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Educao Continuada em Sade

Esta seo se prope a trazer atualizao do conhecimento cientfico na rea de sade, bem como proporcionar a oportunidade de informar e discutir de forma agradvel e motivadora temas fundamentais ou mesmo polmicos na prtica da sade.

Avanos Mdicos

A medicina que praticamos hoje no a mesma que nos foi ensinada nos bancos escolares. Esta subseo se prope a trazer elementos atuais da prtica mdica nas diferentes reas de atuao, de modo a ter contato com o que h de avanos na medicina. J foi uma publicao isolada que conseguiu regularidade, trazendo contribuies de grande valor, conforme opinies de seu pblico leitor. Abraham Pfeferman, Rudolf Uri Hutzler
Editores Associados da einstein

Melatonina e doenas neurolgicas

Mario Fernando Prieto Peres*
*

Mdico Neurologista do Instituto de Ensino e Pesquisa do Hospital Israelita Albert Einstein - So Paulo (SP).

As mudanas comportamentais que ocorrem de acordo com o ritmo de 24 horas nos seres vivos so uma das caractersticas mais proeminentes da vida no planeta Terra. O sistema nervoso, tanto em organismos simples quanto complexos, se desenvolveu ao longo dos milnios para atender s demandas de variaes tempodependentes relacionadas ao ciclo claro-escuro. A glndula pineal e a melatonina tm importncia fundamental nos mecanismos de adaptao do

organismo ao meio ambiente, cuja insuficincia pode estar relacionada com a gnese de diversos processos patolgicos, incluindo as doenas neurolgicas. A melatonina age como um transdutor neuroendcrino, transformando as informaes externas referentes ao ciclo noite-dia em sinais bioqumicos que modulam a organizao tempo-dependente de funes autonmicas, neuroendcrinas e comportamentais. A melatonina (N-acetil-metoxitriptamina) foi caracterizada em 1958; uma indoleamina conhecida hoje como o maior produto secretrio da glndula pineal, que um rgo de linha mdia no crebro, de at 8 mm, localizado abaixo do esplnio do corpo caloso. A regulao da secreo de melatonina na pineal singular; diferentemente de outras glndulas, ela no influenciada por outros hormnios secretados por outras glndulas ou clulas, e sim o grande regulador da produo de melatonina o ciclo claro-escuro, dianoite ambiental, sendo um rgo final do sistema visual. A melatonina produzida somente durante a noite; a luz tem efeito paradoxal na sua produo, estimula quando recebida de dia e inibe noite. O ncleo supraquiasmtico no hipotlamo (que constitui o relgio biolgico) recebe a informao luminosa via axnios do trato retino-hipotalmico e atravs da norepinefrina, via receptores beta-adrenrgicos, estimula a produo de melatonina no pinealcito. A secreo de melatonina diminui com a idade; portanto, uma srie de eventos biolgicos ligados ao envelhecer pode ser relacionada com essa diminuio. Outros aspectos importantes da melatonina incluem o

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seu efeito oncosttico, sua interao com o sistema imune, gonadotrfico, seu potente efeito antioxidante, sua modulao do sistema dopaminrico, serotoninrgico, sua potencializao da analgesia opiide e da neurotransmisso de GABA, sua implicao na produo de xido ntrico e controle neurovascular. Vrias so as doenas do ritmo biolgico, tambm chamadas dissincronoses. Podem ser de origem externa ou ambiental, devido ao estilo de vida do indivduo, tal como na sndrome dos trabalhadores em turno trocado, no jet lag (distrbio secundrio ao deslocamento rpido de fuso horrio) e na m adaptao mudana do horrio de vero/inverno. A sndrome do atraso e avano da fase de sono, os distrbios de ritmo em cegos, e a sndrome de Smith-Magenis tm origem endgena. Outras doenas como a depresso sazonal, depresso bipolar, esclerose mltipla, sndrome prmenstrual, enxaqueca e cefalia em salvas apresentam marcado componente cronobiolgico, com uma variao ntida de seus sinais e sintomas de acordo com ritmos circadianos ou circanuais(1). Diversas doenas neurolgicas, alm naturalmente dos distrbios do sono, sofrem influncia clnica relevante dos ritmos biolgicos, tais como as cefalias, epilepsia, demncias, doenas neurovasculares, extrapiramidais, neuromusculares, desmielinizantes e neoplasias. Algumas cefalias apresentam ntida ritmicidade circadiana, como a cefalia hpnica e a cefalia em salvas; outras com variao circanual, a cefalia em salvas e a enxaqueca cclica; e por ltimo a enxaqueca menstrual com ritmicidade mensal. Muitos efeitos biolgicos da melatonina caracterizam-na como uma potencial candidata a fisiopatologia e tratamento da enxaqueca. Seus efeitos so de potencializar o GABA, inibir o glutamato, varrer xido ntrico, modular ao da serotonina, dopamina e analgesia opiide, agir como antiinflamatrio, alm de ter estrutura molecular indometacina, molcula de muito interesse na rea das cefalias. Recentemente, mostramos que a melatonina 3 mg foi eficaz na preveno da enxaqueca(2). Na enxaqueca, nveis diminudos de melatonina e alterao na sua curva de secreo foram detectados. Clinicamente, crises podem ocorrer noite, mudanas de ritmo de sono desencadeiam crises de enxaqueca, pacientes com enxaqueca dormem menos, tm latncia maior e mais despertares noturnos. Em estudo por ns realizado foi observado em pacientes com enxaqueca crnica alterao dos nveis

de melatonina com avano do seu pico, nveis menores em insnia, apontando para uma disfuno cronobiolgica(3). Outro estudo em 200 pacientes com enxaqueca episdica e crnica revelou que 93 pacientes (46,5%) relataram crises aps mudarem seu horrio de sono, 28 pacientes (14%) relataram trabalho em turno trocado, 86% com piora da cefalia. Oitenta e seis pacientes (43%) relataram freqentes viagens cruzando fusos horrios, 79% com piora da cefalia. Cefalia aps trabalho em turno trocado correlacionou-se com fadiga e queixas de memria. Cefalia aps viagem cruzando fusos horrios correlacionou-se com queixas de concentrao e memria. A fase de sono (22:22 h + 01:17) esteve significativamente atrasada (22:46 h + 01:20 h) p < 0,001, sendo que 108 pacientes (54%) mudaram a fase de sono, variando de -02:30 h a + 05:00 h. A maioria dos pacientes (75,69%) atrasou, enquanto 33 (31%) avanaram a fase de sono. Atrasos ou avanos maiores que 2:00 h representaram 12,5% dos pacientes(4). Na cefalia em salvas, h importncia da melatonina e ritmicidade bem estabelecida. Um estudo duplocego controlado com placebo mostra que a melatonina superior a placebo em cefalia em salvas episdica e crnica. Os nveis de melatonina encontram-se diminudos em pacientes com cefalia em salvas. A relao entre cefalia em salvas e aumento de temperatura provavelmente mediada pela alterao da secreo de melatonina(5). Em epilepsia, a variao circadiana tambm importante. Em geral, crises generalizadas tendem a ocorrer mais durante o dia, enquanto crises secundariamente generalizadas ocorrem mais durante o sono. A dependncia das crises em relao ao tempo diminui com a idade, juntamente com a diminuio da secreo de melatonina. A melatonina mostra ao antiepilptica tanto em modelos experimentais quanto em humanos, com provvel mecanismo gabargico. Em pacientes com demncia, o aparecimento de agitao no final do dia, o fenmeno de sundowning, vem sendo tratado com sucesso com melatonina. Nveis anormais de melatonina podem aparecer j na fase pr-clnica. Em modelos experimentais de Alzheimer, observou-se aumento da sobrevida e diminuio das leses patolgicas. A melatonina tem potente ao varredora de radicais livres, tendo importncia como substncia neuroprotetora. Em modelos experimentais de isquemia, houve reduo da rea afetada com a sua

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administrao, alm de propiciar diminuio do edema, melhor recuperao de dficits neurolgicos. Ocorre tambm no acidente vascular cerebral uma variao sazonal e circadiana dos eventos. A melatonina modula a ao da dopamina, inibindo a sua liberao; dessa forma, potencialmente interfere em distrbios do movimento. H estudos mostrando alteraes dos nveis de melatonina em doena de Parkinson, benefcio em discinesia tardia, e devido sua ao neuroprotetora pode atuar como adjuvante no tratamento da doena de Parkinson. Distrbios comportamentais do REM em doena de Parkinson e demncia de Lewy tiveram melhora com o uso de melatonina. A interao das doenas neurolgicas com os efeitos biolgicos da melatonina consiste em uma avenida de investigao cientfica, com uma potencial perspectiva de melhor entendimento dos mecanismos fisiopatolgicos e de um manejo teraputico mais adequado.

Referncias
1. Turek FW, Dugovic C, Zee PC. Current understanding of the circadian clock and the clinical implications for neurological disorders. Arch Neurol. 2001; 58(11):1781-7. 2. Peres MF, Zukerman E, da Cunha Tanuri F, Moreira FR, Cipolla-Neto J. Melatonin, 3 mg, is effective for migraine prevention. Neurology. 2004; 24;63(4):757. 3. Peres MF, Sanchez del Rio M, Seabra ML, Tufik S, Abucham J, Cipolla-Neto J, Silberstein SD, Zukerman E. Hypothalamic involvement in chronic migraine. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2001; 71(6):747-51. 4. Peres MF, Stiles MA, Siow HC, Dogramji K, Cipolla-Neto J, Silberstein SD. Chronobiological features in episodic and chronic migraine. Cephalalgia.2003; 23(7):590-1. 5. Peres MF, Seabra ML, Zukerman E, Tufik S. Cluster headache and melatonin. Lancet. 2000;355(9198):147.

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