MORTE CELULAR

 Processo e sucessão de eventos em que é difícil estabelecer um fator determinante para a

irreversibilidade da lesão;
 Se ocorre no organismo vivo e é seguida de autólise (degradação enzimática de componentes celulares
por enzimas da própria célula liberadas por lisossomos), o processo recebe o nome de necrose;
 O termo não pode ser utilizado para indicar a morte celular que acompanha a morte do indivíduo
(morte somática);
 É um mecanismo sempre passivo, sendo relacionado à alteração de membrana (fato que desperta
resposta inflamatória) e de organelas.
 Quando ocorre por processo ativo no qual a célula sofre contração e condensação de suas estruturas,
fragmenta-se e é fagocitada por células vizinhas, não ocorrendo autólise, é chamada apoptose.
NECROSE
 Quando a agressão é suficiente para interromper funções vitais, os lisossomos perdem a capacidade de
contenção de hidrolases e elas saem para o citosol, sendo ativadas na presença de altas concentrações
de cálcio;
 Os lisossomos contêm hidrolases capazes de digerir praticamente todos os substratos celulares.
 Aspectos morfológicos:
 Macroscópicos: áreas de necrose possuem aspectos particulares conforme sua natureza;
 A região de necrose isquêmica em órgãos de circulação terminal adquire coloração
esbranquiçada e torna-se tumefeita;
 Na necrose anóxica de órgãos com circulação dupla, há extravasamento de sangue a partir
do vaso não obstruído e a área comprometida adquire aspecto vermelho sangue;
 A necrose caseosa tem aspecto de “massa de queijo”, esbranquiçada e quebradiça;
 Na sífilis, as lesões necróticas tomam o aspecto de goma – necrose gomosa;
 Na necrose liquefativa, o tecido é digerido até a liquefação, ficando muito mole.
 Microscópicos:
 As alterações só podem ser observadas algum tempo após ocorrida a morte celular, sendo
o tempo variável de tecido para tecido; nesse sentido, o emprego de métodos bioquímicos
envolvendo enzimas pode facilitar o diagnóstico;
 Picnose nuclear: intensa condensação e contração da cromatina, tornando o núcleo
basófilo, de aspecto homogêneo e bem menor;
 Cariólise: digestão da cromatina, que não permite mais a distinção do núcleo nas
colorações de rotina;
 Cariorrexe: fragmentação do núcleo e dispersão de seu conteúdo no citoplasma;
 Esses três processos são derivados do abaixamento excessivo do pH na célula morta e da
ação de desoxirribonucleases e de outras proteases que digerem a cromatina;
 Com a evolução da necrose, o citoplasma toma aspecto granular e tende a formar massas
amorfas, devido ao rompimento de membranas e mistura de material citoplasmático e
nuclear.
 Causas e tipos:
 Necrose coagulativa:
 Células apresentam citoplasma com aspecto de substância coagulada (citoplasma acidófilo
e granuloso);
 Nas fases iniciais, os contornos são nítidos; mais tarde, toda a arquitetura tecidual fica
perdida;
 A área atingida é esbranquiçada;
 A causa mais frequente é a isquemia (anóxia); contudo, condições como presença de
ácidos ou bases fortes e queimaduras também podem desencadeá-la;
 Macroscopicamente, há presença de halo inflamatório, que é mais claro quando a necrose
é tardia e mais escuro, quando precoce; a longo prazo, há formação de cicatriz tecidual,
com fibrose e retração do parênquima;
 Comum em doenças pulmonares e cardíacas, nas quais há insuficiência dos órgãos.
 Necrose por liquefação:
 A zona necrótica adquire consistência mole;
 É comum após anóxia no tecido nervoso, na suprarrenal e na mucosa gástrica.
 Necrose purulenta: inflamação aguda devido à infecção; há presença de pus, o que confere ao
tecido coloração amarelada;
 Quando no pulmão, é comum que ocorra fenômeno de “hepatização”, no qual o órgão passa
a ter aspecto endurecido e mais semelhante ao parênquima hepático.
 Necrose fibrinoide: ocorre em vasos sanguíneos;
 No estômago, é comum a necrose por estresse violento orgânico (ex: trauma), na qual um
desequilíbrio entre ácido e muco leva à lesão de vasos e à formação de áreas escurecidas
em que há pontos hemorrágicos;
 Geralmente observada em reações imunes que envolvem vasos sanguíneos (depósito de
imunocomplexos);
 A lesão vascular leva ao extravasamento de sangue e, nele, fibrina, conferindo aos vasos
aparência amorfa e róseo brilhante, caracterizada como “semelhante à fibrina”.
 Necrose por esfaleco (ou lítica): denominação dada à necrose de hepatócitos em hepatites virais,
que sofrem lise devido à ação de células CD8;
 Necrose caseosa:
 A área necrosada adquire aspecto macroscópico de massa de queijo;
 Microscopicamente, há transformação de células necróticas em uma massa homogênea,
acidófila, com núcleos picnóticos e em cariorrexe;
 É comum na tuberculose, mas pode também ser encontrados em doenças como
paracoccidioidomicose e tularemia;
 É concomitante à formação de granulomas, estruturas formadas por componentes do
sistema imune e seus produtos para contenção da agressão;
 Composição: macrófagos e seus derivados (epitelioide, células gigantes), linfócitos
e seus derivados, ativação do complemento.
 Necrose gomosa: variedade de necrose coagulativa em que o tecido assume aspecto compacto e
elástico (em forma de goma) ou fluido e viscoso (em forma de goma arábica), sendo observada na
sífilis terciária;
 Citoesteatonecrose:
 Forma de necrose que compromete adipócitos;
 É comum na pancreatite aguda, principalmente na necro-hemorrágica;
 Por ação de lipases, os TAGs sofrem saponificação na presença de sais alcalinos,
originando depósitos esbranquiçados (precipitações insolúveis) ou manchas com aspecto
de “pingo de vela”;
 Geralmente ocorre deposição de cálcio nessas lesões, o que confere aspecto endurecido.
 Evolução:
 Regeneração:
 Quando o tecido que sofreu necrose possui capacidade regenerativa, os restos celulares são
absorvidos e fatores de crescimento são liberados por células vizinhas e leucócitos
infiltrados;
 Tal condição ocorre no fígado, por exemplo, se as zonas de necrose são pequena;
 Se a necrose é extensa, a trama reticular sofre colapso e os hepatócitos, mesmo que
regenerados, não conseguem organizar-se no lóbulo hepático, distorcendo a arquitetura do
órgão.
 Cicatrização:
 Processo no qual o tecido necrosado é substituído por tecido cicatricial;
 Inicialmente, são liberadores mediadores químicos que se difundem para o tecido adjacente
não lesado, nele iniciando alterações vasculares e exsudativas necessárias à reabsorção de
restos celulares;
 Surge então uma reação inflamatória, com prostaglandinas, peptídeos básicos,
fibrinopeptídeos, ativação do sistema gerador de cininas, ativação de C3, liberação de
quimiocinas, indução da resposta imunitária contra antígenos liberados pelas células
mortas;
 Então, anticorpos e células T sensibilizadas atuam na remoção do tecido opsonizando
estruturas e gerando fatores quimiotáticos atrativos de fagócitos;
 Após a fagocitose, surgem fibroblastos e células endoteliais proliferadas a partir de
capilares situados nos limites com o tecidos saudável  PDGF, VEGF, FGF, TGFβ;
 À medida que os fagócitos avançam, o espaço vai sendo ocupado por tecido conjuntivo
vascularizado, formado a partir do tecido não lesado;
 Com isso, a área de necrose, se pouco extensa, pode ser cicatrizada em poucos dias; o tecido
tende a retrair e reduzir o volume da área comprometida.
 Encistamento:
 O material necrótico não é absorvido por ser muito volumoso ou por causa de fatores que
impedem a migração leucocitária, com formação de reação inflamatória na periferia da
lesão;
 Essa condição causa formação de uma cápsula que encista o tecido necrosado, lentamente
absorvido.
 Eliminação:
 Se a zona de necrose atinge a parede de uma estrutura tubular que se comunica com o meio
externo, o material necrosado é lançado nessa estrutura e eliminado;
 Essa evolução é comum na formação de cavernas tuberculosas.
 Calcificação: tendência à calcificação da zona de necrose; pouco se sabe sobre os mecanismos que
regulam a calcificação nos tecidos mortos.
 Gangrena:
 Forma de evolução da necrose resultante da ação de agentes externos sobre o tecido necrosado;
 Gangrena seca (ou mumificação): ocorre desidratação da região atingida, especialmente em
contato com o ar; aspecto de “pergaminho”;
 Ocorre preferencialmente nas extremidades dos dedos, tornozelos e ponta do nariz;
 É normalmente derivada de lesões vasculares semelhantes às do diabetes mellitus;
 A zona acometida tem cor escura, azulada ou negra, devido à impregnação por pigmentos
derivados da hemoglobina.
 Gangrena úmida (ou pútrida):
 Decorre da invasão do tecido necrosado por microrganismos anaeróbicos produtores de
enzimas que tendem a liquefazer os tecidos mortos e a produzir gares de odores fétidos que
se acumulam em bolhas;
 Pode levar ao choque séptico;
  É comum nas necroses do tubo digestivo, de pulmões e pele.
 Gangrena gasosa:
 É secundária à contaminação do tecido necrosado com bactérias do gênero Clostridium que
produzem enzimas e grande quantidade de gás;
 É comum em feridas infectadas.
APOPTOSE
 Diferentemente da necrose, a célula em apoptose não sofre autólise, mas sim fragmentação, com seus
fragmentos endocitados por células vizinhas, sem desencadeamento de quimiotatismo ou ativação de
fagócitos;
 É frequente tanto em estados patológicos como fisiológicos, diferentemente da necrose;
 Em condições normais, é importante na remodelação de órgãos durante embriogênese e na vida
pós natal; ainda participa do controle de proliferação e diferenciação celular;
 Ex: descamação endometrial, mama após lactação, notocorda e coluna vertebral definitiva,
membranas interdigitais, divertículo de Meckel (persistência do pedículo do saco vitelino), fendas
branquiais, persistência do forame oval, etc.
 É importante na biologia dos cânceres, estados em que há redução na capacidade apoptótica de células
proliferadas;
 Quando em condições patológicas, é desencadeada por agentes como vírus, hipóxia, substâncias
químicas, agressão imune, radiações ionizantes, etc;
 Aspectos morfológicos:
 Atinge células individualmente, o que dificulta seu reconhecimento em exames rotineiros;
 A célula em apoptose encolhe-se e o citoplasma fica mais denso; a cromatina torna-se condensada
e disposta em grumos (“núcleos em meia lua, em pata de cabelo, em lança”);
 Em seguida, o núcleo fragmenta-se (cariorrexe), ao mesmo tempo em que a membrana emite
projeções e forma brotamentos que contêm fragmentos nucleares;
 As demais organelas além da mitocôndria permanecem íntegras e compactadas;
 O brotamento termina com fragmentação da célula em corpos apoptóticos endocitados por células
vizinhas ou estagnados no interstício (muito pouco frequentemente);
 A fagocitose é facilitada pela exteriorização da fosfatidilserina, que possui receptores em células
vizinhas ou fagócitos;
 Na coloração de rotina (HE), os corpos apoptóticos aparecem como corpúsculos intensamente
basófilos (quando contêm grande fragmento nuclear) ou fortemente acidófilos (quando contêm
apenas fragmento de citoplasma condensado).
 Patogênese:
 Pode ser desencadeada por estímulos exógenos ou endógenos após diferentes agressões;
 Independente do estímulo, resulta sempre na ativação de proteases, que induzem modificações
funcionais e morfológicas características;
 Via extrínseca: de morte celular;
 Via intrínseca: perda de proteínas antiapoptóticas, aumento da permeabilidade da mitocôndria;
 Caspases:
 Enzimas características por possuírem cisteína no sítio ativo e por clivarem proteínas em
sítios com resíduo de ácido aspártico;
 São produzidas como enzimas inativas (pró caspases);
 São separadas em ativadoras (fazem proteólise das efetuadoras; 8 e 9) e efetuadoras (atuam
ativando outras proteases que degradam diferentes substratos da célula, como DNA,
lâminas nucleares e proteínas do citoesqueleto; 3 e 6).
 As mitocôndrias desempenham papel importante na apoptose, pois liberam citocromo c, proteína
Smac e AIF, que ativam a caspase 9 (uma das ativadoras) ou diretamente as efetuadoras;
  O citocromo c no citosol associa-se com a Apaf-1 e recruta a caspase 9, formando um
complexo conhecido como apoptossomo;
 A proteína Smac liga-se a inibidores naturais da apoptose denominados IAPs, inibindo-os
e ativando as caspases;
 O AIF, além de ativar a caspase 9 diretamente, é ativador de endonucleases, provavelmente
por meio da ativação de caspases efetoras.
 Proteínas do citosol regulam a apoptose por inibirem as caspases ou regularem a permeabilidade
das mitocôndrias;
 Os IAPs (proteínas inibidoras da apoptose) são proteínas inibidoras naturais e inibem as
caspases 3 e 7 (efetuadoras);
 As proteínas Bcl são inibidoras ou ativadoras da apoptose;
 As antiapoptóticas, como Bcl-2 e Bcl-XL, localizam-se na membrana mitocondrial,
constituindo ou regulando proteínas formadoras de poros;
 As pró apoptóticas, conhecidas em conjunto como proteínas bax, ligam-se às
antiapoptóticas e as inibem.
 Proteínas cinases B (Akt) e IKK (inibidor de NFκB também regulam a apoptose, com ambas
desfavorecendo a apoptose.
 Apoptose induzida por estímulos que atuam em receptores com domínio de morte:
 Ocorre por intermédio de receptores da família do TNF (TNFR, Faz, etc), sendo iniciada pela
ativação do receptor, que sofre dimerização e autofosforila o domínio de morte (DD), que recruta
proteína adaptadora;
 A adaptadora liga-se à proteína efetuadora do domínio da morte (DED), que por sua vez liga-se a
pró caspases ativadoras; estas então ativam caspases efetuadoras que irão completar o processo;
 Além de ativar efetuadoras, a caspase 8 ativa uma proteína das bax, que gera fragmento ligante de
proteínas antiapoptóticas, alterando a permeabilidade mitocondrial e favorecendo a apoptose.
 Apoptose induzida por estímulos externos que não agem em receptores de membrana:
 Estímulos externos como radiações ionizantes, luz UV, etc, produzem apoptose por mecanismos
variados;
 Todos atingem o genoma celular, que responde ativando a expressão do gene p53, cuja proteína
p53 induz retardo mitótico e apoptose;
 Um de seus alvos são os genes dos IAPs, cuja expressão é inibida; há também ativação de
genes das proteínas Bax.
 Pode ainda haver ação direta sobre as mitocôndrias, com alteração de sua permeabilidade, e
agressão direta na membrana, com ativação de esfingomielinisases que induzem liberação de
ceramida;
 A ceramida ativa proteínas cinases e fosfatases capazes de inativar inibidores das caspases
8 e 9, ativando-as e promovendo atividades apoptóticas.
 Apoptose induzida por substâncias que agem diretamente na membrana:
 Substâncias como ácidos biliares não polares e certas drogas podem interagir com a camada
lipídica da membrana mitocondrial, induzindo apoptose por modificação em sua permeabilidade;
 Por essa razão, substâncias lipofílicas polares, como ácidos biliares polares, tem ação protetora
sobre membranas lipídicas, pois as tornam mais estáveis.
 Apoptose por perda do estímulo trófico ou da ancoragem na matriz ou em outras células:
 Ocorre falta de agonista sobre o receptor, com redução de estímulos antiapoptóticos induzidos por
ela, permitindo ação de moléculas pró apoptóticas.

 Mecanismos de alterações morfológicas na apoptose:

 As alterações mais importantes na membrana celular decorrem de mudanças na sua fluidez devido
a alterações na síntese e degradação de lipídios (consequência da ação de fosfolipases e
esfingomieliniases);
 Por ação de proteases, ocorre alterações no citoesqueleto responsáveis pela formação de bolhas
apoptóticas e pelo descolamento da célula da matriz e de células vizinhas, por perda de pontos de
adesão;
 Ocorre retração do citoplasma, que se torna mais denso devido à eliminação de água e
reorganização do citoesqueleto;
 A atividade proteolítica nucelar leva à degradação de proteínas do citoesqueleto nuclear,
proteólise parcial das lâminas nucleares (favorecendo cariorrexe), degradação de proteínas que
atuam no reparo do DNA e proteólise das inibidoras de dsDNAses.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL NECROSE X APOPTOSE