1

CAPA
• ORODISPERSÍVEL
• PATCH TRANSDÉRMICO

2
Filme Orodispersível
Farmacotécnica e aplicação

3
4
 INTRODUÇÃO
DESENVOLVIMENTO FARMACÊUTICO PATIENT-CENTERED

Forma farmacêutica

Vias de administração

Necessidades Tecnologias de liberação

não farmacêutica
Paciente Doença atendidas

Insumo Farmacêutico
Ativo (IFA)

5
(PARK; MEGHANI; AMIN et al., 2017)
COMPONENTES CHAVES DE UM SISTEMA DE
LIBERAÇÃO FARMACÊUTICO IDEAL

Aumento da
biodisponibilidade

Segurança/ Drug delivery

qualidade inovador/
confiável liberação
controlada

DDS ideal

Necessidades médicas
não atendidas Paciente Custo -benefício
Patient centricity

Aplicabilidade
diversa

6
 INTRODUÇÃO
-Comprimidos e cápsulas: predominância entre as FFs.
– Muitos pacientes com dificuldade para a deglutição (50%)
(DOBETTI, 2001);

• Pesquisa realizada c/ 6158 pessoas na Noruega constatou que cerca de

26% da população pesquisada tinha dificuldade de deglutição de
comprimidos” (Andersen et. al., 1995);

• Idosos, crianças, pacientes não-cooperativos (psiquiátricos ou renitentes

ao tratamento), disfagia associada a algumas doenças (ex. Doença de
Parkinson, AIDS, tireoidectomia, radioterapia de cabeça e pescoço,
paralisia cerebral e outros distúrbios neurológicos), pacientes com náusea
ou em dieta com reduzida ingestão de líquidos;

– Dificuldade temporária de acesso à água.

– Filme oral: mercado emergente 2015: US$ 7.337,8 milhões
2024 => US$ 15.984,3 bilhões
Transparency Market Research May 31, 2017
8
 Filme Orodispersível

“Forma farmacêutica sólida destinada à veiculação e

liberação rápida local ou sistêmica de ingredientes ativos,
formada por um filme polimérico hidrossolúvel que se hidrata
rapidamente, aderindo e dissolvendo-se rapidamente quando
colocado sobre a língua ou na cavidade oral (p.ex. bucal,
palatal, gengival, lingual ou sublingual), sem que haja
necessidade de administração de água ou de mastigação”.

( Adaptado: Rathi et al., 2011)

9
 Filme Orodispersível

“Orodispersible films are single or multilayer sheets of suitable

materials to be placed in the mouth where they disperse
rapidly”. European Pharmacopeia 8th ed.

10
 Filme Orodispersível* (ODF)

Sinonímia:
• Filme bucal
• Strip oral
• Lâminas bucais
• Filme de dissolução rápida (Fast dissolving film – FDF )
• Filme de desintegração oral (Oral Disintegrating Film – ODF)
• Filme de dissolução bucal (Mouth Dissolving Film – MDF).
• Wafer.
• Filme solúvel oral*.

(HOFFMAN et al., 2011)

11
Vantagens: Filme Orodispersível
• FF elegante e diferenciada.
• Rápida desintegração e dissolução na cavidade oral para ação local ou absorção sistêmica
do IFA veiculado.
• Aumento da biodisponibilidade .
• Rápido início de ação.
• Não necessita de água ou mastigação para sua administração, ideal para viagem ou para
pacientes com náusea ou vômito.
• Maior aceitabilidade entre pacientes disfágicos, pediátricos, geriátricos e psiquiátricos
(sem risco de engasgamento ou sufocamento).
• Fácil de administrar, difícil de expectorar.
• Aumento da aderência ao tratamento.
• Acurácia na dose.
• Permite a ingestão discreta.
• Mascaramento de sabor objetável e promoção de sensação bucal agradável.
• Redução do efeito de primeira passagem hepática/ reduz degradação ácida no estômago.
• Redução de efeitos adversos.
• Disponível em vários tamanhos e formatos, portáteis e flexíveis.
• Boa estabilidade.
• Excelente mucoadesão.
12
Filme Orodispersível

13
 Filme Orodispersível
Epitélio oral
escamoso
estratificado
A absorção
Membrana basal
sublingual é de 3-
Lâmina própria
10 vezes maior
que a via oral!
J Pharm SciBioscientific
Res. 2015; 5(3):279-285 Submucosa

Permeabilidade na
mucosa oral é 4-
4000x maior que a
permeabilidade da
pele
(SWAIN et al., 2016)

14
 Aceitabilidade de 3 diferentes
formulações em gatos (n=91)

Cinza : TCM
Branco: filme orodispersível
Preto: cápsula

15
16
17
 Filme Orodispersível
Desvantagens:
• Não apropriado para insumos instáveis no pH bucal.
• Não apropriado para IFAs irritantes à mucosa oral.
• Limitado a fármacos potentes empregados em baixas doses .
• Veículo não apropriado para fármacos muito amargos e de
natureza proteica (degradação enzimática).
• Relativamente frágeis e necessitam ser protegidos da umidade e
temperatura alta.
• Necessidade de embalagem especial.

(HOFFMANN et al., 2013; PATIL;SHRISVATA, 2014)

18
Filme Orodispersível x Comprimido Orodispersível

19
Filme Orodispersível

20
 Aplicações e IFAs candidatos
Filmes Orodispersíveis: veículo ideal para classes terapêuticas onde
é requerido um rápido pico de concentração plasmática para
a obtenção da resposta farmacológica desejada. IFAs
potentes, lipofílicos, dose posológica baixa, meia vida
plasmática baixa (requer doses frequentes), boa estabilidade
em água e saliva e não amargos ou que possam ter seu
sabor mascarados são bons candidatos.
– Antieméticos, antiasmáticos, neurolépticos, agentes
cardiovasculares, analgésicos, AINEs, antialérgicos,
antiepilépticos, ansiolíticos, hipnóticos, diuréticos, agentes
antiparkinsonianos, antienxaquecosos, nootrópicos, agentes
antibacterianos, fármacos usados no tratamento da disfunção
sexual erétil, nutracêuticos e outras classes terapêuticas.

21
 Características ideais dos IFAs
candidatos
• Sabor agradável ou passível de ser mascarado;
• Dose posológica usual < 60mg.
• Boa estabilidade em água e na saliva.
• Meia-vida curta e necessidade de administração
frequente.
• Baixo PM.
• Não ionizável no pH bucal (6,2-7,0) (HILLERY et al., 2001).
• Habilidade para difusão e partição no epitélio do TGI
superior.
• Passível de permeação no tecido da mucosa oral.

22
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Analgésicos e AINEs Cetoprofeno (12,5-25mg), piroxicam,

meloxicam, tramadol, indometacina, cetorolaco
trometamina .

Anti-histamínicos Loratadina*, desloratadina, maleato de

clorfeniramina, maleato de bromofeniramina,
dexclorfeniramina, cetirizina, cloridrato de
difenidramina, acrivastina, tiprolidina HCl.
Antissépticos bucais Digluconato de clorexidina, cloreto de
cetilpiridíneo, triclosan, eugenol.

Antieméticos Metoclopramida*, ondansetrona*, granissetrona,

dimenidrato, domperidona, cloridrato de
meclizina, dexametasona (como antiemético).

23
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Antidepressivos Fluoxetina*, sertralina, paroxetina, citalopram,

fluvoxamina.

Antiulcerosos Famotidina (10 mg), omeprazol (pó).

Antiepilépticos/ Lamotrigina*, carbamazepina, clonazepam, oxcarbazepina,

Anticonvulsivantes fenitoína, primidona, ácido valpróico, valproato de sódio,
topiramato, zonisamida, diazepam, pregabalina,
gabapentina, flurazepam.

Antienxaquecosos Naratriptano, mesilato de dihidroergotamina,

succinato de sumatriptano.

24
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Antitussígeno Dextrometorfano.

Antipsicóticos Quetiapina, sulpirida, haloperidol, aripiprazol.

Anti-hipertensivos Besilato de Amlodipina, valsartan, losartana,

verapamil.

Fitoterápicos Extrato seco de chá verde, ES de Guaraná, ES de

Garcinia cambogia, ES de Panax ginseng, Fucus
vesiculosus, ES de ginseng siberiano
(Eleutherococcus senticosus), ES de Maca (Lepidium
meyenii), ES Garcinia mangostana .
25
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Antidiarreicos Loperamida.

Nootrópicos Donezepila, memantina, piracetam, rivastigmina,

vimpocetina, sulbutiamina, ext. seco de Ginkgo
biloba.
Suplementos nutricionais Metilcobalamina, vitamina B12, B6, D3, biotina,
ácido fólico, ácido ascórbico, minerais (Cr, Zn),
glutationa, probióticos .

Anestésicos locais Benzocaína (p/dor de garganta);

26
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

IFAs empregados na Citrato de sildenafila, tadalafila, vardenafila.

DSE

Descongestionantes Cloridrato de fenilefrina.

sistêmicos

Estimulantes do SNC Cafeína.

27
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Refrescantes do hálito Mentol, óleo essencial de Mentha piperita, óleo

essencial de canela.

Antiasmático Montelucaste de sódio, sulfato de salbutamol.

Relaxante muscular Diciclomina, baclofeno.

Ácido cítrico, ácido málico, ácido tartárico, cloridrato

Sialogogos de pilocarpina.

28
 Fármacos candidatos
Classe terapêutica Ingredientes Farmacêuticos Ativos (IFAs)

Agente mucolítico Cloridrato de ambroxol.

Antiflatulento Simeticone.

Hipnóticos/ ansiolíticos Maleato de midazolam, clonazepam, tartarato de

zolpidem.

Nicotina (cessação do tabagismo), pectina (dor de

Outros garganta), bitartarato de epinefrina (reação alérgica
severa), probióticos, melatonina.

29
 Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis
(comercializadas no exterior)

Nome comercial IFA Fabricante

Ondansetron Rapidifilm® Ondansetrona (4/6mg) Labtec GmbH

Donezepil Rapidifilm® Donezepila HCl (5/10mg) Labtec GmbH

Chloraseptic® Relief Benzocaína (3mg) + mentol Innozen Inc

Strips
Chloraseptic® Kids Sore Benzocaína (2mg) + mentol Innozen Inc
Throat Relief Strips
Suppress® Cough Strips Dextrometorfano HBr (2,5mg) Innozen Inc

Suppress® Cough Strips Dextrometorfano HBr + óleo Innozen Inc

with menthol essencial de Mentha piperita

30
 Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis
Nome comercial IFA Fabricante
Night Time Triaminic Difenidramina HCl 12,5mg + Novartis
Thin Strips® Cold & Flu Fenilefrina HCl 5mg Pharmaceuticals

Triaminic Thin Strips® Dextrometorfano 5,5mg (= Novartis

Long Acting Cough 7,5mg dextrometorfano HBr) Pharmaceuticals

Day Time Triaminic Thin Dextrometorfano HBr 5,5mg + Novartis

Strips ® Fenilefrina HCl 2,5mg Pharmaceuticals

Theraflu® Nighttime Thin Difenidramina HCl 25mg + Novartis

Strips Fenilefrina HCl 10mg Pharmaceuticals

Theraflu® Day Time Thin Dextrometorfano HBr 20mg + Novartis

Strips Fenilefrina 10mg Pharmaceuticals
31
 Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis
Nome comercial IFA Fabricante
Theraflu®Thin Strips – Difenidramina HCl 25mg Novartis
Multi Symptons Pharmaceuticals
Listerine® pocketpacks Óleo essencial de menta Pfizer

Caffeine films Cafeína Dow chemical company

Gas-X thin strip anti gas simeticone Novartis

Hyland’s Cold Relief with Aconitum napellus 6X Hyland’s

Zinc 4Kids HPUS, allium cepa 6X
HPUS, gelsemium
sempervirens 6X HPUS,
zincum gluconicum 2X
HPUS 32
Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis

33
Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis

34
Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis

35
Exemplos de especialidades farmacêuticas
na forma de Filmes Orodispersíveis

36
Métodos de preparo

37
 Métodos de preparo

• Método de moldagem com solvente (Solvent Casting Method) : moldagem de

uma solução polimérica em superfície plana para formar filme após secagem.
• Extrusão após fusão a quente (Hot melt extrusion): anidro.
• Moldagem semissólida (Semisolid Casting Method)
• Rolagem em cilindros(Rolling Method).

38
 Método de moldagem com solvente
Preparação da suspensão/solução Viscosidade/Temperatura

Moldagem Viscosidade/aeração

Controle da espessura do filme

Secagem Controle de umidade
Temperatura

Seleção da embalagem
Corte e embalagem
Controle da umidade

39
Composição básica (filme seco)

40
Soluções para atributos críticos no preparo de
filmes orodispersíveis
Pacientes
Sabor
Carga de IFA Adicionar substâncias que cubra o sabor do IFA (ex.
Aumento da área de superfície e aumento edulcorante)
de espessura. Bloqueador do amargo
Muito espesso => problemas com aceitação e Redução da liberação na cavidade oral
não-aceitação do tempo de desintegração. Conversão do IFA para forma menos solúvel ou insolúvel
Pró-fármaco

Aparência Irritação na mucosa

Limitar o pH próximo ao salivar Textura e sensação bucal
Alteração do Uso de polímeros não irritantes Usar partículas reduzidas
polímero (ex. CMC-Na) Adição de agente refrescante
Plastificante Adição de tampão (ex. álcool polihídrico)
Limitar quantidade do IFA Alterar a natureza do polímero
Uso de corante
Manter superfície lisa do filme

Absorção inadequada via oromucosa (filmes mucoadesivos)

Reduzir dissolução no lado da cavidade oral (ex. uso de backing)
Adicionar tampão p/ alterar pH, considerando tanto a dissolução como a permeação.
Uso de promotor de permeação

41
Soluções para atributos críticos no preparo de
filmes orodispersíveis
Preparação

Propriedades mecânicas Escalonamento: uniformidade de

Seleção criteriosa do plastificante conteúdo não alcançada
Acondicionamento e Aplicação de QbD
armazenamento apropriados Corte por peso

Viscosidade Estabilidade
Muito baixa = uniformidade de conteúdo Limitar a influência da luz natural e
não alcançada. artificial
Muito alta = incorporação de bolhas de Adicionar antioxidante
ar.
Esterilizar a solução da base
Ambas = moldagem inadequada
-Alterar a quantidade e natureza do Adicionar conservante
polímero. Embalagem apropriada
- Adicionar estabilizante (ex. goma xantana) Condições de armazenamento
-- Adicionar surfactante apropriada.
42
 UC
Coenzima Q10 50mg/unidade

43
 Embalagem

• Sachês de alumínio.
• Cartuchos plástico e de alumínio.
• Rapid Card

44
 Conservação/Estabilidade

• Em função da natureza do IFA veiculado.

• Geralmente, em temperatura ambiente e protegidos da umidade e calor.
• Prazo de validade geral recomendado: 3 meses.

45
Procedimento de preparo

46
 Procedimento de preparo do filme
orodispersível

1 2 3

4 5 6

7 8 9

47
Formulação da base (uso humano & vet) x cálculos

Ingrediente % (p/p)
Goma xantana grau alimentício* 0,06
Goma Carragena Kappa* 0,37
Pullulan* 16
Sorbato de Potássio* 0,2
Esteviosídeo* 0,5 Ingredientes
Lecitina de soja (pó)* 0,5 que não
Simeticone 7-9245 emulsion 30%* 0,5
evaporam
Maltodextrina 2
Manitol* 2
PEG 400 (Carbowax 400)* 3,75
Polissorbato 80 (Tween 80)* 1,0
Água purificada qsp 100

Peso total dos ingredientes não evaporados após laminação e secagem: (0,06g +
0,37g + 16g + 0,2g + 0,5g + 0,5g + 0,5g+ 2,0g+ 2,0g + 3,75g + 1,0g) =26,88g

Fator conversão de filme seco para o peso do veículo:

FC = 100/26,88  3,7 48
 Determinação do peso médio do filme inerte
(branco)
Considerando a título de cálculo inicial de um filme seco com 50 mg de inerte
(manitol) preparado conforme cálculo abaixo tenha obtido para um filme de 9
cm2 (3 x 3 cm) com o peso médio de 0,110 g (110 mg)

Quantidade de inerte= 50 mg de manitol x 100 unidades= 5000 mg de manitol

Quantidade de base = (110 mg – 50 mg de manitol) x 100 x Fc*

Quantidade de base = 60 x 100 x 3,7 = 22200 mg (22,2 g)

Adicionar 5 g de manitol em 22,2 g da base para filme.

49
 Cálculo a partir da prescrição
Rx
Insumo Farmacêutico Ativo (IFA).................................10 mg
Base para filme orodispersível qsp 1 unidade.
Mande 100 unidades

Cálculo da quantidade de insumo farmacêutico ativo (IFA)

10 mg de IFA/filme x 100 unidades = 1000 mg de IFA (1g)

Quantidade de manitol (em relação à utilizada no inerte)

(50mg de manitol -10mg de IFA) x 100 unidades = 40 x 100
unidades = 4000mg de manitol (4g)

Cálculo da quantidade de filme seco por unidade:

110 mg (peso médio do filme seco) – (10 mg de IFA + 40 mg de manitol) = 60 mg
Cálculo do peso total de excipiente em 100 filmes (filmes secos)
60 mg (peso do filme seco menos ativo) x 100 (unidades prescritas) = 6000 mg (6 g)
Cálculo da quantidade de veículo necessária para o preparo de 100 filmes
6 g (peso total de base em 100 filmes secos) x 3,7 = 22,2g do veículo. 50
 Formulação da base (uso humano) x cálculos
Ingrediente % (m/m)
Goma xantana grau alimentício* 0,06
Goma Carragena Kappa* 0,37
Pullulan* 16
Sorbato de Potássio* 0,2
Benzoato de sódio* 0,1
Acessulfame de potássio* 0,5
Sucralose* 0,3 Ingredientes
Lecitina de soja (pó)* 0,5-2 que não
Simeticone 7-9245 emulsion 30%* 0,5 evaporam
Manitol* 2
Mentol* 1
PEG 400 (Carbowax 400)* 2
Polissorbato 80 (Tween 80)* 1
Propilenoglicol* 1,75
Água purificada, qsp 100

Peso total dos ingredientes não evaporados após laminação e secagem: (0,06g +
0,37g + 16g + 0,2g + 0,1g+ 0,5g + 0,3g + 2g + 0,5g+ 2g+ 1g + 2 + 1 + 1,75g) = 27,78g

Fator conversão de filme seco para o peso do veículo :

FC = 100/27,78  3,6
51
 Determinação do peso médio do filme inerte
(branco)
Considerando a título de cálculo inicial de um filme seco com 50 mg de inerte
(manitol) preparado conforme cálculo abaixo tenha obtido para um filme de 9
cm2 (3 x 3 cm) com o peso médio de 0,110 g (110 mg)

Quantidade de inerte= 50 mg de manitol x 100 unidades= 5000 mg de manitol

Quantidade de base = (110 mg – 50 mg de manitol) x 100 x Fc*

Quantidade de base =  60 x 100 x 3,6 = 21600 mg ( 21,6 g)

Adicionar 5 g de manitol em 21,6 g da base para filme.

52
 Cálculo a partir da prescrição

Rx
Insumo Farmacêutico Ativo (IFA).................................10 mg
Base para filme orodispersível qsp 1 unidade.
Mande 100 unidades

Cálculo da quantidade de insumo farmacêutico ativo (IFA)

10 mg de IFA/filme x 100 unidades = 1000mg de IFA (1g)

Quantidade de manitol (em relação à utilizada no inerte)

(50mg de manitol -10mg de IFA) x 100 unidades = 40 x 100
unidades = 4000mg de manitol (4g)

Cálculo da quantidade de filme seco por unidade:

110 mg (peso médio do filme seco) – (10 mg de IFA + 40 mg de manitol) = 60 mg
Cálculo do peso total de excipiente em 100 filmes (filmes secos)
60 mg (peso do filme seco menos ativo) x 100 (unidades prescritas) = 6000 mg (6 g)
Cálculo da quantidade de veículo necessária para o preparo de 100 filmes
6 g (peso total de base em 100 filmes secos) x 3,6= 21,6g do veículo. 53
Publicações/evidências

+ 3 artigos em processo
de publicação para 2019:
• Estabilidade e UC dos filmes
• Estudo clínico para halitose

54
Publicações/evidências
Estudo clínico na Halitose
n=45 3 filmes/dia/15 dias

Filmes com extratos vegetais

Redução de 71,9% dos CSV
Faculdade de Odontologiada UFJF
55
 Patches
transdérmicos

56
57
58
59
60
Patches transdérmicos - definição
(Sinonímia: Sistemas Transdérmicos de Liberação de Fármacos, TDDS)

British Pharmacopoeia 2018 ANVISA, 2011

• “Os adesivos transdérmicos • “Sistema destinado a

(transdermal patches) são produzir um efeito sistêmico
preparações farmacêuticas pela difusão do(s)
flexíveis de vários tamanhos, princípio(s) ativo(s) numa
contendo uma ou mais velocidade constante, por
substâncias ativas. Eles são um período de tempo
produzidos com o objetivo prolongado”
de serem aplicados na pele
íntegra para liberar as
substâncias ativas para a
circulação sistêmica após
passar pela barreira da pele.”

61
Relação de alguns IFAs veiculados na forma de patches
( Der Pharmacia Sinica, 2011, 2(5):17-29)

IFA Indicação
Estradiol 0,25/0,5/1mg dia TRH
0,75mg/11cm2, 1,5mg/22cm2, 2,25mg/33cm2,
3mg/44cm2
Etinil estradiol TRH
Testosterona 4/5/10mg dia Hipogonadismo masculino
Clonidina Hipertensão
Estradiol/noretindrone E20,025mg + NTD TRH
0,125mg (low dose)
Nitroglicerina Angina pectoris
Fentanila Dor moderada/severa
Nicotina 7/14mg dia Cessação do tabagismo
Escopolamina (base) 1/1,5mg Enjoo
Rivastigmina 4,6/ 9,5/ 13,3 mg/dia Doença de Alzheimer
Meloxicam* 7,5mg AINE
Selegilina* 6mg/dia Doença de Parkinson/ cessação do
tabagismo
Oxibutinina* 10-20mg (12mg/dia) Incontinência urinária
Lidocaína 5-20mg Anestésico 62
Relação de alguns IFAs veiculados na forma de patches
( Der Pharmacia Sinica, 2011, 2(5):17-29)

IFA Indicação
Curcumina 20mg/dia Nutracêutico/fitoterápico
Meloxicam 7,5mg/dia AINE
Indometacina 30mg/dia AINE
Diclofenaco K 2,5-3mg/cm2 AINE
Losartan 13-15mg/cm2 Anti-hipertensivo
Aceclofenaco 50mg AINE
Cetotifeno (fumarato) 1mg Antiasmático
Ondansetrona HCl 1,2mg/cm2 Antiemético

63
Liberação transdérmica de fármacos

64
Aplicação

65
 Vantagens
Evita o metabolismo de primeira passagem.

Promove a liberação constante e prolongada do IFA.

Evita efeitos adversos ou falhas terapêuticas decorrentes da posologia intermitente.

Reduz a variabilidade inter e intrapacientes.

Simplificação do regime medicamentoso.

Não sofre influência dos fluidos gastrintestinais.

Mantém níveis sanguíneos estáveis, constantes e controlados por período de tempo prolongado.

Aumenta o valor terapêutico de IFAs associados com irritação gastrintestinal, baixa absorção e decomposição associada
ao efeito de primeira passagem hepática.
Via de administração apropriada para IFAs com meia-vida muito curta, baixo índice terapêutico e baixa biodisponibilidade
oral.
Aumenta a adesão do paciente (não invasivo e de fácil aplicação).

Fácil interrupção do tratamento.

Possibilidade de autoadministração.

(Sharma et al., 2013)

66
 Vantagens em relação aos
transdérmicos semissólidos
Liberação mais sustentada e regular com menor variação promovida por fatores
relacionados à aplicação.

Isento de risco de contaminação de terceiros (ex. crianças, parceiros) por

eventual contato físico com o paciente.

Aplicação do patch é mais conveniente para o paciente, pois não há necessidade

de fricção na aplicação.

Não promove a oleosidade da pele.

67
 Desvantagens
Possibilidade
• de irritação local (ex. eritema, prurido e edema).

Limitado a IFAs de baixo PM ( <800- 1000 daltons).

Moléculas hidrofílicas apresentam baixa permeabilidade

Limitados a fármacos potentes.

Não proporciona níveis plasmáticos altos.

Inadequada para IFAs que irritam ou sensibilizam a pele.

Econômica.

(Sharma et al., 2013)

68
Critérios para seleção de fármacos

Parâmetros Limites ideais

Lipofilicidade < 10 Ko/a <1000
PM < 1000 Da
Ponto de fusão < 150-200 ºC
Dose posológica < 20-50 mg/dia

( Der Pharmacia Sinica, 2011, 2(5):17-

(J. Chem. Pharm. Res., 2011, 3(3):680

69
Tipos de patches transdérmicos (classificação)
• Tipo reservatório
• Reservatório líquido
• Reservatório semissólido
• Reservatório sólido

• Tipo matricial
• Reservatório líquido
• Reservatório semissólido
• Reservatório sólido

• Número de camadas
• Camada única
• Multicamadas

70
71
 Controle de Qualidade
• Identificação
• Espessura
• Teor
• Peso médio (n=10)
• Uniformidade de doses unitárias:
• Amostragem de 10 patches: passe no teste se pelo menos 9 patches possuem teor
entre 85-115% do valor especificado e não mais que 1 apresenta teor não menor que
75% e não mais que 125%.

British Pharmacopoeia e United States Pharmacopeia:

Uniformidade de doses unitárias
Uniformidade de conteúdo
Dissolução

72
Uniformidade de conteúdo

73
74
Sistema para ensaio de permeação:
ex vivo em célula de Franz

(Microette Plus, Hanson Research, USA)

75
Membrana utilizada: pele Humana
Cirurgia plástica
Pele full-thickness

Integridade da pele medida por

TEWL – trans-epidermal water loss

76
Preparo da pele

77
Quantificação: HPLC

Métodos validados:

• Especificidade
• Linearidade
• Exatidão
• Precisão
• Robustez

Limite de Quantificação
e Intervalo
adequados à permeação

78
 Liberação in vitro (membrana artificial)
Modelo de Pseudoprimeira ordem
ug/cm2
y = 668,53x - 226,95 raiz do tempo Testosterona
R2 = 0,9832 0,71 129,19
Quantidade liberada

4000,00
1,00 378,68
3000,00
(mg/cm2)

1,41 662,41

2000,00 1,73 924,60

2,00 1262,71
1000,00
2,83 1766,50
0,00 3,46 2215,86
0,00 2,00 4,00 6,00 4,00 2584,39
4,47 2737,72
Raiz do tem po
4,90 2795,88

CONCLUSÃO: liberação da testosterona a partir do patch segue cinética de Pseudo primeira Ordem (modelo de Higuchi)

Fluxo = 668,53 ug/cm2/h-1

Lag time = 0,34 h

20,4 min

79
A importância dos estudos de liberação
(drug release) e permeação
Ajuste da dose e posologia de acordo com a liberação do
IFA!

(Bula ANVISA)

18,4% de permea
17,9% de permeaç
19,4% de permeação

80
Patch magistral

~30% de permeação!!!

81
 Preparo de patches na farmácia
Equipamento para laminação:

No máximo
Baixa irritabilidade. 40 cm2. Filme uniforme.

82
 Preparo de patches na farmácia
Preparo:
1. Mistura e solubilização do IFA + promotores de permeação e excipientes.

83
 Preparo de patches na farmácia
2.Transferência da mistura e laminação.

84
 Preparo de patches na farmácia
Preparo:
3. Secagem.

4. Colocação do filme protetor e adesivo.

5. Corte (backing com filme polimérico contendo o ativo e do adesivo) e

embalagem em sachê laminado.

6. Selagem e rotulagem.

85
Preparo de patches na farmácia

86
Preparo de patches na farmácia

87
 Composição básica
• Matriz polimérica / Reservatório do IFA: polietilenoglicol; ácidos acrílicos
(Eudragit RL PM, Eudragit S-100, Eudragit RS PM, Eudragit E-100); etilcelulose; polivinilpirrolidona;
hidroxipropilmetilcelulose.

• IFA
• Promotores de permeação: ácidos graxos (ex. ácido oleico) e ésteres, EtOH,
DMSO, Azona, pirrolidonas, glicóis, terpenos (ex. mentol, timol), surfactantes (polissorbatos) etc.

• Adesivo: poliacrilatos, poliisobutileno, silicone, borracha, fita adesiva hipoalergênica.

• Camada de suporte = Backing (não permeável): filmes
polivinílicos, polietileno, poliéster, laminados

• Release liner (filme protetor): papel seda, polietileno, PVC, laminados

metalizados

• Outros excipientes (ex. plastificantes e solventes)

Backing
IFA
Matriz
Adesivo
Release
liner

(IJBAR (2011) 02(01):38-56) 88

 Composição geral do reservatório
Tipos de componentes Exemplos (PATHAN; SETTY, 2009; BHOWMICK et al., 2013)
Matriz polimérica • Polímeros naturais: derivados de celulose, gelatina, goma laca, ceras, gomas, chitosan
etc.
• Elastômeros sintéticos: polibutadieno, polisiloxane, neopreno, poli-isopreno,
acrilonitrila.
• Polímeros sintéticos: PVA, cloreto de polivinila, polietileno, poliestireno, poliéster,
poliacrilato, polimetilmetacrilato, polipropileno.
Exemplos de polímeros usados matriz para TDDS: polímeros cruzados (polietilenoglicol,
Eudragits, Etilcelulose, PVP e HPMC.
IFA • Propriedades FQ: Baixo peso molecular (< 600-1000daltons), anfifílicos; baixo PF.
• Propriedades biológicas: potentes, meia-vida curta; não irritante ou alergênico, sujeitos
à degradação no TGI ou inativados pelo efeito de primeira passagem, tratamentos
prolongados, promove perfil de liberação próximo de zero ordem.
Promotores de permeação • Solventes: água, álcoois (metanol, etanol), alquil metil sulfóxidos (DMSO, dimetil
acetamida e dimetilformamida,, polietilenoglicol.
Critério de uso • Ácidos graxos: (ácido láurico, ácido mirístico, ácido oleico, ácido cáprico),
IFA polar: interagir com • Hidratantes/queratolíticos: ureia
proteína do EC. • Pirrolidonas: (N-metil-2-pirrolidona)
IFA lipofílico: fluidizar lípides • Terpenos e óleos essenciais: 1,8-Cineol, mentol, eucaliptol
cristalinos. • Surfactantes: Polisorbatos, LSS, Pluronic F127, Pluronic F68, sais biliares (taurocolato de
sódio, desoxicolato de sódio) .
• Azona (Laurocapram)
• Miscelânea: PPG, glicerina, palmitato de isopropila, N-dimetil-m-toluamida,
fosfolipídeos.
• Ciclodextrinas

Plastificantes • Dibutilftalato, trietilcitrato, PEG, PPG.

Outros • Clorofórmio, metanol, acetona, isopropanol e diclorometano.
89
 Fórmula padrão
Ingredientes Qtde. Função
Povidona (PVP K30) 6g Polímero filmógeno
Etilcelulose 10 g Polímero filmógeno
Dibutilftalato 4g Plastificante
PEG 400 1,4 g Plastificante
Sol. Alcoólica de mentol 0,5% 1 mL Terpeno promotor de permeação
Metil laurato 1g Éster promotor de permeação
Monolaurato de sorbitano (Span® 20) 0,5g Surfactante promotor de permeação
Clorofórmio 70 mL Solvente orgânico

90
Clorofórmio na formulação

91
92
93
 Veículo para adesivos transdérmicos
Ingrediente Quantidade Função
Povidona (PVP K30) 6,0 g Polímero filmógeno
Etilcelulose 10,0 g Polímero filmógeno Não
Dibutilftalato 4,0 g Plastificante evaporam
PEG 400 1,4 g Plastificante
Terpeno promotor de
Solução alcoólica de mentol 0,5%1,2 1,0 mL permeação
Éster promotor de
Metil laurato 1,0 g permeação Não
Surfactante promotor de evaporam
Monolaurato de sorbitano (Span® 20) 0,5 g permeação
Clorofórmio2 70 mL Solvente orgânico

Peso total dos ingredientes não evaporados após laminação e secagem:

(6,0g + 10g + 4g +1,4g + 1g + 0,5g) = 22,9 g

Portanto, em 100 mL do veículo (134,3g) teremos 22,9 g de ingredientes que

permanecerão no adesivo seco.
Fator de conversão de adesivo seco para o peso do veículo da seguinte forma:
FC = 134,3 / 22,9  5,86
94
 Determinação do peso médio do filme inerte (branco)

1. Preparar 10 unidades de filme, conforme procedimento de laminação, co

as dimensões desejadas e em seguida determinar o peso médio dos film
secos (filme seco = ingredientes da base – componentes que evaporam

2. Preparar 10 unidades de papel laminado nos mesmos tamanhos do patc

3. Diminuir o peso do patch com 50 mg de inerte do peso do papel laminad

Por exemplo, um filme com 50 mg de inerte (colesterina) com 5 x 3 cm

manipulado com a base aqui descrita deve possuir peso médio de
aproximadamente 115 mg.

95
 Rx
Insumo Farmacêutico Ativo (IFA).................................10 mg
Base para adesivo transdérmico, qsp 1 unidade.
Mande 30 unidades

Cálculo da quantidade de insumo farmacêutico ativo (IFA)

10 mg de IFA/filme x 30 unidades = 300 mg de IFA (0,3 g)

Cálculo da quantidade de inerte

50 mg de inerte – 10 mg de IFA/filme x 30 unidades =
40 mg x 30 unidades = 1200 mg de colesterina (1,2 g)

Cálculo da quantidade de veículo a ser pesado, podemos considerar a seguinte fórmula:

[115 mg (filme seco) – (40 mg de colesterina + 10 mg de IFA)] x 30 unidades x FC=

65 mg de veículo x 30 unidades x 5,85 = 11.430 mg de veículo (base) = 11,43 g

* Lembrar de considerar as perdas no processo!

96
 Evidências científicas

em 12h!

97
Uniformidade do IFA dentro de um mesmo patch

98
Obrigado!

tecnico@ortofarma.com.br

99
100