ETIOPATOGENIA DOS TRANSTORNOS DE HUMOR.

USO CLÍNICO DOS ANTIDEPRESSIVOS E DOS

ESTABILIZANTES DO HUMOR. USO CLÍNICO E
INDICAÇÕES DA ELETROCONVULSOTERAPIA.

MULHER PASSANDO ROUPA, 1904 - PABLO PICASSO

GABRIEL JOSÉ TORRES DA SILVA
LEONARDO GAZZANEO TOURINHO
LUCAS VICENTE RODRIGUES
STHYLLA DA CONCEIÇÃO ANTÃO
ZION CARVALHO DA SILVA

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CIÊNCIAS DA SAÚDE DE ALAGOAS

PSIQUIATRIA | PROF. DR. FLÁVIO SOARES
 PABLO PICASSO

‘’COLORES, COMO CARACTERÍSTICAS, SIGUEN LOS CAMBIOS DE LAS EMOCIONES’’

AUTO-RETRATO, 1901 - PABLO PICASSO

PABLO RUYZ Y PICASSO É UM FAMOSO ARTISTA ESPANHOL RECONHECIDO POR SUAS
CONTRIBUIÇÕES PARA O CUBISMO. ANTES DISSO, PORÉM, ENTRE 1901 E 1904, O
ARTISTA PASSOU PELO SEU "PERÍODO AZUL", QUE MARCA O INÍCIO DA TRANSIÇÃO
DE UMA ARTE MAIS ACADEMICISTA PARA UM ESTILO PRÓPRIO. DURANTE ESTA FASE,
PICASSO, INFLUENCIADO PELO SUICÍDIO DE SEU MELHOR AMIGO, PINTOU UMA
SÉRIE DE OBRAS MARCADAMENTE MELANCÓLICAS, EM QUE A COR AZUL SE FAZ EM
DESTAQUE. À ÉPOCA, ESTAS NÃO FORAM MUITO APRECIADAS, LEVANDO O ARTISTA A
UMA MÁ SITUAÇÃO ECONÔMICA, QUE TROUXE AINDA MAIS FRUSTRAÇÕES A SEU
PERÍODO DE HUMOR DEPRIMIDO. APESAR DISSO, LHE AJUDARAM A PASSAR POR
ESTE E, ATUALMENTE, MUITO CONTRIBUEM PARA O ESTUDO DOS TRANSTORNOS DO
HUMOR, DO PROCESSO DE LUTO E SUAS REPERCUSSÕES SOBRE AS EMOÇÕES.
 Sumário
INTRODUÇÃO.....................................................................................................6

SEÇÃO 01. ETIOPATOGENIA DOS TRANSTORNOS DE HUMOR....................................7

1.0 ASPECTOS FUNDAMENTAIS DO SISTEMA LÍMBICO.............................................................8
2.0 HIPÓTESE NEUROADRENÉRGICA DOS TRANSTORNOS DO HUMOR......................................10
2.1 ALTERAÇÕES EM SISTEMAS MONOAMINÉRGICOS.............................................................10
2.2 ALTERAÇÕES EM RECEPTORES MONOAMINÉRGICOS.........................................................11
2.3 ALTERAÇÕES EM FATORES NEUROTRÓFICOS - A HIPÓTESE DO BDNF..................................11
2.4 ALTERAÇÕES IMUNO-ENDÓCRINAS E OS TRANSTORNOS DO HUMOR..................................13
2.5 A HIPÓESE GLUTAMATÉRGICA........................................................................................13

SEÇÃO 02: USOS CLÍNICOS DE ANTIDEPRESSIVOS...............................................15

1.0 ANTIDEPRESSIVOS – VISÃO GERAL E CLASSES...............................................................16
2.0 MECANISMOS DE AÇÃO DE ANTIDEPRESSIVOS SELECIONADOS.......................................18
2.1. IMIPRAMINA................................................................................................................18
2.1.1 MECANISMO DE AÇÃO.................................................................................................18
2.1.2 INDICAÇÕES CLÍNICAS...............................................................................................19
2.1.3 POSOLOGIA...............................................................................................................19
2.1.4 EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES..............................................................................19
2.2. FLUOXETINA...............................................................................................................20
2.2.1 MECANISMO DE AÇÃO................................................................................................20
2.2.2 INDICAÇÕES CLÍNICAS..............................................................................................20
2.2.3 POSOLOGIA...............................................................................................................21
2.2.4 EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES.............................................................................21
2.3. VENLAFAXINA.............................................................................................................21
2.3.1 MECANISMO DE AÇÃO................................................................................................21
2.3.2 INDICAÇÕES CLÍNICAS..............................................................................................22
2.3.3 POSOLOGIA..............................................................................................................22
2.3.4 EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES............................................................................22

2
 Sumário
2.4.MIRTAZAPINA..............................................................................................................22
2.4.1 MECANISMO DE AÇÃO................................................................................................22
2.4.2 INDICAÇÃO CLÍNICA E POSOLOGIA..............................................................................23
2.4.3 EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES............................................................................23

SEÇÃO 03. ESTABILIZANTES DO HUMOR: O CARBONATO DE LÍTIO E SEUS USOS.....24

1.0 CARBONATO DE LÍTIO - INTRODUÇÃO..............................................................................25
2.0 MECANISMOS DE AÇÃO DO CARBONATO DE LÍTIO...........................................................25
3.0 USOS CLÍNICOS...........................................................................................................26
3.1 TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR.....................................................................................26
3.2 OUTRAS APLICAÇÕES DO LÍTIO......................................................................................27
4.0 CUIDADOS DE USO.......................................................................................................28
5.0 POSOLOGIA ...............................................................................................................29
6.0 EFEITOS ADVERSOS E PRINCIPAIS INTERAÇÕES.............................................................29

SEÇÃO 04: USOS CLÍNICOS E INDICAÇÕES DA ELETROCONVULSOTERAPIA.............30

1.0 INTRODUÇÃO...............................................................................................................31
2.0 MECANISMOS DE AÇÃO.................................................................................................31
2.1. HIPÓTESE NEUROFISIOLÓGICA......................................................................................31
2.2. HIPÓTESE NEUROBIOQUÍMICA......................................................................................32
2.3. HIPÓTESE NEUROPLÁSTICA.........................................................................................33
3.0 INDICAÇÕES CLÍNICAS.................................................................................................33
3.1 TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR.................................................................................33
3.2 CATATONIA.................................................................................................................33
3.3 EPISÓDIOS MANÍACOS.................................................................................................34
3.4 ESQUIZOFRENIAS........................................................................................................34
3.5 OUTRAS INDICAÇÕES...................................................................................................35
4.0 EVENTOS ADVERSOS...................................................................................................35
4.1 EFEITOS COGNITIVOS...................................................................................................35

REFERÊNCIAS..................................................................................................36

3
 Índice de Figuras
FIGURA 1. CARACTERÍSTICAS DOS POLOS DOS DISTÚRBIOS DO HUMOR...........................6

FIGURA 2. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS COMPONENTES DO SISTEMA LÍMBICO.....8

FIGURA 3. FUNÇÕES INIBITÓRIAS DA HABÊNULA SOBRE AS MONOAMINAS......................9

FIGURA 4. REPRESENTAÇÃO DA SINAPSE SEROTONINÉRGICA........................................10

FIGURA 5. AÇÕES NEUROTRÓFICAS DO BDNF SOBRE OS DENDRITOS..............................12

FIGURA 6. REPRESENTAÇÃO DA ALÇA DE FEEDBACK DA PRODUÇÃO DE CORTISOL............13

FIGURA 7. ESQUEMA DAS PRINCIPAIS HIPÓTESES CONTIDAS NA TEORIA

NEUROADRENÉRGICA................................................................................................14

FIGURA 8. ALGUNS MARCOS HISTÓRICOS DO DESENVOLVIMENTO DOS

ANTIDEPRESSIVOS....................................................................................................16

FIGURA 9. MECANISMO DE AÇÃO DA IMIPRAMINA SOBRE O NET...................................18

FIGURA 10. MECANISMO DE AÇÃO DA FLUOXETINA SOBRE O SERT................................20

FIGURA 11. ALVOS DE AÇÃO FARMACOLÓGICA DA MIRTAZAPINA....................................22

FIGURA 12. MECANISMOS INTRACELULARES ACEITOS PARA AÇÃO DO LÍTIO...................25

FIGURA 13. REPRESENTAÇÃO DOS EFEITOS DO LÍTIO SOBRE A SÍNTESE DE

NEUROTROFINAS......................................................................................................26

FIGURA 14. SÍNTESE DOS MECANISMOS NEUROBIOQUÍMICOS DA

ELETROCONVULSOTERAPIA........................................................................................32

FIGURA 15. PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS DA ELETROCONVULSOTERAPIA..............34

4
 Índice de Tabelas
TABELA 1. CLASSIFICAÇÃO DOS ANTIDEPRESSIVOS E SEUS PRINCIPAIS
REPRESENTANTES....................................................................................................................17

TABELA 2. PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES DA IMIPRAMINA.............................19

TABELA 3. PRINCIPAIS EFEITOS E INTERAÇÕES RELACIONADOS À FLUOXETINA.........................21

TABELA 4. PRINCIPAIS EFEITOS E INTERAÇÕES RELACIONADOS À MIRTAZAPINA......................23

TABELA 5. INDICAÇÕES CLÍNICAS DO CARBONATO DE LÍTIO E SEUS EFEITOS DESEJADOS.........27

TABELA 6. CUIDADOS NO USO DO LÍTIO E AS RESPECTIVAS MEDIDAS......................................28

TABELA 7. PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS E INTERAÇÕES DO CARBONATO DE LÍTIO................29

TABELA 8. PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS ASSOCIADOS À ELETROCONVULSOTERAPIA...........35

5
 condição com laços etiopatogênicos com
depressões unipolares e com o espectro
da esquizofrenia. Apresentam episódios
depressivos maiores intercalados com
períodos de mania ou hipomania.
Para melhor aproveitar o material,
No Transtorno Bipolar Tipo I, há ao
é necessário recapitular conceitos sobre
menos um episódio de mania ao longo do
Transtornos do Humor, que incluem
curso da doença, enquanto no Tipo II, há
Transtornos Unipolares (depressões
somente depressão maior e hipomania.
unipolares) e os Transtornos Bipolares.
Ao longo deste material, em
Das depressões unipolares,
diversas ocasiões serão reforçados os
destacam-se o Transtorno Depressivo
fenômenos presentes nestes transtornos,
Maior, Transtorno Depressivo Persistente e
para tornar didática a compreensão da
o Transtorno Disfórico Pré-Menstrual. São
etiopatogenia e de aspectos terapêuticos
caracterizados por apresentarem períodos
dos transtornos de humor.
depressivos que não são intercalados com
Dessa forma, segue-se uma breve
aqueles de mania/hipomania. revisão dos principais fenômenos clínicos
Entre as Desordens Bipolares, encontrados nos pólos destes transtornos
destaca-se o Transtorno Afetivo Bipolar, do humor:

6
 MULHER EM AZUL, 1902 - PABLO PICASSO

1.ETIOPATOGENIA DOS
TRANSTORNOS DE HUMOR

Destacamos que os transtornos de
humor possuem patogenia complexa, que
integra aspectos genéticos, psicossociais
e biológicos. Contudo, para elucidar a
terapia destes distúrbios, enfocaremos
na hipótese neuroadrenérgica dos
transtornos do humor.
Logo, podemos recapitular alguns
conceitos acerca do sistema límbico, o
conjunto de estruturas neuroanatômicas
cujo papel é regular a expressão das
emoções e funções cognitivas.
A existência de um ‘’lobo límbico’’
foi levantada por Broca desde 1850, mas
foi Papez em 1937, que introduziu o
conceito de que seus componentes teriam
papel determinante no processamento
emocional e resposta comportamental
humanas (o dito ‘’Circuito de Papez’’).
Hoje, sabe-se que esse sistema é
ainda mais amplo e inclui áreas corticais
e subcorticais. Assim, abordaremos alguns
breves aspectos que permitam a
compreensão da função destas áreas.
Dentre as áreas corticais, o córtex
cingulado anterior se relaciona ao
processamento emocional, em especial
da tristeza. O córtex insular anterior
relaciona-se com a empatia, sensação de
nojo e percepção subjetiva das emoções.
Por fim, o córtex pré-frontal orbitofrontal
age como ‘’regulador’’ do processamento
e expressão das emoções, além da ação
na manutenção da atenção, reforçando a
8
integração anatômica e funcional das
funções psíquicas.
As áreas límbicas subcorticais
incluem hipotálamo, núcleos da base e a
área septal. O hipotálamo é uma área
diencefálica com múltiplas funções,
inclusive regulação visceral e expressão
de respostas como raiva e medo (que se
integram às respostas autonômicas).
Há núcleos da base componentes
do corpo estriado (putâmen, globo pálido
e núcleo caudado), cujas funções incluem
um circuito motor voluntário, um circuito
límbico e o circuito pré-frontal, vinculado
à manutenção da atenção e supressão
comportamental. Desse modo, há várias
intersecções entre, psicomotricidade,
vontade, atenção voluntária e emoções.
Outros núcleos límbicos incluem a
área septal e o núcleo accumbens, que
fazem parte do sistema mesolímbico, um
sistema secretor de dopamina
relacionado ao prazer. Merece destaque
que a habênula apresenta uma ação
inibitória sobre este sistema e os sistemas
serotoninérgicos, o que justifica esta ser
muito estudada atualmente no âmbito de
futuras terapêuticas mais direcionadas.
Merece destaque a amígdala, que
se relaciona à expressão do medo, desejo
sexual e reconhecimento de emoções,
sendo a área límbica mais complexa e
densa em neurotransmissores, incluindo a
serotonina, o que ajuda a explicar o uso
dos antidepressivos em várias condições
como transtornos fóbico-ansiosos.
9
 Para concluir, vale destacar que
uma série de áreas estão relacionadas à
memória, como hipocampo (relacionado à
consolidação da memória), corpos
mamilares e várias áreas corticais. Essas,
não estão dissociadas do sistema límbico
e, pelo contrário, recebem numerosas
conexões de estruturas como a amígdala
o que se traduz em uma nítida influência
dos afetos sobre a memória e a cognição.
Após esta revisão conceitual, será
simples entender aspectos funcionais das
hipóteses monoaminérgicas e como estas
ajudam a elucidar a gênese de fenômenos
presentes nos transtornos de humor.
A compreensão da neuroquímica
dos transtornos de humor evoluiu muito
nos últimos 50 anos. Desde a descoberta
dos efeitos no humor da iproniazida,
vários esforços foram mobilizados para
entender a biologia destes sintomas.
Infelizmente, ainda não elucidam
totalmente as interfaces dos quadros de
humor. Porém, hipóteses envolvendo
monoaminas, seus receptores, fatores de
crescimento, alterações no cortisol e no
transmissor glutamato, permitem uma
visão integrada da sua patogenia e
norteiam as práticas psiquiátricas atuais.
2.1. Alterações em Sistemas
Monoaminérgicos
Sistemas de monoaminas incluem
células produtoras de Serotonina (5-HT),
Dopamina (DA) e Norepinefrina (NE). Tais
neurônios se distribuem em núcleos, que
se projetam ao sistema límbico e córtex.
Com o uso de antidepressivos
Inibidores da Monoaminoxidase (IMAO) e
Tricíclicos, foi que se começou a perceber
que tais sistemas poderiam ter influência
sobre os transtornos de humor. As teorias
antes centralizavam em um transmissor,
como a depleção da NE ou da 5-HT.
Figura 4. Representação da sinapse
serotoninérgica
Com o avançar das pesquisas, foi
possível hipotetizar interações entre
10
estas monoaminas, já que a serotonina
parece regular a secreção de NE e DA.
Essas hipóteses foram bem recebidas,
pois poderiam integrar os dois pólos de
um transtorno de humor, assumindo que
podem ter uma patogenia compartilhada.
Isso se encaixa com evidências de
que a função de estruturas como a
Habênula tem sua função aumentada no
paciente deprimido. Como vimos, esta
inibe a ação das monoaminas, levando à
menor ativação de centros de prazer.
Estas evidências parecem explicar
fenômenos como anedonia, hipobulia,
pensamentos negativos hipertenazes e
bradicinesia, afinal, com a queda das
monoaminas, os sistemas de recompensa
e circuitos psicomotores são afetados.
Aliás, a hipótese poderia também
elucidar aspectos clínicos do Transtorno
Obsessivo-Compulsivo e dos transtornos
fóbico-ansiosos, que também respondem
ao uso de antidepressivos.
Porém, havia inconsistências neste
modelo, porque ele não explica porque
alguns pacientes respondem a um
antidepressivo, enquanto outros não.
Além disso, a hipótese não explica porque
levam semanas para que medicações
antidepressivas ajam, se a elevação em
monoaminas se dá em poucas horas.
As alterações isoladas no sistema
das monoaminas não forneciam uma
justificativa para estas questões. Logo,
desenvolveram-se novas hipóteses
complementares para entender os efeitos
crônicos dos antidepressivos.
2.2 Alterações em Receptores
Monoaminérgicos
A ideia de que as monoaminas
presentes na fenda sináptica, por si só,
não levavam a uma melhora imediata dos
quadros depressivos, levaram à hipótese
de que, de fato, não estivessem atuando
corretamente em seus receptores.
Nesse sentido, a hipótese dos
receptores monoaminérgicos postula que
há um período de adaptação dos
receptores 5-HT, DA e NE para que voltem
a ter sua excitabilidade desejada, só
então levando à melhora clínica.
De fato, o tratamento crônico,
leva a alterações nos receptores para as
monoaminas, que tendem a reduzir sua
sensibilidade para estes transmissores.
Contudo, essa teoria não traz
evidências suficientes que justifiquem
que isto faz parte da resposta terapêutica
às drogas e não de uma simples resposta
farmacodinâmica a uma grande exposição
às monoaminas. Dessa forma, mais
hipóteses foram formuladas para embasar
mais a teoria monoaminérgica.
2.3 Alterações Neurotróficas - A
Hipótese do BDNF
A descoberta no século atual do
Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro
11
(BDNF, na sigla em inglês), permitiu Além disso, a neuroimagem
expandir os horizontes sobre a patogenia funcional evidenciou uma atrofia em
e tratamento de transtornos de humor. áreas límbicas importantes, como o
Após sua descoberta, o BDNF teve hipotálamo, o tálamo, o córtex
ações atribuídas que incluíam o aumento órbito-frontal, lobo temporal e corpo
da neurogênese e aumento das sinapses estriado. Alguns estudos apontam para
entre neurônios corticais e do hipocampo. algum grau de reversão desta atrofia após
A depleção neste fator de crescimento, o tratamento clínico bem sucedido de
conforme a hipótese, resultaria na perda transtornos do humor.
do suporte neuronal para a sobrevida dos Com o comprometimento de áreas
neurônios e realização de suas sinapses. vinculadas ao controle de impulsos e da
Evidências clínicas demonstraram cognição, a dificuldade em frear impulsos
que tanto a psicoterapia quanto o uso de suicidas e prejuízos à memória e
fármacos, permitiram o aumento deste inteligência encontrariam explicação.
fator em pacientes com algum transtorno Esta teoria não é excludente com
de humor (seja unipolar ou bipolar). a hipótese monoaminérgica, pois a

12
privação dos fatores de crescimento O cortisol é tido como ‘’hormônio
poderia recair justamente sobre as do estresse’’, pois reduz a síntese de
sinapses do sistema neuroadrenérgico. diversas substâncias corporais, para que
Além disso, o tratamento se poupe energia e se vença o estressor.
farmacológico dos transtornos do humor Se esse for removido, o feedback neural e
passa a elevar os níveis de BDNF a partir hormonal pode restaurar a homeostase.
da segunda semana, o que coincide com o Mas se o stress persistir, o encéfalo pode
período em que o paciente começa a sofrer com a privação de vários fatores de
esboçar uma resposta clínica positiva. crescimento, incluindo o BDNF.
Dessa forma, é evidente que os
níveis de BDNF parecem se correlacionar
à atrofia de áreas límbicas e, dessa
maneira, a transtornos de humor. Mas
qual seria a explicação para essa queda
do BDNF? É com esse questionamento que
recorremos à imuno-endocrinologia.

2.4 Alterações Imuno-Endócrinas e os

Transtornos de Humor

Com os conhecimentos atuais de

imunologia e suas interações com a
neurologia, endocrinologia e a psicologia, Figura 6. Representação da alça de
aspectos antes obscuros sobre os feedback da produção de cortisol
transtornos de humor, caminham para sua
elucidação. Com essa depleção, há as
Os estudos atuais apontam que o consequências já descritas. Observamos
estresse ambiental e a inflamação crônica um avanço nesta hipótese, por incluir
podem levar ao aumento do cortisol. estressores de ordem ambiental.
Isso porque os mediadores da
inflamação e o estresse psíquico suscitam
2.5 A Hipótese Glutamatérgica
a liberação de cortisol. Pois ativam uma
cascata a nível hipotálamo-hipofisário,
Em alguns pacientes com
que culmina com a produção de ACTH e
transtornos depressivos, os níveis de
estímulo à liberação do cortisol adrenal.
BDNF se encontram normais ou elevados,
o que aponta que aspectos da teoria

13
monoaminérgica podem não ser
universais, haja vista que há interações
com diversos outros neurotransmissores
nesses quadros, entre eles, o glutamato.
Glutamato é um neurotransmissor
excitatório cujos níveis estão aumentados
em algumas áreas límbicas nos pacientes
com transtornos de humor. O mecanismo
como este se correlaciona com as
monoaminas e com o quadro depressivo
ainda não está totalmente claro.
Contudo, antidepressivos atuais
também agem reduzindo as sinapses
glutamatérgicas. Além disso, o uso da
cetamina (que bloqueia receptores para o
glutamato), em doses subanestésicas,
evidenciou efeitos terapêuticos no humor.
Infelizmente, será necessário
aguardar novas pesquisas que relacionem
tais hipóteses entre si e com os fatores
psicossociais, levando à compreensão
global do que estas doenças representam.
Outra perspectiva é integrar os
estudos genéticos à etiopatogenia dos
transtornos do humor. Já se verificaram
alterações de genes vinculados ao BDNF,
cortisol, glutamato e transporte e síntese
de monoaminas nos transtornos de humor.
A compreensão destas alterações poderá
trazer maior entendimento da patogenia
de transtornos do humor e suas terapias.
Apesar de ainda não totalmente
elucidadas, teorias da neurobiologia em
muito simplificam a nossa compreensão
das terapêuticas psiquiátricas disponíveis.
Assim, daremos seguimento abordando
drogas antidepressivas, estabilizadores de
humor e a eletroconvulsoterapia.
14
 ANTIDEPRESSIVOS
2.USOS CLÍNICOS DE
MULHER DE DE BRAÇOS CRUZADOS, 1902 - PABLO PICASSO

Antidepressivos são um grupo de
fármacos que visam aumentar ou regular
ações monoaminérgicas. Apesar do nome,
as indicações destes fármacos são muito
variadas na psiquiatria.
A descoberta destas medicações
se iniciou ao acaso, ao se perceber que a
iproniazida, em teste para o tratamento
da tuberculose, traria efeitos no humor.
Há relatos de que ‘’a droga milagrosa’’
levava doentes a ‘’dançar pelo hospital’’.
Ela foi a precursora dos Inibidores
da Monoaminoxidase (IMAO), na década
de 1950. Sabendo como a iproniazida
agia, foi possível pesquisar drogas como
Fenelzina e Moclobemida.
A segunda classe descoberta
foram Antidepressivos Tricíclicos (ADTs),
com grande desenvolvimento na década
de 1960. Na medida em que pareciam
saber onde agir para obter os efeitos
terapêuticos, o desenvolvimento de
antidepressivos cresceu aceleradamente.
Nos anos 1980 foram lançados os
Inibidores Seletivos de Recaptação da
Serotonina (ISRS). Posteriormente, foram
produzidos os antidepressivos Inibidores
Seletivos da Recaptação da Serotonina e
Norepinefrina (ISRNS), também chamados
antidepressivos duais.
Hoje, há antidepressivos cuja ação
principal não reflete sobre a recaptação
da serotonina, mas sim sobre outras
monoaminas ou outros transmissores, o
que difere das quatro classes principais, e
por isso são conhecidos como ‘’atípicos’’.
De fato, há muitas maneiras de
estudar os antidepressivos e hoje, há
mais de 30 fármacos disponíveis para o
uso clínico. Para tornar isto didático, as
principais classes farmacológicas serão
resumidas por uma tabela com relação
aos seus mecanismos de ação.
Em seguida, enfatizaremos alguns
fármacos que são mais disponíveis e
certamente farão parte do nosso uso nos
próximos atendimentos da disciplina e ao
longo da carreira profissional.
16
 Tabela 1. Classificação dos Antidepressivos e Seus Principais Representantes

CLASSE DE MECANISMO PRINCIPAIS

ANTIDEPRESSIVOS DE AÇÃO REPRESENTANTES
Fluoxetina
Inibidores Seletivos da Bloqueiam a recaptação Citalopram
Recaptação da Serotonina da Serotonina (5-HT), Escitalopram
(ISRS) aumentando sua ação Paroxetina
Sertralina

Inibidores Seletivos da Bloqueiam a recaptação Venlafaxina

Recaptação da Serotonina tanto da 5-HT quanto da Desvenlafaxina
e Noradrenalina (ISRNS) Norepinefrina (NE) Levomilnaciprana
Duloxetina

Aminas Secundárias
Inibem a recaptação da Desipramina
5-HT e NE. Aminas Nortriptilina
Antidepressivos secundárias tem mais
Tricíclicos (ADTs) ação na NE e as aminas Aminas Terciárias
terciárias com mais ação Imipramina
em 5-HT Amitriptilina
Clomipramina

Inibidores da Inibem a enzima MAO, Fenelzina

Monoaminoxidase (IMAO) que degrada NE, Isocarboxazida
Dopamina (DA) e 5-HT Selegilina

Antagonistas α-2 e Mirtazapina

antagonista seletivo 5-HT Mianserina

Outras Classes que Agem Inibe a Recaptação de NE Reboxetina

Sobre o Sistema das
Bloqueio da Recaptação Bupropiona
Monoaminas
de NE e DA

Antagonista de 5-HT e α-1, Trazodona

e inibidores da recaptação Nefazodona

Agonista da Melatonina e Agomelatina

Fármacos que Agem com agonista seletivo 5-HT
Destaque Sobre Outros
Neurotransmissores Estimulante de Receptor μ Tianeptina
Opióide? (Ação Incerta)

17
 Os ADTs são capazes de bloquear a
recaptação de norepinefrina e de
serotonina através da inibição dos
transportadores para noradrenalina (NET)

Após a divisão, detalharemos os e serotonina (SERT), que têm esta ação.

mecanismos, usos e efeitos adversos de Alguns como a clomipramina agem

quatro principais fármacos: imipramina, muito sobre a SERT (é usada no TOC, cuja

fluoxetina, venlafaxina e mirtazapina. 5-HT tem papel predominante na

Mas antes, vale destacar que, para fisiopatologia) e outras como a

fins de planejamento terapêutico, a nortriptilina, agem mais sobre a NET.

escolha do antidepressivo irá variar pela Como a imipramina age mais sobre 5-HT,

indicação clínica, mas também por mas a desipramina tem maior ação na NE,

aspectos práticos como custo, efeitos as ações são balanceadas entre as duas.

colaterais, interações medicamentosas,

histórico terapêutico e comorbidades.

2.1 Imipramina

A imipramina pertence ao grupo

de Antidepressivos Tricíclicos (ADTs). Esta
classe hoje é reservada aos casos que não
respondem aos ISRS ou ISRNS, pois a
posologia é menos cômoda e pode trazer
mais efeitos adversos.

2.1.1 Mecanismo de Ação

Os Tricíclicos são bem-absorvidos

por via oral, tem meia-vida longa e em Figura 9. Mecanismo de ação da
geral são administrados à noite (por seus imipramina sobre o NET
efeitos sedativos). São metabolizados
pelo sistema CYP2D6, o mesmo que A imipramina e os outros ADTs têm
metaboliza a fluoxetina. Em seu ação anticolinérgica e bloqueadora do
metabolismo, a imipramina forma a receptor H1 da histamina, além de
desipramina, que também possui ação. bloquear o receptor α1 adrenérgico.

18
 Pode haver disfunção sexual
2.1.2 Indicações Clínicas
(menos comum que nos ISRS) e ganho
ponderal. Os ADTs estão associados com a
Indicada nos transtornos
precipitação da mania na bipolaridade.
unipolares do humor, eventualmente no
Terbinafina e antipsicóticos podem
transtorno do pânico e outros transtornos
elevar a concentração da imipramina. A
ansiosos. Outras indicações são a dor
nicotina pode reduzir o efeito dos ADTs e
crônica (a NE age modulando a dor) e
o álcool e benzodiazepínicos elevam sua
enurese em crianças acima de 5 anos.
sedação. ADTs potencializam a varfarina e
simpaticomiméticos, além de inibir os
2.1.3 Posologia
anti-adrenérgicos e contraceptivos.
Podem gerar a síndrome serotoninérgica,
A sua introdução é feita de modo
se juntos a IMAOs, ISRNS ou ISRS.
gradual, com 25 mg 1-3 vezes ao dia. Nos
Os ADTs têm faixa terapêutica
transtornos unipolares do humor, é
estreita e suas intoxicações são comuns.
elevada até 150-200 mg/dia (nos
Os sinais são sonolência, sopor, tetania,
internados, pode chegar a 300 mg), sendo
síndrome serotoninérgica, taquiarritmias
a manutenção usual de 50-100 mg.
e choque. Pode-se induzir o vômito ou
No transtorno do pânico, deve se
realizar lavagem gástrica. O bicarbonato
iniciar com 10 mg, aumentando até a
de sódio ajuda na excreção do fármaco.
resposta desejada (75-150 mg/dia).
Fornecer suprimentos de ADTs
Em idosos, uma dose-teto usual de
limitados é uma estratégia a adotar nos
50 mg/dia em geral limita seu uso. As
pacientes com ideação suicida, evitando
formulações disponíveis são comprimidos
o uso destes fármacos para este fim.
de 10 mg, 25 mg, 75 mg e 150 mg.

Tabela 2. Principais efeitos adversos e

2.1.4 Efeitos Adversos e Interações interações da Imipramina

Efeito Exemplos
Os efeitos do bloqueio colinérgico
Efeitos Xerostomia, taquicardia,
muscarínico incluem xerostomia, visão
Adversos hipotensão, ganho de peso,
turva, retenção urinária e taquicardia. sedação e disfunção sexual
Outro aspecto é que o α1-bloqueio Interações Terbinafina, nicotina,
está associado a hipotensão, tonturas e Relevantes álcool, varfarina, IMAOs
clonidina, contraceptivos
taquicardia reflexa. O bloqueio H1
histaminérgico pode levar à sedação, Toxicidade Taquicardia, arritmias,
sopor, sonolência e choque
logo, é preferível indicar seu uso noturno.

19
 Conforme visto, há evidências de
2.2 Fluoxetina
que esse efeito se associe à elevação dos
níveis de BDNF ao longo do tratamento.
A fluoxetina foi sintetizada pela
Apesar de seletivos, ainda há ação dos
primeira vez nos anos 1970, sendo que
ISRS em sistemas noradrenérgicos e
sua seletividade marcante pela via da
dopaminérgicos, embora discreta.
5-HT e seus menores efeitos colaterais,
Logo, como a 5-HT age sobre a
fazem dela uma droga muito prescrita.
regulação do humor, alimentação, sono,
memória e aprendizagem, há efeitos nos
2.2.1 Mecanismo de Ação
transtornos de humor. Mas também, por
haver vias serotoninérgicas em áreas
A fluoxetina é metabolizada no
correlatas ao medo e circuito da vontade,
produto ativo, a norfluoxetina, que possui
são úteis nos Transtornos Ansiosos e no
grande meia-vida, de 3-6 dias (deve-se
Espectro Obsessivo-Compulsivo.
suspendê-la por quatro semanas para
introduzir um IMAO). Ela possui alto
volume de distribuição. 2.2.2 Indicações Clínicas

Como outros ISRS, age sobre o

A fluoxetina está indicada para os
SERT. Este transportador é responsável
transtornos depressivos unipolares (seu
por captar a serotonina extracelular e,
uso na depressão bipolar é controverso),
uma vez que a fluoxetina se liga em um
trazendo bons resultados na remissão de
sítio alostérico, impede sua ação. Logo, a
episódios agudos de Depressão Maior (é
serotonina permanece na fenda sináptica.
útil também na distimia persistente).
Com relação a outras indicações,
é de escolha no Transtorno Obsessivo
Compulsivo, Anorexia Nervosa e Bulimia.
Também é indicada nos
transtornos ansiosos e relacionados ao
estresse, como: Transtorno do Estresse
Pós-Traumático, Transtorno do Pânico e
Transtorno de Ansiedade Generalizada.
Nestes em especial, pode-se também
utilizar fármacos benzodiazepínicos.
Outra indicação bastante precisa
da Fluoxetina é no Transtorno Disfórico
Figura 10. Mecanismo de ação da
Pré-Menstrual (TDPM).
Fluoxetina sobre o SERT

20
 assim como nos ADTs, a hemodiálise não
2.2.3 Posologia
tem efetividade.

A dose varia de acordo com a

Tabela 3. Principais efeitos e
indicação, mas não com a idade. Nas
interações relacionados à fluoxetina
depressões, a dose inicial é de 20 mg/dia
(podendo-se elevar até 60 mg/dia). Já na Efeito Exemplos
bulimia, é de 60 mg/dia; no TOC, entre Efeitos Diarréia, náusea, vômitos,
20-60 mg/da; e no TDPM, de 20 mg/dia. Adversos disgeusia, insônia,
euforia, cefaléia,
A fluoxetina está disponível em faringite, fadiga, perda de
suspensões de 20 mg/ml, comprimidos de peso, disfunção sexual
20 mg ou cápsulas de 10 mg. Não se Interações Varfarina, IMAOs,
indica uma dose superior a 80 mg/dia. Relevantes Tioridazina, Álcool e
Anti-Inflamatórios

2.2.4 Efeitos Adversos e Interações

2.3 Venlafaxina

Efeitos mais comuns são diarréia,

A venlafaxina é parte do grupo dos
náusea, cefaléia, insônia e fadiga. Há
ISRNS, que tem uma ação semelhante aos
também diminuição de peso, xerostomia,
tricíclicos, mas se destacam por sua
dispepsia, vômitos, disgeusia, pesadelos,
seletividade e menores efeitos adversos.
disfunção sexual e sonolência. São raras,
a euforia, bruxismo, hipomania ou mania.
Se associada a outros fármacos 2.3.1 Mecanismo de Ação

serotoninérgicos, há o risco de ‘’síndrome

serotoninérgica’’, em que há agitação, A venlafaxina é metabolizada em

tremores, convulsões, delirium e coma. desvenlafaxina, tendo meia-vida de 8 a

Pode haver aumento da ação da varfarina 11 horas, e permitindo um uso único

(raro) e não é indicada em conjunto com diário.

a tioridazina. A fluoxetina parece elevar Age bloqueando o SERT e o NET,

o risco de hemorragia gástrica e por isso, elevando o tônus da 5-HT e da NE. A

os pacientes devem ser advertidos acerca afinidade da venlafaxina é maior pelo

do risco do uso crônico em associação SERT, já a da desvenlafaxina, sobre NET.

com Anti-Inflamatórios e o Álcool. Sua quase nula interação com

Intoxicações por fluoxetina e receptores adrenérgicos, histaminérgicos

demais ISRS são raras e benignas, com e colinérgicos a torna preferível aos ADTs,

tratamento apenas suportivo. Pela ampla em face da grande redução de prováveis

distribuição tecidual deste fármaco, eventos adversos relacionados a seu uso.

21
 2.3.2 Indicações Clínicas 2.4 Mirtazapina

A venlafaxina está indicada na A mirtazapina é um antidepressivo

depressão unipolar, no Transtorno de com uma ação distinta, pois não age na
Ansiedade Generalizada, Transtorno de recaptação destas monoaminas, mas sim
Ansiedade Social e Transtorno do Pânico. estimulando sua síntese e realizando
antagonismo em alguns receptores.

2.3.3 Posologia
2.4.1 Mecanismo de Ação

As doses são semelhantes para as A mirtazapina é um antagonista do

indicações, sendo a dose inicial usual de receptor α2 adrenérgico. Quando este
75 mg/dia, uma vez ao dia, podendo-se está ativo, sinaliza a redução da produção
elevar até 225 mg/dia. As formulações de NE e 5-HT. Logo, bloqueando sua ação,
são cápsulas duras de 37,5; 75 e 150 mg. há maior produção tanto de
noradrenalina quanto de serotonina.
Ela também bloqueia o receptor
2.3.4 Efeitos Adversos e Interações
histaminérgico H1, levando a ação
sedativa e ganho de peso. O terceiro
Incluem náusea, diarréia, vômitos,
mecanismo de ação deste fármaco é pela
cefaléia e impotência sexual (como os
inibição dos receptores 5-HT2 e 5-HT3.
ISRS). Há também perda de apetite,
insônia, taquicardia, perda ou ganho de
peso. São semelhantes aos dos ADTs, mas
sem hipotensão, sedação e xerostomia.
As interações incluem fármacos
que elevam o intervalo QT como
antibióticos e alguns antipsicóticos. Além
de antidepressivos, em especial IMAO,
pelo risco de síndrome serotoninérgica.
A intoxicação pela venlafaxina é
incomum e menos fatal que a dos ADTs.
Pode promover taquicardia, convulsões,
Figura 11. Alvos de ação farmacológica
midríase, sonolência e vômitos. O manejo
da Mirtazapina
é sintomático e pode-se induzir vômitos
ou realizar lavagem gástrica.

22
 Os receptores 5-HT2, em especial Pesadelos, ansiedade, confusão,
5-HT2C, quando ativados têm ação insônia, tremor, hipotensão ortostática,
ansiogênica e podem reduzir o controle artralgias e lombalgias podem advir de
de impulsos (inclusive suicidas). Assim suas ações antiadrenérgicas. A
sendo, estão envolvidos na fisiopatologia mirtazapina não leva a disfunção sexual,
da depressão e ansiedade (motivo pelo evento comum nos ADTs, ISRS e ISRNS.
qual antidepressivos isoladamente podem No geral, são mais bem toleradas
piorar a ansiedade no início da terapia). em relação a efeitos digestivos do que os
Por outro lado, receptores 5-HT1, ISRS e ISRNS, visto que há bloqueio do
em especial 5-HT1B, são pouco ativados receptor 5-HT3 encontrado em grande
nas depressões, estando envolvidos com número no trato gastrointestinal. Porém,
os sintomas já descritos. Ao bloquear os não é raro que haja náuseas e diarréias.
receptores 5-HT2 e 5-HT3, a mirtazapina Entre as interações farmacológicas
permite que a serotonina produzida aja mais relevantes estão o álcool e
sobre o 5-HT1, tendo ação mais focal que benzodiazepínicos (elevam os efeitos
os ‘’antidepressivos clássicos’’. depressores no sistema nervoso), IMAO e
outros antidepressivos (risco de síndrome
serotoninérgica), além de indutores
2.4.2 Indicação Clínica e Posologia
enzimáticos como a carbamazepina.
As intoxicações por mirtazapina
Indicada no Transtorno Depressivo
são raras, tem como tratamento o
Maior. A dose varia entre 15-45 mg, sendo
manejo sintomático e lavagem gástrica ou
a dose inicial usual entre 15-30 mg, em
uso do carvão ativado. Elas cursam com
dose única, antes de dormir. Apresenta-se
desorientação, sedação, taquicardia e
em comprimidos de 15, 30 e 45 mg.
hiper ou hipotensão.
Como os demais antidepressivos,
sua interrupção, quando indicada, deve
Tabela 4. Principais efeitos e interações
ser gradual. No geral, a manutenção
relacionados à mirtazapina
deste e de outros antidepressivos é de ao
menos 6 a 12 meses no Transtorno Efeito Exemplos
Depressivo Maior. Efeitos sedação, sonolência,
Adversos ganho ponderal, náusea,
mialgia, lombalgia,
2.4.3 Efeitos Adversos e Interações xerostomia, hipotensão
ortostática

Pelo bloqueio de receptores H1, Interações Álcool, Benzodiazepínicos,

Relevantes Carbamazepina e IMAO
são muito comuns sedação, sonolência,
cefaléia, xerostomia e ganho de peso.

23
 DOIS FIGURAS, 1904 - PABLO PICASSO

3.ESTABILIZANTES DO HUMOR: O
CARBONATO DE LÍTIO E SEUS USOS
 O Lítio (Li) é um elemento da
família IA, sendo a apresentação em uso
clínico o Carbonato de Lítio (Li2CO3). Seu
uso é como um estabilizador de humor,
grupo que compõe junto de fármacos
anticonvulsivantes como lamotrigina,
carbamazepina e ácido valpróico.
Tal grupo é muito empregado no
Transtorno Afetivo Bipolar, uma vez que
tem ação tanto nos episódios de
mania/hipomania quanto nos depressivos.
Abordaremos neste resumo acerca
do Carbonato de Lítio, seu mecanismo de
ação, indicações e eventos adversos,
reforçando os cuidados necessários à
monitorização terapêutica.
O lítio tem boa absorção oral,
atinge níveis plasmáticos máximos entre
30 minutos e 2 horas. Sua entrada no
compartimento intracelular é lenta, não
é metabolizado e é eliminado inalterado
através da urina, com depuração
equivalente a 20% do valor da creatinina
e meia-vida média de 20 horas.
Os mecanismos de ação do lítio
não são ainda totalmente esclarecidos.
Porém, hoje, com o estudo dos fatores de
crescimento neuronais, pode-se entender
melhor como age o carbonato de lítio.
O lítio age a nível intracelular
gerando depleção do segundo mensageiro
inositol fosfato (IP3). Isso leva a menor
25
ativação da glicogênio sintase quinase
3-beta (GSK3). Ela se associa a ativação
de vias que culminam com o desgaste
celular e apoptose. Logo, o lítio é
neuroprotetor e eleva a plasticidade.
Quando a GSK3 é inibida pelo lítio,
também há maior produção de BDNF e da Os usos do lítio são representados
proteína anti-apoptótica BCL-2. Isso pelo Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), em
aumenta a neurogênese e a plasticidade, algumas ocasiões da depressão unipolar e
levando a melhor regulação sináptica no no risco de suicídio.
sistema das monoaminas e no GABA, que
conforme vimos, estão implicados com
3.1 Transtorno Afetivo Bipolar
ambos os pólos dos transtornos de humor.
Vale destacar que o carbonato de
Cabe relembrar que o transtorno
lítio apresenta um período de latência
bipolar se caracteriza pela alternância de
até que suas ações tragam melhora
períodos de humor depressivo e períodos
clínica, o que pode se observar em cerca
de hipomania/mania.
de uma ou duas semanas.

26
 Ainda não é clara a fisiopatologia
3.2 Outras Aplicações do Lítio
da mania/hipomania, mas se assume que
se dêem pela desregulação de sinapses
O carbonato de lítio também
(inclusive monoaminérgicas) por privação
demonstra eficácia no tratamento da
de fatores de crescimento como BDNF.
depressão recorrente. Outro de seus usos
O tratamento do TAB, em especial
está relacionado com a depressão
da depressão bipolar, é mais complexo e
unipolar refratária ao uso de ISRS ou
ainda controverso, pois é apontado que o
Antidepressivos Tricíclicos, pois sua ação
uso de antidepressivos tricíclicos e duais
estabilizadora do humor potencializa a
está associado a uma precipitação do
terapêutica que está em curso.
humor maníaco e os ISRS não trazem a
O lítio ainda está indicado como
eficácia desejada. Isso não indica que
suplemento no tratamento da depressão
antidepressivos não podem ser usados,
maior aguda. Ele também é o único dos
mas que seu uso deve ser cauteloso.
estabilizadores do humor cuja eficácia na
Nesse viés, o lítio traz ações
prevenção do suicídio é reconhecida, o
farmacológicas úteis em ambos os pólos
que é útil especialmente considerando
do TAB, sendo muito indicado para estes
que o transtorno bipolar é o de mais alto
pacientes, especialmente no tipo I. Seu
risco de suicídio (pode ocorrer tanto na
uso de manutenção previne episódios
mania/hipomania quanto na depressão).
maníacos e depressivos e seu sucesso na
remissão da mania chega a 60-80%.
Tabela 5. Indicações clínicas do
Na fase depressiva, o lítio têm
carbonato de lítio e seus efeitos
efeitos positivos, especialmente por sua
desejados
ação anti-suicida, constituindo uma boa
Indicação Efeitos Esperados
opção terapêutica. Mas a melhor terapia
neste pólo ainda é controversa, já que - Reversão da Mania Aguda
Transtorno - Ação antidepressiva
antipsicóticos como lurasidona também Bipolar - Prevenção de novos
são ‘’de primeira escolha’’. períodos de distimia
Como conclusões, destacamos que Depressão Controle dos episódios de
para muitos especialistas, o lítio ainda é Recorrente distimia

o estabilizador do humor mais efetivo no Depressão Potencialização da ação

Maior de antidepressivos
TAB. Além disso, a terapêutica deste
Aguda
transtorno raramente se faz com
Prevenção Maior controle de atos
monoterapia, associando-se com
do Suicídio impulsivos
frequência a fármacos antipsicóticos e
até benzodiazepínicos.

27
 que a lactante em uso do lítio continue o
aleitamento, pois passa através do leite e
seus efeitos em >12 anos são incertos.
Ele também não é indicado se
suspeita ou confirmação da Síndrome de
Brugada (SB) ou em uso de diuréticos e

É necessário ter em mente com fármacos cardiovasculares. Por fim, em

relação a avaliações necessárias durante idosos, pode haver maior sensibilidade ao

seu uso. Em primeiro lugar, deve-se lítio, o que indica menor dose-alvo.

solicitar a litemia de forma regular, pois

ela orienta doses desejadas do fármaco. Tabela 6. Cuidados no uso do lítio e as

Outra questão diz respeito à respectivas medidas

função renal (solicitar uréia e creatinina), Cuidados Medidas Tomadas

pois a eliminação é exclusiva pela urina e
Vigilância da Solicitação regular da
a depender da depuração, ajustes podem Dose litemia
ser precisos. O paciente também deve ser Depuração Solicitar Uréia e
orientado a não se desidratar (a Renal do Lítio Creatinina Semestrais
desidratação eleva os riscos tóxicos). Risco Solicitar TSH e T4 livre
A avaliação da função tireoidiana Tireotóxico semestrais/anuais

(solicitar níveis de TSH e T4 livre), é Homeostase Solicitar eletrólitos

indicada, pois é frequente a diminuição do Ca e Na regularmente

da função tireoidiana com o uso, embora Ganho de Peso - Orientação regular

e Síndrome - Solicitar Hemograma,
essa não seja progressiva.
Metabólica Glicemia e Perfil
Por suas ações como cátion, ele Lipídico a critério.
pode promover alguma redução nas Efeitos - Solicitar β-HCG
concentrações de sódio e cálcio, então a Teratogênicos - Suspender o uso (se
possível) no 1°
dosagem sérica de eletrólitos também trimestre
deve ser realizada ao longo da terapia.
Potencial risco - Parar aleitamento
Também está associado a ganho de se >12 anos - Evitar a prescrição
peso, então a avaliação regular do nesta faixa etária
paciente é importante, podendo-se Toxicidade se - Evitar ou não indicar
solicitar exames de perfil metabólico. SB ou Uso de o fármaco neste grupo
Diuréticos de pacientes
Merece destaque que o fármaco é
- Evitar atingir as doses
teratogênico e não está indicado para
Uso em Idosos terapêuticas máximas
gestantes, sendo importante solicitar o (maior toxicidade)
β-HCG antes da terapia. Não se indica

28
 Na mania aguda, as doses séricas
recomendadas são de 0,8-1,4 mEq/L, o
que equivale a doses de 600 mg (dois
comprimidos de 300 mg) a cada 8 horas.
A litemia deve ser monitorada duas vezes
por semana durante esse período.
A terapia de manutenção está
indicada na prevenção de novos episódios
de distimia no paciente bipolar. O alvo é
entre 0,6-1,2 mEq/L, equivalente a entre
900 e 1350 mg/dia. Logo, toma-se um
comprimido três ou quatro vezes ao dia.
Com relação ao seu uso nos
episódios depressivos, eles podem ser
ajustados mediante a litemia e a resposta
clínica. No geral, o alvo é entre 0,5-1,0
mEq/L, equivalente a 600-900 mg,
tomando-se um comprimido de 300 mg
duas ou três vezes ao dia.
Na descontinuidade da medicação,
deve-se subtraí-la de forma gradual (evita
síndrome da retirada) por cerca de três
meses, reduzindo 25% da dose/semana.
Além dos comprimidos com 300
mg, há a formulação de liberação
prolongada, com 450 mg do fármaco. Ela
traz como vantagens um esquema
posológico mais cômodo (doses únicas ou
duplas). Contudo, ela é menos acessível
ao paciente e serviços de saúde.
Efeitos adversos, incluem tremor,
polidipsia, bócio, diarréia e náusea. Há
ganho de peso, dispnéia, acne e distensão
abdominal. É raro diabetes insipidus
nefrogênico, alopécia, retenção fluida,
disgeusia e depressão ou euforia.
Nas interações, destacam-se
diuréticos e antipsicóticos típicos.
Anti-Inflamatórios Não Esteroidais podem
elevar a litemia, induzindo toxicidade.
Níveis acima de 1,5 mEq/L estão
associados a risco de toxicidade. Pode
haver náuseas, tremor, sedação, ataxia,
distonia, e, acima de >3-4 mEq/L, morte.
Na intoxicação, deve-se suspender
o lítio por até 48 horas, avaliar o
paciente, fornecer fluidos. Se necessário,
pode-se realizar a hemodiálise.
Tabela 7. Principais efeitos adversos e
interações do carbonato de lítio
Efeito Sinais/Sintomas
Doses Náusea, vômitos, tremor,
Tóxicas diarréia, sedação, ataxia,
distonia, coma e morte
Efeitos Tremor, polidipsia, náusea,
Adversos hipotireoidismo, ganho de
peso, acne, edema e
diabetes nefritogênico
Interações Antipsicóticos típicos,
Relevantes Diuréticos e AINEs
29
 NU AZUL, 1902 - PABLO PICASSO

4.USOS CLÍNICOS E INDICAÇÕES DA

ELETROCONVULSOTERAPIA
 A Eletroconvulsoterapia (ECT) se
trata de uma alternativa terapêutica
segura e com grande projeção futura. O
estigma de seu uso no passado, que era
feito sem relaxantes musculares ou
anestesia, além da possível perda de
memória com seu uso, fez com que fosse
rejeitada e pouco estudada por anos.
Hoje, as máquinas de ECT utilizam
ondas de pulso Breve e Ultrabreve,
permitindo a redução de efeitos
cognitivos. Logo, há uma expectativa de
que se elucidem os mecanismos desta
terapia e ela passe a ser mais empregada
nos casos que lhe cabem.
Esta tecnologia usa de impulsos
elétricos que promovem alterações no
meio iônico encefálico e modulando
algumas funções, levando a efeitos
terapêuticos. As convulsões induzidas são
generalizadas, mas atingem
preferencialmente o local do eletrodo e
regiões críticas como córtex, núcleos da
base subcórtex, tálamo e áreas límbicas.
Apesar destas explicações, muitos
mecanismos da técnica ainda não são
totalmente explicados. Nesse sentido, o
material terá enfoque em abordar os
conhecimentos atuais acerca do
funcionamento da ECT, para entender
suas indicações e efeitos adversos.
Uma série de hipóteses de cunho
biológicas hoje fornecem a base do
conhecimento sobre a técnica. Estas são
divididas em hipótese neurofisiológica,
neurobioquímica e neuroplástica. Assim,
enfocaremos o material nestas hipóteses.
2.1 Hipótese Neurofisiológica
Conforme a hipótese, uma vez que
o impulso elétrico transmitido pelos
eletrodos altera o meio interno e íons do
encéfalo, desenvolvem-se as alterações
em algumas variáveis fisiológicas.
Essas incluem aumento duradouro
do fluxo sanguíneo cerebral e correção do
metabolismo da glicose em áreas como
córtex pré–frontal e temporal, amígdala e
outras estruturas límbicas. Há evidências
de que o hipofluxo cerebral nessas áreas,
junto ao metabolismo anômalo da glicose
favoreçam distúrbios do humor e psicose.
Outra variável seria a variação da
pressão arterial durante a fase de ictus
da ECT, o que leva a aumento transitório
na permeabilidade da Barreira
Hematoencefálica, levando fatores como
BDNF ao microambiente. Ao que parece,
esses benefícios só ocorrem com a
estimulação repetida na ECT.
31
 Por fim, observam-se alterações
no Eletroencefalograma (EEG), em áreas
específicas do encéfalo. Essas mudanças
podem estar associadas a resposta, pois o
aumento da atividade teta (4-7 Hz) se
apresentou nos pacientes com remissão
da psicose. Observou-se ainda um EEG
mais homogêneo de pacientes com tipos
distintos de depressão após a ECT.
2.2 Hipótese Neurobioquímica
Essa hipótese versa que após a
indução convulsiva, há uma modulação na
neurotransmissão e expressão gênica do
cérebro, alterando neurotransmissores,
fatores de crescimento e hormônios.
Com relação aos genes, uma
variedade de alterações na expressão
destes é feita. Ao que parece, há maior
transcrição gênica de moléculas como
BDNF e o FGF-1, que estão associados à
neurogênese e neuroplasticidade, além
de regulação negativa do receptor NMDA
(receptor gabaérgico que tem papel na
gênese dos distúrbios de humor).
Acerca dos fatores de
crescimento, proteínas pró-apoptóticas
como BAD tem sua síntese reduzida,
enquanto fatores de crescimento como
BDNF, VEGF, GDNF e FGF são aumentados.
Isso parece ser o maior responsável pelos
efeitos da ECT nos distúrbios do humor.
Outro aspecto é a redução de
moléculas inflamatórias como IL-1, IL-6 e
TNF-α, que como vimos, se associam aos
distúrbios de humor e também tem seu
papel na patogenia das esquizofrenias.
32
 A ECT também reduz a ativação
do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal,
levando menor produção de cortisol, que
está elevado nos transtornos do humor.
Nos neurotransmissores, parece
promover menor ação α-2 adrenérgica,
otimiza algumas das vias dopaminérgicas
e permitir melhora na função da 5-HT.
Outras ações da ECT incluem o
aumento do neuropeptídeo Y, que tem
ações anticonvulsivantes e cuja falta
pode estar associada aos transtornos de
humor e esquizofrenias. Também reduz os
níveis de glutamato, que pode levar ao
estresse oxidativo e degeneração neural.
2.3 Hipótese Neuroplástica
A neuroplasticidade diz respeito à
capacidade de adaptação morfológica e
funcional das células neurais. Ao que se
indica, a ECT eleva o volume de células e
melhora as funções em áreas como o
córtex pré-frontal e áreas límbicas
relacionadas à regulação do humor.
Isso se dá pelo aumento do
número de sinapses (sinaptogênese),
neurônios (neurogênese), células gliais
(gliogênese) e vasos (angiogênese).
Parece haver uma ação seletiva
em áreas envolvidas com a depressão
maior como a rede fronto-parietal e a
rede de modo padrão, associando-se à
melhora nos sintomas. Outras redes
relacionadas à gênese das esquizofrenias
parecem ter sua função melhor regulada.
Indicações da ECT são variadas,
mas o estigma acerca dessa técnica é
limitante na adesão terapêutica de
muitos pacientes. Listaremos as
indicações em que a ECT está aprovada:
3.1 Transtorno Depressivo Maior
O Transtorno Depressivo Maior
(TDM) é a indicação mais comum de ECT
e se sugere que não há um número de
drogas tentadas antes para determinar
quando se indicar a ECT no TDM.
Na Depressão Maior com Sintomas
Psicóticos, a indicação de ECT precoce
em geral é bastante precisa, uma vez que
traz um melhor desfecho.
Outra grande indicação para esta
terapia é no paciente com alto risco de
suicídio, quer seja depressivo ou não. Isso
porque a ECT possui ação anti-suicida.
De todo modo, a escolha por esta
modalidade terapêutica recairá sobre a
análise clínica do paciente, ponderando
os riscos e benefícios naquela condição.
3.2 Catatonia
A catatonia é um estado marcado
por alterações da vontade, linguagem e
33
psicomotricidade, como negativismo,
catalepsia, mutismo, flexibilidade
cerácea e obediência automática.
Ela é mais frequente na Depressão
Maior, mas pode estar presente na mania,
esquizofrenia, autismo ou doenças
clínicas. É responsiva a ECT e é indicada
se os benzodiazepínicos (primeira linha),
não trazem a resposta esperada.
3.3 Episódios Maníacos
Reservadas aos muito enfermos e
que não respondem aos estabilizantes de
humor, ou precisam de uma resposta
rápida, pois a excitação maníaca pode ser
fatal ou traz risco iminente de catatonia.
Se o paciente for indicado para a
ECT e responder positivamente, pode-se
indicar a manutenção do tratamento caso
haja dificuldades em obter a eutimia
apenas através da farmacoterapia.
3.4 Esquizofrenias
Nessas condições, a ECT está
indicada na esquizofrenia com sintomas
positivos graves e transtorno
esquizoafetivo não responsivos aos
antipsicóticos, além da catatonia.
Quando utilizada, a ECT é usada
junta ao antipsicótico. Destaca-se que
nestas ocasiões, em geral são precisas
algumas sessões em sequência.
34
 afetar a memória ou outros elementos da
3.5 Outras Indicações
cognição e serem agudos, subagudos ou
persistentes.
Outros usos são no paciente com
A ECT pode prejudicar a
alto risco suicida, no Parkinson, síndrome
consolidação de informações, levando a
neuroléptica maligna e Alzheimer.
amnésia anterógrada, mas também pode
Em gestantes, é segura em todos
promover amnésia retrógrada. Não
os trimestres da gestação, mas se deve
parece haver prejuízo para a memória
mobilizar uma equipe multiprofissional
implícita (aprendizado de habilidades).
para seu uso. Nos idosos, a resposta à ECT
De fato, após o período de ictus
tende a ser bastante elevada.
da ECT, tanto a memória quanto a
atenção e, eventualmente, a orientação,
podem estar alteradas, mas é transitório.
A amnésia retrógrada e anterógrada
tendem a ter sua recuperação em tempo
de semanas ou meses, mas não é raro que
a hipomnésia seja uma queixa.
Contudo, vale salientar que a ECT
Durante ou após a ECT, pode haver
pode trazer melhoras cognitivas, na
efeitos da anestesia, do anticolinérgico,
medida em que pode reverter prejuízos
relaxante muscular, do estímulo elétrico
cognitivos de condições como o TDM.
ou da convulsão. Eles incluem cefaléia,
Hoje o risco de eventos é bem menor e se
mialgias, xerostomia e náuseas.
os pacientes forem corretamente
Com relação à elevação do fluxo
orientados, podem preferir pela técnica.
sanguíneo cerebral, é possível que haja
edema cerebral benigno. Há dúvida se
Tabela 8. Principais Efeitos Adversos
relatos de Acidente Vascular Cerebral
associados à Eletroconvulsoterapia
isquêmico possam ser atribuídos a ela.
O risco de hemorragia de Grupo de Principais
Efeitos Representantes
eventuais aneurismas prévios é dedutível
Não Cognitivo Cefaléia, mialgia,
pela elevação do fluxo sanguíneo, mas
xerostomia, náuseas
não aparenta ser clinicamente observado.
Cognitivo Desorientação,
Agudos ou amnésia e
Subagudos hipoprosexia pós-ictal
4.1 Efeitos Cognitivos
Cognitivos Certo grau de
Crônicos amnésia
Os efeitos cognitivos são os mais retroanterógrada
irritantes relacionados à ECT. Eles podem

35
 Referências
ANDRADE, C., ARUMUGHAM, S. S., & THIRTHALLI, J. (2016). ADVERSE EFFECTS OF ELECTROCONVULSIVE
THERAPY. PSYCHIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA, 39(3), 513–530. DOI:10.1016/J.PSC.2016.04.004

ALAMO C, GARCÍA-GARCIA P, LOPEZ-MUÑOZ F, ZARAGOZÁ C. TIANEPTINE, AN ATYPICAL PHARMACOLOGICAL

APPROACH TO DEPRESSION. REV PSIQUIATR SALUD MENT (ENGL ED) [ONLINE]. 2019 [ACESSADO 5 FEVEREIRO
2022]; (3):170-186. ENGLISH, SPANISH. DISPONÍVEL EM: <DOI: 10.1016/J.RPSM.2018.09.002>.

ASSOCIAÇÃO PSIQUIÁTRICA AMERICANA. MANUAL DIAGNÓSTICO E ESTATÍSTICO DE TRANSTORNOS MENTAIS. 5.

ED. ARLINGTON, VA: AMERICAN PSYCHIATRIC PUBLISHING; 2013

BALDESSARINI RJ, VÁZQUEZ GH, TONDO, L. BIPOLAR DEPRESSION: A MAJOR UNSOLVED CHALLENGE. INT J
BIPOLAR DISORD. 2020 JAN 8/1. DOI: DOI.ORG/10.1186/S40345-019-0160-1

CARBOLITIUM® (CARBONATO DE LÍTIO). [BULA]. ITAPEVI: EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A., 2016 [CITADO EM 07
FEV 2022]. DISPONÍVEL EM: <HTTPS://CDN.EUROFARMA.COM.BR//WP-
CONTENT/UPLOADS/2016/09/CARBOLITIUM_BULA_PROFISSIONAL.PDF>

CHANG CH, LANE HY, LIN CH. BRAIN STIMULATION IN ALZHEIMER'S DISEASE. FRONT PSYCHIATRY. 2018 MAY
22;9:201. DOI: 10.3389/FPSYT.2018.00201. PMID: 29910746; PMCID: PMC5992378.

CLORIDRATO DE FLUOXETINA. [BULA]. CAMBÉ: SANDOZ DO BRASIL INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA., 2016
[CITADO EM 07 FEV 2022]. DISPONÍVEL EM:
<HTTPS://WWW.SANDOZ.COM.BR/SITES/WWW.SANDOZ.COM.BR/FILES/PF-FLUOXETINA.PDF>

CLORIDRATO DE VENLAFAXINA. [BULA]. ITAPEVI: EUROFARMA LABORATÓRIOS S.A., 2019 [CITADO EM 07 FEV
2022]. DISPONÍVEL EM: <HTTPS://CDN.EUROFARMA.COM.BR/WP-
CONTENT/UPLOADS/2016/09/02_BULA_PROFISSIONAL_CL-VENLAFAXINA_CAPS-LIB-CONT.PDF>

CZARNYWOJTEK A, ZGORZALEWICZ-STACHOWIAK M, CZARNOCKA B, SAWICKA-GUTAJ N, GUT P, KRELA-

KAZMIERCZAK I, RUCHALA M. EFFECT OF LITHIUM CARBONATE ON THE FUNCTION OF THE THYROID GLAND:
MECHANISM OF ACTION AND CLINICAL IMPLICATIONS. J PHYSIOL PHARMACOL. 2020 APR; 71 (2). DOI:
10.26402/JPP.2020.2.03. EPUB 2020 JUL 2. PMID: 32633237

DE OLIVEIRA GS, CERESÉR KM, FERNANDES BS, KAUER-SANT’ANNA M, FRIES GR, STERTZ L, AGUIAR B,
PFAFFENSELLER B, KAPCZINSKI F. DECREASED BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR IN MEDICATED AND
DRUG-FREE BIPOLAR PATIENTS. J PSYCHIATR RES. 2009 SEP; 43(14): 1171-4. DOI:
10.106/J.JPSYCHIRES.2009.04.002. EPUB 2009 MAY 26. PMID: 19473667

DRUGS AND LACTATION DATABASE (LACTMED) [INTERNET]. BETHESDA (MD): NATIONAL LIBRARY OF MEDICINE
(US); 2006-. REBOXETINE. [UPDATED 2020 MAR 16] [ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022]. DISPONÍVEL EM:
<HTTPS://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/BOOKS/NBK501766/>

EMAMGHOREISHI M, KESHAVARZ M, NEKOOEIAN AA. ACUTE AND CHRONIC EFFECTS OF LITHIUM ON BDNF AND
GDNF MRNA AND PROTEIN LEVELS IN RAT PRIMARY NEURONAL, ASTROGLIAL AND NEUROASTROGLIA CULTURES.
IRAN J BASIC MED SCI. 2015 MAR;18(3):240-6. PMID: 25945236; PMCID: PMC4414989

HASKETT RF. ELECTROCONVULSIVE THERAPY'S MECHANISM OF ACTION: NEUROENDOCRINE HYPOTHESES. J ECT.

2014 JUN;30(2):107-10. DOI: 10.1097/YCT.0000000000000143. PMID: 24800689.

36
 Referências
HAUPT M, BÄHR M, DOEPPNER TR. LITHIUM BEYOND PSYCHIATRIC INDICATIONS: THE REINCARNATION OF A NEW
OLD DRUG. NEURAL REGEN RES. 2021 DEC;16(12):2383-2387. DOI: 10.4103/1673-5374.313015. PMID:
33907010. PMCID: PMC8374558.

HERMIDA, AP, GLASS, OM, SHAFI, H, MCDONALD, WM. ELECTROCONVULSIVE THERAPY IN DEPRESSION.
PSYCHIATRIC CLINICS OF NORTH AMERICA, 2018 SET;41(3)341-353.
DOI:HTTPS://DOI.ORG/10.1016/J.PSC.2018.04.001, PMID: 30098649

GUIMARÃES-FERNANDES F ET AL. CLÍNICA PSIQUIÁTRICA: GUIA PRÁTICO. 2. ED. ED. MANOLE LTDA: SANTANA DE
PARNAÍBA, 2021.

IMIPRA® (CLORIDRATO DE IMIPRAMINA). [BULA]. ITAPIRA: CRISTÁLIA PRODUTOS QUÍMICOS FARMACÊUTICOS

LTDA, 2021 [CITADO EM 07 FEV 2022]. DISPONÍVEL EM:
<HTTPS://BULA.GRATIS/PDFS/IMIPRA_8373702019_11423688-REPAIRED.PDF>

JAFFER KY, CHANG T, VANLE B, DANG J, STEINER AJ, LOERA N, ABDELMESSEH M, DANOVITCH I, ISHAK WW.
TRAZODONE FOR INSOMNIA: A SYSTEMATIC REVIEW. INNOV CLIN NEUROSCI [ONLINE]. 1º DE AGOSTO DE 2017
[ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022]; 14 (7-8):24-34. DISPONÍVEL EM:
<HTTPS://WWW.NCBI.NLM.NIH.GOV/PMC/ARTICLES/PMC5842888/>.

JANICAK, PHILIP. BIPOLAR DISORDER IN ADULTS AND LITHIUM: PHARMACOLOGY, ADMINISTRATION, AND
MANAGEMENT OF ADVERSE EFFECTS. UPTODATE, INC., 2021.

KATZUNG BG. TREVOR AJ, ORGANIZADORES. FARMACOLOGIA BÁSICA E CLÍNICA. 13. ED. PORTO ALEGRE: AMGH;
2017.

LENER MS, NICIU MJ, BALLARD ED, PARK M, PARK LT, NUGENT AC, ZARATE CA JR. GLUTAMATE AND GAMMA-
AMINOBUTYRIC ACID SYSTEMS IN THE PATOPHYSIOLOGY OF MAJOR DEPRESSION AND ANTIDEPRESSANT
RESPONSE TO KETAMINE. BIOL PSYCHIATRY. 2018 MAY 15;81(10): 886-897.
DOI:10.1016/J.BIOPSYCH.2016.05.005. EPUB 2016 MAY 12. PMID: 27449797; PMCID: PMC5107161.

MACHADO, ABM. NEUROANATOMIA FUNCIONAL. 3. ED. SÃO PAULO: EDITORA ATHENEU, 2014.

MALHI G S, GESSLER D, OUTHRED T. THE USE OF LITHIUM FOR THE TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER:
RECOMMENDATIONS FROM CLINICAL PRACTICE GUIDELINES. J AFFECT DISORD. 2017 AUG 1;217:266-280. DOI:
10.1016/J.JAD.2017.03.052. EPUB 2017 MAR 27. PMID: 28437764.

MALHI G S, MANN J J, DEPRESSION. THE LANCET [ONLINE]. 2018.[ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022] VOLUME 392,
ISSUE 10161 . 2299-2312 DISPONÍVEL EM: HTTPS://DOI.ORG/10.1016/S0140-6736(18)31948-2

MCINTYRE RS, BERK M, BRIETZKE E, GOLDSTEIN BI, LÓPEZ-JARAMILLO C, KESSING LV, MALHI GS, NIERENBERG
AA, ROSENBLAT JD, MAJEED A, VIETA E, VINBERG M, YOUNG AH, MANSUR RB. BIPOLAR DISORDERS. LANCET.
2020 DEC 5;396(10265):1841-1856. DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31544-0. PMID: 33278937.

MIRTAZAPINA. [BULA]. CAMBÉ: SANDOZ DO BRASIL INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA., 2020 [CITADO EM 07 FEV
2022]. DISPONÍVEL EM: <HTTPS://WWW.SANDOZ.COM.BR/SITES/WWW.SANDOZ.COM.BR/FILES/PF-
MIRTAZAPINA.PDF>

37
 Referências
NORMAN TR, OLVER JS. AGOMELATINE FOR DEPRESSION: EXPANDING THE HORIZONS? EXPERT OPIN
PHARMACOTHER [ONLINE]. 2019 .[ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022]; (6): 647-656. DISPONÍVEL EM: <DOI:
10.1080/14656566.2019.1574747>.

SINGH A, KAR SK. HOW ELECTROCONVULSIVE THERAPY WORKS?: UNDERSTANDING THE NEUROBIOLOGICAL
MECHANISMS. CLIN PSYCHOPHARMACOL NEUROSCI. 2017 AUG 31;15(3):210-221. DOI:
10.9758/CPN.2017.15.3.210. PMID: 28783929; PMCID: PMC5565084.

VAN DER WALT M, KEDDY KH. THE TUBERCULOSIS-DEPRESSION SYNDEMIC AND EVOLUTION OF
PHARMACEUTICAL THERAPEUTICS: FROM ANCIENT TIMES TO THE FUTURE. FRONT PSYCHIATRY [ONLINE]. 2021
JUN 1 [ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022]; 12:617751. DISPONÍVEL EM: <DOI: 10.3389/FPSYT.2021.617751>.

VIETA E, BERK M, SCHULZE T ET AL. BIPOLAR DISORDERS. NAT REV DIS PRIMERS. 2018 MAR, 4;18008. DOI:
10.1038/NRDP.2018.8

WEINER RD, RETI IM. KEY UPDATES IN THE CLINICAL APPLICATION OF ELECTROCONVULSIVE THERAPY. INT REV
PSYCHIATRY. 2017 APR;29(2):54-62. DOI: 10.1080/09540261.2017.1309362. EPUB 2017 APR 13. PMID:
28406327.

WHALEN, K. FARMACOLOGIA ILUSTRADA. 6. ED., PORTO ALEGRE: ARTMED, 2016.

WON E, KIM YK. AN OLDIE BUT GOODIE: LITHIUM IN THE TREATMENT OF BIPOLAR DISORDER THROUGH
NEUROPROTECTIVE AND NEUROTROPHIC MECHANISMS. INT J MOL SCI. 2017 DEC 11;18(12):2679.
DOI:10.3390/IJMS18122679. PMID: 29232923; PMCID: PMC5751281

YANG Y, WANG H, HU J, HU H. LATERAL HABENULA IN THE PATHOPHYSIOLOGY OF DEPRESSION. CURRENT

OPINION IN NEUROBIOLOGY 2018, [ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022] 48:90-96. DISPONÍVEL EM:
<HTTPS://DO.ORG/10.1016/J.CONB.2017.10.024>

YOHN CN, GERGUES MM, SAMUELS BA. THE ROLE OF 5-HT RECEPTORS IN DEPRESSION. MOL BRAIN [ONLINE].
2017 JUN 24 [ACESSADO 5 FEVEREIRO 2022]; 10 (1):28. DISPONÍVEL EM: <DOI: 10.1186/S13041-017-0306-Y>.

ZUNG S MICHELON L, CORDEIRO Q. O USO DO LÍTIO NO TRANSTORNO AFETIVO BIPOLAR. ARQ MED HOSP FCA
CIENC MED SANTA CASA SÃO PAULO. 2010; 55(1):30-7.

38