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Orientadora:
Profa. Titular Erika Rosa Maria Kedor - Hackmann
SO PAULO
2001
Ficha Catalogrifica
Elaborada pela DivisA0 de Biblioteca e
Documentao do Conjunto das Qumicas da USP.
P427 e
CDD
Comisso Julgadora
Dissertao para obteno do grau de
MESTRE
AGRADECIMENTOS
Profa Titular Erika Rosa Maria Kedor Hackmann, pela orientao, amizade e
colaborao.
Coordenadoria
do
Programa
de
Ps-Graduao
em
Frmaco
RESUMO
o percentual de
ABSTRACT
Ketoconazole is an imidazole antifungal agent used in the treatment of
great variety of skin infectious diseases.
The aim of this research was the standardization and the validation of two
analytical methods, first derivative ultraviolet ( UV ) spectrophotometry and
high performance liquid chromatography( HPLC ) to determine ketoconazole in
commercial and simulated cream dosage forms preparations. The validated
methods were used to study the stability of the simulated cream after storage
under high temperatures and high percentage of humidity.
First derivative UV spectrophotometry was standardized at 257 nm, in a
range of concentration from 5.0 to 30.0 g/mL in methanol. The coefficient of
correlation was 0.9997 and the recovery average was 100.24%. The average
relative standard deviation ( RSD ) was 0.56% for simulated preparation and
0.41 % for commercial preparation.
The determination of ketoconazole by HPLC was performed using a
LiChrospher 100 RP-18(5m ) column, a mobile phase consisting of
triethylamine in methanol (1:500) and ammonium acetate solution in water(1:200
) 75:25 ( v/v ), a flow rate of 1.0 mL/min and UV detection at 225nm.
Terconazole was used as internal standard. The coefficient of correlation was
0.9981, the recovery average was 100.88%, the average relative standard
deviation ( RSD ) was 2.13% for the simulated preparations and 1.25% for the
commercial preparations.
The rheological measurements showed that the simulated preparation
presented pseudoplastic and thixotropic behavior.
SUMRIO
1 INTRODUO
2 REVISO DA LITERATURA
2.1 GENERALIDADES
2.2 ANTIFNGICOS
2.2.1 Antifngicos derivados dos imidazis
5
6
2.3 CETOCONAZOL
2.3.1 Aspectos gerais
2.3.2 Sntese
2.3.3 Estereoisomeria do cetoconazol
2.3.4 Mtodos de anlise de formulaes contendo cetoconazol
8
8
11
14
15
2.4 EMULSES
2.4.1 Definio
2.4.1.1 Componentes da emulso
2.4.2 Estudo de estabilidade de emulses
2.4.2.1 Reologia
2.4.2.2 Tamanho das partculas
2.4.2.3 Mtodos qumicos utilizados no estudo da estabilidade
17
17
18
18
21
22
23
3 OBJETIVOS
26
4. MATERIAL E MTODOS
27
4.1 Material
4.1.1 Solventes e Solues
4.1.2 Frmacos empregados como substncias de referncia
4.1.3 Matrias-primas
4.1.4 Equipamentos e acessrios
4.1.5 Formulaes estudadas
4.1.5.2 Obteno do creme com cetoconazol a 2%
4.1.6 Amostras
27
27
27
28
28
29
35
36
4.2 Mtodos
4.2.1 Identificao do cetoconazol matria-prima
4.2.1.1 Ponto de fuso
4.2.1.2 Cromatografia em camada delgada
4.2.1.3 Espectroscopia no infra - vermelho
4.2.1.4 Estudos Termoanalticos
4.2.2 Ensaios espectrofotomtricos preliminares
4.2.6 Ensaios cromatogrficos preliminares
37
37
37
37
37
38
38
39
40
40
41
41
42
44
45
45
47
47
49
50
50
51
5 RESULTADOS
52
52
52
53
54
55
56
56
59
59
59
61
62
66
67
69
70
70
73
73
74
75
6 DISCUSSO
93
7 CONCLUSES
101
8 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
103
1 INTRODUO
O cetoconazol um derivado imidazlico com atividade antifngica. Foi
lanado no Brasil sob a forma de comprimidos, contendo 200 mg de
cetoconazol, creme tpico e xampu na concentrao de 20 mg/g. O
cetoconazol na forma de comprimidos vem sendo substitudo por outros
antifngicos administrados por via oral
sua
integridade
potncia
declarada,
entre
os
limites
uniformidade
suspendibilidade
so
conservadas;
2 REVISO DA LITERATURA
2.1 GENERALIDADES
As micoses so classificadas em superficiais e profundas ou
sistmicas. As micoses superficiais so predominantes e apresentam
distribuio universal. So manifestaes tegumentares causadas por
diferentes espcies e gneros de fungos que possuem em comum o
tropismo para invaso do tegumento cutneo. Caracterizam-se por produzir
leses na pele, mucosa, plos, unhas, dobras periungueais, conduto auditivo
externo zonas cutneo-mucosas, entretanto no invadem os tecidos mais
profundos
24, 26
disseminao
de
micoses
superficiais
tem
aumentado
45, 54
. Entretanto,
modificaes
hospitalizao
e,
fisiolgicas
principalmente,
(gravidez),
avanos
longo
mdicos
na
tempo
de
teraputica
55
2.2 ANTIFNGICOS
Por muitas dcadas, o desenvolvimento de substncias antimicticas
foi ofuscado pelo grande impulso dado bacteriologia95.
Antes de 1950, no existia tratamento confivel ou seguro para
micoses profundas e a teraputica das micoses superficiais dependia de
preparaes tpicas empricas51.
O tratamento de infeces por fungos iniciou-se com a descoberta
dos antibiticos polinicos representados pela nistatina e anfotericina B51. A
nistatina foi isolada por HAZEN e BROWN36 do Streptomyces noursei em
1949, estando disponvel comercialmente desde 195151. A anfotericina B foi
isolada do fungo Streptomyces nodosus, em 1956, por GOLD e
colaboradores26.
WOOLLEY
colaboradores
revisando
as
observaes
de
96
2.3 CETOCONAZOL
2.3.1 Aspectos gerais
O cetoconazol um derivado imidazlico com atividade antifngica.
Quimicamente denominado cis-1-acetil-4-{4-[2-(2,4-diclorofenil)-2(1H-imidazolil-1-metil)-1,3-dioxilanil-4-metoxi]fenil}piperazina.
Sua
frmula
Cl
Cl
O C
CH 3 CON
OCH 2
CH
em
Forma farmacutica
Laboratrio
Candiderm
creme
Ach
Candoral
comprimidos
Ach
Cetoconazol
comprimidos
Bergamo
Cetoconazol
Cetonax
Cetonil
Cetozol
Ketocon
comprimidos
Ketonan
Miconan
Nizoral
Cibran
Janssen-Cilag
Noriderm
comprimidos, creme
EMS
Cetoconazol
comprimidos
Davidson
Cetoconazol
comprimidos
Ducto
Cetoconazol Bunker
Bunker
Cetozan
Royton
Cetoconazol
Cetoconazol
comprimidos
Teuto Brasileiro
Cetoconazol
comprimidos, creme
Green Pharma
Cetoconazol
Fungoral
Cetoconazol
comprimidos, xampu
Luper
Arcolan
creme
Galderma
10
(cetoconazol,
betametasona,
sulfato
de
betametasona)
neomicina)
ambas
Novacort
(cetoconazol,
produzidas
por
Ach
11
com
dipropionato
de
beclometasona(0,025%),
cis-2-(2,4-diclorofenil)-2-bromometil-4-hidroximetil-1,3-dioxolano(3),
dando
hidroximetil-1,3-dioxolano(6).
cis-2-(2,4-diclorofenil)-2-(1H-imidazol-1-metil)-4A
reao
do
(6)
com
cloreto
de
12
dioxolano-4-metilmetanossulfonato(7).
Finalmente,
este
composto
13
14
47
80
15
uma
rpida
identificao
quantificao
atravs
da
EL-BAYOUMI
colaboradores20.
Usou-se
um
gel-xampu
com
cetoconazol a 2%.
Para a anlise de cremes e comprimidos contendo cetoconazol, foi
proposto por EL-SHABOURI e colaboradores19, a espectrofotometria,
baseada na formao de complexo de carga de transferncia. Esse
complexo foi formado pelo frmaco(cetoconazol) como doador de eltrons e
o iodo como receptor. O mtodo apresentou rapidez, simplicidade e
sensibilidade.
SADEGHII e SHAMSIPUR81 , sugeriram a extrao do cetoconazol
contido em creme e comprimido, utilizando uma mistura de 1:1 de um
complexo formado por cido pcrico em pH 2,5 e clorofrmio, e analisados
por espectrofotometria em 410nm.
A Farmacopia Americana 24a edio98, preconiza para comprimidos
a cromatografia lquida de alta eficincia, utilizando como fase mvel uma
mistura de diisopropilamina em metanol 1:500/soluo de acetato de amnio
16
HACKMANN e colaboradores
utilizando
como
fase
mvel
uma
mistura
de
57
17
2.4 EMULSES
2.4.1 Definio
18
como
aninicos,
catinicos,
no-inicos
ou
anfteros,
emulses
so
usadas
oralmente,
parenteralmente
topicamente(cremes,por exemplo)07.
2.4.2 Estudo de estabilidade de emulses
termodinamicamente
instveis79 .
uso
do
agente
19
acelerado
do
produto.
Este
teste
poder
fornecer
20
21
envolve
determinao
de
caractersticas
complexas
das
22
quando
submetidos
uma
fora
externa:
plsticos,
pseudoplsticos e dilatantes76.
As emulses so consideradas lquidos no-newtonianos, pois no
seguem a lei de Newton de fluidos viscosos, ou seja, no mostram
proporcionalidade direta entre fora de cisalhamento e gradiente de
velocidade. Nesse caso, a viscosidade varia em funo de gradiente de
velocidade
53, 62, 90
23
99,102
24
oxidao
como:
incompatibilidade,
pH,
hidrlise,
racemizao
41, 65
33, 41
25
34, 35, 37
.O
26
3 OBJETIVOS
-Seleo de mtodos analticos para a determinao do cetoconazol
em formulaes farmacuticas sob a forma de creme obtidas no comrcio e
simuladas em laboratrio;
-Validao
padronizao
da
metodologia
analtica
27
4. MATERIAL E MTODOS
4.1 Material
Todos os reagentes utilizados foram de grau analtico e as matriasprimas de grau farmacutico.
4.1.1 Solventes e solues
-acetato de amnio(Merck)
-acetato de etila(Merck)
-acetato de sdio(Merck)
-cido actico glacial(Merck)
-cido clordrico(Merck)
-clorofrmio(Merck)
-diisopropilamina(Merck)
-etanol 96%(Merck)
-metanol para cromatografia(Merck)
-n-hexano(Merck)
-trietilamina(Merck)
28
4.1.3 Matrias-primas
-Butilidroxitolueno B.H.T.(Galena)
-Cetiol V oleato de decila(Galena)
-Cetoconazol (Americhem-Laboratrios Prieto S/A(Panam-Panam))
teor : 99,73%
-Cetoconazol (Laboratrios Ach) teor : 100,92%
-Cetoconazol (Laboratrios EMS) teor : 99,5%
-Chemynol I imidazolidiniluria(Chemy Union)
-EDTA (Merck)
-Germal II diazolidiniluria(ISP do Brasil)
-Isocil PC metilcloroisotiazolinona e metilisoclorotiazolinona(Chemy
Union)
-Lanette Nlcool cetoestearlico; cetoestearilsulfato de sdio(Galena)
-Merguard 1200 metilbromoglutaronitrila e fenoxietanol (CalgonGalena)
-Nipagin metilparabeno(Galena)
-Nipazol propilparabeno(Galena)
-Polawax cera autoemulsionante(Galena)
-Propilenoglicol(Galena)
-Vaselina liquida(Galena)
4.1.4 Equipamentos e acessrios
-Agitador mecnico com hlice adaptvel- tica
-Balana analtica- OHAUS
-Balana eletrnica BG 200 GEHAKA
-Banho ultrasnico Thornton T14
-Clula DSC50 acoplada com acessrio para resfriamento
automtico(LTC50) IQ-USP
-Coluna cromatogrfica Merck LiChrospher 100RP 18(5m)
-Cromatgrafo lquido modelo CG 480, munido de injetor de loop fixo
de 20L
29
30
Formulao 1
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
Nipagin
0,15 Metilparabeno
Conservante
Veculo
%p/p
15,00 Cera auto-emulsionante
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
Emoliente
Nipazol
0,05
Propilparabeno
Conservante
Nome qumico
Funo
Formulao 2
Nome comercial
Fase aquosa(A)
%p/p
Propilenoglicol
3,00 Propilenoglicol
Umectante
0,15 Metilparabeno
Conservante
Nipagin
Veculo
Fase oleosa(B)
%p/p
Polawax
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
Emoliente
Nipazol
0,05 Propilparabeno
Conservante
Fase C
%p/p
cido ctrico
4,00
cido ctrico
Solubilizante
Trietanolamina
5,00
Trietanolamina
Neutralizante de pH
31
Formulao 3
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
Nipagin
0,15
Metilparabeno
Conservante
EDTA dissdico
0,20
EDTA dissdico
Quelante
Polawax
Veculo
%p/p
15,00 Cera auto-emulsionante
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
Emoliente
Nipazol
0,02
Conservante
B.H.T.
0,05 Butilidroxitolueno
Fase C
Merguard 1200
Propilparabeno
Antioxidante
%p/p
0,30 Metildibromoglutaronitril e
Conservante
fenoxietanol
Formulao 4
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
Nipagin
0,15
Metilparabeno
Conservante
EDTA dissdico
0,20
EDTA dissdico
Quelante
%p/p
Lanette N
15,00
Veculo
Disperso coloidal de
Base auto-emulsionante
3,00
Oleato de decila
Emoliente
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
Nipazol
0,02
Propilparabeno
Conservante
B.H.T.
0,05
Butilidroxitolueno
Antioxidante
32
Formulao 5
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
EDTA dissdico
0,20
Quelante
EDTA dissdico
Veculo
%p/p
15,00 Cera auto-emulsionante
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
Emoliente
B.H.T.
0,05 Butilidroxitolueno
Antioxidante
Fase C
%p/p
Merguard 1200
0,30 Metildibromoglutaronitril e
Conservante
fenoxietanol
Formulao 6
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00
Propilenoglicol
Umectante
EDTA dissdico
0,20
EDTA dissdico
Quelante
Polawax
Veculo
%p/p
15,00 Cera auto-emulsionante
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
B.H.T.
0,05
Butilidroxitolueno
Antioxidante
Fase C
%p/p
Chemynol I
0,50
Imidazolidiniluria
Conservante
33
Formulao 7
Nome comercial
Nome qumico
Funo
Fase aquosa(A)
%p/p
Propilenoglicol
5,00
Propilenoglicol
Umectante
EDTA dissdico
0,20
EDTA dissdico
Quelante
Veculo
Fase oleosa(B)
%p/p
Polawax
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
B.H.T.
0,05 Butilidroxitolueno
Fase C
%p/p
Germal II
0,50
Emoliente
Antioxidante
Diazolidiniluria
Conservante
Nome qumico
Funo
Formulao 8
Nome comercial
Fase aquosa(A) %p/p
Propilenoglicol
5,00
Propilenoglicol
Umectante
EDTA
0,20
EDTA dissdico
Quelante
Polawax
Veculo
%p/p
15,00
Cera auto-emulsionante
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
B.H.T.
0,05
Butilidroxitolueno
Antioxidante
0,50
Imidazolidiniluria
Conservante
0,05
Mistura de isotiazolinonas
Conservante
Fase C
%p/p
Chemynol I
Isocil PC
34
Formulao 4A
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
EDTA dissdico
0,20
Quelante
EDTA dissdico
%p/p
Lanette N
15,00
Veculo
Disperso coloidal de
Base auto-emulsionante
3,00
Oleato de decila
Emoliente
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
B.H.T.
0,05
Butilidroxitolueno
Antioxidante
Nome qumico
Funo
Formulao 4B
Nome comercial
Fase aquosa(A)
%p/p
Propilenoglicol
5,00 Propilenoglicol
Umectante
Nipagin
0,15
Conservante
Metilparabeno
%p/p
Lanette N
15,00
Veculo
Disperso coloidal de
Base auto-emulsionante
3,00
Oleato de decila
Emoliente
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
Nipazol
0,02
Propilparabeno
Conservante
35
Formulao 4C
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Propilenoglicol
Nome qumico
Funo
%p/p
5,00 Propilenoglicol
%p/p
Lanette N
15,00
Umectante
Veculo
Disperso coloidal de
Base auto-emulsionante
Vaselina lquida
3,00
Oleato de decila
Emoliente
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
36
4.1.6 Amostras
A formulao que se mostrou mais adequada para os estudos de
estabilidade e seleo de mtodos de anlise foi a Formulao 6(amostra
simulada):
Formulao 6
Nome comercial
Fase aquosa(A)
Nome qumico
Funo
%p/p
Propilenoglicol
5,00
Propilenoglicol
Umectante
EDTA dissdico
0,20
EDTA dissdico
Quelante
Veculo
Fase oleosa(B)
%p/p
Polawax
Cera auto-emulsionante
no inica
Vaselina lquida
5,00
Vaselina lquida
Emoliente
B.H.T.
0,05
Butil hidrxitolueno
Antioxidante
Fase C
%p/p
Chemynol I
0,50
Imidazolidiniluria
Conservante
Cetoconazol
2,00
Cetoconazol
Antifngico
37
4.2 Mtodos
4.2.1 Identificao do cetoconazol matria-prima
A identificao do cetoconazol matria-prima foi realizada de acordo
com as monografias encontradas nas Farmacopias Americana98 e
Britnica06. Para o ensaio de identificao da matria-prima cetoconazol em
cromatografia em camada delgada foram utilizadas as amostras de trs
diferentes laboratrios( Ach, Americhem, EMS )e nos demais ensaios
utilizou-se a matria prima cetoconazol do laboratrio Americhem.
4.2.1.1 Ponto de fuso
Foi determinado o ponto de fuso da amostra de cetoconazol
utilizando o aparelho Melting Point SMP1 Stuart Scientific.
4.2.1.2 Cromatografia em camada delgada
Para a identificao atravs da cromatografia em camada delgada
foram preparadas solues de amostras de cetoconazol matria prima de
trs laboratrios diferentes na concentrao de 10mg/mL em clorofrmio e
aplicadas em cromatoplacas em vidro 20 X 20 cm recobertas com Silica gel
60 F254 Merck e comparadas com uma aplicao do cetoconazol padro,
tambm na concentrao de 10mg/mL. A fase mvel utilizada foi composta
pela mistura de n-hexano: acetato de etila: metanol: gua: cido actico
glacial( 27: 40: 30: 2: 1) . Para a revelao das manchas foi utilizado vapor
de iodo 97, 98 .
4.2.1.3 Espectroscopia no infravermelho
A amostra foi identificada por espectroscopia na regio do
infravermelho(IV). Primeiramente foi transformada em pastilha de KBr, e
38
massa
experimentais:
de
amostra
cadinho
em
torno
de
de
alumnio(parcialmente
1,9mg,
atmosfera
de
Termogravimetria (TG)
-
torno
de
4,5
nitrognio(50mL/min),
mg,
programao
atmosfera
de
dinmica
aquecimento
de
desde
39
40
Fase mvel
Foram testados os seguintes tipos de fase mvel:
-
terem
sido
realizados
os
ensaios
preliminares,
foram
41
Ordem da derivada: 1a
42
43
44
c) Procedimento
Alquotas de soluo padro e de amostra creme foram transferidas
para balo volumtrico de 25,0 mL, conforme o procedimento
seguinte:
Amostra creme
Padro
Concentrao final
250,0 g/mL
250,0 g/mL
1,0 mL
________
10,0 g/mL
________
1,0mL
10,0 g/mL
1,0 mL
1,0mL
20,0 g/mL
1,0 mL
1,5 mL
25,0 g/mL
1,0 mL
2,0 mL
30,0 g/mL
Atenuao: 7 A.U.F.S.
Volume de injeo: 20 L
45
Solvente: metanol
As solues foram filtradas em unidades filtrantes HV MILLEX
46
47
LD =
X 3,3
LQ =
X 10
48
49
Amostra creme
Padro
Concentrao
250,0 g/mL
250,0 g/mL
final de cetoconazol
(filtrado)
1
4,0 mL
________
40,0 g/mL
________
4,0mL
40,0 g/mL
4,0 mL
1,0 mL
50,0 g/mL
4,0 mL
2,0 mL
60,0 g/mL
4,0 mL
3,0 mL
70,0 g/mL
50
amostras
armazenadas
temperaturas
diferentes
foram
51
52
5 RESULTADOS
Faixa de fuso C
Matria-prima
148 154
Padro USP
148 152
53
54
Rf
Padro cetoconazol
0,67
Matria-prima EMS
0,66
Matria-prima Ach
0,67
Matria-prima Americhem
0,66
55
56
15
30
45
60
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
15
30
45
60
SA
Rsea
SA
SA
SA
SA
Rsea
SA
SA
SA
SA
Rsea
SA
SA
SA
SA
Rsea
SA
SA
SA
57
15
30
45
60
SA
SA
Formulao 2
Formulao 3
Formulao 4
Formulao 5
Rsea
SA
SA
SA
Rsea
SA
SA
SA
Levemente
rsea
Rsea
SA
SA
SA
Levemente
rsea
Rsea
SA
SA
SA
Rsea
SA
SA
SA
S A sem alterao
15
30
45
60
SA
Rsea
SA
SA
Rsea
SA
Formulao 4 S A
SA
SA
Formulao 5 S A
SA
SA
Rsea
Rsea
Levemente
marrom
Levemente
rsea
Levemente
amarela
Rsea
Rsea
Levemente
marrom
Levemente
rsea
Levemente
amarela
S A sem alterao
15
30
45
60
Rsea
Rsea
Marrom
Rsea
Amarela
Rsea
Rsea
Marrom
Rsea
Amarela
Rsea
Rsea
Marrom
Rsea
Amarela
Rsea
Rsea
Marrom
Rsea
Amarela
58
Ambiente
50C
SA
SA
SA
SA
SA
SA
SA
Levemente rsea
SA
SA
SA
SA
59
dA/d *
(g/mL)
257 nm
5,00
0,0075
10,0
0,0148
15,0
0,0228
20,0
0,0304
25,0
0,0375
30,0
0,0444
60
61
62
amostra
creme
com
cetoconazol
simulada(formulao
6)
esto
63
Valor encontrado
Teor percentual
Valor Terico
g/mL
(%)
20,264
101,32
20,132
100,66
20,462
102,31
20,330
101,65
20,330
101,65
20,264
101,32
20,330
101,65
20,264
101,32
20,132
100,66
10
20,462
102,31
20g/mL
Intervalo de confiana %
0,566
0,56
101,49 0,402
64
Amostra creme
Valor encontrado
Teor percentual
Valor Terico
g/mL
(%)
20,46
102,30
20,59
102,95
20,59
102,95
20,66
103,30
20,59
102,30
20,66
103,30
20,46
102,30
20,59
102,95
20,46
102,30
10
20,46
102,30
20g/mL
65
Intervalo de confiana %
0,41819
0,41
102,76 0,2991
Recuperao
adicionado(g/mL)
recuperado*(g/mL)
(%)
10,0
10,34
103,36
15,0
15,00
100,00
20,0
19,47
97,35
66
67
68
em metanol(1:500)
em soluo
de
acetato
de
amnio
em
g/mL
AP/API*
20,0
0,43337
30,0
0,64810
40,0
0,83808
50,0
1,08589
60,0
1,29394
70,0
1,60948
80,0
1,81286
AP = rea do padro
API = rea do padro interno
69
70
Cetoconazol
limite de deteco(g/mL)
1,02
limite de quantificao(g/mL)
3,41
71
Concentrao
Porcentual
de cetoconazol
obtido(%)
Desvio padro
Desvio padro
Intervalo de
relativo RSD %
confiana %
1,25
98,23 0,8756
(40g/mL)
1
38,86
97,15
38,96
97,41
39,84
99,61
39,03
97,57
39,54
98,84
39,22
98,04
38,60
96,49
39,88
99,71
40,00
100,00
10
39,00
97,49
1,2241
Concentrao
Porcentual
de cetoconazol
obtido(%)
Desvio padro
Desvio padro
Intervalo de
Relativo RSD%
confiana %
2,13
108,79 1,66
(40g/mL)
1
43,36
108,39
44,27
110,67
43,18
107,94
44,98
112,45
44,76
111,91
42,56
106,41
42,31
105,77
43,39
108,48
43,79
109,49
10
42,58
106,45
2,3188
72
Recuperao
adicionado(g/mL)
recuperado*(g/mL)
(%)
10,0
10,09
100,90
20,0
20,06
100,30
30,0
30,43
101,44
73
74
5.7.2 Anlise de pH
O pH inicial das amostras simuladas(formulao 6) foi de 5,6. A
Tabela 18 mostra os valores de pH dessas amostras nos determinados
tempo e temperatura.
10C
40C 75%UR
plstico
vidro
plstico
-----
-----
5,8
5,8
5,6
5,6
14
-----
-----
-----
-----
5,6
5,6
28
-----
-----
5,5
5,5
5,6
5,7
30
5,4
5,4
-----
-----
-----
-----
42
-----
-----
-----
-----
5,6
5,6
60
5,6
5,6
-----
-----
-----
-----
63
-----
-----
5,3
5,3
5,7
5,7
vidro
50C 90% UR
plstico
vidro
75
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
5,0
6,5
10,5
15,0
20,0
24,0
32,5
42,5
43,0
33,0
24,5
18,5
14,0
9,0
5,5
4,0
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
100000
65000
42000
30000
20000
12000
6500
4250
4300
6600
12250
18500
28000
36000
55000
80000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
12500
16250
26250
37500
50000
60000
81250
106250
107500
82500
61250
46250
35000
22500
13750
10000
76
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
5,0
6,5
10,5
14,5
20,0
24,0
33,0
44,0
43,0
32,0
24,0
18,5
13,5
9,0
5,5
4,0
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
100000
65000
42000
29000
20000
12000
6600
4400
4300
6400
12000
18500
27000
36000
55000
80000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
12500
16250
26250
36250
50000
60000
82500
110000
107500
80000
60000
46250
33750
22500
13750
10000
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
6,5
8,75
13,75
19,25
24,25
28,00
39,50
50,75
51,75
31,75
22,75
17,50
13,5
9,25
6,00
4,25
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
130000
87500
55000
38500
24250
14000
7900
5075
5175
6350
11375
17500
27000
37000
60000
85000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
16250
21875
34375
48125
60625
70000
98750
126875
129375
79375
56875
43750
33750
23125
15000
10625
77
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
6,75
8,50
13,25
19,50
25,75
31,00
39,00
52,75
53,00
39,50
29,00
23,00
17,00
11,75
7,25
5,50
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
135000
85000
53000
39000
25750
15500
7800
5275
5300
7900
14500
23000
34000
47000
72500
110000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
16875
21250
33125
48750
64375
77500
97500
131875
132500
98750
72500
57500
42500
29375
18125
13750
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
3,25
3,75
5,75
9,25
12,0
14,0
18,75
23,75
22,5
17,25
12,75
10,00
7,75
5,00
3,00
2,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
65000
37500
23000
18500
12000
7000
3750
2375
2250
3450
6375
10000
15500
20000
30000
40000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
8125
9375
14375
23125
30000
35000
46875
59375
56250
43125
31875
25000
19375
12500
7500
5000
78
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
2,75
3,25
5,50
8,50
10,25
12,00
15,75
20,75
19,5
14,5
10,5
8,75
6,50
4,75
3,00
1,75
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
55000
32500
22000
17000
10250
6000
3150
2075
1950
2900
5250
8750
13000
19000
30000
35000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
6875
8125
13750
21250
25625
30000
39375
51875
48750
36250
26250
21875
16250
11875
7500
4375
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
2,75
3,5
6,5
9,00
10,00
11,75
17,50
23,25
27,00
14,75
9,50
7,75
6,25
4,75
2,50
2,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
55000
35000
26000
18000
10000
5875
3500
2325
2700
2950
4750
7750
12500
19000
25000
40000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
6875
8750
16250
22500
25000
29375
43750
58125
67500
36875
23750
19375
15625
11875
6250
5000
79
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
3,25
4,00
7,00
10,25
12,00
14,25
20,00
28,75
33,50
18,25
12,25
9,50
7,75
5,50
3,50
2,25
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
65000
40000
28000
20500
12000
7125
4000
2875
3350
3650
6125
9500
15500
22000
35000
45000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
8125
10000
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35625
50000
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45625
30625
23750
19375
13750
8750
5625
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
7,00
8,75
13,75
19,50
27,75
34,50
42,00
61,75
60,50
43,00
32,25
25,00
18,25
12,50
7,75
5,75
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
140000
87500
55000
39000
27750
17250
8400
6175
6050
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36500
50000
77500
115000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
17500
21875
34375
48750
69375
86250
105000
154375
151250
107500
80625
62500
45625
31250
19375
14375
80
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
7,25
9,25
14,75
2075
28,50
34,00
42,50
56,00
56,25
41,75
30,00
23,00
17,00
11,75
7,75
5,50
20000
10000
4000
2000
1000
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200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
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5625
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0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
18125
23125
36875
51875
71250
85000
106250
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140625
104375
75000
57500
42500
29375
19375
13750
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
2,25
3,00
4,75
6,00
8,00
9,25
12,5
26,0
17,0
14,75
9,25
7,25
4,75
2,75
1,75
1,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
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30000
19000
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2500
2600
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4625
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17500
20000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
5625
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15000
20000
23125
31250
65000
42500
36875
23125
18125
11875
6875
4375
2500
81
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
3,50
4,50
6,25
8,75
13,25
15,00
20,75
26,00
26,00
19,00
13,00
9,50
6,25
4,25
2,75
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20000
10000
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2000
1000
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200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
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2600
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17000
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40000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
8750
11250
15625
21875
33125
37500
51875
65000
65000
47500
32500
23750
15625
10625
6875
5000
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
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7,00
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36,0
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38,5
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10,0
6,00
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2000
1000
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200
100
100
200
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1000
2000
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10000
20000
100000
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2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
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65000
78750
90000
100000
96250
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45000
33750
25000
15000
10000
7500
82
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
5,00
6,50
10,0
14,5
23,5
25,5
35,5
46,0
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31,5
22,0
16,5
12,0
7,50
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3,50
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
100000
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0,25
0,625
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2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
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0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
12500
16250
25000
36250
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88750
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106250
78750
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30000
18750
12500
8750
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
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4,00
5,50
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11,5
12,0
14,5
19,0
17,5
13,5
10,0
8,00
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2,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
60000
40000
22000
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11500
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1900
1750
2700
5000
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16000
25000
40000
0,125
0,25
0,625
1,25
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12,50
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25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
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0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
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10000
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20000
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36250
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43750
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20000
13750
10000
6250
5000
83
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
2,00
3,00
5,00
7,00
9,00
9,50
16,0
22,5
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3,50
1,50
1,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
40000
30000
20000
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1800
2800
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15000
20000
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0,25
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12,50
25,00
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12,50
5,00
2,50
1,25
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0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
5000
7500
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17500
22500
23750
40000
56250
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20000
16250
10000
8750
3750
2500
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
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0,5
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15,5
10,0
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2000
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100
200
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22000
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60000
90000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
17500
21250
32500
46250
66250
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107500
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55000
38750
25000
15000
11250
84
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
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2000
1000
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200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
140000
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8200
14250
22000
31000
40000
60000
90000
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0,25
0,625
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12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
15000
21250
32500
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76250
109375
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136250
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67500
52500
38750
25000
15000
11250
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
8,00
10,0
15,0
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26,0
18,5
13,0
8,00
6,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
160000
100000
60000
43000
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17500
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80000
120000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
20000
25000
37500
53750
77500
98750
120000
172500
176250
108750
87500
65000
46250
32500
20000
15000
85
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
7,50
9,50
14,5
20,5
27,0
36,0
45,5
62,0
61,0
42,0
34,0
25,0
17,5
12,0
7,50
5,50
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
150000
95000
58000
41000
27000
18000
9100
6200
6100
8400
17000
25000
35000
48000
75000
110000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
18750
23750
36250
51250
67500
90000
113750
155000
152500
105000
85000
62500
43750
30000
18750
13750
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
2,00
3,50
4,50
6,00
8,00
12,5
19,0
24,0
24,5
18,5
10,0
7,00
5,00
4,00
3,00
2,00
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
40000
35000
18000
12000
8000
6250
3800
2400
2450
3700
5000
7000
10000
16000
30000
40000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
5000
8750
11250
15000
20000
31250
47500
60000
61250
46250
25000
17500
12500
10000
7500
5000
86
Torque*
Fator
Viscosidade
(cps)*
Gradiente de
velocidade(1/s)
0,5
1,0
2,5
5,0
10
20
50
100
100
50
20
10
5,0
2,5
1,0
0,5
3,50
4,00
6,00
6,50
9,50
12,0
20,0
25,0
27,5
21,5
14,0
9,00
6,50
5,00
3,50
2,50
20000
10000
4000
2000
1000
500
200
100
100
200
500
1000
2000
4000
10000
20000
70000
40000
24000
13000
9500
6000
4000
2500
2750
4300
7000
9000
13000
20000
35000
50000
0,125
0,25
0,625
1,25
2,50
5,00
12,50
25,00
25,00
12,50
5,00
2,50
1,25
0,625
0,25
0,125
Fora de
cisalhamento
(N/m2)
8750
10000
15000
16250
23750
30000
50000
62500
68750
53750
35000
22500
16250
12500
8750
6250
87
48 horas
30 dias
60 dias
Fora de cisalhamento(N/m )
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
48horas
30 dias
60 dias
Fora de cisalhamento(N/m )
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
88
48 horas
7 dias
28 dias
63 dias
160000
Fora de cisalhamento(N/m )
180000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
48 horas
7 dias
28 dias
63 dias
Fora de cisalhamento(N/m )
160000
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
89
120000
Fora de cisalhamento(N/m )
100000
80000
60000
40000
48 horas
7 dias
14 dias
28 dias
42 dias
63 dias
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
100000
Fora de cisalhamento(N/m )
120000
80000
60000
40000
48 horas
7 dias
14 dias
28 dias
42 dias
63 dias
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
90
48 horas
30 dias
60 dias
120000
Viscosidade(cps)
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
91
48 horas
7 dias
28 dias
63 dias
180000
160000
Viscosidade(cps)
140000
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
Viscosidade(cps)
120000
100000
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
92
100000
48 horas
7 dias
14 dias
28 dias
42 dias
63 dias
Viscosidade(cps)
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
100000
48 horas
7 dias
14 dias
28 dias
42 dias
63 dias
Viscosidade(cps)
80000
60000
40000
20000
0
0
10
15
20
25
Gradiente de velocidade(1/s)
93
6 DISCUSSO
82;96
Farmacopia
CLARKES
Americana
24ed.,
Farmacopia
Britnica
06,11, 98
94
95
96
contendo
cetoconazol,
foram
utilizados
os
mtodos
97
98
percentual de recuperao =
99
pois
de
acordo
com
graficamente, a viscosidade
diminui
as
anlises
representadas
estrutura
aps
determinado
perodo
de
tempo.
As
amostras
Observando-se os grficos de
100
101
7 CONCLUSES
De acordo com as curvas de DSC e TG/DTG o cetoconazol matriaprima um produto estvel at cerca de 300C;
apresentou
comportamento
pseudoplstico
102
103
8 REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS*
metronidazole,
procainamide
hydrochloride,
and
104
105
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and
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vivo
113
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HORWITZ,
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Double-blind
comparison
of
2%
114
of
dissemated
Acanthomoeba
infection
in
an
applied
to
the
physical
stability
study
of
two
115
J.M.,
MENDES,
R.,
LOPEZ-JODRA,
O.,
116