um eletrodo colocado no intracelular registra uma diferena de potencial positiva. A partir de ento a membrana torna-se novamente impermevel ao sdio e a bomba de sdio restaura o equilbrio eletroqumico normal. A passagem de sdio atravs da membrana, ou seja, a condutncia dos canais de sdio a este on, depende da conformao do canal, que por sua vez depende da variao de voltagem existente atravs da membrana. A cada variao de voltagem corresponde uma conformao do canal, que permite maior ou menor passagem de ons. Admite-se que o canal de sdio exista fundamentalmente em 3 conformaes diferentes: aberta, fechada e inativada.A forma aberta permite a passagem de ons e as formas fechada e inativada so no condutoras. Os anestsicos locais interrompem a conduo do estmulo nervoso por bloquear a condutncia dos canais de sdio e conseqentemente impedir a deflagrao do potencial de ao. A ligao dos anestsicos locais aos canais de sdio depende da conformao do canal, sendo portanto um fenmeno voltagem dependente (Figura 1). A afinidade pela configurao fechada baixa, enquanto que a conformao inativada extremamente favorvel inte75

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Fig 1 - Mecanismo de ao dos anestsicos locais. Aminas tercirias inibem o influxo de sdio ligando-se a stio receptor no canal de sdio (R-AL). O canal de sdio pode estar na forma aberta (A), fechada (F) ou inativada (I). O anestsico local se liga preferencialmente forma inativada. Molculas pequenas, no ionizveis, como a benzocana, interagem com a matriz lipdica (R-B), expandindo a membrana celular (Adaptado de Pallasch TJ. Dent Drug Service Newsletter 1983;4:25).

Fig 2 - Teoria da expanso da membrana celular: obstruo indireta dos canais de sdio (Adaptado de Pallasch TJ. Dent Drug Service Newsletter 1983;4:25).

rao. Assim sendo, o anestsico local se liga preferentemente forma inativada do canal, no condutora, mantendo-o nesta forma, estabilizando assim a membrana. Quanto maior o nmero de canais na forma inativada houver, maior ser a facilidade de bloqueio. Quanto maior a freqencia de estmulos de uma fibra, mais canais se abrem, se fecham e se inativam. O bloqueio do canal de sdio proporcional freqncia dos impulsos despolarizantes, que fazem com que mais canais inativados apaream. Esse fenmeno chamado de bloqueio uso ou freqenciadependente1 . Esse um conceito importante, no s para se entender a instalao do bloqueio, mas tambm a ao txica do anestsico em outros rgos, tais como o corao: ritmos rpidos e hipxia e acidose, que despolarizam a membrana, favorecem a impregnao da fibra miocrdica pelo agente. Outra hiptese pela qual os anestsicos locais podem interromper a condutncia ao sdio independe de sua ligao com a estrutura protica e hidrossolvel do canal. Pode haver entrada do anestsico na parte lipdica da membrana, desorganizando e expandindo a matriz lipdica, obstruindo os canais por contigidade (Figura 2). A maioria dos anestsicos locais age tanto por interao com os canais proticos como por expanso da membrana celular. A partir da despolarizao de um canal, despolariza-se um segmento de axnio e criam-se condies para a transmisso do impulso. Quando um segmento do axnio despolarizado, uma diferena de potencial existe entre ele e as regies adjacentes, causando uma corrente local, que se move para o segmento adjacente, tornando seu po-

tencial de membrana menos negativo. Os canais de sdio da regio adjacente se abrem, conduzindo o impulso. Na fibra no mielinizada, o impulso se difunde de forma contnua, mas na fibra mielinizada os canais de sdio esto situados quase que exclusivamente nos nodos de Ranvier, favorecendo uma conduo tipo saltatria do estmulo. Essa conduo saltatria mais rpida, porm recentemente observou-se que a margem de segurana da transmisso neural menor nessas fibras2 . Quanto mais grossa e mielinizada a fibra, maior a distncia internodal, e maior a perda da corrente capacitiva transmitida ao longo da membrana. Qualquer interferncia com o processo de excitao-conduo ser suficiente para bloquear tal fibra. Como conseqncia foi revisto o conceito de que as fibras mais finas e no mielinizadas so mais sensveis aos anestsicos locais. Na verdade, a sensibilidade aos anestsicos locais maior para as fibras tipo A, depois para as tipo B e depois para as tipo C3 . A ordem inversa de bloqueio que se observa na seqncia de uma anestesia tipo raqui ou peridural (bloqueio das fibras tipo C em primeiro lugar, depois as tipo B e depois as tipo A) explicada pela disposio anatmica das fibras que favorecem sua exposio aos anestsicos locais. Os anestsicos locais variam em seus efeitos clnicos e essas diferenas dependem de sua estrutura qumica. Reconhece-se, na frmula geral dos anestsicos locais, trs partes fundamentais (Figura 3): 1. Radical aromtico: a poro lipossolvel da droga, responsvel por sua penetrao no nervo. Entre os exemplos de radicais aromticos esto o cido benzico (cocana, benzocana), o cido para-aminobenzico (procana, cloro-procana) ou a xilidina (lidocana, bupivacana). O cido para-aminobenzico, sendo uma molcula pequena, pode funcionar
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local cido (3,5 a 5,5), principalmente para as solues contendo epinefrina, a maior parte do anestsico local est na forma ionizada. Ao ser injetado no organismo tamponado pelos sistemas tampo teciduais, a equao desviada no sentido de aumento da forma no ionizada, e assim o anestsico local pode penetrar nos tecidos ( a forma no ionizada que atravessa as barreiras biolgicas). Ao chegar membrana axonal, encontra um territrio mais cido, ioniza-se novamente e assim tem condies de agir, fazendo interao de cargas com pontos especficos do canal de sdio. Grande parte da manipulao dos anestsicos locais baseia-se em modificaes de sua poro amina. Podemos reduzir o grau de ionizao dos anestsicos locais aumentando a temperatura da soluo4 e tambm alcalinizando as solues. Todo o cuidado deve ser tomado quando da alcalinizao de solues de anestsicos locais. Caso o pH suba muito, a quantidade de base aumentar muito e sendo a base insolvel em gua, o resultado ser a precipitao do produto. As caractersticas clnicas dos anestsicos locais esto diretamente ligadas a suas propriedades fsico-qumicas, que por sua vez dependem de sua frmula estrutural. Hoje reconhece-se a importncia da estereoisomeria na ao dos anestsicos locais5 . A maioria dos anestsicos locais de uso clnico so comercializados em sua forma racmica, ou seja, tanto o ismero levgiro quanto o dextrgiro so utilizados. Muitas das aes indesejveis desse grupo de drogas podem ser atribudas a sua forma dextrgira. A ropivacana o primeiro anestsico local utilizado exclusivamente na forma levgira, sendo que a esse fato se atribui sua menor toxicidade. As propriedades fsico-qumicas dos anestsicos locais explicam suas caractersticas clnicas (Tabela I), quais sejam sua velocidade de ao, potncia, durao e toxicidade. A ropivacana6 , o mais recente dos anestsicos locais, tem perfil intermedirio entre o dos agentes mais comumente utilizados em nosso meio, a lidocana e a bupivacana; assim sendo, espera-se que sua potncia e sua toxicidade sejam tambm intermedirias entre as desses agentes.

Fig 3 - Frmula geral dos anestsicos locais.

como hapteno e determinar rea--es alrgicas. A xilidina praticamente no determina tais reaes. 2. Cadeia intermediria: o esqueleto da molcula do anestsico. Variaes da cadeia intermediria levam a variaes tanto da potncia como da toxicidade dos anestsicos locais. 3. Grupo amina: a poro ionizvel da molcula, que vai sofrer a influncia do pH do meio e, portanto, a nica que pode ser manipulada pelo anestesiologista. ela que determina a velocidade de ao do anestsico local. De acordo com a natureza qumica da ligao entre o anel aromtico e o grupamento amina, os anestsicos locais so divididos em dois grandes grupos: steres e amidas. Os steres so biotransformados rapidamente no plasma, pela colinesterase plasmtica, enquanto que os amidas dependem de biotransformao pelos microssomos hepticos. Os anestsicos locais so bases fracas, portanto insolveis em gua. Para que se tornem hidrossolveis so feitos reagir com o cido clordrico. Desta forma, num frasco de anestsico local temos a droga sob a forma de cloridrato, em soluo aquosa. Nesta soluo, parte do anestsico local estar na forma ionizada e parte na forma no ionizada. O grau de ionizao do anestsico depende do pKa da droga e do pH do meio e regido pela equao de Henderson-Hasselbach: pKa - pH = log ionizado/no ionizado Como o pH das solues de anestsico
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Tabela I - Propriedades fsico-qumicas dos anestsicos locais

Peso Molecular steres Procana Tetracana Cloroprocana Amidas Prilocana Lidocana Mepivacana Bupivacana Etidocana Ropivacana

pKa

Coeficiente de Ligao partio Protica (%) 0,02 4,10 0,14 0,90 2,90 0,80 28,00 141,00 9,00 6 76 55 65 75 95 95 90-95

236 264 271 220 234 246 288 276 274

8,9 8,5 8,7 7,9 7,7 7,6 8,1 7,7 8,0

Quando utilizamos um anestsico local na clnica, so trs as caractersticas que nos interessam diretamente: a) potncia: guarda relao direta com a lipossolubididade da droga. b) durao: guarda relao direta com o grau de ligao protica. c) velocidade ao: guarda relao inversa com o grau de ionizao. Alm destas propriedades, alguns anestsicos locais podem determinar um bloqueio diferencial das fibras sensitivas e motoras. O exemplo clssico a bupivacana. Principalmente nas concentraes de 0,125 e 0,25%, o bloqueio sensitivo efetivo pode ser conseguido com mnimo bloqueio motor. No caso da ropivacana, espera-se que essa diferena seja ainda mais evidente. Quando comparada com a bupivacana, a ropivacana determina bloqueio semelhante das fibras tipo C, porm muito menor das fibras tipo A7.

FARMACOCINTICA
No local de deposio dos anestsicos locais, diferentes compartimentos competem pela droga: o tecido nervoso, a gordura, os vasos sanguneos e linfticos. O que resta no tecido nervoso para a ao principal apenas uma pequena parte. Para garantir boa qualidade de bloqueio, durao adequada e menor toxicidade, fundamental que se controle a absoro a partir de seu local de aplicao, o que exige cuidados especiais. Os fatores mais importantes relacionados absoro dos anestsicos locais so: a) local de injeo; b) dose; c) presena de vasoconstritor; d) caractersticas farmacolgicas do agente. a) Local de injeo: quanto mais vascularizado for o local

de aplicao do anestsico local, maior o nvel plasmtico esperado. A aplicao de anestsico local na mucosa traqueobrnquica, por exemplo, deve ser feita com muito critrio, j que a mucosa no oferece dificuldade passagem do anestsico, equivalendo praticamente a uma injeo venosa. Dentro das anestesias regionais, o bloqueio intercostal, por envolver vrias aplicaes em territrios vascularizados, a tcnica que determina as maiores concentraes plasmticas de anestsico local. b) Dose: na faixa peditrica a lidocana deve ser utilizada em doses de 7 a 10 mg/kg, quando utilizamos solues sem ou com epinefrina, respectivamente; no adulto, no deve ser ultrapassada a dose de 500 mg, utilizando-se sempre que possvel associao com epinefrina. No caso da bupivacana, no existe dose txica bem estabelecida. Entretanto, as doses recomendadas so, de 2 a 3 mg/kg na faixa peditrica. No adulto no existe correlao entre dose por kilograma de peso e concentrao plasmtica de anestsico local8. Existe sim, uma correlao direta entre a dose utilizada e a concentrao plasmtica, independente do peso do paciente. c) Presena do vasoconstritor: sempre que no houver contra-indicao (circulao terminal, problemas cardiovasculares graves), o vasoconstritor deve ser utilizado. A incidncia de fenmenos de intoxicao menor quando se utiliza a associao. Quanto mais vascularizado for o local de aplicao do anestsico local, maior ser o benefcio da associao. O vasoconstritor ideal a epinefrina, na concentrao de 5 g/ml (1:200.000). A epinefrina, alm de reduzir a velocidade de absoro do anestsico local, possui ao anestsico local, melhorando, dessa forma, a qualidade do bloqueio. A prtica da mistura de anestsicos locais por vezes leva a utilizao de epinefrina em concentraes menores, por exemplo 1:400.000, que no se mostra eficiente em reduzir sua absoro. d) Caractersticas farmacolgicas dos anestsicos locais: duas caractersticas principais influem no nvel plasmtico: lipossolubilidade e ao vasodilatadora9. Comparando os dois anestsicos de maior utilizao em nosso meio, a lidocana tem ao vasodilatadora 1 quando comparada com atividade vasodilatadora 2,5 da bupivacana. Seria de se esperar, portanto, maiores nveis plasmticos para a bupivacana. Entretanto, a lipossolubilidade da bupivacana 27,5 enquanto que a da lidocana 2,9. Isso faz com que a distribuio da bupivacana no tecido gorduroso seja muito grande, restando menos anestsico para ser absorvido pelo componente vascular. Assim sendo, as concentraes plasmticas de bupivacana so menores que as de lidocana. O novo agente ropivacana, diferente dos anestsicos locais de uso clnico, que causam vasodiRevista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994

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latao, determina reduo do fluxo sangneo em pele de sunos10. Esse fato pode explicar menores concentraes plasmticas da droga. Uma vez que o anestsico local seja absorvido, dois fenmenos acontecem: ligao com protenas plasmticas e distribuio para os tecidos. A -globulina tem a maior afinidade para a maioria dos agentes, porm quantitativamente a albumina mais importante. Para uma concentrao de 1 g/ml no plasma, a ligao protica de 65% para a lidocana e de 95% para a bupivacana (vide Tabela I para outros agentes). A ligao protica dos anestsicos locais diminui a medida em que sua concentrao plasmtica aumenta. Anestsicos locais de grande ligao protica tero sua frao livre muito aumentada com pequenas redues de proteinemia, diferente daqueles de pequena ligao protica. A frao livre determina, via de regra, a frao tecidual da droga, que a que vai exercer os efeitos txicos. Dessa forma, pacientes hipoproteinmicos tero maior chance de se intoxicar com bupivacana do que com lidocana. Nem sempre, entretanto, a frao livre do anestsico espelha fielmente a frao tecidual da droga. Outros fatores entram em jogo na distribuio do anestsico, alm da ligao protica. Por exemplo, a frao livre da lidocana muito maior do que a da bupivacana, porm sua frao tecidual menor, e isso acontece porque o volume de distribuio da lidocana maior, assim como sua depurao (clearance ). Uma situao que ilustra bem esse conceito o da gestante. Em virtude de menor concentrao de albumina a gestante apresenta maior frao livre de anestsico local. Poderia se esperar, ento, grande aumento da frao livre e tecidual da droga. Entretanto, o grande aumento do volume de distribuio do anestsico (para a bupivacana ele chega a aumentar 400% em virtude do aumento do lquido extracelular na gestante), faz com que a frao tecidual da droga seja a mesma da paciente no grvida11.

onde: t 1 2 : meia vida de eliminao VD: volume de distribuio Cl: depurao (clearance ) Anestsicos com t 1 2 longo se acumulam no organismo e podem levar a intoxicao sistmica no caso de doses subseqentes. Os principais parmetros farmacocinticos dos anestsicos locais podem ser vistos na Tabela II12,13
Tabela II. Parmetros farmacocinticos dos anestsicos locais

Cl (L/h) steres Cocana Procana Cloroprocana Amidas Prilocana Lidocana Mepivacana Bupivacana Etidocana Ropivacana
Cl: depurao ( clearance ); equilbrio t
1 : meia vida de eliminao 2

Vdss (L) 144 65 35 191 91 84 73 134 59

t1 2 (h) 0,71 0,14 0,12 1,6 1,6 1,9 2,7 2,7 1,8

140 393 207 142 57 46 35 66 43

Vdss: Volume de distribuio no

TOXICIDADE
Caso o anestsico local atinja outras membranas excitveis em quantidade suficiente, seja por sobredose, absoro exagerada ou injeo intravascular, poder tambm exercer sobre essas membranas uma ao estabilizadora. As principais membranas a considerar so as do sistema nervoso central e corao. Dois conceitos bsicos so importantes para o uso seguro dos anestsicos locais: a) quanto maior sua potncia, maior sua toxicidade; b) o sistema nervoso central mais sensvel que o cardiovascular. Os sinais e sintomas de intoxicao pelo anestsico local dependem no s da concentrao plasmtica, mas tambm da velocidade com que se estabelece essa concentrao. A concentrao plasmtica txica aproximada para a lidocana 8 g/ml, enquanto que para a bupivacana de 3-4 g/ml.
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t1 2

= 0,693 (VD/Cl)

A eliminao dos anestsicos locais depende de um efeito combinado entre a depurao e o volume de distribuio, de acordo com a relao:

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A medida que se eleva a concentrao plasmtica, observam-se importantes sinais clnicos para o diagnstico e profilaxia da intoxicao pelos anestsicos locais: formigamento de lbios e lngua, zumbidos, distrbios visuais, abalos musculares, convulses,inconscincia, coma, parada respiratria e depresso cardiovascular. O formigamento de lngua e lbios no propriamente uma manifestao de toxicidade no sistema nervoso central, mas sim de elevados nveis de anestsico local no tecido frouxo e vascularizado da lngua e dos lbios. importante lembrar que o anestsico local sempre um depressor da membrana celular e que embora fenmenos excitatrios estejam presentes no quadro de intoxicao, eles traduzem sempre uma depresso do SNC (Figura 4). Dessa forma, outros agentes depressores devem ser evitados em seu tratamento. Uma funo harmoniosa do SNC pressupe um equilbrio entre os circuitos neuronais inibitrios e excitatrios. A medida que se eleva a concentrao do anestsico no SNC,existe uma depresso desses circuitos, mas a depresso dos inibitrios predomina; nesse momento manifestam-se sinais de excitao, inclusive a convulso. importante observar que trata-se apenas de um desequilbrio de foras, mas os circuitos excitatrios tambm esto inibidos. Dessa forma, ao usarmos um depressor, estaremos contribuindo para uma depresso mais grave do SNC.

O substrato fisiopatolgico da intoxicao o predomnio da atividade excitatria, com grande consumo de oxignio local e conseqente acidose, dentro de um quadro geral de depresso. A medida teraputica correta devolver a oxigenao e corrigir a acidose. A hipoxia e a acidose potencializam a toxicidade dos anestsicos locais, principalmente dos agentes de longa durao14 . muito importante lembrar que a convulso provocada por um anestsico local limitada. Se houver circulao cerebral, a redistribuio do anestsico local ocorre rapidamente, com reduo da concentrao tecidual da droga e controle do quadro. Isso verdade para os anestsicos locais de curta durao (prilocana, procana, lidocana); no caso dos anestsicos de longa durao, o quadro pode ser mais duradouro. Caso no se consiga ventilar e oxigenar o paciente, deve-se fazer uso de succinilcolina para facilitar o procedimento. O uso de benzodiazepnicos e barbitricos deve ser reservado para situaes incomuns de convulses subentrantes e duradouras. Alm da ventilao e oxigenao, muito importante que a circulao seja mantida, pois dela depende a redistribuio do anestsico local. Assim como no SNC, os efeitos txicos se fazem sentir tambm no aparelho cardiovascular. Tanto a fora contrtil como a conduo do estmulo no corao so deprimidas pelo anestsico local. Clarkson e Hondequem 15 (Figura 5), em 1985, propuseram um mecanismo de cardio-toxicidade dos anestsicos locais que se baseia na cintica de ligao desses agentes com a fibra miocrdica. A exemplo do que acontece no nervo, os anestsicos locais se ligam fibra miocrdica quando o canal

Fig 4 - Ao depressora dos anestsicos locais sobre o sistema nervoso central. 1) controle: impulsos inibitrios e facilitatrios em equilbrio; 2 e 3) predomnio da ao do anestsico local sobre impulsos inibitrios manifestam-se por fenmenos excitatrios, inclusive convulso; 4) fenmenos excitatrios representam, na verdade, uma depresso e podem evoluir para depresso completa, principalmente na vigncia de outros depressores do sistema nervoso central.

Fig 5 - Mecanismo de depresso da fibra miocrdica pela bupivacana. A cada ciclo cardaco canais de sdio passam da forma em repouso (R), para a forma aberta (A) e inativada (I). A bupiva cana entra rapidamente no canal quando sua conformao aberta ou inativada, porm sua sada lenta (fast in - slow out). O intervalo de repouso diastlico insuficiente para a liberao do canal. A cada ciclo mais canais so ocupados, at que a depresso cardaca se instale (Adaptado de Clarkson CW, Hondeken LM. Anesthesiology 1985; 62:396-405).

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est na forma inativada. No intervalo de repouso diastlico deve haver tempo suficiente para que o agente se libere do canal da fibra. No caso da bupivacana, o tempo de ligao longo, h um padro de entrada rpida no canal e sada lenta (fast in-slow out) e o intervalo diastlico no suficiente para permitir sua liberao. Dessa forma, a cada ciclo que se passa mais canais vo sendo ocupados at que a depresso do rgo se instale. J para a lidocana, que exibe uma entrada rpida no canal, com sada tambm rpida (fast in-fast out), o intervalo de repouso diastlico suficiente para permitir que os canais sejam liberados. O fenmeno do bloqueio freqncia dependente fundamental para explicar a diferena de toxicidade entre a lidocana e a bupivacana. Dentro da variao fisiolgica da freqencia cardaca (50150 bpm), quanto maior a freqencia, maior a intensidade de bloqueio para a bupivacana. Ao contrrio, com a lidocana, os efeitos depressores no aparecem enquanto a freqencia cardaca no estiver acima de 150-200 bpm. Nos nervos perifricos, que so submetidos maior freqencia de estmulos, ambos os agentes tendem a se acumular, de forma que a bupivacana apenas 4 vezes mais txica que a lidocana. No corao, entretanto, dado a faixa de freqencia de estmulos, a bupivacana 70 vezes mais txica que a lidocana. A taquicardia, a hipxia e a acidose, que despolarizam a clula miocrdica, agravam o quadro de intoxicao, pois promovem mais ciclos cardacos e fornecem mais canais inativados para a impregnao pelo anestsico local. Alm disso, a acidose local retm o anestsico dentro da fibra, j que, sendo uma droga bsica, tende a se acumular em territrios de maior acidez. Thomas e col16 , em 1986, propuseram a teoria de que a depresso cardiovascular dos anestsicos locais possa ser decorrente de uma ao no sistema nervoso central e sua interao com o aparelho cardiovascular. Experimentalmente, ao depositar pequenas quantidades de anestsico local em centros vasoativos da medula, promoveram arritmias graves e hipotenso arterial. muito provvel, portanto, que a depresso cardiovascular do anestsico local dependa tanto de uma ao direta, como de um efeito indireto, via sistema nervoso central. A sensibilidade da fibra nervosa e cardaca ao anestsico local pode estar modificada em algumas situaes especiais, por exemplo na gestao17 . Admite-se que essa maior sensibilidade se deva ao da progesterona18 . Assim sendo, embora tais dados tenham sido obtidos em animais

de laboratrio, necessrio cautela na utilizao desse grupo de drogas em pacientes obsttricas, principalmente em se tratando de anestsicos locais de longa durao. Vrias drogas tm sido propostas para o tratamento da intoxicao por anestsico local, tanto de sua ao depressora do inotropismo cardaco quanto das complexas arritmias cardacas. A soluo salina hipertnica (NaCl 7,5%) mostrou-se til em reverter a depresso induzida pela bupivacana sobre a fibra de Purkinje de coelhos19 . Alm disso, o cloreto de sdio hipertnico protegeu ces, nos quais se induziu depresso cardiovascular pela bupivacana; entretanto, quando utilizado terapeuticamente aps a toxicidade instalada mostrou resultados controversos20 . Outras drogas pesquisadas incluem a lidocana, a amiodarona, o bretlio e a amrinona. Embora a lidocana seja a droga de escolha no tratamento de disritmias ventriculares, h o risco de um efeito txico aditivo da lidocana quando utilizada para tratar intoxicao pela bupivacana21 . A amiodarona e o bretlio no mostraram resultados encorajadores22 . A amrinona, possivelmente atravs de um mecanismo de liberao de clcio intracelular, mostrou-se til em reverter intoxicao pela bupivacana em porcos 23 . Faltam estudos clnicos. Independente de todo o progresso que se tenha feito no sentido de buscar um antdoto para o anestsico local, necessrio que se tenha em mente que o segredo da recuperao de um paciente que sofre um grave quadro de intoxicao por anestsico local o pronto atendimento, com medidas vigorosas de ventilao, oxigenao, suporte cardiovascular e correo da acidose. Com essas providncias poderemos tratar eficientemente aqueles que, apesar das medidas profilticas, vieram a desenvolver graves intoxicaes sistmicas por esse importante grupo de drogas.

Carvalho JAC - Farmacologia dos Anestsicos Locais Unitermos: FARMACOLOGIA: Anestsicos Locais REFERNCIAS 01.Courtney KR - Mechanism of frequency-dependent inhibition of sodium currents in frog myelinated nerve by the lidocaine derivative GEA 968. J Pharmacol Exp Ther, 1987; 195: 225. 02. Gissen AJ, Covino BG, Gregus J - Differential

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Revista Brasileira de Anestesiologia Vol. 44 : N 1, Janeiro - Fevereiro, 1994