NEOPLASIAS

Augusto Schneider
Carlos Castilho de Barros

Faculdade de Nutrio
Universidade Federal de Pelotas
 INTRODUO

Multiplicao celular ocorre constantemente

Indispensvel para repor clulas que morrem

Proliferao e diferenciao recebem influncia de agentes

internos e externos as clulas
(fatores de crescimento locais e endcrinos)
 NEOPLASIA

Hipoplasia reduzido nmero de clulas

Hiperplasia aumentado nmero de clulas

Metaplasia converso de tipo celular

Displasia mudana no fentipo celular

Anaplasia perda da diferenciao celular

Neoplasia proliferao celular anormal

 NEOPLASIA

No organismo taxa de multiplicao celular controlada dentro de certos

limites

Uma das principais caractersticas das neoplasias a proliferao celular

descontrolada

Em geral h uma correlao inversa entre reproduo e diferenciao

Clulas neoplsicas sofrem perda de diferenciao

Vrios receptores celulares controlam a resposta a estmulos de crescimento

Clulas neoplsicas sofrem alteraes e conseguem evitar a apoptose,

tornando a proliferao constitutiva
 NEOPLASIA

Leso constituda por proliferao celular anormal,

descontrolada e autnoma, em geral com perda ou reduo
de diferenciao, em consequncia de alteraes em genes
e protenas que regulam a multiplicao e a diferenciao
das clulas.

Pode ser uma neoplasia benigna ou maligna

 NOMENCLATURA

Tumor qualquer leso que tem como consequncia aumento de

volume pode ser uma inflamao localizada.

Cncer normalmente este termo usado para identificar qualquer

neoplasia maligna.
 NEOPLASIA

Classificadas em:

Benignas crescem de maneira localizada, circunscrita. No so

letais nem causam transtornos ao hospedeiro, podem evoluir
despercebidas por muito tempo.

Malignas crescimento muito acelerado, infiltram tecidos vizinhos e

sofrem mettase, provocando perturbaes homeostticas graves que
podem levar a morte.
 CLASSIFICAO

1. Pelo comportamento clnico (maligno e benigno)

2. Pelo aspecto microscpico

3. Pela origem da neoplasia

Mais comum identificar pelo aspecto histomorfolgico

 NOMENCLATURA
Nome da clula, tecido ou rgo

+ sufixo

oma: qualquer neoplasia, maligna ou benigna

-sarcoma: neoplasia maligna de cls de origem mesenquimal

Osso, cartilagem, gordura, musculo, vascular
Mais raro em torno de 1% dos casos

-carcinoma: neoplasia maligna de tecido de epitlio de revestimento

- Linfoma clulas sanguineas que maturam na medula - linfide

- Leucemia clulas sanguineas que maturam na circulao - mielide

CLULAS SISTEMA IMUNE
 NOMENCLATURA
Estrutura Tumor Benigno Tumor Maligno

Tecidos epiteliais

Epitlio de revestimento Papiloma Carcinoma

Epitlio glandular Adenoma Adenocarcinoma

Tecidos conjuntivos

Tecido fibroso Fibroma Fibrossarcoma

Tecido adiposo Lipoma Lipossarcoma

Tecido cartilaginoso Condroma Condrossarcoma

Tecido nervoso

Neuroblasto Ganglioneuroma Ganglioneuroblastoma

Vasos

Sanguneos Hemangioma Angiosarcoma

Linfticos Linfangioma Linfangiossarcoma

 NEOPLASIAS BENIGNAS

Clulas no to diferentes do tecido original bem diferenciadas

Clulas crescem unidas entre si e no infiltram em tecidos vizinhos
Compresso do tecido adjacente forma cpsula fibrosa
Crescem de maneira lenta ... boa vascularizao ... no formam zona
de necrose e hemorragias so incomuns

Pode haver migrao somente em caso de leso ou rompimento

 NEOPLASIAS BENIGNAS

Apesar de benignos podem trazer consequncias

Compresso de rgos e vasos, produo de excesso de alguma
substncia

Tumores pancreticos
Secretores de insulina ... podem levar a hipoglicemia fatal

Gliomas localizados em regies profundas do encfalo

Difcil remoo ... podem levar a compresso, necrose de regies
vitais e morte

Portanto, viso mais ampla da definio de maligno ou benigno

necessria
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas

Crescimento e diferenciao

Multiplicao fora do controle normal do organismo

Tumores diferenciados so menos agressivos e crescem mais
lentamente
Tumores malignos so menos diferenciados e tem ritmo de
crescimento mais rpido
Clulas malignas induzem a angiognese para garantir suprimento
durante a fase de rpido crescimento
 NEOPLASIAS

Malignidade

Grau 2 Grau 3
Grau 1 Grau 4
Moderadamente Pouco
Bem diferenciado diferenciado diferenciado No diferenciado
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas

Adesividade

Reduzida adesividade entre si

1. Irregularidades na membrana
2. Diminuio de estruturas juncionais
3. Reduo de molculas de adeso
4. Reduo da adeso ao interstcio
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas

Funo celular

Perda da diferenciao pode estar associada a perda da funo

Alguns perdem totalmente a funo do tecido original

Alguns perdem parcialmente

Ex.: Adenoma ou carcinoma da suprarenal

Continua com funo de produo de hormnios esterides
Porm se tornam insensveis aos mecanismos de controle
Consequncia = nveis excessivos na circulao
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas

Bioqumicas

Captam mais aminocidos

Realizam mais gliclise (suportam hipxia)
Clulas cancerosas consomem muita glicose
Consumo de glicose permite rastrear localizao
Caractersticas de clulas embrionrias
Proliferao e metabolismo rpido Fludeoxiglicose
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Caracterstica e propriedades das clulas malignas

Motilidade

Devido a menor adesividade e modificao da estrutura

Podem infiltrar tecidos adjacentes
Primeiro passo da disseminao
No novo local podem originar novas colnias tumorais
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Propriedade mais importante das clulas malignas

Infiltrao = via de disseminao para tecidos adjacentes
A gravidade do cncer depende deste fator

Podem ser localmente invasivos mas no originar metastses

 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Metastse = mudana de lugar

Formao de nova leso tumoral a partir de uma primeira sem

continuidade entra as duas

Processos:
1. Destacamento das clulas da massa tumoral
2. Deslocamento pela matriz extracelular
3. Invaso de vasos linfaticos ou sanguneos
4. Adeso ao endotlio do vaso no rgo alvo
5. Sada do vaso
6. Proliferao no tecido alvo
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Migrao da metstase para o tecido hspede no aleatria

Alguns tecidos so mais preparados para receber a metstase
Constituem o chamado nicho pr-metasttico
Teoria da Semente e do Terreno

Processo de metastizao pode inciar precocemente

Podem continuar a sofrer diferenciao no foco secundrio
Pode originar uma colnia com caractersticas diferentes
NEOPLASIAS MALIGNAS
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Destacamento de clulas tumorais do tumor primitivo

Clulas normais esto aderidas umas as outras

Principal molcula -catenina

Inibio das molculas que fazem a adeso celular e expresso

daquelas que aumentam adeso a MEC e emisso de pseudpodes
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Deslocamento de clulas isoladas

feito por movimentos amebides orientados por agentes

quimiotticos
De origem na prpria clula e no estroma

Exemplo Carcinoma de prstata

Expresso de receptores para quimiocinas CXCR 4 e 6 relacionados
com a progresso tumoral

Facilitam colonizao em tecidos que possuem agonistas destes

receptores CXCL 12 e 16 tecido sseo
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Deslocamento em bloco

Clulas migram em conjunto

Depende da expresso de MMP e molculas de adeso especficas

Molculas TIMP inibem expresso de MMP

Quanto mais TIMP menor a invasividade de clulas tumorais

Clulas conseguem deslocar-se entre as fibras do MEC sem destru-

las
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Invaso de vasos sanguneos e linfticos

Migrao para os vasos se d por atrao em quimiocinas

produzidas em clulas endoteliais CCL 19 e 21
Principalmente em capilares e vnulas de parede fina
Receptores CCR7 nas clulas tumorais

Macrofagos associados as clulas tumorais auxiliam a penetrao das

clulas nos vasos secretam MMPs e fatores de crescimento
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Sobrevivncia de clulas tumorais na circulao

Na circulao clulas tumorais so destrudas

Sistema complemento, anticorpos, clulas citotxicas

Clulas tumorais estimulam coagulao

Formao de capa de fibrina e plaquetas
Protege as clulas do ataque

99% das clulas tumorais na circulao morrem

Trombocitopenia ou tratamento com heparina reduz o nmero de
metastses
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Sada de clulas tumorais para os rgos

Tem que ter molculas de adeso que permitam se ligar ao endotlio

no local de extravasamento
Depende de fatores quimiotticos secretados no rgo de destino
Ex.: carcinoma colorretal tecido heptico (MET e selectina E)

Clulas tumorais pouco diferenciadas migram para nichos (medula

ssea) de onde se alojam e depois migram para os tecidos definitivos
 NEOPLASIAS MALIGNAS
Propagao e disseminao de neoplasias

Nicho pr-metasttico

Clula tumoral induz modificaes a distncia no rgo alvo

Esta mudana antecede a saida das clulas na circulao

A formao deste nicho indica local de instalao da metstase

Fatores sinalizadores envolvidos: VEGF, PIGF, TNF- e TNF-

 NEOPLASIAS MALIGNAS
Vias de disseminao das neoplasias

Via linftica
Principal via de disseminao
1o stio linfonodo sentinela
Linfonodos acometidos aumentados de volume
Nem todo aumento de volume significa metstase

Via sangunea
As que penetram podem ir a qualquer parte do corpo
99% das clulas tumorais na circulao morrem
Clulas tumorais podem ser detectadas na circulao
Grande nmero na fase de progresso do tumor
 NEOPLASIAS

Benignas Malignas

Taxa de crescimento Baixa Alta

Diferenciao Bem diferenciadas Podem ser anaplsicas

Atipias celulares Raras Frequentes

Degenerao Ausente Presente

Crescimento Expansivo Infiltrativo

Cpsula Presente Ausente

Limites Definidos Impreciso

Efeitos Inexpressivos Graves/Letais

Recidiva Ausente Presente

Metstase Ausente Presente

 NEOPLASIAS

Estgio 0
Estgio 1
Carcinoma in Estgio 2 Estgio 3
situ Localizado Estgio 4
Localizado Localizado
Remoo avano inicial avano tardio Metastizado
Remoo cirurgica
cirurgica

30% dos novos diagnsticos j possuem metstase evidente

20% possui metastse oculta
 NEOPLASIAS

Sistema TNM

T Tamanho do tumor
0 in situ
1 a 4 Tamanhos crescentes

N Metstase em linfonodos
0 ausente
1 a 3 de acordo com a regio comprometida

M Metstase em outros rgos

0 ausente
1 presente
 FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas
Genes alvo de mutaes no cncer:
1.Estimulam multiplicao celular
2.Inibem proliferao celular
Quando mutados:
3.Regulam apoptose Maior sobrevivncia celular
Reduo apoptose
4.Regulam reparo do DNA Crescimento autonomo
5.Regulam metilao e acetilao de DNA

Genes supressores de tumor:

p53 inibe diviso celular e ativa apoptose
BRCA-1,-2 atuam no reparo do DNA
 FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas

Cada ciclo de diviso celular DNA replicado

Replicao envolve uma porcentagem baixa de erros
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Maior mortalidade
 FORMAO E DESENVOLVIMENTO
Originam-se de clulas normais que sofreram mutao gnica ou
alteraes epigenticas

No metilado Induzidos por agentes quimicos e alguns hormnios

Metilado

Expresso gnica

Ilha CpG

Expresso gnica reprimida

Ilha CpG
 FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Alteraes culminam com surgimento de clulas imortalizadas que

adquirem capacidade de se multiplicar autonomamente

Surgimento de uma mutao favoravel permite proliferao e invaso

de tecidos vizinhos, com possvel metastizao

Formados a partir de um clone que tornou-se imortal, origina

subclones com capacidade variada de invadir outros tecidos
FORMAO E DESENVOLVIMENTO
 FORMAO E DESENVOLVIMENTO

Certos agentes qumicos e fisicos podem facilitar o surgimentos de

tumores. Individuo deve ser geneticamente suscetivel.

Cada fator ambiental tem uma chance determinada de causar o

desenvolvimento de um tumor em um determinada condio
gentica.

Gene Cancer Ambiente

 FATORES AMBIENTAIS

1. Vrus
1. HPV, hepatite B (risco aumentado em 200 vezes)
2. Qumicos
1. Levam a alteraes no DNA
2. Hidrocarbonetos policclicos aromticos (G T, A G)
3. Nitrosaminas presente em alimentos
4. Metablitos da aflatoxina (G T)
3. Radiao ultravioleta (dmeros de T)
4. Radiao ionizante