Analgésicos

Profa. Carolina Garrido Zinn

Farmacologia aplicada à Biomedicina
2020/1
Para quê serve um analgésico?
 Dor é a designação uAlizada para
definir uma gama de sensações de
caráter altamente diverso e de
intensidade que varia desde
desagradável até intolerável.

Os esJmulos de dor são detectados por

O que é a dor? meio dos receptores fisiológicos

(sensores, nociceptores), as
terminações nervosas livres.

Dor é uma experiência subjeAva, nem

sempre associada à nocicepção.
Dor e nocicepção
• Nocicepção: percepção de esJmulos
nocivos pelo SNC.
• Existem duas vias nocicepAvas:
• a) rápida: dor aguda, localizada;
• b) lenta: dor crônica, indisAnta (queimação).
• O corpo celular do neurônio bipolar
aferente localiza-se no gânglio da raiz
dorsal.
• Os impulsos de dor são conduzidos por
meio de:
• axônios desmielinizados - fibras C, velocidade
de condução de 0,5 a 2 m/s è dor “lenta”
• axônios mielinizados - fibras Aδ, 10 a 30 m/s
è dor “rápida”
Dor e nocicepção
• Terminações nervosas livres das fibras Aδ è
respondem a pressão intensa e calor;
• Terminações nervosas das fibras C è respondem a
es9mulos químicos (H+, K+, histamina, bradicinina,
etc.) originados de lesões teciduais.
• Independentemente do Apo de es9mulo envolvido –
químico, mecânico ou térmico –, ele torna-se
significaAvamente reforçado pela presença de
prostaglandinas.
• Os esJmulos químicos também estão relacionados a
dores decorrentes de inflamação ou isquemia (na
angina de peito e no infarto do miocárdio).
• A dor intensa que ocorre durante a sobredistensão
ou a contração espasmódica da musculatura lisa dos
órgãos abdominais é manAda pela hipóxia local que
se desenvolve na área do espasmo (dor visceral).
Dor e nocicepção
As fibras Aδ e C penetram na medula espinal por meio
da raiz dorsal e, após sinapse com um segundo
neurônio e troca de lado, percorrem uma trajetória
ascendente no trato anterior em direção ao cérebro.
Pode-se disAnguir os tratos:
• neoespinotalâmico: enviam impulsos para áreas
definidas do giro pós-central. EsJmulos conduzidos
por essa via são percebidos como dor aguda e
perfeitamente localizável.
• paleoespinotalâmico: projetam os impulsos
nervosos difusamente para o giro pós-central e,
representam a via responsável pela condução da dor
de caráter difuso, dolorido, em queimação, isto é,
uma dor dificilmente localizável pelo paciente.
 Tipos de dor

Dor aguda: esJmulo nocivo excessivo, originando sensação intensa e desagradável.

Dor crônica: dor que dura por mais tempo que a lesão tecidual desencadeante.
Hiperalgesia: maior intensidade de dor associado a um esJmulo nocivo leve. Envolve
tanto sensibilização de terminações nervosas nocicepAvas periféricas (prostaglandinas,
bradicinina) quanto facilitação central da transmissão no nível do corno dorsal e do tálamo
(neuroplasAcidade).
Dor neuropáHca: dor crônica provocada por danos nos neurônios nocicepAvos (derrame,
esclerose múlApla), com fraca resposta aos analgésicos opióides.
• Surge como consequência de, por exemplo, diabetes melito, herpes-zóster ou como dor-fantasma.
• Após traumaAsmos podem aparecer, em fibras aferentes C, canais de Na+ novos e hiperaAvos que
geram esJmulos espontâneos e propagáveis.
• Tratamento prolongado combinado com anAdepressivos (p. ex., amitripAlina), anAconvulsivantes (p.
ex., gabapenAna) e eventualmente algum opioide (p. ex., tramadol) em baixa dosagem.
Tipos de dor

Caracterização da dor:
• Temporal: Aguda/crônica
• Topográfica: localizada/generalizada
• Fisiopatológica: orgânica/psicogênica
• Intensidade: leve/moderada/severa
Mediadores e transmissores envolvidos na dor

• Substância P (neurônios)
• Bradicinina (plasma)
• Prostaglandinas (células)
• NO (células)
• Ach
• Serotonina
• Histamina
• Angiotensina
Sensação de dor

A sensação de dor pode ser influenciada ou modificada das seguintes formas:

• Eliminação da causa da dor;
• Redução da sensibilidade dos nociceptores (analgésicos anApiréAcos, anestésicos
locais);
• Interrupção da condução nocicepAva (anestésicos locais);
• Supressão da transmissão dos impulsos nocicepAvos na medula espinal
(opioides);
• Inibição da percepção da dor (opioides, anestésicos gerais);
• Alteração das respostas emocionais à dor (anAdepressivos como coanalgésicos).
Medidas para controle da dor

Não medicamentosas Medicamentosas

• Psicológicas • NeurolíAcos – agentes químicos
• Fisioterápicas e térmicos que interrompem a
via neural (etanol e fenol)
• Neurocirúrgicas
• Anestésicos – geral ou local
• Outras
• Analgésicos – opióides ou não
opióides
• Coadjuvantes – AnsiolíAcos,
anAdepressivos, relaxantes
musculares
Manejo sequencial da dor

Associação de
Analgésicos analgésicos Analgésicos
não-opióides não opióides opióides
e opióides
Fármacos analgésicos -
Opióides

• O ópio é um extrato do suco da papoula

Papaver somniferum, que contém morfina
e outros alcaloides relacionados.
• Vem sendo usado com finalidades sociais e
medicinais há milhares de anos como
agente promotor de euforia e analgesia.
Fármacos analgésicos -
Opióides

• A estrutura da morfina foi

determinada em 1902, e,
desde então, muitos
compostos opioides
semissintéAcos (produzidos
por modificação química da
morfina) e inteiramente
sintéAcos foram estudados.
 Fármacos analgésicos - Opióides
Terminologia:
– opioide: qualquer substância, endógena ou
sintéAca, que produz efeitos semelhantes aos
da morfina e que são bloqueados por
antagonistas como a naloxona;
– opiáceos: compostos como a morfina e a
codeína que são encontrados na papoula;
– analgésicos narcóHcos: termo anAgo para
opioides; o termo narcóAco refere-se à
capacidade de induzir o sono. Esse termo foi
subsequentemente sequestrado e
inadequadamente uAlizado por alguns para se
referir aos fármacos com potencial abusivo.
Fármacos analgésicos - Opióides
• Os agonistas semelhantes à morfina
mais importantes incluem a
diamorfina, a oxicodona e a codeína.
• Os principais grupos de análogos
sintéAcos são as piperidinas (p. ex.,
peAdina e fentanila), os fármacos
semelhantes à metadona, os
benzomorfanos (p. ex., pentazocina) e
os derivados da tebaína (p. ex.,
buprenorfina).
• Os analgésicos opioides podem ser
administrados por via oral, parenteral
ou intratecal, para produzir analgesia.
Fármacos analgésicos - Opióides
• Receptores opióides: acoplados à proteína G
• Terminologia clássica: μ, δ, κ e ORL1;
• Nova terminologia: MOPr, DOPr, COPr e NOPr.
• Receptores μ (um): responsáveis pela maioria dos efeitos analgésicos dos
opioides e por alguns dos principais efeitos adversos (p. ex., depressão
respiratória, consApação, euforia, sedação e dependência).
• Receptores δ (delta): resulta em analgesia, mas também pode ser
próconvulsivante.
• Receptores κ (kappa): contribuem para a analgesia em nível espinhal e
podem causar sedação, disforia e alucinações.
• Receptores OLR1: sua aAvação resulta em efeito anAopioide (supraespinhal),
analgesia (espinhal), imobilidade e dificuldade de aprendizado.
• Ligantes endógenos: encefalinas (pertencentes ao grupo das
endorfinas).
 Fármacos analgésicos - Opióides
• Os quatro Apos de receptores opioides pertencem à família de
receptores acoplados à proteína Gi/Go
• Exercem efeitos poderosos sobre os canais iônicos presentes na
membrana neuronal através do acoplamento direto à proteína G ao
canal.
• Promovem a abertura dos canais de potássio e inibem a abertura de
canais de cálcio controlados por voltagem è Estes efeitos de
membrana reduzem a excitabilidade neuronal (porque o aumento da
condutância de K+ causa hiperpolarização da membrana, fazendo que
seja menos provável que a célula dispare potenciais de ação) e
reduzem a liberação de transmissores (pela inibição da entrada de
Ca2+).
• O efeito global, portanto, é inibitório no nível celular, porém os
opioides aumentam a aAvidade em algumas vias neuronais.
Morfina
• A morfina é, de fato, um agonista parcial nos receptores opioides μ.
• Em doses elevadas, induzir à morte em razão de depressão respiratória grave.
• Os principais efeitos farmacológicos são:
– analgesia
– euforia e sedação
– depressão respiratória e supressão da tosse
– náuseas e vômitos
– constrição pupilar (miose)
– redução da moAlidade gástrica, levando à consApação
– liberação de histamina, causando coceira, constrição brônquica e hipotensão.
Morfina
• Os efeitos adversos mais problemáAcos são náuseas e vômitos,
consApação e depressão respiratória.
• A superdosagem aguda com a morfina produz coma e depressão
respiratória.
• A diamorfina (heroína) apresenta-se inaAva nos receptores opioides,
mas é rapidamente metabolizada no cérebro em 6-aceAlmorfina e
morfina.
• A codeína também é converAda em morfina através do metabolismo
hepáAco, porém mais lentamente.
Morfina
Tolerância e dependência
• A tolerância desenvolve-se rapidamente.
• O mecanismo de tolerância envolve a dessensibilização do receptor è responsividade
diminuída que ocorre com a exposição repeAda ou crônica ao agonista
• A dependência compreende dois componentes:
– dependência tsica, associada à síndrome de absAnência e perdurando por alguns dias;
– dependência psicológica, associada ao desejo e podendo permanecer por meses ou até
anos
• Os agonistas do receptor μ de ação longa, como a metadona e a buprenorfina, podem
ser uAlizados para aliviar os sintomas da síndrome de absAnência (causada por
antagonistas deste receptor).
• Alguns analgésicos opioides, como codeína, pentazocina, buprenorfina e tramadol, têm
muito menos probabilidade de causar dependência tsica ou psicológica.
 • Também conhecida como heroína ou 3,6-diaceAlmorfina;
Diamorfina • Considerada um prófármaco, já que sua grande potência
analgésica é atribuída à sua rápida conversão a 6-
monoaceAlmorfina e morfina.
• Seus efeitos são indisAnguíveis dos causados pela morfina
após a administração oral.
• Em razão de sua maior lipossolubilidade, atravessa a
barreira hematoencefálica mais rapidamente que a morfina
e dá “onda” (sensação da “droga”) maior quando injetada
por via intravenosa.
• Única vantagem sobre a morfina é a maior solubilidade, que
permite que menores volumes sejam administrados por via
oral, por via subcutânea ou por via intratecal.
• Exerce o mesmo efeito depressor respiratório que a morfina
e, se aplicada por via intravenosa, tem mais probabilidade
de causar dependência.
• 3-metoximorfina
• Apresenta absorção mais confiável por via oral que a morfina,
Codeína
mas tem apenas 20% ou menos da potência analgésica.
• Seu efeito analgésico não aumenta apreciavelmente em níveis
posológicos mais elevados.
• É usada como analgésico oral para Apos leves de dor (cefaleia,
lombalgia etc.).
• É metabolizada em morfina è Cerca de 10% da população são
resistentes ao efeito analgésico da codeína por não possuírem a
enzima responsável pela desmeAlação que converte a codeína
em morfina.
• Causa pouca ou nenhuma euforia. Costuma ser combinada ao
paracetamol em preparações (Tylex)
• Produz o mesmo grau de depressão respiratória que a morfina,
mas sua resposta limitada até em doses elevadas significa que
quase nunca é problema na práAca.
• Causa consApação.
• A codeína tem acentuada aAvidade anAtussígena e costuma ser
usada em misturas para tosse.
Oxicodona
• A oxicodona é uAlizada para o tratamento de dor aguda e crônica.
• Está disponível um preparado de absorção oral de liberação lenta.
• O efeito analgésico oral é aproximadamente o dobro da morfina.
• Por via parenteral, é cerca de dez vezes mais potente que a morfina.
• Droga de uso abusivo
Fentanila
• É um opioide sintéAco;
• Tem 100 vezes a potência analgésica da morfina, sendo uAlizada na
anestesia.
• É altamente lipotlica e apresenta rápido início de ação e curta
duração (15-30 min).
• Normalmente, é administrada por via IV, epidural ou intratecal.
• É combinada com anestésicos locais para obter analgesia epidural
para o parto e a dor pós-cirúrgica.
• É um opioide sintéAco;
• Eficaz por via oral; Metadona
• Com potência equianalgésica variável comparada à da
morfina, e a conversão entre os dois fármacos não é linear.
• A metadona causa menos euforia e tem duração de ação um
pouco mais longa;
• Ações mediadas pelos receptores μ
• É antagonista no receptor NMDA e inibidora da captação de
norepinefrina e serotonina è tem eficácia no tratamento de
dor nocicepAva e neuropáAca.
• Também é usada na reArada controlada de adictos de
opioides e heroína.
• Metadona por via oral é administrada como subsAtuto do abuso de
opioides e depois é reArada lentamente do paciente. A síndrome de
absAnência com metadona é mais suave, mas mais longa (dias a
semanas) do que com outros opioides.
• Agonista parcial e atua no receptor μ. Buprenorfina
• O uso principal é na desintoxicação opioide, pois tem
sintomas de reArada menos graves e mais curtos em
comparação com a metadona.
• Causa pouca sedação, depressão respiratória ou
hipotensão, mesmo em doses elevadas.
• Em contraste com a metadona, disponível apenas em
clínicas especializadas, a buprenorfina é aprovada para
desintoxicação ou manutenção ambulatorial.
• É administrada por via sublingual, parenteral ou
transdérmica e tem longa duração de ação, devido à
sua forte ligação ao receptor μ è Comprimidos de
buprenorfina são indicados para o tratamento da
dependência opioide e também estão disponíveis em
produtos associados contendo buprenorfina e
naloxona.
Tramadol

• É um analgésico de ação central que se liga ao receptor opioide μ.

• O fármaco sofre extensa biotransformação via CYP2D6, resultando
em um metabólito aAvo com afinidade muito maior pelo receptor μ
do que o composto original.
• Inibe fracamente a captação de norepinefrina e serotonina.
• É uAlizado no manejo da dor moderada ou moderadamente
intensa.
• AAvidade depressora respiratória < morfina.
• Dose excessiva ou interações com outras medicações, como ISRS,
IMAO e anAdepressivos tricíclicos, podem causar toxicidade no SNC,
manifestada por excitação ou convulsões.
• Como outros fármacos que se ligam ao receptor opioide μ, o
tramadol é associado com mau uso e abuso.
Naloxona

• Antagonista opioide è é um antagonista compeAAvo nos receptores

μ, κ e δ, com afinidade 10 vezes maior pelos receptores μ do que
pelos κ.
• É uAlizada para reverter o coma e a depressão respiratória causados
pela dose excessiva de opioides è rapidamente desloca todas as
moléculas opioides ligadas ao receptor e, assim, é capaz de
Outros fármacos analgésicos não opióides
• Paracetamol
• AINES
• AnAdepressivos e anAconvulsivantes