Introducao Toxicologia

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H O
HO Definição
N C2H5 NCH3
O
C2H5 O
N
CH 3
H O Pb N
Morfina
O
Fenobarbital HO CH 3 É a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da interação
O
de substâncias químicas com o organismo
O
O
Cocaína
S
Elementos Básicos:
Toxicologia
cicuta
N Cl
(CH2) 3N(CH3) Hg # Agente Químico (AQ)
clorpromazina O # Sistema Biológico (SB)
# Efeito (E) Efeito tóxico
N O
H2 H2
N
H2C C H C C CN
O O N H2
N
Talidomida H
Fenproporex
N As
AQ SB
O O CH3
Estricnina
OH O que diferencia o veneno de um remédio é a dose.
Paracelsus (1493-1541)
H 3C
O (CH2)4CH3
H 3C
THC
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Histórico Histórico
Idade Antiga
Egito: idéia divina do veneno
Ebers papyrus (1500 aC): Informações sobre receitas de morte a base de ópio, Pb,
Cu, venenos de animais.....
idade média
idade antiga 476 Aspecto criminal 1789
Grécia: idéia médica legal
1456
Aspecto médico, Sócrates (470-399 aC): condenado a morte com cicuta. cicuta
idade contemporânea
legal (Grécia) e Hipócrates (460 - 364 aC): Relação venenos x Toxicologia clínica.
legal/ criminal Toxicologia como Theophrastus (370-287 aC): Livro “Plantarum” (referência a plantas tóxicas).
(Roma) idade moderna ciência
Discórides (40-90): Classificação de venenos (desenhos e descrições) e uso de
Aspecto científico eméticos em intoxicações.
Nicandro (204 – 135 aC): Poemas sobre venenos e antídotos: Theric
e Alexipharmaca.
Roma: idéia criminal, política

Mitridates (120 – 63 aC): experimentos de intoxicação aguda (escravos).
Antídoto = Mithridaticum (gordura de víbora + S)
Sulla (82 a. C): Lex Cornelia, para punir envenenadores
Nero (37-68 d.C): usou veneno para matar Britanicus (seu meio-irmão)
Histórico Histórico
Idade Média (fase criminal) Idade Moderna/contemporânea
Fase científica
Envenenamentos profissionais Orfila (1787-1853)-Pai da Toxicologia: Escreve “Traité de Toxicologie”.
Itália:Toffana: cosméticos a base de As. Toxicologia passa a ser considerada ciência separada da farmacologia.
França: Marquesa de Brinvillers: testava suas misturas venenosas principalmente Toxicologia forense-autopsia e exames químicos de amostras biológicas.
em crianças. Análise toxicológica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo (1846).
Catherine Deshayes: envenenadora profissional na corte de Luís XIV Estudos de mecanismos de ação: estricnina, CO, etc.
(morte de mais de 2000 crianças). Ehrlich (1854 – 1915): teoria dos receptores.
Instalação da comissão judicial denominada Chambre Ardente para punir Novos antídotos: BAL, nitrito e tiossulfato para intoxicações por cianeto, etc.
envenenadores Novos tóxicos: organoclorados e organofosforados.
Renascença Após a 2a gerra.

Arnold Lehman (1955): “You too can be a toxocologist in
Paracelsus (1493-1541): idéia médica e científica
two easy lessons, each of ten years.”
- Experimentação para o conhecimento dos AT; Grande desenvolvimento da toxicologia.
Mecanismos de ação
- Diferenças entre propriedades terapéuticas e
Novos antídotos,
tóxicas as vezes distinguíveis apenas pela dose;
Toxicologia preventiva e preditiva,
- Avaliação das propriedades terapéuticas x ação tóxica. Toxicologia comportamental,
Imunotoxicologia,
Revolução industrial (1775): doenças profissionais.
Ecotoxicologia, Orfila
Padrões de segurança.
1
Conceitos Finalidades da Toxicologia
Toxicologia: é a ciência que estuda os efeitos nocivos decorrentes da
interação de substâncias químicas com o organismo
Agente tóxico ou toxicante: substância química capaz de causar dano a um
sistema biológico. PREVENIR
Veneno: agente tóxico provenientes de animais que os usam em sua
autodefesa ou predação. INTOXICAÇÕES
TRATAR
Droga: substância de composição indefinida com ação no organismo.
Fármaco: substância de estrutura definida com ação no organismo. Ex: ópio
é droga e morfina é fármaco. Maconha é droga e 9 THC é fármaco.
DIAGNOSTICAR
Antídoto: agente capaz de antagonizar os efeitos do toxicante.
Ação tóxica: maneira de ação do agente tóxico nas estruturas teciduais.
Intoxicação: processo patológico causado por substância endógena ou
exógenas.
Xenobiótico: toda substância estranha para o organismo. Pode ser benéfica.
Classificação dos agentes tóxicos Toxicidade

Capacidade inerente a um agente químico de produzir maior ou
menor efeito tóxico em condições padronizadas de uso.
Natureza: naturais e sintéticos
Órgão de ação: SNC, fígado... # Substância muito tóxica  efeito tóxico em baixa [ ].
Uso: inseticida, medicamento... # Substância pouco tóxica  efeito tóxico em alta [ ].
Fonte: industrial, alimento...
Conhecimento da toxicidade Experimentos com animais
Efeito: depressor do SNC, câncer...
Extrapolamento para o homem
Estado físico: aerossol, líquido...
Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos...
Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico...
Mecanismo de ação: metemoglobinizante, anticolinesterásico...
Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/aguá...
Classificações dos AQ Risco x Perigo

Risco  Probabilidade de um evento nocivo ocorrer
Perigo  Capacidade de uma substância causar efeito adverso
Hodges e Haggard Comunidade Européia
Classe Categoria de Provável DL Classe Categoria de DL oral/ ratos
toxicidade oral/ humanos toxicidade
1 Praticamente > 16 g/kg 1 Muito tóxica < 25 mg/Kg Problema: estabelecer o que é um risco aceitável.
não tóxica 2 Tóxica 25 a 200 mg/Kg Avaliação do risco/benefício
2 Ligeiramente 5-15 g/kg Ex: Alto risco aceitável  fármacos essenciais à vida
3 Nociva 200-2000
tóxica
mg/kg Baixo risco não aceitável  aditivos de alimentos
3 Moderadament 0,5-5 g/kg
e tóxica
4 Muito tóxica 50-500 mg/kg
Fatores a serem considerados na determinação do risco aceitável
5 Extremamente 5-50 mg/kg # Necessidade do uso da substância
tóxica # Disponibilidade e adequação de outras substâncias alternativas
6 Super tóxica < 5 mg/kg # Efeito sobre a qualidade do ambiente
# Considerações sobre o trabalho (usada em meio ocupacional)
# Avaliação antecipada de seu uso público (o que ela poderá causar na população
# Considerações econômicas
2
Algumas definições importantes Algumas definições importantes
Reações idiossincráticas  Repostas anormais a certos agentes tóxicos Efeito local e sistémico  Efeito local refere-se àquele que ocorre no
geralmente provocadas por alterações genéticas. Ex: sensibilidade local do primeiro contato do AT com o organismo. Efeito sistêmico ocorre
anormal por nitrito. após uma absorção e distribuição do AT para atingir o sítio de ação.
Reações alérgicas  Reações adversas que ocorrem somente após uma Efeito aditivo ou adição  É produzido quando o efeito final dos dois
prévia sensibilidade do organismo ao AT ou produto quimicamente agentes é igual à soma dos efeitos individuais. Ex: inseticidas
semelhante (hapteno na primeira exposição). organofosforados (1 + 1 = 2).
Efeito imediato  São aqueles que aparecem imediatamente após a Efeito sinérgico ou sinergismo  É produzido quando o efeito dos
exposição aguda. agentes químicos somados é maior do que a soma dos efeitos individuais.
Ex: hepatotoxicidade resultante da interação entre CCl4 e álcool (1 + 1
Efeito crônico  Resultantes de uma exposição a pequenas doses durante
=10).
vários meses ou anos.
Potenciação  Quando uma agente químico que não tem ação sobre um
Efeito reversível e irreversível  Quando o tecido pode ou não se
órgão, aumenta a ação de um outro agente sobre este órgão (0 + 1 = 10)
recuperar de uma lesão. Ex: lesões hepáticas são normalmente revesíveis e
Ex: isopropanol não é hepatotóxico e aumenta a hepatotoxicidade do CCl4.
lesões no SNC são irreversíveis.
Divisão
Algumas definições importantes
Efeito antagônico  Ocorre quando dois agentes interferem um com a Toxicologia analítica Toxicologia clínica
ação do outro, diminuindo o efeito final. Normalmente é desejável na Detecção do agente tóxico detecção de sintomas
toxicologia. ou de parâmetros tóxicos no organismo para
relacionados (ar, água...) aplicar terapêutica específica
# Antagonismo químico: o antagonista reagem quimicamente com
o agonista. Ex: EDTA sequestram metais (As, Hg, Pb).
# Antagonismo funcional: dois agentes produzem efeitos
contrários. Ex: barbitúricos diminuem a pressão sanguínea e a
norepinefrina produz hipertensão.
# Antagonismo competitivo: quando dois agentes tóxicos atuam no Toxicologia Experimental
mesmo receptor biológico, um antagonizando o efeito do outro. Estudo do mecanismo de
São os bloqueadores. Ex: naloxone no tratamento com opiáceos. ação do agente sobre o
sistema biológico
Áreas de atuação Fases da intoxicação

Fase I
Exposição
Toxicologia ambiental
Fase II
Toxicologia ocupacional Toxicocinética
Toxicologia de alimentos
Fase III
Toxicologia social
Toxicodinâmica
Toxicologia de medicamentos
Toxinologia Fase IV
Clínica
TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO
DISPONIBILIDADE BIODISPONIBILIDADE
QUÍMICA
3
Fases da intoxicação Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Fase Exposição Toxicocinética Toxicodinâmica
Fatores que afetam a disponibilidade
Contato Interação (A)Dose ou concentração: concentração por m3 de ar. Ex: HCL em laboratório.
Movimento
(B)Via de introdução: Intravenosa > pulmonar > subcutânea > intramuscular >
intradermica > TGI > dérmica.
Ex: 1) DL50 para DDT (ratos) -pele = 2500 mg/kg
–oral = 118 mg/kg
2) Hg0 – Absorção TGI é praticamente nula e por v pulmonar é quase 100%
3) Cocaína – maior intoxicação: pulmão > nasal > oral.
(C)Duração e freqüência da exposição:
Ex: Benzeno - CP  perturbações do SNC
- MP  só afeta SN com diferentes efeitos
- LP  aplasia de medula óssea e hiperplasia de leucócitos
Freqüência   disponibilidade 

Fase I –Exposição Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade
(D) Suscetibilidade individual: (E) Propriedades físico-químicas do AT

1 - Causas genéticas (idiossincrasia); 1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A.
2 – Sexo: Ex: mulher normalmente é mais Fração solúvel no óleo
CPO/A 
3 - Idade: Ex: criança absorve 50 % de Pb e adulto só 10 %. Fração solúvel na água
4 - Peso: Para compostos altamente lipossolúveis a camada de gordura segura + Quanto mais lipofílico  maior a possibilidade absorção.
a substância antes de chegar á corrente sangüínea. Quanto maior o CPO/A  maior a possibilidade de absorção.
Grupos que aumentam as propriedades hidrofílicas: -OH, -NH, -SO2H,
-SO2NH2, COOCH3, -CONH2, -OCH3
HO CH3COO
NCH3 NCH3
O O
Morfina Heroína
HO CH3COO
O
H H

Fase I –Exposição Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade

(E) Propriedades físico-químicas do AT (E) Propriedades físico-químicas do AT
1 – Solubilidade: definida pelo coeficiente de partição O/A. 2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos
O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

Fração solúvel no óleo
CPO/A 
Fração solúvel na água
Moléculas R-COOH R-COO- + H+ OCOCH3
CPO/A em n-octanol/água;  = 37 oC O ácidas Ex:
H
Substância CPO/A N S
COOH
COOH AAS
Paracetamol 1,79 O  R - COO - 
AAS 11,7 O
N Cl
pH  pKa  log 
 R - COOH 
Clorpromazina 79,7 OH
AAS
Clorpromazina
Paracetamol
N O que é pKa??
700 mg 500 mg 100 mg
4
Fases da intoxicação
Fase I –Exposição
Disponibilidade química do AT que precede a absorção
Ácido fraco HA A- + H+ (pKa 4,4)
[1] [1000] (E) Propriedades físico-químicas do AT

HA A- + H+ 2 – Grau de ionização: compostos ionizados não são normalmente absorvidos
O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

Plasma - pH 7,4
CH3
Barreira lipídica da mucosa Moléculas R-NH2 + H2O R-NH3+ + OH- N N O
básicas Ex:
N

Suco gástrico - pH 1,4  R - NH  N CH3
pOH  pKb  log 
3 H3C
O
 R - NH 2  cafeina
[1] [0,001]
HA A- + H+ A maioria dos
fármacos são básicos
 R - NH 3 
pH  pKa  log 
 R - NH 2 
MEPBS

Fase I –Exposição Fase II – Toxicocinética
Disponibilidade química do AT que precede a absorção Movimento do agente tóxico no organismo

(E) Propriedades físico-químicas do AT
Absorção
3 – Tamanho da molécula
Moléculas pequenas  maior facilidade de atravessar membranas
4 – Forma das moléculas: -linear com PM  600 kDa distribuição
Absorvida mais
-esférica com PM  150 kDa facilmente
5 – Pressão de vapor (PV): quanto  PV,  o número de partículas no ar.
 disponibilidade química do produto. biotranformação
Pressão de vapor a 25 oC em mm Hg
Tolueno 22,5
Éter 267 excreção
Clorofórmio 160
Benzeno 75

Fase II – Toxicocinética Fase II – Toxicocinética
Movimento do agente tóxico no organismo Movimento do agente tóxico no organismo
T rato
G a s tr in t e s t in a l
P e le
P u lm õ e s
Absorção
A B SO R Ç Ã O
Membrana plasmática
F íg a d o M e t a b o lis m o
C ir c u la ç ã o
S is tê m ic a M e t a b ó lito s
B ile
F lu id o
D e p ó s ito R im P u lm ã o E x tr a c e lu la r Singer
&
Nicholson
Ó rg ãos, O sso s e
D IS T R IB U IÇ Ã O / 1972
T e c id o A d ip o s o M E T A B O L IS M O
A r E x a la d o
Fezes U rin a
E L IM IN A Ç Ã O
5
Absorção Absorção
Mecanismos de transporte através das membranas Mecanismos de transporte através das membranas
A) Difusão simples ou passiva: passagem através da camada lipídica (não requer B) Difusão facilitada: mediada por carregador (não requer gasto de energia)
gasto de energia)
Depende: - Gradiente de concentração. Ex: glicose
Depende: - CPO/A. - carreador.
- Gradiente de concentração.
- grau de ionização. Meio aquoso Meio aquoso
Lei de Fick
K A
p  (C1  C2 )
Principal mecanismo de d
absorção de agente tóxicos
p  K  C
Meio aquoso Meio aquoso

Mecanismos de transporte através das membranas Mecanismos de transporte através das membranas
C) Filtração: Passagem de toxicantes hidrossolúveis e de  PM pelos poros da D) Transporte ativo: Transporte por carregador contra gradiente de concentração
membrana (gasto de energia).
Depende: - hidrossolubilidade; Depende: - Enzimas específicas.

- diâmetro dos poros - Glomérulo renal e capilares  = 40 Ao;
- Demais células  = 4 Ao.
ATP  ADP + Energia
- carga elétrica dos poros. Meio aquoso Meio aquoso
Meio aquoso Meio aquoso

Absorção Absorção (vias)

Mecanismos de transporte através das membranas
E) Pinocitose: processo de invaginação devido a variações na tensão superficial da
membrana. Formação de vesícula pinocitótica (macromoléculas)
6
Locais de absorção do agente tóxico Locais de absorção do agente tóxico
A) Trato gastrintestinal A) Trato gastrintestinal
Absorção no TGI (parte inicial)
Partes – bucal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos. Ex: cocaina, CN-. Fatores que influenciam % de
Molécula pKa
 constante de dissociação do composto. absorção
- Estomacal: Difusão simples e filtração. Poros pequenos, Mucosa grossa,
Barbital 7,8 4
MPSA,  tempo de contato. Ex: etanol.  Lipossolubilidade;
Tiopental 7,6 46
- Intestinal: Difusão simples e facilitada, filtração e transporte ativo. Poros  Velocidade de esvaziamento gástrico;
grandes. Grande área (140m2). Ex: Pb por transportador de Ca O
(DF); CH3-HG-Cys por transporte ativo; AsO3 por pinocitose.  veículo do agente tóxico; H
N
O
 Forma farmacêutica; O N
H H
N
 PM; O
Tiopental
pHestômago = 1,4  absorção de ácidos fracos O
 Estabilidade química do composto; N
H
pHintestino = 5,4 - 6,5  absorção de bases O
fracas Alimentos. Ex: Dietas gordurosas Barbital

A) Trato gastrintestinal A) Trato gastrintestinal
Itens complementares Ex: Ácido fraco altamente lipossolúvel
Estômago HA

HA ⇄ H+ + A- A
pKa = 3,4
pHestômago = 1,4 HA H + + A-
Metabolismo de 1a passagem Circulação éntero-hepática pHplasma= 7,4 Membrana
TGI Sangue  Fígado HA H + + A-


Enzimas
intestino  Bile HA
 
Plasma A
fezes

B) Via cutânea: - Transfolicular: ao redor do folículo piloso. Todo tipo de substância
A) Trato gastrintestinal
- Transepidérmica: difusão simples
AT lipo – difusão passiva pelos lipídeos entre a queratina
Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres
AT hidro – superfície externa do filamento de queratina.
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção
Queratina
pH suco gástrico Gestante>mulher>homem Altera absorção oral
Armazena
Motilidade intestinal < gestantes > Absorção MP
Região
Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > Absorção Palmar/plantar
Hg

R-SH Pb
As Difícil absorção
7
B) Via cutânea: B) Via cutânea:
Fatores que influenciam na absorção - relacionados ao local de absorção Fatores que influenciam na absorção - relacionados à presença de substâncias
 Área;  Vasoconstritores;
 Inflamação (não possui extrato córneo) Vasodilatadores;
 Quantidade de pêlos;  Veículos;
 Abrasão;  Água;
 vascularização;  detergentes.
 Hiperemia;
 queimaduras.

B) Via cutânea: C) Trato respiratório:
 Superfície pulmonar = 90 m2;
Diferenças fisiológicas entre homens/mulheres
 Alto fluxo sanguíneo  facilidade de dissolução de AT;
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção
 Agentes passiveis de absorção pulmonar: - gases e vapores. Ex: CO, Vapores
Hidratação cutânea >nas gestantes > Absorção ácidos;
Área dérmica > no homem > Absorção - areodispersóides. Ex: poeiras, fumos.
Fluxo sangue/pele > nas gestantes > Absorção
Espessura dérmica > no homem < Absorção

C) Trato respiratório: C) Trato respiratório: Gases e vapores
1. Vias aéreas superiores:
 Importância em Toxicologia Ocupacional.
- Não é dada muita importância à essa via;
- Volume de ar inalado durante a jornada de trabalho: » 5 a 6 L min-1 /repouso;
-  hidrossolubilidade  retenção pelo muco: » expelido com o muco;
» 15 a 30 L min-1 / esforço.
» deglutido com o muco;
– Facilidade de contato;
» absorvido;
- Aumento rápido dos níveis plasmáticos.
» sofrer hidrólise.
Amianto Ex: PCl3 + H2O → HCl

Asbestose (pulmão de pedra)
Irritação
SO2 + H2O → H2SO4
Favorece a absorção
8
C) Trato respiratório: Gases e vapores C) Trato respiratório: Gases e vapores
2. Alvéolos 2. Alvéolos
-Contato entre duas fases: Ar/sangue Fatores que afetam a absorção alveolar
- Concentração do AT no ar alveolar (pressão parcial)
1 μm 1 μm
Ar Sangue Ar Sangue
Comportamento do sangue CA  concent. AT no ar
CS  concent. AT no sangue
- Veículo inerte (dissolução física). Ex: Nicotina
Absorção
- Meio reativo (reação química). Ex: CO CA CS
CA > CS  Absorção
CA < Cs  Excreção
Endotélio capilar Epitélio capilar

Epitélio alveolar Epitélio alveolar

Fatores que afetam a absorção alveolar Fatores que afetam a absorção alveolar
- Coeficiente de distribuição ar/sangue - Coeficiente de distribuição alvéolo/sangue
Fatores relevantes: Cl
» Sangue - fase aquosa (3/4 do sangue é água) Cl Cl O
- fase orgânica (proteínas, lipídeos) Cl
» Pequeno tempo de contato ar/sangue. Benzeno Tetracloreto de carbono Éter
[ar alveolar]
CA / S  Hidrossolubilidade
[sangue] Substância CA/S
[ar alveolar] mL L-1
CA/S   CA/S   absorção Éter etílico 97 1/15
[sangue] Benzeno 2 1/6,6
CCl4 0.5 1/2,5

Fatores que afetam a absorção alveolar Fatores que afetam a absorção alveolar
[ar alveolar]
- Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC) CA / S  - Freqüência respiratória (FR)e cardíaca (FC)
1 μm [sangue]
Sangue
Ar
AT com  afinidade sangue  sofre influência da FC Diferenças fisiológicas entre mulheres gestantes/
AT com  afinidade sangue  sofre influência da FR Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na absorção
ou função pulmonar > nas gestantes > exposição pulmonar
AT com  CA/S  sofre influência da FC rendimento cardíaco > nas gestantes > absorção
Epitélio capilar AT com  CA/S  sofre influência da FR

Epitélio alveolar
9
C) Trato respiratório: Gases e vapores C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
2. Alvéolos
Definições:
Pontos adicionais Poeira: partículas atomicamente idênticas ao material de origem, formadas por
desagregação mecânica.
# H2O membrana alveolar  barreira para passagem de AT lipossolúveis.
Fumo: o aerossol é quimicamente diferente do material de origem. Mais perigoso
porque atinge o alvéolo.  < 0,5 μm. Ex: Pb 0 O  PbO
# Passagem de AT Lipos. - ligação às frações lipídicas. 2 
- distribuído a outras partes lipídicas. Fumaça: combustão de material orgânico animal ou vegetal. Partículas pequenas.
Névoa: aerossol líquido formado por processo mecânico (spray) com propelente ou
não. Com propelente  tamanho de partículas.
Neblina: Condensação de vapores.

C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Fatores que influenciam na penetração e retenção de aerodispersóides Mecanismos de retenção dos aerodispesóides (partículas < 30 μm)
1) Diâmetro da partícula (DP). 1) Região nasofaríngea: Deposição de 5 μm < partículas < 30 μm.
Considerar o diâmetro aerodinâmico (DA): depende do DP e densidade. velocidade ar +  DP = Impactação.
Partículas de mesmo diâmetro físico: - maior densidade menor penetração
- menor densidade  maior penetração
2) Região traqueobronquial: Deposicação de 1 μm < partículas < 5 μm.
média velocidade ar + médio DP = Sedimentação
2) Hidrossolubilidade: Retenção de partículas nas VAS pela alta umidade.
3) Região alveolar: Apenas partículas < 1 μm.
3) Condensação: tamanho alterado por aglomeração ou adsorção de água. velocidade ar + DP = Difusão
Influências: carga da partícula, propriedades físico-químicas, Choque com gases (O2,CO2) devido ao movimento
tempo de retenção. brawniano.
4) Temperatura: Altera movimento browniano maior colisão das partículas

Absorção
Locais de absorção do agente tóxico Absorção
C) Trato respiratório: Areossóis ou aerodispersóides
Mecanismos de remoção de aerodispersóides
distribuição
1) Região nasofaríngea: Movimento mucociliar
2) Região traqueobronquial: Movimento mucociliar + tosse (partícula)
3) Região alveolar: - Macrófagos alveoláres – digerido a nível de lisossoma; biotranformação
- tranportado para brónquios
por pseudópodes;
excreção
- lançado no sistema linfático e
retidos nos gânglios.
- Movimento do líquido alveolar.
10
Distribuição Distribuição
Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa Transporte do agente tóxico a diversos tecidos pelo sangue e pela linfa
pulmão
Adiposo Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico:

osso a) Fluxo sanguíneo através dos tecidos de um dado órgão;
cérebro b) Facilidade com que o agente tóxico atravessa membranas celulares e
coração
penetra em células e tecidos;
rim
c) Proporção de ligação às proteínas plasmáticas;
d) Diferenças regionais de pH;
músculo
e) Coeficiente de partição O/A de cada substância.
pele
Sangue fígado Sangue
venoso baço
Órgãos muito irrigado  rápido equilíbrio de distribuição. (Ex: fígado)
Veia arterial
porta
intestino Órgãos pouco irrigados  lento equilíbrio de distribuição. (Ex: osso)

Distribuição Distribuição
Os toxicantes podem se acumular em maior ou menor concentração, O sangue
dependendo do local.
Importante no estudo da distribuição (pode ser colhido
repetidamente sem distúrbios fisiológicos).
O local de maior concentração pode ou não ser o sítio alvo. Circula por todos os tecidos.
Ex: Organoclorados –  concentração no tecido adiposo e ação nos SNC. A concentração plasmática – melhor informação que a dose
administrada.
CO –  concentração no sangue e ação no sangue.
Volume de distrubuição
Parâmetro toxicocinético que indica a distribuição
Tecido alvo
de uma substância
Tecido de
Sangue
armazenamento (local de ação)
Q Q – quantidade total administrada

VD  C – concentração do sangue
C

Distribuição Distribuição: Ligação com proteínas
A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores:

a) Afinidade por diferentes tecidos – Ligação a proteínas plasmáticas.
- Ligação celular (fígado e rins).
- Armazenamento.
b) Barreiras biológicas – Barreira hemato-encefálica.
- Barreira placentária.
Lipoproteínas  solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras.

Albumina  liga moléculas ácidas (fenobarbital, ácido valpróico).
1 glicoproteína ácida  liga moléculas básicas (quinidina, imipramina)
11
Distribuição: Ligação com proteínas Distribuição: Ligação com proteínas
Fatores que influenciam na ligação proteína-AT

Não disponível
a) Competição entre fármacos pelo mesmo sítio de ligação da proteína. Ex:
Membrana dos
para distribuição warfarin e AAS.
capilares sanguíneos
b) Condições patológicas. Ex: síndrome nefrótica causa hipoalbuminemia.
c) Concentração do AT. Quanto maior a concentração no sangue, maior a
ligação a proteínas. Ex: fenitoína em altas concentrações aumenta a ligação
Proteínas
Ligações entre proteína e AT com proteínas e diminui a fração livre.
a) Ligações de hidrogênio AT
d) Concentração protéica. O aumento de proteínas diminui proporção de
b) Forças de Van der Waals fármaco livre. Ex: aumento de lipoproteína implica em maior ligação da
c) Ligação iônica imipramina.
e) pH. Ex: a teofilina terá uma maior ligação a proteínas em elevado pH do
Proteínas sangue.
f) Idade: Ex: Crianças tem menos albumina que adulto.
AT AT g) Espécie e variedade.

Distribuição: Ligação celular Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo
Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nas

gorduras neutras do tecido.
***Coeficiente de partição óleo/água!
Ex: organoclorados
Fígado Rins Emagrecimento rápido

20 a 50% do peso
de uma pessoa é
As proteínas intracelulares são componentes fundamentais na ligação de tecido adiposo
fármacos aos tecidos hepático e renal.  Concentração plasmática
Ex: Metalotioneína  Proteína estrutural responsável pela ligação com metais.

Após 30 min da administração do Pb, sua concentração n fígado é 50 x maior  Efeito tóxico
que no sangue.

Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo
O armazenamento pode ou não causar efeito tóxico no local. Armazenamento de agentes químicos inorgânicos (F, Pb, Sr,...)
Ex: Pb  não causa efeito tóxico local
F  causa fluorose Fenômeno químico de captura –Mudanças entre a superfície
Sr  osteosarcoma e neoplasias óssea e o líquido que está em contato com ela.
Armazenamento reversível Hidroxiapatita

# Dissolução da hodroxiapatita (destruição do tecido ósseo). [3Ca3(PO4)2Ca(OH)2]
# Aumento da atividade osteolítica (destruição do tecido por enzimas e SQ).
Ex: paratormônio.
# Troca iônica.
F  OH-
Pb e Sr  Ca
12
Distribuição: Barreira hematoencefálica Distribuição: Barreira placentária
Protege o cérebro da entrada de SQ
# Células endoteliais muito finas (poucos poros).

# Capilares circundados por astrócitos.
# Concentração protéica menor no SNC que em Funções
outras partes do corpo. # Proteger o feto contra a passagem de
substâncias nocivas.
Quem consegue passar mais?? # Troca de gasosas.
Forma livre de moléculas lipossolúveis # Troca de nutrientes.
# Excreção.
Velocidade  CPO/A
Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe)

Obs: Não está totalmente desenvolvida no nascimento
Maior toxicidade para recém nascidos

Biotransformação Biotransformação
É um conjunto de reações por que passam as substâncias químicas no
Absorção  Lipofílicidade
organismo, mediadas por enzimas, e que visam tornar o composto mais
Excreção  Hidrofílicidade
facilmente excretado do organismo, isto é, mais hidrofílico.
Substâncias A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ

pouco polares e (inativação ou destoxificação). Entretanto, às vezes, ocorre a ativação do
lipossolúveis composto. Ex:
Metanol - ácido fómico (afeta o nervo óptico)
Biotransformação Paration - paraoxon (inibidor da acetilcolinesterase)
Anilina - fenilidroxilamina (agente asfixiante)
Naftaleno - diiidroxinaftaleno (provoca catarata)
Substâncias Benzo(a)pireno - epóxidos (carcinogênicos)
polares e
hidrossolúveis
Fases da intoxicação
Fase II – Toxicocinética
FASES DA
Movimento do agente tóxico no organismo
BIOTRANSFORMAÇÃO
Biotransformação
Absorção Biotransformação Excreção

menos ativos
SQ Produtos
Fase I Fase II
original metabólicos
inativos Oxidação Conjugação (glicuronidação,

sulfatação, acetilação, metilação,
Redução glutationa, aminoácidos)
hidrólise
Atividade Lipofílico Hidrofílico

aumentada
MEPBS MEPBS
13
Biotransformação: Locais Biotransformação: Enzimas do Fígado

Principal
Tecido hepático  Homogeneização
+ centrifugação
Núcleo, lisossomas, fragmentos de

Sobrenadante  9000g  Precipitado membrana, mitocôndrias.
Fragmentos de retículo endoplasmático

Sobrenadante  105000g  Precipitado  Fração microssomal
Catalisam principalmente
reações de fase I
Enzimas solúveis no citosol celular.
Fração solúvel
Catalisam principalmente
reações de fase II

Biotransformação: Fase I Biotransformação: Fase I

# Conferem polaridade aos xenobióticos. Sistema citocromo P-450 (CYP)
# Reações de oxidação, redução e hidrólise.
Forma oxidada do cit. P450 + CO = complexo com pico
# Inserção de grupamentos -SH, -OH, -NH3, -COOH. de absorção espectrofotométrica em 450 nm.
Caráter eletrofílico  Pode conferir maior toxicidade

Biotransformação por CYP depende:
  hemoproteína do citocromo P450
Bioativação Amitriptilina  nortriptilina  NADPH citocromo P450 redutase
Clordiazepóxido  desmetilclordiazepóxido  NADH – citocromo b5 redutase
Codeína  morfina  oxigênio molecular
Ex: Diazepam  desmetildiazepam
Digitoxina  digoxina
267 famílias de CYP 450
Metanfetamina  antetamina
Paration  paraoxon Ex: CYP 3A2 = isoenzima 2 família 3 e subfamília A


Mecanismo de Oxidação microssomal Reações de oxidação microssomal
1) Hidroxilação aromática
SH SH O2 SH H+ SH
Cit. P-450 (Fe3+) Cit. P-450 (Fe2+) Cit. P-450 (Fe2+) O2 Cit. P-450 (Fe2+)OOH
e e
H2 O
NADPH cit.P-
NADPH 450 redutase NADP NADH
NADH cit.b5
redutase NAD SH
Cit. P-450 (FeO)3+
S
S-OH
S-OH
Cit. P-450 (Fe3+) Cit. P-450 (Fe3+)
Casaret & Doull’s Toxicology, The basic Science of Poisons 5 ed. McGraw-Hill, 1995
14

Reações de oxidação microssomal Reações de oxidação microssomal
2) Hidroxilação alifática 3) Desalquilação

R CH2 CH3 R CH CH3
N
O2
N
O2
OH R N C2H5 R N H + H3C-COH
R O CH3 R O H + HCOH
R S CH3 R S H + HCOH
C
H3
H2 O
C H c
p
-n
i
t
r
o
t
o
l
u
e
n
o
Ái
l
o
o
lo
p
-
n
t
r
o
t
l
u
e
n
o


3) Desalquilação 3) Desalquilação
N-desalquilação


3) Desalquilação 4) Desaminação
R CH2 NH2 R C O
15

5) Sulfoxidação O 6) Dessulfuração
R C R' R C R'
R S R' R S R' O
S


H
R
7) Desalogenação 8) Epoxidação O
H
X X O
R C H R C OH R C H
H H


Outros sistemas enzimáticos de oxidação Outros sistemas enzimáticos de oxidação
1) Álcool desidrogenase e aldeído desidrogenase (fração solúvel) 2) Amina oxidase

(mitocondrial)
Substratos: catecolaminas,
serotonina, derivados do
triptofano,
16

Reações de redução Reações de redução
Catalisadas por enzimas do CYP 450 Não microssomais
Ocorrem em baixa concentração de oxigênio
N
O2
N
H2
1) Nitro-redução: 1) Redução de dissulfetos
R
e
d
u
t
a
s
e
H2
C
S
S
C2
H2
S
C2
H5
S
H
N
i
t
r
o
b
e
n
z
e
n
o
A
n
i
l
i
n
a
N
H2
N
N
O
H
O
H
R
e
d
u
t
a
s
e
2) Azo-redução 2) Redução de valência
N
H2
A
s
A
s
5
+
3
+
A
n
i
l
i
n
a
1
-
a
m
i
n
o
-
2
-
n
a
f
t
o
l
S
u
d
a
n
1
(
1
-
f
e
n
i
l
a
z
o
-
2
-
n
a
f
t
o
l
)


Reações de hidrólise Reações de hidrólise
Restrito a ésteres e amidas 1) Carboxilesterases

Enzimas: esterases e amilases – usualmente na fração solúvel.
destoxificação
hidrólise do éster carboxílico, de amida
R–C =O + H2O R – C = O + OH – R’
OR’ OH
MEPBS


1) Carboxilesterases 1) Carboxilesterases
1- carboxilesterases
MEPBS
17

2) Epóxido hidrolase 2) Epóxido hidrolase

fração microssômica de praticamente TODOS os tecidos (próximo do sistema P- HO
O OH
450). Pode sofrer INDUÇÃO enzimática, pelos mesmos agentes que induzem o H
H
citocromo P-450. R H R OH
Catalisa a trans adição de água aos epóxidos + H2O
 reação de destoxificação
O OH
+ H2O
R CH2OH
O
+ H2O
OH
CH 2OH
R H
H H
H Estireno 7, 8 epóxido Estireno 7, 8 glicol

Biotransformação: Fase II Biotransformação: Fase II

Glicuronidação
# Incorporação de co-fatores endógenos às moléculas geralmente
provenientes de reações de fase I. # Conjugação mais frequente em mamíferos
# glicuronidação, sulfatação, metilação, acetilação, conjugação com glutationa # Catalisada pela glicuroniltransferase (enzima microssomal - exceção)
e aminoácidos.
# Destoxificação
Enzimas: - Sintetases: Síntese do co-fator. Ex: UDPGA Co-fator  UDPGA
- Transferases: catalisam a transferência dos grupamentos
Sintetizado por
para o xenobiótico.
enzimas da fração
solúvel
Maior concentração no tecido hepático
Principais substratos: Todo composto orgânico com grupamentos:

-COOH, -OH, -SH ou –NH2.


Glicuronidação Glicuronidação
Formação do co-fator:
Glicose 1 P + UTP UDP - 2 – D glicose (UDPG)
UDPG + 2 NAD+ H2O UDP –GA + NADH + 2 H+
UDP-GA = uridina difosfato – ácido glicurônico
Ex. Morfina glicuronídeo de morfina
MEPBS
18

Glicuronidação Glicuronidação
ß-Glicuronidase – microflora intestinal

Liberação de agliconas – circulação entero-hepático
Glicuroniltransferase – ausente em recém-nascidos

Dificuldade no metabolismo de bilirrubina
Hiperbilirrubinemia


Sulfatação Sulfatação
Formação do co-fator:
# Conjugação com ânion sulfato
# Catalisada pelas sulfotransferases (enzima da fração solúvel) ATP + SO4 APS + P2O7-4
# Destoxificação APS + ATP PAPS + ADP
Co-fator  PAPS
Sintetizado por PAPS = 3 – fosfoadenosina, 5 - fosfosulfato

enzimas da fração
solúvel Ex. fenol sulfato de fenol
Principais substratos: Todo composto orgânico com –OH (ex:

fenóis, álcoois,..)
MEPBS


Sulfatação Metilação
# Conjugação com grupo metila

# Catalisada pelas metiltransferases (enzima da fração solúvel)
# Destoxificação ou ativação
Co-fator  S-adenosilmetionina
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Transfere grupos metila – CH3 - para

átomos de O, N ou S eletrofílicos.
19

Acetilação Acetilação
# Conjugação com grupo acetil

# Catalisada pelas N-acetiltransferases (enzima da fração solúvel) Polimorfismo genético bem estabelecido: acetiladores rápidos e lentos
# Destoxificação ou ativação
Co-fator  Acetilcoenzima A
Fenótipo de lenta atividade Acetiladores lentos: são mais
Sintetizado por susceptíveis ao câncer induzidos
enzimas da fração Egípcios - 70% por corantes aromáticos.
solúvel
Americanos - 50%
Principais substratos: Transfere grupo acetil para aminas primárias chineses e japoneses - 25%
aromáticas e aminas alifáticas formando amidas.


Acetilação Conjugação com glicina
# Aminoácido glicina
# É necessário: CoA ligases (enzimas mitocondrial) + ATP + CoA + SH
# Destoxificação
Co-fator  glicina
Principais substratos: Para compostos contendo radicais carboxila

(reação da amina do aa com a carboxila da SQ)


Conjugação com glicina Conjugação com glutationa
# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)

# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e
mitocondrial )
# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo
ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc.
Co-fator  glutationa
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos
20

Conjugação com glutationa Conjugação com glutationa
# Glutationa (Glicina-cisteína-ácido glutânimico)
Fase I
# Catalisada pela glutationa S- trasnferase (enzima da fração solúvel e
mitocondrial )
# Destoxificação: Xenobióticos eletrofílicos com a glutationa, prevenindo
ligações com lipídeos, DNA, proteínas, etc.  Glutationa  Toxicidade
Co-fator  glutationa
Sintetizado por
enzimas da fração
solúvel
Principais substratos: Compostos com átomos de C eletrofílicos

Fase II

Bioativação Bioativação
Xenobiótico metabólito excreção Xenobiótico metabólito excreção
reação intermediária reação intermediária
ligação covalente (DNA, DNA,aa) ligação covalente (DNA, DNA,aa)
danos hapteno mutagênese danos hapteno mutagênese

necrose antígeno carcinogênese necrose antígeno carcinogênese
MEPBS MEPBS

Bioativação Fatores que afetam a biotrasnformação
Internos:
a) Espécie e raça: presença ou ausência de enzimas e concentração das mesmas.
b) Fatores genéticos: variações de indivíduo para indivíduo (condições
fisiológicas ou estado patológico. Ex: acetiladores rápidos e lentos.
Caucasianos – mais acetiladores lentos (50 a 60%).
Orientais – mais acetiladores rápidos.
c) Gênero: Masculino e feminino. Ratos machos tem 40% mais enzimas do cit. P-
450 que as fêmeas.
d) Idade: Recém-nascidos: são praticamente desprovidos de capacidade de
biotrasnformar xenobióticos (muito susceptíveis). Após o nascimento ocorre
aumento da biotranformação.
Idosos: Queda da intensidade de biotrasnformação e excreção renal.
MEPBS
21
Fatores que afetam a biotrasnformação Fatores que afetam a biotrasnformação
Internos: Externos:
e) Estado nutricional: diminuição de proteínas decorrentes da desnutrição. a) Indução enzimática: Aceleração da biotransformação de xenobióticos. Pode
Fe, Cu, Mg, Ca, Zn, vitaminas B, etc. são importantes para ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética).
o funcionamento do sistema cit. P-450.
Principalmente enzimas do Cit. P-450
O jejum de 1 dia diminui drasticamente a glutiona
hepática:  toxidade do paracetamol,
bromobenzeno. Fenobarbital: demora para o início e depois termina rapidamente.
f) Estado patológico: Doenças hepáticas diminuem a atividade do fígado. 3,4-benzopireno: rápido para o início e depois demora para terminar.
Ex: HPA, Benzopireno, fenobarbital, carbamazepina, etanol, fenitoína,

rifanpicina, prednisona.

Fatores que afetam a biotrasnformação Excreção
Processo pelo qual a substância é eliminada do organismo
Externos:
Principais vias de excreção: - urinária: hidrossolúvel
b) Inibição enzimática: Desaceleração da biotransformação de xenobióticos.
Pode ser auto indução (tolerância metabólica ou cinética). - fecal: não absorvido no TGI
Enzimas que sofre inibição: colinesterases, monoaminoxidase, - pulmonar: gases e vapores
aldeidodesidrogenase, cit. P-450.
Consequência: efeitos adversos mais acentuados
Mecanismos: inibição da síntese protéica, competição pelos centros ativos.
Ex: # Inibidores de Cit. P450 = fluoxetina, omeprazol, cimetidina,
dissulfiram, cetoconazol, eritromicina.
# Inibidor de colinesterase = organofosforados
# Inibidor de MAO = fenelzina, tranilcipromina
# Inibidor de aldeído desidrogenase = Dissulfiram, metronidazol.

Excreção: Renal Excreção: Renal
Excreção de substâncias polares hidrossolúvies.
Mecanismos:
Mecanismos:
a) Filtração glomerular: 1) Não há gasto de energia.
c) Reabsorção tubular: 1) Maioria ocorre por processo passivo.
2) Grande diâmetro dos poros dos capilares glomerulares
2) pode haver transporte ativo. Ex: glicose e ácido úrico.
3) Passam todos os elementos, menos
3) Deve ser lipofílica e não carregada.
macromoléculas 4) AT-proteína não passa.
5) As hidro são excretadas pela urina, e
as lipo são reabsorvidas no túbulo proximal.
b) Secreção tubular: 1) Há gasto de energia.

2) Contra gradiente de concentração.
3) Cinética de saturação.
4) Processo rápido
22
Excreção: Renal Excreção: Renal
Exemplo prático de tratamento de intoxicações
Influência do pH
a) Alcalinização da urina
(bicarbonato) –
facilita a excreção
de AT ácido
(fenobarbital, AAS).
b) Acidificação da urina
(ácido ascórbico) –
facilita a excreção
de de AT básico
(anfetamina,
procainamida).

Excreção: TGI Excreção: Pulmões
O que é excretado: São excretados gases e vapores

a) Parte não absorvida pelo trato digestório. Ex: bafômetro (etanol exalado).
b) Produtos de biotrasnformação procedentes do fígado (prevenção de A velocidade depende da solubilidade no sangue.
intoxicações).
c) Evidências da passagem de substâncias sangue para o intestino
Influência da FC e da FR.
d) Substâncias oriundas de secreção ativa do intestino.

Excreção: Outras vias Excreção: Parâmetro biológicos da eliminação
Tempo de meia vida (T1/2)
Excreção no leite pode levar à intoxicação da criança Depuração (DP) ou Clearance (Cl)
Substâncias básicas tendem a se acumular no leite devido às diferenças
de pH (pH leite < pH sangue).
Cu.Vu É o volume de plasma por unidade de tempo, no qual
Saliva tb tem pH menor que sangue.Amostra importante para a detecção Cl  toda a substância é excretada.
de drogas de abuso (etanol, cocaína, anfetamina,..). Fácil coleta. Cp
Calcule o Clearance de uma substância, onde Cp = 1mg/ml, Cu = 100mg/ml e Vu = 1ml/min.
Resultado: Cl = 100ml/min.
O que significa? Supondo que na artéria renal tenha um fluxo de 500ml/min teremos, então,
500mg da substância entrando por minuto na artéria renal. Ao passar pelo rim, 100mg de A são
excretados junto há 1ml de urina em um minuto. Saindo, assim, na veia renal em 499ml, 400mg
de A. Desse modo, notamos que praticamente 100ml do plasma que saiu pela veia renal ficaram
totalmente livre da substância A.
23
Fase II – Toxicodinâmica Fase II – Toxicodinâmica
Ex: ação da metoclopramida no SNC
É caracterizada pela presença, em sítios específicos, do agente

tóxico ou do seu produto de biotransformação.
SNC
Metoclopra
dopa minmaida Z .Q.R. Centro00
Vômito
Compreende a interação entre as moléculas do agente tóxico e os
sítios de ação, específicos ou não, dos órgãos e, conseqüentemente, o
aparecimento de desequilíbrio homeostásico
H
Cl N C2H5
O N
CH3 C2H5
H2N O
Metoclopramida
Estômago
HO NH2
Que
HO
Alívio
Dopamina
da Êmese
Prof. Felix G. R. Reyes

Mecanismos de ação tóxica Mecanismos de ação tóxica
Interferência no funcionamento de sistemas biológicos Interferência com o transporte de oxigênio.
a) Inibição irreversível de enzimas. Ex: organofosforados em AChE a) Carboxemoglobina. Ex: CO

b) Inibição reversível de enzimas. Ex: Carbamatos em AChE b) Metemoglobina. Ex: Anilina
c) Síntese letal. O agente tóxico é incorporado à enzima e sofre reações c) Sulfemoglobina. Ex: sulfonamidas
metabólicas gerando produtos anormais e tóxicos. Ex: o Ácido fluoracético
(raticida) toma o lugar do ácido ácético no ciclo do ácido cítrico. Forma-se então
o ácido fluorocítrico que inibe enzimas que dão continuidade ao ciclo.
d) Sequestro de matais essenciais: Alguns quelantes sequestram metais essenciais
que são cofatores enzimáticos. Ex: dissulfiram.

Interferência com o sistema genético Irritação direta dos tecidos
a) Ação citostática. Impedem a divisão celular (crescimento do tecido). Ex: Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases,
substâncias alquilantes que se intercalam entre as hélices do DNA. São usadas
Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, ..
no câncer, mas não são específicas.
Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.
b) Ação mutagênica. Alterações do código genético em células germinativas.
c) Ação carcinogênica. Crescimento desordenado de células, devido a alterações
cromossômicas.
d) Teratogênese. Ação do AT no código genético do embrião.
24
Interferência com as funções gerais das células Irritação direta dos tecidos
Reação química direta sobre os tecidos. Ácidos, bases,
a) Ação anestésica. Ex: interferência no transporte de O2 e nutrientes em SNC. Efeitos cáusticos ou necrosantes. Cl, SO2, ..
b) Interferência com a neurotransmissão. Nível pré-sináptico, sináptico e pós- Pele, boca, nariz, olhos, garganta, trato respiratório.
sináptico.
Reações de hipersuscetibilidade
a) Alergia química. Sensibilização e nova exposição. Excreção de histamina.
b) Fotoalergia. Reação do xenobiótico com a luz para formar um produto que será o
hapteno.
c) Fotossensibilização. Xenobióticos + luz = radicais altamente reativos que
produzem lesões na pele (igual a queimadura de sol).
25

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Roma: idéia criminal, política

Renascença Após a 2a gerra.

Classificação dos agentes tóxicos Toxicidade

Classificações dos AQ Risco x Perigo

Áreas de atuação Fases da intoxicação

TOXICANTE TOXICIDADE INTOXICAÇÃO

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade

(D) Suscetibilidade individual: (E) Propriedades físico-químicas do AT

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fatores que afetam a disponibilidade Fatores que afetam a disponibilidade

O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

[1] [1000] (E) Propriedades físico-químicas do AT

O grau de ionização depende do pkA do composto e do pH do meio.

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fatores que afetam a disponibilidade

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Depende: - hidrossolubilidade; Depende: - Enzimas específicas.

Meio aquoso Meio aquoso

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Absorção Absorção (vias)

fracas Alimentos. Ex: Dietas gordurosas Barbital

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

TGI Sangue  Fígado HA H + + A-

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Amianto Ex: PCl3 + H2O → HCl

Endotélio capilar Epitélio capilar

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Epitélio capilar AT com  CA/S  sofre influência da FR

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Adiposo Fatores que influenciam a distribuição de um agente tóxico:

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Q Q – quantidade total administrada

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Distribuição Distribuição: Ligação com proteínas

A distribuição ocorre de maneira não uniforme devido diversos fatores:

Lipoproteínas  solubilizam substâncias lipossolúveis e neutras.

Distribuição: Ligação com proteínas Distribuição: Ligação com proteínas

Fatores que influenciam na ligação proteína-AT

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Distribuição: Ligação celular Distribuição: Armazenamento em tecido adiposo

Os agentes tóxicos são armazenados através da simples difusão física nas

***Coeficiente de partição óleo/água!

Fígado Rins Emagrecimento rápido

Ex: Metalotioneína  Proteína estrutural responsável pela ligação com metais.

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo Distribuição: Armazenamento em tecido ósseo

Armazenamento reversível Hidroxiapatita

Distribuição: Barreira hematoencefálica Distribuição: Barreira placentária

Protege o cérebro da entrada de SQ

# Células endoteliais muito finas (poucos poros).

Humanos :6 camadas (3 do feto e 3 da mãe)

Fases da intoxicação Fases da intoxicação

Substâncias A maioria destas reações também diminuem ou eliminam a atividade da SQ

Absorção Biotransformação Excreção

inativos Oxidação Conjugação (glicuronidação,