Dificuldades no

Tratamento de
Transtornos de Humor

Transtorno Bipolar
Refratário

José Antonio de Mello Siqueira Amaral

Transtorno Bipolar Refratário

• Não há consenso sobre a definição de refratariedade no

transtorno bipolar
• Dificuldades
• Curso não linear
• Mania, hipomania, depressão, estado misto
• Tratamento agudo ou de manutenção
• Tempo necessário para a ação do tratamento
• Evolução

Definições

• Mania refratária
• Ausência de remissão após 6 semanas de tratamento adequado com
pelo menos 2 agentes antimaníacos

• Depressão refratária
• Ausência de remissão com 2 tratamentos adequados com 2 agentes
de eficácia antidepressiva reconhecida

• Ciclagem de humor refratária a tratamento

• Ciclagem se mantém apesar do uso de combinações de medicações
nas máximas doses toleradas por um período igual a 3 vezes a
duração média de um ciclo, ou por 6 meses

Sachs 1996

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 Definições

• Mania
• Sem melhora, ou piora dos sintomas, ou presença de sintomas
residuais após 8 a 12 semanas de tratamento

• Depressão
• Sem melhora, ou piora dos sintomas ou presença de sintomas
residuais após 10 a 12 semanas de tratamento

• Manutenção
• sem mudança da frequência de episódios ou presença de sintomas
residuais entre os episódios após 1 ano de tratamento

Fontoulakis 2012

Definições

• Resposta insatisfatória a 2 esquemas terapêuticos adequados em dose e

duração dentro de uma fase (mania, depressão ou aparecimento de
sintomas subsindrômicos durante manutenção), excluindo-se pacientes
que responderam mas não toleraram o tratamento

• Mania: 6 semanas
• Depressão bipolar: 12 semanas
• Manutenção: 12 meses

Poon et al. 2012

Diagnóstico

• Diagnóstico
• Diagnóstico diferencial
• Comorbidades psiquiátricas
• Comorbidades não psiquiátricas
• Adesão ao tratamento

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 Tratamento – Mania Refratária

• ECT
• Clozapina
• Tamoxifeno
• Alopurinol

Tratamento – Mania Refratária

• ECT
• Eficácia bem estabelecida na mania
• Mais eficaz que lítio + haloperidol em pacientes em mania que não
responderam a lítio ou a um antipsicótico apenas
• Indicada no tratamento de mania refratária pela maioria das diretrizes

Mukherjee et al. 1988; Loo et al. 2011

Tratamento – Mania Refratária

• Clozapina
• Eficaz no tratamento da mania aguda resistente, em monoterapia ou
combinação
• Redução da frequência e duração de hospitalizações

Banov et al. 1994; Calabrese et al. 1996; Ciapparelli et al. 2003;

Chang et al. 2006; Li et al. 2015; Nielsen et al. 2012

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 Tratamento – Mania Refratária

• Tamoxifeno
• Antagonista de receptor de estrógeno
• Inibidor da proteína quinase C
• Dois estudos controlados randomizados com placebo indicaram
eficácia no tratamento da mania aguda, em monoterapia e em
combinação com lítio
• Boa tolerância

Yildiz et al. 2008; Armollahi et al. 2011

Tratamento – Mania Refratária

• Alopurinol
• Evidências de disfunção do sistema de neurotransmissão purinérgico
no transtorno bipolar
• Agonistas purinérgicos têm efeito similar a antagonistas
dopaminérgicos
• Alopurinol eleva níveis de adenosina no cérebro
• Apesar de dois estudos controlados indicaram eficácia no tratamento
da mania em combinação com lítio, um estudo controlado (n =180) não
observou eficácia no uso como adjuvante (nenhum paciente com lítio)
• Meta análise recente (2017) indicou tamanho de efeito pequeno a
moderado e baixa evidência de eficácia

Machado-Vieira et al. 2008; Weiser et al. 2014; Akhondzadeh et al. 2016; Bartoli et al. 2017

Tratamento – Depressão Refratária

• Antidepressivos
• Eficácia de antidepressivos na depressão bipolar não é consenso
• Podem alterar a evolução da doença
• Se usados, sempre em combinação com um estabilizador de humor de
primeira linha
• Por quanto tempo manter um antidepressivo após a remissão?

Ghaemi et al. 2010

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 Tratamento – Depressão Refratária

• ECT
• Clozapina
• Lurasidona
• Modafinila e Armodafinila
• Pramipexol
• Cetamina
• Hormônios tireoidianos
• Omega-3
• Estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr)
• Estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)

Tratamento – Depressão Refratária

• ECT
• A maioria das diretrizes de tratamento indica o uso da ECT como
opção eficaz no tratamento da depressão bipolar refratária
• Estudo indicou eficácia em pacientes com transtorno bipolar
considerados refratários, tanto em depressão como em estado misto
• Uma meta-análise indicou eficácia tanto na depressão bipolar como na
unipolar
• Um estudo controlado comparou a eficácia de ECT unilateral com
tratamento farmacológico baseado em algoritmo durante 6 semanas e
observou maior taxa de resposta com ECT (74 % vs 35%) e taxas de
remissão similares

Medda et al. 2010; Dierckx et al. 2012; Schoeyen et al. 2015

Tratamento – Depressão Refratária

• Clozapina
• Estudos indicam eficácia da clozapina em combinação com lítio ou
valproato no tratamento da depressão bipolar resistente
• Melhores resultados com a associação lítio e clozapina do que com
valproato e clozapina

Banov et al. 1994; Li et al. 2015

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 Tratamento – Depressão Refratária

• Lurasidona
• Antipsicótico atípico aprovado pelo FDA para tratamento de depressão
bipolar em combinação ou monoterapia
• Meta análise de tratamentos para depressão bipolar
• Mais eficaz que olanzapina em monoterapia e menos eficaz que
quetiapina
• 4º tratamento mais eficaz dentre os 10 comparados
• Sem estudos controlados para depressão bipolar refrataria

McIntyre et al. 2013; Selle et al. 2014

Tratamento – Depressão Refratária

• Modafinila e Armodafinila
• Estimulante da vigília
• Inibidor da recaptação de dopamina
• Narcolepsia e Apneia
• Dois estudos randomizados e controlados com armodafinila e um com
modafinila como adjuvantes no tratamento da depressão bipolar
observaram melhora de alguns sintomas
• Não houve virada maníaca nos estudos
• Efeito significativo em sintomas de fadiga
• Efeitos colaterais: irritabilidade

Frye et al. 2007; Calabrese et al. 2010; Goss et al. 2013; Ketter et al. 2015

Tratamento – Depressão Refratária

• Pramipexol
• Agonista dopaminérgico
• Doença de Parkinson e Síndrome de Pernas Inquietas
• Um estudo controlado indicou eficácia no tratamento da depressão
bipolar refratária em combinação com estabilizadores de humor (1 a
2,5 mg/dia)
• Efeitos colaterais: impulsividade, jogo patológico, hipersexualidade,
compras compulsivas
• Descontinuação deve ser gradual

Goldberg et al. 2004; Dell’Osso e Ketter 2013; Poon et al. 2015

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 Tratamento – Depressão Refratária

• Cetamina
• Antagonista de receptores NMDA (N-metil-D-aspartato)
• Estudo controlado indicou eficácia com administração intravenosa em
pacientes com depressão bipolar refratária em combinação com lítio
ou valproato
• Rápida ação, efeito mantido por até 3 dias
• Redução de ideação suicida
• Relato de caso de eficácia com administração intramuscular em 2
pacientes com transtorno bipolar tipo II com depressão refratária
• Efeitos colaterais: sintomas dissociativos e psicóticos
• Risco de abuso
• Segurança do uso a longo prazo não foi estabelecida

Diazgranados et al. 2010; Zarate et al. 2012; Cusin et al. 2012

Tratamento – Depressão Refratária

• Triiodotironina (T3)
• Doses suprafisiológicas
• Estudos indicam eficácia antidepressiva na depressão unipolar
• Um estudo retrospectivo não controlado indicou eficácia (85% dos
casos) como adjuvante em pacientes com transtorno bipolar tipo II ou
transtorno bipolar sem outra especificação (SOE) resistentes a
tratamento
• Riscos a longo prazo

Aronson et al. 1996; Kelly e Lieberman, 2009

Tratamento – Depressão Refratária

• Levotiroxina (T4)
• Doses suprafisiológicas
• Estudo aberto (doses > 300 mcg/dia) por até 1 ano indicou eficácia em
pacientes bipolares, unipolares e esquizoafetivos com depressão
resistente, melhores respostas em bipolares
• No entanto, um estudo controlado de 6 semanas com doses até 300
mcg/dia observou apenas pequenas diferenças em relação ao uso de
placebo
• Riscos: fibrilação atrial, osteoporose a longo prazo

Bauer et al. 2002; Stamm et al. 2014

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 Tratamento – Depressão Refratária

• Ácidos Graxos Omega-3

• Estudo controlado (2006) não indicou eficácia do uso como adjunto do
ácido eicosapentaenoico (EPA) na depressão bipolar durante quatro
meses
• Estudo indicou eficácia em combinação com lítio, folato e exercício
físico (30 min/dia durante 10 dias)
• Uma meta-análise indicou efeito significativo no tratamento da
depressão bipolar como adjuvante

Keck et al. 2006; Freeman et al. 2010; Sarris et al. 2012

Tratamento – Depressão Refratária

• Técnicas não invasivas

• Estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr)
• Estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)
• Aplicação de corrente elétrica contínua de baixa intensidade
através de eletrodos

• Técnicas invasivas
• Estimulação cerebral profunda
• Estimulação do nervo vago

Tratamento – Depressão Refratária

• Estimulação magnética transcraniana de repetição (EMTr)

• Maioria dos estudos não distinguiu depressão unipolar da bipolar
• Estudos em depressão bipolar trouxeram resultados positivos e
negativos
• Estudo aberto com depressão bipolar refratária (n=11) observou
melhora da sintomatologia depressiva com baixa frequência no DLPFC
e remissão mantida por um ano de seguimento

Dell’Osso et al. 2009; Brunoni et al. 2016

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 Tratamento – Depressão Refratária

• Estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC)

• Um estudo aberto observou eficácia similar da ETCC no tratamento da
depressão em pacientes com transtorno unipolar e bipolar
• Estudo piloto (n=5) observou resposta em pacientes com depressão
bipolar refratária
• Meta-análise (2017) indicou eficácia na depressão bipolar
• Relatos de caso de indução de mania ou hipomania

Dell’Osso et al. 2012; Pereira Jr. et al. 2015; Dondé et al. 2017

Tratamento – Manutenção

• Clozapina
• Bloqueadores de cálcio
• Levotiroxina (T4)
• Memantina
• ECT

Tratamento – Manutenção

• Clozapina
• Vários relatos de caso e um estudo controlado
• Riscos a considerar
• Adesão ao controle hematológico
• Sedação
• Ganho de peso
• Elevação de níveis de glicose, colesterol e triglicérides
• Sialorreia, principalmente à noite

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 Tratamento – Manutenção

• Bloqueadores de cálcio
• Estudo retrospectivo com diltiazem como adjunto por 1 ano
observou estabilização a longo prazo em 8 pacientes com
transtorno bipolar refratário

Silverstone e Birkett 2000

Tratamento – Manutenção

• Levotiroxina (T4)
• Uso de doses suprafisiológicas (300 a 500 mcg/dia)
• Alguns estudos sugerem eficácia na redução da ciclagem de
humor
• Riscos: fibrilação atrial, osteoporose a longo prazo

Bauer et al. 1990 e 2002

Tratamento – Manutenção

• Memantina
• Antagonista de receptores NMDA
• Estudos abertos prospectivos observaram que o uso de memantina
como adjuvante foi associado a melhora nos escores da escala
CGI de pacientes com transtorno bipolar resistente
• Redução de ciclagem rápida
• Um estudo observou melhora significativa da morbidade ao
comparar o período de 3 anos anterior à introdução da memantina
com o período de 3 anos em uso de memantina

Koukopoulos et al. 2010 e 2012; Serra et al. 2015

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 Tratamento – Manutenção

• ECT
• Aplicações a maiores intervalos de tempo (por ex., 1 mês)
• Alguns estudos pequenos indicam eficácia

Vaidya et al. 2003

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