MIELINIZAO, DESMIELINIZAO E REMIELINIZAO

NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL

DOMINGUITA

LHERS

GRAA

R E S U M O A s b a i n h a s d e m i e l i n a q u e e n v o l v e m a x n i o s n o S N C s o feitas e m a n t i d a s
por oligodendrcitos.
Estas clulas gliais f o r m a m u m nmero varivel de segmentos de
m i e l i n a ( i n t e r n d u l o s ) : e n t r e 1 e 200, d e m o d o q u e q u a n d o u m a c l u l a l e s a d a j u n t o
c o m ela p o d e m ser destrudos numerosos interndulos, constituindo u m processo desmieli-
nizante.
C o m o conseqncia d a destruio da clula-bainha e interndulos relacionados h
uma resposta celular rpida e abundante.
E s t a r e s p o s t a feita p o r f a g c i t o s r e s i d e n t e s
(microglia) e hematgenos.
A m b a s a s c l u l a s f a g o c i t a m o s d e t r i t o s c e l u l a r e s e de. m i e l i n a ,
deixando os axnios desmielinizados.
Estes
axnios podem permanecer
desprovidos de
suas bainhas e aglutinados, p o d e m ser separados p o r p r o c e s s o s de astrcitos ou p o d e m
ser r e m i e l i n i z a d o s .
A ocorrncia d o processo de remielinizao depende d a intensidade e
tempo de exposio ao agente desmielinizante.
A remielinizao, c o m total
restabelecimento d a conduo, p o d e s e r realizada p o r o l i g o d e n d r c i t o o u p o r clula d e Schwann q u e
invade o SNC sempre q u e o s astrcitos s o destrudos.

Myelination,

demyelination

and remyelination

in the central

nervous

system.

S U M M A R Y T h e m y e l i n sheaths that surround

a x o n s in t h e C N S a r e m a d e a n d
maintained
b y oligodendrocytes.
These glial cells can f o r m variable n u m b e r s of myelin
s e g m e n t s ( i n t e r n o d u l e s ) : f r o m 1 t o 200 s o t h a t w h e n o n e o l i g o d e n d r o c y t e is d e s t r o y e d
w i t h p r e s e r v a t i o n o f t h e a x o n , m a n y i n t e r n o d u l e s c a n b e lost, c o n s t i t u t i n g a d e m y e l i n a t i n g
process.
A s a consequence o f the destruction o f m y e l i n a n d sheath cells a rapid and
a b u n d a n t cell r e s p o n s e t a k e s p l a c e .
T h e r e s p o n s e is m a d e u p b y r e s i d e n t ( m i c r o g l i a ) a n d
haematogenous p h a g o c y t e s w h i c h p h a g o c y t o s e myelin a n d cellular debris leaving the a x o n s
demyelinated.
Demyelinated a x o n s m a y either stay demyelinated a n d c l u m p e d together o r
they m a y b e separated b y astrocytic processes, y e t they c a n b e remyelinated.
T h e occurrence
of remyelination depends upon t h e intensity a n d time o f exposition to the demyelinating
agent.
Remyelination in the CNS with complete restoration o f conduction m a y be made
by oligodendrocytes o r Schwann cells which invade the CNS when astrocytes are destroyed.

A bainha de mielina, estrutura lipoproteica depositada ao redor de axnios

selecionados em interndulos,
interrompidos periodicamente pelos ndulos de Ranvier
(Fig. 1 ) , permite a conduo saltatoria, rpida e eficaz no sistema nervoso dos vertebrados. A s clulas que constrem a mielina so o oligodendrcito no sistema nervoso
central ( S N C ) e a clula de Schwann no sistema nervoso perifrico ( S N P ) .
Um
oligodendrcito mieliniza um ou vrios axnios, at 2 0 0 , enquanto a clula de
Schwann forma sempre um nico interndulo de mielina. Assim, conclui-se que sempre
mais grave uma leso que atinja um oligodendrcito que a causada pela destruio
de urna clula de Schwann 27-39.
4 3

Departamento
Adjunto,

de

Patologia

da

Universidade

Federal

de

Santa

Maria:

* Professor

DMV, P h D .

Departamento
Brasil.

de Patologia,

Universidade

Federal

de Santa

Maria

- 91110 Santa

Maria

RS

Mielinizao,

desmielinizao

remielinizao

293

Processo de mielinizao A mielinizao envolve estreitas e complexas interaes entre os axnios e suas clulas-bainha.
A interao comea com um sinal
do axnio que age no recrutamento de populaes celulares potencialmente mielinizantes, na sua diferenciao e proliferao e na iniciao da sntese e manuteno
das molculas especficas da mielina 1.8,33.
Alm dos fatores axnio e clula-bainha, existe a exigncia de um terceiro
fator para a estabilizao das relaes entre ambos; no SNP esse terceiro fator
consistido de fibras colgenas preformadas 10,11. Foi sugerido que no S N C tal funo
estabilizadora seja realizada pelo elemento estrutural mais importante do tecido,
o astrcito fibroso tipo 2 5,n,35.
Hoje est comprovada a especializao da linhagem
oligodendrcito-astrcito tipo 2 para mielinizao no S N C H
Formao da bainha de mielina O processo de mielinizao se inicia quando
uma projeo da clula-bainha envolve o axnio e forma espiral frouxa ao seu redor.
Com o tempo as camadas formadas se compactam pela expulso do citoplasma e
formam estrutura lamelar com bandas eletrodensas espessas derivadas da aposio das fases citoplasmticas das membranas e menos eletrodensas derivadas
da aposio das fases externas das membranas. Ambas as bandas recebem a denominao de linha densa principal ( L D P ) e linha intraperidica (LI) respectivamente 23,24,36,39

(Fig.

1).

Desmielinizao No processo de desmielinizao h dano segmentar mielina sem leso axonal 6,7,27,45, sendo assim distinguido da degenerao walleriana,
processo no qual ocorre degradao da mielina como consequncia da degenerao
axonal.
A desmielinizao observada em muitas doenas espontneas do homem
e de animais. O processo pode ocorrer como principal componente da doena tal como
na esclerose mltipla no h o m e m , e cinomose nos ces 42,48 u como alterao secundria a reaes inflamatrias ou imunomediadas 7,44,47.
Com a finalidade de esclarecer esses processos, tm sido desenvolvidos modelos experimentais de desmielinizao pelo uso de tcnicas tais como: inoculao de vrus que lisam oligodentrcitos,
como por exemplo o da hepatite do camundongo (JHM) 17.37; induo de reaes
imunolgicas contra clulas que expressam antgenos virais 2 5 ; induo de reaes
imunolgicas in vivo pela inoculao intradrmica de crebro emulsionado 27,29 e in
vitro pela adio de soro mielinotxico a culturas de clulas gliais 26,40; injeo local
ou sistmica de agentes mielinotxicos 8,18-20; pelo uso de presso sobre a mielina 12,13,15,16,22.
Aps a exposio da substncia branca a agentes lesivos, a mielina
sofre degradao associada a infiltrao macrofgica na rea.
As bainhas podem
sofrer alteraes antes de ser fagocitadas, tais como vesiculao e formao de
favas ,
micropinocitose vermiforme 38,41
desnudamento, associado a profusa infiltrao macrofgica 28.
Os axnios desmielinizados podem ser remielinizados (veja
a seguir) ou permanecer desprovidos de suas bainhas, separados por processos de
astrcitos (Fig. 2 ) . Nos casos em que os astrcitos esto ausentes da rea da leso,
os axnios se aglutinam 20.
2

46

Remielinizao O termo remielinizao significa reconstruo das bainhas

perdidas.
Como na esclerose mltipla, a doena desmielinizante mais importante
do homem, h falha na remielinizao, por muito tempo foi pensado que este processo no tinha lugar no S N C . A remielinizao no S N C foi descrita pela primeira
vez por Bunge et al 9 aps induzir desmielinizao no gato por barbotagem do lquicfalo-raquidiano.
Embora o processo de remielinizao seja possvel, ele depende
de fatores tais como a intensidade e o tempo de exposio ao agente desmielinizante,
como ficou provado no modelo do cuprizone 3,31,32.
A remielinizao no S N C pode
ser efetivada pelo oligodendrcito ou pela clula de Schwann desde que os astrcitos
tambm tenham desaparecido da rea da leso 18. Os interndulos reconstrudos no
SNC so reconhecidos principalmente pela espessura da bainha de mielina, que
mais fina que o normal para o dimetro do axnio 4,21,34. A distino entre um interndulo reconstrudo por um oligodendrcito ou por uma clula de Schwann se faz pela
periodicidade das lamelas de mielina que maior no S N P e pela presena
de membrana basal ao redor da clula de Schwann.
Quando o processo de remielinizao feito pelas duas clulas-bainha, os oligodendrcitos se localizam adjacentes substncia branca normal enquanto as clulas de Schwann se distribuem^ nas
reas perivasculares e subpiais (Fig 3 ) . Em concluso, sabe-se hoje que a substncia
branca do S N C tem capacidade de reparao, a partir de oligodendrcitos e/ou
clulas de Schwann que invadem o S N C sempre que os astrcitos so destrudos.
Este fato no representa desvantagem para o tecido desde que a conduo se restabelece apropriadamente, seja atravs de uma bainha central ou de uma perifrica.

SNC

Fig.

l N o alto, interndulos
de mielina
nos sistemas
nervosos
central
(SNC)
e
perifrico (SNP):
a, axnio;
S, densidades
subaxolemais;
A, processos
de astrcitos;
N,
ndulo
de Ranvierj
P, regio pamnodal;
I, vnterndulo;
b, membrana
basal da clula de
Schwann.
Em b a i x o , mielinizao
pelo oligodendrcito
no SNC:
N, ncleo;
C, citoplasma;
P,
membrana
citoplasmtica;
nR,
ndulo
de Ranvier;
Bm,
bainha
de mielina;
I,
mternulo;
Li,
Ivnha intraperidica;
LDP,
linha densa principal ( 3 0 ) .

Mielinizao,

desmielinvzaao

remtelimsao

295

REFERNCIAS
1.

A g u a y o A J , B r a y G M D e v e l o p m e n t a l d i s o r d e r s o f m y e l i n a t i o n in m o u s e m u t a n t s .
In
S e a r s T A ( e d ) : N e u r o n a l - G l i a l Cell I n t e r r e l a t i o n s h i p s .
S p r i n g e r , B e r l i n , 1982, p g 57.

2.

Allen I V T h e pathology of multiple

s c l e r o s i s : fact, f i c t i o n a n d h y p o t h e s i s .

Neuropathol

A p p l N e u r o b i o l 7 : 169, 1981.
3.

B l a k e m o r e W F R e m y e l i n a t i o n o f the s u p e r i o r c e r e b e l l a r p e d u n c l e in t h e m o u s e f o l l o w i n g

4.

Blakemore W F

5.

B l a k e m o r e W F O b s e r v a t i o n s o n r e m y e l i n a t i o n in t h e r a b b i t s p i n a l c o r d f o l l o w i n g
demyelination induced b y lysolecithin.
N e u r o p a t h o l A p p l N e u r o b i o l 4 : 47, 1978.

6.

Blakemore

demyelination

induced

b y feeding cuprizone.

Pattern

WF

of demyelination

Myelination,

Smith

WT

Edinburgh,

(eds):

Mims

CA,

Cuzner

Bunge

RP,

Bunge

Clifford-Jones

ML,

Kelly

spinal

cord.

RE

in

Clifford-Jones
an

MB,

Landon
Neurol

RE,

experimental

French-Constant

Cochran

(eds) :

DN,

McDonald
study.

C,

Viruses

factors

and

on oligodendrocytes.

Demyeiinating

Blakemore

WI,

MC

Neuropathol

WF

influencing

the

experimental

Remyelination

during

DN

Chronic

nerve

optic

Landon

optic

compression:

The

oligodendrocyte-type-2

astrocyte

cell

lineage

is

N a t u r e 323 : 335, 1986.

model

of

chronic

Tese.

University

spinal

cord

o f C a m b r i d g e , 1984.

compression

in

the

cat.

A p p l N e u r o b i o l 9 : 109, 1983.

m y e l i n p a t h o l o g y in J H M

virus

Graa D L Investigation into ethidium b r o m i d e induced

nervous system.
T e s e . U n i v e r s i t y o f C a m b r i d g e , 1986.

19.

Graa

DL, Blakemore

injections

WF

of ethidium

The

bromide.

formation

bromide

injection.

Neuropathol

B M Remyelination

in

demyelination

of intracytoplasmic

Neuropathol

in

scrolls

of
Hirano

BM,

the

McDonald W I

spinal

cord.

A, Dembitzer

nervous

system.

the

central

in r a t

nervous

Remyelination

Ann Neurol
Cell B i o l

spinal

( e d ) : P h y s i o l o g y and

Kelly W R ,

Blakemore

WF,

system.

In

Hallpike

after

transient

experimental

analysis

o f the

myelin

Pathobiology of Axons.

Raven,

Jagelman

S,

Webb

HE

in

A p p l N e u r o b i o l 8 : 43, 1982.

Neuropathol

Adams

Treatment.
compression

sheath

in

the

central

34 : 555, 1967.

Virus:

brain.

JF,

1 : 542, 1977.

by avirulent Semliki Forest

the

local

cord following ethidium

Hirano A, Dembitzer H M M o r p h o l o g y of normal central myelinated

SG

central

A p p l N e u r o b i o l 12 : 593, 1986.

H M A structural
J

the

followin

C W M , Tourtellotte W W ( e d s ) : Multiple Sclerosis: Pathology, Diagnosis and

C h a p m a n , L o n d o n , 1983, p g 461.
Harrison

Neuro-

A p p l N e u r o b i o l 11 : 73, 1985.

Graa D L , Blakemore W F Delayed remyelination

Harrison

encephalomyelitis.

A p p l N e u r o b i o l 6 :165, 1980.

18.

25.

nerve

F l e u r y , H J A , S h e p p a r d R D , B o r n s t e i n M B , R a i n e CS F u r t h e r u l t r a s t r u c t u r a l o b s e r v a t i o n s

pathol

24.

and

108 : 241, 1985.

of virus m o r p h o g e n e s i s and

23.

required

proliferation

F i s h C J P a r t i a l d e m y e l i n a t i o n in the. s p i n a l c o r d .

22.

Diseases.

J Cell B i o l 78 : 943, 1978.

WI

Fish

21.

Cavanagh

Livingstone,

N e u r o l o g y 28 :59, 1978.

McDonald

Brain

Raff

Some

cells.

16.

20.

In

Churchill

of

B i o p h y s B i o c h e m C y t o l 10 : 67, 1961.

15.

CJ,

nervous

Foundations

S c i 46 : 239, 1980.

specialized for myelination.

17.

central

in the C N S .

Neuropathology.

between Schwann cells and nerve fibres.

of myelin-forming

RE,

compression.

14.

Advances

the

B u n g e R P , B u n g e M B E v i d e n c e that c o n t a c t w i t h c o n n e c t i v e t i s s u e m a t r i x i s

differentiation

13.

Recent

in

Scientific

B u n g e M B , B u n g e R P , R i s H U l t r a s t r u c t u r a l s t u d y o f r e m y e l i n a t i o n i n an

for normal interaction

12.

remyelination

L W , Pritchard W R (eds):
L o n d o n , 1980, p g 61.

249 : 577, 1974.

L o n d o n , 1983, p g 167.

l e s i o n in a d u l t c a t

11.

Nature

1982, p g 53.

Academic Press,

10.

and

Sci 20 : 73, 1973.

Blakemore W F , Crang A J , Evans R J T h e effect of chemical injury

In

9.

CNS.

Blakemore W F Myelination, demyelination and remyelination

JB,

8.

Neurol

the

demyelination

system.
In Philipson A F , Hall
Veterinary Medicine. Heineman,
7.

in

axons.

N e w York,

Demyelination

II. A n ultrastructural study

In

Waxman

1978, p g 65.
induced

of focal

in

mice

demyelination

26.

K u s a k a H, Hirano A, Bornstein M B , R a i n e CS Fine structure of astrocyte

d u r i n g s e r u m - i n d u c e d d e m y e l i n a t i o n in v i t r o .
J N e u r o l Sci 69 : 255, 1985.

27.

Lampert P W Autoimmune
J P a t h o l 91 :176, 1978.

28.

Lampert

PW

Fine

CWM, Tourtellotte
gement.
Chapman,
29.

Lampert

PW,

and

structure

virus-induced

of the

demyelinating

W W (eds) : Multiple
L o n d o n , 1983, p g 29.

Carpenter

demyelinating

S Electron

process.

In

in

studies

on

experimental

review.

Hallpike

Sclerosis: Pathology,

microscopic

and the mechanism o f demyelination

N e u r o p a t h o l E x p N e u r o l 24 : 11, 1965.

diseases:

the

vascular

Am

JF,

Adams

and

Mana

Diagnosis

allergic

processes

permeability

encephalomyelitis.

30.

L e i b o w i t z S, H u g h e s R A C I m m u n o l o g y o f t h e N e r v o u s S y s t e m .
1983.

31.

L u d w i n S K Central nervous s y s t e m d e m y e l i n a t i o n and r e m y e l i n a t i o n in

an ultrastructural study o f cuprizone toxicity.
L a b I n v e s t 39 : 597, 1978.

32.

L u d w i n S K C h r o n i c d e m y e l i n a t i o n i n h i b i t s r e m y e l i n a t i o n in t h e c e n t r a l
an a n a l y s i s o f c o n t r i b u t i n g f a c t o r s .
L a b I n v e s t 43 : 382, 1980.

33.

M i r s k y R , W i n t e r J, A b n e y E R , P r u s s R M , G a v r i l o v i c J, R a f f M C M y e l i n - s p e c i f i c
proteins and g l y c o l i p i d s in rat S c h w a n n cells and o l i g o d e n d r o c y t e s in culture.
J Cell
B i o l 84 : 483, 1980.

34.

M c D o n a l d W I R e m y e l i n a t i o n in relation
system.
B r M e d B u l l 30 : 186, 1974.

35.

Nagashima K Ultrastructural
d e v e l o p i n g rat spinal c o r d .
J

36.

Peters A, Palay

37.

Supporting

Powell HC, Lampert

tions in J H M

38.

Prineas

JW,

39.

Raine

and

Structure

Philadelphia,

of

myelin

mouse :

nervous

system:

the

central

sub-pial

of the

nervous

astrocytes

in

Nervous System:

the

1976.

their myelin-plasma

encephalomyelitis.

Mechanism

in

the

L a b Invest

breakdown

in

membrane

connec

33 : 440, 1975.

multiple

sclerosis.

E x p N e u r o l 38 : 336, 1979.

CS M o r p h o l o g y

Plenum,
40.

cells

W B Saunders,

P W Oligodendrocytes and

CS

lesions

deF The Fine

Glia.

m o u s e hepatitis virus

Raine

Neuropathol

clinical

study of myelinating
N e u r o l Sci 44 :1, 1979.

SL, W e b s t e r H

Neurons and

to

Edward Arnold, London,

New York,

of myelin and

1984, p g

myelination.

In

Morell P

(ed) : Myelin.

R a i n e CS, H u m m e l g a r d A, S w a n s o n E, B o r n s t e i n M B Multiple s c l e r o s i s :
d e m y e l i n a t i o n in vitro.

Ed

2.

1.

A light

and

electron microscopic study.

serum-induced

Neurol

Sci 20 : 127,

1973.
41.

T o r o I, R u z s a P , R o h l i c h P U l t r a s t r u c t u r e o f e a r l y p h a g o c y t i c s t a g e s
endothelial and K u p f f e r cells of the liver.
E x p Cell R e s 26 : 601, 1962.

42.

V a n d e v e l d e M , Z u r b r i g g e n A , H i g g i n s R J , P a l m e r D S p r e a d a n d d i s t r i b u t i o n o f viral
a n t i g e n in n e r v o u s s y s t e m c a n i n e d i s t e m p e r .
A c t a N e u r o p a t h o l ( B e r l i n ) 67 : 211, 1985.

43.

W a x m a n S G C o n d u c t i o n in n o r m a l
RC

44.

Weller
of

RO

multiple

Experimental
sclerosis.

In

Livingstone, Edinburgh,
45.

Wisniewski H,

Raine

remyelination:
toxin.
47.

WB

Oxford

and

25 :73, 1971.

Bloom

B R Primary
CS,

and

their

Pearlman

A L , Collins

1984, p g 13.
relevance

to

Sclerosis.

the

study

Churchill

Kay

myelitis: canine distemper.

J
WJ

A L , Collins R C (eds) : Neurological

1984, p g 274.

peripheral

Invest

Raine

diseases

In

(ed) : McAlpine's Multiple

CS A n u l t r a s t r u c t u r a l

V. Central

Lab

H,

axons.

Univ Press,

In Pearlman

Univ Press,

Wisniewski H,
Wisniewski

Oxford

sinus

1985, p g 344.

cell-mediated immune reaction.

48.

demyelinated

demyelinating
Matthew

Whitaker JN Demyelinating diseases.

Pathophysiology.

46.

and

(eds) : Neurological Pathophysiology.

in

study

nervous

demyelination

of experimental
system
as

demyelination

lesions caused b y

and

diphtheria

non-specific consequence of

E x p M e d 141 : 346, 1975.

Observations

L a b Invest

26 : 589, 1972.

on

viral

demyelinating

encephalo