Endocrinologia molecular e celular 314 (2010) 1-16

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Endocrinologia molecular e celular

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Análise

Desregulação adipocina, inflamação do tecido adiposo e síndrome metabólica

E. Maury, SM Brichard ∗
Unidade de Endocrinologia e Metabolismo, Universidade de Louvain, Faculdade de Medicina, 1200 Bruxelas, Bélgica

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: A obesidade desempenha um papel causador na patogênese da síndrome metabólica. As adipocinas podem
Recebido em 20 de março de 2009 vincular a obesidade às suas comorbidades. A maioria das adipocinas com propriedades pró-inflamatórias é
Recebido na forma revisada em 9 de julho de 2009
superproduzida com o aumento da adiposidade, enquanto algumas adipocinas com propriedades antiinflamatórias
Aceito em 23 de julho de 2009
ou de sensibilização à insulina, como a adiponectina, são diminuídas. Essa desregulação da produção de adipocina
pode promover distúrbios metabólicos relacionados à obesidade e doenças cardiovasculares. Além de considerar as
Palavras-chave:
adipocinas, esta revisão também destacará os principais agentes celulares e os mecanismos moleculares envolvidos
Adipocinas
na inflamação adiposa. Ter como alvo as mudanças na composição celular do tecido adiposo, os mecanismos
Síndrome metabólica
Tecido adiposo
moleculares subjacentes e a produção alterada de adipocinas podem ter potencial terapêutico no manejo da
Obesidade síndrome metabólica.
Inflamação © 2009 Elsevier Ireland Ltd. Todos os direitos reservados.
Adipócitos

Conteúdo

1 Síndrome metabólica, obesidade e distribuição de gordura corporal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Desregulação 2

2 da adipocina na obesidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2.1. Tecido adiposo como órgão endócrino. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
2.2. Superprodução de adipocinas potencialmente deletérias na obesidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2.1. Citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
2.2.2. Adipocinas diretamente envolvidas na trombose e hipertensão. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2.2.3. Adipocinas associadas ao metabolismo da vitamina A. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3. Secreção / ação desregulada de adipocinas potencialmente benéficas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3.1. Leptina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
2.3.2. Adiponectina (ApN). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
2.3.3. Apelina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
2.3.4. Visfatina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
3 Desenvolvimento de inflamação no tecido adiposo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.1. Alterações dinâmicas da composição do tecido adiposo na obesidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.1.1. Alterações nos adipócitos: iniciando a inflamação. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.1.2. Infiltração de macrófagos: propagação da inflamação. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
3.1.3. Ativação de células endoteliais: inflamação exacerbada. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cross-talk 9
3.2. celular e mediadores moleculares da inflamação. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.2.1. Hipertrofia de adipócitos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
3.2.2. Hipóxia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.2.3. Lipotoxicidade. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
3.2.4. Endotoxemia metabólica. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
4 Conclusões e perspectivas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Reconhecimentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Referências . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

∗ Autor para correspondência em: Unité d'Endocrinologie et Métabolisme, UCL / ENDO 5530 - Av. Hipócrates, 55, B-1200 Bruxelas, Bélgica. Tel .: +32 2
7645530; fax: +32 2 7645532.
Endereço de e-mail: Eleonore.Maury@uclouvain.be , sonia.brichard@uclouvain.be (SM Brichard).

0303-7207 / $ - ver capa © 2009 Elsevier Ireland Ltd. Todos os direitos reservados.
doi: 10.1016 / j.mce.2009.07.031
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
Síndrome metabólica, obesidade e distribuição de gordura corporal
A síndrome metabólica (EM) agrupa várias anormalidades metabólicas,
luindo obesidade central (intra-abdominal), dislipidemia, hiperglicemia e
ertensão. A importância final desse agrupamento é identificar indivíduos com
o risco de diabetes tipo 2 e doença cardiovascular (DCV). A Federação
ernacional de Diabetes (IDF) sentiu uma forte necessidade de uma definição
ática dessa síndrome. A obesidade central, conforme avaliada pela
cunferência da cintura, foi considerada um critério diagnóstico essencial devido
orça da evidência que liga a circunferência da cintura e outras comorbidades
tabólicas e a semelhança de que a obesidade central é um passo inicial na
cata etiológica que leva à EM total [( Alberti et al., 2005; Klein et al., 2007;
mmet et al., 2005 );
bela 1 ] A presença de quaisquer dois dos quatro componentes seguintes
mbém é necessária: níveis circulantes elevados de triglicerídeos, níveis reduzidos
colesterol HDL, pressão alta e glicemia de jejum prejudicada [( Alberti et al.,
05; Klein et al., 2007; Zimmet et al., 2005 ); tabela 1 ] Por fim, o grupo de
nsenso da IDF recomendou critérios adicionais que deveriam fazer parte de
squisas futuras sobre EM, incluindo marcadores inflamatórios e / ou
mbóticos circulantes elevados [proteína C reativa (PCR), fator de necrose
moral- (TNF-
interleucina-6 (IL-6) e inibidor do ativador do plasminogênio tipo 1 (PAI-1)] ou
veis reduzidos de moléculas antiinflamatórias como a adiponectina (ApN) ( Alberti
al., 2005; Zimmet et al., 2005 ) Esta síndrome se tornou um dos maiores
esafios de saúde pública ( Alberti et al., 2005 ) No San Antonio Heart Study
ealizado em
.600 indivíduos (faixa etária 25-64 anos), 25-40% dos participantes têm MS ( Lorenzo de armazenar o excesso de energia resulta em um fluxo excessivo de ácidos
al., 2007 ) Em um estudo europeu, 30% de uma coorte italiana ( n = 3000; faixa
ria ∼ 55 anos) também tem o MS ( Mannucci et al., 2007 )
A obesidade é uma das principais causas de morbidade e mortalidade,
ociada a um risco aumentado de DCV, EM e certas formas de câncer. É
camente avaliado clinicamente com a medida substituta do índice de massa
poral (IMC). Indivíduos com um IMC ≥ 30kg / m 2 são considerados obesos. Os
dos do NHANES mais recente (National Health and NutritionExaminationSurvey;
05–2006) indicam que a prevalência de obesidade foi de 33–35% entre os
ultos dos EUA ( Ogden et al., 2007 ) Em outra pesquisa recente do NHANES com
se nos anos combinados de 2003-2006, 16% das crianças ou adolescentes com
de entre 2 e 19 anos eram obesos ( Ogdenet al., 2008 ) Na Europa, compilação
várias pesquisas
ela 1
eração Internacional de Diabetes: definição de síndrome metabólica.
ederação Internacional de Diabetes: definição de síndrome metabólica
Obesidade central
Circunferência da cintura uma
> 94 cm para homens
> 80 cm para
mulheres ou IMC>
30kg / m 2
Glicose em jejum elevada
≥ 100mg / dl
ou diabetes tipo 2 diagnosticado anteriormente.
ressão arterial elevada
Sistólica ≥ 130mmHg
Diastólica ≥ 85mmHg
erfil lipídico anormal:
Triglicerídeos
≥ 150mg / dl
Colesterol HDL
<40mg / dl em homens
<50mg / dl em mulheres
definição de consenso de IDF, a síndrome metabólica é definida pela obesidade central mais
s dos componentes apresentados ( Alberti et al., 2005 ) A obesidade central desempenha um
el central na EM, enquanto as constelações circundantes são as principais manifestações
sa síndrome.
ma Se o índice de massa corporal for superior a 30kg / m 2, a obesidade central pode ser presumida e a
unferência da cintura não precisa ser medida. Os valores da circunferência da cintura são específicos da
a. Aqui, os valores são fornecidos para Europids.
conduzido desde 2000 e usando medidas antropométricas diretas mostra que a
prevalência de obesidade variou de 15% a 30% em homens e de 11% a 34% em
mulheres, com variação geográfica considerável (as taxas são mais altas na
Europa Central, Oriental e Meridional) [adaptado de ( Berghofer et al., 2008 )]. A
urbanização e a alimentação desequilibrada, associadas à suscetibilidade genética,
permitiram o surgimento do fenótipo obeso. Novos fatores genéticos foram
identificados. Variantes comuns no gene FTO (massa gorda e obesidade
associada) ou próximo ao gene MC4R (receptor de melanocortina-4) foram
associadas ao IMC e à obesidade ( Dina et al., 2007; Frayling et al., 2007; Loos et al.,
2008 ) Adultos que são homozigotos para o alelo de risco FTO pesavam cerca de 3
kg a mais quando comparados àqueles que não herdam um alelo de risco ( Frayling
et al., 2007 ) Distribuição de gordura corporal em vez de adiposidade por s e é um
importante fator de risco para distúrbios relacionados à obesidade. Excesso de
gordura intra-abdominal em vez de gordura subcutânea (sc) (central vs. obesidade
periférica) está associada a EM e DCV. Os mecanismos responsáveis por esta
associação ainda são desconhecidos, mas várias hipóteses, que não são
mutuamente exclusivas, foram formuladas ( Klein et al., 2007 ) Uma primeira
hipótese propõe um efeito direto dos depósitos de tecido adiposo visceral (TA) na
resistência à insulina, no metabolismo das lipoproteínas e na pressão arterial. Os
produtos metabólicos dos depósitos omental e mesentérico de AT são liberados
na veia porta, que fornece distribuição direta ao fígado. A lipólise dos depósitos de
AT omental e mesentérico liberam ácidos graxos livres (FFAs) que podem induzir
resistência à insulina hepática e fornecer substrato para a síntese de lipoproteínas
e armazenamento neutro de lipídios nos hepatócitos. Além disso, proteínas e
hormônios específicos produzidos pelo AT omental e mesentérico, como
moléculas inflamatórias, angiotensinogênio e cortisol, também podem contribuir
para a EM e DCV. Outra hipótese sugere que a capacidade limitada da gordura sc
graxos para a gordura intra-abdominal e locais "ectópicos", como o fígado,
músculo e ilhotas. Nesse paradigma, o excesso de gordura intra-abdominal é
meramente um marcador de transbordamento de ácido graxo de depósitos sc.
2. Desregulação da adipocina na obesidade
2.1. Tecido adiposo como órgão endócrino
AT secreta uma série de peptídeos ou proteínas bioativas, coletivamente
denominadas “adipocinas”. Eles desempenham um papel central na homeostase
energética e vascular, bem como na imunidade, e são fundamentais para a
patogênese da SM.
Em meados da década de 1990, a descrição da expressão e secreção
aumentadas de TNF- por AT de roedores obesos associou a inflamação à
obesidade e à resistência à insulina ( Hotamisligil et al., 1993 ) Um ano depois, com
a descoberta da leptina, uma adipocina específica de adipócitos que atua como
um verdadeiro hormônio para controlar o equilíbrio energético corporal, o AT foi
realmente reconhecido como um órgão endócrino ( Zhang et al., 1994 )
Praticamente todas as adipocinas conhecidas são marcadamente desreguladas na
obesidade, diabetes tipo 2 ou EM. Como o TNF-, muitas adipocinas implicadas na
patogênese da inflamação e resistência à insulina são superproduzidas com o
aumento da adiposidade, promovendo assim complicações metabólicas. Pelo
contrário, algumas adipocinas com propriedades antiinflamatórias ou
sensibilizadoras de insulina, como ApN ( Figura 1 ) são reduzidos. Eventualmente, a
resistência à ação da adipocina pode impedir os efeitos de sensibilização à insulina
e anti-obesidade de algumas adipocinas, como a leptina. Esta revisão irá discutir
uma série das principais adipocinas implicadas na patogênese da MS ( Figura 1 )
Por uma questão de simplicidade, essas adipocinas foram classificadas em
deletérias ou benéficas, dependendo se seu principal efeito líquido é promover ou
retardar o desenvolvimento de complicações relacionadas à obesidade. No
entanto, reconhecemos que esta visão didática é uma simplificação excessiva de
uma questão bastante complexa e que algumas adipocinas podem exibir efeitos
benéficos às custas de algumas respostas biológicas deletérias e vice-versa.
Figura 1. Adipocinas envolvidas na patogênese da síndrome metabólica. As adipocinas podem modular a sensibilidade à insulina, homeostase cardiovascular, inflamação e massa gorda. A adiponectina
(ApN) e o omentina são regulados para baixo na obesidade, enquanto a maioria das adipocinas é produzida em excesso. ApN, leptina e possivelmente vaspina são específicos para adipócitos, enquanto
outras adipocinas também podem ser produzidas por células não adiposas (incluindo macrófagos) de tecido adiposo e também por tecidos não adiposos. PAI-1, inibidor do ativador do plasminogênio
tipo 1; AGT, angiotensinogênio; TNF-, fator de necrose tumoral-; RBP-4, proteína 4 de ligação ao retinol; MCP-1, proteína-1 quimioatraente de monócito; IL-6, interleucina-6.

Como um órgão secretor, o AT exibe várias características incomuns ( Guerre-Millo, macrófagos) do que adipócitos ( Fain et al., 2004; Maury et al., 2009 )
2004 ) Primeiro, os diferentes depósitos de gordura (viscerais
vs. sc) são heterogêneos não apenas em termos de capacidades metabólicas, mas
também de padrão de secreção de adipocina. As características específicas do
depósito de gordura podem ser retidas em cepas derivadas de pré-adipócitos
humanos únicos, mesmo após 40 duplicações da população ( Tchkonia et al., 2006 )
As diferenças na secreção relacionadas ao depósito podem ter repercussões locais
no TA por mecanismos autócrinos ou parácrinos e / ou podem impactar
diretamente o fígado por substâncias produzidas pela gordura intraperitoneal.
Quando a contribuição de cada depósito para os níveis sistêmicos de adipocinas é
considerada, deve-se ter em mente que a gordura intra-abdominal representa
apenas 15% da gordura total em indivíduos magros e obesos ( Klein et al., 2007 )
Além disso, outros órgãos além do AT podem contribuir para os níveis sistêmicos
de algumas adipocinas. Em segundo lugar, AT é composto por tipos de células
distintos (consulte a Seção 3,1 ): adipócitos maduros e células vasculares do
estroma (SVC, células não gordurosas; incluindo macrófagos), todos os quais
podem contribuir em uma extensão variável para a função secretora de AT.
2.2. Superprodução de adipocinas potencialmente deletérias na
obesidade
2.2.1. Citocinas e quimiocinas pró-inflamatórias
2.2.1.1. Fator de necrose tumoral-̨ (TNF-̨). Níveis circulantes de TNF-
são elevados em indivíduos obesos e caem após a perda de peso ( Dandona et
al., 1998 ) TNF- é superexpresso em AT de indivíduos obesos ( Maury et al., 2009 ) O
TNF- também é mais expresso na gordura visceral do que na gordura sc, e mais
abundantemente produzido pela SVC (principalmente
A maioria dos efeitos do TNF- em AT são mediados pelo TNF-
subtipo do receptor 1 (TNFR1) e subsequente ativação de várias vias de transdução
( Cawthorn e Sethi, 2008 ) Duas vias de sinalização do fator de transcrição foram
associadas aos efeitos pró-inflamatórios da obesidade e da resistência à insulina: a
via do NF-B (fator nuclear B) e a via da quinase do terminal NH2 c-Jun (JNK). Essas
vias são ativadas por muitos dos mesmos estímulos pró-in fl amatórios, incluindo
citocinas como TNF-, que além de serem ativadores de NF-B também são produtos
regulados por NF-B ( Shoelson et al., 2007 )
Resistência à insulina / diabetes tipo 2: Em 1993, Hotamisligil et al. não só
mostrou que o TNF- estava elevado no plasma e no AT de roedores obesos, mas
também descobriu que a neutralização do TNF- em obesos
fa / fa ratos causaram um aumento significativo na captação periférica de glicose
em resposta à insulina. Esses dados indicaram claramente um papel do TNF- na
resistência à insulina e no diabetes tipo 2 que costuma acompanhar a obesidade ( Hotamisligil
et al., 1993 ) Os mecanismos moleculares subjacentes à resistência à insulina
induzida por TNF- envolvem uma fosforilação de serina mediada por JNK do
substrato do receptor de insulina (IRS) -1, que inibe a fosforilação de tirosina
normal de IRS-1 e a sinalização de insulina a jusante ( Sabio et al., 2008; Shoelson et
al., 2007 ) Embora o TNF- seja um elo estabelecido entre a resistência à insulina e a
inflamação em modelos de roedores obesos, ainda é debatido se esse elo existe
em humanos. Infusão aguda de TNF-
inibiu a captação de glicose induzida por insulina em indivíduos saudáveis ( Plomgaard
et al., 2005 ) No entanto, os poucos estudos de neutralização TNF-,
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
e endereçou na Vivo se o TNF- está envolvido na resistência à insulina de
ivíduos obesos produziu resultados negativos, possivelmente devido ao seu
der limitado ( Bernstein et al., 2006; Dominguez et al., 2005; Ofei et al., 1996;
quot et al., 2000 ) Alternativamente, essa falta de benefício pode ser devido ao
o de que o TNF- atua predominantemente de forma autócrina / parácrina na
odução / tecidos-alvo na obesidade humana. Curiosamente, no entanto, o uso
neralizado de tratamentos anti-TNF em doenças inflamatórias, como a artrite
umatóide, apoiou claramente um papel do TNF- na sensibilidade sistêmica à
ulina em humanos ( Gonzalez-Gay et al., 2006; Kiortsis et al., 2005; Tam et al.,
07; Yazdani-Biuki et al., 2004 )
Remodelação AT: A superprodução de TNF- na obesidade pode ser vista como
ma tentativa final de controlar a adiposidade. O aumento do TNF- pode ajudar a
itar o ganho de peso adicional através da lipólise e resistência à insulina,
erenciação de pré-adipócitos prejudicada e aumento da apoptose dos
pócitos ( Prins et al., 1997 ) No entanto, esses efeitos do TNF- ocorrem às custas
agravamento da resistência à insulina e da inflamação.
CVD: A concentração plasmática de TNF- foi associada a graus de aterosclerose
ecoce em uma população saudável de homens de meia idade ( Skoog et al., 2002 )
r outro lado, a interrupção do TNFgene diminuiu o desenvolvimento da
rosclerose em camundongos com deficiência de ApoE ( Ohta et al., 2005 ) O TNF-
de desempenhar um papel aterogênico ao regular positivamente as expressões
molécula de adesão de células intracelulares-1 (ICAM-1), molécula de adesão de
ulas vasculares-1 (VCAM-1) e proteína quimioatraente de monócitos-1 (MCP-1)
parede vascular, e pela indução da expressão do receptor necrófago de classe
captação de LDL oxidada em macrófagos ( Ohta et al., 2005 )
Propagando inflamação: além do mais regulando positivamente pró-
pocinas inflamatórias ( Maury et al., 2009; Wang e Trayhurn, 2006 ), TNF-
desregula os antiinflamatórios, como
N ( Bruun et al., 2003; Ruan et al., 2002 ) A cultura de adipócitos omentais
manos em meio previamente condicionado por AT SVC (uma fonte principal de
F-) resultou em superprodução de adipocina pró-inflamatória. Isso foi revogado
a imunoneutralização do TNF- nesses meios, indicando que entre os
merosos fatores secretados pela SVC, o TNF- é um contribuinte crucial e
oximal para a desregulação da adipocina nos adipócitos ( Maury et al., 2009 )
.1.2. Interleucina-6 (IL-6). IL-6 é uma citocina produzida por várias células
roblastos, células endoteliais, monócitos, adipócitos, etc) ( Bastard et al., 2007 )
na Vivo a liberação de IL-6 por AT de corpo inteiro pode contribuir para 15-35%
IL-6 sistêmica em humanos ( Mohamed-Ali et al., 1997 ) Os níveis circulantes e a
odução de AT de IL-6 estão aumentados na obesidade ( Bastard et al., 2007 )
gmentos de liberação de AT visceral humana em vitro 2-3 vezes mais IL-6 do
e sc AT, e as células não gordurosas contribuem principalmente para a liberação
al do tecido ( Fried et al., 1998 )
Resistência à insulina e inflamação: A IL-6 pode estar implicada na resistência à
ulina e suas complicações. O receptor de IL-6 pertence à família de receptores
citocinas classe I, que usa Janus quinases (JAKs) como vias de sinalização
racelular ( Bastard et al., 2007 ) Em camundongos alimentados com uma dieta
a em gordura, o aumento da produção de IL-6 por AT induziu a resistência à
ulina hepática ( Sabio et al., 2008 ) Essa resistência hepática à insulina poderia
mediada, em parte, pelo aumento da expressão do supressor de sinalização de
ocinas (SOCS) -3, uma proteína que se liga e inibe o receptor de insulina e
mbém tem como alvo as proteínas IRS para degradação proteossomal ( Sabio et
2008 ) Consistente com este relatório, a concentração plasmática média de IL-6,
s não de TNF-, leptina ou MCP-1, foi encontrada ser 50% maior na veia porta do
e na artéria radial de indivíduos obesos e esta veia porta IL- 6 concentração
relacionada diretamente com as concentrações de proteína C reativa sistêmica
ontana et al., 2007 ) Esses dados sugerem que a AT visceral é um local importante
ra a secreção de IL-6 em humanos e fornece ligações mecânicas potenciais
tre a gordura visceral e a resistência à insulina, bem como entre a gordura
ceral e a inflamação
como a gordura visceral pode estar envolvida na regulação da produção hepática
de reagentes de fase aguda ( Fontana et al., 2007 ) Em contraste, vários estudos
realizados em modelos animais e em humanos mostraram que uma infusão
aguda de IL-6 aumentou a sensibilidade à insulina do músculo esquelético ( Pedersen
e Fischer, 2007 ) O exercício que está associado ao aumento da ação da insulina no
músculo esquelético aumentou drasticamente os níveis locais e circulantes de IL-6,
sugerindo possíveis papéis antiinflamatórios para a IL-6 no músculo esquelético.
Uma possível explicação para reconciliar esses efeitos divergentes seria que a
elevação crônica, mas não aguda, dos níveis circulantes de IL-6 tem efeito fraco ou
nenhum efeito no músculo na Vivo, embora possa contribuir para a resistência à
insulina de todo o corpo, particularmente no fígado e AT ( Bastard et al., 2007 )
2.2.1.3. Proteína-1 quimioatraente de monócitos (MCP-1). A infiltração de AT por
macrófagos é um evento importante no aumento do processo inflamatório na
obesidade (ver Seção 3.1.2 ) MCP-1, também conhecido como ligante 2 de
quimiocina (C-Cmotif) (CCL-2), é um quimioatrator apotente que desempenha um
papel no recrutamento de monócitos / macrófagos para o AT. Os níveis circulantes
e AT de MCP-1 são elevados na obesidade ( Bruun et al., 2005 ) Embora a MCP-1 seja
produzida por ambas as frações de AT, ela é mais expressa em SVC do que em
adipócitos e em AT visceral do que em AT sc, conforme descrito anteriormente
para TNF- e IL-6 ( Bruun et al., 2005 )
Inflamação de AT e resistência à insulina: MCP-1 e seu receptor (CCR2) são
necessários para a infiltração de macrófagos em AT. Camundongos com
deficiência de MCP-1 ou CCR2 (nocaute, KO) alimentados com uma dieta rica em
gordura exibiram menos macrófagos e um perfil de gene inflamatório mais baixo
em AT, juntamente com resistência à insulina reduzida e esteatose hepática ( Kanda
et al., 2006; Weisberg et al., 2006 ) Por outro lado, os camundongos projetados
para expressar um transgene MCP-1 em AT mostraram um fenótipo reverso ( Kanda
et al., 2006 ) O tratamento de adipócitos diferenciados 3T3-L1 com MCP-1 diminuiu
a captação de glicose estimulada por insulina e a expressão de vários genes
adipogênicos ( Sartipy e Loskutoff, 2003 ) Eventualmente, em uma grande coorte de
caucasianos, um polimorfismo no gene MCP-1, que pode prejudicar a expressão
do MCP-1 no nível transcricional, foi negativamente correlacionado com os níveis
plasmáticos de MCP-1 e a prevalência de resistência à insulina e diabetes tipo 2 ( Simeoni
et al., 2004 )
CVD: A MCP-1 também está envolvida no recrutamento de monócitos /
macrófagos para a parede do vaso arterial, um evento importante que leva a
lesões ateroscleróticas. Os níveis circulantes de MCP-1 estavam elevados em
pacientes com doença arterial coronariana ( Martinovic et al., 2005 ) Por outro lado,
camundongos com tendência a desenvolver aterosclerose cruzados com
camundongos MCP-1-KO tiveram uma redução nas lesões ateroscleróticas ( Gu et
al., 1998 )
2.2.2. Adipocinas diretamente envolvidas na trombose e
hipertensão
2.2.2.1. Inibidor do ativador do plasminogênio-1 (PAI-1). Este inibidor de serina
protease (serpina) é o inibidor fisiológico mais importante da ativação do
plasminogênio e o PAI-1 aumentado leva à hipofibrinólise e a um estado
pró-trombótico ( Alessi et al., 2007 ) O PAI-1 é produzido por vários tecidos,
incluindo fígado, células endoteliais e AT. Na gordura humana, o SVC, em vez dos
adipócitos, contribui para a produção de PAI-1 ( Bastelica et al., 2002 ) e o AT
visceral secreta mais PAI-1 do que o AT sc em vitro ( Gottschling-Zeller et al., 2000 )
Circulante e AT PAI-1 estão consistentemente aumentados na obesidade e
fortemente correlacionados com os parâmetros da MS ( Alessi et al., 2007; Mertens
et al., 2006 )
Entre os indutores da síntese de PAI-1 durante a obesidade, TNF-,
trombospondina 1, fator de crescimento tumoral e estresse oxidativo foram
identificados como novos campos de investigação ( Alessi et al., 2007 ) O PAI-1
também pode ser regulado pela proteína do relógio circadiano, que pode
contribuir potencialmente para o ritmo circadiano do PAI-1 plasmático e para o
pico de eventos cardiovasculares adversos graves pela manhã ( Oishi et al., 2006 )
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
Evidências recentes sugerem que o PAI-1 contribui diretamente para as
complicações da obesidade, incluindo aterotrombose, resistência à insulina e
diabetes tipo 2 e, possivelmente, para o crescimento da AT ( Alessi et al., 2007 ) O
quadro emergente é que o PAI-1 elevado pode ser central para o desenvolvimento
do fenótipo obeso e suas consequências metabólicas.
CVD: PAI-1 é um fator de risco potente para DCV, independentemente da
obesidade em humanos ( Juhan-Vague e Vago, 1991 ) Isso se deve às suas
propriedades pró-trombóticas. Ao afetar a degradação da matriz celular, a
migração das células do músculo liso e a angiogênese, o PAI-1 também pode
influenciar o desenvolvimento da aterosclerose ( Alessi et al., 2007 )
Resistência a insulina: A sensibilidade à insulina é aumentada em camundongos
PAI-1 KO em uma dieta rica em gordura em comparação com companheiros de ninhada
de tipo selvagem ( Ma et al., 2004; Shah et al., 2008 ) Além disso, a administração de um
inibidor sintético de PAI-1 tomado em uma dieta rica em gordura melhorou a
sensibilidade à insulina ( Lijnen et al., 2005 ) Em humanos, os níveis circulantes de PAI-1
predizem diabetes tipo 2 independentemente de outros fatores de risco para diabetes ( Festa
et al., 2002 )
Desenvolvimento AT: O acúmulo de gordura é evitado em camundongos sem
PAI-1 em um modelo nutricionalmente induzido e em um modelo genético de
camundongos obesos ( De Taeye et al., 2006; Ma et al., 2004; Schafer et al., 2001 )
No entanto, dados divergentes foram obtidos de camundongos transgênicos com
superexpressão de PAI-1 ( Lijnen et al., 2003 ) PAI-1 pode exercer efeitos complexos
no crescimento de AT em camundongos, dependendo do padrão de expressão
temporal e espacial da adipocina, bem como de sua concentração, o que pode
induzir uma resposta em forma de sino ( Scroyen et al., 2009 )
2.2.2.2. Angiotensinogênio (AGT). A hipertensão é uma complicação frequente da
obesidade e um grande risco para o desenvolvimento de DCV. Estudos
epidemiológicos relataram uma correlação positiva significativa entre a pressão
arterial e os níveis circulantes de AGT, o precursor do peptídeo vasoativo
angiotensina II (Ang II), um componente do sistema vasoconstritor
renina-angiotensina (SRA) ( Engeli et al., 2003; Guerre-Millo, 2004 ) Embora o AGT
seja produzido principalmente pelo fígado, o AT é considerado a principal fonte
extra-hepática de AGT, o que pode contribuir para o aumento dos níveis
circulantes em indivíduos obesos ( Umemura et al., 1997; Van Harmelen et al., 2000 .).
Os adipócitos parecem ser uma fonte importante de AGT ( Harp e DiGirolamo, 1995 )
e o AGTmRNA poderia ser mais expresso na visceral humana do que na gordura sc
( Giacchetti et al., 2000 )
Obesidade / resistência à insulina / hipertensão: O excesso de reatividade do
RAS está associado à obesidade e MS ( Engeli et al., 2003 ) Os ensaios clínicos
demonstraram que a inibição farmacológica do RAS melhora a sensibilidade à
insulina e diminui a incidência de diabetes tipo 2 ( Scheen, 2004 ) A superexpressão
direcionada de AGT em AT de camundongos transgênicos levou ao aumento da
massa gorda e hipertensão, enquanto de fi cientes de AGT eram hipotensos,
magros e resistentes à obesidade induzida por dieta ( Massiera et al., 2001 ) Esses
dados indicam que, além da hipertensão, o AGT também está envolvido no
crescimento do TA. A perda do receptor de angiotensina tipo 2 foi suficiente para
resgatar a obesidade (mas não a hipertensão) em camundongos transgênicos com
superexpressão de AT de AGT e confirmou o papel necessário do receptor de
angiotensina tipo 2 para o início da obesidade neste modelo ( Yvan-Charvet et al.,
2009 ) Como esperado, camundongos sem renina tinham pressão arterial mais
baixa, mas também eram resistentes à obesidade induzida por dieta e sensíveis à
insulina. Este fenótipo magro foi devido a uma maior taxa metabólica e perda
gastrointestinal de gordura alimentar. A maioria das alterações metabólicas em
camundongos com deficiência de renina foi revertida pela administração de Ang
II, que apóia um papel da Ang II na patogênese da obesidade induzida por dieta e
resistência à insulina ( Takahashi et al., 2007 )
2.2.3. Adipocinas ligadas ao metabolismo da vitamina A
2.2.3.1. Proteína 4 de ligação ao retinol (RBP-4). A RBP-4 é a única proteína de
transporte específica para retinol na circulação, cuja principal função conhecida é
entregar a vitamina aos tecidos. Em 2005, Yang e col-
5
ligas também identificaram RBP-4 como uma adipocina potencialmente envolvida
na patogênese da resistência à insulina e diabetes tipo 2 ( Yang et al., 2005 )
Resistência a insulina: Circulante e AT RBP-4 são aumentados em ratos
resistentes à insulina e humanos com obesidade e diabetes tipo 2 ( Kloting et al.,
2007; Yang et al., 2005 ) A superexpressão transgênica ou injeção de RBP-4 em
camundongos normais causou resistência à insulina, aumentando a
gliconeogênese hepática e prejudicando a sinalização da insulina no músculo. Por
outro lado, a deleção genética de RBP-4 aumentou a sensibilidade à insulina de
camundongo ( Yang et al., 2005 ) Uma série de estudos em humanos também
examinaram as relações entre os níveis circulantes ou de AT RBP-4 e a resistência
à insulina ou diabetes tipo 2 ( Rasouli e Kern, 2008 ) Alguns artigos demonstraram
uma associação positiva entre RBP-4 e resistência à insulina ( Kloting et al., 2007 ),
enquanto outros não encontraram tal relação ou não demonstraram que RBP-4 foi
um determinante independente da resistência à insulina ( Ribel-Madsen et al., 2009 )
Assim, a questão sobre o papel da RBP-4 na resistência à insulina humana
permanece sem solução.
2.3. Secreção / ação desregulada de adipocinas potencialmente
benéficas
2.3.1. Leptina
A leptina é um hormônio de 16 kDa secretado pelos adipócitos e virtualmente
indetectável na fração SVC do AT. A impressão inicial foi que a leptina (do grego leptos,
magro) era um sinal para o cérebro inibir a ingestão de alimentos e diminuir o
peso ( Zhanget al., 1994 ) Este conceito foi parcialmente impulsionado pela
observação de que humanos e roedores sem uma proteína leptina funcional
manifestaram alimentação voraz e obesidade. Como esperado, o tratamento com
leptina reverteu com sucesso essas anormalidades. No entanto, a noção de leptina
como um hormônio anti-obesidade foi questionada porque a forma "comum" de
obesidade está tipicamente associada a altos níveis de leptina (que refletem os
estoques de alta energia) e resistência à leptina ( Ahima, 2008 ) Por outro lado, as
anormalidades neuroendócrinas (como infertilidade) e a imunidade prejudicada
de camundongos com deficiência de leptina provocaram alterações induzidas pelo
jejum. Essas mudanças induzidas pela fome também podem ser atenuadas pelo
tratamento com leptina na Vivo. Assim, a leptina agora é vista mais como um
hormônio responsável por sinalizar a deficiência de energia do que um sinal para
perder peso ( Badman e Flier, 2007; Kershaw e Flier, 2004 )
Os níveis circulantes de leptina são paralelos à massa de AT, mas também
refletem mudanças imediatas no estado nutricional, pois diminuem logo após o
início do jejum ( Becker et al., 1995 ) A secreção também depende do depósito de
gordura, sendo maior no sc do que no depósito visceral ( Montague et al., 1998 )
A leptina tem ações no cérebro (por exemplo, hipotálamo, córtex e áreas
límbicas) e também em vários tecidos periféricos (por exemplo, células do
pâncreas, fígado e sistema imunológico). No entanto, a ação central da leptina no
cérebro e em particular no hipotálamo foi melhor caracterizada no que diz
respeito à homeostase energética e é importante para as funções reprodutivas ( Badman
e Flier, 2007 ) Além disso, a interrupção da sinalização de leptina periférica em
camundongos não causou alterações significativas no balanço energético ou na
homeostase da glicose ( Guo et al., 2007 )
Visando o hipotálamo, córtex e áreas límbicas: A leptina da periferia é
transportada para o cérebro, liga-se ao seu receptor (receptor lept b) no
hipotálamo e ativa JAK-STAT3, levando à supressão de "peptídeos orexigênicos"
(por exemplo, neuropeptídeo Y e proteína relacionada à cutia), e aumento de
"peptídeos anorexigênicos" (por exemplo, proopiomelanocortina e hormônio
liberador de corticotrofina) ( Ahima, 2008 ), reduzindo assim a ingestão de
alimentos. Na forma comum de obesidade, a resistência à leptina foi atribuída ao
transporte diminuído de leptina através da barreira hemato-encefálica e a níveis
hipotalâmicos elevados de SOCS3 e estresse do retículo endoplasmático (ER), que
inibem a sinalização da leptina ( Flier, 1998; Morton et al.,
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
05; Ozcanet al., 2009 ) Como mencionado anteriormente, a queda de leptina que
orre rapidamente em resposta ao jejum também evoca mudanças profundas no
anço energético e nos hormônios por meio do hipotálamo. Níveis baixos de
tina induzem a superalimentação e suprimem o gasto de energia, hormônios
tireoide e reprodutivos e imunidade. Teleologicamente, as adaptações
diadas pela redução da leptina podem ter evoluído como uma proteção contra
meaça de fome, limitando o uso de energia e aumentando o armazenamento
energia ( Ahima, 2008 ) Em indivíduos obesos que perderam peso, essas
odificações que levam à diminuição do gasto de energia podem predispor a
uperar o peso, mas são evitadas pela administração de doses de "reposição" de
tina que restauram as concentrações circulantes de leptina aos níveis
teriores à perda de peso ( Rosenbaum et al., 2008 ) Isso sugere que o estado de
dução de peso é uma condição de índice de peso relativo. Relatórios recentes
ostraram que, além de sua ação no hipotálamo, a leptina também pode atuar no
tex e áreas límbicas, que estão envolvidas na regulação cognitiva e emocional
comportamento alimentar ( Farooqi et al., 2007; Rosenbaum et al., 2008 )
Particionamento de combustível: A leptina estimula a oxidação de ácidos
axos ( Minokoshi et al., 2002; Muoio et al., 1997 ) e captação de glicose ( Haque et
1999; Kamohara et al., 1997 ) e evita o acúmulo de lipídios no AT e também nos
idos não adiposos. O lipídio ectópico pode levar a deficiências funcionais
otoxicidade) ( Kahn et al., 2005; Unger, 2002 ) Esses efeitos metabólicos da
tina são, em parte, mediados centralmente pela ativação do eixo do sistema
rvoso hipotálamo-simpático ( Buettner et al., 2008; Minokoshi et al., 2002 ) Muitos
sses efeitos metabólicos ocorrem muito rapidamente para serem atribuídos a
erações transcricionais (sinalização JAK-STAT) ( Kahn et al., 2005 ) e, em vez disso,
volvem a ativação da sinalização de proteína quinase ativada por AMP (AMPK)
nforme descrito no músculo / fígado ( Kahn et al., 2005 ) A terapia de reposição
leptina em pacientes com lipodistrofia grave e deficiência de leptina reduziu a
istência à insulina, hipertrigliceridemia e armazenamento de lipídios hepáticos
teatose) ( Oral et al., 2002 ) Por outro lado, na forma comum de obesidade, a
istência à leptina pode promover o armazenamento de lipídios ectópicos, o que
de, por sua vez, prejudicar ainda mais a sensibilidade à insulina ( Ahima et al.,
06 )
Uso terapêutico da leptina: A terapia de reposição de leptina na deficiência de
tina completa (congênita) atenua a hiperfagia, a obesidade, o hipognadismo e a
unidade mediada por células T prejudicada ( Farooqi et al., 1999, 2002 ) Além da
iciência completa, a deficiência relativa de leptina é uma síndrome clínica
ergente observada em várias condições clínicas, incluindo lipodistrofia
ngênita ou adquirida, bem como deficiência de energia induzida por exercício e
enorréia hipotalâmica ou anorexia nervosa. A terapia de reposição de leptina
de provar ser uma opção terapêutica para pacientes com esses distúrbios ( Bluher
Mantzoros, 2009; Chan e Mantzoros, 2005; Oral et al., 2002 ) Na forma comum de
esidade, apesar das esperanças iniciais, ensaios controlados com placebo em
ssoas obesas durante períodos de 24 semanas mostraram uma perda de peso
atisticamente significativa, mas clinicamente não impressionante em indivíduos
tados com leptina em comparação com controles tratados com placebo ( Heymsfield plasmáticas aumentadas de ApN estão forte e independentemente associadas a
al., 1999 ) Dada a alta expectativa inicial, esses resultados foram considerados
cepcionantes. Evidências mais recentes indicam, no entanto, que a
administração de leptina com medicamentos que podem sensibilizar o corpo às
ões da leptina pode fornecer melhores resultados de perda de peso. A este
peito, a co-administração de leptina e amilina induziu perda de peso sinérgica
indivíduos com sobrepeso / obesos e roedores, restaurando a sensibilidade
otalâmica à leptina ( Roth et al., 2008 ) Muito recentemente, a administração de
ompanhantes químicos que diminuem o estresse ER também restaurou a
nsibilidade à leptina em camundongos obesos induzidos por dieta ( Ozcan et al.,
09 )
.2. Adiponectina (ApN)
ApN é uma proteína de 30 kDa abundantemente produzida por AT ( Maeda et
1996; Scherer et al., 1995 ) onde, como a leptina, sua expressão é restrita a
ulas de gordura maduras no homem ( Halleux et al., 2001 ) Isto é
presente na corrente sanguínea em três formas principais: trímero, hexâmero e
alto peso molecular (HMW) 12- a 18-mer ApN ( Kadowaki et al., 2006 ) Em contraste
com a maioria das outras adipocinas, o ApN circulante está negativamente
correlacionado com o IMC ( Arita et al., 1999; Brichardet al., 2003 ) e diminuiu em
indivíduos obesos, em pacientes com diabetes tipo 2 ou DCV ( Ouchi andWalsh,
2007 ) Os mecanismos subjacentes à produção de ApN regulada para baixo podem
envolver o meio hormonal anormal ( Delporte et al., 2002; Halleux et al., 2001 ),
juntamente com o aumento do estresse oxidativo ( Furukawa et al., 2004 ) e o
estado pró-inflamatório ( Bruun et al., 2003 ) que prevalecem na obesidade e na EM.
AdipoR1 e AdipoR2 servem como principais receptores para ApN na Vivo.
Eles pertencem a uma nova família de receptores previstos para conter sete
domínios transmembrana, mas ser estrutural e funcionalmente distintos dos
receptores acoplados à proteína G. AdipoR1 é abundantemente expresso no
músculo, enquanto AdipoR2 também é expresso no fígado ( Yamauchi et al., 2003a )
AdipoR1 está mais intimamente ligado à ativação das vias AMPK que regulam a
inibição da gliconeogênese junto com o aumento da oxidação de ácidos graxos,
enquanto AdipoR2 está mais envolvido na ativação das vias PPAR-, que estimulam
a dissipação de energia aumentando a oxidação de ácidos graxos e inibem o
estresse oxidativo inflamação ( Capeau, 2007; Yamauchi et al., 2007 ) A interação de
uma proteína adaptadora, APPL1 com AdipoR1, parece desempenhar papéis
importantes na sinalização de ApN ( Mao et al., 2006 ) Após a ligação, o ApN exibe
efeitos de sensibilização à insulina e queima de gordura que lembram os da
leptina, mas também possui propriedades anti-aterogênicas, antiinflamatórias e
anti-oxidantes, impedindo assim simultaneamente várias facetas da EM.
Partição de combustível - sensibilidade à insulina, queima de gordura e
propriedades anti-obesidade: A injeção de ApN recombinante em camundongos
ou elevação crônica de ApN intransgênica demonstra claramente as potentes
propriedades de sensibilização à insulina da molécula na Vivo ( Kadowaki et al.,
2006 ), enquanto camundongos ApN-KO ( Kubota et al., 2002; Maeda et al., 2002 ) ou
camundongos AdipoR1 / R2 duplo-KO ( Yamauchi et al., 2007 ) desenvolvem
resistência à insulina. Esta ação de sensibilização à insulina de ApN resulta da
redução mediada porAMPK da gliconeogênese hepática e aumento do transporte
de glicose muscular ( Kadowaki et al., 2006 ) O ApN também aumenta o consumo
de energia e a oxidação de ácidos graxos no fígado e músculos e reduz o
conteúdo de triglicerídeos nos tecidos, aumentando ainda mais a sensibilidade à
insulina na Vivo ( Kadowaki et al., 2006 ) Além disso, o perfil lipídico também é
melhorado em camundongos transgênicos ApN ( Bauche et al., 2007; Otabe et al.,
2007 ); a redução dos triglicerídeos plasmáticos foi atribuída ao aumento do
catabolismo VLDL no músculo esquelético ( Qiao et al., 2008 ) Eventualmente, o ApN
pode atenuar a expressão do TNF- e a inflamação no AT, contribuindo ainda mais
para melhorar a sensibilidade geral à insulina ( Bauche et al., 2007;
Dietze-Schroeder et al., 2005 ; ver infra).
Estudos prospectivos em humanos mostraram que as concentrações
risco reduzido de diabetes tipo 2 incidente em indivíduos aparentemente
saudáveis e em índios Pima ( Lindsay et al., 2002; Spranger et al., 2003 ) O
HMWApN, em vez do ApN total, parece ser um biomarcador importante para a EM,
sendo o principal responsável pelo aumento da sensibilidade à insulina, redução
da gordura abdominal, alta oxidação de lipídios basais e um perfil de subclasse de
lipoproteína mais favorável. Assim, baixa HMW ApN poderia desempenhar um
papel patogênico no desenvolvimento desta síndrome ( Heidemann et al., 2008;
Lara-Castro et al., 2006 ) Curiosamente, as tiazolidinedionas usadas como agentes
antidiabéticos orais são conhecidas por aumentar o ApN circulante,
principalmente a forma HMW, o que pode contribuir parcialmente para suas
propriedades de sensibilização à insulina ( Kubota et al., 2006 )
Em consonância com outros relatórios sobre a administração aguda ou de
curto prazo da adipocina, a elevação crônica e moderada do ApN nativo
direcionado ao AT branco mostrou claramente um efeito anti-obesidade em
camundongos transgênicos. Este efeito anti-obesidade foi devido ao aumento do
gasto de energia e diferenciação de adipócitos prejudicada ( Bauche et al.,
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
2007 ) A prevenção do fenótipo de adipócitos totalmente maduros poderia
teoricamente reduzir a taxa de recaída que geralmente ocorre após o tratamento
convencional da obesidade por restrição calórica. Além disso, a redução da massa
gorda em camundongos transgênicos com superexpressão de ApN também
evitou a morte prematura induzida por uma dieta rica em gordura, provavelmente
através da atenuação do dano oxidativo ao DNA ( Otabe et al., 2007 ) Por outro
lado, a deficiência parcial de ApN resultou em aumento moderado da adiposidade
( Bauche et al., 2006 ) O potencial do ApN periférico para atuar centralmente é
contencioso ( Badman e Flier, 2007 ) e efeitos opostos no comportamento alimentar
foram relatados ( Kubota et al., 2007; Qi et al., 2004 )
Proteção cardiovascular: Hipoadiponectinemia é encontrada em pacientes
com doença da artéria cornária demonstrada angiograficamente ( Ouchi e Walsh,
2007 ) Em crianças obesas, a deficiência de ApN mais do que os fatores de risco
cardiovascular convencionais e o estado de inflamação também foram
relacionados à aterosclerose precoce ( Beauloye et al., 2007 ) No entanto, em um
grande estudo prospectivo combinado com uma meta-análise de estudos
propetivos publicados anteriormente, os níveis de ApN no início do estudo foram
preditores bastante fracos de risco de DCV ( Sattar et al., 2006 ), embora fossem
fortes preditores de diabetes tipo 2 ( Spranger et al., 2003 )
Os camundongos transgênicos com superexpressão de ApN em fundo com
deficiência de ApoE são protegidos contra aterocclerose ( Yamauchi et al., 2003b ),
enquanto o ApN-KO medido demonstrou uma aceleração do espessamento
neointimal e proliferação de células lisas em resposta à lesão arterial ( Kubota et
al., 2002; Ouchi e Walsh, 2007 ) O ApN exerce efeitos benéficos em quase todos os
estágios do processo de aterogênese. Os mecanismos moleculares envolvem (1)
diminuição da expressão de moléculas de adesão em células endoteliais
vasculares ( Kobashi et al., 2005; Ouchi et al., 1999, 2000; Ouedraogo et al., 2007 );
(2) suprimiu a proliferação e migração de células do músculo liso vascular ( Arita et
al., 2002 ); (3) inibição da transformação de células de macrófago em espuma ( Ouchi
et al., 2001; Yamauchi et al., 2003b ); e (4) propriedades antioxidantes e
antiinflamatórias descritas abaixo.
Além da aterosclerose, a hipoadiponectinemia também pode desempenhar
um papel na fisiopatologia da hipertensão ( Wang e Scherer, 2008 ) Em uma dieta
rica em sal, os animais com deficiência de ApN exibiram pressão arterial sistólica
significativamente mais alta do que os animais de controle do tipo selvagem ( Ohashi
et al., 2006 ) Os estudos clínicos também demonstraram que a
hipoadiponectinemia é um fator de risco para hipertensão, independente da
resistência à insulina e diabetes ( Chow et al., 2007; Iwashima et al., 2004 )
Propriedades antiinflamatórias e antioxidantes: O anti
As propriedades inflamatórias / antioxidantes do ApN podem desempenhar um
papel importante em seus efeitos benéficos em distúrbios cardiovasculares e
metabólicos, como aterosclerose e resistência à insulina ( Ouchi e Walsh, 2007 )
Assim, ApN inibe a ativação de NF-B induzida por TNF- em células endoteliais ( Haugen Eventualmente, a apelina é um fator angiogênico potente regulado positivamente
e Drevon, 2007; Kobashi et al., 2005; Ouchi et al., 2000 ) ApN e TNF- também
exercem intrações recíprocas negativas em sua produção local em AT ( Maeda et
al., 2002 ), sugerindo que a produção diminuída de ApN na obesidade pode
agravar a inflamação na TA, criando assim um "círculo vicioso" para diminuir a
liberação de ApN ( Guerre-Millo, 2008 ) Da mesma forma, ApN suprime a geração
de radicais superóxido em células endoteliais tratadas com LDL oxidado ou alta
glicose ( Motoshima et al., 2004; Ouedraogo et al., 2007 ), enquanto o estresse
oxidativo diminui a produção de AT ApN ( Furukawa et al., 2004 ) Curiosamente, o
ApN pode ser paradoxalmente induzido em tecidos não adiposos em resposta ao
estresse. Assim, o ApN é regulado positivamente no músculo esquelético em
resposta ao estresse inflamatório ou em resposta à agressão metabólica e / ou
oxidativa, como no diabetes tipo 2 ( Delaigle et al., 2004, 2006 ) A relevância
fisiológica dessa indução muscular pode ser vista como um mecanismo local de
proteção para neutralizar as reações inflamatórias deletérias, o dano oxidativo e a
resistência à insulina.
Efeitos pleiotrópicos do ApN em relação ao MS: Hipoadiponectinemia é uma
característica clínica da esteatohepatite não-alcoólica (NASH)
7
independente da resistência à insulina ( Hui et al., 2004 ) Os efeitos protetores do
ApN no desenvolvimento de NASH podem ser mediados pela estimulação da
acidoxidação gordurosa, inibição da de novo lipogênese, mas também pelas
propriedades antioxidantes / antiinflamatórias e anti-fibrose da molécula ( Kamada
et al., 2008 ) Por outro lado, a obesidade é um fator de risco para vários tipos de
câncer ( Frezza et al., 2006; Hsing et al., 2007; Schaf fl er et al., 2007 ) ApN pode
reduzir o risco de câncer indiretamente, diminuindo a resistência à insulina ou
diretamente exercendo efeitos antiproliferativos nas células tumorais ( Barb et al.,
2007 ) Assim, a hipoadiponectinemia pode ser considerada um fator de risco para
doenças malignas ( Kelesidis et al., 2006 )
Em conclusão, o ApN apresenta propriedades sensibilizantes à insulina,
queimadoras de gordura, cardioprotetoras, antiinflamatórias e antioxidantes,
contrariando diversas patologias pertencentes ao MS. ApN ou agonistas de seus
receptores podem ter relevância clínica na EM.
2.3.3. Apelina
Apelina é o ligante endógeno para o receptor acoplado à proteína G órfão, AJP,
que é o homólogo mais próximo do receptor de angiotensina II ( Japp et al., 2008 )
Está presente em diversos tecidos e na corrente sanguínea. Recentemente, a
apelina foi identi fi cada na AT. Sua expressão de mRNA foi semelhante em
adipócitos e SVC isolados de tecido humano sc e não houve diferença na
expressão de apelina de adipócitos em almofadas de gordura intra-abdominais e
sc em camundongos ( Boucher et al., 2005 ) Os níveis de apelina e plasma AT
aumentaram na obesidade ( Heinonen et al., 2005 ) Por outro lado, tanto a apelina
circulante quanto sua expressão em AT foram reduzidas após a perda de peso
consecutiva a uma dieta hipocalórica em mulheres obesas ( Castan-Laurell et al.,
2008 )
Sensibilidade e metabolismo à insulina: Em camundongos normais, a injeção
aguda de apelina tem um poderoso efeito de redução da glicose associado ao
aumento da utilização da glicose no músculo esquelético e TA Dray et al., 2008 ) Em
camundongos obesos e resistentes à insulina, a apelina aguda também restaurou
a tolerância à glicose e aumentou a utilização de glicose ( Dray et al., 2008 ) A
apelina poderia, portanto, ser um alvo promissor no manejo da resistência à
insulina. Além disso, um tratamento com apelina de 14 dias reduziu a adiposidade
corporal em camundongos magros e obesos, aumentou a expressão da proteína-1
desacopladora em brownAT e o gasto de energia ( Higuchi et al., 2007 )
Homeostase cardiovascular e angiogênese: Experimentos realizados em
camundongos knockout para a apelina mostraram que a perda de apelina
resultou em insuficiência cardíaca grave em resposta à sobrecarga de pressão e
comprometimento da contratilidade cardíaca em camundongos idosos ( Kuba et
al., 2007 ) Além disso, a apelina pode antagonizar os efeitos da Ang II em modelos
de aterosclerose em camundongos, aumentando a produção de NO e inibindo a
sinalização celular de Ang II ( Chun et al., 2008 ) A apelina também causou
vasodilatação arterial dependente de NO no homem na Vivo ( Japp et al., 2008 )
pela hipóxia, que pode desempenhar um papel no desenvolvimento da rede
vascular funcional em AT ( Kunduzova et al., 2008 )
Como a apelina exerce efeitos benéficos no metabolismo e na função
cardiovascular, pode-se perguntar por que os níveis de apelina aumentam na
obesidade e nos estados de resistência à insulina. Pode-se levantar a hipótese de
que níveis elevados de apelina ajudam a retardar o início da resistência à insulina.
No entanto, com o tempo, a apelina endógena pode ser insuficiente ou ineficiente.
Peptídeos de apelina são submetidos à degradação enzimática levando a formas
inativas ( Dray et al., 2008 ) Essas formas inativas não são discriminadas das ativas
nos ensaios utilizados. Alternativamente, os altos níveis de apelina podem levar à
resistência à apelina; no entanto, a apelina parece manter suas propriedades
biológicas em camundongos resistentes à insulina ( Dray et al., 2008; Higuchi et al.,
2007 )
2.3.4. Visfatina
A visfatina é expressa em muitas células e tecidos, e foi previamente
identificada como uma proteína envolvida na maturação de células B imunes (fator
de aumento de colônia pré-B, PBEF) ( Samal et al., 1994 ) Mais
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
entemente, a visfatina foi descrita como uma proteína altamente expressa com
nções semelhantes à insulina que foi predominantemente encontrada na AT
ceral, da qual o nome visfatina foi derivado ( Fukuhara et al., 2005 ) Desde este
atório, outros estudos não con fi rmaram a diferença de depósito na expressão
gene da visfatina em humanos ( Berndt et al., 2005; Varma et al., 2007 ) Possíveis
ociações entre visfatina circulante e parâmetros antropométricos ou
tabólicos na obesidade e diabetes tipo 2 foram encontradas em alguns, mas
o em todos os estudos ( Garten et al., 2009; Rasouli e Kern, 2008 ); os resultados
ntraditórios podem ser devidos em parte a diferenças consideráveis nos
unoensaios de visfatina ( Garten et al., 2009; Imai, 2009 )
Homeostase da glicose e diabetes tipo 2: As propriedades promissoras
melhantes à insulina da visfatina não foram confirmadas na Vivo e em vitro
evollo et al., 2007 ) e o artigo inicial foi parcialmente retraído ( Fukuhara et al.,
07 ) No entanto, foi demonstrado que, em vez disso, a visfatina tem atividade
ssintética de nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD), que é essencial para a
nção das células pancreáticas ( Revollo et al., 2007 ) Assim, a visfatina foi
ntificada como nicotinamida fosforibosiltransferase (Nampt), a enzima
itadora da taxa que converte a nicotinamida (uma forma de vitamina B3) em
ononucleotídeo de nicotinamida (NMN), um precursor de NAD ( Revollo et al.,
07 ) Em células, a biossíntese de NAD induzida por Nampt promove a secreção
insulina estimulada por glicose (GSIS) pela ativação da sirtuin-1 (uma
sacetilase dependente de NAD). De fi ciente em Nampt (Nampt + / -) camundongos
ostraram tolerância à glicose diminuída devido a um defeito no GSIS, que foi
rigido pela administração de NMN ( Revollo et al., 2007 ) Como a NADbiosíntese
têmica mediada por Nampt diminui com a idade avançada, resultando na
dução da atividade da sirtuína-1, este mecanismo pode contribuir para a
dução da função celular no envelhecimento ( Imai, 2009 )
Inflamação e imunomodulação: As evidências também mostraram que o
mpt, inicialmente identificado como PBEF, atua como uma citocina
ependente de sua atividade enzimática, desempenhando um papel importante
regulação das respostas imunológicas ( Garten et al., 2009 ) Assim, além de seu
tencial efeito benéfico na secreção de insulina, Nampt também pode funcionar
mo uma citocina pró-inflamatória, estando implicada na patogênese de várias
ndições inflamatórias agudas ou crônicas, como aterosclerose e DCV ( Garten et
2009 )
Desenvolvimento de inflamação no tecido adiposo
Um primeiro passo para compreender o desenvolvimento da inflamação na TA
indivíduos obesos é caracterizar os diferentes tipos de células que estão
volvidos e sua interferência potencial.
. Mudanças dinâmicas da composição do tecido adiposo na obesidade
A composição celular do TA pode variar de acordo com a localização
atômica e o peso corporal. Na obesidade humana, AT é caracterizada por
ertrofia de adipócitos (tamanho aumentado) e hiperplasia (número
conversão de macrófagos M2 residentes, que estão localizados nos espaços
mentado), infiltração de macrófagos, ativação de células endoteliais e fibrose ( Bourlier
intersticiais entre adipócitos, para macrófagos M1 AT no local ( Lumeng et al., 2008 )
al., 2008; Faust et al., 1978; Henegar et al., 2008; Maury et al., 2007 )
Abordagens terapêuticas para prevenir a infiltração de macrófagos M1 no AT
.1. Mudanças nos adipócitos: iniciando a inflamação
Os adipócitos maduros representam 50–85% dos componentes celulares totais
AT. Indivíduos obesos são caracterizados por um maior número total de
pócitos do que indivíduos magros ( Spalding et al., 2008 ) Esse número é definido
rante a infância e adolescência e permanece constante na idade adulta.
adling et al. mediram recentemente o turnover de adipócitos, analisando a
egração de 14 C derivado de testes de bomba nuclear em DNA genômico:
roximadamente 10% das células de gordura são renovadas anualmente em
das as idades adultas e níveis de IMC ( Spalding et al., 2008 ) A descoberta de que
úmero de adipócitos é definido no início da vida pode explicar por que mais de
s quartos das crianças obesas tornam-se
adultos obesos e menos de 10% das crianças com peso normal desenvolvem
obesidade adulta ( Freedman et al., 2001 )
O aumento do armazenamento de gordura em adipócitos totalmente
diferenciados, resultando em células de gordura aumentadas (hipertrofia), é
considerado o determinante mais importante pelo qual os depósitos de gordura
aumentam em adultos ( Spalding et al., 2008 ) O tamanho dos adipócitos está
relacionado à expressão e secreção desregulada de adipocinas em humanos, os
adipócitos hipertróficos mudando seu equilíbrio imunológico para a produção de
moléculas pró-inflamatórias ( Jernas et al., 2006; Skurk et al., 2007 )
Consequentemente, o perfil de microarray de adipócitos sc isolados de obesos vs. Índios
Pima não obesos revelaram uma expressão aumentada de genes relacionados à
inflamação em adipócitos obesos ( Lee et al., 2005 ) Algumas adipocinas secretadas
em excesso por adipócitos hipertróficos (como MCP-1) são quimioatraentes
conhecidos para infiltração de monócitos / macrófagos.
3.1.2. Infiltração de macrófagos: propagando a inflamação
A obesidade está associada à infiltração de macrófagos, um achado que
lançou uma nova luz na compreensão da inflamação relacionada à obesidade ( Weisberg
et al., 2003; Xu et al., 2003 ) Pequenas proporções de outras células inflamatórias
(como os linfócitos T) que também infiltram o TA obeso podem contribuir, mas
isso foi menos estudado ( Kintscher et al., 2008 ) Estudos de transplante de medula
óssea demonstraram que macrófagos infiltrantes são essencialmente derivados
da medula óssea ( Weisberg et al., 2003 )
Em humanos, a infiltração de macrófagos está correlacionada com o tamanho
dos adipócitos e o IMC ( Weisberg et al., 2003 ) e é reduzido após a perda de peso
induzida por cirurgia em indivíduos com obesidade mórbida ( Cancello et al., 2005 )
Há também uma infiltração preferencial de macrófagos em omental vs. gordura sc,
um fenômeno exagerado pela obesidade central ( Cancello et al., 2006;
Harman-Boehm et al., 2007; Maury et al., 2007 ) A maioria dos macrófagos em
agregados de AT obesos em "estruturas em forma de coroa" circundando
completamente os adipócitos mortos (semelhantes a necróticos) e resíduos de
adipócitos de eliminação ( Cancello et al., 2005; Cinti et al., 2005 ) ( Figura 2 )
Além de aumentar o número de macrófagos, a obesidade também induziu
uma mudança fenotípica na polarização de macrófagos AT. Macrófagos que
migram para AT de camundongo após alimentação rica em gordura diferem
daqueles que residem em condições normais de dieta ( Lumeng et al., 2007 )
Macrófagos residentes ou M2 ('ativados alternativamente') são caracterizados pela
expressão da proteína semelhante à quitinase Ym1, arginase (uma enzima que
bloqueia a atividade iNOS) e a produção de citocinas antiinflamatórias (por
exemplo, IL-10, IL-1Ra ), enquanto macrófagos recrutados ou M1 ('ativados
classicamente') expressam o marcador de superfície CD11c, iNOS e produzem
altos níveis de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, TNF-, IL-6) ( Gordon, 2007 )
A obesidade induzida por dieta leva a uma mudança no estado de ativação dos
macrófagos AT de um estado M2 polarizado em animais magros que pode
proteger os adipócitos da inflamação para um estado M1 pró-inflamatório. Esta
mudança no equilíbrio M2 / M1 é devido à migração de monócitos inflamatórios
da circulação para grupos de macrófagos em torno de adipócitos mortos, e não à
podem ter efeitos benéficos na resposta inflamatória associada à obesidade e nas
anormalidades metabólicas. A ablação direcionada de macrófagos CD11c + em
camundongos obesos diminuiu acentuadamente os marcadores inflamatórios,
tanto local quanto sistemicamente, e atenuou a resistência à insulina ( Patsouris et
al., 2008 ) O acúmulo de macrófagos também contribui para as complicações da
obesidade humana. Assim, o aumento da infiltração de macrófagos está associado
a lesões inflamatórias hepáticas, disfunção arterial sistêmica e resistência à
insulina em indivíduos obesos ( Apovian et al., 2008; Cancello et al., 2006 ) No
entanto, os subtipos de macrófagos AT humanos não exibem uma polarização M1
ou M2 estrita ( Bourlier et
 9

Figura 2. Mecanismos potenciais que levam à inflamação do tecido adiposo na obesidade. O acúmulo de lipídios leva à hipertrofia dos adipócitos, iniciando um estado de estresse celular e ativação de vias pró-in fl amatórias, especialmente o fator nuclear B (NF-B). Isso resulta na produção de adipócitos regulada

positivamente de adipocinas pró-inflamatórias. Alguns deles são quimiocinas que se ligam a receptores específicos (CCR e CXCR) de monócitos-macrófagos para recrutá-los para o AT. As adipocinas pró-inflamatórias também regulam positivamente a expressão de moléculas de adesão endotelial (por exemplo,

molécula de adesão de células intracelulares, ICAM-1 e molécula de adesão de células vasculares, VCAM-1) que ligam integrinas de monócitos para recrutá-los posteriormente. A maioria dos macrófagos em agregados de AT obesos em “estruturas em forma de coroa” circundando completamente os adipócitos mortos

e os detritos de adipócitos de eliminação. Além de aumentar o número de macrófagos, a obesidade induziu uma mudança fenotípica dos macrófagos AT para um estado pró-inflamatório; por sua vez, esses macrófagos ativados secretam abundantemente adipocinas pró-inflamatórias. Além disso, o aumento da

lipólise por adipócitos hipertrofiados e a endotoxemia metabólica (aumento dos lipopolissacarídeos circulantes, LPS) contribuem para a inflamação. Ácidos graxos livres saturados (FFA) e LPS ligam-se ao receptor toll-like 4 (TLR4) na superfície de ambos os adipócitos e macrófagos e posteriormente ativam a

sinalização de NF-B. Além disso, a hipóxia pode ser um evento muito precoce que desencadeia o estado inflamatório e o estresse do retículo endoplasmático (RE) pode aumentar ainda mais esse estado. A inflamação local piora e se propaga sistemicamente por meio de adipocinas. Parcialmente adaptado de ( a

obesidade induziu uma mudança fenotípica dos macrófagos AT para um estado pró-inflamatório; por sua vez, esses macrófagos ativados secretam abundantemente adipocinas pró-inflamatórias. Além disso, o aumento da lipólise por adipócitos hipertrofiados e a endotoxemia metabólica (aumento dos

lipopolissacarídeos circulantes, LPS) contribuem para a inflamação. Ácidos graxos livres saturados (FFA) e LPS ligam-se ao receptor toll-like 4 (TLR4) na superfície de ambos os adipócitos e macrófagos e posteriormente ativam a sinalização de NF-B. Além disso, a hipóxia pode ser um evento muito precoce que

desencadeia o estado inflamatório e o estresse do retículo endoplasmático (RE) pode aumentar ainda mais esse estado. A inflamação local piora e se propaga sistemicamente por meio de adipocinas. Parcialmente adaptado de ( a obesidade induziu uma mudança fenotípica dos macrófagos AT para um estado

pró-inflamatório; por sua vez, esses macrófagos ativados secretam abundantemente adipocinas pró-inflamatórias. Além disso, o aumento da lipólise por adipócitos hipertrofiados e a endotoxemia metabólica (aumento dos lipopolissacarídeos circulantes, LPS) contribuem para a inflamação. Ácidos graxos livres

saturados (FFA) e LPS ligam-se ao receptor toll-like 4 (TLR4) na superfície de ambos os adipócitos e macrófagos e posteriormente ativam a sinalização de NF-B. Além disso, a hipóxia pode ser um evento muito precoce que desencadeia o estado inflamatório e o estresse do retículo endoplasmático (RE) pode aumentar ainda mais esse estado. A inflamação local pio

al., 2008; Zeyda et al., 2007 ) No entanto, a expressão do gene AT de CD11c foi fluxo sanguíneo em AT epididimal, conforme mostrado por microscopia de fl
encontrada para ser um preditor independente negativo de sensibilidade à uorescência intravital ( Nishimura et al., 2008 )
insulina de corpo inteiro em índios Pima ( Ortega et al., 2009 ) A angiogênese e a adipogênese estão ligadas funcionalmente. Em modelos
animais de obesidade genética ou induzida, a expansão de AT está associada à
angiogênese ativa, enquanto a inibição da angiogênese impede o
3.1.3. Ativação de células endoteliais: inflamação exacerbada desenvolvimento de AT ( Brakenhielm et al., 2004; Rupnick et al., 2002 ) Se o
Na inflamação, a ativação das células endoteliais resulta em vias de sinalização direcionamento à vasculatura com agentes antiangiogênicos pode oferecer uma
intracelular que levam à produção, de forma coordenada e regulada, de uma série nova opção terapêutica para o tratamento da obesidade ainda não está definido.
de moléculas de adesão celular (CAMs), bem como quimiocinas e citocinas, que No entanto, um inibidor sintético da angiogênese administrado ao obeso não
guiam os leucócitos para os tecidos subjacentes e co-estimulam para que eles se reduziu apenas seletivamente a massa gorda, mas também melhorou a
tornem totalmente ativados ( Sengenes et al., 2007 ) Em última análise, isso leva a sensibilidade à insulina e o perfil lipídico ( Brakenhielm et al., 2004 )
uma adesão firme dos monócitos à célula endotelial e aumento da diapedese de
monócitos / macrófagos através das junções célula-célula endotelial no AT ( Sengenes
et al., 2007 ) Quase todas as moléculas de adesão estão presentes em formas
3.2. Cross-talk celular e mediadores moleculares da inflamação
biológicas solúveis no sangue. Os níveis circulantes de ICAM-1 solúvel, VCAM-1 e
E-selectina seletiva para células endoteliais estão aumentados em adultos obesos
Este parágrafo se concentrará na conversa cruzada entre os diferentes tipos
e diminuídos após a perda de peso ( Ferri et al., 1999 ) As células endoteliais podem
de células de AT inflamada, bem como nos mediadores moleculares da
ser ativadas por macrófagos e produtos secretores de adipócitos (quimiocinas,
superprodução de adipocina. Os mecanismos propostos não são mutuamente
citocinas e adipocinas). Assim, a incubação de células endoteliais derivadas de AT
exclusivos, mas podem agir em conjunto ( Figura 2 ) Alguns outros mecanismos,
humanas com meios condicionados de adipócitos maduros resultou na regulação
como ER ou estresse oxidativo, que podem desempenhar um papel, têm sido o
positiva de moléculas de adesão de células endoteliais e no aumento da diapedese
tópico de revisões recentes ( Hotamisligil e Erbay, 2008; Zhang e Kaufman, 2008 ) e
de monócitos sanguíneos ( Curat et al., 2004 ) Por outro lado, a administração de
não serão discutidos aqui.
anticorpo anti-ICAM-1 a camundongos obesos suprimiu a adesão de leucócitos às
células endoteliais e melhorou a função das células endoteliais e
3.2.1. Hipertrofia de adipócitos
A hipertrofia de adipócitos leva à superprodução de adipocina, conforme
observado anteriormente (Seção 3.1.1 ) Um estudo recente relatou que ampliou
 E. Maury, SM Brichard / Endocrinologia Molecular e Celular 314 (2010) 1-16
adipócitos parecem iniciar o incêndio por meio de sua produção desregulada
adipocina e que a infiltração de macrófagos ocorre secundariamente na
esidade ( Jiao et al., 2008 ) Assim, o fracionamento de AT de camundongos
esos induzidos pela dieta em adipócitos isolados e SVC demonstrou que as
miocinas foram expressas principalmente em adipócitos. Os experimentos ao
go do tempo mostraram ainda que o aumento da massa de gordura desses
mundongos e a elevação dos fatores quimiotáticos dos monócitos precederam a
ltração de macrófagos adiposos.
A hipertrofia de adipócitos está associada à sinalização intracelular alterada.
m aumento na atividade NF-B constitutiva foi relatado na linha celular 3T3-L1
rante a diferenciação e hipertrofia de adipócitos, o que pode potencialmente
ar à superprodução de adipocina ( Berg et al., 2004 ) Os adipócitos omentais de
ivíduos obesos demonstraram ser hiper-responsivos ao TNF-, o que leva à
perprodução de adipocina. Esta hiper-responsividade dos adipócitos
mentados foi mediada pela hiperativação da via do NF-B e evitada pelos
bidores do NF-B ( Maury et al., 2009 ) Da mesma forma, na Vivo foi relatado
entemente que a administração de salsalato, um inibidor de NF-B, reduz a
cemia, a resistência à insulina e os parâmetros inflamatórios em adultos jovens
esos ( Fleischman et al., 2008 ) A alteração da via JNK também pode estar
volvida ( Sourris et al., 2009 ) Os adipócitos 3T3-L1 artificialmente hipertrofiados
r pré-carga com palmitato mostraram aumento do estresse oxidativo, que por
a vez aumentou a produção de MCP-1 através da sinalização de JNK e NF-B ( Takahashifuncionais na AT humana ( Bes-Houtmann et al., 2007; Vitseva et al., 2008 )
al., 2008 )
.2. Hipoxia
Um mecanismo determinante, que poderia ligar a obesidade à produção
erada de adipocinas, é a hipóxia AT ( Trayhurn et al., 2008; Sim, 2009 ) Esta
óxia adiposa foi demonstrada em camundongos obesos por várias técnicas ( HosogaiShi et al., 2006; Suganami et al., 2007 )
al., 2007; Ye et al., 2007 ) A hipóxia adiposa foi localizada e não resultou de
óxia sistêmica ( Hosogai et al., 2007; Ye et al., 2007 ) Esta hipóxia local foi devido
ipoperfusão da massa de gordura em rápida expansão ( Hosogai et al., 2007;
himura et al., 2008 ) Embora os adipócitos hipertrofiados possam ser maiores
que a distância de difusão normal de oxigênio dentro dos tecidos ( Trayhurn et
2008 ), a hipóxia foi detectada em pequenos e grandes adipócitos de animais
esos ( Hosogai et al., 2007 ) Assim, o vaso sanguíneo reduzido, em vez do
manho da célula, parece ser o principal culpado pela hipóxia AT na obesidade ( Hosogai
macrófagos via sinalização de TLR4 ( Suganami et al., 2007 ) Como resultado, os
al., 2007; Nishimura et al., 2008 ) Essa velocidade reduzida do fluxo sanguíneo foi
is aparente em capilares contendo leucócitos aderentes e agregados de
quetas, sugerindo que essa desaceleração era resultado de interações
mentadas entre leucócitos e células endoteliais. Essas interações intensificadas
orreram em viscerais, e não em sc AT de camundongos obesos ( Nishimura et al.,
08 )
A hipóxia também existe no TA de indivíduos obesos, onde a pressão parcial
oxigênio e o fluxo sanguíneo são reduzidos ( Pasarica et al., 2009; Virtanen et al.,
02 ) Além disso, a expressão do fator-1 indutível por hipóxia (HIF-1), "regulador
stre da homeostase do oxigênio", é maior no AT sc de obesos vs. assuntos
gros ( Cancello et al., 2005 ) Este fator de transcrição HIF-1 aumenta a expressão
mRNA de uma grande variedade de genes que estimulam a eritropoiese,
giogênese e glicólise ( Semenza, 2000 )
A ligação causal entre hipóxia e mudanças na produção de adipocina foi
nfirmada em vitro. Em vários modelos de adipócitos cultivados, a hipóxia
minuiu os níveis de mRNA de ApN, enquanto aumentava os de genes
ó-inflamatórios (PAI-1, TNF-, IL-1, IL-6, MCP-1 e TGF-) junto com aqueles de
nes de resposta à hipóxia (HIF-1, transportador de glicose 1, VEGF) ( Hosogai et
2007; Wang et al., 2007; Ye et al., 2007 ) A expressão de genes inflamatórios
mbém foi induzida por hipóxia em macrófagos cultivados ( Ye et al., 2007 ) Os
canismos moleculares de expressão gênica desregulada estão relacionados à
vação dos fatores de transcrição NF-B e HIF-1, ao estresse de ER e alterações
s-transcricionais ( Hosogai et al., 2007; Sim, 2009 ) Assim, a hipóxia pode ser a
se do desenvolvimento
da resposta inflamatória no TA, levando a doenças associadas à obesidade.
3.2.3. Lipotoxicidade
As concentrações plasmáticas de AGL são cronicamente elevadas na
obesidade humana por causa da capacidade embotada da insulina de inibir a
lipólise e o consumo excessivo de lipídios na dieta ( CNOP, 2008 ) Os receptores
Toll-like (TLRs) são uma família de receptores de reconhecimento de padrões que
desempenham um papel crítico no sistema imunológico inato, ativando vias de
sinalização pró-inflamatórias em resposta a patógenos microbianos. TLR4, o TLR
mais bem caracterizado, liga-se a LPS de paredes celulares de bactérias
gram-negativas e a moléculas não bacterianas, como ácidos graxos saturados. A
ativação de TLR4 regula positivamente as vias inflamatórias intracelulares
relacionadas à indução de resistência à insulina, como JNK ou NF-B. TLR4 foi
proposto para ser uma ligação molecular entre lipídios, inflamação e resistência à
insulina ( Shi et al., 2006 ) Assim, os camundongos TLR4-KO são protegidos contra
alterações inflamatórias induzidas por lipídios, resistência à insulina e obesidade ( Shi
et al., 2006; Tsukumo et al., 2007 ) Em particular, esses camundongos exibiram
menor estado inflamatório de AT e alterações atenuadas induzidas por obesidade
na produção de adipocina. Curiosamente, a expressão de TLR4 foi aumentada em
AT de camundongos obesos ( Shi et al., 2006 ) TLRs também são expressos e
FAs saturados causam inflamação via TLR4 em ambas as frações celulares do
AT. Assim, os FFAs induzem um padrão pró-inflamatório de produção de adipocina
em adipócitos primários ou linhas de células de adipócitos ( Nguyen et al., 2005; Shi
et al., 2006 ) Os FFAs também ativam macrófagos, especialmente o subconjunto
CD11c +, exacerbando assim sua atividade pró-inflamatória ( Nguyen et al., 2007;
Foi sugerido que uma alça parácrina entre adipócitos e macrófagos estabelece
um círculo vicioso que agrava as alterações inflamatórias no AT ( Suganami et al.,
2007 ) As interações entre os dois tipos de células são críticas ( Furuhashi et al.,
2008 ) Este loop parácrino envolve FFAs e TNF-
( Fig. 3 )
Liberação aumentada de adipócitos em excesso de FAs saturados que ativam
macrófagos secretam a adipocina pró-inflamatória TNF-
, que por sua vez atua no TNFR1 e induz alterações inflamatórias em adipócitos
hipertrofiados por meio da ativação da via NF-B e também como aumento da
liberação de FFA ( Suganami et al., 2007 ) ( Fig. 3 ) TNF- secretado por SVC humano
isolado do depósito de gordura omental demonstrou ser um determinante crucial
da desregulação da adipocina no adipócito ( Maury et al., 2009 ) Além disso, como
observado anteriormente, este cross-talk parácrino poderia ser ainda mais
amplificado em indivíduos obesos pela hiper-responsividade dos adipócitos ao
TNF- e subsequente hiperativação da via do NF-B ( Maury et al., 2009 ) Os FFAs
também podem atuar no adipócito de forma autócrina para gerar inflamação e
superprodução de quimiocina / adipocina, pelo menos em parte via TLR4 ( Jiao et
al., 2008 ); esse mecanismo autócrino foi proposto como um evento inicial da
cascata de inflamação no TA, mas essa questão ainda é controversa.
3.2.4. Endotoxemia metabólica
A microbiota intestinal é um importante fator ambiental que afeta a captação
de energia da dieta e o armazenamento de energia no hospedeiro. Em contraste
com camundongos com microbiota intestinal, os animais livres de germes são
protegidos contra a obesidade induzida por dieta ( Backhed et al., 2004, 2007 )
A endotoxemia metabólica que ativa a sinalização de TLR4 poderia ligar
obesidade, resistência à insulina e inflamação de baixo grau ( Cani et al., 2007;
Leuwer et al., 2009 ) O LPS pode ser o fator bacteriano que desencadeia essas
anormalidades. O LPS é continuamente produzido dentro do intestino pela morte
de bactérias gram-negativas e é absorvido pelos capilares intestinais para ser
transportado por lipoproteína

Fig. 3. Cross-talk entre adipócitos e macrófagos do tecido adiposo na obesidade. O TNF-, que é
principalmente superproduzido por macrófagos, parece ser um contribuinte crucial para a
desregulação da adipocina nos adipócitos. Os adipócitos de indivíduos obesos superproduzem
adipocinas em resposta ao TNF-. Esta hiper-responsividade é mediada pelo receptor-TNF-1
(TNFR1) e hiperativação da via do fator B nuclear (NF-B). O TNF- também induz a lipólise
(liberação de ácido graxo livre (FFA)). Os FFAs saturados, por sua vez, ativam o receptor toll-like 4
(TLR4) / via NF-B em macrófagos e adipócitos, aumentando ainda mais a produção de TNF- e
outras adipocinas pró-inflamatórias. Algumas dessas adipocinas exercem atividade
quimioatraente por meio da ligação a receptores específicos (CXCR e CCR) de macrófagos,
levando à sua infiltração emobeseAT. Adaptado de Jiao et al. (2008) ,
Maury et al. (2009) , e Suganami et al. (2007) .
teins. Uma dieta rica em gordura dada a camundongos aumentou a proporção de
micróbio intestinal contendo LPS e também causou aumentos moderados nas
concentrações plasmáticas de LPS (endotoxemia metabólica). A reprodução da
endotoxemia metabólica por infusão / injeção de LPS em camundongos resultou
em aumento do ganho de peso de corpo inteiro e AT, resistência à insulina e
expressão do gene adipocina inflamatório AT ( Cani et al., 2007; Leuwer et al., 2009 )
O tratamento com antibióticos reduziu a endotoxemia metabólica e as
anormalidades metabólicas e inflamatórias associadas ( Cani et al., 2008 ) O plasma
LPS também foi encontrado para se correlacionar com a ingestão de energia em
homens saudáveis ( Amar et al., 2008 ), e os indivíduos diabéticos tipo 2 exibiram
endotoxemia aumentada ( Creely et al., 2007 ) Coletivamente, esses dados indicam
que a microbiotia intestinal pode ter um papel importante na indução de
inflamação crônica associada a distúrbios metabólicos.
4. Conclusões e perspectivas
Visando as mudanças na composição celular do AT, os mecanismos
moleculares que levam a essas mudanças e a produção alterada das adipocinas
(ou de seus receptores / ação) podem ter potencial terapêutico no manejo da SM.
ndocrinologia 314 (2010) 1-16 11
Reconhecimentos
Nosso trabalho foi financiado por doações da Foundation of Scienti fi c and
Medical Research e da General Division of Scienti fi c Research (Bélgica).
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