Tratado Cirurgia Oncológica

Marcus Valadão
Daniel Cesar
Rinaldo Gonçalves
Eduardo Linhares
Rodrigo Otavio Araujo
Flávio Sabino
TRATADO DE
CIRURGIA
ONCOLÓGICA
GASTROINTESTINAL
Apoio:
Marcus Valadão
Daniel Cesar
Rinaldo Gonçalves
Eduardo Linhares
Flávio Sabino
TRATADO DE
CIRURGIA
ONCOLÓGICA
GASTROINTESTINAL
Apoio:
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Valadão, Marcus; Cesar, Daniel; Gonçalves, Rinaldo; Linhares, Eduardo; Araujo, Rodrigo Otavio; Sabino, Flávio (eds.).
Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal/Valadão, Marcus; Cesar, Daniel; Gonçalves, Rinaldo; Linhares, Eduardo;
Araujo, Rodrigo Otavio; Sabino, Flávio - Rio de Janeiro: DOC, 2021.
ISBN 978-65-87679-50-1 (volume digital)
1. Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal. I. Valadão, Marcus (ed.); II. Cesar, Daniel (ed.); Gonçalves, Rinaldo (ed.);
Linhares, Eduardo (ed.); Araujo, Rodrigo Otavio (ed.); Sabino, Flávio (ed.).
CDD-616-006
Reservados todos os direitos. É proibida a reprodução ou duplicação deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (eletrônico,
mecânico, gravação, fotocópia ou outros), sem permissão expressa do autor. Direitos reservados ao autor.
AGRADECIMENTOS
Uma obra dessa só se torna possível devido ao esforço de pessoas

entusiasmadas com o objetivo de oferecer ao leitor acesso ao que há
de mais atual no tratamento oncológico do câncer gastrointestinal
com foco na cirurgia oncológica. Dessa forma, agradecemos ao em-
penho de todos que colaboraram com a presente obra e a tornaram
um feito possível: cirurgiões oncológicos do Serviço de Abdome do
Instituto Nacional de Câncer (INCA), oncologistas clínicos, residentes
da cirurgia oncológica do INCA e colaboradores de outras especiali-
dades. Agradecemos a Instituição que a maioria de nós colaboradores
pertence (INCA) pelo aprendizado diário em cirurgia oncológica de
todos esses anos de trabalho.
Gostaríamos de agradecer também ao Instituto Oncoclínicas e ao

seu presidente, Dr. Carlos Gil Ferreira, pela possibilidade de mate-
rializar essa obra e difundí-la. Além disso, gostaríamos de agradecer
a Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e ao seu
presidente, Dr. Alexandre Ferreira, pelo apoio.
Os editores.
COORDENADORES
Marcus Valadão
Coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do Instituto Nacional de Cân-
cer (INCA); cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do
INCA; mestre em Cirurgia Gastrointestinal pela Universidade Federal de São
Paulo (Unifesp); doutor em Oncologia pelo INCA; membro da Sociedade Bra-
sileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia
Laparoscópica (SOBRACIL)
Daniel Cesar
Cirurgião oncológico do Instituto Nacional de Câncer (INCA); mestre em Cirur-
gia Minimamente Invasiva pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janei-
ro (Unirio); membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO), da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Minimamente Invasiva e Robótica (Sobracil) e
da European Society of Surgical Oncology (ESSO)
Rinaldo Gonçalves
Chefe da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer
(INCA); coordenador da Cirurgia Hepatobiliar do INCA; mestre em Cirurgia
pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Eduardo Linhares
PhD em Cirurgia Geral pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ);
ex-chefe da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de
Câncer (INCA); pós-graduação em Cirurgia Colorretal no St Marks Hospital,
Londres; fellowship em Oncologia Gastrointestinal no Istituto Nazionale dei Tu-
mori (INT), Milão; presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica
(SBOC), biênios 2006-2007/2008-2009

Cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Na-
cional de Câncer (INCA); mestrado e doutorado em Oncologia pelo INCA;
membro do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC) e da Sociedade Brasileira
de Cirurgia Oncológica (SBCO); fellow do American College of Surgeons (ACS)
Flávio Sabino
Cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-pélvica do Instituto Nacio-
nal de Câncer (INCA); cirurgião do Hospital Federal dos Servidores do Estado
do Rio de Janeiro; coordenador do Grupo de Câncer de Esôfago e Estômago do
INCA; doutorando em Oncologia pelo INCA; mestre em Ciências Cirúrgicas pela
Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ); membro da Sociedade Brasi-
leira de Cirurgia Oncológica (SBCO), Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC) e
da Sociedade Brasileira de Cirurgia Minimamente Invasiva e Robótica (SOBRA-
CIL); vice-presidente da SBCO - Capítulo do Rio de Janeiro
COLABORADORES
Alexandre Palladino
Chefe da Oncologia Clínica do Hospital do Câncer I – Instituto Nacional de Câncer (INCA); onco-
logista do Grupo Oncoclínicas; membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) e do
Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG)
Alexandre Pelosi
Endoscopista do Instituto Nacional do Câncer (INCA)
Ana Cristina Pinho Mendes Pereira

Diretora geral do Instituto Nacional de Câncer (INCA); Residência médica em Anestesiologia
pelo INCA; graduação em Medicina pela Universidade Federal Fluminense (UFF); ex-presi-
dente da Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA); membro fundador da Comissão de
Medicina Perioperatória
André Maciel da Silva

Chefe do Serviço de Cirurgia Geral do Hospital Federal do Andaraí; cirurgião oncológico do Ins-
tituto Nacional de Câncer (INCA); presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica
(SBOC) - Capítulo Rio de Janeiro; diretor da Seção de Cirurgia Oncológica do Núcleo Central do
Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC)
Antônio Carlos Accetta

Cirurgião oncológico da Seção de Abdome do Instituto Nacional de Câncer (INCA); professor ad-
junto do Departamento de Cirurgia Geral da Universidade Federal Fluminense (UFF); mestre em
Cirurgia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); membro do Colégio Brasileiro de
Cirurgiões (CBC) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO)
Barbara Kalil
Residência em Cirurgia Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA) e em Cirurgia Geral
pelo Hospital Municipal Lourenço Jorge, Rio de Janeiro; graduação em Medicina pela Universidade
Estácio de Sá, Rio de Janeiro
Bárbara Sodré
Oncologista do Grupo Oncoclínicas
Brian Silvestre
pelo Hospital Santa Isabel, Blumenau/SC
Carlos Eduardo Rodrigues Santos

Cirurgião oncológico da Seção de Abdome do Instituto Nacional de Câncer (INCA); mestre em Cirurgia
Geral Abdominal pelo Hospital Universitário Clementino Fraga Filho da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/FM/UFRJ); doutor em Oncologia pelo INCA
Carlos Henrique Paixao Ximenes

Cirurgião oncológico pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); cirurgião geral do Hospital Muni-
cipal Souza Aguiar, Rio de Janeiro
Christiane Prado
Médica do Esporte pela Sociedade Brasileira de Medicina do Exercício e do Esporte (SBMEE);
anestesiologista pela Sociedade Brasileira de Anestesiologia (SBA); coordenadora médica da Rea-
bilitação do Laboratório de Performance Humana
Christine Rutherford
Psicóloga, gestalt-terapeuta e terapeuta familiar sistêmica; especialista em Práticas Contemplati-
vas e Mindfulness pela Escola de Medicina da Pontifica Universidade Católica do Rio de Janeiro
(PUC-RJ); coordenadora do Serviço de Psicologia da Casa de Saúde São José; psicóloga do La-
boratório de Performance Humana
Cristiano Guedes
Oncologista clínico do Instituto Nacional de Câncer (INCA); oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas
Daiane Spitz de Souza

Mestrado em Nutrição Humana pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); residência multi-
profissional em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); pós-graduação em Nutrição Clínica
pela UFRJ e Nutrição Funcional pela Universidade Cruzeiro do Sul (UnicSul); preceptora e nutricionista
staff do Hospital Universitário Pedro Ernesto, da Universidade do Estado do Rio de Janeiro (HUPE/UERJ)
Daniel Bulzico
Doutor em Endocrinologia pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); médico da área
de Endocrinologia Oncológica e do Serviço de Medicina Nuclear do Instituto Nacional de Câncer
(INCA); docente do Programa de Pós-Graduação Stricto Sensu em Oncologia do INCA
Daniel Cesar
Cirurgião oncológico do Instituto Nacional de Câncer (INCA); mestre em Cirurgia Minimamente
Invasiva pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (Unirio); membro da Sociedade
Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO), da Sociedade Brasileira de Cirurgia Minimamente In-
vasiva e Robótica (Sobracil) e da European Society of Surgical Oncology (ESSO)
Edmar Lopes
Cirurgião Oncológico do Instituto Nacional de Câncer (INCA); diretor do Centro Oncológico Hos-
pital Regional Darcy Vargas; diretor do Centro Oncológico Hospital Moacyr do Carmo; presidente
do Instituto ONCORIO
Eduardo Linhares
PhD em Cirurgia Geral pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); ex-chefe da Seção de
Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); pós-graduação em Cirurgia
Colorretal no St Marks Hospital, Londres; fellowship em Oncologia Gastrointestinal no Istituto
Nazionale dei Tumori (INT), Milão; presidente da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica
(SBOC), biênios 2006-2007/2008-2009
Fabiana Rezende Rodrigues

Pós-doutorado em Patologia pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); professora associada do De-
partamento de Patologia da Universidade Federal Fluminense (UFF); médica patologista do INCA;
chefe da Seção Integrada de Tecnologia em Citopatologia (SITEC)
Fabrício Braga
Diretor médico do Laboratório de Performance Humana; coordenador de Cardiologia da Casa de
Saúde São José; chefe médico da Confederação Brasileira de Triathlon (CBTri)
Fernanda Alonso Rodriguez Fleming
Residência em Cirurgia Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); cirurgião geral da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); membro do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC)
Flávio Sabino
Cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-pélvica do Instituto Nacional de Câncer
(INCA); cirurgião do Hospital Federal dos Servidores do Estado do Rio de Janeiro; coordenador do
Grupo de Câncer de Esôfago e Estômago do INCA; doutorando em Oncologia pelo INCA; mestre
em Ciências Cirúrgicas pela Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ); membro da So-
ciedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO), Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC) e da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Minimamente Invasiva e Robótica (SOBRACIL); vice-presidente
da SBCO - Capítulo do Rio de Janeiro
Flora Lino
Residência em Oncologia Clínica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); médica pesquisadora
da Divisão de Pesquisa Clínica do INCA; membro do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais
(GTG) e da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC)
Gabriel Pires Gastin

Residência em Cirurgia Geral no Hospital Federal da Lagoa e em Cirurgia Oncológica no Instituto
Nacional de Câncer (INCA)
Gustavo Stoduto
Cirurgião oncológico do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Henry Najman
Coordenador do Centro Avançado de Oncologia do Hospital Quinta D'Or
Henrique Sallas
Radiologista intervencionista do Instituto Nacional de Câncer (INCA) e da Rede D´Or, Rio de Janeiro;
membro da Sociedade Brasileira de Radiologia Intervencionista e Cirurgia Endovascular (SOBRICE)
Hugo Gouveia
Radiologista intervencionista do Instituto Nacional de Câncer (INCA); membro da Sociedade Brasileira
de Radiologia Intervencionista e Cirurgia Endovascular (SOBRICE); mestre em Oncologia pelo INCA
Hugo Pinto Marques

Coordenador da unidade de Cirurgia Hepato-Bilio-Pancreatica, Centro Hepato-Bilio-Pancreático
e de Transplantação do Hospital Curry Cabral, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Central;
cirurgião Hepato-Bilio-Pancreático do Hospital CUF Tejo; diretor do Serviço de Cirurgia Geral do
Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Central; secretário-geral do Centro de Pesquisa em Do-
enças Crônicas Les Compagnons Hépato-Biliaires; presidente do Comitê Consultivo de Membros
da European Surgical Association (ESA)
Isaac Tortelote
Residência em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA); cirurgião geral no
Hospital Municipal Souza Aguiar, Rio de Janeiro
Ivanir Martins de Oliveira

Pós-graduação em Anatomia Patológica Oncológica na Universidade Federal Fluminense (UFF)
e no Instituo Nacional de Câncer (INCA); ex-chefe da Divisão de Anatomia Patológica do INCA
Jairo Fernandes Frutuoso
Especialista em Cirurgia Geral e Videolaparoscópica pelo Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC)
Jéssica Albuquerque
Fellow em Radiologia Geral pela Rede D’Or; fellow em Cuidados Oncológicos Cirúrgicos do
Trato Gastrointestinal; médica radiologista pelo Instituto Nacional do Câncer (INCA)
João Pedro de Araújo Simões Corrêa

Membro titular do Colégio Brasileiro de Cirurgiões (CBC); residência em Endoscopia Digestiva
pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)
João Fogacci
Oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas
José Hugo Luz

Assistente convidado na NOVA Medical School; Consultor do Serviço de Radiologia Intervencio-
nista, Hospital Curry Cabral, Lisboa; médico licenciado do Instituto Nacional de Câncer (INCA);
membro da European Board of Interventional Radiology (EBIR), da Cardiovascular and Interven-
tional Radiological Society of Europe (CIRSE) e da Sociedade Brasileira de Radiologia Intervencio-
nista e Cirurgia Endovascular (SOBRICE)
João Marcelo Neto

Professor de Hepatologia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); mestre em Hepatolo-
gia pela UFRJ; doutor em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA)
José Dias de Castro

Residente de Cirurgia Oncológica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência em Cirurgia
Geral pelo Hospital Municipal Lourenço Jorge, Rio de Janeiro; graduação em Medicina pela Facul-
dade Souza Marques, Rio de Janeiro
Juliana Gonçalves Coelho

pela Sociedade Portuguesa de Beneficência de Campos, Campos dos Goytacazes; graduação em
Medicina pela Faculdade de Medicina de Campos, Campos dos Goytacazes
Juliana Ominelli
Médica oncologista da Pesquisa Clínica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); médica oncolo-
gista do Grupo Oncoclínicas; membro da Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC), Ame-
rican Society of Clinical Oncology (ASCO), da European Society for Medical Oncology (ESMO) e
do Grupo Brasileiro de Tumores Gastrointestinais (GTG)
Juliana Ribeiro de Carvalho

Médica do Serviço de Clínica Médica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); médica do Hospital
Universitário Clementino Fraga Filho, da Universidade Federal do Rio de Janeiro (HUCFF/UFRJ);
mestre em Clínica Médica do Setor Gastroenterologia pela UFRJ
Ketheryn Adna Souza

pelo Hospital Municipal São José; médica pela Universidade Federal de Rondônia (UNIR)
Leandro Toledo
Professor de Educação Física; coordenador da Reabilitação Cardíaca do Laboratório de Perfor-
mance Humana; diretor técnico BIOS - Centro de Condicionamento Físico
Luca Jaeger Martins

Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); cirurgião geral pelo Hospi-
tal de Força Aérea do Galeão; residente de Cirurgia Oncológica do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Luciana Ribeiro
Cirurgiã Oncológica do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade Federal do Estado
do Rio de Janeiro (HUGG – UNIRIO); mestre em Oncologia pelo Instituto Nacional de Câncer
(INCA); membro da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e do Colégio Brasileiro
de Cirurgiões (CBC)
Luiza Labrunie
Radiologista do Instituto Nacional do Câncer (INCA)
Manoela Conde
Fellow em Radiologia Geral pelo Grupo Fleury e em Cuidados Oncológicos Cirúrgicos do Trato
Gastrointestinal; radiologista pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); médica pela Faculdade
de Medicina de Petrópolis
Marcos Rocha Luz

Graduação em Medicina pelo Centro Universitário Novafapi, Teresina; residência em Cirurgia
Geral no Hospital das Clínicas Samuel Libânio, Pouso legre, e em Cirurgia Oncológica no
Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Marcus Valadão
Coordenador do Grupo de Câncer Colorretal do Instituto Nacional de Câncer (INCA); cirurgião
oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do INCA; mestre em Cirurgia Gastrointestinal
pela Universidade Federal de São Paulo (Unifesp); doutor em Oncologia pelo INCA; membro da
Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Lapa-
roscópica (SOBRACIL)
Maria Carolina Lopes Perdigão

Radioterapia pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); membro da Sociedade Brasileira de Ra-
dioterapia (SBRT); radio-oncologista do Americas Centro de Oncologia Integrado
Mariana Bruno
Oncologista clínico da Rede D’Or; pesquisador do Instituto D'Or de Ensino e Pesquisa (IDOR)
Mariana Gil
Oncologista clínico do Grupo Oncoclínicas
Mariana Yoshii Tramontin

Fellow de endocrinologia do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Mauro Monteiro
Cirurgião oncológico da Seção de Abdome do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Mizael Mascarenhas Junior
pelo Hospital Universitário João de Barros Barreto, Belém; graduação em Medicina pela Universi-
dade Federal do Pará (UFPA)
Mohamed Rela
Professor de Cirurgia e Transplante Hepático do Instituto de Doenças Hepáticas King's College
Hospital; presidente eleito da Sociedade Internacional de Transplante Hepático; presidente e diretor
administrativo do Dr. Rela Institute & Medical Centre e do Bharath Institute of Higher Education
and Research Chennai, Índia
Mônica Gadelha
Professora do Departamento de Clínica Médica e Endocrinologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); presidente da Comissão Internacional da Socieda-
de Brasileira de Endocrinologia e Metabologia (SBEM)
Muthukumarassamy Rajakannu
Institute of Medical Centre; Bharath Institute of Higher Education and Research Chennai, Índia
Paula Pratti
Nutricionista especialista em Oncologia pela Residência Multiprofissional em Saúde do Hospital
Universitário Antônio Pedro; mestre em Ciências Aplicadas a Produtos para Saúde pela Universi-
dade Federal Fluminense (UFF)
Pedro Portari
Professor de Cirurgia da Escola de Medicina e Cirurgia da Universidade Federal do Estado do Rio
de Janeiro (UNIRIO); chefe do Serviço de Cirurgia Geral e supervisor do Programa de Residência
Médica em Cirurgia Geral do Hospital Universitário Gaffrée e Guinle, UNIRIO
Peter França
Graduação em Medicina pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); residência em Cirurgia
Geral no Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro
(HUGG – UNIRIO); residência em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Rafael Cobo
Radiologista do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Rafael Jânio Alves da Costa

Residente de Cirurgia Oncológica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência médica em
Cirurgia Geral pelo Hospital Universitário da Universidade Federal do Piauí (HU-UFPI); gradu-
ação em medicina pela Universidade Estadual do Piauí (UESPI); licenciatura em Química pela
Universidade Estadual do Maranhão (UEMA)
Rafael Morrielo
Residência em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência em Cirur-
gia Geral no Hospital Central da Polícia Militar do Estado do Rio de Janeiro (HCPM); graduação
em Medicina pela Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro (UNIRIO)
Rafaelli Yamamoto
Residência em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência em Cirur-
gia Geral na Universidade Estadual de Londrina (UEL); graduação em Medicina pela UEL
Renato Fernandes da Silva

Residência em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA); cirurgião geral do
Hospital Municipal Souza Aguiar; mestrando do Programa de Pós-Graduação em Saúde Coletiva
e Controle do Câncer do INCA; enfermeiro oncológico do INCA
Rinaldo Gonçalves
Chefe da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer (INCA); coorde-
nador da Cirurgia Hepatobiliar do INCA; mestre em Cirurgia pela Universidade Federal do Rio
de Janeiro (UFRJ)
Roberto Gil
Oncologista Clínico do Grupo Oncoclínicas

Cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer
(INCA); mestrado e doutorado em Oncologia pelo INCA; membro do Colégio Brasileiro de Cirur-
giões (CBC) e da Sociedade Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO); fellow do American College
of Surgeons (ACS)
Sebastian Alejandro Granja Bustos

Residente em Cirurgia Oncológica no Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência de Cirurgia
Geral no Hospital Escola da Universidade Federal de Pelotas (HE-UFPel); graduação em Medicina
pela Universidade Federal de Uberlândia (UFU)
Sarah Pinheiro
Residente em Cirurgia Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência em Ci-
rurgia Geral pelo Hospital Universitário Onofre Lopes da Universidade Federal do Rio Grande do
Norte (HUOL/UFRN); graduação em Medicina pela Universidade Potiguar (UNP)
Sérgio Bertolace
Cirurgião oncológico da Seção de Cirurgia Abdomino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer (INCA)
Vinícius Galvão
Residência em Cirurgia Oncológica pelo Instituto Nacional de Câncer (INCA); residência em Ci-
rurgia Geral pelo Hospital Universitário Gaffrée e Guinle da Universidade Federal do Estado do
Rio de Janeiro (HUGG – UNIRIO)
Viviane Amorim
Radiologista do Instituto Nacional de Câncer (INCA); título de Radiologista pelo Colégio Brasileiro
de Radiologia (CBR); mestrado pela Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ); doutorado
pelo Instituto D'Or de Ensino e Pesquisa (IDOR)
SUMÁRIO
• CAPÍTULO 1
RESIDÊNCIA EM CIRURGIA ONCOLÓGICA 36
1. Introdução 37
2. Residência em cirurgia geral 37
3. Residência em cirurgia oncológica 38
4. Os desafios da cirurgia oncológica 47
• CAPÍTULO 2
ANATOMIA PATOLÓGICA EM ONCOLOGIA
DO TRATO GASTROINTESTINAL 50
1. Introdução 51
2. Tumores do esôfago 51
2.1. Classificação dos tumores de esôfago 51
2.2. Patologia do carcinoma de esôfago 52
2.2.1. Tipos macroscópicos do câncer inicial de esôfago 52
2.2.2. Tipos macroscópicos do câncer avançado de esôfago 53
2.3. Fatores prognósticos do câncer de esôfago 54
3. Tumores do estômago 55
3.1. Classificação dos tumores epiteliais do estômago 55
3.2. Patologia do carcinoma gástrico 56
3.2.1. Tipos macroscópicos do carcinoma superficial 56
de estômago
3.2.2. Tipos macroscópicos do carcinoma avançado 57
de estômago
3.3. Fatores prognósticos do adenocarcinoma gástrico 58
4. Tumores do intestino delgado 59
4.1. Classificação dos tumores epiteliais do intestino delgado 59
4.2. Patologia do carcinoma do intestino delgado 60
4.3. Fatores prognósticos do adenocarcinoma de intestino 60
delgado
5. Tumores do cólon e reto 60
5.1. Classificação dos tumores epiteliais do cólon e reto 60
5.2. Patologia do carcinoma do cólon e do reto 62
5.2.1. Classificação macroscópica do carcinoma colorretal superficial 62
5.3. Fatores prognósticos do carcinoma colorretal 64
6. Tumores do apêndice vermiforme 65

6.1. Patologia e classificação dos tumores epiteliais do apêndice vermi- 65
forme
7. Tumores do canal anal e perianal 66
7.1. Patologia e classificação dos tumores epiteliais do canal anal 66
8. Tumores do fígado e vias biliares intra-hepáticas 67
8.1. Classificação dos tumores epiteliais do fígado 67
8.2. Fatores prognósticos do carcinoma hepatocelular 68
8.3. Patologia e classificação dos tumores epiteliais das vias biliares 68
intra-hepáticas
8.4. Patologia do colangiocarcinoma intra-hepático 69
9. Tumores do pâncreas 70
9.1. Classificação dos tumores epiteliais do pâncreas exócrino 70
9.2. Patologia dos carcinomas do pâncreas 72
72
9.3. Fatores prognósticos dos carcinomas pancreáticos
10. Tumores da ampola de vater 74
10.1. Classificação dos tumores epiteliais da ampola de vater: tumores 74
epiteliais do intestino delgado e ampola
10.2. Patologia dos carcinomas da ampola de vater 74
11. Tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal e dos órgãos 74

hepatopancreatobiliar
11.1. Classificação e critérios de graduação das neoplasias 74
neuroendócrinas (NENs) do trato gastrointestinal e dos órgãos
hepatopancreatobiliar
11.2. NENs do esôfago 76
11.3. NENs do estômago 76
11.4. NENs do intestino delgado 79
11.5. NENs do cólon, reto e do apêndice vermiforme 80
11.6. NENs de origem hepática 81
11.7. NENs do pâncreas 81
11.7.1. Fatores prognósticos das TNEs não funcionantes do pâncreas 82
(utilizados rotineiramente)
12. Tumores mesenquimais do trato gastrointestinal 82
12.1. Patologia dos tumores estromais gastrointestinais 84
13. Neoplasias da adrenal 86
13.1. Classificação dos tumores da adrenal 86
13.2. Patologia do carcinoma da cortical da adrenal 87
14. Neoplasias malignas peritoneais 88
14.1. Mesotelioma maligno peritoneal 89
14.2. Mesotelioma cístico (papilar) 89
14.3. Carcinoma peritoneal primário 90
14.4. Tumor desmoplásico de pequenas células redondas 90
14.5. Angiossarcoma 90
14.6. Leiomiomatose peritoneal disseminada 91
14.7. Pseudomixoma peritoneal 91
• CAPÍTULO 3
NUTRIÇÃO PERIOPERATÓRIA 98
1. Introdução 99
2. Protocolos multimodais 100
3. Nutrição perioperatória 100
3.1. Terapia nutricional perioperatória 101
3.2. Imunonutrição 102
3.3. Jejum pré-operatório 102
3.4. Realimentação no período pós-operatório 104
3.5. Simbióticos 106
• CAPÍTULO 4
AVALIAÇÃO CLÍNICA PERIOPERATÓRIA EM
CIRURGIA ONCOLÓGICA 110
1. Introdução 111
2. Avaliação pré-operatória 111
3. Manejo das principais comorbidades no perioperatório 112
4. Avaliação de risco cardiovascular 113
5. Solicitação de testes diagnósticos 118
6. Medicações para redução do risco cardiovascular 120
7. Considerações finais 121
• CAPÍTULO 5
PRÉ-HABILITAÇÃO OPERATÓRIA EM CIRURGIA
ONCOLÓGICA 124
1. Introdução 125
2. Evidência em diferentes tipos de câncer 125
3. Elementos da pré-habilitação oncológica 127
3.1. Avaliação contemporânea de risco operatório 127
3.2. Prescrição de exercício 131
3.2.1. Treinamento aeróbico 131
3.2.2. Treinamento de força 134
3.2.3. Treinos neuromotores 134
3.2.4. Treinos de flexibilidade 135
3.2.5. Exercícios direcionados 135
3.2.6. Treinamento da musculatura respiratória 135
3.3. Monitoramento das sessões de exercício 135
3.4. Cuidados especiais com os pacientes oncológicos durante o exercício 136
3.5. Acompanhamento nutricional 137
3.6. Acompanhamento psicológico 138
3.7. Tempo de intervenção e reavaliação 139
• CAPÍTULO 6
ANALGESIA PER-OPERATÓRIA 144
1. Introdução 145
• CAPÍTULO 7
NEOPLASIAS DO ESÔFAGO E DA JUNÇÃO 148
1. Epidemiologia 149
2. Etiologia e fatores de risco 149
3. Classificação molecular 151
4. Apresentação clínica e métodos diagnósticos 151
5. Classificação topográfica e estadiamento 154
6. Tratamento endoscópico 164
7. Tratamento neoadjuvante 166
8. Quimioterapia neoadjuvante 167
9. Quimioterapia perioperatória 167
10. Quimiorradioterapia neoadjuvante 168
11. Quimioterapia ou quimiorradioterapia? 170
12. Tratamento cirúrgico 171
12.1. Vias de abordagem para esofagectomia 172
12.1.1. Esofagectomia trans-hiatal 172
12.1.2. Esofagectomia transtorácica 172
12.2. Cirurgia minimamente invasiva 173
12.3. Formas de reconstrução 175
12.4. Linfadenectomia 177
13. Quimiorradioterapia definitiva e esofagectomia de resgate 179
14. Vigilância ativa e tratamento não operatório 180
15. Quimioterapia adjuvante 182
16. Tratamento paliativo 183
17. Seguimento 184
• CAPÍTULO 8
NEOPLASIA DO ESTÔMAGO 190
1. Epidemiologia e fatores de risco 191
1.1. Patologia 191
1.2. Classificação macroscópica 192
1.3. Classificação microscópica 192
1.4. Classificação molecular 192
2. Apresentação clínica e diagnóstico 193
2.1. Sinais e sintomas 193
2.2. Diagnóstico 193
3. Avaliação de pré-tratamento 193
4. Estadiamento e classificação 194
4.1. Classificação japonesa 197
5. Tratamento cirúrgico do câncer de estômago 199
5.1. Princípios 199
5.2. Tipo de ressecção 201
5.4. Abordagem laparoscópica do câncer gástrico 206
6. Resseções multiorgânicas no câncer gástrico 207
7. Avaliação pré e perioperatória do câncer gástrico com invasão de 207
órgãos/estruturas adjacentes
8. Correlação entre estadiamento clínico/cirúrgico e estadiamento 208
patológico
9. Resseção com intuito curativo versus cirurgia paliativa 208
10. Prognóstico de acordo com o órgão ressecado 209
11. Fatores prognósticos na ressecção multiorgânica por câncer 210
gástrico localmente avançado
12. Perspectivas para o tratamento dos pacientes com câncer 210
gástrico t4b
13. Terapia da doença peritoneal no câncer gástrico 211
14. Citologia positiva no lavado peritoneal e lavagem extensa da 211
cavidade peritoneal
14.1. Citologia positiva no câncer gástrico e terapia sistêmica 212
14.2. Quimioterapia intraperitoneal 213
14.3. Quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (Hipec) 213
14.4. Tratamento paliativo com pipac na vigência das metástases 214
peritoneais do câncer gástrico
15. Tratamento sistêmico do câncer gástrico – doença localizada 215
16. Tratamento neoadjuvante 216
17. Tratamento adjuvante 217
18. Tratamento dos cânceres de esôfago e estômago Metastáticos 220
18.1. Terapia de primeira linha 220
18.2. Terapia de segunda e terceira linhas 224
• CAPÍTULO 9
NEOPLASIAS DO INTESTINO DELGADO 234
1. Introdução 235
3. Fisiopatologia 236
4. Fatores de risco 239
5. Tipos histológicos 241
5.1. Neoplasias benignas 241
5.2. Adenocarcinoma 242
5.3. Tumores neuroendócrinos 242
5.4. Sarcoma 243
5.5. Linfoma 244
5.6. Metástases 246
6. Apresentação clínica 246
7. Diagnóstico 247
8. Estadiamento 248
9. Tratamento 251
9.1. Adenocarcinoma 251
9.1.1. Tratamento local 252
9.1.2. Tratamento sistêmico: 252
9.1.3. Cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal 253
9.2. Tumores neuroendócrinos 253
• CAPÍTULO 10
CÂNCER COLORRETAL 260
1. Introdução 261
3. Diagnóstico 263
4. Rastreamento 268
5. Estadiamento 271
6. Síndromes hereditárias 274
6.1. Polipose adenomatosa familiar (PAF) 275
6.1.1. Característica clínica 275
6.1.2. Manifestações benignas extracolônicas 276
6.1.3. Tumores extracolônicos 276
6.1.4. Bases genéticas 278
6.1.5. Diagnóstico 278
6.1.6. Tratamento 279
6.2. Síndrome de lynch 280
6.2.1. Bases genéticas 282
6.2.2. Rastreamento 282
6.3. Poliposes hamartomatosas familiares (PHF) 283
6.3.1. Polipose juvenil familiar 283
6.3.2. Síndrome de peutz-jeghers 283
6.3.3. Cronkhite-canadá 284
6.3.4. Doença de cowden (DC) 284
7. Tratamento do câncer de cólon 284
7.1. Tratamento cirúrgico 284
7.1.1. Colectomia, videolaparoscopia e robótica 287
7.1.2. Extensão da linfadenectomia 288
7.1.3. Colectomia direita videolaparoscópica 289
7.1.4. Colectomia esquerda videolaparoscópica 290
7.1.5. Anastomose mecânica versus manual 293
7.2. Conduta em tumor de cólon obstruído 293
7.3. Ressecção do tumor primário na doença metastática 295
7.4. Tratamento adjuvante 296
7.4.1. Doença estágio II 296
7.4.2. Doença estágio III 297
8. Tratamento do câncer de reto 297
8.1.1. Excisão total do mesorreto 297
8.1.2. Linfadenectomia 299
8.1.3. Preservação nervosa 302
8.1.4. Colostomia de proteção 302
8.1.5. Margem distal e preservação esfincteriana 303
8.1.6. Amputação do reto 304
8.1.7. Excisão local 304
8.1.8. Laparoscopia 305
8.1.9. Robótica 306
8.2. Tratamento neoadjuvante e adjuvante 308
9. Seguimento 314
• CAPÍTULO 11
CÂNCER CANAL ANAL 324
1. Introducão e epidemiologia 325
2. Anatomia e patologia 326
4. Displasia anal 329
4.1. História natural das lesões intraepiteliais 330
4.1.1. Vacinas 332
5. Diagnóstico 332
6. Estadiamento 333
7. Tratamento 336
7.1. Doença localmente avançada 337
7.2. Radioterapia 337
7.3. Tratamento dos pacientes hiv-positivos 338
7.4. Papel da cirurgia 339
7.5. Seguimento e avaliação de resposta ao tratamento 339
7.6. Resgate cirúrgico 340
7.7. Tumores da margem anal 341
7.8. Tratamento da doença metastática 341
7.9. Quimioterapia sistêmica 342
7.10. Imunoterapia 345
8. Resultados, sequelas e sobrevida 345
9. Seguimento 346
10. Melanoma 346
11. Adenocarcinoma do canal anal 347
12. Doença de bowen
• CAPÍTULO 12
350
HEPATOCARCINOMA
351
2.1. Vírus da hepatite B (VHB) 352
2.2. Vírus da hepatite C (VHC) 352
2.3. Álcool 352
2.4. Síndrome metabólica e doença hepática gordurosa não alcoólica 353
2.5. Hepatocarcinoma em ausência de cirrose 353
2.6. Miscelânia 353
3. Rastreamento 357
4. Estadiamento e alocação para tratamento 360
5. Tratamento 360
6. Tratamento cirúrgico 364
7. Transplante hepático 368
8. Terapias ablativas
9. Injeção percutânea de álcool, ablação por radiofrequência e 368
ablação por micro-ondas 370
10. Tratamento do chc de acordo com os guidelines do BCLC 370
10.1. CHC muito precoce 371
10.2. CHC precoce 371
10.3. Avaliação de resposta ao tratamento ablativo 373
10.4. Quimioembolização hepática transarterial 374
10.5. Critérios de seleção 375
10.6. Técnicas 375
10.7. Tace convencional (C-Tace) 375
10.8. Tace com microesferas carreadoras (DEB-Tace) 377
10.9. Resultados 377
10.10. Complicações e efeitos adversos 378
11. Combinação de tace e outras modalidade de tratamento 378
11.1. Tace e outras modalidades de tratamento curativo 378
11.2. Tace e antiangiogênicos 378
11.3. Tace e imunoterapia 379
11.4. Embolização arterial – TAE 379
11.5. Quimioterapia intra-arterial 379
11.6. Radioembolização ou radioterapia interna seletiva 380
11.7. Downstaging 380
11.8. Terapias ponte 381
11.9. Transplante de fígado de doador vivo 381
11.10. Recidiva tumoral 381
12. Terapia sistêmica 381
12.1. Primeira linha de terapia sistêmica 383
12.2. Segunda linha de terapia sistêmica
• CAPÍTULO 13 392
COLANGIOCARCINOMA
393
1. Introdução 396
2.1. A apresentação clínica do cc depende da localização tumoral 396
2.2. Colangiocarcinogênese 396
2.2.1. Células-tronco cancerígenas 397
2.2. Tumores pré-malignos 397
2.3. Sistemas de classificação dos colangiocarcinomas 397
2.4. Classificação anatômica 397
2.5. Colangiocarcinoma extra-hepático peri-hilar 399
2.6. Colangiocarcinoma extra-hepático distal 399
2.7. Colangiocarcinoma intra-hepático 399
2.8. Classificação morfológica 400
2.9. Colangiocarcinoma formador de massa 402
2.10. Colangiocarcinoma de infiltração periductal 403
2.11. Colangiocarcinoma intraductal 405
3. Diagnóstico 405
3.1. Marcadores tumorais 405
3.2. Ultrassonografia 405
3.3. Estudos endoscópicos 406
3.4. Tomografia computadorizada 407
3.5. Ressonância magnética 408
3.6. Tomografia por emissão de pósitrons 408
4. Estadiamento 410
5. Diagnóstico diferencial 419
6. Terapia locorregional 420
7. Aspecto de imagem pós-tratamento 420
7.1. Tratamento 420
7.2. Colangiocarcinomas intra-hepáticos 421
7.3. Tratamentos locorregionais 422
7.4. Colangiocarcinoma extra-hepático distal 424
8. Colangiocarcinoma extra-hepático hilar 425
8.2. Videolaparoscopia exploradora 428
8.3. Ressecção vascular 428
8.4. Drenagem pré-operatória e embolização portal 429
8.5. Transplante hepático 430
9. Terapia sistêmica na doença avançada 431
10. Terapia sistêmica na doença localizada 437
• CAPÍTULO 14
NEOPLASIAS DA VESÍCULA BILIAR 444
1. Epidemiologia e fatores de risco 445
2. Diagnóstico e estadiamento 447
3. Tratamento 452
4. Tratamento para os tumores pt1a 452
5. Tratamento para tumores pt1b 453
6. Laparoscopia de estadiamento 454
7. Ressecção de ports 454
8. Cirurgia videolaparoscópica versus cirurgia aberta 455
9. Extensão da linfadenectomia 456
10. Ressecção de via biliar 457
11. Extensão da ressecção hepática 457
• CAPÍTULO 15
METÁSTASES HEPÁTICAS DE CÂNCER
COLORRETAL 462
1. Introdução 463
2. Seleção de pacientes para resseção 463
2.1. Idade 465
2.2. Número de lesões 465
2.3. Margem cirúrgica 465
2.4. Doença extra-hepática 466
2.5. Doença linfonodal 468
2.6. Volume hepático residual 468
2.7. Estratégias para otimização das taxas de resseção 468
2.8. Embolização portal e de veias hepáticas 469
2.9. Hepatectomia em dois estádios 472
2.10. Associating liver partition and portal ligation for staged hepatectomy 475
– ALPPS
2.11. Metástases hepáticas sincrônicas 479
2.12. Potenciais estratégias de tratamento 482
2.13. Tratamento sistêmico 483
2.14. Quimioterapia perioperatória 483
2.15. Hepatotoxicidade e complicações cirúrgicas relacionadas aos 487
tratamentos pré-operatórios
2.16. Quimioterapia adjuvante após resseção de lesões hepáticas 490
(pós-operatória)
• CAPÍTULO 16
LESÕES CÍSTICAS DO PÂNCREAS 494
1. Introdução 495
2. Apresentação das principais lesões císticas pancreáticas 496
3. Pseudocisto 505
4. Cistoadenoma seroso 510
5. Neoplasia mucinosa cística (cistoadenoma e 511
cistoadenocarcinoma mucinoso)
6. Neoplasia intraductal mucinosa papilar 512
7. Tumor sólido pseudopapilar 515
8. Vigilância e conduta 516
9. O papel da ultrassonografia endoscópica 519
10. Cirurgia 520
• CAPÍTULO 17
ADENOCARCINOMA DE PÂNCREAS 522
1. Introdução 523
3. Fatores não modificáveis 524
3.1. Idade e gênero 524
3.2. Raça 524
3.3. Síndromes genéticas 524
3.4. História familiar 525
3.5. Grupo ABO 525
3.6. Diabetes mellitus 525
4. Fatores modificáveis 526
4.1. Álcool 526
4.2. Tabagismo 526
4.3. IMC e alimentação 527
6. Diagnóstico 528
6.1. Abordagem diagnóstica 528
6.2. Marcadores tumorais 529
6.3. Ultrassonografia 529
6.4. Ecoendoscopia 530
6.5. Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE) 532
6.6. Tomografia computadorizada 532
6.7. Ressonância magnética 533
6.8. Tomografia por emissão de pósitrons 535
7. Estadiamento 536
7.1. Estadiamento T (tumor) 536
7.2. Estadiamento N (linfonodos regionais) 536
7.3. Estadiamento M (metástases à distância) 536
8. Critérios de ressecabilidade 539
9. Reestadiamento após o tratamento 592
10. Diagnóstico diferencial 593
11. Tratamento 546
11.1. Drenagem pré-operatória 548
11.4. Preservação pilórica 552
12. Tratamento adjuvante e neoadjuvante 554
12.1. Quimioterapia adjuvante 554
12.2. Radioterapia adjuvante associada à quimioterapia 559
12.3. Tratamento neoadjuvante 560
12.4. Biópsia pré-operatória 560
12.5. Terapia neoadjuvante total 561
13.1. Quimioterapia de primeira linha 564
13.2. Terapia alvo molecular e imunoterapia 566
13.3. Quimioterapia de segunda linha 568
13.4. Cirurgia paliativa 568
13.4.1. Drenagem biliar 568
13.4.2. Tratamento da obstrução duodenal 560
13.5. Tratamento da dor 560
14. Segmento 571
• CAPÍTULO 18
TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO PÂNCREAS 576
1. Tumores neuroendócrinos funcionantes do pâncreas 577
1.1. Introdução 577
1.2. Insulinoma 579
1.2.2. Localização do tumor 579
1.2.3. Estadiamento/classificação 582
1.3. Gastrinoma 586
1.4. Vipoma 589
1.5. Glucagonoma 591
1.6. Somatostatinoma 595
2. Tumores neuroendócrinos não funcionantes do pâncreas 597
2.1. Abordagem cirúrgica 598
2.2. Tratamento sistêmico do tNE não funcionante avançado 598
• CAPÍTULO 19
NEOPLASIAS DA ADRENAL 608
1. Introdução 609
2. Tumores do córtex adrenal 611
2.1. Adenoma produtor de cortisol 611
2.1.1. Conceito e apresentação clínica 611
2.2. Hiperaldosteronismo primário 614
2.2.2. Etiologia 615
2.3. Carcinoma adrenal 619
2.3.1. Introdução 619
2.3.2. Apresentação clínica 619
2.3.4. Estadiamento 622
2.3.5. Cirurgia 623
2.3.6. Tratamento adjuvante 624
2.3.7. Manejo de casos avançados e recidivas 624
2.3.8. Seguimento 624
3. Tumores da medula adrenal 625
3.1. Feocromocitoma 625
3.1.4. Seguimento 629
4. Abordagem do incidentaloma adrenal 629
4.1. Definição 629
4.2. Apresentação clínica 630
4.3. Avaliação do risco de malignidade 631
4.4. Avaliação da hipersecreção hormonal 631
4.5. Manejo 632
5. Adrenalectomia, aspectos cirúrgicos 632
• CAPÍTULO 20
TUMORES NEUROENDÓCRINOS 644
1. Introdução 645
2. Etiologia e epidemiologia 645
3. Patologia, classificação e nomenclatura 646
3.1. Classificação e nomenclatura 646
5. Diagnóstico 649
6. Tratamento 652
7. TNE gastroduodenais 653
8. Tumores neuroendócrinos do pâncreas 662
8.1. Insulinoma 662
8.1.1. Apresentação clínica 662
8.2. Glucagonoma 664
8.3. Vipomas 665
8.4. Gastrinoma 667
8.5. Somatostatinomas 669
8.6. Sumário 671
8.6.1. P-nets não funcionantes 672
8.6.2. Gastrinoma 672
8.6.3. Insulinoma 673
8.6.4. Glucagonoma 673
8.6.5. Vipoma 673
8.6.6. Doença metastática 673
9. TNE de intestino delgado 676
9.1. Tratamento 677
10. TNE de colón e reto 680
11. TNE de apêndice 686
• CAPÍTULO 21
SARCOMAS PRIMÁRIOS DO RETROPERITÔNIO 694
1. Introdução e epidemiologia 695
2. Patologia 695
3. Diagnóstico 696
4. Estadiamento 697
5. Tratamento 700
5.1. Cirurgia 700
5.2. Quimioterapia 703
6. Seguimento 704
7. Prognóstico 704
• CAPÍTULO 22
TUMORES ESTROMAIS GASTROINTESTINAIS 712
(GIST)
1. Introdução 713
3. Patologia e fatores prognósticos 714
4. Manisfestação clínica 716
5. Tratamento 717
• CAPÍTULO 23
NEOPLASIAS MALIGNAS DO PERITÔNIO 724
1. Introdução 725
2. Apresentação clínica e métodos diagnósticos 726
3. Estadiamento 727
4. Adenocarcinoma mucinoso de apêndice 729
5. Carcinomatose peritoneal de tumor colorretal 730
6. Mesotelioma peritoneal maligno (MPM) 730
7. Pseudomixoma peritoneal 731
8. Cirurgia citorredutora 732
9. Hipec 733
11. Seguimento 734
• CAPÍTULO 24
CORDOMAS SACROCCÍGEOS 738
1. Introdução e epidemiologia 739
3. Diagnóstico 740
4. Tratamento 744
4.1. Cirurgia 744
4.3. Terapias sistêmicas 747
4.4. Tratamento de recidivas 747
5. Seguimento 748
PREFÁCIO
Prezados Colegas,
A revolução digital ampliou e democratizou o acesso a informação em várias

áreas do conhecimento e, na medicina, isso é muito marcante. Contudo, quantida-
de de informação não significa necessariamente qualidade. Opiniões de experts,
baseadas em evidências e apresentadas de forma didática ainda devem ser base do
treinamento e atualização de profissionais de saúde, sobretudo na oncologia, onde
a inovação é a regra.
Além do mais, a multidisciplinaridade entrou de vez na prática clínica do dia
a dia. Uma das áreas onde essa multidisciplinaridade é mais evidente é na oncolo-
gia de tumores gastrointestinais. Cirurgiões oncológicos e do aparelho digestivo,
oncologistas, radio-oncologistas patologistas e radiologistas interagem de forma
contínua para oferecer aos pacientes a melhor prática clínica. Essa interação é base
para projetos de linha de cuidado em oncologia, nas quais diagnóstico precoce e
tratamento cirúrgico adequado são cada vez mais valorizados.
Várias instituições brasileiras têm tradição na valorização desses conceitos
de multidisciplinaridade e linha de cuidado, dentre elas o Instituto Nacional de
Câncer (INCA). Liderados pelos competentes Marcus Valadão (de quem me or-
gulho de ter sido orientador de doutorado) e Daniel Cesar, emerge esse projeto do
Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal. O objetivo da obra é trazer um
conteúdo atualizado sobre o tratamento do câncer gastrointestinal com foco na
cirurgia. O tratamento multidisciplinar foi abordado, com ênfase especial em as-
pectos da cirurgia. A ideia é oferecer um norte sobre o tratamento oncológico para
residentes e recém-formados em cirurgia oncológica, cirurgiões não especialistas
em cirurgia oncológica, cirurgiões oncológicos e oncologistas clínicos.
O Instituto Oncoclínicas tem orgulho de apoiar essa iniciativa que faz parte da
nossa visão de ser mais um vetor na formação e qualificação da cirurgia oncoló-
gica no Brasil.
Tenho certeza de que terão uma leitura prazerosa, e que o conteúdo irá contri-
buir para sua formação e atualização.
Carlos Gil Ferreira

Presidente do Instituto Oncoclínicas
33
APRESENTAÇÃO
Caros leitores,
A educação médica tem crescido, ao longo do tempo, graças ao esforço contí-

nuo e atuante de profissionais comprometidos com uma Medicina atual, dinâmica,
inovadora e de ponta. A busca pelo avanço na Oncologia passa, sem sombra de
dúvidas, pela pesquisa e pelo ensino, o buscar, o construir experiências em conjun-
to com a vivência assistencial.
Dessa forma, apresento o Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal, de-
senvolvido por competentes médicos do INCA com o intuito de auxiliar na for-
mação de jovens médicos e na atualização de oncologistas cirúrgicos. A ideia do
Tratado surgiu com a constante necessidade de aprimoramento das práticas cirúr-
gicas na Oncologia do trato gastrointestinal e com o que é oferecido por meio dos
programas de residência em Cirurgia Oncológica. Os médicos envolvidos busca-
ram todas as informações disponíveis na literatura e, de forma didática, as organi-
zaram em capítulos, mostrando as mudanças constantes nos procedimentos.
Sendo assim, o tratado está organizado em 23 capítulos, buscando, de modo multi-
disciplinar, uma identidade clara e objetiva, para atender às expectativas de residentes
e médicos de Cirurgia Geral, Oncológica e Coloproctologia. Os capítulos têm temas
que permeiam desde a história das residências no mundo e no Brasil, perpassando
pela anatomia e pela nutrição perioperatória na Oncologia, até o estudo das neopla-
sias: esôfago, estômago, intestino delgado, cólon, reto, ânus, hepatobiliares e metástases
hepáticas, pâncreas e adrenal.
Cada tema foi pesquisado, testado e vivenciado pelos médicos e por seus residentes,
envolvendo os diversos segmentos da Cirurgia Oncológica, no intuito de identificar as-
pectos que possibilitam as condutas mais atuais, com base em revisão sistematizada da
literatura. As práticas clínicas e cirúrgicas foram organizadas para facilitar a consulta,
dispondo de algoritmos de tratamento e tabelas com estadiamento.
O Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal vem trazer o conhecimento
de forma científica, certamente cooperar com a formação acadêmica de futuros
médicos e, com a parceria com o Instituto Oncoclínicas e com o Grupo Oncoclí-
nicas, levar ao público o que há de mais atual em Oncologia.
Boa leitura!
Belo Horizonte, 2021.
Dr. Bruno Ferrari

Fundador e presidente do Conselho de Administração do Grupo Oncoclínicas,
do qual também é diretor técnico
35
RESIDÊNCIA EM CIRURGIA
ONCOLÓGICA
Eduardo Linhares
Daniel Cesar
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1. INTRODUÇÃO
O treinamento do médico em formato de residência é especificamente um es-
tágio de educação médica de pós-graduação. Refere-se a um médico qualificado
formado que pratica Medicina, geralmente em um hospital ou clínica, sob a super-
visão direta ou indireta de um especialista sênior registrado nessa especialidade,
como um médico assistente ou consultor. Em muitos países, a conclusão bem-su-
cedida desse treinamento é um requisito para obter uma licença irrestrita para a
prática da Medicina e, em particular, uma licença para a prática de uma especia-
lidade médica. O indivíduo envolvido em tal treinamento pode ser referido como
residente, pós-graduando ou estagiário, dependendo do programa.
Enquanto a faculdade de Medicina ensina aos médicos uma ampla gama de co-
nhecimentos, habilidades clínicas básicas e experiência supervisionada na prática
da Medicina em geral, a residência médica oferece treinamento aprofundado em
um ramo específico.
O primeiro programa de residência médica surgiu no Brasil em 1945, na área
de Ortopedia no Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo (USP)1. De-
pois, foram criados os programas em Cirurgia Geral, Clínica Médica, Pediatria e
Obstetrícia/Ginecologia no Instituto de Previdência e Assistência do Servidor do
Estado do Rio de Janeiro (Ipase). Desde então, a residência médica é reconhecida
amplamente como uma modalidade de pós-graduação praticamente obrigatória
para quem se gradua no curso de Medicina. O programa é gerenciado pelo Minis-
tério da Educação (MEC), mas o seu regimento é determinado pela Comissão Na-
cional de Residência Médica (CNRM), que foi instituída pelo Decreto nº 80.281,
de 5 de setembro de 1977.
2. RESIDÊNCIA EM CIRURGIA GERAL

Acredita-se que a residência médica que conhecemos nos moldes atuais teve
início na especialidade de Cirurgia Geral. O primeiro grande nome da cirurgia da
37
Tratado de Cirurgia Oncológica Gastrointestinal
era moderna é William Stewart Halsted2. Considerado até hoje um dos maiores
cirurgiões dos Estados Unidos da América, Halsted nasceu em Nova Iorque em
1852, e até morrer, em 7 de setembro de 1922, dedicou-se à prática e ao ensino da
cirurgia. Em 1889, ele implementou o primeiro programa de treinamento profis-
sional em serviço hospitalar, no Johns Hopkins Hospital, onde se tornou o chefe do
serviço no ano seguinte. Ele constatou que o ensino da cirurgia na época, realizado
por meio da exposição direta à prática médica (prática clássica: aprendiz-mes-
tre), era falho e ineficiente. A partir de então, criou métodos para um treinamento
especializado, supervisionado e mais eficaz, denominado “residência” porque os
médicos realmente moravam no hospital. Halsted atuou ativamente no campo da
cirurgia oncológica, principalmente no câncer de mama, ficando seu nome consa-
grado como epônimo de mastectomias radicais3.
A cirurgia geral é a base de todas as especialidades cirúrgicas e é pré-requisi-
to para o médico se candidatar à cirurgia oncológica4. A formação do cirurgião
geral deve habilitá-lo à execução de procedimentos cirúrgicos elementares en-
tre todas as especialidades, e sua atuação tem que ser considerada com base na
disponibilidade de recursos, aptidões vocacionais e necessidades da população5.
É certo que o desenvolvimento da formação médica na área cirúrgica vem se
modificando. Nota-se que, além da necessidade de atualização quanto à evolução
do conhecimento médico, o cirurgião geral contemporâneo precisa ser treinado
em habilidades clínicas, humanísticas, de comunicação e interpessoais associadas
às habilidades técnicas6.
A formação de médicos cirurgiões por meio da residência médica, no formato
de ensino de pós-graduação lato sensu, é considerada, pelo Ministério da Educação,
padrão ouro da formação médica especializada7. Logo, a residência tem papel essen-
cial na formação desse especialista, e advém dessa constatação a necessidade de sua
estruturação segundo padrões de qualidade aceitos nacional e internacionalmente.
Na atualidade, percebe-se uma diminuição da procura pela especialidade de
Cirurgia Geral no país e no mundo. No Brasil, desde 2010, há uma iniciativa dos
ministérios da Saúde e da Educação de fomentar a busca pela formação especia-
lizada, pois houve aumento de quase 50% no número de bolsas, justificado pela
necessidade de formação de médicos especialistas em áreas de maior carência para
o atendimento à população8.
3. RESIDÊNCIA EM CIRURGIA ONCOLÓGICA

A cirurgia é uma parte essencial do tratamento de muitos pacientes com
câncer. Permite aos médicos diagnosticar e estadiar a doença, tratá-la, aliviar os
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sintomas e evitar a disseminação ou a recorrência do câncer. É uma especialida-
de complexa, e por esse motivo, a formação de um cirurgião oncológico é longa.
No Brasil, a residência em Cirurgia Oncológica é de três anos. Em 2018, a Co-
missão de Residência Médica do Instituto Nacional de Câncer (Inca) participou
ativamente do Fórum Nacional de Formação em Cirurgia Oncológica, onde foi
instituído um programa baseado em uma matriz de competências9. Segundo a
matriz de competências do Ministério da Educação (MEC) e da Comissão Na-
cional de Residência Médica (CNRM) desenvolvido pelo Inca e pela Sociedade
Brasileira de Cirurgia Oncológica (SBCO), o programa de residência médica em
Cirurgia Oncológica deve:
• Capacitar o médico residente a realizar o diagnóstico e tratamento cirúrgico

das afecções oncológicas cirúrgicas, conhecer as opções não operatórias e de-
senvolver pensamento crítico-reflexivo, tornando-o progressivamente respon-
sável e independente;
• Executar o atendimento ao paciente oncológico, nos âmbitos individual

e coletivo, com geração de vínculo na relação interpessoal e de identidade
enquanto membro do sistema de saúde; realizar o plano diagnóstico e de
tratamento para as afecções na sua área de atuação, nos cenários de prática
ambulatorial e hospitalar, nos diferentes níveis de atenção à saúde, com
intervenções de promoção, prevenção e recuperação; indicar e executar o
tratamento cirúrgico e desenvolver o pensamento crítico e reflexivo ao co-
nhecimento científico e a sua prática profissional, tornando-o progressiva-
mente autônomo.
• Praticar a comunicação verbal e não verbal com empatia, comprometido com

o seu paciente;
• Dar seguimento a sua educação permanente, buscando manter a sua com-

petência diante do desenvolvimento do conhecimento com profissiona-
lismo, compreensão dos determinantes sociais do processo de saúde e de
doença e de exercer a liderança horizontal na equipe interdisciplinar e mul-
tiprofissional de saúde.
No Brasil, a primeira residência médica em Cancerologia reconhecida como

tal foi no Inca, em 1946, quando o Serviço Nacional de Câncer (precursor do Inca)
ficava no Hospital Universitário Gaffrée e Guinle.
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Figura 1. Hospital Universitário Gaffrée e Guinle, na Tijuca, ocupado pelo

Inca durante a construção de sua sede própria, na Praça Cruz Vermelha.
Em 1957, o Inca passa a funcionar nas atuais dependências dividido em seções

especializadas. Desde sua inauguração, nunca deixou de ter uma turma de resi-
dência médica em Oncologia Clínica e Cirurgia Oncológica. Em 1981, houve a
regulamentação da residência médica em Cirurgia Oncológica, por meio da lei nº
6.932. Era uma demanda antiga da classe, que obrigou os diferentes programas de
residência a organizarem-se, e proveu diferentes direitos, como remuneração fixa
e carga horária.
Figura 2. Imóvel inacabado cedido à União para ser a sede definitiva do

Instituto de Câncer.
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Figura 3. O imóvel em construção foi ampliado para abrigar a sede
definitiva do Serviço Nacional de Câncer e do Instituto de Câncer.
Figura 4. Sede própria e definitiva do Instituto Nacional de Câncer, em 1958.
41
A realização de rodízio pelos residentes de Cirurgia Oncológica nas diferentes

especialidades e subespecialidades, serviços e departamentos em Oncologia é justi-
ficado pela necessidade de um conhecimento amplo da Oncologia. Por esse motivo,
seguindo as recomendações da SBCO, o residente no INCA, durante o primeiro e
o segundo anos, deve participar do rodízio nas diversas especialidades cirúrgicas.
Historicamente, o último ano é reservado para a área de concentração definida pre-
viamente ou de principal atuação, podendo o residente escolher as especialidades
que irão compor seu curriculum no terceiro ano. Optando por rodar no Serviço de
Cirurgia Abdominal e Pélvica, o residente do terceiro ano deverá ter feito ou partici-
pado das principais cirurgias do tubo digestivo e sarcomas retroperitoneais.
Ao término do primeiro ano de residência em Cirurgia Oncológica, o

médico deve estar apto a:
1. Formular hipóteses diagnósticas gerais e diagnósticos diferenciais das afecções
oncológicas, indicar os exames complementares pertinentes e a terapêutica;
2. Dominar anatomia cirúrgica, resposta endócrino-metabólica ao trauma e
nutrição em cirurgia;
3. Indicar e interpretar os principais exames de imagem;
4. Conduzir o preparo do paciente no pré-operatório;
5. Dominar a epidemiologia e a etiologia do câncer;
6. Avaliar a biologia de tumores, notadamente o processo de transformação
de célula normal em tumoral; mutações em oncogenes, genes supressores de
tumores, proteínas de reparo e correceptores imunológicos; vias de sinalização
celular, fundamentos e limitações das técnicas e dos testes moleculares;
7. Avaliar a existência da desnutrição e das suas repercussões no tratamento do
paciente oncológico;
8. Valorizar o Sistema Público de Saúde, suas propriedades e possibilidades,
consciente dos mecanismos utilizados para concessão de medicamentos para
os pacientes de acordo com as normas vigentes;
9. Dominar o estadiamento de tumores: conhecimento da classificação TNM e
implicações prognósticas e terapêuticas; diferença entre estadiamento clínico e
patológico; diferenças entre estadiamento patológico com ou sem tratamento
neoadjuvante; “stage migration” como consequência de testes mais sensíveis;
10. Demonstrar cuidado e respeito na interação com os pacientes e familiares,
considerando valores e crenças;
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11. Avaliar e praticar os conceitos fundamentais da ética médica;
12. Analisar os aspectos médico-legais envolvidos no exercício da prática médica;
13. Obter o consentimento livre e esclarecido do paciente ou familiar em caso
de impossibilidade do paciente, após explicação simples, em linguagem apro-
priada para o entendimento sobre os procedimentos a serem realizados, suas
indicações e complicações;
14. Estabelecer relação respeitosa com demais médicos e equipe multiprofis-
sional, além dos demais funcionários da Instituição;
15. Elaborar prontuário médico legível para cada paciente, contendo os dados
clínicos para a condução do caso, preenchido em cada avaliação em ordem
cronológica, com data, hora, assinatura e número de registro no Conselho Re-
gional de Medicina, e mantê-lo atualizado;
16. Realizar a prescrição do plano terapêutico, informado e aceito pelo pacien-
te e/ou seu responsável legal;
17. Acompanhar o paciente da internação até a alta hospitalar;
18. Produzir relatório específico para continuidade terapêutica e seguimento
clínico;
19. Dominar o diagnóstico, plano terapêutico e as técnicas cirúrgicas nos cân-
ceres das seguintes regiões:
I. Mama: tumorectomia (exérese) de nódulos, biópsia incisional, biópsias
de lesões cutâneas da mama e drenagens e/ou aspiração de seromas.
II. Cabeça e Pescoço: nasofibrolaringoscopia, biópsias, traqueostomias eletivas,
tireoidectomias sem esvaziamento e ressecção de glândula submandibular.
III. Parede Torácica: drenagens torácicas, pleurodese e biópsias de pleura.
IV. Trato digestivo alto e baixo: cirurgias paliativas (gastrostomia, gastroen-
teroamasto-mose, jejunostomia), fechamento de ileostomia ou colostomia,
ressecção de lesões do canal anal.
V. Aparelho reprodutor feminino: colposcopia e curetagem uterina diag-
nóstica, salpingooforectomia via abdominal, laparoscopia diagnóstica e his-
terectomia extrafascial via abdominal.
VI. Aparelho geniturinário masculino: orquiectomia subcapsular e ressec-
ção de lesões para diagnóstico ou terapêutica do pênis.
VII. Pele e tecido ósseo e conjuntivo: Melanomas – Biópsias e Ampliações
de margem e não melanoma – Ressecções locais e Biópsias.
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Ao término do segundo ano de residência em Cirurgia Oncológica, o

médico deve estar apto a:
1. Dominar o atendimento aos pacientes críticos (unidade de terapia intensi-
va e na emergência) e identificar e tratar as principais complicações clínicas
pós-operatórias;
2. Compreender as bases da Imunologia e Imunoterapia no câncer. Orientar as
indicações de vacinas em pacientes oncológicos sob seus cuidados;
3. Dominar o conceito de Prevenção em Oncologia e articular em sua prática
diária: “overdiagnosis” – conceito e impacto; prevenção primária, secundária e
terciária; mudanças de hábitos em prevenção primária; quimioprevenção em
mama, cólon, próstata, cabeça e pescoço e tumores ginecológicos; prevenção
em pacientes com síndromes hereditárias de risco;
4. Dominar os princípios da Oncologia Clínica;
5. Dominar os princípios da radioterapia;
6. Compreender o diagnóstico, os métodos laboratoriais e a patologia molecular;
7. Analisar os princípios de pesquisa clínica voltados ao câncer;
8. Demonstrar conhecimento sobre os métodos de imagem, indicações e in-
terpretação, no diagnóstico e tratamento dos cânceres mais prevalentes;
9. Dominar o diagnóstico, o plano terapêutico e as seguintes técnicas cirúrgi-
cas nos cânceres das seguintes regiões:
I. Mama: ressecção de setor mamário (segmentectomia, quadrantectomias),
mastectomia simples, dutectomia, centralectomias e estudo de linfonodo
sentinela.
II. Cabeça e Pescoço: tireoidectomia sem esvaziamento, ressecção simples
de tumor de boca, ressecção simples de tumor de lábio, reconstruções sim-
ples e esvaziamentos cervicais seletivos.
III. Neoplasias do tórax: pleuroscopia, videotoracoscopia diagnóstica, me-
diastinoscopia diagnóstica e toracectomia com ou sem reconstrução.
IV. Trato digestivo alto e baixo: gastrectomias paliativas parciais, totais e
subtotais, derivações biliares, ressecção hepática em cunha, pancreatecto-
mias corpo-caudais abertas, cirurgias paliativas (colón, reto, ânus) e urgên-
cias oncológicas: colectomias e retossigmoidectomias.
V. Aparelho reprodutor feminino: conização clássica e cirurgia de alta fre-
quência, vulvectomia parcial, colpectomia, cirurgia de estadiamento e sal-
pingooforectomia laparoscópica.
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VI. Aparelho geniturinário masculino: orquiectomia total bilateral, cistos-
copia diagnóstica, cistectomia parcial e amputações parciais/totais de pênis.
VII. Pele e tecido ósseo e conjuntivo: melanomas – ampliação de margem
com pesquisa do linfonodo sentinela e reconstruções com retalhos mio-
cutâneos simples e não melanoma: ressecções profundas e reconstruções
com rotação de retalho e enxerto de pele.
VIII. Acessos vasculares no paciente oncológico – acesso para quimiote-
rapia venosa – passagem e retirada de cateter port-a-cath® para quimio-
terapia venosa.
IX. Cirurgias de urgência em Oncologia: urgências oncológicas – traque-
ostomia de urgência, diagnóstico e condução de neutropenia febril, tra-
tamento de pneumotórax, toracocentese de alívio, paracentese de alívio e
diagnóstico, condução de compressão medular neoplásica.
X. Dominar a realização de laparotomias e laparoscopias diagnósticas e
para estadiamento de afecções neoplásicas benignas e malignas.
Ao término do terceiro ano de residência em Cirurgia Oncológica, o médico

deve estar apto a:
1. Manejar o suporte para os pacientes e familiares nos casos de Medicina Pa-
liativa e de terminalidade da vida;
2. Tomar decisões sob condições adversas, com controle emocional e equilí-
brio, demonstrando seus conhecimentos e sua liderança no sentido de minimi-
zar eventuais complicações, mantendo consciência de suas limitações;
3. Dominar o diagnóstico, plano terapêutico e as técnicas cirúrgicas nos cance-
res das seguintes regiões:
I. Mama: ressecção de setor mamário com linfadenectomia axilar – cen-
tralectomia com linfadenectomia axilar, mastectomia radical, mastectomia
radical modificada, linfadenectomia axilar, exérese de lesão mamária por
marcação estereotáxica, resgate em recidiva locorregional de pequeno porte
em câncer de mama e resgate em recidiva locorregional de grande porte em
câncer de mama com toracectomias.
II. Cabeça e Pescoço: tireoidectomia com esvaziamento, parotidectomia e cirur-
gia de resgate; cavidade oral – reconstruções simples, esvaziamentos cervicais,
mandibulectomia e glossectomia e laringe – esvaziamentos cervicais.
III. Neoplasias do tórax: pulmão - cunha/nodulectomia aberta, lobectomias
segmentares e pneumectomia.
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IV. Trato digestivo alto e baixo: esofagectomias abertas, gastrectomias to-

tal e subtotal D2, abertas e degastrogastrectomias; duodenopancreatec-
tomia aberta, pancreatectomia corpo-caudal aberta, ressecções hepáticas
segmentares, hepatectomias direita e esquerda e ressecção hepática em
cunha; colectomia aberta, retossigmoidectomia aberta com excisão me-
sorretal total, amputação abdominoperineal aberta, exenterações pélvicas,
derivações urinárias em Bricker ou colostomia úmida, cirurgias para reci-
divas locorregionais, cirurgia citorredutora para metástases peritoneais e
ressecções de tumores retroperitoneais.
V. Aparelho reprodutor feminino: colo e corpo do útero – histerecto-
mia tipo B e C aberta, linfadenectomia pélvica aberta, linfadenectomia
retroperitoneal aberta, exenterações pélvicas com reconstrução urinária,
vulvectomia radical e linfadenectomia inguinofemoral e citorredução ci-
rúrgica de tumores de ovário.
VI. Aparelho geniturinário masculino: prostatectomia radical, cisto-
prostatectomia radical, exenterações pélvicas anteriores com derivações
urinárias, linfadenectomias retroperitoneais em tumores de testículo,
emasculação, linfadenectomia inguino-ilíaca em câncer de pênis, nefrec-
tomias parciais/radicais e suprarrenalectomia.
VII. Pele e tecido ósseo e conjuntivo: melanomas – reconstruções com re-
talhos miocutâneos complexos e não melanoma: linfadenectomias topo-
gráficas e ressecções alargadas com grupos musculares e ou ossos/vasos.
VIII. Cirurgias de urgência em Oncologia: condução de paciente com
obstrução intestinal, cirurgia em paciente com hemorragia intra-abdomi-
nal, condução de pacientes com fístulas digestivas, condução de síndrome
compartimental abdominal, condução de síndrome de compartimento em
membros e condução de paciente com sangramento tumoral.
4. Produzir um artigo científico utilizando o método de investigação e apresen-

tá-lo em congresso médico, revista científica ou publicamente;
5. Compreender os princípios da Cirurgia Robótica em Oncologia: particula-
ridades, indicações e riscos;
6. Analisar os custos da prática médica e utilizá-los em benefício do paciente
mantendo os padrões de excelência. Avaliar a relação custo/benefício para as
boas práticas na indicação de medicamentos e exames complementares;
7. Analisar as Síndromes de Predisposição Hereditária e orientação oncogenética;
46
8. Manter a constância de seus processos de aprendizagem (aprender a apren-
der), buscando melhorar sua expertise, procurando sempre prestar um atendi-
mento de qualidade máxima;
9. Aplicar seus conhecimentos e habilidades na prevenção da doença e na
promoção da saúde;
10. Demonstrar, sob supervisão, as habilidades técnicas adquiridas em todos os
procedimentos urológicos, de pequenos e de grande porte.
O Serviço de Cirurgia Abdômino-Pélvica é organizado em três grupos, a saber:

hepato-bilio-pancreático, esôfago e estômago e colorretal. Essa divisão permite a
discussão dos casos em regime multidisciplinar com Radiologista semanalmente,
em reunião científica de cada grupo, além de permitir ao R3 engajar-se em linha
de pesquisa do grupo para realização do TCC.
Atualmente, realizamos cirurgias com abordagem convencional laparotômica,
videolaparoscópica e robótica. Nossa expectativa é que, ao terminar o programa de
residência médica em cirurgia oncológica, o R3 saiba proceder o ato cirúrgico das
duas primeiras formas, mas já tenha condições de iniciar o treinamento robótico
avançado. Nossa sugestão para o R3 com interesse na atuação em cirurgia abdômi-
no-pélvica é que reserve o máximo de tempo para nosso serviço, permitindo um
completo desenvolvimento de suas capacidades.
4. OS DESAFIOS DA CIRURGIA ONCOLÓGICA

A única coisa que separa um amador de um expert é a dedicação. Acredita-se
que os ditos “dons naturais” sejam mera consequência da capacidade de concen-
tração em uma determinada atividade. O talento parece ser resultado direto da
dedicação ou do desejo de fazer melhor10. A maioria dos amadores chega somente
até um estágio de conforto e não dedica tempo suficiente para melhorar. A falta de
ambição e dedicação de um cirurgião pode torná-lo medíocre.
Veja no gráfico (figura 5) que a maioria das pessoas acaba em três categorias
diante de uma atividade nova: expert, amador ou desistente. Os desistentes são
aqueles que decidem que não vale a pena continuar. A classe dos amadores é in-
trigante, pois são os que ficam satisfeitos com o nível em que estão. Em outras
palavras, eles superaram o desgaste da fase inicial, mas não querem entrar em ou-
tra fase de estresse, sair da zona de conforto necessária para se tornar excelente
no que escolheram fazer. E, na verdade, esse é o grande diferencial dos experts. O
salto para longe do amadorismo e da zona de mediocridade consiste em quebrar a
barreira da paixão. A atividade fica tão prazerosa que nos apaixonamos por ela. E é
esse sentimento, essa sensação que o motiva a seguir melhorando11.
47
Figura 5. As três categorias de habilidades e seu desenvolvimento ao longo

do tempo.
Fácil
t
p er “Vou fazer melhor
ex da próxima vez”
Barreira da paixão
Habilidade
zona da
mediocridade
amador
“Agora que aprendi,

Barreira da vou continuar assim”
frustração
Difícil
desis “Isso não é pra mim”

tente
s
primeira vez Tempo Anos/décadas
O residente em Cirurgia Oncológica deve superar a fase inicial e a fase interme-

diária. A Oncologia é uma especialidade em constante evolução. Parar de estudar
e de aprender, especificamente nessa área da Medicina, significa involuir. Treinar
e praticar a especialidade cirúrgica oncológica é estressante. Durante a residência,
muitos futuros cirurgiões oncológicos lidam com o estresse na esperança de que
as coisas melhorem quando iniciarem a prática cirúrgica e terminarem a residên-
cia. Assumir tal atitude de sobrevivência muitas vezes enfraquece relacionamentos
e atividades pessoais que dão sentido, significado e equilíbrio na vida. Embora
muitas vezes pretendam recuperar o equilíbrio após a conclusão do treinamento,
muitos cirurgiões acham que simplesmente trocaram um conjunto de desafios (as
demandas de formação) para o outro (as demandas de iniciar uma nova prática).
Muitos reagem mantendo uma estratégia de gratificação adiada, que presume que
as coisas acabarão por melhorar espontaneamente. Manter essa estratégia por um
longo período de tempo pode levar ao esgotamento, perda de entusiasmo pelo
trabalho e atrofia de atividades e relacionamentos pessoais que ajudam a fornecer
48
um propósito e significado. Devemos reconhecer a importância que o bem-estar
pessoal tem e que ele dá aos cirurgiões a oportunidade de identificar prioridades,
tomar decisões que equilibram objetivos pessoais e profissionais e de desenvolver
a prática de hábitos que podem ser sustentáveis ao longo de sua carreira12.
A prática da Oncologia Cirúrgica oferece um grande potencial pessoal e pro-
fissional de satisfação. Poucas carreiras têm um impacto tão profundo na vida de
outras pessoas e extraem tanto significado do trabalho13. Identificando as priorida-
des da vida pessoal e profissional, o oncologista cirúrgico pode encontrar valores,
escolher o tipo de prática ideal, gerenciar os agentes estressores e traçar um pla-
no de carreira que consiga equilibrar trabalho e vida pessoal, além de nutrir seu
bem-estar pessoal. Essas estratégias podem diminuir a probabilidade de burnout
e ajudar os oncologistas cirúrgicos a alcançar a satisfação pessoal e profissional.
O meu interesse, quando sugeri o capítulo, foi de promover a residência em cirur-

gia oncológica, mesmo que eventualmente com algum exagero.
Eduardo Linhares
REFERÊNCIAS
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2. Geraldes N. O nascimento da moderna cirurgia: William Halsted [Internet]. Acessado em: 4 mai 2021. Disponível em:
<https://xaropedeletrinhas.com.br/o-nascimento-da-moderna-cirurgia-william-halsted/>.
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from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg. 1894;20(5):497-555.
4. de Jesus LE. Ensinar cirurgia: como e para quem? Rev Col Bras Cir. 2008;35(2):136-40.
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nível em: <http://portal.mec.gov.br/index.php?option=com_docman&view=download&alias=102771-matriz-cirurgia-on-
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10. Dedy NJ, Bonrath EM, Zevin B, Grantcharov TP. Teaching nontechnical skills in surgical residency: a systematic review
of current approaches and outcomes. Surgery. 2013;154(5):1000-8.
11. Rego S. O profissionalismo e a formação médica. Rev Bras Educ Med. 2012;36(4):446.
12. Shanafelt T. A career in surgical oncology: finding meaning, balance, and personal satisfaction. Ann Surg Oncol.
2008;15(2):400-406.
13. Neuhaus P. Why should young doctors choose to become surgeons? Ann Surg. 2007;246(6):911-5.
49
ANATOMIA PATOLÓGICA
EM ONCOLOGIA DO TRATO
GASTROINTESTINAL
Ivanir Martins de Oliveira
Fabiana Rezende Rodrigues

2
50
1. INTRODUÇÃO
Os tumores malignos do trato gastrointestinal e do fígado estão entre os mais
frequentes em todo o mundo e constituem um problema de saúde. Esses tumores
estão entre as principais causas de morte em oncologia1,2. Fatores ambientais e he-
reditários podem contribuir na etiologia dessas neoplasias. O tabagismo e os fato-
res ligados ao estilo de vida, como a exposição a agentes infecciosos, consumo de
álcool, atividade física e hábitos dietéticos podem contribuir de forma importante
na sua ocorrência. A abordagem diagnóstica anatomopatológica é necessária e fun-
damental para definir a conduta, avaliar o prognóstico e determinar o tratamento
dos pacientes, seja no período pré, peri ou pós-terapia.
2. TUMORES DO ESÔFAGO
2.1. Classificação dos tumores de esôfago
Segundo dados de 2019 da Organização Mundial da Saúde (OMS), os tumores
epiteliais do esôfago são classificados3 em tumores epiteliais benignos e precurso-
res, e tumores epiteliais malignos (tabela 1).
As duas lesões precursoras do câncer de esôfago são a displasia no esôfago
de Barrett (tipo intestinal e tipo foveolar = tipo gástrico) e a displasia do epitélio
escamoso esofágico (precursoras do adenocarcinoma e do carcinoma escamoso,
respectivamente). Ambos os tipos de displasias podem ser classificados em baixo
grau ou alto grau. Atualmente já se tem maior conhecimento sobre as vias mole-
culares e características patológicas de carcinogênese do esôfago de Barrett, mas
a displasia escamosa do esôfago permanece uma forma de neoplasia ainda mal
compreendida cientificamente3.
O câncer de esôfago ocorre com maior frequência no sexo masculino, entre
a quinta e a oitava década de vida (mediana na sétima década de vida)4. As duas
neoplasias epiteliais malignas mais comuns do esôfago são o carcinoma esca-
moso e o adenocarcinoma, que apresentam incidências variáveis nas diferen-
tes partes do mundo5, além de fatores de risco diferentes. Embora o carcinoma
51
escamoso do esôfago ainda seja o tipo histológico predominante, a incidência do

adenocarcinoma do esôfago e da junção esofagogástrica vem aumentando nos
países ocidentais6.
Tabela 1. Classificação dos tumores epiteliais de esôfago (OMS, 2019)1
Tumores epiteliais benignos e precursores Tumores epiteliais malignos
Papiloma escamoso e papilomatose escamosa Adenocarcinoma
Neoplasia intraepitelial glandular de baixo e de

Carcinoma adenoide cístico
alto grau (displasia glandular de Barrett)
Neoplasia intraepitelial escamosa de baixo e de

Carcinoma mucoepidermoide
alto graus (displasia escamosa)
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma escamoso
(epidermoide)
Carcinoma indiferenciado
Neoplasias neuroendócrinas
2.2. Patologia do carcinoma de esôfago

O carcinoma escamoso localiza-se, com maior frequência, no terço médio do
esôfago, e o adenocarcinoma no terço inferior7,8. O câncer de esôfago inicial (tipo
0) é definido como aquele que invade, no máximo, a camada submucosa (pode
ser intraepitelial – in situ – ou invadir a lâmina própria, muscular da mucosa e
submucosa), independentemente da presença de metástase linfonodal. O câncer
avançado (tipos 1, 2, 3, 4) é aquele que vai além da camada submucosa (pode inva-
dir a muscular própria, a adventícia e as estruturas adjacentes)9.
2.2.1. Tipos macroscópicos do câncer inicial de esôfago

A classificação macroscópica mais utilizada para carcinoma inicial é a des-
crita pela Sociedade Japonesa de Esôfago9, que descreve os seguintes tipos
52
macroscópicos: 0-Tipo I, polipoide; 0-Tipo II, superficial, que é subdividido em
três subtipos: 0-Tipo IIa, superficial elevado; 0-Tipo IIb, superficial plano; e 0-Tipo
IIc, superficial deprimido, além do 0-Tipo III, escavado ou ulcerado (figura 1).
Figura 1. Tipos macroscópicos do carcinoma inicial de esôfago.
0-Tipo I = polipoide
0-Tipo IIa = superficial elevado
0-Tipo IIb = superficial plano
0-Tipo IIc = superficial deprimido
0-Tipo III = escavado ou ulcerado
2.2.2. Tipos macroscópicos do câncer avançado de esôfago

Os carcinomas avançados do esôfago podem ser classificados macroscopica-
mente em: tipo 1, vegetante; tipo 2, ulcerado e bem delimitado; tipo 3, ulcerado e
mal delimitado; e o tipo 4, infiltrativo9 (figura 2).
Figura 2. Tipos macroscópicos do carcinoma avançado de esôfago.
Tipo 1 = vegetante
Tipo 2 = ulcerado bem delimitado
Tipo 3 = ulcerado e mal delimitado
Tipo 4 = infiltrativo
53
2.3. Fatores prognósticos do câncer de esôfago10

a. Tipo histológico
b. Grau de diferenciação histológica (bem, moderadamente e pouco diferenciado)
c. Localização do tumor
d. Tamanho do tumor
e. Nível de invasão nas camadas da parede do esôfago (categoria T do sistema TNM)17
f. Número de linfonodos positivos/número de linfonodos isolados11 (mínimo
de sete linfonodos3; categoria N do sistema TNM17)
g. Extravasamento neoplásico extra-linfonodal12
h. Invasão neoplásica linfática
i. Invasão neoplásica vascular sanguínea
j. Invasão neoplásica perineural
k. Margem de ressecção circunferencial (radial)
l. Margens de ressecção proximal e distal
m. Metástase à distância
n. Resposta histológica pós-quimiorradioterapia neoadjuvante (classificação
de Mandard)13
o. Classificação patológica (estadiamento patológico; pTNM ou ypTNM, AJCC
8ª edição)17
Tabela 2. Definição do sistema de regressão tumoral (GRT) de Mandard.
Grau de Regressão
Resposta histológica
Tumoral (GRT)
Grau 1 Sem tumor residual
Grau 2 Raras células malignas residuais esparsas em meio à fibrose
Ninhos maiores de células malignas em meio à fibrose

Grau 3
predominante
Grau 4 Áreas de carcinoma residual predominam em relação à fibrose
Grau 5 Carcinoma sem alterações de regressão
54
3. TUMORES DO ESTÔMAGO
3.1. Classificação dos tumores epiteliais do estômago
Atualmente, a Organização Mundial da Saúde classifica as lesões pré-malignas
do trato gastrointestinal (TGI) como neoplasia intraepitelial3. As displasias de alto
grau em espécimes cirúrgicos gástricos são relatadas como carcinoma in situ. O
termo “carcinoma in situ” não é comumente usado em lesões glandulares neoplá-
sicas do TGI (tabela 3).
Tabela 3. Classificação dos tumores epiteliais do estômago (OMS, 2019)1.
Tumores epiteliais benignos e

Tumores epiteliais malignos
precursores
Neoplasia intraepitelial glandular de Adenocarcinoma (vários padrões
baixo e de alto grau histológicos)
Displasia serrilhada de baixo grau e
de alto grau (displasia tipo intestinal,
Carcinoma escamoso (epidermoide)
displasia tipo foveolar gástrica e
displasia tipo cripta gástrica)
Adenoma tipo intestinal de baixo e de
alto grau (esporádico ou sindrômico)
Carcinoma indiferenciado (padrão de
grandes células com fenótipo rabdoide,
Pólipo adenomatoso de baixo e de alto grau
pleomórfico, sarcomatoide ou células
gigantes tipo osteoclastos)
Gastroblastoma
Neoplasias neuroendócrinas
Os adenocarcinomas são o tipo histológico mais comum dos carcinomas gás-

tricos e apresentam subtipos de acordo com os vários padrões histológicos: tu-
bular, papilífero, de células parietais, micropapilar, mucoepidermoide, mucinoso,
com células em anel de sinete, pouco coesivo (com células soltas), medular com
estroma linfoide (tipo linfoepitelioma), hepatoide, com células de Paneth e misto
55
(mistura de subtipos)3 (tabela 3). No sistema de classificação histopatológica de

Lauren, os adenocarcinomas gástricos podem ser subdivididos em tipo intestinal
e tipo difuso20. O tipo intestinal é caracterizado por estruturas glanduliformes ou
tubulares, e o tipo difuso é constituído por grupos de células pouco coesas ou
células soltas, infiltrativas, e raramente formam estruturas tubulares rudimenta-
res. Alguns adenocarcinomas têm componentes dos dois subtipos, sendo referidos
como subtipo misto.
Em 2014, o The Cancer Genome Atlas (TCGA) publicou um estudo em que
estabelece uma classificação molecular para o adenocarcinoma gástrico em quatro
subtipos: Epstein-Barr positivo, instabilidade de microssatélite (MSI), genoma es-
tável (GS) e instabilidade cromossômica21.
3.2. Patologia do carcinoma gástrico

O adenocarcinoma gástrico é uma neoplasia maligna multifatorial, sendo
90% dos casos esporádicos e 10% familial/hereditário22. O desenvolvimento dos
adenocarcinomas gástricos não cárdicos do tipo intestinal está associado à infec-
ção crônica pela Helicobacter pylori (cancerígena classe I). A patogênese ocorre
de forma lenta e progressiva, produzindo as seguintes lesões: gastrite não atró-
fica, gastrite atrófica multifocal sem metaplasia intestinal, metaplasia intestinal e
displasia (Cascata de Correa)23,24. As três últimas lesões são consideradas estágios
pré-malignos25. A maioria dos carcinomas gástricos é composta de adenocarcino-
mas (90%), cuja incidência é duas vezes maior nos homens do que nas mulheres26,
ocorrendo com maior frequência na sétima e oitava década de vida e com locali-
zação mais frequente na metade distal do estômago na pequena curvatura. O ade-
nocarcinoma gástrico precoce ou inicial (T1) é definido como aquele que invade a
mucosa e/ou a submucosa, independentemente do comprometimento neoplásico
dos linfonodos. O carcinoma gástrico avançado é aquele que vai além da submu-
cosa (camada muscular própria, subserosa, serosa, estruturas e órgãos adjacentes;
T2-4). A classificação macroscópica do carcinoma gástrico é categorizada em tipo
superficial (tipo 0), que é típica dos carcinomas T1, e o tipo avançado (tipos 1, 2, 3,
4 e 5), típico dos carcinomas T2-T427.
3.2.1. Tipos macroscópicos do carcinoma superficial de estômago

A classificação macroscópica do carcinoma gástrico tipo 0 descreve os se-
guintes tipos: tipo 0-I, polipoide, tipo 0-II, superficial, que compreende os
subtipos 0-IIa, superficial elevado, 0-IIb, superficial plano, e 0-IIc, superficial
deprimido, além do tipo 0-III, ulcerado ou escavado (figura 3)27. As lesões que
medem mais de 3,0mm de elevação a partir da superfície mucosa são classifi-
cadas como polipoides (tipo 0-I) e aquelas cuja elevação é igual ou menor que
3,0mm são classificadas como superficiais elevadas (tipo 0-IIa). Os carcinomas
superficiais constituídos por dois ou mais aspectos macroscópicos devem ter
56
esses componentes descritos na ordem do componente que ocupa a maior área
na superfície da mucosa. Por exemplo: tipo 0-IIa + IIc, interpretando-se que,
nesse exemplo, o componente IIa é o de maior tamanho na superfície mucosa,
pois está relatado como primeiro componente27.
Figura 3. Subclassificação macroscópica do carcinoma gástrico do tipo 01.
TIPO 0-I
TIPO 0- I
TIPO 0-II
Subtipo IIa
Subtipo IIb TIPO 0-IIa
Subtipo IIc
TIPO 0-III TIPO 0- IIc
TIPO 0- III
Fotos macroscópicas do acervo da Divisão de Patologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca)
3.2.2. Tipos macroscópicos do carcinoma avançado de estômago

Com base na classificação de Borrmann (1926)28, os aspectos macroscópicos de
apresentação do carcinoma gástrico avançado podem ser os seguintes tipos: tipo
1, massa tumoral vegetante; tipo 2, ulcerado com bordas bem delimitadas; tipo 3,
ulcerado com bordas infiltrativas; tipo 4, infiltrativo27. O tipo 5 foi descrito poste-
riormente e refere-se a tumores não classificados em qualquer dos tipos anteriores
(figura 4).
57
Figura 4. Tipos macroscópicos do carcinoma gástrico avançado – tipos 1, 2,

3 e 4 (classificação de Borrmann)1.
FORMAS MACROSCÓPICAS DO CÂNCER GÁSTRICO AVANÇADO

Borrmann I – Vegetante
Borrmann II – Ulcerado de bordas bem delimitadas
Borrmann III – Ulcerado de bordas mal delimitadas
Borrmann IV – Infiltrativo
Fotos macroscópicas do acervo da Divisão de Patologia do Instituto Nacional de Câncer (Inca)
3.3. Fatores prognósticos do adenocarcinoma gástrico

a. Tipo histológico;
b. Grau histológico (bem, moderadamente e pouco diferenciado);
c. Tamanho do tumor;
d. Localização do tumor;
e. Nível de invasão nas camadas da parede do estômago (categoria T do
sistema TNM)17;
f. Número de linfonodos positivos/número de linfonodos isolados (mínimo de
16 linfonodos isolados; categoria N do sistema TNM17);
58
g. Invasão neoplásica linfática;
h. Invasão neoplásica vascular sanguínea;
i. Invasão neoplásica perineural;
j. Margens de ressecção proximal, distal e circunferencial (radial);
k. Metástase à distância;
l. Resposta histológica pós-quimiorradioterapia neoadjuvante (classificação
de Mandard)13;
m. Classificação patológica (estadiamento patológico; pTNM ou ypTNM,
AJCC 8ª edição)17.
4. TUMORES DO INTESTINO DELGADO

4.1. Classificação dos tumores epiteliais do intestino delgado
O intestino delgado (ID) abriga menos de 5% das neoplasias malignas do tubo di-
gestivo. A frequência do câncer no ID decresce progressivamente nos três segmentos,
do duodeno (55-75%), jejuno (15-25%) até o íleo (10-15%)48. A maioria dos carcinomas
do duodeno se origina no epitélio superficial da mucosa, na região periampular e são
do tipo intestinal49. Os adenomas do tipo intestinal podem ocorrer em qualquer local
do ID, mas são mais frequentes no duodeno e na região da ampola de Vater (tabela 4)50.
Tabela 4. Classificação dos tumores epiteliais do intestino delgado (OMS, 2019)1.

precursores
Pólipos adenomatosos com displasia
Adenocarcinoma (vários padrões
epitelial de baixo e de alto grau
histológicos: mucinoso, com células em
Adenoma de tipo intestinal de baixo e
anel de sinete, medular, tipo intestinal,
alto grau
tipo pancreatobiliar e tubular)
Displasia serrilhada de alto e baixo grau
Tumores neuroendócrinos (graus 1, 2 e 3)
Gastrinoma
Adenoma do tipo intestinal de baixo e
Somatostatinoma
de alto grau (esporádico ou sindrômico)
Carcinoide de células enterocromafins
Paraganglioma extra-adrenal
Neoplasia papilífera pancreatobiliar não Carcinomas neuroendócrinos de
invasiva de baixo grau grandes células e de pequenas células
Neoplasia papilífera pancreatobiliar não
Neoplasia mista neuroendócrina e não
invasiva de alto grau
neuroendócrina (MiNEN)
Neoplasia túbulo-papilífera intra-ampolar
59
4.2. Patologia do carcinoma do intestino delgado

O tipo histológico de câncer mais comum no ID é o adenocarcinoma51. Os ade-
nocarcinomas duodenais não ampulares são aqueles que ocorrem nas proximidades
da ampola, sem comprometimento macroscópico e microscópico desta52. São mais
frequentes nos homens do que nas mulheres e na sétima década de vida53. As doenças
inflamatórias crônicas (doença de Crohn e doença celíaca), bem como outros fatores
que expõem o ID a um meio não nativo, constituem fatores de risco importantes para
o adenocarcinoma54,55. Existem associações entre causas hereditárias e a ocorrência de
adenocarcinomas do ID (polipose adenomatosa colônica familial, síndrome de Lyn-
ch e síndrome de Peutz-Jeghers)56,57. Macroscopicamente, os carcinomas do duodeno
têm componente polipoide (um terço dos casos) ou crescimento tipo placa, e os que
surgem no jejuno e íleo tendem a ser circunferenciais e estenosantes58. Na histologia,
os adenocarcinomas do ID são semelhantes aos do cólon, sendo uma grande propor-
ção de adenocarcinomas pouco diferenciados. A sobrevida global nos adenocarcino-
mas do ID parece ser pior do que a dos carcinomas do cólon59.
4.3. Fatores prognósticos do adenocarcinoma de intestino delgado

c. Localização do tumor;
d. Tamanho do tumor;
e. Perfuração tumoral macroscópica;
f. Nível de invasão nas camadas da parede (categoria T do sistema TNM)17;
g. Número de linfonodos positivos/número de linfonodos isolados (mínimo
de seis linfonodos3; categoria N do sistema TNM)17;
h. Invasão neoplásica linfática;
i. Invasão neoplásica vascular sanguínea;
j. Margens de ressecção proximal, distal e circunferencial (radial);
l. Classificação patológica (estadiamento patológico; pTNM - AJCC 8ª edição)17
5. TUMORES DO CÓLON E RETO

5.1. Classificação dos tumores epiteliais do cólon e reto
As neoplasias do cólon e reto devem ser classificadas de acordo com a classificação
histológica proposta pela OMS3 (tabela 5). Os adenocarcinomas podem originar-se
nos adenomas (tubular, túbulo-viloso, viloso, serrilhado séssil ou serrilhado tradicio-
nal). Os adenomas serrilhados sésseis desenvolvem frequentemente displasia epitelial
60
durante sua progressão e são provavelmente precursores dos adenocarcinomas do
cólon direito associados à instabilidade de microssatélite de nível alto (MSI-H). Os
carcinomas com células em anel de sinete61 e os carcinomas neuroendócrinos pouco
diferenciados (subtipos de grandes células e de pequena células) são os tipos histo-
lógicos de carcinomas colorretais que têm prognóstico adverso significante indepen-
dentemente do estadiamento62. O carcinoma medular é um tipo histológico distinto,
caracterizado por infiltração de linfócitos intratumorais, que tem prognóstico melhor
e está fortemente associado à instabilidade de microssatélite (MSI), podendo ocorrer
de forma esporádica ou na síndrome de Lynch63. O adenocarcinoma micropapilar
apresenta maior propensão à invasão linfática e à metástase linfonodal64. O adeno-
carcinoma variante serrilhado está relacionado ao adenoma serrilhado tradicional e
pode ter um prognóstico pior que os adenocarcinomas convencionais65.
Tabela 5. Classificação dos tumores epiteliais do cólon e reto (OMS, 2019)1.

precursores
Displasia serrilhada de baixo grau
Adenocarcinoma (vários padrões
Displasia serrilhada de alto grau:
histológicos: serrilhado, tipo adenoma,
• Pólipo hiperplásico tipo microvesicular
micropapilar, mucinoso, pouco coesivo,
• Pólipo hiperplásico tipo célula
células em anel de sinete, medular)
caliciforme
Polipo adenomatoso com displasia de
baixo grau
Polipo adenomatoso com displasia de
alto grau
Carcinoma com componente
• Adenoma tubular de baixo e de alto grau
sarcomatoide
• Adenoma viloso de baixo e de alto grau
• Adenoma tubuloviloso de baixo e de
alto grau
Tumores neuroendócrinos (graus 1, 2 e 3)
Tumor de célula L, tumor produtor
Neoplasia glandular intraepitelial de de peptídeo tipo Glucagon, tumor
baixo e de alto grau produtor de PP/PYY, carcinoide
de célula enterocromafim, tumor
produtor de serotonina
Carcinoma neuroendócrino
de grandes células e carcinoma
neuroendócrino de pequenas células
Carcinoma misto neuroendócrino e
não neuroendócrino (MiNEN)
61
5.2. Patologia do carcinoma do cólon e do reto

O câncer colorretal (CCR) é o segundo câncer mais comum nas mulheres
e o terceiro câncer mais comum nos homens em todo o mundo. A maioria dos
carcinomas colorretais é composta por adenocarcinomas (mais de 90%)66, mais
frequentemente localizados na metade esquerda do cólon e no reto67. Os fatores
de risco estão relacionados a hábitos dietéticos, predisposição genética (polipo-
se adenomatosa colônica familial, síndromes de câncer hereditário e outras) e
doença inflamatória intestinal crônica68. A patogênese da maioria dos carcino-
mas colorretais é desenvolvida via convencional, por meio da clássica sequência
adenoma-carcinoma. Os demais carcinomas se desenvolvem por meio da via
hipermutante ou ultramutante69. Os CCR podem ser iniciais ou avançados. O
CCR inicial é aquele que invade a mucosa e/ou submucosa independentemente
da presença de linfonodos positivos. A 8ª edição do AJCC para CCR classifica o
carcinoma in situ e o carcinoma intramucoso (com invasão da lâmina própria,
mas sem invasão muscular da mucosa) como Tis; apenas o carcinoma com in-
vasão da submucosa é classificado como T117. O CCR avançado é aquele que vai
além da submucosa (muscular própria, subserosa, serosa, tecidos, estruturas e
órgãos adjacentes).

5.2.1. Classificação macroscópica do carcinoma colorretal superficial
A classificação macroscópica das neoplasias gástricas superficiais também é
aplicada às neoplasias do esôfago e às do cólon e reto27. Os tipos macroscópicos
dos CCR superficiais são semelhantes aos que ocorrem no estômago; no entanto,
existem algumas variações. As lesões polipoides podem ser subclassificadas em:
pediculada (tipo 0-Ip), subpediculada (tipo 0-Isp) e séssil (tipo 0-Is). Geralmen-
te, as lesões deprimidas apresentam mais de um tipo associado (exemplo: tipo
0- IIa + IIc, tipo 0-IIc + IIa e afins). A lesão de espraiamento lateral (laterally
spreading tumor = LST) tem crescimento lateral superficial maior que 10,0mm
de diâmetro e são subclassificadas, de acordo com o aspecto da sua superfície,
em granular (G) ou não granular (NG). As lesões tipo LST não são incluídas
oficialmente na classificação macroscópica70. As lesões superficiais ulceradas (es-
cavadas) tipo 0-III não são descritas no cólon e reto.
62
Figura 5. Tipos macroscópicos do carcinoma colorretal superficial (tipo 0)1.
Polipoide pediculado
Polipoide Polipoide supediculado
Polipoide sessil
lla
lla + dep
Superficial
LST (non - granular)
LST (granular)
llc
llc + lta
Deprimido lla + llc
ls + llc
Tipo 0-I = polipoide (tipo 0-Ip, tipo 0-Isp e tipo 0-Is); tipo 0-II = superficial (tipo 0-IIa = superficial elevado
e tipo 0-IIc = superficial deprimido); associações e lesão tipo LST-NG e LST-G
63
Tabela 6. Classificação macroscópica do carcinoma colorretal avançado.
Tipos macroscópicos principais Descrição
Tipo 1 Vegetante ou polipoide
Tipo 2 Ulcerado de bordas bem definidas
Tipo 3 Ulcerado de bordas infiltrativas
Tipo 4 Infiltrativo difuso
Tipo 5 Não classificável
Os tipos macroscópicos de carcinoma avançado mais comuns no cólon e reto

são o tipo 1 (vegetante) e o tipo 2 (ulcerado de bordas bem definidas)72. O tipo 4
(infiltrativo difuso) ocorre geralmente nos casos de carcinomas de células em anel
de sinete e em carcinomas associados à doença inflamatória intestinal crônica.
5.3. Fatores prognósticos do carcinoma colorretal

c. Tamanho do tumor;
d. Localização;
e. Nível de invasão nas camadas da parede (categoria T do sistema TNM)17;
f. Número de linfonodos positivos/número de linfonodos isolados (mínimo de
12 linfonodos isolados; categoria N do sistema TNM)17;
g. Invasão neoplásica linfática;
h. Invasão neoplásica vascular sanguínea;
i. Invasão neoplásica perineural;
j. Tumor budding;
k. Perfuração da parede;
l. Qualidade da Ressecção Mesorretal Total (RMT) – classificação de Quirke73;
m. Margens de ressecção proximal, distal e circunferencial;
n. Perfuração da parede;
64
o. Metástase à distância;
p. Resposta histológica pós-quimiorradioterapia neoadjuvante (classificação
de Mandard)13;
q. Classificação patológica (estadiamento patológico; pTNM ou ypTNM, AJCC
8ª edição)17.
6. TUMORES DO APÊNDICE VERMIFORME

6.1. Patologia e classificação dos tumores epiteliais do apêndice vermiforme
As neoplasias mucinosas do apêndice ocorrem com maior frequência nos
adultos, na sexta década de vida, e com igual frequência em ambos os sexos. A
maioria das neoplasias mucinosas do apêndice é de baixo grau, manifesta lagos
de mucina hipocelulares, citologia do epitélio branda e não apresentam inva-
são infiltrativa. As neoplasias mucinosas do apêndice de alto grau tem lagos de
mucina hipercelulares com características celulares de atipia acentuada, inva-
são infiltrativa e desmoplasia. Os adenocarcinomas do apêndice ocorrem mais
frequentemente na quinta, sexta e sétima década de vida. O subtipo mucino-
so (constituído por mais de 50% de áreas de mucina) e o subtipo com células
em anel de sinete ocorrem com maior frequência no sexo feminino (53-57% e
62-64%, respectivamente) e os não mucinosos são mais predominantes no sexo
masculino (55%)96. A taxa de sobrevida em cinco anos varia de 19% a 55%97. Os
mucinosos do apêndice conferem melhor prognóstico aos pacientes do que os
adenocarcinomas não mucinosos (tabela 7)98,99.
Tabela 7. Classificação dos tumores epiteliais do apêndice vermiforme

(OMS, 2019)1.

precursores
Pólipo hiperplásico Adenocarcinoma (vários padrões
Lesão serrilhada sem displasia histológicos: mucinoso, de células em
Displasia serrilhada de baixo grau anel de sinete)
Displasia serrilhada de alto grau Adenocarcinoma de células caliciformes
Neoplasia mucinosa apendicular de
baixo grau
Neoplasia mucinosa apendicular de alto
grau
Tumores neuroendócrinos e carcinomas
neuroendócrinos – classificação
semelhante à do cólon e reto
65
7. TUMORES DO CANAL ANAL E PERIANAL

7.1. Patologia e classificação dos tumores epiteliais do canal anal
A maioria dos carcinomas do canal anal é composta por carcinomas escamo-
sos (CEC)102 e são diagnosticados na sexta década de vida ou mais tardiamente.
Os subtipos histológicos de grandes células, não ceratinizantes e basaloides não
apresentam diferenças no prognóstico. CECs com características basaloides proe-
minentes e células neoplásicas pequenas estão ligadas à infecção pelo Papilomaví-
rus Humano (HPV)103. O CEC de padrão basaloide era referido como carcinoma
cloacogênico; porém, atualmente, essa terminologia está ultrapassada e não é mais
usada. Dois tipos de CECs do canal anal diferem no prognóstico: o carcinoma
escamoso verrucoso, que tem bom prognóstico, e o carcinoma escamoso com
microcistos mucinosos, que tem prognóstico desfavorável. Os carcinomas neuro-
endócrinos de alto grau têm comportamento biológico agressivo e prognóstico
adverso comparados ao CEC típico (tabela 8). Os carcinomas da região perianal
são geralmente CECs típicos e raramente exibem características basaloides ou
glandulares102,103. A maioria dos carcinomas do canal anal é tratada adequadamen-
te com quimioterapia e radioterapia104. Os espécimes de ressecções cirúrgicas por
CEC de canal anal são vistos raramente, apenas quando ocorre falha na resposta
ao tratamento clínico (cirurgia de resgate).
Tabela 8. Classificação dos tumores epiteliais do canal anal (OMS, 2019)1.

precursores
Neoplasia intraepitelial escamosa de

baixo grau Carcinoma escamoso
Neoplasia intraepitelial escamosa de Carcinoma escamoso verrucoso
alto grau
Adenocarcinoma
Tumor neuroendócrino graus 1, 2 e 3

Carcinomas neuroendócrinos de
grandes e de pequenas células
66
8. TUMORES DO FÍGADO E VIAS BILIARES INTRA-HEPÁTICAS
8.1. Classificação dos tumores epiteliais do fígado
Tabela 9. Classificação dos tumores epiteliais do fígado1.
Tumores hepatocelulares benignos e

Tumores hepatocelulares malignos
precursores
Carcinoma hepatocelular
Subtipos:
• Carcinoma hepatocelular fibrolamelar
Adenomas hepatocelulares • Carcinoma hepatocelular cirroso
Subtipos: • Carcinoma hepatocelular tipo
• Adenoma hepatocelular com HNF1A células claras
inativado • Carcinoma hepatocelular
• Adenoma hepatocelular inflamatório esteatohepatite
• Adenoma hepatocelular com • Carcinoma hepatocelular
β-catenina ativada macrotrabecular maciço
• Adenoma hepatocelular inflamatório • Carcinoma hepatocelular cromófobo
com β-catenina ativada • Carcinoma hepatocelular rico em
neutrófilos
• Carcinoma hepatocelular rico em
linfócitos
Nódulo displásico de baixo grau
Hepatoblastoma
Nódulo displásico de alto grau
O carcinoma hepatocelular (CHC) constitui cerca de 75% a 85% das neo-

plasias malignas do fígado, sendo as demais malignidades representadas por
colangiocarcinomas e outras neoplasias raras2. A grande maioria dos casos de
CHC é provocada por doença hepática crônica (hepatites B e C, esteatohe-
patite alcoólica e não alcoólica, síndrome metabólica e doenças hereditárias)
ou exposição exógena (aflatoxina B1)105,106. Raramente o CHC é originado da
transformação maligna de um adenoma hepatocelular107. O adenoma hepa-
tocelular com β-catenina ativada e mutação do Exon 3 é o que tem alto risco
de evoluir para CHC (tabela 9)108. São descritos quatro tipos macroscópicos
principais de CHC: nódulo único; grande nódulo dominante com múltiplos
nódulos pequenos satélites (disseminação venular); múltiplos pequenos nó-
dulos de tamanhos e formas semelhantes difusos (cirrótico-mimético) e vá-
rios nódulos de carcinomas primários independentes. Podem ocorrer nódulos
de CHC pediculados109. CHC fibrolamelar ocorre principalmente em adultos
67
jovens e parece ter prognóstico relativamente melhor que o CHC clássico110,111.

Os CHC pequenos (≤ 2,0 cm) são classificados em CHC precoce (early HCC) e
CHC pequeno progressivo (small progressed HCC), pois possuem característi-
cas morfológicas, de crescimento e de evolução distintas112. O prognóstico dos
pacientes com CHC é geralmente sombrio, especialmente nos estágios avan-
çados da doença.
8.2. Fatores prognósticos do carcinoma hepatocelular

a. Subtipo histológico;
b. Grau histológico;
c. Localização;
d. Tipo macroscópico (focalidade e satelitose);
e. Tamanho (categoria T do sistema TNM)17;
f. Efeito de tratamento;
g. Invasão venosa (ramos maiores das veias porta e hepática) e de peque-
nos vasos;
h. Invasão perineural;
i. Margens de ressecção cirúrgica;
j. Linfonodos regionais (mínimo de três linfonodos)17;
l. Classificação patológica (estadiamento patológico) (pTNM ou ypTNM,
AJCC 8ª edição)17;
m. Achados patológicos adicionais (fibrose, cirrose, nódulos displásicos, estea-
tose, esteatohepatite, siderose, hepatite crônica, outros);
8.3. Patologia e classificação dos tumores epiteliais das vias biliares

intra-hepáticas
Nas neoplasias papilíferas intraductais (NPI) com componente de carcino-
ma invasor, o tipo de invasor deve ser especificado. As NPIs com diferenciação
pancreatobiliar do epitélio de revestimento darão origem a um adenocarcinoma
tubular invasor. Já as NPIs com epitélio de revestimento do tipo intestinal estão
mais relacionadas ao carcinoma mucinoso invasor, que tem melhor prognósti-
co123. O colangiocarcinoma intra-hepático (CCih) é o segundo câncer primário
mais comum no fígado depois do HCC, e ocorre em cerca de 10% a 15% dos
casos (tabela 10)124.
68
Tabela 10. Classificação dos tumores epiteliais das vias biliares intra-hepáticas
(OMS, 2019)1.
Tumores biliares benignos e precursores Tumores biliares malignos
• Adenoma de ducto biliar

• Adenofibroma
• Neoplasia biliar intraepitelial de baixo Colangiocarcinoma
e de alto grau Subtipos
• Neoplasia intraductal papilífera com • Colangiocarcinoma de grande ducto
neoplasia intraepitelial de baixo e de intra-hepático
alto grau • Colangiocarcinoma de pequeno
• Neoplasia intraductal papilífera com ducto intra-hepático
carcinoma invasivo associado
• Neoplasia cística mucinosa com Carcinoma indiferenciado
neoplasia intraepitelial de baixo e de Carcinoma hepatocelular e
alto grau colangiocarcinoma combinado
• Neoplasia cística mucinosa com
carcinoma invasivo associado
Tumores neuroendócrinos graus 1, 2 e 3
Carcinomas neuroendócrinos de
grandes células e de pequenas células
Carcinoma misto neuroendócrino e não
neuroendócrino (MiNEN)
8.4. Patologia do colangiocarcinoma intra-hepático

O colangiocarcinoma intra-hepático (CCih) apresenta dois subtipos prin-
cipais: CCih de grande ducto e de pequeno ducto. Os CCihs de grande ducto
originam-se nos grandes ductos intra-hepáticos próximos ao hilo hepático,
proximais aos ductos hepáticos direito e esquerdo, e são semelhantes aos co-
langiocarcinomas peri-hilares e extra-hepáticos, geralmente tendo um padrão
macroscópico de crescimento infiltrativo peri-hilar. Os CChis de grande ducto
69
estão associados a fatores de risco diferentes dos CCih de pequeno ducto,

como infecção hepática, colangite esclerosante primária, hepatolitíase, malfor-
mações do trato biliar (doença de Caroli, fibrose hepática congênita e cistos
de ducto biliar). Já os CCihs de pequeno ducto originam-se na periferia do
fígado, geralmente apresentam padrão macroscópico de crescimento formador
de massa e estão associados a fatores de risco distintos, como infecção viral
(hepatite B e C), cirrose não biliar (doença hepática alcoólica, hemocromato-
se, síndrome metabólica, diabetes e obesidade), exposição química (torotraste,
asbestos, exposição ocupacional ao dicloropropano e diclorometano) e taba-
gismo125. Na histologia, os CCihs são quase que exclusivamente adenocarcino-
mas. Os adenocarcinomas de grande ducto intra-hepático são semelhantes aos
adenocarcinomas de ductos peri-hilar e extra-hepático, formados por ductos e
túbulos com reação desmoplásica proeminente. As invasões perineural e linfá-
tica e a metástase para linfonodos são frequentes. Os CCihs de pequeno ducto
são constituídos, à microscopia, por pequenos ductos, cordões celulares e, por
vezes, formam ninhos sólidos de células neoplásicas126,127. A punção aspirativa
por agulha fina (PAAF) é usada para o diagnóstico de CCih principalmente em
casos de formação da massa tumoral. Os CCihs são carcinomas agressivos com
altas taxas de mortalidade e taxas de sobrevida baixas. Fatores de mau prog-
nóstico e recorrência alta englobam: invasão vascular neoplásica macroscó-
pica, margens cirúrgicas comprometidas e estadiamento avançado (TNM)128.
Os de pequeno ducto de padrão macroscópico formador de massa têm maior
sobrevida em cinco anos pós-ressecção cirúrgica do que os CCihs de grande
ducto129. Nos CCihs, a imunoexpressão de proteína C-reativa é associada a um
melhor prognóstico, enquanto a imunoexpressão de EMA (MOC1) indica pior
prognóstico119,120.
9. TUMORES DO PÂNCREAS
9.1. Classificação dos tumores epiteliais do pâncreas exócrino
Alguns carcinomas invasivos do pâncreas têm origem em lesões neoplásicas
precursoras, como a neoplasia papilífera mucinosa intraductal (NPMID), a ne-
oplasia cística mucinosa intraductal (NCMID), a neoplasia tubulopapilífera in-
traductal (NTPID) e a neoplasia papilífera oncocítica intraductal (NPOID)128. A
maioria dos pacientes com adenocarcinoma ductal do pâncreas (ADP) é diag-
nosticada entre os 55 e 65 anos3. O fator de risco mais conhecido para o câncer
pancreático é o tabagismo. A patogênese referente ao tabagismo é explicada pela
presença de carcinógenos (metilnitrosamino-butano e benzopireno), que causam
danos (mutações) ao DNA e levam à formação do câncer129. O câncer pancreático
é, essencialmente, uma doença genética causada por mutações herdadas (germina-
tivas) e somáticas (tabela 11)120.
70
Tabela 11. Classificação dos tumores epiteliais do pâncreas exócrino (OMS, 2019)1.

precursores
Cistoadenoma seroso
a. Cistoadenoma seroso macroscístico Adenocarcinoma ductal
(oligocístico)
b. Adenoma seroso sólido Carcinoma coloide
c. Neoplasia cística serosa associada
à síndrome de von Hippel-Lindau Carcinoma pouco coesivo
(VHL)
Carcinoma com células em anel de sinete
d. Neoplasia serosa e neuroendócrina
mista Carcinoma medular
Cistoadenocarcinoma seroso Carcinoma adenoescamoso
Neoplasia intraepitelial glandular de Carcinoma hepatoide
baixo e de alto grau
Carcinoma de grandes células com
Neoplasia mucinosa papilífera fenótipo rabdoide
intraductal com displasia de baixo e de
alto grau (NMPID) Carcinoma indiferenciado
Neoplasia mucinosa papilífera intraductal Carcinoma indiferenciado com células

associada a carcinoma invasor gigantes tipo osteoclastos
Neoplasia papilífera oncocítica Carcinoma de células acinares

intraductal (NPOID)
Cistadenocarcinoma de células acinares
Neoplasia papilífera oncocítica intraductal
associada a carcinoma invasor Carcinoma acinar e neuroendócrino misto
Neoplasia tubulopapilífera intraductal Carcinoma acinar-endócrino e ductal misto

(NTPID) Carcinoma acinar e ductal misto
Neoplasia papilífera intraductal associada Pancreatoblastoma
a carcinoma invasor
Neoplasia sólida pseudopapilífera do
Neoplasia cística mucinosa com displasia pâncreas
de baixo e de alto grau (NCMID) a. Neoplasia sólida pseudopapilífera
Neoplasia cística mucinosa associada a com carcinoma de alto grau
carcinoma invasor
71
9.2. Patologia dos carcinomas do pâncreas

O adenocarcinoma ductal pancreático (ADP) e seus subtipos constituem 90%
das neoplasias malignas do pâncreas. O carcinoma acinar constitui cerca de 2%
de todos os cânceres do pâncreas que ocorrem nos adultos. Os diversos subti-
pos dos ADPs têm prognósticos, perfis moleculares e tratamentos distintos; desta
forma, o diagnóstico correto faz-se importante e necessário. A determinação da
origem do adenocarcinoma – se é da cabeça do pâncreas, da ampola de Vater ou
da porção distal do ducto biliar – também é necessária, pois existem diferenças
no estadiamento, prognóstico e tratamento dependente da localização original da
neoplasia111,112. As características macroscópicas dos ADPs são de massa tumoral
branco-amarelada, firme, mal delimitada, geralmente sem necrose hemorrágica,
mas eventualmente com áreas macro ou microcísticas. Os carcinomas do pâncreas
raramente medem menos de 2,0cm. Em 60% dos casos, aqueles localizados na
cabeça do pâncreas medem de 2,0 a 4,0cm, enquanto aqueles localizados no corpo
e cauda do pâncreas tendem a ser maiores123. A maioria dos carcinomas da cabeça
do pâncreas causa estenose e dilatação proximal do ducto biliar comum e/ou do
ducto pancreático principal. Consequentemente, o tecido pancreático adjacente
ao carcinoma apresenta pancreatite crônica obstrutiva (atrofia fibroesclerótica).
Frequentemente, os carcinomas pancreáticos infiltram as estruturas adjacentes
(ampola de Vater, parede duodenal, tecidos peripancreáticos e retroperitoneais e
vasos mesentéricos superiores)114. Os carcinomas localizados no corpo e na cauda
podem infiltrar o estômago, o cólon esquerdo, o baço e a suprarrenal esquerda115. A
maior parte dos ADPs são bem ou moderadamente diferenciados. O subtipo carci-
noma adenoescamoso tende a ter um prognóstico pior, com sobrevida de cerca de
nove meses, mesmo após a ressecção cirúrgica116. Os carcinomas com células em
anel de sinete e os carcinomas indiferenciados têm prognóstico desfavorável, além
do carcinoma micropapilar invasor, que tem comportamento mais agressivo107. Os
subtipos carcinoma coloide e carcinoma medular têm melhor prognóstico que o
ADP convencional108,109.
9.3. Fatores prognósticos dos carcinomas pancreáticos

a. Subtipo histológico;
b. Grau histológico;
c. Localização;
d. Focalidade tumoral;
e. Tamanho (categoria T do sistema TNM)17;
f. Extensão de invasão;
g. Invasão linfática e vascular venosa;
h. Invasão perineural;
72
i. Margens de ressecção cirúrgica (proximal, distal, coto pancreático, coto
do ducto biliar comum, circunferencial-anterior, posterior, de vasos mesen-
téricos superiores);
j. Linfonodos regionais (mínimo de 12 linfonodos)17;
l. Resposta à terapia neoadjuvante
m. Classificação patológica (estadiamento patológico; pTNM ou ypTNM,
AJCC 8ª edição)17;
n. Achados patológicos adicionais (neoplasia intraepitelial pancreática, pan-
creatite crônica, pancreatite aguda, outros);
Tabela 12. Sistema para avaliar o grau de regressão tumoral (esquema de

Ryan modificado)104.
Tumores biliares benignos e precursores Tumores biliares malignos
Descrição Escore de regressão tumoral
Sem células neoplásicas viáveis

0
(resposta completa)
Células isoladas ou raros pequenos

grupos de células neoplásicas (resposta 1
quase completa)
Carcinoma residual com evidente

regressão tumoral, com mais do que
células isoladas ou de raros pequenos 2
grupos de células neoplásicas
(resposta parcial)
Carcinoma residual extenso sem

evidência de regressão tumoral 3
(resposta ruim ou sem resposta)
73
10. TUMORES DA AMPOLA DE VATER

10.1. Classificação dos tumores epiteliais da ampola de Vater: tumores
epiteliais do intestino delgado e ampola3
O adenocarcinoma ampular (AA) é responsável por 6% a 9% dos cânceres pe-
riampulares. Acometem os homens um pouco mais frequentemente do que as mu-
lheres e na sétima década de vida125,126. A maior parte dos AAs não tem etiologia
evidente. Algumas associações relevantes são relatadas, com doenças inflamatórias
crônicas (doença de Crohn e doença celíaca) e com algumas condições hereditá-
rias (polipose adenomatosa familiar colônica, síndrome de Lynch e síndrome de
Peutz-Jeghers)125,127.
10.2. Patologia dos carcinomas da ampola de Vater

A ampola de Vater é o local mais comum dos adenocarcinomas do intestino
delgado (ID), onde confluem os ductos biliar e pancreático. Os adenocarcinomas
da ampola de Vater podem originar-se no epitélio periampular-duodenal, que ge-
ralmente está associado a adenomas e são caracterizados por tumores vegetantes
ou ulcerados, vistos com facilidade na luz duodenal. Podem também originar-se
no epitélio pancreático-biliar, intra-ampolar, geralmente caracterizados por ele-
vações da mucosa, com ulcerações abruptas e protrusões de material tumoral
granular, ou podem originar-se no epitélio dos ductos ampolares, tendendo a ser
infiltrativos, constritivos e circunferenciais125. Os AAs do tipo pancreatobiliar são
mais agressivos do que os do tipo intestinal, bem como os AAs pouco diferencia-
dos têm prognóstico adverso em análise univariada3,128. Os AAs subtipos mucino-
so e medular costumam ter comportamento biológico menos agressivo. A taxa
de sobrevida global em cinco anos para os carcinomas ampulares ressecados é de
45%126. Os fatores prognósticos independentes incluem: idade, metástase linfono-
dal, invasões vascular e perineural, margens de ressecção cirúrgica, tumor budding
e expressão imuno-histoquímica de MUC5AC. Também tem valor prognóstico
o tamanho do tumor invasor, tipo histológico e grau histológico (tabela 13)109,110.
11. TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO TGI E DOS

ÓRGÃOS HEPATOPANCREATOBILIAR
11.1. Classificação e critérios de graduação das neoplasias neuroendócrinas
(NENs) do trato gastrointestinal e dos órgãos hepatopancreatobiliar
As neoplasias neuroendócrinas (NENs) podem originar-se na maioria dos
órgãos epiteliais e apresentam muitas variedades com diferenças na etiologia,
características clínicas, morfológicas, perfil genômico e desfechos. Em 2018, a
Organização Mundial da Saúde (OMS) publicou uma classificação uniforme das
NENs baseada em conferência de consenso realizada em 2017. O principal ponto
74
revisto na nova classificação é referente à distinção entre os tumores neuroen-
dócrinos bem diferenciados (TNEs), anteriormente designados como tumores
carcinoides no trato gastrointestinal (TGI), e os carcinomas neuroendócrinos
pouco diferenciados (CNEs). Ambos compartilham expressão dos mesmos
marcadores imuno-histoquímicos (cromogranina A e sinaptofisina). Contudo
possuem características genéticas, clínicas, epidemiológicas, histológicas e prog-
nósticos diferentes. Atualmente, a OMS adota uma classificação uniforme para
todas as neoplasias neuroendócrinas originadas no TGI e nos órgãos hepato-
pancreatobiliares (tabela 13).
Tabela 13. Classificação e critérios de graduação das neoplasias

neuroendócrinas (NENs) do trato gastrointestinal e dos órgãos
hepatopancreatobiliares (OMS, 2019)1.
Número
Índice de
Nomenclatura Diferenciação Grau de mitoses
KI-67
(mitoses/mm2)
Bem
TNE Grau 1 Baixo <2 < 3%
diferenciado
Bem
TNE Grau 2 Intermediário 2-20 3%-20%
diferenciado
Bem
TNE Grau 3 Alto > 20 > 20%
diferenciado
CNE de
Pouco
pequenas Alto > 20 > 20%
diferenciado
células
CNE de
Pouco
grandes Alto > 20 > 20%
diferenciado
células
Bem ou pouco
MiNEN Variável Variável Variável
diferenciado
TNE = tumor ou neoplasia neuroendócrina; CNE = carcinoma neuroendócrino; MiNEN = neoplasia mista
neuroendócrina e não neuroendócrina
*Adaptado de WHO classification of tumours of the oesophagus
75
Os TNEs podem apresentar progressão do grau dentro do mesmo tumor na

sua apresentação ou nos diferentes locais de metástases no período de progressão
da doença. Os CNEs, por definição, são carcinomas de alto grau. Recentes estu-
dos do genoma demonstraram que TNEs e CNEs não estão relacionados. Existem
características específicas das NENs para cada órgão relacionadas à função hor-
monal, apresentação clínica, morfologia, prognóstico e genoma3. O sistema de es-
tadiamento TNM3 descreve a classificação específica para estadiamento dos TNEs
bem diferenciados nos diversos órgãos tendo como critérios principais para clas-
sificar o pT o tamanho tumoral e a extensão nas camadas da parede e nos tecidos
adjacentes (TNEs G1 e G2 gástrico, do jejuno/íleo, duodenal, da ampola de Vater,
do apêndice, colônico e retal; e TNEs G1 e G2 do pâncreas). Já o estadiamento (sis-
tema TNM) dos CNEs do TGI e dos órgãos HPB segue a classificação dos demais
carcinomas em cada órgão.
11.2. NENs do esôfago

As NENs no esôfago são extremamente raras (0,4% a 1% dos NENs do TGI e
órgãos HPB). Geralmente ocorrem no terço inferior e acometem mais os homens,
na sexta e sétima década de vida, além de associação frequente com a mucosa me-
taplásica de Barrett ou, raramente, com a mucosa gástrica ectópica. A etiologia é
desconhecida. À macroscopia, os TNEs são lesões pequenas (de 2,4cm em média)
e os CNEs são tumores grandes e infiltrativos. Podem ser exofíticos ou ulcerados.
O prognóstico dos TNEs do esôfago aparentemente é bom (dependendo do tama-
nho e extensão); já o prognóstico dos CNEs do esôfago é muito ruim (mediana de
sobrevida global varia de 8 a 15 meses)101,102.
11.3. NENs do estômago

A localização dos TNEs no estômago segue um padrão específico de distri-
buição de acordo com os subtipos (tabela 14). Os TNEs de células tipo entero-
cromafim (TEC) originam-se no corpo e no fundo gástrico. Os NETs de células
D e de células G originam-se no antro. Os TNEs de células enterocromafim (CE)
podem originar-se no antro, corpo e fundo. Os CNEs e os MiNENs podem ori-
ginar-se em qualquer parte do estômago, mas geralmente ocorrem no antro e
cárdia103. As características clinicopatológicas dos TNEs de tipos 1, 2 e 3 podem
ser vistas na tabela 14.
76
Tabela 14. Subtipos de neoplasias neuroendócrinas do estômago1.
Tumor neuroendócrino (TNE) Carcinoma neuroendócrino (CNE)
TNE de célula tipo enterocromafim

produtor de histamina tipo 1 • CNE de grandes células
TNE de célula tipo enterocromafim • CNE de pequenas células
produtor de histamina tipo 2

• Adenocarcinoma: carcinoma
TNE tipo 3 neuroendócrino misto ou carcinoma
Graus 1, 2 e 3 adenoneuroendócrino misto
(MANEC)
• Adenocarcinoma: tumor
neuroendócrino misto
TNE de células D produtor de

somatostatina
(Somatostinoma)
TNE de células G produtor de gastrina

(gastrinoma)
TNE de célula enterocromafim produtor

de serotonina
77
Tabela 15. Características clinicopatológicas dos TNEs tipos 1, 2 e 31.
Características TNE TEC tipo 1 TNE TEC tipo 2 TNE TEC tipo 3
Masculino/
0,4:1 1:1 2,8:1
Feminino
Frequência (%) 80%-90% 5%-7% 10%-15%
Hipergastrinemia Sim Sim Não
Hiperplasia de
Sim Não Não
células G antral
Secreção de ácido Baixa ou ausente Alta Normal
Hiperplasia/
Mucosa gástrica Sem alteração
Gastrite atrófica hipertrofia de
não tumoral específica
células parietais
Proliferação de
Sim Sim Não
células TEC
Grau 1 Grau 1 Grau 1 Grau 1 (raro)
Grau 2 Grau 2 (raro) Grau 2 (raro) Grau 2
Grau 3
Grau 3 - Grau 3 (raro)
(excepcional)
Estágio I-II 95% 70% 38%
Estágio III 4% 20% 32%
Estágio IV 1% 10% 30%
Metástase (%) 1%-3% 10%-30% 50%
Sobrevida em 5
Cerca de 100% 60%-90% < 50%
anos (%)
78
Alguns TNEs de células G (produtor de gastrina) podem causar a síndrome de
Zollinger-Ellison e o termo gastrinoma só é usado para esses casos funcionantes.
O TNE produtor de serotonina é um subtipo raro e comumente não é funcionante.
Pode estar associado à síndrome carcinoide clássica (diarreia, rubor, regurgitação
tricúspide e asma). Os CNEs e MiNENs não manifestam sintomas específicos. Tu-
mores ulcerados podem produzir hemorragia gástrica, anemia e dor. CNEs gástri-
cos compõem cerca de 21% de todas as NENs gástricas e são mais frequentes nos
homens. Os TNEs tipo 1 estão associados à gastrite crônica atrófica autoimune, são
múltiplos em cerca de 60% dos casos e formam pólipos ou nódulos pequenos (<
1,0cm) na mucosa do corpo e fundo. Os TNEs tipo 2 estão associados à neoplasia
endócrina múltipla tipo 1, consequente à hipergastrinemia resultante do gastri-
noma; originam-se na mucosa oxíntica e apresentam múltiplas lesões medindo
menos de 2,0cm. Os TNEs tipo 3 não têm fator etiológico conhecido104, formam
tumores grandes e únicos. Os TNEs de células G são pequenos e acometem mu-
cosa e submucosa localizados no antro próximos ao piloro. Os CNEs gástricos
formam massas tumorais grandes e infiltrantes. Os MANECs têm aspectos seme-
lhantes aos adenocarcinomas gástricos convencionais105. O prognóstico das NENs
gástricas depende do subtipo, grau e estágio. O prognóstico do TNE tipo 1 é exce-
lente. O tipo 2 tem prognóstico intermediário e o tipo 3 tem pior prognóstico. Os
CNEs e os MANECs gástricos têm prognósticos desfavoráveis106.
11.4. NENs do intestino delgado

No intestino delgado (ID), mais de 95% dos TNEs duodenais ocorre na pri-
meira e segunda porções, e essa última localização engloba a região da ampola de
Vater. A maioria dos TNEs jejunoileais localiza-se no íleo distal. Apenas 11% dos
TNEs ocorre no jejuno. Os TNEs produtores de somatostatina, os paragangliomas
gangliocíticos e os CNEs do ID ocorrem quase que exclusivamente na ampola de
Vater (tabela 16)107. A etiologia dos TNEs esporádicos do ID é desconhecida. A
minoria das NENs do duodeno surge associada a alguma síndrome hereditária de
predisposição ao câncer108. Os TNEs do duodeno e ampola geramente são lesões
polipoides pequenas (< 2,0cm). Já os TNEs do jejuno e íleo são multifocais em um
terço dos casos e geralmente formam nódulos na mucosa e submucosa, que cres-
cem e infiltram as camadas da parede. As metástases para linfonodos mesentéricos
podem levar à desmoplasia acentuada e retração do mesentério109. Os relatos são
de taxas de sobrevida em cinco anos de 82%, e de 71% em dez anos para pacientes
com TNEs ampolares110. Os paragangliomas gangliocíticos geralmente têm uma
boa evolução112. Estudos de base populacional relatam que pacientes com TNEs do
ID têm doença metastática em cerca de 60% dos casos111. Os locais mais comuns
de metástases são linfonodos locorregionais e fígado. Pacientes com metástase
linfonodal, envolvimento mesentérico, invasão angiolinfática e invasão perineural
têm maior risco de recorrência112.
79
Tabela 16. Tumores neuroendócrinos do intestino delgado e ampola de Vater1.
Tumores neuroendócrinos graus 1, 2 e 3

Gastrinoma
Somatostatinoma
Carcinoide de células enterocromafins
Paraganglioma extra-adrenal
Carcinomas neuroendócrinos de grandes e de pequenas células
Neoplasia mista neuroendócrina e não neuroendócrina (MiNEN)
11.5. NENs do cólon, reto e do apêndice vermiforme

A classificação das NENs do cólon e reto foi descrita anteriormente na tabela 5,
de acordo com a OMS (2019)3. Os diversos subtipos de NENs colorretais podem
ocorrer em qualquer local do cólon e reto, sendo que os TNEs são mais frequentes
no reto. Os relatórios de ocorrência das NENs colorretais têm aumentado em todo
o mundo na última década, e são mais frequentes na sexta e sétima década de vida.
Os TNEs colônicos normalmente são maiores do que os que ocorrem no ID, no
apêndice vermiforme e no reto. A maioria dos TNEs do reto forma nódulos poli-
poides submucosos e mede menos de 1,0cm. Os CNEs colorretais são macrosco-
picamente semelhantes aos adenocarcinomas113. O prognóstico dos TNEs depende
do grau e do estágio do tumor. O prognóstico dos MiNENs com componente de
CNE depende do estágio e do índice de proliferação celular Ki-67 avaliado no com-
ponente do CNE114. O apêndice vermiforme (AV) é um local comum de ocorrência
de TNEs no TGI, principalmente na extremidade distal, sendo 73% dos casos em
crianças e 67% em adultos. À macroscopia, os TNEs do AV formam nódulos bem
delimitados, menores que 2,0cm e amarelados, depois de fixados em formol. A
maioria dos TNEs do AV tem prognóstico excelente. O tamanho tumoral é o prin-
cipal indicador do potencial de metástase. Os TNEs do AV menores que 1,0cm não
recorrem ou metastatizam, enquanto aqueles entre 1,0 e 2,0cm raramente recidi-
vam. O tamanho do tumor maior que 2,0cm e a invasão do mesoapêndice foram
correlacionados com metástase linfonodal, mas não com prognóstico ruim. Por
essas razões, a apendicectomia geralmente é suficiente para tumores que medem
até 1,0cm, assim como muitos tumores entre 1,0 e 2,0cm. Os procedimentos mais
extensos, como hemicolectomia direita, são geralmente reservados para pacientes
com tumores maiores que 2,0cm ou com invasão além do muscular própria115,116.117.
As NENs primárias do canal anal são muito raras (cerca de 1%). O subtipo carci-
noma neuroendócrino de grandes células (CNEGC) ocorre mais comumente do
80
que os TNEs no canal anal, seguido pelo subtipo carcinoma neuroendócrino de
pequenas células (CNEPC)118. Os TNEs do canal anal bem delimitados têm bom
prognóstico (95% de sobrevida em 10 anos)119.
11.6. NENs de origem hepática

Antes de estabelecer a origem hepática de uma NEN, é necessário excluir a
possibilidade de ser uma metástase, já que as NENs primárias do fígado são ex-
tremamente raras. Os TNEs hepáticos próximos ao hilo podem ser originados nos
ductos biliares maiores, mais do que nos hepatócitos. Os CNEs hepáticos podem
refletir uma diferenciação aberrante de um CHC ou de um CC110. Os TNEs hepá-
ticos costumam ser ressecáveis e os pacientes têm longo tempo de sobrevida. Nos
casos em que a recidiva extra-hepática ocorre em curto intervalo após a ressecção,
deve-se entender que a doença hepática era metastática e não primária111.
11.7. NENs do pâncreas

Menos de 10% dos tumores malignos do pâncreas são tumores neuroendó-
crinos. A ressecção cirúrgica continua sendo a única abordagem potencialmente
curativa para esses tumores. As NENs do pâncreas podem ser funcionantes (hi-
perssecretoras de hormônios = sindrômicas; avaliação clínica) ou não funcionan-
tes. Atualmente sabe-se que as NENs não funcionantes do pâncreas são as mais
frequentes, contando com mais de 60% dos casos. A patogênese dos TNEs do
pâncreas (TENs-PAN) é desconhecida. Geralmente, os TNEs-PAN apresentam
crescimento lento com sobrevida de 33% em cinco anos112. Ao contrário, nos CNEs
de crescimento rápido, a sobrevida raramente alcança um ano. Os tumores não
funcionantes são achados incidentais ou tornam-se clinicamente aparentes devido
ao grande volume tumoral, à invasão de órgãos adjacentes ou às metástases. O
tamanho do tumor (diâmetro de 3,0cm ou maior) se correlaciona com o compor-
tamento biológico agressivo, com invasão local e invasão vascular, e com metás-
tase. O tamanho (≤ 3,0cm) também se correlaciona com a aparência radiográfica
cística e calcificação113. Os TNEs-PAN são multifocais na maioria dos casos de
neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (MEN 1) e em até 30% dos gastrinomas e 13%
dos insulinomas114. Os TNEs-PAN geralmente exibem uma variedade de padrões
histológicos de crescimento: padrão giriforme (semelhante à estrutura de ilhotas
normais); padrão sólido ou medular e padrão glandular. Também podem ocor-
rer crescimento sarcomatoide ou anaplásico. Muitos tumores apresentam mais de
um padrão de crescimento. Não há correlação do padrão de crescimento com o
comportamento biológico ou com o tipo funcional114. A maioria dos TNEs-PAN
são fortemente positivos para sinaptofisina e cromogranina A. O prognóstico dos
tumores neuroendócrinos pancreáticos (TNEs-PAN) depende principalmente do
subtipo funcional, da integridade da ressecção cirúrgica, da extensão anatômica da
doença e do grau do tumor3. O número de mitoses e o índice proliferativo Ki-67
81
também são utilizados como critérios para avaliar o potencial de comportamento

agressivo115. A taxa mitótica elevada, o índice proliferativo Ki-67 elevado e a necro-
se tumoral demonstraram uma forte correlação com comportamento agressivo116.
Cerca de 55%-75% dos TNEs-PAN não funcionantes tem comportamento bioló-
gico maligno, com disseminação extra-pancreática, metástase ou recorrência. A
sobrevida em cinco anos é de 65%-86%, após a ressecção cirúrgica3. Cabe ressaltar
que há um pequeno grupo de TNEs bem diferenciados com um índice proliferati-
vo Ki-67 maior que 20% e uma taxa mitótica maior que 20 mitoses em dez campos
de grande aumento (CGA), que são classificados atualmente como TNEs grau 3,
pois estudos anteriores sobre TNEs-PAN demonstraram que esses tumores têm
prognóstico pior do que os TNEs grau 2 (Ki-67 = 3%-20% e número de mitoses
< 20/10 CGA), mas eles não são tão agressivos e não manifestam as anormalida-
des genéticas observadas nos CNEs pouco diferenciados. Ao contrário dos CNEs
pouco diferenciados, os TNEs grau 3 respondem pouco à quimioterapia à base de
platina117,118,119. A etiologia da maioria dos TNEs esporádicos do pâncreas não é
conhecida. No entanto, a síndrome de neoplasia neuroendócrina múltipla tipo 1
(MEN 1), a doença de von Hippel-Lindau e, mais raramente, o complexo de escle-
rose tuberosa e neurofibromatose tipo 1 estão associadas a TNEs-PAN3.
11.7.1. Fatores prognósticos das TNEs não funcionantes do pâncreas

(utilizados rotineiramente)
a. Tamanho do tumor (avaliação macroscópica);
b. Índice mitótico (avaliação microscópica – número de mitoses/CGA);
c. Índice proliferativo Ki-67 (avaliação microscópica por imuno-histoquímica);
d. Grau histológico (avaliação microscópica e imuno-histoquímica);
e. Invasão vascular (avaliação microscópica);
f. Invasão extra-pancreática (avaliação microscópica);
g. Necrose (avaliação microscópica);
h. Estadiamento (avaliação microscópica e avaliação clínica/radiológica).
12. TUMORES MESENQUIMAIS DO TRATO

GASTROINTESTINAL
É possível a ocorrência de tumores de partes moles em qualquer local anatômico
do corpo. Porém, a origem de alguns sarcomas no TGI e em órgãos hepatopancre-
atobiliares é muito rara (por exemplo, sarcoma de Ewing e sarcoma fibromixoide
de baixo grau)120,125. Existem neoplasias mesenquimais benignas que são frequentes
no TGI, como os lipomas, leiomiomas, tumores vasculares e da bainha de nervo. O
hemangioma é a neoplasia mesenquimal mais comum no fígado, porém os sarcomas
GI, em geral, são raros (tabela 17).
82
Tabela 17. Potencial biológico dos tumores mesenquimais do TGI1.
Intermediário
Intermediário
(metástases raras
Benigno (localmente Maligno
– em menos de 2%
agressivo)
dos casos)
Tumor
Ganglioneuroma/ Fibromatose
miofibroblástico Angiossarcoma
Ganglioneuromatose desmoide
inflamatório
Tumor glômico Sarcoma
(todos os Sarcoma de Kaposi embrionário do
subtipos)* fígado
Tumor de células Tumor fibroso Sarcoma de

granulares solitário células claras GI
Tumor estromal
Hemangioma gastrointestinal
-GIST**
Pólipo fibroide
Leiomiossarcoma
inflamatório
Rabdomiossarco-
Leiomioma ma (todos os
subtipos)
Lipoma Sinoviossarcoma
Linfangioma/
linfangiomatose
Hamartoma
mesenquimal do
fígado
PEComa*
Perineurioma
Fibromixoma
plexiforme
Schwannoma
*Tumores glômicos e PEComas apresentam formas benigna (mais comum) e maligna (raramente). **O
comportamento biológico dos GISTs varia com os fatores de risco
83
12.1. Patologia dos tumores estromais gastrointestinais

O tumor estromal gastrointestinal (GIST) é uma neoplasia mesenquimal de com-
portamento biológico variável, caracterizada por diferenciação relacionada às células
intersticiais de Cajal. Os GISTs são os sarcomas mais comuns no TGI, mas podem
ocorrer em outras regiões extraviscerais, incluindo epíplon, mesentério, pelve e retro-
peritônio106. São geralmente esporádicos, mas há um pequeno subgrupo de tumores
que pode sofrer mutações de KIT ou PDGFRA (GIST familial), mutações de NF1
(neurofibromatose tipo 1) e mutações de succinato desidrogenase (SDH), incluindo
síndrome de Carney-Stratakis. Os GISTs esporádicos ocorrem em qualquer idade,
mas o pico de incidência é na sexta década de vida e pouco mais frequente no sexo
masculino107. Raros casos de tumores associados à deficiência de SDH e com KIT/
PDGFRA tipo selvagem acometem crianças e adolescentes, ocorrendo principal-
mente no sexo feminino e em localização gástrica108. A patogênese da maioria dos
GISTs é baseada em mutações de ganho de função dos oncogenes KIT/PDGFRA
e gradativa progressão de inativação dos genes supressores de tumor. Os GISTs di-
minutos (menos de 1,0cm) clinicamente ocultos são evidenciados em 35% das gas-
trectomias, e a maioria não progride de forma agressiva109. A maior parte dos GISTs
origina-se no estômago (60%) e no ID (30%). Normalmente, eles surgem na parede
do órgão e se estendem em direção à mucosa ou em direção à serosa ou apresentam
crescimento intra e extra-mural. Os GISTs de crescimento intramural frequentemen-
te causam ulceração da mucosa sobrejacente. Nos casos avançados, eles disseminam-
-se pela cavidade peritoneal e pelo retroperitônio, e frequentemente metastatizam
para o fígado. Os GISTs gástricos apresentam taxa de recorrência local maior do que
os do ID, mas a taxa de disseminação abdominal e de metástases é maior nos GISTs
do ID. À macroscopia, formam massas tumorais bem delimitadas e de tamanho va-
riável, podendo medir mais de 20,0cm. Os tumores maiores mostram superfície de
corte com áreas de hemorragia, alterações císticas e/ou necrose. Alguns GISTs podem
ter crescimento predominante extramural e estar presos por um pedículo estreito à
serosa do órgão, contribuindo para ocorrência dos GISTs extra-GI. À microscopia,
podem exibir padrão histológico de células fusiformes ou de células epitelioides, ou
podem ser mistos. Podem apresentar áreas esclerosantes, focos de calcificações, áreas
hipercelulares, pleomorfismo celular e aspecto sarcomatoso com atipias e atividade
mitótica elevada. A maioria dos GISTs gástricos, do ID e colônico é de padrão his-
tológico fusifome. Os tumores associados à deficiência de SDH exibem aspecto ma-
croscópico diferente sendo de crescimento multinodular e a microscopia tem padrão
histológico epitelioide plexiforme. À imuno-histoquímica, a maioria dos GISTs exibe
expressão forte e difusa de KIT (CD117). Menos de 5% dos GISTs com mutações de
PDGFRA podem não expressar KIT, mas expressam DOG1, um marcador com alta
especificidade e sensibilidade, capaz de resgatar 50% dos GISTs KIT-negativos110. O
órgão de localização no TGI é um fator prognóstico e os GISTs originados no estô-
mago têm prognóstico mais favorável111.
84
Tabela 18. Recomendações para avaliação do risco de progressão do tumor
estromal gastrointestinal (GIST) primário1.
Características do GIST Risco de progressão da doença (%)*
Número de Tamanho
Estômago Duodeno Jejuno/íleo Reto
mitoses/5mm²** tumoral
Até 5 mitoses ≤ 2,0cm Não (0%) Não (0%) Não (0%) Não (0%)
Muito
> 2,0 - ≤ Baixo Baixo
Até 5 mitoses baixo Baixo (4,3%)
5,0cm (8,3%) (8,5%)
(1,9%)
> 5,0 - ≤ Baixo Sem Moderado Sem

Até 5 mitoses
10,0cm (3,6%) dados (24%) dados
Moderado Alto Alto

Até 5 mitoses > 10,0cm Alto (52%)
(10%) (34%) (57%)
Número de
Tamanho Estômago Duodeno Jejuno/íleo Reto
mitoses
Mais de 5 Sem Alto

≤ 2,0cm Não*** Alto ***
mitoses dados (54%)
Mais de 5 > 2,0 - ≤ Moderado Alto Alto

Alto (73%)
mitoses 5,0cm (16%) (50%) (52%)
Mais de 5 > 5,0 - ≤ Sem Sem

Alto (55%) Alto (85%)
mitoses 10,0cm dados dados
Mais de 5 Alto Alto

> 10,0cm Alto (86%) Alto (90%)
mitoses (86%) (71%)
*Risco definido por ocorrência de metástase ou morte associada ao GIST **5mm² equivale a 50 campos de
grande aumento (CGA) nos microscópios antigos ou 20 a 25 CGA nos microscópios modernos.*** Repre-
senta pequeno número de casos
85
13. NEOPLASIAS DA ADRENAL

As neoplasias da glândula adrenal clinicamente inaparentes são achados inci-
dentais em 2% a 10% da população mundial. Casos que requerem tratamento são
aqueles em populações de risco, particularmente aquelas com hipertensão ou fa-
tores de risco genético115,116. Com o avanço técnico e a disponibilidade de imagens
radiológicas, muitas neoplasias adrenais assintomáticas estão chegando à atenção
clínica em número maior. Essas neoplasias assintomáticas são conhecidas como
“incidentalomas adrenais” e podem gerar dilemas clínicos ao médico assistente.
Existe um consenso sobre como gerenciar incidentalomas adrenais que foi pro-
posto em 2002117,118. As decisões de acompanhamento e tratamento são baseadas
em uma combinação de parâmetros clínicos, laboratoriais, radiológicos e tamanho
do tumor (< 4cm, 4-6cm, > 6cm).
13.1. Classificação dos tumores da adrenal

A Organização Mundial da Saúde (OMS) publicou em 2017 a classificação das
neoplasias da adrenal. Essa classificação descreve dois grupos: um inclui tumores
do córtex adrenal e outro grupo inclui tumores da medula adrenal e paraganglia
extra-adrenal119. A principal característica dessa classificação é valorizar a genética
que pode estar envolvida no carcinoma cortical adrenal e no feocromocitoma/pa-
raganglioma, e a inclusão de algumas neoplasias malignas raras do córtex adrenal
e medula (tabela 18). Os adenomas, os mielolipomas (tumores mesenquimais e
estromais) e os tumores adenomatoides são neoplasias benignas do córtex adre-
nal. O tumor estromal do cordão sexual da adrenal é raro e há apenas seis relatos
na literatura120. Os tumores hematológicos primários são principalmente linfomas
e raramente plasmocitomas. Geralmente, as neoplasias secundárias do córtex da
adrenal são metastáticas por disseminação hematogênica de um local distante ou
por infiltração direta de um câncer adjacente. Metástases adrenais são comuns em
pacientes com câncer avançado120.
Tabela 19. Classificação das neoplasias da adrenal e paraganglioma extra-

adrenal1 .
Tumores da medula da adrenal e

Tumores do córtex da adrenal
paraganglioma extra-adrenal
Adenoma cortical Feocromocitoma
Paragangliomas extra-adrenais (cabeça

Carcinoma cortical e pescoço: corpo carotídeo, jugulo-
timpânico, vagal, laríngeo e simpático)
86
Tumores da medula da adrenal e
Tumores do córtex da adrenal
paraganglioma extra-adrenal
Tumores neuroblásticos da adrenal

Tumor estromal do cordão sexual
• Neuroblastoma
• Tumor de células da granulosa
• Ganglioneuroblastoma nodular
• Tumor de células de Leydig
• Ganglioneuroblastoma misto
Tumor adenomatoide Feocromocitoma composto
Tumores mesenquimais e do estroma

• Mielolipoma Paraganglioma composto
• Schwannoma
Tumores hematolinfoides
Tumores secundários (metástases)
13.2. Patologia do carcinoma da cortical da adrenal

Os carcinomas corticais da adrenal (CCA) são incomuns e menos frequen-
tes do que os adenomas corticais e feocromocitomas. A incidência mundial de
CCA é de 0,5-2/1.000.000 de pessoas/ano121. Os CCAs são lesões muito agressivas
e, em alguns casos, podem ser funcionais e apresentar síndrome de Cushing e/
ou virilização. Na maior parte dos casos, o CCA não é funcional e se manifesta
como uma massa abdominal ou um achado incidental. A maioria dos CCAs ocor-
re esporadicamente, mas ocasionalmente podem estar associados a síndromes de
câncer hereditário122,123. Essas síndromes de câncer hereditário incluem, mas não
se limitam, a síndrome de Li-Fraumeni ou síndrome SBLA: (Sarcoma, tumores
de mama [Breast] e cerebrais [Brain], Leucemia, carcinoma de Laringe e câncer
de pulmão [Lung] e carcinoma cortical Adrenal), síndrome de Beckwith-Weid-
mann e síndrome de Lynch124,125. Como acontece com todos os tumores adrenais,
a presença de disseminação local ou distante define sua malignidade. As caracte-
rísticas histológicas, como atipia nuclear grave, contagem mitótica alta, invasão
vascular, necrose tumoral e outras características microscópicas, são compatíveis
com o diagnóstico de CCA. A presença dessas características histológicas no mes-
mo tumor aumenta o risco de metástases126,127. Alguns estudos relatam que taxas
mitóticas maiores que 5 por 50 campos de grande aumento (CGA), mitoses atípi-
cas e invasão venosa estão correlacionadas a metástases ou recorrência no CCA
no adulto126,127. Não existem critérios absolutos de malignidade para lesões con-
finadas à glândula adrenal, mas o sistema de escore de Weiss de 3 ou mais, que é
87
determinado por características histopatológicas, é um indicador de malignidade

(tabela 13.2.2)128,129. O prognóstico do CCA é heterogêneo. A ressecção cirúrgica
completa fornece o meio de cura. Os fatores prognósticos independentes, além da
cirurgia radical, são: o estágio da doença, a atividade proliferativa/grau do tumor e
o excesso de cortisol. A sobrevida global mediana de todos os pacientes com CCA
é de cerca de 3-4 anos. A sobrevida em cinco anos é de 60%-80% para tumores
confinados na glândula, 35%-50% para doença localmente avançada, e muito me-
nor no caso de doença metastática (variando de 0% a 28%)130,131.
Tabela 20. Critérios histopatológicos de Weiss para avaliação de potencial

maligno nas neoplasias da cortical adrenal128,129.
A presença de três ou mais dos seguintes critérios correlacionam-se com

comportamento maligno nos casos de neoplasias da cortical adrenal:
1 - Alto grau nuclear (critérios de Fuhrman)132
2 - Mais de 5 mitoses por campo de grande aumento (CGA)
3 - Figuras de mitoses atípicas
4 - Mais de 25% da neoplasia constituída por células claras
5 - Mais de 33% da neoplasia apresentando arquitetura difusa
6 - Necrose
7 - Invasão venosa (vasos com músculo liso na parede)
8 - Invasão sinusoidal (vasos sem músculo liso na parede)
9 - Invasão capsular
14. NEOPLASIAS MALIGNAS PERITONEAIS

A cavidade peritoneal, delimitada pelo peritônio visceral e parietal, é o maior
espaço virtual do corpo. Qualquer processo patológico envolvendo a cavidade
peritoneal pode se disseminar facilmente por esse espaço por meio da livre mo-
vimentação de fluidos e células. Neoplasias malignas do peritônio podem ser pri-
márias ou metastáticas originadas mais frequentemente de carcinomas de ovário,
88
estômago, pâncreas e cólon. Metástases de melanoma maligno, bem como de
câncer de mama e de pulmão, também são comuns. Vários carcinomas primários
foram descritos como originados no peritônio, muitos dos quais descritos como
carcinomas de origem primária desconhecida. Acredita-se que o carcinoma de
ovário que surge em mulheres vários anos após a ooforectomia bilateral seja um
desses carcinomas peritoneais primários. As vias de disseminação da doença neo-
plásica no peritônio incluem invasão direta, vias linfáticas, disseminação intraperi-
toneal e disseminação hematogênica. A carcinomatose peritoneal pode se originar
da disseminação transparietal de tumores malignos não infiltrantes122. Os cânceres
e outros tumores peritoneais primários descritos incluem: mesotelioma maligno,
mesotelioma cístico (papilar), carcinoma peritoneal primário, tumor desmoplási-
co de pequenas células redondas, angiossarcoma peritoneal, leiomiomatose peri-
toneal disseminada (LPD) e hemangiomatose peritoneal.
14.1. Mesotelioma maligno peritoneal

O mesotelioma maligno peritoneal (MMPe) é uma neoplasia maligna rara, po-
rém agressiva, originada no mesotélio peritoneal. O MMPe ocorre com predomi-
nância no sexo masculino e é frequentemente associado à história de exposição ao
asbesto (amianto) em 83% dos casos. Macroscopicamente, os MMPes aparecem
como nódulos duros e esbranquiçados dispersos na superfície peritoneal, que po-
dem coalescer para formar placas, que se estendem para os tecidos circundantes. À
microscopia, os MMPes são compostos por faixas de tecido conjuntivo recobertos
por células que crescem em múltiplas camadas, formando projeções papilíferas
ou estruturas tubulares. Baseado no padrão histológico, o mesotelioma maligno é
classificado em epitelioide, sarcomatoide e misto. As características clínicas do me-
sotelioma maligno incluem dor abdominal, massa abdominal ou pélvica e trombo-
citose; a ascite é o principal fator na morbimortalidade da doença. A disseminação
peritoneal generalizada é comum na apresentação da doença e o prognóstico é
ruim, com uma sobrevida média de 12 a 17 meses. Geralmente, a neoplasia perma-
nece limitada à cavidade peritoneal e a causa da morte está relacionada à progres-
são local com encarceramento e invasão do intestino e ascite intratável.
14.2. Mesotelioma cístico (papilar)

O mesotelioma cístico é um tumor raro de grau intermediário, que ocor-
re preferencialmente na superfície pélvica e comumente acomete mulheres jo-
vens e de meia-idade, provocando dor abdominal, sensibilidade ou distensão.
Essas lesões costumam aparecer como múltiplos pequenos cistos aglomerados,
semelhantes a cachos de uvas, que são revestidos por mesotélio separados por
tecido fibroso. A nomenclatura para essa entidade é confusa e vários sinônimos
são usados na literatura (por exemplo, cisto de inclusão peritoneal multilocu-
lar, mesotelioma cístico, mesotelioma papilar). O prognóstico em curto prazo é
89
favorável, embora o tumor recorra em 25%–50% dos casos. O diagnóstico dife-

rencial inclui linfangioma, cistos mesentéricos omentais, cistoadenoma e cista-
denocarcinoma ovariano, teratoma cístico, pseudomixoma peritoneal, tumores
císticos de músculo liso, cistos viscerais e endometriose.
14.3. Carcinoma peritoneal primário

O carcinoma peritoneal primário (ou seja, carcinoma papilífero da superfície
serosa) surge principalmente de células peritoneais. O mesotélio do peritônio e o
epitélio germinativo do ovário têm a mesma origem embriológica, assim o peritô-
nio pode reter a multipotencialidade, permitindo desenvolver um carcinoma pri-
mário. Essa neoplasia rara afeta predominantemente mulheres na pós-menopausa
e geralmente tem comprometimento multicêntrico do peritônio e do omento. É
semelhante, clinicamente e na patologia, ao carcinoma seroso papilífero do ová-
rio. O diagnóstico diferencial com a correspondente ovariana se faz pelo fato de
envolver o peritônio extraovariano de forma significativa, além de não envolver a
superfície ovariana ou envolver minimamente.
14.4. Tumor desmoplásico de pequenas células redondas

O tumor desmoplásico de pequenas células redondas (TDPCR) é uma neo-
plasia maligna altamente agressiva que foi recentemente descrita. Na maioria dos
casos, o TDPCR envolve omento e regiões paravesicais. Ao contrário de outras
neoplasias peritoneais primárias, afeta com mais frequência adultos jovens e infil-
tra extensa e rapidamente as superfícies peritoneais com metástases hematogêni-
cas para fígado e pulmões, além de linfonodos. A investigação radiológica mostra
múltiplas massas peritoneais arredondadas com ou sem ascite. Citologicamente,
o TDPCR é altamente celular, composto de pequenas células redondas, isoladas
ou em agrupamentos, exibem cromatina granular, moldagem nuclear e nucléolos
imperceptíveis. O perfil imuno-histoquímico é único, caracterizado pela coexpres-
são de marcadores epiteliais (queratina e antígeno de membrana epitelial – EMA),
neurais (enolase neuronal específica-ENS e CD56), mesenquimais (vimentina) e
miogênicos (desmina). A translocação cromossômica recíproca t (11; 22) (p13;
q12) também é específica para TDPCR. O tratamento recomendado é uma combi-
nação de quimioterapia multiagente com cirurgia adjuvante e radiação. A taxa de
sobrevida global é baixa, apesar do tratamento agressivo.
14.5. Angiossarcoma
O angiossarcoma ocorre raramente no peritônio e pode apresentar seme-
lhança histológica com lesões benignas ou outras neoplasias malignas, como o
90
mesotelioma. O diagnóstico histopatológico é feito utilizando-se imuno-histoquímica
para demonstrar marcadores de diferenciação vascular (CD31 e fator VIII). O an-
giossarcoma peritonial geralmente evolui de forma agressiva e pode surgir após
radioterapia prévia para outras neoplasias. O tratamento deve ser semelhante ao
de outros sarcomas.
14.6. Leiomiomatose peritoneal disseminada

A maioria dos casos de leiomiomatose peritoneal disseminada foi descoberta
em mulheres em idade reprodutiva (idade média de 37 anos), em mulheres jovens
grávidas e em mulheres com excesso hormonal por qualquer outro motivo. Na
maioria dos casos relatados, os nódulos tumorais regrediram ou evoluíram, depois
que o estímulo hormonal foi removido.
14.7. Pseudomixoma peritoneal

O pseudomixoma peritoneal (PMP) é uma síndrome clínica caracterizada pelo
extravasamento de mucina na cavidade abdominal. Não é um diagnóstico histopa-
tológico. O PMP normalmente inclui neoplasias benignas ou de baixo grau dentro
da cavidade abdominal que produzem grandes quantidades de mucina livre. A
OMS (2010) classifica o PMP utilizando um sistema de duas categorias: de baixo
grau e de alto grau, com base na celularidade dos lagos de mucina, características
citológicas e complexidade da arquitetura129.
A categorização como baixo grau ou alto grau se correlaciona com o prog-
nóstico. O grau do PMP é geralmente compatível com o grau da neoplasia pri-
mária. Essa condição inclui disseminação peritonial de adenocarcinomas bem
diferenciados do TGI e adenomas secretores de mucina benigna do apêndice
vermiforme. Mesmo em pacientes do sexo feminino com tumores mucinosos do
apêndice vermiforme e ovariano sincrônicos, parece que o tumor apendicular é
frequentemente a fonte primária da malignidade. As neoplasias do apêndice ver-
miforme têm características únicas que facilitam o tratamento bem-sucedido. A
disseminação peritonial de tumores do apêndice geralmente ocorre na ausência
de metástases hepáticas e para linfonodos. As neoplasias do apêndice costumam
ser de baixa agressividade biológica, sendo os adenocarcinomas mucinosos mi-
nimamente invasivos, disseminando-se na superfície peritoneal em vez de pe-
netrar os tecidos. Essa característica permite a ressecção completa em muitos
casos. Além disso, a maioria desses tumores é mucinosa, o que permite maior
penetração da quimioterapia intraperitoneal. Pacientes com PMP se beneficiam
do procedimento de citorredução, e trabalhos recentes mostram os benefícios da
quimioterapia intraperitoneal.
91
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NUTRIÇÃO PERIOPERATÓRIA
Daiane Spitz de Souza
Pedro Portari
3
98
1. INTRODUÇÃO
A cirurgia é uma das principais modalidades de tratamento para pacientes
oncológicos. O procedimento cirúrgico por si só promove estresse metabólico e
processo inflamatório, diretamente proporcionais ao porte da cirurgia.
O aumento de citocinas pró-inflamatórias ocorre devido à doença, lesão e/ou
infecção, ocasionando depleção das reservas de glicogênio, tecido adiposo e massa
muscular, por meio da glicogenólise, lipólise e proteólise, respectivamente, com
consequente liberação de substratos para a produção de proteínas de fase aguda,
efetiva cicatrização e resposta imune1,2.
A resistência à insulina e o aumento da taxa metabólica também ocorrem, po-
tencializando o catabolismo. Constata-se aumento das concentrações séricas de
glicose e redução da razão insulina/glucagon3-5. Além disso, o aumento da captação
de glicose em células não sensíveis à insulina vem sendo relacionado ao desenvol-
vimento de algumas das complicações mais comuns no período pós-operatório,
como infecções e problemas cardiovasculares6.
A normalização da sensibilidade à insulina ocorre entre duas a quatro se-
manas após cirurgias abdominais não complicadas, semelhante ao tempo ne-
cessário para a recuperação do paciente. A resistência à insulina desenvolvida
após a cirurgia está relacionada com o tempo de permanência hospitalar e com
a magnitude do processo inflamatório, reforçando sua importância na resposta
ao estresse cirúrgico7.
Portanto, é de fundamental importância o suporte metabólico perioperatório
instituído por equipe interdisciplinar, visando à adequada recuperação e modula-
ção da resposta orgânica ao trauma.
99
2. PROTOCOLOS MULTIMODAIS
Nas últimas décadas, vem sendo demonstrada a necessidade de se instituir me-
didas para reduzir o estresse cirúrgico e o catabolismo, permitindo uma recupera-
ção mais rápida e eficiente8.
O grupo Enhanced Recovery After Surgery (ERAS), formado em 2001 por mé-
dicos europeus, publicou em 2005 um consenso sobre cuidados perioperatórios,
no qual foram apresentadas várias modificações de cuidados tradicionais sem res-
paldo científico consagrados pelo empirismo, confrontando-os com evidências
científicas, por meio de estudos controlados, randomizados e metanálises9.
As principais modificações apresentadas pelo grupo ERAS foram adaptadas à
realidade nacional pelo Projeto ACERTO Pós-Operatório (Aceleração da Recu-
peração Total pós-operatória), com a implantação do primeiro protocolo multi-
modal em um hospital universitário do Mato Grosso. A incorporação de condutas
consensuadas pelo Projeto ACERTO no referido hospital trouxe resultados rele-
vantes, como redução estatisticamente significativa de dois dias no tempo de inter-
nação e de 60% na morbidade pós-operatória, ao se reduzir o tempo de jejum pré
e pós-operatório e a hidratação venosa10.
O uso de protocolos multimodais visando à aceleração da recuperação pós-ope-
ratória, também chamado de protocolos fast-track, tem como premissa a adequação
de uma combinação de condutas, como abreviação do tempo de jejum pré e pós-
-operatório, terapia nutricional perioperatória, otimização do preparo mecânico de
cólon, redução do uso de drenos e sonda vesical, uso de antibióticos de maneira
racional, redução de hidratação venosa com cristaloides, analgesia perioperatória
sem opioides, prevenção de náuseas e vômitos e mobilização do paciente1,11,12.
Os resultados de estudos utilizando o protocolo ERAS demonstraram melhora
significativa na função pulmonar, redução do tempo para reinício de dieta por via
oral, retorno da função intestinal e da mobilização, além da redução da morbidade
e do período de internação hospitalar13.
Portanto, além de pesquisas visando ao desenvolvimento de novas tecnologias
para o tratamento cirúrgico, a redução das complicações e dos efeitos colaterais
tem se tornado um importante tópico na terapêutica14. Nesse contexto, a nutrição
perioperatória ganha especial destaque, em função da já bem documentada asso-
ciação entre desnutrição e desfechos desfavoráveis no período pós-operatório15.
3. NUTRIÇÃO PERIOPERATÓRIA
De uma perspectiva nutricional e metabólica, o cuidado nutricional deve:
• Ser integrado ao manejo global do paciente;
• Evitar longos períodos de jejum no período pré-operatório;
• Promover retorno precoce da dieta no período pós-operatório;
100
• Iniciar terapia nutricional precocemente em pacientes com risco nutricional;
• Promover controle glicêmico;
• Reduzir fatores que exacerbem o catabolismo ou dificultem o retorno da fun-
ção gastrointestinal;
• Garantir aporte nutricional adequado para proporcionar a mobilização pre-
coce, facilitar a síntese proteica e a manutenção da funcionalidade muscular16.
Para a tomada de decisão e prescrição nutricional, os seguintes parâmetros de-

vem ser considerados:
• Triagem nutricional, preferencialmente com a utilização da NRS-2002 na ad-
missão hospitalar;
• Avaliação do percentual de ingestão por via oral;
• Acompanhamento regular do peso e do Índice de Massa Corporal (IMC)16.
Pacientes cirúrgicos que apresentem pelo menos um dos seguintes critérios são
considerados em risco nutricional grave:
• Perda de peso > 10-15% em seis meses;
• IMC < 18,5 kg/m2;
• Avaliação Global Subjetiva (SGA) = C ou NRS > 5;
• Albumina sérica pré-operatória < 30g/L (sem evidência de insuficiência he-
pática e disfunção renal)16.
3.1. Terapia nutricional perioperatória

Pacientes oncológicos geralmente têm comprometimento do estado nutricio-
nal, sendo necessário garantir o aporte calórico e proteico por meio da terapia
nutricional perioperatória17-19.
A terapia nutricional no período pré-operatório com uso de suplementos nu-
tricionais orais hiperproteicos ou da via enteral é recomendada por um período de
7-14 dias para pacientes candidatos a cirurgias de médio e grande porte de cabeça
e pescoço ou gastrointestinais e com diagnóstico de risco nutricional ou desnutri-
ção, mesmo que o procedimento cirúrgico tenha que ser adiado20,21.
No período pós-operatório, a alimentação enteral precoce (em até 24 horas)
deve ser iniciada em pacientes nos quais a nutrição oral precoce não pode ser
iniciada ou nos quais o aporte por via oral seja inferior a 50% das necessidades
nutricionais por mais de sete dias. Caso o mesmo ocorra com a via enteral ou na
impossibilidade de utilização do trato gastrointestinal (como em casos de obstru-
ção intestinal, por exemplo), a nutrição parenteral é recomendada, podendo ser de
maneira exclusiva ou suplementar à terapia enteral ou oral16.
101
Tal recomendação também é endossada pelas recentes diretrizes da ASPEN,

que recomendam nutrição parenteral por pelo menos sete dias no pós-operatório
de pacientes que não conseguem atender às necessidades energéticas por via oral
ou enteral dentro de 5-7 dias22.
Com relação a nutrientes específicos, embora a prescrição de glutamina possa
ser considerada em pacientes com nutrição parenteral na dosagem padrão de 0,5g/kg/d,
existe escassez de dados apontando efeitos positivos. O mesmo ocorre com a ar-
ginina enteral16,20.
3.2. Imunonutrição
A imunossupressão é resultante da gravidade da Resposta Orgânica ao Trau-
ma e está relacionada a complicações potencialmente graves no pós-operatório. A
terapia nutricional é ferramenta muito importante na atenuação desse fenômeno
e pode prevenir essas complicações. Recentemente, a utilização de nutrientes com
capacidade de modular o sistema imune tem sido indicada na tentativa de aumen-
tar a capacidade responsiva desse sistema23,24.
Esse é o conceito de imunonutrição em cirurgia, em que a suplementação de
nutrientes como arginina, glutamina, ácido graxo ω-3, nucleotídeos, além de mi-
cronutrientes antioxidantes como zinco e vitaminas A, C e E tem o objetivo de
estimular a resposta imune, garantir substrato para a síntese proteica e amenizar a
gravidade da resposta inflamatória24.
Constata-se com a suplementação aumento na produção e maturação de lin-
fócitos e aumento de precursores para a síntese de colágeno, o que esperamos que
contribua para um processo de cicatrização mais eficaz. O ácido graxo ômega 3
desempenha papel importante na modulação da resposta inflamatória por reduzir
a produção de prostaglandinas e leucotrienos inflamatórios24.
Na prática, essas soluções devem ser utilizadas no período perioperatório, por
cinco a sete dias antes da cirurgia, podendo dar continuidade no pós-operatório. A
indicação mais frequente para a utilização da imunonutrição é no perioperatório
de cirurgias oncológicas de grande porte abdominais e de cabeça e pescoço. Pode
ser utilizado tanto como suplemento oral quanto por cateter25-30.
A maioria dos trabalhos nos últimos 20 anos demonstrou diminuição das
complicações infecciosas pós-operatórias, com consequente redução do tempo de
internação hospitalar em pacientes com câncer do aparelho digestório com ou
sem comprometimento do estado nutricional, mas principalmente em pacientes
desnutridos com câncer25,29,30.
3.3. Jejum pré-operatório

No século XX, o dogma do jejum pré-operatório foi estabelecido devido ao
relato de aspiração gástrica e consequente pneumonia química e óbito durante
102
o processo de anestesia geral de uma cesariana de emergência. Esse conjunto de
ocorrências clínicas foi nomeado como síndrome de Mendelson. Sendo assim, a
prática do jejum pré-operatório foi instituída com o objetivo de prevenir compli-
cações pulmonares associadas a vômitos e aspiração do conteúdo gástrico, como a
pneumonite química, caracterizada por lesão pulmonar aguda decorrente da aspi-
ração de substâncias tóxicas às vias aéreas inferiores31.
Em paralelo, as condutas de jejum prolongado no período pré-operatório pas-
saram a ser veementemente questionadas em função da falta de evidências de que
a redução do jejum para líquidos em comparação ao regime convencional deter-
mine risco de aspiração pulmonar ou de morbidade relacionada a esse evento32.
Já é bem documentada a segurança da abreviação do jejum para duas horas
antes da indução anestésica33. Há evidências de que o volume de resíduo gás-
trico com doze, oito ou seis horas de jejum é similar ao encontrado em jejum
de seis horas para sólidos e duas horas para líquidos sem resíduos, com ou sem
carboidratos34. O resultado de uma metanálise de 27 estudos e 1.976 participan-
tes constatou nenhum caso de aspiração ou pneumonia com a abreviação do
jejum pré-operatório35.
Um estudo multicêntrico que mapeou o tempo de jejum pré-operatório em
hospitais no Brasil encontrou uma mediana de 12 (2–216) horas36. Esse resulta-
do está muito acima do recomendado pela Sociedade Americana de Anestesio-
logia e pelo guideline ACERTO, que recomendam o jejum de duas horas para
líquidos sem resíduos e seis horas para sólidos como sendo seguro e benéfico
para o paciente37.
Com alto nível de evidência e forte grau de recomendação, o guideline ACERTO-
-CBC-BRASPEN estabelece que pacientes sem alterações no esvaziamento gástrico
submetidos a cirurgias eletivas devem ingerir líquidos enriquecidos com carboidra-
tos (maltodextrina) duas horas antes da indução anestésica20.
Como fundamentação básica para a mudança desse paradigma, tem-se a cons-
tatação de que o jejum pré-operatório prolongado, além de desconfortável e des-
necessário, incrementa a resposta endócrina e metabólica ao trauma cirúrgico38.
Os benefícios da abreviação do jejum documentados por vários autores estão
relacionados à redução da resistência à insulina, redução da resposta inflamató-
ria39, aumento da capacidade funcional40, redução no tempo de hospitalização, re-
dução da ansiedade, sede, fome e redução na incidência de náuseas e vômitos no
período pós-operatório41.
Um estudo avaliando a ingestão de uma bebida rica em carboidrato consta-
tou aumento de 50% na ação da insulina após aproximadamente três horas de
ingestão da bebida42. Em pacientes submetidos a cirurgias abdominais eletivas, um
estudo de coorte prospectivo obteve resultados favoráveis com a abreviação do
tempo de jejum pré-operatório no que diz respeito à redução das concentrações
séricas de cortisol, interleucina-6 e resistência à insulina, mensurada por meio do
103
homeostatic model assessment (HOMA-IR), quando comparado a pacientes que

permaneceram em jejum segundo protocolo tradicional43.
A adição de fontes proteicas como glutamina, proteína hidrolisada e whey pro-
tein na bebida enriquecida com carboidratos parece ser segura e potencializar os
benefícios associados com o aumento da sensibilidade à insulina, da capacidade
funcional, do aumento da produção de glutationa e da redução da resposta infla-
matória aguda. No entanto, quando comparados aos estudos que utilizaram ape-
nas a maltodextrina, os estudos que utilizaram maltodextrina associada com uma
fonte proteica ainda são escassos e com reduzido número de pacientes44.
Pacientes bariátricos e diabéticos (com adequado controle glicêmico e sem
gastroparesia), anteriormente excluídos dos protocolos de abreviação do jejum,
apresentaram ausência de efeitos adversos com a abreviação de jejum em ensaios
clínicos randomizados45. Contudo, mais estudos são necessários nesse grupo de
pacientes para indicação do protocolo com segurança20.
3.4. Realimentação no período pós-operatório

A prática tradicional de realimentação no período pós-operatório tem sido
evitar o início da dieta até a evidência de retorno da função intestinal. Porém, re-
centemente, a necessidade de postergar a alimentação no período pós-operatório
tem sido questionada.
Estudos na área de fisiologia e motilidade gastrointestinal indicam que estôma-
go e pâncreas secretam de um a dois litros de fluidos por dia, que são prontamente
absorvidos. Ao se avaliar a atividade mioelétrica gastrointestinal, observa-se que o
esvaziamento gástrico e a absorção intestinal estão presentes desde o primeiro dia
de pós-operatório46.
Ensaios clínicos controlados, randomizados, assim como metanálises demons-
tram que a realimentação precoce após cirurgias pode ser conduzida sem riscos e
com potenciais benefícios para os pacientes, como menor tempo de permanência
hospitalar, menor incidência de complicações infecciosas e redução de custos47-49.
A realimentação precoce promove a regeneração das microvilosidades intes-
tinais, o que diminui a possibilidade de translocação bacteriana e a ocorrência de
sepse, sendo particularmente importante no paciente oncológico. Além disso, deve
ser levado em consideração o aumento da sensação de bem-estar, que representa um
significativo impacto no processo de recuperação. Portanto, a ingestão de alimentos
deve ser iniciada precocemente se o paciente estiver hemodinamicamente estável,
podendo ocorrer em até quatro horas após alguns tipos de cirurgias eletivas50.
Em cirurgias como colecistectomia por videolaparoscopia, herniorrafias
e cirurgias anorretais, dieta e hidratação oral são recomendadas logo após a
recuperação anestésica 20.
Em cirurgias eletivas abdominais, a dieta oral ou enteral deve ser reiniciada
precocemente (em até 24 horas), mesmo em casos de anastomoses digestivas.
104
Além da segurança, vários autores demonstraram redução das complicações infeccio-
sas e do tempo de hospitalização em cirurgias do trato gastrointestinal superior,
como esofagectomias, gastrectomias e duodenopancreatectomias51,52.
A via oral deve ser a primeira opção, com progressão de consistência confor-
me tolerância e aceitação do paciente. A clássica e lenta transição da dieta oral de
líquida para pastosa e, finalmente, sólida no período pós-operatório, vem sendo
substituída por dieta precoce ad libitum53.
Embora a tolerância não seja universal, geralmente é alta (acima de 70%) e
pode ser ainda maior se associada com demais condutas recomendadas em pro-
tocolos fast-track, como uso de goma de mascar no pós-operatório imediato, mo-
bilização precoce, uso de procinéticos, não utilização de medicamentos opioides e
uso racional de fluidos intravenosos54,55.
Com relação à via alternativa de alimentação, sua indicação deve ser realizada
precocemente, quando a nutrição oral não é recomendada ou possível devido a
questões disabsortivas, íleo metabólico, anorexia e em cirurgias de grande porte,
como laringectomia, esofagectomia, gastrectomia total e ressecção pancreática, ou,
ainda, para os pacientes que não poderão atingir 60% das necessidades nutricio-
nais após cinco a sete dias de pós-operatório apenas com a via oral20.
Caso a nutrição por via oral seja contraindicada ou não seja suficiente, a nutri-
ção enteral por meio de cateter nasoentérico, gastrostomia ou jejunostomia deve
ser a primeira opção, e se possível mantendo-se a dieta oral para conforto do pa-
ciente, por ser associada a uma menor morbidade e tempo de internação hospita-
lar quando comparada com a nutrição parenteral56.
Com relação ao uso de cateteres ou ostomias, ainda não existe consenso so-
bre qual é a melhor via alimentar. Embora complicações mais graves sejam ob-
servadas com a jejunostomia, essa via permite o uso da terapia nutricional por
mais tempo. Um estudo randomizado constatou que a nutrição por cateter na-
soentérico ou por jejunostomia apresentam a mesma incidência de morbidade e
tempo de permanência hospitalar57.
É importante ressaltar que a utilização de suplementos nutricionais orais ou a
nutrição enteral deve ser mantida após alta caso os pacientes não consigam manter
as necessidades proteico-calóricas por via oral20, já que a desnutrição e o compro-
metimento da funcionalidade são os principais fatores associados com a rehospi-
talização nos pacientes cirúrgicos58.
Com relação à nutrição parenteral, esta deve ser prescrita de forma isolada
ou combinada com a dieta enteral quando não é possível a utilização do trato
gastrointestinal ou quando o aporte calórico não atinge 60% das necessidades por
cinco dias consecutivos20. Formulações contendo ácidos graxos ômega-3 atenuam
o processo inflamatório no período pós-operatório e podem ser utilizadas. O uso
da glutamina intravenosa se mostrou seguro em um estudo multicêntrico, porém
não modificou o desfecho clínico59.
105
3.5. Simbióticos
A indicação de pré e probióticos tem sido cada vez mais estudada em pacientes
com diversas enfermidades e, mais recentemente, em pacientes cirúrgicos. Cons-
tatou-se uma redução significativa na taxa de pneumonia pós-operatória (2,4 vs.
11,3%, p < 0,029), de infecções do sítio cirúrgico (7,1 vs. 20,0%, p < 0,020) e de
deiscência de anastomose (1,2 vs. 8,8%, p < 0,031) em pacientes após cirurgia co-
lorretal e na incidência de infecções em ressecções pancreáticas, hepatobiliares e
no transplante hepático60.
Além da redução na incidência de complicações infecciosas, Kanazawa et al.
encontraram vantagens relacionadas ao tempo de antibioticoterapia e tempo de
internação hospitalar em pacientes submetidos à ressecção hepatobiliar para tra-
tamento oncológico16.
Uma metanálise de 13 ensaios clínicos randomizados com 962 pacientes cons-
tatou que o uso de probióticos e simbióticos em pacientes submetidos a cirurgias
eletivas proporcionou redução na incidência de sepse61.
Porém, as melhores cepas de probióticos ainda não foram definidas em função
da heterogeneidade metodológica das pesquisas. São necessários maiores estudos
com diferentes abordagens para avaliar a melhor estratégia terapêutica conside-
rando combinações de probióticos com componentes dietéticos16.
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108
AVALIAÇÃO CLÍNICA
PERIOPERATÓRIA EM
CIRURGIA ONCOLÓGICA
Juliana Ribeiro de Carvalho

4
110
1. INTRODUÇÃO
A evolução técnica da cirurgia oncológica, bem como dos métodos diagnósti-
cos e das terapias adjuvantes do câncer, ampliou consideravelmente as indicações
de abordagem cirúrgica e, consequentemente, o número de pacientes submetidos a
procedimentos invasivos1. Isso contribuiu para melhores resultados no tratamento
oncológico, mas trouxe o desafio de abordagens cirúrgicas em pacientes que fre-
quentemente apresentam idade avançada, comorbidades significativas e terapias
prévias complexas2. A compreensão do suporte perioperatório como multidisci-
plinar é cada vez mais evidente, originando iniciativas como a Enhanced Recovery
After Surgery (ERAS), que propõe a organização de uma equipe que sistematize o
cuidado do paciente cirúrgico, com desfechos bem definidos de redução de com-
plicações, tempo de internação e custos3.
Não existem diretrizes específicas de avaliação pré-operatória em pacientes
oncológicos, sendo habitualmente utilizadas as recomendações para cirurgias não
cardíacas4-7. Características dos pacientes com câncer, no entanto, podem tornar
algumas orientações gerais não aplicáveis. A relativa urgência dos procedimentos
oncológicos, por exemplo, torna investigações diagnósticas extensas ou a busca de
condições clínicas ideais no pré-operatório indesejáveis, uma vez que podem retar-
dar a cirurgia, resultando em crescimento tumoral e tornando o caso inoperável4.
O objetivo do presente capítulo é apresentar uma visão geral sobre as principais
recomendações de avaliação clínica pré-operatória e cuidados perioperatórios,
ressaltando as especificidades do paciente oncológico, quando presentes.
2. AVALIAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
A avaliação pré-operatória permite discutir o risco da cirurgia e gerar infor-
mações que podem auxiliar nas decisões intraoperatórias. Embora não existam
evidências conclusivas sobre o real impacto dessa avaliação no desfecho pós-ope-
ratório8-10, seu papel não pode ser menosprezado, especialmente nas cirurgias de
risco intermediário a elevado11, 12.
111
Os principais objetivos da consulta pré-operatória são: identificação de co-

morbidades e otimização da condição clínica do paciente; documentação de
medicações em uso e orientação do manejo destas; identificação de alergias e de
complicações anestésicas prévias; avaliação do risco cardiovascular perioperató-
rio e recomendações de cuidados perioperatórios. Nesse contexto, história clínica
(anamnese) e exame físico são os elementos principais de avaliação e determi-
nantes fundamentais da estimativa de risco cirúrgico e da necessidade de estudos
complementares7,13. Devem ser direcionados à identificação de fatores de risco e/
ou condições clínicas que possam ter influência no desfecho cirúrgico e no cuida-
do perioperatório, como hipertensão arterial, diabetes mellitus, cardiopatia, hepa-
topatia, etilismo e tabagismo, por exemplo11.
Em pacientes com proposta de cirurgia oncológica, é importante a identifi-
cação de tratamentos prévios de quimioterapia ou radioterapia e a investigação
de suas complicações, quando necessário14. Tais tratamentos podem cursar com
toxicidade cardiovascular, pulmonar, renal, gastrointestinal e hepática, além de in-
terferir na função endócrina, com potencial de exacerbação de comorbidades ou
de surgimento de condições clínicas com influência na evolução perioperatória14.
Como exemplos, podemos citar a cardiomiopatia associada ao uso de antraciclinas
e, mais comumente, descompensação de diabetes e/ou insuficiência adrenal rela-
cionada ao uso de corticosteroides14.
3. MANEJO DAS PRINCIPAIS COMORBIDADES NO

PERIOPERATÓRIO
A hipertensão arterial é comorbidade prevalente e está associada a complica-
ções perioperatórias15. A recomendação é de que se adie a cirurgia para melhor
controle da pressão arterial se o paciente apresentar valores de pressão sistólica
maiores que 180mmHg ou de pressão diastólica maiores que 110mmHg7. Abaixo
desses valores, não há evidências de benefício em se adiar o procedimento7. Os
anti-hipertensivos devem ser mantidos até o dia da cirurgia7.
Embora necessitem de mais evidências, as recomendações habituais para pa-
cientes diabéticos no período perioperatório é de manutenção da glicemia entre
80 e 180mg/dL16. Não há um valor de hemoglobina glicada acima do qual a
cirurgia deva ser suspensa, mas o risco parece ser mais elevado com valores acima
de 8%17. A opinião de alguns especialistas é de que é prudente adiar a cirurgia em
caso de valores de glicemia acima de 350mg/dL ou diante de qualquer valor de
glicemia associado a complicações agudas como cetoacidose diabética ou estado
hiperosmolar não cetótico17. A metformina deve ser suspensa 24 a 48 horas antes
da cirurgia e os demais hipoglicemiantes orais, no dia da cirurgia7,16. Nos pacientes
em uso de insulina, metade da dose da NPH ou 60 a 80% da dose de análogos de
insulina de longa duração ou de sistemas de infusão de insulina (“bombas”) devem
ser administrados na manhã da cirurgia16. Enquanto o paciente estiver em dieta
112
zero, a glicemia capilar deve ser verificada a cada quatro a seis horas, com adminis-
tração de insulina de ação rápida se necessário16.
Pacientes com hipotireoidismo clínico devem iniciar reposição de hormônio
tireoidiano antes da cirurgia, tendo como alvo a normalização do T4 livre, uma vez
que o TSH leva semanas até atingir a normalidade7. Pacientes com hipertiroidismo
devem ser avaliados previamente por endocrinologista7.
Na suspeita clínica de insuficiência adrenal ou na presença de fatores de risco
(como uso crônico de corticoides, radioterapia ou cirurgia da região hipofisária ou
adrenalectomia prévia), deve ser programada administração de hidrocortisona na
indução anestésica, além de manutenção posterior da dose habitual de corticoide7.
Para procedimentos de maior porte, a dose de hidrocortisona é de 100mg na in-
dução anestésica, com manutenção de 50mg a cada oito horas nas primeiras 24h
de pós-operatório7.
Pacientes com asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica devem ter a do-
ença clinicamente compensada, sendo indicada também a cessação do tabagis-
mo, quando presente7,18. As cirurgias abdominopélvicas são fator de risco para
complicações pulmonares, sendo indicado acompanhamento fisioterápico no
período perioperatório7.
Algumas condições clínicas cardíacas são consideradas contraindicações ao
procedimento cirúrgico, exigindo intervenção: a) síndrome coronariana aguda; b)
insuficiência cardíaca com descompensação aguda; c) taquiarritmias ou bradiar-
ritmias associadas à hipotensão ou com necessidade de avaliação médica urgente
(bloqueios atrioventriculares de alto grau ou taquicardia ventricular, por exem-
plo); d) estenose aórtica grave sintomática11. Os pacientes sem condições cardíacas
agudas deverão ser avaliados quanto ao risco cardiovascular.
4. AVALIAÇÃO DE RISCO CARDIOVASCULAR

Complicações cardíacas perioperatórias estão relacionadas não só à condição
clínica e a fatores de risco do paciente, como já exposto, mas também ao tipo de
cirurgia proposta e à urgência ou não do procedimento6. Os procedimentos
cirúrgicos são habitualmente classificados de acordo com a ocorrência de eventos
cardiovasculares (morte e infarto agudo do miocárdio) em 30 dias: risco baixo
(< 1%), intermediário (1-5%) e alto (> 5%)6,19. Riscos mais elevados estariam re-
lacionados a cirurgias vasculares (7,7%), torácicas (6,5%), transplantes (6,2%) e
cirurgias gerais (3,9%)19. Cirurgias de baixo risco não demandam avaliação
pré-operatória e o paciente pode ser encaminhado ao procedimento desde que
não manifeste descompensação aguda. As cirurgias oncológicas abdominopél-
vicas têm risco ao menos intermediário de complicações e os candidatos a esses
procedimentos devem ser avaliados previamente.
A capacidade funcional do paciente tem relevância na avaliação de risco cardio-
vascular, uma vez que existe associação entre baixa capacidade funcional e aumento
113
de complicações cardiovasculares perioperatórias11,20. Geralmente é estimada em

equivalentes metabólicos (METS) a partir da correlação com atividades diárias do
paciente (tabela 1)7,11,12,21. O valor de 4 METS equivaleria a subir dois lances de es-
cada ou uma ladeira, por exemplo. Pacientes com capacidade funcional abaixo de 4
METS têm risco duas vezes maior de complicações perioperatórias, principalmente
isquemia miocárdica e eventos cardiovasculares e neurológicos20. Por isso, a avalia-
ção de capacidade funcional auxilia na estimativa de risco do procedimento cirúrgi-
co e pode orientar investigação complementar, quando necessário.
Em pacientes oncológicos, a própria doença ou tratamentos quimio ou radio-
terápicos prévios podem afetar negativamente a capacidade funcional2. A escala
ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)22 de status de performance (tabela
2), habitualmente utilizada em Oncologia, parece ter relação com o risco de com-
plicações perioperatórias14. Pior status de performance foi associado a desfecho
desfavorável em dois estudos envolvendo cirurgias de câncer urológico23,24. Um es-
tudo australiano25, que avaliou uma base de dados de 2.540 cirurgias de neoplasia
colorretal em cinco hospitais, observou que a inclusão da escala ECOG e da escala
ASA (da American Society of Anesthesiology), individualmente ou em conjunto,
melhorava os modelos de risco de maior tempo de internação no pós-operatório25.
Assim, embora necessite de mais estudos, a escala ECOG parece ser uma ferra-
menta útil na avaliação pré-operatória de pacientes oncológicos.
Tabela 1. Estimativa de gasto de energia em equivalentes metabólicos

(METS) para algumas atividades21.
Atividade METS
Cuidados pessoais (comer, vestir-se,

1
tomar banho)
Lavar a louça 2,7
Varrer o chão 3,5
Subir dois lances de escada ou ladeira 4
Atividade sexual 5,25
Praticar esportes como natação ou

10
futebol
Adaptado de Hlatky MA et al. Am J Cardiol. 1989;64(10):651-4.
114
Tabela 2. Escala ECOG de avaliação funcional22.
Grau Descrição
0 Ativo, sem restrições de atividade
Restrição a atividades que exijam esforço físico, porém deambulando e

1
capaz de realizar atividades laborais leves
Incapaz de realizar atividades laborais, mas deambula e mantém
2
autocuidado
Confinado ao leito ou cadeira de rodas mais de 50% do tempo em que
3
permanece acordado; autocuidado limitado
Totalmente confinado ao leito ou cadeira. Incapaz de realizar
4
autocuidado
Adaptado de Oken MM et al. Am J Clin Oncol. 1982;5(6):649-55.
Algumas classificações e escores de risco são utilizados para estimar o risco

perioperatório de eventos cardiovasculares e podem orientar investigação adicio-
nal11,26. Criada originalmente em 1941, a classificação da Sociedade Americana de
Anestesiologia (American Society of Anesthesiology – ASA) não foi desenvolvida
como instrumento de avaliação de risco, mas suas classes (ASA 1 – ASA 6) têm as-
sociação progressiva com a mortalidade (tabela 3)27. O Índice Cardíaco Revisado
(Revised Cardiac Index)28 é uma das ferramentas mais utilizadas em pré-operatório
(tabela 4). Esse índice corresponde a uma classificação de zero a seis, atribuindo
um ponto a cada uma das seguintes variáveis clínicas: doença coronariana, doença
cerebrovascular, insuficiência cardíaca, diabetes insulinodependente, doença renal
crônica (creatinina sérica ≥ 2,0mg/dL) e cirurgia de alto risco (intraperitoneal,
intratorácica e vascular)28. Em sua descrição original, as complicações cardiovas-
culares ocorreram em 0,4% dos pacientes sem fatores de risco e em 11% dos pa-
cientes com três ou mais fatores de risco28. O Índice Cardíaco Revisado discrimina
razoavelmente o risco de complicações cardiovasculares após cirurgias não car-
díacas (AUC: 0,75), mas sua performance é inferior quando se avalia cirurgias
vasculares ou risco de morte (AUC: 0,64 e 0,62 respectivamente)29. A calculadora
de risco do National Surgical Quality Improvement Program (NQIP) do American
College of Surgeons é uma ferramenta on-line <www.riskcalculator.facs.org> que
utiliza 21 variáveis clínicas além da cirurgia proposta, fornecendo estimativa de
oito desfechos clínicos30. Sua utilização na população em que foi desenvolvida teve
boa acurácia na predição de risco cardiovascular30.
115
Tabela 3. Classificação da (ASA)27.
Classe Definição Exemplos
Saudável, não tabagista e com nenhuma ou

ASA 1 Paciente saudável
mínima ingesta de álcool
Doenças leves, sem restrição funcional.

Exemplos: tabagismo, etilismo social,
Paciente com doença
ASA 2 gravidez, obesidade (*IMC: 30–40),
sistêmica leve
diabetes e hipertensão controlados, doença
pulmonar leve
Limitações funcionais significativas.

Exemplos: diabetes ou hipertensão não
controlados, obesidade (*IMC > 40),
hepatite ativa, dependência ou abuso de
Paciente com doença álcool, marcapasso, redução de fração
ASA 3
sistêmica grave de ejeção, insuficiência renal crônica em
diálise, história (há mais de três meses)
de infarto agudo do miocárdio, ataque
isquêmico transitório, acidente vascular
cerebral ou doença coronariana/stents
História recente (há menos de três meses) de

infarto agudo do miocárdio, ataque isquêmico
transitório, acidente vascular cerebral ou
Paciente com doença
doença coronariana/stents, isquemia cardíaca
ASA 4 sistêmica grave que é
em curso, disfunção valvar significativa,
constante ameaça à vida
redução grave da fração de ejeção, sepse,
coagulação intravascular disseminada,
síndrome de angústia respiratória
Ruptura de aneurisma torácico ou

Paciente moribundo, abdominal, trauma grave, sangramento
ASA 5 que não se espera que intracraniano com efeito de massa,
sobreviva à cirurgia isquemia intestinal em paciente com
disfunção orgânica múltipla
Paciente com morte
cerebral, cujos órgãos
ASA 6
serão removidos para fins
de doação
Adaptado de Mayhew D et al. Anaesthesia. 2019;74(3):373-9.

*IMC: Índice de Massa Corporal
116
Tabela 4. Fatores clínicos com impacto prognóstico no risco cardíaco no
perioperatório (Índice Cardíaco Revisado)28.
Critérios clínicos
• Procedimentos de alto risco (cirurgia intraperitoneal, intratorácica ou

vascular suprainguinal);
• Doença coronariana (infarto agudo do miocárdio prévio, angina atual,

uso de nitrato sublingual, teste ergométrico positivo para isquemia esforço-
induzida, onda Q no ECG);
• Insuficiência cardíaca congestiva (sinais clínicos de insuficiência ventricular

esquerda, dispneia paroxística noturna, história prévia de edema agudo de
pulmão, terceira bulha ou estertores ao exame físico, sinais radiológicos de
congestão pulmonar);
• Doença cerebrovascular (histórico de ataque isquêmico transitório ou

acidente vascular cerebral);
• Diabetes mellitus em uso de insulina;
• Insuficiência renal crônica (creatinina ≥ 2,0mg/dL).
Classificação de risco pelo número de critérios Categoria de risco
I Nenhuma variável (risco de 0,4%) Baixo
II Uma variável (risco de 0,9%) Intermediário
III Duas variáveis (risco de 7%) Intermediário
IV Três ou mais variáveis (risco de 11%) Alto
Adaptado de Lee TH et al. Circulation. 1999;100(10):1043-9
117
Pacientes classificados como de risco para eventos cardiovasculares devem ter

terapia medicamentosa cardioprotetora otimizada11. Aqueles com baixa capacida-
de funcional ou classificados como de alto risco pelos escores podem necessitar de
estratificação cardiológica adicional no pré-operatório6,7,11. É importante ressaltar
que a investigação adicional só deve ser realizada quando seu resultado modificar
a conduta em relação à cirurgia, como será visto adiante11.
5. SOLICITAÇÃO DE TESTES DIAGNÓSTICOS

A solicitação rotineira de exames complementares no pré-operatório, embora
seja prática comum, agrega custos desnecessários e tem baixo valor preditivo de
complicações13,31. Portanto, a realização de testes diagnósticos deve seguir indi-
cações específicas identificadas após a realização de anamnese e exame físico32,33.
As recomendações para realização dos principais exames complementares são
apresentadas abaixo.5-7,33:
1. Hemoglobina/hematócrito
A solicitação de hemoglobina/hematócrito deve ser feita quando há: a) sus-
peita clínica de anemia ou presença de doenças crônicas associadas à anemia;
b) história de doença hematológica ou hepática e c) proposta de procedi-
mento cirúrgico de médio a grande porte, com previsão de perda sanguínea
significativa33. Anemia é frequente em pacientes com câncer e sua prevalência
aumenta em estágios mais avançados da doença e após a realização de trata-
mentos quimioterápicos34.
2. Glicose e hemoglobina glicada

A avaliação da glicemia deve ser realizada em pacientes diabéticos ou com si-
nais e sintomas sugestivos de diabetes. A hemoglobina glicada, que reflete a
glicemia nos últimos três meses, constitui um parâmetro mais adequado do
controle glicêmico em relação à glicemia pontual e deve ser preferida, quando
disponível. Obesidade, história familiar de diabetes ou uso recente de esteroi-
des também são apontados como elementos que indicam aferição da glicemia
no pré-operatório33,35. A associação de corticosteroides é frequente em trata-
mentos quimioterápicos e pode afetar o controle de diabetes preexistente ou
gerar hiperglicemia, devendo ser investigada na consulta pré-operatória14,36.
3. Creatinina sérica e eletrólitos

Dados da história clínica, como hipertensão arterial, diabetes mellitus, insu-
ficiência cardíaca, insuficiência renal e doença hepática são apontados como
indicações de verificação da função renal e eletrólitos no pré-operatório. Além
disso, tais exames devem ser solicitados quando há uso de medicações como
118
diuréticos, inibidores de enzima conversora de angiotensina, bloqueadores de
receptores de angiotensina, anti-inflamatórios e digoxina33. Na suspeita de toxi-
cidade por quimioterapia prévia14, também devem ser considerados.
4. Coagulação
Os exames de coagulação (tempo de protrombina, tempo parcial de trombo-
plastina e plaquetas) não devem ser solicitados rotineiramente, uma vez que a
história clínica tem maior sensibilidade em identificar risco aumentado de san-
gramento35. O consenso é de que tais exames fiquem restritos a pacientes em
uso de anticoagulantes, com história prévia de sangramento anormal (equimo-
se espontânea, sangramento excessivo em cirurgia prévia ou história familiar
de coagulopatia) ou com condições clínicas que possam favorecer sangramen-
to (doença hepática ou renal)7,33,35.
5. Exames de função hepática

A avaliação da função hepática no pré-operatório é recomendada para pa-
cientes com diagnóstico ou suspeita de cirrose hepática, disfunção hepática
ou hepatite aguda35. Está indicada também a pacientes que serão submetidos a
ressecções hepáticas37.
6. BHCG (gonadotrofina coriônica humana)

A pesquisa de gravidez deve ser considerada em toda mulher em idade fértil
antes de um procedimento cirúrgico35.
7. Eletrocardiograma
Há consenso de que o eletrocardiograma é indicado a pacientes com história,
sintomas e/ou sinais de doença cardiovascular e naqueles com alto risco de
eventos cardiovasculares pelos algoritmos de risco pré-operatório (ver seção
a seguir). Em pacientes assintomáticos que serão submetidos a procedimentos
de baixo risco, o exame não é necessário. Para cirurgias de risco intermediário
e elevado, o eletrocardiograma deve ser considerado na presença de fatores de
risco (diabetes mellitus, hipertensão, tabagismo e obesidade, por exemplo). A
idade do paciente, isoladamente, não seria uma indicação do exame, mas esta-
ria relacionada a fatores de risco que podem torná-lo indicado5,7,33.
8. Radiografia de tórax
A radiografia de tórax em pacientes assintomáticos é pouco efetiva e raramente
modifica o manejo perioperatório, não sendo indicada nesses casos. O exame
deve ser considerado na presença de sintomas e/ou sinais cardiopulmonares
recentes ou instáveis que necessitam de avaliação adicional e que possivelmen-
te adiarão a cirurgia33,35.
119
9. Exame de urina
A análise da urina (elementos anormais e sedimentoscopia e cultura), embora
frequentemente solicitada, tem pouco impacto no manejo perioperatório ou
relação com risco de complicações. As recomendações de sua solicitação ficam
restritas a procedimentos urológicos invasivos e cirurgias com colocação de
próteses (próteses articulares e valvares, por exemplo)33,35.
10. Avaliação cardiológica suplementar

Exames adicionais para avaliação cardiológica devem ser solicitados apenas
quando seu resultado modifica a conduta em relação à cirurgia, evitando-se,
assim, postergar desnecessariamente o procedimento11. O atraso na realização
da cirurgia tem especial impacto em pacientes oncológicos, podendo inclusive
inviabilizar um procedimento se houver progressão da doença14. Os escores de
risco cardiovascular podem auxiliar em caso de investigação adicional.
Embora não exista consenso em relação a alguns exames, algumas orientações

são comuns entre as diferentes diretrizes5-7. O ecocardiograma deve ser conside-
rado em pacientes com diagnóstico ou suspeita clínica de insuficiência cardíaca
ou doença valvar7, 11. A solicitação de testes não invasivos de avaliação de isquemia
miocárdica (eletrocardiograma de esforço, cintilografia de perfusão miocárdica e
ecocardiograma de estresse com dobutamina) pode ser considerada em pacientes
com baixa capacidade funcional e presença de fatores de risco, desde que sua rea-
lização modifique a conduta no caso específico7,11. A cineangiocoronariografia no
pré-operatório tem as mesmas indicações de que, fora desse período (síndromes
coronarianas agudas de alto risco e isquemia extensa em prova funcional)7, não
sendo exame rotineiro antes de cirurgias não cardíacas. Além disso, a revasculari-
zação miocárdica pode retardar o procedimento cirúrgico, o que é indesejável em
pacientes oncológicos11.
6. MEDICAÇÕES PARA REDUÇÃO DO RISCO

CARDIOVASCULAR
1. Betabloqueadores
Os betabloqueadores têm efeito benéfico na redução do risco perioperatório
em estudos observacionais, porém ensaios randomizados não confirmaram os
achados7,11. Há relativo consenso de que devem ser mantidos em pacientes que
já fazem uso e iniciados naqueles com doença coronariana ou com risco médio
ou elevado pelos escores de risco7,11. Devem ser iniciados ao menos uma sema-
na antes da cirurgia, com titulação adequada da dose7,11.
120
2. Estatinas
Além do tratamento de dislipidemia, as estatinas teriam efeito na estabilização
da placa de ateroma, o que poderia contribuir para redução do risco cardiovas-
cular perioperatório. Seu uso é recomendado no pré-operatório de cirurgias
vasculares, bem como nas cirurgias não vasculares quando o paciente tem in-
dicações para o uso da droga (como diabetes e doença coronariana)5,7,11.
3. Ácido acetilsalicílico (AAS)

O AAS é habitualmente suspenso cinco a sete dias antes de procedimentos
cirúrgicos por receio do risco de sangramento. No entanto, em pacientes
de alto risco cardiovascular, há benefício de manutenção da droga sem au-
mento significativo das complicações hemorrágicas7. Cabe ressaltar que pa-
cientes submetidos à angioplastia coronariana não devem ser submetidos a
procedimentos eletivos no período ideal de dupla antiagregação plaquetá-
ria (seis semanas após stent convencional e ao menos seis meses após stent
farmacológico)7.
4. Profilaxia de trombose venosa profunda

Pacientes submetidos a cirurgias não ortopédicas apresentam risco aumentado
de tromboembolismo venoso (trombose venosa profunda e embolia pulmo-
nar), o qual depende de fatores relacionados ao próprio procedimento e ao
paciente em questão38,39. Entre os fatores relacionados à cirurgia estão o sítio
cirúrgico, a duração da anestesia e o grau de imobilização no pós-operatório,
por exemplo. Em relação aos fatores relacionados ao paciente, podemos citar
idade avançada, história prévia de trombose e presença de malignidade. Nesse
contexto, cirurgias abdominopélvicas oncológicas, em sua maioria, apresen-
tam risco no mínimo moderado para trombose. A recomendação de profilaxia
nesses casos é em geral medicamentosa (heparina de baixo peso molecular,
heparina não fracionada ou fondaparinux), podendo aliar medidas mecânicas
em pacientes de risco mais elevado. A profilaxia deve ser mantida até a deam-
bulação plena e por pelo menos quatro semanas40.
7. CONSIDERAÇÕES FINAIS
O presente capítulo apresenta uma visão geral da avaliação clínica perioperató-
ria com ênfase no paciente oncológico. Sem a pretensão de esgotar o tema, o texto
coloca como uma de suas principais mensagens a necessidade de avaliação cuida-
dosa do risco cardiovascular, evitando-se exames complementares desnecessários
e o atraso na realização do procedimento.
121
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2015;95(2):285-300.
39. Hansrani V et al. The prevention of venous thromboembolism in surgical patients. Adv Exp Med Biol. 2017;906:1-8.
40. Rasmussen MS. Preventing thromboembolic complications in cancer patients after surgery: a role for prolonged throm-
boprophylaxis. Cancer Treat Rev. 2002;28(3):141-4.
123
PRÉ-HABILITAÇÃO
OPERATÓRIA EM CIRURGIA
ONCOLÓGICA
Fabrício Braga
Leandro Toledo
5
Christiane Prado
Christine Rutherford
Paula Pratti
124
“Talentos ganham jogos, mas trabalho em equipe e inteligência ganham campeonatos”
Michael Jordan
1. INTRODUÇÃO
Apesar da percepção milenar de benefício clínico do exercício físico, a introdução
do exercício como parte do tratamento oncológico é historicamente bem recente. Foi
apenas em 1989 que Winningham et al. avaliaram o efeito do exercício aeróbico na
composição corporal de 24 pacientes com câncer de mama estágio II1. Desde então, a
ciência do exercício, aliada a pesquisadores na área de Oncologia, cirurgia, terapia in-
tensiva e anestesia têm dedicado grande atenção aos potenciais benefícios da utilização
de formas variadas de exercício em todos os estágios de doença oncológica.
Mais recente ainda é a utilização de treinamento físico estruturado (com cargas
definidas, metas de volume semanal e estratégias de progressão) como ferramenta
de otimização da capacidade funcional e consequente redução do risco operató-
rio2-4. A esse processo deu-se o nome de pré-habilitação, tomando como referência
um conceito do treinamento desportivo, onde atletas recebem treinamento espe-
cífico para prevenção de lesões do esporte5.
Utilizada inicialmente em cirurgias ortopédicas, a pré-habilitação avançou em
um sem-número de cirurgias de grande porte, notadamente nas oncológicas. Hoje
a pré-habilitação é uma abordagem multimodal (exercício, suporte nutricional,
psicológico e estabilização de doenças crônicas) transdisciplinar (clínico, cirur-
gião, oncologista, médico do exercício, educador físico, psicólogo, nutricionista,
fisioterapeuta) e centrada no paciente (individualizada por suas limitações e fra-
gilidades) com evidências de redução de morbidade operatória e custo hospitalar
avaliados em ensaios clínicos e metanálises6-8.
A inclusão desse tema neste livro, assim como o crescente interesse científico (se-
gundo o Instituto Nacional de Saúde Americano, são 155 ensaios clínicos em anda-
mento9), vislumbra um futuro ainda mais promissor para a pré-habilitação operatória.
2. EVIDÊNCIA EM DIFERENTES TIPOS DE CÂNCER

Os impactos da pré-habilitação em cirurgia oncológica podem ser divididos
em três grupos: funcional pré e pós-operatório (melhora dos parâmetros de ap-
tidão física), morbimortalidade cirúrgica (redução de complicações fatais e não
fatais e tempo de internação) e evolução da doença oncológica (sobrevida livre de
doença). Esses efeitos variam em magnitude e nível de evidência de acordo com o
tipo de neoplasia. A tabela 1 resume as evidências clínicas:
125
Tabela 1. Evidências funcionais, cirúrgicas e oncológicas da pré-habilitação

em diferentes tipos de câncer
Morbimortalidade
Neoplasia Funcionais Oncológicas
operatória
Redução de 48%
Melhora do VEF1 da da ocorrência Nenhuma evidência
CVF, VO2 de pico de complicações de redução ou
Pulmonar (pVO2) e eficiência operatórias e de aumento na
ventilatória (VE/ 2,9 dias no tempo sobrevida livre de
VCO2 slope)10,11 médio de internação doença.
hospitalar12
Melhora do VO2 ao
Na vigência
nível do primeiro
de melhora
limiar ventilatório
da capacidade Nenhuma evidência
(VO2@LV1)13
funcional, 71% de redução da
e da distância
de redução de sobrevida livre de
percorrida no teste
complicações doença19-21. Melhora
Colorretal de caminhada de seis
graves17 e 50% na sobrevida livre
minutos no período
em qualquer de doença em cinco
pós-operatório
complicação14. anos para pacientes
(4 e 8 semanas
Redução do custo estágio III22
após cirurgia)14,15.
de tratamento
Melhora do tempo de
cirúrgico16,18
endurance em 135%16
Aumento da
Melhora na
vascularização
capacidade aeróbica
em tumores
(pVO2, VO2@
pancreáticos (ainda
LV1, potência no Redução do tempo
Hepatobiliar sem evidências
pico do exercício) de internação
e pancreático sobre esse achado
após 4 semanas de hospitalar25
aumentar a
exercício23. Melhora
susceptibilidade
de critérios de
tumoral aos
qualidade de vida24
quimioterápicos26
126
Morbimortalidade
Neoplasia Funcionais Oncológicas
operatória
Melhora da
capacidade
Estudos em Redução de efeitos de
aeróbica e da força
andamento 32
. Sem cardiotoxicidade33,34.
muscular27,28. Melhora
Ginecológico comprovação desse Melhora da tolerância
da mobilidade de à quimioterapia
tipo de benefício até
membro superior adjuvante36
o momento.
ipsilateral à
mastectomia29-31
Melhora da distância
percorrida em 6 Melhora da
minutos. Melhora incontinência
Urológico ______
da força muscular35. urinária
Melhoria de (biofeedback)37
qualidade de vida36
3. ELEMENTOS DA PRÉ-HABILITAÇÃO ONCOLÓGICA

3.1. Avaliação contemporânea de risco operatório
A atual avaliação pré-operatória deve englobar a mensuração da capacidade
aeróbica, da composição corporal e do nível de fragilidade.
A medida da capacidade aeróbica por questionários, além de pouco acurada,
tem menor valor preditivo positivo para morbimortalidade do que a simples ava-
liação da idade38. Portanto, a determinação objetiva da capacidade aeróbica por
meio de testes aumenta o potencial discriminatório da avaliação de risco.
O Teste Cardiopulmonar de Exercício (TCPE) é o padrão ouro na determinação
da capacidade aeróbia. Por meio dele avaliamos a integração coração-pulmão e me-
tabolismo, quando submetidos a estresse. Snowden et al.39 compararam a incidência
de complicações, mortalidade e tempo de permanência em terapia intensiva entre
idosos e jovens com baixa ou alta capacidade aeróbia em ambos os grupos, encon-
trando menor morbimortalidade em idosos bem condicionados do que em jovens
descondicionados (figura 1).
Os dados provenientes do TCPE se correlacionam com complicações pós-ope-
ratórias e orientam sobre o modelo de cuidado pré, per e pós-operatório.
Os principais marcadores de morbimortalidade avaliados no TCPE são VO2
pico (consumo de oxigênio no esforço máximo) e as variáveis submáximas de
127
inclinação VE/VCO2 (eficiência ventilatória) e VO2@LV1 (VO2 no primeiro limiar

ventilatório – capacidade oxidativa).
A tabela 2 mostra os principais marcadores prognósticos pós-operatórios reti-
rados do TCPE nas respectivas cirurgias:
Figura 1. TCPE de idosos e jovens com baixa ou alta capacidade aeróbia39.
22 23
16
13
12
11
4 2,9
1 0,9 1 1
Mortalidade (%) Tempo de Hospital (dias) CTI (dias)
Jovem condicionado Jovem descondicionado

Idoso condicionado Idoso descondicionado
Adaptado de: Snowden CP et al. Ann Surg. 2013;257(6):999-1004.
Tabela 2. Marcadores prognósticos oriundos do TCPE em cirurgias.
VO2 @LV1 VO2 pico VE/VCO2 slope

Cirurgias
(ml/kg/min) (ml/kg/min) (L/L)
Hepatobiliares40,41 < 10 < 18 < 31
Colorretais42,43 < 11 < 15 > 32
Pancreáticas44,45 < 11 N > 34
Esôfago46 < 11 ______ ______
Bariátrica44,47 < 11 < 15 ______
Grandes cirurgias
< 11 < 15 > 34
abdominais42,46
128
Em nosso serviço, utilizamos os algoritmos ilustrados nas figuras 2 e 3 para
estratificação do risco de pacientes em pré-operatório de câncer de pulmão ou de
tubo digestivo, respectivamente.
Figura 2. Estratificação de risco com base no TCPE para pacientes com

câncer de pulmão.
VO2 máximo ou de pico
>20ml/Kg/min 20-15ml/Kg/min 15-10ml/kg/min <10ml/Kg/min
BAIXO VE/CO2 SLOPE VE/VCO2 SLOPE MUITO ALTO
<35 >35 <35 >35
BAIXO MODERADO MODERADO ALTO
Pré-Habilitação
Pacientes de moderado e alto risco são os que mais se beneficiam de um perí-

odo de pré-habilitação com o propósito de manter a estratégia cirúrgica, seja ela
lobectomia ou pneumectomia. Pacientes de baixo risco, embora devam manter-se
ativos durante a espera do procedimento cirúrgico, podem ir diretamente para a
cirurgia. Pacientes de muito alto risco também podem ter seu risco reduzido pela
pré-habilitação, mas contemplar uma estratégia de menor risco é mais indicado.
129
Figura 3. Estratificação de risco com base no TCPE para pacientes com

câncer do tubo digestivo.
VO2 @LVI
(capacidade oxidativa)
>11ml/Kg/min >11ml/Kg/min
VO2 pico VO2 pico VO2 pico VO2 pico

>18ml/kg/min <18ml/kg/min >18ml/kg/min <18ml/kg/min
BAIXO VE/VCxO2 VE/VCxO2 ALTO

slope <35 slope <35
MODERADO
Pré-Habilitação
Nos pacientes com câncer do tubo digestivo, notadamente cólon e reto, o benefí-
cio da pré-habilitação está nos pacientes de moderado e alto risco. Pacientes de baixo
risco podem ir diretamente para a cirurgia, sem necessidade de pré-habilitação.
O registro eletrocardiográfico realizado durante o teste é analisado em con-
junto com o comportamento hemodinâmico e metabólico, gerando dados mais
sensíveis para a avaliação de eventos isquêmicos ou arrítmicos43.
A presença de sarcopenia é um fator associado a complicações pós-operatórias48.
Sua avaliação é realizada de forma indireta por teste de força de preensão palmar e
de força e resistência dos membros inferiores pelo teste de sentar-e-levantar-se da
130
cadeira. A avaliação da composição corporal, que permite avaliar a massa magra, é
uma importante ferramenta nesse diagnóstico, principalmente no paciente obeso
sarcopênico49,50. Após essa avaliação, define-se como sarcopênico o paciente que
apresentar as seguintes alterações51:
1. Redução da massa muscular (< 5,5kg/m2 – mulher; 7kg/m2 – homem);

2. Redução da força muscular (< 16kgf mulher; < 27 kgf homem);
3. Redução da performance física (velocidade de marcha < 0,8m/s, Timed Up
and Go > 20s, teste de caminhada de seis minutos < 400m).
A análise da fragilidade é também fator a ser abordado na avaliação pré-operatória

por estar relacionada à morbimortalidade pós-operatória precoce e tardia. Utilizamos
a escala de Rockwood por integrar dados clínicos e da história do paciente52.
3.2. Prescrição de exercício

Na abordagem transdisciplinar do programa de pré-habilitação operatória
em cirurgia oncológica, o exercício físico assume uma função central. Com o
propósito de aumentar a capacidade funcional e de reserva fisiológica, progra-
mas estruturados de atividade física demonstram ser uma terapia adjuvante
comprovada para melhorar os resultados dos pacientes nas cirurgias oncoló-
gicas (tabela 1).
3.2.1. Treinamento aeróbico

Na nossa prática clínica, a prescrição do exercício é feita baseada em dados do
TCPE, por meio da obtenção das cargas que determinam as intensidades de exercício:
• Primeiro limiar ventilatório (LV1): transição entre esforço leve e moderado;

• Segundo limiar ventilatório (LV2): transição para o esforço de alta intensidade;
• VO2 pico (pVO2): esforço máximo teórico.
Alguns indivíduos, sobretudo os pneumopatas, não manifestarão segundo li-

miar ventilatório. Para demarcar a alta intensidade nesses indivíduos, utilizamos o
Δ50% [(Carga do LV1 + Carga do pVO2) /2].
Com esses dados, determinamos um dos componentes da prescrição, que é a
INTENSIDADE. O treinamento intervalado de alta intensidade (ou sua sigla em
inglês: HIIT - High-intensity interval training) proporciona resultados significati-
vos no aprimoramento da capacidade cardiovascular, metabólica e muscular – e,
diferente do que se pensa, é mais bem tolerado que os treinos contínuos de in-
tensidade moderada, tanto para indivíduos aparentemente saudáveis quanto para
131
pacientes com diferentes doenças53-55. Por isso, sempre que possível, utilizamos esse
modelo de treinamento aeróbico.
O VOLUME semanal (outro componente da prescrição do exercício) preco-
nizado é composto por treinos de cerca de 60 minutos (em geral, 40 minutos de
treinamento aeróbico e 20 minutos de treinamento de força), três vezes por sema-
na. É preciso considerar que essa frequência é determinada pela disponibilidade
do paciente de vir até o centro de treinamento. Modelos híbridos envolvendo parte
baseada no centro e parte domiciliar auxiliam o paciente a atingir a meta semanal.
Figura 4. Gráfico mostrando os resultados do TCPE.
150 30
200
133
126
117
WR
100 pVO2 20
LV2
VO2/kg
100 LV1 13:90
12:89 89
78
50 10:59 10
52
HR
08:29 10:12 10:56

0 0 0
00:00 03:00 06:00 09:00 12:00 15:00
Time
Vermelho, VO2(ml/kg/min)
Verde: potência (watts)
Roxo: frequência cardíaca (bpm)
Verde-claro, verde-escuro e azul: LV1, LV2 e pVO2, respectivamente
Por considerarmos essa etapa a mais importante de toda a pré-habilitação, va-

mos ilustrá-la com um caso real de prescrição. A figura 4 representa o resultado do
TCPE de uma paciente de 68 anos em pré-operatório de câncer de reto.
132
Figura 5. Figura ilustrativa mostrando as intensidades de treinamento
retiradas do TCPE da figura 4.
Intesidade Potências (Watts) FC(bpm)
Leve <51 <116
Moderada 52-77 117-126
Intenso >78 127-138
Pelos dados do TCPE, temos: VO2@LV1 = 10,59ml/kg/min (< 11) e pVO2 =

13,9ml/kg/min (< 18). No algoritmo da figura 3, podemos ver que trata-se de uma
paciente de alto risco. A figura 5 ilustra as cargas para treinamento obtidas no teste.
O programa de treino aeróbico da paciente ficou definido dessa forma:

Tipo: HIIT / Bicicleta;
Frequência: 3x/semana;
Aquecimento: 5 minutos (intensidade leve/moderada);
Parte principal: alternar estímulos de 30 segundos (> 78 watts – alta intensida-
de – acima de LV2) por 60 segundos de recuperação ativa (< 51 watts – baixa
intensidade – abaixo de LV1);
Volta à calma: 3 a 5 minutos (intensidade leve);
Relação volume × intensidade: iniciar com oito estímulos (12 minutos de par-
te principal) com o propósito de chegar a 16 estímulos (24 minutos de parte
principal); progressão inicial orientada pelo aumento do volume para, depois,
aumentar a intensidade (potência) do estímulo.
Em nossas abordagens diárias, comumente identificamos que pacientes tole-

ram aumentos concomitantes de volume e intensidade. Cada caso deve ser anali-
sado individualmente, estabelecendo uma relação de dose-resposta.
133
Figura 6. Esquema de treinamento intervalado prescrito para o paciente

em pré-habilitação.
Iniciar com 8x progredir até 12x

Intensidade(watts)
30”
80
W
Aq u e c i m e n t o Volta
30
(55W) W calma
Duração ou Volume (minutos)
60”
3.2.2. Treinamento de força

O propósito do treinamento de força é desenvolver a massa muscular esquelé-
tica para se contrapor ao efeito catabólico da cirurgia e aprimorar padrões de força
(força funcional) que contribuam para as exigências de todo o período periopera-
tório (levantar precocemente do leito, deambular sem dificuldades)56.
Uma variedade de equipamentos, acessórios ou o próprio peso corporal po-
dem ser utilizados para desenvolver essa valência. Selecionamos poucos e prefe-
rencialmente exercícios multiarticulares com funções direcionadas que possam
contribuir para melhorar o desempenho no treinamento aeróbico. Lesões muscu-
lares ou mesmo dores musculares intensas são motivos frequentes de abandono
de programas de reabilitação. Esse assunto precisa ser abordado com o paciente
antes da primeira sessão de treino. A cada visita é muito importante saber como o
paciente se sentiu no dia seguinte à última sessão.
Iniciamos o treino de força com um peso moderado (“confortável”) que per-
mita ao praticante aprender e dominar a técnica do exercício, aumentando a carga
quando o paciente demonstra facilidade em ultrapassar o número de repetições
predeterminado. Nem sempre é possível, nessa população, levar o paciente até o
ponto de fadiga na última repetição preservando a técnica adequada do exercício,
mas, sempre que for possível, isso deve ser feito.
Recomendamos sempre que o paciente não deve treinar bloqueando a respira-
ção (muito importante nos portadores de doença da aorta ou retinopatia diabéti-
ca) e deve procurar a maior amplitude em cada movimento, desde que esta não o
exponha a maiores riscos de lesões.
3.2.3. Treinos neuromotores

Envolve exercícios de equilíbrio, coordenação, marcha, agilidade e treinamento
proprioceptivo. Apresenta boa relevância para os idosos, podendo reduzir o risco
e o medo de cair.
134
3.2.4. Treinos de flexibilidade
Contribuem para ganhos de amplitude de movimento, alívio de sintomas lom-
bares e no relaxamento ao final de cada sessão. Selecionar conforme necessidades
identificadas na avaliação. Para o propósito geral do programa, recomendamos uma
série de 20 a 30 segundos de alongamento estático até o ponto de leve desconforto.
3.2.5. Exercícios direcionados

Os programas de pré-habilitação também podem incluir exercícios direcio-
nados para prevenir ou tratar disfunções musculares/articulares, como alonga-
mentos para o ombro antes de uma mastectomia29,30 e fortalecimento do assoalho
pélvico precedendo uma prostatectomia radical57.
3.2.6. Treinamento da musculatura respiratória

O fortalecimento da musculatura respiratória por meio de treinamento da
musculatura inspiratória tem como objetivo reduzir complicações respiratórias de
pacientes submetidos a grandes cirurgias torácicas ou de andar superior do abdo-
me. Há evidências de impacto na redução de atelectasia, pneumonia e tempo de
internação58. A tabela 5 ilustra nosso protocolo adaptado de Dronkers59.
Tabela 3. Programa de treinamento da musculatura inspiratória.

PI = pressão inspiratória.
Período Frequência
Frequência diária Intensidade (Power breath®)
mínimo semanal
2x de 15-30min início com 40% da PI máxima.

mínimo de 15 Progressão de 2cmH2O
2 semanas 5-7x/semana
respirações por sempre que ao término da
sessão sessão o Borg seja inferior a 5
3.3. Monitoramento das sessões de exercício

A estratégia de monitoramento é estabelecida de acordo com os achados do teste
cardiopulmonar. A utilização de eletrocardiograma contínuo ou controle da frequência
cardíaca por frequencímetro, oximetria de pulso, pressão arterial não invasiva e glice-
mia considera caso a caso, conforme proposto na Diretriz Sul-americana de preven-
ção e reabilitação cardiopulmonar e na diretriz brasileira60,61. O acompanhamento
135
do gasto calórico das sessões é importante para o trabalho conjunto com a nutri-
ção, principalmente nos pacientes obesos e naqueles com síndrome consumptiva.
3.4. Cuidados especiais com os pacientes oncológicos durante o exercício

De acordo com a fase do tratamento, estágio de doença ou dispositivos implan-
tados, pacientes oncológicos deverão ter adaptações no programa de exercícios. A
tabela 4 especifica os cuidados mais importantes.
Tabela 4. Cuidados especiais com pacientes oncológicos durante o exercício.
Condição Cuidados Observações
Exercícios aeróbios e de
Nos dias subsequentes força devem ser realizados
Efeitos adversos à infusão ou durante as regularmente de forma
da quimio e sessões de quimioterapia, moderada a intensa. Principal
radioterapia13,62,63 realizar exercícios de baixa ganho é a redução de fadiga e
intensidade ou repouso redução da suspensão precoce
do tratamento
O uso de plataforma
Precaução com calçados
Neuropatia vibratória apresenta melhora
apertados, trauma por
periférica64,65 do sintoma e redução do
repetição, entorses e quedas
número de quedas
Manutenção da capacidade
Metástases líticas Evitar exercícios de
aeróbica e força muscular
ou com fraturas sobrecarga no sítio da lesão.
(observadas as limitações da
previas66-68 Evitar limite por dor
zona de metástase)
Manutenção da capacidade
Evitar exercícios que causem
Ostomia69,70 aeróbica e massa muscular e
ou piorem a dor
melhora da socialização
136
Condição Cuidados Observações
Evitar abdução do braço com

hiperextensão do pescoço Exercícios de “hand grip”
Cateteres
ou extensão do peitoral; estão associados à redução de
venosos71,72
trombose venosa de esforço trombose
– doença de Paget-Schroetter
Limitar os exercícios de
acordo com o local da dor.
Melhora dos sintomas de
Não realizar exercícios nos
depressão, cognitivos e de
dias de agudização da dor.
Dor crônica73 qualidade de vida. Maior
Sempre comparecer
mobilidade para atividades da
ao treinamento com as
vida diária
medicações diárias tomadas
3.5. Acompanhamento nutricional

O estado nutricional e físico de um paciente que enfrenta o ônus de uma in-
tervenção cirúrgica é um fator decisivo para o resultado do procedimento74. A
desnutrição, a sarcopenia e a obesidade sarcopênica são achados frequentes em
pacientes submetidos à cirurgia oncológica75,76.
O diagnóstico nutricional do paciente oncológico, classificado pelo IMC, pode
ser dividido em três grupos: obesidade, desnutrição e eutrófico.
A terapia nutricional para pacientes oncológicos em pré-reabilitação cirúrgica,
independentemente do diagnóstico nutricional, tem como objetivo a otimização
da composição corporal (isto é, perda ou ganho de peso, se necessário), com a
melhora qualitativa do plano alimentar desse paciente com introdução de frutas,
verdura, legumes, oleaginosas, fibras e proteínas em quantidades individuais e to-
leradas pelo paciente, bem como controle da ingestão de carboidratos refinados77.
Pacientes desnutridos, sarcopênicos ou eutróficos devem receber uma oferta
calórica diária de 25-45 Kcal/kg de peso atual e uma ingestão diária de proteína
de 1,2-2,0g/kg de peso atual. Esses valores podem variar de acordo com a tolerân-
cia de volume alimentar aceita pelo paciente ou, ainda, pela presença de sintomas
inerentes ao câncer. Em muitos casos, será necessário fazer uso de suplementos
hipercalóricos e/ou hiperproteicos para atingir ou chegar próximo dessas reco-
mendações nutricionais.
137
A abordagem nutricional deve considerar o controle glicêmico e o manejo dos

sintomas relacionados ao câncer, caso estejam presentes (hiporexia, diarreia, cons-
tipação, saciedade precoce), o que torna um desafio para o nutricionista alimentar
esse paciente de acordo com suas necessidades e demandas calóricas em conjunto
com exercícios físicos. Caso esses sintomas estejam presentes, esse paciente costu-
ma tolerar uma oferta calórica de 25-29 Kcal/kg/dia. Estratégia eficiente a ser ado-
tada nesses casos é o hiperfracionamento das refeições, que consiste em alimentar
o paciente com pequenos volumes a cada duas horas. Essa alimentação pode ser
com alimentos sólidos ou líquidos na forma de suplementação.
A obesidade presente em pacientes oncológicos pode estar acompanhada de
uma sarcopenia em alguns casos. A terapia nutricional para esse perfil de paciente
tem como objetivo reduzir o peso corporal sem agravar a sarcopenia apesentada e
minimizar a perda de massa muscular durante o processo de reabilitação. Recomen-
da-se a ingestão de 21-25Kcal/kg/dia e a ingestão diária de proteína de 1,2-2,0g/kg
de peso atual. Estudos mostram que a suplementação com proteína do soro do leite
(whey protein)78 é eficaz na modulação da síntese proteica muscular pós-exercício,
sendo uma maneira eficaz para atingir as recomendações proteicas nesse paciente.
Outro suplemento que vem sendo estudado com intuito de otimizar o ga-
nho de massa muscular ou prevenir a sarcopenia é o β-hidroxi-β-metilbuti-
rato, um metabólito da leucina (HMB). Estudos sugerem uma suplementação
com 2,4g de HMB oral diária.
A ingestão equilibrada de micronutrientes como cálcio, vitamina D, zinco e
ferro também são recomendados para auxiliar no ganho de massa magra.
No processo de pré-habilitação, a reavaliação nutricional deve ocorrer em in-
tervalos de 20 dias para desnutridos ou sarcopênicos e a cada 30 dias para eutrófi-
cos ou com obesidade para avaliar a evolução da terapêutica nutricional prescrita
e verificar a perda ou ganho de peso, avaliando a massa magra.
3.6. Acompanhamento psicológico

O impacto causado por um diagnóstico de câncer envolve múltiplos aspectos da
vida de pacientes e seus familiares e, atualmente, a avaliação de aspectos psicossociais
definidos como distress é vista como um dos sinais vitais a se considerar quando se tra-
ta de pacientes oncológicos. O National Comprehensive Cancer Network define como
distress psicossocial “uma experiência emocional multifatorial desagradável, de natu-
reza psicológica (cognitiva, comportamental, emocional), social, espiritual e/ou física
que pode interferir na habilidade de lidar efetivamente com o câncer, seus sintomas e
tratamentos. Estende-se por um continuum que varia entre sentimentos comuns de
vulnerabilidade, tristeza e medo até problemas que podem ser debilitantes como a de-
pressão, ansiedade, pânico, isolamento social e crise espiritual e existencial”.
138
Tal definição demonstra a complexidade envolvida no tratamento de pacientes
oncológicos desde o momento do diagnóstico e ao longo de todo o tratamento, fi-
cando claro que cuidar efetivamente de tais aspectos se torna parte fundamental para
que o tratamento possa ser efetivo. Mas além disso, nos defrontamos com a impor-
tância de corretamente avaliar o distress e poder oferecer uma forma de cuidado que
atenda tais necessidades, entendendo que cada indivíduo tem suas singularidades.
A avaliação psicológica inserida precocemente no acompanhamento dos
pacientes permite que o profissional tenha uma visão ampla em relação à
estrutura emocional, recursos de enfrentamento (pontos fortes e vulnera-
bilidades para enfrentar situações desafiadoras), rede de suporte (familiar e
social) e valores e preferências em relação ao tratamento, que podem auxiliar
os demais profissionais envolvidos a desenvolver um plano terapêutico com
o qual o paciente possa efetivamente engajar-se. Além disso, a interpretação
dos escores relacionados com o distress permitem identificar precocemente
possíveis fragilidades e/ou problemas já estabelecidos e que necessitem de
cuidados específicos ou maior atenção para que não interfiram negativamen-
te no tratamento.
Tal conteúdo deve ser adquirido por meio de uma entrevista psicológica inicial
para a avaliação clínica dos conteúdos emocionais relacionados ao contexto indi-
vidual e ao paciente, assim como suas percepções subjetivas e objetivas diante do
diagnóstico e do tratamento proposto. Ao final, devem ser utilizadas ferramentas
de avaliação objetiva ligadas ao distress (ex. Hamilton, Termômetro de Distress)
que precisam ser associados aos dados clínicos subjetivos para que um plano tera-
pêutico individualizado possa ser traçado.
3.7. Tempo de intervenção e reavaliação

Atualmente, o tempo mínimo de intervenção em um programa de pré-habilitação
é de 4 semanas7,79. No entanto, nossa observação é de que o ideal é que o paciente
faça ao menos 20 sessões de exercício antes da cirurgia.
Para o treinamento de musculatura inspiratória, o período de duas sema-
nas com dois blocos de treinos diários é capaz de trazer redução na incidên-
cia de pneumonia 80,81.
A necessidade de reavaliação é controversa. Em nosso serviço, em virtude de
facilidades estruturais, realizamos novo TCPE ao término da preparação. Durante
o programa de pré-habilitação, a progressão dos pacientes é acompanhada por tes-
tes mais simples de avaliação de força e capacidade aeróbica. O teste de caminhada
de seis minutos é uma das formas de avaliação de capacidade aeróbica que pode
ser usada com esse propósito.
A figura 7 representa o processo de pré-habilitação para cirurgia oncológica.
139
Figura 7. Fluxo do paciente no programa de pré-habilitação.
Qual o risco?
Muito Alto Baixo
Alto ou
Moderado
Terapias Cirurgias
alternativas propostas
Pré-habilitação
4-8 semanas (20 sessões)
Reavaliação a cada 2 semanas com testes físi-
cos e de composição corporal. Ajustes de cargas
de exercícios aeróbios, de força e respirtórios.
Orientações nutricionais e suporte psicológico.
Qual o novo risco?
140
REFERÊNCIAS
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143
ANALGESIA PER-OPERATÓRIA
Ana Cristina Pinho Mendes Pereira

6
144
1. INTRODUÇÃO
O controle da dor constitui uma das principais estratégias e desafios no manejo
perioperatório, não apenas pelo aspecto humanitário, mas também para a rápi-
da recuperação do paciente, especialmente nas cirurgias de grande porte. A dor
pode ser considerada uma das “pontas do iceberg” que, figurativamente, representa
a resposta ao trauma cirúrgico, e consiste em uma das principais preocupações
no perioperatório, tanto para os médicos quanto para os pacientes1. Estudos de-
monstraram que a dor mal controlada dificulta o retorno da qualidade de vida e da
funcionalidade após uma cirurgia eletiva2,3,4. Além disso, também representa causa
e consequência em diversos desfechos pós-operatórios indesejáveis relacionados à
resposta de estresse ao trauma. A dor aguda contribui, portanto, para a supressão
da imunidade celular, favorecendo potencialmente o crescimento tumoral. Assim
sendo, o manejo da dor perioperatória pode ter implicações decisivas para a mo-
dulação da resposta de estresse e o desfecho oncológico final5.
A analgesia, tradicionalmente baseada na administração de opioides, vem
tendo seu valor questionado nos últimos anos, principalmente devido aos efeitos
adversos associados a esse grupo de fármacos6. À luz do moderno conceito de
recuperação acelerada aplicado à cirurgia, independentemente do porte (cirurgia
fast-track, ERAS), um extenso portfólio de efeitos adversos, como íleo, náuseas e
vômitos, depressão respiratória, retenção urinária e hiperalgesia, desqualificam os
opioides como agentes preferenciais para analgesia. A redução das doses utilizadas,
ou até mesmo a sua substituição, sem prejuízo à qualidade da analgesia, constitui
um dos objetivos primordiais do moderno manejo perioperatório, especialmente
na cirurgia oncológica abdominal quando considerarmos os potenciais efeitos so-
bre o tubo digestivo e sistema imune (e pró-angiogênicos) dos agentes opioides6-10.
A proposta da anestesia/analgesia multimodal, ou “balanceada”, vem atender a
esse objetivo, e tem por base a própria fisiopatologia da dor pós-operatória, que é
de etiologia multifatorial. A combinação de fármacos que atuam sobre diferentes
pontos da resposta nociceptiva, e têm efeito sinergístico, otimiza a analgesia e re-
duz os efeitos adversos dos opioides11.
145
Embora a definição de multimodal varie entre os inúmeros estudos, com ou

sem adição de anestesia/analgesia loco-regional, classes de fármacos, tais como
anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES), dentre eles dipirona e paracetamol
(esse em caso de intolerância à dipirona) associados, principalmente, aos inibi-
dores seletivos da COX2, anestésicos locais, alfa-2 agonistas, sulfato de magnésio
e cetamina, todos apresentam efeito poupador de opioides e redução da sedação
pós-operatória12-16, acelerando a mobilização do paciente e a alta hospitalar.
A analgesia peridural torácica constitui o padrão-ouro para as cirurgias aber-
tas, favorecendo a mobilização e a redução de complicações respiratórias17. Ela
consiste na extensão da anestesia peridural do intraoperatório, utilizando-se de
uma infusão contínua de ropivacaína em baixa concentração (0,1-0,2%), e/ou pe-
quena dose de morfina (máximo 2mg), nos pacientes com baixa tolerância hemo-
dinâmica à infusão do anestésico local.
O advento dos bloqueios ecoguiados de nervos periféricos, como o bloqueio
do plano transverso abdominal (“TAP block”)18, e as novas técnicas locorregionais,
como os cateteres de ferida operatória, inseridos a nível da aponeurose, viabilizam
a infusão contínua de anestésico local, reduzindo o consumo de opioides e o tem-
po de internação no pós-operatório19.
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NEOPLASIAS DO ESÔFAGO E DA
JUNÇÃO ESÔFAGO-GÁSTRICA
Flávio Sabino
Flora Lino
7
Alexandre Palladino
Luciana Ribeiro
João Pedro de Araújo Simões Corrêa
Peter França
Isaac Tortelote
Daniel Cesar
148
1. EPIDEMIOLOGIA
O câncer de esôfago (CE) é uma neoplasia altamente incidente, principalmen-
te entre os homens. Segundo informações publicadas pelo Globocan, projeto que
estima os dados epidemiológicos dos principais tipos de câncer no mundo, o CE
respondeu pela sétima posição em incidência entre todos os tipos de tumor no ano
de 2018, tendo sido responsável por 572.034 novos casos1. Ao contrário da estima-
tiva de redução do número de casos para diversos tipos de câncer nos próximos
anos, a expectativa é de que a incidência mundial do CE aumente nas próximas
décadas. Dessa forma, em 2030, são esperados 776.814 novos casos da doença e,
em 2040, mais de 953 mil, o que corresponde a uma elevação de 35,8% e 66,7%,
respectivamente, em relação ao número de casos observados em 20182,3.
O CE apresenta acentuada variação geográfica no mundo, com áreas de alta
incidência margeando aquelas nas quais a incidência é até 20 vezes menor. Essa
ampla variação regional reflete a forte influência de fatores socioambientais em
sua etiopatogenia. Assim, a maior parte dos casos se concentra nos países menos
desenvolvidos economicamente, notadamente no chamado “cinturão asiático do
câncer de esôfago”, área que abrange do nordeste da China até o litoral do mar Cáspio,
do Irã, e o leste e o sul da África. Alguns países da América do Sul, tais como Brasil
e Uruguai, também apresentam taxas elevadas de incidência da doença1-3.
2. ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO

A elevada variação nas taxas de incidência da doença, conforme a localização
geográfica e a associação dessas taxas com os dois principais subtipos histológi-
cos, o adenocarcinoma (AC) e o carcinoma de células escamosas ou espinocelular
(CEC) indicam que fatores ambientais estão envolvidos na gênese da doença4. Esses
dois subtipos histológicos diferem amplamente, tanto em relação aos fatores de
risco socioambientais, quanto em relação às alterações moleculares envolvidas no
processo de carcinogênese. O CEC é o subtipo histológico mais comum, respon-
sável por 80% das neoplasias malignas de esôfago no mundo, e apresenta elevada
incidência nos países em desenvolvimento. Contudo, nas últimas décadas, em vir-
tude do exponencial aumento da prevalência da doença do refluxo gastroesofágico
(DRGE) e da obesidade, especialmente nos Estados Unidos e em países do norte
da Europa, a incidência do AC aumentou de forma acentuada5.
O AC predomina na Europa Ocidental e nos países de língua inglesa, prin-
cipalmente nos Estados Unidos, sendo atualmente responsável por 50% a 80%
dos CE nessas regiões6. O tumor se origina nas células glandulares e encontra-se
mais frequentemente localizado no terço inferior do esôfago e/ou na junção
149
esofagogástrica (JEG). Os principais fatores de risco associados ao desenvolvimen-

to desse subtipo histológico são a obesidade, o DRGE e o esôfago de Barrett (EB).
O refluxo crônico de ácido gástrico e de bile para a região da JEG e do esôfago
inferior e a agressão tecidual por ele provocado são responsáveis pela patogêne-
se da metaplasia de Barrett ou EB. A metaplasia surge quando células colunares
secretoras de mucina substituem células escamosas do epitélio esofágico normal.
Acredita-se que o DRGE possa causar alterações na expressão de fatores de trans-
crição nas células escamosas maduras, levando-as a se transformarem em células
colunares (transdiferenciação), ou possa induzir células progenitoras esofagianas
imaturas a se diferenciarem em células colunares (transcomprometimento)7.
O EB é o principal responsável pelo desenvolvimento do AC, podendo aumentar
o risco de CE em 50 a 100 vezes, quando comparado ao da população geral. Sabe-se
que esse risco é proporcional à extensão da metaplasia. O EB pode ser classificado
em longo (≥ 3cm) ou curto (< 3cm), de acordo com a extensão da metaplasia co-
lunar esofagiana medida durante a endoscopia digestiva alta (EDA). Dessa forma,
quanto maior o segmento de esôfago afetado, maior o risco de AC. Entretanto, devi-
do ao fato de o EB curto ser mais prevalente que o EB longo, a maioria dos casos de
AC ocorre em pacientes com metaplasia de curto segmento. Outros fatores de risco
também estão envolvidos na progressão do EB para o AC, dentre os quais podemos
destacar o tabagismo, o sexo masculino e, principalmente, a presença de displasia.
Taxas elevadas do índice de massa corpórea (IMC) estão fortemente associa-
das a um maior risco de AC, especialmente nos pacientes com obesidade de pa-
drão centrípeto8. Além de a obesidade estar fortemente associada ao DRGE, outro
importante fator de risco para a doença, os adipócitos hipertrofiados e as células
inflamatórias com depósitos de gordura criam um ambiente de inflamação crônica
e promovem a carcinogênese por meio da liberação de adipocinas e citocinas9,10.
Ademais, no microambiente tumoral, os adipócitos são responsáveis pela produ-
ção de energia, apoiando o crescimento e a progressão do tumor.
A incidência global do CEC aumenta com a idade, atingindo o pico na sétima
década de vida. Esse subtipo histológico é proveniente de alterações das células
escamosas do órgão e localiza-se mais frequentemente nos dois terços superio-
res do esôfago. Diversos estudos epidemiológicos identificaram o tabagismo e o
etilismo como os principais fatores de risco para o desenvolvimento do CEC11.
Sabe-se que a combinação desses dois agentes carcinogênicos tem efeito sinér-
gico, aumentando sobremaneira o risco relativo de desenvolvimento da doença.
O mecanismo pelo qual o tabaco e o álcool combinados atuam para aumentar o
risco de CE foi extensamente estudado. A composição do tabaco e as substâncias
envolvidas no processo de tumorigênese apresentam diferenças em função da for-
ma como o produto é consumido, se in natura ou a partir de sua combustão12. No
primeiro caso, os únicos carcinógenos potentes envolvidos são as nitrosaminas,
enquanto a combustão do tabaco, como no caso do cigarro, pode gerar mais de
150
70 carcinógenos, dentre os quais se destacam as nitrosaminas, os hidrocarbonetos
policíclicos aromáticos e as aminas aromáticas. Já foi demonstrado que o etanol é
capaz de inibir o efeito de primeira passagem das nitrosaminas pelo fígado, o que
aumenta a exposição do esôfago a esses agentes. As nitrosaminas também podem
ser encontradas em alimentos conservados no sal ou enlatados, e são apontadas
como principal fator etiológico do CE no norte da China13. A desnutrição e o con-
sumo de bebidas em altas temperaturas também estão envolvidos na etiologia do
CEC, principalmente na China e na Índia11,13. A acalásia e a ingestão de substâncias
cáusticas também são apontadas como fatores de risco para a doença, pois promo-
vem dano epitelial na mucosa esofagiana.
3. CLASSIFICAÇÃO MOLECULAR
Em 2017, foi publicada, pelo The Cancer Genome Atlas Research Network
(TCGA), uma abrangente análise molecular de tumores esofágicos14. A partir da
avaliação desses dados, foram definidos subgrupos com características molecu-
lares comuns e estabelecida uma classificação molecular da doença. Foram ana-
lisados 164 carcinomas de esôfago por meio de quatro plataformas moleculares
distintas e observada clara diferença nos padrões das alterações moleculares pre-
sentes nos subtipos CEC e AC. Com relação à expressão gênica, observou-se que
os ACs apresentaram aumento da sinalização de E-caderina (CDH1), enquanto os
CECs apresentaram superregulação das vias de Wnt, syndecan e p63.
De forma sucinta, podemos dizer que o CEC de esôfago se assemelha molecu-
larmente aos carcinomas espinocelulares de outras topografias anatômicas, como
os tumores de cabeça e pescoço. Já o AC esofágico apresenta características mole-
culares muito próximas às do câncer gástrico do subtipo de instabilidade cromos-
sômica. Tratam-se, portanto, de tumores diametralmente distintos do ponto de
vista molecular, embora estejam localizados na mesma região anatômica.
4. APRESENTAÇÃO CLÍNICA E MÉTODOS

DIAGNÓSTICOS
Em nosso meio, os pacientes com CE frequentemente se apresentam com sin-
tomas que denotam doença localmente avançada. As principais manifestações clí-
nicas tanto para o CEC quanto para o AC são a disfagia progressiva, a odinofagia,
o emagrecimento e a anemia. Em geral, o primeiro exame diagnóstico a ser feito
é a endoscopia digestiva alta (EDA). Esse exame é de fundamental importância,
pois é capaz de caracterizar a lesão, aferir sua extensão circunferencial, localizar
suas margens e avaliar a função da laringe e das cordas vocais. As biópsias podem
ser realizadas sob visão direta e, se necessário, uma sonda de nutrição nasoenteral
(SNE) pode ser posicionada em situação distal ao tumor, a fim de estabelecer uma
via de nutrição. Após a confirmação diagnóstica, deverão ser realizados exames de
151
estadiamento que fornecerão subisídios para a definição da estratégia terapêutica

(tratamento endoscópico, cirurgia, tratamento neoadjuvante seguido por cirurgia,
quimio e/ou radioterapias definitivas ou tratamento paliativo). Os métodos mais
utilizados são a ultrassonografia endoscópica (UE), a tomografia computadori-
zada (TC), a tomografia por emissão de pósitrons associada à TC (PET/CT), a
ressonância nuclear magnética (RNM) e a traqueobroncoscopia. Uma vez que as
diferentes modalidades possuem pontos fracos e fortes para avaliação dos diferen-
tes parâmetros (T, N e M), faz-se necessária uma abordagem multimodal para que
se alcance um estadiamento mais acurado.
A TC de pescoço, tórax, abdômen e pelve é o principal exame de estadiamento,
pois fornece informações sobre o tamanho, a localização e a extensão do tumor
primário, a presença e a extensão do envolvimento linfonodal e de metástases
a distância. A técnica padrão envolve a obtenção de imagens nas fases arterial e
venosa após a injeção intravenosa de um meio de contraste iodado. O contras-
te venoso proporciona melhor definição tecidual e maior chance de detecção de
metástases hepáticas. Também é necessária a ingestão de contraste oral ou água
para que seja obtida a distensão adequada do esôfago, um pré-requisito para a
correta avaliação da parede do órgão. A espessura normal do esôfago distendido
é menor que 3mm. Qualquer espessamento assimétrico ou > 5mm de sua parede
deve ser considerado suspeito para neoplasia15. Apesar de mostrar o espessamento
da parede, a TC não é capaz de estratificar o grau de invasão do tumor, ou seja, de
diferenciar T1, T2 e T3. Sua principal utilidade em relação ao parâmetro T é para
a avaliação da invasão de órgãos adjacentes (doença T4), cujos critérios principais
são a perda dos planos gordurosos entre o tumor e as estruturas adjacentes e/
ou o deslocamento das estruturas mediastinais por efeito de massa16. Entretan-
to, essa avaliação pode ser prejudicada por causa da perda de peso corporal e/ou
pelo efeito da radioterapia. O estadiamento do status N pela TC é muito falho e
pode ser dificultado ainda mais por grandes tumores primários, que podem ocul-
tar linfonodos metastáticos adjacentes. O parâmetro mais utilizado é o tamanho
do linfonodo. Linfonodos maiores que 1cm no menor eixo são considerados sus-
peitos de doença metastática. Contudo, o aumento do linfonodo por si só deve
ser considerado como um achado inespecífico, uma vez que podem ser somente
reativos ou inflamatórios, enquanto linfonodos mesmo pequenos podem conter
focos metastáticos microscópicos17,18. Mais recentemente, critérios morfológicos e
de captação do contraste têm sido utilizados para aumentar a acurácia diagnóstica.
Por eles, linfonodos de pelo menos 6mm, arredondados, captantes de contraste,
também podem ser considerados positivos19. A TC apresenta papel fundamental
na identificação da doença metastática, que é mais frequentemente diagnosticada
nos linfonodos retroperitoneais, no fígado, nos pulmões e, mais raramente, nos
ossos e na adrenal. As metástases hepáticas se apresentam como lesões hipodensas
e são mais bem visualizadas durante a fase portal. Já as metástases pulmonares
são geralmente lesões arredondadas, não calcificadas e de bordas finas e regulares.
152
A traqueobroncoscopia tem um importante papel no estadiamento dos tumo-
res localizados no esôfago cervical e/ou torácico superior, pois é capaz de demons-
trar invasão direta da árvore traqueobrônquica pelo tumor, a presença de fístula
esôfago-traqueal, paralisia de cordas vocais e diagnosticar tumores sincrônicos das
vias aéreas superiores. A diminuição da função das cordas vocais é indicativa de
infiltração do nervo laríngeo recorrente e caracteriza um tumor T4.
O papel da RNM para o diagnóstico e o estadiamento do CE e a sua vantagem
em relação à TC ainda serão estabelecidos. Trata-se de um exame de menor disponi-
bilidade e maior custo que a TC, sendo pouco utilizado na prática clínica. Da mesma
forma que a TC, a RNM pode ser utilizada para avaliação do espessamento da pa-
rede esofagiana e do envolvimento de estruturas adjacentes e linfadenopatias, e me-
tástases a distância. Por apresentar maior resolução de contraste tecidual que a TC, a
RNM pode ser especialmente útil na avaliação do CE cervical e em casos duvidosos,
como a diferenciação de tumores T4a e T4b. Entretanto, de maneira geral, a RNM
não é considerada superior à TC para o estadiamento do CE. A sensibilidade e a
especificidade dos métodos para determinação de invasão tumoral são equivalentes,
assim como a acurácia para predição de ressecabilidade do tumor20. Mais recente-
mente, avanços tecnológicos possibilitaram melhora na performance em termos de
resolução temporal e espacial da RNM, o que abriu novas possibilidades para adoção
do método para estadiamento local como alternativa à TC e à EUS.
A UE é considerado o melhor método para estimar o grau de invasão tumoral
(T) na parede do esôfago. Sob condições ideais, as sondas de alta resolução são ca-
pazes de diferenciar até nove camadas na parede esofagiana. Em geral, os tumores
são vistos como espessamentos da parede ou massas hipoecoicas. A acurácia diag-
nóstica global é maior para tumores T4 e menor para as lesões mais superficiais
(T1-2)21. Um dos maiores limitadores do método são os tumores estenosantes,
que podem restringir a avaliação ao lado proximal da estenose, reduzindo muito
a acurácia diagnóstica. A UE também é muito útil para a avaliação dos linfonodos
periesofagianos e mediastinais. Os principais achados sugestivos de doença metas-
tática linfonodal são: tamanho > 10mm, formato arredondado, padrão hipoecoico
e contornos suaves22. O método também permite a realização de punção aspirativa
por agulha fina (PAAF) dos linfonodos suspeitos para confirmação diagnóstica e
pode auxiliar no diagnóstico de doença metastática, notadamente a presença de
ascite neoplásica e metástases hepáticas no lobo esquerdo do fígado.
O PET/CT tem adquirido um papel cada vez mais relevante no estadiamento e na
avaliação de resposta ao tratamento neoadjuvante do CE. O exame fundamenta-se
na captação da glicose marcada pelo FDG pelas células tumorais por meio do trans-
portador de glicose GLUT-1 e fornece informações sobre a localização e a atividade
metabólica do tumor. As imagens do PET são fundidas com as imagens da TC, o que
aumenta a acurácia na localização das áreas de hipercaptação da glicose marcada.
Os CECs de esôfago apresentam maior avidez pelo PET que os AC, especialmente
os do subtipo difuso de Lauren, tumores pouco diferenciados e/ou com células em
153
anel de sinete23. O PET/CT não é capaz de definir o grau de infiltração tumoral na

parede do esôfago (T) e apresenta baixa sensibilidade para a detecção de tumores
pequenos e superficiais. As principais limitações do método para a avaliação do
status N são a intensa captação pelo tumor primário, que pode mascarar a capta-
ção em linfonodos próximos a ele; a presença de inflamação, que pode mimetizar
metástases e resultar em exames falsos positivos; e a resolução espacial de 05mm,
que limita o diagnóstico de pequenos linfonodos metastáticos. O principal papel
do PET/CT no estadiamento do CE é sua capacidade de detectar doença metastá-
tica (M1) oculta à TC, o que pode levar a mudanças na estratégia terapêutica em
até 40% dos casos23,24. As informações sobre a intensidade da captação metabólica
fornecidas pelo PET também têm sido utilizadas como um biomarcador prognós-
tico. Elas são capazes de predizer o risco de envolvimento linfonodal e de resposta
à terapia neoadjuvante nos tumores da JEG. O estudo pivotal MUNICON-I rela-
tou os resultados de um algoritmo de tratamento guiado pelo PET/CT para AC da
JEG25 e demonstrou que os pacientes que responderam bem à quimioterapia de
indução poderiam ser identificados precocemente por imagem metabólica após
duas semanas do início do tratamento.
5. CLASSIFICAÇÃO TOPOGRÁFICA E ESTADIAMENTO

O esôfago pode ser dividido em três segmentos anatômicos: cervical, torácico
e abdominal. O esôfago cervical inicia-se na hipofaringe e se estende até o intróito
torácico (fúrcula esternal). Em geral, pela endoscopia, situa-se entre 15cm e 20cm
dos incisivos. O esôfago torácico superior é limitado superiormente pelo intróito
torácico e inferiormente pela borda inferior da veia ázigos, localizando-se entre
20cm e 25cm dos incisivos pela EDA. O esôfago torácico médio é limitado supe-
riormente pela borda inferior da veia ázigos e inferiormente pela borda inferior
da veia pulmonar inferior; encontra-se entre 25cm e 30cm dos incisivos à EDA.
Já o esôfago torácico inferior é delimitado superiormente pela borda inferior da
veia pulmonar inferior e inferiormente pelo estômago. As medidas endoscópicas
típicas vão dos 30cm aos 40cm dos incisivos.
154
Figura 1. Representação do estadiamento do câncer de esôfago26.
Os tumores são classificados de acordo com o grau de invasão da parede esofagiana, ou seja, localizado na mu-
cosa, invasão da lâmina própria ou submucosa (T1a e T1b respectivamente), invade a camada muscular (T2),
invasão da adventícia (T3) e invade órgãos adjacentes (T4a e T4b). A presença de metástase para linfonodos
regionais representa N+, e a presença de metástase para órgãos e linfonodos a distância representa M1 e EIV.
O esôfago possui uma rede de drenagem linfática rica, complexa e extensa que
se concentra na camada submucosa, mas já está presente na lâmina própria do
órgão. Por esse motivo, mesmo as lesões ditas superficiais, restritas às camadas
mucosa e submucosa, já podem apresentar disseminação linfonodal metastática. A
drenagem linfática é errática, imprevisível e pode ser feita em sentido ascendente
ou descendente. Além disso, os canais linfáticos podem drenar para linfonodos
adjacentes ao tumor (canais transversais), para linfonodos regionais distantes do
tumor, as chamadas skip metástases linfonodais (canais longitudinais), ou direta-
mente para o ducto torácico, o que dá acesso direto ao sistema venoso e facilita a
disseminação sistêmica metastática. Dessa forma, para fins de estadiamento, todos
os linfonodos periesofagianos, desde a região cervical até o tronco celíaco, são con-
siderados regionais pela oitava edição do manual do Comitê Conjunto Americano
para Estadiamento do Câncer (AJCC) – TNM27.
155
Existem duas principais classificações topográficas que foram internacional-

mente adotadas para uniformizar a definição da JEG, subclassificar os tumores
situados nessa localização e auxiliar os cirurgiões na escolha do melhor procedi-
mento terapêutico. A classificação proposta por Siewert e Holscher foi publicada
em 198728 e aprovada em consensos internacionais na década de 1990. Trata-se
da classificação mais amplamente difundida e adotada no mundo ocidental. Ela
é utilizada para todos os ACs, cujo epicentro se localiza 5cm proximal ou distal
à JEG anatômica (ângulo de His), e divide os tumores em três tipos. O Siewert I
é o tumor do esôfago distal que infiltra a JEG e, em geral, se origina em área de
metaplasia intestinal ou EB; seu epicentro situa-se de 1cm a 5cm acima da JEG
. O Siewert II é o carcinoma verdadeiro da cárdia, que surge da própria mucosa
da cárdia ou de segmentos curtos de EB; seu epicentro situa-se de 1cm acima a
2cm abaixo da JEG. O Siewert III é o carcinoma subcárdico que infiltra a JEG e o
esôfago distal; seu epicentro situa-se de 5cm a 2cm abaixo da JEG (figura 2). No
Oriente, especialmente no Japão, a classificação mais adotada é a proposta por
Nishi. Diferentemente da classificação de Siewert, ela se presta para AC e CEC, e,
de acordo com ela, para serem consideradas tumores da JEG, as lesões devem ter
seu epicentro localizado a 2cm proximal ou distal à JEG anatômica.
Figura 2. Adenocarcinoma da junção esôfago-gástrica28.
+ 5cm
Tipo I
+ 1cm
Tipo II
- 2cm
Tipo III
- 5cm
A União Internacional de Controle do Câncer (UICC), o American Joint Commit-

tee on Cancer (AJCC) e a Sociedade Japonesa de Esôfago (JES) baseiam o estadiamento
do CE e da junção esôfago-gástrica (JEG) em três parâmetros principais: a profundi-
dade de invasão na parede esofagiana (T), o envolvimento linfonodal (N) e a pre-
sença de metástases a distância (M)29. Atualmente, o CE e a JEG são estadiados de
acordo com a oitava edição do manual do AJCC e seguem a classificação TNM. Os
156
dois subtipos histológicos principais, o CEC e o AC, são estadiados separadamente
e possuem cada um sua própria seção, pois apresentam prognósticos distintos.
De maneira geral, o CEC apresenta pior prognóstico do que o AC quando os dois
subtipos são comparados estádio a estádio (tabela 1). Além dos clássicos parâme-
tros TNM, outros fatores também influenciam o prognóstico, tais como o grau de
diferenciação tumoral e a localização anatômica do tumor. Pela última edição do
manual da AJCC/TNM27, o estadiamento dos tumores situados na JEG passam a
obedecer aos seguintes critérios: as lesões que envolvem a JEG e possuem seu epi-
centro não mais que 2cm no estômago proximal são estadiadas como tumores de
esôfago; os tumores com epicentro situado a mais de 2cm no estômago proximal
são estadiados como tumores de estômago, mesmo que envolvam a JEG. Em ter-
mos práticos, de maneira geral, os tumores Siewert I e II são estadiados como cân-
ceres de esôfago, e os tumores Siewert III passaram a ser estadiados como cânceres
de estômago. Outra modificação da oitava edição em relação à sétima edição foi a
separação por estágios de acordo com três classificações distintas: o estadiamento
clássico por grupos conforme o resultado histopatológico (pTNM), o novo esta-
diamento por grupos de acordo com o resultado histopatológico após tratamento
neoadjuvante (ypTNM) e o estadiamento clínico por grupos (cTNM).
Tabela 1. Estadiamento do câncer de esôfago (TNM – oitava edição).1
TUMOR PRIMÁRIO (T)
Tx Tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
Tis Carcinoma in situ
Tumor invade lâmina própria ou muscular da mucosa (T1a)

T1
ou submucosa (T1b)
T2 CCR com células em anel de sinete em idade inferior a 45 anos;
T3 Tumor invade adventícia
Tumor invade pleura, pericárdio ou diafragma (T4a); traqueia,

T4
aorta ou corpo vertebral (T4b)
157
LINFONODOS REGIONAIS (N)
Nx Linfonodos regionais não podem ser avaliados
T0 Linfonodos regionais sem metástase
N1 Um a dois linfonodos regionais com metástase
N2 Três a seis linfonodos regionais com metástase
N3 Sete ou mais linfonodos regionais com metástase
METÁSTASE A DISTÂNCIA (M)
Mx Metástase a distância não pode ser avaliada
M0 Ausência de metástases
M1 Metástases a distância
GRUPAMENTO CLÍNICO POR ESTÁDIOS (CTNM) –

CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0-1 M0
II T2 N0-1 M0
II T3 N0 M0
III T3 N1 M0
III T1-3 N2 M0
IVA T4 N0-2 M0
IVA Qualquer T N3 M0
IVB Qualquer T Qualquer N M1
158
GRUPAMENTO PATOLÓGICO POR ESTÁDIOS (PTNM) –
Estádio T N M GRAU LOCALIZAÇÃO
0 Tis 0 M0 n/a Qualquer
IA T1a N0 M0 1 Qualquer
T1a N0 M0 2-3 Qualquer
IB T1b N0 M0 1-3 Qualquer
T2 N0 M0 1 Qualquer
T2 N0 M0 2-3 Qualquer
IIA T3 N0 M0 Qualquer Inferior
Médio/
T3 N0 M0 1
superior
IIB T3 N0 M0 Qualquer Indeterminado
T1 N1 M0 Qualquer Qualquer
IIIA
IIIB T3 N1-2 M0 Qualquer Qualquer
T4a N0-1 M0 Qualquer Qualquer
159
T4a N2 M0 Qualquer Qualquer
IVA T4b Qualquer N M0 Qualquer Qualquer
Qualquer T N3 M0 Qualquer Qualquer
IVB Qualquer T Qualquer N M1 Qualquer Qualquer
GRUPAMENTO APÓS TERAPIA NEOADJUVANTE POR

ESTÁDIOS (YPTNM) – CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS E
ADENOCARCINOMA
Estádio T N M
I T0-2 N0 M0
II T3 N0 M0
IIIA T0-2 N1 M0
IIIB T3 N1 M0
IIIB T0-3 N2 M0
IIIB T4a N0 M0
IVA T4a N1-2 M0
IVA T4b N0-2 M0
160
Estádio T N M GRAU LOCALIZAÇÃO
0 Tis 0 M0 n/a Qualquer
IA T1a N0 M0 1 Qualquer
T1a N0 M0 2-3 Qualquer
IB T1b N0 M0 1-3 Qualquer
T2 N0 M0 1 Qualquer
IIA T3 N0 M0 Qualquer Inferior
Médio/
T3 N0 M0 1
superior
IIB T3 N0 M0 Qualquer Indeterminado
IIIA
IIIB T3 N1-2 M0 Qualquer Qualquer
T4a N0-1 M0 Qualquer Qualquer
161
GRUPAMENTO CLÍNICO POR ESTÁDIOS (CTNM) –

ADENOCARCINOMA
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
IIA T1 N1 M0
IIB T1 N0 M0
III T2 N1 M0
III T3 N0-1 M0
III T4a N2 M0
IVA T1-T4a N0-2 M0
IVA T4b N0-2 M0
162
ADENOCARCINOMA
0 Tis N0 M0 1
IA T1a N0 M0 1
T1a N0 M0 2
IB
T1b N0 M0 1-2
T1 N0 M0 3
1C
T2 N0 M0 1-2
IIA T2 N0 M0 3
Não se
aplica
T1 N1 M0 Qualquer
IIB
T3 N0 M0 Qualquer
T1 N1 M0 Qualquer
IIIA
T2 N2 M0 Qualquer
T2 N2 M0 Qualquer
IIIB T3 N1-2 M0 Qualquer
T4a N3 M0 Qualquer
T4a N2 M0 Qualquer
IVA T4b N0-2 M0 Qualquer

Não se
aplica
Qualquer T N3 M0 Qualquer
IVB Qualquer T Qualquer N M1 Qualquer
163
Grau histológico
• G1: Bem diferenciado
• G2: Moderadamente diferenciado
• G3: Pouco diferenciado
• G4: Indiferenciado
Localização do tumor
• Superior: 20cm-25cm dos incisivos
• Médio: 25cm-30cm dos incisivos
• Inferior: 30cm-40cm dos incisivos
n/a: não avaliado
6. TRATAMENTO ENDOSCÓPICO
O tratamento endoscópico do CE está reservado para os pacientes com ne-
oplasia superficial, habitualmente assintomática e desafiadora para o endosco-
pista. Infelizmente, no Brasil, a maioria dos casos é diagnosticada em estágios
avançados, quando o tumor é no mínimo T2 ou T3, com alto risco de metástase
linfonodal e, portanto, fora de critérios para terapia endoscópica com intenção
curativa. Os CECs se apresentam em sua fase inicial como lesões planas com
discreta alteração da coloração e da superfície mucosa. Para o diagnóstico nesse
estádio, é necessário equipamento adequado, treinamento, experiência profis-
sional e alto grau de suspeição, com atenção especial à população de alto risco,
composta por tabagistas, etilistas e pacientes com história de tumor primário do
trato aerodigestivo superior.
O endoscopista dispõe de recursos valiosos, como a cromoscopia com solução
de Lugol, que consiste na injeção de iodo a 1,5% na luz do esôfago. Assim como
no colo do útero, o epitélio escamoso do esôfago é rico em glicogênio, que, por sua
vez, é ávido e capta o iodo, produzindo mudança na cor do epitélio normal para
marrom. As áreas de displasia ou de câncer precoce são iodo negativas, ou seja, não
captam Lugol e apresentam-se em tons de rosa ou branco. As lesões diagnosticadas
por esse método são, na maioria das vezes, passíveis de ressecção endoscópica. O
iodo, no entanto, apresenta alguns efeitos adversos indesejáveis, como epigastral-
gia e dor retroesternal, sendo, por isso, indicado apenas para os pacientes de alto
risco30. Mais recentemente, a cromoscopia digital por narrow band imaging (NBI),
164
uma tecnologia que utiliza diferentes comprimentos de onda de luz para realçar
o padrão microvascular superficial da mucosa, também tem sido utilizada para o
diagnóstico de lesões precoces e apresenta sensibilidade semelhante ou superior
ao exame com Lugol. Há autores que defendem o uso rotineiro do NBI em todos
os pacientes durante a avaliação do esôfago31,32. Entretanto, infelizmente, essa tec-
nologia ainda não está disponível na maioria dos serviços em nosso meio.
Uma vez identificada a lesão suspeita, recomenda-se apenas uma biópsia su-
perficial. Múltiplas biópsias induzem fibrose, o que pode dificultar ou até mesmo
inviabilizar a posterior ressecção endoscópica. Após o diagnóstico histológico, o
próximo passo é a caracterização da profundidade de acometimento da lesão na
parede esofágica. Não há consenso sobre o melhor método de estadiamento des-
sas lesões. A maioria dos autores utiliza a classificação macroscópica associada à
magnificação de imagem e NBI e a avaliação do padrão microvascular, conheci-
do como IPCL, desenvolvido por Inoue33,34. Quando lesão é caracterizada como
superficial, está indicada a ressecção endoscópica diagnóstica em monobloco. A
análise histopatológica da peça determinará se há critérios de cura ou se será ne-
cessário tratamento complementar. Outros autores utilizam também a UE para o
estadiamento das lesões potencialmente ressecáveis35. A subclassificação do CEC
superficial de esôfago visa a estratificar o risco de metástase linfonodal. A camada
mucosa é dividida em terço superior (m1), terço médio (m2) e terço inferior (m3).
Da mesma forma, a camada submucosa também é subdividida em sm1, sm2 e
sm3. No esôfago, a rede capilar e linfática está presente a partir da camada mucosa
profunda. Portanto, lesões que invadam até a camada m2 apresentam risco des-
prezível de metástase linfonodal e podem ser tratadas por ressecção endoscópica.
Além desse ponto, a ressecção cirúrgica é indicada.
Quanto ao método de ressecção, para lesões menores que 2cm e com baixa
probabilidade de invasão submucosa, a mucosectomia simples com alça está bem
indicada. Para lesões maiores que 2cm, a técnica de dissecção endoscópica da sub-
mucosa (ESD), do inglês endoscopic submucosal disection, é o padrão-ouro, pois
possibilita a ressecção da lesão em monobloco com maior radicalidade, inclusive
da margem profunda. As complicações precoces da ESD são sangramento e perfu-
ração; e a tardia é, principalmente, estenose. Com relação ao AC, subtipo histoló-
gico predominante no esôfago distal e que está associado à progressão displásica
do EB, a propedêutica endoscópica utiliza-se do ácido acético para a cromoscopia
convencional, ou do NBI para cromoscopia digital. Ambas as técnicas apresentam
bons resultados nas mãos de endoscopistas experientes36. Regiões que apresentem
vasos dilatados e tortuosos ou áreas nodulares em meio ao epitélio colunar são
consideradas altamente suspeitas para AC e devem ser tratadas por ressecção, pre-
ferencialmente em fragmento único.
Assim como ocorre em CEC, diferentes técnicas, tais como mucosectomia, res-
secção com alça após ligadura elástica ou ESD, podem ser utilizadas. É considerada
165
curativa a ressecção que obtiver todos os seguintes critérios na peça: margem pro-
funda e laterais livres, invasão da submucosa menor que 500µm, ausência de in-
vasão angiolinfática e grau de diferenciação II ou II37. Após a ressecção das áreas
suspeitas, o outro pilar do tratamento endoscópico do AC e de suas lesões precur-
ssoras é a erradicação do EB. Há diversas técnicas disponíveis para essa finalidade,
tais como terapia fotodinâmica, crioablação e ablação por radiofrequência (RF).
Essa última é considerada padrão-ouro, pois apresenta taxas de sucesso na erra-
dicação do epitélio displásico de até 90%38. A RF é aplicada por meio de um balão
contendo eletrodos, que é inserido por via oral sob controle endoscópico. O efeito
ablativo pode atingir até a camada muscular da mucosa ou cerca de 500-1000µm
de profundidade, sem lesar a submucosa, o que garante um bom perfil de segu-
rança, com baixo risco de sangramento (1%) e de perfuração (0,6%). Contudo, a
complicação mais frequente é a estenose, ocorrendo em até 5,6% dos casos39. Após
a ablação, o epitélio colunar descama e a área tratada é reepitelizada por epitélio
escamoso. O caráter superficial da ablação, no entanto, justifica cautela e vigilância
na indicação e no acompanhamento dos pacientes submetidos a esse procedimen-
to. Há relatos na literatura de AC localizados abaixo de epitélio escamoso após o
procedimento ablativo, provavelmente relacionado ao tratamento inadequado de
áreas neoplásicas40.
7. TRATAMENTO NEOADJUVANTE
Nas últimas décadas, diversas estratégias de tratamentos quimioterápicos pe-
rioperatórios foram incorporadas na terapêutica do CE localmente avançado com
intuito de melhorar os limitados resultados de sobrevida e de controle locorre-
gional da doença obtidos com o tratamento cirúrgico exclusivo. O racional do
tratamento neoadjuvante baseia-se na possibilidade de downstaging do tumor pri-
mário, o que aumenta as chances de ressecção R0, e de tratamento precoce de do-
ença micrometastática oculta, com potencial impacto na redução da recorrência
local e sistêmica e consequente aumento na sobrevida. Além disso, as taxas de ade-
rência são maiores na neodjuvância quando comparadas à adjuvância, e é possível
avaliar a resposta terapêutica ao longo do curso do tratamento, o que pode auxiliar
a equipe assistente na tomada de decisão para tratamentos futuros. Os estudos de
tratamento multimodal em CEC de esôfago são oriundos principalmente dos paí-
ses orientais, enquanto os de adenocarcinoma (AC) derivam quase exclusivamente
de estudos ocidentais europeus e norte-americanos. Atualmente, não existe con-
senso em relação ao melhor regime de tratamento neoadjuvante para o CE local-
mente avançado, tanto para CEC quanto para AC, e as recomendações variam em
função do país em questão e da experiência institucional. As três estratégias mais
difundidas globalmente serão discutidas a seguir: uma envolvendo a combinação
de QT com radioterapia em caráter neoadjuvante, outra com QT neoadjuvante e
outra com QT perioperatória (pré e pós-operatória).
166
8. QUIMIOTERAPIA NEOADJUVANTE
As altas taxas de recidiva de doença no câncer de esôfago tratado exclusiva-
mente com cirurgia forneceram fundamento para a realização de estudos que
avaliassem o tratamento sistêmico precoce dessa patologia. Além da tentativa de
melhora de desfechos como sobrevida livre de recidiva e global, a possibilidade
de downstaging, sobretudo da doença localmente avançada, vem reforçando essa
abordagem em diversas patologias ao longo dos últimos anos.
Inúmeros estudos clínicos randomizados comparando quimioterapia neoad-
juvante com cirurgia isolada mostraram resultados conflitantes, entretanto, pelo
menos três meta-análises mostraram benefício em sobrevida para a abordagem
neoadjuvante, sendo que, em uma delas, apenas o subgrupo compreendido por
tumores de histologia escamosa obtiveram tal benefício. Meta-análise publicada
em 2015 avaliando tal contexto em estudos que incluíram exclusivamente pacien-
tes com tumor de esôfago ou JEG mostrou benefício em sobrevida global a favor
da abordagem neoadjuvante (HR 0,88; 95% CI 0.80-0.96), entretanto não houve
diferença estatisticamente significativa em taxas de ressecção R0 ou recidiva de
doença com metástase a distância41.
9. QUIMIOTERAPIA PERIOPERATÓRIA
O emprego da quimioterapia perioperatória se consolidou ao longo dos últi-
mos anos, sobretudo para adenocarcinoma de esôfago distal e junção esofagogás-
trica localmente avançado. Foi também recentemente que se passou a entender a
heterogeneidade dessa doença, que envolve diferentes histologias – escamosa e
adenocarcinoma –, gerando assim resultados muitas vezes conflitantes em estudos
clínicos que tentaram abordar da mesma maneira ambas as histologias. À luz dos
conhecimentos atuais, a maioria dos autores considera o adenocarcinoma de esô-
fago distal e JEG entidade de comportamento semelhante ao câncer de estômago e
que, portanto, poderia receber manejo semelhante ao dessa patologia.
Com base em tal raciocínio, estudo de fase III MAGIC incluiu pacientes com
adenocarcinoma de esôfago distal (representados por 25% da amostra), JEG e es-
tômago operáveis para receber três ciclos pré e pós-operatórios de epirrubicina,
cisplatina e 5-FU (ECF) versus cirurgia apenas. Apesar do baixo compliance no
braço experimental (apenas 42% dos pacientes completaram o tratamento), houve
ganho em sobrevida livre de progressão (SLP) (HR 0,66, IC = 95% 0,53-0,81, p <
0.001) e SG (HR 0,75, IC = 95% 0,60-0,93, p = 0.009) a favor da quimioterapia42.
Estudo multicêntrico francês realizado em igual contexto avaliou o tratamento
perioperatório com cisplatina e 5-FU versus cirurgia apenas em pacientes com
tumores de esôfago distal, JEG ou estômago com estádio igual ou superior a II.
Apesar da baixa aderência ao tratamento pós-operatório no braço experimental,
ganho de sobrevida livre de progressão (34% versus 19%, p = 0.003, HR 0,65) e
167
sobrevida global em cinco anos (38% versus 24%, p = 0.02, HR 0,69) favoreceram
a abordagem perioperatória43.
Mais recentemente, o estudo alemão de fase II/III FLOT4, incluindo 706 pa-
cientes com adenocarcinoma gástrico ou JEG com tumores ≥ cT2 e/ou N+, avaliou
superioridade de esquema triplet composto por fluoracil, oxaliplatina e docetaxel
– Flot (quatro ciclos pré-operatórios e quatro ciclos pós-operatórios) em com-
paração ao ECF/ECX (três ciclos pré e pós-operatórios). O estudo demonstrou
superioridade do esquema Flot com benefício em sobrevida global (mediana de
35 versus 50 meses, HR = 0,77; IC de 95%:0,63-0,94; p = 0.012) e sobrevida livre
de doença (mediana de 18 versus 30 meses, HR = 0.75; IC de 95%:0,62-0,91; p =
0.004). Apesar de morbidade cirúrgica semelhantes em ambos os braços, maior
toxicidade sistêmica foi encontrada no braço do esquema Flot, com maior inci-
dência de diarreia e neutropenia graus III e IV44,45.
Diante de tais achados, a quimioterapia perioperatória se tornou uma opção
sólida de tratamento para pacientes com adenocarcinoma de esôfago distal e JEG
≥ T2 e/ou N+. Resultados contraditórios e pouca representatividade de tumores
escamosos em estudos de quimioterapia perioperatória desfavorecem a utilização
dessa abordagem para tais tumores.
10. QUIMIORRADIOTERAPIA NEOADJUVANTE

O tratamento trimodal para o CE, constituído pela associação de QT com
radioterapia seguido de cirurgia, iniciou-se após a publicação do estudo pivotal
RTOG-850146, que demonstrou a superioridade da quimiorradioterapia (QR)
sobre a radioterapia isolada. Desde então, uma série de estudos randomizados
investigaram o papel da QR neoadjuvante comparando-a à cirurgia isolada para
o tratamento do CE localmente avançado, sendo sete deles exclusivos para pa-
cientes com CEC, dois para pacientes com AC e cinco com ambos os subtipos
histológicos. Em todos eles, o esquema quimioterápico envolveu a combinação
de uma platina com uma fluoropirimidina, e a dose da radioterapia variou entre
20Gys e 50Gys.
A maior parte desses estudos não teve poder estatístico suficiente para demons-
trar a superioridade de um tratamento sobre o outro. Na década de 1990, Walsh
et al.47 conduziram o primeiro estudo robusto envolvendo 113 pacientes com AC,
comparando um esquema de tratamento multimodal com cisplatina, 5-fluoroura-
cil (5-FU) e 45Gys de radioterapia, seguido por cirurgia versus cirurgia isolada. A
QR foi bem tolerada e aumentou a sobrevida global (SG) de 6% para 32%, sendo
que 25% dos pacientes apresentaram resposta patológica completa (RPC). O estu-
do CALGB 870148 comparou um esquema com 5-FU/cisplatina associado a 50Gys
de radioterapia seguido de cirurgia com cirurgia isolada. Apenas 56 pacientes dos
540 previstos foram incluídos, e, entre eles, as taxas de SG foram significativamente
maiores no grupo experimental (39% versus 16%). Apesar do baixo número de
168
pacientes, o estudo teve repercussão favorável na América do Norte, onde esse
protocolo passou a ser amplamente utilizado.
Contudo, o estudo que representou o grande marco para o tratamento multi-
modal no CE localmente avançado foi o ChemoRadiotherapy for esophageal cancer
followed by surgery study (CROSS) – trial, publicado em 201249. Tratou-se de um
ensaio clínico fase III multicêntrico holandês que randomizou 366 pacientes entre
QR neoadjuvante com carboplatina e paclitaxel semanal por cinco semanas, em
associação com radioterapia com 41,4Gys, dividida em 23 frações e seguida por
cirurgia versus cirurgia isolada. Pacientes com AC compreenderam 75% da popu-
lação do estudo, e em 20%-25% dos casos o tumor estava localizado na JEG. De
maneira geral, o esquema neoadjuvante foi muito bem tolerado, e a leucopenia foi
o principal evento adverso observado. Além disso, o esquema multimodal não teve
impacto negativo na qualidade de vida relacionada à saúde quando comparado ao
tratamento cirúrgico exclusivo. Noventa e cinco por cento dos pacientes do grupo
multimodal completaram todo o tratamento, e as taxas de ressecção R0 foram sig-
nificativamente maiores no grupo experimental (92% versus 69%). A taxa de RPC
global foi de 29%, sendo de 23% para o AC e 49% para o CEC. A SG média também
foi significativamente maior no grupo da QR neoadjuvante (49 meses versus 24
meses, p = 0.003), assim como a SG em cinco anos (47% versus 34%). Os resulta-
dos de SG em longo prazo confirmaram o benefício da QR neoadjuvante na SG.
As diferenças nas taxas de SG foram mais pronunciadas nos pacientes com
CEC (81 versus 21 meses) do que nos pacientes com AC (43 versus 27 meses), refle-
tindo as maiores taxas de RPC nesse subtipo histológico. Além disso, o seguimen-
to de longo prazo demonstrou que os pacientes do grupo experimental também
tiveram menores taxas de recorrência locorregional e a distância50. Dessa forma,
esse estudo estabeleceu um novo padrão de tratamento para os pacientes com AC
ou CEC de esôfago localmente avançado em grande parte do mundo ocidental, in-
clusive em nosso meio. O estudo multicêntrico francês FFCD 990151 randomizou
195 pacientes com CE estádios I e II para tratamento combinado com QR (5-FU
e cisplatina concomitante a 45Gys de radioterapia) ou cirurgia isolada. A maior
parte dos pacientes incluídos tinha CEC (70%). Diferentemente dos achados no
estudo CROSS, os autores não encontraram diferença significativa entre os grupos
em relação às taxas de ressecção R0 ou na SG em três anos. Além disso, houve au-
mento das taxas de mortalidade no grupo do tratamento combinado (11,1% versus
3,4%, p = 0.04), e o estudo foi interrompido precocemente.
Recentemente, foram reportados os resultados do estudo asiático fase III
NEOCRTEC501052, que incluiu 451 pacientes com CEC de esôfago e comparou a
cirurgia exclusiva com um tratamento combinado de QR (vinorelbina e cisplatina
semanais associadas a 40Gys de radioterapia) seguido de cirurgia. A taxa de RPC foi
de 43,2% no grupo do tratamento combinado. A QR aumentou significativamente a
sobrevida global em três anos de 60% para 69% e a sobrevida global em cinco anos
169
de 51% para 61%. Contudo, a toxicidade relacionada ao esquema de QR foi maior

que a relatada no esquema CROSS, e 54,3% dos pacientes desenvolveram eventos
hematológicos adversos graus III e/ou IV. Um outro achado importante desse estudo
foi que os pacientes do grupo de cirurgia isolada tiveram um prognóstico muito me-
lhor que o observado no CROSS trial (21,1 meses versus 65,5 meses). Os resultados
desse grande estudo oriental corroboraram os do CROSS trial, reafirmando o claro
benefício em SG proporcionado pela adição da QR ao tratamento cirúrgico, estabe-
lecendo essa estratégia como o tratamento padrão para o CE localmente avançado.
11. QUIMIOTERAPIA OU QUIMIORRADIOTERAPIA?

Conforme discutido nos tópicos anteriores, a superioridade do tratamento
multimodal, com QR neoadjuvante, QT perioperatória ou QT neoadjuvante so-
bre a cirurgia isolada, já está amplamente consolidada na literatura em nível 1 de
evidência, tanto para o AC quanto para o CEC. Entretanto, os estudos que com-
pararam diretamente essas modalidades de tratamento são limitados e de baixa a
moderada qualidade e, portanto, ainda não há consenso sobre a superioridade de
uma estratégia sobre a outra.
O estudo alemão POET53 randomizou 119 pacientes com AC de esôfago ou
JEG para QT neoadjuvante ou QT de indução seguida por QR e, depois, cirurgia.
O estudo foi encerrado prematuramente por low accrual. O grupo da QR apre-
sentou maiores taxas de RPC (15,6% versus 6%, p = 0,03) e maiores taxas de lin-
fonodos negativos na peça (64,4% versus 37,7%, p = 0.01). Contudo, não houve
diferença significativa nas taxas de SG em três anos entre os grupos (47,4% versus
27,7%, p = 0.07). Mais recentemente, o estudo escandinavo fase III NeoRes54 ran-
domizou 181 pacientes, sendo a maioria AC, para QT neoadjuvante com cisplatina
e 5-FU por três ciclos ou esse esquema em combinação com 40Gys de radioterapia.
Os resultados encontrados foram similares aos observados no estudo POET, mas o
grupo da QR apresentou maiores taxas de mortalidade hospitalar (6% versus 3%).
Uma meta-análise55 que incluiu 24 estudos randomizados e 4.188 pacientes
avaliou o benefício na sobrevida de QT neoadjuvante ou QR neoadjuvante para
carcinoma ressecável do esôfago. Os autores não encontraram benefício estatisti-
camente significativo na comparação indireta entre as duas estratégias terapêuti-
cas (HR 0,88, p = 0.07). Outra meta-análise56 mais recente avaliou seis estudos que
compararam diretamente QT neoadjuvante com QR neoadjuvante para pacientes
com CE ou JEG. A maior parte dos estudos incluídos tinha um tamanho amostral
pequeno, e a heterogeneidade entre os estudos também foi considerada alta. Ape-
sar dessas limitações, os autores concluíram que houve superioridade do grupo da
QR neoadjuvante sobre a QT neoadjuvante em termos de taxas de RPC, taxas de
ressecção R0 e de SG em três e cinco anos.
Atualmente, existem alguns estudos fase III em curso que estão comparando
diretamente essas duas estratégias de tratamento. O estudo Neo-Aegis57, iniciado
170
em 2014, está randomizando pacientes com AC de esôfago ou de JEG entre QT
perioperatória (esquema Flot ou Magic) ou QR neoadjuvante segundo o proto-
colo CROSS. O estudo pretende recrutar 594 pacientes em centros na Irlanda,
Reino Unido e Dinamarca, e seu endpoint primário é SG em três anos. O estudo
ESOPEC58, iniciado em 2016, pretende recrutar 438 pacientes com AC de esôfago
inferior ou de JEG em 16 centros alemães, e seu objetivo primário também é SG
em três anos. O estudo vai comparar diretamente os esquemas Flot e CROSS. No
Japão, desde 2012 está ocorrendo o estudo NeXT trial (JCOG 1109)59, que preten-
de responder a duas questões importantes. A primeira delas é se a QR neoadjuvan-
te é superior à QT neoadjuvante, essa última atualmente considerada o esquema
padrão de tratamento no Japão para pacientes com CEC de esôfago estádios II e
III. A segunda pergunta é se um esquema mais intenso de QT neoadjuvante, com
adição de um taxano, poderia trazer ganho adicional de sobrevida. Para tanto, o
protocolo está incluindo pacientes com CEC de esôfago estádio Ib a III e rando-
mizando em três grupos de tratamento: QT neoadjuvante com 5-FU e Cisplatina,
QT neoadjuvante com 5-FU, cisplatina e docetaxel ou QR neoadjuvante com 5-FU
e cisplatina concomitante a 41,4Gys de radioterapia. O endpoint primário é SG,
o recrutamento já foi encerrado com 501 pacientes incluídos em 41 instituições
japonesas, e os resultados ainda são aguardados. O estudo RACE60 teve início em
2019 na Alemanha e está comparando, em pacientes com AC localmente avança-
do, o esquema Flot clássico com um esquema de QT de indução (Flot dois ciclos)
seguido por QR com 5-FU e oxaliplatina, 45Gys de radioterapia e, então, por cirur-
gia e quatro ciclos adicionais de Flot.
12. TRATAMENTO CIRÚRGICO

Apesar de todo o avanço terapêutico observado nos campos da Oncologia Clí-
nica e da Radioterapia nas últimas décadas, que possibilitou ganho substancial de
sobrevida nos pacientes com CE e de JEG, a esofagectomia permanece como pilar
fundamental no tratamento, com intuito curativo desses tumores. Trata-se de um
procedimento de elevada complexidade técnica e de alta morbimortalidade, espe-
cialmente quando realizado em centros de baixo volume. As estratégias cirúrgicas
têm como objetivos primordiais a otimização do tratamento oncológico, por meio
da realização de uma ressecção dita R0 (sem doença residual macroscópica ou
microscópica) associada a uma linfadenectomia regional adequada, e a minimi-
zação da ocorrência de complicações pós-operatórias. A esofagectomia pode ser
realizada de muitas maneiras, e não existe consenso na literatura sobre a melhor
via de abordagem (transtorácica ou trans-hiatal), a melhor forma de abordagem
(aberta, totalmente videotoracolaparoscópica, híbrida ou robótica), ou sobre a ex-
tensão ideal da linfadenectomia (um, dois ou três campos), a escolha variando de
acordo com a experiência pessoal do cirurgião e do centro ao qual está vinculado.
A seguir, discutiremos os principais pontos dessas variáveis terapêuticas.
171
12.1. Vias de abordagem para esofagectomia

12.1.1. Esofagectomia trans-hiatal
A via trans-hiatal foi utilizada pela primeira vez para o tratamento cirúrgico
do CE por Turner em 1933, mas o procedimento não ganhou popularidade nas
décadas seguintes, sendo preterido em favor da via transtorácica. Em 1978, Orrin-
ger publicou sua série inicial de casos utilizando essa forma de abordagem com
resultados encorajadores, o que retomou o interesse dos cirurgiões por esse proce-
dimento e popularizou sua utilização. Concomitantemente, a partir da década de
1980, na América do Norte e Europa ocidental, houve um aumento exponencial
da incidência do AC do esôfago distal e da JEG, áreas prontamente acessíveis pelo
hiato diafragmático, favorecendo a escolha pela via trans-hiatal. Desde então, mui-
tos centros do mundo ocidental adotaram essa forma de abordagem como padrão
para o tratamento cirúrgico do CE e JEG.
A esofagectomia trans-hiatal é realizada por meio de dois acessos, um na re-
gião abdominal e outro na região cervical, local onde é confeccionada a anasto-
mose esôfago-gástrica. A dissecção mediastinal é feita em grande parte às cegas
e de forma romba. Dessa forma, não há necessidade de acesso torácico, o que
minimiza a dor pós-operatória e a ocorrência de complicações pleuro-pulmonares.
Outra vantagem potencial é que, ao contrário da anastomose intratorácica, uma
eventual fístula anastomótica na região cervical em geral apresenta curso clínico
benigno, podendo ser tratada somente pela abertura da ferida associada à anti-
bioticoterapia venosa.
A principal desvantagem do método é a dificuldade de acesso aos tumores e
as cadeias linfáticas localizadas no mediastino médio e superior, o que dificulta
ou mesmo inviabiliza a realização da linfadenectomia nessas estações linfonodais,
principalmente acima do nível da carina, e pode comprometer o resultado onco-
lógico do procedimento. Além disso, a dissecção romba do mediastino, caso não
seja realizada de forma cuidadosa, pode aumentar o risco da ocorrência de com-
plicações intraoperatórias graves, tais como laceração ou avulsão da veia ázigos e
lesão da porção membranosa da traqueia. Outras desvantagens potenciais dessa
via de abordagem são a maior incidência de lesão do nervo laríngeo recorrente, a
necessidade da cervicotomia esquerda e a maior taxa de estenose da anastomose
esôfago-gástrica, por causa da maior incidência de fístula.
12.1.2. Esofagectomia transtorácica

A esofagectomia transtorácica pode ser realizada por meio de toracotomia di-
reita ou esquerda, e é o procedimento padrão com o qual todas as outras técnicas
são comparadas. A abordagem pelo lado esquerdo pode ser feita por uma incisão
póstero-lateral esquerda única, ou pela toracotomia esquerda associada a uma cervi-
cotomia esquerda. A abertura torácica pelo lado esquerdo permite amplo acesso ao
172
esôfago até o nível do arco aórtico, podendo haver maior dificuldade para realizar a
dissecção do terço superior do órgão e das cadeias linfonodais mediastinais superio-
res, especialmente as paratraqueais e as recorrenciais. A linfadenectomia do tronco
celíaco também pode ser comprometida pelo acesso limitado a essa região.
O acesso pelo lado direito deve ser feito por duas (Ivor Lewis) ou três (McKe-
own) incisões. A cirurgia de Ivor Lewis combina um acesso abdominal com uma
toracotomia póstero-lateral direita, e a anastomose é realizada na cavidade torá-
cica. Já a técnica de McKeown utiliza três incisões (abdominal, torácica direita
e cervical esquerda), e a anastomose se dá no pescoço. A abordagem pelo lado
direito permite um amplo acesso ao esôfago torácico em toda sua extensão e a to-
das as cadeias linfonodais mediastinais, incluindo as cadeias recorrenciais. Dessa
forma, essa abordagem possibilita ao cirurgião a realização da ressecção do tumor
primário e da linfadenectomia mediastinal com segurança e sob visão direta. No
entanto, o efeito combinado das incisões abdominal e torácica pode comprometer
significativamente a função cardiorrespiratória no período pós-operatório, espe-
cialmente em pacientes com doença pulmonar ou cardíaca pré-existentes. A outra
desvantagem potencial da técnica de Ivor Lewis é o fato da anastomose se localizar
na cavidade torácica. Por causa disso, uma eventual fístula anastomótica pode ser
de difícil controle clínico, e o paciente pode evoluir de forma mais grave em con-
sequência de mediastinite e sepse.
Até o momento, dois estudos prospectivos fase III, um ocidental e outro orien-
tal, foram realizados comparando-se diretamente os acessos trans-hiatal e trans-
torácico para o tratamento de tumores do esôfago e da JEG. O estudo holandês
HIVEC5961 randomizou 205 pacientes com AC de esôfago distal e JEG (Siewert
I e II) para esofagectomia trans-hiatal ou transtorácica direita. Os autores rela-
taram aumento das taxas de complicação pós-operatória e do tempo de interna-
ção hospitalar no grupo da ressecção transtorácica. Apesar do maior número de
linfonodos retirados por essa via, não houve diferença nas taxas de SG em cinco
anos entre os grupos. Posteriormente, foi realizada uma análise de subgrupos que
demonstrou ganho de sobrevida favorável à via transtorácica para pacientes com
um a oito linfonodos positivos62. Um estudo japonês63 comparou a via trans-hiatal
com a via transtorácica esquerda para pacientes com tumores da JEG (Siewert
II e III). O estudo foi encerrado precocemente por futilidade após uma análise
interina. Após dez anos de seguimento, os autores não encontraram diferença nas
taxas de sobrevida entre os grupos, mas houve aumento das taxas de complicação
pós-operatórias e de mortalidade no grupo com acesso torácico.
12.2. Cirurgia minimamente invasiva

A cirurgia minimamente invasiva foi concebida e desenvolvida com intuito de
superar as dificuldades técnicas, reduzir o estresse fisiológico e a dor pós-operatória,
173
mitigar as taxas de complicações pós-operatórias e melhorar os resultados oncoló-

gicos da cirurgia por via aberta. A primeira esofagectomia minimamente invasiva
(EMI) foi realizada por Cuchieri em 199264 e, desde então, essa forma de aborda-
gem vem sofrendo constantes evoluções e se consolidando como o padrão-ouro
para o tratamento cirúrgico dos tumores do esôfago e da JEG. A EMI pode ser
realizada de forma totalmente fechada (toracoscopia e/ou laparoscopia) ou pela
combinação de acessos abertos e fechados, também conhecida como esofagecto-
mia híbrida. Ainda não há dados na literatura que demonstrem a superioridade da
esofagectomia totalmente MI sobre a modalidade híbrida. Meta-análise recente
incluindo primordialmente estudos tipo coorte mostrou que a abordagem total-
mente MI associou-se a uma menor morbidade, mas não existem evidências de
estudos randomizados e controlados65.
O primeiro estudo fase III que comparou diretamente as vias aberta e mini-
mamente invasiva foi o TIME trial, realizado em cinco grandes centros europeus
de alto volume em esofagectomia, incluindo 115 pacientes66. A via minimamente
invasiva associou-se significativamente a menores taxas de infecções pulmonares.
Os objetivos primários do estudo eram: menor perda sanguínea, menor tempo de
hospitalização, menor dor pós-operatória e melhores escores em questionários de
qualidade de vida em relação à via aberta. Posteriormente, foram publicados os
resultados da sobrevida em três anos dos pacientes do estudo, e não houve dife-
rença entre os grupos, o que demonstrou a segurança oncológica da via minima-
mente invasiva. Mais recentemente, foram publicados os resultados do estudo de
fase III multicêntrico francês (MIRO trial)67. Os pacientes foram randomizados
entre esofagectomia híbrida (laparoscopia e toracotomia) e aberta (laparotomia e
toracotomia) com anastomose intratorácica. O procedimento híbrido associou-se
a menores taxas de complicações intra e pós-operatórias, incluindo complicações
respiratórias, e à tendência estatística a uma melhor sobrevida em três anos. Atu-
almente, o estudo ROMIO trial68 está em curso e randomizando pacientes para
cirurgia aberta ou híbrida. Uma meta-análise69, incluindo 48 estudos e mais de 14
mil pacientes, comparando as vias aberta e minimamente invasiva, foi conduzida
por Zhou et al. e corroborou os resultados em favor da via MI. Os autores en-
contraram menores taxas de infecção pulmonar, embolia pulmonar, mortalidade
intra-hospitalar e arritmias no grupo da via MI.
Apesar dos bons resultados relatados, a via MI apresenta algumas limitações in-
trínsecas do procedimento, tais como visão bidimensional, coordenação olhos-mãos
prejudicada e uso de instrumentos longos e com liberdade de movimentos redu-
zida. As plataformas robóticas foram desenvolvidas para superar essas limitações,
oferecendo um sistema de visão magnificada estável em três dimensões e instru-
mentos articulados especiais que permitem maior grau de liberdade de movimentos.
Além disso, o robô filtra os tremores do cirurgião e restaura a coordenação natural
olhos-mãos. Esses benefícios técnicos permitem a visualização precisa dos planos
174
de dissecção, mesmo em campos restritos, como o mediastino, onde as estruturas
estão em movimento provocado pela respiração e pela pulsação da aorta e do cora-
ção. Dessa forma, é possível a dissecção extensa e minuciosa de linfonodos em áreas
críticas e pouco acessíveis pelas vias toracoscópica ou aberta. Os dados de literatura
sugerem que a esofagectomia minimamente invasiva auxiliada por robô (Emiar) é
segura, factível e está associada a resultados perioperatórios e oncológicos similares
aos observados nas técnicas aberta e minimamente invasiva. A primeira Emiar foi
publicada em 2003, na qual o esôfago foi ressecado pela via trans-hiatal, e o primeiro
relato de esofagectomia totalmente robótica foi de Kernstine et al.70. O estudo holan-
dês fase III de centro único ROBOT trial71 comparou a esofagectomia aberta com a
Emiar. Os autores relataram menor perda sanguínea, menores taxas de complicação
cardiopulmonar, menor dor pós-operatória e melhores escores de qualidade de vida
no braço da Emiar. Contudo, ainda não se sabe se ela é superior à esofagectomia MI
por toracoscopia/laparoscopia. No momento, existem dois estudos chineses de fase
III em curso, REVATE72 e RAMIE73, que estão comparando diretamente a Emiar
com a esofagectomia MI e prometem lançar luz sobre essa questão.
12.3. Formas de reconstrução

Após a realização da esofagectomia, a reconstrução do trânsito digestivo de-
verá permitir que as principais funções do esôfago sejam restauradas, tais como
transporte de alimentos e barreira contra o refluxo e a aspiração. Os principais ór-
gãos utilizados como substitutos do esôfago são, em ordem de frequência, o estô-
mago, o cólon e o jejuno. A escolha dependerá da localização e da extensão gástrica
do tumor, da posição da anastomose, se torácica ou cervical, da disponibilidade do
órgão em questão (história de gastrectomia ou colectomia prévias) e da experiên-
cia do cirurgião e do centro hospitalar.
Globalmente, o órgão mais comumente utilizado para substituir o esôfago após
a esofagectomia é o estômago. Trata-se de um órgão muito bem vascularizado,
prontamente disponível, facilmente mobilizável e que permite uma reconstrução
segura, rápida e tecnicamente mais simples que o cólon. Para a confecção do tubo
gástrico, o cirurgião realiza grampeamentos sequenciais ao longo da grande cur-
vatura do estômago. Ao término do procedimento, o tubo gástrico é anastomosado
com o esôfago na região torácica (técnica de Ivor Lewis) ou cervical (técnica de
McKeown). As principais desvantagens do método são a perda do reservatório
gástrico, a dificuldade de esvaziamento e a elevada incidência de refluxo, que pode
causar Barrett e até mesmo AC no remanescente esofágico. O estômago também
possui uma vascularização deficiente na região do fundo gástrico, local onde ha-
bitualmente se dá a anastomose, uma vez que a arcada gastroepiploica se encerra
em algum ponto da grande curvatura, e essa região passa a ser vascularizada fun-
damentalmente por vasos intramurais. Além disso, a região do fundo gástrico é
frequentemente incluída no campo do tratamento radioterápico neoadjuvante, o
175
que pode comprometer a cicatrização da anastomose e aumentar as taxas de fístula

e estenose pós-operatórias74.
O cólon vem sendo utilizado como substituto do esôfago desde o início do
século 20, e a primeira coloplastia bem-sucedida após uma esofagectomia foi re-
alizada por Von Hacker em 1914. Nos dias atuais, a coloplastia é reservada para
pacientes com história prévia de gastrectomia, para tumores com invasão gástrica
maciça, nos quais faz-se necessária a ressecção combinada do estômago por ques-
tões oncológicas, ou após as faringo-laringo-esofagectomias, pois o tubo gástrico
frequentemente não tem comprimento suficiente para atingir a hipofaringe.
As principais vantagens do cólon são o longo comprimento, a alta resistência
ao ácido, a presença da válvula de Bauhim, no caso do cólon direito, que ajuda a
reduzir o refluxo, e a capacidade de funcionar como um reservatório75. Entretan-
to, trata-se de um procedimento de elevada complexidade técnica, que necessita
de três ou quatro anastomoses, demanda tempo cirúrgico prolongado e apresenta
maiores taxas de morbimortalidade que o tubo gástrico. Antes da realização da
cirurgia, uma colonoscopia deverá ser feita para que sejam excluídas patologias
colônicas primárias concomitantes. Alguns autores também recomendam a reali-
zação de uma angiotomografia para o estudo da anatomia e da patência dos vasos
mesentéricos superiores e inferiores, o que pode auxiliar na escolha do segmento
colônico a ser transposto. Além disso, é fundamental a realização do preparo intes-
tinal no dias anteriores ao procedimento cirúrgico por meio de dieta apropriada,
agentes catárticos e enemas.
Durante a cirurgia, inicialmente, todo o cólon deverá ser mobilizado, e sua
anatomia vascular deverá ser avaliada pela técnica de transiluminação. Tanto o
cólon direito como o esquerdo poderão ser utilizados, a depender da preferência
do cirurgião e da avaliação perfusional transoperatória. É importante ressaltar que
o suprimento vascular do cólon direito é mais variável que o do esquerdo, e em
torno de 20% dos pacientes não possuem artéria cólica direita. Após a escolha do
segmento colônico a ser transposto, antes de serem ligados e seccionados em defi-
nitivo, os vasos deverão ser clampeados temporariamente para que se possa avaliar
a perfusão e a viabilidade do conduto. Isso posto, o cólon pode então ser levado
à região cervical pela via mediastinal posterior, retroesternal ou pelo subcutâneo,
dependendo da escolha do cirurgião e das condições locais, e ser anastomosado ao
esôfago cervical. No abdômen, o cólon poderá ser anastomosado no remanescente
gástrico ou a uma alça de jejuno em Y de Roux, nos casos de esofagogastrectomia
total. Procede-se então com a anastomose colo-colônica e a enteroanastomose, se
for o caso. A literatura, sobre a interposição colônica, é constituída predominan-
temente por relato de série de casos institucionais. As taxas de fístula relatadas
variaram de 0% a 50%; as de mortalidade, de 0% a 16%; e a complicação mais
comumente descrita foi a pneumonia por aspiração (0%-32%)76.
176
O jejuno tem sido utilizado para reconstrução após esofagectomia desde os
tempos de Roux, mas foi Longmire que pioneiramente propôs, em 1946, a técni-
ca de supercharging para incrementar o suprimento vascular e reduzir os riscos
de isquemia e necrose do enxerto77. Os proponentes desse órgão recomendam
o jejuno por ele apresentar algumas vantagens, tais como vascularização confiá-
vel, ser abundante, não apresentar doenças primárias, não necessitar de preparo
pré-operatório, possuir uma peristalse intrínseca e ter um calibre semelhante ao
do esôfago. Suas principais desvantagens são a necessidade de anastomose mi-
crovascular, no caso da técnica supercharger, o que aumenta o tempo cirúrgico
e a complexidade do procedimento. Tecnicamente, a vascularização mesentérica
pode ser dissecada de forma simples e fácil, e o jejuno pode ser utilizado de forma
pediculada, aumentada ou supercharged, ou como um enxerto livre (necessitando
de anastomose microvascular da artéria e da veia) para substituir uma parte ou
mesmo toda a extensão do esôfago. Diversas série de casos de experiências unins-
titucionais com o enxerto jejunal tipo supercharged foram relatadas na literatura.
As taxas de fístula variaram entre 0% e 36%; as de pneumonia, entre 7% e 30%; e a
mortalidade hospitalar, entre 0% e 5%77.
12.4. Linfadenectomia
O esôfago atravessa três regiões anatômicas, quais sejam, o pescoço, o medias-
tino e o abdômen superior, e apresenta uma rede linfática rica e complexa que se
inicia já na camada mucosa profunda. A disseminação metastática linfonodal no
câncer de esôfago é precoce e imprevisível, e ocorrer de forma bidirecional por três
vias principais e para os três compartimentos anatômicos (pescoço, tórax e abdô-
men): disseminação longitudinal pela submucosa para linfonodos regionais e não
regionais, disseminação transversal por meio da camada muscular própria para os
linfonodos regionais, e uma terceira via diretamente para o ducto torácico e o siste-
ma venoso. O status N é um dos principais fatores preditores de sobrevida no cân-
cer de esôfago. A presença e a distribuição das metástases linfonodais dependem
da localização do tumor, da profundidade de invasão na parede do esôfago (T),
do subtipo histológico (se AC ou CEC) e da realização ou não de terapia neoadju-
vante. O padrão de distribuição das metástases linfonodais foi mais bem estudado
para o CEC em grandes séries retrospectivas e em estudos coorte prospectivos
orientais. Houve uma grande variação na distribuição das metástases linfonodais
nas três diferentes regiões anatômicas (pescoço, mediastino e abdômen), sendo o
campo de disseminação muito amplo. Por esse motivo, a linfadenectomia em três
campos é realizada por muitos centros orientais como tratamento padrão para
esse subtipo histológico. Para o subtipo AC, o padrão de distribuição das metásta-
ses linfonodais é menos conhecido, mas também foram descritas metástases para
as regiões cervical, mediastinal e abdominal, independentemente da localização
177
do tumor primário. Não existe consenso sobre a extensão ideal da linfadenectomia

abdominal e mediastinal, especialmente para os tumores localizados no esôfago
distal e na junção esôfago-gástrica. Em teoria, uma linfadenectomia mais extensa
poderia aumentar a sobrevida, mas às custas de uma maior morbidade cirúrgica,
representada principalmente por complicações pulmonares e paralisia do nervo
recorrente secundária à linfadenectomia mediastinal superior.
Existem alguns sistemas de classificação das estações linfonodais utilizados no
estadiamento do câncer de esôfago. Os mais utilizados são os guidelines da JES e do
AJCC. A classificação japonesa é mais detalhada e divide a localização das metás-
tases linfonodais no pescoço, tórax e abdômen em quatro categorias (N1, N2, N3
e N4), de acordo com a localização do tumor primário. Já a classificação do AJCC
numera as estações linfonodais do tórax e do abdômen, mas não da região cervical.
Na última edição (a oitava) do manual de estadiamento do AJCC, o status N foi
estabelecido como resultado somente do número de linfonodos acometidos, não
importando sua localização.
Em 1994, com atualização em 2003, um consenso da Sociedade Internacional
de Doenças do Esôfago (ISDE) estabeleceu uma classificação padrão para a linfa-
denectomia mediastinal no CEC do esôfago, que foi dividida em: standard (mais
limitada, até os linfonodos infracarinais), estendida (incluindo a linfadenectomia
paratraqueal do lado direito), total (incluindo paratraqueal e recorrencial bilate-
ral) ou linfadenectomia em três campos (incluindo a linfadenectomia cervical). A
linfadenectomia em três campos nunca foi implementada em grande escala nos
países ocidentais, ficando restrita a alguns centros e cirurgiões especializados, por
causa da alta morbimortalidade relacionada ao procedimento e pelo discutível ga-
nho de sobrevida proporcionado por ele.
De forma geral, os tumores localizados nos terços médio e/ou superior do esô-
fago devem ser tratados cirurgicamente por acesso transtorácico, com linfadenec-
tomia em dois ou três campos e anastomose na região cervical (McKeown). Já os
AC localizados no terço distal do esôfago ou na JEG podem ser tratados por acesso
transtorácico ou pela via trans-hiatal, a depender das características do tumor e da
preferência do cirurgião. Conforme anteriormente descrito, não houve comprova-
ção de ganho de sobrevida da via transtorácica sobre a trans-hiatal no estudo pros-
pectivo fase III holandês HIVEC. Da mesma forma, também não existe consenso
quanto ao número mínimo de linfonodos a ser dissecado durante a esofagectomia
para câncer. O AJCC estabelece um valor mínimo de dez linfonodos, enquanto o
guideline holandês recomenda 15. Alguns autores recomendam que a extensão da
linfadenectomia deve ser baseada no estadiamento do tumor. Dessa forma, para
tumores T1, o número mínimo seria de dez linfonodos; para os T2, 20 linfonodos;
e, para os T3-4, pelo menos 30 linfonodos78. Um estudo internacional com 2.303
pacientes de nove centros internacionais de referência mostrou que o número de
linfonodos dissecados foi fator prognóstico independente de sobrevida e que um
178
mínimo de 23 linfonodos deve ser retirado para que o benefício do ganho de so-
brevida seja maximizado79.
Em resumo, de maneira geral, os CECs do esôfago torácico, independentemen-
te de sua localização, devem ser abordados por via transtorácica para realização da
esofagectomia com linfadenectomia mediastinal total, incluindo as cadeias recor-
renciais. A anastomose deverá ser feita no pescoço, e a linfadenectomia cervical
(três campos) poderá ser realizada em casos selecionados. O AC do esôfago distal
e da JEG (Tipo I de Siewert) também deverá ser tratado por esofagectomia trans-
torácica, com anastomose torácica ou cervical. A extensão da linfadenectomia me-
diastinal nesses casos pode ser mais limitada (linfadenectomia standard) ou se
estender para a região supracarinal (estendida), a depender da via de acesso, da
preferência do cirurgião e da presença de linfonodos suspeitos na área do medias-
tino superior. Os ACs tipo III de Siewert, em geral, são tratados por gastrectomia
total e esofagectomia distal com linfadenectomia abdominal à D2 e reconstrução
por anastomose esôfago-jejunal em Y de Roux. Já o tratamento cirúrgico do AC
da JEG tipo II de Siewert é objeto de grande discussão na literatura, não havendo
consenso a respeito da melhor via de abordagem e da extensão ideal da linfade-
nectomia mediastinal. O guideline japonês recomenda que, caso haja invasão do
esôfago distal maior que 3cm, a abordagem preferencial deverá ser por via trans-
torácica para realização da esofagectomia e da linfadenectomia do mediastino in-
ferior (standard). Os casos com invasão do esôfago distal menor que 3cm poderão
ser tratados da mesma forma que os tumores tipo III, ou seja, por gastrectomia
total e esofagectomia distal e linfadenectomia abdominal à D2.
13. QUIMIORRADIOTERAPIA DEFINITIVA E

ESOFAGECTOMIA DE RESGATE
A QR definitiva pode ser definida como o tratamento bimodal que combina
a quimioterapia sistêmica com a radioterapia de forma exclusiva e com inten-
ção curativa. De forma geral, essa modalidade terapêutica é reservada para os
pacientes com CECs localizados no esôfago cervical ou torácico superior, para
pacientes sem condições clínicas para cirurgia por fragilidade ou comorbidades
graves, ou para pacientes com estádio clínico T4b. O estudo RTOG-0146 estabe-
leceu o padrão de tratamento combinado exclusivo não cirúrgico ao reportar a
superioridade do tratamento quimioradioterápico combinado sobre o tratamen-
to radioterápico exclusivo.
Alguns estudos foram realizados comparando o tratamento bimodal (QR de-
finitiva) com o tratamento trimodal (QR e cirurgia) e apresentaram resultados
controversos. Stahl et al. randomizaram 172 pacientes e compararam um esquema
de QT de indução seguida por QR (40Gys) e cirurgia, com um esquema de QT de
indução seguida por QR definitiva com 60 Gys 80. Os autores concluíram que o
tratamento trimodal melhorou as taxas de sobrevida livre de progressão local, mas
179
não as taxas de SG em três anos. Esses resultados podem ser explicados pela alta
taxa de mortalidade pós-operatória observada no grupo do tratamento trimodal
quando comparada à mortalidade do grupo bimodal (12,8 versus 3,5%; p = 0.03),
considerada excessivamente alta para os padrões atuais. Um segundo estudo fase
III francês com 259 pacientes, sendo a maioria CEC, comparou QR neoadjuvante
seguida por cirurgia com a QR definitiva81. Os autores não encontraram diferenças
nas taxas de SG em cinco anos entre os dois grupos, apesar de as taxas de recor-
rência local após dois anos terem sido maiores no grupo da QR definitiva (HR:
1,63, p = 0.03). Da mesma forma que o estudo anterior, as taxas de mortalidade
nos primeiros três meses foram maiores no grupo cirúrgico (HR: 1,63; p = 0.002),
o que pode ter influenciado os resultados da SG. Um terceiro ensaio clínico fase III
chinês também não mostrou ganho de sobrevida do tratamento trimodal quando
comparado à QR definitiva82.
Apesar de a QR definitiva ser indicada principalmente para pacientes não ele-
gíveis à cirurgia, os casos de doença locorregional residual ou recorrente provada
ou altamente suspeita após QR definitiva podem ser tratados por esofagectomia,
nesse cenário denominada cirurgia de resgate, se o paciente tiver condições clíni-
cas para tal. Uma série de estudos retrospectivos mostrou que a esofagectomia de
resgate apresenta taxas de morbimortalidade cirúrgica superiores às taxas obser-
vadas nas cirurgias per prima ou após QR neoadjuvante. Isso pode ser explicado
pelas maiores doses e pelo maior campo de irradiação utilizado na QR definitiva, o
que resulta em intensa fibrose mediastinal, além de potencializar a toxicidade car-
díaca e pulmonar. Apesar disso, as taxas de SG em cinco anos dos pacientes subme-
tidos à cirurgia de resgate podem chegar a 25%, o que justifica sua realização em
um grupo selecionado de casos. Ademais, um estudo multicêntrico retrospectivo
europeu que comparou pacientes submetidos à esofagectomia de resgate àqueles
submetidos à esofagectomia planejada após QR neoadjuvante não encontrou dife-
rença nas taxas de sobrevida global e livre de doença entre os dois grupos83.
14. VIGILÂNCIA ATIVA E TRATAMENTO NÃO

OPERATÓRIO
As elevadas taxas de RPC após o tratamento neoadjuvante para o CE e JEG,
em especial para o CEC, levantaram dúvidas sobre o benefício da cirurgia sis-
temática após a QR e abriram a possibilidade da implementação de uma nova
estratégia de tratamento baseado no conceito de preservação de órgão. Em teoria,
a cirurgia poderia contribuir por erradicar a doença residual local e, dessa forma,
melhorar as taxas de controle local e de sobrevida. Contudo, a esofagectomia é um
procedimento associado a um risco elevado de morbidade e de mortalidade, além
de provocar impacto negativo substancial na qualidade de vida. A questão que
surge é se pacientes que não mostram sinais de doença neoplásica residual após
o tratamento neoadjuvante – ou seja, que apresentam resposta clínica completa
180
(RCC) – podem ser mantidos em acompanhamento clínico rigoroso e somente ser
submetidos à cirurgia em caso de doença residual provada ou altamente suspeita.
Em tese, pacientes com RCC podem ser curados sem necessitar de esofagectomia
ou mesmo ser poupados de cirurgias fúteis caso apresentem doença metastática
no período imediatamente subsequente à QR. Essa estratégia já está sendo imple-
mentada com sucesso em pacientes com tumores de reto, próstata, bexiga e cabeça
e pescoço, mas ainda não se sabe se pode ser feita com segurança para pacientes
com câncer de esôfago84.
A principal evidência para a possibilidade de omissão da esofagectomia após
QR vem do estudo francês FFCD 910251, que randomizou pacientes responde-
dores (90% CEC) para QR seguida por cirurgia ou por QR definitiva. Não houve
diferença nas taxas de sobrevida em dois anos entre os grupos, mas o grupo ci-
rurgia teve melhor controle local e menor necessidade de uso de prótese endos-
cópica. O grupo cirurgia também apresentou mortalidade em três meses muito
superior à do grupo QR definitiva (9,3% versus 0,8%), o que pode ter impactado
os resultados da sobrevida. Outro estudo multicêntrico comparou os resultados da
cirurgia de resgate após QR definitiva com QR neoadjuvante e cirurgia planejada.
Após uma análise pareada, os grupos apresentaram taxas de SG e livre de doença
semelhantes85. Da mesma forma, Taketa et al.86 compararam, de forma pareada,
os pacientes que apresentaram resposta clínica completa após QR neoadjuvante e
recusaram cirurgia com os pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico padrão.
Os autores também não reportaram diferenças nas taxas de SG em três anos entre
os dois grupos.
Um dos maiores limitadores para a implementação segura da estratégia não
cirúrgica de vigilância ativa é a acurácia diagnóstica dos exames utilizados du-
rante o seguimento clínico após a QR neoadjuvante. O tumor residual após a QR
pode não ser diagnosticado durante o seguimento ativo (falso negativo), o que
pode provocar atrasos ou mesmo impossibilitar o tratamento cirúrgico. O único
estudo que avaliou de forma prospectiva a acurácia dos testes diagnósticos após
a QR neoadjuvante foi o preSANO trial (Surgery as needed for oesophageal can-
cer)87. Trata-se de um estudo holandês multicêntrico, de braço único, que dividiu
a avaliação clínica da resposta ao tratamento em duas etapas e utilizou endosco-
pia com biópsia sobre biópsia, ecoendoscopia com punção aspirativa com agulha
fina e PET-CT como métodos diagnósticos. Todos os pacientes foram operados,
independentemente da resposta, e o endpoint primário do estudo foi avaliar a as-
sociação entre a RCC e a RPC. Os resultados mostraram que 31% dos pacientes
com taxa de regressão tumoral (TRT) três ou quatro, ou seja, com mais de 10% de
carcinoma residual na peça, foram perdidos pela endoscopia com biópsia padrão.
Entretanto, essa taxa caiu para 10% com a utilização da técnica de biópsia sobre bi-
ópsia, o que aumentou as chances de detecção de tumor residual nas camadas mais
profundas do esôfago. Além disso, 10% dos pacientes apresentaram metástases de
181
intervalo detectadas pelo PET-CT. Os resultados foram considerados suficientes

para o prosseguimento com o SANO trial (87), um estudo fase III, multicêntrico,
que está comparando cirurgia imediata com vigilância ativa nos pacientes com
RCC após a QR neoadjuvante segundo o esquema CROSS. O estudo pretende pro-
var a não inferioridade da vigilância ativa sobre a cirurgia sistemática, e o endpoint
primário é sobrevida global. Outro estudo prospectivo, o preSINO89, nos mesmos
moldes do preSANO e aplicando os mesmos protocolos, está sendo conduzido na
Ásia, em quatro centros, em pacientes com CEC de esôfago. Além deles, outro pro-
tocolo prospectivo em curso que está comparando o tratamento cirúrgico padrão
com a vigilância ativa após QR neoadjuvante em pacientes com RCC em CE é o
francês Esostrate-Prodige 3290. Esse estudo utiliza um esquema de neoadjuvância
mais intenso que o CROSS, e o endpoint primário também é sobrevida global.
Aguardamos os resultados desses estudos prospectivos para que os pacientes que
apresentem RCC após QR neoadjuvante possam ser acompanhados sem prejuízo
aos desfechos oncológicos. Até lá, a cirurgia sistemática ainda permanece como o
tratamento padrão para todos os pacientes após a QR neoadjuvante, exceto para os
que não têm condições clínicas de ser operados.
15. QUIMIOTERAPIA ADJUVANTE

Apesar da escassez de dados acerca do benefício do tratamento adjuvante no
tumor de esôfago operado primariamente, ou mesmo após exposição à quimior-
radioterapia (QTRT) neoadjuvante em pacientes que obtiveram pouca resposta,
alguns guidelines sugerem considerar o tratamento quimioterápico adjuvante
diante do prognóstico ruim e altas taxas de recidiva local e a distância nesses pa-
cientes. Único estudo randomizado avaliando o papel da quimioterapia adjuvante
que incluiu pacientes com carcinoma escamoso de esôfago foi conduzido no Japão
e avaliou tratamento quimioterápico adjuvante baseado em cisplatina e 5FU por
dois ciclos adjuvantes. A SLP em cinco anos de seguimento foi significativamente
melhor no braço experimental (55% versus 45%), entretanto, isso não se traduziu
em ganho em SG, possivelmente pelo pouco tempo de tratamento e baixa ade-
rência a este91. Com dados apresentados recentemente, o estudo Checkmate 577
demonstrou benefício da adição de tratamento adjuvante com nivolumabe por um
ano após quimiorradioterapia seguida de cirurgia em pacientes sem resposta pa-
tológica completa. Nesse estudo, a SLP foi duas vezes maior no braço tratado com
nivolumabe (22 meses versus 11 meses; HR: 0,69, 95%. CI 0.56-0.86), sem acrésci-
mo significativo de efeitos colaterais graves ou altas taxas de descontinuação por
toxicidade. Desde então, esse passou a ser tratamento padrão para pacientes sem
resposta patológica completa após tratamento trimodal92.
182
16. TRATAMENTO PALIATIVO
O aumento de incidência do adenocarcinoma de esôfago distal e a maior frequên-
cia dos adenocarcinomas de estômago proximal dificultam a separação dessas duas
doenças, e frequentemente utilizamos o termo tumor de junção esôfago-gástrica (JEG).
A maioria dos estudos clínicos atuais acabam incluindo pacientes com tumores
de esôfago/JEG/estômago e ambas as histologias, adenocarcinoma e carcinoma de
células escamosas. Por esse motivo, abordaremos os tumores de esôfago e estôma-
go metastáticos em conjunto. As informações podem ser encontradas no capítulo
de tumores de estômago.
Algoritmo 1. Tratamento do carcinoma espinocelular de esôfago.
Carcinoma espinocelular (CEC)
Tis T1aN0 T1b – T2, N0 T2N0; T1b – T2, N+; T3-T4a, N0-N+ T4b M1
Ressecção Esofagectomia QT + RXT QT + RXT QT QT

endoscópica ou neoadjuvante definitiva + RXT + RXT
esofagectomia se esôfago ou QT ou QT
cervical
Reestadiamento:
PET-TC ou TC + EDA
Não candidato
Ressecável Irresecável ou metástase
Esofagectomia QT paliativa ou Cuidados

cuidados paliativos paliativos
QT: quimioterapia; RX: radioterapia; PET-TC: tomografia computadorizada por emissão de pósitrons; TC:
tomografia computadorizada; EDA: endoscopia digestiva alta.
183
Algoritmo 2. Tratamento do adenoarcinoma de esôfago.
Adenocarcinoma
Tis T1a T1b T1b – T2, N0 T2, N0; T1b – T2, N+; T3-T4a, N0-N+ T4b M1
superficial
Cirurgia QT + RXT neoadjuvante QT + RXT QT + RXT

ou QT perioperatória ou QT ou QT
Ressecção
endoscópica
ou cirurgia*
Reestadiamento:
PET-TC ou TC + EDA Não candidato
Ressecável Irresecável
ou metástase Cuidados
paliativos
Cirurgia*
QT paliativa
ou cuidados
paliativos
QT: quimioterapia; RX: radioterapia; PET-TC: tomografia computadorizada por emissão de pósitrons; TC:
tomografia computadorizada; EDA: endoscopia digestiva alta.
*Cirurgia empregada pode ser esofagectomia ou gastrectomia total com esofagectomia distal, a depender da
classificação de Siewert para os tumores da junção esôfago-gástrica.
17. SEGUIMENTO
O seguimento regular após a esofagectomia por câncer tem como objetivos
principais a detecção precoce da doença recorrente/metastática e de novas neopla-
sias, o diagnóstico e o manejo das complicações relacionadas ao tratamento onco-
lógico, e o fornecimento de suporte psicológico e nutricional aos pacientes. Apesar
de todas essas vantagens, não existem estudos que avaliaram a melhor estratégia
para o seguimento desses pacientes, sendo a literatura muito escassa nesse tema.
Dessa forma, não há consenso ou padronização dos protocolos de seguimento
após esofagectomia curativa nos principais guidelines internacionais, apesar de to-
dos concordarem que a realização de follow-up regular não impacta a sobrevida
dos pacientes93.
As taxas de recorrência neoplásica após ressecções esôfago-gástricas são ele-
vadas, variando de 34% a 79%, e acontecem primordialmente nos dois primeiros
anos subsequentes à realização da cirurgia. Baseados nesse padrão, muitos centros
184
recomendam que as consultas médicas sejam realizadas a cada três ou quatro me-
ses no primeiro ano, a cada seis meses no segundo ano e, a partir daí, anualmente
até o quinto ano. Além do exame físico e da anamnese, as principais modalidades
diagnósticas utilizadas para o seguimento na prática clínica são a EDA com bi-
ópsia e a TC de pescoço, tórax, abdômen e pelve. Alguns centros recomendam a
realização desses exames a cada seis meses, enquanto outros o fazem anualmente.
Alternativamente, existem grupos que somente indicam a realização de exames
na presença de suspeita clínica de recorrência da doença. Mais recentemente, o
PET-CT tem sido usado em situações específicas, nas quais há dúvida diagnóstica,
por apresentar elevada sensibilidade e especificidade na detecção da doença me-
tastática e/ou recorrente.
Diferentemente do que ocorre para outros tipos de tumores, não existem
estudos que avaliaram a relação de custo-efetividade do seguimento intensivo
após esofagectomia para câncer81. Assim, não há base científica para indicar um
programa de investigação sistemático nos pacientes assintomáticos, pois não se
sabe se a detecção precoce da doença recorrente ou metastática tem impacto na
sobrevida, e essa investigação gera custos ao sistema de saúde. Por esse motivo,
muitos centros só recomendam a realização de exames diagnósticos nos pacien-
tes sintomáticos, nos quais haveria proposta de tratamento paliativo em caso de
recorrência comprovada.
Diante disso, adotamos uma abordagem pragmática na qual os pacientes são
acompanhados clinicamente com anamnese, e o exame físico é feito a cada três meses
no primeiro ano, a cada seis meses no segundo ano e anualmente a partir de então,
até completar cinco anos. O seguimento é focado no suporte psicológico e nutricio-
nal, e na identificação de sintomas, os quais são investigados prontamente com TC
e/ou EDA. A partir de seus resultados, o tratamento paliativo pode ser estabelecido.
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NEOPLASIA DO ESTÔMAGO
Alexandre Palladino
André Maciel da Silva
8
Antônio Carlos Acetta
Flávio Sabino
Flora Lino
Luciana Ribeiro
Sérgio Bertolace
Daniel Cesar
190
1. EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO
O câncer gástrico (CG) é a terceira principal causa de morte por câncer em
ambos os sexos e a quinta neoplasia maligna mais comum em todo o mundo1.
Possui distribuição global heterogênea, sendo mais incidente no leste asiático, no
leste europeu e na América do Sul1. No Brasil, com exceção do câncer de pele não
melanoma, estima-se, para o triênio 2020-2022, que o câncer gástrico ocupará o
quarto lugar em incidência no sexo masculino e o sétimo lugar no sexo feminino,
sendo a terceira causa de morte por câncer em nosso país2.
Os principais fatores socioambientais associados à doença são a infecção pela bac-
téria Helicobacter pylori – considerado o principal fator de risco –, o excesso de peso,
o consumo de alimentos preservados no sal, a baixa ingestão de frutas e vegetais, o ta-
bagismo e o etilismo3. Além deles, estima-se que 10% dos cânceres gástricos em todo
o mundo estejam associados à infecção pelo vírus do Epstein-Barr (EBV), os quais
apresentam características clínico-patológicas distintas, tais como predominância no
sexo masculino, localização preferencial na cárdia, infiltração linfocítica, baixa frequ-
ência de metástase linfonodal e bom prognóstico oncológico4.
Embora a maioria dos cânceres gástricos seja esporádica e associada aos fatores
de risco citados, cerca de 1% a 3% são de caráter hereditário. Eles são divididos em
três síndromes: câncer gástrico difuso hereditário, adenocarcinoma gástrico e po-
lipose proximal do estômago e câncer gástrico familial intestinal. Até o momento,
apenas o câncer gástrico difuso hereditário pode ser geneticamente identificado
pela presença de mutações da linhagem germinativa no gene CDH1, que codifica
a proteína E-caderina5.
1.1. Patologia
Aproximadamente 95% de todas as neoplasias gástricas malignas são adeno-
carcinomas. Juntos, linfoma, GIST, TNE (carcinoide) e carcinoma adenoescamoso
respondem pelos 5% restantes. Vale ressaltar que o estômago é o sítio mais comum
dos linfomas do trato gastrointestinal, e a diferenciação entre adenocarcinoma e
linfoma é essencial, pois estadiamento, tratamento e prognóstico são distintos.
191
1.2. Classificação macroscópica

O CG é dividido em precoce (superficial) ou avançado, de acordo com a profun-
didade de invasão do tumor na parede do estômago. O tumor precoce é definido
como aquele que infiltra, no máximo, até a camada submucosa (T1), independen-
temente da presença ou não de metástases linfonodais. Já o carcinoma avançado é
aquele que infiltra a partir da camada muscular própria, ou seja, um tumor ≥ T2.
A classificação do CG avançado proposta por Borrmann6, em 1926, agrupa-o
em quatro tipos de acordo com o aspecto macroscópico e é amplamente utilizada
por cirurgiões, patologistas e endoscopistas em todo o mundo. O tipo I representa
uma lesão vegetante ou polipoide; o tipo II caracteriza uma lesão ulcerada; o tipo
III, úlcero-infiltrante, e o tipo IV, um tumor infiltrativo. A lesão que não se enqua-
dra em nenhum dos tipos acima pode ser denominada tipo V. O CG infiltrativo,
que ocupa todo o estômago, é denominado linitis plastica.
A classificação macroscópica do CG precoce foi formulada em 1962, pela So-
ciedade Japonesa de Endoscopia, de acordo com os achados endoscópicos das
lesões, sendo denominada tipo zero e apresentando cinco subtipos: tipo I ou po-
lipoide, tipo II ou superficial (IIa: elevado, IIb: plano ou IIc: deprimido) e tipo III
ou ulcerado.
1.3. Classificação microscópica

Existem diversas classificações microscópicas do AG, sendo a de Lauren7, des-
crita em 1965, que divide os AG nos tipos intestinal e difuso, a mais importante
e difundida. O tipo intestinal recebe esse nome por ser formado por células tu-
morais que se aderem entre si, constituindo formações glandulares semelhante
aos adenocarcinomas provenientes de outras regiões do trato intestinal. O tipo
difuso caracteriza-se pela presença de mínima coesão entre suas células pouco
diferenciadas, não formam glândulas e podem apresentar grande quantidade de
mucina no seu citoplasma, que empurra o núcleo para a periferia, dando o aspecto
conhecido como anel de sinete.
A classificação de Broders8 divide o carcinoma gástrico conforme o grau de
diferenciação celular, podendo ser bem diferenciado (grau 1), moderadamente di-
ferenciado (grau 2), pouco diferenciado (grau 3) ou indiferenciado (grau 4). Já a
classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS) subdivide o AG em tipo
papilífero, tubular, mucinoso e célula em anel de sinete, baseado no componente
histológico predominante.
1.4. Classificação molecular

Um importante avanço na compreensão genética e epigenética do AG foi alcan-
çado em 2014, quando quatro subtipos moleculares foram descritos pelo consórcio
The Cancer Genome Atlas (TCGA)9: o relacionado à infecção pelo EBV, localizado
192
preferencialmente no fundo e no corpo gástricos; o de alta instabilidade de micros-
satélite (MSI), caracterizado pela instabilidade genômica devido à falha no sistema
de reparo de pareamento do DNA (mismatch repair system), preferencialmente re-
lacionado ao subtipo histológico intestinal; o chamado genomicamente estável (GS),
mais frequente no tipo histológico difuso de Lauren; e o de instabilidade cromossô-
mica (CIN), subtipo mais prevalente, caracterizado pela mutação de TP53 e também
mais frequente no tipo histológico intestinal de Lauren.
2. APRESENTAÇÃO CLÍNICA E DIAGNÓSTICO

2.1. Sinais e sintomas
Em Estádios iniciais, O CG caracteriza-se por ser assintomático ou por apre-
sentar sintomatologia vaga e inespecífica, o que frequentemente acarreta atrasos
no diagnóstico e no tratamento. Com a progressão da doença, a sintomatologia
se torna mais intensa, e a perda de peso e a dor abdominal são os achados mais
comuns. Quando presente, a dor tende a se localizar na região epigástrica, sendo
inicialmente vaga e de leve intensidade, mas tornando-se intensa e constante à
medida que a doença progride.
Alguns sintomas podem sugerir a localização do tumor. Em geral, a presença
de disfagia denota localização proximal do tumor, enquanto vômitos persisten-
tes e plenitude pós-prandial estão associados a tumores distais com invasão do
piloro. Já o envolvimento de toda extensão do estômago (linitis plastica) leva à
perda da distensibilidade do órgão, ocasionando queixas de náuseas e saciedade
precoce. Hematêmese e/ou melena são eventos pouco frequentes (15% dos casos),
mas cerca de 40% dos pacientes apresentam anemia, possivelmente relacionada a
sangramento oculto.
2.2. Diagnóstico
Na suspeita diagnóstica de CG pela anamnese e exame físico, a investigação
deve ser realizada por endoscopia digestiva alta (EDA) com biópsia para confir-
mação histopatológica. Quando sete ou mais fragmentos são retirados, a acurácia
diagnóstica é superior a 98%. Adicionalmente, a EDA poderá informar sobre ta-
manho, tipo macroscópico, localização e distância proximal do tumor em relação
à JEG. No caso de estômago pouco distensível na EDA, mas com biópsia negativa,
deve-se pensar em linite plástica, e o exame deverá ser repetido para que sejam
realizadas novas e mais profundas biópsias, incluindo a camada submucosa.
3. AVALIAÇÃO DE PRÉ-TRATAMENTO
O correto estadiamento do câncer gástrico é mister para a programação te-
rapêutica e é realizado por meio da avaliação clínica e da realização de exames
193
complementares. No exame físico, achados como linfadenopatia supraclavicular

esquerda, nódulo periumbilical, tumoração abdominal, caquexia e ascite são ca-
racterísticos de doença avançada e/ou metastática. A presença de hepatomegalia e
icterícia pode indicar envolvimento metastático do fígado. Além do fígado, outros
sítios comuns de metástase no CG são o peritônio e os linfonodos retroperitoneais.
Mais raramente, pode ocorrer disseminação para ovários, pulmões, ossos, sistema
nervoso central e partes moles. Os pacientes com doença em estádio inicial não
apresentarão alterações no exame clínico, e suas queixas muitas vezes serão ines-
pecíficas, tais como plenitude pós-prandial, dispepsia, perda ponderal e melena.
O exame complementar mais importante para o estadiamento do CG é a to-
mografia computadorizada (TC) de tórax, abdômen e pelve com contraste venoso.
Esse exame vai caracterizar locorregionalmente o tumor e poderá identificar a pre-
sença de metástases linfonodais e/ou a distância. A ultrassonografia endoscópica
(EUS) apresenta boa acurácia para avaliação da profundidade de invasão do tu-
mor na parede do estômago (T) e para a identificação de metástase em linfonodos
regionais (N)10. Contudo, ambas as modalidades apresentam baixo rendimento
para detecção de metástases peritoneais ou pequenas lesões hepáticas e podem
não identificar doença metastática em 13%-41% dos pacientes11.
O PET-CT é especificamente útil para a identificação de focos metastáticos em
pacientes com doença localmente avançada, mas apresenta baixa acurácia para tu-
mores mucinosos e/ou com células em anel de sinete. Já a laparoscopia diagnóstica
é o método de eleição para a detecção de carcinomatose peritoneal12. A associação
desta com o lavado peritoneal diagnóstico (LPD) pode alterar em até 40% o esta-
diamento do AG avançado13, estando especialmente indicada nos casos de doença
que, em TC, se apresentam como localmente avançada.
4. ESTADIAMENTO E CLASSIFICAÇÃO
As diferenças entre os sistemas de estadiamento adotados em países orientais
e ocidentais representavam importante obstáculo à uniformização de condutas e
à comparação de resultados entre os diversos centros mundiais. Em 2010, a clas-
sificação japonesa da Japanese Gastric Cancer Association (JGCA) adotou o re-
gramento TNM e o grupamento por estádios preconizado pela sétima edição da
AJCC/UICC, e as duas classificações foram uniformizadas.
Atualmente, o estadiamento do CG é baseado em duas grandes classificações:
uma é a oitava edição do sistema TNM9, desenvolvido em conjunto pelo Comitê
Conjunto Americano para Estadiamento do Câncer (AJCC) e a União Internacio-
nal Contra o Câncer (UICC), sendo o sistema de estadiamento mais utilizado no
mundo; a outra é a 15ª edição (ou quinta edição inglesa) da Classificação Japonesa14.
194
Tabela 1. Estadiamento AJCC oitava edição
T Tumor primário
TX O tumor não pode ser avaliado
Tis Carcinoma in situ: tumor intraepitelial sem invasão da lâmina própria
T1a Tumor invade a lâmina própria ou muscular da mucosa
T1b Tumor invade a submucosa
T2 Tumor invade a muscular própria
T3 Tumor invade a subserosa
T4 Tumor invade a serosa (peritônio visceral) ou estruturas adjacentes
T4a Tumor invade a serosa
T4b Tumor invade estruturas adjacentes
N Linfonodos regionais
Nx Linfonodos não podem ser avaliados
N0 Ausência de acometimento linfonodal
N1 Metástases em 1-2 linfonodos regionais
N2 Metástases em 3-6 linfonodos regionais
N3 Metástases em sete ou mais linfonodos regionais
N3a Metástases em 7-15 linfonodos regionais
N3b Metástases em 16 ou mais linfonodos regionais
195
M Metástase a distância
M0 Ausência metástase a distância
M1 Ausência de acometimento linfonodal
Estadiamento T N M
Estádio 0 Tis N0 M0
Estádio IA T1 N0 M0
Estádio IB T1 N1 M0
T2 N0 M0
Estádio IIA T1 N2 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
Estádio IIB T1 N2 M0
T2 N1 M0
T3 N0 M0
Estádio IIIA T2 N3 M0
T3 N2 M0
T4a N1 M0
Estádio IIIB T3 N3 M0
T4a N2 M0
T4b N0-1 M0
Estádio IIIC T4a N3 M0
T4b N2-3 M0
Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1
196
Figura 1. Estadiamento tumor (T) do adenocarcinoma gástrico.
Tumor
Estômago
T4
T3
T2
T1
Tis
Mucosa
Submucosa
Muscular
própria
Serosa
Tumor
4.1. Classificação japonesa

A classificação japonesa é um sistema de estadiamento mais detalhado que
o TNM utilizado por AJCC/UICC. Dessa forma, o sistema japonês diferencia e
quantifica as metástases peritoneais e hepáticas, além de avaliar a citologia pe-
ritoneal. A aplicação dessas informações direciona-se às abordagens terapêuticas
específicas, aparte das condutas usuais, especialmente as situações mais complexas
e os ensaios investigacionais.
Pela classificação japonesa, o CG deve ser estadiado considerando ainda os
achados histológicos do tumor, que são registrados na seguinte ordem: localização
do tumor, tipo macroscópico, tamanho, histológico tipo, profundidade de invasão,
relação câncer-estroma, padrão de infiltração, invasão linfática, invasão venosa,
metástases em linfonodos e margens de ressecção.
O estômago pode ser dividido anatomicamente por linhas que conectam os
pontos trissecionados na curvatura menor e maior, em três porções: superior (S),
média (M) e inferior (I).
197
Figura 2. Anatomia do estômago.
E
S
D M
S: 1/3 superior; M: 1/3 médoio; I:1/3 inferior; D: duodeno; E: esôfago.
O tipo macroscópico do tumor deve ser registrado tanto na classificação clínica

quanto na classificação anátomo-patológica em seis tipos:
Tabela 2. Tipos macroscópicos.
Tipo 0 (superficial) O tumor não pode ser avaliado
Tumores polipoides, nitidamente demarcados da mucosa

Tipo 1 (massa)
circundante
Tumores ulcerados com bordas elevadas rodeados por

Tipo 2 (ulcerados)
parede gástrica espessada e margens bem definidas
Tipo 3 (infiltrativo e Tumores ulcerados com bordas elevadas rodeados por

ulcerado) parede gástrica espessada e margens mal definidas
Tumores sem ulceração acentuada ou margens elevadas,

Tipo 4 (difuso
parede gástrica é espessada e endurecida, margem mal
inflitrativo)
definida
Tumores que não podem ser classificados em qualquer um

Tipo 5 (inclassificável)
dos tipos acima
198
Figura 3. Tipos macroscópicos do adenocarcinoma gástrico.
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3 Tipo 4
5. TRATAMENTO CIRÚRGICO DO CÂNCER DE ESTÔMAGO

5.1. Princípios
A ressecção cirúrgica permanece como o pilar central do tratamento com in-
tenção curativa do CG, sendo recomendada nos estádios I, II e III14. Mais recen-
temente, surgiu o conceito de CG oligometastático15,16, uma doença passível de
tratamento cirúrgico curativo em caso de boa resposta à quimioterapia neoadju-
vante/de conversão.
No Serviço de Cirurgia Abdômino-Pélvica do Instituto Nacional de Câncer
(INCA), seguimos a escola cirúrgica japonesa, que preconiza a gastrectomia com
linfadenectomia a D2 para tumores localmente avançados (> = T2) ou tumores
precoces com envolvimento linfonodal (T1N+). Nos casos de tumores precoces
sem envolvimento linfonodal, indica-se a gastrectomia com linfadenectomia a D1
e sua variante D1+, e, num subgrupo de pacientes com fatores prognósticos favo-
ráveis, pode-se realizar a ressecção endoscópica. A utilização da pesquisa intraope-
ratória do linfonodo sentinela no câncer gástrico precoce17 está sendo conduzida
em alguns centros no Japão e na Coreia do Sul, mas a técnica ainda é considerada
de caráter investigacional.
A extensão da ressecção gástrica e a radicalidade da linfadenectomia preconi-
zada pela escola japonesa fundamentam-se na localização do tumor primário e do
estadiamento clínico linfonodal das cadeias ao redor do estômago. Dessa forma, as
ressecções gástricas são divididas em três tipos principais:
• Gastrectomia total;
• Gastrectomia distal/subtotal;
• Gastrectomia proximal ou polar;
As figuras 4, 5 e 6 representam essas ressecções e as respectivas linfadenectomias14.
199
Figura 4. Gastrectomia total14.
Linfadenectomia na gastrectomia total. As estações linfonodais em azul devem ser dissecadas na

linfadenectomia D1. As estações linfonodais em laranja devem ser acrecidas na linfadenectomia
D1 +. As estações linfonodais em vermelho devem ser também acrecidas na linfadenectomia D2.
Figura 5. Gastrectomia distal14.
Linfadenectomia na gastrectomia distal. As estações linfonodais em azul devem ser dissecadas na

linfadenectomia D1. As estações linfonodais em laranja devem ser acrecidas na linfadenectomia
D1 +. As estações linfonodais em vermelho devem ser também acrecidas na linfadenectomia D2.
200
Figura 6. Gastrectomia proximal14.
Linfadenectomia na gastrectomia proximal.

As estações linfonodais em azul devem ser dissecadas na linfadenectomia D1. As estações linfono-
dais em laranja devem ser acrecidas na linfadenectomia D1 +.
5.2. Tipo de ressecção

O tipo de ressecção empregado dependerá da localização do tumor no estômago:
a)Tumores do terço proximal

• Ressecção padrão: gastrectomia total (GT).
Não recomendamos a gastrectomia subtotal proximal, pois ocasiona esofagite
severa por refluxo alcalino, com impacto negativo na qualidade de vida.
Obs.: os tumores proximais precoces podem ser tratados com gastrectomia
polar, desde que a reconstrução do trânsito alimentar reduza o refluxo gastroeso-
fagiano (ex.: esofagogastrostomia com válvula antirrefluxo, interposição ileal ou
reconstrução em duplo trato).
b)Tumores do terço médio ou corpo gástrico

• Nos tumores do corpo superior, realizamos rotineiramente a GT;
• Nos tumores do corpo inferior, a gastrectomia subtotal (GST) poderá ser re-
alizada em caso de margem oncológica cirúrgica segura.
c)Tumores do terço distal

• Ressecção padrão: GST.
Estudos prospectivos randomizados demonstraram que a sobrevida global é
a mesma quando comparadas GST versus GT nos tumores dessa localização. No
entanto, a GST propicia melhor qualidade de vida e é uma ressecção com menor
morbimortalidade operatória em relação à GT.
201
d)Tumores da junção esôfago-gástrica (JEG)

O tipo de ressecção para o adenocarcinoma da JEG é baseado na topografia da
lesão, de acordo com a classificação de Siewert, que divide esses tumores em três tipos:
1) Tipo I
• O epicentro da lesão está localizado entre 1cm e 5cm acima da JEG, sendo
este o adenocarcinoma do esôfago distal;
• Ressecção padrão: esofagectomia em três campos (pescoço, tórax e abdômen)
com gastrectomia proximal e reconstrução com tubo gástrico com anastomose
cervical (cirurgia de McKeown).
2) Tipo II
• O epicentro da lesão está localizado entre 1cm acima e 2cm abaixo da JEG,
sendo este considerado o câncer da cárdia propriamente dito;
• Ressecção padrão: GT com esofagectomia distal (ED)14 (no caso de invasão
do esôfago terminal de até 3cm);
• Alternativa cirúrgica: casos que apresentem dificuldade técnica para margem
proximal segura ou onde houver invasão do esôfago distal >3 cm, optamos pela
GT com esofagectomia subtotal, reconstrução por tubo colônico e anastomose
cervical. Se não houver invasão tumoral maciça do estômago, a esofagectomia
subtotal + gastrectomia proximal com anastomose esôfago-gástrica torácica
(cirurgia de Ivor-Lewis) pode ser uma opção.
3) Tipo III
• O epicentro da lesão está localizado entre 2cm e 5cm abaixo da JEG, ou seja,
na região subcárdica;
• Ressecção padrão: GT com ED.
Obs.: os tumores Siewert III precoces podem ser tratados com gastrectomia
polar, desde que a reconstrução do trânsito alimentar minimize o refluxo gas-
troesofagiano (ex.: esofagogastrostomia com válvula antirrefluxo, interposição
ileal ou reconstrução em duplo trato).
Com relação às margens cirúrgicas, são preconizados:

• 2cm para os tumores precoces;
• 3cm para os tumores Borrmann I e II;
• 5cm para os tumores Borrmann III e IV.
202
a) D2
Consiste na retirada dos linfonodos das estações dos níveis I e II. Deve ser
realizada rotineiramente nos pacientes que apresentem condições clínicas satisfa-
tórias, ou seja, PS 0 ou 1 e comorbidades controladas. Recomenda-se a remoção de,
no mínimo, 15 linfonodos. Ela permite uma melhor avaliação das estações nodais
e diminui a chance de migração de estádio (fenômeno de Will Rogers). Porém, tem
curva de aprendizado relativamente longa, a partir de 25 operações, devendo esse
treinamento ser realizado em centro especializado e com adequada supervisão.
A linfadenectomia D2 determina aumento significativo da morbimortalidade em
mãos de cirurgiões com pouca experiência com a técnica ou quando realizada em
pacientes não selecionados.
• Estações linfonodais usualmente removidas na GST D2: 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
11p, 12a e 14v;
• Estações linfonodais usualmente removidas na GT D2: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9,
11, 12a e 14v.
Apesar dos resultados publicados por séries japonesas, havia, principalmente
por parte dos países ocidentais, descrença no benefício oncológico propiciado pela
linfadenectomia D2. À luz da Medicina baseada em evidências, os críticos dessa
técnica cirúrgica afirmavam que não havia subsídios científicos suficientes para
sua incorporação na prática clínica. Entretanto, ao longo do tempo, três estudos
de grande impacto ratificaram a experiência japonesa e os benefícios propiciados
pela linfadenectomia D2 no tratamento do CG localmente avançado.
No estudo prospectivo randomizado de Taiwan18, Wu et al. compararam a
linfadenectomia a D1 com a D3 (alguns linfonodos além da estação dois foram
incluídos). Os grupos continham 110 e 111 pacientes, respectivamente. Houve be-
nefício na sobrevida global dos pacientes submetidos à cirurgia radical (p = 0.041).
O estudo holandês fase III que comparou as linfadenectomias D1 e D2 mostrou,
incialmente, resultados desencorajadores, fruto da alta morbimortalidade apre-
sentada pelos pacientes submetidos à linfadenectomia D2. Na época, a pancrea-
tectomia distal com esplenectomia era preconizada como parte da cirurgia radical
e foi o principal fator associado aos desfechos desfavoráveis. Mais tarde, a pan-
creatomia com esplenectomia mostrou-se um procedimento desnecessário para
garantir uma linfadenectomia radical adequada. Ainda assim, a publicação dos
resultados do seguimento de 15 anos do estudo19 comprovou o benefício da linfa-
denectomia a D2 em termos de ganho de sobrevida (p = 0.01). Da mesma forma,
mais recentemente, o grupo italiano20 publicou os resultados do seguimento de 15
anos de seu estudo. Os autores também encontraram benefício da linfadenectomia
203
D2 comparada à D1 em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doença

nos pacientes com doença localmente avançada (p > T1 N+).
b) D1
Consiste na retirada apenas dos linfonodos das estações do nível I, ou seja, os
perigástricos. É geralmente empregada nos pacientes com tumores precoces sem
evidência de doença nodal e naqueles que apresentam condições clínicas inade-
quadas, ou seja, PS2 ou comorbidades não controladas.
c) D0
Consiste na falha da retirada dos linfonodos das estações do nível I, ou seja, é
uma D1 incompleta, sendo considerada eminentemente paliativa.
d) D2 associada à linfadenectomia paraórtica (D2 + 16)

Quando realizada por cirurgiões experientes e em centros especializados, apre-
senta taxas de morbidade e mortalidade operatórias semelhantes à D2.
• De acordo com dois estudos de fase II japoneses21, o JCOG 0001 e o JCOG
0405, está indicada nos pacientes com conglomerado linfonodal no tronco ce-
líaco ou em um de seus três ramos, ou na presença de linfonodos paraórticos
> = 1cm na TC de estadiamento, desde que apresentem boa resposta ao trata-
mento neoadjuvante.
Tabela 3. Estações linfonodais.
1 Linfonodos justa-cárdicos direitos
2 Linfonodos justa-cárdicos esquerdos
3 Linfonodos da pequena curvatura
4 Linfonodos da grande curvatura
4sa Linfonodos dos vasos curtos
4sb Linfonodos gastroepiploicos esquerdos
204
4d Linfonodos gastroepiploicos direitos
5 Linfonodos suprapilóricos
6 Linfonodos infrapilóricos
7 Linfonodos da artéria gástica esquerda
8 Linfonodos da artéria hepática comum
9 Linfonodos do tronco celíaco
10 Linfonodos do hilo esplênico
11 Linfonodos da artéria esplênica
12 Linfonodos do ligamento hépato-duodenal
13 Linfonodos posteriores da cabeça do pâncreas
14 Linfonodos da raiz do mesentério
15 Linfonodos dos vasos cólicos médios
16 Linfondos para-aórticos
Observações1:
• Os linfonodos da cadeia 110 devem ser ressecados nos tumores precoces que
invadem o esôfago distal. Nos tumores avançados, além da cadeia 110, devem
ser retiradas as cadeias 19, 20 e 111;
205
• Os linfonodos do nível dez (hilo esplênico) devem ser ressecados (com ou

sem esplenectomia) nos tumores proximais que invadem a grande curvatura;
• Os linfonodos do nível 14v devem ser ressecados caso haja metástase para
linfonodo(s) da cadeia seis;
• Os linfonodos do nível 13 devem ser ressecados caso o tumor distal invada
o duodeno.
Além da extensão da ressecção gástrica e da linfadenectomia, outros aspectos
do tratamento cirúrgico do CG merecem ser abordados, entre os quais destaca-
mos: esplenectomia, bursectomia, omentectomia e abordagem laparoscópica.
A esplenectomia está indicada para tumores gástricos proximais com invasão
direta do baço ou nos tumores proximais > = T3 com invasão da grande curvatura.
Com relação à omentectomia, dois estudos retrospectivos, mas com grande ca-
suística, o japonês conduzido por Sakimura et al.22 e o holandês23 (OMEGA trial),
não mostraram benefício da realização de omentectomia nos tumores cT3-T4.
5.4. Abordagem laparoscópica do câncer gástrico

A primeira ressecção gástrica laparoscópica para câncer, uma gastrectomia
subtotal a D1 com reconstrução a BI, foi realizada por Kitano, no Japão, em 1991.
Tratava-se de um tumor distal precoce. Seu compatriota Uyama realizou a primei-
ra gastrectomia subtotal a D2 para um tumor localmente avançado em 2000.
Desde então, vários centros orientais e ocidentais passaram a se dedicar à abor-
dagem laparoscópica do câncer gástrico. Essa via de abordagem foi, inicialmente,
muito questionada pela falta de evidências científicas no que tange, principalmente,
à segurança oncológica do procedimento. Entretanto, vários estudos prospectivos
randomizados publicados nos últimos anos mostraram o seu benefício na diminui-
ção da morbidade pós-operatória associado à segurança oncológica. O estudo japo-
nês multicêntrico de fase III JCOG 091224, ao comparar a gastrectomia distal aberta
com a laparoscópica, mostrou, entre outros resultados, que os pacientes do grupo da
laparoscopia apresentaram retorno mais rápido da peristalse e menor utilização de
analgésicos no período pós-operatório imediato. Ademais, não houve diferença nas
taxas de sobrevida entre os grupos. Outro estudo japonês25, o JLSSG0901, apresentou
resultados similares ao JCOG0912 em relação aos mesmos desfechos. Da mesma
forma, dois estudos sul-coreanos26,27 mostraram menores taxas de complicações pós-
-operatórias no grupo da laparoscopia e sobrevida semelhante, quando compararam
a gastrectomia distal laparoscópica com a cirurgia aberta. O estudo KLASS 1 incluiu
pacientes com CG precoce, e o KLASS 2, pacientes com doença localmente avança-
da. O estudo chinês CLASS 128 comparou a gastrectomia distal laparoscópica com
a cirurgia aberta em pacientes com doença localmente avançada. Os resultados de
sobrevida livre de doença e de sobrevida global em três anos foram semelhantes,
ratificando a segurança oncológica da abordagem laparoscópica.
206
6. RESSEÇÕES MULTIORGÂNICAS NO CÂNCER GÁSTRICO
O manejo e o diagnóstico dos tumores gástricos pT4b é um tema desafiador
para o cirurgião. A correlação clínico-patológica é muito falha, pois, muitas vezes, o
que é interpretado na TC como invasão de órgão adjacente (cT4b) é caracterizado
como apenas reação desmoplásica no estudo da peça cirúrgica. Esse fenômeno é
muito observado em tumores gástricos T3/T4a e pode ser explicado pela secreção
de fatores hormonais pelas células tumorais, que promove a proliferação de fibro-
blastos e a produção de colágeno. Durante a cirurgia, o cirurgião frequentemente
tem dificuldade de diferenciar invasão local verdadeira de reação desmoplásica, o
que pode levá-lo a realizar ressecções multiorgânicas fúteis.
O tratamento curativo dos pacientes com CG pT4b exige uma equipe mul-
tidisciplinar experiente, constituída de cirurgiões, anestesiologistas, intensivistas,
oncologistas clínicos e radioterapeutas. Preferencialmente, esses pacientes devem
ser encaminhados a centros de referência no tratamento da doença. Na prática,
todavia, a maioria dos casos será submetida ao tratamento paliativo, seja ele cirúr-
gico, seja clínico.
7. AVALIAÇÃO PRÉ E PERIOPERATÓRIA DO CÂNCER

GÁSTRICO COM INVASÃO DE ÓRGÃOS/ESTRUTURAS
ADJACENTES
É desejável que a avaliação pré-operatória29,30 dos pacientes com CG seja
a mais fidedigna possível, pois o estadiamento do tumor vai determinar a es-
colha das ferramentas terapêuticas e a abordagem cirúrgica. Em meta-análise
publicada em 201131, Seevaratnam et al. analisaram o papel da TC em determi-
nar o status T4 no CG e relataram acurácia de 80% do método para tal finali-
dade. Em outra revisão sistemática32, Cardoso et al. mostraram que a acurácia
da EUS em avaliar os tumores gástricos T4 (79%) é bem semelhante à da TC.
A despeito do avanço dos métodos diagnósticos, a avaliação final é realizada
durante o procedimento operatório, o que exige experiência e bom senso do
cirurgião para a escolha da melhor conduta33. Além da invasão local, durante a
laparotomia dos pacientes com tumores T4b, frequentemente nos deparamos
com outros fatores que determinam a inoperabilidade do tumor, tais como:
disseminação peritoneal, metástases a distância (principalmente, hepática) e/
ou acometimento linfonodal extenso (conglomerado linfonodal em tronco ce-
líaco e em cadeia paraórtica). Diante desse cenário, a laparoscopia estadiadora
pode ser muito útil na seleção dos pacientes candidatos à ressecção multior-
gânica. Alguns estudos mostram que a laparoscopia promoveu mudança na
estratégia terapêutica em 20% a 50% dos casos, poupando muitos pacientes de
uma laparotomia desnecessária34-36.
207
8. CORRELAÇÃO ENTRE ESTADIAMENTO CLÍNICO/

CIRÚRGICO E ESTADIAMENTO PATOLÓGICO
Conforme discutido anteriormente, a acurácia dos métodos radiológicos é in-
suficiente para determinação pré-operatória da invasão de órgãos adjacentes pelo
tumor primário gástrico. Outro desafio está na realização de cirurgia radical cura-
tiva dita R0, com a obtenção de margens cirúrgicas livres. Em estudo retrospectivo
envolvendo 65 pacientes submetidos à cirurgia radical37, Carboni et al. atingiram
cirurgia R0 em 40 pacientes (61,5%). Destes, 32 (80%) apresentaram invasão de ór-
gãos/estruturas adjacentes na avaliação anatomopatológica (pT4b). Em 18 (28%)
pacientes, as margens cirúrgicas estavam microscopicamente acometidas (cirurgia
R1), e, em outros sete (11%) pacientes, a cirurgia foi R2 (margens macroscopica-
mente acometidas por tumor).
Por outro lado, Xiao38 et al. alcançaram cirurgia R0 em 68,2% dos pacientes
de sua série retrospectiva de 63 casos. Entretanto, somente 39,7% dos pacientes
apresentaram invasão tumoral de órgão adjacente pela análise anatomopatológica.
Da mesma forma, algumas séries japonesas39,40 demonstraram que, em até 55 %
dos casos, o que se tratava como invasão tumoral à laparotomia era, na verdade,
reação desmoplásica, comprovada pela análise histopatológica. Particularmente, o
desafio da avaliação da invasão tumoral é ainda maior quando lidamos com um
tumor intimamente relacionado com o pâncreas. Piso et al.41 encontraram invasão
pancreática em somente 39% dos pacientes submetidos à gastrectomia associada à
pancreatectomia em monobloco.
9. RESSEÇÃO COM INTUITO CURATIVO VERSUS

CIRURGIA PALIATIVA
Considerando a agressividade da cirurgia multiorgânica, surge a discussão do
real benefício desse procedimento quando comparado às ressecções paliativas ou
mesmo às cirurgias derivativas. Numa análise retrospectiva de 41 pacientes42, Mita
et al. realizaram cirurgia RO em 29 pacientes (70,7%) e resseção R1/R2 em 12
(29,3%) pacientes. A morbidade e a mortalidade pós-operatórias foram de 17,1%
e 4,9%, respectivamente. Embora os dois grupos comparados (RO versus R1/R2)
sejam díspares, os resultados encontrados mostraram um importante benefício
em termos de sobrevida no grupo de pacientes que receberam cirurgia curativa
(p < 0.001). Em outra série retrospectiva e multicêntrica com maior casuística43,
Kunisaki et al. analisaram os resultados de 117 pacientes submetidos à resseção
multivisceral por câncer gástrico. A cirurgia RO foi atingida em 38 (32,5%) pa-
cientes, enquanto 79 (67,5%) pacientes receberam resseções paliativas. Mais uma
vez, apesar da disparidade entre os grupos analisados, a cirurgia R0 promoveu
impacto positivo na sobrevida (p < 0.0001).
208
Kim et al. avaliaram 132 pacientes submetidos à cirurgia por câncer gástrico
T444. Nesse estudo, houve uma comparação entre três grupos: cirurgia multior-
gânica (grupo 1), gastrectomia isolada (grupo 2) e cirurgia sem ressecção, como
gastrojejunostomia e quimioterapia intraperitoneal (grupo 3). O grupo 3 incluía
um número consideravelmente maior de pacientes com tumor Borrmann IV, dis-
seminação peritoneal e metástase a distância. Na análise multivariada, a radica-
lidade cirúrgica (R0 versus R1 versus R2) teve impacto na sobrevida, a despeito
da importante disparidade entre os grupos. Em outro estudo com maior número
de pacientes45, Cheng et al. avaliaram 179 pacientes divididos em quatro grupos:
pacientes cT4 (porém pT3) submetidos à ressecção multivisceral; pacientes pT4
com ressecção multiorgânica R0; pacientes pT4 com ressecção multiorgânica R1/
R2 e pacientes cT4 sem ressecção multiorgânica. Nos 91 pacientes pT4 com res-
secção multiorgânica, a mortalidade e a morbidade foram de 4,4% e 28,6% respec-
tivamente. Quando comparados especificamente os grupos dos pacientes pT4, foi
observado um importante ganho em sobrevida na cirurgia R0.
10. PROGNÓSTICO DE ACORDO COM O ÓRGÃO RESSECADO

Vários estudos avaliaram a sobrevida após ressecção multivisceral no CG de
acordo com o órgão associado retirado. Cheng et al. encontraram sobrevida me-
diana maior nos pacientes com invasão hepática quando comparados à invasão de
demais órgãos, como o pâncreas46. Min et al. avaliaram 243 pacientes com tumores
pT4b que foram submetidos à cirurgia R047. A sobrevida global em cinco anos foi de
36,8%, e a sobrevida mediana foi de 26 meses. Nos pacientes com invasão pancre-
ática, a sobrevida em cinco anos foi de 23,3%, enquanto, nos pacientes sem invasão
pancreática, a sobrevida em cinco anos foi de 42,1%. Nos pacientes com invasão pan-
creática, não houve sobreviventes em cinco anos quando a ressecção envolveu uma
duodenopancreatectomia (DP). Nos pacientes que receberam outro tipo de resseção
pancreática (pancreatectomia distal e ressecção em cunha), a sobrevida em cinco
anos foi de 27,4% (p = 0.013). Por meio de revisão sistemática da literatura48, Roberts
et al. analisaram os resultados dos pacientes submetidos à DP por CG localmente
avançado. As indicações de DP incluíram invasão duodenal, doença nodal metastáti-
ca na topografia da cabeça do pâncreas e infiltração da cabeça do pâncreas. A taxa de
fístula pancreática pós-operatória foi de 24,5%. A grande heterogeneidade dos pa-
cientes incluídos nos diversos estudos não permitiu conclusão acerca dos benefícios
oncológicos do procedimento. Além disso, os autores ressaltaram que a indicação
dessa cirurgia deve ser criteriosa, em função da alta morbidade do procedimento.
Uma auditoria holandesa avaliou o benefício da resseção pancreática em mo-
nobloco com o estômago nos tumores malignos gástricos localmente avançados49.
Nos 55 pacientes incluídos no estudo, foram realizadas 27 pancreatectomias dis-
tais, 19 resseções em cunha e nove duodenopancreatectomias. 62% dos pacientes
209
apresentaram invasão do pâncreas na análise histopatológica da peça operatória

(pT4b). Obteve-se cirurgia R0 em 82% dos pacientes. A mortalidade cirúrgica em
30 dias foi de 7,3%. A sobrevida em três anos foi de 31% no grupo R0, sendo a
cirurgia R0 o principal fator prognóstico encontrado.
11. FATORES PROGNÓSTICOS NA RESSECÇÃO

MULTIORGÂNICA POR CÂNCER GÁSTRICO
LOCALMENTE AVANÇADO
Em função da elevada morbidade da cirurgia multivisceral e da alta mortalidade
reportada em algumas séries, vários autores procuraram estratificar os principais
fatores prognósticos implicados nos resultados do tratamento cirúrgico dos pacien-
tes pT4b. Um importante estudo multicêntrico italiano50 avaliou 112 pacientes cT4b
submetidos à ressecção multivisceral. Em 98 pacientes (87,5%), havia invasão de ór-
gão adjacente (pT4b). A cirurgia RO foi obtida em 43 pacientes (38,4%), R1 em 30
(26,8%), e R2 em 39 (34,5%). O status nodal também foi avaliado: 12 pacientes eram
N0; 34, N1; 33, N2; e 33, N3. Após a cirurgia, os pacientes receberam quimioterapia
adjuvante. Não houve homogeneidade nos protocolos de adjuvância, sendo o esque-
ma epirrubicina, cisplatina e fluorouracil (ECF) o mais utilizado. Em função disso,
a quimioterapia adjuvante não foi levada em consideração na análise estatística. A
sobrevida em um, três e cinco anos foi de 60,7%, 30,3% e 27,2%, respectivamente.
A análise multivariada mostrou que o status da ressecção (RO versus R1 versus R2)
e o status nodal (NO versus N1 versus N2 versus N3) foram os principais fatores
prognósticos na ressecção multivisceral. A sobrevida em cinco anos foi de 43,7%
na cirurgia RO e de 31,4% na ressecção R1. Não houve sobrevida em cinco anos
nos pacientes submetidos à cirurgia R2. Para os pacientes pN0, pN1, pN2 e pN3, a
sobrevida foi de 53,3%, 40,4%, 26,5% e 0%, respectivamente. Quando comparados os
pacientes NO e N+, houve diferença significante na sobrevida em cinco anos (pN0 =
53,3% versus pN+ = 21,5%; p = 0.006).
Em uma revisão sistemática da literatura, em que foram incluídos 17 estudos
com 1343 pacientes, Brar et al.51 também encontraram o status da resseção e o
status nodal como os principais fatores prognósticos na ressecção multiorgânica
por CG avançado. Os autores ainda ponderam a morbimortalidade da ressecção
multivisceral e a dificuldade na definição da invasão de órgãos adjacentes antes de
indicar a cirurgia alargada.
12. PERSPECTIVAS PARA O TRATAMENTO DOS

PACIENTES COM CÂNCER GÁSTRICO T4B
A terceira edição em inglês52 (ano de 2010) do guideline da Associação Japonesa
do Câncer Gástrico preconiza a ressecção multiorgânica com linfadenectomia a D2
210
nos tumores pT4b seguida de quimioterapia adjuvante. Os trabalhos mais recentes
procuraram estratificar esses pacientes de modo a maximizar o benefício propor-
cionado por esse procedimento. Min et al.47 não indicam resseção multivisceral para
pacientes com metástase linfonodal na cadeia paraórtica e nos que necessitam de DP
associada. Alternativamente, há autores53 que indicam quimioterapia neoadjuvante,
associada ou não à radioterapia, com intuito de promover downstaging tumoral e
de avaliar a resposta biológica do tumor ao logo do curso do tratamento. Caso haja
progressão de doença durante a neoadjuvância, os pacientes poderiam ser poupa-
dos de uma cirurgia extensa sem benefício terapêutico. As terapias neoadjuvantes
(quimioterapia/radioterapia) e/ou adjuvantes (quimioterapia/radioterapia), quando
associadas à ressecção multiorgânica no CG localmente avançado, também pode-
riam contribuir para melhores resultados oncológicos, notadamente com o aumento
da sobrevida. Entretanto, não existem estudos prospectivos e randomizados sobre o
tema, e ainda é incerto o papel dessas terapias nesse cenário. A hipertermoquimiote-
rapia associada à cirurgia multivisceral pode representar uma alternativa, mas ainda
apresenta caráter experimental nos dias atuais.
13. TERAPIA DA DOENÇA PERITONEAL NO CÂNCER

GÁSTRICO
Mesmo após ressecção radical com intenção curativa para CG, a recidiva peri-
toneal é frequente e representa um dilema para os cirurgiões. Nesse sentido, dois
estudos italianos relataram taxas de recidiva peritoneal de 17 e 32,9%54,55. Um es-
tudo coreano com 500 pacientes submetidos à cirurgia radical apontou a carcino-
matose peritoneal (CP) como a principal forma de recidiva (51,7%)56. Da mesma
forma, um estudo japonês com 530 pacientes também encontrou a CP como o
principal sítio de recidiva (15,8%)57. Assim, a CP ocupa papel central como causa
de recidiva ou de inoperabilidade dos pacientes com CG. Além disso, devemos
considerar a disseminação peritoneal oculta ou microscópica, aquela somente
diagnosticada pela análise do líquido peritoneal e que representa importante fator
prognóstico. Dessa forma, o tratamento da doença peritoneal do CG representa
um verdadeiro desafio à equipe assistente. Ao longo dos últimos anos, diversas
modalidades terapêuticas foram desenvolvidas tanto no contexto curativo quanto
no cenário da paliação.
14. CITOLOGIA POSITIVA NO LAVADO PERITONEAL E

LAVAGEM EXTENSA DA CAVIDADE PERITONEAL
A oitava edição do estadiamento do TNM da União Internacional para o Con-
trole do Câncer (UICC) considera a citologia positiva no lavado peritoneal no
CG como doença estádio IV. Uma vez que boa parte desses pacientes vai apre-
sentar CP, algumas estratégias foram desenvolvidas com intuito de prevenir seu
211
desenvolvimento, entre as quais está a lavagem extensa da cavidade peritoneal

(LECP). Kuramoto et al.58 avaliaram a sobrevida de 88 pacientes com CG e citolo-
gia positiva após alocá-los em três grupos: cirurgia isolada, cirurgia + quimiote-
rapia intraperitoneal e cirurgia + quimioterapia intraperitoneal + LECP com dez
litros de solução salina. Os autores relataram taxas de sobrevida em cinco anos de
0%, 4,6% e 43,8%, respectivamente (p < 0.0001), que demonstram impacto positi-
vo na sobrevida com a realização da LECP. Em um recente estudo chinês59, Guo
et al. randomizaram 662 pacientes em dois grupos: 329 pacientes receberam gas-
trectomia radical, e 333 pacientes foram submetidos à cirurgia + LECP. O grupo da
LECP apresentou menor mortalidade (p = 0.02) e menores taxas de complicações
pós-operatórias (p = 0.04). Os autores atribuíram esses resultados a uma dimi-
nuição dos fatores inflamatórios promovida pela LECP. Os resultados de sobrevi-
da em cinco anos ainda são aguardados. Em um artigo de revisão60, Kuramoto et
al. propõem que a LECP seja adotada como o procedimento padrão na cirurgia
radical do CG com o intuito de diminuir as taxas de recidiva peritoneal. Mais re-
centemente, Misawa et al.61 publicaram os resultados de seu estudo de fase III que
avaliou o benefício da LECP na prevenção da recidiva peritoneal e na melhora da
sobrevida dos pacientes com CG com estadiamento T3 ou T4. Ao contrário dos
estudos anteriores, a LECP não mostrou benefício nesse cenário. Os autores ques-
tionaram se os três litros de solução salina utilizados no grupo controle do estudo
já não seriam suficientes para remover as células neoplásicas eventualmente disse-
minadas na cavidade peritoneal durante a cirurgia.
14.1. Citologia positiva no câncer gástrico e terapia sistêmica

Conforme discutido anteriormente, a presença de células tumorais no lavado
peritoneal de um paciente com CG é importante fator preditor de recidiva perito-
neal. Kodera et al.62, em um estudo de fase II, mostraram o benefício da quimio-
terapia sistêmica adjuvante com S1 após a gastrectomia a D2 em pacientes com
citologia positiva. A sobrevida global e a sobrevida livre de doença em cinco anos
foram, respectivamente, de 26% e 21%, números bastante expressivos para doença
de estádio IV. Mezhir JJ et al.63 avaliaram o benefício da QT sistêmica de conver-
são. Nesse estudo, pacientes com citologia positiva foram estratificados em dois
grupos: o primeiro com 21 pacientes que negativaram o lavado peritoneal após a
QT de conversão e o segundo com 27 pacientes, que permaneceram com citologia
positiva. A sobrevida livre de doença foi de 2,5 anos e 1,4 anos, respectivamente (p
= 0.0003). Por esses resultados, podemos inferir que a conversão para citologia ne-
gativa após quimioterapia sistêmica representa um importante fator prognóstico
nos pacientes com CG e citologia positiva do líquido peritoneal.
212
14.2. Quimioterapia intraperitoneal
Considerando a história natural do CG, em que a CP representa a principal
forma de recidiva, diversos estudos avaliaram a aplicação da quimioterapia in-
traperitoneal (QI) com o intuito de prevenir e/ou tratar os implantes peritoneais.
Emoto et al.64 analisaram 73 pacientes com citologia positiva do lavado peritoneal
que foram submetidos a um tratamento neoadjuvante com S1 oral + paclitaxel in-
travenoso e paclitaxel intraperitoneal (terapia bidirecional). 68 pacientes (93,2%)
apresentaram negativação da citologia peritoneal, e sua sobrevida mediana foi
superior aos pacientes que permaneceram com citologia positiva (20 versus 13
meses, p = 0,0017). Os autores concluíram que a resposta ao tratamento bidire-
cional neoadjuvante representou um importante fator prognóstico de sobrevida.
Em uma meta-análise65, Coccolini et al. avaliaram o benefício da QI com ou sem
LECP nos pacientes com CG e citologia positiva. Três estudos foram analisados
com um total de 164 pacientes. Destes, 76 foram submetidos somente à cirurgia, 51
receberam cirurgia + QI e 37 receberam cirurgia + QI + LECP. Os autores encon-
traram aumento na sobrevida em dois e cinco anos nos pacientes que receberam
a QI, e esse benefício foi ampliado com a associação desta com a LECP. Um traba-
lho de revisão66 avaliou alguns estudos de fase II que utilizaram especificamente a
aplicação de taxanos na cavidade peritoneal. Os taxanos são drogas hidrofóbicas
e de alto peso molecular e, por isso, apresentam absorção lenta e altas concentra-
ções quando administrados na cavidade peritoneal. A sobrevida mediana variou
entre 16,2 e 24,6 meses. Apesar desses resultados encorajadores, o único estudo
de fase III publicado até o momento, o PHOENIX-GC trial67, que avaliou o uso
do paclitaxel intraperitoneal no tratamento do CG com metástase peritoneal, não
mostrou ganho de sobrevida, mas apenas melhor controle da ascite nos pacientes
que receberam a QI.
14.3. Quimioterapia hipertérmica intraperitoneal (Hipec)

Na busca do impacto que a Hipec atingiu no tratamento de enfermidades como
o mesotelioma peritoneal e o pseudomixoma peritoneal, vários grupos desenvol-
veram estudos no intuito de avaliar o benefício da Hipec no CG, uma vez que
essa doença, assim como as duas primeiras, tem, na sua manifestação peritoneal, o
elemento determinante da sobrevida dos pacientes. Em um estudo retrospectivo68,
Boerner et al. compararam a cirurgia seguida de Hipec com a cirurgia seguida de
quimioterapia sistêmica em pacientes com índice de carcinomatose < 10. Houve
benefício significante de sobrevida em um, dois, três e cinco anos nos pacientes
submetidos à Hipec quando comparados aos submetidos à cirurgia exclusiva.
Chia et al.69 avaliaram 81 pacientes com CG e metástases peritoneais (sincrônicas
213
e metacrônicas) que foram submetidos à cirurgia citorredutora (CCR) + Hipec.

Cinquenta e nove pacientes receberam citorredução completa, e o índice de car-
cinomatose peritoneal (ICP) mediano foi de seis. A mitomicina C foi o quimio-
terápico mais utilizado (88% dos pacientes), 11% dos pacientes atingiram cura
oncológica, sendo que todos tinham índice de carcinomatose menor que sete e
foram submetidos à citorredução completa. Os autores concluíram que CCR e Hi-
pec podem ser utilizadas em casos selecionados de pacientes com CG.
Em um estudo chinês de fase III70, Yang et al. randomizaram 68 pacientes em
dois grupos: CCR (34 pacientes) e CCR + Hipec com mitomicina C + cisplatina
(34 pacientes). O ICP variou de dois a 36, sendo a mediana de 15 nos dois grupos.
A citorredução ótima e subótima (zero e um) foi realizada em 20 pacientes de cada
grupo. A sobrevida mediana foi de 6,5 meses no grupo da CCR isolada e de 11
meses no grupo da CCR + Hipec. O seguimento mediano dos pacientes foi de 32
meses. Trinta e três dos 34 pacientes do grupo da CCR haviam morrido da doença
oncológica na época da publicação do artigo, enquanto 29 dos 34 pacientes do
grupo da CCR + Hipec evoluíram para óbito pela progressão do câncer. A análise
multivariada mostrou que a adição de Hipec ao tratamento, a ressecção sincrônica
ao tumor primário e o grau de citorredução foram fatores prognósticos indepen-
dentes para melhor sobrevida (p = 0.046, p = 0.029 e p < 0.001, respectivamente).
Em uma meta-análise que incluiu 32 artigos71 (destes, 11 randomizados),
Desiderio et al. avaliaram o benefício da Hipec em dois cenários: Hipec “pro-
filática” em pacientes com citologia positiva no lavado peritoneal e Hipec associa-
da à CCR no contexto dos implantes peritoneais relacionados ao câncer gástrico. A
análise final mostrou benefício da Hipec associada à gastrectomia na sobrevida dos
pacientes com citologia positiva. Por outro lado, não houve benefício na sobrevida
global dos pacientes com doença peritoneal macroscópica. Os autores concluíram
que a Hipec foi eficiente como medida preventiva da recidiva peritoneal nos pacien-
tes com citologia positiva, o que teve impacto positivo na sobrevida, e que novos
estudos abordando a CCR associada à Hipec, com melhor seleção de pacientes e
drogas, devem ser desenvolvidos de modo que essa modalidade terapêutica possa
encontrar seu papel no tratamento de pacientes com CP. Recentemente, o estudo
multicêntrico francês CYTO-CHIP72 avaliou o benefício da Hipec associada à cirur-
gia citorredutora comparada à CCR isolada em 277 pacientes. O ICP mediano foi de
seis no grupo da CCR + HIPEC e de dois no grupo da CCR isolada. O quimioterápi-
co mais utilizado foi a mitomicina C. Houve benefício na sobrevida livre de doença
e na sobrevida global no grupo da CCR + HIPEC (p = 0.005).
14.4. Tratamento paliativo com Pipac na vigência das metástases

peritoneais do câncer gástrico
Considerando que a maioria dos pacientes com CG e metástases peritone-
ais não são passíveis de tratamento curativo, uma nova modalidade de terapia
214
peritoneal foi desenvolvida com intuito paliativo nesse contexto. Trata-se da qui-
mioterapia intraperitoneal pressurizada em forma de aerossol (do inglês pressuri-
zed intraperitoneal aerosol chemotherapy – Pipac). Em uma revisão da literatura73,
Garg et al. abordaram o uso da Pipac no CG avançado. Um total de dez estudos
e 129 pacientes foram incluídos. Destes, um avaliou a Pipac no cenário da neo-
adjuvância e os demais no contexto da paliação. Todos, com exceção de um que
fez uso da oxaliplatina, utilizaram a cisplatina e a doxorrubicina como drogas de
escolha. Somente dois trabalhos incluíram casuística exclusiva de pacientes com
CG. Nadiradze et al.74 demonstraram sua experiência numa coorte de 24 pacientes
(ICP mediano de 16), em que 60 sessões de Pipac foram aplicadas no total. Cin-
quenta por cento dos pacientes obtiveram resposta objetiva e atingiram sobrevida
mediana de 15,4 meses. Khomyakov et al.75 avaliaram 31 pacientes, dos quais 60%
apresentaram resposta patológica, e a sobrevida mediana foi de 13 meses. Alyami
et al.76 submeteram 42 pacientes com CG e implantes peritoneais a 163 sessões
de Pipac, com mediana de três ciclos por paciente. O ICP variou entre 1 e 39,
com mediana de 17. A sobrevida mediana foi de 17,5 meses, e quatro pacientes
se tornaram ressecáveis e foram submetidos à cirurgia citorredutora + Hipec. De
maneira geral, podemos concluir que a Pipac pode oferecer benefício na paliação
dos pacientes com CG e metástases peritoneais. Contudo, mais estudos com casu-
ística exclusiva de pacientes com CG são necessários para que se possa definir o
real papel da Pipac nesse cenário.
15. TRATAMENTO SISTÊMICO DO CÂNCER GÁSTRICO –

DOENÇA LOCALIZADA
O tratamento cirúrgico constitui o principal fator prognóstico na sobrevida
dos pacientes com CG. Contudo, mesmo pacientes com estádios iniciais e trata-
dos exclusivamente com cirurgia apresentam risco elevado de recidiva. Inúme-
ros estudos randomizados comprovaram o benefício da adição do tratamento
sistêmico associado ou não à radioterapia ao tratamento cirúrgico, mas não exis-
te consenso sobre qual é a melhor estratégia, se neoadjuvante/perioperatório ou
adjuvante. Na ausência de estudos randomizados comparativos sobre esse assun-
to e a exemplo do que vem sendo observado em outros tumores sólidos, como
esôfago e reto, a abordagem neoadjuvante para o CG tem ganhado força nos últi-
mos anos baseada nos seguintes argumentos: potencial de downstaging tumoral,
tratamento precoce de doença micrometastática, maior aderência ao tratamento
e melhor seleção de pacientes para gastrectomia. Ainda assim, a abordagem ci-
rúrgica primária seguida de tratamento adjuvante permanece como estratégia
aceitável sobretudo em pacientes com doenças iniciais não bulky, ou seja, sem
acometimento linfonodal clinicamente detectável. Para a escolha da melhor con-
duta, reforçamos a importância das discussões multidisciplinares com o objetivo
de individualização do tratamento.
215
16. TRATAMENTO NEOADJUVANTE

A comparação entre tratamento cirúrgico exclusivo versus abordagem neo-
adjuvante foi analisa em três grandes ensaios clínicos randomizados. O estudo
MAGIC randomizou 503 pacientes (destes, 74% com neoplasia de estômago, 15%
junção esofagogástrica (JEG) e 11% de esôfago distal) para receberem quimiote-
rapia perioperatória (QP) contendo epirrubicina, cisplatina e fluoracil (três ciclos
pré-operatórios e três ciclos pós-operatórios) ou cirurgia apenas. Apesar de apenas
42% dos pacientes do braço da QP terem concluído todo o protocolo de tratamen-
to, tal grupo obteve benefício significativo em sobrevida global (HR = 0,75; IC
95% 0,60-0,93; p = 0.009) e sobrevida livre de recidiva (Hazard ratio [HR] = 0,66;
confidence intervals [IC] de 95%: 0,53-0,81; p < 0.001), com sobrevida de 36% em
cinco anos no grupo do tratamento perioperatório versus 23% no braço da cirur-
gia isolada. Não houve diferença significativa entre os grupos quanto à morbidade
cirúrgica, mas os pacientes expostos à quimioterapia apresentaram maiores taxas
de cirurgia curativa (79,3% versus 70,3%; p = 0.003)77. Também nesse cenário, o
ACCORD 07 randomizou 224 pacientes para QP baseada em cisplatina e fluoracil
associado à cirurgia versus cirurgia isolada. Os autores não encontraram aumento
da morbidade cirúrgica no grupo da QP. O estudo demonstrou ainda redução do
risco de recorrência (sobrevida livre de doença em cinco anos de 34% versus 19%,
p = 0.003) e de óbito (SG em cinco anos de 38% versus 24%, p = 0.02) no grupo dos
pacientes que receberam tratamento sistêmico78.
Com resultados publicados em 2019, o estudo alemão de fase II/III (FLOT-
4-AIO) incluiu 706 pacientes com adenocarcinoma gástrico ou JEG com tumores
≥ cT2 e/ou N+, visando a avaliar superioridade de esquema triplet composto por
fluoracil, oxaliplatina e docetaxel (quatro ciclos pré-operatórios e quatro ciclos
pós-operatórios) em comparação ao ECF/ECX (três ciclos pré e pós-operatórios).
O estudo demonstrou a superioridade do braço experimental com ganho em so-
brevida global (mediana de 35 versus 50 meses, HR = 0,77; IC de 95%: 0,63-0,94;
p = 0.012) e sobrevida livre de doença (mediana de 18 versus 30 meses, HR = 0,75;
IC de 95%: 0,62-0,91; p = 0.004). Apesar da maior toxicidade sistêmica no braço
do esquema Flot, especialmente diarreia e neutropenia graus III e IV, não hou-
ve diferença na morbidade cirúrgica entre os grupos79,80. Desde sua publicação, o
esquema Flot se tornou o padrão de escolha para pacientes portadores de adeno-
carcinoma gástrico ou JEG com tumores ≥ cT2 e/ou N+ e bom performance status
candidatos a tratamento perioperatório. Mais recentemente, dois estudos avalian-
do incorporação de novas drogas no cenário neoadjuvante tiveram seus resulta-
dos apresentados no Congresso da Associação Americana de Oncologia (Asco).
O estudo de fase II PETRARCA avaliou a adição de trastuzumabe e pertuzumabe
ao esquema Flot em comparação ao esquema triplet isolado em pacientes HER2
positivo. Apesar de o braço experimental apresentar maiores taxas de resposta pa-
tológica completa (35% versus 12%; p = 0.02), não houve diferença nas taxas de
216
sobrevida global ou sobrevida livre de progressão entre os grupos81. Já o estudo
também de fase II RAMSES, avaliou a adição de ramucirumab ao esquema triplet.
Os dados apresentados evidenciaram maiores taxas de ressecções R0 nos pacientes
do braço experimental (97% versus 83%; p = 0.0049), porém os dados de sobrevida
global e sobrevida livre de progressão ainda não foram divulgados. Diante disso,
até o momento, não há indicação para uso dessa droga nesse cenário82.
17. TRATAMENTO ADJUVANTE

Embora não haja consenso sobre a melhor estratégia, pacientes submetidos
primariamente à cirurgia com potencial curativo que tenham estadiamento pa-
tológico ≥ T3 e/ou N+ possuem indicação de tratamento adjuvante, que também
deve ser considerado em pacientes submetidos à cirurgia de ressecção com linfa-
denectomia D0 ou D1.
a.Quimioterapia adjuvante
O papel da quimioterapia adjuvante (QA) foi avaliado em diversos estudos com
diferentes esquemas de tratamento e resultados bastante heterogêneos. Algumas
meta-análises avaliando tais estudos em conjunto permitiram o melhor entendi-
mento sobre o benefício da quimioterapia pós-operatória. Uma das mais recentes
avaliou 34 estudos randomizados comparando QA e cirurgia com cirurgia apenas
e evidenciou redução do risco de morte em 15% nos pacientes submetidos ao tra-
tamento bimodal (HR 0,85, 95% IC 0.80-0.90). Outra meta-análise realizada com
o mesmo objetivo incluindo 17 estudos clínicos randomizados e mais de 3 mil
pacientes evidenciou benefício em sobrevida global favorável ao grupo da QA (HR
de 0,82; IC 95% 0,76-0,90; p < 0.001) e sobrevida livre de progressão (HR de 0,82;
IC 95% 0,75-0,90; p < 0.001). Não foi encontrada diferença estatisticamente sig-
nificativa entre os diferentes regimes de quimioterapia83. O estudo CLASSIC, que
embasa o uso do esquema mais amplamente utilizado, capecitabina + oxaliplatina
(Capox), randomizou 1.035 pacientes com adenocarcinoma gástrico estádios II-
-IIIb para receber quimioterapia adjuvante com tal esquema por oito ciclos após
ressecção D2 ou cirurgia exclusiva. Apesar de apenas 67% dos pacientes no braço
da quimioterapia terem concluído o tratamento previsto no protocolo, a QA asso-
ciou-se a um significativo benefício em sobrevida livre de progressão em três anos
(74% versus 59%) com benefício estatisticamente borderline na sobrevida global
(83% versus 78%, HR 0.72, 95% IC 0.52-1.00). Após cinco anos de follow-up, be-
nefício estatisticamente significativo foi alcançado (SG em cinco anos 78% versus
69%, HR 0,66, 95% IC 0.51-0.8)84,85.
b.Quimiorradioterapia adjuvante
A quimiorradioterapia adjuvante (QRA) ainda é tema controverso no trata-
mento do CG. O estudo randomizado realizado por Macdonald et al. (INT 0116)
217
avaliou QRA versus cirurgia apenas. O braço experimental foi submetido a tra-
tamento composto por um ciclo de 5-fluororacil/leucovorin isolados, seguido de
quimiorradioterapia concomitante e finalizado por mais dois ciclos de quimiote-
rapia apenas. Com três anos de follow-up, melhores desfechos foram evidenciados
no grupo de pacientes submetidos à QRA, como sobrevida livre de progressão
(48% versus 31%) e sobrevida global (50% versus 41%), porém às custas de maior
toxicidade. Apesar de o benefício ter se mantido após seguimento de dez anos,
crítica se faz ao fato de apenas 10% dos pacientes incluídos no estudo terem re-
cebido tratamento cirúrgico adequado, o que pode ter contribuído significativa-
mente para os piores desfechos encontrados no grupo de cirurgia isolada86,87. O
ARTIST trial, estudo que comparou QRA com QA em pacientes com CG subme-
tidos à gastrectomia com linfadenectomia D2, não encontrou diferença significa-
tiva na sobrevida livre de progressão entre os dois braços. Entretanto, na análise
de subgrupo, os pacientes com linfonodos positivos tratados com QRA obtive-
ram melhores desfechos. Nesse estudo, as estratégias comparadas foram seis ciclos
de QA com capecitabina e cisplatina versus dois ciclos de quimioterapia com as
mesmas drogas, seguida de radioterapia em concomitância com capecitabina e
mais dois ciclos de quimioterapia com capecitabina e cisplatina88. Realizado pelo
mesmo grupo, o estudo ARTIST II, avaliou a adição da radioterapia adjuvante à
quimioterapia em indivíduos com ressecção tipo D2 e comprometimento nodal
metastático, além de comparar os esquemas de QA com S-1 versus S-1 associado
à oxaliplatina. Os autores não encontraram benefício com a utilização da QRA em
relação ao grupo de quimioterapia com S-1 e oxaliplatina, mas apenas quando
comparada ao grupo de S-1 isolado89.
218
Algoritmo 1. Tratamento no câncer gástrico.
Adenocarcinoma gástrico
Tis T1a T1b T2 - T4 ou N+ Metastático
Resseção Gastrectomia QT QT paliativa

endoscópica ou D2 perioperatória e/ou cuidados
gastrectomia D2
paliativos
Reestadiamento
TC + EDA,
avaliar PET-TC
Ressecável Irresecável ou
metástase
R0 R1 R2
QT + RXT
Tis ou T2N0 T3-T4 ou

T1N0 N+
Seguimento QT adjuvante
QT: quimioterapia; RXT: radioterapia.
219
18. TRATAMENTO DOS CÂNCERES DE ESÔFAGO E

ESTÔMAGO METASTÁTICOS
Os cânceres de esôfago e de estômago metastáticos são doenças altamente le-
tais, e não há tratamento curativo para essas patologias. Dessa forma, o objetivo do
tratamento é paliativo, visando ao controle de sintomas, à melhora da qualidade
de vida e ao ganho de sobrevida. A terapia sistêmica constitui a base do tratamen-
to dos pacientes que se apresentam com doença avançada e deve ser iniciada tão
logo quanto possível, mas algumas modalidades de abordagem local podem ser
necessárias para controle de sintomas, como obstrução, perfuração e sangramen-
to. Cerca de 93% dos tumores de esôfago são adenocarcinomas ou carcinomas de
células escamosas (CEC), e 90% dos tumores de estômago são adenocarcinomas.
Portanto, abordaremos apenas essas duas histologias neste tópico90.
Até os anos de 1970, 70% dos tumores de esôfago eram constituídos por CEC,
localizados preferencialmente nos terços médio e superior do esôfago. Nas últi-
mas décadas, especialmente nos Estados Unidos e em países da Europa ocidental,
observou-se uma gradual transição epidemiológica, e o adenocarcinoma passou a
ser o subtipo histológico mais prevalente. Da mesma forma, o CG também experi-
mentou uma transformação ao longo dos anos. Na década de 1930, a maioria dos
tumores tinha origem no corpo e antro, mas, desde então, houve uma diminuição
dos casos nessa topografia e aumento da frequência de tumores mais proximais90.
O aumento da incidência do adenocarcinoma de esôfago distal e a maior frequ-
ência dos adenocarcinomas de estômago proximal dificultam a separação dessas
duas doenças e, por isso, frequentemente utilizamos o termo tumor de junção
esôfago-gástrica (JEG).
A maioria dos estudos clínicos incluiu pacientes com tumores de esôfago, JEG,
estômago e de ambas as histologias. Por esse motivo, justifica-se a abordagem em
conjunto dos tumores nessas localizações neste tópico. Entretanto, apesar de o re-
sultado do tratamento sistêmico não ser significativamente diferente entre as duas
histologias, algumas terapias moleculares, como epidermal growth factor receptor
2 (anti-HER2) e vascular endothelial growth factor (VEGF), são específicas para
adenocarcinomas.
18.1. Terapia de primeira linha

Uma meta-análise avaliou 64 estudos randomizados que comparavam qui-
mioterapia versus melhor suporte clínico (BSC) e quimioterapia com droga única
versus combinação de drogas. Os autores concluíram que a quimioterapia esten-
deu a sobrevida em 6,7 meses (4,3 para 11 meses) em relação ao BSC (HR: 0,3,
95%; IC: 0,24 a 0,55). A combinação de drogas aumentou sobrevida em um mês.
O benefício clínico de esquemas com três drogas comparado com duas drogas em
pacientes HER-2 negativos não foi clinicamente significativo91.
220
Dá-se preferência por iniciar primeira linha de tratamento que combine uma
fluoropirimidina e uma platina. A platina pode ser a cisplatina ou a oxaliplatina,
e a fluoropirimidina pode ser o 5-fluorouracil, a capecitabina e, quando disponí-
vel, sobretudo em países orientais, o S1. Todos os pacientes com adenocarcinoma
devem ser testados para avaliar a superexpressão de HER-2, e aqueles positivos
devem receber a associação de trastuzumab ao doublet de quimioterapia. Pacien-
tes selecionados podem receber uma terceira droga, habitualmente epirrubicina
ou docetaxel no protocolo de quimioterapia. Entretanto, essa conduta não está
associada a ganho significativo de sobrevida, e sim a uma maior taxa de resposta,
porém às custas de maior toxicidade92.
Pacientes idosos ou frágeis podem ser tratados com monoterapia com paclita-
xel semanal, irinotecano, 5-fluorouracil modulado por leucovorin e capecitabina.
Alternativamente, pode-se reduzir a dose dos protocolos de poliquimioterapia.
A imunoterapia com drogas anti-PD1, os chamados inibidores de check-point,
também foi estudada em câncer esofagogástrico. Com resultados recentemente
apresentados, os estudos Keynote-62, Checkmate-649 e ATTRACTION-04 de-
monstraram o benefício da associação de imunoterapia ao tratamento padrão no
cenário metastático e serão comentados a seguir.

a.Monoterapia
A monoterapia com taxano, tanto paclitaxel quanto docetaxel, foi avaliada em
vários pequenos estudos fase II, que incluíram câncer de esôfago e de estômago,
CEC e adenocarcinoma. Obteve-se sobrevida mediana de até nove meses e taxas
de resposta que variaram entre 15% e 24%93-96. O irinotecano isolado também foi
avaliado nesse cenário com respostas entre 14% e 20%, e sobrevida de até 7,1 me-
ses em estudos fase II97-98. O fluorouracil modulado por leucovorin tem uma pe-
quena atividade e pode ser uma opção pela baixa toxicidade. As fluoropirimidinas
orais, como capecitabina e S1 (disponível no oriente), estão associadas a taxas de
resposta de até 41%, mas com sobrevida global de até nove meses. Um estudo fase
III demonstrou equivalência entre 5-fluorouracil infusional, capecitabina e S199,100.

b.Poliquimioterapia
Uma das primeiras combinações estudadas foi cisplatina com 5-fluorouracil
infusional, que, em um estudo fase II randomizado com pacientes portadores de
CEC de esôfago, demonstrou superioridade em relação a 5-fluorouracil isolado.
Houve maior taxa de resposta (35% versus 19%), mas pequena e não significante
superioridade em sobrevida, às custas de maior toxicidade101. Um segundo estudo
com cisplatina em dose fracionada e 5-fluorouracil em bolus modulado por leuco-
vorin obteve taxa de resposta semelhante (27%) com menor toxicidade102.
O estudo REAL-2 comparou combinações de capecitabina (X) versus 5-flu-
orouracil (F) e de oxaliplatina (O) versus cisplatina (C) em pacientes com câncer
221
esofagogástrico metastático. Todos os quatro braços do estudo receberam epir-

rubicina (E) (EOX versus ECX versus EOF versus ECF). O estudo concluiu que
capecitabina e oxaliplatina são tão efetivas quanto 5-fluorouracil e cisplatina, respec-
tivamente103. Uma meta-análise incluindo esse estudo e outro importante estudo fase
III, o ML17032, demonstrou que a combinação de capecitabina com oxaliplatina em
comparação com 5-fluorouracil com cisplatina está associada a uma maior taxa de
resposta e de sobrevida global. Consideramos ambas as combinações aceitáveis, e a
escolha se baseia no perfil do paciente e na disponibilidade do tratamento104.
A associação de epirrubicina como uma terceira droga, juntamente com uma
fluoropirimidina e uma platina, se baseia em grande parte nos resultados de um
estudo fase III que comparou epirrubicina/cisplatina/5FU (ECF) com 5FU/do-
xorrubicina e metotrexato (FAMTX). O ECF associou-se a uma maior taxa de
resposta (45% versus 21%) e de sobrevida mediana (8,9 versus 5,7 meses). Como
já mencionado, o estudo REAL-2 e uma meta-análise evidenciaram a não infe-
rioridade desse protocolo com ECX, EOF e EOX e talvez uma superioridade para
o protocolo EOX. Atualmente, não acrescentamos rotineiramente a epirrubicina
ao protocolo de tratamento com platina e fluoropirimidina103,104. O estudo fase II
CALGB 80403 comparou cetuximabe (uma droga anti-EGFR) associado a ECF ou
a FOLFOX. Não foi um estudo para avaliar a não inferioridade de FOLFOX em
relação a ECF. Houve taxas de resposta, sobrevida livre de progressão e sobrevida
global semelhantes entre os grupos105. Uma meta-análise também concluiu que
não há benefício na associação de epirrubicina ao esquema de quimioterapia106.
Protocolos incluindo irinotecano associado a outras drogas, como 5-fluorouracil
(Folfiri) e cisplatina, também são ativos em câncer esofagogástrico. Um estudo
francês fase II comparou Folfiri com 5-fluorouracil + leucovorin com ou sem cis-
platina e mostrou que esse esquema está associado a uma maior taxa de resposta
(40% versus 27% versus 13%), sobrevida livre de progressão (6,9 versus 4,9 versus
3,2 meses) e sobrevida global (13,3 versus 9,5 versus 6,8 meses). O irinotecano as-
sociado à cisplatina é bem tolerado e foi superior ao 5-fluorouracil infusional no
estudo japonês JCOG 9912, apresentando maior taxa de resposta (38% versus 9%)
e sobrevida livre de progressão (4,8 versus 2,9 meses)107.
A incorporação de um taxano ao tratamento de primeira linha do câncer eso-
fagogástrico foi avaliada no estudo TAX-325, que comparou cisplatina e 5-fluo-
rouracil com ou sem docetaxel (DCF). O protocolo DCF foi superior com maior
taxa de resposta (37% versus 25%), menor tempo para progressão (5,6 versus 3,7
meses) e maior sobrevida em dois anos (18% versus 9%). Entretanto, trata-se de
protocolo tóxico, principalmente às custas de diarreia e neutropenia108. Posterior-
mente, o protocolo DCF modificado (mDCF) foi comparado com DCF e mostrou
eficácia equivalente, mas com menor toxicidade109.
O protocolo Flot, que associa docetaxel à base de tratamento com 5-fluo-
rouracil e oxaliplatina, é um esquema utilizado com frequência no contexto de
222
tratamento neoadjuvante, em que demonstrou ganho de sobrevida. Entretanto,
essa combinação, apesar de associada a uma maior taxa de resposta e sobrevida
livre de progressão, não levou ao aumento da sobrevida global em pacientes com
adenocarcinoma gástrico110.
c.Paciente frágil
Um estudo avaliou pacientes frágeis e/ou idosos com câncer esofagogástrico
metastático em tratamento de primeira linha com capecitabina + oxaliplatina (Ca-
pox). Os pacientes receberam três níveis diferentes de dose: 100%, 80% ou 60%
do convencional. O controle da doença nos grupos com dose reduzida não foi
inferior, e a percepção do paciente quanto à qualidade de vida foi melhor nos gru-
pos tratados com dose menor. Pacientes desse perfil podem ser alternativamente
tratados com monoterapia com drogas como paclitaxel semanal, irinotecano ou
5-fluorouracil modulado por leucovorin111.
d.Imunoterapia
A utilização de droga anti-PD1, como pembrolizumabe e nivolumabe, pode ser
uma opção no tratamento de primeira linha de pacientes selecionados com câncer
esofagogástrico metastático. A resposta a essa forma de terapia está relacionada à
presença de alta instabilidade de microssatélites (MSI-H) e de níveis elevados de
expressão tecidual de PD-L1 medida em combined positive score (CPS – positividade
em células tumorais, linfócitos e macrófagos/total de células tumorais viáveis x 100).
O estudo Keynote-062 avaliou a sobrevida global no tratamento de primeira li-
nha do CG e de JEG metastático, com expressão tumoral de PD-L1 e escore CPS ≥ a
1%, e demonstrou a não inferioridade do pembrolizumabe em relação à quimiotera-
pia (10,6 versus 11.1 meses, HR 0,91, 95 % CI 0,69-1,18). A imunoterapia associou-se
a uma menor toxicidade. Uma análise do subgrupo com CPS ≥ a 10% mostrou be-
nefício em sobrevida favorecendo o grupo da imunoterapia (17,4 versus 10,8 meses,
HR 0,69, 95% CI 0,49-0,97). Entretanto, a taxa de resposta com pembrolizumabe
isolado foi baixa, e a droga possui alto custo, o que a torna uma opção de exceção. No
mesmo estudo, não foi observado ganho de sobrevida com a associação de pembro-
lizumabe e quimioterapia versus quimioterapia isolada, mesmo no subgrupo com
CPS ≥10112. Em contraponto aos dados demonstrados pelo estudo Keynote-062, os
resultados de dois estudos mostrando benefício com a associação de imunoterapia
com quimioterapia em primeira linha de tratamento do câncer esôfago-gástrico fo-
ram recentemente apresentados. O Checkmate-649, que comparou uso de quimiote-
rapia isolada (Capox/Folfox) ou em associação ao nivolumabe evidenciou ganho de
sobrevida global (14,4 versus 11,1 meses), sobrevida livre de progressão (7,7 versus
6,0 meses), taxa de resposta (60% versus 45%) e duração de reposta (9,5 versus 7,0
meses) a favor da associação113. Já o ATTRACTION-04 não mostrou ganho de so-
brevida global, possivelmente pelo alto índice de crossover. Entretanto, os resultados
223
favoreceram a associação da imunoterapia com anti-PD1 em sobrevida livre de pro-

gressão (10,45 versus 8,34 meses), taxa de resposta (57,5 versus 47,8 meses) e duração
de resposta (12,91 versus 8,67 meses). Esses resultados foram mais marcantes em
pacientes com PD-L1 positivo no tecido tumoral com escore CPS ≥ 5114. A associa-
ção de imunoterapia e quimioterapia com platina e fluoropirimidina no tratamento
do câncer esôfago-gástrico metastático HER-2 negativo e com CPS ≥ a 5 ainda não
foi aprovada pelas agências regulatórias, mas provavelmente esses estudos definirão
essa abordagem como novo standard of care em breve.
e.Terapia Anti-HER2
Entre 7% e 38% dos pacientes com adenocarcinoma esofagogástrico tem am-
plificação ou superexpressão do HER-2. Essa frequência pode chegar a 32% para
tumores situados na JEG e 21% para os localizados no estômago. No subtipo in-
testinal, ela varia de 3% a 23% e, no difuso, 0% a 6%. A ocorrência de resultados
falso-negativos é elevada, e pelo menos seis biópsias do tumor primário devem ser
realizadas115. O benefício da associação de trastuzumabe à quimioterapia no tra-
tamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de JEG e estômago
com superexpressão ou amplificação do HER-2 foi demonstrado no estudo fase III
ToGA. Nele, os pacientes foram randomizados para receber cisplatina associada a
5-fluorouracil ou capecitabina com ou sem trastuzumabe. Os pacientes deveriam
ter superexpressão documentada por imuno-histoquímica (IHQ) 3+ ou ampli-
ficação do gene detectado por FISH. A taxa de resposta foi maior com trastuzu-
mabe (47% versus 35%), e a sobrevida mediana também foi superior (13,8 versus
11,1 mês, HR 0,74, 95 % CI 0,61-0,91). Em uma análise de subgrupo, o ganho de
sobrevida foi superior no grupo com IHQ 3+, chegando a 16,8 meses (HR 0,66,
95 % CI 0,50-0,87). O benefício foi menor no grupo com IHQ 2+ (HR 0,78, 95
% CI 0,55-1,10), e não houve ganho para pacientes com FISH positivo e IHQ 0
ou 1+. Portanto, a associação de trastuzumabe à quimioterapia está indicada no
tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma de JEG e estô-
mago com HER2+ ou FISH positivo. Há um risco baixo de cardiotoxicidade, que
deve ser considerada na escolha do tratamento e no seguimento dos pacientes.
Não temos estudos fase III avaliando outras combinações de quimioterapia em
associação ao trastuzumabe diferente de cisplatina e fluoropirimidina. Entretanto,
outras combinações utilizando oxaliplatina, como Capox e Folfox, são aceitas e até
mesmo mais utilizadas. Outras drogas anti-HER-2 não mostraram benefício no
tratamento de primeira linha de pacientes com adenocarcinoma esofagogástrico
metastático HER-2 positivo116,117.

18.2. Terapia de segunda e terceira linhas
Não há terapia padrão após falha à primeira linha de tratamento do câncer
esofagogástrico. Houve comprovação de ganho de sobrevida em pelo menos cinco
224
estudos randomizados com as drogas ramucirumabe, paclitaxel, docetaxel e irino-
tecano. Características clínicas, preferência do paciente, tipo histológico e análise
molecular podem ser utilizadas na escolha do protocolo a ser seguido. O objetivo
é oferecer ganho de sobrevida com a menor toxicidade possível, preservando a
qualidade de vida.

a.Quimioterapia
O estudo japonês fase III WJOG 4007 e o sul-coreano fase III KCSG ST10-01
compararam terapia de segunda linha com irinotecano a cada 15 dias versus pacli-
taxel semanal. Ambos os esquemas foram equivalentes em resultado e tolerância.
Ambas as drogas são opções como tratamento de segunda linha. Alguns conside-
ram utilizá-las em terceira linha baseando-se no crossover ocorrido no estudo ja-
ponês, em que um número expressivo de pacientes que falharam a uma das drogas
migrou para o braço concorrente118-121. Outra opção de quimioterapia na segunda
linha é a utilização de outro taxano como o docetaxel ou nabpaclitaxel. Essa última
droga foi comparada ao paclitaxel, e os resultados foram equivalentes, com menor
reação infusional relacionada ao nabpaclitaxel122,123. Combinações como Folfiri e
cisplatina com irinotecano são apropriadas para pacientes selecionados – CEC ou
adenocarcinoma.
b.Imunoterapia
Conforme comentado anteriormente, quando falamos do tratamento de pri-
meira linha, a utilização de inibidores anti-PD1 é uma opção para pacientes se-
lecionados com CEC e adenocarcinoma esofagogástrico que apresentam alta
instabilidade de microssatélites e/ou expressão tecidual de PD-L1. Tais drogas se
apresentam também como opção após falha ao tratamento inicial se não tiverem
sido utilizadas em primeira linha. No Brasil, temos a aprovação do pembrolizu-
mabe em terceira linha para pacientes com tumores gástricos que expressam PD-
L1 com escore CPS ≥ 1. A utilização em outras indicações no câncer gástrico é
off-label. O estudo Keynote-181 comparou pembrolizumabe versus quimioterapia
(paclitaxel, docetaxel ou irinotecano) após falha na segunda ou na terceira linha
de tratamento em pacientes com adenocarcinoma e CEC do esôfago e JEG com
expressão de PD-L1 CPS ≥10. O pembrolizumabe foi superior à quimioterapia
com taxas de sobrevida global de 9,3 versus 6,7 meses e sobrevida em 12 meses de
43% versus 20%. No Brasil, essa droga está aprovada para o tratamento de segunda
e terceira linhas em pacientes com CEC de esôfago com PD-L1 CPS ≥1124. Análises
de eficácia desse e de outros estudos Keynote em tumores MSI-H ou dMMR leva-
ram à aprovação do uso da droga a partir de segunda linha para pacientes com tal
característica125,126.
O nivolumabe também foi aprovado para o tratamento do CEC de esôfago
em segunda linha nos Estados Unidos, independentemente do nível de PD-L1
225
tecidual, com base nos dados do estudo ATTRACTION-3127. A presença de ele-

vada carga mutacional tumoral (tumor mutational burden – TMB), geralmente
≥ 10 mut/mb, está associada à boa resposta à imunoterapia. O pembrolizumabe
foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de
segunda linha de qualquer paciente com TMB = ou > 10128, mas ainda aguarda
regularização em nosso país para essa indicação.
c.Trifluridine/tipiracil (TAS-102)
O estudo TAGs comparou TAS-102 versus placebo em pacientes com adeno-
carcinoma de estômago e JEG previamente tratados (60% haviam recebido duas
ou mais linhas de tratamento). Os autores relataram aumento de sobrevida (5,7
versus 3,6 meses) e boa tolerância no grupo TAS-102. Baseando-se nesses resulta-
dos, a FDA aprovou a droga para o tratamento de pacientes com tumor de JEG ou
estômago em terceira linha129.
d.Tratamento anti-VEGF
O ramucirumabe é um anticorpo que tem ação antiangiogênica por meio do
bloqueio do VEGFR-2. O estudo de fase III REGARD comparou ramucirumabe
versus placebo como tratamento de segunda linha em pacientes com adenocarci-
noma avançado ou metastático da JEG ou estômago. Houve maior controle global
da doença (49% versus 23%) no grupo tratado com ramucirumabe. A sobrevida
global foi de 5,2 versus 3,8 meses, e a sobrevida livre de progressão foi de 2,1 versus
1,3 meses nos pacientes que receberam ramucirumabe ou placebo, respectivamen-
te. A resposta objetiva foi de 8% versus 3%, com bom perfil de tolerância no braço
experimental130.
O estudo de fase III RAINBOW avaliou o paclitaxel com ou sem ramucirumabe
como tratamento de segunda linha em pacientes com adenocarcinoma avançado
ou metastático da JEG ou estômago. A sobrevida global foi superior com o ramu-
cirumabe, sendo 9,6 versus 7,4 meses (HR 0,807, 95% CI 0,678-0,962), bem como
a sobrevida livre de progressão, que foi de 4,4 versus 2,9 meses, e a taxa de resposta,
que foi de 26 versus 16% a favor da combinação131. O estudo de fase II RAMIRIS,
que teve seus dados apresentados em 2020, comparou o uso de ramucirumabe
associado ao Folfiri ou paclitaxel semanal nos pacientes previamentes expostos à
docetaxel. A combinação Folfiri + ramucirumabe demostrou ser a melhor opção
nesse contexto, com sobrevida livre de progressão de 4,3 meses em comparação
com 2,0 meses (HR = 0,49; p = 0.008). Atualmente, um estudo de fase III para
comprovar tal hipótese encontra-se em andamento132.
Baseada nesses estudos, temos a aprovação de ramucirumabe como monote-
rapia ou associado ao paclitaxel para o tratamento de segunda linha em pacientes
com adenocarcinoma avançado ou metastático da JEG ou estômago.
226
e.Terapia anti-HER-2
A terapia anti-HER-2 não é indicada em segunda linha de forma rotineira para
pacientes HER-2 positivos após falha terapêutica em primeira linha. A maioria dos
estudos que avaliou o HER-2 como alvo terapêutico em segunda linha foi negativo,
o que pode ser atribuído à perda de expressão do HER-2 ao longo do tratamen-
to130-132. Exceção se faz ao trastuzumabe deruxtecan avaliado no estudo de fase II
Gastric – Destiny 01, cuja apresentação dos resultados culminou na aprovação
acelerada de seu uso em diferentes países. Essa droga apresentou superioridade
em relação à QT na segunda linha em taxa de resposta objetiva (51 versus 14%; p
< 0.0001) e sobrevida global (HR = 0,59; 12,5 versus 8,4 meses; p = 0.009)133.
Tabela 4. Esquemas de tratamento quimioterápicos paliativos e indicações.
PRIMEIRA LINHA
CAPOX–PREFERENCIAL, PACIENTE PRECISA DEGLUTIR COMPRIMIDO
FOLFOX
CCAPECITABINA + CISPLATINA
5-FU+ CISPLATINA
DCF MODIFICADO – MAIS TÓXICO, SELECIONAR PACIENTE
FOLFIRI
TRASTUZUMAB + QUIMIOTERAPIA PARA HER-2 POSITIVO

MONOTERAPIA – PACLITAXEL, IRINOTECANO (PACIENTES FRÁGEIS/
IDOSOS)
SEGUNDA LINHA
DROGA ÚNICA – DOCETAXEL, PACLITAXEL, IRINOTECANO – CEC E
ADENOCARCINOMA
COMBINAÇÕES – IRINOTECANO + CISPLATINA, FOLFIRI – CEC E
ADENOCARCINOMA
RAMUCIRUMABE ISOLADO – ADENOCARCINOMA DE JEG E ESTÔMAGO
RAMUCIRUMABE + PACLITAXEL – ADENOCARCINOMA DE JEG E
ESTÔMAGO
TERCEIRA LINHA
PEMBROLIZUMABE – ADENOCARCINOMA DE ESTÔMAGO COM PD-L1
CPS = OU > 1
227
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233
NEOPLASIAS DO INTESTINO
DELGADO
Daniel Cesar
Rafael Morrielo
9
Rafaelli Yamamoto
234
1. INTRODUÇÃO
Apesar de compor cerca de 75% da extensão e 90% de toda superfície mucosa
do tubo digestivo, as neoplasias malignas do intestino delgado são raras, represen-
tando apenas 3% de todas as neoplasias malignas do trato gastrointestinal1-6. Além
disso, também pode ser sítio de metástase de outros tumores primários, especial-
mente melanoma, pulmão, cólon e ovário4. Entre as lesões benignas, podemos des-
tacar os adenomas, hamartomas, leiomiomas, fibromas e lipomas4,6. Neste capítulo,
focaremos os adenocarcinomas, os tumores neuroendócrinos (TNEs), os linfomas
e os sarcomas (incluindo GIST). Porém, mais atenção será dada aos adenocarci-
nomas, uma vez que os outros tipos histológicos serão mais bem abordados em
capítulos próprios.
2. EPIDEMIOLOGIA
Apesar de representarem apenas 0,5% de todas as neoplasias malignas, a in-
cidência dos tumores de intestino delgado vem subindo significativamente nas
últimas décadas, sendo esse aumento, em parte, atribuído à melhoria dos métodos
diagnósticos e a um aumento significativo na incidência dos tumores neuroendó-
crinos na população em geral1,2,6.
Segundo estimativas da American Cancer Society para o ano de 2019, nos EUA,
foram previstos 10.590 novos casos de tumores malignos primários do intestino
delgado, com 1.590 mortes relacionadas à doença. Do total de novos casos, 5.610
(52,9%) serão em homens e 4.980 (47,1%) nas mulheres, com uma mortalidade es-
timada de 890 (55,9%) e 700 (44,1%), respectivamente, o que corrobora o discreto
predomínio em homens relatado na literatura8.
Historicamente, os adenocarcinomas sempre foram o tipo mais frequente de
neoplasia maligna do intestino delgado, com uma incidência de cerca de 45%, se-
guidos dos tumores neuroendócrinos, com 29%, linfoma 16% e de sarcoma 10%.
Porém, em séries amplas recentes houve um aumento significativo dos tumores
neuroendócrinos, tornando essa neoplasia maligna primária mais frequente no
intestino delgado6. Em uma das maiores séries recentes, avaliando 56.223 pacien-
tes diagnosticados com neoplasia maligna de intestino delgado nos EUA de 1995 a
235
2008, foram identificados 22.774 pacientes com tumores neuroendócrinos, 18.506

(40,50%) com adenocarcinoma (32,91%), 9.508 com linfoma (16,91%), 4.857 com
sarcoma (8,63%) e 600 com outras neoplasias malignas (1,05%)1.
A incidência está relacionada ao perfil geográfico, podendo haver grandes va-
riações de prevalência, dependendo da região. A incidência é maior nos países da
América do Norte, no norte da Europa e Oceania1,7,9. No Instituto Nacional de
Câncer (Inca), durante o ano de 2019, dos 49.848 pacientes matriculados, apenas
56 possuíam neoplasia maligna primária do intestino delgado, equivalendo a cerca
de 0,11% do total. A idade média no momento do diagnóstico é de 65 anos, sendo
discretamente menor nos sarcomas (60 anos) e nos linfomas (62 anos) do que nos
adenocarcinomas (67 anos) e nos tumores neuroendócrinos (68 anos)5,10,11.
Existe relação direta de adenocarcinoma do intestino delgado com síndro-
mes hereditárias como a Polipose Adenomatosa Familiar (PAF), síndrome de
Lynch ou Câncer Colorretal Hereditário Não Polipoide (HNPCC), a síndrome
de Peutz-Jeghers, a síndrome de Cowden e a síndrome de polipose juvenil6,9,12.
Doenças inflamatórias intestinais, especialmente a doença de Crohn, e algumas
condições que geram processo inflamatório crônico também podem ser fatores
de risco para o desenvolvimento de adenocarcinoma no intestino delgado6,9,12-17.
3. FISIOPATOLOGIA
Ainda não está totalmente claro por que o intestino delgado possui uma inci-
dência tão baixa de neoplasias malignas em comparação a outros órgãos do trato
gastrointestinal. Algumas teorias atribuem isso a características únicas do intestino
delgado. Entre elas, podemos destacar o conteúdo entérico mais líquido e diluído,
o que causaria menor irritação da mucosa e trânsito mais rápido, o que, em teo-
ria, diminuiria o tempo de exposição a carcinógenos e uma menor quantidade de
bactérias, especialmente as anaeróbias, que poderiam converter os ácidos biliares
em potenciais carcinógenos, a alta concentração de benzopireno hidroxilase, que
converte o carcinógeno benzopireno presente no alimento em metabólitos menos
tóxicos, grande quantidade de tecidos linfoides que podem ter um efeito protetor
local pela imunovigilância6,9. Apesar de todos esses fatores de proteção, o intestino
delgado ainda é capaz de desenvolver diversos tipos de neoplasias malignas, cada
uma com perfil molecular e características clínicas distintas.
Entre os principais mecanismos de fisiopatologia do adenocarcinoma do intes-
tino delgado, podemos destacar a sequência adenoma-adenocarcinoma. Esse é um
processo que pode ser influenciado por síndromes genéticas hereditárias ou pode
surgir de forma esporádica a partir de um adenoma. Esse acúmulo de mutações
ocorre de maneira semelhante aos dos tumores colorretais, mas o processo exato
ainda não está completamente compreendido3,18. As características histológicas
236
dos adenomas que podem favorecer a transformação maligna incluem: os adeno-
mas vilosos ou tubulovilosos, o número de adenomas, tamanho (> 1cm), presença
de displasia de alto grau e envolvimento da ampola de Vater9,12,18.
Quanto ao perfil molecular, diferentemente dos adenocarcinomas colorretais e
dos adenocarcinomas gástricos, existem alterações distintas de KRAS, APC, BRAF,
fator de crescimento epidérmico humano (ERBB2/HER2), p53, entre outros genes
que tornam a carcinogênese desse órgão singular. Assim como alterações epigené-
ticas específicas que tornam o intestino delgado um órgão peculiar no desenvolvi-
mento de tumores malignos primários19.
Tabela 1. Perfil molecular do adenocarcinoma de intestino delgado.
Gene mutado Função Prevalência Relevância
43% a 57% dos

adenocarcinomas Fator prognóstico:
Codifica GTPase de intestino preditor da eficácia dos
KRAS de receptores de delgado, mais anticorpos anti-EGFR
tirosina-quinase. frequente nos no tratamento da
tumores de doença metastática.
duodeno.
20% a 52% dos Inativação está

Gene supressor adenocarcinomas presente na fase tardia
P53
tumoral. de intestino da sequência adenoma-
delgado. adenocarcinoma.
Mutações de APC
Presente na polipose
Sua mutação leva presentes em
adenomatosa familiar,
ao acúmulo de 0% a 26,8% dos
tendo uma relevância
beta-catenina adenocarcinomas
maior na carcinogênese
no núcleo, de intestino
APC dos tumores colorretais
estimulando a via delgado e
(80%), tendo um
de sinalização Wnt expressão de
protagonismo menor
de proliferação de beta-catenina em
nos adenocarcinomas
células epiteliais. 7,4% a 48% dos
de intestino delgado.
adenocarcinomas.
237
Gene mutado Função Prevalência Relevância
Grupo de genes
envolvidos no
mecanismo de A mutação de qualquer
reparo de DNA, 5% a 35% dos um dos 4 genes pode
especialmente: adenocarcinomas ocorrer na síndrome de
MSH2, MLH1, de intestino Lynch (HNPCC).
MMR MSH6 e PMS2. delgado. Em tumores
A inativação Presente em 15% esporádicos, está
desses genes dos tumores relacionado à
desencadeia a colorretais. hipermetilação de
instabilidade MLH1.
microssatélite
tumoral.
12% dos
adenocarcinomas
de intestino Cerca de 10% dos
delgado, sendo pacientes com
Receptores
alteração de adenocarcinoma de
de fator de
ERBB2 mais intestino delgado
ERBB2/HER2 crescimento
frequente em pode se beneficiar
epidérmico
tumores de de tratamento com
humano.
duodeno. drogas-alvo anti-
Presente em 15% ERBB2.
dos cânceres
gástricos.
Associados a um
estadiamento pT
Codifica proteínas
elevado geralmente
envolvidas no
quando há invasão
crescimento
1% a 14% dos pancreática. Terapias-
e proliferação
adenocarcinomas alvo anti-EGFR podem
BRAF celular. Mutações
de intestino ser utilizadas em
nesse gene
delgado. pacientes com KRAS
estão presentes
e BRAF selvagem de
em diversas
maneira similar à
neoplasias.
usada em paciente com
tumores colorretais.
238
Nos TNEs do intestino delgado, temos como a mais frequente alteração genô-
mica a perda da heterozigosidade do cromossomo 18, que ocorre em até 70% dos
tumores de intestino delgado. Perdas cromossômicas também são observadas nos
cromossomos 11 (23%), 16 (20%) e 9 (20%). Mutações recorrentes no regulador
celular cyclin-dependent kinase inhibitor 1B (CDKN1B) estão presentes em 8% dos
tumores neuroendócrinos de intestino delgado, porém essa mutação não aparenta
ter correlação com características clínicas ou sobrevida12,20.
Com relação aos sarcomas de intestino delgado, análises recentes mostram que
a maioria dos casos é composta, na verdade, por tumores estromais gastrointesti-
nais (GISTs, do inglês gastrointestinal stromal tumors), correspondendo a 80% a
90% dos casos. Cerca de 80% dos GISTs possui uma mutação do gene que codifica
o receptor KIT da tirosina quinase (CD117) e outros 5% a 10% possuem uma
mutação no gene que codifica o receptor PDGRFRA da tirosina quinase. Apesar
dessas variações genéticas, os dois tipos de mutação não aparentam ter uma cor-
relação direta com prognóstico21-25. Cerca de 10% a 15% dos GISTs não possui ne-
nhuma dessas duas mutações, tendo em sua grande maioria inativação funcional
do complexo da succinato desidrogenase (SDH), resultado de um silenciamento
epigenético do SDH. Apenas uma minoria desses GISTs apresenta mutações do
NF1 ou ativação do BRAF25-27.
A definição do perfil genético desses tumores é importante porque mutações
no c-KIT e no PDGFRA resultam na produção de proteínas mutadas com ativida-
de de tirosina quinase, alvo terapêutico dos inibidores da tirosina quinase (imati-
nibe e sunitinibe). GISTs decorrentes da inativação do SDH pouco se beneficiam
desse tipo de terapia-alvo. Doenças metastáticas que não geram resposta aos ini-
bidores de tirosina quinase podem também estar relacionados ao surgimento de
mutações de resistência no KIT e no PDGFRA24-28.
Os linfomas primários do intestino delgado são um numeroso grupo de
neoplasias de grande variedade morfogenética com perfil genético e, em geral, são
semelhantes ao de outros sítios, podendo variar muito entre si. Os principais tipos
primários do intestino delgado são: o linfoma imunoproliferativo, o linfoma de
células T, o linfoma difuso de células B, o linfoma de células do manto, o linfoma
de Burkitt e o linfoma folicular29-39.
4. FATORES DE RISCO
Entre os principais fatores de risco, citamos as síndromes familiares hereditá-
rias. O conhecimento dessas síndromes é de fundamental importância no rastreio,
diagnóstico, tratamento, seguimento e aconselhamento genético nos pacientes
portadores de tumores malignos do intestino delgado6.
A síndrome de Lynch ou HNPCC é causada pela inativação dos genes MMR
de reparo do DNA, gerando altos níveis de instabilidade microssatélite e resultan-
do em um risco aumentado para câncer colorretal, intestino delgado, endométrio,
239
ovário, pulmão, rim e cérebro. Relaciona-se com cerca de 5% a 10% dos casos de
adenocarcinomas de intestino delgado. Portadores da síndrome possuem um risco
relativo cerca de 100 vezes maior e costumam desenvolver esses tumores em uma
idade cerca de 20 anos inferior à média da população geral40.
A PAF é causada por uma mutação do gene APC que promove formação de
tumores especialmente no cólon, mas esses pacientes também possuem uma chan-
ce de 50% a 90% de formarem múltiplos adenomas duodenais com uma certa
predileção pela região periampular, o que pode favorecer o surgimento de ade-
nocarcinoma. O adenocarcinoma do duodeno é a segunda causa mais comum de
morte relacionada a câncer nos pacientes com PAF, perdendo apenas para o câncer
colorretal41,42. Estudos enteroscópicos com cápsula evidenciaram que até 90% des-
ses pacientes podem desenvolver pólipos no jejuno e no íleo. Porém, o impacto na
sobrevida do seguimento desses pacientes com técnicas enteroscópicas avançadas
ainda não está determinado6. Além disso, pacientes com PAF têm predisposição a
tumores desmoides, que podem se originar tanto no intestino delgado quanto no
mesentério e outros tumores extraintestinais como osteomas, câncer de tireoide,
carcinomas e adenomas de adrenal e meduloblastomas6,42.
A síndrome de Peutz-Jeghers é uma síndrome autossômica dominante forma-
dora de pólipos causada pela mutação do gene supressor tumoral STK11 que re-
sulta na formação de hamartomas por todo trato intestinal, com risco aumentado
de adenocarcinoma no intestino delgado e no cólon. Esses pacientes possuem um
risco relativo 520 vezes maior de desenvolverem adenocarcinoma de intestino del-
gado que a população em geral. Como manifestações extraintestinais podemos
destacar neoplasias de pâncreas, mama, ovário e testículo e lesões pigmentadas na
boca, nas mãos e nos pés42,43.
A síndrome de polipose juvenil é caracterizada pela formação de pólipos
hamartomatosos. Está associada com risco aumentado para adenocarcinoma de
intestino delgado. Possui como manifestações extraintestinais tumores de sistema
nervoso central e malformações cardíacas6.
A doença de Cowden é uma doença autossômica dominante caracterizada pela
formação de hamartomas no estômago, intestino delgado e cólon. Ela também
está associada a um risco aumentado de adenocarcinoma no intestino delgado.
Além das síndromes hereditárias, patologias que levam à inflamação crônica do
intestino delgado podem favorecer o surgimento de neoplasias malignas, entre
elas a doença celíaca. Pacientes com doença celíaca têm risco 80 vezes maior de
desenvolver adenocarcinoma do que a população em geral. O mecanismo da
inflamação na carcinogênese compartilha várias vias morfogenéticas análogas
às da sequência adenoma-adenocarcinoma. Recentes publicações sugerem que a
prevalência do adenocarcinoma no intestino delgado em pacientes com doença
celíaca pode chegar até 8%44,45.
240
A doença de Crohn também está relacionada com um aumento do risco de
adenocarcinoma de intestino delgado, com uma incidência de 20 a 86 vezes maior
do que na população em geral. O processo atribuído a essa elevada incidência se-
ria a inflamação crônica, que predisporia à sequência displasia-adenocarcinoma.
Além disso, os adenocarcinomas associados à doença de Crohn possuem muta-
ções nos genes KRAS, BRAF, P53 e MSI similares às observadas em outras colites
crônicas relacionadas ao risco de câncer colorretal46. O risco de surgimento de
adenocarcinoma em pacientes portadores de doença de Crohn é diretamente rela-
cionado com o tempo de doença e sua extensão no intestino delgado.
A fibrose cística é uma doença relacionada à mutação do gene CFTR do cro-
mossomo 7, responsável pela produção de muco e secreções nas vias aéreas e no
trato gastrointestinal. Portadores dessa condição também apresentam risco au-
mentado de câncer no intestino delgado. Esses pacientes possuem maior formação
de pólipos adenomatosos, o que em tese explica a maior incidência nesse grupo47.
O consumo aumentado de álcool, açúcar refinado, carne vermelha, alimen-
tos defumados, tabagismo e obesidade é considerado fator de risco. No entanto,
evidências científicas são escassas e conflitantes, impedindo forte afirmação do
exposto48,49. Condições que causam imunodeficiência crônica, como o vírus HIV
ou imunossupressão pós-transplante, também podem favorecer o surgimento de
neoplasias malignas no intestino delgado, especialmente linfomas.
5. TIPOS HISTOLÓGICOS
5.1. Neoplasias benignas
As neoplasias benignas mais comuns do intestino delgado são: adenoma, leio-
mioma, lipoma e outros mais raros. Todos eles podem acometer qualquer seguimen-
to do intestino delgado, porém existe predileção maior pelos seguimentos distais do
íleo50-53. Os adenomas surgem mais comumente no duodeno e podem ser de três
tipos: tubular, viloso e de glândula de Brunner. O adenoma viloso é o tipo com maior
potencial de transformação maligna: cerca de 42% dos adenomas vilosos no duode-
no apresenta carcinoma invasor. Não existem, até o momento, protocolos estabeleci-
dos de vigilância endoscópica para adenomas de duodeno. Embora a prática clínica
atual recomende a ressecção endoscópica de todos os grandes adenomas duodenais
em pacientes com PAF, o tratamento endoscópico geralmente é insuficiente para
garantir um duodeno livre de pólipos52,53. A cirurgia está indicada para pacientes
com PAF com polipose grave ou pólipos esporádicos com displasia de alto grau
não passíveis de ressecção endoscópica54. Existe também uma correlação clara entre
adenomas de duodeno e pólipos colorretais, tendo a colonoscopia um papel funda-
mental no rastreio de câncer colorretal nesses pacientes55. Colangiopancreatografia
241
retrógada endoscópica (CPRE), ecoendoscopia, cromoendoscopia e outros exames

endoscópicos também são importantes no diagnóstico e manejo dos adenomas duo-
denais, especialmente nos peri-ampulares.
Os leiomiomas são tumores benignos raros, normalmente localizados na submu-
cosa do intestino delgado, com crescimento extraluminal e que geralmente são lesões
únicas. Geralmente são assintomáticos, mas podem causar sintomas obstrutivos por
compressão extrínseca ou apresentar sangramento. O lipoma é o segundo tumor be-
nigno mais comum do intestino delgado e pode surgir tanto no íleo quanto no duode-
no. Geralmente é assintomático, mas pode causar obstrução ou sangramento56.
5.2. Adenocarcinoma
O adenocarcinoma do intestino delgado é raro, porém possui incidência
crescente nos últimos anos. Antes, a neoplasia maligna era considerada mais fre-
quente, mas isso foi superado nas últimas décadas pelo aumento significativo
na incidência dos TNEs. Estima-se que os adenocarcinomas sejam responsáveis
por 30% a 40% das neoplasias malignas do intestino delgado1,2. A maioria está
localizada no duodeno (52% a 57%), seguido pelo jejuno (18% a 29%), íleo (10%
a 13%) e localização indeterminada em 4% a 14% dos casos, podendo também
ocorrer nos divertículos de Meckel. Normalmente são diagnosticados em pa-
cientes mais jovens e em um estágio mais avançado quando comparados com
adenocarcinomas colorretais57-59.
Em geral, o adenocarcinoma de intestino delgado possui pior prognóstico em
comparação aos adenocarcinomas de cólon e reto – aproximadamente um terço dos
pacientes apresenta recidiva precoce. Apesar do grande avanço das modalidades de
tratamento sistêmico dos últimos anos e do conhecimento maior do perfil mole-
cular e da fisiopatogenia, o único tratamento curativo no momento é cirúrgico60-63.
5.3. Tumores neuroendócrinos

Os TNEs são um grupo diverso de tumores que surgem a partir das células
enterocromafins localizadas em vários órgãos do corpo. Entre os principais lo-
cais, temos o intestino delgado, estômago, apêndice cecal, reto, broncopulmona-
res, timo, pâncreas, paratireoide, tireoide, adrenal e glândula pituitária64,65. Houve
crescimento significativo na incidência dos tumores neuroendócrinos nos últimos
anos. Da década de 1970 até os anos 2000, sua incidência cresceu 340,5%, com uma
taxa média anual de crescimento de 3,6% em um período de 30 anos2. Em diver-
sas publicações recentes, os TNE já são considerados como a neoplasia maligna
primária mais frequente no intestino delgado – em um estudo recente avaliando
56.223 pacientes diagnosticados com tumores de intestino delgado nos EUA, a
maioria era de tumores neuroendócrinos, correspondendo a cerca de 40,50% do
total de casos contra apenas 32,91% de adenocarcinomas1.
242
A classificação dos TNEs se baseia no grau de diferenciação tumoral em três ti-
pos histológicos: tumores neuroendócrinos bem diferenciados de baixo grau (G1),
tumores bem diferenciados de grau intermediário (G2) e tumores pouco diferen-
ciados de alto grau (G3). Essa divisão considera o número de mitoses por campos
de grande aumento e o índice Ki-6766. A descrição mais completa dos TNEs está
presente no capítulo 14.
Tabela 2. Classificação dos tumores neuroendócrinos do intestino delgado.
Número de mitoses
Diferenciação Grau tumoral
e Ki67
< 2/10 CGA e/ou

Baixo grau (G1)
Ki-67 < 3%
Bem diferenciado
2-20/10 CGA e/ou

Grau intermediário (G2)
Ki-67 3-20%
> 20/10 CGA e/ou

Pouco diferenciado Alto grau (G3)
Ki-67 > 20%
CGA: Campos de Grande Aumento
5.4. Sarcoma
Os sarcomas são tumores mesenquimais malignos que representam aproxima-
damente 8% a 15% dos tumores de intestino delgado e ocorrem mais comumente
no jejuno, íleo e divertículo de Meckel, sendo o GIST o tipo mais comum de sar-
coma de intestino delgado, representando cerca de 83% a 86% dos casos67-70. Com
o advento da imuno-histoquímica, descobriu-se que muito dos leiomiossarcomas
que historicamente eram categorizados como o tipo histológico mais comum de
sarcoma de intestino delgado eram, na verdade, GISTs, já que esses tumores pos-
suem uma aparência morfológica similar. Em geral são diferenciados pela identi-
ficação do antígeno de superfície do receptor da tirosina-quinase CD 117 (C-KIT)
expresso pelos GISTS68. Geralmente provocam sintomas inespecíficos, como
dor abdominal, perda ponderal, hemorragia, perfuração, massa palpável e, mais
243
tardiamente, obstrução intestinal. São tumores de crescimento lento que, em ge-

ral, são diagnosticados quando apresentam mais de 5cm e sintomas compressivos.
Podem se disseminar mais comumente para fígado e peritôneo e não costumam
invadir estruturas adjacentes (geralmente deslocam as estruturas adjacentes sem
infiltrá-las)70.
O diagnóstico em fases iniciais costuma ocorrer por meio de achado aci-
dental em exames radiológicos pelas manifestações clínicas indolentes. Os exa-
mes de imagem mais utilizados para diagnóstico e seguimento dos GISTs são
a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RNM)67,68,70. A
ressecção cirúrgica continua sendo a principal modalidade de tratamento desses
tumores. É fundamental a obtenção de margens livres com ressecção R0 e, ao
contrário dos adenocarcinomas e dos tumores neuroendócrinos, esses tumores
raramente causam metástase linfonodal, não sendo necessária a realização de
linfadenectomia de rotina67-70.
Na doença avançada ou metastática, a ressecção cirúrgica paliativa para
controle de sintomas pode ser indicada70. O mesilato de imatinibe é a droga
principal no tratamento dos GISTs, podendo ser usada no tratamento neoad-
juvante, adjuvante e no controle de doença metastática. Já os leiomiossarcomas
possuem pouca resposta à quimioterapia ou radioterapia, sendo a cirurgia o
método terapêutico isolado com melhores resultados. Os GISTs serão mais
bem abordados no capítulo 21.
5.5. Linfoma
Os linfomas primários do intestino delgado correspondem a 15% a 20% de
todos os tumores primários do intestino delgado e de 20% a 30% de todos os
linfomas primários gastrointestinais1,2,30. Geralmente surgem dos agregados lin-
foides da submucosa, sendo o íleo o sítio mais acometido por sua ampla rede lin-
fática (60% a 65%), seguido do jejuno (20% a 25%) e do duodeno (6% a 8%)30,31,70.
Geralmente são multifocais, com skip metastasis em outras porções do intesti-
no delgado (15% dos casos). De forma semelhante aos sarcomas, apresentam-se
com formação de bulking tumorais com 70% dos tumores com mais de 5cm no
momento do diagnóstico71.
Histologicamente, os linfomas primários do intestino delgado são não Ho-
dgkin e podem surgir do tecido linfoide MALT ou ser originário de células
B ou T com tropismo pelo tecido linfático, podendo ser tumores de baixo ou
de alto grau.
244
Tabela 4. Estadiamento do adenocarcinoma de intestino delgado
– AJCC, 8ª edição.
Localização
Tipo
Linfoma Fisiopatologia Fator de risco mais
celular
comum
Genético com
deleção no
Linfoma receptor que
Acúmulo de Duodeno
imunoproliferativo codifica CH1.
MALT cadeias alfa e jejuno
do intestino Associação com
pesadas superior
delgado infecção por
Campylobacter
jejuni
Linhagens
Doença celíaca
Linfoma intestinal Células mutadas com
e halótipo HLA Jejuno e íleo
de células T T e NK tropismo pela
mutado
mucosa enteral
Células Formação de
Linfoma difuso de HIV e Epstein-
B imunoblastos e Íleo
células B Barr
maduras centroblastos
Clones mutados
Genético com
Linfoma de células Células com tropismo Íleo e
expressão de
do manto B naive por células jejuno
SOX11
linfoides enterais
Clones mutados HIV, Epstein-
Linfoma de Células com tropismo Barr, malária,
Íleo
Burkitt B por células crianças e
linfoides enterais adolescentes
Clones mutados
Genético por
Células com tropismo
Linfoma folicular translocação de Duodeno
B maior por
BCL2
duodeno
245
Os linfomas podem manifestar-se clinicamente como dor abdominal, anorexia

e perda ponderal; além disso, podem se infiltrar na mucosa, causando sangramen-
to, ou crescer, obstruindo o intestino por compressão luminal extrínseca. Também
podem cursar com intussuscepção ou perfuração intestinal, sendo a perfuração
mais frequente nos tumores de intestino delgado, ocorrendo em cerca de 9% dos
pacientes contra apenas 2% dos linfomas gástricos29-31,71. O diagnóstico desses tu-
mores é semelhante ao de outros tumores do intestino delgado com exames de
imagem como TC e RNM e exames endoscópicos utilizados na investigação. A bi-
ópsia é de fundamental importância, quando possível, para evitar procedimentos
cirúrgicos desnecessários, devendo ser idealmente obtidas por radiologia inter-
vencionista ou por endoscopia29-31,71.
O tratamento dos linfomas de intestino delgado, diferentemente de outros
tumores de intestino delgado, baseia-se apenas em quimioterapia sistêmica,
assim como o tratamento de outras formas de linfoma. Porém, complicações lo-
cais como hemorragia, obstrução ou perfuração devem ser submetidas à cirurgia
com ressecção local, não sendo necessária a realização de linfadenectomia, pois
o tratamento da doença é iminentemente a quimioterapia sistêmica. Quimiora-
dioterapia pode ser empregada quando quimioterapia isolada ou cirurgia não
podem ser indicadas em razão de comorbidades. No entanto, é um tratamento
com alto índice de complicações como necrose, sangramento e perfuração, de-
vendo ter sua indicação individualizada.
5.6. Metástases
As lesões metastáticas do intestino delgado são mais frequentes que os tumo-
res primários, podendo ocorrer tanto por contiguidade quanto por disseminação
hematogênica. Os principais são: melanoma, cólon, ovário e pulmão. Essas lesões
geralmente aparecem na parede do intestino delgado e podem cursar com obs-
trução e perfuração, especialmente na carcinomatose peritoneal (ovário, cólon e
estômago). A disseminação hematogênica para o intestino delgado acontece nor-
malmente nos melanomas, pulmão, mama, colo de útero, cólon e sarcomas. No
tratamento das lesões metastáticas, a linfadenectomia não está indicada de rotina,
sendo realizada apenas a ressecção da área acometida por enterectomia segmentar.
Porém, a metástase de melanoma pode cursar com linfoadenopatia mesentérica.
Havendo esse achado durante a cirurgia, a linfadenectomia do segmento acometi-
do se faz necessária quando possível72-75.
6. APRESENTAÇÃO CLÍNICA
As manifestações clínicas das neoplasias do intestino delgado mais comuns
são: dor abdominal (75%), perda de peso (28%), obstrução (25%), sangramento
(24%), perfuração (10%) e icterícia nos tumores periampulares. Tumores malignos
246
são mais propensos a ser sintomáticos em comparação com lesões benignas. A na-
tureza variável dos sintomas apresentados, combinada com a escassez de achados
no exame físico, pode contribuir para um atraso no diagnóstico em muitos casos76.
Normalmente o diagnóstico acontece por complicação de tumor já em estágio
avançado (hemorragia, obstrução ou perfuração)77.
Os TNEs bem diferenciados do intestino delgado (graus 1 e 2) podem se
manifestar junto com síndrome carcinoide, provocada pela secreção de sero-
tonina, histamina e taquicininas na circulação sistêmica, causando sintomas
como flushing, diarreia aquosa, telangiectasias, sibilos, dor abdominal e pela-
gra (deficiência de niacina)78,79. Porém, em estágios iniciais, a síndrome carci-
noide não está presente porque a drenagem venosa do intestino delgado para o
fígado pela circulação entero-hepática resulta na inativação da maioria dessas
substâncias metabolicamente ativas pelos hepatócitos, sendo mais comum em
paciente em estágio mais avançado que já possuem doença sistêmica, especial-
mente metástase hepática. Se não diagnosticada e tratada a tempo, a síndrome
carcinoide pode levar à insuficiência cardíaca direita (doença carcinoide car-
díaca)64. Já os tumores pouco diferenciados (grau 3) geralmente não são fun-
cionais, secretando eventualmente substâncias ativas em doses muito baixas
para gerar sintomas clínicos78,79.
7. DIAGNÓSTICO
Pacientes com suspeita de tumor de intestino delgado devem ser submetidos a
uma anamnese e exame físico completos, pesquisa de sangue oculto nas fezes, exa-
me laboratorial incluindo hemograma, eletrólitos, função hepática e renal, além de
dosagem de 5-ácido hidroxi-indolacético (5-HIAA) urinário e cromogranina A
sérica (CGA) para auxílio diagnóstico de TNE. O papel dos marcadores tumorais
ainda não está claro na avaliação de tumor do intestino delgado, porém a maioria
dos adenocarcinomas do intestino delgado tem CEA aumentado.
Não existe um único exame de imagem que seja melhor para o auxílio diagnós-
tico. As opções são a TC (sensibilidade de 70% a 80%), raio X contrastado do in-
testino delgado (sensibilidade de 50% a 60%) e enteróclise (sensibilidade de 90%).
Além de identificar o tumor primário, a TC é de fundamental importância no
estadiamento. Ela é capaz de estadiar metástase linfonodal, hepática e pulmonar.
Além disso, características radiográficas específicas podem auxiliar o diagnóstico
do subtipo histológico80-83. A enterografia por RM está emergindo como uma téc-
nica precisa para o diagnóstico e exclusão de neoplasia do intestino delgado84-86.
Em pacientes com sangramento ativo, a angiografia e a varredura de
radionuclídeos com coloide de enxofre com tecnécio (99mTc) ou glóbulos
vermelhos autólogos marcados com pertecato de 99mTc podem ajudar na
localização do segmento intestinal da hemorragia.
247
Tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) e PET-CT com radiotraçador

18-F-desoxiglucose (FDG) são úteis como complemento de outras modalidades
de imagem para identificar doença metastática e recidiva em pacientes tratados e
como diagnóstico inicial nos TNEs. O análogo de somatostatina radio-marcado
(111In-DTPA0) e cintilografia com octreotide (OctreoScan) têm sensibilidade de
88% e especificidade de 97% para TNEs82.
Enterografia por TC pode ser uma alternativa à enteróclise. Esse método não
requer a colocação de sonda nasogástrica para administração de contraste – sen-
sibilidade, especificidade, valor preditivo negativo e positivo foram de 85, 97, 95 e
91%, respectivamente83.
A cápsula endoscópica (CE) tornou-se abordagem diagnóstica padrão para
pacientes com suspeita de sangramento do intestino delgado, sendo recomendado
como investigação de primeira linha87-89. Essa tecnologia já substituiu algumas das
técnicas mais antigas, como a enteróclise87. Um estudo retrospectivo publicado em
2006 com 562 pacientes submetidos à enteroscopia com cápsula, cujas indicações
foram suspeitas de sangramento do intestino delgado (79%) e dor abdominal crô-
nica (5%) demonstrou eficácia da CE. Um total de 50 pacientes foi diagnosticado
com tumores do intestino delgado, dos quais 48 eram malignos88.
Uma metanálise com 530 pacientes envolvendo 24 estudos nos quais a CE foi
comparada prospectivamente com avaliação diagnóstica padrão (enteroscopia
por push em 300 pacientes, série de delgado em 140 pacientes e colonoscopia com
ileoscopia em 90 pacientes) para avaliação da taxa de falso negativo dessa modali-
dade diagnóstica. Foram diagnosticadas 106 neoplasias no total – destas, a CE não
diagnosticou 20, resultando em uma taxa de falso negativo relativamente baixa
(19%) e menor do que a taxa dos métodos padrões (63%)89.
8. ESTADIAMENTO
O câncer de intestino delgado deve ser estadiado utilizando o sistema TNM, da
American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8ª edição. TNM é abreviatura de
tumor (T), linfonodo (N) e metástase (M).
T: Indica o tamanho do tumor primário

N: Disseminação para os linfonodos regionais
M: Presença de metástase à distância
248
Tabela 4. Estadiamento do adenocarcinoma de intestino delgado
– AJCC, 8ª edição.
T Tumor primário
Tis Displasia de alto grau/carcinoma in situ
T1 Tumor invade a lâmina própria ou a submucosa
T1a Tumor invade a lâmina própria
T1b Tumor invade a submucosa
Tumor invade a muscular própria até a subserosa, ou estende-

T3 se ao tecido não peritonizado perimuscular (mesentério ou
retroperitônio) sem penetrar a serosa*
Tumor perfura o peritônio visceral ou invade diretamente outros

órgãos adjacentes ou estruturas (inclusive outras alças do delgado,
T4
mesentério de alças de delgado adjacentes, parede abdominal,
duodeno, pâncreas ou ducto biliar)
*Para tumor T3, o tecido perimuscular não peritonizado é, para o jejuno e

íleo, parte do mesentério, e áreas do duodeno desprovidas de serosa, parte da
interface com o pâncreas
249
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Ausência de metástases em linfonodos regionais
N1 Metástase em 1 ou 2 linfonodos regionais
N2 Metástase em 3 ou mais linfonodos regionais
M Metástase à distância
M0 Ausência de metástase
M1 Metástase à distância presente
Estadiamento T N M
Estágio 0 Tis N0 M0
Estágio I T1-T2 N0 M0
Estágio IIA T3 N0 M0
Estágio IIB T4 N0 M0
Estágio IIIA Qualquer T N1 M0
Estágio IIIB Qualquer T N2 M0
Estágio IV Qualquer T Qualquer N M1
250
9. TRATAMENTO
A ressecção cirúrgica é o tratamento padrão para adenocarcinoma, TNEs,
sarcomas e GISTs. Nos tumores localizados no jejuno ou íleo, a enterectomia
segmentar com linfadenectomia regional é recomendada. Porém, em tumores
localizados no duodeno, pode ser necessária a realização de gastroduodeno-
pancreatectomia (cirurgia de Whipple) e, nos tumores localizados no íleo distal,
ileocolectomia direita6,9,42. A linfadenectomia deve envolver os linfonodos me-
sentéricos próximos ao tumor90-92. Na doença metastática, o tratamento cirúrgi-
co deixa de ser recomendado como primeira escolha, sendo o tratamento com
quimioterapia sistêmica a melhor abordagem. Porém, controle cirúrgico, radio-
terapia ou stents endoscópicos são opções paliativas nesse cenário6,9,42.
Nos TNEs pequenos e localizados no duodeno, a ressecção endoscópica pode
ser indicada em tumores de até 10mm confinados na submucosa e sem evidência
de metástases à distância (estágio I: T1N0M0). Estudos recentes têm mostrado a
eficácia e segurança desse tipo de abordagem, mas ainda existem certas ressalvas
pelo risco de metástase linfonodal precoce nesses tumores, com alguns auto-
res advogando a favor do tratamento cirúrgico64,78. Caso a lesão não possa ser
ressecada por via endoscópica pela dimensão ou invasão mural, a excisão local
transduodenal com linfadenectomia pode ser uma opção à duodenopancreatec-
tomia64,78,79. A colecistectomia profilática deve ser considerada, uma vez que esses
pacientes podem necessitar de uso crônico de análogos da somatostatina como o
octreotide, que são litogênicos64,78,79.
Na doença neuroendócrina metastática existe o benefício da citorredução
com ressecção das metástases e do tumor primário a fim de se evitar compli-
cações gastrointestinais e como medida paliativa no alívio dos sintomas da
síndrome carcinoide79.
9.1. Adenocarcinoma
Pacientes com doença irressecável têm sobrevida média em cinco anos de 0% e
de 54% em doença ressecável. Dados do National Cancer Database (NCDB) entre
1985 e 1995 comparam sobrevida em cinco anos por estágio11:
251
Tabela 5. Sobrevida em cinco anos por estágio dos adenocarcinomas de

intestino delgado.
Estágio Sobrevida em 5 anos
Estágio I 65%
Estágio II 48%
Estágio III 35%
Estágio IV 4%
9.1.1. Tratamento local

• Tumores na 1ª e 2ª porção duodenal: duodenopancreatectomia com linfade-
nectomia regional ou excisão local transduodenal ou ressecção endoscópica
nos Tis e T194-104;
• Tumores na 3ª e 4ª porções requerem duodenopancreatectomia ou ressecção
segmentar com linfadenectomia regional ou excisão local transduodenal ou
ressecção endoscópica nos Tis e T194-104;
• Tumores irressecáveis ou cirurgia contraindicada (ex: comorbidades): avaliar
tratamento (clínico/cirúrgico) paliativo, quimioterapia (FOLFOX ou CAPEOX ou
5-FU/LV ou capecitabina ou FOLFIRI ou radioquimioterapia com capecitabina/
5-FU infusional). Ao final do tratamento, avaliar conversão e ressecabilidade105-109;
• Doença metastática: tratamento clínico e/ou cirúrgico paliativo, quimioterapia105-109.
9.1.2. Tratamento sistêmico

Indicações de tratamento adjuvante levam em consideração o T, o N e a presença
de fatores de risco. Na doença metastática, o tratamento sistêmico tem como objeti-
vo o alívio de sintomas, melhora na qualidade de vida e aumento da sobrevida105-109.
• pT1-4, N0 e sem fatores de risco*: não requerem terapia adjuvante;

• pT1-4, N1-2: observar, ou quimioterapia adjuvante;
• Metástase à distância: quimioterapia paliativa.
*Fatores de risco: margens < 5mm em tumor duodenal e < 5-10cm se jejuno/íleo,
< 5 linfonodos na peça duodenal ou < 8 linfonodos na peça jejuno/íleo, tumor
perfurado, invasão angiolinfática ou perineural, histologia pouco diferenciada.
252
Uma análise de dados do Database sugere que não há benefício na adição
de radioterapia em pacientes operados e, geralmente, isso não é indicado nos
adenocarcinomas de delgado. Quimiorradioterapia neoadjuvante pode ser con-
siderada em tumores irressecáveis no momento do diagnóstico com objetivo
de conversão. Há uma escassez de dados abordando os benefícios da terapia
adjuvante nos adenocarcinomas do intestino delgado e seu papel permanece
indefinido. Atualmente, o tratamento é baseado em extrapolação de dados que
demonstram um benefício significativo de sobrevida em pacientes com câncer
de cólon com doença linfonodal.
Cada vez mais, a expressão de biomarcadores está impulsionando a tomada
de decisões terapêuticas em pacientes com neoplasias avançadas e refratárias
à quimioterapia citotóxica. Os adenocarcinomas do intestino delgado têm um
perfil genômico diferente em comparação aos adenocarcinomas colorretais e
gástricos, incluindo variações na frequência e nos tipos de alterações de KRAS,
APC, BRAF, ERBB2/HER2, ERBB3 e outros genes110,111. Essas variações podem
contribuir para as disparidades nos resultados entre esses tipos de tumores e
fornecer alguma oportunidade para terapêuticas direcionadas nessa doença. A
imunoterapia com inibidor do ponto de verificação imune que visa ao receptor
de morte programado 1 (PD-1, pembrolizumabe) é uma opção para doenças
refratárias à quimioterapia com importância ainda maior, considerando a limi-
tação de evidências sobre ressecção hepática nas metástases de adenocarcinoma
do intestino delgado112,113.
9.1.3. Cirurgia citorredutora e quimioterapia intraperitoneal

Foi relatada sobrevida em longo prazo após cirurgia agressiva de citorredução
e quimioterapia hipertérmica intraperitoneal em pacientes altamente seleciona-
dos com carcinomatose peritoneal por adenocarcinoma do intestino delgado. Um
estudo retrospectivo multicêntrico holandês incluindo 16 pacientes submetidos
à cirurgia citorredutora seguida de hipertermoquimioterapia demonstrou sobre-
vida mediana livre de doença de 9,5 meses. Destes, oito pacientes apresentaram
recidiva da doença, embora o tempo médio de seguimento tenha sido de apenas
16,5 meses114,115. Porém, mais evidências ainda são necessárias para indicar essa
modalidade terapêutica de rotina.
9.2. Tumores neuroendócrinos

Os TNEs do intestino delgado têm potencial de metástases nodais mesmo
quando < 1cm; elas ocorrem em cerca de 12% desses pacientes116. Por isso, a res-
secção completa do tumor primário com linfadenectomia regional é o tratamento
recomendado111-124. O tratamento dos TNEs de intestino delgado está abordado de
forma mais completa no capítulo 19.
253
Algoritmo 1. Tratamento do adenocarcinoma de intestino delgado.
Estadiamento (Exames de Imagem, CA 19-9, CEA)

Considerar pesquisa Doença Celíaca Biopsia
Teste Instabilidade Microssatélite e Mismacth Repair (MMR)
Ressecável Irressecável Mestástase à distância
Cirurgia Quimioterapia ou Cirurgia Paliativa

Quimiorradioterapia ou Stent
Avaliar
Conversão
Algoritmo 2. Tratamento adjuvante do adenocarcinoma de intestino

delgado e seguimento.
T1 -2 N0 M0 T3 N0 M0 com fatores Qualquer T N1-2

de risco ou T4 N0 M0
Observação Observação ou 5-FU/ FOLFOX ou

LV ou capecitabina ou CAPEOX ou
FOLFOX ou CAPEOX Quimiorradiação
ou Quimiorradiação com com capecitabina
capecitabina ou 5-FU ou 5-FU infusional
infusional (somente se (somente se margem
positiva)
• História e exame físico a cada 3-6 meses por 2 anos e a cada 6 meses
por um total de 5 anos.
• CEA e/ou CA 19-9 a cada 3-6 por 2 anos e a cada 6 meses por um
total de 5 anos.
• Tc tórax, abdome e pelve a cada 6-12 meses por 2 anos e anual por um
total de 3-5 anos.
• Pet-CT não é indicado.
• Cápsula endoscópica não é indicado.
254
Algoritmo 3. Tratamento do tratamento sistêmico do adenocarcinoma de
intestino delgado localmente avançado ou metastático.
Paciente candidato a cirurgia Paciente não candidato a cirurgia
Estudo clínico (preferência) ou

FOLFOX +/- BEVACIZUMAB ou Estudo clínico (preferência) ou
CAPEOX +/- BEVACIZUMAB ou 5 FU/LV +/- BEVACIZUMAB ou
FOLFIRI +/- BEVACIZUMAB CAPECITABINA +/- BEVACIZUMAB ou
dMMR/MSI-H pMMR/MSS dMMR/MSI-H pMMR/MSS
Ensaio clínico ou Ensaio clínico ou

Ensaio clínico Ensaio clínico
Pembrolizumab Pembrolizumab
ou FOLFIRI ou FOLFOX
ou Nivolumab ou Nivolumab
ou Taxano ou Irinotecano
+/- Ipilimumab +/- Ipilimumab
Ensaio clínico
Ensaio clínico Ensaio clínico Ensaio clínico ou
Taxano ou
ou FÓLFIRI ou ou Cuidados Irinotecano ou
Cuidados
Taxano Paliativos Taxano
Paliativos
Ensaio clínico Ensaio clínico

ou Cuidados ou Cuidados
Paliativos Paliativos
255
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259
CÂNCER COLORRETAL
Marcus Valadão
10
Mizael Mascarenhas Junior
José Dias de Castro
Renato Fernandes da Silva
Rafael Jânio Alves da Costa
Gabriel Pires Gastin
Luca Jaeger Martins
Juliana Ominelli
260
1. INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) representa a terceira maior causa de câncer e a se-
gunda maior causa de morte por câncer na América do Norte e na Europa Oci-
dental, com risco de 5% a 6% de desenvolvimento dessa doença ao longo da vida
nos centros ocidentais. Sua incidência na população acima dos 50 anos de idade
vem caindo nos Estados Unidos e em países europeus que adotaram a política do
rastreamento populacional, apresentando redução de incidência em torno de 3% a
4% por ano nos últimos 15 anos nos Estados Unidos1.
Aproximadamente 90% de todos os casos de câncer colorretal são diagnosti-
cados em pacientes acima de 50 anos de idade. Nos últimos anos foi observado
aumento da incidência da doença na população abaixo dos 50 anos nos Estados
Unidos. No momento do diagnóstico, 40% dos pacientes terão doença localizada,
37% terão doença regional e 20% terão metástase à distância e a sobrevida depen-
derá fundamentalmente do estadiamento ao diagnóstico1.
As estimativas mundiais mais recentes sinalizam cerca de 1 milhão de casos
novos de câncer do cólon e reto em homens, com um risco estimado de 26,6/100
mil neste gênero. Já em mulheres, os dados registrados apontam 800 mil casos
novos, sendo o segundo tumor mais frequente, com taxa de incidência de 21,8/100
mil. Os países com maiores registros de número de casos por habitante são locali-
zados na Europa: Hungria, Eslovênia, Holanda e Noruega, além de Austrália/Nova
Zelândia, América do Norte e Leste da Ásia2.
No Brasil, para cada ano do triênio de 2020-2022, são estimados aproximada-
mente 20.520 casos de câncer de cólon e reto em homens e 20.470 em mulheres.
Esses valores correspondem a um risco estimado de 19,63 casos novos a cada 100
mil homens e 19,03 para cada 100 mil mulheres. Excluindo-se os tumores de pele
não melanoma, o câncer de cólon e reto em homens é o segundo mais incidente
nas regiões Sudeste (28,62/100 mil) e Centro-Oeste (15,40/100 mil). Na Região
Sul (25,11/100 mil), é o terceiro tumor mais frequente. Já nas regiões Nordeste
(8,91/100 mil) e Norte (5,27/100 mil), ocupa a quarta posição. Para as mulheres,
é o segundo mais frequente nas regiões Sudeste (26,18/100 mil) e Sul (23,65/100
mil). Nas regiões Centro-Oeste (15,24/100 mil), Nordeste (10,79/100 mil) e Norte
(6,48/100 mil) é o terceiro mais incidente2.
261
2. FATORES DE RISCO
Os fatores de risco e a gênese do câncer colorretal vêm sendo exaustivamente
estudados nos últimos anos. Segundo a Sociedade Europeia de Oncologia Clínica
(ESMO), há evidências de que inúmeros mecanismos etiológicos e fatores de risco
estariam relacionados à gênese do câncer colorretal. A maioria dos casos dessa
neoplasia ocorre de forma esporádica, na qual não há história familiar, perfazen-
do cerca de 70% dos casos de CCR. Já está muito bem estabelecido, entretanto, a
relação estrita entre o aparecimento do CCR e hábitos e costumes das populações,
como o consumo de grande quantidade de alimentos ricos em gordura e calorias,
de bebida alcoólica e tabagismo3.
De acordo com as evidências, ter mais de 50 anos é um dos fatores de risco mais
importantes para o desenvolvimento do CCR. No entanto, algumas pessoas podem
apresentar a doença em idades mais precoces, em alguns casos associados a síndro-
mes hereditárias (esse assunto será abordado posteriormente neste capítulo).
Um entendimento importante é a compreensão da gênese do CCR como re-
sultante da interação entre fatores genéticos e ambientais. Entre as alterações de
expressão gênica associadas ao CCR, podemos citar ativação de oncogenes, como
os pertencentes às famílias RAS (K-RAS, H-RAS e N-RAS) e RAF (B-RAF) e a
inativação de genes supressores tumorais como os genes APC e p533.
São inúmeras as evidências atuais que ratificam as ideias de que dieta rica em
carne, gordura e pobre em fibras aumenta o risco de CCR. Os carboidratos com-
plexos diminuem o risco de CCR, porém seu efeito protetor pode ser reduzido se
a maior parte do amido da dieta for refinado. Alimentos com grande quantidade
de carboidratos refinados tendem a ser pobres em fibras. Hortaliças e frutas, ao
contrário, parecem ter efeito protetor contra o CCR, confirmando a ideia de que
a qualidade glicídica será o fator-chave na relação com câncer. Vários estudos
demonstram o efeito protetor de hortaliças como brócolis, repolho, couve-flor
e couve-de-bruxelas no CCR. Esses alimentos possuem as substâncias químicas
indóis e isotiocianatos, que estimulam enzimas de desintoxicação ou redutoras
da atividade de enzimas hepáticas que convertem compostos ambientais em car-
cinógenos potentes. Isso facilita o entendimento de que o CCR representa uma
doença dos países ocidentais e industrializados nos quais o consumo de carnes,
gorduras e carboidratos é significativo. Dessa forma, há maior incidência nos Es-
tados Unidos, Canadá, Grã-Bretanha, países escandinavos, Dinamarca, Austrália
e Nova Zelândia3.
Ao que parece, o sedentarismo representa um fator de risco para o desenvol-
vimento e agravamento de uma série de doenças, incluindo as neoplasias ma-
lignas. Partindo desse pressuposto, a atividade física regular funcionaria como
fator protetor para o CCR. Os motivos pelos quais isso aconteceria seriam o
fato de provocar estímulo do sistema imunológico, o combate ao sobrepeso/
262
obesidade e a diminuição dos níveis plasmáticos de insulina. Por outro lado, o
excesso de peso está associado ao risco aumentado de CCR. Os estudos apon-
tam a obesidade como fator de risco justamente porque seriam aquelas pessoas
com hábitos de alta ingestão de calorias, açúcar, gorduras e sedentárias. Acre-
dita-se que o provável mecanismo esteja relacionado à hiperinsulinemia e ao
alto nível de fator de crescimento dependente de insulina (IGF-1) e de proteí-
nas que se ligam ao IGF-1 (IGFBP). Além de estar relacionada ao maior risco
de CCR, a obesidade parece estar também relacionada à maior mortalidade
nesse grupo de pacientes3.
Pesquisas apontam também o risco aumentado de CCR em indivíduos fuman-
tes e que fazem ingestão de bebida alcoólica em excesso. O tabagismo aumenta o
risco de desenvolvimento de várias doenças crônicas em relação aos indivíduos
não fumantes, além de possuir relação com o aparecimento de câncer no sistema
gastrointestinal. A ação do tabaco em CCR se dá em longo prazo. Estima-se que o
ato de fumar ao longo de 20 anos esteja significativamente ligado ao aparecimento
de pequenos pólipos, e quanto maior o tempo de exposição, maiores os pólipos;
além disso, idade > 35 anos favorece o aparecimento de carcinoma. A fumaça do
cigarro possui mais de 7 mil substâncias químicas, entre elas o níquel, um metal
considerado agente carcinogênico e cocarcinogênico, por atuar de maneira indire-
ta sobre o DNA, provocando a alteração na regulação da expressão de vários genes.
Estudos demonstram a influência das substâncias presentes no tabaco sobre o in-
testino grosso, podendo causar alterações nesse órgão, principalmente inflamação
e carcinogênese colorretal3.
As pesquisas mostram que há evidências suficientes de efeito carcinógeno do
álcool em regiões anatômicas do cólon e do reto. Porém, esse risco é de magnitu-
de moderada e de difícil explicação. Investigações epidemiológicas identificaram
elevação de risco da ordem de 40% para câncer colorretal entre indivíduos consu-
midores regulares de cerca de 50g de álcool por dia.
A relação entre câncer colorretal e doença inflamatória intestinal foi descrita
há décadas, e hoje as evidências são fortes de que esse grupo de pacientes tem risco
maior de desenvolver neoplasias colorretais. Esse risco parece maior para pacien-
tes com retocolite ulcerativa do que para aqueles com doença de Crohn.
3. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico histológico do câncer CCR é obtido geralmente por meio de
biópsias colhidas durante a endoscopia. A colonoscopia é o teste de diagnóstico
mais preciso e versátil para CCR, podendo localizar e biopsiar lesões no intestino
grosso, detectar lesões síncronas neoplásicas e remover pólipos. CCRs sincrônicos,
definidos como dois ou mais distintos tumores primários diagnosticados dentro
de seis meses de um CCR inicial, não motivado por extensão direta ou metástase,
263
ocorrem em 3% a 5% dos pacientes. A incidência é um pouco menor (aproximada-

mente 2,5%) quando pacientes com síndrome de Lynch são excluídos. A presença
de cânceres sincrônicos deve elevar o nível clínico de investigação para síndrome
de Lynch ou polipose associada ao MUTYH.
Quando vistas por via endoscópica, a grande maioria dos CCRs são massas
endoluminais que surgem da mucosa e se projetam para o lúmen. As massas po-
dem ser exofíticas ou polipoides. Sangramentos podem ser observados em lesões
friáveis, necróticas ou ulceradas. Uma minoria de lesões neoplásicas no trato gas-
trointestinal é relativamente plana ou deprimida e não polipoide. Os cânceres que
surgem de adenomas planos podem ser mais difíceis de visualizar por endoscopia
do que lesões polipoides, mas a sensibilidade da colonoscopia é superior à colono-
grafia por tomografia computadorizada (TC) também nessa situação4,5.
Entre pacientes assintomáticos, as taxas de falha de detecção de CCR por co-
lonoscopia por endoscopistas experientes variam de 2% a 6%, e os cânceres não
visualizados são mais frequentemente no lado direito do cólon6.
Os dados disponíveis sobre as taxas de falhas para CCR em pacientes sintomá-
ticos submetidos à colonoscopia são os seguintes:
• Em uma revisão sistemática e metanálise de 25 estudos de diagnóstico que

forneceram dados sobre 9.223 pacientes, com uma prevalência cumulativa
de CCR de 3,6% (414 cânceres), a sensibilidade da colonoscopia óptica para
detecção de CCR foi de 94,7% (178 de 188, IC 95% 90,0–97,2). Assim, a taxa
de erro foi de 5,3%5.
• Grandes estudos retrospectivos do Canadá e dos Estados Unidos6 utilizaram

bancos de dados para identificar pacientes diagnosticados com CCR que tive-
ram colonoscopia sem alterações realizada para qualquer indicação seis a ses-
senta meses antes do diagnóstico de CCR. Esses tumores de intervalo, perdidos
ou pós-colonoscopia representaram 6% a 9% de todos os CCRs nessas séries.
Outros estudos de CCR pós-colonoscopia (algumas vezes chamados de câncer
de intervalo) demonstraram uma relação inversa entre a incidência desses cân-
ceres e a experiência do endoscopista na detecção de adenomas.
Se um mau preparo do colón ou uma lesão obstrutiva impedir uma colonos-

copia completa no pré-operatório, todo o cólon residual deve ser examinado logo
após a ressecção. Na ausência de obstrução, onde a colonoscopia é incompleta,
opções adicionais incluem colonografia por TC ou câmera endoscópica (uma cáp-
sula de videoendoscopia aprovada para triagem de CCR), embora seu uso em pa-
cientes com sintomas sugestivos de CCR (por exemplo, anemia, sangramento retal,
perda de peso) seja controversa.
264
O exame de retossigmoidoscopia flexível geralmente não é considerado um
estudo diagnóstico adequado para um paciente com suspeita de CCR, a menos
que seja identificada uma massa palpável no reto. Nesses casos, uma colonosco-
pia completa ainda é necessária para avaliar o restante do cólon para pólipos e
cânceres sincrônicos. A colonoscopia completa é obrigatória para detectar cân-
ceres sincrônicos que estão presentes em cerca de 2% a 4% dos pacientes7,8. Se
isso não for possível no pré-operatório, a visualização completa do cólon deve
ser feita dentro dos primeiros meses após a ressecção curativa, ou deve ser reali-
zada colonografia por TC no pré-operatório.
A colonografia por TC fornece uma perspectiva endoluminal do cólon disten-
dido cheio de ar. A técnica utiliza tomografia convencional helicoidal ou, no caso
da colonografia por ressonância magnética, imagens de ressonância magnética ad-
quiridas com volume ininterrupto de dados, que emprega sofisticado software de
pós-processamento capaz de gerar imagens que permitam ao operador estudar as
paredes e o lúmen intestinal. A colonografia por TC requer uma preparação mecâ-
nica do intestino semelhante ao necessário para o enema baritado, uma vez que as
fezes podem simular pólipos. Resultados anormais na colonografia por TC devem
ser seguidos por colonoscopia para excisão e diagnóstico tecidual, e para lesões
menores, vigilância adicional com colonografia por TC. Revisões sistemáticas dos
estudos de triagem realizados em pacientes assintomáticos sugerem que tanto a
colonografia por TC quanto a colonoscopia têm rendimento diagnóstico similar
para detectar CCR e pólipos grandes. Portanto, é necessário comparar os bene-
fícios e custos dos dois procedimentos de acordo com outros fatores, sendo um
dos mais importantes a exposição à radiação, o que é particularmente importan-
te quando o exame necessita ser repetido periodicamente para acompanhamento
de lesões pequenas. Há controvérsia quanto ao tamanho do limiar de um pólipo
que indicaria a necessidade de colonoscopia (intervencionista) e polipectomia. A
colonografia por TC também tem a capacidade de detectar lesões extracolônicas,
o que pode explicar os sintomas e fornecer informações sobre estágio do tumor,
mas também pode gerar ansiedade e custo com investigação desnecessária. O de-
sempenho diagnóstico da colonografia por tomografia computadorizada foi di-
retamente comparado à colonoscopia no estudo SIGGAR9 (Grupo de Interesse
Especial em Radiologia Gastrointestinal e Abdominal), em que 1.610 pacientes
com sintomas sugestivos de CCR foram aleatoriamente designados para colonos-
copia (n = 1.072) ou colonografia por tomografia computadorizada (n = 538). O
endpoint primário foi a taxa de investigação colônica adicional após o procedi-
mento primário para detecção de CCR ou pólipos grandes (> 10mm). As taxas de
detecção de CCR e pólipos grandes foram de 11% para ambos os procedimentos.
A colonografia por TC não diagnosticou 1 dos 29 CCRs e a colonoscopia não
deixou de diagnosticar nenhum dos 55 casos. Todavia, pacientes submetidos à
265
colonografia por TC tiveram três vezes mais necessidade de complementar as in-

vestigações colônicas (30% versus 8%). Apenas um terço dos pacientes que foram
submetidos às investigações adicionais tiveram CCR ou um pólipo grande.
Os dados disponíveis sugerem que a colonografia por TC fornece sensibilidade
similar, sendo alternativa não invasiva à colonoscopia em pacientes com sintomas
sugestivos de CCR. Contudo, dado que a colonoscopia permite a remoção/bióp-
sia da lesão e quaisquer cânceres sincrônicos ou pólipos vistos durante o mesmo
procedimento, em nossa opinião, a colonoscopia continua sendo o padrão-ouro
para investigação de sintomas sugestivos de CCR.
A colonografia por TC é preferida ao enema de bário, em que o acesso à colo-
noscopia é limitado.
A PILLCAM® 2 é uma cápsula endoscópica para o cólon disponível para tria-
gem de CCR, tendo sido aprovada pelo Agência de Medicamentos na Europa
(EMA) e FDA dos EUA. Nos Estados Unidos, é aprovado para uso em pacientes
que tiveram um diagnóstico incompleto de colonoscopia.
Para o câncer retal, o estadiamento local detalhado no momento do diagnósti-
co é essencial para a definição do tratamento neoadjuvante. Além da distância exa-
ta da margem anal, é importante definir a extensão transmural do tumor local. A
ultrassonografia endoscópica é precisa para a determinação do estágio T do câncer
retal e pode ser utilizada como método para avaliação de tumores iniciais, devido à
alta precisão para diferenciar entre não invasivos e neoplasia invasiva10. O método
mais preciso para definir os estágios T avançados é a ressonância magnética. O
estadiamento local do câncer retal após a terapia neoadjuvante é menos confiável
em todos os métodos devido às alterações induzidas pela radiação. No câncer retal,
assim como no de cólon, devem ser descartadas metástases à distância. Cerca de
20% dos pacientes com câncer colorretal recém-diagnosticado apresenta metásta-
ses à distância.
O local mais comum de metástase é o fígado e, portanto, a avaliação hepática
por imagem deve ser feita em todos os pacientes com câncer colorretal. Em uma
metanálise de estudos prospectivos com 3.391 pacientes que não foram submeti-
dos ao tratamento, a sensibilidade da TC por paciente foi ligeiramente menor que
a da RM (83,6% vs. 88,2%)11. A ressonância magnética apresentou sensibilidade
significativamente maior que a TC para lesões menores que 10mm.
A sensibilidade da ultrassonografia abdominal para a detecção de metástases
hepáticas é menor do que a de outros métodos de estadiamento. Ela pode ser me-
lhorada com a ultrassonografia com contraste, com resultados semelhantes aos da
TC multislice em alguns estudos.
Os investigadores identificaram metástases pulmonares em 2,1% dos pacientes
recém-diagnosticados com câncer colorretal em um grande registro de câncer na
França12. A frequência foi quase três vezes maior para pacientes com câncer retal
do que para pacientes com câncer de cólon.
266
Com relação à prevalência de metástases pulmonares, uma TC de tórax em
pacientes com câncer retal localmente avançado parece justificada. Embora as
metástases distantes possam ser identificadas em outros órgãos, incluindo osso e
cérebro, nenhuma evidência justifica a investigação de rotina desses locais. Além
disso, os dados não suportam o uso rotineiro de PET-CT em pacientes sem suspei-
ta de doença metastática. Um estudo comparando PET-CT versus CT em pacien-
tes com metástases hepáticas elegíveis para ressecção hepática relatou redução da
taxa de laparoscopias fúteis, mas nenhum benefício na sobrevivência.
Vários marcadores séricos foram associados ao CCR, particularmente o an-
tígeno carcinoembrionário (CEA). Porém, todos esses marcadores, incluindo
CEA, apresentam baixa capacidade de detecção do CCR primário com baixa
sensibilidade para doença em estágio inicial. Uma metanálise13 concluiu que a
sensibilidade combinada do CEA para o diagnóstico de CCR foi de apenas 46%
(IC95% 0,45–0,47). Nenhum outro marcador tumoral convencional apresentou
maior sensibilidade diagnóstica, incluindo o antígeno CA 19-9. Além disso, a
especificidade do CEA também é limitada. A especificidade do CEA para o diag-
nóstico de CCR foi de 89% (IC95% 0,88–0,92). As causas não relacionadas ao
câncer com CEA elevado incluem gastrite, úlcera péptica, diverticulite, doen-
ça hepática, doença pulmonar obstrutiva crônica, diabetes e qualquer doença
aguda ou estado inflamatório crônico. Além disso, os níveis de CEA são signi-
ficativamente mais altos nos fumantes do que em não fumantes. Devido a esses
problemas, nem o CEA sérico nem qualquer outro marcador, incluindo CA 19-9,
deve ser usado como uma triagem ou teste de diagnóstico para CCR. No entan-
to, os níveis de CEA têm valor no acompanhamento de pacientes com CCR já
diagnosticado:
• Os níveis séricos de CEA têm utilidade prognóstica em pacientes com

CCR recém-diagnosticado.
• Pacientes com CEA sérico pré-operatório > 5ng/ml apresentam pior prog-
nóstico em comparação com aqueles com níveis mais baixos.
Níveis elevados de CEA no pré-operatório que não normalizam após a res-

secção cirúrgica implicam na presença de doença persistente e a necessidade de
avaliação adicional. Além disso, o acompanhamento seriado dos níveis de CEA
pós-operatório deve ser realizado como ferramenta de seguimento. Um aumento
do nível de CEA após cirurgia ressectiva é indicativo de doença recorrente e deve-se
solicitar imagens radiológicas/colonoscópicas para investigação.
Testes baseados no sangue para detecção precoce de CCR ou para monitorar
a recorrência pós-operatória estão em desenvolvimento ativo no momento. Entre
os concorrentes estão marcadores circulantes de DNA tumoral, o teste de Gemini
e de microRNAs.
267
4. RASTREAMENTO
Baseado na alta incidência e mortalidade e norteado pela fisiopatologia do
CCR, consideramos o rastreamento como medida efetiva de prevenção secundária
em saúde pública para detectar o CCR em pacientes assintomáticos e em estagios
iniciais, bem como suas formas precursoras. Vários estudos randomizados con-
trolados demonstraram menor mortalidade entre pacientes submetidos ao rastre-
amento do que entre aqueles que não o fazem14. O rastreamento do CCR não se
baseia apenas no uso de uma única estratégia de avaliação no tempo, mas em testes
repetidos ao longo da vida do paciente (rastreamento programático).
Várias estratégias estão disponíveis para rastrear pacientes com risco modera-
do de desenvolvimento CCR, incluindo exames de sangue oculto nas fezes isola-
damente ou em combinação com DNA nas fezes, endoscopia (sigmoidoscopia ou
colonoscopia flexível), exames radiológicos (colonografia por tomografia compu-
tadorizada [TC]) e teste de marcadores moleculares no sangue15.
Como diretrizes gerais para o rastreamento do CCR, temos:

1 - Pacientes com risco moderado para o desenvolvimento de CCR devem
começar o rastreamento aos 50 anos de idade, devendo ser considerados en-
tre 76 e 85 anos e sendo contraindicado após os 85 anos.
2 - Não existe uma “melhor” estratégia para o rastreamento do CCR; portanto, a
estratégia mais eficaz é aquela que o paciente puder seguir de forma consistente.
3 - Estratégias de rastreamento para CCR entre pacientes com risco moderado in-
cluem teste de sangue oculto nas fezes anualmente (com o uso de teste guaiaco
ou imunoquímicos altamente sensíveis) ou colonoscopia a cada dez anos. Se essas
estratégias forem recusadas, outras opções de rastreamento podem incluir sigmoi-
doscopia flexível, colonografia por TC ou teste de DNA no sangue ou nas fezes.
4 - Embora os danos de testes específicos variem bastante, os riscos gerais de
complicações decorrentes do rastreamento são relacionados principalmente
a colonoscopias (realizadas antecipadamente ou como acompanhamento de
outros testes de triagem positivos) e polipectomias; as demais estratégias têm
baixos riscos e semelhantes entre elas, mas quaisquer resultados alterados de
testes de rastreamento não invasivos necessitam de uma colonoscopia para
avaliar a anormalidade. Assim, todas as modalidades de triagem são associadas
às potenciais complicações da colonoscopia.
Baseados na U.S. Preventive, Services Task Force (2016)16, National Comprehen-

sive Cancer Network® (2015)17, Multi-Society Task Force (2008)18, American College
of Gastroenterology (2009)19, listamos os principais métodos de rastreio, bem como
268
a periodicidade recomendada por essas entidades para redução da mortalidade
por CCR em pacientes com risco moderado (pacientes acima de 50 anos de idade
e que não se enquadram no alto risco).
1 - Colonoscopia: a cada dez anos;
2 - Sigmoidoscopia flexível: a cada cinco anos;
3 - Sigmoidoscopia flexível + teste imunoquímico fecal (TIF): a cada dez anos
com TIF, ou Teste de Sangue Oculto nas Fezes (TSOF) anualmente (somente
recomendado pela U.S. Preventive Services Task Force);
4 - Colonografia por TC (colonoscopia virtual): a cada cinco anos (não reco-
mendada pelo NCCN);
5 - Teste de DNA nas fezes: anualmente ou a cada três anos (não recomenda-
do pelo NCCN);
6 - Teste Imunoquímico Fecal (TIF): anualmente;
7 - Teste de Sangue Oculto nas Fezes (TSOF): anualmente;
8 - Teste Septina 9 circulante (SEPT-9): não especificado ou sem validação
por guideline.
Recomenda-se rastreamento mais precoce e mais frequente para pacientes

com alto risco para CCR – histórico familiar importante de câncer colorretal
ou certos tipos de pólipos, histórico pessoal de doença inflamatória intestinal
(retocolite ulcerativa ou doença de Crohn), histórico familiar de síndrome de
câncer colorretal hereditário como polipose adenomatosa familiar ou síndrome
de Lynch, história pessoal de radioterapia prévia do abdome ou região pélvica,
além de pacientes com parente de primeiro grau no qual o câncer colorretal
ocorreu antes dos 60 anos de idade – nesse caso, a colonoscopia deve ser feita aos
40 anos ou 10 anos abaixo da idade do parente no qual o câncer se desenvolveu,
o que ocorrer primeiro20.
Atualmente, existem várias opções e fluxogramas de rastreamento em CCR.
Um rastreamento sólido e otimizado para se reduzir a incidência e a mortalida-
de é imperativo. Mais importante, precisamos alcançar altas taxas de participa-
ção e adesão a diferentes programas, buscando correção de todos os fatores de
confusão. Comparado com nenhuma triagem, geralmente todas as modalidades
de triagem são custo-efetivas21,22. Como os custos dos tratamentos para o CCR
avançado aumentaram, com ganhos proporcionalmente modestos na sobrevi-
vência, a relação custo-benefício da triagem melhorou, com muitas estratégias
tornando-se custo-efetivas nas populações de estudo.
269
Tabela 1. Recomendações de intervalos de rastreamento para redução da

mortalidade por câncer colorretal em pacientes em risco moderado.
U.S. National
American
Preventive Comprehensive Multi-Society
College of
Services Task Cancer Task Force
Gastroenterology
Force Network
Colonoscopia A cada 10 anos
Sigmoidoscopia
A cada 5 anos
flexível
A cada 10
Sigmoidoscopia
anos com tif Não recomendado
flexível + tif
ou tsof anual
Colonografia A cada 5 Não

A cada 5 anos
tomográfica anos recomendado
Anualmente
Não
Dna fecal ou a cada Recomendado Recomendado
recomendado
3 Anos
Tif Anualmente
Tsof Anualmente
Sept-9 Não validado
270
5. ESTADIAMENTO
O estadiamento do CCR, assim como de todos os tipos de câncer, deve ser
realizado para definição de tratamento e avaliação prognóstica. O sistema de es-
tadiamento mais utilizado atualmente é o TNM da American Joint Committee on
Cancer (AJCC), no momento em sua 8ª edição23, que abordaremos nesta seção.
Outras classificações foram bastante utilizadas no passado, como a classificação de
Duke ou o estadiamento de Astler-Coller.
Tabela 2. Estadiamento AJCC – 8ª edição.
T Tumor primário
TX O tumor não pode ser avaliado
T0 Nenhuma evidência de tumor primário

Carcinoma in situ, carcinoma intramucoso (envolvimento da lâmina
Tis
própria sem extensão através da mucosa muscular)
Tumor invade a submucosa (através da muscular da mucosa, mas não
T1
a muscular própria)
T3 Tumor invade através da muscular própria para os tecidos pericolorretais

Tumor invade* o peritônio visceral ou invade ou adere** ao órgão ou
T4
estrutura adjacente
Tumor invade* através do peritônio visceral (incluindo perfuração
T4a grosseira do intestino através do tumor e invasão contínua de tumor
através de áreas de inflamação na superfície do peritônio visceral)
T4b Tumor invade diretamente* ou adere** a órgãos ou estruturas adjacentes
* A invasão direta em T4 inclui a invasão de outros órgãos ou outros segmentos do colo como resultado da
extensão direta através da serosa, como confirmado no exame microscópico (por exemplo, invasão do cólon
sigmoide por um carcinoma de ceco) ou por câncer em localização retroperitoneal ou subperitoneal, invasão
direta de outros órgãos ou estruturas em virtude de extensão além da muscularis própria (isto é, respectiva-
mente, um tumor de parede posterior do cólon descendente que invade o rim esquerdo ou a parede abdominal
lateral ou o meio ou o câncer retal distal com invasão da próstata, vesículas seminais, colo do útero ou vagina).
** Tumor que adere a outros órgãos ou estruturas, grosso modo, é classificado em cT4b. Entretanto, se ne-
nhum tumor estiver presente na adesão, microscopicamente, a classificação deve ser pT1-4a, dependendo
da profundidade anatômica da invasão da parede. A classificação V e L deve ser usada para identificar a
presença ou ausência de invasão vascular ou linfática, enquanto o fator prognóstico da NP deve ser usado
para invasão perineural.
271
N0 Sem metástases para linfonodos regionais
Um a três linfonodos regionais positivos (tumor em linfonodos

N1 medindo 0,2mm), ou qualquer número de depósitos tumorais está
presente e todos os linfonodos identificáveis são negativos
N1a Um linfonodo regional é positivo
N1b Dois ou três linfonodos regionais são positivos
Nenhum linfonodo regional é positivo, mas há depósitos tumorais na

N1c subserosa, mesentério, tecidos pericólicos ou perirretais/mesorretais
não peritonealizados
N2 Quatro ou mais linfonodos positivos
N2a Quatro a seis linfonodos positivos
N2b Sete ou mais linfonodos positivos
MX Metástases não podem ser avaliadas
M0 Sem metástases à distância
Metástase em um ou mais locais ou órgãos distantes ou

M1
metástase peritonial
M1a Metástase em um local ou órgão sem metástase peritonial
M1b Metástase em dois ou mais locais ou órgãos sem metástase peritonial
Metástases na superfície peritonial são identificadas isoladamente ou

M1c
com outras metástases locais ou em órgãos
272
Estadiamento T N M
Estágio I T1,T2 N0 M0
Estágio IIB T4a N0 M0
Estágio IIC T4b N0 M0
Estágio IIIA T1,T2 N1/N1C M0
T1 N2a M0
Estágio IIIB T3-T4a N1/N1c M0
T2-T3 N2a M0
T1-T2 N2b M0
Estágio IIIC T4a N2a M0
T3-T4a N2b M0
T4b N1-N2 M0
IVA Qualquer T Qualquer N M1a
IVB Qualquer T Qualquer N M1b
IVC Qualquer T Qualquer N M1c
273
A última edição do TNM foi publicada em 2018 (8° edição do American Joint
Committee on Cancer) e houve poucas alterações em relação à anterior. Foram acres-
cidos: o estágio M1c em caso de carcinomatose peritoneal; micrometástases linfo-
nodais (> 0,2mm de diâmetro), ambas demonstrando mau prognóstico. Além disso,
a 8a edição reconhece alguns fatores que devem ser levados em consideração no mo-
mento de tomada de decisão, apesar de ainda não serem critérios formais. São eles:
• CEA sérico pré-operatório;
• Escore de regressão tumoral – analisa a resposta da doença após realização de
tratamento neoadjuvante;
• Invasão linfovascular e perineural;
• Instabilidade de microssatélites (é um bom fator prognóstico e preditivo da
falha de resposta à terapia com fluoropirimidina);
• Status de mutação do KRAS, NRAS e BRAF, já que mutações nesses genes
podem ser as responsáveis pela falta de resposta a agentes direcionados ao re-
ceptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR).
Os exames solicitados nos levarão a um estadiamento clínico. Já o estadiamen-

to pós-cirúrgico é chamado de estadiamento patológico (pT, pN, pM) e é oriundo
da análise da peça cirúrgica. Em casos de tratamento neoadjuvante, o estadiamen-
to cirúrgico pode ser diferente do clínico realizado antes da neoadjuvância, sendo
designado com um prefixo yp (ou seja, ypT, ypN).
O estadiamento clínico é composto por exame físico minucioso e exames de
imagem. No exame físico, devemos ter atenção especial à ascite, hepatomegalia e
linfadenopatia. O exame de imagem padrão-ouro é a TC de abdome e pelve, sem-
pre que possível antes do procedimento cirúrgico, sendo útil para avaliar extensão
regional do tumor, linfonodomegalia, metástases à distância e complicações rela-
cionadas ao tumor (por exemplo, obstrução, perfuração, fístula).
Os exames de imagem apresentam limitações para a identificação de lesões pe-
ritoneais pequenas, sendo difícil o diagnóstico de carcinomatose peritoneal nessa
situação. O uso rotineiro da TC de tórax também é controverso, não havendo até
o momento estudos que comprovem o benefício no estadiamento clínico. O alto
número de lesões indeterminadas identificadas na TC pode gerar a necessidade
de maior investigação. Porém, a baixa sensibilidade do raio-X de tórax em iden-
tificar metástase pulmonar torna a TC de tórax o exame mais indicado em um
estadiamento no CCR, principalmente no câncer de reto, em que a incidência da
metástase pulmonar é maior do que nos tumores de cólon.
6. SÍNDROMES HEREDITÁRIAS
Como já foi dito, a maioria dos casos de CCR é representada por sua forma
esporádica, constituindo aproximadamente 80% dos pacientes, e em 20% há uma
274
susceptibilidade hereditária à neoplasia. A epidemiologia da doença sugere que
fatores ambientais, provavelmente dietéticos, sejam as influências mais importan-
tes para a alta prevalência dessa doença em certos países, mas, em uma proporção
substancial de casos, os fatores genéticos também desempenham um papel signi-
ficativo. Aproximadamente 10% a 15% dos pacientes com câncer colorretal pos-
suem histórico familiar de câncer colorretal, sendo que 5% destes pacientes tem
início precoce da doença, antes dos 45 anos. A síndrome de CCR hereditário mais
característica é a polipose adenomatosa familiar (PAF), uma doença autossômica
dominante, caracterizada por um grande número de pólipos adenomatosos no
cólon (> 100), sendo responsável por 1% de todos os casos de câncer colorretal24.
Das formas hereditárias, a síndrome de Lynch é a mais frequente, sendo res-
ponsável por 20% a 30% dos casos associados à forma hereditária, equivalente a
3% a 5% de todas as neoplasias colorretais. Classicamente, a síndrome de Lynch
é uma doença autossômica dominante, sendo cinco vezes mais frequente que a
polipose adenomatosa familiar (PAF) e é decorrente da mutação de genes respon-
sáveis pelo sistema de reparo do DNA. O envolvimento colônico isolado ocorre na
síndrome de Lynch I, enquanto no subtipo II ocorre câncer colorretal associado a
outras neoplasias, como de endométrio, ovário, mama, estômago, intestino delga-
do, hepatobiliar, pâncreas, ureter e de pelve renal. A penetrância está em torno de
80%, ou seja, indivíduos que herdam essa mutação têm uma chance de desenvol-
vimento de CCR de aproximadamente 80%24.
Outras síndromes hereditárias raras com um aumento da susceptibilidade ao
câncer colorretal são poliposes hamartomatosas, incluindo a síndrome de Peutz-
-Jeghers e a polipose juvenil.
6.1. Polipose Adenomatosa Familiar (PAF)

A polipose adenomatosa familiar (PAF) é uma síndrome autossômica domi-
nante que predispõe ao câncer colorretal e é responsável por aproximadamente 1%
de todos os casos de câncer colorretal. A herança autossômica dominante significa
que cada descendente direto de um paciente portador de PAF tem 50% de chance
de herdar a alteração genética. Aproximadamente um terço dos pacientes acome-
tidos tem mutações no gene APC, ou seja, não herdada. De fato, 22% a 46% dos
casos são resultado de novas mutações sem uma associação familiar da doença24.
6.1.1. Característica clínica

A PAF é caracterizada pelo desenvolvimento de múltiplos pólipos adenoma-
tosos no cólon e reto, usualmente benignos durante a adolescência. O risco da
formação dos adenomas aumenta com a idade: cerca de 15% aos 10 anos e 90%
aos 30 anos. A média de idade do desenvolvimento dos pólipos é por volta dos
15 anos, embora haja a possibilidade de um pequeno grupo de pacientes não de-
senvolvê-los. Inicialmente são pólipos benignos que progridem para carcinoma
275
por volta dos 35 anos aproximadamente, cerca de 30 anos mais cedo que os
cânceres colorretais esporádicos. Os pólipos usualmente são menores que 1cm.
Eles podem ser pediculados ou sésseis, com histologia tubular, túbulo-vilosa ou
vilosa. O risco de câncer colorretal é proporcional ao tamanho e ao número de
pólipos. A distribuição do câncer colorretal nos portadores de PAF é semelhante
ao da população geral, predominando à esquerda. A PAF também está associa-
da a um número de lesões extracolônicas, benignas e malignas que surgem das
três camadas embrionárias. Geralmente as manifestações extracolônicas surgem
após as manifestações colônicas, porém é possível que tais lesões sejam a mani-
festação inicial da síndrome25;
6.1.2. Manifestações benignas extracolônicas

A maioria dessas manifestações tem pouco significado clínico, mas é útil no re-
conhecimento de indivíduos de famílias afetadas pela síndrome e na identificação
de novos casos sem história familiar da doença.
Cisto epidérmico: os cistos epidérmicos podem ocorrer em pacientes sem a
síndrome, porém, nesses indivíduos, eles se concentram no dorso. Nos portadores
de PAF, eles surgem em uma idade mais jovem, muitos anos antes do surgimento
dos pólipos colônicos. São caracterizados pela distribuição diferente, acometendo
principalmente a face, o couro cabeludo e as extremidades.
Hipertrofia congênita do epitélio pigmentado da retina: condição assintomá-
tica que serve para identificação de portadores de PAF assintomático. O achado
dessas lesões tem 68% de sensibilidade e 100% de especificidade no diagnóstico
de indivíduos com PAF. São hamartomas do epitélio pigmentado retiniano, ocor-
rendo bilateralmente. Também ocorrem na população geral; entretanto, têm loca-
lização unilateral.
Osteomas: também são lesões que auxiliam no diagnóstico de indivíduos assin-
tomáticos. Estão presentes nos ossos da face e do crânio. Anormalidades dentárias
estão presentes em 70% dos pacientes com PAF e incluem dentes supranumerá-
rios, atópicos ou fusionados. Podem ser encontrados nos ossos da face, mandíbula
e calota craniana.
6.1.3. Tumores extracolônicos

A - Tumores desmoides
São tumores malignos de comportamento benigno e de crescimento lento. Não
têm potencial metastático, embora causem grande morbidade e mortalidade
pela capacidade de envolvimento, compressão e erosão das estruturas adja-
centes. Acometem aproximadamente 10% dos pacientes portadores de PAF,
e a maioria – cerca de 70% – são intra-abdominais, sendo que, destes, 80%
276
encontram-se no mesentério do intestino delgado. Os 30% restantes acometem
a parede abdominal e outros sítios. Frequentemente surgem após o apareci-
mento dos pólipos intestinais. Alguns fatores de risco têm sido relacionados
com o desenvolvimento dos tumores desmoides. O trauma cirúrgico é o prin-
cipal deles. Oitenta e cinco por cento dos tumores intra-abdominais surgem
cerca de cinco anos após procedimentos abdominais, sejam abertos ou por
laparoscopia. Os tumores podem ser assintomáticos ou apresentarem-se como
volumosas massas, provocando dor abdominal, obstrução intestinal, fístulas,
trombose venosa profunda, obstrução urinária ou hemorragia26.
B - Neoplasias no tubo digestivo superior

Incluem pólipos de glândulas fúndicas, antro gástrico e duodenal. Os pólipos
de glândulas fúndicas ocorrem em 50% dos portadores de PAF. Tendem a se
acumular no corpo e fundo do estômago e podem surgir antes dos pólipos in-
testinais. São de natureza hamartomatosa e desprovidos de potencial maligno.
Os pólipos duodenais são adenomas com potencial displásico, sendo assim,
condição pré-maligna. São encontrados na maioria dos portadores de PAF e
surgem, em média, 10 a 20 anos após os pólipos intestinais. A polipose duo-
denal é comum, porém a incidência de adenocarcinoma duodenal na região
periampular é de 1% a 5%. A polipose do trato digestivo superior geralmente é
assintomática e o aparecimento de sintomas sugere transformação maligna no
duodeno ou na ampola duodenal. O câncer periampular é a segunda neoplasia
maligna mais comumente diagnosticada nos portadores de PAF e é responsá-
vel por uma em cada cinco mortes pela doença. Por essa razão, todo paciente
com diagnóstico de PAF deve ser submetido à EDA para identificação de lesões
associadas do trato digestivo superior24;
C - Neoplasias hepatobiliares
São lesões menos comuns e acometem um pequeno número de pacientes com PAF.
Incluem hepatocarcinoma, adenocarcinoma pancreático e colangiocarcinoma;
D - Carcinomas da tireoide
Há um elevado risco de carcinomas bem diferenciados da tireoide, particular-
mente em mulheres jovens. Como nas formas esporádicas, estes tumores têm
bom prognóstico;
E - Síndrome de Gardner
É o termo usado para descrever os pacientes portadores de PAF com um fenó-
tipo distinto, cuja característica é a associação com osteomas, cistos epidérmi-
cos e fibromas dérmicos;
277
F - Síndrome de Turcot
Refere-se à associação de pólipos colorretais e a presença de tumores do sis-
tema nervoso central, apresentando-se em dois tipos. O tipo 1 corresponde
a pacientes com tumores do sistema nervoso central (usualmente gliomas) e
adenomas colorretais sem polipose. Manchas de pele tipo “café com leite” po-
dem ser encontradas. O tipo 2 é menos comum e inclui pacientes com medu-
loblastoma em associação com polipose colônica, mais característico de PAF.
6.1.4. Bases genéticas

A principal alteração genética dos portadores de PAF é a mutação no gene
APC (Adenomatous polyposis coli). Ele é classificado como gene de supressão tu-
moral, uma vez que a inativação de ambos os alelos resulta em crescimento celular
desordenado e incontrolável. Os portadores de PAF apresentam mutação em um
dos alelos herdados. Existem mais de 300 mutações catalogadas do APC e as mais
comuns resultam em inserções ou deleções. Há uma correlação clara entre a alte-
ração genotípica (tipo e localização) e as características clínicas, ou fenótipo, dos
portadores de PAF. As correlações entre genótipo e fenótipo descritas em vários
estudos sugerem que a localização da mutação não é o único determinante do
fenótipo e que outros fatores genéticos e ambientais contribuem para expressão
clínica da doença. No futuro, poderemos direcionar o tratamento integralmente
baseado nas informações genotípicas27.
Uma entidade fenotipicamente semelhante à PAF atenuada não relacionada,
porém, à mutação do gene APC, foi recentemente descrita. Tem característica
autossômica recessiva e os loci de mutações residem no gene homólogo MutY
(MYH), denominada MAP (polipose associada ao gene MutY homólogo).
6.1.5. Diagnóstico
O diagnóstico de PAF clássica pode ser feito endoscopicamente pela identifica-
ção de centenas a milhares de pólipos distribuídos pelos cólons e reto. Alterações
benignas como cistos epidérmicos e hipertrofia congênita do pigmento retiniano
presentes ao exame físico servem para reforçar o diagnóstico de PAF. Os pacientes
com essa condição devem ser investigados com endoscopia digestiva alta para o
diagnóstico de pólipos no estômago e duodeno. A incidência de pólipos duodenais
nos pacientes com PAF varia de 80% a 100%, sendo a maioria nas primeiras e se-
gundas porções do duodeno, especialmente na região periampular.
O diagnóstico genético pré-sintomático nos indivíduos de risco é possível pela
detecção direta da mutação do APC. Os testes requerem amostra sanguínea, na qual
o DNA de linfócitos periféricos é testado. A identificação de indivíduos sem mu-
tações no APC remove a necessidade de rastreamento anual, uma vez que a chan-
ce de desenvolvimento de câncer nesse indivíduo é a mesma da população geral.
278
Tradicionalmente, a avaliação clínica do indivíduo de risco é feita por completa his-
tória pessoal e familiar, exame físico detalhado, retossigmoidoscopia (RSC) flexível
anual e colonoscopia quando houver o diagnóstico de pólipos. Nos indivíduos po-
sitivos para mutações no APC, a RSC flexível anual deve ser iniciada aos 10 anos.
Somente 15% dos portadores de mutações no APC desenvolverão pólipos intestinais
aos 10 anos. Aos 20 anos, aproximadamente 75% dos portadores já apresentam po-
lipose. Aos 30 anos, 90% dos portadores apresentam PAF e, sem intervenção, 100%
dos pacientes desenvolverão câncer colorretal na quarta década de vida.
Não há consenso na literatura sobre rastreamento das outras condições pa-
tológicas associadas à PAF. Sugere-se que devam ser investigadas com o apare-
cimento de sintomas.
O diagnóstico diferencial de PAF deve ser feito com câncer colorretal hereditário não
polipose (síndrome de Lynch), síndrome de Peutz-Jeghers e polipose familiar juvenil.
6.1.6. Tratamento
Todo portador de PAF precisa de tratamento cirúrgico. Sabendo-se que 5%
dos portadores de PAF desenvolvem câncer colorretal em torno dos 20 anos e
que quase todos os pacientes desenvolverão câncer na quinta década, a colectomia
profilática deve ser praticada em um período curto após o diagnóstico clínico de
PAF. Dois objetivos devem ser perseguidos no tratamento cirúrgico de PAF: 1)
Toda mucosa colorretal de risco deve ser removida; 2) Sempre que possível, a ma-
nutenção da continência fecal deve ser tentada24.
A preservação da função esfincteriana pode ser alcançada por duas técnicas:
colectomia total com ileorretoanastomose e a proctocolectomia total restaurativa
(PTR). A colectomia total com ileorretoanastomose (conduta de exceção) é reser-
vada para pacientes que apresentam poucos pólipos retais (PAF atenuado) e que
estão dispostos a submeter-se a longos períodos de observação, com exames en-
doscópicos a cada seis meses. Os defensores dessa técnica argumentam que poucos
portadores de PAF morrem por câncer retal após a operação, sendo o desenvolvi-
mento de tumores no trato digestivo superior à principal causa de óbito, e que os
pólipos retais são de fácil tratamento. Por outro lado, cerca de 16% dos pacientes
submetidos à colectomia total necessitarão de protectomia devido ao surgimento
de um número elevado de pólipos, impedindo um acompanhamento adequado e
seguro. A proctocolectomia total restaurativa (reconstrução com bolsa ileal em J
associada à anastomose íleo-anal) é o tratamento padrão. Esse procedimento eli-
mina a possibilidade de câncer retal e preserva a função esfincteriana, propiciando
qualidade de vida satisfatória. Nyam et al. reportaram uma série de 187 pacientes
portadores de PAF submetidos à proctocolectomia total restaurativa na Mayo Cli-
nic, evidenciando mediana de quatro evacuações diárias, sendo que apenas 2% dos
pacientes tiveram qualidade de vida prejudicada relacionada à função intestinal24.
279
Pacientes submetidos à PTR não estão imunes ao desenvolvimento de pólipos

peri-anastomose ou na própria bolsa ileal. Após anastomose íleo-anal utilizando
a técnica de duplo grampeamento, um pequeno anel de mucosa retal permanece
e pode dar origem a pólipos. A forma de contornar esta situação é a realização
da mucosectomia, em que a mucosa do reto distal e do canal anal proximal são
removidas, preservando-se a musculatura esfincteriana. Mesmo com esse proce-
dimento, o seguimento endoscópico da bolsa ileal está indicado, pois o risco de
desenvolvimento de pólipos na bolsa é de 7% em cinco anos, 35% em dez anos e
75% em 15 anos.
6.2. Síndrome de Lynch

Na síndrome de Lynch, as neoplasias tendem a ocorrer preferencialmente no
cólon direito (60% a 70% ocorrem proximais à flexura esplênica) e mais preco-
cemente (por volta dos 45 anos), ao contrário do que ocorre na forma esporádi-
ca, diagnosticada em pacientes com média de 65 anos e predominante no cólon
esquerdo. Têm ainda taxa aumentada de tumores metacrônicos e sincrônicos
(20%)24. Em decorrência da ausência de sinais clínicos que possam predizer a sus-
cetibilidade à síndrome de Lynch, a história familiar tem sido o método principal
em identificar pacientes de risco. Em 1990, o GCI (The International Collaborative
Group on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer) criou os critérios de Amster-
dam II com a finalidade de identificar as famílias de risco (tabela 3).
Tabela 3. Critérios de Amsterdam II.
A identificação clínica da síndrome de Lynch requer três ou mais parentes

com neoplasia associada à síndrome (CCR ou câncer de endométrio, intestino
delgado, ureter ou pelve renal), mais o seguinte:
Um paciente acometido deve ser parente de primeiro grau dos outros;
Duas ou mais gerações sucessivamente acometidas;
Um indivíduo ou mais afetado com diagnóstico em idade inferior a 50 anos;
FAP excluído com qualquer dos casos de CCR;
Tumores examinados histologicamente.
280
Apesar do crescente conhecimento das bases genéticas da síndrome de Lynch,
ainda não está completamente estabelecido um algoritmo para teste genético em
pacientes de risco. Muitos autores advogam que o teste inicial para identificação
dessa síndrome seria a pesquisa de instabilidade de microssatélite (MSI). Diante
disso, o Instituto Nacional de Câncer Americano (National Cancer Institute – NCI)
desenvolveu os critérios de Bethesda durante a conferência de consenso realizada
em 1997 (tabela 4). Esse consenso sugere que pacientes que apresentem tais cri-
térios devam ser submetidos à pesquisa de instabilidade de microssatélite para o
diagnóstico de Lynch.
Tabela 4. Critérios de Bethesda, 1997.
Câncer em famílias que preenchem o critério de Amsterdam
Dois tumores relacionados à síndrome de Lynch, incluindo CCR sincrônico

ou metacrônico, ou associado com câncer extracolônico (endométrio,
gástrico, hepatobiliar, de intestino delgado ou carcinoma de células
transicionais de ureter ou pelve renal);
CCR e um parente de primeiro grau com CCR ou câncer extracolônico
associado à síndrome de Lynch, ou adenoma colorretal com um dos
cânceres diagnosticados em idade inferior a 50 anos e o adenoma
diagnosticado em idade inferior a 40 anos;
CCR ou carcinoma de endométrio em idade inferior a 45 anos;
CCR localizado em cólon direito com um padrão indiferenciado (sólido,

cribiforme) ao exame histopatológico em idade inferior a 45 anos;
CCR com células em anel de sinete em idade inferior a 45 anos;
Adenoma colorretal em idade inferior a 40 anos.
281
6.2.1. Bases genéticas

As mutações genéticas que causam síndrome de Lynch estão no DNA dos ge-
nes da classe MMR (mismatch repair genes – reparadores de mau pareamento), que
corrigem erros durante a replicação do DNA. Entre os vários genes que participam
do sistema de reparo do DNA, as mutações que ocorrem nos genes MLH1 e MSH2
são responsáveis por 90% das mutações detectadas na síndrome de Lynch. Muta-
ções do gene MSH6 foram encontradas em algumas famílias e raras mutações nos
genes PMS1 e PMS2 foram descritas28.
6.2.2. Rastreamento
O GCI29 recomenda a seguinte vigilância para indivíduos sob risco: colonoscopia
inicial aos 25 anos ou cinco anos antes do diagnóstico de câncer mais jovem na famí-
lia, que deve ser repetida a cada 1–3 anos. O rastreamento sugerido pela Sociedade
Americana de Cirurgiões de Cólon e Reto (American Society of Colon and Rectal
Surgeon)30 é: em pacientes com história familiar para síndrome de Lynch, a colonos-
copia deve ocorrer a cada dois anos entre os 21 e 40 anos, e após os 40, anualmente.
Para cânceres extracolônicos, como no caso do câncer de endométrio, não há um
consenso. O Consórcio de Estudos Genéticos para Câncer (Cancer Genetics Studies
Consortium)31 recomenda ultrassonografia transvaginal e biópsia aspirativa endo-
metrial a partir dos 25-35 anos, repetidas anualmente. O uso combinado dessas me-
didas demonstrou uma sensibilidade de 82% a 97% e boa especificidade na detecção
do câncer endometrial. A ultrassonografia transvaginal também pode ser usada no
rastreamento do câncer de ovário. Endoscopia digestiva alta pode ser usada naqueles
com história familiar de câncer gástrico ou que vivem em área de grande incidência.
Para famílias com história de câncer de pelve renal ou ureteral, a análise urinária, a
citologia oncótica urinária e a ultrassonografia podem ser usadas na avaliação do
trato urinário superior.
6.2.3. Tratamento
A indicação de tratamento na síndrome de Lynch é mais complexa que na PAF
pelo envolvimento de mais genes na síndrome, pela menor penetrância e pela va-
riada expressão clínica. O planejamento do tratamento é baseado na divisão dos
pacientes em três grupos: 1) Pacientes com diagnóstico de síndrome de Lynch
confirmado que apresentam câncer colorretal; 2) Pacientes com Lynch confirmada
mas sem câncer e 3) Pacientes de risco para Lynch, mas que não têm condições
de realizar o teste genético de predisposição24,32. O primeiro grupo (pacientes com
CCR com diagnóstico confirmado de Lynch) deve ser tratado por colectomia total
com anastomose íleo-retal devido à alta incidência de CCR metacrônico (mais de
40% em dez anos). Esses pacientes devem ser acompanhados por meio de exame
endoscópico do coto retal remanescente por conta do risco aumentado de câncer.
282
Nos casos em que há tumor retal sem tumor colônico (raridade), pode ser reali-
zada a proctocolectomia total com anastomose íleo-anal com bolsa ileal em J. No
segundo grupo, que é composto por pacientes sabidamente portadores do defeito
genético herdado e sem câncer, existe controvérsia na realização ou não de uma
colectomia total profilática (com anastomose ileorretal), pois, como a penetrância
do gene que causa a doença está entre 80% e 90%, um grupo de pacientes seria
operado desnecessariamente. Há uma tendência mundial em não realizar cirurgia
profilática, sendo a conduta mais aceita o seguimento rigoroso com colonoscopia
anual ou bianual, iniciando-se na idade de 25 anos, além de endoscopia digestiva
alta e exames de imagem abdominal e pélvica. Para pacientes pós-menopausa ou
que já cumpriram sua atividade reprodutora, a profilaxia cirúrgica por meio da
histerectomia total abdominal com salpingooforectomia bilateral pode ser ofere-
cida, mas não há evidências científicas estabelecidas de sua eficácia.
O terceiro grupo (os que não têm condições de realizar o teste genético por
algum motivo) deve ser subdividido em pacientes com e sem câncer. Nos pacientes
sem câncer que não sabem se são ou não portadores do defeito genético herdado,
cirurgias profiláticas não devem ser indicadas, e sim seguimento rigoroso com
exames periódicos, como se todos fossem portadores da síndrome de Lynch. Esse
seguimento é feito apesar de sabermos que metade dos indivíduos de uma mesma
família não terá o defeito genético, de acordo com a herança mendeliana clássica
para doença genética autossômica dominante, com um dos pais heterozigoto. Já
os que têm câncer devem ser tratados de modo individualizado, de acordo com o
sítio da lesão, respeitando os princípios de cirurgia oncológica33.
6.3. Poliposes Hamartomatosas Familiares (PHF)

Encerram um grupo de doenças autossômicas dominantes caracterizadas pelo
desenvolvimento de pólipos hamartomatosos ao longo do trato gastrointestinal.
Hematoquezia e anemia ferropriva são complicações típicas.
6.3.1. Polipose juvenil familiar

Caracteriza-se pelo aparecimento de dez ou mais pólipos hamartomatosos (ju-
venis), predominando no cólon. Costuma se manifestar entre 4 e 14 anos de idade.
Alguns pólipos adquirem focos adenomatosos, apesar da natureza hamartomatosa
das lesões. A síndrome de Cowden é uma polipose juvenil familiar associada a
pólipos hamartomatosos em pele e mucosas, além de outros tumores faciais, orais
e da hiperceratose palmo-plantar.
6.3.2. Síndrome de Peutz-Jeghers

Numerosos pólipos dispõem-se ao longo de todo o trato gastrointestinal, as-
sociando-se a manchas melanóticas na pele e mucosas. Os hamartomas dessa
283
síndrome diferem dos pólipos juvenis por possuírem tecido muscular liso em con-
tinuidade com a muscular da mucosa, envolvendo o tecido glandular – são os póli-
pos de Peutz-Jeghers (esses tipos de pólipos raramente podem ser encontrados de
forma isolada e sem os demais componentes da síndrome). Os pólipos costumam
predominar no intestino delgado, podendo levar a uma intussuscepção. Há tam-
bém um aumento no risco de cânceres extraintestinais – essas neoplasias (como
os carcinomas de pâncreas, mama, ovário e útero) chegam a acometer até 50% dos
indivíduos portadores dessa síndrome. Um aumento no risco de adenocarcinoma
de intestino delgado e de câncer colorretal também é evidenciado nesses pacientes
(podem surgir focos adenomatosos nos hamartomas da síndrome).
6.3.3. Cronkhite-Canadá
Polipose hamartomatosa gastrointestinal difusa, associada à hiperpigmentação
cutânea, alopecia e distrofia do leito ungueal. É uma síndrome não hereditária.
6.3.4. Doença de Cowden (DC)

Caracteriza-se por múltiplos hamartomas de origem endo, ecto e mesodérmi-
ca; sua tríade dermatológica clássica compõe-se de tricolenomas faciais múltiplos,
fibromas orais e ceratoses sacrais benignas. Afeta múltiplos órgãos e é associada a
vários graus de degeneração maligna das mamas, tireoide e cólon, entre outros. O
gene de suscetibilidade para o diagnóstico foi designado PTEN (Phosphatase and
Tensin Homologue Deleted on Chromosome 10).
7. TRATAMENTO DO CÂNCER DE CÓLON

7.1. Tratamento cirúrgico
Em termos gerais, o tratamento cirúrgico do câncer de cólon tem como objetivo
a cura ou o controle local da doença, o que pode ser obtido na maioria dos casos.
Além disso, a evolução das técnicas cirúrgicas, anestésicas e de manejo perioperató-
rio reduziu sensivelmente a morbidade e acelerou o tempo de recuperação.
A ressecção colônica deve ser planejada de acordo com estágio clínico e locali-
zação do tumor. Técnicas minimamente invasivas devem ser empregadas sempre
que possível de modo a garantir ressecção completa com margens satisfatórias
(5cm) e a amostragem linfonodal mínima de 12 linfonodos. Exceção à regra são
os tumores intramucosos (Tis) ou com mínima invasão da submucosa (< 1000
micra), bem diferenciados e sem invasão linfovascular. Nesses casos, a possibili-
dade de metástase linfonodal é muito baixa, sendo a ressecção endoscópica com
margens livres uma opção terapêutica aceitável.
Para tumores com invasão profunda da submucosa ou além desta (> 1.000 micra
de invasão), faz-se necessária a ressecção segmentar do cólon considerando a drena-
gem linfática correspondente.
284
Tumores com invasão de órgãos adjacentes (T4b) requerem ressecção em blo-
co da estrutura acometida por contiguidade a fim de garantir margens livres de
ressecção. Essas cirurgias alargadas devem ser realizadas por equipes treinadas e
em centros de referência, e por vezes requerem reconstruções complexas de vias
urinárias ou de estruturas vasculares. Recentemente vem sendo estudada a terapia
neoadjuvante com quimioterapia para tumores de cólon localmente avançados.
Embora essa abordagem ainda não tenha sido estabelecida como padrão de tra-
tamento, resultados promissores em relação ao aumento de ressecabilidade foram
apresentados em 2019 no estudo FOxTROT34. Nesse estudo, que randomizou
1.052 pacientes, a taxa de cirurgia incompleta (R1 ou R2) foi reduzida de 10% para
5% no grupo que recebeu quimioterapia pré-operatória (p= 0.0001). Apesar de
bem tolerado, o tratamento neoadjuvante não reduziu significativamente a taxa de
recidiva local em dois anos (14% versus 18%).
A ressecção oncológica do tumor de cólon envolve os seguintes passos:

a) Inventário: inspeção da cavidade com atenção para os achados de ascite,
implantes peritoneais, metástases viscerais, tumores sincrônicos, expressão se-
rosa, linfonodomegalias e extensão às estruturas adjacentes;
b) Identificação e controle vascular: recomenda-se a ligadura vascular na ori-
gem dos vasos que drenam a região colônica de interesse (linfadenectomia D2,
segundo a escola japonesa – figura 1);
c) Mobilização colônica: deve ser realizada respeitando os planos embrioló-
gicos do retroperitônio e das retrocavidades epiploicas, permitindo a excisão
total do mesocólon do segmento acometido e a mobilização necessária à anas-
tomose sem tensão;
d) Secção colônica: realizada com margem mínima de 5cm proximal e dis-
tal ao tumor;
e) Anastomose primária: segmentos anastomosados devem estar bem vas-
cularizados e sem tensão, seguindo os princípios fundamentais das anasto-
moses gastrointestinais. Entre segmentos de mesmo diâmetro, a anastomose
término-terminal é recomendada. Em caso de diâmetro discrepante, deve-se
realizar anastomose látero-lateral. Anastomoses manuais ou mecânicas são
igualmente seguras; entretanto, na via minimamente invasiva, as anastomo-
ses mecânicas têm o potencial de reduzir o tempo cirúrgico e da contamina-
ção intraoperatória;
f) Revisão e fechamento: etapa na qual são verificadas vascularização e her-
metismo da anastomose, hemostasia da cavidade, presença de hérnia interna
ou potenciais sítios de hérnia. O fechamento da aponeurose deve ser realizado
utilizando material monofilamentar inabsorvível (polipropileno) ou de absor-
ção lenta (PDS). Incisões de trocarter > 10mm devem ser sempre fechados;
285
Na cirurgia convencional, ao inventário, usualmente segue-se a palpação e a

mobilização colônicas (antes do controle vascular); entretanto, mesmo na cirurgia
aberta recomenda-se o controle vascular o quanto antes, de modo a delimitar o
segmento a ser ressecado e possivelmente evitando a disseminação hematogênica
durante a manipulação tumoral.
Figura 1. Imagem esquemática ilustrando os níveis de linfadenectomia

correspondentes a cada segmento do cólon: em vermelho, linfonodos
pericólicos (D1); em azul, linfonodos do tronco vascular (D2); em amarelo,
linfonodos centrais (D3); em branco, linfonodos periaórticos (D4); em verde,
linfonodos pélvicos laterais.
Adaptado de Hashiguchi Y et al. Int J Clin Oncol. 2020;25(1):1-42.
286
7.1.1. Colectomia, videolaparoscopia e robótica
Em relação ao CCR, três grandes estudos de fase III asseguraram o papel da
técnica videolaparoscópica no tratamento do câncer colorretal:
• No estudo COST35 americano, foram randomizados 872 pacientes entre res-
secção aberta e videolaparoscópica, e encontrou-se resultado semelhante para
todos os estágios em termos de sobrevida global (SG), sobrevida livre de do-
ença (SLD), taxa de recidiva local e à distância, mortalidade operatória e com-
plicações cirúrgicas. O grupo da videolaparoscopia apresentou menor tempo
médio de internação (cinco versus seis dias, valor de p < 0,001), e maior tempo
cirúrgico (150 minutos vs. 95 minutos, valor de p < 0,001);
• No estudo britânico CLASSIC36, foram randomizados 794 pacientes com cân-
cer de cólon e reto entre ressecção videolaparoscópica e aberta, em uma pro-
porção de 2:1. Houve 29% de taxa de conversão para operação aberta. Assim
como no estudo anterior, as taxas de complicações cirúrgicas e de mortalidade
nos dois grupos foram semelhantes, com tempo de internação menor e tempo
operatório mais longo no grupo de videolaparoscopia;
• Em um terceiro estudo, intitulado COLOR37, foram randomizados 1.248
pacientes com câncer de cólon direito ou esquerdo, entre ressecção aberta
e videolaparoscópica, tendo como objetivo primário avaliação da SLD em
três anos. Embora os resultados de sobrevida ainda não estejam consolida-
dos, os dois grupos foram equivalentes no número de linfonodos resseca-
dos e em margens negativas. O grupo de ressecção videolaparoscópica teve
menor perda sanguínea, reinício de alimentação oral mais precoce e menor
tempo de internação, às custas de maior tempo operatório (202 minutos vs.
170 minutos).
Esses três grandes estudos consolidaram o papel da videolaparoscopia no tra-

tamento do câncer colorretal. Também estabeleceram uma curva de aprendizado
de aproximadamente 20 casos para que os cirurgiões estejam habilitados a utilizar
essa técnica com segurança.
Um quarto estudo, dessa vez conduzido na Austrália e Nova Zelândia38, ran-
domizou cerca de 600 pacientes entre colectomia videolaparoscópica ou aberta,
excluindo tumores de reto e de cólon transverso, sem encontrar diferença em so-
brevida global ou sobrevida livre de doença em cinco anos. Esse estudo ainda
apresentou resultados de qualidade de vida39 que favoreceram o braço da video-
laparoscopia de maneira significativa em todos os três momentos do pós-operató-
rio avaliados (dois dias, duas semanas e dois meses após a intervenção). Entretanto,
a taxa de conversão foi de 14,6%, e nos pacientes convertidos para cirurgia aberta,
o tempo cirúrgico foi mais longo e houve maior taxa de complicações infecciosas
nos pacientes com cirurgia convertida40.
287
As plataformas de cirurgia robótica vêm sendo desenvolvidas para superar

as limitações intrínsecas dos equipamentos laparoscópicos, combinando alguns
benefícios da cirurgia aberta e da laparoscopia, permitindo movimentos natu-
rais dentro de um campo estreito e fornecendo um campo tridimensional de
visão controlado pelo cirurgião, e já são uma realidade nos grandes centros. In-
felizmente, a literatura é escassa para comparações de resultados oncológicos
de longo prazo. Um grupo holandês realizou um estudo prospectivo comparan-
do 378 pacientes submetidos à ressecção robótica ou laparoscópica para câncer
colorretal estágio I-III, não encontrando diferença estatisticamente significativa
entre os grupos robótico e laparoscópico quanto a margens livres, número de
linfonodos ressecados ou taxa de recorrência com um seguimento mediano de
15 meses41. Um estudo retrospectivo coreano comparou resultados de colecto-
mia direita aberta, laparoscópica e robótica e encontrou maior tempo cirúrgico e
maior custo nos procedimentos robóticos. A via robótica demonstrou ter menor
tempo de recuperação em comparação à cirurgia aberta, mas não em relação à
via laparoscópica42. Um estudo utilizando a base de dados do Colégio America-
no de Cirurgiões comparou 11.477 procedimentos laparoscópicos e robóticos e
encontrou maior tempo cirúrgico na via robótica. Entretanto, houve redução de
um dia de internação, em média.
Um benefício potencial da cirurgia robótica nas colectomias é a maior facilida-
de para realização de anastomose ileocólica intracorpórea, que parece conferir be-
nefícios nos desfechos clínicos comparada à anastomose extracorpórea. Em 2017,
uma revisão sistemática comparou anastomose intracorpórea versus extracorpó-
rea em colectomias direitas laparoscópicas, incluindo um estudo randomizado e
11 retrospectivos em um total de 1.492 pacientes, concluindo que a anastomose
intracorpórea relacionou-se à diminuição da infecção de sítio cirúrgico e à redu-
ção da morbidade geral de curto prazo em 20%, sem diferença em taxa de fístula
ou de mortalidade43.
A anastomose intracorpórea requer menos mobilização do cólon e menor in-
cisão para retirada da peça, que pode ser feita no hipogástrio (Pfannestiel) ou fora
da linha mediana, reduzindo a possibilidade de hérnias, que chegam a 20% nas
anastomoses extracorpóreas. Entretanto, requer maior destreza em sutura laparos-
cópica e, por isso, pode ser facilitada com uso de plataforma robótica.
7.1.2. Extensão da linfadenectomia

A última edição da AJCC/TNM recomenda que junto ao espécime cirúrgico seja
ressecado um número mínimo de 12 linfonodos para o estadiamento linfonodal44.
Recomendamos, todavia, que a linfadenectomia seja guiada não pelo número de
linfonodos, mas pelas estações linfonodais de interesse, como bem demonstrado na
Classificação Japonesa do Câncer Colorretal (figura 1). Alguns estudos demonstram
que no câncer colônico o aumento da radicalidade traduz-se em ganho de sobrevida.
288
Hohemberger et al., da Universidade de Erlangen, em 2009, publicaram a padroni-
zação da excisão completa do mesocólon associado à ligadura vascular central, com
redução da recidiva em cinco anos de 6,5% para 3,6%45.
Posteriormente, a técnica foi também adaptada à cirurgia minimamente in-
vasiva, com resultados oncológicos equivalentes46, mas não existem estudos pros-
pectivos randomizados comparando a linfadenectomia estendida à convencional.
Na ausência desses estudos, nossa conduta é a linfadenectomia D2 com ligadura
próximo à origem da artéria nutridora (isto é, aproximadamente 1cm da origem
do tronco vascular) de modo a garantir radicalidade sem comprometer o plexo au-
tonômico durante as colectomias esquerdas ou o tronco vascular da mesentérica
superior nas colectomias direitas.
7.1.3. Colectomia direita videolaparoscópica

A colectomia direita será indicada para os tumores localizados na válvula
ileocecal, ceco e cólon ascendente até o nível da flexura hepática, e seguirá a
padronização técnica descrita a seguir:
1) Incisão transumbilical e inserção de trocater de 10-11mm pela técnica aber-
ta ou agulha de Veress;
2) Insuflação de CO2 na cavidade até 14-15mm de pressão;
3) Inserção da ótica de 30 graus e realização de inventário da cavidade;
4) Em caso de presença de carcinomatose peritoneal ou ascite, haverá a realiza-
ção de biópsia ou coleta de líquido para citologia de células neoplásicas;
5) Serão utilizados três ou quatro canais de trabalho adicionais (portais), con-
forme a necessidade, para inserção dos seguintes materiais laparoscópicos,
sendo um necessariamente de 12mm e os demais de 5mm: ótica de 30 graus;
pinças de apreensão atraumáticas (duas); pinças de dissecção laparoscópica
tipo Maryland; pinça de energia (tipo Ligasure® ou ultrassônica); tesoura lapa-
roscópica; cânula de aspiração/irrigação laparoscópica; endogrampeadores li-
neares e endoclipadores (trocater de 12mm);
6) Identificação visual ou táctil para comprovação da localização tumoral;
7) Secção do ligamento redondo e falciforme do fígado e posicionamento do gran-
de epíplon no andar superior do abdome ajudado pela manobra de Trendelenburg;
8) Posicionamento das alças de intestino delgado para o quadrante esquerdo
com exposição do tronco da artéria mesentérica superior;
9) Identificação da artéria ileocólica e abertura do peritônio no folheto anterior
do mesentério próximo à origem da artéria ileocólica na artéria mesentérica
superior. Isolamento da artéria e veia ileocólica e ligadura destas com endocli-
pes LT400 ou Hem-o-lok®;
289
10) Dissecção do plano retroperitoneal anterior ao duodeno até a parede ab-

dominal lateral direita com atenção ao ureter e aos vasos gonadais cursando no
retroperitônio que devem permanecer posteriores ao plano de dissecção;
11) Identificação da artéria e veia cólicas direitas ou ramo direito da veia cólica
média e ligadura destas perto da origem com endoclipador ou utilizando pinça
de energia apropriada. Atenção ao ramo venoso cólico da alça de Henle, que
deve ser controlado para evitar sangramento durante a dissecção;
12) Secção do grande epíplon ao nível desejado de ressecção distal do cólon e
secção do ligamento gastrocólico à direita dos vasos cólicos médios;
13) Liberação do cólon direito de seus pontos de fixação parietais na goteira
parietocólica direita;
14) Verificação da total liberação do cólon direito de seus pontos de fixação
retroperitoneais e vasculares;
15) Secção do cólon e anastomose: caso seja realizada anastomose intracor-
pórea (preferida principalmente em pacientes com alto IMC), esta é realiza-
da após secção por grampeamento do íleo terminal e cólon transverso, e, em
seguida, anastomose ileocólica látero-lateral grampeada com fechamento por
sutura laparoscópica da brecha intestinal. Fechamento da brecha mesentérica
é recomendado. A peça é retirada por incisão suprapúbica ou em fossa ilíaca
para reduzir incidência de hérnia;
16) Caso opte-se pela anastomose extracorpórea, o trocater umbilical é reti-
rado, proteção da ferida com filme plástico ou afastador descartável, seccio-
nado o íleo e o cólon transverso e realizada anastomose ileocólica manual
ou grampeada;
17) A incisão de retirada da peça deve ser fechada com fio inabsorvível ou
absorção lenta, assim como as incisões dos portais de 10-12mm;
7.1.4. Colectomia esquerda videolaparoscópica

A colectomia esquerda videolaparoscópica é indicada para os tumores locali-
zados no cólon descendente e no sigmoide.
1) Incisão transumbilical e inserção de trocater de 10-11mm pela técnica aber-
ta ou agulha de Veress;
2) Insuflação de CO2 na cavidade até 14-15mm de pressão;
3) Inserção da ótica de 30 graus e realização de inventário da cavidade;
4) Em caso de presença de carcinomatose peritoneal ou ascite, haverá a realiza-
ção de biópsia ou coleta de líquido para citologia de células neoplásicas.;
5) Serão utilizados três ou quatro canais de trabalho adicionais (portais)
290
conforme a necessidade, para inserção dos seguintes materiais laparoscópicos,
sendo um necessariamente de 12mm e os demais de 5mm: ótica de 30 graus;
pinças de apreensão atraumáticas (duas); pinças de dissecção laparoscópica
tipo Maryland; pinça de energia (tipo Ligasure® ou ultrassônica); tesoura lapa-
roscópica; cânula de aspiração/irrigação laparoscópica; endogrampeadores li-
neares e endoclipadores (trocater de 12mm);
6) Identificação visual ou tátil para comprovação da localização tumoral;
7) Secção do ligamento redondo e falciforme do fígado e posicionamento
do grande epíplon no andar superior do abdome ajudado pela manobra
de Trendelenburg;
8) Posicionamento das alças de intestino delgado para o quadrante inferior
direito com exposição do ângulo de Treitz;
9) Secção do ligamento do ângulo de Treitz e identificação da veia me-
sentérica-inferior;
10) Secção do ligamento redondo e falciforme do fígado e posicionamento
do grande epíplon no andar superior do abdome ajudado pela manobra de
Trendelenburg;
11) Posicionamento das alças de intestino delgado para o quadrante inferior
direito com exposição do ângulo de Treitz;
12) Secção do ligamento do ângulo de Treitz e identificação da veia me-
sentérica inferior;
13) Isolamento da veia mesentérica inferior, ligadura com endoclipes de titânio
ou Hem-o-lok® e secção desta na altura do ângulo de Treitz;
14) Dissecção do plano retroperitoneal com dissecção romba em direção ao
flanco esquerdo, anterior à fáscia de Gerota, aos vasos gonadais e o ureter até a
identificação da parede abdominal e o musculo psoas;
15) Identificação da artéria mesentérica inferior e ligadura junto a sua origem
na artéria aorta com clipes LT400 ou Hem-o-lok®. Secção da artéria mesenté-
rica inferior a aproximadamente 1cm da origem da aorta, preservando o plexo
autonômico; ou dos ramos sigmoides em caso de preservação da artéria da
cólica esquerda ou da artéria retal superior;
16) Prosseguir a dissecção do plano retroperitoneal em direção à pelve, man-
tendo o cuidado com o ureter e os vasos gonadais, até a identificação da fáscia
própria do reto;
17) Realizar a secção dos ligamentos de fixação do cólon esquerdo e sigmoide
ao peritônio parietal por via anterior, encontrando o plano de dissecção poste-
rior retroperitoneal;
291
18) De acordo com a localização do tumor, prosseguir com a dissecção cir-

cunferencial à fáscia própria do reto em sentido caudal, de forma a dar uma
margem mínima de 5cm distal ao tumor, com a fáscia mesorretal íntegra;
19) Uma vez estabelecido o limite distal da ressecção, o mesorreto será secciona-
do circunferencialmente até a identificação da parede retal. Esta será seccionada
com um ou mais disparos de grampeador linear cortante laparoscópico;
20) O segmento de retossigmoide seccionado é exteriorizado por incisão em
FIE ou suprapúbica, e o cólon descendente é seccionado, garantindo margem
mínima de 5cm proximal ao tumor e segmento remanescente bem vasculariza-
do (obs.: cólon abaixado que alcança a região púbica geralmente tem extensão
suficiente para anastomose colorretal sem tensão);
21) Uma vez seccionado o cólon esquerdo, será introduzida a ogiva do grampea-
dor circular fixada com sutura em bolsa de tabaco com fio de polipropileno 2-0;
22) Reintrodução da alça de cólon proximal com a ogiva para o interior da
cavidade e realizado fechamento da aponeurose da incisão de extração;
23) Neste momento será verificado se a mobilização do cólon esquerdo per-
mite anastomose sem tensão com o reto superior. Caso a alça não desça com
facilidade até o local definido para a anastomose na pelve, será necessário pros-
seguir a dissecção retroperitoneal em direção ao ângulo esplênico do cólon
com a devida liberação deste ângulo assim como a secção da porção esquerda
do ligamento gastrocólico;
24) Introdução do grampeador circular por via retal, acoplamento da ogiva
ao grampeador, e realização da anastomose colorretal término-terminal pela
técnica do duplo grampeamento;
25) Verificação da integridade da anastomose, através da insuflação de ar por via
retrógrada. Drenagem da pelve com dreno tubular de silicone apenas em caso
de anastomose no reto extraperitoneal ou de pacientes previamente irradiados;
26) A incisão dos portais de 10-12mm devem ser fechados com fio inabsorví-
vel ou absorção lenta;
A drenagem da cavidade de rotina não é recomendada em colectomias direita

ou esquerda. Segundo uma metanálise publicada em 2016 englobando 11 estudos
randomizados e 1.803 pacientes, a drenagem de cavidade não reduziu a incidência
de fístulas, de infecção de ferida, de mortalidade pós-operatória ou de taxa de reo-
peração47. Casos especiais podem requerer drenagem a critério do cirurgião, após
cirurgias alargadas, criação de espaço morto ou em área cruenta, após manipula-
ção de vias biliares ou anastomoses colorretais baixas. Alguns estudos, entretan-
to, reportam benefício em drenagem da incisão subcutânea em cirurgias abertas,
292
diminuindo a taxa de infecção de sítio cirúrgico, seja com dreno de sucção48 ou
com uso de sistema de pressão negativa para pacientes de maior risco49.
7.1.5. Anastomose mecânica versus manual

Uma revisão sistemática publicada em 2012 englobando 1.233 pacientes de
nove estudos randomizados não encontrou diferença em taxa de deiscência,
reoperação ou mortalidade pós-operatória entre a sutura mecânica e manual50. A
sutura mecânica reduziu o tempo de confecção da anastomose em 7,6 minutos,
mas também foi associada a uma maior taxa de estenose colorretal (8% versus
2%) sem apresentar relevância clínica (tratamento conservador para a estenose).
Especificamente para a anastomose ileocólica, uma metanálise que incluiu 1.125
pacientes de sete estudos e identificou menor taxa de deiscência com o uso de
sutura mecânica em pacientes operados por câncer comparado à sutura manual
(1,3% versus 6,7%, p= 0,01)51.
Em uma revisão sistemática da Cochrane publicada em 2020, os fatores rela-
cionados à técnica cirúrgica que tiveram correlação com redução de deiscência
em anastomose colorretal foram: cirurgião com alto volume cirúrgico, anastomose
grampeada ileocólica, e estoma de proteção em anastomose colorretal52. Anasto-
moses manuais em um plano ou dois planos tiveram resultados equivalentes53.
7.2. Conduta em tumor de cólon obstruído

Obstrução intestinal é a apresentação inicial em até 13% dos casos54. Nesses ca-
sos, a taxa de tumor não ressecável chega a 34% e a deiscência após anastomose
primária varia de 18% a 33%. A conduta inicial em caso de tumor de cólon obstruído
é tema controverso, devendo ser considerados outros fatores, como presença de me-
tástases ou carcinomatose peritoneal (estádio IV), lateralidade do tumor (direito ou
esquerdo), e recursos locais. Entre as opções de tratamento podemos citar:
• Ressecção primária, com ou sem reconstrução;
• Uso de stents ou endoprótese como ponte para cirurgia ou como tratamento
paliativo;
• Derivação fecal (ileostomia ou colostomia).
Alguns estudos comparam ressecção primária versus colocação de stents, ten-

do encontrado resultados comparáveis. Uma metanálise de 2017 comparou stents
como ponte para cirurgia versus ressecção imediata, com os dados de oito estudos
randomizados e 487 pacientes55. Eles concluíram que a estratégia de stents como
ponte para cirurgia esteve associada a menor taxa de complicações e menor taxa
de estomas, mas chama atenção a maior taxa de recorrência no grupo submetido
à colocação de stents (tabela 5).
293
Tabela 5. Stent como ponte para cirurgia versus ressecção primária55.
Stent Cirurgia imediata p - valor
Mortalidade (%) 9,6 9,9 0,955
Morbidade (%) 33,9 51,2 0,023
Taxa de estoma
33,9 51,4 < 0,001
(%)
Sucesso da
70,0 54,1 0,043
anastomose (%)
Recorrência (%) 40,5 26,6 0,09
Adaptado de: Arezzo A et al. Gastrointest Endosc. 2017;86(3):416-26.
Considerando-se apenas tumores de colón esquerdo obstrutivo, uma meta-

nálise comparou a estratégia de ressecção imediata versus colostomia seguida de
ressecção56. Nesse estudo, que englobou 2.434 pacientes, os submetidos à colosto-
mia como ponte para cirurgia de ressecção de cólon tiveram melhor desfecho em
relação à taxa de colostomia definitiva e de tempo total de internação. Um estudo
subsequente comparou a colocação de stents como ponte versus ressecção ime-
diata e concluiu que a estratégia de colocação de stens foi associada a menor taxa
de morbidade (33,9% vs. 51,2%, p= 0,023), menor taxa de colostomia temporária
(33,9% vs. 51,4%, p < 0,001) e de colostomia definitiva (22,2% vs. 35,2%, p= 0,003).
Para tumores de cólon direito obstrutivo, os mesmos autores compararam a cirur-
gia imediata versus a colocação de stents como ponte para ressecção em outra revi-
são sistemática57. No grupo submetido à resseção imediata houve maior mortalidade
(10,8% vs. 0%, p= 0,009), maior morbidade Grau > 3 (26,5% vs. 3,4%, p= 0,049) e falha
em 9,1% das anastomoses primárias, concluindo que a colocação de stents como ponte
seria a opção mais segura em curto prazo. Atualmente, recomenda-se que a ressecção
tumoral seja realizada aproximadamente duas semanas após a colocação da endopró-
tese58, e pode ser realizada com sucesso por Videolaparoscopia em 78% dos casos59.
Após esse período, há aumento do risco de complicações da endoprótese como mi-
gração ou obstrução. A colostomia descompressiva permanece uma alternativa válida
quando não há disponibilidade ou existe contraindicação para os stents.
294
Existe o risco de perfuração tumoral associado a colocação de endopróteses
com potencial disseminação de células neoplásicas na cavidade. Entretanto, es-
tudos recentes, incluindo uma metanálise de 2019 com 2508 pacientes, reportam
resultados de longo prazo equivalentes comparados a ressecção primária de ur-
gência (SG e SLD em 5 anos)60.
Conclusão: Em pacientes com tumor de cólon obstrutivo, a ressecção primária
de urgência está associada a maior taxa de complicações, tempo de internação e
probabilidade de estoma. A confecção de colostomia descompressiva ou colocação
de stents são alternativas seguras que permitem a ressecção de forma eletiva em
melhores condições clínicas, principalmente em tumores obstrutivos do cólon es-
querdo (grau de evidência: forte).
7.3. Ressecção do tumor primário na doença metastática

Aproximadamente 20% dos pacientes com câncer colorretal apresentam doen-
ça metastática ao diagnóstico61, podendo manifestar sintomas do seu tumor pri-
mário e/ou das metástases. A ressecção paliativa do tumor primário antes do início
do tratamento sistêmico é eventualmente realizada62.
Pacientes com sintomas como obstrução, perfuração ou hemorragia são can-
didatos claros à ressecção cirúrgica. Por outro lado, a decisão de remover o tumor
colorretal primário assintomático em pacientes com metástase não ressecável, a
fim de prevenir possíveis complicações ou para melhorar a sobrevivência, é mais
controversa e questão de debate63.
Nos últimos 10 anos, a taxa de SG aumentou de nove para 24 meses (e, em al-
gumas séries, para até 36 meses), o que é, possivelmente, o resultado da exposição
do paciente a vários quimioterápicos durante o curso de sua doença64-67. Estudos
têm demonstrado que, na era da quimioterapia eficaz, há uma baixa frequência de
complicações dos tumores primários (aproximadamente 15%)68.
Uma metanálise de 21 estudos, incluindo 44.226 indivíduos, constatou que os
pacientes com metástase submetidos à ressecção do tumor primário tinham me-
nor risco de morte do que pacientes que receberam quimioterapia isolada, com
ganho de sobrevida mediano de 6,4 meses (p= 0,001)69.
Entretanto, em um estudo randomizado de fase III realizado no Japão (apresen-
tado em 2020 com 160 pacientes com tumor de cólon e doença metastática em até
três sítios) não encontrou diferença em sobrevida comparando pacientes que resse-
caram o primário e realizaram QT ou que realizaram apenas QT paliativa, apresen-
tando evidência mais sólida para realizar cirurgia apenas em casos selecionados70.
Em nossa instituição adotamos uma abordagem individualizada, e a ressecção
do tumor colorretal primário em pacientes com metástases irressecáveis é reser-
vada a pacientes com bom estado geral, com tumores considerados favoráveis à
ressecção cirúrgica e que manifestam sintomas preocupantes como obstrução ou
sangramento.
295
7.4. Tratamento adjuvante

7.4.1. Doença estágio II
A quimioterapia adjuvante não mostrou benefício em sobrevida livre de pro-
gressão (SLP) e sobrevida global (SG) nos pacientes com tumores estágio II de bai-
xo risco. No entanto, as principais diretrizes internacionais recomendam avaliar
quimioterapia adjuvante quando houver algum dos seguintes critérios de alto ris-
co: pT4, menos de 13 linfonodos avaliados, tumores pouco diferenciados ou grau
3, perfuração ou obstrução intestinal, margens comprometidas, invasão perineural
e linfovascular71-73. A presença de instabilidade microssatélite (MSI-H) ou defici-
ência dos genes de reparo de incompatibilidade de DNA (dMMR) está associada
a um melhor prognóstico74 e à resistência ao 5-fluorouracil isolado75, devendo ser
pesquisada sempre.
Pacientes com tumores estágio II com algum dos critérios de alto risco e sem
instabilidade microssatélite deverão receber quimioterapia adjuvante com 5-flu-
orouracil isolado por cerca de seis meses76, já que nesses pacientes a adição de
oxaliplatina não foi benéfica77-78. No entanto, pacientes que apresentarem múltiplos
fatores de alto risco e, em especial, aqueles com MSI-H, a combinação de 5-fluo-
rouracil com oxaliplatina (por 3-6 meses)79 parece ser razoável71,80. O tempo de
duração do tratamento adjuvante com 5-fluorouracil e oxaliplatina ainda é contro-
verso, já que a combinação de capecitabina + oxaliplatina por três meses mostrou
pequena diferença em SLP quando comparada com tratamento por seis meses e
significativamente menos toxicidade79,81.
Figura 2
Estágio II
• pT4 Fluorouracil
MSS
• < 13 linfonodos isolado
avaliados
• Tumores pouco
diferenciados ou
grau 3
• Perfuração ou Controle
obstrução intestinal MSI-H
• Margens Fluorouracil +
comprometidas oxaliplatina*
• Invasão perineural *se múltiplos fatores
e/ou linfovascular de risco
MSS: estabilidade de microssatélite; MSI-H: alta instabilidade de microssatélite.
296
7.4.2. Doença estágio III
Em pacientes com linfonodos positivos, a quimioterapia adjuvante está bem
consolidada, devendo ser iniciada em até oito semanas após a ressecção cirúrgi-
ca82,83. A adição de oxaliplatina ao 5-fluorouracil aumentou a SLP e a SG em pa-
cientes com menos de 70 anos77,78, sendo o tratamento de escolha. Para pacientes
com tumores estágio III de baixo risco (T1-3, N1) o tratamento adjuvante com
capecitabina e oxaliplatina (CAPOX) por três meses foi superior ao tratamento
por três meses, sendo o recomendado. O tratamento com FOLFOX por três meses
foi inferior ao tratamento por seis meses, podendo ser discutido com o paciente o
risco de recidiva e de toxicidade. Já para pacientes com tumores de alto risco (T4 e/
ou N2), o tratamento por seis meses é o mais indicado, pois o esquema mais curto
com FOLFOX foi inferior ao tratamento longo e com CAPOX não foi provado ser
semelhante84,85. Pacientes com idade maior que 70 anos não parecem ter benefício
com a oxaliplatina, devendo ser privados dessa associação77.
O tratamento neoadjuvante com a combinação de 5-fluorouracil com oxaliplatina
pode ser considerado em pacientes com tumores T4b ou com doença nodal volumosa71.
Figura 3
Estágio III CAPOX
3 meses
Baixo risco
(T1-3, N1)
FOLFOX
3* - 6 meses
*discutir com paciente o
risco-benefício
Alto risco CAPOX** ou FOLFOX

(T4 e/ou N2) 6 meses
**pode ser discutido com paciente o
risco-benefício de fazer tratamento
com CAPOX por 3 meses
8. TRATAMENTO DO CÂNCER DE RETO

8.1.1. Excisão total do mesorreto
O primeiro conceito a ser entendido antes de falarmos sobre tratamento re-
fere-se à definição anatômica do reto. O reto é dividido em reto intraperitoneal,
localizado acima da reflexão peritoneal, e o reto extraperitoneal, localizado abaixo
297
da reflexão peritoneal e com limite inferior no topo do canal anal. Essa divisão
tem implicações práticas, pois tumores do reto intraperitoneal têm comportamen-
to biológico semelhante aos tumores do cólon, tendo maior chance de recidiva à
distância do que local, enquanto os tumores do reto extraperitoneal têm compor-
tamento biológico no qual a recidiva local é problema tão importante quanto a
recidiva à distância. Por isso, os tumores do reto intraperitoneal são tratados de
forma semelhante aos tumores do cólon, enquanto os tumores do reto extrape-
ritoneal são tratados de forma distinta, com estratégias que visam à redução da
recidiva local. De forma prática, os tumores do reto intraperitoneal estão locali-
zados no reto superior (geralmente acima dos 12cm da margem anal conforme
avaliação da retossigmoidoscopia rígida, acima da reflexão peritoneal vistos pela
ressonância de pelve e não acessível ao toque retal por meio do exame físico). Já
os tumores do reto extraperitoneal estão localizados no reto médio (entre 5cm e
12cm da margem anal) e inferior (até 5cm da margem anal), sendo definidos de
forma prática por lesões abaixo da reflexão peritoneal por meio da ressonância de
pelve, até 12cm da margem anal através de retossigmoidoscopia rígida e tocável ao
exame físico digital convencional.
O reto extraperitoneal é envolto por um tecido composto com gordura e lin-
fáticos chamado mesorreto. Esse tecido que envolve o reto é recoberto pela fáscia
mesorretal, formando um verdadeiro estojo. As paredes da pelve são recobertas
pela fáscia endopélvica, sendo designadas de Waldeyer na porção pré-sacral e de
fáscia de Denonvilliers na porção anterior (separa o estojo mesorretal dos órgãos
urogenitais). O entendimento dessa anatomia é fundamental para se entender os
princípios cirúrgicos empregados no câncer do reto. A técnica cirúrgica preconi-
zada no câncer de reto é conhecida como excisão total do mesorreto (ETM) e tem
como fundamento a dissecção fina, seguindo o plano embriológico avascular entre
a fáscia mesorretal e a fáscia endopélvica, ressecando todo o estojo mesorretal de
forma íntegra e sem violação do compartimento mesorretal. Heald foi o cirurgião
responsável pela padronização e disseminação dessa técnica na década de 1980 e,
até hoje, a ETM constitui-se como base fundamental do tratamento cirúrgico do
câncer de reto extraperitoneal. A utilização da ETM preconizada por Heald redu-
ziu drasticamente a incidência de recidiva local após cirurgia do câncer de reto,
alcançando taxa de recidiva local de 2,7% em cinco anos com essa técnica86. Para
os tumores do reto intraperitoneal, advoga-se que a excisão mesorretal seja parcial,
ou seja, ressecção do mesorreto englobando 5cm distal ao tumor, pois não há ne-
cessidade de ressecção de todo estojo mesorretal até o nível do diafragma pélvico,
como é feito na ETM. A partir da disseminação da ETM como técnica padrão-ou-
ro no tratamento do câncer de reto extraperitoneal, estudos das peças cirúrgicas
confirmaram a importância da ressecção adequada do estojo mesorretal sem vio-
lação da fáscia mesorretal. Quirke foi responsável por padronizar o estudo da peça
cirúrgica de modo a avaliar com detalhes a qualidade da ETM, identificando que
298
a qualidade da ETM produzida pelo cirurgião e o comprometimento da margem
radial eram fatores prognósticos decisivos relacionados à recidiva local. Quirke
evidenciou que pacientes que apresentavam violação do estojo mesorretal duran-
te a cirurgia cursavam com chance significativamente maior de recidiva local87.
Diante desses achados, Quirke88 propôs uma classificação baseada na avaliação da
qualidade da ressecção do espécime cirúrgico, que serve como auditoria da qua-
lidade da técnica cirúrgica empregada e que tem correlação direta com recidiva
local. A seguir, a classificação de Quirke (tabela 6):
Tabela 6. Classificação de Quirke – auditoria da peça cirúrgica88.
Grau de Excisão
Características macroscópicas
do Mesorreto
Grau III Envelope mesorretal íntegro sem violação da fáscia mesorretal.
Envelope mesorretal íntegro com violações discretas da

Grau II
fáscia (< 5mm).
Violação profunda do envelope mesorretal com exposição da

Grau I
muscular própria do reto, perfuração tumoral.
Vários estudos correlacionam o tipo de ETM com a recidiva local. Maslekar et

al. evidenciaram que pacientes com ETM grau III apresentavam taxa de recidiva
89
local de 1,6%, enquanto pacientes com ETM grau I apresentavam taxa de recidiva
local de 41%, reforçando a importância da realização da técnica cirúrgica adequa-
da para otimizar os resultados oncológicos no câncer de reto.
8.1.2. Linfadenectomia
As metástases linfonodais obedecem ao fluxo linfático natural do reto e dão-se
nas seguintes direções: drenagem mesorretal (linfonodos contidos dentro do esto-
jo mesorretal), drenagem cranial (ao longo dos vasos retais superiores e da artéria
mesentérica inferior), drenagem lateral (em direção à parede pélvica lateral, no
território dos vasos ilíacos e fossa obturadora) e drenagem inferior (por meio do
canal de Alcock, alcançando os linfonodos inguinais). O padrão de disseminação
linfática vai depender das características anatomopatológicas do tumor (grau de
penetração na parede, invasão venosa extramural etc.) além da localização (tumo-
res mais distais apresentam maior incidência de disseminação lateral e inguinal).
299
Em relação à linfadenectomia a ser empregada, a ETM realizada de forma adequa-

da engloba todos os linfonodos mesorretais sob risco de metástase, base funda-
mental do tratamento cirúrgico conforme descrito acima. A linfadenectomia da
artéria mesentérica inferior e suas ramificações (artérias retais) é parte importante
da técnica cirúrgica no câncer de reto, pois engloba os linfonodos craniais que se-
guem os vasos retais e a artéria mesentérica inferior, devendo ser realizada de for-
ma rotineira. Quanto à linfadenectomia lateral, não há um consenso na literatura
sobre fazê-la de rotina. Há um debate crescente recentemente com a evidência de
alguns estudos que demonstraram que pacientes com linfonodos laterais suspeitos
pela ressonância teriam maior chance de recidiva local, caso não fosse realizada a
linfadenectomia lateral após a neoadjuvância, em comparação com os casos em
que a linfadenectomia lateral foi realizada. Nossa rotina no Inca, no momento, é
indicar linfadenectomia pélvica lateral nos casos de suspeita de comprometimento
linfonodal pela ressonância, mesmo que tenha havido resposta ao tratamento neo-
adjuvante e o linfonodo, que era suspeito antes da neoadjuvância, torne-se insus-
peito. Tal conduta baseia-se no racional de reduzir a chance de recorrência local
nesses casos. Em relação à doença metastática para os linfonodos inguinais, sua
apresentação está relacionada à piora importante do prognóstico, uma vez que re-
presenta doença sistêmica (metástase à distância). Nesses casos, tratamos de forma
individualizada e indicamos a linfadenectomia inguinal nos casos de possibilidade
de ressecção R0 da doença, além de tratamento sistêmico com quimioterapia.
Figura 4. Padrão de disseminação linfática de acordo com a localização da

lesão no reto.
Pararretal, e/ou Epicólico/

Linfonodos paracólicos
(Grupo 1)
Pararretal, e/ou Linfonodos

intermediários
(Grupo 2)
Linfonodos principais
(Grupo 3)
Linfonodos além do Grupo 3

(Grupo 4)
300
Plexo pélvico
Nervos obturadores
301
Plexo pélvico
Nervos obturadores
(Classificação das estações nodais de acordo com o guideline da Sociedade Japonesa de Câncer colorretal)90.
8.1.3. Preservação nervosa

A preservação nervosa representa um passo fundamental no tratamento cirúr-
gico do câncer de reto, pois as sequelas produzidas pela lesão do plexo autonômico
pélvico são responsáveis por sequelas na esfera urinária e sexual. As funções uriná-
rias e sexuais são de responsabilidade dos nervos hipogástricos e parassimpáticos. O
plexo hipogástrico se origina ao nível de T10 a L4, contendo apenas fibras simpáti-
cas, e tem percurso para-aórtico até o nível do promontório, onde se divide nos ra-
mos esquerdo e direito. Os ramos do plexo hipogástrico se unem na pelve aos nervos
parassimpáticos oriundos de S2 a S4, formando o plexo autonômico pélvico. A lesão
do plexo hipogástrico causa incontinência urinária e aspermia (ejaculação retrógra-
da). A lesão dos nervos parassimpáticos pélvicos causa retenção urinária e disfunção
erétil (no homem). Dessa forma, o esforço em preservar a anatomia nervosa pélvica
se torna fundamental durante a cirurgia do reto, pois essa atitude tem como objetivo
reduzir sequelas relacionadas ao tratamento operatório.
8.1.4. Colostomia de proteção

O propósito de se realizar colostomia protetora é reduzir as repercussões, por
vezes graves, decorrentes da deiscência da anastomose colorretal. Os principais de-
terminantes para deiscência da anastomose colorretal parecem ser o nível da anas-
tomose e a exposição à radioterapia neoadjuvante. Anastomoses mais baixas estão
302
relacionadas ao aumento dos índices de deiscência. Matthiessen et al.91 realizaram
um estudo randomizado prospectivo que comparou um grupo com colostomia de
proteção com outro grupo sem colostomia de proteção em cirurgias do câncer de
reto. Foram alocados 234 casos, sendo que o grupo submetido à colostomia de pro-
teção apresentou fístula clinicamente sintomática em 10,3%, enquanto o grupo não
submetido à colostomia de proteção cursou com 28% de fístula clinicamente sinto-
mática. Além disso, houve necessidade de reoperação em 8,6% dos pacientes com
estoma protetivo versus 25,4% nos casos sem estoma. A mais recente metanálise so-
bre esse tema incluiu quatro estudos prospectivos com oito mil casos, demonstrando
que a ausência de estoma de proteção esteve associada ao aumento significante da
incidência de fístula da anastomose e reoperação92. No Inca, indicamos colostomia
de proteção nos casos submetidos à radioterapia neoadjuvante e nos casos submeti-
dos a anastomoses baixas (abaixo da reflexão peritoneal).
Tabela 7. Classificação do Inca para comprometimento esfincteriano e tipo

de operação indicada.
Envolvimento do complexo
Tipo de cirurgia indicada
esfincteriano
Grau 0: sem comprometimento

Ressecção anterior de reto
esfincteriano
Grau 1: comprometimento do esfíncter

Ressecção interesfincteriana
interno
Grau 2: comprometimento do plano

Ressecção abdominoperineal
interesfincteriano
Grau 3: comprometimento do esfíncter

Ressecção abdominoperineal
externo
8.1.5. Margem distal e preservação esfincteriana

Os avanços recentes no tratamento do câncer de reto possibilitaram o au-
mento da chance da preservação esfincteriana. Entre esses avanços podemos
destacar o aperfeiçoamento dos grampeadores mecânicos e o desenvolvimento
da cirurgia robótica, além do aprimoramento das estratégias de terapia neoad-
juvante, alcançando taxas de resposta não vistas até então. Esses avanços pro-
porcionaram aumento da porcentagem de cirurgias preservadoras de esfíncter
(Ressecção Anterior de Reto – RAR) e redução da porcentagem de cirurgias
303
mutiladoras (Ressecção Abdominoperineal – RAP). Em relação à margem dis-

tal, utilizamos 2cm como margem distal ideal para os tumores do reto inferior.
Margens distais menores que 2 cm podem ser consideradas em casos sele-
cionados com boa resposta ao tratamento neoadjuvante em que, seja possível
ressecção, completa do tumor com margem radial negativa, quando o objetivo
for a preservação esfincteriana. Portanto, a RAP fica reservada para os casos
em que o tumor compromete o plano interesfincteriano ou a musculatura do
esfíncter externo (músculos elevador do ânus ou puborretal), além dos casos
com tumores do reto inferior que apresentam disfunção do esfíncter anal, o
que impossibilitaria uma ressecção baixa com preservação esfincteriana em
decorrência da consequente má qualidade de vida relacionada à incontinência
fecal. Nas lesões do reto ultrabaixo (próximo à linha pectínea) em que não haja
comprometimento do plano esfincteriano checado pela ressonância de pelve e
que a função esfincteriana seja satisfatória, indicamos a ressecção interesfincteriana
com anastomose colo-anal manual realizada por via transanal93. Essa indica-
ção é feita para casos muito selecionados cuja estratégia é discutida com o
paciente, uma vez que esse tipo de cirurgia está relacionado à piora da função
esfincteriana, pois envolve ressecção do esfíncter interno. No Inca, criamos a
seguinte classificação (publicada recentemente) que baliza nossa conduta nos
tumores do reto inferior (Tabela 7).
8.1.6. Amputação do reto

Nos casos de lesões localmente avançadas do reto inferior que requerem RAP,
temos indicado a RAP extraelevadora com o objetivo de se obter melhores resul-
tados oncológicos que os da RAP convencional94. Na ressecção abdominoperineal
extraelevadora, realizamos o tempo perineal do procedimento com o paciente na
posição de decúbito ventral ou pronada (posição em canivete). Essa abordagem
permite um campo operatório maior, sendo possível realizar a ressecção mais am-
pla da porção distal do reto, englobando toda a musculatura do diafragma pélvico
na sua inserção óssea, proporcionando uma ressecção oncológica mais adequada
(ressecção cilíndrica da peça cirúrgica contendo o estojo mesorretal íntegro e com
margem radial satisfatória). Alguns estudos têm demonstrado a superioridade
dessa técnica em relação à RAP convencional, no que tange à perfuração tumoral
intraoperatória iatrogênica e às margens circunferenciais95,96.
8.1.7. Excisão local

A excisão local é indicada como tratamento do câncer de reto apenas em si-
tuações nas quais o paciente não tenha condição clínica para ser submetido ao
tratamento radical (ETM), pois alguns estudos demonstraram taxa de recidiva
em torno de 18% e 37% para tumores T1 e T2, respectivamente, tratados com
excisão local isoladamente. Excisão local isoladamente não é considerada terapia
304
adequada nos casos de lesões T1 com fatores de pior prognóstico (invasão profun-
da da submucosa maior que 1.000μm a partir da muscular da mucosa; tumores
pouco diferenciados; presença de tumor budding; invasão angiolifática ou peri-
neural) e todos os T2, devendo ser considerado tratamento adjuvante com radio-
terapia e quimioterapia com o objetivo de reduzir as chances de recidiva local ou
complementação cirúrgica com ETM. A excisão local pode ser feita de diversas
formas (excisão local transanal convencional ou por meio da utilização de plata-
formas transanais) e deve incluir toda espessura na ressecção, incluindo a gordura
perirretal e sem fragmentação da peça cirúrgica.
8.1.8. Laparoscopia
A cirurgia minimamente invasiva apresenta vantagens em comparação
com a cirurgia convencional, podendo-se destacar a recuperação mais rápida,
menor tempo de internação, menos íleo paralítico, menos dor e menor taxa de
complicação da parede abdominal. Em relação ao emprego da cirurgia minima-
mente invasiva no câncer de reto, podemos dizer que os resultados são conflitan-
tes na literatura. Isso se deve a vários fatores. Primeiro, a utilização da abordagem
laparoscópica no câncer de reto é uma técnica que exige muito esforço para seu
aprendizado, ou seja, há necessidade de uma longa curva de aprendizagem, ne-
cessidade de que o cirurgião esteja dedicado ao tratamento do câncer de reto
devido aos seus princípios oncológicos fundamentais para obtenção de bons
resultados (padronização da ETM), necessidade de alto volume cirúrgico para
conseguir alcançar proficiência na cirurgia minimamente invasiva e, por conse-
guinte, necessidade de estar inserido em um centro dedicado ao tratamento do
câncer de reto (possuir infraestrutura e equipe multidisciplinar). Segundo, os re-
sultados dos trabalhos com maiores casuísticas são trabalhos multicêntricos que
incluíram não só centros de referência como também centros de baixo volume
e sem controle de qualidade da expertise do cirurgião, o que provavelmente teve
impacto negativo nos resultados publicados.
Alguns estudos randomizados evidenciaram benefício com o uso da lapa-
roscopia no câncer de reto em comparação com a cirurgia convencional. Entre
eles, podemos citar o estudo coreano publicado em 201497 e o estudo COLOR
II98 publicado em 2015, ambos evidenciando a superioridade da laparoscopia
em relação à cirurgia convencional. O estudo coreano97 randomizou 340 pa-
cientes portadores de câncer de reto médio e inferior, demonstrando sobrevida
livre de doença em três anos de 72,5% para cirurgia convencional e 79,2% para
laparoscopia, além de recidiva local de 4,9% (cirurgia convencional) e de 2,6%
(laparoscopia). O estudo COLOR II98 randomizou 1.044 pacientes entre cirurgia
convencional (345 casos) e cirurgia laparoscópica (699), evidenciando taxa de
recidiva de 5% em ambos os braços, sobrevida livre em três anos de 74,8% (lapa-
roscopia) e de 70,8% (convencional) e sobrevida global de 86,7% (laparoscopia)
305
e de 83,6% (convencional). Por outro lado, dois outros estudos prospectivos ran-
domizados apontaram resultados piores com a laparoscopia quando comparada
à cirurgia convencional. O estudo Alacart99 randomizou 470 pacientes e eviden-
ciou piores resultados patológicos (qualidade da ETM, margem radial e mar-
gem distal) no grupo de laparoscopia. O critério de cirurgia de alta qualidade
foi atingido em 82% do grupo da laparoscopia e em 89% no grupo da cirurgia
convencional. Além disso, houve recidiva local em 5,4% (laparoscopia) e 3,1%
(cirurgia convencional) e a sobrevida livre de doença foi de 80% (laparoscopia)
e 82% (convencional). Outro estudo randomizado também apontou pior resul-
tado da laparoscopia. O estudo ACOSOG Z6051100 randomizou 488 pacientes e
avaliou os resultados dos espécimes cirúrgicos dos dois grupos, evidenciando
que a ETM completa foi alcançada em 81,7% no grupo da laparoscopia e em
86,9% no grupo da cirurgia convencional.
Apesar dos resultados conflitantes publicados nos grandes estudos pros-
pectivos randomizados, observamos que em centros de referência de tratamento
de câncer colorretal, a cirurgia minimamente invasiva tem sido considerada o pa-
drão-ouro, com resultados semelhantes ao da cirurgia convencional.
8.1.9. Robótica
Conforme comentado acima, a laparoscopia no câncer de reto é uma técnica
desafiadora, seja por conta da longa e difícil curva de aprendizagem, seja por
conta das limitações da própria técnica em trabalhar em um espaço tão restri-
to como a pelve. O advento da cirurgia robótica foi pensado como ferramenta
capaz de superar as dificuldades encontradas na laparoscopia. A robótica oferta
alguns elementos que a tornam extremamente útil para o trabalho confinado na
pelve: câmera em 3D estável controlada pelo cirurgião, tecnologia de articula-
ção das pinças, que reproduz exatamente todos os movimentos da mão e faz a
filtragem do tremor das mãos do cirurgião, o que promove enorme precisão dos
movimentos e uma dissecção mais delicada e precisa. Esses elementos tornam
a dissecção mesorretal mais fácil101. Infelizmente, existem poucos estudos pros-
pectivos randomizados comparando cirurgia robótica com cirurgia laparoscó-
pica no câncer de reto. Foram publicadas seis metanálises sobre esse tema até o
momento, sendo que houve concordância de achados na maioria delas. A mais
recente, publicada em 2019102, incluiu 73 estudos (seis randomizados e 67 estu-
dos observacionais) com 169 mil casos. As conclusões dessas metanálises apon-
tam para o benefício da robótica em relação a: menor taxa de conversão para
cirurgia aberta do que a laparoscopia e melhores resultados funcionais (menos
sequelas urinária e sexual)103. Além disso, elas evidenciam que a robótica apre-
sentou resultados oncológicos semelhantes aos da laparoscopia e taxa de com-
plicações também semelhantes. Em contrapartida, a robótica apresenta maior
tempo operatório e maior custo103.
306
Segue um quadro com o resumo comparativo entre as duas técnicas103 (tabela 8):
Variável Laparoscopia Robótica Observação

Menor tempo
Tempo operatório operatório na
laparoscopia
Recuperação pós-
= = Sem diferença
operatória
Complicações = = Sem diferença
Menor taxa de
Conversão conversão na
robótica
Linfonodos
= = Sem diferença
ressecados
Margem radial = = Sem diferença
Taxa de recidiva = = Sem diferença
Sobrevida livre de
= = Sem diferença
doença
Sobrevida global = = Sem diferença
Melhor resultado
Função sexual funcional na
robótica
Melhor resultado
Função urinária funcional na
robótica
Maior custo na
Custo
robótica
– resultado em favor da técnica utilizada; = resultados semelhantes entre as técnicas utilizadas.
307
8.2. Tratamento neoadjuvante e adjuvante

A ressonância magnética (RM) de reto é de grande importância antes do início
do tratamento para melhor definição da localização, estadiamento – T (extensão
do tumor) e N (número de linfonodos acometidos) – e de fatores de risco, com
concordância chegando a 95% quando comparada com o resultado histopato-
lógico104. São considerados critérios de alto risco avaliados por RM: tumores T3
com extensão maior que > 5mm além da muscular própria (T3c/d), tumores T4,
invasão vascular extramural (IVE), envolvimento nodal, depósito tumoral (N1c),
acometimento da margem de ressecção circunferencial (MRC+) e acometimento
do esfíncter externo105,106.
Desde 2004, o tratamento neoadjuvante com radioterapia combinada com a
quimioterapia é o tratamento padrão para pacientes com tumores estágio II e III.
O tratamento pré-operatório não promoveu impacto em sobrevida global ou livre
de progressão, mas causou maior controle local (17% versus 36%) e menor toxici-
dade grau 3 e 4 quando comparado com o tratamento adjuvante107,108.
A quimioterapia concomitante à radioterapia pode ser 5-fluorouracil in-
fusional (na primeira e na quinta semana) ou capecitabina (nos dias de ra-
dioterapia), sem diferença em taxa de resposta ou recorrência109. A adição de
oxaliplatina ao tratamento combinado resultou em importante aumento da to-
xicidade, sem melhora dos resultados cirúrgicos, aumento de sobrevida global
ou sobrevida livre de doença, não sendo recomendado110-112. Em tumores T3a/b
+ N0/+ sem nenhum outro fator de risco, a indicação de quimiorradioterapia
(QRT) neoadjuvante é questionável. Nesses casos, a discussão multidisciplinar
é fundamental, podendo considerar radioterapia de curso curto, QRT neoad-
juvante ou cirurgia apenas106. Tumores de reto inferior e com acometimento
do esfíncter externo podem ser considerados para tratamento neoadjuvante
(QRT) objetivando “watch and wait”106.
Tumores localmente avançados e aqueles com algum critério de alto risco de-
vem receber tratamento neoadjuvante106. Estudos mais recentes têm avaliado o
papel da quimioterapia de indução (antes da QRT) e da quimioterapia de conso-
lidação (após a QRT), o chamado tratamento neoadjuvante total113-116. A quimio-
terapia de consolidação com a combinação de fluoropirimidina com oxaliplatina
parece estar relacionada a uma maior taxa de resposta completa e redução tumo-
ral113,114, mesmo após radioterapia de curso curto117,118. Já a quimioterapia de indu-
ção não mostrou ganho de sobrevida ou de taxa de resposta115,116.
308
Os estudos que avaliaram o benefício da quimioterapia adjuvante no câncer de
reto avançado encontraram desfechos variados119,120, possivelmente pela baixa to-
lerância ao tratamento, já que cerca de 50% dos pacientes não recebe a dose plane-
jada120. Portanto, para a decisão sobre fazer ou não a quimioterapia pós-operatória
e a escolha do esquema (5-fluorouracil isolado ou sua associação com oxaliplati-
na), deve ser levado em consideração o risco de recidiva e o risco de toxicidade. O
estudo ADORE comparou tratamento adjuvante com 5-fluorouracil isolado versus
sua associação com oxaliplatina em pacientes com estágio II e III patológico após
o tratamento neoadjuvante121. Foi encontrado aumento de sobrevida livre de do-
ença com a combinação de drogas, sendo o tratamento recomendado em pacientes
pouco ou não respondedores.
ALGORITMO 1. CÓLON.
Pólipo de Colon Séssil ou Pediculado

com Adenocarcinoma Invasivo
Ressecção em Peça Única Ressecção em Fragmentos

com Margens Livres ou Margem Comprometida
com Histologia Favorável* ou Histologia Desfavorável*
Pólipo Pólipo Estadiamento

Pediculado Séssil
Seguimento Colectomia
309
Adenocarcinoma Colon
Não-Metastático Adenocarcinoma Colon Metastático
ALGORITMO 2. CÓLON.
Ressecável Irresecável Quimioterapia MTx Ressecável MTx Irressecável

ou T4b
Colectomia QT Colectomia + Metastasectomia QT Conversão
310
Re-estadiamento Re-estadiamento
Ressecável Irressecável MTx MTx

ou Ressecável Irressecável
Metástase
QT Paliativa
e/ou
Cuidados Paliativos
ALGORITMO 3. TRATAMENTO DO CÂNCER DE RETO LOCALMENTE
AVANÇADO.
Câncer de reto localmente

avançado
• T3c/d
• T4
• IVE
• N+
• Depósito tumoral
(N1c)
• MRC +
• Acometimento do
esfíncter externo
RT curso RT curso curto Quimiorradioterapia QT de indução

longo + QT
RT curso curto
RT curso longo
QT de consolidação + QT
TME TME TME
QT adjuvante yp
Estágio II ou III:
311
Rotina de tratamento seguida na nossa instituição:
ALGORITMO 4. TRATAMENTO DO CÂNCER DE RETO MÉDIO E INFERIOR.
T1N0
TME
T2N0
Considerar Excisão
Local em casos TME
selecionados*
T2N0
Invasão do
esfincter
T1/T2N1/N2;
T3a/T3bN0/N1/N2 Considerar Rxt +
Margem Radial livre QT e Watch and
Sem EMV1 Wait se resposta
clinica completa
RxT Short course ou

RxT Long-course+QT
+
TME
TME
312
T3c/T3dN0/N1/N2 T3c/T4 N0/N1/N2 Qualquer T/Qualquer
Margem Radial livre Margem Radial + N SUBMETIDO
EMVI + EMVI + A TRATAMENTO
Linfonodo Lateral + NEOADJUVANTE
RxT Short-course
ou RxT Long-course
+ QT + TME ou Considerar WATCH
NEOADJUVÂNCIA and WAIT se Resposta
TOTAL + TME Clínica Completa e se
cirurgia proposta for
Amputação de Reto
NEOADJUVÂNCIA TOTAL
FOLFOX/XELOX-> Rxt long-course +
Capecitabina-> TME
ou
FOLFOX/XELOX-> Rxt short-
course-> TME
ou
Rxt short-course-> FOLFOX/
XELOX-> TME
ou
Rxt long-course + capecitabina->
FOLFOX/XELOX-> TME
TME: Excisão Total do Mesorreto

EMVI: Invasão Venosa Extra-Mural
*Pacientes sem condiçôes clínicas para TME
313
9. SEGUIMENTO
O seguimento do paciente no pós-operatório tem como objetivo a detecção
precoce de recorrência local e sistêmica, a fim de instituir tratamento em tem-
po hábil71. Utilizamos rotineiramente o CEA, tomografias e exames endoscópicos
periodicamente conforme o protocolo nas tabelas 9 e 10, pois a identificação de
progressão de doença local e/ou à distância aumenta a taxa de ressecção de tais
lesões com intenção curativa. Esse acompanhamento é recomendado durante os
cinco anos após a cirurgia71.
Uma metanálise com 11 ensaios clínicos randomizados com 4.055 casos relata
melhora na sobrevida global, empregando uma rotina de acompanhamento mais
intensiva (RR= 0,75; intervalo de confiança de 95% [IC] 0,66–0,86), assim como
maior identificação de recorrências assintomáticas (RR= 2,59; IC 95% 1,66–4,06),
cirurgia curativa realizada em recorrências (RR=1,98; IC 95% 1,51–2,60), sobre-
vida após recorrências (RR=2,13; IC 95% 1,24–3,69), bem como menor tempo
para detectar recorrências (diferença média = -5,23 meses; IC 95% 9,58–0,88). En-
tretanto, não foi identificada na metanálise diferença na mortalidade relacionada
diretamente ao câncer122.
O ensaio clínico randomizado Follow-up After Colorectal Surgery (FACS) de-
monstrou que os exames de imagem (TC de tórax, abdome e pelve) associados ao
marcador tumoral, especificamente o CEA, estão relacionados a maiores taxas de
ressecção cirúrgica de recidivas com intenção curativa, mas sem impacto na sobre-
vida em comparação com medidas mínimas de seguimento123.
A orientação do guideline versão 2020 da NCCN71 para seguimento de doença
em estágio I é de rastreio menos intensivo devido ao baixo risco de recorrência e
aos efeitos danosos associados à vigilância. Por isso, no estágio I, a colonoscopia é
recomendada após um ano de pós-operatório, seguido de realização da colonos-
copia aos três anos e em sequência a cada cinco anos, sem necessidade de exames
radiológicos. Como exceção à regra, se for identificado adenoma avançado (pólipo
viloso, pólipo > 1cm ou displasia de alto grau), a nova colonoscopia deve ser rea-
lizada em um ano.
O estudo COLOFOL randomizou 2.509 pacientes com câncer colorretal (CCR)
nos estágios II e III comparando a realização de TC de tórax e abdome e CEA com
alta frequência no seguimento (TC e CEA em 6, 12, 18, 24 e 36 meses) versus baixa
frequência (TC e CEA em 12 e 36 meses). Em cinco anos de seguimento, não foi
demonstrada alteração na mortalidade geral ou específica por CCR entre as duas
estratégias de triagem124.
Após a incorporação da terapia neoadjuvante (QRT de longa duração ou ra-
dioterapia de curta duração) e da cirurgia de excisão total do mesorreto (ETM),
a presença de recorrência do câncer retal reduziu-se extraordinariamente107. Um
fato interessante é que a QRT neoadjuvante tradicional e a cirurgia radical não
modificaram o risco de desenvolver metástases à distância, pois elas ocorrem em
314
aproximadamente 35% dos pacientes e tornaram-se cinco vezes mais frequentes
do que as recorrências pélvicas113-115.
A investigação da elevação do CEA sem foco evidente após a cirurgia deve
incluir exame físico, exames endoscópicos, tomografias de tórax, abdome e pelve,
assim como avaliar o PET-CT. O seguimento, segundo o guideline versão 2020 da
NCCN71, deve ser a cada três meses, para que o CEA estabilize ou reduza, ou mes-
mo para que a doença seja identificada. Não há recomendação formal para utiliza-
ção de PET-CT na vigilância, mas pode ser útil em casos bem selecionados, como
elevação progressiva do CEA sem identificação do foco de recidiva pelos exames
convencionais de imagem, assim como em lesões duvidosas71.
No seguimento do câncer colorretal há uma consideração para o uso de aspi-
rina (325mg/dia) como quimioprevenção secundária para redução da recorrência
e morte. Existem ainda dados limitados sobre a utilização de estatinas para o au-
mento da sobrevida no câncer colorretal71.
315
Tabela 9. Seguimento do paciente com câncer colorretal via

ambulatorial nos estágios I a III.
SEGUIMENTO CÂNCER COLORRETAL
ESTÁGIO I a III
1° ANO 2° ANO 3° ANO 4°ANO 5° ANO
Meses 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12
CÂNCER DE CÓLON
Anamnese e
• • • • • • • • • •
exame físico
CEA • • • • • • • • • •
TC tórax • • • • • • •
TC abdome e
• • • • • • •
pelve
Colonoscopia • •
CÂNCER DE RETO
Anamnese e
• • • • • • • • • •
exame físico
CEA • • • • • • • • • •
Toque retal
TC tórax
TC abdome e
pelve
Colonoscopia
Retoscopia
flexível
Protocolo do Instituto Nacional do Câncer (Inca-RJ).
316
Tabela 10. Seguimento do paciente com câncer colorretal via
ambulatorial no estádio IV.
SEGUIMENTO CÂNCER COLORRETAL
ESTÁGIO IV
1° ANO 2° ANO 3° ANO 4°ANO 5° ANO
Meses 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12 3 6 9 12
CÂNCER DE CÓLON
Anamnese e
• • • • • • • • • • • • • • • •
exame físico
CEA • • • • • • • • • • • • • • • •
TC tórax • • • • • • • • • •
TC abdome e
• • • • • • • • • •
pelve
Colonoscopia • •
CÂNCER DE RETO
Anamnese e
• • • • • • • • • • • • • • • •
exame físico
CEA • • • • • • • • • • • • • • • •
Toque retal • • • • • • • • • • • • • • • •
TC tórax • • • • • • • • • •
TC abdome e
pelve
Colonoscopia
Retoscopia
flexível
Protocolo do Instituto Nacional do Câncer (Inca-RJ).
317
Tabela 11. Seguimento do paciente com câncer de reto inferior com

resposta clínica completa candidato a “Watch and Wait” (Protocolo de
seguimento do Grupo de Câncer Colorretal do INCA).
ROTINA SEGUIMENTO CÂNCER COLORRETAL

RESPOSTA CLINICA COMPLETA APÓS NEOADJUVÂNCIA
1° ANO 2° ANO
Meses 2 3 4 6 8 9 10 12 2 3 4 6 8 9 10 12
CÂNCER DE RETO INFERIOR

Anamnese e
• • • • • • • • • •
exame físico
Toque retal • • • • • • • • • •
Retoscopia
• • • • • • • •
flexível
CEA • • • • • •
Ressonância
• • • •
de pelve
Tc torax,
• • • •
abome e pelve
Colono •
3° ANO 4° e 5° ANO
Anamnese e
• • • • •
exame físico
Toque retal • • • • •
Retoscopia
• • • • •
flexível
CEA • • • •
Ressonância
• • • •
de pelve
Tc torax,
• • • •
abome e pelve
Colono •
318
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CÂNCER CANAL ANAL
Daniel Cesar
Carlos Henrique Paixão Ximenes

11
Isaac Tortelote
324
1. INTRODUCÃO E EPIDEMIOLOGIA
O câncer do canal anal (CCA) representa cerca de 2,5% dos tumores do trato
gastrointestinal. Embora relativamente incomum, a incidência de câncer de células
escamosas (CEC) do canal anal está aumentando nos Estados Unidos (EUA) e
em outras partes do mundo. Em 2019, foram estimados 8.300 novos casos, sendo
2.770 em homens e 5.530 em mulheres. De acordo com o conjunto de dados esta-
tísticos sobre câncer dos EUA, as taxas de incidência de CEC anal aumentaram de
2001 a 2015 em 2,7% ao ano. Os aumentos mais consideráveis foram em homens
negros jovens e mulheres entre 60 e 69 anos1.
O aumento da incidência tem relação com sexo feminino, infecção por papilo-
mavírus humano (HPV), número de parceiros sexuais, verrugas genitais, tabagis-
mo, relações sexuais anais receptivas e infecção pelo HIV. Estudos mostram que
pacientes HIV-positivos têm 15 a 35 vezes mais chance de desenvolverem CCA. A
incidência é maior em mulheres, com relação 2:1, e ocorre com maior frequência a
partir da sexta década de vida, sendo que entre homossexuais masculinos a média
de idade é de 39 anos. Houve, também, aumento da mortalidade nesse mesmo
período, de 3,1% ao ano2,3.
Do ponto de vista etiológico, o CCA é mais semelhante às neoplasias genitais
do que aos cânceres do trato gastrointestinal, sendo a infecção pelo HPV o agente
mais importante. Assim como acontece no câncer de colo uterino, o HPV está re-
lacionado ao surgimento de displasia e lesões intraepiteliais, que podem evoluir até
um câncer invasivo. Estudos epidemiológicos mostraram que até 93% dos CECs
de canal anal estão associados à infecção pelo HPV, sendo as mulheres mais pro-
pensas ao desenvolvimento de CCA associado ao HPV do que os homens4. Outras
infecções sexualmente transmissíveis também estão relacionadas ao CCA, como
gonorreia, herpes simples tipo 1 e Chlamydia trachomatis. Também associa-se a
doenças anorretais crônicas, como fístulas, fissuras e abscessos anais. No entanto,
estudos recentes demonstraram pouco impacto dessas doenças com o desenvolvi-
mento do câncer anal5,6.
325
A imunossupressão também é um fator importante. Em homens que fazem

sexo com homens (HSH) e pacientes infectados pelo HIV, há uma incidência
maior de CCA. Estima-se que a incidência entre HSH/HIV-positivos é cerca de
duas vezes maior do que HSH/HIV-negativos7,8,9. Pacientes com maior tempo
de infecção pelo HIV têm taxa substancialmente mais alta de CCA. Diferen-
temente de outras neoplasias malignas associadas à infecção pelo HIV, o uso
de terapia antirretroviral não levou a um declínio na incidência do CCA10,11.
Já nas mulheres, estudos demonstram relação entre câncer cervical e câncer
anal12. Além disso, mulheres com CCA apresentam maior probabilidade de
câncer de vulva, vagina e colo do útero13. Nos Estados Unidos, o risco relativo
de desenvolvimento de CCA ou de vagina após um diagnóstico de câncer cer-
vical invasivo é de 4,6 e 5,6, respectivamente14. Além disso, existe associação
entre infecção por cepas oncogênicas do HPV e outras lesões pré-malignas e
malignas do trato genital, ânus e reto15,16.
2. ANATOMIA E PATOLOGIA
O canal anal tem 3 a 4cm de comprimento e é a porção terminal do tubo digestivo.
Estende-se do anel anorretal até a junção da pele perineal com a margem anal. O anel
anorretal, claramente identificável pelo exame retal, é definido como o feixe muscular
formado pela interseção das fibras musculares da porção superior do esfíncter interno,
do músculo puborretal e do esfíncter anal externo. A linha dentada ou pectínea é a área
em que as glândulas anais se abrem e representa a zona de transição entre o epitélio
colunar do canal proximal e o epitélio escamoso estratificado do canal distal. O epitélio
que cobre essa parte do canal anal é chamado epitélio de transição e contém epitélio co-
lunar, cuboide, escamoso e de transição. A mucosa do canal anal proximal se origina de
endoderma e apresenta drenagem linfática e venosa por meio dos vasos hipogástricos.
Ela tem origem ectodérmica e apresenta drenagem linfática e venosa por meio dos va-
sos hemorroidários inferiores. Este último tem áreas de inervação sensorial do sistema
nervoso somático por meio de ramos do nervo pudendo. O canal anal é dividido pela
linha dentada, que indica a transição entre mucosa glandular e epitélio escamoso. Essa
junção mucocutânea é considerada ponto de referência para distinguir o canal anal da
margem anal (pele perianal)17,18.
A margem anal é a área cutânea que se desenvolve concentricamente dentro
de um raio de 5cm da borda anal e é coberta por epitélio escamoso queratinizado
contendo folículos capilares.
Os tumores localizados na margem anal são semelhantes aos da pele perianal e
apresentam altas taxas de cura com excisão local, particularmente quando peque-
nos (< 3cm) e bem diferenciados. Isso também se deve provavelmente ao fato de
que esses tumores são mais facilmente detectados em estágios iniciais.
326
Margem anal – entre a fenda anal e os 5cm de pele perianal em qualquer direção.
Essa divisão é importante, pois tumores iniciais da margem anal podem ser tratados
como lesões de pele por excisão local.
Mais de 80% das lesões malignas do ânus são CECs. Os 20% restantes são tu-
mores raros, como melanoma, carcinoma de células claras, adenocarcinomas e tu-
mores neuroendócrinos. O termo carcinoma basaloide, embora pouco utilizado
atualmente, é uma variante do CEC que surge na zona transicional. Por isso, o
termo “câncer anal” geralmente se refere ao CEC. Os adenocarcinomas anais são
menos comuns e devem ser tratados de maneira semelhante ao adenocarcinoma
retal. Já os CECs primários de reto são raros e tendem a apresentar difícil distin-
ção dos CECs de canal anal, sendo geralmente tratados com quimiorradioterapia
(CRT)20-22. Não existe um marco facilmente identificável entre o final do reto e o
início do canal anal. Além disso, a zona de transição tem uma aparência histológica
amplamente variável. Como resultado, a classificação patológica dos tumores que
surgem nessa área pode ser difícil. A distinção clínica entre tumores do canal anal
e aqueles que envolvem a margem anal ou a pele perianal também é duvidosa. Os
CECs que surgem em qualquer superfície mucosa do ânus são tratados como cân-
cer do canal anal, mesmo se estiverem disseminados pela pele do períneo.
327
Tumores que surgem na pele ao redor do ânus ou em posição distal à junção

mucocutânea foram chamados no passado de câncer da margem anal. Contu-
do, o termo preferido atualmente é câncer de pele perianal, já que, com exce-
ção dos melanomas, os tumores que surgem na pele perianal se comportam
biologicamente como cânceres de pele. Portanto, o prognóstico dos CECs de
margem anal é geralmente favorável, raramente gerando metástases à distân-
cia, e quando estas ocorrem, geralmente são linfonodos inguinais superficiais
(15% dos casos)23.
O CCA tem um comportamento local agressivo e, se não for tratado na fase
inicial, cursa com extensão para mucosa e submucosa do reto, para gordura e
pele do períneo, além da gordura isquiorretal e da região genital. A dissemina-
ção ocorre preferencialmente por via linfática; é menos comum por via hema-
togênica. A drenagem linfática do canal anal distal (abaixo da linha pectínea)
é feita por meio de linfonodos femorais e inguinais, e o canal anal proximal
drena para linfonodos perirretais e ilíacos24.
Há incidência de metástase linfonodal sincrônica em cerca de 10% dos casos.
Já a de metástase à distância é de 10% a 17%, sendo fígado e pulmão os sítios mais
comuns. A principal causa de morte relacionada ao câncer, no entanto, é devido à
doença pélvica perianal não controlada.
O sintoma mais frequente é sangramento anal, que pode acontecer em até 45%
dos casos. Dor anal e sensação de tumoração perianal também são sintomas co-
muns25,26. Esses sintomas são semelhantes àqueles causados por doenças benignas,
manifestando-se simultaneamente em cerca de 50% dos casos. História de condilo-
ma anorretal está presente em aproximadamente 50% dos homens homossexuais e
em 30% de homens e mulheres heterossexuais27. Mamilos hemorroidários eventu-
almente ressecados devem ser encaminhados para estudo anatomopatológico para
afastar carcinoma oculto. 70% a 80% dos CCAs são diagnosticados inicialmente
como condições benignas. Pacientes com doença de Bowen frequentemente têm
prurido perianal de longa data. Pacientes com doença de Paget podem ser assin-
tomáticos ou apresentar prurido perianal com placa eritematosa e sangramento. A
associação frequente de CCA e doença de Paget, leucoplasia, hemorroidas, fissuras
e fístulas dificulta o diagnóstico. Por todas essas razões, a maioria dos pacientes
(60% a 70%) apresenta doença avançada no momento do diagnóstico.
Sintomas como dor durante a defecação, corrimento anal ou mudança de há-
bitos intestinais sugerem lesões maiores; incontinência e fístula retovaginal são
geralmente encontradas em lesões avançadas. O CCA geralmente se desenvol-
ve como uma úlcera infiltrante, com margens enduradas e levemente elevadas;
raramente tem aspecto polipoide na parte superior do canal, mas mantém um
328
componente de infiltração relevante. Tumores da parte inferior do canal podem
crescer com padrões expansivos – um nódulo pode ser sentido no ânus ou na par-
te posterior da vagina. Envolvimento do orifício anal, bem como do reto distal, é
comum; extensão para órgãos adjacentes (vagina, próstata ou espaço isquiorretal)
ocorre em 15% a 20% dos pacientes. Nesse caso, o tumor pode se apresentar como
um abscesso perianal ou fístula. Linfonodo inguinal aumentado pode ser o pri-
meiro sinal de CCA. O diagnóstico equivocado de linfadenomegalia inflamatória
ou hérnia inguinal pode levar a sério atraso no tratamento.
4. DISPLASIA ANAL
Os canais anal e cervical compartilham características embriológicas, histo-
lógicas e patológicas. Ambas as áreas podem apresentar alterações metaplásicas
normais e alterações displásicas anormais relacionadas à infecção pelo HPV. Re-
comenda-se nomenclatura para proliferações escamosas associadas ao HPV do
trato anogenital inferior: lesão intraepitelial escamosa de baixo grau (LSIL) e lesão
intraepitelial escamosa de alto grau (HSIL).
A HSIL do canal anal é considerada lesão pré-maligna e pode evoluir para
CCA, semelhante à progressão da HSIL cervical para câncer cervical28. Manifesta-
ções histopatológicas da infecção pelo HPV são mais frequentemente identifica-
das na zona de transição anal, onde o epitélio colunar retal e o epitélio escamoso
anal se encontram. As lesões intraepiteliais escamosas (SIL) anais e cervicais com-
partilham características citopatológicas, e a citologia anal e cervical são descritas
usando o sistema de classificação Bethesda29. Alterações citológicas são descritas,
em gravidade crescente, como células escamosas atípicas de significado indeter-
minado (ASC-US), SIL de baixo grau (LSIL), células escamosas atípicas sugestivas
de SIL de alto grau (ASC-H) e SIL de alto grau (HSIL). Um diagnóstico citológico
normal, ASC-US, LSIL ou ASC-H não exclui a presença de HSIL, pois a citologia
possui sensibilidade limitada à HSIL anal e pode subestimar a gravidade da lesão.
HSIL devem ser identificadas por anuscopia de alta resolução (HRA), um mé-
todo de examinar o canal anal que utiliza a aplicação de ácido acético, iodo Lugol
e ampliação de alta resolução30. Essas lesões geralmente são planas e podem ser
difíceis de detectar, ou seja, podem ser “subclínicas”, sendo a maioria assintomática.
Fatores de risco foram identificados no desenvolvimento da SIL anal. As mais
importantes incluem infecção pelo HPV, comportamento sexual de alto risco e
infecção por HIV, especialmente com níveis mais baixos de células CD431-33. Em
mulheres com HIV, a infecção anal por HPV são menos comuns que a infecção
cervical por HPV. No entanto, a prevalência de infecção anal por HPV nesse gru-
po de mulheres é mais alta, em torno de 90%34. Além disso, mulheres com HIV
e portadoras de SIL cervical têm um risco aumentado de SIL anal simultâneo35.
Entre as mulheres HIV-negativas e HIV-positivas há uma forte correlação entre a
329
infecção pelo HPV cervical e a infecção pelo HPV anal, bem como entre SIL cer-
vical e anal36. Em homens, a prevalência de qualquer tipo de HPV do canal anal é
significativamente maior em HSH infectados pelo HIV em comparação com não
infectados (93% versus 64%). A infecção pelo HIV está associada a um aumento
estatisticamente significativo da prevalência de SIL anal (57% versus 19%). Estima-
-se que a incidência de CCA entre HSH HIV-positivos é de, pelo menos, o dobro
do número de HSH HIV-negativos.
O aumento da prevalência de infecção por HPV, SIL anal e câncer anal em
HSH com HIV parece estar relacionado a diversos fatores, incluindo uma maior
probabilidade de comportamento sexual de alto risco, maior probabilidade de in-
fecção por vários tipos de HPV e comprometimento da mucosa anal. A terapia
antirretroviral (TARV) não parece alterar a prevalência de SIL anal, e pode estar
associada a um aumento na incidência de progressão do HSIL para câncer anal
devido ao aumento da expectativa de vida de indivíduos infectados pelo HIV37,38.
Outros fatores de risco que foram associados ao desenvolvimento de SIL do canal
anal em homens incluem histórico de corrimento retal, histórico de verrugas ge-
nitais, uso de drogas injetáveis e tabagismo. Fatores de risco adicionais em mulhe-
res incluem histórico de câncer cervical, câncer de vulva, neoplasia intraepitelial
cervical de alto grau ou neoplasia intraepitelial vulvar, infecção cervical por HPV
16 em mulheres HIV-negativas com idade superior a 45 anos e imunossupressão
induzida, como em pacientes após transplante de órgão sólido39-45.
4.1. História natural das lesões intraepiteliais

LSIL pode regredir espontaneamente, semelhante ao que acontece no colo do
útero. Contudo, em HSIL é menos provável que ocorra regressão, independente-
mente de infecção por HIV46,47. As lesões originadas por HPV 16 tendem a ser as
menos propensas a regredir48. Embora possa ocorrer regressão espontânea, a HSIL
é considerada o verdadeiro precursor do CCA e tratamentos ablativos devem ser
considerados, semelhante ao tratamento do HSIL cervical49,50. Fatores de risco para
a progressão de LSIL para HSIL incluem imunossupressão relacionada ao HIV, in-
fecção anal por vários tipos de HPV, incluindo os tipos de alto risco. A maior parte
de LSIL, todavia, está associada a tipos de HPV de baixo risco e não progridem
diretamente para o HSIL.
Estudos retrospectivos demonstraram que a HSIL pode progredir para câncer
anal invasivo56,57. Em um estudo com 2.074 pacientes portadores de HSIL de canal
anal, o tempo médio entre o diagnóstico de HSIL e o diagnóstico de CCA foi de 2,7
anos. A incidência em cinco anos de CCA após o diagnóstico de HSIL foi de 9,5%,
ou aproximadamente 1,9% ao ano58. Em uma coorte prospectiva com 550 pacien-
tes HSH, HIV+ e com HSIL, a taxa de conversão para câncer anal foi de 18%, com
uma média de 2,3 anos apesar do tratamento59.
330
Estudos prospectivos randomizados são necessários para definir o risco de
progressão da HSIL anal para CCA. Ainda não foram realizados tais estudos para
determinar se o tratamento da HSIL anal tem impacto na redução da incidência
de CCA. Portanto, ainda faltam dados significativos sobre a eficácia do rastreio e
tratamento da HSIL anal na prevenção do CCA.
Até o momento, não há dados que favoreçam a triagem para SIL anal em popu-
lações de risco e diretrizes formais que guiem a triagem de grupos com risco au-
mentado de câncer anal são necessárias60. A justificativa para a triagem baseia-se
nas semelhanças entre o ânus e o colo do útero e no sucesso estabelecido da triagem
de citologia cervical na redução da incidência de câncer cervical. Um estudo pros-
pectivo randomizado (ANCHOR), apoiado pelo Instituto Nacional do Câncer dos
Estados Unidos e pelo Escritório de Pesquisa em Aids, está em fase de recrutamento
e pode nortear futuros programas de rastreio e tratamento dessas lesões.
De forma geral, os programas sugeridos de triagem de HSIL e CCA baseiam-se na
citologia como teste inicial em populações de alto risco. Não há consenso sobre o mo-
mento ideal para iniciar a triagem, nem em relação à frequência do rastreio. O objetivo
da triagem seria identificar indivíduos com ASC-US, ASC-H, LSIL e HSIL que devem
idealmente ser submetidos à HRA e mapear áreas com marcadores visuais compatí-
veis com HSIL e comprovação histopatológica. Dados sugerem que qualquer achado
citológico anal anormal indica potencial de HSIL no exame histológico61. Quando a
HSIL é encontrada na citologia anal, há uma alta probabilidade de HSIL na biópsia
guiada por HRA62. A sensibilidade da citologia anal para detectar SIL anal é semelhan-
te à sensibilidade da citologia cervical para a detecção de doença cervical51-52.
331
4.1.1. Vacinas
Foram desenvolvidas vacinas contra vários tipos de HPV associados à neo-
plasia cervical, e sua utilidade na prevenção de neoplasia anal está começando
a ser analisada. Um estudo randomizado com 4.065 homens envolvendo a va-
cina quadrivalente de HPV foi eficaz na prevenção da infecção pelo HPV tipos
6, 11, 16 e 18 e reduziu o desenvolvimento de lesões genitais externas63. Houve
diminuição de 78% na incidência de SIL associada aos tipos 6, 11, 16 e 18 de
HPV entre homens que receberam todas as três doses da vacina em compara-
ção com o placebo. A incidência de infecção persistente por tipos relevantes de
HPV diminuiu 95% e a detecção de DNA do HPV diminuiu 84%64-66. A vacina
contra o HPV nonavalente foi aprovada para uso na prevenção de cânceres
associados ao HPV em homens e mulheres e substituiu a vacina quadrivalen-
te. A nonavalente possui atuação contra os tipos HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45,
52 e 58. O Comitê Consultivo para Práticas de Imunização (AICP) aprovou a
vacina nonavalente contra o HPV para uso rotineiro em meninos e meninas.
A vacina também foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA), dos
EUA, para homens e mulheres até 45 anos, com uma recomendação do AICP
para vacinação seletiva na faixa etária.
5. DIAGNÓSTICO
Anamnese detalhada deve considerar comportamento sexual, tabagismo, esta-
do de imunossupressão, história prévia de condiloma genital e neoplasia de colo
uterino. O exame físico é fundamental e peça-chave no estadiamento. A área pe-
rineal deve ser inspecionada cuidadosamente para identificar alterações cutâneas
(ex: doença de Bowen, condilomas).
O exame físico deve estabelecer tamanho, localização (canal anal, margem anal)
da lesão, extensão para o reto, períneo e fossa isquiorretal, além de grau de fixação
às estruturas adjacentes. Linfonodos perirretais podem ser identificados ao toque
retal em alguns casos. O exame ginecológico deve ser realizado rotineiramente
devido à associação de lesões do canal anal e do canal cervical. É mandatória a
realização de toque vaginal, exame especular para avaliar vagina e colo do útero,
além da coleta de material para colpocitologia oncótica. Além disso, a região crural
deve ser examinada minuciosamente para detecção de metástase linfonodal in-
guinal e femoral. Caso haja linfonodomegalias ou linfonodos suspeitos, a punção
aspirativa por agulha fina (PAAF) deve ser realizada. Caso a PAAF de linfonodo
suspeito seja negativa, a biópsia excisional deve ser indicada. A lesão primária deve
ser biopsiada (incisional) para confirmação histopatológica, utilizando anoscópio,
para permitir, além da biópsia, a avaliação da extensão do tumor. Pacientes que não
toleram o exame do canal anal e biópsia no consultório devem ser submetidos a
esses procedimentos sob anestesia.
332
Após definição histopatológica da lesão e estadiamento por exame físico, os
pacientes devem seguir o estadiamento por exames de imagem. A avaliação deve
ser feita, preferencialmente, com ressonância nuclear magnética (RM) da pelve e
tomografia computadorizada (TC) de pelve, abdome e tórax para avaliar linfono-
dos suspeitos nas cadeias inguinais e ilíacas, além de metástase à distância.
A sensibilidade do exame físico e da TC/RM é subótima para detectar me-
tástases linfonodais inguinais, pois a maioria dos linfonodos acometidos são ≤
5mm67,68. A complementação da investigação com FDG-PET/CT tem um impacto
significativo no planejamento da terapia, particularmente na identificação de pa-
cientes que precisam de doses mais altas de radioterapia (RT) na região inguinal
e naqueles com doença metastática não identificadas por RM ou TC. As diretrizes
da Sociedade Europeia de Oncologia Médica (ESMO) consideram o PET/CT va-
lioso no estadiamento do CCA67.
Nenhum marcador tumoral deve ser recomendado rotineiramente, incluindo
antígeno carcinoembrionário (CEA)42,67. No entanto, sorologias para hepatites vi-
rais (B e C), sífilis (VDRL) e HIV são de suma importância devido à fisiopatologia
do CCA. A avaliação de pré-tratamento para pacientes com HIV deve incluir his-
tória completa, incluindo doenças infecciosas e uso de TARV, revisão da sorologia
para HIV, contagem de linfócitos CD4 e carga viral.
6. ESTADIAMENTO
Na 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC), as categorias
N2 e N3 foram excluídas e novas categorias definidas: N1a, N1b, N1c. As me-
tástases para linfonodos inguinais, mesorretais, ilíacos interno ou externo são
consideradas N1. O estagio T, diferentemente da maioria das neoplasias gas-
trointestinais, não depende do grau de invasão do tecido tumoral, mas do tama-
nho local do tumor primário, havendo clara distinção em relação ao prognóstico
entre lesões T2 e T3.
O tamanho do tumor, principalmente > 5cm, e o status nodal (estádio N) são
os fatores prognósticos mais significativos para pacientes com câncer de células
escamosas anal (CEC)68,69,70. Em estágios iniciais (T1 ou T2), a sobrevida global em
cinco anos é > 80%. No entanto, 29% dos pacientes com tumores iniciais possuem
linfonodos positivos, mudando a sobrevida global em cinco anos para 60%. Ainda,
12% dos pacientes com tumores ≤ 5cm têm metástase à distância no momento do
diagnóstico, fazendo a sobrevida global em cinco anos cair para 30%71,72,73.
Linfonodos clinicamente positivos e sexo masculino são considerados fatores
prognósticos para a recorrência local e a sobrevida global, apesar do tratamen-
to74,75,76. A probabilidade de disseminação linfonodal está diretamente relacionada
ao tamanho e localização do tumor, sendo mais comum em tumores do canal anal
do que na pele perianal. O envolvimento dos linfonodos inguinais pode reduzir a
taxa de cura em até 50%77,78.
333
Dados do Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) para CCA utilizando

estadiamento AJCC 2017 mostra as taxas de sobrevida em cinco anos e de recidiva
local. De acordo com esses dados, os fatores T e N tiveram impacto na sobrevida
global, sobrevida livre de doença e probabilidade de colostomia definitiva, com
pior prognóstico para pacientes com T4N0 ou T3-T4 N+79.
Tabela 1. Estadiamento AJCC, 8a edição
T Tumor primário
TX Tumor primário não pode ser avaliado
Lesão intraepitelial de alto grau (anterior carcinoma in situ ou

Tis
doença de Bowen)
T1 Tumor menor ou igual a 2cm
T2 Tumor maior que 2cm e menor ou igual a 5cm
T3 Tumor maior que 5cm
Qualquer T com invasão de estruturas adjacentes (ex: vagina, uretra,

T4
bexiga etc.)
Metástases em linfonodos inguinais, mesorretais, ilíacos internos ou

N1
ilíacos externos
N1a Metástases em linfonodos inguinais, mesorretais, ilíacos internos
N1b Metástases em linfonodos ilíacos externos
N1c Metástases em linfonodos ilíacos externos + qualquer linfonodo N1a
334
M0 Ausência de metástase à distância
M1 Metástase à distância
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
Estágio IIIA T1-T2 N1 M0
Estágio IIIB T4 N0 M0
Estágio IIIC T3-T4 N1 M0
Tabela 2. Sobrevida em cinco anos e taxa de recidiva local
Estadiamento Sobrevida em cinco anos Recidiva local
T1N0 86% 8%
T2N0 82% 17%
T3N0 74% 18%
T4N0 57% 37%
T2N + 70% 26%
T3N + 57% 44%
T4N + 42% 60%
335
7. TRATAMENTO
O tratamento do CEC de canal anal passou por grandes mudanças nas últimas
décadas, principalmente em relação ao papel da cirurgia como tratamento pri-
mário de intenção curativa. A abordagem mais usada atualmente e considerada
padrão no tratamento é a quimiorradioterapia (CRT) combinada, mesmo em tu-
mores iniciais (T1 ou T2, N0, M0). Essa modalidade terapêutica é capaz de curar,
preservando o esfíncter anal em aproximadamente 70-85% dos casos. Ela é feita
geralmente com uso concomitante de 5-fluorouracil (5-FU) mais mitomicina C
durante RT contínua de 45Gy em frações de 1,8Gy, usando campos de tratamento
anterior e posterior opostos, com aumento de 5,4Gy no tumor primário acrescidos
de mais dois ciclos de infusão contínua simultânea de 5-FU e mitomicina C.
Excisão local pode ser uma opção para pacientes cuidadosamente selecionados
com tumores superficialmente invasivos muito pequenos (< 1cm) e favoráveis, que
são completamente excisados, e têm ≤ 3mm de invasão da membrana basal e uma
extensão horizontal máxima de ≤ 7mm.
Até a década de 70, o tratamento padrão consistia na ressecção abdominoperine-
al (RAP), que gerava sequelas funcionais, estéticas e psicológicas consideráveis. Em
1974, Nigro et al. revolucionaram o tratamento com a publicação de resultado de três
pacientes com carcinoma epidermoide de canal anal tratados com CRT pré-ope-
ratória. Dois desses pacientes obtiveram resposta patológica completa após análise
histopatológica na peça cirúrgica. Estudos subsequentes, com número maior de pa-
cientes confirmaram os resultados, consolidando, assim, o tratamento conservador
como terapia de escolha81. O tratamento proposto era baseado na terapia combinada,
com RT (30-35 Gy em 15-17 frações) e quimioterapia com mitomicina C e 5-FU,
alcançando sobrevida média em cinco anos de 80%. Por outro lado, resultados com
cirurgia isolada chegavam a 50% a 70% de sobrevida em cinco anos.
Posteriormente, dois ensaios clínicos randomizados confirmaram a superiorida-
de do tratamento combinado com radioquimioterapia comparados à RT isolada. No
trabalho da European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC)
foram randomizados 110 pacientes em dois grupos. Um grupo foi submetido à RT iso-
lada (45Gy em 25 frações, seguido de reforço de 15 a 25Gy após seis semanas) e, outro
grupo, à RT (mesmo esquema) combinada com quimioterapia (mitomicina C 15mg/
m2 no dia 1; 5-FU 750mg/m2 nos dias 1-5 e 29-33). O grupo do tratamento combina-
do teve melhor controle local (68% versus 55% em três anos) e melhor intervalo livre
de colostomia (72% versus 47% em três anos), com p= 0,00282. No estudo inglês do UK
Coordinating Committee on Cancer Research (UKCCCR) foram randomizados 585 pa-
cientes entre RT isolada (45Gy entre 20-25 frações seguido de reforço de 15Gy após
seis semanas) e tratamento combinado (mesmo esquema de RT associado à mitomi-
cina C 12mg/m2 no dia 1; 5-FU 1g/m2 nos dias 1-4 e 29-32). Houve melhor controle
local em três anos no grupo de pacientes submetidos ao tratamento combinado (61%
versus 39%, p= 0,0001), com sobrevida global semelhante entre os grupos83.
336
A maioria dos estudos considerando cisplatina em substituição à mitomicina
C com o objetivo de menor toxicidade indicou sobrevida semelhante. Esses dados
sugerem que 5-FU e mitomicina C continuam sendo o padrão de drogas, mas que
a 5-FU associada à cisplatina também pode ser utilizada quando a redução da
toxicidade deve ser considerada84-86. A substituição da 5-FU infusional pela cape-
citabina oral diária em conjunto com mitomicina intravenosa durante a RT é um
substituto com eficácia comprovada, sendo bem tolerada pela baixa toxicidade87-89.
Séries retrospectivas relatam bons resultados para pacientes com doença T1-2,
N0, M0 tratados com RT exclusiva. Porém, outras séries mostram resultados não
favoráveis, com taxa de recorrência locorregional duas vezes maior nos pacientes
com RT exclusiva, quando comparados à CRT (controle locorregional em cinco
anos de 76% versus 87%)90,91,92.
As diretrizes do NCCN recomendam CRT definitiva para todos os pacientes
com CCA, mesmo aqueles com tumores iniciais (T1-2, N0, M0). Em pacientes
idosos, com tumores T1N0 ou com comorbidades significativas, pode-se descon-
siderar mitomicina e administrar 5-FU de forma isolada durante a RT42.
7.1. Doença localmente avançada

A abordagem de pacientes T3-4 ou N+ é feita de maneira semelhante àqueles
com doença em estágios iniciais, ou seja, usando o mesmo regime de CRT, mas
com um aumento adicional da RT de 10 a 14Gy em frações de 2Gy (dose total de
55 a 59Gy contra os 45Gy habituais em caso de doença em estágio inicial). Esse
grupo de pacientes tem taxa de cura de aproximadamente 50% a 60%. Até o mo-
mento não há evidência de aumento de sobrevida com uma abordagem intensifi-
cada, conforme dados do NCCN e ESMO42,67.
O envolvimento isolado dos linfonodos para-aórticos é raro e considerado do-
ença M1 (estágio IV). O manejo ideal para esses pacientes ainda não está definido.
A CRT definitiva com a inclusão dos linfonodos para-aórticos no campo de ra-
diação parece ser abordagem plausível. Dados limitados sugerem que a CRT com-
binada definitiva é uma opção de tratamento potencialmente curativa para esses
pacientes94,95, mas esse grupo de pacientes permanece sendo de alto risco para o
desenvolvimento de doença metastática adicional.
7.2. Radioterapia
A RT padrão consiste em feixe externo usando campos que inicialmente abrangem
a pelve do nível S1-S2, os linfonodos inguinais, mesmo que negativos ao exame físico,
e o ânus. Após atingir uma dose de 30 a 36Gy, os campos de tratamento são reduzidos
à pelve baixa, que abrange o canal anal, sendo a dose total no tumor primário de 45 a
50Gy. Se houver evidência clínica ou radiológica de metástases em linfonodos ingui-
nais, um aumento de RT é normalmente adicionado à região inguinal afetada.
337
A dose ideal de RT para o tratamento do câncer do canal anal é objeto

de considerável debate. Estudos retrospectivos sugerem que a dose total é um
fator prognóstico significativo para o controle local e a sobrevida96,97. Doses
maiores que 54Gy foram associadas à melhora na sobrevida global (84% versus
47%), sobrevida livre de doença (74% versus 56%) e controle local (77% versus
61%) em comparação às doses menores98,99. Diretrizes europeias e do NCCN
recomendam dose mínima de 45Gy para todos os pacientes67,42. Para lesões
T3-4 ou N+ ou T2 com doença residual após 45Gy, diretrizes da NCCN reco-
mendam que seja feito um aumento adicional de 10 a 14Gy em frações de 2Gy,
com dose total de 55 a 59Gy.
A incidência de toxicidade tardia da RT (ex: úlceras anais, estenose e necrose)
são dose-dependente e podem exigir colostomia em 6% a 12% dos pacientes li-
vres de doença81,100-103. Complicações graves são maiores nos pacientes que rece-
bem mais de 39Gy, 23% contra 7% dos que receberam menos de 39Gy. Doses de
radiação acima de 60Gy resultam em um risco inaceitavelmente alto de estenose
do canal anal e da uretra, ulceração e formação de fístulas, não sendo, portanto,
recomendadas.
Técnicas para minimizar a toxicidade e maximizar o controle local como ra-
dioterapia conformacional tridimensional (3D-RT) e RT com intensidade mo-
dulada (IMRT) já estão disponíveis104. Comparado com a maioria das outras
técnicas de tratamento, o IMRT pode atingir um grau de precisão mais alto ao
adaptar a radiação ao alvo planejado, poupando tecido normal. As vantagens do
IMRT são particularmente evidentes quando os volumes de destino têm formas
complexas ou regiões côncavas, como a pelve. À medida que a experiência com
a IMRT aumenta, seus benefícios na redução da morbidade aguda (intestino
delgado e grosso, genitália, pele pélvica e tecidos moles) têm sido cada vez mais
aparentes quando administrados por radio-oncologistas experientes. Embora os
efeitos a longo prazo ainda não estejam totalmente caracterizados, o IMRT tem
sido cada vez mais adotado.
7.3. Tratamento dos pacientes HIV-positivos

O CCA associado ao HIV é potencialmente curável com a terapia combina-
da. Em geral, pacientes HIV-positivos são tratados de forma semelhante a in-
divíduos HIV-negativos. Contagem de CD4 não prediz necessariamente maior
toxicidade relacionada ao tratamento. No entanto, pacientes com complicações
ativas relacionadas ao HIV/Aids ou com histórico de complicações (ex: infec-
ções oportunistas ou imunossupressão severa) podem não tolerar terapia com
dose máxima, exigindo ajustes de dose ou mudança no esquema terapêuti-
co105-107. Dados robustos sugerem que a resposta ao tratamento, o controle local
e a sobrevivência são similares em pacientes HIV-negativos, particularmente
sob uso de TARV108-109.
338
7.4. Papel da cirurgia
A excisão local é uma opção para pacientes com tumores T1 < 1cm no in-
tuito de evitar toxicidade da CRT, embora ainda não tenha sido comparada em
ensaios clínicos randomizados. Estudos retrospectivos sugerem que essa aborda-
gem deva ser limitada aos tumores superficiais definidos como uma lesão com-
pletamente excisada com ≤ 3mm de invasão da membrana basal e propagação
horizontal máxima de ≤ 7mm sem invasão linfovascular110,111. O acompanha-
mento ativo é obrigatório após excisão local, com início imediato da CRT em
caso de recidiva.
Devido à potencial morbidade cirúrgica, não é recomendado linfadenectomia
inguinal profilática após CRT para pacientes N+. A linfadenectomia inguinal é
reservada a pacientes com doença persistente ou recorrente nos linfonodos ingui-
nais após tratamento. Séries retrospectivas demonstram sobrevida global longa
após linfadenectomia inguinal nesse cenário, embora as taxas de metástases à dis-
tância sejam altas. Recomenda-se que os pacientes recebam RT adicional na região
inguinal envolvida antes ou após a linfadenectomia112,113, mas o manejo desses pa-
cientes deve ser individualizado.
7.5. Seguimento e avaliação de resposta ao tratamento

Os CECs regridem lentamente e podem continuar a diminuir de tamanho
por até 26 semanas após o término do tratamento. A avaliação clínica da respos-
ta ao tratamento com exame físico, incluindo toque retal e vaginal, anuscopia e
avaliação das regiões inguinais é um dos fatores mais importantes para definir
falha terapêutica. Idealmente, o paciente deve ser acompanhado pelo mesmo
cirurgião, tanto na avaliação de pré-tratamento quanto nas avaliações pós-CRT
subsequentes. O paciente deve ser avaliado após seis a oito semanas após o tér-
mino da CRT. Pacientes com suspeita clínica de doença persistente no exame
físico inicial pós-tratamento não devem ser desnecessariamente submetidos à
biópsia ou encaminhados de imediato para a cirurgia de resgate. Se na primeira
avaliação pós-CRT (seis a oito semanas) houve resposta clínica, mas ainda há
persistência de doença, o paciente deverá ser reavaliado em quatro a seis sema-
nas. Caso haja redução tumoral em relação ao exame anterior, mas ainda seja
evidenciada persistência de doença, nova avaliação deverá ser programada em
seis a oito semanas. É recomendado que esses pacientes sejam observados por
seis meses após a conclusão da CRT, desde que não haja suspeita franca de do-
ença em progressão durante esse período de seguimento clínico, pois alguns pa-
cientes podem ter respostas mais tardias (até seis meses do término da CRT)81,115.
Havendo progressão franca de doença antes dos seis meses pós-CRT ou havendo
persistência de doença após seis meses pós-término da CRT, o paciente deve ser
submetido à biópsia para confirmação histológica de doença em atividade, obje-
tivando instituição de terapia de resgate cirúrgico.
339
Em hipótese alguma deve ser indicado resgate cirúrgico sem confirmação histo-
patológica de doença. Muitas vezes uma área fortemente suspeita é apenas tecido
cicatricial com sequelas actínicas.
A avaliação precoce da resposta por RM não é útil e pode gerar dúvidas; por
isso, só é recomendada oito a 12 semanas após o término da CRT.
Para pacientes com resposta clínica completa, recomenda-se reavaliação em
intervalos de três a seis meses com toque retal, anuscopia e exame da região in-
guinal por cinco anos. Deve-se solicitar também TC de tórax, abdome superior e
ressonância magnética de pelve (RM) anualmente por três anos.
Linfonodos inguinais suspeitos devem ser submetidos à PAAF ou à biópsia

excisional. Se positivo, considerar a linfadenectomia inguinofemoral de resgate. Os
linfonodos ilíacos devem ser avaliados por exame de imagem, e, caso suspeitos, a
linfadenectomia deverá ser estendida aos linfonodos ilíacos. Pacientes que desen-
volvem metástase linfonodal em região inguinal que não são candidatos à cirurgia
podem ser encaminhados para RT com ou sem quimioterapia.
7.6. Resgate cirúrgico

O resgate cirúrgico por persistência ou recidiva de doença após CRT é feito
preferencialmente por ressecção abdominoperineal (RAP). Em estudos mais an-
tigos, a sobrevida em cinco anos dos pacientes submetidos a resgate cirúrgico era
de 50% a 70%. Porém, estudos mais recentes mostram que o controle da doença
em longo prazo é alcançado em apenas 25% a 40% dos pacientes submetidos à
RAP. Três fatores influenciaram significativamente o prognóstico após resgate
cirúrgico do CCA: o status da margem cirúrgica, invasão perineural e/ou linfá-
tica e metástase linfonodal118.
A excisão local deve ser indicada exclusivamente nos tumores residuais
pequenos, onde seja possível ressecção por via transanal com margens livres
e sem acometimento do esfíncter anal. As alterações actínicas do aparelho es-
fincteriano anal podem impedir excisão local com preservação esfincteriana.
É importante ressaltar que a excisão local no resgate cirúrgico é conduta de
exceção, visto que a grande maioria das falhas terapêuticas está relacionada
à persistência de doença de tumores volumosos (T3, T4), o que impossibilita
essa abordagem.
O resgate cirúrgico por RAP é praticamente o mesmo feito nas abordagens
de tumores de reto inferior, incluindo a excisão total do mesorreto e linfade-
nectomia pélvica lateral (ilíaca comum/interna e fossa obturadora). A linfade-
nectomia dos vasos ilíacos externos só deve ser realizada quando há suspeita
de doença linfonodal nessa região. O tempo perineal geralmente requer uma
abordagem mais ampla do que a utilizada para tumores de reto inferior, sendo
340
preconizada a ressecção ampla da pele e da gordura do períneo, e, em alguns
casos, da musculatura elevadora do ânus e do músculo glúteo maior, quando
houver suspeita de invasão. Nos defeitos perineais extensos, faz-se necessária
a confecção de retalhos miocutâneos ou utilização de próteses com tela bio-
lógica para obliteração pélvica para evitar evisceração ou hérnias. A ressecção
óssea concomitante (sacralectomia) algumas vezes faz-se necessária devido à
extensão posterior da lesão. Os pacientes candidatos a resgate cirúrgico devem
ser bem selecionados considerando performance status, metástase à distância,
sobrevida e qualidade de vida.
7.7. Tumores da margem anal

Lesões pequenas (T1), superficiais, que não invadam o complexo esfincte-
riano, devem ser tratadas da mesma forma que o carcinoma epidermoide de
pele, isto é, por meio de excisão local com margem negativa. Esse tratamento é
efetivo, com sobrevida em cinco anos de 80%. Outra opção para essas lesões é a
RT exclusiva, que proporciona sobrevida semelhante, porém com maiores taxas
de complicações e toxicidade local.
A excisão local ampla por si só é adequada se as margens negativas puderem
ser alcançadas sem comprometer o aparelho esfincteriano. Em tumores com ca-
racterísticas histológicas de alto risco (ex: histologia pouco diferenciada, invasão
perineural ou angiolinfática), a RT adjuvante deve ser recomendada para diminuir
os índices de recidiva local. Em tumores T2 ou maiores, ou se a função esfincte-
riana puder ser comprometida pela cirurgia, ou se existe suspeita de envolvimento
nodal, CRT deve ser eleita preferencialmente120-122.
7.8. Tratamento da doença metastática

A terapia sistêmica paliativa é o tratamento de escolha para o tratamento
para o CCA com doença à distância. O fígado é o local mais frequente de metás-
tases, assim como pulmão e linfonodos extrapélvicos123-125. Porém, a presença de
metástases à distância é pouco frequente (10% a 22%) no momento do diagnós-
tico ou após tratamento86,126.
A ressecção de metástase hepática ou pulmonar pode ser considerada em
casos selecionados com doença primária controlada em que as metástases sejam
341
únicas ou em pequeno número e a ressecção seja R0. Metástases hepáticas maio-

res que 5cm e com margens cirúrgicas positivas foram associadas a um risco
duas vezes maior de recorrência126. Dados são escassos, porém sugerem que pode
haver um pequeno subgrupo de pacientes com metástases hepáticas isoladas que
podem se beneficiar da ressecção, mas os critérios de seleção não são ainda bem
definidos127,128,129.
7.9. Quimioterapia sistêmica

Existem poucos ensaios clínicos randomizados publicados que avaliam trata-
mento de primeira linha para CCA metastático. Cisplatina com 5-FU é o esquema
mais amplamente utilizado no momento e recomendado pela ESMO67. Contudo,
os resultados com essa modalidade apresentam taxas de resposta de 60% a 65%,
seguidas de rápida progressão da doença metastática130,131.
A combinação paclitaxel + carboplatina também pode ser utilizada como pri-
meira linha nesse cenário. Dados preliminares mostram taxas de resposta seme-
lhantes à cisplatina com 5-FU: 59% versus 57% respectivamente, com sobrevida
global média de 20 versus 12,3 meses e toxicidade 36% versus 62%. De acordo com
as diretrizes do NCCN, esse esquema deve ser considerado a primeira opção na
doença metastática42.
Docetaxel, cisplatina e 5-FU são uma opção, mas pode apresentar maior toxi-
cidade135,136. Contudo, mais dados são necessários antes que se possa recomendar
esse esquema de rotina como primeira linha. Outras opções incluem 5-FU, leuco-
vorin e cisplatina (FOLFICS), ou 5-FU, leucovorin e oxaliplatina137,138.
7.10. Imunoterapia
Apesar da experiência limitada com essa classe de agentes no CCA metas-
tático ou localmente avançado, a extrapolação dos resultados da terapia anti-
-PD-1 nos CECs da cabeça e pescoço (também relacionado ao HPV) levaram
à utilização nos tumores de canal anal. Resultados promissores com uso do
nivolumabe e no estudo KEYNOTE-028 com o pembrolizumabe foram re-
latados no CEC anal avançado139,140. Embora os dados ainda sejam limitados,
a superexpressão de PD-1 e PD-L1 parece correlacionar-se com as respostas
favoráveis nos CCAs.
342
Figura 1. Algoritmo do tratamento de câncer de canal anal.
Estadiamento (Toque Retal, Anoscopia, TC Tórax e abdome,

RM Pelve e considerar PET-CT)
Sorologia HIV
Exame Ginecológico pacientes femininas
Discutir Risco de Infertilidade após tratamento
Doença Locorregional Doença à distância
Mitomicina/ 5-FU + RXT 5-FU/ Cisplatina ± RXT

ou ou
Mitomicina/ Capecitabina + RXT Carboplatina/ Paclitaxel ± RXT
ou (preferencialmente)
5-FU/ Cisplatina + RXT ou
FOLFOX ± RXT
ou
FOLCIS ± RXT
RXT: Radioterapia; 5-FU: 5-Fluora- Considerar Nivolumabe ou

cil; FOLFOX: Fluoracil + Leucovorin Pembrolizumabe em Ensaio
+ Oxaliplatina; FOLCIS: Fluoracil + Clínico
Leucovorin + Cisplatina
343
Figura 2. Algoritmo de tratamento de câncer de canal anal sem

resposta à quimiorradioterapia.
Progressão de Doença Persistência de Doença
Biopsia Re-avaliar em 4 semanas
Re-Estadiamento Progressão Regressão

ou não
Progressão
Doença Mestátase Seguimento e

Localizada à distância Re-avaliação
em 3 meses
Progressão Resposta
ou Completa
Persistência
RAP + LFN Seguimento

(MTx Linfodo
Inguinal)
5-FU/ Cisplatina ± RXT

ou
Carboplatina/ Paclitaxel ± RXT
(preferencialmente)
Considerar ou
Nivolumabe ou FOLFOX ± RXT
Pembrolizumabe ou
em Ensaio Clínico FOLCIS ± RXT
RAP: Ressecção Abdomino-perineal; LFN: Linfadenectomia; RXT: Radioterapia; MTx: Metastáse; 5-FU:
5-Fluoracil; FOLFOX: Fluoracil + Leucovorin + Oxaliplatina; FOLCIS: Fluoracil + Leucovorin + Cisplatina
344
8. RESULTADOS, SEQUELAS E SOBREVIDA
O aumento da sobrevida global e da sobrevida livre de colostomia é a meta
do tratamento com CRT. Resultados de estudos de 1985 a 2014 revelam au-
mento das taxas de sobrevida global e sobrevida livre de colostomia em cinco
anos de 65% para 86% com as novas técnicas de CRT141,142,143. Um estudo dina-
marquês incluindo 235 pacientes com câncer anal mostrou incidências cumu-
lativas de cinco anos de colostomia relacionada ao tumor e à terapia foram
26% e 8%, respectivamente. O tamanho do tumor maior que 6cm versus menor
de 4cm foi um fator de risco para colostomia relacionada ao tumor e a excisão
local antes da radioterapia foi um fator de risco para colostomia relacionada
à terapia144. Dados do estudo RTOG 98-11 mostram taxas de colostomia em
cinco anos de 9% para aqueles com linfonodos positivos e 19% para tumores
maiores que 5cm em diâmetro, independentemente do estadiamento linfono-
dal. Nesse estudo, 78% das colostomias foram realizadas no cenário de doença
persistente ou recidivadas145.
A RT pélvica pode causar toxicidade tardia, incluindo alterações intestinais,
urinárias, sexuais, fadiga, dispneia, insônia e diarreia, afetando potencialmente a
qualidade de vida146,147.
Após CRT, disfunção sexual pode ocorrer em homens e mulheres. A maioria
dos sobreviventes do sexo masculino relata incapacidade de atingir ou susten-
tar ereção, dificuldade em chegar ao clímax e à perda da libido148. Uma grande
proporção de mulheres relata dispareunia, que pode estar relacionada à estenose
vaginal, fadiga, perda da libido e alterações emocionais que afetam o funciona-
mento sexual149. O tempo crítico para a prevenção da estenose vaginal é de três
a seis meses após a término do tratamento. Para impedir estenose e sinequias,
dilatadores vaginais devem ser utilizados três vezes por semana. Cremes e su-
positórios hormonais vaginais também podem ajudar no tratamento da secura
vaginal e dispareunia.
9. SEGUIMENTO
Após término do tratamento com CRT, os pacientes deverão ser acom-
panhados a cada três meses nos primeiros dois anos, e a cada seis meses nos
anos seguintes. A cada consulta, o paciente deve ser submetido a exame físico
minucioso, com inspeção local, toque retal, anuscopia e biópsia de qualquer
área suspeita. A detecção precoce de recidiva possibilita o resgate cirúrgi-
co menos extenso ou o início de tratamento sistêmico paliativo, atingindo
maior sobrevida.
A falha à distância tem resposta à quimioterapia de segunda linha em mais de
30%. Por isso, esses pacientes devem realizar tomografias de tórax, abdome e pelve
a cada seis a 12 meses nos três primeiros anos após tratamento.
345
10. MELANOMA
O melanoma primário do canal anal é raro, correspondendo a menos de 1%
dos tumores do canal anal. O prognóstico é reservado, apresentando sobrevida
global em cinco anos de 6% a 17%. O sintoma mais comum é o sangramento anal.
O exame físico deve incluir a avaliação inguinal, devido à frequente presença de
metástases para linfonodos inguinais. Embora a maioria dos pacientes vá fale-
cer devido à doença independentemente do tipo de tratamento utilizado, há um
grupo de pacientes com doença inicial restrita ao canal que se beneficiam de um
tratamento cirúrgico mais agressivo. Nesse grupo de pacientes, RAP com excisão
total do mesorreto deve ser indicado com intenção curativa. Diferentemente do
CEC de canal anal, o melanoma tem disseminação preferencialmente para linfo-
nodos mesentéricos, o que favorece a RAP em relação à excisão local nos pacientes
potencialmente candidatos à cirurgia. Porém, a justificativa crescente para a rea-
lização da excisão local, apesar da alta taxa de recidiva, é que a sobrevida global é
semelhante aos pacientes submetidos a tratamento radical. Sendo assim, a reco-
mendação é que lesões pequenas deverão ser tratadas por excisão local e as gran-
des massas tumorais ou lesões recidivadas, tratadas por RAP. A excisão total do
mesorreto visa à linfadenectomia e deve ser complementada com linfadenectomia
pélvica e/ou inguinal apenas em casos muito selecionados. Devido à alta taxa de
recidiva local e linfonodal, o RT adjuvante no sítio tumoral e nas cadeias linfáticas
dissecadas deve estar nos campos de irradiação42.
11. ADENOCARCINOMA DO CANAL ANAL

O adenocarcinoma corresponde a apenas 5% dos tumores do canal anal. Em
grande parte dos casos, é difícil definir a real origem do tumor, se do reto inferior
ou do canal anal. Para assumir que o adenocarcinoma é originário do canal anal, a
lesão deve estar localizada entre o topo das colunas de Morgagni e a linha pectínea.
Ao contrário do carcinoma epidermoide, sua patogênese não está definida
e seu tratamento ainda é controverso. De maneira geral, são considerados mais
agressivos que os CECs e com pior prognóstico, inclusive quando comparados
ao adenocarcinoma de retal distal150-151. Inicialmente, o tratamento considerado
padrão era a RAP. Porém, assim como ocorreu nos anos 70 em relação ao CECs de
canal anal, a discussão em relação ao tratamento conservador também acontece. O
fato de ser uma doença de rara incidência dificulta estudos acerca do tratamento.
Existem dados escassos para orientar as recomendações de manejo para adeno-
carcinomas anais. O tratamento usando os mesmos esquemas de CRT usados para
o CEC anal tem sido associado a altas taxas de falha local e à distância152. Estudos
retrospectivos mostram melhores taxas de sobrevida para os pacientes que rece-
bem o manejo multimodal, que inclui cirurgia radical com CRT neoadjuvante ou
adjuvante153-156. Uma série do National Cancer Database (NCDB) incluindo 1.747
346
pacientes com adenocarcinomas do canal anal entre 2004 a 2015 tratados com
CRT ou com CRT + cirurgia. Destes, 1.005 pacientes foram submetidos à cirurgia
como parte do tratamento e o restante recebeu apenas CRT. Após seguimento mé-
dio de 3,5 anos, a sobrevida global em cinco anos para os pacientes tratados com
cirurgia como componente da terapia inicial foi de 61%, em comparação com 40%
dos que receberam CRT isolada157. Diante desses dados, o manejo dos adenocar-
cinomas que surgem no canal anal deve seguir os mesmos princípios aplicados ao
tratamento do câncer de reto42,158.
12. DOENÇA DE BOWEN

Em 1912, Bowen descreveu pela primeira vez as lesões que levam seu nome
como placas escamosas crônicas, vermelhas ou hiperpigmentadas, bem defi-
nidas159. O exame histológico mostra lesão intraepitelial escamosa de alto grau
(HSIL) sem invasão dérmica ou CEC in situ. Essa condição pode ocorrer tanto na
pele perianal quanto em outras áreas da pele não expostas ao sol.
As modalidades de tratamento para a doença de Bowen incluem eletrodisseca-
ção, curetagem e ressecção cirúrgica. Imiquimode ou fluorouracil tópico também
podem ser utilizados como tratamento conservador e apresentam boa resposta66.
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349
HEPATOCARCINOMA
Rinaldo Gonçalves
Muthukumarassamy Rajakannu Viviane Amorim
12
Henrique Sallas
Mohamed Rela Gustavo Stoduto

João Marcelo Neto Vinícius Galvão
Hugo Gouveia Brian Silvestre
José Hugo Luz Cristiano Guedes
350
1. EPIDEMIOLOGIA
O carcinoma hepatocelular (CHC) é o tumor primário mais frequente do
fígado, com uma incidência de 10,1 casos por 100 mil pessoas, representando o
sexto câncer mais comum e o quarto em causa de mortes por câncer. O desenvol-
vimento do hepatocarcinoma relaciona-se diretamente com a ocorrência de do-
ença hepática crônica, fazendo com que sua incidência ao redor do mundo varie
de acordo com a maior ou menor exposição da população a fatores de risco para
o desenvolvimento de cirrose. O leste da Ásia e a África subsaariana representam
as áreas com maior incidência (15 casos por 100 mil habitantes), devido à maior
exposição ao vírus da hepatite B (VHB) e a aflotoxinas1. No Brasil, é possível
que a incidência esteja subestimada, não figurando entre os dez cânceres mais
incidentes, de acordo com o registro nacional de tumores (Instituto Nacional de
Câncer – Inca – e Ministério da Saúde – MS)2.
Países ocidentais com baixa a moderada incidência de CHC, como os Es-
tados Unidos, vêm apresentando aumento de novos casos associados à doença
hepática gordurosa não alcoólica. Nesse país, foi observado um aumento de in-
cidência em, aproximadamente, 4,5% entre 2000 e 2009, com destaque para a
população de origem hispânica. Por outro lado, a incidência em países orientais,
como Japão e China, tem apresentado declínio devido à vacinação universal para
hepatite B e à menor prevalência da hepatite C crônica3.
O CHC é mais frequente em homens que mulheres, com relação variando
entre 5,5:1 (França), 2,3:1 (Brasil) 1,3:1 (Colombia e Equador). Sugere-se que
diferenças comportamentais, como maior exposição a álcool e vírus, como tam-
bém diferentes respostas imunes, hormonais e epigenéticas possam explicar essa
maior incidência em indivíduos do sexo masculino1.
351
2. FATORES DE RISCO
2.1. Vírus da hepatite B (VHB)
O VHB é responsável por 50% dos casos de CHC ao redor do mundo, alcan-
çando cerca de 70% dos casos em áreas endêmicas da Ásia e África. Em países
ocidentais, como os Estados Unidos, 10%-15% dos casos se associam ao VHB.
Entre os pacientes que desenvolvem cirrose, 1% a 6% vão progredir para CHC
a cada ano, com um risco ao longo da vida de 10% a 25%. Entre os pacientes
com infecção crônica pelo VHB, aqueles com história familiar de CHC, mais de
40 anos, masculinos, com coinfecção pelo HIV ou VHC, etilistas e com cirrose
configuram o subgrupo de maior risco para o CHC4-6.
2.2. Vírus da hepatite C (VHC)

O VHC é responsável por cerca de 20% dos casos de CHC ao redor do mundo,
com incidência maior em países do ocidente, como os Estados Unidos, onde 40%
a 50% dos casos de CHC são relacionados ao VHC.
Diferentemente do VHB, que é um vírus de DNA, o VHC é composto de RNA
e não se integra ao DNA do hospedeiro. Dessa forma, 90% dos casos de CHC re-
lacionados ao VHC ocorrem em pacientes com fibrose avançada ou cirrose. Nos
pacientes sem cirrose, a incidência anual de desenvolvimento de CHC é menor
que 1% ao ano, enquanto varia entre 2% e 8% ao ano nos pacientes com cirrose7-9.
O tratamento do VHC reduz o risco de desenvolvimento de CHC. Esse benefí-
cio aumenta proporcionalmente com o tempo após a resposta virológica sustenta-
da. Contudo, os pacientes com diagnóstico de fibrose avançada (F3 METAVIR) ou
cirrose (F4 METAVIR) antes do tratamento devem permanecer em programa de
rastreamento de CHC por tempo indefinido10,11.
2.3. Álcool
Cerca de 13% a 23% dos casos de CHC podem ser atribuídos ao consumo
de álcool. O risco de desenvolvimento de cirrose se correlaciona à quantidade
de consumo etílico e a fatores genéticos. A quantidade relacionada ao desen-
volvimento de CHC não é precisa, com estudos assumindo valores entre 240 e
560g/semana por períodos variando entre um e mais de cinco anos. O risco de
desenvolvimento de CHC se apresenta diretamente relacionado à quantidade de
álcool ingerida, 46% de aumento no risco com uma ingesta de 50g de etanol dial
e 66% quando essa ingesta chega a 100g12-16.
2.4. Síndrome metabólica e doença hepática gordurosa não alcoólica

A síndrome metabólica e a doença hepática gordurosa não alcoólica (DHG-
NA) vem sendo consistentemente associada ao surgimento de CHC, mesmo na
ausência de cirrose.
352
Pacientes com síndrome metabólica podem apresentar aumento do risco re-
lativo de CHC em 1,81 quando comparados à população geral. Alguns estudos
sugerem que o diabetes mellitus tipo 2 (DM 2), isoladamente, pode aumentar em
duas a três vezes o risco de desenvolvimento de CHC. Com relação à obesidade, o
risco de desenvolvimento de CHC aumenta em 17% e 89% em pacientes com IMC
acima de 25kg/m2 e 30kg/m2, respectivamente.
A prevalência de DHGNA no mundo ocidental é de 25% a 35% da população.
Trata-se, atualmente, da principal causa de doença hepática crônica e de etiologia
crescente de CHC. Os pacientes com cirrose são ainda o principal grupo de risco
para o desenvolvimento de CHC no contexto da DHGNA. Contudo, nos últimos
anos, muitos estudos têm sido publicados relatando o desenvolvimento de CHC
em pacientes com DHGNA ainda sem cirrose16-24.
2.5. Hepatocarcinoma em ausência de cirrose

Sabidamente, cirrose é o principal fator de risco para CHC, no entanto, alguns casos
de CHC não se apresentam em fígados com cirrose. DHGNA representa a maior pro-
porção de casos de CHC sem cirrose. Estudo envolvendo pacientes com DHGNA e CHC
mostrou que fibrose F0-F2 estava presente em 68% dos pacientes estudados. Também
em relação às hepatites virais, 10% a 30% dos casos podem não apresentar cirrose em
pacientes com tumores relacionados a HBV, e cerca de 3% em pacientes com HCV6,25,27.
2.6. Miscelânia
As doenças hepáticas autoimunes, como a hepatite autoimune, configuram causa
rara de cirrose e hepatocarcinoma. A colangite esclerosante associa-se ainda ao risco
aumentado de colangiocarcinoma e tumor de vesícula biliar. Doenças raras, como Bu-
dd-Chiari e hemocromatose, estão também associadas a um maior risco de CHC28-33.
3. RASTREAMENTO
O rastreamento do CHC em pacientes de risco, a destacar aqueles com cirrose
hepática, é um procedimento com comprovado impacto na sobrevida. Entre as
muitas publicações sobre esse tema, em uma meta-análise, os pacientes subme-
tidos ao rastreamento foram diagnosticados com CHC em estádios iniciais (OR
2,11; IC 95%: 1,88-2,23) e tiveram maior chance de serem submetidos a tratamen-
tos curativos (OR 2,24; IC 95%: 1,99-2,52). Nesse estudo, a sobrevida em três anos
foi de 50,8% versus 27,9% naqueles com e sem rastreamento, respectivamente34.
O rastreamento é recomendado para pacientes com fibrose avançada (F3 ME-
TAVIR) ou cirrose (F4 METAVIR) por qualquer etiologia. Também se recomenda
rastreamento em pacientes com hepatite B crônica sem cirrose, porém com risco
intermediário ou alto pelo escore PAGE-B. As indicações de rastreamento de CHC
estão detalhadas na tabela 135-37.
353
Tabela 1. Recomendações de rastreamento de CHC38.
Pacientes com cirrose Child A e B.
Pacientes com cirrose Child C candidatos a transplante hepático.
Pacientes com hepatite B crônica não cirróticos com risco intermediário ou alto, de
acordo com escore PAGE-B (10 pontos)*.
Pacientes com fibrose avançada sem cirrose (F3 METAVIR), independentemente da

etiologia, podem ser considerados para rastreamento baseado no risco individual.
*
Escore PAGE-B para caucasianos:
• Idade:
- 16-29 anos: zero ponto;
- 30-39 anos: dois pontos;
- 40 a 49 anos: quatro pontos;
- 50 a 59 anos: seis pontos;
- 60 a 69 anos: oito pontos.
• Gênero masculino:
- Masculino: seis pontos;
- Feminino: zero ponto.
• Plaquetas:
- 200.00/μl: zero pontos;
- 100.000 a 199.999/μl: um ponto;
- < 100.000/l: dois pontos.
• Interpretação:
- 9 pontos: baixo risco;
- 10-17 pontos: risco intermediário;
- 18 pontos: alto risco.
Pacientes com comorbidades avançadas e PS inadequado para qualquer
tratamento do CHC não apresentam benefício de participar de um progra-
ma de vigilância.
Atualmente, é comum termos pacientes com fibrose avançada ou cirrose pelo
VHC que permanecem com marcadores laboratoriais de função hepática normais
após tratamento com antivirais de ação direta. Esses pacientes devem permane-
cer sob rastreamento de CHC, apesar de assintomáticos da cirrose e com exames
354
laboratoriais normais. É importante destacar que ainda não há validação na litera-
tura para quantificar fibrose de forma não invasiva em pacientes após o tratamento
do VHC com resposta virológica sustentada. Dessa forma, se os exames prévios ao
tratamento sugerem fibrose avançada ou cirrose, o paciente deverá permanecer
em rastreamento mesmo que as elastografias após o tratamento apresentem baixos
valores de rigidez hepática.
É sabido que, quando maior o tempo após o tratamento do VHC, menor
o risco de CHC, porém ainda não há definição se o rastreamento poderá ser
interrompido em algum momento após o tratamento do VHC com resposta vi-
rológica sustentada39-41.
Ainda que a ocorrência de CHC em pacientes com DHGNA esteja crescen-
do em todo o mundo, o rastreamento ainda não é indicado naqueles sem fibrose
avançada ou cirrose. O exame de escolha para o rastreamento de CHC é a ultras-
sonografia, que deve ser repetida semestralmente.
Embora seja sugestão de muitos autores, ainda não há consenso que recomen-
de a dosagem de alfa-fetoproteína semestral com a ultrassonografia.
Qualquer lesão focal encontrada na ultrassonografia > 1cm deve ser investigada
com tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM), ambos com
estudo trifásico. A ultrassonografia com contraste tem ganhado crescente importância
na literatura como ferramenta útil para investigação de lesões focais hepáticas.
As lesões menores do que 1cm devem ser acompanhadas com nova ultrasso-
nografia em quatro meses e, se houver sinais de crescimento, deve ser realizada a
tomografia ou ressonância. Se a lesão permanecer estável, pode-se manter o rastre-
amento com ultrassonografia a cada quatro meses até completar dois anos.
Com os avanços nas técnicas de ressonância magnética, o estudo de lesões
com menos de 1cm por essa técnica pode agregar informações importantes à
prática clínica35,36,42,43.
Diferentemente dos demais tumores sólidos, o diagnóstico de CHC em pacien-
tes com cirrose é feito por tomografia ou ressonância e, na maioria dos casos, não
requer biópsia. Achados típicos de captação intensa de contraste na fase arterial
(hipervascular), seguido por lavagem (washout) nas fases tardias e formação de
pseudocápsula, em lesões maiores que 1 cm, apresentam valor preditivo positivo
para CHC próximo de 100%.
O Colégio Americano de Radiologia propôs um sistema de padronização da
realização e interpretação dos achados obtidos por meio de TC ou RM. Esse siste-
ma, chamado Liver Imaging Reporting and Data System (LI-RADS), categoriza as
lesões de acordo com a probabilidade de serem CHC, lesões malignas não CHC ou
benignas. Nesse sistema, lesões categorizadas como LI-RADS 1 (LR 1) e 2 (LR 2)
são consideradas lesões benignas ou provavelmente benignas, com probabilidade
de 0% e 11%, respectivamente, de se tratar de CHC. Lesões LI-RADS 3 (LR 3) têm
pouca probabilidade de serem CHC (33%), enquanto lesões LI-RADS 4 (LR 4) e
LIRADS 5 (LR 5) indicariam lesões, respectivamente, com alta probabilidade de
serem CHC (64% a 87%) e definitivamente CHC (95% a 99%)34,36,44,45.
355
Gráfico 1.
LR-5
100
95% CHC
98% Malignidade
90
LR-4
80
74% CHC
81% Malignidade
70
Porcentagem de CHC
60
50 LR-m
LR-3
40 37% CHC
39% Malignidade
30 LR-2
37% CHC
20 94% Malignidade
16% CHC
18% Malignidade
10
LR-1 As estimativas podem ser infladas
0% CHC por viés de seleção para lesões com
0 0% Malignidade amostras histológicas
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
Porcentagem de malignidade
Outra categoria de lesões, de acordo com esse sistema, seriam as que apre-
sentam características de lesões altamente sugestivas de serem malignas, mas não
apresentando especificidade para CHC. Esse grupo é chamado LI-RADS M: 42%
correspondem a CHC, e 57%, a outras lesões malignas além do CHC46-48.
As informações obtidas por meio de RM ou TC e categorizadas por meio do
Sistema LI-RADS devem ser discutidas por equipes multidisciplinares e sempre
relacionadas ao contexto clínico.
Após a investigação de uma lesão focal com sua classificação conforme LI-
RADS, pode-se adotar as seguintes condutas36,37,40,46,49,52:
• Lesões LR 1: retornar a vigilância semestral com USG +/- AFP;
• Lesões LR 2: acompanhar com mais um exame de TC ou RM semestral e, se
não houver alteração, retornar à vigilância semestral habitual;
356
• Lesões LR 3: acompanhar com TC ou RM por período pelo menos 18 meses
ou proceder à biópsia da lesão de acordo com o contexto clínico;
• Lesões LR 4: proceder à biópsia hepática ou reavaliar em três meses ou tratar
como CHC após discussão multidisciplinar em centro especializado*;
• Lesões LR 5: diagnóstico definitivo de CHC; proceder ao tratamento;
• Lesões LI-RADS M: biópsia na ausência de sítio primário evidente de neopla-
sia ou conduta específica determinada por equipe multidisciplinar.
*Atualmente, a legislação brasileira permite que pacientes cirróticos com lesão
focal classificada como LR 4 possam ser encaminhados para transplante hepático.
É importante destacar que o sistema LI-RADS se aplica somente a pacientes
com cirrose ou hepatite B crônica. A biópsia é usada em casos de dúvida diagnós-
tica e pode se relacionar com falsos negativos em até 30%.
4. ESTADIAMENTO E ALOCAÇÃO PARA TRATAMENTO

O estadiamento dos CHC envolve avaliação do tamanho do tumor, da função
hepática, uma vez que a grande maioria dos tumores se desenvolve em pessoas
com cirrose, e também a avaliação do performance status.
O sistema de classificação do CHC mais usado e validado no Ocidente é o Bar-
celona Clinic Liver Cancer (BCLC) (algoritmo 1). Publicado em 1999, vem sendo
atualizado desde então, mostrando tanto valor prognóstico quanto capacidade de
estratificação de pacientes para tratamento4.
Segundo o BCLC, cinco estágios são determinados:
• BCLC 0 (very early stage – estádio muito precoce): pacientes com nódulo
único < 2cm, PS ECOG 0 e função hepática preservada. Sobrevida > 5 anos;
• BCLC A (early stage – estágio precoce): pacientes com nódulo único maior
que 2cm ou dois a três nódulos menores que 3cm e com PS ECOG 0-1 e com
função hepática preservada. Sobrevida > 5 anos;
• BCLC B (intermediate stage – estágio intermediário): pacientes com tumores
multinodulares, irressecáveis, PS ECOG 0 e função hepática preservada. Sobre-
vida > 2,5 anos;
• BCLC C (advanced stage – estágio avançado): pacientes com invasão tumoral
macrovascular da veia porta, metástases extra-hepáticas, PS ECOG 1 ou 2 e
função hepática preservada. Sobrevida > 10 meses;
• BCLC D (terminal stage – estágio terminal): pacientes com CHC não trans-
plantável, disfunção hepática terminal ou PS ECOG 3-4. Sobrevida: três meses.
Pacientes candidatos a tratamento paliativo.
357
CHC NO FÍGADO CIRRÓTICO
Estádio muito inicial (0) Estádio inicial (A)

Único <2cm Único ou 2-3 nóculso <3cm Estádio intermediário (B) Estádio avançado (C) Estádio terminal (D)
Função hepática Função hepática Multinodular, irresecável Invasão portal Sem indicação de
preservada preservada Função hepática Doença extra-hepática transplante
Ps0 Ps 0 preservada Função hepática preservada Função hepática terminal
Ps 0 Ps 1-2 Ps 3-4
Lesão 2-3 Nódulos

única ≤ 3CM
Algoritmo 1. BCLC modificado38.
Candidato
cirúrgico ideal
358
Sim Não Candidato ao
transplante
Sim Não
Quimio-embolização Tratamento Cuidado

Ablação Ressecção Transplante Ablação sistêmico paliativo
Sobrevida > 5 anos

Sobrevida > 2,5 anos Sobrevida ≥ 10 Sobrevidade 3
meses meses
Pacientes com lesões BCLC 0 e BCLC A podem se beneficiar de ablação, res-
secção ou transplantes, sendo a melhor estratégia para cada paciente definida em
avaliação multidisciplinar por meio da avaliação do tamanho e do número de
lesões tumorais, da função hepática e da presença de hipertensão portal.
Pacientes com tumores intermediários podem se beneficiar de tratamentos
locorregioonais, como a quimioembolização, e ser avaliados para downstage tu-
moral. Aqueles com tumores avançados são candidatos ao tratamento sistêmico.
Embora a pesquisa de metástases a distância ainda seja assunto em debate na
literatura médica, em nosso centro, realizamos rotineiramente TC de tórax em
todos os pacientes. A pesquisa de metástases ósseas é reservada a pacientes com
suspeita clínica ou AFP muito aumentada.
5. TRATAMENTO
As decisões sobre o tratamento de pacientes com CHC devem ser feitas prefe-
rencialmente em times multidisciplinares com hepatologistas, cirurgiões, radiolo-
gistas, radiologistas intervencionistas, patologistas, radioterapeutas, paliativistas,
entre outros profissionais53-57.
Ressecção cirúrgica, transplante e ablação são considerados tratamentos poten-
cialmente curativos, enquanto embolização arterial e terapias sistêmicas, apesar de
implicarem ganho de sobrevida, são considerados tratamentos não curativos58-61.
A alocação de pacientes para cada um desses tratamentos é baseada em carac-
terísticas tumorais (número, tamanho e localização das lesões, presença de invasão
macrovascular e presença de lesões extra-hepáticas), avaliação da função hepática
(habitualmente, por meio da avaliação do MELD e CHILD) e de hipertensão por-
tal clinicamente significante, tempo de espera estimado para transplante hepático,
presença de comorbidades e performance status54,58-60,62-64.
6. TRATAMENTO CIRÚRGICO
A cirurgia de ressecção hepática vem conquistando cada vez mais indicações
no tratamento do CHC nas últimas décadas.
Pacientes idealmente candidatos à ressecção cirúrgica são aqueles sem cirrose
ou com cirrose Child A, categorizados como BCLC 0 ou A.
No passado, a presença de hipertensão portal era contraindicação absoluta à
ressecção cirúrgica. Atualmente, a Associação Europeia para Estudos do Fígado
propõe um algoritmo para escolha do paciente candidato à resseção cirúrgica
(algoritmo 2), em que pacientes com hipertensão portal podem ser considerados
para tratamento cirúrgico com risco aceitável1,3,38,65,66.
359
Algoritmo 2. BCLC modificado38
Hipertensão
porta
NÃO SIM
Extensão da Extensão da
hepatectomia hepatectomia
MENOR MAIOR MENOR MAIOR

(< 3 SEGMENTOS) (≥ 3 SEGMENTOS) (< 3 SEGMENTOS) (≥ 3 SEGMENTOS)
ESCORE meld
≤9 >9
BAIXO RISCO RISCO ALTO RISCO

5% Risco de INTERMEDIÁRIO >30% Risco de
descompensação < 30% Risco de descompensação
hepática descompensação hepática
Mortalidade hepática Mortalidade
relacionada ao Mortalidade relacionada ao
fígado: 0.5% relacionada ao fígado: fígado: 25%
9%
EXTENSÃO DA HEPATECTOMIA
Maior Menor
Hipertensão porta
Sim
Escore
meld > 9
Não
Escore
meld ≤ 9
360
Hipertensão portal clinicamente significativa é definida como a presença de um
gradiente de pressão venosa hepática maior que 10mmHg e, embora não determi-
ne uma contraindicação absoluta para a realização de cirurgia em pacientes com
cirrose compensada, determina aumento do risco de descompensação hepática
pós-operatória (OR 3,04; 95% CI: 2,02-4,59)67. A medida do gradiente de pressão
venosa hepática é exame invasivo, implicando a colocação de cateter transjugular,
o que dificulta sua realização na prática clínica, sendo reservado a casos específi-
cos ou em pesquisas. Alguns estudos sugerem que a elastografia hepática pode no
futuro ajudar a selecionar os melhores candidatos à ressecção hepática. A presença
de varizes esofágicas ou ascite indicam a presença inequívoca de HPCS, enquanto
contagem de plaquetas < 100.000c/l ou presença de esplenomegalia, embora sugi-
ram HPCS, não são suficientes para sua caracterização inequívoca68-73.
Os escores de Child-Pugh-Turcotte (Child) e Model of End Stage Liver Disea-
se (MELD), embora não originariamente desenvolvidos para cirurgias hepáticas,
apresentam boa correlação com o risco de mortalidade cirúrgica pós-operatória.
Farmsworth et al.1 encontrou mortalidade de 15% e 60% para pacientes Child
A e C, respectivamente, e 8% para MELD < 8 e 57% para MELD > 17 em pacientes
cirróticos submetidos a procedimentos cirúrgicos, incluindo laparotomia, colecis-
tectomia e cirurgias hepáticas.
Teh et al.74 avaliaram 82 pacientes cirróticos com CHC submetidos à ressecção
cirúrgica. Mortalidade perioperatória foi de 29% versus 0% nos pacientes, respec-
tivamente, com MELD superior ou inferior a nove.
Taxas de mortalidade pós-operatória de até 9% são descritas para pacientes
CHILD A submetidos à cirurgia hepática. Há poucos dados na literatura para ava-
liação de mortalidade pós-operatória em cirurgias hepáticas nos pacientes com
CHILD B e C65,67,74,75.
De forma geral, consideram-se candidatos à cirurgia os pacientes com escore
de Child A e alguns pacientes selecionados com escore CHILD B. Com relação ao
MELD, estudos têm mostrado um incremento linear de mortalidade para valores de
MELD maiores que nove com um aumento de 14% na mortalidade para cada ponto
adicional. Valores de MELD entre 12 e 15 implicariam mortalidade pós-operatória
de 25,4 %, marcando um possível cut-off para contraindicação à cirurgia.
Ascite e encefalopatia são sinais clínicos de disfunção hepática mais avançada
e frequentemente contraindicação à ressecção hepática.
Pacientes com lesões únicas, menores que 2cm, e com função hepática preser-
vada são categorizados como BCLC 0, podendo ser tratados por meio de cirurgia,
caso PS, HPCS ou alterações nos níveis de bilirrubina que não impliquem risco
exacerbado. Destruição por meio de ablação percutânea tem mostrado resultados
similares aos da cirurgia, com taxas de complicações e custos menores.
Lesões únicas, maiores que 2cm, em pacientes com função hepática e PS pre-
servados, são categorizados com BCLC A. Essas lesões são candidatas à ressecção
361
cirúrgica na ausência de HPCS. A avaliação do volume do remanescente hepático

e a predição da capacidade funcional pós-resseção são de vital importância nesses
pacientes. A avaliação do volume hepático residual deve ser avaliado no pré-ope-
ratório por meio de cálculo da volumetria hepática em tomografia com contraste.
Em geral, assume-se que o volume residual hepático pós-operatório deva ser de
pelo menos 40% do volume do fígado inicial, com irrigação e drenagem venosa
adequados, como também drenagem biliar efetiva. No entanto, esse volume resi-
dual mínimo necessário deve ser avaliado de acordo com a reserva funcional he-
pática de cada paciente, de modo que alguns pacientes tolerarão somente resseções
hepáticas menores, como segmentectomias, necessitando de um volume de fígado
residual maior que o normalmente considerado seguro4,37,42,69,70,76,77.
Habitualmente, são consideradas necessárias resseções ditas anatômicas para
o tratamento dos CHCs. Diferentemente das não anatômicas, nas quais não há
uma preocupação por princípio em se ressecar todo o segmento ou setor onde a
lesão se encontra localizada, as anatômicas são baseadas na resseção de todo o(s)
segmentos, subsegmento(s) ou setores em que a lesão está localizada, incluindo os
ramos portais e da artéria hepática correspondentes.
O racional para essa abordagem anatômica seria oferecer uma melhor chance
de controle locorregional. A resseção de todo segmento/setor no qual a lesão estaria
localizada proporcionaria maior capacidade de remoção de lesões satélites, assim
como resseção de áreas de maior risco de microinvasão portal e metástases intra-he-
páticas adjacentes. Apesar de não existir estudo prospectivo randomizado validando
o benefício da ressecção anatômica, esse benefício foi descrito em séries retrospec-
tivas. Revisão sistemática analisou 43 estudos comparando resseções anatômicas
(6.839 pacientes) versus não anatômicas (5.590 pacientes), observando que anatômi-
cas e não anatômicas apresentaram morbidade e mortalidade perioperatória simila-
res, com melhores taxas de sobrevida livre de recorrência em um, três e cinco anos e
menor risco de morte em cinco anos para os pacientes submetidos a resseções ana-
tômicas, benefícios observados sobretudo em pacientes não cirróticos. Dessa forma,
as anatômicas, de acordo com esses dados, podem trazer benefício quando compa-
radas às não anatômicas, devendo ser realizadas sempre que possível78-81.
Resseções laparoscópicas têm sido cada vez mais indicadas para pacientes com
CHC. Revisão sistemática envolvendo 28 estudos avaliou resultados de abordagem
aberta versus laparoscópica. Pacientes com tumores únicos e pacientes CHILD A
mostraram resultados favoráveis para a abordagem videolaparóscopica relaciona-
dos a taxas de complicações, perda sanguínea e transfusão, permanência hospita-
lar e margens de ressecção, com sobrevida livre de doença e global similares em
um, três e cinco anos.
Ainda nessa revisão, com relação a ressecções menores (até dois segmentos),
não foi observado diferenças nas margens, no tempo operatório, na mortalidade
e na taxa de insuficiência hepática entre as duas abordagens. Resultados de taxa
362
de transfusão, sangramento e tempo de internação hospitalar favoreceram a abor-
dagem laparoscópica, com resultados em longo prazo similares, exceto sobrevida
livre de doença em um ano, que favoreceu a ressecção videolaparoscópica. Poucos
dados foram disponíveis para ressecções maiores, com ausência de dados sobre
sobrevida, mas igualmente com dados de curto prazo favorecendo a abordagem
laparoscópica82.
De acordo com o estadiamento BCLC, pacientes com lesões múltiplas não se-
riam candidatos ideais para ressecção cirúrgica. Pacientes com até três lesões, a
maior delas de até 3cm, seriam candidatos a ablação ou a transplantes (BCLC A),
enquanto pacientes considerados multinodulares seriam candidatos para a qui-
mioembolização (BCLC B).
Estudos vêm analisando o papel da ressecção cirúrgica nesse cenário clínico.
Em pacientes bem selecionados, dados retrospectivos demonstraram melhor so-
brevida com tratamento cirúrgico quando comparada a sobrevida com quimio-
embolização hepática (transarterial chemoembolization – Tace).
Prospectivamente, um estudo randomizado comparou os resultados de ressec-
ção cirúrgica versus Tace em pacientes com CHC multinodulares fora dos critérios
de Milão (lesão única até 5cm, ou até três lesões menores que 3cm). Nesse estudo
88 pacientes foram submetidos à ressecção cirúrgica com média de tamanho do
maior tumor de 7,3cm, com 77 pacientes com dois ou três tumores e 11 com qua-
tro ou mais tumores. No grupo tratado com Tace (85 pacientes), o tamanho médio
da maior lesão foi de 7,4cm, com 67 pacientes apresentando até três lesões e oito
pacientes com quatro ou mais lesões. Sobrevida em três anos de 51,5% e mediana
de sobrevida de 41 meses foram observadas no grupo tratado com cirurgia, e so-
brevida em três anos de 18,1% e mediana de sobrevida de 14 meses nos pacientes
tratados com TACE, demonstrando que, em pacientes altamente selecionados, a
opção cirúrgica pode trazer ganho de sobrevida em comparação à Tace63,69,83-85.
Pacientes com invasão/trombo portal são considerados de estádio avançado
de acordo como o sistema de estadiamento BCLC, sendo proscritos de tratamento
cirúrgico e candidatos a tratamento sistêmico isolado. Em geral sobrevida media-
na nesses pacientes, quando não submetidos a tratamento, gira ao redor de 2,7 a
4 meses, com sobrevida chegando a 10.7 meses tratados com sorafenibe. Apesar
da não indicação de tratamento cirúrgico de acordo com o sistema proposto por
Barcelona, dados oriundos de estudos retrospectivos ocidentais e orientais têm
mostrado benefício com ressecção cirúrgica nesses pacientes41,57-61,86.
Estudo realizado no Ocidente avaliou o papel da ressecção cirúrgica em 102
pacientes com CHC e invasão de porta direita ou esquerda ou veias hepáticas prin-
cipais. Nesse estudo, foram observadas taxas de sobrevida em um, três e cinco
anos de 45%, 17% e 10%, respectivamente, excedendo as que historicamente são
observadas nesses pacientes, inclusive com um paciente ainda vivo ao término do
estudo, com 14,8 anos de sobrevida após a cirurgia72.
363
Estudo conduzido pelo Liver Cancer Study Group of Japan, baseado no regis-
tro nacional japonês de pacientes com tumores primários do fígado, avaliou os
resultados de pacientes com CHC e invasão portal submetidos a tratamento cirúr-
gico. Trombose/invasão portal foi definida como Vp4 para invasão do tronco por-
tal ou envolvimento contralateral, Vp3 para invasão de ramo de primeira ordem,
Vp3 invasão de ramos de segunda ordem e Vp3 ramo de terceira ordem. Um total
de 6.474 pacientes foram incluídos na análise, sendo 2.093 tratados com cirurgia
e 4.381 submetidos a tratamento não cirúrgico. Pacientes CHILD A apresentaram
sobrevida mediana de 2,87 anos quando submetidos a tratamento cirúrgico e 1,10
anos para tratamento não cirúrgico. Resultados foram observados independente-
mente de idade, etiologia do CHC, valos de AFP e números de tumores. Pacientes
CHILD B apresentaram sobrevida mediana de 1,44 anos para os operados e 0,48
anos para os casos sem tratamento cirúrgico. Quando os pacientes cirúrgicos fo-
ram pareados por meio de um escore de propensão, o benefício se manteve, com
2,45 anos de sobrevida mediana versus 1,57 anos para os pacientes tratados por
meio de cirurgia e tratamentos não cirúrgicos, respectivamente72,87-89.
7. TRANSPLANTE HEPÁTICO
Nas últimas cinco décadas, o transplante hepático (TH) se estabeleceu como
um procedimento com excelentes desfechos para pacientes com cirrose avançada
e hepatocarcinoma.
O estudo de referência de Mazzaferro et al., publicado em 1996, estabele-
ceu os critérios de Milão, ainda amplamente utilizados para selecionar pacientes
com CHC para TH. Eles demonstraram sobrevida global de 75% em cinco anos
para os pacientes dentro dos critérios (uma lesão ≤ 5cm ou 2-3 lesões ≤ 3cm sem
invasão macrovascular, metástases a distância ou envolvimento de linfonodos) e
baixo risco de recorrência do tumor (10%). Seus resultados foram rapidamente
replicados por outros centros em todo o mundo, levando à aceitação uniforme
dos critérios de inclusão de Milão como referência para a seleção de pacientes
para o transplante hepático90-92.
Embora os critérios de Milão sejam amplamente adotados em muitos países
do mundo, incluindo o Brasil, atualmente ele é considerado muito restritivo por
muitos autores. A calculadora do Metroticket Project, criada pelo European Liver
and Intestine Transplant Association (Elita) e pela International Liver Transplant
Society (Ilts), evidencia que se pode obter boa sobrevida em pacientes submetidos
ao transplante além dos critérios de Milão93-95.
364
Gráfico 296.
Predição de sobrevida CHC específica em 5 anos após transplante hepático: 97,6%
Intervalo de confidência 95%: 77.3 -97.9%
1000
900 25%
30%
50% 45% 40% 35%
800 60% 55%
700 65%
70%
600 75%
AFP (ng/mL)
500 80%
400
300
85%
200
100 90%
50
10 95%
5
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7 7,5 8 8,5 9 9,5 10
Número + diâmetro
Adaptado de: <http://www.hcc-olt-metroticket.org/#project>
Dessa forma, muitos outros critérios, como o Up-to-seven e o critério de São

Francisco, são bem descritos na literatura. Os pacientes transplantados com crité-
rios estendidos da Universidade da Califórnia em São Francisco (UCSF), corres-
pondendo a: 1) nódulo único ≤ 6,5cm; ou 2) ≤ 3 nódulos, com o maior ≤ 4,5cm e
soma total de diâmetros ≤ 8cm, tiveram resultados semelhantes aos dos transplan-
tados dentro dos critérios de Milão, com 90% e 75,2% de sobrevivência em um e
cinco anos após transplante hepático, respectivamente. Vários critérios utilizados
em todo o mundo para selecionar pacientes com CHC para TH estão resumidos
na tabela 281,87,91,92,97,98.
365
Tabela 2. Vários critérios de seleção para transplante de fígado em

pacientes cirróticos com carcinoma hepatocelular3,36,81,92,94,95,98.
Publicação Critérios Sobrevida global
Milão: lesão única ≤ 5cm;

até três lesões separadas,
nenhuma > 3cm;
Mazzaferro et al., 1996 nenhuma evidência de 85% at 4a
invasão vascular grosseira;
e sem metástases nodais
regionais ou distantes
UCSF: nódulo único ≤

6,5cm ou até três nódulos,
Yao et al., 2001 o maior dos quais ≤ 75,2% at 5a
4,5cm, e a soma de seus
diâmetros: ≤ 8cm
Hangzhou: diâmetro
total do nódulo ≤ 8cm;
ou diâmetro total do
Sugaware et al., 2007 nódulo > 8cm, e grau 75,2% at 5a
histopatológico I ou
II e nível de AFP pré-
operatório ≤ 400ng/ml
Grau 3:
Zheng et al., 2008 comprometimento do 72,5% at 5a
esfíncter externo
Kyoto: ≤ 10 tumores;
todos ≤ 5cm; e
Ito et al., 2007 86,7% at 5a
protrombina des-gama-
carboxi ≤ 400mAU/ml
366
Up-to-seven: soma
do tamanho (em cm)
do maior tumor mais
Mazzaferro et al., 2009 71,2% at 5a
o número de tumores
≤ 7 sem invasão
microvascular
TTV: volume total do

tumor ≤ 115cm3 e AFP
Toso et al., 2009 ≤400 ng/ml, sem invasão 74,6% at 4a
macrovascular ou doença
extra-hepática
AFP french model:

número e tamanho dos
Duvoux et al., 2012 nódulos tumorais com 69,9% at 5a
nível de AFP; LT quando
pontuação ≤ 2
Extended Toronto:
qualquer tamanho ou
número de tumores, sem
sintomas relacionados ao
câncer sistêmico, doença
Sapisochin et al., 2016 68% at 5a
extra-hepática, invasão
vascular ou uma grande
lesão mal diferenciada
na biópsia percutânea do
tumor
Metroticket 2.0: se AFP
< 200ng/ml e a soma do
número e tamanho dos
tumores (em cm) ≤ 7; se
AFP for 200-400ng/ml,
Mazzaferro et al., 2018 ≥70% at 5a
a soma do número e o
tamanho dos tumores ≤
5; se AFP é 400-1000ng/
ml, a soma do número e
tamanho dos tumores ≤ 4
367
Apesar de atualmente sabermos que a biologia tumoral no CHC é muito di-

versa, na prática clínica, para decisão de TH, o tamanho e o número de nódulos
tumorais ainda são as informações mais relevantes. Recentemente, Duvoux et al.
publicaram um novo modelo de pontuação incorporando AFP na decisão sobre
transplante hepático em pacientes com CHC. Entre os pacientes dentro dos crité-
rios de Milão, o subgrupo de pacientes com níveis de AFP maiores que 1000ng/ml
demonstraram um alto risco de recorrência (37,1% versus 13,3%). Dessa forma,
atualmente, no Brasil, o TH é contraindicado em pacientes com AFP superior a
1000ng/ml97.
8. TERAPIAS ABLATIVAS
As terapias ablativas são consideradas tratamento de primeira linha nos pa-
cientes com hepatocarcinoma (CHC) com estadiamento muito precoce (BCLC 0)
e inicial (BCLC A)38,99.
Nos Estados Unidos, entre 2002 e 2005, houve um aumento no uso da abla-
ção por radiofrequência (RF), com uma diminuição concomitante na ressecção
cirúrgica hepática, nos pacientes com lesões solitárias. Em particular, a ablação
por RF aumentou 26% em pacientes com CHC muito precoce e aumentou 73% em
pacientes com tumores solitários medindo de 2cm a 5cm (CHC precoce). Nesse
estudo, o uso da ablação por RF aumentou 15,5 vezes e foi responsável por 43%
do aumento geral de qualquer intervenção oferecida aos pacientes100. Esses dados
foram confirmados em outro estudo, mais recente, que mostrou que o uso de te-
rapias cirúrgicas para tumores iniciais (dentro dos Critérios de Milão) atingiu um
platô a partir de 2000 a 2010, sendo que o uso da ablação continuou a aumentar,
a ponto de se tornar a segunda modalidade terapêutica mais comum na segunda
metade da década101. A taxa crescente de pacientes com CHC submetidos à abla-
ção percutânea foi confirmada em outros estudos de coortes observacionais102. Vá-
rios motivos podem ser responsáveis pelo aumento da utilização e popularidade
da ablação percutânea: escassez crônica de órgãos para o transplante hepático; en-
velhecimento progressivo da população cirrótica com concomitância frequente de
comorbidades graves, tornando a cirurgia menos atrativa, principalmente nesses
pacientes naturalmente mais frágeis103; internação curta; baixa morbidade e alta
viabilidade de se repetir o procedimento, caso recidivas locais aconteçam.
9. INJEÇÃO PERCUTÂNEA DE ÁLCOOL, ABLAÇÃO POR

RADIOFREQUÊNCIA E ABLAÇÃO POR MICRO-ONDAS
A injeção percutânea de álcool foi a primeira terapia ablativa percutânea in-
troduzida na prática clínica, capaz de atingir uma taxa de sobrevivência de cinco
anos maior do que 60% em pacientes com um único tumor < 3cm em diâmetro104.
A ablação por RF foi introduzida na prática clínica em meados da década de 1990,
368
e hoje é recomendada como o principal tratamento ablativo para tumores < 5cm,
sendo superior à injeção percutânea de álcool em termos de melhor controle local
da doença e maior benefício de sobrevida36. Além disso, a ablação por RFA pro-
vou ser um procedimento seguro com praticamente zero de mortalidade e uma
taxa de complicações graves de 4,1%104. No entanto, para ter sido aceita como um
verdadeiro competidor da cirurgia, a ablação por RFA teve que obter resultados
robustos em longo prazo, como taxas de sobrevivência de cerca de 65% a 70% em
cinco anos para então ser recomendada como primeira linha no tratamento do
CHC pelo principal algoritmo de tratamento do ocidente, o BCLC36. A maioria
das incertezas sobre a eficácia da ablação está associada ao fato de que a resposta é
fortemente influenciada pelo tamanho e localização do tumor.
Pacientes alocados para ablação em todas as séries publicadas, inicialmente,
tinham um perfil tumoral menos favorável e função hepática também mais dete-
riorada em comparação àqueles submetidos à cirurgia, enviesando essa compara-
ção105. Outra questão também muito colocada é se a ablação seria ou deveria ser
recomendada em lesão subcapsulares. Essa localização, por ser mais desafiante do
ponto de vista técnico, poderia estar associada a uma menor eficácia e a uma maior
recidiva local. Além disso, as lesões subcapsulares poderiam também estar sujeitas
a um maior risco de complicações, nomeadamente a hemorragia local, uma vez
que a agulha deixa de atravessar o parênquima hepático normal (que age como um
“tampão”, e perde-se a oportunidade de realizar a ablação do trajeto trans-hepáti-
co) antes de atingir o CHC105. Entretanto, vários autores demonstraram não existir
diferenças significativas na sobrevida global, na sobrevida livre de progressão e
na taxa de complicações maiores entre pacientes com CHC subcapsulares e não
subcapsulares tratados com ablação106. Além disso, técnicas específicas podem ser
utilizadas para evitar complicações no tratamento de lesões subcapsulares como o
uso de ascite artificial/hidrodissecção107.
Outra tecnologia ablativa disponível e amplamente utilizada é a ablação por
micro-ondas (MW). Ambos RF e MW são técnicas de ablação térmica que fazem
uso de energia eletromagnética, causando a rotação das moléculas de água. Entre-
tanto, diferentes energias são utilizadas a fim de fornecer o calor necessário para
induzir a necrose de coagulação. A RF produz uma corrente alternada, que é trans-
mitida para o tecido circundante, determinando agitação das moléculas de água
e gerando calor, que é então dissipado em torno da ponta da agulha/antena108,109.
As células tumorais em torno da ponta da agulha são destruídas por um processo
de desnaturação de proteínas intracelulares e membranas celulares. O MW é um
tipo de onda eletromagnética de alta frequência, causando movimento intenso das
moléculas de água, que, dependendo da intensidade e da deposição de energia,
pode produzir zonas de ablação maiores de 5cm109.
Existem diferenças pontuais entre a tecnologia envolvida na ablação por RF
e por MW. Na ablação por MW, a energia eletromagnética não requer fluxo de
369
corrente contínua, não é dependente da relação com a impedância e, assim, su-

pera as limitações da ablação por RF em relação à carbonização e à evaporação
do tecido. Além disso, o efeito “radiador” (do inglês heat and sink), que dissipa o
calor gerado pela agulha de ablação quando esta está próxima de grandes vasos, é
menos evidente com a ablação por MW, sendo, assim, mais eficaz no tratamento de
tumores que estejam muito próximos a vasos sanguíneos109. Além disso, em com-
paração à RF, a ablação por MW é significativamente mais rápida, tem penetração
mais uniforme nos tecidos e produz uma zona de ablação mais previsível110. De
forma geral, ensaios comparando a ablação por RF e MW não relataram diferenças
na progressão local do tumor108. Da mesma forma, meta-análises mostraram uma
eficácia semelhante entre as duas técnicas percutâneas, com tendência para maior
eficácia, entretanto com maiores taxas de complicações em tumores > 3cm trata-
dos com MW em comparação ao tratamento com RFA111. Atualmente, a ablação
por RF é a tecnologia ablativa térmica estabelecida, em conjunto com a ablação
por MW, enquanto outras técnicas ablativas, como a crioablação, a termoterapia
intersticial a laser e a eletroporação são menos utilizadas112.
10. TRATAMENTO DO CHC DE ACORDO COM OS

GUIDELINES DO BCLC
10.1. CHC muito precoce
O CHC muito precoce é definido como um tumor único < 2cm de diâme-
tro sem invasão vascular ou lesões satélites em pacientes com bom estado geral
(ECOG-0) e função hepática bem preservada (classe Child-Pugh A). Atualmente,
5%-10% dos pacientes no Ocidente são diagnosticados nessa fase, enquanto, no
Japão, o número é de quase 30% por causa da ampla implementação de programas
de vigilância113. Recentemente, estudos anátomo-patológicos do CHC identifica-
ram duas subclasses do CHC muito precoce, nomeadamente o tipo vagamente
nodular – tamanho em torno de 12mm, sem invasão local, bem diferenciado, com
aparência nodular mal definida – e o tipo distintamente nodular – tamanho médio
16mm, que pode mostrar invasão local, com metástases satélites em 10% e invasão
portal microscópica em até 25% dos casos114.
No CHC muito precoce, uma vez que a ablação é capaz de oferecer uma necro-
se tumoral completa com margem de segurança satisfatória na maioria dos casos,
é provável que a ressecção e a ablação tenham resultados semelhantes. Um estudo
recente com 1.985 pacientes com CHC únicos com até 5cm, em que cerca de 25%
dos CHCs tinham menos de 2cm (CHC muito precoce), foi mostrado que, naque-
les pacientes com CHC muito precoce, a sobrevida global e livre de progressão era
igual para a ressecção cirúrgica e para a ablação por RF115.
Uma revisão sistemática e meta-análise incluindo 17 estudos (3.996 pacientes
tratados com ressecção e 4.424 pacientes tratados com ablação) concluiu que, para
370
CHC muito precoce, a ablação por RFA forneceu sobrevida global semelhante à
da resseção cirúrgica a um custo menor 25. Finalmente, vários estudos de coorte
relataram sobrevida de cinco anos além de 70% após ablação por RF em pacientes
bem selecionados com CHC muito precoce116. A vantagem da ressecção cirúrgica
é a oportunidade de realizar avaliação histopatológica e, assim, estimar o risco de
recorrência precoce por meio da presença de invasão microvascular, má diferen-
ciação ou presença de tumores satélites. Se um alto risco de recorrência for iden-
tificado na amostra, o transplante de fígado pode ser indicado75. Se o paciente não
for candidato a transplante hepático desde o início, então essa disponibilidade das
características patológicas não altera a estratégia de tratamento e, portanto, ratifica
o papel cade vez mais definido da ablação como opção de primeira linha. Infeliz-
mente, até o momento nenhum ensaio clínico randomizado abordou essa questão,
e os estudos de coorte disponíveis sofrem sempre de viés de seleção que favorece a
cirurgia de resseção. Atualmente, pelos guidelines do BCLC, a pacientes com CHC
muito precoce deve ser oferecida a ablação percutânea.
10.2. CHC precoce

O CHC precoce é definido como tumor único maior que 2cm e menor que
5cm ou três nódulos menores que 3cm de diâmetro, em pacientes com ECOG-0
e função hepática preservada. A sobrevida global de pacientes com CHC precoce
atinge de 50% a 70% em cinco anos após resseção cirúrgica, transplante hepático
ou ablação percutânea em candidatos selecionados117. O status do tumor é defini-
do pelo tamanho do nódulo principal e pela presença ou não de doença hepática
multinodular (lesão única de até 5cm ou três nódulos ≤ 3cm), que tem definida
influência nos resultados dentro desse estadiamento. Para pacientes reconhecida-
mente aptos para uma intervenção operatória e com tumores únicos com até 5cm,
a ressecção hepática ainda é considerada uma opção de primeira linha, quando
variáveis relacionadas à função hepática não contraindiquem a resseção. Ausência
de hipertensão portal clinicamente relevante definida como um gradiente por-
to-sistêmico ≤ 10mmHg e bilirrubina normal são preditores claros de sobrevida
em pacientes submetidos a hepatectomias para o tratamento do CHC67,76,117,118. De
forma análoga, em doentes submetidos à ablação, além do tamanho tumoral e da
resposta ao tratamento ablativo119, a classificação Child-Pugh A é também um dos
principais marcadores de bom prognóstico120.
10.3. Avaliação de resposta ao tratamento ablativo

A correta interpretação e a identificação dos pacientes que respondem à abla-
ção no tratamento do CHC, bem como para outras terapias locorregionais e sis-
têmicas, é essencial para orientar a gestão adequada desses pacientes. A avaliação
da resposta à ablação em pacientes com CHC deve ser baseada no mRECIST para
terapias locorregionais 1. As alterações nos níveis dos biomarcadores séricos para
371
avaliação da resposta (ex.: níveis de alfafetoproteína) podem ser úteis em pacien-

tes que expressavam níveis aumentados pré-tratamento. A tomografia computa-
dorizada ou a ressonância magnética multifásica com contraste endovenoso são
recomendadas para avaliação da resposta após a ablação. Idealmente, a avaliação
imagiológica deve ser feita dentro de um mês após o tratamento ablativo, seguida
então por intervalos de três meses (figuras 1 e 2).
Figura 1A. Paciente de 60 anos, com cirrose hepática por álcool e nódulo
de 1,5cm compatível com CHC muito precoce pelo estadiamento do BCLC
(seta vermelha).
Figura 1B. Submetido à ablação percutânea com RF, que, na ressonância
magnética, dois anos depois, mostra resposta completa e sem sinais de
recidiva local (círculo vermelho).
372
Figura 2A. Paciente de 72 anos com cirrose por vírus C e álcool e nódulo de
3cm compatível com CHC precoce. B. Tomografia de controle um mês após
tratamento com ablação percutânea por MW mostra resposta completa do
referido CHC. Nesse caso, foi utilizado o recurso da hidrodissecção para
afastar a parede lateral do estômago e evitar uma lesão térmica iatrogênica
da parede gástrica (não mostrado).
10.4. Quimioembolização hepática transarterial

A quimioembolização hepática (transarterial chemoembolization – Tace) é o
tratamento primário mais amplamente utilizado para o CHC irressecável121,122, e
seu uso nos pacientes portadores de CHC intermediário pelo estadiamento BCLC
é justificado pela comprovação em ensaios clínicos randomizados de ganho de so-
brevida global, quando essa modalidade foi comparada ao melhor tratamento de
suporte61,62. O racional para a ação antineoplásica da Tace se baseia no fato de que o
CHC é um tumor fortemente dependente da neoangiogênese arterial, ao contrário
373
do parênquima hepático adjacente, que é nutrido principalmente pelos ramos da

veia porta. Na Tace, dois mecanismos sinérgicos antitumorais desempenham forte
efeito citotóxico: 1) a administração de altas doses de quimioterapia por via intra-
-arterial permite concentrações intratumorais que não seriam alcançadas pela via
sistêmica; e 2) a embolização arterial causa a interrupção abrupta do suprimento
sanguíneo tumoral com consequente hipóxia extrema e anóxia123. Taxas de respos-
ta superiores a 90% são observadas na maioria dos pacientes nos primeiros 30 dias
após o tratamento com a Tace, porém a recorrência tumoral é comum e acomete
cerca da metade dos pacientes já no primeiro ano de tratamento124,125. Apesar de
alguns pacientes apresentarem resposta prolongada ao tratamento, a Tace é consi-
derada uma opção de tratamento paliativo, sem intenção de cura.
A taxa de resposta e a duração da resposta após a Tace são fatores preditores
de sobrevida63,64,126. Como resultado, novas tecnologias foram desenvolvidas ao
longo dos anos para melhorar o desempenho dessa modalidade de tratamento.
Existem duas variações técnicas para sua realização; uma delas é a chamada Tace
convencional (conventional Tace ou C-TACE), que emprega o Lipiodol® como
agente carreador do quimioterápico, e a outra forma é com o uso de microesferas
carreadoras de quimioterápico chamadas drug eluting beads (DEB-Tace). Outras
técnicas de terapia endovascular são descritas, tais como a embolização arterial
sem quimioterapia (transarterial embolization – TAE) e a quimioterapia intra-ar-
terial (hepatic arterial infusion chemotherapy – Haic), que envolve a administração
superseletiva do quimioterápico sem a interrupção do fluxo arterial127,128.
10.5. Critérios de seleção

Os melhores resultados com a Tace são obtidos em pacientes no estágio inter-
mediário de acordo com o BCLC, com função hepática preservada (Child-Pugh
≤ B7), assintomáticos e doença hepática uninodular ou paucinodular38. Antes da
indicação, deve-se levar em consideração o volume tumoral, o performance status
(PS – Eastern Cooperative Oncology Group) e a função hepática. Pacientes com
função hepática descompensada (Child-Pugh B ≥ 8 ou Child-Pugh C) ou com
performance status ≥ 2 provavelmente não se beneficiarão com a Tace e possuem
alto risco de efeitos adversos graves. Acometimento tumoral superior a 50% do vo-
lume total hepático e níveis séricos de bilirrubina superiores a 2mg/dl aumentam o
risco de descompensação hepática após a Tace121,129. Pacientes com invasão portal
segmentar ou subsegmentar podem ser submetidos à Tace com o cateterismo su-
perseletivo dos vasos tumorais, porém, a invasão tumoral e a oclusão do tronco da
veia porta, assim como outras condições que prejudiquem o fluxo portal, são con-
sideradas contraindicações ao procedimento130. A presença de anastomose bilio-
digestiva ou próteses biliares aumenta o risco da formação de abscessos hepáticos
e são contraindicações relativas. Caso Tace seja a opção escolhida, a profilaxia e a
antibioticoterapia devem ser utilizadas para a redução desse risco129.
374
A opção de tratamento em pacientes com condições clínicas limítrofes deve
ser discutida de forma multidisciplinar e criteriosa, uma vez que a perda de função
hepática tornará o paciente inelegível a outras modalidades, como a quimioterapia
sistêmica, além de causar perda da qualidade de vida e contribuir para o óbito.
10.6. Técnicas
A quimioembolização hepática deve preferencialmente ser realizada pela téc-
nica superseletiva dos ramos nutridores tumorais, poupando-se o parênquima he-
pático adjacente do insulto isquêmico e aumentado a taxa de necrose tumoral após
o procedimento131. A seleção dos ramos arteriais envolvidos pode ser facilitada
com o uso de aparelhos híbridos de tomografia computadorizada e angiografia ou
com a aquisição de imagens tridimensionais provenientes do cone-beam CT pelo
aparelho de angiografia132,133.
O acesso vascular mais comumente utilizado é pela via arterial femoral. O aces-
so radial também é muito usado atualmente e possui o benefício de permitir a
deambulação precoce e apresentar menores taxas de complicações hemorrágicas
do sítio de punção134. O procedimento pode ser realizado somente com anestesia
local ou sedação leve e, dependendo da condição clínica do paciente, de forma
ambulatorial.
10.7. Tace convencional (C-Tace)

Conforme descrito previamente, a Tace convencional envolve a emulsão do
agente quimioterápico com o Lipiodol® e a infusão dessa mistura de forma seletiva
nas artérias nutridoras tumorais. O Lipiodol® é um meio de contraste oleoso deri-
vado da semente da papoula. Devido à sua composição oleosa e à alta viscosidade,
exerce efeito embólico quando administrado por via arterial, sendo também capaz
de carregar e reter o quimioterápico na vascularização tumoral. Caso a estase vas-
cular não ocorra após a infusão da mistura do Lipiodol® com o quimioterápico, a
administração adicional de partículas calibradas ou o Gelfoam® é indicada para
que sejam alcançadas maiores taxas de necrose tumoral, com potencial ganho de
sobrevida global129. As drogas mais comumente utilizadas na Tace convencional
são a doxorrubicina e a cisplatina. A idarrubicina apresenta melhor efeito citotóxi-
co, e seu uso se encontra em investigação em ensaios clínicos135,136.
10.8. Tace com microesferas carreadoras (DEB-Tace)

As microesferas carreadoras de drogas são estruturas esféricas calibradas ca-
pazes de obstruir o ramo vascular e oferecem como vantagem retenção susten-
dada e prolongada do quimioterápico no leito vascular tumoral e baixa exposição
sistêmica. Vantagem adicional é a possibilidade de padronização das técnicas de
quimioembolização84.
375
Estudo randomizado de fase II comparando C-Tace e DEB-Tace demonstrou

vantagem desta em termos de menor toxicidade e melhor taxa de resposta radio-
lógica. O maior benefício da DEB-Tace foi observado em pacientes com doença
bilobar, performance status ≥ 1, Child-Pugh B e em recidivas tumorais. No entan-
to, o uso de DEB-Tace não conferiu ganho de sobrevida global e, em termos de
toxicidade, o benefício mais evidente foi a redução da alopecia137. Outro ensaio
clínico randomizado que comparou as duas técnicas de quimioembolização não
demonstrou diferenças significativas de sobrevida global, número de intervenções,
permanência hospitalar e taxas de resposta. Com exceção da dor no período pós-
-operatório, que foi mais frequente e intensa no grupo da Tace convencional, a
incidência e a gravidade dos demais efeitos adversos foram semelhantes124. Esses
resultados foram confirmados por estudo de meta-análise, o qual não demonstrou
superioridade da DEB-Tace em relação à C-Tace138.
Portanto, até o momento, não existem evidências que demonstrem superio-
ridade de uma ou outra técnica de quimioembolização hepática, e a escolha se
baseia, sobretudo, na preferência do operador e na disponibilidade local.
Habitualmente, será necessária mais de uma sessão de Tace ao longo do perío-
do de tratamento. O intervalo entre as sessões pode ser planejado de duas formas:
1) sob demanda, isto é, o tratamento é realizado mediante a evidência de tumor
viável nos métodos de imagem; ou 2) em intervalos regulares pré-definidos. Não
existem evidências definitivas de ganho de sobrevida utilizando uma ou a outra
estratégia. Contudo, a abordagem agressiva com múltiplas sessões de tratamento
pode acarretar insuficiência hepática38. Na prática, as sessões de Tace são propostas
somente com a evidência definitiva de tumor hepático viável por meio de exames
de tomografia computadorizada ou ressonância magnética com contraste venoso
e após nova discussão multidisciplinar, levando-se sempre em consideração fun-
ção hepática e performance status atuais.
Os pacientes com CHC em tratamento devem ser seguidos periodicamente
com exames de tomografia computadorizada ou ressonância magnética. O perí-
odo pode variar de acordo com aspectos clínicos e laboratoriais, mas se propõe o
intervalo de três meses entre os exames. A recidiva tumoral após a Tace é comum e
acomete cerca de metade dos pacientes no primeiro ano de seguimento124,125. Por-
tanto, dentro de um esquema de tratamento sob demanda, são esperadas recidivas
tumorais mesmo após resposta completa inicial com a Tace. A decisão de oferecer
novas sessões de Tace é complexa, e não existem evidências definitivas para guiar
o momento exato de transição para outra modalide de tratamento139.
A diferenciação entre a progressão tratável e não tratável por Tace deve levar
em consideração os mesmo aspectos já definidos como contraindicações antes do
início do tratamento. Ou seja, o estado clínico atual do paciente e o padrão de re-
cidiva ou progressão tumoral devem ser cuidadosamente analisados a cada sessão.
376
Novas sessões de Tace não devem ser oferecidas em caso de deterioração signifi-
cativa da função hepática ou de performance status do paciente. Outras situações
em que a Tace não é recomendada seria a ausência de resposta após duas sessões
de tratamento, progressão extra-hepática, recidiva com acometimento hepático
extenso e envolvimento vascular do tronco da veia porta38,129.
10.9. Resultados
Os resultados obtidos com Tace são variados ao redor do mundo, refletindo a
heterogeneidade dos pacientes que são classificados como estágio intermediário
no BCLC e a ampla oferta dessa modalidade de tratamento também em outros
cenários, como pacientes em estágios precoce e avançado84,85,122,124,140.
Os resultados de sobrevida global obtidos em mais de 10 mil pacientes anali-
sados em estudo de revisão sistemática foram: 70,3% em um ano, 51,8% em dois
anos, 40,4% em três anos e 32,4% em cinco anos. A sobrevida mediana observada
foi de 19,4 meses (95% IC 16,2-22,6)136.
Contudo, em pacientes bem selecionados, estudos modernos demonstram so-
brevida global mediana de 40-50 meses, números que seriam comparáveis a mo-
dalidades de tratamento consideradas curativas84,85,140.
10.10. Complicações e efeitos adversos

A toxicidade do tratamento pode variar de acordo com o estado clínico basal
do paciente, a extensão tumoral, a presença de invasão vascular, o volume de lesão
tratada, com questões técnicas, como cateterismo superseletivo, e ainda com a es-
colha das drogas e da técnica. Os efeitos adversos mais comuns são: aumento de
enzimas hepáticas (18,1%), febre (17,2%), toxicidade hematológica (13,5%), dor
(11%) e náuseas (6%)136.
A síndrome pós-embolização pode se manifestar com quadro de astenia, fe-
bre baixa, náuseas e dor abdominal, e pode durar até duas semanas após a Tace.
O tratamento inclui o uso de antieméticos e corticoide, que devem ser iniciados
antes da embolização e mantidos por pelo menos três dias após o procedimento.
Febre alta e persistente deve levar à suspeita de infecção com formação de abscesso
hepático. O tratamento deve ser direcionado com o início imediato de antibióticos
com cobertura para germes da flora intestinal.
O uso de DEB-Tace está associado a lesões isquêmicas das vias biliares, po-
dendo ocorrer a formação de bilomas e dilatações segmentares das vias biliares
intra-hepáticas141.
A doxorrubicina é um quimioterápico antracíclico, e seu uso pode induzir car-
diotoxicidade, comumente de forma dose-dependente. Pacientes com cardiopatia
conhecida ou que serão submetidos a múltiplas sessões de Tace devem ser ava-
liados previamente com exame de ecocardiograma. A dose cumulativa não deve
exceder os 450mg/m2 38.
377
11. COMBINAÇÃO DE TACE E OUTRAS MODALIDADES DE

TRATAMENTO
11.1. Tace e outras modalidades de tratamento curativo
Além da indicação formal em pacientes com CHC no estádio intermediário
do BCLC, a Tace também é utilizada como ponte para o transplante hepático em
pacientes com doença no estágio precoce ou como método de downtastaging no
casos inicialmente não passíveis de transplante hepático, ressecção ou ablação por
radiofrequência142.
Especialmente em pacientes com lesões acima de 3cm de diâmetro, a combi-
nação de Tace e ablação por radiofrequência está associada a uma melhora signi-
ficativa da sobrevida livre de recorrência e da sobrevida global em comparação
ao tratamento isolado de ablação, sem aumentar significativamente as taxas de
complicações143,144.
11.2. Tace e antiangiogênicos

A isquemia tumoral e tecidual induzida pela Tace produz como efeito rebote
aumento dos níveis do fator de crescimento endotelial vascular (vascular endothe-
lial growth factor – VEGF), e o uso de agentes antiangiogênicos poderia bloquear
essa resposta e, consequentemente, a recidiva tumoral.
O sorafenibe atua bloqueando os receptores para o fator de crescimento endo-
telial vascular, e seu uso, em combinação com a Tace, foi estudado em pacientes
em estágio intermediário. Contudo, não foi observado benefício com essa associa-
ção145-147. De forma semelhante, também não se observou benefício da associação
da Tace com os agentes brivanibe e orantinibe131,148.
Existem estudos ativos fase III que investigam a associação do lenvatinibe
com a Tace em pacientes com CHC intermediário e avançado (ClinicalTrials.gov:
NCT04229355, NCT03905967, NCT04246177), ainda sem resultados divulgados.
11.3. Tace e imunoterapia

O fígado normal é constantemente exposto a antígenos da dieta e da flora
intestinal e se encontra fisiologicamente imunossuprimido para prevenir pro-
cessos inflamatórios aberrantes149. Durante o processo de carcinogênese, o CHC
pode se beneficiar desse estado de imunossupressão, e no microambiente tumo-
ral observam-se populações celulares imunossupressoras (linfócitos T regulado-
res - Treg) e alta expressão de moléculas inibitórias, como PD-1 e PD-L1149-151.
Adicionalmente, a alta expressão de PD-L1 tem sido demonstrada como marca-
dor de agressividade e alta mortalidade em pacientes com CHC150,152,153. Recen-
temente, o uso combinado do inibidor de PD-L1 atezolizumabe e do inibidor do
378
receptor de VEGF bezacizumabe se mostrou superior ao sorafenibe em pacien-
tes com CHC avançado154.
A Tace induz a morte celular e a liberação de antígenos tumorais, que são fa-
gocitados pelas células dendríticas e apresentados ao linfócitos T citotóxicos, de-
sencadeando a resposta imunológica, a qual é amplificada com o uso de inibidores
de checkpoint45, 46. Portanto, o uso concomitante da Tace com os inibidores de che-
ckpoint imunológicos combinaria as altas taxas de resposta tumoral obtidas com
a Tace com o controle de recidivas e progressões a distância com o tratamento
sistêmico. Existem estudos de fase III em andamento investigando essa combi-
nação em pacientes com CHC intermediário (ClinicalTrials.gov: NCT03778957
{Durvalumab}, NCT04712643 {Atezolizumab}, NCT04268888 {Nivolumab},
NCT04340193 { Nivolumab e Ipilimumab}).
11.4. Embolização arterial – TAE

Estudos de meta-análise que compararam a Tace com a TAE demonstraram
sobrevida global similar entre os grupos de tratamento155-157. Contudo, os estudos
apresentam vieses de seleção que prejudicam a análise definitiva dos resultados158,
e a Tace se mantém como o tratamento padrão de escolha para o CHC, ao passo
que o uso de TAE fica restrito a situações de intolerância ao quimioterápico ou
preferência do operador.
11.5. Quimioterapia intra-arterial

A quimioterapia intra-arterial (hepatic arterial infusion chemotherapy – Haic)
é uma técnica disponível para o tratamento do CHC, geralmente utilizada em pa-
cientes com tumores avançados e com invasão portal. Existem diferentes protoco-
los que envolvem a infusão de cisplatina, oxaliplatina, epirrubicina, doxorrubicina,
mitomicina-C, 5-Fu de forma isolada ou em combinação159.
Atualmente, sua utilização é mais evidente em protocolos de pesquisa em pa-
cientes com trombose tumoral da veia porta, cenário em que a Tace estaria con-
traindicada (ClinicalTrials.gov: NCT02973685, NCT02856126).
11.6. Radioembolização ou radioterapia interna seletiva

A radioembolização é uma técnica que envolve a infusão de agentes radioativos
na artéria hepática, os quais se depositam no leito vascular tumoral e emitem ener-
gia de alta intensidade e baixa penetração. A técnica mais estudada envolve o uso
de microesferas de vidro ou resina carregadas com o ítrio-90 (Y90). O tratamento
é complexo, caro e envolve a colaboração entre radiologistas intervencionistas, mé-
dicos nucleares, físicos, entre outros. O tratamento envolve duas etapas. A primeira
é a infusão do macroagregado de albumina na artéria hepática para quantificar o
shunt hepato-pulmonar e calcular a dose necessária para que se atinja o maior efeito
379
terapêutico com a menor toxicidade possível. A presença de grande shunt hepato-

-pulmonar é uma contraindicação ao tratamento. A segunda etapa é a infusão do
agente terapêutico radioativo na artéria hepática. Devido ao mínimo efeito embóli-
co, a radioembolização pode ser utilizada de forma segura em pacientes com trom-
bose portal, contudo não se deve tratar o fígado inteiro em uma única sessão160.
Com relação à Tace, a radioembolização é mais bem tolerada e resulta em
maiores taxas de controle tumoral. Contudo, esses resultados não se traduzem em
ganho de sobrevida global55,161,162. Devido ao seu alto custo e complexidade, a ra-
dioembolização é pouco disponível.
11.7. Downstaging
O ato de downstaging nos pacientes com CHC diz respeito à instituição de
tratamentos locorregionais em pacientes com CHC fora dos critérios de Milão,
para que possa ser reduzido o tamanho tumoral e, com isso, entrar nos critérios de
Milão para TH. O downstaging bem-sucedido do CHC para os critérios de Milão
reduz a recorrência do tumor após a TH com uma taxa de sobrevida comparável
àquela encontrada em pacientes incialmente dentro dos critérios de Milão53,77,91,163.
Não existe um consenso na literatura sobre o método ideal para o downstaging.
A maioria dos dados na literatura é publicada com a quimioembolização transar-
terial ou radioembolização3,36,49,69.
Uma revisão sistemática sobre o downstaging para CHC, incluindo dados de
950 pacientes, mostrou uma taxa de sucesso geral de 48%. A diferença entre qui-
mioembolização transarterial e radioembolização não foi significativa. Taxas mais
altas de sucesso (60%) têm sido descritas com a combinação de diferentes estra-
tégias, como Tace mais ablação por radiofrequência ou radioembolização55,81,94,164.
A resposta ao downstaging é considerada um marcador indireto da agressivi-
dade biológica do tumor.
11.8. Terapias ponte

Com a ampla aceitação do TH como modalidade curativa para casos sele-
cionados de CHC, o número de pacientes em lista de espera pode ser alto, de-
pendendo da região do país. Em locais com tempo de espera para o transplante
próximo a um ano, observa-se em torno de 10%-20% de dropout (saída dos cri-
térios de Milão), devido à progressão do tumor. Isso levou a uma adoção mais
ampla de terapias neoadjuvantes como ponte para o transplante, diminuindo
o dropout da lista de espera devido à progressão tumoral. Essa estratégia é
especialmente sugerida quando o tempo de espera previsto até o transplante é
superior a seis meses. As terapias locorregionais, como a quimioembolização
arterial, são as mais utilizadas na prática. Contudo, várias modalidades podem
ser empregadas, como resseção hepática, ablação, radioembolização, alcooliza-
ção e radioterapia estereotáxica3,49,65,75,91,163.
380
11.9. Transplante de fígado de doador vivo
O transplante de doador vivo é uma alternativa para cenários em que há pouca
disponibilidade de doadores cadavéricos ou em casos especiais. Em países asiáti-
cos com alta incidência de CHC, o transplante de doador vivo é mais utilizado do
que no Ocidente.
Uma vez que os enxertos de doador vivo não são recursos públicos, o risco
de recorrência do CHC, a chance de sobrevivência do receptor e o desejo do do-
ador devem ser considerados para a seleção do candidato ao transplante por do-
ador vivo. No entanto, como essa modalidade, inevitavelmente, traz um risco não
desprezível de morbidade e mortalidade do doador, a aplicação de critérios ex-
pandidos em candidatos a transplante de CHC deve ser realizada de forma abso-
lutamente criteriosa90,92,94,98.
11.10. Recidiva tumoral

A recorrência tumoral após o TH é estimada em aproximadamente 8%-20% e
pode ocorrer no enxerto ou a distância1,6,16.
Tamanho, número de tumores, níveis de marcadores tumorais (AFP e DCP),
invasão microvascular e índice de inflamação (proporção de neutrófilos para lin-
fócitos) têm sido correlacionados à taxa de recorrência.
12. TERAPIA SISTÊMICA

12.1. Primeira linha de terapia sistêmica
O sorafenibe é uma droga oral, inibidor de tirosina quínase, que inibe VEG-
FR-1, VEGFR-2, VEGFR-3, PDGFR-beta e KIT, além de componentes da via Raf/
MEK/ERK. Em dois ensaios clínicos randomizados fase III (SHARP58 e Asian-Pa-
cific59), realizados em pacientes com função hepática preservada (Child-Pugh A),
o sorafenibe promoveu aumento da sobrevida global, quando comparado ao pla-
cebo. Em ambos os estudos, a taxa de resposta por critério RECIST foi modesta
(2%-3%). Os eventos adversos graus III e IV mais comuns nos pacientes do grupo
sorafenibe foram: diarreia, síndrome mão-pé, hipertensão arterial, dor abdominal,
hiperfosfatemia e trombocitopenia. A intolerância ao tratamento levou à redução
de dose ou à descontinuação do tratamento em número considerável de partici-
pantes, principalmente por sintomas gastrointestinais e dermatológicos, além de
fadiga e disfunção hepática. Assim, é importante a correta educação dos pacientes
a respeito dos efeitos colaterais, além do acompanhamento mais próximo, se pos-
sível por equipe multidisciplinar. Pode-se considerar também iniciar essa droga
com dose reduzida (200mg duas vezes ao dia), apesar de essa conduta ser suporta-
da apenas por estudos retrospectivos165,166.
O estudo multicêntrico global, prospectivo e de não intervenção GIDEON ofe-
rece uma melhor ideia a respeito do tratamento com sorafenibe na prática clínica,
381
incluindo pacientes com Child-Pugh B167. Dados de uma meta-análise e de uma

análise exploratória agrupada dos estudos SHARP e Asian-Pacific sugerem que o
benefício do sorafenibe é maior nos pacientes com infecção pelo vírus da hepatite
C. Até a presente publicação, esse foi o único tratamento sistêmico para o CHC
no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS) avaliado pela Comissão Nacional de
Incorporação de Tecnologias (Conitec)168.
O lenvatinibe é outro inibidor de tirosina quínase, com inibição de VEGFR1-3,
FGFR1-4, PDGFR alpha, c-Kit e RET, que, em estudo randomizado de fase III
(REFLECT), foi comparado ao sorafenibe, com sobrevida global mediana de 13,6
e 12,3 meses, respectivamente60. Esse ensaio clínico foi positivo para seu objetivo
primário de não inferioridade, mostrando também resultados favoráveis relacio-
nados à sobrevida livre de progressão (7,4 versus 3,7 meses) e ao tempo até a falha
ao tratamento (8,9 versus 3,7 meses).
Mais recentemente, a combinação de imunoterapia (atezolizumabe, droga an-
ti-PD-L1) com um anticorpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumabe) mostrou-se
superior ao sorafenibe, no ensaio clínico randomizado fase III IMbrave150169. Nesse
estudo, a combinação aumentou a sobrevida global, com hazard ratio de óbito de
0,58 (IC 95% 0,42-0,79 p < 0.001). Uma vez que a ocorrência de sangramentos é um
efeito adverso conhecido do bevacizumabe, antes de iniciar a terapia, nesse estudo,
os pacientes foram submetidos à pesquisa e ao tratamento de varizes esofágicas. Pelo
risco de sangramento, também é importante avaliar muito criteriosamente o uso
desse tratamento em pacientes que fazem uso de anticoagulação. Existem poucos
dados sobre o uso de imunoterapia (atezolizumabe) em pacientes com hepatocarci-
noma após transplante hepático. Nesse cenário clínico, a imunoterapia pode induzir
rejeição ao enxerto hepático devido ao estímulo ao sistema imune.
Recentemente, a American Society of Clinical Oncology (Asco), em novo gui-
deline, passou a endossar o uso da combinação atezolizumabe + bevacizumabe
como primeira linha para pacientes com excelente performance status e cirrose até
Child-Pugh A, após manejo das varizes de esôfago. Ainda conforme esse guideline,
para pacientes com contraindicação a esse esquema terapêutico, podem ser usa-
dos como primeira linha o sorafenibe ou o lenvatinibe. O uso do sorafenibe após
transplante hepático é conhecido e seguro. E alguns estudos também sugerem sua
segurança em pacientes com Child-Pugh B.
Essas recomendações da Asco devem ser contextualizadas nos diferentes cená-
rios de tratamento, uma vez que o elevado custo desses fármacos pode limitar o
acesso à essas terapias.
As terapias de primeira linha são mantidas, em geral, até que ocorra intole-
rância ou progressão tumoral. O uso em conjunto de terapias locorregionais e sis-
têmicas permanece em estudo. É possível que novos estudos venham, no futuro,
demarcar os cenários clínicos em que a união desses tratamentos se traduza em
benefícios clínicos.
382
12.2. Segunda linha de terapia sistêmica
O uso de segunda linha de tratamento sistêmico é indicado para pacientes com
progressão tumoral ou intolerância à primeira linha e que ainda apresentam boa
função hepática e performance status. Os estudos de segunda linha foram feitos
com pacientes submetidos ao sorafenibe como primeira linha de tratamento. Para
pacientes submetidos à primeira linha com atezolizumabe + bevacizumabe, o uso
de drogas de segunda linha, embora aceito internacionalmente, necessita de vali-
dação em estudos clínicos.
Regorafenibe e cabozatinibe são drogas orais, inibidores da tirosina quínase,
que, em estudos randomizados fase III, levaram a um aumento da sobrevida global
em relação ao placebo como segunda linha de tratamento170,171. Os pacientes com
intolerância ao tratamento com sorafenibe foram considerados inelegíveis para
entrar no ensaio clínico com regorafenibe (RESOURCE trial). Com isso, a intole-
rância ao sorafenibe é considerada contraindicação ao regorafenibe.
O ramucirumabe foi aprovado para uso em segunda linha após o estudo RE-
ACH-2, em que o subgrupo de pacientes com níveis séricos de alfafetoproteína
400ng/ml obtiveram benefício do uso da medicação. Essa droga é um anticorpo
monoclonal recombinante humanizado específico para o VEGFR-2, que mostrou
boa tolerância nesse estudo.
O tratamento com imunoterapia também foi aprovado no Brasil para pacientes
previamente tratados com sorafenibe. No estudo radomizado fase I/II CheckMate
040, os participantes tratados com nivolumabe 1mg/kg mais ipilimumabe 3mg/kg,
seguido de manutenção com nivolumabe, tiveram uma sobrevida global mediana
de 23 meses, com uma taxa de resposta de 32%. A duração mediana de resposta no
estudo foi de 17 meses.
O pembrolizumabe (anticorpo monoclonal anti-PD-1) é também uma imuno-
terapia que pode ser usada em segunda linha após o uso de sorafenibe. O estudo
de fase II Keynote-224 foi seguido pelo estudo fase III Keynote-240, em que houve
aumento da taxa de resposta objetiva, mais respondedores completos e maior du-
ração da resposta.
Embora não existam estudos comparando o desempenho do pembrolizumabe
com nivolumabe e suas combinações, o uso do pembrolizumabe foi estudado ape-
nas em pacientes Child-Pugh A, ao passo que os pacientes Child-Pugh B foram
contemplados em estudos do nivolumabe.
Não existe uma recomendação formal sobre qual terapia sistêmica deve ser es-
colhida em pacientes candidatos à segunda linha. O perfil de tolerância à primeira
linha pode auxiliar na escolha do tratamento.
Houve considerável avanço no tratamento sistêmico de pacientes com carci-
noma hepatocelular nos últimos anos. Porém, ainda não está totalmente definida
a sequência ideal do uso desses medicamentos. O alto custo dessas terapias, asso-
ciado ao fato de praticamente não existirem biomarcadores preditivos de resposta,
383
representa um entrave à ampla utilização na prática clínica. A alocação de pacien-

tes em ensaios clínicos deve ser considerada sempre que disponível.
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391
COLANGIOCARCINOMA
Rinaldo Gonçalves
Jéssica Albuquerque
13
Jairo Fernandes Frutuoso
Roberto Gil
Luiza Labrunie Mariana Gil
João Fogaci Mauro Monteiro
392
1. INTRODUÇÃO
O colangiocarcinoma (CC) é uma doença maligna rara, compreendendo um
grupo de tumores com características patológicas de diferenciação biliar, podendo
ter localização intra ou extra-hepática. A apresentação intra-hepática (CCih) corres-
ponde a 10-20% de todos os tumores hepáticos primários, sendo o segundo tumor
primário mais frequente do fígado depois do hepatocarcinoma. Sua frequência vária
de acordo com a região geográfica estudada. No Brasil, não existem dados exatos
sobre sua incidência, não figurando entre os dez tumores mais frequentes, de acordo
com as Estimativas de Incidência de Câncer no Brasil feitas pelo Instituto Nacional
do Câncer (Inca) em 20201. Nos EUA, a incidência anual é de 5.000 novos casos por
ano, com 1,67 casos por 100.000 habitantes2. A Ásia representa a área do globo com
maior incidência, com algumas regiões alcançando 113 casos por 100.000 habitan-
tes/ano3. A incidência do CCih aumentou nos anos recentes, enquanto o colangio-
carcinoma extra-hepático (CCe) fez diminuir o número de casos4. Também a taxa de
mortalidade por esse tipo de tumor segue essa tendência de crescimento e diminui-
ção de acordo com sua localização anatômica. Colangiocarcinomas intra-hepáticos
têm uma tendência de mortalidade aumentada creditada ao aumento da incidência
dos fatores de risco relacionados, como álcool, tabaco, hepatites virais, obesidade e
síndrome metabólica5. O CCe, por sua vez, diminui a taxa de mortalidade, possivel-
mente devido à maior frequência na realização de colecistectomias videolaparoscó-
picas. No Brasil, a taxa de mortalidade por CCih era de 0,19 por 100.000 habitantes
no ano de 2002 e de 0,35 por 100.000 em 2012, representando um crescimento de
84,2%. Para o CCe, houve uma diminuição da taxa de mortalidade em -15%, com
0,40 e 0,34 mortos por 100.000/ano em 2002 e 2012, respectivamente6. Colangiocar-
cinomas são mais frequentes em homens com uma proporção de 1,2-1,5:1, tipica-
mente manifestando-se na sétima década de vida, sendo raro sua ocorrência antes
dos 40 anos de idade4.
393
Embora a maior parte dos CC seja esporádica, sem qualquer associação clara
com agentes causais, alguns fatores de risco, que estão relacionados na tabela 1,
estão ligados a um maior risco de desenvolvimento5. Apresentação clínica
Tabela 1. Fatores de risco para colangiocarcinoma5.
Risco para colângio Risco para colângio

Fator de risco
intra-hepático extra-hepático
Cisto de colédoco 26,7 34,9
Coledocolitíase 10 18,5
Colelitíase 3,3 5,9
Doença de Caroli 38 97
Colangite esclerosante
22 41
primária
Cirrose 15,3 3,8
Hepatite B crônica 4,5 2,1
Hepatite C crônica 4,2 1,9
Hemocromatose 2,1 -
Doença inflamatória
2,6 2,3
intestinal
394
Pancreatite crônica 2,7 6,6
Infecção por Opisthorchis

viverrini ou Clonorchis 5 intra-hepático > extra-hepático
sinensis
Diabetes tipo 2 1,7 1,5
Esteatose não alcoólica 2,2 1,5
Obesidade 1,1 1,2
Hipertensão arterial 1,1 1,2
Consumo de álcool 3,1 1,7
Tabagismo 1,2 1,6
Thorotrast > 300
1,2 Dicloropropano 15
Asbestos 4,8 2,1
Adaptado de: Banales JM et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2020;17(9)557-588
395
2.1. A apresentação clínica do CC depende da localização tumoral
a. Colangiocarcinoma extra-hepático
A sintomatologia tipicamente está relacionada à obstrução biliar, incluindo ic-
terícia, prurido, acolia fecal e urina escura. Outros sintomas comuns são a dor no
hipocôndrio direito, perda de peso e febre. A colangite é incomum nesse tipo de
apresentação. Os testes bioquímicos evidenciam elevações na bilirrubina total e
direta, além de fosfatase alcalina aumentada. Os níveis de transaminase podem
inicialmente ser normais, mas a tendência é a disfunção hepática devido à obstru-
ção biliar crônica7. Pacientes com CEP têm risco elevado de colangiocarcinoma
extra-hepático (CCe), especialmente doença peri-hilar, e podem apresentar ape-
nas um nível sérico anormalmente elevado do antígeno de carboidrato marcador
tumoral 19-9 (CA 19-9)7.
b. Colangiocarcinoma intra-hepático
Dor abdominal no hipocôndrio direito, perda de peso e fosfatase alcalina ele-
vada são os principais achados. Nesses casos, há menor incidência de icterícia
e alguns pacientes são assintomáticos. Os testes bioquímicos evidenciam níveis
anormais de fosfatase alcalina, com pouca ou nenhuma alteração dos níveis de
bilirrubina sérica. Níveis elevados de 5'-nucleotidase e gama-glutamil transpepti-
dase confirmam a origem hepatobiliar do excesso de fosfatase alcalina7.
Raramente há associação do CC com síndromes paraneoplásicas, resultado de
lesões em tecidos distantes do local da malignidade por interações entre o sistema
imunológico e o CC. Algumas das manifestações paraneoplásicas incluem alope-
cia, neuropatias sensoriais, hipercalcemia, policitemia, leucocitose e aumento da
proteína relacionada ao hormônio da paratireoide (PTHrP)8.
2.2. Colangiocarcinogênese
2.2.1. Células-tronco cancerígenas

Estudos recentes descreveram dois tipos de células-tronco na árvore biliar, que
se distribuem em diferentes locais, de acordo com o tipo.
a. Células-tronco/progenitoras hepáticas: diferenciam-se em hepatócitos e co-
langiócitos. Essas células se distribuem nos canais de Hering (porção mais periférica da
via de drenagem biliar), conectando os canalículos biliares aos dutos biliares terminais.
Os nichos das células progenitoras hepáticas estão relacionados a doenças que afetam
os pequenos ductos biliares, como CC, hepatocelular-colangiocarcinoma combinado
(CHC-CC) e carcinoma hepatocelular (CHC) positivo para citoqueratina9.
396
b. Células-tronco/progenitoras da árvore biliar: diferenciam-se em hepa-
tócitos, colangiócitos e ilhotas pancreáticas. Essas células se distribuem entre as
glândulas peribiliares e estão envolvidas em doenças que afetam os grandes ductos
biliares intra e extra-hepáticos, como CC e CEP9.

2.2. Tumores pré-malignos
Existem duas categorias principais de tumores do ducto biliar pré-maligno:
a. Neoplasias intraepiteliais biliares: visíveis somente por meio do estudo
microscópico, estando geralmente localizadas nos ductos biliares maiores ou em
localização extra-hepática9.
b. Neoplasias papilares intraductais do ducto biliar (IPNBs): são menos co-

muns e consistem em lesões papilares visíveis dentro do ducto biliar dilatado. Nes-
sa categoria está incluído o cistadenoma biliar, ou cistadenocarcinoma (lesão que
tem comunicação biliar e ausência de estroma semelhante ao ovário), e a neoplasia
cística mucinosa (não há comunicação biliar, mas há um estroma semelhante ao
ovário). Esta última possui características muito semelhantes às neoplasias muci-
nosas papilares intraductais (IPNMs) do pâncreas9,10.
2.3. Sistemas de classificação dos colangiocarcinomas

Devido à heterogeneidade dos colangiocarcinomas em relação a sua localiza-
ção anatômica e padrão de crescimento morfológico, foram desenvolvidos vários
sistemas de classificação9.
2.4. Classificação anatômica

Do ponto de vista de sua localização anatômica, o CC é classificado em co-
langiocarcinoma extra-hepático (CCe), podendo ser de localização peri-hilar ou
distal e colangiocarcinoma intra-hepático (CCih).
2.5. Colangiocarcinoma extra-hepático peri-hilar

São aqueles localizados entre os ductos biliares de segunda ordem e a inserção
do ducto cístico. Consiste na apresentação mais comum do CC, compreendendo
cerca de 50% dos casos11.
Os CC peri-hilares são habitualmente classificados de acordo com o sistema
proposto por Bismuth-Corlette em 197512. Esse sistema de classificação fornece
informações sobre o nível e a extensão tumoral em relação ao ducto hepático co-
mum, à confluência biliar e aos ductos biliares de primeira (direito e esquerdo) e
segunda ordem (setores anterior e posterior à direita e segmentos 2 e 3 à esquerda)
(figuras 1, 2 e 3).
397
Figura 1. Ilustração dos tipos de colangiocarcinoma de acordo com a

classificação proposta por Bismuth-Corlette12.
Adaptado de: Bismuth H et al. Surg Gynecol Obstet. 1975;140(2):170-8
Figura 2. Exemplos de tumor de Klatskin na colangiorressonância com

reconstrução 3D12.
A: Dilatação dos ductos biliares intra-hepáticos devido à lesão acometendo o ducto hepático co-
mum abaixo da primeira confluência (Bismuth I) • B: Dilatação dos ductos biliares intra-he-
páticos devido à lesão envolvendo a primeira confluência (Bismuth II) • C: Acometimento do
ducto hepático direito, envolvendo a bifurcação dos segmentos anteriores e posteriores e poupando
a segunda confluência do ducto hepático esquerdo (Bismuth IIIA) • D: Dilatação ductal intra-he-
pática a partir das segundas confluências direita e esquerda (Bismuth IV)
Adaptado de: Bismuth H et al. Surg Gynecol Obstet. 1975;140(2):170-8.
398
• Tipo I: tumores envolvendo apenas o ducto hepático comum abaixo da divi-
são entre os ductos biliares de primeira ordem.
• Tipo II: envolvimento dos ductos biliares de primeira ordem (confluência
direita e esquerda), sem envolvimento dos ductos biliares de segunda ordem.
• Tipo III: tumores envolvendo ductos biliares de segunda ordem, seja à direita
(tipo IIIa) ou à esquerda (tipo IIIb).
• Tipo IV: tumores envolvendo ductos biliares de segunda ordem à direita e à
esquerda.
Embora universalmente reconhecido e utilizado na avaliação cirúrgica de pa-
cientes com CC peri-hilares, esse sistema se restringe ao envolvimento tumoral do
ducto biliar, sem incluir informações relacionadas à invasão vascular, metástases
linfonodais ou a distância, frequentes nos colangiocarcinomas9.
2.6. Colangiocarcinoma extra-hepático distal

Diz respeito aos CC localizados do ponto de intersecção do ducto cístico até a
ampola de Vater. Correspondem a cerca de 40% dos colangiocarcinomas. Tumores
localizados nessa topografia podem ser difíceis de distinguir de um câncer pan-
creático inicial ou ampular. Essas lesões costumam ser categorizados como "neo-
plasias periampulares7".
2.7. Colangiocarcinoma intra-hepático
Diz respeito aos colangiocarcinomas localizados proximalmente aos ductos bi-
liares de segunda ordem. Correspondem a aproximadamente 10% dos CC.
2.8. Classificação morfológica

O sistema de classificação morfológica foi proposto pelo Liver Cancer Study
Group of Japan. De acordo com essa classificação, os CC podem ser diferenciados
em três grupos: lesão formadora de massa (a mais comum), infiltração periductal
e lesão de crescimento intraductal (figura 3)13.
399
Figura 3. Ilustração dos três tipos de colangiocarcinoma de acordo com o

sistema de classificação morfológica proposto pelo Liver Cancer Study
Group of Japan13.
Formador
de massa
Periductal
infiltrante
Intraductal
Adaptado de: Chung YE et al. Radiographics. 2009;29(3):683-700.
2.9. Colangiocarcinoma formador de massa

O CC formador de massa é uma lesão com margem irregular, mas bem defi-
nida, e tem associação frequente com dilatação das vias biliares na periferia tu-
moral. O envolvimento vascular pelo tumor é comum, mas a trombose tumoral
intravascular grosseiramente visível é rara7.
Na ultrassonografia (US) manifesta-se como uma lesão de limites bem defi-
nidos. Tumores menores que 3cm geralmente são hipo ou isoecoicos, enquanto
lesões maiores que 3cm são hiperecoicas7.
400
A tomografia computadorizada (TC) demonstra lesões com densidade predo-
minantemente baixa, apresentando realce periférico e irregular. O grau de realce é
maior na fase tardia e está intimamente relacionado à quantidade de espaço inters-
ticial no estroma fibroso. Achados adicionais incluem retração capsular, presença
de nódulos satélites e revestimento vascular, sem a formação de um trombo de
tumor grosseiramente visível14.
As características da ressonância magnética (RM) são semelhantes aos acha-
dos encontrados na TC. A lesão se comporta como uma formação expansiva de
margem irregular, com alto sinal em imagens ponderadas em T2 e baixo sinal em
imagens ponderadas em T1. Essas características de sinal variam de acordo com
a quantidade de material mucinoso, tecido fibroso, hemorragia e necrose dentro
do tumor. O comportamento do realce pós-contraste é semelhante ao visto na TC
(figura 4). No entanto, o padrão de imagem pode variar, a exemplo de lesões com
realce hipervascular, que é um achado incomum e que pode ser observado em um
tumor bem diferenciado (figura 5). Outras apresentações pouco comuns incluem
lesão com necrose central, além da variante mucinosa7,15.
Figura 4. Colangiocarcinoma formador de massa7,15.
A B
C D
A, B: Imagens de RM em T2 e T1 – lesão expansiva e heterogênea que acomete grande parte do

lobo direito, o segmento IVa e o lobo caudado. A lesão tem áreas de alto sinal em T2 e baixo sinal
em T1. Há lesão satélite no segmento IVa (seta branca).
C, D: Imagens de RM nas fases arterial e tardia – realce heterogêneo e progressivo da lesão, mais
evidente na fase tardia. Nota-se também a presença de cápsula com realce.
401
Figura 5. Colangiocarcinoma formador de massa hipervascular7,15.
A B C D
A: Imagem de RM em T2: lesão expansiva e heterogênea, com alto sinal em T2 e que acomete o
lobo direito, determinando a dilatação da via biliar intra-hepática.
B e C: Imagens de RM na difusão e no mapa de ADC: a lesão apresenta alto sinal na sequência
ponderada em difusão e baixo sinal no mapa de ADC, o que representa restrição à difusibilidade
da água, indicando alta celularidade. (D) RM na fase arterial: lesão com realce heterogêneo.
D: RM na fase arterial: lesão com realce heterogêneo.
Adaptado de:
Lowe RC et al. Clinical manifestations and diagnosis of cholangiocarcinoma [Internet]. Acessado
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RadioGraphics. 2008;28(5):1263-87.
É importante destacar que várias condições devem ser incluídas no diagnós-

tico diferencial de um CC formador de massa, incluindo CHC com estroma cir-
rótico, CHC esclerosante e CHC-CC. Portanto, esses três tumores devem sempre
ser considerados em conjunto, especialmente em pacientes com doença hepática
crônica. Além disso, outras lesões fazem diagnóstico diferencial com o CC forma-
dor de massa, como lesões com estroma fibroso abundante, abscessos imaturos,
metástases ou tuberculose hepática13.
2.10. Colangiocarcinoma de infiltração periductal

O CC periductal infiltrante é caracterizado pelo crescimento ao longo de um
ducto biliar dilatado ou estreito, sem formação de massa associada. A lesão se mani-
festa como uma anormalidade alongada, espiculada ou ramificada. Há tendência de
402
localização segmentar ou lobar, podendo haver dilatação ductal associada. Adicio-
nalmente, a combinação dos tipos periductal e formador de massa pode ocorrer10.
Na US, observa-se pequena lesão pseudotumoral ou espessamento difuso do
ducto biliar, podendo determinar obliteração luminal na dependência da extensão
tumoral. Na TC e RM, os principais achados incluem espessamento periductal
difuso e realce tumoral. A infiltração tumoral geralmente determina algum grau
de dilatação ductal a montante (figura 6). Essa apresentação é rara em CC intra-
-hepático, sendo mais comum nos CCs hilares10,11.
Figura 6. Colangiocarcinoma intraductal infiltrante10,11.
A B C
A, B, C: Imagens de RM em T2 no plano coronal e na colangiorressonância com reconstrução

3D: lesão infiltrativa no terço médio do colédoco, que determina redução do calibre e dilatação
das vias biliares a montante.
Adaptado de:
Engelbrecht MR et al. AJR Am J Roentgenol. 2015;204(4):782-91
Garikipati SC et al. Biliary tract cholangiocarcinoma [Internet]. Acessado em: 13 set 2021. Dispo-
nível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560708/>
O diagnóstico precoce é desafiador, pois o CC periductal infiltrante pode ini-

ciar como uma estenose de aparência benigna. Alguns achados no exame de ima-
gem falam a favor da malignidade, a exemplo de um estreitamento longo de um
segmento com margem irregular, estreitamento assimétrico, realce ductal, lesão do
tecido mole periductal ou linfadenopatia associada13.
2.11. Colangiocarcinoma intraductal

O CC intraductal é um tipo intrigante de CC por apresentar uma variedade
de características de imagem, a maioria com características papilares e aspecto
403
muito semelhante aos IPNMs. Além disso, é comum a apresentação com múl-
tiplos tumores ao longo dos segmentos ductais biliares. A lesão tem comporta-
mento indolente, com prognóstico relativamente favorável10,13.
Vários nomes têm sido utilizados para caracterizar o CC intraductal, como
‘papiloma’ ou ‘papilomatose’. Contudo, a Organização Mundial de Saúde intitulou
o termo ‘neoplasia papilar intraductal dos ductos biliares’ como uma forma de
abranger todas as variantes desse tipo de CC10.
É uma apresentação rara, que exibe um padrão de disseminação da mucosa su-
perficial. As principais características de imagem incluem ductos biliares segmen-
tares ou difusamente dilatados, com ou sem lesões polipoides/papilares (figura
7). Na TC sem contraste, aparece como uma lesão de densidade baixa ou seme-
lhante ao parênquima hepático, com realce após o meio de contraste. Em alguns
casos, apenas a dilatação do ducto biliar intra-hepático proeminente é visualizada,
sem evidência de massa intraductal ou estenose16.
Figura 7. Colangiocarcinoma intraductal16.
A, B: Imagens de RM em T2 no plano coronal e axial – lesão polipoide (setas brancas) no terço

distal do colédoco, que determina dilatação das vias biliares a montante (cabeças de seta).
Adaptado de: Seo N et al. AJR Am J Roentgenol. 2017;209(2):W64-W75.
O diagnóstico diferencial dessa apresentação deve ser feito com cálculos impac-
tados no ducto biliar intra-hepático, além de estenose benigna e displasia intrae-
pitelial. Na ectasia ductal difusa com lesão papilar evidente, deve-se considerar a
possibilidade de cistoadenocarcinoma ou CHC invadindo o ducto biliar. Neste últi-
mo, a identificação da massa fora do sistema ductal, a hipervascularização da lesão,
a presença de cápsula fibrosa ou pseudocápsula favorecem o diagnóstico de CHC10.
404
3. DIAGNÓSTICO
Após a avaliação clínica, é realizada a abordagem diagnóstica por meio de exa-
mes laboratoriais e radiológicos. As modalidades de imagem para diagnosticar e
estadiar o CC incluem a US, TC, RM/CPRM e PET-TC.
3.1. Marcadores tumorais

Embora não sejam específicos para CC, a presença de certos marcadores tu-
morais pode ter valor diagnóstico. A maioria dos estudos nessa área tem como
objetivo identificar o CC em pacientes com CEP.
O CA 19-9 e o antígeno carcinoembrionário (CEA) são os dois marcadores
mais bem estudados e podem estar elevados no CC, sobretudo em pacientes com
CEP. Contudo, a utilidade diagnóstica dos marcadores é limitada devido à sobre-
posição significativa com doença benigna e outras doenças malignas. Por outro
lado, podem ser úteis para acompanhar os efeitos do tratamento e para detectar
a recidiva tumoral. Além disso, níveis elevados de CA 19-9 pré-tratamento têm
relação com um pior prognóstico. A alfafetoproteína (AFP) geralmente é normal e
é usada para ajudar a diferenciar o colangiocarcinoma intra-hepático do CHC7,11.
3.2. Ultrassonografia
Geralmente a US é o exame de imagem inicial para avaliação da icterícia ou
dor abdominal. Os achados incluem a confirmação da dilatação ductal biliar e a
localização da obstrução ou de cálculos biliares, além da identificação de lesões
intra-hepáticas15.
CCes podem não ser visualizados na US, principalmente quando a lesão é pe-
quena. Lesões extra-hepáticas proximais causam dilatação dos ductos intra-hepá-
ticos isoladamente, enquanto lesões mais distais determinam dilatação dos ductos
intra e extra-hepáticos. A dilatação segmentar e a não união dos ductos direito e
esquerdo sugerem a presença de tumor envolvendo a bifurcação do ducto hepáti-
co. Tumores papilares se comportam como lesões intraductais polipoides7.
A US com Doppler colorido avalia o envolvimento vascular e tem alta precisão
na detecção do envolvimento portal (compressão, encapsulamento ou trombose
da veia porta). Também avalia o acometimento arterial, porém com menor sensi-
bilidade. A principal limitação da US é que, muitas vezes, a visualização do ducto
biliar distal é prejudicada devido ao artefato gasoso presente no duodeno. Além
disso, os ductos biliares podem não estar visivelmente dilatados em CCs com CEP
subjacente ou cirrose7,15.
3.3. Estudos endoscópicos

A colangiografia (colangiopancreatografia retrógrada [CPRE] ou colangiogra-
fia trans-hepática percutânea [PTC]) envolve a injeção de material de contraste
405
radiográfico para opacificar os ductos biliares e contribui para o estadiamento das

lesões distais, além de realizar a drenagem pré-operatória da árvore biliar. A es-
colha da modalidade depende do tipo de apresentação tumoral, além do nível de
experiência do examinador. A CPRE é preferida em pacientes com CEP, uma vez
que o estreitamento acentuado da árvore biliar intra-hepática torna a abordagem
percutânea difícil. Todavia, o PTC é preferido para alterações do sistema biliar
mais proximal se houver obstrução completa do trato biliar distal7.
Embora a colangiografia seja importante para visualizar o local e a extensão
da obstrução biliar, ela vem sendo substituída por outros estudos menos inva-
sivos e igualmente precisos, como a colangiopancreatografia por ressonância
(CPRM) e a TC7.
Ainda na avaliação de lesões do ducto biliar distal, a ultrassonografia endos-
cópica (EUS) visualiza a extensão local do tumor primário e o status dos linfono-
dos regionais. Além da caracterização da lesão, pode ser realizada a aspiração por
agulha fina guiada por EUS (EUS-FNA), que tem maior sensibilidade na detecção
de tumores distais malignos do que a CPRE. A EUS-FNA também evita a conta-
minação da árvore biliar, que pode ocorrer com a CPRE. A sensibilidade do EUS
para lesões do ducto biliar proximal é menor e a experiência clínica é limitada7,17.
A ultrassonografia intraductal (USID) tem alta precisão diagnóstica e detecta
lesões iniciais. Esse método pode ser utilizado em todos os tipos de CC para deter-
minar a extensão tumoral, também identifica o acometimento em órgãos adjacen-
tes e nos vasos sanguíneos principais18.
3.4. Tomografia computadorizada

O protocolo da tomografia computadorizada com multidetectores (TCMD)
inclui a fase pré-contraste e trifásica (fase arterial tardia, fase venosa hepática e
fase de equilíbrio).
A fase pré-contraste contribui com a diferenciação da lesão com um cálculo
intraductal. A fase arterial tardia (realizada 20-30 segundos após a injeção do meio
de contraste) é útil para compreender a anatomia arterial e o planejamento cirúr-
gico, além de favorecer a diferenciação com CHC. Por fim, os CCihs costumam
apresentar densidade central mais baixa em relação ao parênquima hepático nas
fases arterial e portal (com margens com ou sem realce), com realce mais proemi-
nente na fase tardia. Esse achado está relacionado ao estroma fibroso abundante
dentro do tumor visto principalmente no CCih ou CC hilar. Especificamente os
CCihs hipovasculares têm maior probabilidade de demonstrar invasão linfática,
perineural e biliar13,19.
A TCMD caracteriza o tumor intra-hepático, esclarece o nível de obstrução
biliar e detecta atrofia hepática. Também pode fornecer informações importantes
406
quanto à ressecabilidade do tumor, avaliando a relação tumoral com os vasos e
órgãos adjacentes (figura 8)19.
A TC apresenta algumas limitações, a exemplo da dificuldade em estabelecer
a extensão da disseminação tumoral, particularmente nos tumores infiltrativos7.
Figura 8. Avaliação tomográfica da relação do colangiocarcinoma com os

vasos19.
A, B e C: Imagens de TC nas fases arterial, portal e tardia: espessamento tecidual centrado no

hilo hepático, comprometendo a porção proximal dos ramos direito e esquerdo da via biliar
intra-hepática, com moderada dilatação a montante, maior à direita. A lesão envolve os ramos
direito e esquerdo da artéria hepática comum (setas pretas). Acomete e reduz o calibre do tronco
e dos ramos direito e esquerdo da veia porta (cabeças de seta). Há aerobilia no lobo esquerdo
(setas brancas).
Adaptado de: Fábrega-Foster K et al. Hepatobiliary Surg Nutr. 2017;6(2):67-78.
3.5. Ressonância magnética

Um protocolo ideal deve incluir a CPRM, sequências de pulso de RM abdomi-
nal convencionais ponderadas em T1 e T2 (incluindo T1 em fase e fora de fase),
difusão (aumenta a sensibilidade diagnóstica do CC) e sequências multifásicas do
estudo dinâmico (fases arterial, venosa portal e tardia)19.
A ressonância magnética combinada com colangiopancreatografia (CPRM)
é uma técnica não invasiva e de excelência para avaliação pré-operatória. Por
meio de uma análise tridimensional, avalia os ductos biliares intra e extra-hepá-
ticos, bem como o ducto pancreático principal. Esse método identifica alterações
morfológicas ductais sugestivas de malignidade, como espessamento parietal
ductal maior que 5mm e margens irregulares, além do estreitamento abrupto ou
assimétrico (figura 9)7,19.
407
Figura 9. Avaliação do colangiocarcinoma por colangiorressonância7,19.
A: Imagem de RM em T2: espessamento tecidual centrado na bifurcação dos ductos hepáticos,

com extensão à bifurcação do ramo direito e ao ramo esquerdo (seta branca). Há dilatação das
vias biliares intra-hepáticas bilateralmente e pequena ascite (asterisco).
B: Imagem de RM na fase arterial tardia: envolvimento da veia porta direita, que se encontra afi-
lada, principalmente o setor posterior (seta cinza). Observa-se atrofia desse lobo, com alteração
perfusional e do sinal do parênquima.
C: Imagem de RM na fase portal: discreto realce dos ductos hepáticos do lobo direito, podendo
estar relacionado à colangite (cabeças de setas).
Adaptado de:
Lowe RC et al. Clinical manifestations and diagnosis of cholangiocarcinoma [Internet]. Acessado
em: 14 set 2021. Disponível em: <https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-an-
d-diagnosis-of-cholangiocarcinoma?search=cholangiocarcinoma&source=search_result&selected-
Title=1~148&usage_type=default&display_rank=1#H62996685>.
Fábrega-Foster K et al. Hepatobiliary Surg Nutr. 2017;6(2):67-78.
A RM também detecta área de estenose, fornece dados para o estadiamento

– como o envolvimento vascular –, demonstra atrofia lobar, retração capsular e
linfadenopatias. Adicionalmente, permite a caracterização da lesão de forma mais
precisa que a TC, demonstrando alterações funcionais indicativas de malignidade,
como hiperintensidade na difusão e hipervascularização da lesão19.
3.6. Tomografia por emissão de pósitrons

Embora a tomografia por emissão de pósitrons (PET) e o PET-TC integra-
do não adicionem informações sobre outras modalidades diagnósticas, como a
TCMD e a CPRM, as evidências mais atuais sugerem que PET pré-operatório
pode levar a uma mudança no tratamento cirúrgico, principalmente pela detecção
de doença metastática oculta7,20.
408
O PET com fluorodeoxiglicose (FDG) permite a visualização de CC devido à
alta captação de glicose do epitélio do ducto biliar. O PET-TC é capaz de detec-
tar pequenos CCs nodulares, mas são menos úteis para tumores infiltrativos, que
podem não acumular FDG. O PET também tem papel na triagem de pacientes
com CEP para avaliar presença de CC. Contudo, resultados falso-positivos podem
ocorrer em pacientes com CEP e colangite aguda (ou outra lesão benigna). As le-
sões inflamatórias acumulam FDG, mas geralmente apresentam captação menor
do que nas lesões malignas, porém, o ponto de corte ideal para distinguir lesões
benignas das malignas não foi estabelecido7.
A tabela 2 resume as modalidades de imagem para diagnosticar e estadiar o CC
e incluem a US, TC, RM/CPRM e PET-TC.
Tabela 2. Vantagens e limitações dos métodos de imagem na avaliação do CC20.
Principal
Técnica Vantagens Limitações
indicação
• Avaliação do tumor
primário; envolvimento
vascular e detecção de • Radiação • Método de
metástases ionizante escolha para
• Alta resolução espacial • Pode subestimar diagnóstico,
TCMD
(melhor acesso ao a extensão estadiamento
envolvimento tumoral tumoral ao longo e avaliação de
na confluência biliar do ducto biliar ressecabilidade
e em estruturas
adjacentes)
• Avaliação do
tumor primário, do
envolvimento vascular
e biliar • Tempo de
aquisição de
• Ausência de radiação
imagem longo • Diagnóstico
RM ionizante
(em comparação diferencial do CC
• Alto contraste tecidual à TC)
• Detecção de • Alto custo
metástases intra-
hepáticas na fase HPB
ou na DWI nos CCih
409
• Alta resolução espacial

para caracterização das • Avaliação da
estruturas biliares e • Método extensão tumoral
lesões intraductais diagnóstico (em ao longo da
CPRM
• Visualização completa comparação à árvore biliar em
da árvore biliar CPRE) tumores peri-
• Ausência de contraste hilares ou distais
intraductal
• Alta resolução espacial
• Método
para caracterização das • Confirmação
invasivo
estruturas biliares e histológica da
CPRE lesões intraductais • Avaliação drenagem biliar
incompleta ductal em um CC peri-
• Biópsia da lesão e/
a montante da hilar ou distal
ou procedimento
obstrução biliar
terapêutico
• Imagem do corpo • Falso-positivos • Estadiamento
inteiro em quadros tumoral em
inflamatórios pacientes
PET-TC • Alta sensibilidade na com doença
detecção de metástases • Falso-negativos potencialmente
a distância ou nodais em CC mucinoso ressecável
TCMD: tomografia computadorizada com multidetectores; RM: ressonância magnética;

CPRM: colangiopancreatografia com ressonância magnética; CPRE: colangiografia retrógrada
endoscópica; PET-TC: tomografia por emissão de pósitrons combinada com TC; HPB: hepato-
biliar; DWI: difusão; CC: colangiocarcinoma.
Adaptado de: Mar WA et al. Abdom Radiol (NY). 2016;41(3):553-67.
4. ESTADIAMENTO
O estadiamento pré-operatório preciso é decisivo, já que a ressecção cirúrgica
tumoral é a única possibilidade de cura para o CC. Em geral, o estadiamento é rea-
lizado com TC de tórax, de abdome e da pelve, de preferência combinada à CPRM.
O estadiamento do CC depende da localização do tumor. A classificação pro-
posta por Bismuth-Corlette para tumores peri-hilares, embora amplamente uti-
lizada para avaliar a extensão do tumor na via biliar, não traz informações sobre
envolvimento vascular e presença de doença linfonodal ou sistêmica, sendo in-
completa para a definição de ressecabilidade e estadiamento.
410
O sistema de estadiamento pré-operatório proposto pelo Memorial Sloan-Ket-
tering Cancer Center leva em consideração a extensão local do tumor na árvore
biliar similarmente ao proposto por Bismuth-Corlette, mas também a ocorrência
de invasão vascular e atrofia lobar21,22, sendo mais preciso na avaliação da resseca-
bilidade (tabela 3).
Tabela 3. Critérios de estágio T propostos por Blumgart para colangiocarcinoma

hilar – ressecabilidade, incidência de doença metastática e sobrevivência
estratificada por estádio T 21,22.
Estágio Extensão para vias Atrofia

Veia porta
T biliares de 2ª ordem hepática
T1 Unilateral - -
Unilateral Envolvimento ipsilateral ou -

T2
Unilateral - Ipsilateral
-
Bilateral -
Contralateral
Unilateral -
T3 -
Unilateral Contralateral
Veia porta principal ou
- -
bilateral
Adaptado de:
Matsuo K et al. Am Coll Surg. 2012;215(3):343-55.
Mahajan MS et al. Indian J Radiol Imaging. 2015;25(2):184-92.
Nesse sistema, o estádio T1 corresponde ao tumor envolvendo a confluência

biliar com extensão unilateral para os ductos biliares de segunda ordem. T2 cor-
responde ao tumor envolvendo confluência biliar com extensão unilateral para
ductos biliares de segunda ordem e veia porta ipsilateral ou atrofia hepática ipsi-
lateral. Já o T3 corresponde a tumor envolvendo confluência biliar com extensão
bilateral para ductos biliares de segunda ordem, extensão unilateral para ductos
biliares de segunda ordem com envolvimento da veia porta contralateral, extensão
unilateral para ductos biliares de segunda ordem com atrofia lobar hepática con-
tralateral e envolvimento venoso portal principal ou bilateral (figura 10)21,22.
411
Figura 10. Critérios de estágio T propostos para colangiocarcinoma hilar21,22.
T1
T2
T3
T1 corresponde ao tumor envolvendo confluência biliar com extensão unilateral para árvore
biliar de segunda ordem;
T2 corresponde ao tumor envolvendo confluência biliar com extensão unilateral para árvore
biliar de segunda ordem, envolvimento de veia porta ipsilateral ou atrofia hepática ipsilateral;
T3 corresponde ao tumor envolvendo confluência biliar com extensão bilateral para árvore bi-
liar de segunda ordem; ou
• extensão unilateral para árvore biliar de segunda ordem com envolvimento da veia porta
contralateral; ou
• extensão unilateral para árvore biliar de segunda ordem com atrofia lobar hepática con-
tralateral; ou
• envolvimento venoso portal principal ou bilateral.
Adaptado de:
Matsuo K et al. Am Coll Surg. 2012;215(3):343-55.
Mahajan MS et al. Indian J Radiol Imaging. 2015;25(2): 184-92.
De acordo com esse sistema, seriam considerados irressecáveis aqueles pa-

cientes com comorbidades clínicas impeditivas para cirurgia, cirrose hepática e
aqueles apresentando tumores classificados como T3, pacientes com metástases
a distância ou linfonodais N2 (periduodenais, celíacos, mesentéricos superiores e
pancreatoduodenais posteriores). Pacientes com linfonodos positivos N1 (pericís-
ticos, pericoledocianos, hilares ou portais), por outro lado, não seriam considera-
dos irressecáveis23.
O American Joint Committee on Cancer (AJCC) criou três sistemas diferentes
de estadiamento TNM, dependendo da localização (peri-hilar, extra-hepática dis-
tal ou intra-hepática). Sua versão mais recente (oitava edição) melhorou a estrati-
ficação do prognóstico (tabelas 4, 5 e 6)11,20.
412
Tabela 4. Critérios para o estadiamento TNM dos colangiocarcinomas
peri-hilares segundo o AJCC11,20.
TUMOR PRIMÁRIO
Categoria T
TX Tumor primário não acessado
Tis Carcinoma in situ / displasia de alto grau
Tumor confinado ao ducto biliar, com extensão até a parede muscular ou

T1
com tecido fibroso
T2 Tumor invade além da parede ductal biliar até o tecido adiposo adjacente
Tumor invade além da parede ductal biliar, acometendo o tecido adiposo

T2a
adjacente
Tumor invade além da parede ductal biliar, acometendo parênquima
T2b
hepático adjacente
T3 Invasão tumoral unilateral dos ramos da VP ou da AH
Invasão tumoral da VP ou seus ramos bilateralmente; ou da AHC; ou de

T4 ductos biliares secundários, com acometimento contralateral da VP ou
da AH
LINFONODOS REGIONAIS
Categoria N
NX Linfonodos regionais não podem ser acessados
N0 Ausência de metástases nodais regionais
Metástases em 1 ou 3 linfonodos regionais, tipicamente envolvendo o

N1 hilo, o ducto cístico, o ducto biliar comum, a artéria hepática, a cadeia
pancreatoduodenal posterior
Metástases em 4 ou mais linfonodos regionais acometendo os sítios
N2
descritos em N1
413
METÁSTASES A DISTÂNCIA
Categoria M
M1 Ausência de metástases à distância
M2 Metástases à distância
GRUPOS DE ESTADIAMENTO PROGNÓSTICO
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
II T2a-b N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIC Qualquer T N1 M0
VP: veia porta; AH: artéria hepática; AHC: artéria hepática comum.
414
Tabela 5. Critérios para o estadiamento TNM dos colangiocarcinomas extra-
hepáticos distais segundo o (AJCC)11,20.
TUMOR PRIMÁRIO
Categoria T
Tis Sem evidência de tumor primário
Tumor invade a parede ductal biliar com uma profundidade menor que
T1
5mm
T2 Tumor invade a parede ductal biliar com profundidade de 5 a 12mm
T3 Tumor invade a parede ductal biliar com profundidade maior que 12mm
Tumor invade o TC, a MAS e/ou a AHC, independentemente do

T4
tamanho
Categoria N
N1 Metástases em 1 ou 3 linfonodos regionais
N2 Metástases em 4 ou mais linfonodos regionais
Categoria M
415
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
I T1 N0 M0
IIA T1 N1 M0
IIIA T1 N2 M0
IIA T2 N0 M0
IIB T2 N1 M0
IIIA T2 N2 M0
IIB T3 N0 M0
IIB T3 N1 M0
IIIA T3 N2 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIB T4 N1 M0
IIIB T4 N2 M0
IV Qualquer T Qualquer N M1
TC: tronco celíaco; AMS: artéria mesentérica superior; AHC: artéria hepática comum.
416
Tabela 6. Critérios para o estadiamento TNM dos colangiocarcinomas intra-
hepáticos segundo o AJCC11,20.
TUMOR PRIMÁRIO
Categoria T
Tis Carcinoma in situ / displasia de alto grau
T1 Tumor solitário, ≤ 5cm ou > 5cm, sem invasão vascular
T2 Tumor solitário, ≤ 5cm e sem invasão vascular
T2a Tumor invade a parede ductal biliar com profundidade de 5 a 12mm
T2b Tumor invade a parede ductal biliar com profundidade maior que 12mm
T3 Tumor perfurando o peritônio visceral
Tumor com envolvimento local de estruturas extra-hepáticas, por

T4
invasão direta
Categoria N
N1 Metástases em linfonodos regionais presentes
417
Categoria M
Estádio T N M
0 Tis N0 M0
IA T1a N0 M0
IB T1b N0 M0
II T2 N0 M0
IIIA T3 N0 M0
IIIB T4 N0 M0
IIIB Qualquer T N1 M0
IV Qualquer T Qualquer N M1
Adaptado de: Garikipati SC et al. Biliary tract cholangiocarcinoma [Internet]. Acessado em: 14 set
2021. Disponível em: <https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK560708/>
Mar WA et al. Imaging spectrum of cholangiocarcinoma: role in diagnosis, staging, and posttreat-
ment evaluation. Abdom Radiol (NY). 2016;41(3):553-67.
5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
As biópsias são negativas para tumor em até 26% das ressecções de lesões com
o diagnóstico presumido de CC. Um amplo espectro de condições pode se simular
o colangiocarcinoma, aumentando a complexidade do diagnóstico. O diagnóstico
diferencial constitui um grupo heterogêneo de entidades, a exemplo de colangite
esclerosante primária, colangite piogênica recorrente, colangiopatia da síndrome da
imunodeficiência adquirida, pancreatite autoimune, pseudotumor inflamatório, sín-
drome de Mirizzi, colangite xantogranulomatosa, sarcoidose, esclerose induzida por
quimioterapia, metástases, entre outros (Figura 12). Essas entidades demonstram
morfologia característica e comportamentos clinicobiológicos variáveis. Os achados
de imagem dessas entidades díspares são proteanos e podem ser indistinguíveis dos
do colangiocarcinoma. Na maioria dos casos, um diagnóstico definitivo só pode ser
estabelecido com o exame histopatológico de uma amostra de biópsia20.
As estenoses malignas são geralmente mais longas, mais irregulares e assimétricas. As
metástases intrabiliárias são raras e, quando ocorrem, o sítio primário mais comum é o
cólon. Pequenos CCihs formadores de massa podem ser vistos incidentalmente e podem
ter aspecto de imagem similar aos hemangiomas, CHC ou anomalias perfusionais7,20.
418
Uma das complicações mais temidas da CEP é o desenvolvimento de CC, que ocorre
em 10% a 15% dos pacientes. O risco é mais elevado em pacientes com doenças inflama-
tórias intestinais associadas, principalmente retocolite ulcerativa. O diagnóstico de CC
inicial nesses pacientes é difícil, uma vez que as duas patologias apresentam característi-
cas de imagem que se interpõem, como estreitamento luminal e espessamento parietal.
A malignidade deve ser considerada de acordo com a extensão da estenose, assim como
hiperrealce, espessura e assimetria parietal, bem como o nível sérico de Ca 19-924.
Figura 11.1. Diagnóstico diferencial: sarcoidose.

A, B: Imagens de RM em T2 e colangiorressonância com reconstrução 3D: lesão formadora de massa
no terço médio do colédoco (seta branca), determinando dilatação das vias biliares a montante.
C, D: Imagens de RM em T2 e colangiorressonância com reconstrução 3D: resolução da lesão
após seis meses de tratamento com corticoide.
A: Colangiorressonância com reconstrução 3D – dilatação das vias biliares intra-hepáticas alter-

nadas por áreas de estenose em paciente com diagnóstico de CEP;
B, C: Imagens de RM em T2 e difusão – lesão infiltrativa acometendo o segmento hepático IV,
compatível com colangiocarcinoma.
Adaptado de: Zacarias MS et al. Radiol Bras. 2020;53(4):262-72.
Figura 11.2. Diagnóstico diferencial: colangite esclerosante primária (CEP)

com colangiocarcinoma24.
A: Colangiorressonância com reconstrução 3D – dilatação das vias biliares intra-hepáticas alter

nadas por áreas de estenose em paciente com diagnóstico de CEP;
B, C: Imagens de RM em T2 e difusão – lesão infiltrativa acometendo o segmento hepático IV,
compatível com colangiocarcinoma.
Adaptado de: Zacarias MS et al. Radiol Bras. 2020;53(4):262-72.z
419
6. TERAPIA LOCORREGIONAL
A quimioembolização transarterial (TACE), radioembolização ou ablação por
radiofrequência são opções de tratamento locorregional para o CCih. Uma meta-
nálise descobriu que a sobrevida foi estendida por 2-7 meses em comparação com
a quimioterapia isolada em pacientes submetidos à TACE. Adicionalmente, o con-
trole local demonstrado em CCihs medindo até 5cm foi observado em pacientes
submetidos à ablação por radiofrequência, mostrando sobrevida global média de
38,5 meses20.
7. ASPECTO DE IMAGEM PÓS-TRATAMENTO

A resposta completa após ablação por radiofrequência ou após um procedi-
mento transcateter é observada quando há ausência de realce após o contraste na
área tratada, que pode ou não diminuir de tamanho20.
Geralmente a RM com contraste é o método de escolha para diferenciação
entre tumor viável e alteração pós-tratamento. Imagens em difusão e subtração
contribuem para melhor caracterização. Realce na área tratada após a ablação ou
embolização sugere recidiva tumoral ou doença residual, sobretudo quando o re-
alce é focal, nodular e excêntrico. Realce linear circunferencial favorece alterações
pós-tratamento. Os critérios de resposta do PET para tumores sólidos (PERCIST)
podem ser uma alternativa para avaliação metabólica tumoral nos casos de dúvida
nos outros exames de imagem22.
A TC não é recomendada para avaliação tumoral após a TACE com iodo lipos-
solúvel, pois a alta densidade desse meio de contraste no tumor embolizado pode
obscurecer o realce do tumor residual20.
Após a radioembolização, a atrofia do segmento hepático contendo o tumor
tratado, em contraste com a hipertrofia do lobo não irradiado, está associada a ta-
xas mais altas de resposta tumoral. Finalmente, após a ressecção cirúrgica, os locais
mais comuns de recidiva incluem a margem de ressecção hepática, a anastomose
bilioentérica e cadeias linfonodais regionais20.
7.1. Tratamento
A cirurgia consiste na única possibilidade de tratamento curativo para os pa-
cientes portadores de colangiocarcinomas. Uma sobrevida em cinco anos de 30%
tem sido relatada após cirurgia para colangiocarcinomas tanto intra quanto ex-
tra-hepáticos25. Desta forma, embora somente um quinto dos pacientes seja efe-
tivamente candidato a tratamento cirúrgico no momento da apresentação26, todo
paciente portador de colangiocarcinoma deve ser avaliado quanto à possibilidade
de ressecção. Essa avaliação deve incluir não somente questões anatômicas e téc-
nicas relacionadas à exequibilidade do procedimento cirúrgico em si. Aspectos
420
clínicos do paciente, como performance status, estado nutricional e presença de
comorbidades que possam ser impeditivas para a realização de anestesia e cirur-
gia segura ou que devam ser adequadamente controladas antes do procedimento
devem ser igualmente levados em consideração. Nesses pacientes, a icterícia en-
contra-se habitualmente presente, devendo sempre ser avaliadas as repercussões
desta no estado geral e funcional do paciente e a necessidade de drenagem pré-
-operatória. Sobretudo o impacto determinado por esta na função hepática e na
capacidade de hipertrofia hepática pós-embolização portal, comumente necessá-
ria no pré-operatório de pacientes com tumores peri-hilares, deve ser considera-
do. Doenças hepáticas crônicas secundárias à hepatite, etilismo e doença hepática
gordurosa não alcoólica devem ser igualmente identificadas, sendo determinantes
no planejamento terapêutico.
Uma vez que os colangiocarcinomas diferem de acordo com sua localização,
desafios e estratégias para tratamento cirúrgico são igualmente distintos, sejam os
tumores intra-hepáticos, distais ou peri-hilares.
7.2. Colangiocarcinomas intra-hepáticos

A maioria dos pacientes com CCih tem massas intra-hepáticas diagnósticas
por meio de imagens para investigação de sintomas inespecíficos como dor, perda
ponderal e, em menor proporção, icterícia. Biópsia raramente é indicada em pa-
cientes claramente candidatos à cirurgia quando a imagem é sugestiva para CCih
e a Ca 19.9 encontra-se elevada. Caso haja dúvidas nas imagens e os níveis de Ca
19.9 estejam normais, metástases hepáticas de outros sítios devem ser excluídas.
Alguns pacientes cirróticos têm massas hepáticas sugestivas de hepatocarcinoma
em exames de screening, sendo submetidas à ressecção cirúrgica e/ou transplante
com diagnóstico histopatológico final de CCih.
A cirurgia deve ser indicada sempre que possível para pacientes com doença
localizada e aptos clinicamente para a cirurgia. Pacientes com doença a distância
não têm benefício de sobrevida, com resultados similares aos obtidos com qui-
mioterapia sistêmica. Pacientes com doença nodal N2 não apresentam benefício
com a cirurgia, sendo habitualmente considerados como doença metastática e
não candidatos à cirurgia. Idealmente, pacientes com suspeitas de envolvimento
de linfonodos N2 devem ser biopsiados antes da cirurgia e, uma vez confirmada
a positividade, encaminhados para tratamento não resseccional27. Pacientes com
linfonodos positivos em estação nodal N1 habitualmente não são excluídos do
tratamento cirúrgico, apesar de prognóstico pior e taxas de recidivas elevadas.
Doussot et al. avaliaram 189 pacientes com CCihs submetidos a tratamento cirúr-
gico. Após follow-up de 42,5 meses, a recorrência foi observada em 110 pacientes
(58,2%) com a presença de linfonodos positivos sendo o fator mais fortemente
relacionado à sobrevida livre de recorrência, sendo 8,2 meses para pN1 e 20 meses
para pN0 (HR 2,77; p < 0,001)28.
421
Um estudo baseado em dados do The Surveillance, Epidemiology, and End Re-

sults Program (SEER) não encontrou diferença em sobrevida para os pacientes
com CCih com linfonodos positivos tratados com cirurgia (20 meses) ou quimio-
terapia exclusiva (19 meses)29.
Pacientes com lesões multinodulares têm igualmente pior prognóstico, com
sobrevida em cinco anos de cerca de 10%30,31, devendo a indicação de ressecção
cirúrgica ser discutida caso a caso e podendo ser considerada preferencialmente
em casos selecionados com baixo número de lesões25. Um estudo envolvendo 120
pacientes com CCih analisou o impacto da multinodularidade na sobrevida. Pa-
cientes com tumores múltiplos possuíam tumores maiores, necessitaram de mais
transfusão sanguínea perioperatória, tinham mais linfonodos positivos, invasão
vascular e pior grau de diferenciação quando comparados a pacientes com tumo-
res solitários. A sobrevida em cinco anos foi de 40% para pacientes com nódulos
únicos versus 14% para pacientes com lesões múltiplas. Nesse estudo foi observado
ainda que pacientes com lesões múltiplas satélites tiveram mediana de sobrevida
pior que pacientes com lesões múltiplas contralaterais (20 meses versus 33 meses),
com sobrevida em cinco anos de 7% e 29%, respectivamente30.
CCihs com invasão vascular podem gerar resultados satisfatórios se a cirur-
gia R0 for alcançada, não devendo ser considerados, per si, uma contraindicação
cirúrgica. Um estudo multi-institucional envolvendo 1.087 pacientes com CCih
submetidos à ressecção cirúrgica identificou 128 pacientes (11,8%) submetidos a
ressecções de veia cava (21 pacientes), veia porta (98 pacientes) e ressecções com-
binadas (9 pacientes). Apesar desses pacientes terem doença mais avançada, não
houve diferença estatisticamente significante entre os pacientes com ressecções
vasculares quanto a taxas de morbimortalidade em comparação a pacientes sem
ressecções vasculares associadas. Sobrevida livre de recorrência (SLR) e sobrevida
global (SG) foram similares em ambos os grupos (SLR: ressecção vascular – 14
meses vs. 14,7 meses; SG: ressecção vascular – 33,4 meses vs. 40 meses. P > 0,05).
Pacientes com níveis elevados de Ca 19.9, invasão vascular e linfonodos suspei-
tos preferencialmente devem ser submetidos à videolaparoscopia de estadiamento
para afastar metástases ocultas25,27.
7.3. Tratamentos locorregionais

A quimioembolização transarterial (TACE) tem sido examinada em CCihs
não candidatos à ressecção (figuras 12).
422
Figura 12. Quimioembolização transarterial (TACE).
A: Tomografia mostrando coloangiocarcinoma intra-hepático;

B: arteriografia durante TACE;
C: arteriografia após TACE, observar e redução expressiva da vascularização da lesão.
423
Um estudo alemão comparou resultados de quimioterapia sistêmica versus TACE

convencional e TACE com microesferas carregadas com irinotecano (Irinotecan-
-eluting beads – IDEB-TACE), observando resultados similares em sobrevida com
IDEB-TACE e quimioterapia sistêmica32. Outro estudo avaliou o resultado de TACE
com microesferas (DEB-TACE) carregadas com irinotecano ou oxaliplatina em 24
pacientes com CCih, em sua maioria (80%) já tratados previamente com quimiote-
rapia sistêmica. Após uma mediana de follow-up de 13,6 meses, a sobrevida global
para os pacientes tratados com DEB-TACE foi de 17,5 meses, superior ao observado
nos pacientes tratados exclusivamente com quimioterapia sistêmica (7,4 meses)33.
Konstantinidis et al. compararam resultados de quimioterapia intra-arterial
mais quimioterapia sistêmica em 78 pacientes versus quimioterapia sistêmica iso-
lada em 26 pacientes, todos com colangiocarcinomas irressecáveis locorregional-
mente. Sobrevida global de 30,8 meses foi observada nos pacientes submetidos a
tratamento combinado versus 18,4 meses no grupo tratado com quimioterapia sis-
têmica apenas (p < 0,001). Nesse mesmo estudo observou-se que, entre os pacien-
tes tratados com terapia combinada, oito inicialmente considerados irressecáveis
tiveram resposta suficiente para conversão e posterior ressecção34.
7.4. Colangiocarcinoma extra-hepático distal

Similarmente aos CCih, a ressecção cirúrgica é o único tratamento potencial-
mente curativo. Pacientes com CCe distais apresentam taxas de ressecção de até
90% em algumas séries, maiores que as observadas em CCe hilares. Resultados
de sobrevida em cinco anos em pacientes tratados com cirurgia atingem até 28%,
sendo consideravelmente maiores que os obtidos com quimioterapia sistêmica35-37.
Em geral, o tratamento cirúrgico de colangiocarcinomas extra-hepáticos
distais consiste na realização de pancreatoduodenectomia associada à linfa-
denectomia locorregional. Pacientes com tumores iniciais, sem evidência de
metástases linfonodais, podem ser tratados por meio de ressecção biliar mais
linfadenectomia apenas, uma vez que margens cirúrgicas possam ser obtidas.
Jang et al. relataram resultados de sobrevida em 151 pacientes com colangio-
carcinomas extra-hepáticos tratados cirurgicamente. A sobrevida em cinco anos
foi de 28% para pacientes submetidos à ressecção biliar exclusiva e de 30% para
pacientes submetidos à duodenopancreatectomia. Suzuki et al. observaram so-
brevida global em cinco anos de 37,4%, com pacientes submetidos à ressecção
biliar apresentando prognóstico excelente, o que indica que, para casos selecio-
nados, a ressecção exclusiva das vias biliares pode trazer resultados oncológicos
similares, com menor morbidade associada38.
Vide capítulo Adenocarcinoma do Pâncreas para aspectos relacionados à
duodenopancreatectomia.
424
8. COLANGIOCARCINOMA EXTRA-HEPÁTICO HILAR
O colangiocarcinoma hilar corresponde ao tipo anatômico mais frequente e
mais desafiador cirurgicamente. Nesses tumores, a avaliação da extensão tumoral
na via biliar, a avaliação de envolvimento portal e/ou arterial, a presença de atrofia
hepática e as variações anatômicas são de vital importância para o planejamento
cirúrgico e para a própria avaliação da extensão da ressecção e do fígado residual
após ressecção. Essa avaliação deve ocorrer preferencialmente antes da realização
de drenagem biliar, pois a reação inflamatória e a fibrose resultantes podem di-
ficultar a avaliação pós-drenagem25. Pacientes ressecáveis com forte suspeita de
diagnóstico oncológico podem dispensar biópsia pré-operatória, porém, cerca de
15% dos pacientes com diagnóstico presumível de colangiocarcinoma hilar leva-
dos à cirurgia tem diagnóstico histológico final compatível com doença benigna39.
Devido a sua localização na confluência hilar, a maioria dos tumores neces-
sitará de uma hepatectomia maior, englobando segmentos IV e I (caudado) para
ressecção R0. Por conta de a anatomia típica da artéria hepática direita cruzar pos-
teriormente o colédoco, os tumores da confluência não raramente determinam
o envolvimento tumoral desta. Associado a isso, em comparação com a via biliar
direita, a via biliar esquerda tem maior extensão (2-3cm versus 1cm), determinan-
do maior possibilidade de margem negativa. Devido a esses aspectos anatômicos
descritos, tumores hilares Bismuth I, II e IIIA são habitualmente tratados por meio
de hepatectomia direita estendida aos segmentos IV e I (trissegmentectomia di-
reita) (figura 13).
425
Figura 13. Colangiocarcinoma hilar tipo IIIA de Bismuth.
A, B: Imagens de RM em T2 no plano coronal e colangiorresso-

nância com reconstrução 3D: colangiocarcinoma acometendo o
ducto hepático direito, envolvendo a bifurcação dos segmentos
A anteriores e posteriores e poupando a segunda confluência do
ducto hepático esquerdo;
A, B: Imagens de RM em T2 no plano coronal e colangiorresso-

nância com reconstrução 3D: colangiocarcinoma acometendo o
ducto hepático direito, envolvendo a bifurcação dos segmentos
anteriores e posteriores e poupando a segunda confluência do B
ducto hepático esquerdo;
C C: Colangiografia transdreno mostrando tumor intraducal tipo

IIIA de Bismuth;
D: Imagem de TC na fase portal: artefatos de embolização

portal direita e dreno externo no lobo contralateral (futuro D
fígado residual);
426
E: Imagem intraoperatória com aspecto final pós hepatectomia:
E via biliar (seta branca), veia porta (seta tracejada) e artéria he-
pática (cabeça de seta);
F: Peça cirúrgica de trissegmentectomia direita mais segmento F

caudado (asterisco). Dreno na via biliar (seta branca).
Tumores Bismuth IIIB, por sua vez, são habitualmente tratados com hepatecto-
mia esquerda estendida aos segmentos I, V e VIII (trissegmentectomia esquerda),
podendo, em casos selecionados, ser tratados por hepatectomia esquerda estendi-
da ao segmento I.
Tumores Bismuth tipo I e tipo II podem ser tratados por meio de ressecção
apenas da via biliar em casos altamente selecionados, como os de tumores ini-
ciais, intraductais papilares, sem envolvimento vascular e/ou em pacientes com
morbidades que limitem a realização de cirurgias maiores. No entanto, resultados
melhores em controle local e sobrevida são observados com ressecção hepática
associada40-42.
427
Linfadenectomia locorregional envolvendo os linfonodos do ligamento hepa-

toduodenal (estação nodal – EN 12 e variações), EN 13a, EN 8a e 8p deve ser rea-
lizada em pacientes com colangiocarcinoma hilar43, sendo esta mais relacionada à
avaliação prognóstica do que ao ganho em sobrevida44.
8.2. Videolaparoscopia exploradora
Pacientes candidatos à cirurgia podem se beneficiar de videolaparoscopia ex-
ploratória para avaliação de doença não detectada em exames de radiologia pré-
-operatória. Bird et al. acompanharam pacientes com colangiocarcinoma hilar nos
quais videolaparoscopia exploratória foi realizada com esse intuito. Entre os 114
pacientes avaliados, a videolaparoscopia foi capaz de excluir 31 pacientes (27,2%)
do prosseguimento da cirurgia, 15 deles devido à detecção de doença peritoneal,
quatro devido à detecção de metástases hepáticas, oito devido à doença localmente
avançada e quatro por outras causas45.
8.3. Ressecção vascular

A invasão vascular classicamente tem sido considerada critério de irresseca-
bilidade em CCe hilares. Dados de centros especializados, no entanto, têm de-
monstrado morbimortalidade aceitável e resultados de sobrevida superiores ao
tratamento quimioterápico paliativo, levando a um aumento de casos nos quais a
ressecção vascular tem sido empregada. Nagino et al. relataram a experiência da
Universidade de Nagoya no tratamento dos colangiocarcinomas hilares. Em um
período de 34 anos, 1977 a 2010, 574 pacientes foram tratados cirurgicamente. A
ressecção portal foi realizada em 206 casos (35%), não havendo variação na sua re-
alização ao longo dos anos. A ressecção de artéria hepática foi realizada em 76 ca-
sos (13,2%), com aumento do número de casos nos anos mais recentes. Nenhuma
ressecção arterial foi realizada antes de 1990. Já entre 2006 e 2010 foram dez casos.
Apesar do aumento global na realização de ressecções vasculares, que denota casos
mais avançados e tecnicamente mais complexos, a taxa de mortalidade diminuiu
de 11,1% antes de 1990 para 1,4% nos últimos cinco anos do estudo43.
Um estudo multi-institucional envolvendo 305 pacientes com colangiocarci-
noma hilar encontrou sobrevida em cinco anos de 28% para 32 pacientes com
tumores invadindo grosseiramente a veia porta, nos quais ressecção vascular e
reconstrução foram realizadas, às custas, entretanto, de mortalidade operatória
superior em relação aos pacientes sem ressecção vascular associada (11,8% ver-
sus 6,7, p = 0,03)46. Embora a ressecção portal tenha sido proposta como rotina
mesmo a pacientes sem invasão portal documentada – “no touch technique” –, não
há validação científica para essa abordagem, pois não há benefício em controle
locorregional e sobrevida43,47. Desta forma, ressecção portal deve ser realizada so-
mente em casos em que haja invasão comprovada. Ressecção arterial, por outro
lado, resultou em maiores taxas de morbimortalidade em alguns estudos48, não
demonstrando um benefício claro.
428
8.4. Drenagem pré-operatória e embolização portal
Conforme discutido previamente no capítulo sobre adenocarcinoma do pâncre-
as, a icterícia obstrutiva representa um dos principais sinais presentes nos pacientes
com obstrução das vias biliares, sendo associada à disfunção renal e à desregulação
imunológica, coagulopatia e desenvolvimento de colangite49. Por conta disso, espe-
culou-se que a bilirrubinemia elevada poderia aumentar as complicações pós-ope-
ratórias, levando muitos autores a propor drenagem biliar pré-operatória de rotina
em pacientes com icterícia obstrutiva50. Apesar do benefício teórico da realização
de drenagem biliar pré-operatória de rotina, estudos prospectivos e metanálises não
confirmaram esse ganho, resultando, ao contrário, em maiores taxas de morbida-
de pós-operatória51-55. A drenagem de rotina, portanto, deve ser evitada, reservando
esse procedimento para pacientes com necessidade imperiosa de drenagem, como
aqueles com colangite, níveis excessivos de bilirrubinemia, comprometimento
de função renal ou de coagulação, pacientes que necessitarão de quimioterapia
neoadjuvante e/ou reabilitação clínica até a programação cirúrgica. A drenagem
também estaria indicada aos pacientes candidatos a ressecções hepáticas extensas,
com fígado residual limítrofe e necessidade de embolização portal pré-operatória,
uma vez que a obstrução biliar limita o crescimento hepático pós-cirurgia ou PVE,
aumentando significativamente o risco de insuficiência hepática pós-operatória.
Laurent et al. avaliaram o resultado de 62 pacientes com colangiocarcinoma sub-
metidos a tratamento cirúrgico. Destes, 33 apresentavam valores de bilirrubina
entre 3,5 e 27,5mg/dl, tendo sido operados sem drenagem biliar pré-operatória.
Cinco pacientes tiveram morte hospitalar, todos eles submetidos à hepatectomia
direita estendida, incluindo três pacientes com valores de bilirrubina acima de
17,5 e dois pacientes com níveis normais de bilirrubina. Nesse estudo não hou-
ve nenhuma morte em pacientes submetidos à hepatectomia esquerda. O autor
conclui que a drenagem biliar poderia ser omitida em pacientes com icterícia de
desenvolvimento entre 2 e 3 semanas e níveis de bilirrubina menores que 11,7mg/
dL naqueles sem manipulação prévia endoscópica ou percutânea, sem infecção e,
ainda, naqueles com fígado residual futuro maior que 40%56.
Tumores hilares Bismuth I, II e III necessitam habitualmente de trissegmen-
tectomia hepática direita para ressecção R0, restando como fígado residual os seg-
mentos II e III. Contudo, tumores hilares localizados à esquerda, Bismuth tipo
IIIb, necessitam frequentemente de trissegmentectomia hepática esquerda, restan-
do como fígado residual os segmentos VI e VII. Um estudo que acompanhou 81
doadores para transplante hepático intervivos avaliou o volume de cada segmento
hepático em relação ao volume hepático total. O segmento II hepático correspon-
deu, em média, a 8,2% do fígado total, enquanto o segmento III correspondeu a
9,4%. Portanto, a maioria dos pacientes submetidos à trissegmentectomia direita
necessitará de embolização hepática e drenagem de via biliar do fígado residual
como medidas pré-operatórias para otimização do volume e da função hepática
429
do fígado residual futuro57. Ainda nesse estudo, o segmento VI e VII corresponde-

ram a 11,7% e 13,8% do volume hepático total, respectivamente, indicando que,
para pacientes candidatos à trissegmentectomia esquerda, há a mesma necessida-
de de drenagem biliar e embolização portal na maioria dos casos57.
Kennedy et al. analisaram 60 pacientes com colangiocarcinoma hilar submeti-
dos à ressecção cirúrgica. Durante o período do estudo, a drenagem biliar foi usada
em 29 pacientes, enquanto PVE em apenas um. Mortalidade ocorreu em 10% dos
casos, com 8% do total dos 60 pacientes tendo desenvolvido insuficiência hepática.
No grupo dos 21 pacientes com fígado residual futuro < 30%, a taxa de mortali-
dade por insuficiência hepática pós-operatória foi de 19% e 24%, respectivamente,
com todos os eventos tendo ocorrido entre os 12 pacientes não drenados (p =
0,004)58. Uma revisão sobre embolização portal pré-operatória em pacientes com
colangiocarcinoma observou apenas uma morte por insuficiência hepática entre
586 pacientes que passaram por PVE e foram posteriormente tratados cirurgica-
mente59. Esses dados ressaltam a importância da drenagem biliar e da embolização
portal pré-operatória em pacientes com fígado residual limítrofe e icterícia.
8.5. Transplante hepático

O colangiocarcinoma não representa uma indicação para transplante hepáti-
co de acordo com a legislação brasileira. Resultados iniciais para essa indicação
apresentaram resultados desfavoráveis, com sobrevida em cinco anos entre 23% e
38%, com taxas elevadas de recorrência60-62. Nos EUA, o protocolo da Mayo Clinic
mostrou dados extremamente favoráveis com tratamento multimodal mais trans-
plante hepático em pacientes com colangiocarcinoma hilar altamente selecionado.
Sobrevida global em 1, 3 e 5 anos de 91%, 81% e 74%, respectivamente, foi obser-
vada nos pacientes que concluíram todas as etapas do tratamento. Esse protocolo
foi posteriormente validado em outros centros americanos63, alcançando sobre-
vida em cinco anos de 53% na população total do estudo (“intention to treat”)64.
Pacientes com diagnóstico de colangiocarcinoma hilar (biópsia transcateter ou
citologia por escovado, Ca 19,9 > 100mg/ml e/ou imagem sugestiva para tumor),
tumores irressecáveis de até 3cm, ausência de metástases hepáticas ou a distância
e candidatos a transplante hepático são elegíveis para o tratamento. Já pacientes
com colangiocarcinoma intra-hepático, infecção, tratamento quimio ou radioterá-
pico prévio, tentativa de ressecção cirúrgica prévia, metástases, passado recente de
outras neoplasias (até cinco anos) e que tenham sido submetidos à biópsia trans-
parietal não são elegíveis. O protocolo envolve radioterapia externa (45Gy em 30
frações), braquiterapia, quimioterapia com capecitabina até a realização do trans-
plante, estadiamento cirúrgico no dia do transplante (ou no dia anterior em caso
de doador vivo) e, finalmente, transplante hepático caso todas as etapas tenham
sido efetivas63,64.
430
9. TERAPIA SISTÊMICA NA DOENÇA AVANÇADA
A terapia sistêmica no câncer de vias biliares teve seu início em 1996, quando
um pequeno estudo de fase 3, realizado por Glimelius B et al., contando com ape-
nas 90 pacientes com diagnóstico de tumores pancreatobiliares em estágio avan-
çado (n = 37 de vias biliares), demonstrou o benefício em sobrevida global (SG)
do protocolo quimioterápico citotóxico de 5-fluorouracil associado a etoposídeo
versus cuidados paliativos exclusivos com 6,0 meses versus 2,5 meses, p < 0,01,
respectivamente65.
Apenas em 2010 houve um novo avanço concreto, com a publicação do estudo
fase 3 UK ABC 02, por Valle et al. Ele contou com 410 pacientes com neoplasias
de todas as topografias das vias biliares (vesícula biliar, colangiocarcinoma intra e
extra-hepático e tumores periampulares) em estágio avançado, virgens de trata-
mento, em bom estado geral (escala de performance status 0 a 2 – ECOG PS), com
bilirrubina total de até 1,5 vezes o limite superior da normalidade e taxa de filtra-
ção glomerular de 45ml/min. Estes foram submetidos à gemcitabina combinada
com cisplatina (protocolo GEMCIS) versus gemcitabina em monoterapia66.
Comprovou-se pela primeira vez em um estudo robusto o benefício clínico
da quimioterapia citotóxica com SG de 11,7 meses para a combinação versus 8,1
meses para monoterapia, com redução de risco de 36%, p < 0,001. Objetivos secun-
dários, como a taxa de resposta (TR) e a sobrevida livre de progressão de doença
(SLPD), também foram favoráveis à poliquimioterapia: 26,1 versus 15,5% e oito
meses versus cinco meses, com redução de risco de 37%, p < 0,001, respectiva-
mente. Efeitos adversos de grau 3 ou superior foram semelhantes entre os braços.
Curiosamente, a anormalidade da função hepática foi menor no braço mais inten-
so de tratamento (16,7% versus 27,1%), atribuído ao melhor efeito descompressivo
das vias biliares da combinação de quimioterapia66.
Dados semelhantes foram observados por Okusaka et al. por meio do estudo
fase 2 BT22, de origem asiática, no qual 83 pacientes com diagnóstico de câncer
avançado de vias biliares foram randomizados para GEMCIS ou gemcitabina em
monoterapia. Tanto SG quanto SLPD foram favoráveis à combinação: -11,2 versus
7,7 meses e 5,8 versus 3,7 meses, respectivamente67.
Desde então, a poliquimioterapia à base de gemcitabina e cisplatina é tida
como esquema de escolha em primeira linha paliativa no câncer de vias biliares.
O fato desse esquema utilizar um alto volume de hidratação pré-quimioterapia
na intenção de atenuar a nefrotoxicidade do componente da cisplatina levou à
criação do estudo fase 3 de não inferioridade FUGA BT/JCOG1113, por Morizane
et al., que comparou o esquema padrão GEMCIS versus gemcitabina associado à
quimioterapia oral antimetabólica S-1 (protocolo GS) em primeira linha de câncer
de vias biliares avançado68.
431
No total, 354 pacientes foram randomizados nos dois braços de tratamento.

O resultado foi a não inferioridade do protocolo experimental gemcitabina em
associação com S-1, gerando SG de 15,1 meses versus 13,4 meses, respectiva-
mente, com risco relativo de 0,945. SLPD e TR foram de 5,8 e 6,8 meses e 32,4%
e 29,8%, respectivamente, para GEMCIS e GS. Os esquemas se mostraram de
tolerância semelhante, com efeitos adversos clinicamente significantes da ordem
de 35,1% e 29,9% para gemcitabina associada à cisplatina e para gemcitabina
associada com S-1, respectivamente. Isso trouxe essa combinação GS como um
protocolo alternativo à GEMCIS em neoplasias biliares avançadas em primeira
linha paliativa no oriente68.
Para melhorar os resultados de controle da doença e para aumentar a TR e, as-
sim, poder levar doenças localmente avançadas inoperáveis à conversão cirúrgica,
vem se estudando nos últimos anos a combinação de três drogas citotóxicas em
esquemas denominados triplets.
Em 2018 foi apresentado o estudo asiático fase 3 randomizado ainda não pu-
blicado KHBO1401 – MITSUBA trial, com 246 pacientes que foram randomiza-
dos para receber GEMCIS ou o triplet baseado em GEMCIS associado com S1
em primeira linha paliativa. O estudo atingiu marginalmente o objetivo primário,
demonstrando benefício em SG com 13,5 meses para o triplet versus 12,6 meses
para o doublet, com RR de 0,79, p = 0,046. Chamou atenção a alta TR no esquema
mais intenso de 41,5% versus 15% para GEMCIS, o que fez com que três pacientes
avaliados incialmente como inoperáveis se tornassem ressecáveis69.
Outro esquema triplet estudado em braço único foi a combinação de GEMCIS
à nab-paclitaxel (protocolo GAP). Em um estudo fase 2, braço único, de tumores
de vias biliares avançados em primeira linha paliativa com 62 pacientes arrola-
dos, notou-se a incrível TR de 45%, com um controle doença (CD) de 84%. SG e
SLPD foram respectivamente de 19,2 e 11,8 meses. No total, 12 pacientes foram
convertidos à cirurgia e dois deles obtiveram resposta patológica completa. Dada a
toxicidade com a dose inicial planejada, foi necessária a redução da dose de gemci-
tabina de 1000mg/m2 para 800mg/m2 e do nab-paclitaxel de 125 para 100mg/m2.
Houve uma taxa de 58% de efeitos adversos grau 3 ou superior, sendo a neutrope-
nia o principal. Tal resultado promissor levou ao estudo fase 2 em andamento, que
utilizou o protocolo GAP em cenário de neoadjuvância para colangiocarcinoma
intra-hepático com características prognósticas de risco70,71.
Em 2020, Phelip et al. apresentaram os resultados do estudo francês fase 2/3
randomizado AMEBICA PRODIGE 38, que randomizou 190 pacientes para GEM-
CIS ou para o triplet à base de 5-fluorouracil, oxaliplatina e irinotecano (protocolo
FOLFIRNOX modificado) em primeira linha paliativa. Em seu desenho, o estudo
iria para uma fase 3 se o braço experimental atingisse uma SLPD em seis meses
igual ou superior a 60%. O estudo fase 2 não atingiu seu objetivo primário com
SLPD de seis meses de 44,6% para o triplet, com SLPD e SG de 7,4 versus 6,2 meses
432
e 14,3 versus 11,7 meses, respectivamente para GEMCIS e FOLFIRINOX. As TR
foram semelhantes, com 25% para o triplet e 19,4% para o doublet72. Após a falha
do esquema de primeira linha paliativa GEMCIS, encontram-se poucas evidências
prospectivas na literatura médica para uma segunda linha de tratamento. O maior
estudo nesse cenário é o ainda não publicado fase 3 UK ABC 06, que randomizou
162 pacientes com neoplasia biliar avançada após falha da primeira linha GEMCIS
para a combinação de 5-fluorouracil e oxaliplatina (protocolo FOLFOX6 modi-
ficado) ou controle ativo de sintomas paliativo. Seu objetivo primário de SG foi
atingido com 6,2 versus 5,3 meses favoráveis ao mFOLFOX6, com RR de 0,69 e p
= 0,031, mostrando uma taxa de sobrevida em um ano de 25,9% para a quimiote-
rapia e 11,4% para o controle ativo de sintomas. A análise de subgrupo pré-plane-
jada demonstrou benefício clínico em SG tanto nos pacientes platina refratário ou
resistentes (que falharam com GEMCIS durante ou até três meses do término do
tratamento) quanto nos pacientes sensíveis (mantiveram uma resposta superior a
três meses após o término do protocolo GEMCIS)73.
O uso de irinotecano como segunda linha paliativa também já foi abordado em
dois pequenos estudos de fase 2. O primeiro, conduzido por Zheng et al., contou
com 64 pacientes com câncer de vias biliares avançado (de todas as topografias
anatômicas) refratários a GEMCIS submetidos a irinotecano ou à combinação
deste com capecitabina (protocolo CAIPIRI) com bilirrubina total ≤ 2.0 o limite
superior da normalidade. A combinação terapêutica se mostrou mais eficaz, atin-
gindo o objetivo primário do estudo com SLPD de 3,7 versus 2,5 meses favorável
ao braço experimental, com RR de 0,54, p = 0.036. A SG teve tendência favorável
ao protocolo XELIRI com 10,1 versus 7,3 meses para a monoterapia, RR de 0,63, p
= 0,107. A toxicidade foi semelhante entre os protocolos com maior síndrome mão
e pé e mucosite para o grupo da poliquimioterapia74.
O segundo estudo fase 2, GB SELECT, indiano, ainda não publicado, também
randomizou 90 pacientes com diagnóstico de câncer de vesícula biliar avançado
após falha da terapia de primeira linha baseada em gemcitabina para irinotecano
isolado ou protocolo CAIPIRI. Tendo como objetivo primário a SG em seis meses,
a poliquimioterapia não se mostrou superior à monoterapia com irinotecano, com
taxa de sobrevida de 38,4% versus 54,2%, p = 0,93, para a combinação e para irino-
tecano isolado, respectivamente. A SG foi de 5,16 meses para o protocolo CAIPIRI
e de 6,28 meses para a monoterapia. CAIPIRI e irinotecano tiveram toxicidades
semelhantes, com mais diarreia e fadiga para a poliquimioterapia75.
O uso de irinotecano, associado ou não à fluoropirimidina em segunda linha
paliativa no câncer de vias biliares, é uma questão em aberto, visto que até a pre-
sente data não há estudos de fase 3 comparando irinotecano versus cuidado pa-
liativo exclusivo que demonstrem benefício em SG dessa quimioterapia. Quanto
às diferentes formas de usá-lo – associado ou isolado –, também é uma incógnita,
visto que os dois estudos supracitados possuem sinais opostos, talvez pela seleção
433
de pacientes arrolados (GB SELECT contou apenas com tumores de vesícula) ou

pela maior dose de irinotecano também utilizada pelo estudo GB SELECT74,75.
Assim como em outras áreas da oncologia a necessidade de desenvolver tera-
pias mais eficazes e específicas com menor toxicidade levou a publicação recente
de estudos que abordam a complexidade e heterogeneidade molecular dos tumo-
res de vias biliares.
Em 2015, Nakamura et al. mostraram, de forma pioneira, em uma coorte com
240 pacientes, que os colangiocarcinomas intra-hepáticos possuem alterações pró-
prias, como a ativação da via de crescimento do fator de fibroblasto (FGFR), em
especial, por meio da fusão do fator de tipo 2 (FGFR2) e da mutação da enzima
isocitrato desidrogenase (IDH). Por sua vez, tumores de vesículas têm, como mais
marcantes, as alterações da via do crescimento epidérmico (EGFR), e os colangio-
carcinomas extra-hepáticos detêm alterações de genes associados à recombinação
homóloga do DNA do tipo BRCA1 e 2, além de alterações da via mTOR/PI3KCA.
Há uma estimativa de 40% de alterações com potencial terapêutico76.
Estima-se que fusões de FGFR2 ocorram entre 15-22% dos colangiocarcino-
mas intra-hepáticos. Em geral, associam-se a doenças em estágios mais iniciais,
idade mais jovem, caucasianos e a não infecção parasitária hepática77,78.
A primeira droga-alvo aprovada pela agência regulatória dos Estados Unidos,
a Food and Drug Administration (FDA), para câncer de vias biliares avançado
foi contra as fusões de FGFR2. O estudo fase 2 FIGHT 202, que incluiu apenas
colangiocarcinomas avançados já previamente tratados, arrolou 146 pacientes em
três coortes distintas para receber a droga oral pemigatinibe, um inibidor seletivo
competitivo dos receptores FGFR 1, 2 e 3. A maior coorte, que incluiu 107 pacien-
tes com fusões ou rearranjos de FGFR2, obteve uma TR de 35,5% – incluindo três
respostas completas, SLPD de 7,5 meses e SG ainda imatura de 21,1 meses. Um
efeito comum encontrado ao antagonizar a via do crescimento fibroblástico é a
alteração da homeostase do metabolismo de cálcio e fósforo, sendo notada a pre-
sença de hiperfosfatemia em 60 % dos casos, porém em grau leve e de fácil manejo.
Esses dados favoráveis levaram à criação do estudo fase 3 FIGHT-302, que espera
arrolar 432 pacientes com colangiocarcinoma avançado com fusão de FGFR2 para
GEMCIS ou pemigatinibe79,80.
Outros inibidores de FGFR2 também demonstram resultados promissores. O
estudo fase 2 FOENIX-CCA2 arrolou 67 pacientes com diagnóstico de colangio-
carcinoma intra-hepático avançado previamente tratados para o uso do inibidor
oral irreversível de FGFR1, 2, 3 e 4 – o futibatinib (TAS120) – e obteve uma TR
de 37,3%, incluindo uma resposta completa e SLPD de 7,2 meses. Também foi
notada a presença de hiperfosfatemia de 88,1% dos casos, com 28,4% grau 3 ou
mais. Isso levou também ao estudo fase 3 FOENIX-CCA3 que visa classificar 216
pacientes com colangiocarcinoma intra-hepático avançado com fusão de FGFR2
para GEMCIS ou para futibatinib81,82.
434
Outro estudo de fase 2 com uso de infigratinibe (BGJ 398), inibidor competi-
tivo do de FGFR 1, 2 e 3, foi estudado em uma coorte de pacientes diagnosticados
com colangiocarcinoma avançado previamente tratados com fusão ou rearranjo
de FGFR2. Dos 108 pacientes disponíveis para análise de eficácia, notou-se uma
TR de 23,1% – uma resposta completa –, SLPD de 7,3 meses e SG de 12,2 meses.
A análise do subgrupo de pacientes que haviam realizado apenas uma linha prévia
versus duas ou mais linhas apontou um TR favorável ao uso mais precoce da droga,
com TR de 34% versus 13,8%. A hiperfosfatemia foi vista em 73,2% dos casos, mas
com inibidores em grau baixo e manejável. Os resultados promissores desse estudo
levaram também ao estudo fase 3 PROOF trial, que irá comparar GEMCIS ver-
sus infigratinibe em primeira linha paliativa de pacientes com colangiocarcinoma
avançado com fusão ou rearranjo de FGFR283-85.
Alterações na enzima isocitrato desidrogenase 1 (IDH1), que participa do
metabolismo energético mitocondrial, têm sido relatadas em uma frequência
que vai de 15% a 22% dos casos de colangiocarcinoma intra-hepáticos. Mutações
de IDH1 levam à produção do oncometabólito 2-cetoglutaraldeído (2 HG), que,
por sua vez, promove a carcinogênese. O agente ivosidenib (AG120) é tido como
um potente inibidor irreversível de IDH1 mutado, promovendo um mecanismo
de ação citostático. Em 2020, foi publicado um estudo fase 3, o CLARIDHY trial.
Trata-se do primeiro estudo fase 3 envolvendo terapia alvo-molecular positivo
na história da Oncologia de Tumores Biliares. No total, 185 pacientes com co-
langiocarcinomas avançados previamente tratados (uma ou duas linhas prévias
à base de gemcitabina ou 5-fluorouracil) com IDH1 mutado foram submetidos
a ivosidenib ou a placebo. O objetivo primário SLPD foi atingido com 2,7 versus
1,4 meses a favor da terapia-alvo, com uma redução de risco de 63%, p < 0,001.
A taxa de SLPD foi de 22% em um ano versus 0% para o placebo. O controle de
doença foi de 53% versus 28% a favor do ivosidenib. Houve um grande crossover
de 70,5% do grupo placebo para a terapia-alvo, o que permitiu uma diluição do
efeito na SG (10,3 versus 7,5 meses, RR 0,79, p = 0,093 a favor do braço experi-
mental). Ao utilizar uma ferramenta de ajuste da SG para retirar o efeito do cros-
sover rank-preserving structural failure time (RPSFT), a diferença em sobrevida
aumentou ainda mais, com 10,3 versus 5,1 meses a favor do AG120, RR de 0,49
e p < 0,000186,87.
O estudo fase 2 do tipo basket ROAR trial explorou outro alvo – as muta-
ções de BRAF V600E, que são encontradas entre 5-7% nos colangiocarcinomas
intra-hepáticos – em uma coorte de 43 pacientes previamente tratados que foram
submetidos a dabrafenibe (inibidor oral de BRAF) e trametinibe (inibidor oral de
MEK). Os resultados de eficácia mostraram uma TR alta, de 42% com SLPD e SG
de 9 e 14 meses, respectivamente88.
Outro alvo conhecido e importado de outros tumores, como mama e es-
tômago, é o fator de crescimento epidérmico tipo 2 (HER2). O HER2 pode ser
435
hiperexpressado entre 9-20% dos casos, sendo de especial relevância para tumores
de vesícula biliar. Em 2017, Javle et al. demonstraram, em uma pequena coorte de
oito pacientes com tumores biliares avançados previamente tratados com HER2
amplificado/hiperexpressado e três pacientes com mutações em HER2 submeti-
dos a pertuzumabe e trastuzumabe (anticorpos monoclonais anti-HER2), quatro
respostas parciais e três estabilizações de doença. Dados semelhantes foram repli-
cados em um estudo fase 1 recém-apresentado, com 21 pacientes com tumores de
vias biliares avançados previamente tratados com HER2 hiperexpressado que fo-
ram submetidos à droga zanidatamab (Zw25) – um anticorpo biespecífico contra
HER2 –, demonstrando TR de 40% e controle de 65%89,90.
Outros alvos moleculares interessantes e considerados agnósticos também po-
dem ser encontrados em tumores de vias biliares: são as fusões de NTRK e de RET.
As fusões de NTRK são achados raros, girando em torno de 3,5% dos tumores,
havendo descrição de respostas duradouras a seus inibidores, como larotrectinibe.
Já fusões de RET, também raras, podem ser inibidas com drogas recém-aprovadas
pela FDA, como o pralsetinibe (BLU667), demonstrando atividade clínica em tu-
mores de vias biliares avançados como no estudo ARROW fases 1 e 2, e obtendo
resposta duradoura de até 20 meses91-93.
Assim, adentra-se uma nova era molecular da Oncologia, sendo os tumores de
vias biliares um ambiente enriquecido com tais alterações. Com a aprovação da
primeira droga-alvo (pemigatinibe), a publicação do primeiro estudo fase 3 positi-
vo (Estudo CLARIDHY) e outras diversas alterações supracitadas com tratamen-
tos específicos promissores que apresentaram resultados superiores ao controle
histórico visto com o tratamento quimioterápico citotóxico, é estabelecida, então,
uma nova era para câncer de vias biliares.
A imunoterapia, tão eficaz em vários tumores sólidos, encontra dificuldade
para achar seu papel no tratamento do câncer de vias biliares, uma vez que trata-
-se de um tumor tido como “frio”, com baixa carga mutacional e rara presença de
instabilidade microssatélite94.
O maior estudo na área abordou 104 pacientes com tumores avançados previa-
mente tratados, não selecionados, e obteve uma TR com uso de pembrolizumabe
(anti-PD1) de apenas 5,8% (6,6% para tumores que expressavam PDL-1 e 2,9%
para os negativos de expressão). No entanto, houve respostas duradouras com
mais de 15,7 meses. O estudo fase 2 asiático, conduzido por Kim et al., reuniu 54
pacientes com doença avançada previamente tratados submetidos a nivolumabe
(anti-PD1) e demonstrou uma TR pelo investigador de 22%, SLPD e SG 3,68 e
14,24 meses, respectivamente. Curioso notar que a avaliação pré-planejada pelo
status de PDL-1 demonstrou um benefício em SLPD a favor do grupo PDL1 posi-
tivo versus negativo (10,4 versus 2,3 meses, RR de 0,23, p < 0,001)95,96.
O estudo KEYNOTE 158, que investigou diversos tumores sólidos previa-
mente tratados com instabilidade microssatélite, apontou o valor agnóstico dessa
436
alteração também em tumores de vias biliares. Na coorte com 24 pacientes com
colangiocarcinoma instável, o uso de pembrolizumabe levou a uma TR de 40,9%,
incluindo duas respostas completas e SG de 24,3 meses97.
Assim como nos casos de outros tumores está sendo realizado um grande es-
forço no refinamento dos pacientes que possam responder à imunoterapia, há um
enorme empenho para transformar tumores “frios” em tumores “quentes" reativos
ao tratamento. Como exemplo temos o estudo fase 2 LEAP 005, que incluiu 30 pa-
cientes com tumores de vias biliares avançados previamente tratados submetidos
à combinação de imunoterapia pembrolizumabe com o inibidor tirosina quinase
multialvo lenvatinibe. Obteve-se uma TR de 10%, além de SLPD e SG de 6,1 e 8,6
meses, respectivamente, o que levou o estudo atualmente a expandir sua coorte de
vias biliares para 100 pacientes98.
10. TERAPIA SISTÊMICA NA DOENÇA LOCALIZADA

A primeira evidência mais robusta para o uso do tratamento sistêmico em cân-
cer de vias biliares para evitar sua recorrência e, assim, aumentar a taxa de cura foi
uma revisão sistemática e metanálise publicada em 2012. Entre os 6.714 pacientes
analisados em 12 estudos de 1960 até 2010, notou-se uma tendência de benefício
em SG para terapia adjuvante versus cirurgia isolada (OR 0,74, p = 0,06) e maior
benefício para o uso nos pacientes com doença linfonodal positiva (OR 0,49, p =
0,004) e margem microscópica comprometida (OR 0,36, p = 0,002)99.
O estudo fase 2 SWOG S0809 levantou a hipótese do benefício da associação
da radioterapia à quimioterapia para pacientes com tumores de vias biliares extra-
-hepáticos – incluindo vesícula biliar – com os seguintes fatores de risco: pT2-T4,
doença nodal positiva ou margem microscopicamente comprometida (R1 positi-
va). No total, 79 pacientes foram arrolados para quatro ciclos de gemcitabina em
associação com capecitabina; em seguida, radioterapia externa combinada à cape-
citabina. Notou-se um SG em dois anos de 65% para todos os pacientes, mas o que
chamou atenção foi a SG semelhante entre pacientes com margens livres (SG de
dois anos de 67%) e margens comprometidas (SG de dois anos de 60%), sugerindo
a capacidade do efeito sinérgico dos dois tratamentos em esterilizar as margens e
controlar a doença a distância100.
Em 2019 foi publicado o maior estudo de adjuvância em vias biliares, o estudo
fase 3 BILCAP. Trata-se de um estudo com 447 pacientes operados de todos os
sítios anatômicos das vias biliares, com cirurgia curativa R0 ou R1 em até quatro
meses para o uso de capecitabina ou placebo por seis meses (oito ciclos no total). O
objetivo primário de SG por intenção de tratamento demonstrou uma tendência
de benefício para o uso da quimioterapia com SG de 51,1 versus 36,4 meses, RR de
0,82, p = 0,097. Contudo, quando ajustada para fatores como sexo, status nodal e
grau histológico, RR atinge 0,71, p = 0,010. A análise por protocolo (quem de fato
437
começou a medicação estipulada) também demonstrou um benefício de SG de 53

versus 36 meses, RR 0,75, p = 0,028101.
Recentemente a Sociedade Norte-Americana de Oncologia Clínica (ASCO)
publicou o primeiro guia de orientação direcionado à adjuvância de vias bilia-
res. Duas recomendações foram realizadas: 1) Todo paciente operado de câncer
de vias biliares com intenção curativa (R0 ou R1) deve ser submetido à terapia
sistêmica com seis meses de capecitabina; 2) Tumores extra-hepáticos de vias
biliares (incluindo os de vesícula biliar), em especial com margem microscópica
comprometida, podem ser avaliados para associação de radioterapia adjuvante
no tratamento102.
Assim como para outros tumores, como câncer de reto e pâncreas, o conceito
de neoadjuvância vem crescendo em popularidade, uma vez que permite o trata-
mento precoce da micrometástase. O teste de sensibilidade biológica da doença
facilita tanto a tolerância ao medicamento quanto reduz o tumor e aumenta sua
ressecabilidade. Uma análise do tipo propensity score matched incluindo 1.450
pacientes com tumores de vias biliares foram operados – destes, 20,6% foram
submetidos à neoadjuvância e o restante à adjuvância com diversos esquemas de
quimioterapia, o que demonstrou um benefício da estratégia pré-operatória com
SG de 40,3 versus 32,8, RR de 0,78, p = 0,01, incluindo maior taxa de cirurgia com
margens livres: 71,2% versus 61,6%, p = 0,02. Alguns estudos prospectivos estudam
essa estratégia utilizando protocolos mais intensos como o GAP supracitado, de-
vendo ter o resultado apresentado nos próximos anos103.
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442
NEOPLASIAS DA VESÍCULA BILIAR
Rinaldo Gonçalves
Hugo Pinto Marques

14
Vinícius Galvão
Brian Silvestre
Manuela Conde
444
1. EPIDEMIOLOGIA E FATORES DE RISCO
O câncer de vesícula (CV) é um tumor raro, não figurando entre os dez tumo-
res mais incidentes no Brasil, de acordo com o registro de tumores do Instituto
Nacional do Câncer (Inca). Sua distribuição varia ao redor do mundo, estimando-
-se que seja responsável por 1,7% das mortes por câncer no mundo, com 220.000
novos casos diagnosticados anualmente. As maiores incidências de câncer de
vesícula são observadas no Chile (27 por 100.000 habitantes) e no norte da Ín-
dia (21,5/100.000). América Latina e Ásia são consideradas regiões com incidên-
cia geral aumentada, enquanto Europa, EUA, Canadá, Reino Unido, Austrália e
Nova Zelândia representam áreas de incidência diminuída. Os EUA apresentam
incidência de aproximadamente dois casos por 100.000 habitantes por ano, com
3,3/100.000 para nativos e 0,4/100.000 para não nativos. De acordo com o site da
International Agency for Research on Cancer (WHO), a incidência no Brasil seria
de 0,7 casos por 100.000. Afeta três a seis vezes mais as mulheres que os homens.
Sua incidência aumenta com a idade, com mais de dois terços dos casos ocorrendo
em pessoas com mais de 65 anos1-7.
Uma série de fatores relacionados a exposições ambientais e comportamentais
tem sido associada a um risco aumentado de câncer de vesícula.
A litíase vesicular é um dos fatores de risco mais associados, com 70% a 90% dos
casos de câncer de vesícula incidindo em pacientes com história de colelitíase7-10. A
maioria dos pacientes com litíase, no entanto, nunca desenvolverá câncer (somen-
te 0,5% a 3% deles). O mecanismo exato para essa associação ainda não é claro,
estando a irritação crônica do epitélio vesicular provavelmente envolvida. Cálculos
maiores que 3,0cm são associados a um risco aumentado em 9,2 a 10 vezes em
comparação a cálculos menores que 1,0cm11-17.
A inflamação crônica da vesícula pode levar à deposição de cálcio em sua pa-
rede, desenvolvendo a chamada “vesícula em porcelana”. Esse achado tem sido
frequentemente associado ao desenvolvimento de câncer. Uma revisão de 340
pacientes com calcificações na vesícula identificou câncer em 21% dos casos,
445
sobretudo naqueles com calcificações pontilhadas, e menos frequentemente nos

com calcificações transmurais18-23.
Aproximadamente 5% dos adultos têm pólipos na vesícula biliar, constituídos,
em sua maior parte, por colesterol (60%), e podem também representar adeno-
miose (25%) ou pólipos inflamatórios. Somente 4% desses pólipos são adenomas,
em média. Nestes, não há uma sequência adenoma-carcinoma estabelecida, nem
se observou reminiscência de adenoma na proximidade de lesões malignas ou evi-
dência de mutações no gene K-ras que pudessem sinalizar carcinogênese. Pólipos
maiores que 1,0cm (alguns dados sugerem risco aumentado mesmo nos > 0,6cm),
solitários, com base séssil, em pacientes maiores que 50 anos ou apresentando
crescimento em exames sucessivos são indicativos de risco aumentado, sendo in-
dicada a colecistectomia. Pólipos sem essas características podem ser acompanha-
dos regularmente por ultrassonografia (USG) e submetidos à colecistectomia em
caso de aumento do seu tamanho11,24-28.
Pacientes com alterações congênitas da junção pancreatobiliar (JPB), em geral,
manifestam refluxo do suco pancreático para a via biliar e para a vesícula, levando
a potenciais alterações inflamatórias e, posteriormente, malignas da mucosa biliar.
Essa alteração é mais observada em pacientes asiáticos, sobretudo os de origem ja-
ponesa, sendo menos frequentes em pacientes ocidentais. Aproximadamente 10%
dos pacientes com câncer de vesícula podem apresentar esse tipo de alteração,
sendo a variedade papilar o tipo histológico mais frequente. Colecistectomia pro-
filática, sobretudo com litíase presente, deve ser considerada29-31.
Pacientes com colangite esclerosante primária (CEP) apresentam inflamação
crônica das vias biliares com maior predisposição a desenvolver tumores das vias
biliares, incluindo vesícula biliar, por conta da sequência metaplasia-displasia-car-
cinoma. Em até 2% dos pacientes com colangite esclerosante primária há relatos
de desenvolvimento de câncer de vesícula biliar. Pacientes com CEP e massas em
vesícula biliar maiores que 0,8cm devem ser submetidos à colecistectomia32-35.
A obesidade tem sido relacionada de forma consistente ao desenvolvimento de
câncer de vesícula. Indivíduos com sobrepeso têm risco aumentado em 20%, en-
quanto obesos têm risco aumentado em 60% quando comparados a pessoas com
índice de massa corporal (IMC) normal. Para cada aumento em 5kg/m2 no lMC,
observa-se um aumento no risco relativo de desenvolvimento desse tipo de tumor
de 1,59 em mulheres (95% IC – 1,66-2,13) e 1,09 em homens (95% IC – 1,09-1,68).
O aumento da circunferência abdominal e do quadril também está relacionado ao
aumento desse risco36-39.
A associação do diabetes com aumento de risco não é clara, uma vez que o
diabetes pode levar a um aumento no desenvolvimento de cálculos biliares que,
por si só, pode ser responsável pelo aumento do risco. Contudo, uma metanálise
encontrou risco aumentado tanto em homens quanto em mulheres com diabetes
tipo 2, independentemente do IMC e da presença de cálculos6,40.
446
Risco aumentado tem sido relatado em caso de doença de Crohn (1,83) e ane-
mia perniciosa (1,28); já na síndrome de Sjögren há diminuição do risco (0,39). O
mecanismo relacionado permanece desconhecido6,39.
Uma metanálise observou que tabaco estava implicado no aumento de risco de
câncer de vias biliares, mas não de CV. Não foi observado maior risco relacionado
ao consumo de álcool nesse estudo6.
O consumo de bebidas adocicadas – mais de duas vezes por dia, mais de 200ml
por vez – foi relacionado a um risco cerca de 2,24 vezes maior de desenvolvimento
desse tipo de câncer quando comparado à ausência de consumo.
Infecções crônicas por Salmonella typhi e paratyphi e por Helicobacter spp estão
ligadas a um risco aumentado de até 12 vezes para o desenvolvimento de câncer
de vesícula18,19,21,23,41.
Aflatoxinas produzidas por Aspergillus flavus e parasiticus encontradas em
cereais, oleaginosas, especiarias, leite e carnes inadequadamente estocados têm
sido relacionadas principalmente ao desenvolvimento de carcinoma hepatocelular
(CHC). Porém, também há mais risco do desenvolvimento de câncer de vesícula,
presumivelmente causado pela exposição do epitélio vesicular aos metabólitos
carcinogênicos excretados pelo fígado por meio da bile42.
Ocratoxinas produzidas por espécies de Penicillium e Aspergillus são micoto-
xinas encontradas em especiarias, café, cacau e pimentas secas da Bolívia, Chile e
Peru, sendo igualmente relacionadas ao aumento do risco.
A exposição a metais pesados como níquel, cádmio, arsênico, metildopa e iso-
niazida tem sido implicada no desenvolvimento de CV.
2. DIAGNÓSTICO E ESTADIAMENTO
A maioria dos pacientes com câncer de vesícula não apresenta sintomas, ou
somente sintomas leves em suas fases iniciais. De fato, mais de 50% dos casos de
câncer de vesícula são descobertos graças ao resultado histopatológico em peça de
colecistectomia realizada por litíase biliar. Sintomas como anorexia, perda pon-
deral, massa abdominal e icterícia habitualmente denotam doença avançada43-45.
A ultrassonografia é o método inicial de escolha para avaliação dos tumores
de vesícula por sua ampla disponibilidade e baixo custo. Apesar de apresentar alta
sensibilidade para tumores localmente avançados, sua avaliação de diagnóstico
de lesões iniciais e estadiamento é limitada. Por isso, cada vez mais, a tomografia
computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são utilizadas para ca-
racterização adicional das lesões potencialmente malignas, infiltração da gordura
perivesical, implantes peritoneais e pesquisa de metástase25,26,46.
Os achados de imagem variam de massa que ocupa ou substitui o lúmen do
órgão a espessamento parietal focal ou difuso ou lesão polipoide intraluminal. Em
40% a 65% dos estudos iniciais, os carcinomas aparecem como massa que ocupa
447
o lúmen e que pode, eventualmente, infiltrar-se no parênquima hepático adjacen-

te, achado altamente sugestivo de malignidade. Na ultrassonografia, caracteriza-se
por lesão heterogênea, predominantemente hipoecoica, podendo ter áreas necró-
ticas de permeio, bem como focos de sombra acústica posterior, pela presença de
cálculos, vesícula em porcelana ou calcificações tumorais47,48.
Na TC, usualmente são hipodensos nas fases pré-contraste e podem apresentar
hiperrealce após administração do meio de contraste venoso. Na RM, geralmente
são hipo a isointenso na sequência ponderada em T1 e de moderado sinal na sequ-
ência T2. Em casos de fibrose, o contraste tende a ficar retido nas fases mais tardias.
Em 20% a 30% dos casos, o carcinoma da vesícula biliar pode se manifestar
como espessamento parietal focal ou difuso e fazendo diagnóstico diferencial
com outras doenças benignas, como colecistite aguda ou crônica, adenomiomato-
se, hepatite aguda e congestão. Nesses casos, a ultrassonografia pode ser limitada
para diferenciação, sendo necessário lançar mão da tomografia computadorizada
e, principalmente, da ressonância magnética, na qual o espessamento simétrico
difuso da parede sugere processo não neoplásico, ao passo que o espessamento
assimétrico, irregular ou extenso com realce pelo meio de contraste e restrição à
difusão aumenta a suspeição para carcinoma da vesícula biliar (figuras 1 e 2).
Figura 1. Ressonância magnética demonstrando espessamento e realce

parietal difusos da vesícula biliar de difícil diferenciação entre alteração
inflamatória e doença maligna. Histopatológico de adenocarcinoma
moderadamente diferenciado.
A B
C D
A: Coronal T1 GD; B: Axial T1 GD; C: Axial T2; D: Axial pós-contraste, fase venosa.
448
Figura 2. Ressonância magnética mostrando lesão parietal sólida, polipoide,
com realce pelo meio de contraste acometendo corpo/fundo da vesícula
biliar. Histopatológico: adenocarcinoma papilar bem diferenciado.
A B C
A: Axial T2; B: Cor T2; C: Axial GD.
O papel da tomografia com emissão de pósitrons (PET CT – FDG 18) tem sido
avaliado no estadiamento de pacientes com CV. Um estudo realizado no Memorial
Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) entre os anos de 2001 e 2003 mostrou que
o PET CT – FDG 18 foi capaz de mudar o estadiamento e o tratamento em sete
de 31 pacientes com CV (23%). Outro estudo, mais recente, realizado pelo mesmo
grupo, entretanto, mostrou impacto mais modesto na adição de PET CT – FDG
18 ao estadiamento, possivelmente devido à melhora tecnológica nos exames mor-
fológicos. Entre os 100 pacientes com CV avaliados, somente cinco apresentaram
mudança de conduta devido a informações trazidas pelo PET CT – FDG 18. Três
pacientes tiveram metástases não detectadas pela TC e outros dois tiveram acha-
dos duvidosos observados na TC e negativos no PET CT – FDG 18, prosseguindo
com a ressecção49-51.
O estadiamento dos tumores de vesícula é proposto pela American Joint Com-
mittee on Cancer (AJCC), no momento em sua oitava edição. Profundidade de
penetração do tumor na parede vesicular, presença/número de linfonodos com-
prometidos e doença a distância são levados em consideração (tabela 1)52.
449
Tabela 1. Câncer de vesícula biliar – sistema TNM: estadiamento AJCC/

UICC, 8ª edição52.
TUMOR PRIMÁRIO (T)

Categoria T Critérios T
TX Tumor primário não pode ser avaliado
Tis Carcinoma in situ
T1 Tumor invade a lâmina própria ou a camada muscular
T1a Tumor invade a lâmina própria
T1b Tumor invade a lâmina própria
Tumor invade o tecido conjuntivo perimuscular no lado
peritoneal, sem envolvimento da serosa (peritônio visceral);
T2
hepático, sem extensão para o fígado
T2a
peritoneal, sem envolvimento da serosa (peritônio visceral)
T2b
hepático, sem extensão para o fígado
Tumor perfura a serosa (peritônio visceral) e/ou invade
diretamente o fígado e/ou outro órgão ou estrutura
T3
adjacente, como estômago, duodeno, cólon, pâncreas,
omento ou dutos biliares extra-hepáticos
Tumor invade a veia porta principal ou a artéria hepática,
T4
ou invade dois ou mais órgãos ou estruturas extra-hepáticas
LINFONODOS REGIONAIS (N)
Categoria N Critérios N
N0 Sem metástase de linfonodo regional
N1 Metástases para um ou três linfonodos regionais
N2 Metástases para quatro ou mais linfonodos regionais
450
METÁSTASE A DISTÂNCIA (M)
Categoria M Critérios M
M0 Sem metástase distante
M1 Metástase distante
GRUPOS DE ESTÁGIO DIAGNÓSTICO
Então, o grupo de
Quando T é... Quando T é... Quando T é...
fase é...
Tis N0 M0 0
T1 N0 M0 Eu
T2a N0 M0 IIA
T2b N0 M0 IIB
T3 N0 M0 IIIA
T1-3 N1 M0 IIIB
T4 N0-1 M0 IVA
Qualquer T N2 M0 IVB
Qualquer T Qualquer N M1 IVB
TNM: tumor, nódulo, metástase; AJCC: American Joint Committee on Cancer;
UICC: Union for International Cancer Control
Adaptado de: Amin MB et al. AJCC Cancer Staging Manual – eighth edition. New York: Spinger; 2017.
Tumores iniciais, com invasão até lâmina própria, têm sobrevida em cinco anos
de 95%. Essa sobrevida manifesta diminuição diretamente relacionada ao grau de
penetração do tumor na parede vesicular, com sobrevida em cinco anos de 70%
para os tumores T2 e 0% para os tumores T4. A presença de metástases a distância
e o envolvimento linfonodal aumentam de acordo com o envolvimento mais pro-
fundo das camadas da parede vesicular. Dessa forma, tumores T2-T4 apresentam
metástases a distância em 16% a 79% e linfonodos comprometidos em 33% a 69%,
respectivamente.
Na edição presente do estadiamento dos tumores da vesícula biliar pela AJCC,
os tumores T2 foram subdivididos em T2a e T2b, de acordo com o envolvimento
451
pelo tumor da superfície peritoneal ou hepática, respectivamente. Um estudo

multicêntrico envolvendo 437 pacientes com CV observou resultados piores em
relação à invasão neural, vascular, envolvimento nodal, recidiva hepática pós-res-
secção e pior sobrevida em pacientes com tumores T2 localizados na face hepática.
Esse impacto dependente da localização tumoral na superfície peritoneal ou hepá-
tica não foi observado em tumores T1 e T32,44,53-55.
3. TRATAMENTO
A cirurgia permanece sendo o único tratamento potencialmente curativo para
tumores de vesícula. A maioria dos tumores é descoberta por meio de diagnóstico
histológico em peça de colecistectomia por doença litiásica. Excetuando-se tumo-
res T1a, de acordo com a literatura ocidental, todos os outros devem ser submeti-
dos à ampliação de margem hepática e linfadenectomia locorregional após exames
de estadiamento terem afastado a existência de doença à distância2,56,57.
Pawlik et al. avaliaram a presença de doença residual em pacientes com CV
incidentalmente descobertos após colecistectomia por doença benigna. Doença
residual em leito cirúrgico hepático foi observada em 0%, 10,4% e 36,4% em pa-
cientes com tumores T1, T2 e T3, respectivamente, enquanto doença linfonodal
estava presente em 12,5%, 31,2% e 45,5% também quando considerados os tumo-
res T1, T2 e T3, com poucos pacientes, mas apresentando tumores classificados
como T1. Em um estudo baseado em dados do National Cancer Institute (NCI)
Surveillance, Epidemiology and End Results (SEER), 1.115 pacientes com tumores
T1 apresentaram sobrevida em cinco anos de 50%, 70% e 75% quando submetidos
à colecistectomia simples, colecistectomia mais linfadenectomia ou cirurgia radi-
cal (ressecção do leito hepático mais linfadenectomia), respectivamente58,59.
Desta forma, o objetivo da cirurgia consiste na ressecção de potencial lesão
residual em leito hepático nos casos identificados após colecistectomia simples ou
ressecção da vesícula e seu leito hepático em monobloco nos casos descobertos
em exames de imagem ou no intraoperatório. A ressecção de linfonodos locorre-
gionais deve ser realizada, sendo esta associada essencialmente ao estadiamento/
prognóstico e, possivelmente, ao ganho de sobrevida8,46,60.
A seguir, discutiremos aspectos relevantes do tratamento cirúrgico do câncer
de vesícula biliar.
4. TRATAMENTO PARA OS TUMORES PT1a

Apesar de estudos terem demonstrado presença de doença linfonodal em
pacientes com tumores pT1 e ganho de sobrevida quando estes foram submeti-
dos à cirurgia radical, os tumores pT1a, quando considerados isoladamente, têm
452
resultados de sobrevida semelhantes, tanto por meio de colecistectomia simples
quanto por cirurgia radical. O mesmo estudo, utilizando dados do SEER, mostra
sobrevida igual nos 236 pacientes com tumores pT1a, independentemente da ex-
tensão da cirurgia (colecistectomia simples ou estendida). Um estudo sul-coreano
envolvendo 115 pacientes com CV pT1a observou sobrevida em cinco anos de
98,2%, sendo 96,7% de sobrevida em cinco anos para colecistectomia simples e
98,3% para colecistectomia estendida (p = 0,446)61-66.
5. TRATAMENTO PARA TUMORES PT1b

A maior parte da literatura ocidental preconiza complementação cirúrgica para
pacientes pT1b descobertos incidentalmente. Pawlik demonstrou, nesse grupo de
pacientes, presença de linfonodos envolvidos em 12,5% dos casos, porém sem do-
ença residual em leito hepático. Butte et al. analisaram uma série de 116 pacientes
submetidos à complementação cirúrgica em pacientes com CV incidentais. Entre
os 14 pacientes com tumores T1b, cinco apresentaram doença residual (35,7%).
A presença de doença residual observada após colecistectomia simples, portanto,
implicaria na necessidade de complementação cirúrgica. Mais importante: a ci-
rurgia radical no pT1b implicaria em ganho de sobrevida. Um estudo examinou
resultados de re-ressecção em 1.115 pacientes com CV estágio I (pT1a, pT1b e
pT1 não especificado) utilizando dados do SEER. Após follow-up de 22 meses, 288
(25,8%) dos pacientes faleceram por conta do câncer de vesícula. A sobrevida em
cinco anos relacionada à doença foi de 35%, 48% e 53% em pacientes submetidos
à colecistectomia, colecistectomia mais linfadenectomia e pacientes submetidos
à cirurgia radical (ressecção hepática mais linfadenectomia), respectivamente. O
benefício de ressecção mais alargada tem sido constatado somente em pacientes
pT1b e não pT1a.
Todavia, dados oriundos sobretudo de séries orientais apontam melhor sobre-
vida para pacientes com tumores pT1 que os anteriormente citados, independen-
temente da extensão da ressecção. Um estudo multicêntrico avaliou 237 pacientes
com tumores T1b. Colecistectomia simples foi realizada em 116 pacientes (48,9%),
e estendida (ressecção hepática mais linfonodal) em 121 (51,1%). Embora recidiva
local tenha sido observada em 14 pacientes (5,9%), esta foi observada tanto no
grupo submetido à colecistectomia simples quanto no grupo de cirurgia radical:
oito e seis pacientes, respectivamente, com sobrevida em cinco anos de 93,7% para
colecistectomia simples e 95,5% para estendida (p = 0,496), indicando que cirurgia
alargada para os CV T1b pode não trazer benefício de sobrevida. Consequente-
mente, guidelines orientais habitualmente restringem a indicação de complemen-
tação cirúrgica somente aos pacientes T2 ou acima55,62,66,67.
453
6. LAPAROSCOPIA DE ESTADIAMENTO
A videolaparoscopia de estadiamento (VE) tem mostrado resultados favoráveis
no câncer de vesícula, eliminando laparotomias desnecessárias em pacientes can-
didatos à ressecção.
Um estudo conduzido pelo MSKCC examinou 100 pacientes com tumores
de vesícula biliar e colangiocarcinoma hilar. Entre os 44 pacientes com CV, a
videolaparoscopia de estadiamento foi capaz de identificar doença peritone-
al em 15 pacientes e doença metastática hepática em seis pacientes, doenças
essas que não foram identificadas por exames de imagem pré-operatórios. O
MSKCC também avaliou o uso da VE em câncer de vesícula incidental. Nesse
grupo de pacientes, a videolaparoscopia de estadiamento foi positiva em 21,8
% dos casos. Ela tem mais chance de detectar a doença nos pacientes com
tumores pT2 ou pT3, tumores pouco diferenciados e margens positivas na co-
lecistectomia inicial68.
Agarwal et al. analisaram prospectivamente 409 pacientes com tumores de ve-
sícula não incidentais. A VE apontou 95 pacientes (23,2%) com doença peritoneal
e/ou hepática que não tinham sido identificadas nos exames pré-operatórios, in-
dependentemente do estágio tumoral T1/T2 ou T3/T469,70.
Mais recentemente, uma metanálise envolvendo oito estudos e um total de
1.062 pacientes com colangiocarcinoma hilar e câncer de vesícula constatou
que 27,6% dos pacientes com CV evitaram uma laparotomia desnecessária por
conta da videolaparoscopia de estadiamento. Logo, a videolaparoscopia de esta-
diamento deve ser realizada sempre que possível, sobretudo nos pacientes com
doença mais avançada71-75.
7. RESSECÇÃO DE PORTS
Um dos aspectos característicos do câncer de vesícula é sua propensão à disse-
minação peritoneal. Em pacientes submetidos à colecistectomia videolaparoscópi-
ca por doença supostamente benigna com achado de tumor incidental em estudo
histopatológico, têm sido descritas taxas de implante em ports cirúrgicos variando
entre 0% e 40%, sobretudo em pacientes com perfuração intraoperatória da vesí-
cula. Alguns autores têm proposto ressecção sistemática dos sítios dos ports. No
entanto, não há embasamento claro na literatura para essa conduta63,68,76.
Maker et al. avaliaram a experiência do MSKCC sobre essa questão. Na série re-
latada, 69 pacientes tiveram ressecção de port, e 44 tiveram não ressecção durante
a reabordagem cirúrgica após CV incidental. Nesse estudo, quando somente pa-
cientes submetidos à cirurgia R0 foram analisados, não houve diferença de sobre-
vida global ou livre de recorrência entre os com e sem ressecção de ports quando
ajustados por estadiamento T e N. Entre os 13 pacientes com ports positivos, seis
454
tiveram diagnóstico de doença peritoneal no momento da cirurgia e quatro no
acompanhamento cirúrgico. Os autores decidiram pela não realização de ressec-
ção sistemática dos ports devido à ausência de benefício em sobrevida77.
Similarmente, um estudo multicêntrico francês não encontrou diferença em
sobrevida nos pacientes submetidos à ressecção de port em comparação com a
não ressecção em pacientes com CV. Somente um paciente (2%) teve port positivo
entre os 54 submetidos à excisão, com hérnia incisional em sítio de ressecção do
port ocorrendo em 8% dos pacientes76.
8. CIRURGIA VIDEOLAPAROSCÓPICA VERSUS CIRURGIA

ABERTA
Gumbs et al. descreveram os resultados de 15 pacientes (4 estágio I, 8 estágio
II e 3 estágio IIIB) submetidos a tratamento videolaparoscópico de seus tumores
da vesícula. Com uma taxa de conversão de 7% (um paciente), em todos os casos
foram obtidas margens negativas (R0), com um média de quatro linfonodos res-
secados. Um paciente apresentou recidiva local três meses após a cirurgia e um
paciente apresentou recidiva a distância78.
Agarwal et al. avaliaram 147 pacientes com CV submetidos à colecistectomia
radical. A abordagem laparoscópica foi utilizada em 24 pacientes. Entre os 123
pacientes submetidos à abordagem aberta, 46 características pareadas com o gru-
po laparoscópico foram usadas como controle. Observou-se um tempo cirúrgico
maior no grupo da videolaparoscopia, porém com perda sanguínea menor. Mor-
talidade perioperatória e tempo de internação hospitalar foram semelhantes nos
dois grupos, assim como número de linfonodos ressecados e estadiamento pato-
lógico. Nenhuma recorrência foi observada nos ports, com um paciente no grupo
laparoscópico e três no grupo de cirurgia aberta tendo desenvolvido recidiva de
doença70.
Feng et al. avaliaram o resultado de 102 pacientes com CV tratados cirurgi-
camente, sendo 41 por via laparoscópica. Não houve diferença em perda sanguí-
nea, tempo operatório e margens R0 entre os grupos laparoscópico e aberto, assim
como entre número de linfonodos ressecados e resultados de sobrevida em 1, 3 e 5
anos. Pacientes no grupo laparoscópico apresentaram melhores resultados de cur-
to prazo no pós-operatório, como retirada mais precoce de drenos, reintrodução
alimentar e tempo de permanência hospitalar79.
Até o momento, não existem estudos randomizados comparando os resultados
de cirurgia videolaparoscópica versus cirurgia aberta para o tratamento dos tumo-
res da vesícula biliar. Contudo, dados como os descritos anteriormente indicam
que a abordagem laparoscópica é segura e oncologicamente similar à abordagem
aberta, devendo ser realizada em centros de excelência por equipe cirúrgica com
experiência extensiva em cirurgia hepatobiliar e minimamente invasiva.
455
9. EXTENSÃO DA LINFADENECTOMIA
Pacientes com CV devem ser submetidos à linfadenectomia como parte do tra-
tamento oncológico cirúrgico padrão, excetuando-se os tumores pT1a, pois nesses
casos a colecistectomia simples consiste no tratamento adequado. A frequência
de linfonodos envolvidos no CVC varia de acordo com o grau de penetração do
tumor na parede da vesícula. Mesmo em caso de tumores pT1 os linfonodos com-
prometidos são descritos em 12,5% das vezes80,81.
Vega et al. acompanharam 187 pacientes com CV incidentais submetidos à
complementação cirúrgica por meio de ressecção hepática e linfadenectomia
locorregional. Nesse estudo, 127 pacientes tiveram linfonodos negativos (N0),
17 tiveram somente linfonodos císticos positivos (N1), 27 tiveram linfonodos
positivos N1 outros, além do linfonodo cístico, e 16 pacientes tiveram doença
em linfonodos do nível 2 (N2). A sobrevida encontrada em três anos foi de 70%,
60%, 31% e 14% em pacientes N0, N1 (somente em ducto cístico), N1 outros e
N2, respectivamente. Com uma média de 6,4 linfonodos ressecados por pacien-
te, foi observado skip de metástases linfonodais em 24 pacientes (13%) e que
pacientes com até dois linfonodos envolvidos tiveram sobrevida em três anos
de 63%. Já nos casos de três ou mais linfonodos comprometidos, a sobrevida em
três anos foi de 0%82.
Sakata et al. estudaram 148 pacientes com CV. A metástase para linfonodos pe-
ripancreáticos póstero-superiores (N2) foi de 12,8%, com sobrevida em cinco anos
de 31,6%, estatisticamente comparável à presença de linfonodos positivos N181.
A extensão da linfadenectomia não é consenso na literatura. O guideline do
NCCN versão 5.2020, por exemplo, preconiza ressecção de linfonodos da porta he-
patis. Esta compreenderia os linfonodos periductais (ducto cístico), estação nodal
12c, pericoledocianos 12b, hilares 12h, da artéria hepática própria 12a e do liga-
mento hepatoduodenal 12, sendo estes compreendidos na linfadenectomia nível 1
(N1), com um mínimo de seis linfonodos devendo ser ressecados.
Um estudo oriental avaliou a drenagem linfática da vesícula biliar por meio de
injeção de corante na parede vesicular, observando que a drenagem se dá inicial-
mente para linfáticos e linfonodos pericístico e pericoledocianos, em seguida para
linfonodos localizados póstero-superiormente à cabeça pancreática e ao redor da
porta e da artéria hepática, finalmente alcançando a região inter-aorto-caval e da
veia renal esquerda. Nesse sentido, grupos orientais, mas não exclusivamente es-
tes, preconizam linfadenectomias mais extensas envolvendo os linfonodos peri-
pancreáticos 13, periportais 12p e periarteriais 9 (artéria hepática comum), sendo
estes considerados linfadenectomia nível 2 (N2). Linfonodos do tronco celíaco 9,
artéria mesentérica 14 e aorto-cavais 16 são habitualmente considerados metásta-
ses a distância e contraindicação ao prosseguimento da cirurgia80.
456
10. RESSECÇÃO DE VIA BILIAR
A ressecção do ducto biliar tem sido, a princípio, considerada em alguns cen-
tros como forma de se obter maior taxa de cirurgias RO, ressecção de maior núme-
ro de linfonodos, menor taxa de recidiva local e consequente ganho em sobrevida
em pacientes com CV.
Embora Sakamoto et al. tenham demonstrado ganho em sobrevida em pacien-
tes com invasão perineural quando estes são submetidos à ressecção associada de
via biliar (46% de sobrevida em cinco anos versus 0% para o grupo sem ressecção
de via biliar), esse ganho em sobrevida não foi consistentemente observado em
outras séries.
Um estudo multicêntrico avaliou uma coorte de 449 pacientes com CV. Entre
os 109 pacientes (43,2%) com ressecção concomitante de ducto biliar, a média de
linfonodos ressecados foi de quatro linfonodos, não diferente estatisticamente dos
pacientes sem ressecção de via biliar associada, não sendo observada diferença em
sobrevida de acordo com a ressecção ou não de via biliar83.
Similarmente, um estudo do MSKCC avaliou o resultado de ressecção de ducto
biliar em 68 de 109 pacientes com CV. Trinta e seis pacientes tiveram ressecção
biliar para obtenção de margens livres e 32 por princípio. Não foi observado qual-
quer ganho em sobrevida ou aumento do número de linfonodos ressecados no
grupo com ressecção de ducto biliar em comparação a pacientes sem ressecção
biliar associada. Cinco pacientes com ressecções hepáticas maiores e ressecção de
ducto biliar foram a óbito (5%). Complicações de grau III e IV ocorreram em 33%
dos pacientes, em sua maioria associadas a complicações relacionadas à anastomo-
se bilioentérica, com 29% dos pacientes com reconstrução biliar necessitando de
drenagem percutânea56.
Desta forma, a ressecção de ducto biliar não deve ser realizada a princípio no
câncer de vesícula, sendo reservada a casos em que haja invasão tumoral direta
da via biliar, margem comprometida em ducto cístico ou linfonodos aderentes ao
hepato-colédoco, no intuito de obter margens livres.
11. EXTENSÃO DA RESSECÇÃO HEPÁTICA

A ressecção no câncer de vesícula deve consistir na obtenção de margens li-
vres hepáticas e biliares, além de linfadenectomia locorregional, como discutido
previamente.
Um estudo que utilizou dados do Japanese Biliary Tract Cancer Registry compa-
rou resultados de ressecção dos segmentos IVa e V (30 pacientes) versus ressecção
somente do leito vesicular hepático (55 pacientes) em pacientes com CV T2.
457
Não houve diferença estatisticamente significante em sobrevida nos dois gru-

pos. A recidiva hepática no grupo submetido à ressecção somente do leito vesicular,
quando ocorreu, foi observada mais frequentemente fora do leito de ressecção31,84.
Outro estudo multicêntrico japonês não observou diferença em sobrevida ou
padrão de recidiva hepática em 293 pacientes T2 e em 193 pacientes T3 submeti-
dos a ressecções R0, sejam elas do leito vesicular hepático, segmentectomia 4b e 5
ou hepatectomia85.
Portanto, embora não haja estudos prospectivos comparando ressecções maio-
res versus ressecções somente do leito vesicular, de acordo com dados obtidos em
séries retrospectivas, a ressecção do leito hepático vesicular com profundidade mí-
nima de 2cm apresentaria resultados de controle local similar a ressecções mais
extensas com menor morbidade associada. Ressecções maiores devem ser reserva-
das para situações em que a extensão tumoral no parênquima hepático ou o envol-
vimento de pedículos portais implique em necessidade de hepatectomias maiores
para obtenção de margens livres.
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461
METÁSTASES HEPÁTICAS DE
CÂNCER COLORRETAL
Rinaldo Gonçalves
Alexandre Palladino
15
Bárbara Sodré
Flora Lino
Fernanda Alonso Rodrigues Fleming
Mauro Monteiro
462
1. INTRODUÇÃO
O câncer colorretal (CCR) é a terceira neoplasia maligna mais comumente diag-
nosticada e a quarta maior causa de morte por câncer no mundo, com cerca de 1,4
milhão de casos novos e quase 700 mil mortes anuais, segundo dados levantados em
2012. Para esse tumor, são estimados 1,1 milhão de mortes anuais até 20301. Para o
Brasil, são estimados 20.520 casos de câncer de cólon e reto em homens e 20.470 em
mulheres para cada ano do triênio 2020-2022, com um risco estimado de 19,63 casos
novos para cada 100 mil homens e 19,03 para cada 100 mil mulheres2.
O sítio metastático mais comum é o fígado, com cerca de 50% dos pacientes
apresentando metástases ao longo do curso de sua doença, 15% a 25% destes apre-
sentando metástases hepáticas colorretais (MHC) no momento do diagnóstico3,4.
A presença de MHC é o principal fator prognóstico, conferindo uma sobre-
vida mediana de 6 a 12 meses em pacientes não tratados5. Apesar dos ganhos em
sobrevida com o tratamento sistêmico observado nas últimas décadas, a resseção
cirúrgica, habitualmente associada à quimioterapia, é a melhor opção de trata-
mento, atingindo em cinco anos uma sobrevida de até 40%-58% para pacientes
submetidos à resseção completa de suas metástases6-8.
Pacientes com diagnóstico de metástases hepáticas de tumores colorretais devem
ser avaliados por equipe multidisciplinar. A avaliação de ressecabilidade ou não de
suas lesões, a necessidade de terapia quimioterápica associada e a estratégia e sequên-
cia de tratamento multimodal devem ser individualizadas, no intuito de otimização
da possibilidade de resseção cirúrgica e melhor resultado em sobrevida.
2. SELEÇÃO DE PACIENTES PARA RESSEÇÃO

Todo paciente com MHC deve ser avaliado quanto à possibilidade de resseção
cirúrgica. Essa avaliação deve incluir não somente questões técnicas relacionadas
à exequibilidade do procedimento cirúrgico em si, mas também aspectos clínicos
do paciente, como presença de comorbidades, sobretudo cardíacas e/ou pulmona-
res, que possam impedir a realização de anestesia e cirurgia segura ou que devam
ser adequadamente controladas antes do procedimento. De similar importância,
o status do parênquima hepático deve ser considerado. Doenças hepáticas crôni-
cas, como aquelas secundárias a hepatite, etilismo, doença hepática gordurosa não
alcoólica, por exemplo, devem ser prontamente identificadas. Também, o impacto
da utilização pré-operatória de quimioterapia, o desenvolvimento de síndrome de
463
obstrução sinusoidal secundária à oxaliplatina e a esteatose relacionada a irinote-

cano devem ser levados em consideração. Nesses pacientes, o risco de insuficiência
hepática pós-operatória pode implicar a necessidade de medidas de segurança adi-
cionais para otimização do volume hepático residual pós-hepatectomia, por meio de
embolização portal/veias hepáticas, cirurgia em dois tempos, cirurgia poupadora de
parênquima ou, em última análise, determinar impossibilidade de resseção.
Tradicionalmente, somente pacientes relativamente jovens, com lesões hepá-
ticas metacrônicas, unilobares, em número máximo de três e menores que 5cm,
apresentando baixo valor de CEA e sem doença extra-hepática concomitante
eram considerados candidatos a resseções cirúrgicas (figura 1). Nas últimas déca-
das, o contínuo aprimoramento de técnicas anestésicas e cirúrgicas, associadas a
melhorias nos cuidados perioperatórios, juntamente com a maior efetividade dos
agentes quimioterápicos e anticorpos monoclonais para o tratamento das MHC,
fizeram com que os critérios de resseção de metástases hepáticas se alargassem.
Idade, número e tamanho das lesões, valores de CEA e presença de doença
Figura 1. Perfil de paciente candidato a ressecção cirúrgica na década de

1990.
Seta indicando paciente com lesão metastática metacrônica única em segmento VI.
464
extra-hepática per si atualmente não constituem contraindicação absoluta para
resseção, muito embora possam apresentar impacto nos resultados de sobrevida
pós-resseção.
2.1. Idade
O registro internacional de pacientes submetidos a cirurgias hepáticas por me-
tástases colorretais, LiverMetSurvey, avaliou resultados de hepatectomia em pa-
cientes idosos, considerados nesse estudo como idade acima de 70 anos. O estudo
demonstrou exequibilidade e resultados satisfatórios de sobrevida nesses pacien-
tes, embora menos favoráveis aos encontrados em pacientes mais jovens. Entre
7.764 pacientes estudados, 999 apresentavam idade entre 70 e 75 anos, 468 tinham
idade entre 75 e 80 anos e 157 deles tinham 80 anos de idade ou mais. As taxas de
morbidade e mortalidade em 60 dias de 32,3 % e 3,8%, respectivamente, foram
encontradas nos pacientes com 70 anos ou mais comparadas a 28,7 % e 1,6% em
pacientes mais jovens (p < 0.001). Sobrevida em três anos estatisticamente simila-
res para pacientes com 70-75 anos, 75-80 e mais de 80 anos (57,8%; 55,3% e 54,1%,
respectivamente, p = 0.160), versus 60,2% para pacientes mais jovens (p < 0.001),
indicando que idade, em si, quando não associada a comorbidades que impeçam a
realização de cirurgia, não dever ser vista como contraindicação para a realização
de hepatectomias, apesar de sobrevida, mortalidade e morbidade pós-operatória
estatisticamente maiores em comparação a pacientes jovens9.
2.2. Número de lesões

Embora o volume de doença metastática hepática seja relacionado a pior prog-
nóstico, o número e tamanho das metástases hepáticas não é considerado con-
traindicação para resseção. Allard demonstrou sobrevida em cinco anos de 30%
em estudo com dados do LiverMetSurvey envolvendo pacientes com mais de dez
metástases hepáticas submetidos à resseção. Sobrevida ainda melhor foi observada
quando pacientes apresentavam idade menor que 60 anos, lesões identificadas por
meio de ressonância magnética e não maiores que 4cm, boa resposta pré-opera-
tória à quimioterapia e cirurgia R0/R1, sendo atingida sobrevida de até 69% em
cinco anos quando todos esses fatores estavam presentes10.
2.3. Margem cirúrgica

Com a maior indicação de cirurgia em pacientes com múltiplas e volumosas
metástases hepáticas, o cut off referente à necessidade de margens adequadas
vem diminuindo. Inicialmente pensada como margem livre necessária de pelo
menos 1cm, essa necessidade atualmente foi substituída pelo conceito de res-
seção macroscópica de todas as lesões com margens microscópicas negativas,
independentemente da amplitude destas. Mesmo pacientes com margens R1
465
– comumente necessária em pacientes com doença multinodular e/ou proximi-

dade a estruturas vasculares – podem ter resultados similares aos daqueles com
ressecções R011. De Hass avaliou os resultados de 222 pacientes com ressecções
R1 para MHC, tendo observado sobrevida global em cinco anos de 57%, com-
parada a 61% em 234 pacientes com margens R0 (p = 0.27). Sobrevida livre de
recorrência em cinco anos foi de 20% no grupo R1 versus 29% nos pacientes
R0 (p = 0.12), com recorrência no leito cirúrgico similar em ambos os grupos11.
Morganis GA et al. observaram observou resultados similares em pacientes com
ressecções R0 (274 pacientes), R1 (61 pacientes) e naqueles em que margens
eram incialmente R1 e foram ampliadas no intuito de obter margens R0 (24 pa-
cientes). Sobrevida mediana de 50, 63 e 49 foram alcançadas no grupos R0, R1,
R1, seguida por ampliação de margem (p > 0.05). Nesse estudo, foi observado
ainda padrão de recorrência similar nos três grupos, indicando que ampliação
de margens em pacientes R1 não teve impactos nos resultados de longo termo12.
2.4. Doença extra-hepática

Resseção de MHC na vigência de doença extra-hepática (DEH) vem recebendo
interesse crescente devido a resultados favoráveis em pacientes altamente seleciona-
dos, em que toda a doença hepática e extra-hepática metastática possa ser comple-
tamente ressecada13. A seleção desses pacientes deve ser rigorosamente conduzida
em discussões multidisciplinares, sendo a opção de tratamento cirúrgico oferecida
sobretudo àqueles pacientes com performance status adequado, poucos sítios e pou-
co volume de doença metastática passíveis de resseção, boa resposta à quimioterapia,
ausência de doença óssea, cerebral e em linfonodos a distância14.
Estudo envolvendo 840 pacientes com MHC ressecadas observou sobrevi-
da em cinco anos de 55% em pacientes com doença metastática exclusivamente
hepática, e 28% nos 186 pacientes com resseção de doença metastática hepática
e extra-hepática, maior que os resultados esperados para pacientes com doença
metastática tratados exclusivamente com quimioterapia. Pacientes com doença
pulmonar apresentaram sobrevida melhor quando comparados àqueles DEH não
pulmonar, com sobrevida em cinco anos de 33% e 23%, respectivamente. Ainda
nesse estudo, foi observado que pacientes que apresentaram recidiva de sua do-
ença extra-hepática, quando submetidos à nova resseção, cursaram melhor que
aqueles tratados com somente quimioterapia15.
Rajakannu et al. avaliaram os resultados de resseção cirúrgica em 150 pacien-
tes com MHC e metástases pulmonares. A mediana de sobrevida encontrada foi
de 76 meses com sobrevida em dez anos de 35%. Fatores associados a pior prog-
nóstico foram doença colorretal e hepática sincrônicas, CEA > 100ng/ml e Ca
19.9 > 37U/ml antes da resseção pulmonar e intervalo menor que 24 meses entre
466
as ressecções hepáticas e pulmonar. Pacientes com mais de três desses fatores
apresentaram sobrevida em cinco anos de 26,5%, enquanto 77,3% para presença
de dois ou menos desses fatores16.
Mesmo paciente com metástases hepáticas e pulmonares em que somente as
metástases hepáticas sejam ressecáveis podem, em casos selecionados, apresentar
melhores resultados de sobrevida do que aqueles tratados só com quimioterapia.
Mise et al. comparam resultados de sobrevida nesse cenário. Pacientes submeti-
dos à resseção somente das lesões hepáticas, mas não pulmonares, apresentaram
sobrevida em três e cinco anos de 42,9% e 13,1%, respectivamente, enquanto pa-
cientes tratados somente com quimioterapia apresentaram sobrevida de 14,1% e
1,6% em três e cinco anos17. O comportamento biológico menos agressivo e mais
indolente das metástases pulmonares, quando comparado ao das metástases hepá-
ticas, pode justificar tais resultados.
Dados sobre resseção de MHC em pacientes com doença peritoneal são mais
escassos e menos favoráveis quando comparados aos de doença pulmonar. Allard
et al. encontraram presença de doença peritoneal em 42 (3%) entre 1.340 pacientes
operados para resseção de MHC. Sobrevida em cinco anos de 18% foi observada
nos 30 pacientes em que o índice de carcinomatose peritoneal (PCI) foi < 6, le-
vando os autores à conclusão de que doença peritoneal limitada não deveria ser
uma contraindicação ao prosseguimento da resseção hepática quando cirurgia R0
possa ser realizada18.
Elias et al. observaram sobrevida em cinco anos de 38,5 %, 36,5% e 26,4% (p
= 0.38) em um estudo envolvendo 287 pacientes com metástases hepáticas, 119
pacientes com doença peritoneal e 37 pacientes com doença hepática e peritoneal,
respectivamente, tratados com resseção hepática, citorredução mais hipertermo-
quimioterapia (CR – Hipec) e resseção hepática mais CR-Hipec para esse último
grupo. Esse estudo identificou número de metástases hepáticas e o valor do PCI
como variáveis estatisticamente associados à sobrevida, não estabelecendo, no en-
tanto, um cut off para o número de metástases ou PCI para os quais o tratamento
cirúrgico deixaria de trazer benefício19.
Em um estudo caso-controle, 37 pacientes com doença peritoneal e hepática
foram pareados com 61 pacientes com apenas doença peritoneal. Resultados de
sobrevida global e sobrevida livre de doença em cinco anos foram piores para o
grupo de pacientes com doença hepática associada à doença peritoneal, quando
comparados aos de pacientes com doença exclusivamente peritoneal (40% e 6%
versus 66% e 27%). Pacientes com PCI < 12 e ausência de doença hepática apresen-
taram mediana de sobrevida de 76 meses, em comparação à mediana de sobrevida
de 40 meses para pacientes com PCI < 12 e até duas metástases hepáticas e 27
meses para PCI ≥ 12 e três ou mais metástases hepáticas20.
467
2.5. Doença linfonodal

Estudos indicam a presença de metástases linfonodais em cerca de 15% dos
pacientes submetidos a hepatectomias por metástases colorretais. Embora esses
pacientes apresentem pior sobrevida, dados de estudos retrospectivos sugerem be-
nefício da resseção das metástases hepáticas quando os linfonodos envolvidos são
restritos ao pedículo hepático21,22. Adam et al. encontraram sobrevida em cinco
anos de 18% em pacientes submetidos à resseção de metástases hepáticas colorre-
tais e linfonodos comprometidos, comparado a sobrevida de 53% em cinco anos
quando não houve envolvimento de linfonodos. Nesse estudo, foi observado que,
quando os linfonodos comprometidos eram localizados em tronco celíaco e região
para-aórtica, a sobrevida em cinco anos foi nula, enquanto a sobrevida foi de 25%
nos pacientes com envolvimento de linfonodos do pedículo hepático23.
2.6. Volume hepático residual

O conceito de ressecabilidade nos dias atuais, portanto, diz menos respeito a
critérios relacionados ao envolvimento metastático hepático e mais à capacida-
de de resseção de toda a doença metastática hepática e extra-hepática, mantendo
a capacidade funcional do fígado no pós-resseção, preservando pelo menos dois
segmentos contíguos com inflow e outflow adequados, assim como drenagem bi-
liar apropriada24. O volume residual mínimo necessário pode variar, podendo ser
tão baixo quanto 20%-25% do volume de fígado residual ou maior que 0,5% do
peso corporal em pacientes com fígado normal, ou podendo ser maior que 0,8%
do peso corporal ou 40% do volume do fígado residual em pacientes intensamente
expostos à quimioterapia25-28. O volume residual esperado deve ser calculado no
pré-operatório por meio de cálculo da volumetria hepática. Em pacientes candida-
tos a hepatectomias maiores, em que o fígado residual previsto seja menor que os
limites preconizados, a cirurgia deve ser abandonada pelo risco elevado de insufi-
ciência hepática pós-operatória, ou medidas para otimização do volume hepático
devem ser empregadas.
2.7. Estratégias para otimização das taxas de resseção

Em pacientes com volume hepático residual insuficiente previsto para o pós-
-operatório, estratégias podem ser utilizadas para aumento volumétrico, aumenta-
do a taxa de pacientes que podem ser levados à resseção.
468
2.8. Embolização portal e de veias hepáticas
Embolização venosa portal (PVE), com intuito de promover crescimento he-
pático, foi inicialmente descrito pelo cirurgião japonês Masatochi Makuuchi29. O
procedimento consiste no bloqueio sanguíneo portal para o lobo hepático a ser
ressecado, determinando redirecionamento do fluxo sanguíneo para o fígado não
embolizado e consequente hipertrofia compensatória, proporcionando menores
taxas de insuficiência hepática pós-operatória (figura 2). Desde a sua descrição ini-
cial em 1990, PVE vem sendo cada vez mais utilizada, permitindo a realização de
hepatectomias extensas, onde o fígado residual apresentaria volume marginal ou
insuficiente. Uma meta-análise avaliou os resultados de PVE em 1.088 pacientes.
Após quatro semanas da embolização portal, 930 pacientes (85%) apresentaram
suficiente crescimento hepático pós-procedimento e prosseguiram com a resseção.
Entre os pacientes submetidos à resseção hepática após PVE, mortalidade geral foi
de 2,2%, com 23 pacientes (2,5%) tendo apresentado insuficiência hepática tran-
sitória, e sete (0,8%), insuficiência hepática aguda e óbito30. Resultados oncológi-
cos similares são descritos em pacientes submetidos à PVE e à resseção de MHC
quando comparados a pacientes não submetidos à PVE, com sobrevida em cinco
anos não apresentando diferença estatisticamente significativa.
Figura 2 A, B e C. Lesões hepáticas em lobo direito do fígado.
A B C
Paciente candidato à trissegmetectomia hepática direita. Fígado residual insuficiente
469
Figuras 2 D e E. Volumetria hepática.
Volumetria hepática mostrando volume total do fígado de 1471cc e fígado residual futuro mostran-
do 21% do volume hepático total, incompatível com procedimento cirúrgico proposto.
470
Figuras 2 F e G. Embolização portal e controle tomográfico pós operatório.
Seta indicando embolização portal direita. Paciente apresentou crescimento adequado do volume
do fígado residual futuro, permitindo a realização de cirurgia proposta (trissegmentectomia hepá-
tica direita).
471
Pacientes sem crescimento suficiente do fígado residual após PVE podem ser
submetidos à embolização de veia hepática ipsilateral no intuito de obter cresci-
mento hepático adicional. Hwang descreveu os resultados de PVE e embolização
sequencial de veia hepática em pacientes com tumores hepatobiliares candidatos
à resseção cirúrgica. Antes da embolização portal, os pacientes nesse estudo apre-
sentaram volume hepático residual estimado de 33,9%, alcançando volume de
38,4% após PVE e 43,7% após embolização de veia hepática. Grau de hipertrofia
obtido foi de 13,3% após PVE e 28,9% após embolização hepática sequencial31.
Além da utilização da embolização de veia hepática como estratégia de ob-
tenção adicional de hipertrofia em casos de insucesso pós-embolização portal,
algumas séries têm relatado embolização portal e de veia hepática realizadas si-
multaneamente com grau de hipertrofia no volume hepático residual variando
entre 33% e 63%, podendo ser mais efetiva que a embolização portal isolada ou
embolização portal e de veia hepática sequencial32-35.
Alguns pacientes com doença hepática metastática multifocal não apresentam
possibilidade de resseção de suas lesões em um único procedimento cirúrgico,
necessitando de cirurgia hepática em dois estágios. Nessa estratégia, o procedi-
mento cirúrgico inicial visa à resseção do máximo possível de lesões, deixando as
lesões residuais para abordagem em um segundo procedimento, após regeneração
hepática. Frequentemente, esses pacientes são submetidos a ressecções das lesões
do lobo hepático menos acometido (clareamento hepático), seguido por emboli-
zação portal contralateral e posterior resseção do lobo atrófico embolizado, após
hipertrofia do lobo “clareado”, em geral três a quatro semanas após a embolização.
2.9. Hepatectomia em dois estádios

Em 2000, Adam et al. descreveram a primeira série de pacientes com metásta-
ses hepáticas colorretais irressecáveis tratados com a estratégia de hepatectomia
em dois estádios. Nessa estratégia, empregada em pacientes em que as metástases
hepáticas seriam irressecáveis em uma única cirurgia (figura 3), é realizada uma
primeira cirurgia onde as lesões localizadas em um dos lados do fígado seriam res-
secadas, habitualmente o lobo menos envolvido pelas metástases (figura 4). Após
um período de regeneração hepática, habitualmente após embolização portal (fi-
gura 5), o segundo tempo cirúrgico complementar seria realizado para tratamento
das lesões residuais (figura 6). No trabalho de Adam et al., entre os 16 pacientes
avaliados, três apresentaram progressão de doença após a primeira cirurgia, não
completando o segundo estágio. Treze pacientes completaram os dois estágios,
sendo observada sobrevida em três anos de 35%36. Uma revisão sistemática anali-
sou 459 pacientes tratados com estratégia de hepatectomia em dois estágios. Entre
os 459 pacientes submetidos ao primeiro estágio, 349 (76%) foram submetidos à
embolização portal e 352 (77%) seguiram para o segundo tempo cirúrgico. Hepa-
tectomias maiores foram realizadas na grande maioria dos pacientes (84%), com
472
margens R0 obtidas em 75% dos casos. Mortalidade após o segundo estádio foi de
3%, com sobrevida mediana de 37 meses para os pacientes que completaram os
dois estágios. Ainda nessa revisão, é relatado que 107 pacientes (23%) não conse-
guiram completar os dois tempos cirúrgicos, em sua maioria, 88%, devido à pro-
gressão tumoral durante o intervalo entre a primeira e a segunda cirurgia37.
Figuras 3 A, B e C - Lesões hepáticas bilaterais.
A B C
Lesões hepáticas bilaterais poupando segmento VII e parcialmente o segmento VI e VIII.
Figuras 4 A, B e C - Primeiro estágio cirúrgico.
A B C
Clareamento hepático direito.
473
Figura 5. Embolização portal esquerda.
Cabeça de seta indicando porta esquerda ocluída; setas ramos portais apresentando “moldes de
cola” após embolização portal esquerda.
Figuras 6 A, B e C. Resultado após segundo estágio cirúrgico.
A B C
474
2.10. Associating liver partition and portal ligation for staged hepatectomy
– ALPPS
Recentemente, foi descrita uma variação da estratégia cirúrgica de hepatecto-
mia em dois estágios. Nessa abordagem, nomeada Associating Liver Partition and
Portal ligation for Staged hepatectomy – ALPPS, realiza-se a transecção hepática
in situ entre o futuro fígado remanescente e o fígado a ser ressecado, associada à
oclusão portal realizada previamente por meio de embolização portal ou por meio
de ligadura portal intraoperatória. A realização de ALPPS determina um cresci-
mento rápido e vigoroso do volume do futuro fígado remanescente, superior ao
observado com PVE isolada, permitindo um encurtamento no tempo necessário
para a segunda cirurgia, com a realização do segundo tempo cirúrgico entre uma
e duas semanas após o procedimento inicial e não quatro semanas, como na estra-
tégia de hepatectomia convencional em dois tempos38,39. Uma série franco-belga,
envolvendo 62 pacientes submetidos à ALPPS, observou crescimento de 48% do
fígado reminiscente futuro em 7,8 +/- 4,5 dias após a realização do primeiro tem-
po cirúrgico. A complementação do segundo tempo da estratégia foi realizada em
95,2% dos pacientes, porém com taxa de complicações maiores e óbitos de 40,3%
e 12,9%, respectivamente40.
Várias séries vêm mostrando resultados consistentemente elevados nas taxas de
crescimento volumétrico hepático e maior efetividade na realização da estratégia de
hepatectomia em dois estádios como um todo, mas igualmente mostrando taxas de
morbimortalidade superiores quando comparada à PVE isolada. Revisão sistemáti-
ca comparou os resultados de ALPPS versus PVE. Aumento no fígado remanescente
futuro foi de 76% para ALPPS e de 37% para PVE. Taxa de conclusão do segundo es-
tádio foi de 100% para ALPPS versus 77% para PVE, com morbidade e mortalidade
de 73% e 14% respectivamente, para ALPPS versus 59% e 7% para PVE41.
Mais recentemente, um estudo randomizado envolvendo 97 pacientes com
MHC e fígado remanescente futuro < 30% comparou as duas estratégias de forma
prospectiva. No braço dos casos submetidos à ALPPS, 92% dos pacientes comple-
taram o segundo estádio (44/48) versus 57% dos pacientes no braço PVE (28/48),
com taxas de morbidade e mortalidade similares. Importante salientar que, entre
os pacientes do grupo PVE, 13 (27%) não completaram o segundo estádio devido
a crescimento insuficiente do fígado remanescente futuro, sendo 12 (92%) deles
submetidos à ALPPS de resgate, resultando em hipertrofia adicional e comple-
mentação do segundo tempo cirúrgico42.
Apesar de os dados desse estudo mostrarem maior efetividade de ALPPS quan-
do comparada à embolização portal em relação a conclusão da estratégia em dois
estágios, com taxas similares de morbimortalidade, não há ainda uma definição es-
tabelecida acerca de quais pacientes devam se inicialmente abordados por ALPPS
e não PVE ou PVE e embolização de veias hepáticas. Guiu et al. avaliaram os resul-
tados em segurança e efetividade de pacientes submetidos à deprivação hepática
475
extendida, consistindo em embolização portal associada à embolização de veias

hepáticas direita e média em pacientes com fígado futuro residual menor que 25%.
No sétimo dia pós-embolização, foi observado um crescimento volumétrico de
53,4% no fígado residual futuro. Associado a esse crescimento volumétrico, tam-
bém foi observado um aumento da função do fígado residual em 65,7% (+/-16%)
igualmente no sétimo dia43. Esses dados podem indicar que um crescimento hepá-
tico similar ao obtido com ALPPS pode ser conseguido com deprivação hepática,
como também uma possibilidade de realização mais precoce do segundo estádio
da estratégia em dois tempos, não havendo, no entanto, estudo comparativo entre
as duas estratégias.
Com os critérios tradicionalmente adotados para indicação de resseção de
MHC, somente cerca de 10% dos pacientes seriam candidatos à cirurgia. Utilizan-
do critérios atuais, associados às técnicas descritas acima para aumento do volume
hepático residual e realização de cirurgia em dois tempos, cerca de 20% a 30% dos
pacientes com metástases hepáticas podem ser candidatos ao tratamento cirúrgi-
co, alcançando melhores resultados em sobrevida quando comparados a pacientes
tratados exclusivamente com quimioterapia44,45.
Embora ganho de sobrevida considerável tenha sido obtido com o desenvol-
vimento de esquemas quimioterápico mais efetivos, o maior benefício potencial
da utilização de quimioterapia se dá pela possibilidade de conversão de pacientes
inicialmente considerados irressecáveis em pacientes candidatos à resseção cirúr-
gica (figura 7).
Figuras 7 A, B e C. Lesões hepáticas bilaterais irressecáveis.
A B C
A - Seta indicando lesão em segmento I em contato com veia cava e veias hepáticas média e
esquerda; B - Seta indicando lesão segmento I em contato com a veia porta e veia cava, e cabeça
de seta mostrando lesão próxima ao pedículo portal anterior; C - Lesão segmento VI.
476
Figuras 7 D, E e F. Aspecto das lesões após quimioterapia.
D E F
D - Seta indicando lesão em segmento I apresentou resposta à quimioterapia com diminuição da

área de contato com veias hepáticas média e esquerda e a veia cava; E - Seta indicando lesão em
segmento I apresentou resposta à quimioterapia com diminuição da área de contato a veia porta, e
cabeça de seta mostrando diminuição desta e menor proximidade com o pedículo portal anterior.
F - Seta indicando diminuição da lesão no segmento VI.
Figuras 7 G, H e I. Tomografia 3 anos após ressecção cirúrgica

(segmentectomias hepáticas).
G H I
477
Uma série envolvendo 1.439 pacientes com MHC, acompanhados em uma

mesma instituição entre 1988 e 1999, descreveu os resultados do manejo cirúrgico
de suas metástases. 335 pacientes (23%) foram considerados inicialmente resse-
cáveis e submetidos a tratamento cirúrgico upfront. Os demais, 1.104 pacientes
(77%), foram considerados irressecáveis, sendo tratados com quimioterapia ba-
seada em 5-flouracil em combinação com oxaliplatina e/ou irinotecano. Entre os
pacientes inicialmente irressecáveis, 138 (12,5%) apresentaram resposta suficiente
à quimioterapia que permitiu resseção de suas metástases hepáticas. Sobrevida em
cinco e dez anos de 33% e 23%, respectivamente, foi encontrada e, embora tenha
sido menor que a sobrevida observada nos pacientes inicialmente ressecáveis (48
% e 30% para cinco e dez anos), os resultados foram melhores que os relatados em
pacientes tratados com quimioterapia exclusiva46.
Uma revisão sistemática envolvendo dez estudos com um total de 1.886 pacien-
tes considerados irressecáveis encontrou taxa de resposta objetiva variando entre
43% e 79% em pacientes submetidos a regimes quimioterápicos, tais como Folfox,
Folfiri, Folfoxiri, Folfirinox e cetuximabe. Um total de 426 pacientes (22,5%) foram
submetidos a cirurgias macroscopicamente curativas, com uma taxa de mortalida-
de e morbidade de 0,5% e 32%, respectivamente. Mediana de sobrevida global foi
de 45 meses com 19% livres de recorrência47.
Pacientes com MHC irressecáveis devem ser expostos à quimioterapia. Aqueles
em que seja aventada a possibilidade de resseção pós-quimioterapia devem ser
expostos ao esquema quimioterápico mais ativo possível e pelo menor número de
ciclos possíveis, até a obtenção de resposta que permita a resseção.
A resposta à quimioterapia que permita conversão das MHC irressecáveis em
passíveis de resseção, se dá, em geral, na primeira linha de tratamento quimioterá-
pico. Uma série envolvendo 1.104 pacientes com MHC irressecáveis submetidos à
quimioterapia relatou que, dos 138 pacientes que se tornaram ressecáveis, 77% o
fizeram durante a primeira linha de tratamento, com apenas 14% após a segunda
linha e 9% após a terceira linha de quimioterapia48.
Devido a alterações no parênquima hepático, morbidade pós-operatória é rela-
cionada ao número de ciclos de quimioterapia. Karoui et al. avaliaram 67 pacientes
submetidos a hepatectomias maiores por MHC e avaliaram o impacto da quimio-
terapia na morbidade pós-operatória. Nesse estudo, 45 pacientes foram subme-
tidos à quimioterapia pré-operatória, enquanto 22 foram submetidos à cirurgia
isolada. Complicações pós-operatórias ocorreram em 37% dos pacientes com QT
versus 13,6% no grupo controle (p = 0.03). Insuficiência hepática ocorreu em cinco
pacientes do grupo submetido à quimioterapia, tendo esses pacientes sido expos-
tos a uma média de 15 ciclos de quimioterapia. Ao exame histopatológico quatro
desses pacientes apresentavam esteatose envolvendo mais de 50% dos hepatócitos.
Dilatação sinusoidal com atrofia de hepatócitos e/ou necrose foi observada em
49% dos pacientes submetidos à quimioterapia, enquanto 25% no grupo controle.
478
A incidência de complicações foi relacionada ao número de ciclos de quimiote-
rapia. Pacientes não submetidos à quimioterapia apresentaram complicações em
13,6% dos casos. Pacientes submetidos a menos de 5 ciclos apresentaram compli-
cações em 19% dos casos. Pacientes expostos a seis a nove ciclos apresentaram taxa
de complicação de 45,4%, enquanto aqueles que receberam mais de dez ciclos de
quimioterapia apresentaram complicações em 61,5%49.
Kishi et al. avaliaram 214 pacientes com MHC submetidos à quimioterapia à
base de oxaliplatina +/- bevacizumabe pré-resseção hepática. Resposta patológi-
ca, injuria sinusoidal e incidência de insuficiência hepática pós-operatória foram
avaliadas de acordo com o número de ciclos de quimioterapia. Pacientes com ≤ 8
ciclos de quimioterapia apresentaram injúria sinusoidal em 40 de 157 pacientes
avaliados (26%), enquanto, nos pacientes com ≥ 9 ciclos de quimioterapia, essa
incidência foi de 42% (26 de 62 pacientes). Insuficiência hepática pós-operatória
foi igualmente mais incidente no grupo com quimioterapia mais longa, presente
em 11% dos casos versus 4% (p = 0.031) nos pacientes com ≤ 8 ciclos de quimiote-
rapia. Um curso mais longo de quimioterapia pré-operatória, por outro lado, não
se relacionou com resposta patológica maior (resposta completa ou > 50%), 57%
versus 55% para pacientes com curso mais curto de quimioterapia (p = 0.738)50.
2.11. Metástases hepáticas sincrônicas

Três estratégias são possíveis no manejo das metástases hepáticas colorretais
sincrônicas: a abordagem tradicional, iniciando com a resseção do tumor primá-
rio, seguida de quimioterapia e resseção hepática em fase posterior (abordagem
colorretal primeiro); a abordagem combinada ou simultânea, em que o tumor
primário e a doença hepática metastática são ressecados em um mesmo proce-
dimento; e, finalmente, a abordagem reversa (liver first), na qual o tratamento é
iniciado por quimioterapia, seguido por abordagem das lesões hepáticas e, então,
pelo tumor primário em uma etapa posterior51.
Tradicionalmente, os pacientes com metástases hepáticas sincrônicas seriam
submetidos à resseção de seus tumores colorretais e hepáticos em tempos distin-
tos. Devido a preocupações sobre a progressão do tumor primário e consequentes
complicações, como sangramento, obstrução e perfuração intestinal, na estraté-
gia clássica, os tumores colorretais primários seriam ressecados no início, seguido
por quimioterapia, sendo as metástases hepáticas ressecadas posteriormente. Essa
sequência de tratamento proporcionaria o controle inicial do tumor primário, eli-
minando a fonte de metástases futuras e o risco de cirurgia urgente relacionada a
complicações do tumor durante o curso da quimioterapia. Adicionalmente, per-
mitiria uma melhor seleção dos pacientes, de forma que os pacientes que apre-
sentassem progressão da doença após a resseção do primário seriam poupados de
cirurgias hepáticas desnecessárias.
479
Avanços recentes na quimioterapia sistêmica, com a incorporação de quimio-

terapia baseada em fluorouracil/leucovorin, oxaliplatina, irinotecano e a adição de
bevacizumabe ou cetuximabe às combinações mencionadas, têm resultado em ta-
xas de resposta de até 82% e controle da doença de 85% em estudos clínicos pros-
pectivos, tanto no tumor primário quanto nas metástases hepáticas, resultando em
infrequentes complicações em tumores primários não ressecados52-55. Poultsides et
al., por exemplo, analisaram a frequência das intervenções necessárias para paliar
tumores primários colorretais (CCR) metastáticos que receberam quimioterapia
como tratamento inicial. Entre os 233 pacientes estudados, 217 (93%) nunca ne-
cessitaram de paliação cirúrgica e 213 (89%) nunca foram submetidos a qualquer
tratamento sintomático direto para seu tumor primário56.
Pacientes submetidos a ressecções dos seus tumores primários, por outro lado,
podem apresentar taxas de complicações significativas. Um estudo randomizado
comparando colectomia aberta versus laparoscópica em 1.082 pacientes com cân-
cer de cólon encontrou taxa de complicações gerais de 21%, falha anastomótica em
3% e reintervenção em 7% dos pacientes57. Assim, a abordagem cirúrgica inicial do
tumor primário pode determinar uma taxa de complicações pós-operatórias supe-
rior à taxa de complicações relacionadas à presença do tumor primário deixado in
situ e tratado inicialmente com quimioterapia. Essas possíveis complicações cirúr-
gicas associadas ao estado de imunodeficiência pós-operatória podem impedir ou
retardar significativamente o início da quimioterapia, resultando em progressão e
perda da possibilidade de abordagem cirúrgica curativa das metástases hepáticas,
como ilustrado no estudo LiverMetSurvey, em que apenas 30% dos pacientes tra-
tados com a abordagem tradicional foram capazes de se submeter a ressecções co-
lorretais e hepáticas, enquanto 80% dos pacientes submetidos à abordagem inicial
hepática concluíram as duas etapas cirúrgicas58.
A maioria dos pacientes com metástases colorretais terá o seu desfecho clínico
relacionado às metástases hepáticas, tornando a abordagem do fígado uma prio-
ridade. Nessa estratégia, em que o fígado é tratado na etapa inicial (liver first ou
abordagem reversa), quimioterapia neoadjuvante altamente eficaz é administrada
objetivando controle das MHC e do tumor primário, otimizando as chances de
uma resseção hepática curativa e permitindo posterior resseção do tumor primá-
rio, especialmente no câncer retal, quando a quimiorradioterapia é necessária.
Mentha et al. descreveram essa abordagem pela primeira vez em 200659. Em seu
estudo, 20 pacientes com câncer de cólon (nove pacientes) ou reto (11 pacientes) e
metástases hepáticas sincrônicas foram tratados utilizando essa estratégia. Os pa-
cientes receberam entre dois e seis ciclos quimioterapia à base de 5-fluorouracil, oxa-
liplatina e/ou irinotecano antes da resseção hepática. A cirurgia do tumor primário
foi realizada dentro de três a oito semanas após a resseção hepática ou a conclusão da
radioterapia. Dezesseis pacientes (80%) concluíram o tratamento com resseção das
480
lesões hepáticas e subsequente remoção do primário colorretal, com sobrevida em
um, dois, três e quatro anos de 100%, 93%, 81% e 61%, respectivamente.
Alguns grupos propuseram a resseção simultânea da doença hepática primá-
ria e metastática. Essa estratégia eliminaria a necessidade de dois procedimentos
cirúrgicos, resultando em menor trauma cirúrgico/anestésico, com consequente
menor período de imunossupressão pós-operatória e redução do tempo total de
internação e custos. Apesar dos possíveis benefícios dessa estratégia, a maior com-
plexidade envolvida na realização de dois procedimentos cirúrgicos simultanea-
mente implicaria maior complexidade e possivelmente maior morbimortalidade,
necessitando de seleção adequada de pacientes, bem como equipes cirúrgicas trei-
nadas para abordar ambos os tumores primários e as lesões hepáticas.
Apesar dos benefícios teóricos inerentes a cada uma das abordagens, não há
estudo prospectivo randomizado que compare a abordagem simultânea ou em
tempos separados. Estudos retrospectivos comparando essas estratégias geralmen-
te envolvem vieses de referência, institucional e de seleção de pacientes (diferentes
perfis clínicos, diferentes graus de envolvimento hepático e localização não ho-
mogênea de tumores primários – cólon versus reto), tornando os resultados não
homogêneos e difícil de interpretação em seu conjunto.
Um estudo multi-institucional envolvendo 1.004 pacientes tratados para MHC
sincrônicas comparou a abordagem em estádios e simultânea. Abordagem simul-
tânea foi realizada em 329 (33%) pacientes. Os pacientes nesse grupo realizaram
mais frequentemente ressecções hepáticas menores (n = 251; 76,2%) em compa-
ração aos pacientes abordados em tempos distintos, seja o tempo inicial colorretal
(n = 397; 61,4%), seja o hepático (n = 18; 64,2%) (p < 0.001). Pacientes com doença
hepática bilateral, apresentando maior número de metástases e submetidos a he-
patectomias maiores, foram tratados predominantemente por abordagem em dois
estádios, com 647 (64,4%) inicialmente tratando o tumor primário e 28 (2,8%)
abordando as lesões hepáticas no primeiro tempo cirúrgico. Pacientes submetidos
à abordagem liver first, por sua vez, apresentavam mais frequentemente tumores
primários retais (n = 15; 53,6%) e eram mais propensos a terem doença bilateral
(p < 0.05). Os autores não encontraram diferença na morbidade e na mortalidade
em 90 dias entre hepatectomias estagiadas e simultâneas, mesmo considerando
pacientes submetidos à resseção hepática maior (p > 0.05). A taxa de recorrência
e sobrevida em cinco anos foram semelhantes quando comparadas às abordagens
tradicionais, liver first ou simultânea (p = 0,526)60.
Kelly et al. publicaram uma revisão em que 18 estudos e 3.605 pacientes foram
incluídos. Entre estes, 2.439 (67,7%) tiveram o tumor colorretal ressecado no pri-
meiro tempo, 133 (3,7%) tiveram as lesões hepáticas ressecadas no tempo inicial e
1.033 (28,6%) tiveram ressecções simultâneas. Não houve, nessa revisão, diferença
significativa entre os três grupos em relação à sobrevida global, mortalidade em
30 dias ou quanto ao número médio de complicações nas três modalidades de
481
abordagens cirúrgicas. Para grupo colorretal, como cirurgia inicial, a taxa de com-
plicações globais (incluindo o tempo de resseção do tumor primário e resseção
hepática posterior) foi de 29,3% (n = 489), sendo sepse respiratória e derrame
pleural em 12,2%, fístula biliar em 7,9% e coleção/abscesso abdominal em 5,9%.
A taxa de complicações do grupo cirurgia simultânea foi de 30,7% (n = 294), com
os tipos de complicações mais comuns sendo coleção/abscesso intra-abdominal
em 9,8%, infecção da ferida operatória em 7,8% e sepse de origem respiratória/
derrame pleural em 6,8%61.
Uma meta-análise mais recente igualmente não encontrou diferenças estatis-
ticamente significativas relacionadas à segurança e à eficácia entre os grupos de
tratamento simultânea ou em dois tempos, com sobrevida em longo prazo seme-
lhante nas duas estratégias. Houve uma tendência, no entanto, para mais doença
bilobar ou hepatectomia maiores no grupo de cirurgia em dois tempos, com tem-
po médio de internação hospitalar seis dias a menos na abordagem simultânea62.
Embora não haja dados disponíveis baseados em estudos prospectivos, as in-
formações de estudos retrospectivos indicam que não há uma estratégia claramen-
te superior às demais, não sendo possível uma abordagem única ou preferencial
para pacientes com tumores colorretais e metástases sincrônicas. Pacientes com
metástases hepáticas sincrônicas e tumores primários colorretais devem ter seus
casos discutidos em reunião multidisciplinar, e o tratamento planejado de acordo
com suas características clínicas, como idade, performance status e comorbidades,
além de características tumorais, como localização (cólon versus reto), característi-
cas das metástases hepáticas, potencial de ressecabilidade e necessidade de terapia
neoadjuvante.
2.12. Potenciais estratégias de tratamento

Pacientes com doença primária e metastática facilmente ressecáveis são inicial-
mente tratados com quimioterapia e considerados para resseção sincrônica.
Pacientes com doença hepática extensa, necessitando de hepatectomias maio-
res, são inicialmente tratados com quimioterapia, sendo, em seguida, submetidos à
resseção hepática, deixando o tumor primário como último procedimento, prece-
dido de quimiorradioterapia quando indicado.
Pacientes com tumor retal localmente avançado e metástases hepáticas facil-
mente ressecáveis são tratados primeiro com quimiorradioterapia e depois com
resseção cirúrgica sincrônica.
Pacientes com doença hepática irressecável e sem potencial de conversão são
tratados com quimioterapia paliativa. Resseção pode ser indicada na dependên-
cia de: presença de sintomas, performance status e comorbidades, localização do
tumor, porte da cirurgia e necessidade ou não de colostomia definitiva. A decisão
deverá ser individualizada para cada caso.
482
2.13. Tratamento sistêmico
A quimioterapia sistêmica pode ser indicada em pacientes com CRC e metás-
tases hepáticas como um tratamento exclusivamente paliativo ou como parte inte-
grante de um tratamento multimodal naqueles candidatos ao tratamento local das
metástases. A importância do tratamento multidisciplinar fica evidente quando se
observa a melhora significativa no resultado do tratamento do câncer colorretal
metastático (CRCm) nos últimos 15 anos, atribuída em grande parte à evolução
das técnicas cirúrgicas, à maior indicação de ressecções e a protocolos de quimio-
terapia mais eficazes, com potencial inclusive de conversão de lesões previamente
não ressecáveis em ressecáveis. A quimioterapia não deve ser utilizada como trata-
mento exclusivo em pacientes com doença ressecável, uma vez que a sobrevida em
cinco anos com tratamento sistêmico exclusivo é de aproximadamente 10%, bem
inferior ao obtido em séries cirúrgicas (aproximadamente 40%).
Alguns fatores clínicos e anatômicos influenciam na indicação e na estratégia
de tratamento (quimioterapia pré versus pós-operatória e escolha do protocolo).
Performance status do paciente e tempo de surgimento da metástase (sincrônicas
ou metacrônicas) são características clínicas que devem ser observadas. Fatores
anatômicos, como volume de doença e relação desta com as estruturas vasculares,
influenciam na ressecabilidade e, portanto, também no tratamento. A discussão da
estratégia de tratamento, sempre que possível, deve ser feita dentro de um grupo
multidisciplinar experiente.
2.14. Quimioterapia perioperatória

O emprego da quimioterapia neoadjuvante em pacientes com metástases he-
páticas se justifica não apenas pelo potencial de tornar lesões primariamente ires-
secáveis ou limítrofes em ressecáveis, como também permitir uma melhor seleção
dos pacientes a partir do conhecimento da biologia da doença, sobretudo nas le-
sões sincrônicas. Não há consenso sobre o melhor regime, melhor sequenciamento
entre cirurgia versus tratamento sistêmico e critérios de elegibilidade para terapia
neoadjuvante, sendo recomendada discussão multidisciplinar para definição da
melhor estratégia de tratamento para cada paciente.
A indicação de quimioterapia neoadjuvante baseia-se principalmente nos
resultados do estudo de fase III conduzido pelo European Organization for Re-
search and Treatment of Cancer (EORTC), o EPOC trial. Tal estudo comparou
abordagem cirúrgica versus quimioterapia perioperatória (seis ciclos de FOLFOX4
pré-operatórios seguidos de cirurgia e seis ciclos de FOLFOX4 pós-operatórios)
em pacientes com metástases hepáticas ressecáveis não expostos previamente à
oxaliplatina. Apesar de taxas de ressecabilidade semelhantes nos dois grupos
(aproximadamente 83%), o número de laparotomias não terapêuticas foi superior
no braço dos pacientes operados primariamente (11% versus 5%). Houve maior
483
incidência de complicações pós-operatórias no grupo que recebeu quimioterapia

(25% versus 16%), entretanto a mortalidade pós-operatória foi semelhante nos
dois grupos63. Atualização mais recente do estudo com follow-up mediano de 8,5
anos não evidenciou diferença estatisticamente significativa na sobrevida livre de
progressão em cinco anos entre as diferentes abordagens (38% no braço exposto à
quimioterapia versus 30% nos pacientes operados primariamente, [HR] 0.81, p =
0.068), entretanto, quando excluídos os pacientes inelegíveis à cirurgia, a diferença
se tornou relevante do ponto de vista estatístico64.
Em metástases metacrônicas em pacientes que tenham concluído tratamento ad-
juvante baseado em fluoropirimidina e oxaliplatina há menos de 12 meses, o proto-
colo Folfiri (5-fluorouracil, leucovorin, irinotecano) passa a ser a opção preferencial.
Ainda que não haja estudo com esse esquema no cenário neoadjuvante, extrapo-
lação de estudos de primeira linha paliativa com desfechos semelhantes ao Folfox
suportam também seu uso em pacientes com perspectiva de metastasectomia.
Também com objetivo de identificar o melhor tratamento no cenário de doença
hepática primariamente ressecável, o estudo de fase III New EPOC falhou ao tentar
comprovar benefício da adição de anti-EGFR ao tratamento perioperatório para pa-
cientes KRAS selvagem. Nesse estudo, 272 pacientes foram randomizados para rece-
ber Folfox com ou sem a adição de cetuximabe. Em sua atualização mais recente, o
grupo submetido a tratamento com cetuximabe permaneceu com pior sobrevida li-
vre de progressão quando comparado ao grupo controle (15,5 versus 22,2 meses)65, 66.
Em pacientes considerados inicialmente irressecáveis, a busca por maiores ta-
xas de resposta visando à sua conversão para ressecabilidade leva ao uso de regi-
mes de tratamento mais intensos sempre que possível, entretanto, esse objetivo
é de fato alcançado em apenas 12% a 33% dos pacientes. Apesar da alta variação
entre os resultados dessas análises em diferentes estudos (traduzidas possivelmen-
te por diferentes definições de doença ressecável/irressecável, além da expertise
dos cirurgiões oncológicos envolvidos), a quimioterapia associada ao tratamento
cirúrgico parece refletir em aumento de sobrevida em comparação a tratamento
sistêmico apenas. Até o momento, não existem estudos prospectivos randomiza-
dos que esclareçam qual é o melhor regime de tratamento nesse cenário, e a es-
colha, portanto, acaba por se basear nos resultados de estudos com esquemas que
demonstraram altas taxas de resposta em pacientes com doença metastática.
Os esquemas terapêuticos para tratamento de conversão são baseados em po-
liquimioterapia e envolvem, em geral, associação de três ou quatro drogas – flu-
oropirimidina associada a oxaliplatina e/ou irinotecano com ou sem anticorpo
monoclonal.
Apesar de resultados conflitantes em diferentes estudos, maiores taxas de res-
posta e ressecabilidade demonstrados em algumas análises fazem do esquema Fol-
foxiri (5-fluorouracil, leucovorin, oxaliplatina, irinotecano) uma opção razoável
nesse cenário, sobretudo para pacientes jovens e/ou com bom estado geral67-69.
484
A adição de biológicos aos esquemas de quimioterapia visando à conversão
permanece incerta, entretanto parece aumentar as taxas de ressecabilidade nesses
pacientes. O favorecimento da adição de anti-EGFR (cetuximabe ou panitumu-
mabe) em pacientes sem mutação RAS/RAF e doença do cólon esquerdo baseia-
-se nos achados de estudos randomizados, como CRYSTAL e OPUS trial. Apesar
de limitações, ambos os estudos mostraram aumento nas taxas de ressecabilidade
cirúrgica das metástases hepáticas quando comparados à quimioterapia isolada
(de 3,7 para 7% e de 2,4 para 4,7%, respectivamente)70,71. O estudo fase II, CELIM,
por sua vez, randomizou pacientes com câncer colorretal com metástase hepática
irressecável para cetuximabe adicionado a Folfox seis ou Folfiri. Resposta objetiva
foi observada em 66 pacientes (62%) e resseção R0 foi possível em 36 pacientes
(34%) do total de 106 pacientes tratados72. No estudo prospectivo fase II POCHER,
43 pacientes com câncer colorretal com metástase hepática irressecável foram tra-
tados com 5 FU, leucovorin, oxaliplatina, irinotecano e cetuximabe. Resposta par-
cial foi observada em 79% dos pacientes, e resseção macroscópica completa em 26
pacientes (60%) dos 43 pacientes inicialmente não candidatos à cirurgia73.
Igualmente aos anti-EGFR, também a utilização de bevacizumabe nesse cená-
rio é controversa. Sua utilização tem maior importância em pacientes com doença
primária do cólon direito e RAS mutado, pacientes estes de pior prognóstico. No
estudo randomizado BECOME trial, pacientes com metástases hepáticas irresse-
cáveis em tumores com mutações no gene RAS foram randomizados para receber
Folfox + bevacizumabe versus quimioterapia apenas. Apesar de limitações, o estu-
do demonstrou maiores taxas de resposta objetiva (55% versus 37%) e ressecções
R0 (22% versus 5,8%) que acabaram por traduzir em ganhos de sobrevida livre
de progressão (9,5 versus 5,6 meses) e sobrevida global (27,5 versus 20,5 meses)74.
A expectativa de resposta patológica completa à quimioterapia é de 4% a 9%.
Mesmo pacientes com resposta radiológica completa devem ser ressecados, uma
vez que 83% destes têm tumor viável em suas peças cirúrgicas.
Ainda são necessários mais dados para avaliar o papel dos inibidores de che-
ckpoint (imunoterapia) em pacientes que serão submetidos à resseção de metásta-
ses hepáticas. O estudo Keynote 177 mostrou uma maior taxa de resposta e ganho
de sobrevida com imunoterapia (pembrolizumabe) em comparação à quimiotera-
pia em pacientes com CCRm com alta instabilidade de microssatélites (presente
em 5% dos pacientes com CCR estádio IV). Entretanto, um terço dos pacientes
apresentaram progressão de doença precoce no braço do pembrolizumabe, o que
traz uma preocupação no cenário de tratamento neoadjuvante e resseção de me-
tástases hepáticas75.
485
Tabela 1. Conversão (downstaging) em pacientes primariamente irressecáveis.
Taxa de resseção
Esquema de Taxa de conversão
Autor, ano N completa
tratamento
N % N %
Wein A, FU/leucovorin
53 9 17 6 11
2001 (LV)
FU/LV +
oxoliplatina
Adam R,
1114 (70%), 138 12,5 128 11,6
2004
irinotecano ou
ambos
Irinotecano/
NR NR 24 3,3
FU/LV
Delanoite T, Oxaliplatina/
795 NR NR 24 3,3
2005 FU/LV
Oxoliplatina/
NR NR 24 3,3
irinotecano
Albert S, Oxaliplatina/
42 17 40 14 33
2005 FU/LV
Irinotecano/
122 15 12 15 12
FU/LV
Falcone A,
2007 Oxaliplatina/
122 irinotecano/ 44 36 44 36
FU/LV
Barone C, Irinotecano/
40 13 33 13 33
2007 FU/LV
Oxaliplatina/
Ychou M,
34 irinotecano + 28 82 9 27
2007
FU/LV
Oxaliplatina/
Masi G,
196 irinotecano + 47 24 37 19
2009
FU/LV
486
2.15. Hepatotoxicidade e complicações cirúrgicas relacionadas aos
tratamentos pré-operatórios
A possibilidade de ocorrência de hepatotoxicidade relacionada aos quimiote-
rápicos e de complicações cirúrgicas relacionadas sobretudo aos antiangiogêni-
cos deve ser ponderada na definição da conduta, escolha dos regimes e tempo de
duração dos tratamentos nos pacientes com perspectiva de serem submetidos à
abordagem cirúrgica do fígado.
A quimioterapia pré-operatória possui relação já bem estabelecida com alte-
rações patológicas do parênquima hepático, sendo as principais: alterações vas-
culares e esteato-hepatite associada à quimioterapia. As alterações vasculares
sinusoidais ocorrem predominantemente após uso de regimes contendo oxalipla-
tina e simulam uma síndrome veno-oclusiva sinusoidal com presença de dilatação
sinusoidal associada à congestão e, eventualmente, fibrose perissinusoidal e oclu-
são venosa fibrótica. Em estádios mais avançados, podem evoluir com hipertensão
portal, ascite, hiperbilirrubinemia e até mesmo insuficiência hepática. Devido ao
aspecto azulado que essas alterações podem conferir ao fígado, essa condição é
também descrita como blue liver. Estudo que avaliou ocorrência de hepatotoxici-
dade em pacientes expostos a tratamento pré-operatório identificou tais alterações
vasculares nos sinusoides hepáticos em 51% dos pacientes expostos à quimotera-
pia. Destes, 77% haviam recebido oxaliplatina76.
Esteatose e esteato-hepatite (também conhecida como yellow liver) são mais
comumente associadas ao uso de regimes contendo irinotecano. Esteatose severa,
inflamação lobular e edema dos hepatócitos podem evoluir para fibrose hepática,
sobretudo em indivíduos obesos77.
Tais alterações aumentam significativamente o risco de sangramento periope-
ratório e insuficiência hepática no pós-operatório. Uma recente revisão sistemática
incluindo 788 pacientes submetidos à hepatectomia demonstrou maior morbida-
de e complicações cirúrgicas em pacientes com dilatação sinusoidal severa e este-
ato-hepatite. Nesse estudo, insuficiência hepática pós-operatória foi mais comum
nos pacientes com alterações sinusoidais severas78. Dados de diferentes estudos
sugerem que o risco de tais toxicidades está diretamente relacionada à duração
do tratamento e tempo de intervalo entre término da quimioterapia e cirurgia.
Duração do tratamento por mais de 12 semanas e intervalo até cirurgia inferior a
quatro semanas aumentam o risco de complicações pós-operatórias, necessidade
de reintervenções e internações prolongadas79.
De maneira geral, recomenda-se que o tratamento quimioterápico dure o sufi-
ciente para que se documente resposta, sem que se tenha prejuízo sobre o parên-
quima hepático – preferencialmente dois a três meses, não excedendo seis meses
(sobretudo nos pacientes em programação em dois tempos, em que a regeneração
hepática tem ainda mais importância).
487
Assim como a quimioterapia, o uso do antiangiogênico bevacizumabe associa-

do à quimioterapia, objetivando maiores taxas de resposta, também pode aumen-
tar o risco de complicações cirúrgicas. Apesar de sua adição a esquemas contendo
oxaliplatina ter o potencial de reduzir a incidência e severidade de danos aos si-
nusoides hepáticos, o uso de bevacizumabe está associado a eventos tromboem-
bólicos (2%), perfuração de alças (2%) e sangramento (2%). Entretanto, inúmeras
avaliações retrospectivas sugerem tratar-se de opção segura para pacientes em
programação de abordagem cirúrgica, desde que suspensos em intervalo adequa-
do. Devido à sua meia-vida longa (aproximadamente 20 dias), é recomendado que
a droga seja omitida do tratamento no mínimo 28 dias, mas preferencialmente de
seis a oito semanas antes da cirurgia80.
488
CCRm - Doença hepática exclusiva
Metástases potencialmente Metástases

ressecáveis ressecáveis
Doença grande volume Doença moderado volume Doença pequeno volume
KRAS KRAS KRAS KRAS Cirurgia

selvagem mutado selvagem mutado
exclusivamente hepática.
Folfox +/- Folfliri +/- Folfox/Capox Folfox/Capox

cetuximabe ou cetuximabe ou Folfoxiri +/- ou Folfiri +/-
panitumumabe panitumumabe bevacizumabe* bevacizumabe* Fluoropirimidina
+/- oxaliplatina
489
Cirurgia
Cirurgia
Folfox/Capox Fluoropirimidina Observação Folfox/Capox
Folfox – fluoracil em bolus, fluoracil infusional, leucovorin e oxaliplatina; Folfiri – fluoracil em

bolus, fluoracil infusional, leucovorin e irinotecano; Folfoxiri – fluoracil infusional, leucovorin, iri-
notecano e oxaliplatina; Capox – capecitabina e oxaliplatina.
Fluxograma 1. Tratamento para CCRm com doença metastática
Fonte: Diretrizes do grupo brasileiro de tumores gastrointestinais – Câncer de cólon.

2.16. Quimioterapia adjuvante após resseção de lesões hepáticas (pós-

operatória)
A melhor estratégia de tratamento pós-operatório não está bem definida, mas
a maior parte dos grupos recomenda completar seis meses de quimioterapia in-
cluindo o tempo de tratamento realizado no pós-operatório.
Não há um ganho de sobrevida evidente nos estudos que avaliam o uso de qui-
mioterapia pós-operatória, e a opção por esse tratamento deve ser individualizada.
O estudo japonês, JCOG0603, fase II/III, avaliou hepatectomia versus hepatecto-
mia seguida de Folfox por nove ciclos. Esse estudo mostrou ganho de sobrevida
livre de progressão para a adição de quimioterapia, com redução de risco de 37%
(HR = 0,63; IC de 95%: 0,45-0,89; p = 0.002), porém piora em sobrevida global (so-
brevida global em cinco anos de 69,5% para o braço cirurgia mais quimioterapia
versus 83% para cirurgia isolada)81.
Pacientes com doença metastática sincrônica tendem a receber quimioterapia
adjuvante quando não fazem tratamento pré-operatório ou como complementa-
ção deste. Pacientes com metástases metacrônicas, principalmente com uma so-
brevida livre de progressão longa, tendem a não receber tratamento adjuvante.
Não existe benefício estabelecido de esquemas com irinotecano, cetuximabe,
panitumumabe e bevacizumabe nesse cenário, e essas drogas não estão indicadas.
Nesse contexto, quando há indicação de tratamento, os protocolos de escolha
são Capox ou Folfox, que, conforme dito previamente, demonstraram atividade
em doença micrometastática.
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493
LESÕES CÍSTICAS DO PÂNCREAS
Viviane Amorim
Rinaldo Gonçalves
16
Brian Silvestre
Vinícius Galvão
494
1. INTRODUÇÃO
A detecção de lesões císticas pancreáticas (LCP) tem se tornado cada vez mais
frequente em função da sofisticação e aperfeiçoamento dos exames de diagnósti-
co por imagem, em especial por tomografia computadorizada (TC) e ressonân-
cia magnética (RM). A taxa de incidência relatada de LCPs é 24,3% na autópsia1.
Estima-se, ainda, que até 19% das RMs e 2% das TCs de pacientes submetidos a
exames de imagem de rotina evidenciam cistos pancreáticos2,3. Sua prevalência
aumenta com a idade. Uma revisão de RMs realizadas para indicações não pan-
creáticas em pacientes com mais de 70 anos mostrou uma incidência de 40% de
cistos pancreáticos incidentais4. Embora muitas LCPs detectadas incidentalmente
sejam consideradas benignas, especialmente as de pequenas dimensões, elas têm o
potencial de se tornarem malignas1.
A avaliação acurada de uma LCP requer a análise morfológica da lesão, da sua
localização e das características do próprio paciente, como história clínica, idade e
o sexo. TCs com protocolo pancreático dedicado e RMs, incluindo as sequências
de colangiopancreatografia (CPRM), são indicados nesses pacientes1,5,6. Em geral,
a RM/CPRM é o método de escolha para a avaliação dos pacientes com LCP, uma
vez que é mais sensível na identificação da comunicação entre uma LCP e o sis-
tema ductal pancreático e da presença de nódulo mural ou de septações1,5. Além
disso, a RM/CPRM é muito sensível para identificar se há uma única ou múltiplas
LCPs, sendo que esta última favorece o diagnóstico de neoplasia mucinosa papilar
intraductal (IPMN) multifocal de ductos secundários1,5,6. Deve-se levar em con-
sideração, ainda, que pacientes com LCP podem requerer acompanhamento de
imagem por toda a vida. Isso é importante, pois a exposição repetida à radiação
ionizante após a TC aumenta o risco de malignidade5. Por outro lado, os focos de
calcificação, muitas vezes presentes nesse tipo de lesão, são mais bem identificados
pela TC5. Porém, embora a TC e a RM possam caracterizar com sucesso os cistos
em grande número de pacientes, em alguns casos pode haver sobreposição das
características morfológicas das lesões, impedindo o diagnóstico. Nesses casos, a
ultrassonografia endoscópica (USE) com aspiração por agulha fina pode auxiliar
no diagnóstico, uma vez que, além da avaliação da imagem ultrassonográfica, tor-
na-se possível a análise do conteúdo aspirado do cisto, aumentando a diferencia-
ção entre cistos benignos ou malignos5.
495
Cada caso deve ser avaliado individualmente, aventando as hipóteses mais

prováveis, reconhecendo que nem sempre é possível estabelecer um diagnóstico
definitivo. O intuito é identificar a pequena minoria de cistos com câncer invasivo
precoce ou displasia de alto grau e prever aqueles que poderão desenvolvê-los no
futuro, a fim de se definir o manejo clínico. A ressecção cirúrgica em tempo ade-
quado pode reduzir a mortalidade por adenocarcinoma pancreático. No entanto, a
ressecção cirúrgica para cistos pancreáticos está associada a taxas significativas de
morbidade e alguma mortalidade.
2. APRESENTAÇÃO DAS PRINCIPAIS LESÕES CÍSTICAS

PANCREÁTICAS
As LCPs são inúmeras, conforme definição e classificação de acordo com
critérios da Organização Mundial de Saúde (tabela 1). Contudo, pseudocistos,
cistoadenomas serosos, neoplasias císticas mucinosas, IPMNs e tumor sólido
pseudopapilar são mais frequentemente encontrados na prática clínica, sendo res-
ponsáveis por mais de 90% dos casos7.
Tabela 1. Classificação das lesões císticas pancreáticas.
Neoplásico epitelial Não neoplásico epitelial
Neoplasia intraductal mucinosa papilar

Neoplasia mucinosa cística
Cistoadenoma seroso
Cisto linfoepitelial
Cistoadenocarcinoma seroso
Cisto mucinoso não neoplásico
Tumor neuroendócrino cístico
Cisto entérico
Cistoadenoma de células acinares
Cisto de retenção/cisto disontogenético
Carcinoma de células acinares císticas
Cisto da parede duodenal periampular
Neoplasia sólida pseudopapilar
Cisto endometrial
Cisto epidermoide esplênico acessório
Cisto congênito (em síndromes de
Hamartoma cístico
malformação)
Teratoma cístico (cisto dermoide)
Adenocarcinoma ductal cístico
Pancreatoblastoma cístico
496
Neoplasia epitelial metastática cística
Neoplásico não epitelial Não neoplásico não epitelial
Neoplasia benigna não epitelial (por

exemplo, linfangioma) Pseudocisto associado à pancreatite
Neoplasias malignas não epiteliais (por Cisto parasitário
exemplo, sarcomas)
A história e os dados clínicos são fundamentais na discriminação das LCPs. A

maioria dos cistos pancreáticos detectados incidentalmente são neoplasias císticas e os
pacientes assintomáticos são menos propensos a ter pseudocistos7. Os cistos sintomáti-
cos usualmente se manifestam com dor abdominal. Icterícia ou pancreatite recorrente
geralmente indicam que a lesão está em comunicação com o sistema ductal pancreáti-
co ou obstruindo o ducto pancreático ou biliar. Pacientes com neoplasias císticas mais
avançadas podem apresentar sintomas semelhantes aos do câncer pancreático (como
dor, perda de peso, icterícia). Os pseudocistos geralmente ocorrem após episódio de
pancreatite aguda ou trauma abdominal ou podem desenvolver-se insidiosamente no
contexto de pancreatite crônica. Ainda relacionado aos dados clínicos, os dados epide-
miológicos de sexo e idade são essenciais para o raciocínio diagnóstico7.
A detecção da presença ou não de comunicação entre uma LCP e o ducto pan-
creático principal é fundamental na diferenciação das LCPs e se tornou mais efi-
caz com as sequências de CPRM1-3,5,8,9. A neoplasia intraductal mucinosa papilar
(IPMN) e o pseudocisto são as duas lesões císticas pancreáticas que potencialmen-
te demonstram uma comunicação com o sistema ductal pancreático3,9.
Quanto à morfologia, as LCPs podem ser classificadas em quatro categorias6,7:

1) Cisto unilocular (um cisto sem septos ou componente sólido) – lesões co-
muns: pseudocisto, IPMN e cistoadenoma mucinoso; lesões incomuns: cistoa-
denoma seroso (variante oligocística), cistos epiteliais não neoplásicos e tumor
neuroendócrino cístico;
2) Lesão microcística (coleção de microcistos, com ao menos seis comparti-
mentos, medindo até 2cm cada) – cistoadenoma seroso (variante policística);
3) Lesão macrocística (cisto multilocular com menos compartimentos, cada com-
partimento maior que 2cm) – cistoadenoma mucinoso, IPMN e cisto linfoepitelial;
4) Cisto com componentes sólidos – neoplasia mucinosa cística (NMC – cis-
toadenoma mucinoso e cistoadenocarcinoma mucinoso), IPMN, tumor sóli-
do pseudopapilar (TSP) e neoplasias sólidas apresentando degeneração cística
(adenocarcinoma e tumores neuroendócrinos).
497
Figura 1. 1A, B e C. Pseudocisto com conteúdo heterogêneo, formando nível

líquido nas imagens ponderadas de RM em T2 e T2FS, hipointenso em T1FS.
1D. Após a administração do meio de contraste, nota-se realce parietal pelo
meio de contraste, mais bem observado com a técnica de subtração
Figuras 2 A e B. Cistoadenoma seroso apresentando-se como lesão

hipodensa de contornos lobulados e com focos de calcificação central na
TC sem contraste, demonstrando realce heterogêneo pós-contraste. 2 C
e D. A lesão é mais bem caracterizada como cística na RM, sequência T2,
apresentando múltiplos finos septos que correspondem às áreas captantes
do meio de contraste. A lesão tem padrão atípico, com áreas microcísticas
e áreas macrocísticas.
498
Figuras 3 A a F. Cistoadenoma seroso em dois pacientes distintos (Paciente 1: A,
b e C - Paciente 2: D, E e F). Em ambos os casos observa-se lesão de contornos
lobulados, com múltiplos finos septos formando microcistos e cicatriz central
(imagens de RM ponderadas em T2: A, B, D e E). Além dos septos, a cicatriz
central apresenta realce pelo meio de contraste (T1FS pós-contraste: C e F).
Figura 4. Cistoadenoma mucinoso caracterizado por lesão cística de contorno

lobulado, com finos e raros septos, apresentando conteúdo homogêneo nas
imagens de RM pesadas em T2 (A e B). Nas imagens T1FS pós-contraste, há
discreto realce parietal, sem evidência de nódulos murais captantes.
499
Figura 5. IPMN de ducto primário caracterizado por dilatação focal cística e

lobulada do ducto pancreático principal, evidenciada pela RM nas sequências
de T2 (A) e colangiográfica (B). Nas sequências T1FS pós-contraste (C e D), não
se evidencia componente sólido captante de contraste.
Figura 6. IPMN de ducto secundário. Imagens de RM em T2 (A e B) evidenciando

lesão cística de contornos lobulados na porção distal do corpo pancreático. Na
imagem colangiográfica (C), é possível observar a proximidade com o ducto
pancreático principal. A comunicação com o ducto pancreático principal fica
bem evidenciada na reconstrução colangiográfica ampliada (D).
500
Figura 7. Múltiplos IPMNs de ductos secundários evidenciados nas
sequências de RM T2 (setas em A e B), sobretudo na cabeça e no processo
uncinado do pâncreas. Na sequência colangiográfica (C), os múltiplos cistos
são mais bem evidenciados.
Figura 8: Tumor sólido pseudopapilar evidenciado como lesão circunscrita

bem delimitada hipodensa na TC pré-contraste (A). Após a administração
do contraste (B), é possível observar áreas sólidas captantes e áreas de
degeneração cística. Nas imagens de RM, a lesão é heterogeneamente
hiperintensa em T2 (C e D), também com áreas sólidas que se realçam pós-
contraste (E e F).
501
Figura 9. IPMN misto com sinais de malignidade. RM evidenciando lesão

cística heterogênea nas imagens de RM ponderada em T2 (A e B). Na
seta em B, é possível identificar o ducto pancreático principal dilatado e
com conteúdo heterogêneo se comunicando com a lesão cística. A lesão
apresenta áreas focais de alta celularidade, caracterizadas por hiperssinal
em difusão (seta em C) e baixo sinal no mapa de ADC (seta em D). Em T1FS
pós-contraste, há áreas nodulares de realce (setas em E e F).
Figura 10. IPMN misto com sinais de malignidade. RM evidenciando lesão cística
heterogênea nas imagens de RM ponderada em T2 (A, B e C). Na seta em B, é
possível identificar o ducto pancreático principal dilatado se comunicando-
se com a lesão cística. Na seta em C, é possível observar focos sólidos que
posteriormente se realçam pelo contraste (seta em D – T1FS pós-contraste).
502
Outros itens relacionados às LCPs a ser avaliados: o diâmetro da lesão; locali-
zação (cabeça, pescoço, corpo ou cauda); número (único ou múltiplo); quantida-
de de cistos; conteúdo dos cistos; contorno ou forma do cisto (redondo, oval ou
lobulado); presença de nódulos murais; septações (presentes ou ausentes, uni ou
multiloculares); cicatriz central (presente ou ausente); espessura da parede (fina:
< 2mm, espessa: > 2mm); margens (lisas ou irregulares); presença e localização de
calcificações (central, septal, periférica); e comunicação visível com o ducto pan-
creático principal (presente ou ausente)6.
A seguir, faremos uma revisão dos tipos mais comuns de LCPs, resumidos
na tabela 2.
Tabela 2. Tipos mais comuns de LCPs

Pseudocisto Cistoadenoma
NMC (C) IPMN (D) TSP (E)
(A) seroso (B)
Idade
4a e 5a 6a e 7a 4a e 5a 6a e 7a 3a
(década)
Sexo (% fem) < 25% ~ 70% > 95% ~ 50% ~ 90%
Cabeça/
Localização - Cabeça Cauda Cauda
uncinado
Malignidade Não Não Potencial Potencial Potencial
Comunicação
Sim Não Não Sim Não
com DPP
Normal ou
Normal ou
irregularmente
Normal ou Normal ou dilatado Normal ou
DPP dilatado,
desviado desviado dependendo desviado
podendo
do tipo
conter cálculos
Cisto com
Microcístico Cacho de
Aparência Unilocular Macrocístico componente
(70%) uva
sólido
503
Pseudocisto Cistoadenoma
NMC (C) IPMN (D) TSP (E)
(A) seroso (B)
Tamanho Variável Variável Variável 1-4cm > 5 cm
Rara,
30% a 40% Rara,
Calcificação Não curvilínea Não
central periférica
parietal
Sim,
Componente Sim, pensar
Não Não pensar em Sim
sólido em malignidade
malignidade
Mucina, Aumento
Não Baixo CEA, aumento do do CEA,
mucinoso, gene VHL CEA, GNAS GNAS
USE -
aumento da mutado, RNF43 selvagem, frequentemente
amilase selvagem RNF43 mutado, RNF43
mutado mutado
(NMC: neoplasia mucinosa cística; IPMN: neoplasia intraductal mucinosa papilar; TSP: tumor sólido pseu-
dopapilar; DPP: ducto pancreático principal; USE: ultrassom endoscópico).
504
3. PSEUDOCISTO
Os pseudocistos representam cerca de 20% das lesões císticas do pâncreas10.
Eles ocorrem no contexto de pancreatite aguda e crônica, consumo de álcool ou
trauma abdominal4,10. O cisto é resultado de necrose hemorrágica de gordura e
encapsulamento de secreções pancreáticas em uma cápsula fibrosa. Ele se de-
senvolve em quatro a seis semanas após o episódio de pancreatite ou trauma.
Inicialmente é uma coleção mal definida, evoluindo para um cisto bem circuns-
crito. Geralmente diminui de tamanho com o tempo. Porém, pode aumentar de
dimensão ou infectar10.
Na TC, os pseudocistos aparecem como lesões hipodensas redondas ou ovais.
Após a injeção de contraste, apenas a parede da lesão se realça. Não se evidencia
calcificação parietal. Na RM, hemoderivados e detritos proteicos necróticos são
comumente encontrados e podem demonstrar sinal hiperintenso em T1. A pa-
rede espessa e contrastada do cisto observada corresponde a uma borda espessa
de tecido de granulação e fibrose (figura 1). Em 70% dos casos, os pseudocistos se
comunicam com o sistema ductal pancreático. Não há tecido mole vascularizado
nos pseudocistos e, se os elementos vascularizados forem vistos dentro de uma
lesão cística em exames de imagem, a lesão não é um pseudocisto. Também não se
evidencia cicatriz central10.
Eles não têm potencial maligno e não requerem vigilância ou tratamento
quando assintomáticos4. O diagnóstico diferencial de um pseudocisto é uma NMC
ou IPMN; nos casos duvidosos, a ultrassonografia endoscópica pode auxiliar no
diagnóstico diferencial4,10. O pseudocisto demonstra nível elevado de amilase em
contraste com NMC e IPMN. Se a amilase do cisto for inferior a 250U/ml, um
pseudocisto será excluído10.
505
Figura 11. Algoritmo para o manejo de lesões pancreáticas císticas com

base nas características morfológicas da lesão. As decisões dependentes
de manejo são baseadas em vários fatores, como clínicos – incluindo a
idade do paciente e o risco cirúrgico – e imaginológicos – como o tamanho
e localização do cisto. A cirurgia deve ser considerada para cistos maiores
e pacientes mais jovens. O acompanhamento por imagem é recomendado
para cistos pequenos e pacientes mais velhos, incluindo aqueles que
apresentam maior risco de complicações cirúrgicas.
Lesão Cística Pancreática
Unilocular Microcística
- Pancreatite - Ausência de
- ↑amilase pancreatite
- Amilase normal
Pseudocisto Considerar Cistoadenoma

diagnóstico Seroso
alternativo
Assintomática Sintomática Assintomática Sintomática
Manejo Cirurgia ou Acompanhamento Cirurgia

dependendo aspiração do por imagem
de fatores cisto
clínicos e de
imagem
506
Lesão Cística Pancreática
Cisto com Macrocística

componente
sólido
- Cistoadenoma Mucinoso
- IPMN
Neoplasia Assintomática Sintomática

Maligna
Cirurgia Cirurgia Manejo

dependendo
de fatores
clínicos e de
imagem
507
Figura 12. Algoritmo para o manejo de lesões mucinosas segundo o Consenso

Internacional de Fukuoka (atualizado em 2017): a) Pancreatite pode ser uma
indicação de cirurgia para alívio dos sintomas; b) O diagnóstico diferencial
inclui mucina. As características do nódulo tumoral verdadeiro incluem
falta de mobilidade, presença de fluxo ao Doppler e aspiração do nódulo
mostrando tecido tumoral; c) A presença de paredes espessadas, mucina
intraductal ou nódulos murais sugere envolvimento do ducto principal. Em
sua ausência, o envolvimento do ducto principal é inconclusivo.
Existe algum dos seguintes “estigmas do alto risco” de malignidade?

i) icterícia obstrutiva em paciente com lesão císitca da cabeça do pâncreas,
ii) nódulo mural com realce >5 mm,
iii) ducto pancreático principal >10 mm
Sim
Considerar Alguma dessas características esta presente?

a cirurgia, se i) Nódulo murak definido >5mmb, ii )
clinicamente Características do ducto principal suspeitas
apropriado de envolvimentoc, iii) Citologia: suspeita ou
positiva para malignidade
Não
Sim inconclusiva
<1 cm 1-2 cm
TC/MR em 6 meses x 1
ano, anualmente x 2 anos,
TC/RM em 6 meses, depois em seguida, aumente o
a cada 2 anos se nenhuma intervalo até 2 anos se
mudança nenhuma mudança
Adaptado de: Tanaka M et al. Pancreatology. 2017;17(5):738-7532
508
Existe algum dos seguintes “estigmas do alto risco” de malignidade?
i) icterícia obstrutiva em paciente com lesão císitca da cabeça do pâncreas,
ii) nódulo mural com realce >5 mm,
iii) ducto pancreático principal >10 mm
Não Existe algum dos seguintes “critérios preocupantes”?

Clínico: Pancreatitea
Imagem: i) cisto >3 cm, ii) nódulo mural com realce <5
mm, iii) espessamento parietal com realce, iv) tamanho do
se sim, ducto principal 5-9 mm, v) mudança abrupta no calibre
realizar do ducto pancreático com atrofia pancreática distal, vi)
ultrassom linfadenopatia, vii) aumento do nível sérico de CA19-9,
endioscópico viii) taxa de crescimento do cisto >5 mm/2 anos
Qual o
tamanho do Não
maior cisto?
2-3 cm <1 cm
>3
USE em 3-6 meses, então
o intervalo até 1 ano,
alternando RM com USE Vigilância rigorosa
conforme apropriado. alternando RM com
Considere a cirurgia USE a cada 3-6 meses.
em pacientes jovens e Considere fortemente
saudáveis com necessidade a cirurgia em pacientes
de vigilância prolongada jovens e em boa forma
509
4. CISTOADENOMA SEROSO
Os cistoadenomas serosos são neoplasias císticas benignas do pâncreas que
ocorrem mais comumente em pessoas do sexo feminino, que tipicamente estão
na 6ª e 7ª década de vida6,11. Embora mais comumente localizados na cabeça do
pâncreas, eles podem ocorrer no corpo e na cauda do pâncreas em até 30% dos
casos6. Os cistoadenomas serosos não invadem as estruturas adjacentes, no en-
tanto, podem deslocar órgãos circundantes e apresentar crescimento com o acom-
panhamento seriado. Especialmente as lesões maiores que 4cm na apresentação
inicial exibem uma taxa de crescimento mais rápida, de quase 0,6cm ao ano, em
comparação com lesões menores que 4cm, que crescem em média 0,12 m ao ano6.
Os cistoadenomas serosos podem ter uma aparência variada, alguns com ca-
racterísticas de imagem atípicas. Em geral, a aparência de imagem de um cisto-
adenoma seroso depende do número de septos fibrosos e do grau de realce (fig.
2 e 3)6,7. Lesões com alguns septos fibrosos mostram densidade/intensidade de
líquido na TC e na RM, respectivamente. As finas septações são altamente vas-
culares (às vezes causando hemorragia interna) e, portanto, são realçadas com o
meio de contraste. A presença de numerosos cistos e septos pode produzir uma
aparência de lesão sólida com aumento do contraste na TC, enquanto a RM é
mais capaz de retratar esses pequenos cistos cistoadenoma6. Na RM, a intensi-
dade do sinal do cistoadenoma seroso pode variar ligeiramente, dependendo do
grau de conteúdo proteico. As características atípicas e raramente observadas
do cistoadenoma seroso incluem comunicação com o ducto pancreático prin-
cipal, parede espessa, hemorragia intralesional e hipertensão portal secundária
à compressão da veia esplênica6. Quando qualquer uma dessas características
atípicas está presente, isso pode dificultar a diferenciação de outras LCPs. Tra-
dicionalmente, o cistoadenoma seroso se apresenta como um dos três padrões
morfológicos a seguir: padrão microcístico em 70%, padrão em favo de mel em
20% e padrão oligocístico em 10% dos casos6.
O padrão microcístico (também conhecido como padrão policístico múltiplo)
tem duas características morfológicas salientes: lobulação externa e uma cicatriz
fibrosa central com ou sem calcificações. Esse padrão é composto por um conglo-
merado de pequenos cistos que variam de alguns milímetros até 2cm. A margem
externa é regular, com um contorno lobulado típico e uma parede fina quase im-
perceptível. Os cistos cheios de líquido seroso são revestidos por células epiteliais
ricas em glicogênio e separados por finos septos fibrosos. À medida que a lesão
cresce, a retração do tecido fibroso produz uma cicatriz central com calcificações
grosseiras em padrão estrelado em cerca de 20% a 30% dos casos, o que é con-
siderado um traço característico. Geralmente, calcificações são vistas em lesões
maiores que 5cm. O realce fibroso ocorre logo após a administração do contraste.
Essa é outra característica distintiva, pois o cistoadenoma seroso é a única lesão hi-
pervascular entre as LCPs. A cicatriz central é mais bem representada como áreas
510
de realce persistente dentro da lesão cística na imagem tardia. Os diagnósticos
diferenciais são o IPMN de ducto secundário e o cistoadenoma mucinoso, pois
também podem ter uma aparência policística. As características de imagem que
favorecem o IPMN do ducto secundário são a comunicação com o ducto pancreá-
tico, a dilatação do ducto pancreático e uma forma cística pleomórfica. As caracte-
rísticas de imagem sugestivas de um cistoadenoma mucinoso são uma superfície
lisa com pouca lobulação, uma parede de realce relativamente espessa e calcifica-
ções periféricas6,7.
O padrão em favo de mel é caracterizado por numerosos cistos minúsculos
(semelhantes a esponjas) que, às vezes, são pequenos demais para ser identifica-
dos como cistos individuais. Na TC, isso pode, então, ser exibido como uma lesão
de massa sólida. A ressonância magnética é superior e diagnóstica a esse respeito
para mostrar a verdadeira natureza cística. Cistos são descritos como alto sinal em
imagens ponderadas em T2, enquanto septos mostram baixo sinal. Normalmente,
a lesão é bem marginal e apresenta contorno levemente lobulado6,7.
O padrão oligocístico é o menos típico, pois a lesão cística pode consistir em
um ou alguns cistos com diâmetros variados (geralmente maiores que 2cm) e uma
parede fina (quase imperceptível). O cisto pode ser de redondo a oval ou ligeira-
mente lobulado. Esse padrão é quase indistinguível de outras LCPs, como cistoa-
denoma mucinoso unilocular ou oligocístico, IPMN de ducto secundário e lesões
císticas inflamatórias6,7.
5. NEOPLASIA MUCINOSA CÍSTICA (CISTOADENOMA E

CISTOADENOCARCINOMA MUCINOSO)
NMCs representam cerca de 10% dos LCPs6. A definição e a característica
histopatológica dos NMCs se baseiam na presença de estroma do tipo ovariano
semelhante ao observado nos cistoadenomas biliares6,11. Consequentemente, os
NMCs ocorrem quase exclusivamente em mulheres, normalmente em sua meia-i-
dade (média de idade de 45 anos)6,11. Os elementos do estroma ovariano diferen-
ciam os NMCs dos IPMNs, que possuem elementos do estroma de origem ductal
pancreática. Eles geralmente se apresentam como cistos solitários, uniloculares,
redondos ou lobulares bem circunscritos (cerca de 80%), que podem variar de
pequenas a grandes dimensões (1-36cm), principalmente no corpo pancreático
e cauda (até 75%)6. É possível visualizar septos que podem criar uma aparência
multilocular6,11. As paredes do cisto são geralmente espessas, mas podem ser lisas
e finas. Calcificações curvilíneas ou em casca de ovo podem ser vistas na parede
ou septos em até 25% dos casos e são mais bem caracterizadas na TC. Os NMCs
podem crescer lentamente ao longo do tempo, a uma taxa média de 4mm ao ano6.
A lesão cística é geralmente preenchida com mucina. As características mais co-
muns da RM são as de líquido simples, com baixa intensidade de sinal homogênea
em T1 e alta intensidade de sinal homogênea em T2. Em imagens de RM ponderadas
511
em T1, todavia, a intensidade do sinal pode variar dependendo do conteúdo proteico

da mucina. A intensidade do sinal pode ser alterada em caso de hemorragia intrale-
sional (hiperintensa em T1, mista em T2), que raramente é observada. A parede e os
septos ou áreas nodulares apresentam realce após a administração de contraste (fig.
4). A detecção de nódulos murais (mais bem observados na RM) é especialmente
importante, pois isso pode significar degeneração com potencial maligno. Diagnós-
ticos diferenciais são lesões císticas inflamatórias (discriminadores: história clínica
de pancreatite) e cistoadenoma seroso oligocístico. Em contraste com o cistoadeno-
ma seroso, os septos em NMCs estão localizados perifericamente e em uma forma
desorganizada que pode dar uma aparência “pseudonodular”6.
As características de imagem atípicas dos NMCs são a comunicação com o ducto
pancreático principal (devido à fístula pancreática maligna), a hemorragia interna e
as alterações de pancreatite obstrutiva crônica a montante (ducto pancreático dilata-
do, atrofia parenquimatosa, cálculos grosseiros e áreas de realce diminuído6.
O risco de malignidade é próximo a 17%3. Em uma série, todos os tumores
malignos tinham nódulos ou eram maiores que 4cm11. Como as NMCs malignas
são significativamente maiores (8,2cm vs. 4,5cm) e são diagnosticadas em pacien-
tes mais velhos (49,5 anos vs. 44 anos), presume-se que cresçam lentamente com o
tempo11. No entanto, a frequência relativamente baixa de câncer em pacientes com
NMCs indica que nem todos progridem; identificar pacientes cujos NMCs estão
sob maior risco de progredir pode poupar muitos pacientes da cirurgia. Além das
características óbvias de malignidade (como evidência de invasão de estruturas
adjacentes, metástases nodais e distantes), outros achados sugestivos de possível
transformação maligna de NMC são as lesões volumosas (cistos < 3cm são tipi-
camente benignos), margens indistintas, realce leve de componentes sólidos ou
nódulos murais, calcificações periféricas e uma parede espessa irregular6.
6. NEOPLASIA INTRADUCTAL MUCINOSA PAPILAR

IPMNs respondem por até 7% de todas as neoplasias pancreáticas e repre-
sentam a LCP mais comum (20%)6. IPMN é um tumor produtor de mucina
que surge do epitélio ductal pancreático e é clinicamente e histopatologica-
mente distinto da NMC6,9. Os IPMNs ocorrem mais comumente em pessoas
idosas (idade média de 60 a 70 anos), enquanto sua prevalência aumenta com
o envelhecimento6,10. A predileção por sexo não está bem estabelecida: alguns
artigos apontam que não há predominância de sexo4,10, alguns sugerem leve
predominância masculina6, e outros leve predominância feminina2. A trans-
formação mucinosa do epitélio ductal pancreático causa produção excessiva
de mucina viscosa, levando à dilatação do ducto principal ou de seus ramos
laterais (secundários)2,6,9. Assim, os IPMNs são classificados de acordo com o
ducto de origem: IPMN de ducto secundário, IPMN de ducto principal (focal
ou difuso) ou uma combinação de ambos2,3,6,9. Os IPMNs podem ser solitários
512
ou múltiplos e surgem mais comumente no processo uncinado (cerca de 70%),
mas podem ocorrer em qualquer parte do pâncreas3,8. A presença de múltiplos
cistos pancreáticos apoia o diagnóstico de IPMN, pois isso raramente é obser-
vado em outros LCPs2. É importante ressaltar que, na imagem, o próprio tumor
dificilmente é visível, mas o diagnóstico de IPMN pode ser verificado pelas
sequelas da produção excessiva de mucina.
Os sintomas de IPMN são vagos e frequentemente inespecíficos, e 27% a
40% dos pacientes são assintomáticos, especialmente aqueles com lesões pe-
quenas (menores que 3cm)9. Quando sintomáticos, os pacientes geralmente
apresentam dor abdominal. Os sintomas clínicos adicionais que podem estar
associados ao IPMN incluem náusea, vômito, febre, diarreia e dor abdominal.
É importante reconhecer que a ausência de sintomas não exclui a presença de
IPMN. Pacientes com IPMN maligno têm maior probabilidade de apresen-
tar características semelhantes às da pancreatite crônica ou adenocarcinoma,
como perda de peso, diabetes, esteatorreia e icterícia de início recente9.
O diagnóstico por imagem dos IPMNs é altamente variável (tipo cacho de uva,
multicístico, unilocular ou digital) e depende da caracterização da comunicação
de uma LCP com o ducto pancreático, especialmente no caso de IPMN de ducto
secundário3. O estabelecimento dessa comunicação é uma característica impor-
tante no diagnóstico de IPMN porque é raro em outras lesões císticas neoplásicas
(NMC e cistoadenoma seroso), sendo a RM, particularmente em sequências pesa-
das em T2 ou CPMR, superior à TC nessa caracterização3.
O grau de dilatação cística (no IPMN de ducto secundário) e dilatação do duc-
to pancreático principal (no IPMN de ducto principal e no IPMN misto) varia
com a quantidade de produção de mucina2,9.
O IPMN do ducto principal é caracterizado pela dilatação do ducto pancre-
ático principal (maior que 5mm) em um padrão difuso ou uma porção segmen-
tar sem uma lesão obstrutiva discernível ou estenose. A forma difusa de IPMN
pode causar protuberância da papila duodenal no lúmen do duodeno. Um ducto
principal focalmente dilatado pode se assemelhar a um cisto e pode ser difícil
de distinguir de outras LCPs (fig. 5). Novamente, delinear a relação com o duc-
to pancreático principal fornecerá o diagnóstico. A atrofia parenquimatosa pode
estar presente dependendo da gravidade dos IPMNs do ducto principal. Os IPM-
Ns do ducto principal podem, portanto, assemelhar-se ou até mesmo coincidir
com a pancreatite crônica6. Em casos avançados de pancreatite crônica, um ducto
pancreático principal focal ou difusamente dilatado está quase sempre associado
a alterações do parênquima pancreático, como atrofia parenquimatosa, perda do
contorno parenquimatoso lobulado e, na ressonância magnética, pela perda de
hiperintensidade em T1 com saturação de gordura e realce tardio pelo contraste;
estes últimos achados são sugestivos de fibrose. Além disso, cálculos ductais obs-
trutivos e irregularidade do ducto principal com estenoses favorecem o diagnósti-
co de pancreatite crônica6.
513
Os IPMNs de ducto secundário são caracterizados por cisto maior que 5mm em
contato com o ducto pancreático principal2,5,6. A morfologia do IPMN de ducto secun-
dário varia com o número de ramos laterais afetados que se dilatam pela produção de
grandes quantidades de mucina. Um único cisto próximo ao ducto principal é descrito
como lesão redonda ou oval, e seu diagnóstico depende da comunicação com o ducto
pancreático principal não dilatado (fig. 6 e 7). São múltiplos em até 40% dos casos2,4.
Um dos principais diagnósticos diferenciais é o pseudocisto, que também pode se co-
municar com o ducto pancreático2. Um pseudocisto verdadeiro tende a ser redondo
ou oval também, mas frequentemente há uma história clínica de pancreatite6.
IPMNs mistos mostram características de IPMNs de ducto secundário e do
ducto principal e podem se assemelhar muito à pancreatite crônica6. Os mesmos
aspectos característicos em favor de IPMN e pancreatite crônica já mencionados an-
teriormente aplicam-se aqui. É importante ressaltar que um diagnóstico por imagem
de IPMNs misto pode ser difícil nos casos em que o envolvimento microscópico do
ducto pancreático principal é observado ou nos casos em que a produção excessiva
de mucina pelo IPMN de ducto secundário se projeta para o ducto principal, cau-
sando dilatação do ducto pancreático na ausência de um componente tumoral6.
Exames com contraste são usados a fim de evidenciar componentes nodulares
e o grau de espessamento parietal ou septal2,3,5,6,8.
Os IPMNs podem ser classificados, ainda, com base no grau de atipia celu-
lar: benigno (displasia de baixo grau), limítrofe (displasia moderada) e maligno
(variando de displasia de alto grau a carcinoma invasivo)7. Eles podem exibir o
espectro de transformação neoplásica não apenas dentro de cada categoria, mas
também muitas vezes coexistem no mesmo caso, variando de lesões inócuas, como
displasia de baixo grau, a carcinomas invasivos2,7,9. À medida que a transforma-
ção neoplásica progride, podem surgir quatro tipos de células distintas8:
1) Tipo gástrico, virtualmente indistinguível da mucosa gástrica. Possui bai-

xa atividade proliferativa e raramente exibe transformação maligna. A grande
maioria dos IPMNs de ducto secundário são desse tipo;
2) Tipo intestinal, que é morfologicamente muito semelhante aos adenomas
vilosos do cólon, expressando os marcadores da linhagem intestinal CDX2 e
MUC2. A maioria dos IPMNs do ducto principal é desse tipo, levantando a sus-
peita de que essa “via intestinal metaplásica” pode ser o resultado da exposição
da mucosa do ducto principal a um refluxo do duodeno. IPMNs do tipo intes-
tinal tendem a ser grandes, complexos e propensos a ter carcinoma invasivo;
3) Tipo pancreatobiliar, sendo menos comum. É caracterizado por uma configura-
ção papilar complexa. Esse grupo costuma ser visto em uma mistura íntima com epi-
télio do tipo gástrico menos atípico e, por essa razão, alguns observadores acreditam
que isso representa a versão displásica de alto grau do tipo gástrico, e não um tipo
específico próprio. Os carcinomas invasivos oriundos desse grupo tendem a ter um
comportamento mais agressivo;
514
4) Tipo oncocítico, que, apesar de sua natureza altamente proliferativa e da
citologia atípica, é, em sua maioria, desprovido de carcinoma invasivo – e, se
presente, a invasão é geralmente limitada em quantidade.
As taxas de malignidade em IPMN são relatadas como 12% a 47% para IPMN de
ducto secundário, enquanto as formas mista e de ducto principal têm taxas de malig-
nidade essencialmente idênticas de 38% a 65% e 38% a 68%, respectivamente. O Con-
senso Internacional de Fukuoka 2012 da Associação Internacional de Pancreatologia
(atualizado em 2017) definiu critérios de suspeição para os IPMNs, entre eles imagi-
nológicos (como a presença de nódulos murais, cistos maiores que 3cm e dilatação do
ducto pancreático principal), clínicos (icterícia) e laboratoriais (aumento do CA 19-9)2.
Esses critérios serão mais bem estudados no tópico “Vigilância e Conduta”.
8. TUMOR SÓLIDO PSEUDOPAPILAR

TSP é uma neoplasia pancreática rara e de crescimento lento e ocorre predominan-
temente em mulheres jovens (idade média de 30 anos), que costumam ser assintomá-
ticas na apresentação6,11,12. Principalmente, o tumor surge na cauda do pâncreas (cerca
de 60%) e tem tendência a deslocar estruturas em vez de invadi-las. Esses tumores exi-
bem uma consistência flexível que raramente causa obstrução do ducto biliar comum
ou do ducto pancreático principal, mesmo que localizado na cabeça do pâncreas6,13.
A análise histopatológica do TSP varia com o tamanho do tumor. Os TSPs
pequenos mostram camadas predominantemente sólidas de células com citoplas-
ma amplo e alterações degenerativas. Lesões maiores frequentemente apresentam
uma combinação de padrões de tecido sólido, cístico e pseudopapilar, bem como
hemorragia intratumoral. De fato, existe a hipótese de que os TSPs começam como
tumores sólidos quando pequenos e, à medida que aumentam, o crescimento do
tumor não é suportado por uma rede vascular adequada, resultando em degene-
ração cística e hemorrágica6. Os componentes císticos não são cistos verdadeiros,
pois o revestimento epitelial está ausente, mas denotam um processo degenerati-
vo ou necrótico composto de sangue e detritos. As características de imagem dos
TSPs são paralelas às da histopatologia e, portanto, variam dependendo do tama-
nho do tumor, com características de imagem típicas para lesões maiores que 3cm
e características de imagem mais atípicas para lesões menores que 3cm6.
As características clássicas de imagem de grandes TSPs consistem em uma lesão hete-
rogênea bem circunscrita com uma pseudocápsula espessa (às vezes descontínua, repre-
sentando fibrose e tecido pancreático comprimido), normalmente representada como
de baixa densidade e baixa intensidade de sinal (em imagens ponderadas em T1 e T2) na
TC e na RM, respectivamente6,12,13. Outra característica dos TSPs é a combinação de uma
área central de hemorragia interna e degeneração cística e borda periférica de compo-
nentes sólidos. A calcificação periférica é rara e calcificações distróficas centrais podem
ocorrer em áreas de hemorragia. A hemorragia é mais bem delineada na ressonância
magnética devido a sua resolução de contraste superior e sua intensidade de sinal varia
515
com a idade e com a quantidade de hemoderivados. A presença de nível líquido-líquido

em áreas císticas ou nível de detritos em áreas de degeneração hemorrágica está presen-
te em cerca de 10% a 20% dos casos graças à sedimentação. Após a administração do
contraste, os componentes sólidos apresentam realce heterogêneo durante a fase arterial
e realce progressivo na fase portal e tardia, embora inferior ao do pâncreas normal6,10,13.
As características de imagem de pequenos TSPs consistem em uma massa sólida
homogênea mal ou bem definida com calcificação menos frequente (cerca de 25%).
Cápsula periférica, degeneração cística e hemorragia interna geralmente não são ob-
servadas. Esses tumores mostram um realce precoce, heterogêneo e gradualmente
crescente após a administração do meio de contraste6,12,13. O aparecimento de peque-
nos TSPs pode mimetizar o de adenocarcinoma pancreático (discriminadores: dila-
tação do ducto pancreático, atrofia pancreática a montante e padrão de crescimento
infiltrativo), tumores neuroendócrinos (discriminador: neoplasias hipervasculares
com realce precoce na fase arterial ou pancreática), variante sólida de cistoadenoma
seroso e metástases pancreáticas (discriminador: história de malignidade)6.
Embora a maioria dos TSPs seja composta por tumores indolentes com poten-
cial maligno de baixo grau, cerca de 5% a 15% são mais agressivos com metástases
e prognóstico ruim6. Achados nos exames de imagem podem ser úteis na diferen-
ciação de TSPs benignos de malignos. Além dos achados óbvios de metástases
nodais e à distância, características sugestivas de TSP maligno incluem invasão
local de órgãos ou vasos adjacentes, extensão extracapsular (margens lobuladas e
descontinuidade focal da pseudocápsula) e dilatação ductal6,13.
7. VIGILÂNCIA E CONDUTA
A análise em conjunto de dados clínicos e de imagem facilita a caracterização
precisa das LCPs, classificando-as como lesões benignas, com potencial maligno e
malignas (tabela 3).
Tabela 3. Classificação das lesões císticas pancreáticas quanto à agressividade.
PONTECIALMENTE
BENIGNAS MALIGNAS
MALIGNAS
Neoplasia mucinosa Tumor sólido

Pseudocisto
cística pseudopapilar
Cistoadenoma seroso
IPMN Tumor neuroendócrino
516
Muitas vezes, a avaliação acurada evita procedimentos invasivos desnecessá-
rios em LCPs não mucinosas ou acelera a ressecção cirúrgica imediata em LCPs
mucinosos (fig. 9). Uma porcentagem substancial de LCPs, no entanto, mostra
achados de imagem não específicos e sobrepostos, de modo que testes auxiliares
(avaliação citológica, marcadores tumorais e análise molecular) são necessários
para se chegar a um diagnóstico definitivo. Idealmente, todas as LCPs benignas
devem ser tratadas de forma conservadora e as LCPs (pré) malignas devem ser
detectadas em tempo hábil antes do estágio de carcinoma invasivo. Para tanto, o
paciente com LCP é mais bem atendido por uma equipe de especialistas que inclui
radiologista abdominal, patologista, gastroenterologista e cirurgião gastrointesti-
nal especializado em cirurgia hepatopancreatobiliar, preferencialmente em reu-
nião de equipe multidisciplinar.
Para as NMCs, o Grupo Europeu de Estudo de Lesões Císticas do Pâncreas5 re-
comenda ressecção cirúrgica em caso de lesões maiores que 40mm para aqueles pa-
cientes que são sintomáticos ou para as lesões com fatores de risco (ou seja, nódulo
mural) independentemente de seu tamanho. Recomendam,, ainda vigilância com
RM, USE ou uma combinação de ambos para as lesões menores que 40mm sem nó-
dulo mural e sintomas. A vigilância é recomendada a cada seis meses durante o pri-
meiro ano, depois anualmente se nenhuma mudança for observada. Pacientes com
um NMC menor que 40mm e sem características ou sintomas preocupantes devem
ter vigilância ao longo da vida, desde que estejam aptos para a cirurgia5.
O Grupo Europeu de Estudo de Lesões Císticas do Pâncreas5 também fez refe-
rência quanto ao acompanhamento dos cistoadenomas serosos. Como são lesões
benignas, pacientes assintomáticos devem ser acompanhados por um ano. Após
isso, o acompanhamento é baseado em sintomas. Somente quando o diagnóstico
é incerto o acompanhamento faz-se necessário. Nesses casos, o paciente deve ser
submetido ao mesmo acompanhamento de um IPMN. Quando o diagnóstico de
cistoadenoma seroso é claro, a cirurgia é recomendada apenas em pacientes com
sintomas relacionados à compressão de órgãos adjacentes (ou seja, ducto biliar,
estômago, duodeno, veia porta)5.
As diretrizes do Consenso Internacional de Fukuoka 2012 da Associação Interna-
cional de Pancreatologia (atualizado em 2017) definiu critérios acerca do manejo de
IPMNs (fig. 10). Um cisto com carcinoma invasivo é incomum em pacientes assinto-
máticos, particularmente se o cisto for menor que 5mm e, portanto, nenhuma investi-
gação adicional será necessária, embora o acompanhamento ainda seja recomendado.
Para cistos maiores que 5mm, exames de imagem (como TC com protocolo pancreáti-
co ou, em especial, CPRM) são recomendados para melhor caracterização2.
As diretrizes discriminam, ainda, os critérios correlacionados com uma
maior probabilidade de malignidade, classificando-se em estigmas de alto ris-
co (indicação para ressecção cirúrgica) e características preocupantes (avaliadas
por vigilância, incluindo USE)2,6.
517
Os estigmas de alto risco incluem (fig. 11 e 12)2,6:

• Dilatação do ducto pancreático principal maior ou igual a 10mm;
• Nódulos murais com realce maiores que 5mm;
• Icterícia obstrutiva na presença de uma lesão cística da cabeça pancreática.
As características preocupantes incluem2,6:
• Cisto maior ou igual a 3cm;
• Dilatação do ducto pancreático principal entre 5 e 9mm;
• Espessamento e irregularidade parietal com realce (> 2mm);
• Nódulos murais com realce menores que 5mm;
• Linfadenopatia;
• Mudança abrupta no calibre do ducto pancreático com atrofia pancreática a
montante sem lesão obstrutiva discernível;
• Taxa de crescimento do cisto maior que 5mm em dois anos;
• Aumento do CA 19-9.
A incidência anual de transformação para câncer é estimada em 0,4% a 1,1% ao

ano para lesões mucinosas menores que 3cm e sem características preocupantes.
As estratégias de vigilância recomendadas para essas lesões são2:
• Maior cisto menor que 1cm: TC ou RM/CPRM em seis meses, depois a cada
dois anos se não houver alteração;
• Maior cisto entre 1 e 2cm: TC ou RM/CPRM em seis meses por um ano, após
anualmente por dois anos e, em seguida, aumentando o intervalo para dois
anos se não houver alteração;
• Maior cisto entre 2 e 3cm: USE em três a seis meses; após, em até um ano,
alternando RM com USE como apropriado;
• Cisto maior que 3cm: vigilância rigorosa alternando RM com USE a cada
três a seis meses e considerar fortemente a cirurgia em pacientes jovens e
com boas condições clínicas.
A Associação Americana de Gastroenterologia recomenda interromper a

vigilância após cinco anos se nenhuma mudança significativa for observa-
da14. Essa não é uma recomendação explicitamente declarada na atualização
de Fukuoka 2017 2.
Os pacientes com IPMN submetidos à ressecção cirúrgica, incluindo aqueles com
IPMN não invasivo com margem cirúrgica negativa, devem ser submetidos à vigilân-
cia1. Lesões suspeitas nesses pacientes geralmente se desenvolvem a partir de cinco a
dez anos após a operação inicial e, portanto, a vigilância deve continuar enquanto o
518
paciente tiver condições cirúrgicas. Uma análise de 130 pacientes submetidos à ressec-
ção de IPMNs não invasivos revelou que os riscos de desenvolver um novo IPMN em
um, cinco e dez anos são de 4%, 25% e 62%, respectivamente, com chances de requerer
nova cirurgia de 1,6%, 14% e 18%, respectivamente. O risco de desenvolver um IPMN
invasivo em um, cinco e dez anos é de 0%, 7% e 38%, respectivamente2.
9. O PAPEL DA ULTRASSONOGRAFIA ENDOSCÓPICA

Antes de submeter uma LCP à USE, USE com PAAF e aspiração do conte-
údo do cisto, o possível diagnóstico, o tratamento e o prognóstico do paciente
devem ser determinados, em especial em um ambiente multidisciplinar. Deve-se
levar em consideração o status do paciente e o risco de uma possível abordagem
operatória e realizar uma revisão dos exames de imagem (TC ou RM) por espe-
cialistas em radiologia abdominal. A aspiração pode melhorar a discriminação
de cistos benignos de malignos, especialmente quando combinada com infor-
mações de imagens, citologia e marcadores moleculares3. Uma recente revisão
multi-institucional retrospectiva sugere que um grande painel de marcadores,
quando combinado com dados clínicos e de imagem, pode classificar os cistos
com sensibilidade de 90% a 100% e especificidade de 92% a 98%, reduzindo,
assim, cirurgias desnecessárias em 91%3.
Nem todas as LCPs podem ser completamente avaliadas por TC ou RM. Al-
gumas vezes o diagnóstico e o risco de malignidade não são claros. Embora USE
seja uma modalidade de imagem invasiva dependente do operador, suas vanta-
gens em relação à TC ou RNM incluem imagens de alta resolução do pâncreas
(para detectar comunicação ductal, cisto adicional, nódulos e massas associadas)
e sua capacidade para coletar amostras do conteúdo do cisto para citologia e
marcadores tumorais2,7,11.
A grande vantagem da USE para avaliação de LCP em comparação com CT
ou MRI é a capacidade de aspirar o fluido do cisto com segurança e usar a aná-
lise de citologia para avaliar os marcadores tumorais2,11. Embora essa abordagem
identifique tumores com especificidade próxima de 100%, ela tem um baixo nível
de sensibilidade (detecta apenas 30% a 50% dos cistos mucinosos e 20% dos cis-
tos mucinosos malignos)11. A baixa sensibilidade resulta de fatores como a baixa
quantidade de células lesionadas no aspirado, volume insuficiente da amostra e
contaminação das amostras com células da parede gastrointestinal. Embora uma
variedade de estratégias tenha sido usada para melhorar a sensibilidade, incluindo
biópsias direcionadas, o uso de escovado citológico, diferentes técnicas de prepara-
ção das amostras, os resultados permanecem pobres. Uma estratégia adicional tem
sido incluir a detecção de células epiteliais atípicas de alto grau como critérios para
o diagnóstico de LCP maligno. Quando a detecção de células epiteliais atípicas de
alto grau é incluída nos critérios de diagnóstico, a precisão da análise do fluido do
cisto aumenta para 85%11.
519
O papel da quantificação do CEA do conteúdo dos cistos é diferenciá-los

em origem mucinosa e não mucinosa. Um baixo nível de CEA (< 5ng/mL)
indica a presença de um cistoadenoma seroso ou pseudocisto (versus lesão
mucinosa) com um valor preditivo positivo de 94% e 70% de precisão. Da mes-
ma forma, um alto nível de CEA (> 800ng/mL) indica a presença de uma lesão
mucinosa (vs. cistoadenoma seroso ou pseudocisto) com um valor preditivo
positivo de 94% e acurácia de 79%11. Em um estudo prospectivo, um ponto de
corte de 192ng/mL distinguiu cistos mucinosos de não mucinosos com 80%
de precisão2,3,5,11. Mais importante, o nível de CEA do cisto não se correlaciona
com o risco de malignidade. Níveis de amilase > 250UI/L sugerem pseudocis-
to; níveis > 18.000UI/L estabelecem esse diagnóstico3. Dois mililitros de fluido,
correspondendo a um cisto de 1,7cm de diâmetro, é suficiente para realizar
citologia e obter níveis de CEA e amilase em mãos experientes3. Ensaios para
marcadores moleculares de mutações como K-ras, GNAS, mRNA-21 e glicose
para diferenciar cistos mucinosos de não mucinosos têm sido defendidos. A
citologia do cisto pode revelar células displásicas2-4.
10. CIRURGIA
A ressecção cirúrgica é o tratamento de escolha para pacientes sintomáticos
com LCP e para aqueles com lesões descobertas incidentalmente com alta proba-
bilidade de malignidade por critérios de imagem ou pelo USE. O tipo de ressecção
depende da localização da lesão. Em uma série recente composta por 851 tumores
císticos ressecados, 44% necessitaram de pancreatectomia distal, 43% necessita-
ram de pancreatoduodenectomia (procedimento de Whipple) e 7% necessitaram
de pancreatectomia média (a extremidade do pâncreas em direção ao duodeno é
fechada e o final, vindo da cauda, é anastomosado ao estômago ou ao jejuno). Os
tumores restantes foram tratados por enucleação (geralmente reservada a peque-
nas lesões com baixo risco de malignidade), outras ressecções pancreáticas atípicas
ou pancreatectomias totais11.
As ressecções laparoscópicas, particularmente as pancreatectomias dis-
tais, estão sendo cada vez mais usadas para LCPs. Além da morbidade da
operação, as sequelas de longo prazo da perda do parênquima pancreático
(como diabetes, insuficiência exócrina e seus efeitos na qualidade de vida)
precisam ser consideradas com cuidado. Pesquisas são necessárias para de-
terminar os riscos e benefícios da ressecção pancreática para neoplasias cís-
ticas, juntamente com análises de custo das estratégias de vigilância de longo
prazo recomendadas 11.
520
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521
ADENOCARCINOMA DE
PÂNCREAS
Rinaldo Gonçalves
Vinícius Galvão
17
Brian Silvestre
Jessica Albuquerque
Rafael Cobo
Mariana Bruno
Henry Najman
Alexandre Pelosi
522
1. INTRODUÇÃO
Com base nas estatísticas globais de câncer (Globocan), em 2020, o câncer de
pâncreas foi responsável por um número de mortes (466.000) semelhante ao de
novos casos da doença (496.000), devido ao seu mau prognóstico, sendo a sétima
causa principal de morte por câncer em ambos sexos1.
Ele apresenta um dos piores prognósticos entre as neoplasias malignas sólidas,
com uma taxa de sobrevida global em cinco anos de aproximadamente 10%. Apro-
ximadamente 95% das neoplasias pancreáticas são tumores de células exócrinas,
mais comumente os adenocarcinomas ductais pancreáticos2.
Existem quatro situações que fundamentam a alta de mortalidade de adeno-
carcinomas ductais pancreáticos. Em primeiro lugar, o pâncreas tem uma locali-
zação atrás do estômago entre a aorta e os seus principais vasos (artérias e veias),
no retroperitôneo. Isso favorece um crescimento do tumor sem detecção precoce,
crescendo ao redor e envolvendo esses vasos, fazendo com que apenas 15% a 20%
possam ser submetidos à resseção cirúrgica, que é a base do tratamento curativo
dessa neoplasia3. Em segundo lugar, o adenocarcinoma ductal pancreático exibe
uma biologia com comportamento agressivo caracterizado por risco maior de me-
tástase precoce. Mais de 50% dos pacientes têm doença metastática a distância na
sua apresentação inicial, e a maioria dos pacientes submetidos à resseção desenvol-
verá metástases dentro dos quatro primeiros anos após a cirurgia, sugerindo a pre-
sença de micrometástases nos pacientes com tumores aparentemente localizados3.
Em terceiro lugar os efeitos relacionados diretamente ao adenocarcinoma ductal
pancreático pioram as condições clínicas do paciente, limitando a sua capacidade
de resistir aos tratamentos mais agressivo. A caquexia está presente em até 80% dos
pacientes no momento do diagnóstico, sendo um dos responsáveis por esta bai-
xa tolerância e sobrevida após a pancreatectomia ou quimioterapia4. Finalmente,
esses são tumores que exibem resistência a muitas terapias antineoplásicas, com
progressão rápida e baixas taxas de resposta patológica completa, mesmo com os
agentes sistêmicos mais eficazes5.
2. FATORES DE RISCO
Existem múltiplos fatores de riscos identificados para o desenvolvimento do
adenocarcinoma pancreático. Eles são divididos entre não modificáveis ou genéti-
cos/hereditários e fatores modificáveis ou ambientais.
523
3. FATORES NÃO MODIFICÁVEIS

3.1. Idade e gênero
O adenocarcinoma do pâncreas é mais comum no sexo masculino, com idade
média do diagnóstico de 70 anos, com pico de incidência de 65-69 anos em ho-
mens e 75-79 anos entre as mulheres, sendo raro antes dos 45 anos de idade2,6.
Globalmente, a incidência de câncer pancreático é de 5,5 por 100 mil para ho-
mens e 4,0 por 100 mil para mulheres. Acredita-se que a maior incidência em
homens é devido à maior exposição a fatores ambientais, como álcool e tabaco.
Estudos recentes levantam também a hipótese de possível fator genético ainda não
descoberto2,7.
3.2. Raça
A incidência do adenocarcinoma pancreático apresenta variação significativa
entre as raças. Apresenta maior incidência na raça negra, seguida dos caucasianos
e, por último, dos asiáticos. Assim como se refere ao gênero, tal fato pode ser atri-
buído a fatores modificáveis, porém não explica totalmente essa questão7. Alguns
estudos mostraram expressões diferentes de KRAS e p53 entre a população asiá-
tica e ocidental com câncer de pâncreas, sugerindo que cada raça tem uma diver-
sidade de características genéticas e moleculares, podendo afetar a incidência do
adenocarcinoma pancreático7.
3.3. Síndromes genéticas

As síndromes genéticas hereditárias, embora muito associadas ao aumento do
risco de câncer no trato gastrointestinal, são responsáveis por menos de 10% dos
casos de adenocarcinoma pancreático. A síndromes de Peutz-Jeghers, caracteri-
zada por uma mutação nos genes STK11/LKB1 e pela presença de polipose ha-
martomatosa em todo o trato gastrointestinal, apresenta um risco 132 vezes maior
de desenvolvimento de adenocarcinoma pancreático. A síndrome mama-ovário
hereditária, ocasionada pela mutação BRCA1 e BRCA2 com um aumento de 3,5
vezes, é citada em alguns trabalhos como a mais prevalente nos casos de câncer de
pâncreas familiar associado a síndromes genéticas e é observada em 5%-17% dos
casos, em especial o BRCA27,8. A síndrome de Lynch, causada pela instabilidade
microssatélite nos genes MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 e EPCAM, é muito relacio-
nada ao câncer de cólon, principalmente em pacientes jovens, associando-se a um
aumento no risco de outros cânceres, entre eles o adenocarcinoma pancreático,
com um risco aumentado em nove vezes7,8.
A polipose adenomatosa familiar (PAF), outra síndrome também relaciona-
da ao desenvolvimento de câncer de colorretal, é causada pela mutação no gene
APC, também aumentando o risco de câncer de pâncreas. Essa relação entre PAF
524
e câncer de pâncreas é apontada como incerta, podendo ser confundida com diag-
nóstico de tumores periampulares. A síndrome melanoma familial é causada por
uma mutação autossômica dominante no CDKN2A, e foi visto um risco 32 vezes
maior para câncer pancreático. Outras síndromes que também aumentam o risco
para adenocarcinoma pancreático são ataxia-telangiectasia, síndrome de Li-Frau-
meni, anemia de Fanconi7,8.
A pancreatite hereditária é relacionada a uma mutação do gene PRSS1, iden-
tificada em 80% dos diagnosticados, sendo caracterizada por pancreatite aguda
recorrente, podendo evoluir para pancreatite crônica/insuficiência pancreática. O
mecanismo patogênico para a degeneração maligna é devido à pancreatite aguda
recorrente e à inflamação crônica do pâncreas. O risco relativo é de 69 vezes para
câncer de pâncreas em pacientes portadores da doença em comparação com a
população7,8.
Outra doença na qual o câncer de pâncreas foi bem estabelecido é a fibrose
cística, que é causada pela mutação do gene CFTR. O mecanismo também se dá
devido à inflamação crônica do pâncreas9.
3.4. História familiar

Estima-se que de 5% a 10% dos adenocarcinomas pancreáticos são familiares,
definido como dois parentes de primeiro grau com diagnóstico de adenocarci-
noma de pâncreas. O risco apresenta aumento de acordo com a penetrância nos
membros da família acometida. Familiares de primeiro grau com um membro
acometido possuem nove vezes mais chances de desenvolver a doença que a po-
pulação em geral, subindo para 18 vezes quando dois familiares são acometidos,
aumentando para 32 vezes quando três ou mais familiares de primeiro grau são
diagnosticados com a doença. O risco é ainda aumentado quando os membros
familiares acometidos possuem menos de 50 anos. Nesse grupo familiar específico,
as lesões pré-malignas são mais comuns do que no câncer esporádico7,8.
3.5. Grupo ABO

O grupo ABO sanguíneo também é um fator de risco para o câncer de pâncre-
as. Foi visto em duas coortes que pacientes que não são grupo O apresentam mais
chances de desenvolver o adenocarcinoma de pâncreas10. Esse risco é atribuído a
um polimorfismo de nucleotídeo único ABO, rs505922, causando desequilíbrio de
ligação nos alelos do grupo sanguíneo10.
3.6. Diabetes mellitus

O diabetes Mellitus é uma doença muito associada à obesidade, acomentendo
aproximadamente 285 milhões de pessoas no mundo, 6,6% da população mundial.
Em média 80% dos pacientes diagnosticados com adenocarcinoma de pâncreas
525
possuem DM ou intolerância a glicose, tornando-se clara a associação entre essas

doenças11. Várias metanálises confirmam que o diabete mellitus é um fator de risco
para câncer de pâncreas, sendo um fator de risco independente de IMC, álcool,
tabagismo e entre outros fatores genéticos e ambientais7. O alto nível de insulina
intrapancreática gerado pelas células B para manter a homeostasia devido à resis-
tência insulínica é apontada como possível explicação. A ativação dos receptores
de insulina das células acinares e ductais e IGF-1 de possíveis células defeituosas
nessa região levariam à proliferação e à manutenção destas, contribuindo como
fator de risco para câncer de pâncreas12. Existem indícios que, além de fator de
risco, o diabetes mellitus pode ser um evento paraneoplásico. Pacientes, normal-
mente idosos, com história de diabetes mellitus com menos de um ano de insta-
lação possuem maior risco de evoluir com neoplasia pancreática. Apesar de haver
redução do risco nos anos consecutivos, este se mantém significativo até o quinto
ano. Pacientes diabéticos de longa data tendem a descontrolar a doença antes do
diagnóstico de câncer, melhorando após a remoção cirúrgica da neoplasia, refor-
çando a hipótese dessa associação12.
4. FATORES MODIFICÁVEIS
4.1. Álcool
A associação entre álcool e desenvolvimento de câncer é bem estabelecida, com
propriedades carcinogênicas do álcool e de seus metabólitos amplamente estuda-
das. No que diz respeito à relação entre o álcool e o câncer de pâncreas, um estudo
identificou que o uso de álcool em grande quantidade (60g/dia) representa risco
independente para o adenocarcinoma pancreático, enquanto quantidades meno-
res não teriam relação. A associação com tabaco, no entanto, aumentaria signifi-
cativamente o risco do adenocarcinoma pancreático em pessoas com consumo
excessivo e de forma menos significativa nos consumidores moderados e leves.
Devido à associação frequente entre o tabagismo e o consumo de álcool, a relação
independente do álcool com o adenocarcinoma pancreático é de difícil esclareci-
mento7,8. O álcool é o segundo maior responsável por casos de pancreatite aguda e
o maior responsável por casos de pancreatite crônica, sendo a pancreatite crônica,
por sua vez, fator de risco estabelecido para o adenocarcinoma pancreático. Uma
meta-análise identificou risco oito vezes maior nos primeiros cinco anos após o
diagnóstico de pancreatite crônica, sendo indicado um acompanhamento mais
próximo durante esse período13.
4.2. Tabagismo
O tabagismo é o fator de risco mais importante e talvez o mais estudado com
relação ao adenocarcinoma pancreático. Estima-se que 25% das mortes causadas
526
por adenocarcinoma pancreático estejam relacionadas ao tabagismo7,8. O risco au-
menta com a duração e a quantidade do uso, com fumantes tendo quase duas vezes
mais risco de desenvolver adenocarcinoma do pâncreas do que não fumante7,8.
Uma meta-análise incluindo 82 trabalhos sobre o tema mostrou risco relativo de
1,74 para fumantes e 1,2 para ex-fumantes, com risco aumentado até dez anos
após a cessação14. Os fumantes passivos também possuem um risco aumentado de
desenvolver a doença. Pacientes diagnosticados com adenocarcinoma pancreático
apresentam duas vezes mais chances de terem sido expostos ao tabagismo passivo
diário quando crianças7,8.
Um estudo de caso-controle com mais de 1.600 pacientes evidenciou que taba-
gismo e diabetes atuam sinergicamente, elevando o risco dos pacientes com his-
tória familiar de câncer pancreático7. Apesar de bem estabelecida a associação do
tabagismo com o câncer de pâncreas, os mecanismos da fisiopatologia ainda não
foram elucidados.
4.3. IMC e alimentação

A obesidade é considerada fator de risco para diversos tipos de câncer, inclu-
sive adenocarcinoma pancreático. Estudo da American Cancer Society (ACS) ob-
servou risco maior de desenvolvimento de câncer de pâncreas (RR = 2,08) entre
obesos quando comparados a pessoas de IMC eutrófico (18,5kg/m2-24,9kg/m2)15.
Estudo prospectivo associou indivíduos com IMC > 35/m2 a um diagnóstico em
estádio avançado e à redução da sobrevida, sendo essa associação mais forte quan-
do a obesidade já era presente há 20 anos. Também foi observado que pacientes
com IMC > 30kg/m2 cursam com tempos operatórios mais longos, maior perda
sanguínea intra- obesos operatória e maiores taxas de fístulas pancreáticas15.
No Global Burden of Disease Study de 2017, as mortes relacionadas ao câncer
de pâncreas foram atribuídas a tabagismo (21%), taxas de glicose alteradas na gli-
cemia de jejum (8,9%) e IMC alto (6,2%)16. Apesar de os fatores de risco relacio-
nados ao câncer pancreático serem bem estabelecidos, não há nenhum screening
universalmente preconizado para esse tipo de tumor, em virtude de sua baixa pre-
valência e custos envolvidos.
O adenocarcinoma pancreático é um tumor insidioso, com sintomas pouco
específicos em sua fase inicial. A persistência ou piora desses sintomas estimula
a investigação diagnóstica, muitas vezes somente detectando a doença em está-
dios avançados. Porta et al. realizaram um estudo no leste da Espanha, em cinco
diferentes hospitais, com um n = 185 pacientes, evidenciando, que o estádio da
doença está relacionado à sua localização, visto que, no momento do diagnóstico,
um terço dos pacientes com tumor localizado na cabeça encontrava-se no estádio
527
I, e outro um terço no estádio IV. Quanto aos tumores de corpo e cauda, nenhum
foi diagnosticado precocemente, e 80% no estádio IV17. Os sintomas da síndro-
me consumptiva foram os mais comuns: astenia (86%), anorexia (83%) e perda
de peso (85%), seguidos de dor abdominal (79%) e síndrome colestática: colúria
(59%), pele amarela autopercebida (56%), icterícia (55%), hipocolia (54%) e pru-
rido (32%).
Quando questionados sobre o primeiro sintoma a aparecer, a dor abdominal
esteve presente em 42% dos participantes (dor epigástrica, 14%; dor abdominal
inferior direita, 7%; dor abdominal sem localização específica, 21%), seguida da
síndrome consumptiva em 20% e síndrome colestática em 17%, diarreia (3%), dor
lombar (3%) e vômitos/náuseas (2%)17.
Os sinais e sintomas de colestase foram associados a tumores localizados, ape-
sar da icterícia também ser vista no tumor metastático para fígado. O aumento da
duração dos sintomas e dos tipos de dor foi mais presente nos tumores avançados.
Os tumores de cabeça foram mais associados a: síndrome colestática (79,8%),
esteatorreia (28,3%) e sinal de Courvoisier (16,8%). Os tumores de corpo e cau-
da se apresentaram com massa abdominal (36,8% e 40%) e dor (100% e 70%),
respectivamente.
6. DIAGNÓSTICO
Os exames de imagem atualmente disponíveis apresentam papel fundamental
na caracterização de lesões focais pancreáticas, estadiamento inicial, planejamen-
to cirúrgico e terapêutico e avaliação da resposta ao tratamento. Os métodos de
imagem utilizados incluem a ultrassonografia (US), ultrassonografia endoscópica
(EUS), colangiopancreatografia retrógrada endoscópica, tomografia computado-
rizada (TC), ressonância magnética (RM) e tomografia por emissão de pósitrons
(PET-CT).
A TC e a RM são métodos importantes no estadiamento e na avaliação da
ressecabilidade tumoral, determinada principalmente pelo grau de contato do tu-
mor com estruturas vasculares. Entre os critérios de irressecabilidade baseados em
imagem, aqueles propostos pela National Comprehensive Cancer Network, pelo
MD Anderson Cancer Center e pela Japan Pancreas Society são os mais ampla-
mente utilizados e classificam o CP como ressecável, ressecável limítrofe (border-
line) ou irressecável18.
6.1. Abordagem diagnóstica

A sintomatologia do câncer de pâncreas tem baixa especificidade e inclui
uma variedade de diagnósticos diferenciais, como cânceres intra-abdominais
não pancreáticos, pancreatite e distúrbios não pancreáticos e não neoplásicos.
528
Desse modo, a avaliação diagnóstica de um paciente com suspeita de câncer de
pâncreas inclui marcadores tumorais e exames de imagem. Testes adicionais são
então direcionados com base na apresentação clínica do paciente e nos fatores
de risco.
6.2. Marcadores tumorais

Vários marcadores tumorais foram estudados com o intuito de encontrar um
marcador com maior sensibilidade para o diagnóstico do câncer de pâncreas e, até
o momento, nenhum marcador substituiu ou suplementou o antígeno de carboi-
drato 19-9 (CA 19-9). As taxas de sensibilidade e especificidade relatadas do CA
19-9 para o CP variam de 70%-92% e 68%-92%, respectivamente19. Contudo, a
sensibilidade desse marcador está relacionada ao tamanho do tumor e é limitada
para lesões pequenas. Além disso, o CA 19-9 requer a presença do antígeno do
grupo sanguíneo Lewis (uma glicosiltransferase) para ser expresso. Entre os in-
divíduos com fenótipo Lewis-negativo, os níveis de CA 19-9 não são marcadores
tumorais úteis19.
Foi observada que a combinação do CA 19-9 com o antígeno carcinoembrio-
nário (CEA) para o diagnóstico de câncer de pâncreas diminui a sensibilidade
para 37%, mas aumenta a especificidade para 84% em comparação com CA19-9
isolado19. A literatura também descreve que a combinação de CA19-9 e CA125
melhorou a sensibilidade na detecção inicial desse tipo de câncer19.
6.3. Ultrassonografia
Geralmente, a ultrassonografia (US) é o exame de imagem inicial para avalia-
ção de icterícia ou dor abdominal, por ser uma ferramenta não invasiva e custo
efetiva20. Esse método sem meio de contraste não diferencia o câncer de pâncreas
de outras lesões focais, como tumores neuroendócrino ou pancreatite crônica. O
câncer de pâncreas ocorre principalmente na cabeça do pâncreas (65%) e geral-
mente se apresenta na US como uma massa sólida hipoecoica com margens mal
definidas. Essas lesões podem causar obstrução ductal, com dilatação secundária
do ducto pancreático e do ducto biliar comum (sinal do duplo ducto). A detecção
de tumores de corpo e cauda pancreáticos é difícil devido à ausência de dilatação
biliar. Além disso, tumores nessa topografia estão próximos ao estômago e cólon
transverso, que podem produzir sombra acústica posterior na região. Nessa situ-
ação, a administração oral de água ou outros agentes de contraste pode ajudar na
caracterização de todo o órgão20. O câncer de pâncreas tem pouca vascularização
ao estudo com doppler colorido, além de realce deficiente em todas as fases da US
com contraste. Possíveis explicações são a desmoplasia acentuada, a baixa densi-
dade vascular média ou a presença de necrose e mucina20.
529
6.4. Ecoendoscopia
Tem ótimo rendimento tanto nas biópsias das lesões de cabeça pancreática quanto
nas de corpo e cauda. A sensibilidade e a acurácia da ecoendoscopia com punção por
agulha fina (fine needle aspiration – FNA) é de 94%21. A presença do citopatologista
em sala e avaliação do material puncionado, rapid on-site evaluation (Rose), pode me-
lhorar a acurácia, reduzir o tempo de exame e o número de punções. Agulhas mais
modernas (fine needle biopsy – FNB) são capazes de fornecer mais de material em
comparação à punção por agulha fina, talvez tornando a avaliação do material em sala
menos necessária, não havendo, no entanto, consenso na literatura22.
Figura 1. Colangiopancreatectomia retrógrada endoscópica com realização de

escovado intraductal.
Seta mostrando falha de enchimento em colédoco distal causada por tumor em cabeça do pâncreas.
Figura 2. Colangiopancreatectomia retrógrada endoscópica com realização de

biópsias intraductais sob visão radiológica.
530
Figura 3A. Ecoendoscopia demonstrando lesão hipoecogênica de limites
imprecisos em cabeça do pâncreas.
Figura 3B. Citologia de punção ecoguiada.
Legenda: A - Setas mostrando aspecto ecográfico de agulha de punção durante realização de pun-
ção ecoguiada de lesão suspeita em cabeça pancreática; B - Coloração papanicolau rápido. Células
neoplásicas com tamanhos variados com hemáceas ao fundo.
531
6.5. Colangiopancreatografia retrógrada endoscópica (CPRE)

A colangiopancreatografia retrograda endoscópica (CPRE) pode ser utilizada
em pacientes ictéricos com necessidade de abordagem diagnóstica e terapêutica.
O exame nos permite desobstrução do colédoco por meio de endoprótese em via
biliar, sendo pacientes ideais para a realização de CPRE aqueles ictéricos candida-
tos à quimioterapia paliativa ou neadjuvante, pacientes em vigência de colangite
ou com níveis inaceitáveis de bilirrubinemia pré-operatória. Estudos atuais reco-
mendam a abordagem cirúrgica precoce, evitando a drenagem sempre que possí-
vel, uma vez que a drenagem biliar é associada a maiores taxas de complicações
perioperatórias23.
Em pacientes com icterícia obstrutiva por estenose de colédoco distal secundá-
ria a tumores de cabeça pancreática, a obtenção de material histopatológico pode
ser feita por meio de biópsias intraductais, sob visão radiológica ou por escovado
da estenose do colédoco. Biópsias endoscópicas convencionais da parede duode-
nal devem ser feitas sempre que o aspecto sugerir invasão neoplásica da parede
duodenal por contiguidade.
A combinação de biópsias e escovados pode aumentar a sensibilidade diagnós-
tica, que, ainda assim, não ultrapassa os 50%, com uma acurácia de 54%21. Como
a quantidade de material obtido é habitualmente pequena, a avaliação por um
patologista ou citopatologista especialista em Patologia Pancreática é fortemente
recomendada. A utilização de técnicas especiais de imunofluorescência (FISH) e
imuno-histoquímica do material colhido pode melhorar a acurácia diagnóstica.
6.6. Tomografia computadorizada

A tomografia computadorizada (TC) com multidetectores é utilizada rotinei-
ramente como o exame de imagem pré-operatório de escolha para pacientes com
suspeita de câncer de pâncreas20. Essa modalidade tem boa resolução espacial e
temporal, apresentando ampla cobertura anatômica, o que permite uma avaliação
abrangente da doença local e a distância. Além disso, a TC com multidetectores tem
mostrado o melhor desempenho para a avaliação do envolvimento vascular, o fator
mais importante para predizer a ressecabilidade tumoral. Em conjunto com a to-
mografia por emissão de pósitrons (PET-CT), a TC é utilizada no monitoramento
do tratamento após a quimioterapia (QT) ou cirurgia. Usualmente, os cânceres de
pâncreas (CPs) se comportam como massas hipoatenuantes na TC. No entanto, essa
apresentação pode variar, sendo possível a detecção de tumores com aspecto cístico/
necrótico ou até com calcificações. Aproximadamente 10% dos CPs são isoatenu-
antes em relação ao parênquima pancreático, especialmente em lesões menores que
2cm, tornando o diagnóstico mais difícil. Nessas situações, os sinais indiretos (se-
cundários) podem ser úteis para o diagnóstico, como dilatação do ducto pancreático
532
ou o sinal do ducto duplo causado pela obstrução do ducto pancreático principal e
do ducto biliar comum. Adicionalmente, o pâncreas distal ao tumor pode apresentar
atrofia. O comportamento agressivo também implica a infiltração das estruturas pe-
ripancreáticas e o acometimento da vasculatura adjacente20.
6.7. Ressonância magnética

A ressonância magnética (RM) com colangiorressonância evidencia maior
contraste dos tecidos moles em comparação à TC, sendo superior na avaliação
de pequenos tumores na caracterização de hipertrofia da cabeça pancreática
na detecção de CP isoatenuante ou na identificação de infiltração gordurosa
focal do parênquima. Adicionalmente, a colangiorressonância é capaz de de-
tectar tumores em um estádio inicial, permitindo melhor análise das altera-
ções morfológicas do parênquima pancreático e do ducto pancreático, sento
uma alternativa à CPRE20.
Figura 4. Avaliação por tomografia computadorizada do envolvimento vascular

pelo adenocarcinoma de pâncreas (setas brancas).
(A) Imagem na fase arterial, no plano axial: lesão expansiva e infiltrativa na cabeça do pâncreas, que
envolve a artéria mesentérica superior (cabeça de seta). (B) Imagem na fase portal, no plano axial: a
lesão faz contato com a veia porta (seta tracejada). (C) Imagem na fase portal, no plano axial: envol-
vimento da veia mesentérica superior em mais de 180 graus (asterisco) pela lesão.
533
Figura 5. Avaliação do ducto pancreático por RM.
(A, B) Imagens em T2 no plano coronal e colangiorressonância com reconstrução 3D: lesão infiltrati-
va na cabeça pancreática (setas brancas), determinando obstrução dos ductos colédoco e pancreático
principal, com dilatação a montante (sinal do duplo ducto, cabeças de setas).
Figura 6. Avaliação do adenocarcinoma de pâncreas por RM.
(A) Imagem em T2 no plano coronal: lesão infiltrativa na cabeça do pâncreas, com hipossinal e que
amputa o colédoco (seta branca). (B) Imagem em T1 na fase portal: realce heterogêneo da lesão pelo
meio de contraste (setas tracejadas). (C, D): Imagens em difusão e no mapa de ADC: lesão apresentando
restrição à difusibilidade da água, indicando alta celularidade (cabeças de setas brancas).
534
Figura 7. Avaliação do adenocarcinoma de pâncreas por RM.
(A, B) Imagens em T2 e na fase arterial: lesão infiltrativa e hipovascular, acometendo o corpo pancre-
ático (setas brancas). (C, D) Imagens de RM na difusão e no mapa de ADC: pequenas metástases he-
páticas apresentando restrição à difusibilidade da água, indicando alta celularidade (cabeças de seta).
Na RM, o CP geralmente tem aspecto hipointenso em imagens ponderadas

em T1 com supressão de gordura e em T2, com realce pelo meio de contraste no
estudo dinâmico. O aspecto é variável em imagens ponderadas por difusão. Além
disso, a RM tem alta sensibilidade na detecção de doença a distância, permitindo
melhor caracterização de pequenas metástases hepáticas, peritoneais e omentais20.
6.8. Tomografia por emissão de pósitrons

O PET-CT é uma modalidade de imagem molecular que utiliza como radio-
traçador o flúor 18-fluorodesoxiglicose (FDG) para representação do CP. A sensi-
bilidade e especificidade relatadas de FDG-PET para detecção do CP são 46-71%
e 63-100%, respectivamente. O FDG-PET é mais sensível para monitorar o trata-
mento após a quimiorradioterapia e para identificar a recorrência tumoral após a
resseção. A ampla cobertura anatômica dessa modalidade permite a descrição de
535
possíveis metástases em todo o corpo. Por outro lado, o PET-CT tem resolução
espacial inerentemente baixa e resultados falsos positivos causados pela captação
fisiológica normal de FDG são limitações relatadas20.
7. ESTADIAMENTO
A TC com multidetectores é a modalidade de escolha para detecção e estadia-
mento do CP, apresentando sensibilidade de até 90% para detecção e acurácia de
80%-90% para estadiamento. O sistema de estadiamento TNM mais utilizado para
todos os cânceres pancreáticos é o sistema do Comitê Conjunto Americano de
Estadiamento de Câncer (AJCC), atualmente em sua oitava edição24 (tabela 1). O
estadiamento tem como objetivo categorizar o grau de extensão/disseminação tu-
moral de forma a otimizar o tratamento ideal para cada paciente, sobretudo identi-
ficando os pacientes candidatos à resseção potencialmente curativa, minimizando
o risco de morbimorbidade relacionada à cirurgia de grande porte em pacientes
com doença avançada24.
7.1. Estadiamento T (tumor)

Aproximadamente 80% dos pacientes com CP apresentam estádios avançados
(T3 ou T4) no diagnóstico1,2. A diferenciação entre os grupos T1 e T2 tem pouco
impacto no manejo do paciente, já que ambos caracterizam doença potencialmen-
te ressecável. Por outro lado, a distinção com o grupo T3 é importante, devendo
cada caso ser individualmente analisado quanto à possibilidade de resseção cirúr-
gica. Pacientes T4 apresentam invasão vascular pelo tumor, caracterizando habitu-
almente doença irressecável.
7.2. Estadiamento N (linfonodos regionais)

A TC tem baixa precisão para prever metástases nodais, uma vez que linfono-
dos de dimensões aumentadas podem apresentar processo reativo inflamatório,
enquanto linfonodos de tamanho normal podem representar micrometástases. A
detecção pré-operatória de linfadenopatia peritumoral não costuma determinar
irressecabilidade dos CPs. Na prática, geralmente é realizada a resseção em bloco
dos linfonodos peripancreáticos com o tumor primário.
7.3. Estadiamento M (metástases à distância)

A detecção de metástases a distância (M1) é importante na avaliação pré-ope-
ratória, contraindicando a resseção tumoral quando presentes. Os locais mais aco-
metidos são o fígado e as superfícies peritoneais. As metástases hepáticas do CP
aparecem como lesões sólidas e hipovasculares, com características de imagem
semelhantes às do tumor primário.
536
Tabela 1. Critérios para o estadiamento TNM do adenocarcinoma de
pâncreas segundo o American Joint Committee on Cancer (AJCC).
TUMOR PRIMÁRIO
Categoria T
Carcinoma in situ*
Inclui neoplasia intraepitelial pancreática de alto grau, neoplasia
Tis intraductal minuciosa papilar com displasia de alto grau,
neoplasia intraductal túbulo-papilar com displasia de alto grau e
neoplasia cística mucinosa com displasia de alto grau
T1 Tumor < 2cm no maior diâmetro
T1a Tumor < 0,5cm no maior diâmetro
T1b Tumor > 0,5cm e < 1cm no maior diâmetro
T2 Tumor de 1cm a 2cm no maior diâmetro
T3 Tumor > 2 e < 4cm no maior diâmetro
Tumor invade o TC, a MAS e/ou a AHC, independentemente

T4
do tamanho
Categoria N
N1 Metástases em um ou três linfonodos regionais
N2 Metástases em quatro ou mais linfonodos regionais
537
METÁSTASES À DISTÂNCIA
Categoria M
M0 Linfonodos regionais não podem ser acessados
M1 Ausência de metástases nodais regionais
Então, o
Quando o Quando o Quando o
estadiamento
“T” é… “N” é… “M” é…
prognóstico é…
Tis N0 M0 0
T1 N0 M0 IA
T1 N1 M0 IIB
T1 N2 M0 III
T2 N0 M0 IB
T2 N1 M0 IIB
T2 N2 M0 III
T3 N0 M0 IIA
T3 N1 M0 IIB
T3 N2 M0 III
T4 Qualquer N M0 III
Qualquer T Qualquer N M1 IV
Nota: TC = tronco celíaco; AMS = artéria mesentérica superior; AHC = artéria

hepática comum
538
8. CRITÉRIOS DE RESSECABILIDADE
O único tratamento potencialmente curativo para o câncer de pâncreas (CP)
é a resseção cirúrgica completa, sendo possível em apenas 20% dos pacientes. Os
critérios atuais para ressecabilidade incluem a ausência de metástases a distância
e o não acometimento das artérias principais (artéria mesentérica superior, artéria
hepática comum e tronco celíaco). O envolvimento da veia porta e mesentérica su-
perior também podem impedir a resseção completa do tumor. Ressecções vascula-
res vêm sendo utilizadas cada vez mais frequentemente em centros especializados,
podendo ser indicadas em casos selecionados25.
Com relação à avaliação de ressecabilidade, as classificações mais amplamente
utilizadas são as da National Comprehensive Cancer Network (NCCN), a do MD
Anderson Cancer Center e a da Japan Pancreas Society (JPS) (tabelas 2, 3 e 4):
Tabela 2. Critérios de ressecabilidade propostos pela NCCN. Modificado de

Hong e cols1.
Resseção
Vaso Ressecável Irressecável
borderline
• Contato > 180°
• Contato < 180° • Obstrução sem
com deformidade possibilidade de
• Sem contato ou trombose, reconstrução
• Contato < 180°, mas permite a
VP/VMS • Contato com
sem irregularidade resseção completa
e reconstrução a maior parte
do contorno da veia
vascular do ramo jejunal
proximal venoso
• Contato com a
VCI
• Contato sem • Extensão ao TC
• Sem contato
AHC extensão ao TC ou ou à bifurcação da
arterial pelo tumor
a bifurcação da AH AHC
• Contato sem • Contato > 180°
• Sem contato
TC extensão ao TC ou • Contato com a
arterial pelo tumor
a bifurcação da AH aorta
• Contato > 180°
• Contato com o
• Sem contato primeiro ramo
AMS • Contato < 180°
arterial pelo tumor jejunal da AMS
• Contato com a
aorta
Nota: VP = veia porta; VMS = veia mesentérica superior; VCI = veia cava inferior; AHC
= artéria hepática comum; AH = artéria hepática; TC = tronco celíaco; AMS = artéria
mesentérica superior.
539
Tabela 3. Critérios de ressecabilidade propostos pelos critérios de MD

Anderson Cancer Center3.
Ressecável Resseção borderline Irressecável
Sem metástases Contato < 180° com a

Metástase à distância
à distância circunferência da AMS
Sem extensão à Pequeno segmento em contato/ Metástase a linfonodo além do leito
AMS envolvimento da AHC cirúrgico
Pequeno segmento ocluindo
Sem extensão
a VMS/VP com demais Envolvimento da AMS > 180°
ao TC
segmentos dos vasos livres
Envolvimento AH sem possibilidade
- -
de reconstrução cirúrgica
Oclusão VMS/VP sem opção
- -
técnica para reconstrução
Tabela 4. Critérios de ressecabilidade propostos pela JPS. Modificado de

Yamada e cols11.
Tumor ressecável (R)

Sem contato com a VMS/VP
Contato com a VMS/VP em < 180°
Contato com as artérias principais (TC, AHC ou AMS)
Tumor ressecável borderline
Acometimento venoso
Contato ou oclusão da VMS/VP em ≥180°
Contato arterial pelo tumor
Acometimento arterial
Contato com a AMS ou com o TC em <180°, sem irregularidade do contorno arterial
Contato com a AHC, sem irregularidade do contorno da AHP ou do TC
Tumor irressecável
Contato com a AMS ou com o TC em ≥180°
Contato com a AHC e extensão para a AHP ou TC
Contato com a aorta
Nota: VP = veia porta; VMS = veia mesentérica superior; AHC = artéria hepática comum;
TC = tronco celíaco; MAS = artéria mesentérica superior; AHP = artéria hepática própria
540
1) Tumores ressecáveis: tumores com alta probabilidade de resseção com
margens negativas (R0). A definição de CP ressecável varia entre as classifica-
ções, com a principal diferença envolvendo a extensão do acometimento ve-
noso. Como exemplo, de acordo com a classificação do MD Anderson Cancer
Center, tumores que envolvem menos de 180 graus da circunferência da veia
associados à deformidade desta são considerados ressecáveis. Por outro lado,
tumores com essas características são considerados borderline de acordo com
a classificação NCCN, que requer ausência de deformidade da veia no caso de
tumores envolvendo-a em menos de 180 graus para serem considerados resse-
cáveis. Adicionalmente, as diretrizes mais recentes da American Society of Cli-
nical Oncology (Asco) são ainda mais restritivas: qualquer grau de contato da
lesão com a veia implica em terapia neoadjuvante em vez de resseção primária,
devido ao alto risco de margens positivas26.
2) Tumores borderline: encontrados em aproximadamente 50% dos pacientes.

São lesões tecnicamente ressecáveis, embora muitas vezes às custas de resseção
vascular associada. Apresentam alto risco de resseção com margem micros-
cópica positiva e, portanto, têm pior prognóstico. Tratamento neoadjuvante é
recomendado26.
3) Tumores irressecáveis: apresentam metástases a distância ou são tumores

localmente avançados com envolvimento vascular que impossibilita a resseção
cirúrgica.
Quando a ressecabilidade foi avaliada pelas diretrizes da NCCN, a taxa de res-

seção R0 em cirurgia inicial foi relatada como 73%, 55% e 16% em status resse-
cável, limítrofe ressecável e localmente avançado, respectivamente. Desde que os
critérios de ressecabilidade para câncer de pâncreas foram introduzidos nessas
diretrizes, a definição de ressecabilidade do CP tem sido objeto de discussão. Essas
diretrizes são revisadas e atualizadas periodicamente e, devido à sua complexida-
de, podem ser de difícil aplicação na prática clínica.
541
Figura 8. Exemplos da aplicação dos critérios de ressecabilidade propostos

pela NCCN na tomografia computadorizada.
(A) Imagem na fase portal, no plano axial, evidenciando tumor ressecável: lesão na cabeça do
pâncreas, que faz contato menor que 180 graus com a veia mesentérica superior (seta branca), sem
irregularidade do contorno da mesma. (B) Imagem na fase arterial, no plano axial, evidenciando
tumor irressecável: lesão infiltrativa na topografia da cabeça pancreática, com acometimento cir-
cunferencial da artéria mesentérica superior (asterisco), além de envolvimento da veia mesentérica
superior (setas brancas). (C, D) Imagens nas fases arterial e portal, no plano axial, evidenciando
tumor borderline: lesão na cabeça pancreática (cabeças de setas brancas) se acometimento arterial
importante. A lesão faz contato menor que 180 graus com a veia mesentérica superior (cabeça de
seta preta), que determina deformidade da mesma, mas permite a reconstrução vascular. A lesão
também faz contato com a veia cava inferior (setas tracejadas).
9. REESTADIAMENTO APÓS O TRATAMENTO

O tratamento neoadjuvante objetiva reduzir o estadiamento de pacientes com
doença localmente avançada, melhorando as taxas de resseção R0 e sobrevida em
pacientes com câncer de pâncreas27. Nesses casos, o reestadiamento após a terapia
neoadjuvante é importante para a determinação das possibilidades de tratamento
adicionais e seguimento.
Após o tratamento neoadjuvante, as células tumorais podem desaparecer, mas
a fibrose persiste. Nesses casos, é difícil determinar pela TC se a fibrose tumoral
era pré-existente ou se desenvolveu em resposta ao tratamento. Somado a isso,
o edema locorregional induzido pela radioterapia e/ou alterações inflamatórias
secundárias à drenagem biliar também podem confundir a avaliação do envolvi-
mento vascular pelo tumor27.
542
Por esses motivos, o volume do tumor e os Critérios de Avaliação de Resposta
em Tumores Sólidos (Recist) ou da Organização Mundial da Saúde apresentaram
um desempenho ruim para o reestadiamento do CP. Por outro lado, a redução
da lesão, mesmo que parcial, foi associada a uma alta probabilidade de resseção
R028. A mesma situação foi observada nos casos em que ocorre redução do con-
tato entre o tumor e as principais artérias ou veias peripancreáticas28. Portanto, a
identificação no estudo tomográfico da diminuição das dimensões da lesão ou dos
contatos vasculares pós-neoadjuvância, mesmo que de forma parcial ou modera-
da, deve levar à exploração cirúrgica mesmo no caso de doença que inicialmente é
localmente avançada. De modo adicional, se a doença é estável após o tratamento
neoadjuvante e os critérios radiológicos usuais não podem ajudar a determinar
a resposta histológica, a exploração cirúrgica também deve ser recomendada27,28.
O prognóstico tumoral está associado à agressividade biológica da doença, não
somente ao volume residual do tumor após a terapia neoadjuvante. Nesse con-
texto, o FDG-PET apresenta algumas vantagens sobre a TC convencional para o
reestadiamento do CP, sobretudo devido à capacidade do FDG em refletir a via-
bilidade das células tumorais. Esse método é capaz de identificar a heterogeneida-
de do tumor, permitindo uma diferenciação mais precisa entre a fibrose/necrose
induzida por tratamento. Grandes massas residuais podem conter apenas tecido
fibrótico com conteúdo inflamatório, enquanto lesões residuais menores podem
apresentar células resistentes e altamente agressivas, capazes de determinar a reci-
diva tumoral.
As mensurações da resposta metabólica tumoral foram consideradas superio-
res à mensuração com base anatômica no CP localmente avançados após a tera-
pia neoadjuvante. Essa avaliação é realizada por meio dos Critérios de Resposta
de Tomografia de Emissão de Pósitrons em Tumores Sólidos (Percist1.0), que são
considerados os únicos fatores prognósticos independentes associados à sobrevida
global no CP avançado. O FDG-PET também tem aplicabilidade na detecção da
progressão tumoral do CP localmente avançado após a terapia de radiação corpo-
ral estereotáxica29.
10. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Lesões sólidas pancreáticas podem ser detectadas incidentalmente em estu-
dos de imagem. O diagnóstico diferencial inclui o adenocarcinoma pancreático,
tumor neuroendócrino pancreático, pancreatites, linfoma e metástases. Sendo os
dois últimos os mais raros. Os tumores neuroendócrinos pancreáticos tipicamente
são hipervasculares, apresentando washout na fase venosa portal20. Embora raro, o
diagnóstico de metástase pancreática deve ser considerado em um paciente com
evidência de doença maligna em outros locais. Os tumores primários mais comuns
são carcinoma renal e melanoma. O linfoma pancreático deve ser considerado em
paciente anictérico, com sintomas constitucionais (perda de peso, febre e suores
543
noturnos), nível elevado de lactato desidrogenase ou beta-2 microglobulina e CA

19-9 normal. Os linfomas pancreáticos primários geralmente são grandes, maiores
que 6cm. No entanto, é importante perceber que nenhuma dessas características
exclui a possibilidade de adenocarcinoma, sendo o diagnóstico final realizado com
a correlação histopatológica.
As condições inflamatórias que podem se comportar como pancreatite pseudo-
tumoral incluem pancreatite crônica com formação de massa, pancreatite autoimu-
ne focal e pancreatite paraduodenal ou "pancreatite de sulco". Alguns achados de
imagem sugerem a etiologia inflamatória, como sinal do ducto penetrante, estenoses
multifocais, calcificações, cápsula com realce ou deslocamento dos vasos.
A maioria dos casos de pancreatite pseudotumoral é de etiologia autoimu-
ne, que é dividida em dois subtipos: a) pancreatite autoimune tipo 1: é a forma
mais comum, considerada uma doença relacionada a IgG4 e caracterizada pelo
aspecto histológico de pancreatite esclerosante linfoplasmocitária; b): pancreatite
autoimune tipo 2: caracterizada pela infiltração neutrofílica no epitélio do ducto
pancreático, sem relação com IgG4.
A pancreatite autoimune tem vários aspectos semelhantes ao CP. Ambos apre-
sentam maior acometimento em idosos (≥ 60 anos), icterícia indolor, associação
com diabetes mellitus e níveis elevados de marcadores séricos tumorais. A eleva-
ção das concentrações séricas de IgG4 fala a favor da etiologia autoimune, embora
esse marcador seja detectado em 4%-7% dos pacientes com CP. Os achados da TC
evidenciando aumento difuso do pâncreas com realce tardio e em cápsula são bas-
tante específicos para pancreatite autoimune. Na CPRE, alterações biliares multi-
focais são altamente sugestivas da doença. A melhora clínica após a administração
de esteroides exclui a malignidade e confirma o diagnóstico.
Figura 9. Diagnóstico diferencial: metástase pancreática de carcinoma renal.
(A, B) Imagens de TC, nas fases arterial e portal, no plano axial: lesão renal (setas brancas), compa-
tível com sítio primário (A) e pequenos implantes nodulares hipervasculares na cauda pancreática
(cabeças de setas brancas), com pequena quantidade de líquido associada à densificação dos planos
adiposos adjacentes (B).
544
Figura 10. Diagnóstico diferencial: pancreatite crônica.
(A, B) Imagens de TC na fase portal, nos planos axial e coronal: aumento de volume da cabeça
do pâncreas, com inúmeras calcificações de tamanhos variados esparsas. (C) Imagem de RM co-
langiorressonância com reconstrução 3D: ducto pancreático principal de contorno irregular, com
maior dilatação na cauda, onde se observam múltiplos ductos secundários (setas brancas). Redu-
ção gradual do calibre do colédoco ao nível da cabeça pancreática (sina do "ducto mergulhante“,
cabeça de seta). (D) Imagem RM em T2 no plano axial: sinal heterogêneo do parênquima pancre-
ático, com hipotrofia do corpo e cauda pancreáticos.
Figura 11. Diagnóstico diferencial: pancreatite autoimune. Imagens de

colangiorressonância com reconstrução 3D e de RM em T2 no intervalo de
6 meses.
(A, B): lesão na cabeça pancreática (cabeças de setas) que determina estreitamento dos ductos colé-
doco e principal, com dilatação à montante dos mesmos (setas brancas). (C, D) Resolução completa
das alterações, após tratamento com corticoide.
545
11. TRATAMENTO
A resseção cirúrgica é a única forma de tratamento curativo nos pacientes com
diagnóstico de adenocarcinoma ductal pancreático. Embora as taxas de mortali-
dade da pancreatectomia tenham caído significativamente e estejam abaixo de 2%
em vários centros de alto volume de cirurgia do pâncreas, a morbidade permanece
elevada e afeta a utilização de terapia adjuvante em até 40% dos pacientes30,31.
Embora apenas 15% a 20% dos pacientes apresentem doença ressecável, a uti-
lização de tratamentos neoadjuvantes e avanços nas técnicas cirúrgicas ampliaram
o grupo de pacientes que são elegíveis para resseção cirúrgica32. Pacientes subme-
tidos à resseção cirúrgica em tumores não metastático localizado do pâncreas têm
uma taxa de sobrevida em cinco anos de aproximadamente 39% e uma sobrevida
mediana de 12-20 meses. Pacientes operados e com comprometimento linfonodal
regional e sem metástases distantes têm sobrevida em cinco anos de aproximada-
mente 13% e sobrevida mediana de seis a dez meses. No caso da doença metastáti-
ca, a sobrevida em cinco anos é de 3% com sobrevida mediana de três a seis meses,
cuja duração pode ser maior na dependência de extensão da doença, performance
status (PS) e resposta à terapia sistêmica utilizada33.
Estratificando a sobrevida mediana pelo estadiamento, podemos observar que,
no estádio IA (T1 tumor limitado ao pâncreas e ≤ 2cm), a sobrevida é de 38 meses;
no estádio IB (T2 tumor > 2cm e ≤ 4cm) é de 24 meses; no estádio IIA (T3 tumor
> 4cm) é de 18 meses; no estádio IIB (T1-3 N1 com metástases para um a três lin-
fonodos) é de 17 meses; e no estádio III (T1-T3 N2 metástases em ≥ 4 linfonodos
regionais) é de 14 meses34.
Um sistema de padronização da avaliação de pacientes com tumores de pân-
creas denominado “Sistema ABC” foi proposto pelo grupo de cirurgia oncológica
do MD Anderson Cancer Center, Texas35. Nesse sistema todos os pacientes com
adenocarcinoma de pâncreas realizam anamnese e exame físico, exames laborato-
riais e exames de imagem, sendo a partir daí categorizados em ressecáveis, margi-
nalmente ressecáveis (borderline) e irressecáveis. Aspectos anatômicos do tumor e
sua relação com estruturas vasculares circunvizinhas corresponderiam ao A, en-
quanto o B diria respeito à biologia tumoral e ao estadiamento do tumor, e o C, às
condições físicas, ao PS e às comorbidades do paciente.
Na avaliação inicial, pacientes com condições clínicas adversas que limita-
riam a realização de tratamento cirúrgico, como PS inadequado ou comorbida-
des impeditivas, seriam poupados de uma avaliação extensiva e de tratamento
neoadjuvante, sendo diretamente encaminhados para terapia paliativa, controle
de sintomas e suporte clínico. Pacientes apresentando condições clínicas adversas,
mas com potencial de reversão, seriam classificados como borderline C, devendo
ser encaminhados para controle clínico/reabilitação e a tratamento neoadjuvante
quando adequado, sendo continuamente avaliados em relação a possíveis melho-
ras clínicas que permitiriam a realização de cirurgia. Pacientes clinicamente aptos
546
para tratamento cirúrgico seriam submetidos a estadiamento e avaliação da bio-
logia tumoral. A presença de metástase confirmada radiologicamente excluiria o
paciente de tratamento ressectivo, enquanto pacientes com suspeita radiológica
de metástases a distância, linfonodos regionais comprovadamente positivos ou
CA19-9 maior ou igual a 1000U/ml, seriam considerados como borderline B, de-
vendo ser encaminhados para neoadjuvância e posterior reavaliação. Finalmente,
pacientes clinicamente aptos para tratamento cirúrgico e sem evidência de doença
a distância seriam avaliados quanto às relações anatômicas do tumor, possíveis va-
riações anatômicas vasculares e ressecabilidade, sendo classificados em ressecáveis
ou portadores de doença localmente avançada e, portanto, irressecáveis. Pacientes
marginalmente ressecáveis, borderline A, seriam encaminhados para neoadjuvân-
cia e reavaliação subsequente. A definição de tumores borderline anatômicos, A,
varia de acordo com os diversos sistemas de classificação, tendo ainda mudado
com o passar dos anos conforme descrito previamente neste capítulo. Também,
entre os sistemas, são empregadas definições por vezes subjetivas, como na defini-
ção do MDACC, em que tumores borderline poderiam apresentar segmento curto
de oclusão na confluência mesentérico portal, passível de resseção e reconstrução.
Pacientes com tumores borderline A, independentemente da classificação uti-
lizada, apresentam alto risco para resseções com margens positivas, devendo ser
encaminhados inicialmente para tratamento neoadjuvante e posterior reavaliação.
Essa estratégia tem como objetivo obtenção de melhores taxas de cirurgias R0, se-
leção de pacientes com biologia tumoral mais favorável para tratamento cirúrgico,
eliminando cirurgias fúteis naqueles com progressão de doença durante a neoad-
juvância, tratamento mais precoce de possíveis micrometástases e maior propor-
ção de pacientes recebendo tratamento multimodal.
Após tratamento neoadjuvante, pacientes são habitualmente submetidos a re-
estadiamento com o objetivo principal de excluir progressão de doença. Avalia-
ção radiológica de ressecabilidade após neoadjuvância apresenta sensibilidade e
especificidade subótimas para invasão vascular, sendo um preditor inadequado
para ressecabilidade36. Ferrone et al.37 avaliaram os resultados de 40 pacientes com
tumores pancreáticos submetidos a Folfirinox +/- radioterapia. Entre os 40 pa-
cientes, 26 apresentavam doença localmente e 14 tinham doença borderline para
resseção. Avaliação por imagem pós-tratamento determinou que 19 pacientes per-
sistiam como doença avançada, nove persistiam com tumores considerados ain-
da borderline A e 12 se tornaram ressecáveis. Ainda assim, uma resseção R0 foi
possível em 92% desses pacientes. Apesar de diminuição tumoral e dos valores de
CA19.9, os exames radiológicos foram incapazes de demonstrar um plano claro
entre o tumor e as estruturas vasculares, ainda que o estudo histopatológico tenha
demonstrado somente fibrose resultante da terapia neoadjuvante. Sinais de persis-
tência de envolvimento vascular em pacientes com tumores borderline submetidos
a tratamento neoadjuvante não devem ser considerados, portanto, como critérios
547
definitivos de irressecabilidade. Pacientes nesse cenário devem ter a possibilidade

de cirurgia discutida em ambiente multidisciplinar, sendo essa decisão baseada em
condições clínicas/PS, na ausência de progressão de doença e na diminuição dos
valores de Ca 19.9 em vez de exclusivamente critérios radiológicos37.
De acordo com a experiência do MD Anderson, entre os pacientes classifica-
dos como borderline C, a maioria não evolui com condições para a realização da
resseção cirúrgica, seja por reabilitação insuficiente e não obtenção de condições
clínicas necessárias para a cirurgia, 31%, seja por progressão de doença metastáti-
ca, 26%. Nesse grupo, sobrevida mediana de 38,6 meses foi observada nos pacien-
tes submetidos à cirurgia versus 13,3 meses nos não cirúrgicos. Com relação aos
pacientes classificados como borderline B, 46% foram submetidos à cirurgia após
neoadjuvância, enquanto quantidade similar de pacientes desenvolveu metástases
a distância, e 4,9% perderam PS. De maneira similar ao observado nos pacientes
borderline C, foi observado ganho de sobrevida no grupo borderline B submetido à
cirurgia quando comparado aos pacientes incapazes de prosseguir para a resseção
(33 versus 11,8 meses).
11.1. Drenagem pré-operatória

Icterícia obstrutiva representa um dos principais sinais presentes nos pacientes
adenocarcinoma pancreático, sendo associada à disfunção renal e à desregulação
imunológica, à coagulopatia e ao desenvolvimento de colangite23. Devido a isso,
foi especulado que bilirrubinemia elevada poderia aumentar complicações pós-
-operatórias, levando muitos autores a proporem drenagem biliar pré-operatória
rotineira em pacientes com câncer de pâncreas e icterícia23. Estudo randomizado
multicêntrico comparou os resultados de drenagem pré-operatória versus cirurgia
direta em pacientes com câncer de cabeça do pâncreas com níveis de bilirrubina
entre 2,3 e 14,6mg/dl. Foram randomizados 202 pacientes, sendo 106 deles para
drenagem pré-operatória por meio de CPRE e 96 pacientes para cirurgia up-front.
A taxa de complicações severas foi de 39% para os pacientes do grupo não drena-
gem versus 74% para o grupo dos pacientes submetidos à drenagem pré-operatória
(risco relativo de 0,54 para o grupo não drenagem, p < 0,001), indicando que, ao
contrário do exposto como racional para drenagem pré-operatória, esta aumenta-
ria o risco de complicações em pacientes submetidos a duodenopancreatectomia23.
Esses dados foram igualmente confirmados em meta-análises subsequentes38-40,
indicando que drenagem rotineira deve ser evitada, reservando esse procedimen-
to para pacientes com necessidade imperiosa de drenagem, como aqueles com
colangite, níveis excessivos de bilirrubinemia, com comprometimento de função
renal ou de coagulação, pacientes borderline A, B, ou C que necessitarão de qui-
mioterapia neoadjuvante e/ou reabilitação clínica e controle até a programação
cirúrgica. Uma vez que se decida por drenagem pré-operatória, esta deve ser re-
alizada preferencialmente via CPRE, não havendo consenso na literatura sobre o
548
melhor tipo de prótese, se metálica ou plástica41. Em caso de insucesso na tentativa
de drenagem via CPRE, a drenagem percutânea trans-hepática está indicada.

A resseção cirúrgica consiste na única modalidade terapêutica potencialmente
curativa para o adenocarcinoma do pâncreas. Lesões localizadas em corpo e cauda
pancreática são tratadas por meio de ressecções distais do pâncreas, habitualmente
associadas à esplenectomia. Lesões localizadas na cabeça do pâncreas, por sua vez,
são cirurgicamente tratadas por meio da resseção da porção cefálica do pâncreas em
monobloco com o duodeno. A pancreatoduodenectomia foi realizada pela primeira
vez em 1898 pelo cirurgião italiano Alessandro Codivilla. No entanto, essa cirur-
gia é conhecida como cirurgia de Whipple, em homenagem ao cirurgião americano
Allen Whipple, que, em 1935, publicou uma série de três pacientes submetidos à
duodenopancreatectomia em dois estádios. Seus estudos contribuíram significati-
vamente para o desenvolvimento da cirurgia pancreática, tendo realizado ao lon-
go de sua carreira 37 duodenopancreatectomias, sendo 30 delas devido a tumores
periampulares. A cirurgia de Whipple42 consiste na remoção da porção cefálica do
pâncreas, duodeno (por vezes estômago), vesícula biliar e colédoco, além do jejuno
proximal, com reconstrução por meio de anastomoses bileo-digestiva, pancreato-je-
junal (ou pancreato-gástrica) e gastro-entérica. Devido à localização mais frequente
do adenocarcinoma pancreático ser na cabeça do pâncreas, a cirurgia de Whipple
tem sido o procedimento cirúrgico mais realizado para o tratamento do adenocar-
cinoma pancreático, sendo caracterizado pelo alto grau de dificuldade técnica, mor-
bidade e mortalidade elevadas. Os avanços recentes na técnica cirúrgica, associados
à melhoria dos cuidados perioperatórios, fizeram com que a mortalidade cirúrgica
da duodenopancreatectomia diminuísse para 1%-3% quando realizada em centros
especializados. Apesar da diminuição significativa na mortalidade, a taxa de morbi-
dade se mantém no patamar de anos pregressos, variando na literatura entre 20% e
50%. Fístula pancreática consiste na complicação mais comum deste procedimento,
ocorrendo em cerca de 20% dos casos.
De acordo com a International Study Group of Pancreatic Surgery (ISGPS),
fístulas pancreáticas pós-operatórias são definidas como drenagem de qualquer
volume de fluido mensurável com um valor de amilase três vezes maior que o
limite superior do valor da amilase sérica mensurada a partir do terceiro dia pós-
-operatório. Ainda de acordo com a ISGPS, as fístulas pancreáticas podem ser
classificadas de acordo com graus. Fístula grau não tem qualquer importância clí-
nica, sendo referida como “fístula bioquímica”, não determinando qualquer mu-
dança no curso clínico pós-operatório. Fístulas grau B são definidas como aquelas
em que há mudança no manejo pós-cirúrgico, quando drenos são mantidos por
mais de três semanas ou quando se faz necessário posicionamento de drenos via
endoscopia ou procedimentos percutâneos. Fístulas grau C são definidas como
549
aquelas que necessitam de reoperação, quando determinam falência de órgãos ou

mortalidade relacionada à fístula43. Quando clinicamente significantes, as fístulas
pancreáticas pós-cirúrgicas são associadas a coleções abdominais, esvaziamento
gástrico prolongado, sangramento, reinternações e aumento do tempo de interna-
ção hospitalar e, sobretudo, aumento da taxa de mortalidade44. O desenvolvimento
de fístula pancreática pós-procedimento de Whipple é relacionado a fatores de ris-
co bem estabelecidos. Parênquima pancreático mole, ducto pancreático fino e de
localização posterior, vascularização diminuída no coto pancreático e a experiên-
cia do cirurgião44 são os mais habitualmente associados. A técnica de reconstrução
pancreática tem sido implicada na taxa de fístula pós-operatória, no entanto não
há consenso na literatura sobre a superioridade em resultados de uma técnica em
relação à outra.
Duas técnicas de reconstrução pancreáticas são difundidas na literatura: a
anastomose pancreatojejunal e a anastomose pancreatogástrica45. Uma série de
estudos retrospectivos sugere menores taxas de fístula para a anastomose pancre-
ato-gástrica46, tendo como possíveis razões a inativação das enzimas pancreáticas
devido à acidez gástrica, à proximidade anatômica entre os dois órgãos, resultan-
do em diminuição da tensão na anastomose, e a uma maior vascularização do
estômago com consequente cicatrização mais efetiva. Entretanto, estudos rando-
mizados comparando as duas técnicas mostraram conclusões variadas quanto à
incidência de fístulas clinicamente relevantes, com morbidade similar para ambas
as técnicas44. O estudo controlado multicêntrico RECOnstruction After PANcrea-
toduodenectomy – RECONPANC randomizou 440 pacientes para pancreatojejuno
(PJ) ou anastomose pancreato-gástrica (PG). Não houve diferença estatisticamente
significante para fístulas graus B/C entre as duas técnicas (PG 20% versus PJ 22%,
p = 0,6177), como também para taxa de esvaziamento gástrico retardado, coleções
intra-abdominais, relaparotomias, necessidade de totalização da pancreatectomia
e complicações clínicas, como trombose e pneumonia, com igualmente nenhuma
diferença na taxa de mortalidade intra-hospitalar (PG 6% versus PJ 5%, p = 0,93).
A anastomose pancreato-gástrica, entretanto, foi mais associada a sangramento
pós-operatório (p = 0,023). Nesse estudo, a consistência mole do pâncreas foi a
única variável relacionada a maior risco de fístulas (OR 2,1; p = 0,016). Embora
não estatisticamente significante, foi observado ainda que, para cirurgiões com
menos de dez casos ao ano, a taxa de fístula com a anastomose pancreato-jejunal
foi de 46% versus 27% para anastomose pancreato-gástrica, havendo diminuição
desse efeito com o aumento do número de cirurgias realizadas.
Metástases linfonodais têm sido descritas em até 90% dos casos47 de adenocar-
cinoma da cabeça do pâncreas, apresentando correlação bem estabelecida com re-
sultados de sobrevida48. Pacientes com linfonodos positivos e maior relação entre
550
linfonodos positivos e número de linfonodos ressecados apresentam em geral pior
grau de diferenciação tumoral, maior taxa de cirurgias R1 e invasão linfovascular
e menor sobrevida global48.
As estações nodais peripancreáticas para o adenocarcinoma de pâncreas são
determinadas de acordo com a classificação da Japan Pancreas Society. De acordo
com consenso do International Study Group on Pancreatic Surgery (ISGPS), a lin-
fadenectomia standard a ser realizada no adenocarcinoma localizado na cabeça do
pâncreas deve incluir as seguinte estações nodais (EN):
• Linfonodos suprapilóricos – EN 5;
• Linfonodos infrapilóricos – EN 6;
• Linfonodos ântero-superiores da artéria hepática comum – EN 8a +/- 8b;
• Linfonodos ao longo do ducto biliar – EN 12b;
• Linfonodos do ducto cístico – EN 12c;
• Linfonodos retropancreáticos – EN 13a e EN 13b;
• Linfonodos da face anterior da cabeça do pâncreas – EN 17a e EN 17b;
• Linfonodos da artéria mesentérica superior (AMS) – EN 14a e EN 14b.
A estação da AMS corresponde à área em que a recidiva é mais comum e em
que linfonodos são mais frequentemente positivos. A resseção dos linfonodos des-
sa região deve ser restrita à porção à direita da AMS49,50. A resseção do lado esquer-
do da AMS não mostrou melhora em sobrevida, sendo frequentemente associada
à diarreia crônica no pós-operatório51-53.
Benefício em sobrevida proporcionada pela linfadenectomia standard foi ob-
servado em estudos retrospectivos54,55. A resseção de linfonodos além dessas esta-
ções nodais corresponderiam à linfadenectomia dita estendida, não apresentando
ganho de sobrevida em relação à linfadenectomia standard, conforme observa-
do em estudos randomizados e meta-análises, sendo, por outro lado, associada a
maiores taxas de diarreia crônica e perda ponderal51,54.
Pacientes com linfonodos suspeitos além das estações nodais standard, detec-
tados durante o procedimento cirúrgico, devem ter esses linfonodos ressecados
e enviados para exame de congelação. Não há um consenso na literatura quanto
ao abandono da cirurgia uma vez que a positividade é confirmada, devendo essa
decisão ser relacionada a outras variáveis, como nível de CA 19,9, idade e comor-
bidades do paciente, presença de invasão vascular e consequente necessidade de
reconstrução arterial/venosa56.
A linfadenctomia standard para tumores localizados em corpo e cauda pancre-
áticos inclui os linfonodos das estações nodais do hilo esplênico EN 10, ao longo
da artéria esplênica EN 11 e ao longo da borda inferior do corpo e cauda do pân-
creas EN18. Não há um consenso sobre a necessidade de resseção de linfonodos do
tronco celíaco EN 9, sendo recomendada, entretanto, em pacientes com tumores
de corpo localizados mais próximos do eixo mesentérico.
551
Figura 12. Linfonodos do trato bilio-pancreático de acordo com a Japanese

Society of Biliary Surgery.
12a 9 10
11p 11d
12b 8a
8p
16
17a 14p
13a 18
14d
17b
13b
15
Linfonodos peri-pancreáticos. Classifica- Linfonodos para-aórtico (linfonodos 16). Clas-

tion of Biliary Tract Carcinoma (2001). sification of Biliary Tract Carcinoma (2001). Ja-
Japanese Society of Biliary Surgery (JSBS). panese Society of Biliary Surgery (JSBS)
Adaptado de: Albagli RO, Carvalho GSS, Mali Júnior J, Melo ELR, Eulálio JMR. Estudo da linfadenectomia
radical comparada à linfadenectomia standard no tratamento cirúrgico do adenocarcinoma da papila de
Vater. Rev Col Bras Cir. [periódico na Internet] 2010; 37(6). Disponível em URL: http:/ /www.scielo.br/rcbc
11.4. Preservação pilórica

Duas técnicas são realizadas para o tratamento dos tumores da cabeça do pâncreas.
A cirurgia clássica de Whipple, conforme sua descrição por Allen Whipple, e a cirurgia
de Whipple com preservaçãoo pilórica, descrita inicialmente por Watson em 194457 e
popularizada por Traverso e Longmire em 198058. A gastroduodenopancreatectomia
ou cirurgia de Whipple clássica (WC), conforme descrito previamente, corresponde à
resseção da cabeça do pâncreas, do duodeno, do ducto biliar e da vesícula e da porção
distal do estômago. Complicações habitualmente relacionada a esse procedimento in-
cluem síndrome de dumping, precoce e tardio, perda ponderal e refluxo. Na cirurgia de
Whipple com preservação pilórica (WPP), como o próprio nome indica, o estômago
e o piloro são preservados, resultando em uma passagem gastrointestinal mais fisio-
lógica, porém às custas de um esvaziamento gástrico mais retardado59. Revisão pela
Cochrane Database comparou os resultados dos dois procedimentos:
552
Sangramento
Reduzido no grupo WPP P = 0,03
intraoperatório
Transfusão Reduzido no grupo WPP P = 0,02
Tempo operatório Reduzido no grupo WPP P = 0,003
Sangramento
WPP 5,2% WC 6,6% P = 0,50
pós-operatório
Infecção de ferida WPP 8,4% WC 9,8% P = 0,72
Fístula pancreática WPP 9,1% WC 9,3% P = 0,88
Esvaziamento gástrico WPP

WC 23,5% P = 0,04
retardado 31,4%
Fístula biliar WPP 2,6% WC 2,0% P = 0,96
Complicações
Iguais para WPP e WC P = 0,36
pulmonares
Reoperação WPP 9,8% WC 11% P = 0,56
Tempo internação Igual para WPP eWC P = 0,82
Margens R0 WPP 80,2% WC 81,9% P = 0.84
Sobrevida Iguais para WPP e WC P = 0,29
Também foram avaliados os resultados em qualidade de vida de acordo com

dados dos trials conduzidos por Bloechle em 199960 e Seiler em 200561. Ques-
tionários da European Organisation for Research and Treatment of Cancer para
qualidade de vida EORTC QLQ-30 foram utilizados por ambos, enquanto Wenger
1999 utilizou o EORTC QLQ-PAN 26, específico para pâncreas.
No trial conduzido por Wenger et al.62, não foi observada diferença na qualidade
de vida global, no entanto, resultados mais favoráveis com WPP para perda de apeti-
te, náusea, diarreia e ganho ponderal foram descritos. Bloechle60, por sua vez, relatou
melhores resultados para WPP para apetite e ganho de peso, mas nenhuma diferença
para qualidade de vida global, diarreia, náuseas e vômitos em relação à WC. Seiler61
observou melhor habilidade para o trabalho seis meses após a cirurgia nos pacientes
submetidos à WPP, mas nenhuma diferença em ganho de peso ou qualidade de vida
em comparação aos pacientes submetidos à cirurgia de Whipple clássica61.
553
12. TRATAMENTO ADJUVANTE E NEOADJUVANTE

12.1. Quimioterapia adjuvante
A resseção cirúrgica do câncer de pâncreas é recomendada para pacientes com
câncer de pâncreas potencialmente curável que atendem a todos os critérios a se-
guir: nenhuma evidência clínica de doença metastática, PS e perfil de comorbida-
de apropriado para uma cirurgia abdominal de grande porte, imagem radiológica
que define a interface entre o tumor e a vasculatura mesentérica e um nível aceitá-
vel de CA 19-9 (na ausência de icterícia) sugestivo de doença localizada.
Importante registrar que resseção com margens negativas (R0), tumores pe-
quenos e ausência de linfonodos comprometidos (N0) são fatores prognósticos
importantes, com impacto no aumento da chance de sobrevida.
Estudos que avaliaram o papel da quimioterapia adjuvante, como o ESPAC-1,
CONKO-001, ESPAC-3 (version 2), ESPAC-4, JASPAC-01 e PRODIGE 24, con-
seguiram demonstrar de forma clara ganho em sobrevida. Apenas dois estudos,
o CONKO-005 (erlotinibe e gencitabina) e o APACT (paclitaxel nanoparticula-
do e gencitabina) não conseguiram demonstrar ganho em sobrevida. Faremos, a
seguir, a análise desses estudos.
O ESPAC-1 é um estudo clínico multicêntrico controlado que envolveu 549
pacientes, sendo 541 pacientes elegíveis com adenocarcinoma ductal pancreático,
utilizando um desenho fatorial 2 x 2. Um total de 285 pacientes foram randomi-
zados, 70 deles com quimiorradioterapia, 74 com quimioterapia, 72 com ambos,
69 para observação; outros 68 pacientes foram randomizados aleatoriamente para
quimiorradioterapia ou observação, e 188 para quimioterapia ou observação. A
quimioterapia utilizada foi 5-fluorouracil (5-FU) com ácido folínico por seis me-
ses, e a quimiorradioterapia utilizou a dose de 20Gy por duas semanas (dez aplica-
ções) associada ao 5-FU. A publicação antecipada foi recomendada devido à falta
de evidências para apoiar o uso de quimiorradioterapia adjuvante após um segui-
mento mediano de dez meses. A sobrevida mediana observada foi de 15,5 meses
nos pacientes com quimiorradioterapia versus 16,1 meses nos pacientes em ob-
servação, com razão de risco de 1,18 (p = 0,24). Houve evidência de um benefício
significativo de sobrevivência para o grupo da quimioterapia adjuvante com uma
sobrevida mediana de 19,7 meses com quimioterapia versus 14,0 meses no grupo
observação com razão de risco 0,66, (p = 0,0005). Com seguimento mais longo,
de 47 meses, a sobrevida estimada em cinco anos nos pacientes com quimiorra-
dioterapia foi de 10% e, no grupo de observação, foi de 20%. Nos pacientes que
receberam quimioterapia, a sobrevida estimada em cinco anos foi de 21% e, entre
os pacientes em observação, de 8%. O benefício de sobrevivência de quimioterapia
persistiu após ajuste de fatores prognóstico, portanto esse é um estudo positivo63-65.
554
Importante registrar as críticas relativas ao desenho complicado desse estudo,
além de que não houve garantia de qualidade na radioterapia nem revisão cen-
tralizada dos campos de radiação. Outra crítica é que os pacientes no braço da
quimiorradioterapia receberam apenas dois ciclos de 5-FU durante a radioterapia,
enquanto os indivíduos randomizados para quimioterapia receberam seis meses
de 5-FU. Além disso, foi permitido crossover. A utilização de planejamento para
tratamento baseado em tomografia nos permite visualizar e contornar os alvos
e estruturas normais críticas, como o fígado, medula espinhal e rim, permitin-
do maior flexibilidade no campo e com melhor planejamento do tratamento. Isso
permite tratamentos com campos mais restritos ao tumor, proporcionando doses
mais elevadas sem aumento na toxicidade63-65.
O CONKO-001 (Charité Onkologie) é um estudo multicêntrico, randomizado,
de fase III, que envolveu 368 pacientes portadores de adenocarcinoma ductal de
pâncreas submetidos à resseção completa do tumor sem que nenhum tratamento
(radioterapia ou quimioterapia) fosse realizado antes da cirurgia. Foram randomi-
zados 186 pacientes para tratamento com gencitabina versus 182 pacientes para
observação. Com um seguimento de 53 meses, o desfecho primário do estudo foi
atingido, sendo observado ganho de sobrevida livre de doença no grupo de pa-
cientes tratados com gencitabina em comparação com o grupo observação (13,4
meses versus 6,9 meses, p < 0,001). O efeito benéfico da gencitabina adjuvante na
sobrevida livre de doença foi evidente tanto nos pacientes com resseção R0 (13,1
meses versus 7,3 meses; p < 0,001, log-rank) quanto nos pacientes com resseção
R1 (15,8 versus 5,5 meses; p < 0,001, log-rank). Observamos ganho de sobrevida
mediana no grupo observação quando comparamos cirurgia R0 (20,8 meses) com
cirurgia R1 (14,1 meses). A sobrevida mediana no grupo resseção R0 (21,7 meses)
e R1 (22,1 meses) foi muito semelhante quando avaliamos os pacientes que rece-
beram gencitabina18. Esse é um estudo positivo, que, com um seguimento mais
longo, de 136 meses, observou ganho de sobrevida no grupo da gencitabina em
comparação ao grupo observação (razão de risco de morte de 0,76; p = 0,01)66,67.
O ESPAC-3 (version 2) é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III que
envolveu 1.088 pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à
resseção completa do tumor. Foram randomizados 551 pacientes para tratamento
adjuvante com fluorouracil e ácido folínico versus 537 pacientes com gencitabina.
Foi observada uma sobrevida mediana de 23,0 meses para pacientes tratados com
5-fluorouracil e ácido folínico e 23,6 meses para aqueles tratados com gencitabina,
e uma sobrevida livre de progressão de 14,1 meses e 14,3 meses, respectivamente.
O grau do tumor, status nodal, tamanho do tumor, níveis séricos de CA19-9 pós-
-operatórios, PS e tabagismo foram todos fatores prognósticos independentes de
sobrevida global. Embora o status da margem de resseção fosse significativo na
análise univariada, não foi observado na análise multivariada. Como conclusão,
a gencitabina não resultou em melhora da sobrevida global em comparação com
555
5-fluorouracil e ácido folínico em pacientes com câncer de pâncreas ressecado. Os

pacientes que receberam quimioterapia com 5-fluorouracil tiveram mais diarreia
e mucosite graus III e IV (p < 0,001), e os pacientes com gencitabina tiveram mais
toxicidade hematologica (p < 0,001), ou seja, apesar de sobrevida igual, a tolerância
à gencitabina foi melhor. Importante ressaltar que poder completar os seis ciclos
de quimioterapia adjuvante planejada, em vez de iniciar a quimioterapia precoce-
mente, foi um fator prognóstico independente após a resseção de adenocarcinoma
pancreático. Parece não haver diferença no resultado se a quimioterapia for atrasa-
da em até 12 semanas, permitindo um tempo adequado para a completa recupera-
ção pós-operatória. Esse é um estudo positivo, pois nos permite usar 5-fluorouracil
ou gencitabina (de preferência) no tratamento de adenocarcinoma ductal de pân-
creas ressecado68,69.
O ESPAC-4 é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III, que envolveu
730 pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à resseção ma-
croscópica completa R0 ou R1. Foram randomizados 366 pacientes para tratamen-
to adjuvante com gencitabina e 364 pacientes para tratamento com gencitabina e
capecitabina por seis meses, tendo início em até 12 semanas após a cirurgia22. A
sobrevida livre de recaída média foi de 13,1 meses no grupo da gencitabina e 13,9
meses no grupo da gencitabina e capecitabina (razão de risco de 0,86 com p =
0,082). Após um seguimento de 43,2 meses, foi observado benefício em sobrevida
global no grupo da gencitabina e capecitabina (28,0) meses, em comparação ao
grupo da gencitabina (25,5 meses), com uma razão de risco de 0,82 com p = 0,032.
Não houve diferença em qualidade de vida quando comparados os dois grupos.
Nos pacientes com margens de resseção comprometida (R1), não houve diferença
de sobrevida quando comparamos os dois de tratamento (gencitabina 23 meses
versus gencitabina e capecitabina, 23,7 meses), porém, quando avaliados os pa-
cientes com margens de resseção livres de comprometimento (R0), houve ganho
de sobrevida no grupo da gencitabina e capecitabina (39,7 meses), em comparação
ao grupo da gencitabina (27,9 meses).
O número de eventos adversos de graus III a IV foram semelhantes em ambos
os grupos22. Com relação à toxicidade, neutropenia de graus III ou IV foi mais
comum no grupo gencitabina e capecitabina (38%) do que no grupo gencitabina
(24%), mas a taxa de neutropenia febril foi baixa em ambos os grupos. Como espe-
rado, mais eventos de diarreia de graus III e IV ocorreram no grupo gencitabina e
capecitabina (5%), comparados com o grupo gencitabina (2%)22. Esse é um estudo
positivo que demonstrou que a sobrevida global foi significativamente maior no
grupo de pacientes submetidos à quimioterapia adjuvante com gencitabina e cape-
citabina, em comparação à gencitabina isolada. A utilização desse protocolo como
tratamento adjuvante é uma excelente opção atual nos pacientes com adenocarci-
noma ductal de pâncreas ressecado70.
556
O JASPAC-01 é um estudo clínico de fase III randomizado, multicêntrico e de
não inferioridade que envolveu 385 pacientes, comparando quimioterapia adju-
vante com S-1 (192 pacientes) versus gencitabina (193 pacientes), nos portadores
de adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à resseção curativa23. O S-1 é
uma droga oral contendo tegafur (uma pró-droga de fluorouracil), gimeracil e ote-
racil potássio. O S-1 é caracterizado pela inibição de atividade di-hidropirimidina
desidrogenase (DPD) pelo gimeracil, mantendo alta concentração de fluorouracil
no sangue e tecido tumoral, e por supressão de fosforilação de fluorouracil no tra-
to gastrointestinal pelo oteracil potássio, reduzindo a toxicidade gastrointestinal.
Numa análise interina per-protocol em 2012, com seguimento de 40,6 meses para
gencitabina e 39,2 meses no grupo S-1, foi observada uma razão risco de morte
de 0,56 a favor do S-1 em comparação com a gencitabina. Essa análise interina
demonstrou a não inferioridade a favor do S-1 quando comparado com a gencita-
bina (p < 0,0001). Em 2016, com um seguimento de 82,3 meses para gencitabina
e 79,3 meses para S-1, foi observada uma sobrevida global mediana de 25,5 meses
com gencitabina e 46,5 meses com S-1, com uma razão de risco de morte de 0,57.
A sobrevida global estimada no grupo da gencitabina foi de 38,8% em três anos e
de 24, 4% em cinco anos, e, para o S-1, de 59,7% em três anos e de 44,1% em cinco
anos. Na análise da população por intenção de tratamento, o resultado foi seme-
lhante. Esse resultado de razão de risco para mortalidade de 0,57 demonstrou não
só não inferioridade, mas também superioridade de S-1 em relação à gencitabina.
Esse é um estudo positivo com ganho de sobrevida a favor do S-1. Uma limitação
do JASPAC 01 é que todos os pacientes eram asiáticos, e a farmacocinética e a
farmacodinâmica do S-1 são diferentes entre europeus e norte-americanos quan-
do comparados aos asiáticos. Isso pode ser observado nas toxicidades gastroin-
testinais graus III ou IV, especialmente no caso da diarreia, sendo mais comum
nos europeus e norte-americanos do que nos asiáticos. Outra limitação é que esse
medicamento ainda não está aprovado para uso no Brasil71-73.
O CONKO-005 é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III, que en-
volveu 436 pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas ressecado28. Foram
randomizados 219 pacientes para tratamento gencitabina e erlotinibe versus 217
pacientes para gencitabina28. Após um seguimento de 54 meses, não houve dife-
rença em sobrevida livre de doença (gencitabina e erlotinibe 11,4 meses versus
gencitabina 11,4 meses) ou sobrevida global (gencitabina e erlotinibe 24,5 meses
versus gencitabina 26,5 meses)28. A ocorrência de erupção cutânea não foi asso-
ciada a uma melhor sobrevivência no grupo de gencitabina e erlotinibe, conforme
observado no estudo NCIC CTG PA.3, que avaliou esse protocolo nos pacientes
com câncer de pâncreas avançado29. O CONKO-005 é um estudo negativo que
não demonstrou benefício em sobrevida livre de doença ou sobrevida global na
combinação gencitabina e erlotinibe nos pacientes com adenocarcinoma ductal
de pâncreas ressecado74,75.
557
O APACT é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III, que envolveu 866

pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à resseção cirúrgica.
Foram randomizados na proporção de 1:1 para receber paclitaxel nanoparticulado
e gencitabina (432 pacientes) versus gencitabina (434 pacientes) como tratamento
adjuvante por um total de seis ciclos. A hipótese do estudo era que a combinação de
paclitaxel nanoparticulado/gencitabina seria superior à gencitabina isolada. O des-
fecho primário do estudo foi avaliado de forma independente para sobrevida livre
de recaída, e os desfechos secundários incluíram dados de segurança e sobrevida
global. Após um seguimento mediano de 38,5 meses, a sobrevida livre de doença por
revisão independente foi de 19,4 meses para paclitaxel nanoparticulado/gencitabina
versus 18,8 meses para gencitabina (razão de risco = 0,88; P = 0,1824). O benefício
foi maior em pacientes com tumores moderadamente diferenciados, comprometi-
mento nodal, resseção R1 e nível CA 19-9 normal. Os dados de sobrevida global
ainda são imaturos, porém os resultados preliminares revelaram 41,8 meses para a
combinação e 37,7 meses para gencitabina. A conclusão dos autores é que a combi-
nação de paclitaxel nanoparticulado e gencitabina pode ser uma opção para pacien-
tes incapazes de tolerar mFOLFIRINOX. Na minha opinião, os resultados do estudo
APACT não demonstraram benefício em sobrevida livre de doença ou sobrevida
global, sendo considerado como um estudo negativo76.
O PRODIGE 24 é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III, que envol-
veu 493 pacientes com adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à resseção
cirúrgica. Foram randomizados 247 pacientes para o protocolo oxaliplatina, irino-
tecano, fluorouracil infusional, sem bólus fluorouracil e ácido folínico (mFolfirinox)
versus 246 pacientes para gencitabina. Com um seguimento mediano de 33,6 meses,
a sobrevida livre de doença foi de 21,6 meses no grupo Folfirinox modificado e 12,8
meses no grupo de gencitabina (razão de risco de 0,58 com p < 0,001). A taxa de
sobrevida livre de recaída em três anos foi de 39,7% no grupo Folfirinox modificado
e 21,4% no grupo da gencitabina. A sobrevida global mediana foi de 54,4 meses no
grupo Folfirinox modificado e 35,0 meses no grupo da gencitabina (razão de risco
de 0,64 com p = 0,003). A taxa de sobrevida global em três anos foi de 63,4% no gru-
po Folfirinox modificado e 48,6% no grupo da gencitabina. Os eventos adversos de
graus III ou IV ocorreram em 75,9% dos pacientes no grupo Folfirinox modificado e
em 52,9% no grupo da gencitabina. Um paciente no grupo da gencitabina morreu de
efeitos tóxicos (pneumonite intersticial). O protocolo Folfirinox modificado levou a
uma sobrevida significativamente mais longa do que a gencitabina entre os pacien-
tes com câncer pancreático ressecado, às custas de uma maior incidência de efeitos
tóxicos. Com base nos resultados, considero esse estudo positivo e entendo que, no
momento, esse protocolo deva ser a opção de escolha para o tratamento adjuvante
após resseção de adenocarcinoma ductal de pâncreas, desde que o paciente apre-
sente condições clínicas compatíveis com as possíveis toxicidade desse protocolo77.
558
12.2. Radioterapia adjuvante associada à quimioterapia
Estudos como o EORTC (1987-1995), ESPAC-1 (1994-2000) e RTOG 9704
(1998-2002) não conseguiram mostrar melhora na sobrevivência usando radiote-
rapia adjuvante e radioterapia associada à quimioterapia com ou sem quimiotera-
pia adicional. O único estudo de resultado positivo com ganho de sobrevida foi o
GITSG 9173. A seguir, apresentamos a análise desses estudos.
O EORTC é um estudo prospectivo randomizado que avaliou 218 pacientes
com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas submetidos à resseção. Os
pacientes foram randomizados: 110 para radioterapia associada à quimioterapia
versus 108 pacientes observação. A análise de sobrevida demonstrou 19,0 meses
para a observação e 24,5 meses no grupo de tratamento (p = 0,208). As estimativas
de sobrevida em dois anos foram de 41% e 51%, respectivamente. Não foi obser-
vada redução na taxa de recorrência. Para a indicação de radioterapia adjuvante
associada à quimioterapia, esse é um estudo negativo78.
O ESPAC-1 é um estudo clínico multicêntrico controlado em pacientes
com adenocarcinoma ductal pancreático, utilizando um desenho fatorial 2 x
2. Um total de 285 pacientes foram randomizados, sendo 70 com quimiorra-
dioterapia, 74 com quimioterapia, 72 com ambos, 69 para observação; outros
68 pacientes foram randomizados aleatoriamente para quimiorradioterapia ou
observação, e 188, para quimioterapia ou observação. A publicação antecipada
foi recomendada devido à falta de evidências para apoiar o uso de quimiorra-
dioterapia adjuvante após um seguimento mediano de dez meses. A sobrevida
mediana observada foi de 15,5 meses nos pacientes com quimiorradioterapia
versus 16,1 meses nos pacientes em observação com razão de risco de 1,18 (p
= 0,24). Para a indicação de radioterapia adjuvante associada à quimioterapia,
esse é um estudo negativo63,64.
O RTOG 97-04 é um estudo multicêntrico, randomizado de fase III, que en-
volveu 451 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas
submetidos à resseção, os quais foram randomizados para quimioterapia com
fluorouracil versus gencitabina antes e depois da quimiorradioterapia baseada
em fluorouracil. Foram randomizados 230 pacientes para quimiorradioterapia
e fluorouracil versus 221 pacientes para quimiorradioterapia e gencibabina.
Não houve diferença estatisticamente significativa em sobrevida global entre
os dois braços. Gencitabina com sobrevida mediana de 20,5 meses e sobrevida
em cinco anos de 22% versus Fluorouracil 17,1 meses e sobrevida em cinco
anos 18% (razão de risco de 0,84 e p = 0,12). Esse é um estudo negativo sem
benefício de sobrevida79.
O GITSG 9173 é um estudo que envolveu 43 pacientes com diagnóstico de
câncer de pâncreas submetidos à resseção e que foram randomizados, e 21 pa-
cientes para tratamento adjuvante com quimioterapia (fluorouracil) combinada
559
à radioterapia e 22 pacientes para observação. A sobrevida foi de dez meses para

observação e 20 meses para o grupo que recebeu tratamento (p = 0,035). Esse es-
tudo sofreu várias críticas. Foi interrompido precocemente, antes de ter recrutado
o número de pacientes previstos (100 pacientes), e, portanto, a análise foi feita com
um número muito pequeno de pacientes (43 pacientes). Além disso o tempo de
recrutamento foi muito longo (fevereiro de 1974 a maio de 1982) ou seja, durante
oito anos. Apesar disso, é o único estudo positivo para tratamento adjuvante com
quimioterapia combinada à radioterapia com benefício em sobrevida80.
12.3. Tratamento Neoadjuvante

O tratamento neoadjuvante tem como visão principal a redução da recorrência
local e metástase a distância. A ideia de tratamento neoadjuvante é tratar as mi-
crometástases ocultas, evitar cirurgias desnecessárias para tumores de progressão
rápida, permitir maior chance de resseção com margem negativa e poder oferecer
mais tratamentos sistêmicos para mais pacientes. Além disso, a quimioterapia neo-
adjuvante tem sido cada vez mais utilizada nos pacientes portadores de tumor de
pâncreas borderline ou localmente avançados.
Recente esforços têm se concentrado em selecionar melhor pacientes can-
didatos à cirurgia inicialmente e melhor definir os candidatos ao tratamento
neoadjuvante. No entanto, existem poucos estudos clínicos randomizados de
alta qualidade que podem ser considerados adequados para essa definição. Além
disso, há um número crescente de pacientes que podem não ser elegíveis para
cirurgia de intenção curativa devido às suas fragilidades ou condições clínicas
crônicas, colocando esses pacientes em alto risco de toxicidade relacionadas ao
tratamento81-84.
12.4. Biópsia pré-operatória

Todo paciente a ser submetido à terapia antes da cirurgia tem indicação obri-
gatória da realização de biópsia para definição histopatológica antes de realizar o
seu tratamento neodjuvante.
Se o paciente é considerado um bom candidato à cirurgia, se a sua apresentação
clínica (PS e comorbidades apropriadas para cirurgia abdominal de grande porte)
assim como o seu diagnóstico por imagem são típicos para adenocarcinoma de
pâncreas ressecável, devemos proceder ao tratamento cirúrgico sem realização de
biópsia para confirmação diagnóstica.
A biópsia aspirativa por agulha fina guiada por ultrassom endoscópico é a me-
lhor modalidade para realização de biópsia do tumor, mesmo que tenha sido mal
visualizado por outras formas de imagens85.
560
12.5. Terapia neoadjuvante total
Com o objetivo de avaliar o benefício da abordagem neoadjuvante em pacien-
tes com adenocarcinoma ductal de pâncreas ressecável ou borderline, cinco estu-
dos clínicos testaram essa hipótese: PREOPAN-1 trial, Southwest Oncology Group
trial S1505 SWOG, ESPAC-5F, Prep-02/JSAP-05 e NCTN – Alliance A021501.
Um estudo de fase III avaliou a abordagem neoadjuvante em tumores localmente
avançados LAP07.
O PREOPANC – 1 é um estudo clínico randomizado multicêntrico contro-
lado de fase III que envolveu 246 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma
ductal de pâncreas ressecável ou borderline após serem submetidos à radiotera-
pia combinada à quimioterapia (três ciclos de gencitabina pré-operatória, sendo
o segundo ciclo combinado com radioterapia na dose de 36Gy em 15 frações,
seguido de cirurgia e de quatro ciclos de gencitabina adjuvante). Foram rando-
mizados 119 pacientes para radioterapia combinado à quimioterapia pré-opera-
tória versus 127 pacientes submetidos à cirurgia imediata. A sobrevida mediana
(intenção de tratamento) foi de 16 meses para radioterapia combinado à qui-
mioterapia pré-operatória versus 14,3 meses para cirurgia imediata (razão de
risco 0,78 e 0 = 0,096). Com relação à sobrevida livre de doença, foi observado
benefício nos pacientes submetidos à quimiorradiação quando comparados aos
pacientes submetidos à cirurgia imediata (razão de risco de 0,73; p = 0,032). A
taxa de resseção foi de 61% para radioterapia combinada à quimioterapia pré-
-operatória e 72% para cirurgia imediata (p = 0,058). A taxa de resseção (R0) foi
de 71% para radioterapia combinada à quimioterapia pré-operatória e 40% para
cirurgia imediata (p < 0,001). A quimiorradioterapia pré-operatória foi associa-
da a uma sobrevida livre de doença e intervalo livre de falha locorregional sig-
nificativamente melhor, bem como a menos linfonodos comprometidos, invasão
perineural e invasão venosa. A análise de sobrevivência de pacientes que foram
submetidos à resseção do tumor após quimiorradioterapia pré-operatória e que
iniciaram a quimioterapia adjuvante mostrou melhora da sobrevida (35,2 meses
versus 19,8 meses; p = 0,029). A proporção de pacientes que sofreram eventos
adversos graves foi de 52% versus 41% (p = 0,096).
Como conclusão, a quimiorradioterapia pré-operatória para câncer pancre-
ático ressecável ou borderline não mostrou um benefício de sobrevida global
estatística. Em uma avaliação muito individual, cada vez mais se acredita na im-
portância da terapia multimodal no ambiente pré-operatório para pacientes que
têm envolvimento venoso sem envolvimento no tronco celíaco ou abutment na
artéria mesentérica superior, porque isso pode significar potencialmente uma
grande complexidade na técnica cirúrgica, aumentando a chance de resseção com
561
margem comprometida e a necessidade de reconstrução vascular. Portanto, apesar

de esse estudo ser negativo para ganho de sobrevivência, existem subgrupos espe-
cíficos pré-definidos que podem sugerir benefícios86.
O SWOG S1505 é um estudo randomizado de fase II com diagnóstico de adeno-
carcinoma ductal de pâncreas ressecável ou borderline que avaliou quimioterapia
em 12 semanas pré-operatória e 12 semanas pós-operatória. Foram randomizados
dois protocolos mFolfirinox versus paclitaxel nanoparticulado e gencitabina. Esse
estudo tinha como objetivo principal avaliar qual dos dois protocolos teria melhor
resultado quando comparados com os seus resultados histórico. Critérios de ele-
gibilidade eram pacientes adultos com ECOG PS 0 ou 1, diagnóstico confirmado
por biópsia e doença ressecável. O desfecho primário é a sobrevida global em dois
anos. De 2015 a 2018, foram avaliados 147 pacientes (elegíveis = 102), sendo ran-
domizados 74 pacientes (elegíveis = 55) para mFolfirinox e 73 pacientes (elegíveis
= 47) para paclitaxel nanoparticulado e gencitabina44,45,46. A estimativa de sobre-
vida em dois anos para mFolfirinox foi de 41.6% (22,4) meses versus paclitaxel
nanoparticulado e gencitabina 48,8% (23,6 meses), sem significância estatística. A
sobrevida livre de doença após resseção foi de 10,9 meses para mFolfirinox e 14,2
meses para paclitaxel nanoparticulado e gencitabina.
Dos 102 pacientes elegíveis, 77 pacientes (75%) foram submetidos à cirurgia.
Destes, 73 (95%) foram submetidos à cirurgia com retirada completa do tumor; 24
(33%) dos pacientes tiveram resposta patológica major. A taxa de resseção cirúrgi-
ca foi semelhante nos dois grupos (73% versus 70%).
Esse estudo representa o primeiro estudo prospectivo avaliando a terapia sis-
têmica moderna entregue em um formato neoadjuvante perioperatório para pa-
cientes com câncer de pâncreas ressecável. Como conclusão, é um estudo negativo,
pois não houve benefício em sobrevida na comparação entre os dois protocolos,
inclusive com dados de sobrevida inferiores aos seus resultados históricos87-89.
O ESPAC-5F é um estudo multicêntrico prospectivo randomizado em pa-
cientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas borderline. Tinha
como objetivo determinar a viabilidade e a eficácia de tratamentos neoadjuvante
comparando dois ciclos de GEMCAP (gencitabina e capecitabina) ou quatro ciclos
de Folfirinox ou CRT (radioterapia na dose 50,4Gy em 28 frações diárias durante
cinco semanas e meia e capecitabina) versus cirurgia imediata. Todos os pacientes
realizaram biópsia com confirmação diagnóstica. Os pacientes foram reestadiados
em quatro a seis semanas e foram submetidos à exploração cirúrgica se ainda esti-
vessem no limite da resseção. Os pacientes ressecados receberam terapia adjuvan-
te. Os desfechos primários foram taxa de recrutamento e taxa de resseção (R1/R0).
Os desfechos secundários incluíram sobrevida geral e toxicidade.
Entre agosto de 2014 e dezembro de 2018, 90 pacientes foram randomizados
com 88 incluídos (32 cirurgia imediata, 20 GEMCAP, 20 Folfirinox, 16 CRT).
44 pacientes (79%) pacientes completaram a terapia neoadjuvante. A taxa de
562
recrutamento foi de 21 pacientes por ano47. A taxa de resseção foi de 62% para
cirurgia imediata e 55% para terapia neoadjuvante (p = 0,668). A taxa de resseção
R0 em pacientes ressecados foi de 15% e 23%, respectivamente (p = 0,721). A taxa
de sobrevivência de um ano foi de 40% [95% CI, 26%-62%] para cirurgia imediata
e 77% [95% CI, 66%-89%] para terapia neoadjuvante com razão de risco de 0,27
e p <0,001. Como conclusão, não houve diferença na taxa de resseção entre os
braços, o que era o objetivo principal. No entanto, a terapia neoadjuvante teve um
benefício de sobrevida significativo quando comparada à cirurgia imediata. Estu-
do positivo para sobrevida90.
O Prep-02/JSAP-05 é um estudo clínico de fase II/III randomizado que avaliou
pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas ressecável com-
parando quimioterapia neoadjuvante com dois ciclos de gencitabina e S1 (NAC-
-GS) versus cirurgia imediata (Up-S), seguidas de seis meses de S-1 adjuvante em
ambos os braços91,92. Todos os pacientes realizaram biópsia com confirmação diag-
nóstica. De janeiro de 2013 a janeiro de 2016, 364 pacientes foram avaliados; 182
pacientes para NAC-GS e 180 pacientes para Up-S. A sobrevida mediana foi de
36,7 meses no NAC-GS e 26,6 meses no Up-S (razão de risco 0,72 e p = 0,015). No
entanto, a taxa de resseção, a taxa de resseção R0 e a morbidade da operação foram
equivalentes nos dois grupos. Não houve mortalidade perioperatória em nenhum
dos grupos. Esse é um estudo positivo que demonstrou benefícios significativos de
sobrevida no tratamento com gencitabina e S1 em pacientes ressecáveis91,92.
O LAP07 é um estudo clínico randomizado multicêntrico de fase III que envol-
veu 442 pacientes com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas local-
mente avançado, sendo randomizados na primeira etapa com 223 pacientes para
quimioterapia de indução por quatro ciclos com gencitabina versus 219 pacientes
para gencitabina e erlotinibe. Na segunda etapa, 269 pacientes sem progressão de do-
ença foram randomizados para o mesmo esquema de quimioterapia por dois meses
(136 pacientes) versus radioterapia na dose de 54Gy e capecitabina (133 pacientes).
O objetivo principal desse estudo foi avaliar se a administração da quimiorradiote-
rapia em pacientes cujo tumor foi controlado após quatro meses de quimioterapia
aumenta a sobrevida em comparação à continuação da mesma quimioterapia.
Com um acompanhamento médio de 36,7 meses, a sobrevida mediana desde a
data da primeira randomização não foi significativamente diferente entre a quimio-
terapia em 16,5 meses versus quimiorradioterapia em 15,2 meses, com razão de risco
de 1,03 (p = 0,83). A sobrevida mediana desde a data da primeira randomização
foi: 13,6 meses em 223 pacientes tratados com gencitabina versus 11,9 meses em
219 pacientes tratados com gencitabina e erlotinibe com razão de risco de 1,19 (p
= 0,09). A quimiorradioterapia foi associada à diminuição da progressão local (32%
versus 46%, p = 0,03) e nenhum aumento na toxicidade de graus III a IV, exceto para
náuseas. Como conclusão, esse é um estudo negativo sem diferença significativa na
sobrevida global com quimioradioterapia em comparação à quimioterapia isolada, e
563
não houve diferença significativa na sobrevida global com gencitabina em compara-

ção a gencitabina e erlotinibe usado como terapia de manutenção93.
O National Clinical Trial Network (NCTN – Alliance A021501) é um estudo
clínico de fase II com diagnóstico de adenocarcinoma ductal de pâncreas bor-
derline que avaliou 110 pacientes que foram randomizados para o braço A com
oito ciclos de mFolfirinox neoadjuvante e braço A com sete ciclos de mFolfirinox
neoadjuvante seguidos de radioterapia estereotáxica (SBRT, 33-40Gy em cinco
frações) ou radioterapia hipofracionada guiada por imagem (HIGRT, 25Gy em
cinco frações). Os pacientes que, em ambos os braços, não apresentaram pro-
gressão de doença foram submetidos à pancreatectomia seguida de quatro ciclos
adjuvantes com mFolfox6 (oxaliplatina, leucovorin e 5-fluorouracil infusional
por 46 horas).
A avaliação de sobrevida global em 18 meses foi de 67,9% no braço A e 47,3%
no braço B. Entre os pacientes submetidos à pancreatectomia, a taxa de sobrevida
global em 18 meses foi de 93,1% no braço A e 78,9% no braço B. No seguimento
de 27 e 31 meses, a sobrevida global foi de 31,0 meses no braço A e 17,1 meses no
braço B. Essa taxa de sobrevida global (67,9%) observada no braço A excedeu o
controle histórico pré-especificado de 50%, o que não foi observado no braço B
(47,3%). Esse estudo demonstrou que o mFolfirinox neoadjuvante foi associado
à sobrevida global favorável em relação aos dados históricos dos pacientes bor-
derline com adenocarcinoma ductal de pâncreas observados no estudo NCTN de
fase II. O protocolo mFolfirinox com radioterapia hipofracionado não melhorou
a sobrevida global quando comparado com os dados históricos. Baseado nesses
resultados, o protocolo mFolfirinox passa a representar um regime de referência
nesse cenário94.

13.1. Quimioterapia de primeira linha
Por mais de dez anos, gencitabina isolada foi o tratamento de primeira linha
padrão para o adenocarcinoma de pâncreas avançado, com base no estudo de Bur-
ris III, HA et al., publicado em 1997, que comparou o tratamento com gencitabina
isolada versus 5FU, demonstrando um benefício clínico para o braço da gencita-
bina de 23,8% versus 4,8% no braço do 5FU, com uma sobrevida global modesta
de 5,6 meses no braço da gencitabina. Posteriormente, a combinação de gencitabi-
na com diversas outras drogas foi testada, incluindo 5FU, cisplatina, oxaliplatina,
capecitabina e erlotinibe. No entanto, a combinação de drogas não se mostrou
superior em SG comparada à gencitabina isolada. Em 2011, foi publicado o estu-
do PRODIGE 4, que comparava gencitabina com o esquema de poliquimiterapia
Folfirinox, revolucionando o tratamento de primeira linha do adenocarcinoma de
pâncreas avançado, conforme detalhado a seguir95-97.
564
O PRODIGE 4 é um estudo multicêntrico francês que incluiu 342 pacientes
portadores de adenocarcinoma de pâncreas metastático virgens de tratamento,
randomizados para receber em primeira linha o esquema de quimioterapia Folfi-
rinox (oxaliplatina 85mg/m2, irinotecano 180mg/m2, leucovorin 400mg/m2, 5FU
400mg/m2 em bólus e 2400mg/m2 em infusão de 46h a cada duas semanas) versus
gencitabina isolada (1000mg/m2 semanal por sete semanas, seguida de uma sema-
na de descanso e, então, de 1000mg/m2 por três semanas a cada quatro semanas),
por até seis meses. O objetivo primário era a avaliação de sobrevida global e, entre
os objetivos secundários, estavam a avaliação de sobrevida livre de progressão e
taxa de resposta objetiva. Os pacientes do braço do esquema Folfirinox obtiveram
uma mediana de sobrevida global de 11,1 meses versus 6,8 meses no braço da
gencitabina (razão de risco para óbito 0,57, intervalo de confiança 95% 0,45 a 0,73,
p < 0.001). A sobrevida livre de progressão foi de 6,4 meses no grupo do Folfiri-
nox versus 3,3 meses no grupo da gencitabina, e a taxa de resposta foi de 31,6%
para o Folfirinox versus 9,4% para gencitabina. Os eventos adversos foram mais
comuns no braço do Folfirinox, principalmente neutropenia, diarreia e neuropatia
periférica. A partir desse estudo, o esquema Folfirinox passou a ser o tratamento
de primeira linha padrão para os pacientes com adenocarcinoma de pâncreas me-
tastático com bom PS. Posteriormente, foi publicado outro estudo positivo com
combinação de quimioterapia (gencitabina e nab-paclitaxel) comparada com gen-
citabina isolada48.
Em 2013, Von Hoff DD et al. publicou um estudo multicêntrico com 861 pa-
cientes portadores de adenocarcinoma de pâncreas metastático que comparou a
associação de gencitabina 1000mg/m2 nab-paclitaxel 125mg/m2 D1, D8, D15 a
cada quatro semanas e gencitabina isolada (1000mg/m2 semanal por sete semanas,
seguida de uma semana de descanso e, então, de 1000mg/m2 por três semanas a
cada quatro semanas), em primeira linha de tratamento. O tratamento seguia até
progressão de doença. O objetivo primário era a avaliação de sobrevida global, e os
objetivos secundários eram a avaliação de sobrevida livre de progressão e a taxa de
resposta objetiva. A sobrevida global mediana foi de 8,5 meses com a combinação
versus 6,7 meses com gencitabina isolada (razão de risco para óbito 0,72, intervalo
de confiança 95% 0,62 a 0,83, p < 0,001). A sobrevida livre de progressão foi de 5,5
meses no braço da combinação versus 3,7 meses no braço da gencitabina, e taxa
de resposta foi de 23% no grupo da gencitabina e nab-paclitaxel versus 7% no gru-
po da gencitabina. Os eventos adversos mais comuns foram neutropenia, fadiga
e neuropatia periférica. Diferentemente do estudo PRODIGE 4, que não incluiu
pacientes > 75 anos ou com PS 2, nesse trabalho 8% dos pacientes apresentavam
PS 2, e pacientes com até 88 anos foram incluídos98.
Os dois esquemas não foram testados em um mesmo estudo clínico, portanto
a escolha entre os dois fica a critério do oncologista, devendo ser individualizada
pelo perfil de toxicidade e características clínicas do paciente. Mais recentemente,
565
vem ganhando força a escolha baseada em perfis moleculares, principalmente após

os estudos com paciente portadores de mutações nos genes BRCA 1 e 2 ou com
outras mutações em genes de reparo por recombinação homóloga do DNA. Até
10% dos pacientes portadores de adenocarcinoma de pâncreas podem apresentar
algum defeito no reparo por recombinação homóloga do DNA de origem ger-
minativa. Análises retrospectivas sugerem que esses pacientes apresentam melhor
resposta com esquemas de quimioterapia baseados em platina, como o Folfirinox.
Diversos especialistas advogam que pacientes portadores de defeito no reparo por
recombinação homóloga do DNA devem ser tratados com esse esquema preferen-
cialmente, desde que elegíveis conforme PS e exames laboratoriais.
Outra possibilidade de escolha personalizada baseada na biologia molecular
do tumor que vem surgindo é a diferenciação tumoral em subtipos moleculares
com base em assinaturas transcricionais e mutacionais. Os dois subtipos principais
de adenocarcinoma de pâncreas são o clássico e o basal; a expressão da proteína
GATA6 consiste na principal diferença entre os dois, estando presente no subtipo
clássico, que possui um melhor prognóstico. No estudo COMPASS, os pacientes
do subtipo clássico apresentaram melhor resposta com o esquema Folfirinox99,100.
O COMPASS foi um estudo prospectivo com pacientes portadores de adeno-
carcinoma de pâncreas avançado e que eram recrutados anteriormente à primeira
linha de tratamento, e suas biópsias eram analisadas por sequenciamento de ge-
noma total e transcriptoma, objetivando definir perfis genômicos do adenocarci-
noma de pâncreas e sua relação preditiva de resposta à quimioterapia de primeira
linha. 57 pacientes foram incluídos na análise, sendo que 41 pacientes fizeram
tratamento com Folfirinox e 16 pacientes com gencitabina e nab-paclitaxel. Dois
principais perfis genômicos foram identificados, os subtipos clássico e basal. A so-
brevida global do subtipo clássico foi de 10,4 meses, e a do subtipo basal, 6,3 meses.
Com relação à resposta ao esquema de quimioterapia, os pacientes tratados com
Folfirinox do subtipo clássico obtiveram uma sobrevida livre de progressão de 8,5
meses versus 2,7 meses do subtipo basal. As alterações moleculares mais comuns
encontradas: 85% apresentavam mutação no gene Kras, 85% do TP53, 75% do
CDKN2A e 43% do SMAD4. 30% dos pacientes apresentaram alguma mutação
que poderia ser alvo de terapia específica101.
13.2. Terapia alvo molecular e imunoterapia

Com relação ao tratamento alvo molecular, a primeira terapia a apresentar re-
sultados promissores em adenocarcinoma de pâncreas avançado foi o inibidor da
PARP olaparibe, utilizado no cenário de manutenção após primeira linha paliativa
com esquema Folfirinox em pacientes portadores de mutação germinativa dos ge-
nes BRCA 1 e 2 no estudo POLO102.
O POLO foi um estudo multicêntrico que recrutou 3.315 pacientes portado-
res de adenocarcinoma de pâncreas metastático com resposta ao tratamento com
566
Folfirinox para teste germinativo dos genes BRCA 1 e 2. 7,5% dos pacientes apre-
sentavam mutação desses genes, 154 pacientes foram randomizados para receber
placebo versus olaparibe 300mg/dia VO de manutenção. O objetivo primário era
sobrevida livre de progressão. A sobrevida livre de progressão foi de 7,4 meses no
braço do olaparibe versus 3,8 meses no placebo (razão de risco para progressão de
doença ou óbito 0,53, intervalo de confiança 95% 0,35 a 0,82, p = 0,004). Não hou-
ve diferença em sobrevida global. Os eventos adversos mais comuns foram fadiga,
náusea e anemia. O dado que mais impressionou os especialistas foi a duração de
resposta de 24,9 meses no braço do olaparibe versus 3,7 meses no placebo102.
A imunoterapia com inibidores de checkpoint imunológico, que revolucionou o
tratamento de diversos tumores sólidos metastáticos, oferece resultados modestos
em adenocarcinoma de pâncreas avançado, mesmo na presença de instabilida-
de microssatélite (MSI-H), principal fator preditivo de resposta a esse tratamento
em outros tumores do trato gastrointestinal. A droga pembrolizumabe recebeu
aprovação pela Food and Drug Administration (FDA) nos Estados Unidos para
tumores MSI-H, independentemente do sítio primário, considerada a primeira
indicação agnóstica de um tratamento. O racional para a melhor resposta com
imunoterapia nesses tumores consiste no conhecimento que a perda do reparo do
DNA pelas enzimas MMR (mismatch repair) confere uma assinatura genética úni-
ca desses tumores, com dez a 100 vezes mais mutações somáticas, o que permite
a formação de neoantígenos na superfície celular, podendo ser reconhecidos pelo
sistema imune como não self, atraindo linfócitos T para o infiltrado inflamatório
tumoral e criando um microambiente favorável à resposta imune antitumoral. O
estudo pivotal que levou à aprovação do pembrolizumabe nesse contexto foi o
KEYNOTE-158, fase II, que incluiu 22 pacientes com adenocarcinoma de pân-
creas avançado. No entanto, os piores resultados encontrados entre os tumores
MSI-H foi no subgrupo do pâncreas, com sobrevida livre de progressão de 2,1
meses, sobrevida global de quatro meses e taxa de resposta objetiva de 18,2%103. As
principais hipóteses para esse resultado desanimador com imunoterapia em ade-
nocarcinoma de pâncreas são que o microambiente tumoral do adenocarcinoma
de pâncreas avançado é constituído por células imunossupressoras, e a qualidade
dos neoantígenos presentes nas células tumorais é mais importante para a imu-
nogenicidade do que a quantidade de neoantígenos, conforme demonstrado por
Balachandran et al. em amostras tumorais de pacientes ressecados com sobrevida
superior a dez anos104.
Outra terapia com indicação agnóstica que foi testada em pacientes portado-
res de adenocarcinoma de pâncreas metastático foi o inibidor da fusão do NTRK
larotrectinibe. Essa alteração molecular é mais comumente encontrada em tumo-
res infantis, podendo estar presente em até 1% dos tumores sólidos. Em pacientes
portadores da fusão, o tratamento com larotrectinibe oferece uma taxa de resposta
de 75%, sendo 13% de resposta completa105.
567
13.3. Quimioterapia de segunda linha

A quimioterapia de segunda linha em adenocarcinoma de pâncreas metastá-
tico carece de estudos robustos que corroborem sua indicação, sendo o principal
estudo randomizado que avaliou sua eficácia, comparando com suporte clínico, o
protocolo CONKO-003, que randomizou os pacientes que falhavam à gencitabina
para receber o esquema OFF (5FU 2000mg/m2 em 24h, ácido folínico 200mg/m2
nos dias um, oito, 15 e 22, e oxaliplatina 85mg/m2 nos dias oito e 22, com três se-
manas de intervalo entre os ciclos) versus melhor suporte clínico, com o objetivo
primário de avaliar sobrevida global. Pelos cálculos estatísticos, o estudo deveria
incluir 165 pacientes, no entanto, por baixo recrutamento, somente 46 pacientes
foram incluídos. A sobrevida foi de 4,82 meses no braço que recebeu OFF versus
2,3 meses no braço que recebeu suporte clínico106.
Na era do esquema Folfirinox como tratamento preferencial em primeira linha,
a segunda linha com esquemas baseados em gencitabina foi recentemente avalia-
da em revisão sistemática por um grupo brasileiro. Foram coletados dados de 16
estudos que incluíam pacientes tratados com Folfirinox em primeira linha e que
receberam segunda linha com algum esquema que incluía gencitabina. Os objeti-
vos eram avaliar taxa de resposta, taxa de controle de doença e eventos adversos.
A taxa de resposta foi de 10,8%; a taxa de controle de doença, 41,1%; e a taxa de
eventos adversos graus III e IV, 28,6%. Gencitabina associada ao nab-paclitaxel
teve a melhor taxa de resposta, 14,4% versus 8,4% para gencitabina isolada, e taxa
de controle de doença de 53,5% versus 30,5%. A sobrevida livre de progressão va-
riou de 1,9 a 6,4 meses, também favorecendo a combinação de gencitabina e na-
b-paclitaxel. Após falha ao Folfirinox, o melhor esquema de quimioterapia parece
ser a combinação de gencitabina e nab-paclitaxel107.
13.4. Cirurgia paliativa

O tratamento paliativo cirúrgico tem como objetivo manter a fisiologia e a qua-
lidade de vida do paciente. Pacientes com obstrução do trânsito gastroduodenal e/
ou biliar podem ser submetidos a derivações cirúrgicas e naqueles com dor severa
de difícil controle, bloqueio do plexo celíaco durante laparotomia para estes pro-
cedimentos. Com o avanço das técnicas de paliação não invasivas, via endoscopia,
ecoendoscopia ou radiologia intervencionista, a abordagem cirúrgica tem sido re-
servada para casos em que as modalidades não cirúrgicas foram inefetivas ou para
aqueles pacientes cuja irressecabilidade tenha sido determinada no intraoperatório e
o cirurgião julgue que derivações cirúrgicas possam trazer benefício para o paciente.
13.4.1. Drenagem biliar

A drenagem biliar só deve ser realizada em pacientes ictéricos, nunca de forma
profilática, e pode ser realizada como um procedimento pré-operatório, como já
568
descrito, ou em caráter paliativo. As obstruções biliares causadas por lesões pan-
creáticas usualmente são distais, e a taxa de sucesso de drenagem por CPRE é alta.
A drenagem pode ser realizada com próteses biliares plásticas ou metálicas au-
toexpansivas. Essas últimas têm diâmetros maiores, são tecnicamente mais fáceis
de posicionar e têm tempo de patência muito maior que as primeiras. Stents cur-
tos, com extremidade proximal o mais longe possível do hilo hepático, são seguros,
como demonstrado em séries com grande número de pacientes108.
Em pacientes com falha no cateterismo de via biliar, envolvimento neoplásico
da papila maior e estenoses duodenais que bloqueiem o acesso à segunda porção,
a drenagem direta por ecoendoscopia tem sido descrita.
A drenagem pode ser feita por via transbulbar ou transantral, com uma punção
do colédoco seguida de dilatação e colocação de prótese transparietal ou por via
transcárdia, com punção de via biliar intra-hepática, dilatação e implante de pró-
tese transparietal entre a via intra-hepática esquerda e o estômago.
Em recente meta-análise, a taxa de sucesso técnico da drenagem ecoguiada foi
de 91,5%, e a taxa de sucesso clínico, 87%. A taxa de eventos adversos é de 17,9%,
sendo os leaks e as infecções os mais frequentes, pouco maior que a taxa da dre-
nagem convecional por CPRE (9,8%). A drenagem transbulbar do colédoco com-
plica menos que a drenagem dos segmentos intra-hepáticos e deve ser a preferida
sempre que possível109.
Figura 13. Paliação Endoscópica no câncer de pâncreas irressecável
A B
C D
A) estenose de colédoco distal por tumor de pâncreas; B) punção transbulbar do colédoco dis-
tal acima da estenose; C) Prótese metálica transbulbar – aspecto radiológico; D) Prótese metálica
transbulbar – aspecto endoscópico.
569
13.4.2. Tratamento da obstrução duodenal

A obstrução duodenal pode ser tratada endoscopicamente de duas formas.
A mais tradicional é a colocação de próteses metálicas autoexpansíveis gas-
troduodenais. Quando comparado com a gastroenteroanastomose cirúrgica,
o uso de próteses tem uma taxa de sucesso técnico semelhante, próximo de
100%. O retorno à dieta por via oral é mais precoce, e o tempo de hospitaliza-
ção é significativamente menor (quatro contra dez dias). Entretanto, o tempo
de patência das próteses é inferior ao da cirurgia, sendo frequente a necessi-
dade de reintervenção endoscópica nos pacientes com sobrevida mais longa.
Uma nova opção de tratamento endoscópico é a comunicação entre a grande
curvatura gástrica e uma alça jejunal distal à obstrução. Essa comunicação é
feita com uma punção guiada por ecoendoscopia, seguida de posicionamente
de prótese específica para o procedimento (lumen apposing stents), criando uma
anastomose gastrojejunol com cerca de 15mm de diâmetro, suficiente para esva-
ziamento gástrico.
Apesar de ser um procedimento novo e ainda necessitar de alguma padroni-
zação técnica, mostra taxas de sucesso técnico de 92% e sucesso clínico de 90%.
Eventos adversos são descritos em 12% dos casos, valores semelhantes ao uso de
próteses gastroduodenais convencionais, mas com uma menor necessidade de
reintervenção. Isso se dá pelo fato de a comunicação gastrojejunal ser criada longe
da área de neoplasia, com redução do risco de ingrowth e overgrowth de tumor pela
malha da prótese, como nas próteses gastroduodenais convencionais110.
13.5. Tratamento da dor

Um dos sintomas frequentes do câncer pancreático avançado é a dor. O trata-
mento pode ser feito com os mais diversos medicamentos e usualmente é possível
um bom controle. Entretanto, em casos refratários ou em que haja contraindicação
para uso de analgésicos mais potentes, como opiáceos, a neurólise do plexo celíaco
guiada por ecoendoscopia tem obtido resultados favoráveis.
O procedimento é realizado por meio de punção transcárdica ecoguiada, após
identificação da aorta e da emergência do tronco celíaco. A injeção de anestésico
local seguida de álcool absoluto, logo acima do tronco celíaco, promove uma anal-
gesia duradoura, em média por dez semanas, em até 80% dos pacientes, podendo
ser repetida em caso de recidiva do sintoma.
Complicações sérias são incomuns, e hipotensão e diarreia podem acontecer
em até 10%.
570
14. SEGMENTO
Os pacientes que obtiverem sucesso no tratamento da doença devem ser acom-
panhados no ambulatório. O follow-up é feito a cada três meses nos dois primeiros
anos, com Ca19-9 trimestral e TC de abdômen a cada seis meses. Nos anos três,
quatro e cinco, as visitas são semestrais, com Ca 19-9 nas duas consultas e uma TC
de abdômen anual.
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575
TUMORES NEUROENDÓCRINOS
DO PÂNCREAS
Daniel Bulzico
18
Mariana Bruno
Henry Najman
Rinaldo Gonçalves
576
1. TUMORES NEUROENDÓCRINOS FUNCIONANTES DO
PÂNCREAS
1.1. Introdução
Tumores pancreáticos compostos predominantemente por células de linhagem
neuroendócrina são chamados de tumores neuroendócrinos do pâncreas (pNET).
A maioria apresenta marcadores positivos de diferenciação neuroendócrina, re-
presentando cerca de 3% de todos os tumores pancreáticos1.
Em torno de 10% dos pNET são classificados como funcionantes1 e produ-
zem sintomas relacionados à hipersecreção de hormônios como insulina, gastrina,
glucagon, somatostatina, polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP), proteína rela-
cionada ao hormônio da paratireoide (PTHrp), hormônio adrenocorticotrófico
(ACTH), hormônio liberador do hormônio de crescimento (GRH) e, muito rara-
mente, renina, hormônio luteinizante (LH), eritropoietina, colecistocinina (CCK),
fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-II) ou peptídeo semelhante ao
glucagon (GLP-1). Portanto, todo paciente portador de pNET deve ser avaliado
com anamnese, exame físico e laboratório específico visando ao diagnóstico de
tumores funcionantes.
As cinco principais síndromes associadas à hipersecreção hormonal serão des-
critas neste capítulo. Um resumo é apresentado na tabela 1.
Tabela 1. Síndromes clínicas associadas a pNET funcionantes2.
M** NEM-1
Síndrome Incidência* Peptídeo Localização Clínica
(%) (%)
Hipoglicemia
sintomática,
glicemia <
Pâncreas >
Insulinoma 1-3 Insulina < 10 45mg/dL, 5
99%
melhora dos
sintomas com
glicose
577
Duodeno
Zollinger-
(70%)
Ellison (úlceras
Gastrinoma 0,5-2 Gastrina Pâncreas 60-90 20-25
pépticas,
(25%)
DRGE), diarreia
Outros (5%)
Pâncreas
Diarreia,
(90%)
VIPoma 0,05-0,2 VIP 40-70 hipocalemia, 6
Outros
desidratação
(10%)
Eritema,
Pâncreas
Glucagonoma 0,01-0,1 Glucagon 50-80 diabetes, perda 1-20
(100%)
de peso, anemia
Pâncreas Diarreia,
(55%) diabetes,
Somatostatinoma Raro Somatostatina > 70 45
Delgado colelitíase,
(44%) perda de peso
Pâncreas
(30%)
Pulmão
GRHoma Raro GHR (54%) > 60 Acromegalia 16
Jejuno (7%)
Outros
(13%
Síndrome Pâncreas Síndrome

Raro Serotonina 60-88 Raro
carcinoide (< 1%) carcinoide
Pâncreas
(4-16%
Síndrome de
ACTHoma Raro ACTH dos casos > 95 Raro
Cushing
de Cushing
ectópico)
Hipercalcemia,
Pâncreas dor abdominal
PTHrpoma Raro PTHrp 84 Raro
(raro) por metástases
hepáticas
*Incidência: número de casos a cada 106 habitantes por ano / **M: malignidade
Adaptado de: Jensen RT et al. Neuroendocrinology. 2012;95(2):98-119.
578
1.2. Insulinoma
Apesar de raros (1 a 4 casos por milhão por ano), os insulinomas são a princi-
pal causa de RH na população adulta e o tipo mais comum de pNET3. Geralmente
são tumores únicos (86,6%), com baixa taxa de malignidade (6%) e cuja mediana
de idade ao diagnóstico é de 47 anos, com predominância feminina (59%)3.
A maior parte é esporádica, porém, aproximadamente 5% a 7,6% dos insuli-
nomas estão associados à neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1) e podem
estar relacionados à síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL), neurofibromatose
tipo 1 (NF1) e esclerose tuberosa3.
Quando associados à NEM-1, têm como característica múltiplos tumores em
59% dos casos, idade de diagnóstico mais precoce (25 anos) e maior risco de
recorrência (21% em dez anos em comparação com 5% em insulinomas não
associados à NEM-1)3.
Sintomas neuroglicopênicos (confusão mental, alterações visuais, cefaleia, crise
convulsiva e alterações de comportamento) e simpatoadrenérgicos/colinérgicos
(taquicardia, diaforese, tremores, parestesia, fome) são indicativos da hipoglicemia
e geralmente melhoram após ingesta alimentar4. A hipoglicemia geralmente ocor-
re após período de jejum prolongado e é secundária à supressão da produção de
glicose e não ao aumento do consumo5.
1.2.1. Diagnóstico
A tríade de Whipple é definida pela presença de sintomas de hipoglicemia as-
sociados à glicemia sérica baixa e melhora clínica após ingestão de glicose. Foi
inicialmente descrita em 1935 por Whipple e Frantz após avaliação de oito tumo-
res pancreáticos removidos de pacientes com sintomas hipoglicêmicos que fica-
ram assintomáticos após a cirurgia6. Para o diagnóstico definitivo de hipoglicemia
hiperinsulinêmica endógena, é necessário que o paciente manifeste sintomas na
presença de glicemia sérica < 40mg/dL, insulina > 3mcU/mL (ICMA), proinsulina
> 5pmol/L e peptídeo C > 200pmol/L7. O diagnóstico pode ser estabelecido com
hipoglicemia espontânea ou induzida por teste de jejum prolongado.
No teste de jejum de 72 horas, cerca de 43% dos pacientes apresentarão hipo-
glicemia sintomática em 12 horas, 67% em 24 horas, 94,5% em 48 horas e 100%
em 72 horas8.
1.2.2. Localização do tumor

Após confirmação diagnóstica, é realizado exame para a localização do tumor.
Estudos de imagem anatômica e funcional como tomografia computadorizada
(TC), ressonância magnética (RM), ultrassonografia endoscópica e tomografia por
emissão de pósitrons (PET) são capazes de localizar 75% dos insulinomas.
579
Na TC, eles geralmente aparecem como lesões bem delimitadas, com baixa
intensidade em T1, elevada intensidade em T2 e bem visualizados em T1 com
supressão de gordura. Apresentam aumento da vascularização e captação elevada
na fase arterial9.
Ressonância com difusão pode ajudar na detecção de insulinomas pequenos,
principalmente os que não apresentam hipervascularização10.
Apesar da baixa sensibilidade geral para detectar insulinomas, o PET com aná-
logos da somatostatina (SSA-PET/TC) tem papel relevante em predizer resposta
à terapia radionuclídica relacionada ao receptor de peptídeo (PRRT) em casos de
tumores malignos que expressem receptores de somatostatina, sobretudo o subti-
po 2 (SSTR-2)11.
O PET com agonista do receptor de GLP1 exendin-4 radiomarcado com Gá-
lio-68 é importante na localização de insulinomas benignos, pois o receptor de
GLP1 é primariamente expresso em células pancreáticas benignas (sendo cinco
vezes mais expresso em insulinomas benignos do que em células beta normais),
enquanto insulinomas malignos geralmente carecem de receptores de GLP112,13.
O 18F-FDG PET/TC geralmente tem baixa sensibilidade para tumores peque-
nos e bem diferenciados (graus 1 e 2). Já em tumores de alto grau, tem sensibili-
dade elevada e fornece importante informação prognóstica, pois sua positividade
está relacionada à agressividade tumoral11.
Essa tendência de correlação de malignidade com a imagem foi recentemen-
te descrita como fenômeno do “flip-flop”, no qual a avidez por GLP-1 representa
tumores com tendência à benignidade, a avidez por análogos da somatostatina
representa tumores malignos bem diferenciados e a avidez por FDG representa
tumores malignos pouco diferenciados14.
Considerando que insulinomas podem ser pequenos, devemos lembrar que, diante
de clínica sugestiva, exames de imagem negativos não descartam o diagnóstico15.
O cateterismo com estímulo intra-arterial seletivo de cálcio tem sido bastante
usado em centros de referência para localização de insulinoma16. O teste consiste
na injeção de gluconato de cálcio nas artérias gastroduodenal, esplênica e mesen-
térica superior, que irrigam cada parte do pâncreas com posterior dosagem de
insulina na veia hepática. O racional do teste é que o cálcio estimula células beta
hiperfuncionantes a liberar insulina, o que não ocorre com células pancreáticas
normais16.
Os principais exames usados e sua sensibilidade são descritos na tabela 2.
580
Tabela 2. Exames utilizados para localização tumoral de insulinomas e sua
sensibilidade13,15.
Exame Sensibilidade
Tomografia computadorizada 44-80%
Ressonância magnética 85-90%
Ultrassonografia endoscópica 75-90%
Estimulação arterial com cálcio 80-90%
Ultrassonografia intraoperatória 75-90%
PET com análogos da somatostatina (SSA-PET/TC) 50-87%
18F-DOPA PET 50-73%
PET com análogo do receptor GLP1 (exendin-4) 94-98%
Adaptado de:
Christ E et al. Endocr Relat Cancer. 2020;27(4):R79-R92;
Pattison DA et al. Endocr Relat Cancer. 2017;24(6):R203-R221;
de Herder W et al. Insulinoma [Internet]. Acessado em: 8 set 2021. Disponível em: <https://www.
ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278981/>.
581
1.2.3. Estadiamento/Classificação
O estadiamento pós-operatório dos pNET segue a recomendação da oitava
edição da American Joint Committee on Cancer (AJCC).
Tabela 3. Estadiamento TNM – 8ª edição do AJCC17.
T1 Tumor limitado ao pâncreas < 2cm
T2 Tumor limitado ao pâncreas 2-4cm
Tumor limitado ao pâncreas > 4cm ou tumor invadindo o

T3
duodeno ou ducto biliar comum
Tumor invadindo órgãos adjacentes (estômago, baço, cólon,

T4 adrenal) ou a parede de grandes vasos (tronco celíaco ou artéria
mesentérica superior)
N0 Ausência de envolvimento linfonodal regional
N1 Envolvimento linfonodal regional
M0 Ausência de metástases a distância
M1a Apenas metástases hepáticas
Metástase em apenas um lugar extra-hepático (pulmão, ovário,

M1b
linfonodos não regionais, peritônio, ossos)
M1c Metástases hepáticas e extra-hepáticas
Adaptado de: Bergsland EK et al. Neuroendocrine Tumors of the Pancreas. In: Amin MB et al.
AJCC Cancer Staging Manual – eighth edition. California: Spinger; 2017.
582
A classificação histológica da Organização Mundial de Saúde (OMS) de 2019
divide os TNEs gastroenteropancreáticos nas categorias descritas na tabela 4.
Tabela 4. Classificação histológica de tumores neuroendócrinos

gastroenteropancreáticos segundo a OMS18.
Classificação Diferenciação Grau IM** Ki-67 (%)
Bem
TNE G1 Baixo <2 <3
diferenciado
Bem
TNE G2 Intermediário 2-20 3-20
diferenciado
Bem
TNE G3 Alto > 20 > 20
diferenciado
NEC,
pequenas Pouco
Alto : 20 > 20
células diferenciado
(SCNEC)
NEC, grandes
Pouco
células Alto : 20 > 20
diferenciado
(LCNEC)
Bem ou pouco
MiNEN* Variável Variável Variável
diferenciado
*MiNEN: Carcinoma misto neuroendócrino não neuroendócrino

**IM: Índice Mitótico (número de mitoses /2mm2)
Adaptado de: Nagtegaal ID et al. Histopathology. 2020;76(2):182-8.
583
1.2.4. Tratamento
A abordagem cirúrgica é o tratamento de escolha desde que o paciente seja
candidato à cirurgia19. Para tumores pequenos e únicos, a abordagem de escolha
é a enucleação; já para tumores maiores e com potencial de malignidade, opta-se
pela pancreatectomia parcial ou total conforme o caso. O esvaziamento linfono-
dal deve ser realizado em casos de tumores malignos e diante da necessidade de
pancreatectomias extensas20,21. A pancreatectomia central é uma alternativa para
a preservação de parênquima em tumores pequenos localizados no colo pan-
creático ou corpo22,23. Recentemente, a laparoscopia nos insulinomas de corpo e
cauda do pâncreas com pancreatectomia distal ou enucleação tem apresentado
bons resultados, apesar de estudos mostrarem taxa de conversão para cirurgia
aberta em até 41,3% dos casos, a maioria por conta da dificuldade de localizar o
tumor. Entretanto, o uso de ultrassonografia intra-operatória laparoscópica ten-
de a reduzir as taxas de conversão cirúrgica21. A principal complicação cirúrgica
descrita é a fístula pancreática, seguida de infecção/abscesso abdominal, infec-
ção pulmonar, infecção de ferida operatória, retardo do esvaziamento gástrico,
sangramento, pancreatite aguda e embolia pulmonar21. Em pacientes com doen-
ça metastática irressecável, a ressecção tumoral paliativa pode ajudar no controle
das hipoglicemias e aumentar a sobrevida21,24.
Pacientes com tumores inoperáveis podem se beneficiar de tratamento paliati-
vo com diazóxido (3-8mg/kg/dia) na tentativa de redução de hipoglicemias, pois
o medicamento abre os canais de potássio ATP-dependentes nas células beta pan-
creáticas e inibe a secreção de insulina. Por conta da concomitante retenção de
sódio, seu principal efeito colateral é o edema15.
O controle sintomático também pode ser obtido com análogos de somatostati-
na, que se ligam ao SSTR2 e ao SSTR5 das células beta pancreáticas e bloqueiam o
influxo de cálcio por meio dos canais de cálcio voltagem-dependentes, impedindo
a liberação de insulina. Entretanto, isso pode perder eficácia em longo prazo pela
internalização dos receptores de somatostatina25.
A via mTOR tem papel no crescimento das células beta e na secreção de insuli-
na pelos insulinomas. Inibidores da mTOR como o everolimus podem ser usados
no tratamento desses tumores26. Em um estudo de fase 3, o everolimus foi avaliado
em 410 pacientes com pNET avançados de grau baixo ou intermediário, incluindo
24% de tumores funcionantes com melhora da sobrevida livre de progressão (11
meses em comparação com 4,6 meses no grupo placebo), podendo ser uma alter-
nativa para tumores avançados27.
Um estudo duplo-cego, randomizado, placebo-controlado de fase 3 com suni-
tinibe incluiu 171 pacientes portadores de pNET avançados28, sendo quatro por-
tadores de insulinomas (dois no grupo do sunitinibe e dois no placebo). A análise
global mostrou melhora na mediana de sobrevida livre de progressão (11,4 meses
vs. 5,5 meses), da taxa de resposta objetiva (9,3% vs. 0%) e menor mortalidade
584
(10% vs. 25%, RR: 0,41, 95% IC 0,19-0,89, p = 0,02) com o sunitinibe. Quimiote-
rapia baseada em estreptozotocina também é uma opção para tumores malignos.
Entretanto, a droga não está disponível no Brasil29.
Outra opção para pacientes não candidatos à cirurgia ou com ressecção cirúr-
gica incompleta é a ablação com etanol30 e, mais recentemente, a Terapia Radio-
nuclídica relacionada ao Receptor de Peptídeo (PRRT). A PRRT com Lutécio-177
já é amplamente indicada para tumores não funcionantes: em 2019 foi publicado
estudo com 34 pacientes com pNET funcionantes metastáticos, incluindo 14 insu-
linomas, no qual a terapia resultou em resposta parcial ou completa em 59% dos
pacientes e controle da doença em 78% dos pacientes31.
Para todos os pNET com plano de tratamento com PRRT e Lutécio-177, reco-
mendam-se os critérios de inclusão e exclusão descritos na tabela 5.
Tabela 5. Critérios de inclusão e exclusão para PRRT32.
Critérios de inclusão Critérios de exclusão
Tumores bem diferenciados G1 ou G2

Gestação/amamentação
(G3 podem ser considerados)
Comprometimento cardíaco grave

Inoperáveis/metastáticos
(classificação NYHA 3 ou 4)
Captação tumoral em imagens Doença ativa significativa sem

diagnósticas SSTR expressão SSTR
Reserva hematológica Hb < 8g/dl, plaquetas < 75x109/L
Clearance de creatinina > 30ml/min Clearance de creatinina < 30ml/min
Comprometimento hepático
(Bilirrubinas totais > 3x o limite
Escala de Performance de Karnofsky >
superior da normalidade, ou albumina <
50%
25g/L e tempo de protrombina > 1,5x o
limite superior da normalidade)
Valvulopatia de coração direito
Expectativa de vida > 3 meses
moderada ou severa
Incapacidade de compreender e
Consentimento informado assinado
consentir a PRRT
Adaptado de: Hicks RJ et al. Neuroendocrinology. 2017;105(3):295-309.
585
Orientações dietéticas com fracionamento de refeições, alimentação ao deitar e

preferência de carboidratos de lenta absorção podem ajudar a reduzir episódios de
hipoglicemia. Sonda nasogástrica ou infusão endovenosa contínua de glicose são
alternativas para casos refratários33.
1.3. Gastrinoma
Gastrinomas são pNET ou, mais frequentemente, duodenais que secretam
gastrina. Quando duodenais, 90% deles acometem o duodeno proximal e apenas
10% o duodeno distal34. Gastrinomas duodenais geralmente são menores que 1cm,
têm metástases linfonodais em 47% dos casos e menor chance de metástases he-
páticas ao diagnóstico quando comparados aos gastrinomas pancreáticos (5% e
52%, respectivamente)35,36. Em 5% a 15% dos pacientes, os gastrinomas podem ter
origem fora do pâncreas/duodeno (estômago, baço, rins, linfonodos peripancreá-
ticos, fígado, ovário, coração)2. A incidência anual é de 0,5 para cada 2 milhões de
habitantes, é geralmente diagnosticado entre os 20 e 50 anos e acomete mais ho-
mens que mulheres37. De 60% a 90% dos gastrinomas são malignos, o que implica
na importância do tratamento do tumor e não apenas da síndrome relacionada à
hipersecreção hormonal38. A definição de malignidade é baseada na presença de
metástases ou invasão grosseira de tecido normal39. A maioria dos casos é esporá-
dica, porém 20-30% podem estar associados à NEM-1. Gastrinomas associados à
NEM-1 geralmente são duodenais e mais frequentemente multicêntricos40.
O estadiamento pelo TNM e a classificação histológica da OMS de pNET já
foram descritos nas tabelas 3 e 4 deste capítulo.
A maioria dos gastrinomas é bem diferenciada e o diagnóstico se dá por sinto-
mas clínicos de hipergastrinemia e não apenas pela presença de gastrina no estudo
imuno-histoquímico de tumores ressecados e/ou biopsiados, uma vez que muitos
tumores, incluindo tumores não neuroendócrinos, sintetizam gastrina, que não é
processada em sua forma ativa38.
A hipersecreção ácida leva à dor abdominal por doença ulcerosa péptica e do-
ença do refluxo gastroesofágico (DRGE) refratárias, caracterizando a Síndrome
de Zollinger-Ellison (SZE)41. Perda de peso e complicações da hipersecreção ácida
como sangramentos, constrição esofágica e perfuração também podem ocorrer42.
Diarreia é outra característica da síndrome e está associada: ao alto volume de se-
creção gástrica ácida que não é absorvido no intestino proximal e no cólon; ao pH
baixo, que inativa enzimas digestivas, levando à esteatorreia e à hipergastrinemia,
que inibe a absorção de sódio e água no intestino delgado37.
Uma vez que sintomas de DRGE são comuns na população geral, o diagnóstico
da SZE costuma sofrer atraso de quatro a oito anos após início dos sintomas42. O
diagnóstico deve ser cogitado em pacientes com múltiplas úlceras pépticas, úlceras
refratárias, úlceras distais ao duodeno, doença ulcerosa péptica associada à diarreia,
história pessoal de NEM-1 ou familiar positiva para doença ulcerosa péptica43.
586
1.3.1. Diagnóstico
Diante da suspeita diagnóstica, devemos realizar a dosagem de gastrina sérica
em jejum e avaliar o pH gástrico. A gastrina está elevada em mais de 99% dos pa-
cientes portadores de SZE, mas resultados falso-negativos podem ocorrer em ca-
sos de pacientes portadores de NEM-1 pós-paratireoidectomia ou após ressecção
não curativa dos gastrinomas44. Resultados falso-positivos podem ser encontrados
em portadores de gastrite crônica atrófica, anemia perniciosa, falência renal, infec-
ções por H. pylori ou pacientes em uso de inibidores de bomba de prótons (IBPs)45.
O diagnóstico é confirmado com níveis de gastrina dez vezes maiores do que
o limite da normalidade e o pH gástrico igual ou inferior a 2. Contudo, a elevação
geralmente não é tão significativa e os pacientes devem ser submetidos ao teste de
estímulo com secretina. No teste da secretina, a gastrina é medida 2 a 15 minutos
após injeção endovenosa de secretina, e valores superiores a 200pg/mL indicam
SZE com 87% de sensibilidade46. Devido à baixa disponibilidade da secretina, ou-
tros testes têm sido estudados, inclusive o teste provocativo com glucagon, mas
ainda sem validação para uso na prática clínica47.
Todos os pacientes com diagnóstico firmado de gastrinoma devem ter avalia-
ção quanto à possibilidade de NEM-143.

Exames de imagem com TC, RM, SSA-PET/TC são úteis na localização do tu-
mor. A área formada pela junção do ducto cístico e biliar comum, junção da se-
gunda e terceira partes do duodeno e a junção da cabeça e do corpo pancreáticos é
chamada de “trígono do gastrinoma” e abriga até 90% dos tumores48.
Na RM, gastrinomas geralmente são de baixa intensidade em T1 com supressão
de gordura e alto sinal em T2 com supressão de gordura e hipercaptação periférica
em anel após injeção de gadolínio. Outros achados que corroboram o diagnóstico
de gastrinomas incluem hipertrofia da parede gástrica, aumento da captação de
contraste pelo esôfago e captação anormal ou alargamento do intestino proximal9.
Uma vez que a maioria dos gastrinomas é bem diferenciada e tem expressão
dos subtipos de receptor de somatostatina (SSTRs) em mais de 90% dos casos,
principalmente o receptor tipo 2 (SSTR2), métodos diagnósticos de imagem que
utilizam análogos de somatostatina radiomarcados têm contribuído com a locali-
zação de tumor primário e metástase49,50. Devido à superioridade principalmente
em diagnosticar tumores pequenos, PET com análogos da somatostatina radio-
marcados com Gálio-68 têm substituído a cintilografia com análogos da somatos-
tatina radiomarcados com Índio-111 (OctreoScan)51.
Ultrassonografia endoscópica (USE) e esofagogastroduodenoscopia podem
ajudar na avaliação tumoral. Principalmente por permitir biópsia e avaliação his-
tológica, a USE tem melhor sensibilidade para gastrinomas pancreáticos (85%) do
587
que duodenais (43%)52. Pela baixa atividade proliferativa, geralmente o FDG-PET

não colabora com o diagnóstico. Graças à grande disponibilidade de métodos não
invasivos, a angiografia e a dosagem de gastrina na veia hepática após injeção sele-
tiva de secretina têm sido menos realizadas44.
1.3.3. Tratamento
Inibidores da bomba de prótons são o principal tratamento para controle dos
sintomas e prevenção das complicações. Estudos comprovam segurança para uso
crônico (> 10 anos), desde que a hipovitaminose de B12 seja monitorizada53.
Por conta da alta taxa de malignidade, o tratamento sempre deve ser direcio-
nado ao tumor. A cura da doença só pode ser obtida pela abordagem cirúrgica
– contudo, menos de 50% dos gastrinomas apresentam ressecção curativa54. A
associação de duodenectomia em casos de gastrinoma pancreático aumenta as
taxas de cura em curto e longo prazo por meio da maior ressecção de tumores
duodenais, já que múltiplos tumores são frequentes55. A abordagem cirúrgica deve
sempre ser avaliada na ausência de doença metastática/avançada fora do contexto
de síndrome familiar.
Apesar da preconização do tratamento cirúrgico, um estudo com 50 pacientes
portadores de SZE demonstrou que, mesmo após a cura cirúrgica, 62% dos pa-
cientes mantiveram hipersecreção de gastrina por até oito anos, com a hipótese de
que a hipergastrinemia prolongada pode levar a alterações irreversíveis nas células
enterocromafins gástricas, resultando em hipersecreção56.
Apesar de não haver evidência de aumento de sobrevida, a embolização tran-
sarterial (TAE), a quimioembolização transarterial (TACE) ou a radioembolização
podem ser uma opção para o tratamento de metástases hepáticas sintomáticas ou
progressivas na ausência de metástases a distância, com preferência para emboli-
zação seletiva de artérias periféricas57.
Quimioterapia com estreptozotocina associada a 5-fluorouracil ou doxorru-
bicina deve ser considerada em pacientes com metástases hepáticas rapidamen-
te progressivas com falha na embolização ou com outras metástases a distância.
Taxas de resposta variam de 5% a 50%, com duração de 5-20 meses e raramente
atingem resposta completa58,59.
Assim como para insulinomas, não há estudo específico de inibidores de
mTOR em gastrinomas. Conforme descrito previamente, em estudo de fase 3, o
everolimus foi avaliado em 410 pacientes com pNET avançados de grau baixo ou
intermediário, incluindo 24% de tumores funcionantes com melhora da sobrevida
livre de progressão (11 meses vs. 4,6 meses no grupo placebo), podendo ser uma
alternativa para tumores avançados27.
Um estudo randomizado, duplo-cego, placebo-controlado de fase 3 com suniti-
nibe envolveu 171 pacientes portadores de pNET bem diferenciados, incluindo 19
portadores de gastrinomas, dos quais nove estavam no grupo do sunitinibe e dez no
588
placebo. Não houve análise em separado, porém a população geral do estudo que
usou sunitinibe teve sobrevida livre de progressão de 11,4 meses comparada com
5,5 meses no placebo, fazendo com que o estudo fosse interrompido precocemente28.
Considerando que a maioria dos gastrinomas manifesta positividade de recep-
tores de somatostatina, a PRRT tem se tornado opção terapêutica desde estudo
de 2010, com 11 pacientes portadores de gastrinoma metastático submetidos à
PRRT com Ítrio-90 ou Lutécio-177, que mostrou queda significativa dos níveis de
gastrina. Um paciente apresentou resposta completa, cinco apresentaram resposta
parcial e cinco apresentaram estabilização tumoral, com persistência de resposta
por 14 meses60.
Características de pior prognóstico incluem localização pancreática, tamanho
do tumor primário e taxa de crescimento, metástases linfonodais ou hepáticas. Pa-
cientes com metástases pancreáticas e síndrome de Cushing têm prognóstico ain-
da mais reservado44. O seguimento dos pacientes submetidos à cirurgia é realizado
regularmente com anamnese, exame físico, dosagem de gastrina, cromogranina e
exames de imagem.
Por fim, portadores de gastrinomas associados à NEM-1 têm sobrevida em 20
anos de 95-100% vs. 68% quando não associados à NEM-1, o que deve ser levado
em consideração na escolha da terapia nesses pacientes36.
1.4. Vipoma
O peptídeo intestinal vasoativo (VIP) pertence à família de polipeptídeos e tem
estrutura semelhante à de outros membros da família secretina-glucagon. VIP é um
polipeptídeo de 28 aminoácidos sintetizado a partir do precursor pre-proVIP, junta-
mente com histidina e metionina. No duodeno, atua na secreção de bicarbonato, au-
menta a secreção de bicarbonato e cloreto no íleo e no cólon e inibe a secreção ácida
gástrica no estômago. Também aumenta a secreção de insulina e glucagon, promove
broncodilatação, regula ritmo circadiano e atua na imunidade61.
Verner e Morrison descreveram a síndrome de hipersecreção de VIP em
195862. Também conhecida pelo acrônimo WDHA (do inglês: watery diarrhea,
hypokalemia, achlorhydria), apresenta quadro clínico exuberante com diarreia
aquosa em cem por centro dos casos, muitas vezes com volumes evacuatórios de
seis a oito litros em 24 horas63. A diarreia é caracteristicamente secretória e se man-
tém após jejum de 48 horas. A hipocalemia ocorre devido à excreção de aproxima-
damente 300mEq de potássio a cada 24 horas; já a acloridria e a acidose devido à
perda de bicarbonato pelas fezes.
Outros achados incluem deficiência de ferro e de vitamina B12 (secundária
à acloridria), flushing, hipercalcemia, intolerância à glicose, tetania (secundária à
hipomagnesemia), aumento da vesícula biliar e colelitíase63.
VIPomas são encontrados principalmente no pâncreas – mais especificamen-
te na cauda do pâncreas –, mas podem ter origem extrapancreática. Um estudo
589
envolvendo 62 pacientes com hipersecreção de VIP detectou 52 (84%) tumores

pancreáticos e 10 (16%) ganglioneuroblastoma. Sete desses pacientes eram crian-
ças com idade média de quatro anos64. A maior parte dos tumores tem comporta-
mento agressivo e cerca de 80% apresentam metástases ao diagnóstico65.
1.4.1. Diagnóstico
Níveis elevados de VIP podem ocorrer no jejum prolongado, em pacientes
portadores de doença renal crônica, doença inflamatória intestinal, outros tumo-
res neurogênicos e ressecção intestinal, porém usualmente com níveis inferiores a
100pg/ml. Valores em pacientes saudáveis variam entre 14 e 76pg/ml66. Os níveis
de VIP podem variar, portanto, uma única dosagem não exclui o diagnóstico dian-
te de quadro clínico sugestivo.
O diagnóstico clássico é dado em pacientes com diarreia secretória de
grande volume com dosagem sérica de VIP > 75pg/ml, repetida e confirmada.

Tomografia computadorizada e ressonância magnética de cortes finos asso-
ciadas à USE são capazes de detectar e biopsiar o tumor na maioria dos casos.
Como VIPomas geralmente têm mais do que 3cm, a TC com contraste é o método
inicial para o diagnóstico (sensibilidade maior que 80% usando técnica multiface)
e follow-up. Na RM, os tumores são de baixa intensidade em T1 e alta intensidade
em T2. Trata-se de um método de maior sensibilidade para diagnóstico de metás-
tases hepáticas, sendo, portanto, preconizada na avaliação pré-operatória67,68.
SSA-PET/TC marcados com Gálio-68 têm sido utilizados, já que a positivi-
dade para receptores de somatostatina em pacientes com VIPomas é maior que
80%. Assim, recomenda-se, sempre que disponível, a realização de estudo de ima-
gem funcional, já que a sensibilidade 86-100% e a especificidade de 79-100% para
pNET não insulinomas e pode mudar o manejo em 20-55% dos casos69-72.
O estadiamento com base no TNM e a classificação histológica da OMS para
tumores neuroendócrinos pancreáticos já foram descritos nas tabelas 3 e 4 deste
capítulo.
1.4.3. Tratamento
O manejo inicial inclui reposição hidroeletrolítica intensa para todos os pa-
cientes. O tratamento pode ser dividido em sintomático, curativo e paliativo. A
exuberância da síndrome clínica associada à hipersecreção de VIP mostra o quão
importante é o tratamento sintomático, pois pode levar a óbito mesmo em tumo-
res benignos. O tratamento clínico é baseado em análogos da somatostatina, que
também reduz a progressão tumoral nos pacientes não candidatos à abordagem
cirúrgica ou à quimioterapia73-75.
590
A melhora dos sintomas é esperada em 24 horas do início do tratamento com
análogos de curta duração como o octreotide (50-100mcg 8/8h) e até dez dias com
os análogos de longa duração como octreotide LAR e lanreotide. A queda dos ní-
veis de VIP acontece em cerca de 88% dos pacientes75.
Sunitinibe (37,5mg/dia) também é opção para tratamento sintomático. Atua
como inibidor multiquinase com ação em vias secretórias, com relatos de bom
controle sintomático em pacientes com doença metastática refratária a partir do
terceiro dia de uso76, apesar do principal estudo ter incluído apenas dois pacientes
portadores de VIPoma e que foram randomizados para o braço placebo28.
Assim como para insulinomas e gastrinomas, não há estudo específico de ini-
bidor da mTOR em VIPomas27.
O tratamento curativo deve ser sempre o objetivo primário e a ressecção com-
pleta da doença local com ressecção linfonodal sempre deve ser preconizada.
Diante da presença de metástases hepáticas, preconiza-se a ressecção das metásta-
ses sempre que não houver comprometimento da função hepática ou metástases
extra-hepáticas associadas. Recomenda-se tratamento com análogos da somatos-
tatina e IBP no pré e no pós-operatório devido ao risco de hipersecreção gástrica
de rebote e excesso de volume intravascular68.
Tratamentos paliativos incluem TACE, embolização com isótopos radioativos,
ablação por radiofrequência, crioablação, radioterapia, debulking cirúrgico e até
transplante hepático. Tais abordagens devem ser consideradas como tratamento
alternativo na presença de sintomas refratários77-80.
Quimioterapia à base de estreptozocina ou temozolamida e radioterapia local
devem ser consideradas em tumores G3 irressecáveis. Controles da dor em metás-
tases ósseas e de metástases no sistema nervoso central podem ser obtidos com
radioterapia69.
O papel da PRRT com Lutécio-177 nos VIPomas já foi descrito em estudo que
incluiu 34 pacientes com pNET metastáticos, dos quais cinco eram VIPomas, to-
dos previamente tratados com cirurgia, quimioterapia, análogos da somatostatina,
everolimus, embolização ou radioterapia. Eles foram submetidos à dose cumulati-
va entre 22,2 e 29,6GBq e tiveram melhor resposta tumoral, com resposta parcial
em 80% dos VIPomas, enquanto um deles (20%) teve progressão de doença31.
O seguimento deve ser realizado com história clínica, dosagem sérica de VIP e
exames de imagem a cada 3, 6 ou 12 meses, a depender das características tumorais.
A sobrevida média de pacientes portadores de VIPomas é de 3,6 a 7,9 anos e
dependente de características tumorais como grau, estadiamento e ressecabilidade
cirúrgica81,82.
1.5. Glucagonoma
Glucagonomas foram inicialmente descritos em 194283. Surgem a partir da
transformação patológica de células alfa pancreáticas que sintetizam e secretam
591
peptídeos derivados do proglucagon e têm incidência estimada em 1 a cada 20

milhões de habitantes84,85. Cerca de 53,7% acometem a cauda do pâncreas, 50-80%
apresentam metástases a distância, 5% apresentam comprometimento linfonodal
ao diagnóstico e geralmente apresentam tamanho superior a 3cm86. A maioria é
esporádica (80-87%) e os demais casos ocorrem em associação com NEM-1. A
mediana de idade ao diagnóstico é de 62 anos em casos esporádicos e, quando
associados à NEM-1, acontece antes dos 40 anos84. Tumores associados à NEM-1
têm menores taxas de malignidade (24,5% × 66,1%)86. Tumores com síndrome
clínica exuberante geralmente são maiores do que a maioria dos outros TNEs fun-
cionantes, com diâmetro médio de 5cm86,87.
pNET causadores de hipersecreção de glucagon comumente estão associados
à síndrome clínica secundária ao excesso desse hormônio, caracterizada por erite-
ma necrolítico migratório, tolerância à glicose diminuída, complicações trombo-
embólicas e alterações psiquiátricas. O eritema acomete principalmente a região
perioral e perigenital, bem como dedos, pernas e pés, e apresenta-se inicialmente
como lesão eritematosa que progride para bolhas ulcerativas circundadas por pig-
mento marrom, que podem ser dolorosas e pruriginosas. Geralmente há resolução
do quadro dermatológico após ressecção tumoral88. O diagnóstico do eritema ne-
crolítico migratório se dá por meio de biópsias do bordo das lesões que revelam
necrólise superficial com separação das camadas externas da epiderme e infiltra-
ção perivascular com linfócitos e histiócitos.
Tradicionalmente, o diabetes relacionado à síndrome do glucagonoma era
atribuído ao efeito gliconeogênico e glicogenolítico do glucagon. Entretanto, em
indivíduos normais, a elevação do glucagon estimula a secreção de insulina, o que
reduz a ação do glucagon no figado. Portanto, a hiperglucagonemia leva ao au-
mento da produção de glicose apenas em situações em que não ocorre a elevação
de insulina89. Vários fatores alteram a relação insulina-glucagon, e um estado de
resistência à insulina poderia contribuir para o desenvolvimento de diabetes em
pacientes com glucagonomas, bem como efeitos adversos de quimioterápicos, o
próprio envolvimento pancreático tumoral e a cossecreção de outros hormônios90.
Anemias normocítica e normocrômica podem ser secundárias à doença crô-
nica ou à supressão da eritropoiese pelo glucagon87. A perda de peso pode ser
justificada pelo efeito catabólico do glucagon em combinação com a desnutrição
secundária ao quadro de diarreia. Outros achados clínicos incluem glossite dolo-
rosa com queilite angular e estomatite, onicodistrofia, trombose venosa profunda,
tromboembolismo pulmonar, anemia, hipoaminoacidemia e níveis baixos de zin-
co no sangue86,91,92. A frequência de achados clínicos está descrita na tabela 6.
592
Tabela 6. Sinais e sintomas presentes na síndrome clínica do glucagonoma90,93.
Sinais/Sintomas %
Intolerância à glicose 68-95
Rash/estomatite/alterações ungueais 29-82
Perda de peso 56-71
Anemia normocítica normocrômica 44
Hipoaminoacidemia 28
Diarreia 15-29
Dor abdominal 14
Doença venosa 13
Náuseas/vômitos 8,3
Anorexia 6,0
Constipação 3,6
593
1.5.1. Diagnóstico
O diagnóstico leva em média 31,4 meses a partir do início dos sintomas. Cerca
de 50% dos pacientes apresentam metástases ao diagnóstico – destas, 80,5% são
metástases hepáticas, 33,1% metástases linfonodais, 3,4% metástases mesentéri-
cas/peritoneais/omento, 2% metástases pulmonares e 2% metástases esplênicas92.
Para o diagnóstico, além de síndrome clínica compatível, a dosagem sérica
de glucagon deve ser realizada. Ela geralmente apresenta níveis > 500pg/ml, com
valores > 1000pg/ml sendo considerados diagnósticos de glucagonoma. Valores
de normalidade variam entre 50-150pg/ml90,94. Todavia, alguns glucagonomas
atingem níveis séricos de glucagon nos limites geralmente associados à eleva-
ção fisiológica, mesmo na presença de eritema necrolítico migratório. Portanto,
diante de síndrome clássica, a concentração de glucagon < 500pg/ml não exclui
o diagnóstico95. Elevação laboratorial de glucagon pode acontecer de forma leve
em doenças como cirrose, doença renal crônica, sepse, pancreatite aguda ou crô-
nica, hepatopatia, síndrome de Cushing, diabetes, hiperglucagonemia familiar e
outras neoplasias neuroendócrinas94.
Cerca de 52% dos pacientes apresentam elevação de outros hormônios ou seus
metabólitos além do glucagon como VIP, gastrina, ácido 5-hidroxiindolacético, in-
sulina, calcitonina e ACTH90.

A localização tumoral também é essencial e baseia-se nas mesmas ferramentas
já descritas para os outros pNET. A TC é capaz de identificar cerca de 85% dos
tumores primários, já que a maioria tem tamanho acima de 3cm ao diagnóstico90.
Na RM, pNET geralmente tem baixo sinal em T1 e alto sinal em T2 e apresenta
melhor sensibilidade para o diagnóstico de metástases hepáticas do que a TC96.
SSA-PET/TC é o método funcional de escolha, principalmente para rastreio
de metástases hepáticas e lesões duodenais devido a sua maior sensibilidade em
comparação aos demais métodos funcionais97,98.
1.5.3. Tratamento
A única possibilidade de cura do glucagonoma é a ressecção cirúrgica com-
pleta. Porém, devido à alta taxa de metástases, uma minoria é candidata à terapia
curativa. O tipo de pancreatectomia é definido de acordo com a localização e a
extensão tumoral no momento da laparotomia.
Cirurgias de debulking são reservadas para fins paliativos e a abordagem cirúr-
gica de metástases hepáticas, juntamente com o tumor primário, é geralmente be-
néfica quando tecnicamente possível99,100. O manejo pré-operatório deve considerar
nutrição parenteral para correção da hipoaminoacidemia, tratamento da anemia,
controle glicêmico e baixas doses de heparina para prevenção de trombose90.
594
Análogos da somatostatina (octreotide, lanreotide) podem levar ao alívio sin-
tomático e devem ser considerados enquanto o paciente aguarda cirurgia. Pode
ser usado isoladamente ou em combinação com outros tratamentos, geralmente
reduzindo os níveis de glucagon, apesar da melhora laboratorial não predizer res-
posta radiológica de doença90.
Quimioterapia com estreptozocina, doxorrubicina e 5-fluouracil associada à
cirurgia de debulking ou TAE também pode ser utilizada para controle da doença,
com potencial de duração de resposta de 3 a 27 meses90. O transplante hepático
ainda tem dados insuficientes na literatura para ser recomendado rotineiramente;
já a TAE apresenta taxas de resposta superiores a 50% e é uma opção que deve ser
considerada para glucagonomas metastáticos101.
O papel da PRRT com Lutécio-177 nos glucagonomas já foi descrito em estudo
que incluiu 34 pacientes com pNET metastáticos, dos quais oito eram glucagono-
mas com doença progressiva, metade deles previamente tratados com análogos da
somatostatina e submetidos à dose cumulativa entre 18,5 e 29,6GBq, mostrando
controle de doença em cem por cento dos glucagonomas e média na redução de
glucagon de 87%31.
Os pacientes devem ser seguidos regularmente com anamnese, exame físico,
dosagem de glucagon e exames de imagem, inicialmente a cada 3-6 meses e, após
um ano da cirurgia, a cada 6-12 meses102.
Fatores preditores de sobrevida são idade, grau do tumor e presença de metás-
tases a distância. Após análise de 233 pacientes portadores de glucagonomas com
expressão clínica, a sobrevida em dez anos foi de 51,6% nos pacientes metastáticos
e 64,3% nos não metastáticos86.
1.6. Somatostatinoma
Somatostatinomas são tumores neuroendócrinos raros, com origem nas cé-
lulas delta que contêm e frequentemente secretam quantidades elevadas de so-
matostatina103. Têm incidência de 1 a cada 40 milhões de habitantes, acometem
igualmente homens e mulheres e são diagnosticados ao longo da quinta década de
vida104. Aproximadamente 55% estão localizados no pâncreas (a maioria na cabeça
do pâncreas) e os demais na ampola e região periampular do duodeno e no jeju-
no105. Raramente são encontrados nos pulmões, rins e tireoide – nesses casos, têm
maior tendência à metastização106. Somatostatinomas pancreáticos costumam ser
maiores ao diagnóstico, enquanto somatostatinomas duodenais geralmente são
menores e podem ter sintomas locais como sangramento gastrointestinal, obstru-
ção ampular ou icterícia88. Cerca de 78% dos somatostatinomas são malignos e
70-90% apresentam-se ao diagnóstico com doença metastática88.
Aproximadamente 65-93% dos casos são esporádicos e 7-35% associados à
NEM-1, neurofibromatose tipo 1 ou síndrome de von Hippel-Lindau86,106,107.
595
Mais de 10% dos pacientes portadores de neurofibromatose tipo 1 desenvolve-

rão somatostatinomas, que são caracteristicamente duodenais e com menor ten-
dência à metastização108.
A somatostatina tem papel inibitório na liberação de insulina, glucagon, gas-
trina e colecistocinina. A inibição de secretina, VIP, motilina, TSH e GH não tem
manifestação clínica aparente na síndrome103.
A maioria dos somatostatinomas é silente, já que, apesar da hipersecreção de
somatostatina, sintomas ocorrem em cerca de 10% dos casos. Sintomas clínicos
clássicos são inespecíficos e incluem diabetes, colelitíase, esteatorreia, indigestão,
hipocloridria, perda de peso, dor abdominal e anemia, acarretando atraso impor-
tante no diagnóstico. Os tumores frequentemente são achados incidentalmente
durante uma cirurgia como a colecistectomia ou em exames de imagem109. A sín-
drome clínica com a tríade de intolerância à glicose, colelitíase e diarreia/esteator-
reia é mais comum em somatostatinomas pancreáticos do que nos duodenais110.
O estadiamento tumoral pelo AJCC/8ª TNM e o estadiamento histológico da
OMS estão descritos nas tabelas 3 e 4 deste capítulo.
1.6.1. Diagnóstico
Em pacientes com suspeita clínica, o diagnóstico é confirmado pela dosagem
de somatostatina acima de três vezes o limite superior da normalidade, mas a
maior parte dos pacientes é diagnosticado durante avaliação de massa pancreáti-
ca/duodenal e o diagnóstico é histopatológico com imuno-histoquímica positiva
para somatostatina15.

Como nos demais pNET, imagens anatômicas e funcionais são importantes
para localização precisa do tumor e avaliação de extensão da doença. Os métodos
mais comumente utilizados são a TC com contraste, RM (baixo sinal em T1 e alto
sinal em T2) e USE com possibilidade de biópsia tumoral.
SSA-PET/TC tem a maior sensibilidade para detecção de metástases, já que so-
matostatinomas expressam diversos subtipos de SSTRs – por isso, o exame sempre
deve ser considerado como estudo de imagem funcional, já que apresenta sensibi-
lidade 86-100% e especificidade de 79-100% para pNET não insulinomas e pode
mudar o manejo em 20-55% dos casos69-72.
1.6.3. Tratamento
A cirurgia permanece sendo a única modalidade curativa e objetiva à ressecção
tumoral completa. A ressecção das metástases hepáticas também é recomendada
sempre que factível111. As metástases hepáticas também podem ser tratadas com
TAE, ablação por radiofrequência, crioablação, laser, braquiterapia e outras moda-
lidades locais disponíveis.
596
Análogos da somatostatina são a terapia de primeira linha para tratamento palia-
tivo com objetivo de controle dos sintomas, especialmente diarreia e perda de peso
e do crescimento tumoral112. No estudo de fase 3 RADIANT-3, o everolimus foi ava-
liado em 410 pacientes com pNET pancreáticos avançados de grau baixo ou inter-
mediário, incluindo 24% de tumores funcionantes com melhora da sobrevida livre
de progressão (11 meses comparada com 4,6 meses no grupo placebo), podendo ser
uma alternativa para tumores avançados27. No entanto, pelo potencial de piorar a
glicemia por meio de indução de resistência insulínica, seu papel deve ser avaliado
com cautela em somatostatinomas, assim como no caso de glucagonomas.
O maior estudo de sunitinibe incluiu apenas um paciente portador de soma-
tostatinoma; por isso, poucos dados podem ser inferidos28. Quimioterapia pode
ser prescrita conforme esquema para outros pNET, porém não estão disponíveis
dados específicos para somatostatinomas15.
Baum et al.113 estudaram 1.048 pacientes portadores de neoplasias neuroendó-
crinas submetidos à PRRT, mas não incluíram pacientes com somatostatinomas.
Somatostatinomas também não foram incluídos no estudo de Zandee et al.31 de
pNET funcionantes.
O seguimento deve ser realizado com anamnese, exame físico, dosagem de so-
matostatina e exames de imagem a cada 3-12 meses inicialmente e, depois, a cada
6-12 meses por dez anos. Nesses casos, exames de imagem devem ser realizados
conforme a clínica do paciente102.
O prognóstico de somatostatinomas metastáticos é reservado. A taxa de so-
brevida em cinco anos para tumores pancreáticos ou periampulares localizados
é, respectivamente, de 60-100% e de 15-60% na presença de metástases114,115.
Concluindo, o prognóstico depende de características como tamanho tumoral,
localização, grau de diferenciação, resíduo tumoral pós-cirurgia e extensão das
metástases.
2. TUMORES NEUROENDÓCRINOS NÃO FUNCIONANTES

DO PÂNCREAS
Conforme abordado anteriormente, tumores neuroendócrinos (TNE) do pân-
creas compreendem 3% dos tumores pancreáticos, sendo que 90% deles são consi-
derados do tipo não funcionante, ou seja, sem evidência clínica ou laboratorial de
hipersecreção hormonal116.
Apesar dos recentes avanços no tratamento do TNE com a introdução dos
análogos da somatostatina, terapias-alvo moleculares e terapia com radionuclíde-
os, a cirurgia ainda desempenha papel vital, sendo considerada a única possibili-
dade efetiva de cura. Não é possível, contudo, generalizar o tratamento cirúrgico
para esses tumores, já que a indicação e a modalidade cirúrgica dependerão da
sua localização no pâncreas, grau histológico da patologia, estadiamento inicial e
condições clínicas do paciente. Dependendo da localização e do tamanho, assim
597
como das características biológicas relacionadas a cada tipo tumoral, as opções

de tratamento cirúrgico incluem: enucleação simples, pancreatectomia distal com
ou sem esplenectomia, pancreatectomia central, gastroduodenopancreatectomia
e pancreatectomia total117,118. Em alguns casos, a conduta expectante pode ser a
melhor opção para o paciente119.
2.1. Abordagem cirúrgica

O objetivo primário do manejo das lesões pancreáticas não funcionantes é o
controle locorregional do tumor e a prevenção do desenvolvimento de metástases
a distância120. A abordagem cirúrgica típica consiste na ressecção anatômica da
cabeça do pâncreas (gastroduodenopancreatectomia) ou pancreatectomia distal
com ou sem preservação esplênica (corpo e cauda). Invasão local de outros órgãos
ou estruturas vasculares não é contraindicação para ressecção curativa120-122.
Vários estudos têm demonstrado a relação direta entre o tamanho do tumor e o
risco de metástases120-123. Alguns trabalhos sugerem que tumores menores que 2cm
podem ocasionar metástases em cerca 8% dos casos. Gajoux et al., ao acompanhar
38 pacientes com lesões menores que 2cm, não observaram crescimento tumoral e
disseminação linfonodal ou sistêmica em um seguimento médio de 34 meses. Si-
milarmente, Lee et al. não encontraram progressão tumoral após um acompanha-
mento por 45 meses em 77 pacientes com tumores menores que 2cm. Desta forma,
a estratégia conservadora pode ser empregada, sobretudo em pacientes idosos ou
com comorbidades importantes. Nesses pacientes, faz-se necessário controle rigo-
roso com exames de imagem e cirurgia em caso de crescimento tumoral123.
A enucleação é proposta para pequenas lesões menores que 2cm com objetivo
de diminuir as taxas de insuficiência pancreática e evitar a morbimortalidade as-
sociada a cirurgias maiores. Recorrência após enucleação é uma preocupação, com
algumas séries demonstrando incidência de 8% de recidiva local com seguimento
médio menor de cinco anos. O tamanho preciso, que garante uma enucleação sem
risco de recorrência, ainda é desconhecido. Tumores maiores que 2cm profundos
ou próximos do ducto pancreático principal não são candidatos à enucleação, de-
vendo ser submetidos à cirurgia radical124.
Algumas séries mostraram risco de metástases nodais entre 7,7% e 26% nos
pNETS, justificando a necessidade de linfadenectomia nesses tumores125,126.
2.2. Tratamento sistêmico do TNE não funcionante avançado

Podemos dividir as abordagens terapêuticas dos tumores neuroendócrinos
bem diferenciados em dois grupos principais: ablativas ou citorredutoras, e an-
tiproliferativa ou de alvo molecular. A redução do volume tumoral associa-se ao
alívio de sintomas endócrinos, à melhora de estado geral e potencialmente ao au-
mento de sobrevida global. Diversos métodos vêm sendo empregados, como: a
598
própria cirurgia, ablação por radiofrequência, crioablação, embolização arterial
hepática com ou sem quimioterapia associada, radioembolização, radioterapia ex-
terna, terapia por radionuclídeo guiado por peptídeo e quimioterapia sistêmica.
Contamos com diversos agentes antiproliferativos, como: análogos de somatos-
tatina (octreotide e lanreotide), inibidores de mTOR (everolimus), inibidores de
angiogênese (sunitinibe, lenvatinibe) e citocinas (interferon-alfa).
Embora na última década tenhamos assistido a um formidável avanço na pes-
quisa clínica e na formulação de evidências sólidas da atividade e do benefício das
novas terapias, questões como a superioridade de umas sobre as outras e qual seria
a sequência de emprego ideal destas ainda é objeto de debate. Por isso, e por envol-
ver diversos profissionais, a estratégia terapêutica deverá, sempre que possível, ser
discutida em grupo multidisciplinar119.
A quimioterapia sistêmica pode ser empregada com grande benefício em
TNEs primários do pâncreas. Esquemas de combinação envolvendo fluorouracil,
epirrubicina, dacarbazina e estreptozotocina apresentam atividade biológica com
moderada taxa de resposta e controle de doença prolongado. Atualmente, esque-
mas com drogas orais como capecitabina e temozolomida, além de capecitabina
e oxaliplatina, são preferencialmente utilizados. Capecitabina e temozolamida fo-
ram comparadas à temozolamida isolada em estudo fase 2 randomizado (ECOG
E2211) com pacientes portadores de TNE pancreático avançado, que mostrou
uma taxa de resposta (TR) de 33,3% versus 27,8%, sobrevida livre de progressão
(SLP) de 22,7 meses versus 14,4 e sobrevida global (SG) não atingida versus 38
meses, com significância estatística. A crítica a esse estudo deve-se a um desba-
lanço entre os braços, sendo que o braço da temozolamida isolada tinha maior
percentual de tumores G2, o que pode ter contribuído para o resultado inferior;
todavia, a combinação de temozolomida e capecitabina é o esquema mais indicado
nos TNEs avançados, podendo a temozolomida ser utilizada isolada em pacientes
idosos e com performance status comprometido119,127.
O interferon-alfa foi uma das primeiras terapias empregadas com proposta an-
tiproliferativa e de controle de síndrome hormonal em pacientes refratários a aná-
logos de somatostatina. Postula-se que atuaria inibindo a síntese proteica da célula
tumoral por meio de exposição à imunidade celular por aumentar a expressão de
proteínas do complexo maior de histocompatibilidade (MHC classe I). A toxicida-
de elevada e a disponibilidade de agentes seguros, mais toleráveis e com resultados
mais embasados em literatura, limitaram seu uso128.
Os análogos de somatostatina (inicialmente com maior estabilidade e poste-
riormente com formulações mais convenientes de liberação prolongada) surgiram
como uma forma de regular a secreção hormonal em pacientes com síndromes
hormonais, havendo impacto na sobrevida nessa população avaliado retrospecti-
vamente. Postulou-se que os mesmos mecanismos moleculares que inibem a sín-
tese proteica também estão relacionados à proliferação celular. Esse princípio foi
599
avaliado prospectivamente no estudo PROMID utilizando octreotide LAR 30mg/

mensal em comparação com placebo em tumores neuroendócrinos de intestino
médio recentemente diagnosticados em progressão129. Houve diferença de 8,3 me-
ses no tempo para progressão da doença, com uma sugestão de maior benefício de
20,1 meses em pacientes com menor volume de doença. Posteriormente, o estudo
CLARINET utilizou lanreotida 120mg comparada com placebo em uma popula-
ção mais abrangente de tumores primários (gastroenteropancreáticos) bem e mo-
deradamente diferenciados (Ki67 ≤ 10%), mostrando uma diferença de 32% em
sobrevida livre de progressão em dois anos e confirmando o conceito inaugurado
com o octreotide LAR130. Ambos os análogos apresentam excelente tolerabilidade,
perfil de toxicidade e segurança.
Diversas vias metabólicas são cruciais para a manutenção do fenótipo maligno
dos tumores neuroendócrinos. Algumas das mais significativas já abordadas com
agentes inibidores são a via do mTOR e os agentes antiangiogênicos. A maioria dos
pacientes incluídos em estudos de fase III, placebo-controlado, para novos agentes
antiproliferativos, já havia sido submetida a diversas linhas de tratamento. O dese-
nho desses estudos permitia o cruzamento de pacientes do braço controle para o
experimental por ocasião de progressão documentada, não sendo possível traçar
análises de sobrevida global. O sunitinibe foi avaliado em pacientes com tumores
primários de pâncreas bem a moderadamente diferenciados com taxa de respos-
ta de 9% e diferença de sobrevida livre de progressão de 5,9 meses131. Diarreia,
náusea, vômito, fadiga, estomatite e rash cutâneo foram os efeitos colaterais mais
frequentes. O lenvatinibe foi recentemente avaliado no estudo fase 2 TALENT e
mostrou resultados promissores em TNE G1 e G2 primários do pâncreas com TR
de 44,2% e SLP de 15,7 meses. Os eventos adversos mais comuns foram fadiga,
hipertensão e diarreia132.
Os estudos RADIANT avaliaram o uso de everolimus isolado (RADIANT-3 e
4) ou em associação com octreotide LAR 30mg (RADIANT-2)133-135. As populações
estudadas foram tumores neuroendócrinos bem e moderadamente diferenciados de
pâncreas, demais sítios exceto pâncreas sem síndrome hormonal e com síndrome
hormonal, respectivamente. Certas observações foram consistentemente relatadas
entre esses estudos, entre elas o perfil de resposta, a estabilização de doença, a to-
xicidade e o benefício em todos os subgrupos estudados. O everolimus está mais
frequentemente associado à redução de volume tumoral, mas sem alcançar taxa de
resposta superior a 5% pelo RECIST. A sobrevida livre de progressão mediana varia
de 11,0 a 16,4 meses, assim como o benefício sobre o placebo de 5,1 a 7,1 meses,
dependendo da população do estudo. As terapias prévias ou o uso prévio de análogo
de somatostatina não parece comprometer a efetividade do everolimus, podendo
inclusive haver sinergia entre estes últimos. Estomatite, fadiga, diarreia, epistaxe, hi-
perglicemia e rash cutâneo são as toxicidades mais comuns. Pneumonite, embora
relativamente comum, costuma ser pouco sintomática ou assintomática. Embora
600
raros, episódios infecciosos potencialmente graves podem ocorrer por conta de imu-
nossupressão. O acompanhamento diligente, a detecção precoce de efeitos colaterais
e sua rápida abordagem associam-se ao melhor manejo de complicações decorren-
tes do tratamento e, consequentemente, ao seu sucesso.
O estudo NETTER-1 comparou pela primeira vez a terapia de radionuclídeos
guiada (PRRT) por análogo de somatostatina com análogo de somatostatina em
dose alta em pacientes com TNE bem diferenciado de intestino médio que progre-
diram com a dose convencional de octreotide do estudo PROMID136,137. Os resul-
tados foram bastante promissores, com TR de 18%, aumento de 82% na SLP (HR
= 0,18) e benefício estendendo-se a todos os subgrupos avaliados. Porém, devido
ao crossover de 36%, não houve diferença estatística na SG (48 versus 36,3 meses),
apesar dessa diferença de 11,7 meses ser clinicamente relevante. Náusea, vômitos,
diarreia, fadiga, anemia, linfopenia e trombocitopenia foram mais frequentemente
observados no braço do 177Lu-DOTATATE. A complicação mais temida da tera-
pia com PRRT, a síndrome mielodisplásica, ocorreu em 1,8% dos pacientes. Recen-
temente, no congresso da ASCO de 2021, foram apresentados os dados de PRRT
em TNE de pâncreas avançado do NETTER-R, estudo retrospectivo de registro
internacional. A SLP foi de 24,8 meses, SG de 41,4 meses e TR de 40,3%, dados
de eventos adversos semelhantes ao NETTER-1, sendo PRRT com 177Lu-DOTA-
TATE uma opção segura e com bastante eficácia também em TNE pancreático138.
Os carcinomas neuroendócrinos (NEC) apresentam comportamento agressivo
e prognóstico reservado. Frequentemente são diagnosticados tardiamente já com
doença metastática, com pouca ou nenhuma captação em imagens geradas por
análogos de somatostatina, e intensa captação em FDG-PET. Geralmente há alta
taxa de resposta à quimioterapia sistêmica baseada em platina associada a agentes
como etoposide ou irinotecano. O benefício de linhas de tratamento subsequentes
é controverso, embora seja verificada atividade biológica de diversos agentes isola-
dos, como camptotecinas e taxanos. A terapia dos tumores localizados é multimo-
dal, incluindo, sempre que possível, a cirurgia associada à quimioterapia prévia ou
adjuvante com intuito de controle sistêmico, complementada ou não por radiote-
rapia, a fim de proporcionar controle locorregional139.
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606
607
NEOPLASIAS DA ADRENAL
Daniel Bulzico
19
Mônica Gadelha
Ketheryn Adna Souza
Rinaldo Gonçalves
608
1. INTRODUÇÃO
As glândulas suprarrenais foram descritas pela primeira vez por Eustachius
em 1.563, sob a denominação de Glandulae renibus incumbentes (publicado por
Lancisi em 1714)1 e encontram-se no retroperitôneo, superiormente aos rins. Em
1.855, Thomas Addison descreveu a insuficiência adrenal primária após estudo
de 12 casos, enquanto a ação fisiológica foi descrita apenas em 1.894 por Oliver
e Sharpey-Schafer após injeção intravenosa de “extrato de suprarrenal” em ani-
mais2,3. O termo adrenal começou a ser empregado a partir de 1.8753,4.
A adrenal no adulto tem estrutura piramidal, pesa cerca de 4g e divide-se em
duas regiões distintas: o córtex e a medula. O córtex adrenal é subdividido anatô-
mica e funcionalmente em três zonas. A zona glomerulosa, mais externa, secreta
hormônios mineralocorticoides, cujo principal representante é a aldosterona. A
seguir, a zona fasciculada produz os glicocorticoides representados pelo cortisol e,
mais internamente, a zona reticular que produz os hormônios sexuais. A medula
adrenal corresponde a apenas 10% do volume total da glândula, localizando-se
abaixo da zona reticular, porém sem separação anatômica clara do córtex adrenal.
As células adreno-medulares são chamadas de cromafins e secretam principal-
mente catecolaminas5,6.
Tumores adrenais podem estar presentes em até 10% da população7. A maioria
é benigna e representada por adenomas adrenais. Clinicamente, podem ser assin-
tomáticos e diagnosticados incidentalmente por exames de imagem, ter manifes-
tações típicas de hipersecreção hormonal (tumores funcionantes) ou apresentar
sintomas relacionados ao crescimento tumoral (tumores pouco/não funcionan-
tes). Também podem ser diagnosticados durante exames laboratoriais de rotina
preconizados em algumas síndromes genéticas. Portanto, as neoplasias adrenocor-
ticais são classificadas como benignas ou malignas, funcionantes ou não funcio-
nantes, esporádicas ou hereditárias8.
Tumores adrenais malignos são raros e representados por carcinoma adreno-
cortical, feocromocitoma maligno, linfomas e metástases tumorais de outro sítio
primário. Além dos adenomas que podem ser secretores ou não, lesões benignas
incluem hiperplasia adrenal, feocromocitoma benigno, doenças infecciosas, mie-
lolipomas, hemangiomas e linfangiomas9.
Síndromes genéticas que podem estar associadas a um risco maior de de-
senvolvimento de tumores ou hiperplasias adrenais devem ser consideradas ao
diagnóstico (tabela 1).
609
Tabela 1. Síndromes genéticas associadas a tumores/lesões adrenais10-12.
Síndrome Gene Manifestações clínicas mais comuns
Sarcoma de tecidos moles,

Síndrome de Li-
TP53 osteossarcoma, câncer de mama,
Fraumeni
leucemia, carcinoma adrenocortical
Tumores de pâncreas, paratireoide,

NEM 1* MEN 1
hipófise, adenoma adrenal
Câncer de cólon, pólipos adenomatosos

Polipose
colorretais, tumor desmoide, carcinoma
adenomatosa APC
de tireoide e pâncreas, adenomas
familiar
adrenais
Mixomas cutâneos, mucosos,

Complexo de cardíacos, pigmentação da pele, doença
PPKAR1A
Carney adrenocortical nodular pigmentada
primária (PPNAD).
Von Hippel- Hemangioblastomas, carcinoma de

VHL
Lindau células renais, feocromocitomas
Gliomas ópticos, manchas de café

Neurofibromatose com leite, efélides, nódulos de
NF1
tipo 1 Lisch, neurofibromas de nervos,
feocromocitoma
Carcinoma medular de tireoide,

NEM 2A** RET
feocromocitoma, hiperparatireoidismo
Carcinoma medular de tireoide,

NEM 2B*** RET feocromocitoma, ganglioneuromatose de
mucosa e de intestino, hábito marfanoide
*NEM 1: Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 1; **NEM 2A: Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2A; ***NEM
2B: Neoplasia Endócrina Múltipla tipo 2B.
610
2. TUMORES DO CÓRTEX ADRENAL
2.1. Adenoma produtor de cortisol
2.1.1. Conceito e apresentação clínica
Exposição prolongada a quantidades excessivas de glicocorticoide leva à con-
dição conhecida como síndrome de Cushing, associada a elevadas taxas de morbi-
mortalidade que podem ser reduzidas com tratamento adequado13. Hipersecreção
de cortisol é a secreção hormonal mais comum entre incidentalomas adrenais,
sendo que 5% a 20% dos adenomas adrenais podem apresentar secreção autôno-
ma de corticoide. É mais prevalente em mulheres e após os 50 anos de idade14,15.
Entre as lesões adrenais com secreção autônoma de cortisol, mais de 85% dos ca-
sos são adenomas14. Outras causas adrenais de síndrome de Cushing são hiper-
plasia adrenal macronodular bilateral primária (BMAH), doença adrenocortical
nodular pigmentar primária (PPNAD) e carcinoma adrenal. Causas não adrenais
de síndrome de Cushing incluem doença de Cushing, síndrome do ACTH ectó-
pico, síndrome do CRH ectópico, carcinoma corticotrófico e Cushing iatrogênico.
Os adenomas produtores de cortisol, assim como a BMAH, vêm sendo associa-
dos à expressão aberrante de receptores acoplados à proteína G, como a superex-
pressão de GIPR e LHCGR16.
A BMAH está também relacionada à expressão aberrante ou anômala nas
glândulas adrenais de receptores hormonais que não estão normalmente presen-
tes, como AVP, 5HT4 e GIP, ou pela expressão amplificada de receptores que se
encontram normalmente presentes. A doença pode também estar relacionada à
mutação de ARMC5 que se supõe que seja um gene de supressão tumoral e regula-
dor de apoptose celular, esteroidogênese e desenvolvimento do sistema imune17,18.
A PPNAD pode ocorrer isoladamente, porém em mais de 90% dos casos está as-
sociada ao complexo de Carney. O carcinoma adrenal será descrito separadamente19.
O quadro de hipercortisolismo é pensado na presença de sinais e sintomas
mais específicos, como: equimoses, fácies pletórica, miopatia proximal, estrias ru-
bras > 1cm de largura e jovens com hipertensão, diabetes e/ou osteoporose ou na
presença de sinais/sintomas menos específicos como obesidade central, giba de
búfalo, fácies em lua-cheia, acne, hirsutismo, adelgaçamento de pele, dificuldade de
cicatrização, ganho de peso, fraqueza, alterações de humor, cefaleia, oligomenor-
reia, anormalidades lipídicas, entre outros19.
Adenomas secretores de cortisol tendem a cursar com hipercortisolismo de
início mais gradual, menor intensidade e a produzir apenas uma classe de esteroi-
de, diferenciando-se do carcinoma adrenal20.
O hipercortisolismo crônico quando associado a fatores de risco cardiovascu-
lar (obesidade, hipertensão, diabetes e dislipidemia) predispõe a infarto do mio-
cárdio, disfunção ventricular esquerda e doença cerebrovascular. Estima-se que
40% a 60% dos fatores de risco cardiovasculares tornam-se persistentes mesmo
611
após tratamento dos adenomas produtores de cortisol. Também há aumento em

dez vezes do risco de doenças tromboembólicas devido ao estado de hipercoa-
gulabilidade gerado pela ativação da cascata de coagulação e comprometimento
da fibrinólise21. Alguns trabalhos mostram aumento da suscetibilidade a infecções
oportunistas e sepse21-23.
A exposição crônica do cérebro a níveis elevados de cortisol pode causar
mudanças estruturais, transtornos de depressão e ansiedade, perda da memória,
prejuízo na tomada de decisão e distúrbios do sono. Alguns casos podem manter
alterações cognitivas permanentes22,23.
2.1.2. Diagnóstico
Recomenda-se rastreio da secreção autônoma de cortisol em pacientes com
incidentaloma adrenal e em pacientes com suspeita clínica de hipercortisolismo
nos quais já tenha sido excluído o hipercortisolismo iatrogênico. Grupos com
alta suspeita clínica e que merecem investigação são pacientes com sinais/sinto-
mas incomuns para a idade (hipertensão, diabetes mellitus, osteoporose/fraturas
patológicas etc.), pacientes com características clínicas múltiplas e progressivas,
particularmente aquelas com maior valor preditivo para síndrome de Cushing
(equimoses, fácies pletórica, miopatia proximal, estrias violáceas > 1cm) e crianças
com redução do crescimento linear e aumento do ganho de peso19.
São necessários dois testes com resultados concordantes para confirmação
do hipercortisolismo na suspeita de síndrome de Cushing, pondendo ser19:
• Cortisol livre urinário (pelo menos duas amostras): ≥ 4x o limite superior da

normalidade confere 95-100% de especificidade ao teste;
• Cortisol salivar noturno (pelo menos duas amostras): ≥ 2x o limite superior da
normalidade confere 92-100% de sensibilidade e 93-100% de especificidade ao teste;
• Cortisol pós 1mg de dexametasona com resultados inferiores a 1,8µg/dl
excluem o hipercortisolismo. Resultados superiores a 1,8µg/dl apresentam sen-
sibilidade superior a 95% (e devem prosseguir com a investigação) e resultados
superiores a 5,0µg/dl apresentam especificidade de 97% (confirma a secreção au-
tônoma de cortisol). É o teste de escolha no incidentaloma adrenal;
• Teste de Liddle 1 (cortisol pós 2mg/dia de dexametasona por 48h) com resul-
tados superiores a 1,8µg/dl apresentam sensibilidade e especificidade de 92-100%.
Algumas condições podem estar associadas com hipercortisolismo na ausência

de Síndrome de Cushing e são chamadas de pseudo-Cushing. As que podem ter
características clínicas de síndrome de Cushing são, principalmente, gestação, de-
pressão, etilismo, resistência ao glicocorticoide, obesidade e diabetes mellitus mal
controlado. Patologias que geralmente não têm características típicas de Cushing
612
são estresse, desnutrição, anorexia, atividade física extenuante, aumento de secreção
de hormônio liberador de corticotrofina (CRH) hipotalâmico e excesso de globulina
ligadora de cortisol (CBG) – aumenta cortisol sérico, porém não interfere no cortisol
livre urinário19. Na gestação, recomenda-se o rastreio com cortisol livre urinário. Na
epilepsia, recomenda-se o rastreio com cortisol livre urinário ou salivar noturno. Na
insuficiência renal, recomenda-se o cortisol pós 1mg de dexametasona, e no Cushing
cíclico, o cortisol livre urinário ou cortisol salivar noturno19.
Após confirmação do hipercortisolismo, devemos investigar a etiologia da síndrome
de Cushing. Recomenda-se a dosagem do ACTH e a interpretação dos resultados:
• ACTH < 5pg/ml sugere etiologia adrenal e prossegue-se com tomografia

de abdome;
• ACTH > 20pg/ml sugere doença ACTH-dependente (tumor hipofisário, se-
creção ectópica de ACTH ou secreção ectópica de CRH);
• ACTH entre 5 e 20pg/ml é indefinido, porém geralmente indica doença AC-
TH-dependente. Nesses casos, pode-se realizar o teste com CRH (pacientes com
tumores adrenais e a maioria dos tumores com secreção ectópica de ACTH não
respondem ao estímulo, diferentemente dos pacientes portadores de doença de
Cushing, que geralmente têm receptores para CRH), porém esse teste não está dis-
ponível no Brasil. Também pode ser realizado o teste de supressão com dose alta
de dexametasona (Liddle 2 – 8mg de dexametasona às 23h ou 2mg 6/6h por 48h).
Supressão menor do que 50% sugere etiologia adrenal ou secreção de ACTH ectó-
pico, já que adenomas corticotróficos retêm tipicamente alguma resposta aos efei-
tos supressivos dos glicocorticoides, enquanto os tumores que causam a síndrome
do ACTH ectópico e os tumores adrenais não costumam fazer isso24-25.
O sulfato de dehidroepiandrosterona (SDHEA) corrobora com o diagnóstico,

pois geralmente está suprimido na secreção autônoma de cortisol.
Após os testes bioquímicos apontarem para etiologia adrenal (ACTH independen-
te), é realizada tomografia computadorizada de abdômen para avaliação da imagem.
Adenomas são geralmente menores do que 4cm, homogêneos e com baixa densidade
quando comparados aos carcinomas. Lembrando que PPNAD e BMAH também po-
dem ser encontradas e devem ser consideradas no diagnóstico diferencial.
2.1.3. Tratamento
A indicação cirúrgica deve ser discutida por equipe multidisciplinar após ca-
racterização clínica, laboratorial e imagenológica do adenoma produtor de corti-
sol. Deve-se avaliar a repercussão clínica do excesso de cortisol em cada indivíduo,
que causa a síndrome de Cushing ou o Cushing subclínico (também chamado de
secreção autônoma de cortisol).
613
A adrenalectomia unilateral laparoscópica é o padrão de tratamento para ade-

noma unilateral secretor de cortisol menor do que 6cm. Pode ser feita por via ante-
rior ou posterior e é recomendada na síndrome de Cushing e na maioria dos casos
de Cushing subclínico, uma vez que, mesmo entre aqueles com secreção autônoma
de cortisol, 70% terão uma melhora do controle do diabetes e da hipertensão após
a cirurgia26. A abordagem laparoscópica permite um menor tempo de internação
hospitalar (1-5 dias) e menor taxa de complicação. A abordagem cirúrgica aberta é
preferível nesses casos quando houver suspeita de lesão maligna.
Reposição de hidrocortisona no peri e pós-operatório é essencial até o restabe-
lecimento do funcionamento da adrenal remanescente. Tromboprofilaxia é reco-
mendada de rotina para todos os pacientes que se submeterão à cirurgia27.
Adrenalectomia bilateral é o tratamento definitivo nos casos de BMAH
ou PPNAD21-23.
A maioria dos sinais e sintomas da síndrome de Cushing expressa melhora sig-
nificativa gradual no primeiro ano após a cirurgia. A osteoporose tende a melhorar
após seis meses da resolução da hipercortisolemia, com melhora importante nos
dois primeiros anos; contudo, pode não haver normalização da qualidade óssea28.
2.2. Hiperaldosteronismo primário

O hiperaldosteronismo primário é definido pelo excesso do hormônio mineralocor-
ticoide (aldosterona), que leva, majoritariamente, à retenção de sódio e água e ao aumen-
to da excreção tubular renal de potássio, com consequentes hipertensão e hipocalemia.
Segundo as Diretrizes Clínicas da Endocrine Society29, recomenda-se a in-
vestigação de hiperaldosteronismo primário (PA) nos seguintes casos:
• Pressão arterial sustentada acima de 150/100mmHg durante três medidas

obtidas em dias diferentes;
• Hipertensão (PA > 140/90mmHg) resistente a três fármacos anti-hipertensi-
vos convencionais (incluindo um diurético);
• Pressão arterial controlada (<140/90mmHg) com quatro ou mais anti-hiper-
tensivos;
• Hipertensão e hipocalemia espontânea ou induzida por diurético;
• Hipertensão e incidentaloma adrenal;
• Hipertensão e apneia do sono;
• Hipertensão e histórico familiar de hipertensão de início precoce ou acidente
vascular cerebral em pacientes menores de 40 anos;
• Parentes hipertensos de primeiro grau de pacientes com PA.
614
A justificativa para ampliar as indicações de rastreio está no fato de que o hipe-
raldosteronismo primário é subdiagnosticado, sendo responsável por 5% a 10% dos
casos de hipertensão30,31 cujos sintomas são inespecíficos. Apenas 9,6% a 37% dos
pacientes têm hipocalemia30-32. Também é relevante devido a uma maior morbimor-
talidade cardiovascular em relação a pacientes hipertensos com níveis pressóricos
equivalentes33. Outros potenciais sinais e sintomas incluem síndrome metabólica,
hipernatremia discreta, hipomagnesemia, cãibras, fraqueza muscular, entre outros.
2.2.2. Etiologia
As principais causas de hiperaldosteronismo primário estão listadas na tabela 2.
Tabela 2. Prevalência etiológica de hiperaldosteronismo primário35-38.
Causas de hiperaldosteronismo primário Prevalência
• Adenoma produtor de aldosterona (APA) 30% dos casos
• Hiperplasia bilateral idiopática 60% dos casos
• Hiperplasia adrenal primária unilateral 2% dos casos
• Carcinoma adrenocortical produtor de aldosterona < 1% dos casos
• Tumor ectópico produtor de aldosterona < 0,1% dos casos
• Hiperaldosteronismo familiar tipo I (aldosteronismo

< 1% dos casos
remediável por mineralocorticoide)34
• Hiperaldosteronismo familiar tipo II (CLCN2)35 < 6% dos casos
• Hiperaldosteronismo familiar tipo III (KCNJ5)36 < 1% dos casos
• Hiperaldosteronismo familiar tipo IV (CACNA1H)37 < 0,1% dos casos
615
2.2.3. Diagnóstico
O hiperaldosteronismo eleva a reabsorção de sódio no túbulo renal distal por
meio da troca pelo potássio e hidrogênio, levando à hipocalemia e hipertensão. A
hipocalemia é responsável pela maioria dos sintomas, como fraqueza muscular,
cãibras musculares, poliúria, polidipsia, noctúria, cefaleia e fadiga geral. Em casos
graves, a alcalose metabólica pode levar à paralisia muscular ou à tetania, condição
mais frequente em pacientes asiáticos38-39.
Exames que comprovem os níveis aumentados de aldosterona plasmática com
supressão da renina plasmática definem o diagnóstico bioquímico do aldostero-
nismo primário40. Dessa forma, o rastreio inicial é realizado com mensuração no
plasma de potássio, concentração de aldosterona e atividade de renina, fornecen-
do o valor da relação aldosterona/renina (RAR). Para tais testes, pode ser neces-
sária a suspensão de medicamentos anti-hipertensivos interferentes, sobretudo
a espironolactona. Entretanto, devido ao risco de piora do quadro hipertensivo,
essa medida deve ser feita com cautela, após avaliação de cada caso individual-
mente. Pacientes com hipertensão grave ou de alto risco cardiovascular podem
se beneficiar do uso de anti-hipertensivos com menor interferência no sistema
renina-angiotensina-aldosterona, como bloqueadores do canal de cálcio não dihi-
dropiridínicos (verapamil, diltiazem), hidralazina e alfa-1 adrenérgicos (doxazo-
sina, prazosina)27,37. Na maioria das circunstâncias, a interpretação da RAR pode
ser realizada de forma confiável sem suspender ou modificar o tratamento anti-hi-
pertensivo do paciente, desde que seja realizada análise individual da interferência
dos anti-hipertensivos no resultado. Por exemplo: se a RAR está inferior ao ponto
de corte (20 a 40ng/dl) mesmo quando a medicação utilizada reduz a renina (ex:
betabloqueador) e, portanto, geraria um falso aumento da RAR, o diagnóstico de
hiperaldosteronismo primário é improvável41,42.
Após avaliação bioquímica inicial, testes confirmatórios serão necessários para
confirmar o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário naqueles cujo rastreio
demonstrou atividade de renina plasmática < 1ng/ml/h e aldosterona > 12-15nd/dl.
Quando exames de rastreio se apresentam com hipocalemia espontânea, atividade de
renina plasmática inferior ao limite de detecção e aldosterona > 20ng/dl, o hiperaldos-
teronismo primário é diagnosticado e exames confirmatórios não são necessários29.
Os testes que podem ser usados como exames confirmatórios incluem o teste
com sobrecarga oral de sódio, teste de infusão de solução salina, teste de supressão
com captopril ou teste da fludrocortisona29.
Assim que o diagnóstico de hiperaldosteronismo primário é confirmado por
meio de exames bioquímicos, prosseguimos para a etapa de estudos de imagem
para definir possíveis etiologias e, assim, determinar a conduta terapêutica mais
adequada8,29. Atualmente, a tomografia computadorizada (TC) destaca-se como
o exame de imagem mais utilizado devido à facilidade de acesso, menor custo e
maior resolução espacial quando comparada com a ressonância magnética (RM)29.
616
No entanto, devido ao aumento de prevalência de nódulos adrenocorticais não
funcionantes com a idade, os exames de imagem não são capazes de afirmar com
exatidão a localização dos adenomas produtores7. Desta forma, há um risco au-
mentado da TC evidenciar nódulos adrenais bilaterais e o paciente ser portador
de um APA e um incidentaloma adrenal contralateral. Por outro lado, a tomografia
também pode revelar adrenais normais e o paciente ser portador de um pequeno
APA não detectável aos cortes da TC. Os adenomas produtores de aldosterona ge-
ralmente são nódulos adrenais hipodensos (< 10UH), homogêneos e com menos
de 2cm de diâmetro na tomografia. O diagnóstico também deve ser cuidadoso
diante da suspeita de hiperplasia adrenal primária, que pode apresentar imagem
tomográfica normal, difusa ou nodular.
Testes posturais podem ajudar na diferenciação entre adenoma produtor de
aldosterona e hiperplasia adrenal bilateral idiopática. O racional é que apenas na
hiperplasia adrenal bilateral idiopática existe uma sensibilidade exagerada às os-
cilações dos níveis circulantes de angiotensina II. O adenoma geralmente não ex-
pressa receptores para angiotensina e perde a capacidade de responder ao estímulo
da ortostase. Assim, na hiperplasia adrenal bilateral a aldosterona plasmática se
eleva significativamente após ortostase42.
O cateterismo das veias adrenais (AVS) é sugerido para quase todos os pacien-
tes que serão submetidos à adrenalectomia, pois confirma se a hipersecreção de
aldosterona é unilateral, uma vez que em até 37,8% dos casos a AVS mostra resul-
tados discordantes do exame de imagem43. Essa recomendação deve ser seguida
sempre que possível, apesar de não ser amplamente disponível, além de consistir
em um exame invasivo com necessidade de cateterização da veia cava inferior e
das veias adrenais para determinação dos níveis de aldosterona e cortisol40,45. A
cateterização da veia adrenal direita pode ser difícil e a taxa de sucesso depende
da experiência profissional, com média de apenas 74%46. O cateterismo das veias
adrenais deve ser realizado com a renina suprimida pelo risco de níveis elevados
de renina secundários a diuréticos ou antagonistas mineralocorticoides poderem
levar ao estímulo da adrenal contralateral ao APA e um APA unilateral pode ser
confundido com doença bilateral47. A acurácia do teste é aumentada com a infusão
de ACTH sintético (cosintropina), uma vez que a aldosterona pode ser regulada
pelo ACTH em adenomas produtores de aldosterona. A relação aldosterona-cor-
tisol também é utilizada para avaliar a correta cateterização das veias adrenais48.
A AVS é considerada dispensável apenas em jovens (< 35 anos) com hipocalemia
espontânea, aldosterona > 30ng/dl e lesões adrenais unilaterais com características
radiológicas consistentes de APA na TC. Nesses casos, o paciente pode ser direta-
mente encaminhado para adrenalectomia unilateral4,29.
A idade média no diagnóstico da APA é de cerca de 50 anos39,40,49. Importante
ressaltar que o diagnóstico de hipertensão antecede em cinco a dez anos o de hi-
peraldosteronismo40. O atraso significativo no diagnóstico leva a um importante
617
aumento da morbidade dos pacientes50. Portanto, é fundamental lembrar do hipe-

raldosteronismo no diagnóstico diferencial de tumores adrenais e no cenário de
hipertensão arterial atípica.
2.2.4. Tratamento
O objetivo do tratamento é evitar a morbimortalidade associada com hiperten-
são, hipocalemia e risco cardiovascular. O tratamento de escolha depende da causa
do hiperaldosteronismo primário.
Nos casos de adenoma unilateral e hiperplasia unilateral, a adrenalectomia
laparoscópica é a primeira opção terapêutica. Foi publicado em 2017 um estudo
envolvendo nove países e 705 pacientes portadores de hiperaldosteronismo pri-
mário unilateral submetidos à adrenalectomia, que demonstrou resposta clínica
completa (normalização pressórica sem anti-hipertensivos) em 37% dos pacientes
e resposta clínica parcial (pressão estável com menos anti-hipertensivos ou redu-
ção de anti-hipertensivos com mesma pressão pré-operatória) em 47% destes51.
Recomenda-se a ressecção completa à enucleação adrenal, mesmo na doença
benigna, pela dificuldade de descartar malignidade nos cortes de congelação, risco
de desvascularização da glândula durante a ressecção parcial, além da possibilida-
de de adenomas múltiplos não detectados nos estudos de imagem40. A correção
da hipocalemia e o controle pressórico adequado são imprescindíveis no cuidado
pré-operatório e o uso de espironolactona duas semanas antes do procedimento é
recomendado para esse fim39,49,52.
A adrenalectomia laparoscópica substituiu a cirurgia aberta para o tratamento
de tumores adrenais benignos a partir de 1922, quando foi descrita por Garner40.
Pode-se usar a via retroperitoneal ou transperitoneal, frequentemente mais desa-
fiadora no espaço retroperitoneal devido ao campo cirúrgico menor e invertido52.
Possíveis vantagens da abordagem retroperitoneal incluem a não mobilização do
omento, a ausência de prejuízo por cirurgias abdominais prévias e a possibilida-
de de adrenalectomia bilateral sem reposicionamento do paciente53. A abordagem
laparoscópica transperitoneal do aldosteronoma mostrou vantagens, como dimi-
nuição da dor pós-operatória, menor tempo de hospitalização e convalescença,
redução do custo geral e morbidade39-49. Em média, o tempo cirúrgico e o tempo
de internação são de 90 minutos e quatro dias, respectivamente. A taxa média de
complicações é de aproximadamente 8%, com conversão de laparoscopia em ci-
rurgia aberta, hematoma devido à lesão vascular intraoperatória, tromboembo-
lismo, pneumotórax ou hemotórax40. No pós-operatório, é importante realizar a
vigilância dos eletrólitos pelo risco de hipoaldosteronismo e hipercalemia, que
podem acometer até 9,9% dos pacientes54. Dados recentes também descrevem a
laparoscopia robótica como estratégia segura e eficaz54.
Para aqueles com doença bilateral, a terapia medicamentosa reduz a pressão ar-
terial, bem como os outros efeitos deletérios da hipersecreção de aldosterona e é
618
geralmente preferida por conta da alta morbimortalidade relacionada à insuficiência
adrenal primária e da necessidade de reposição de glicocorticoide e mineralocorti-
coide para o resto da vida. A primeira linha são os antagonistas do receptor minera-
locorticoide como a espironolactona, que, quando não tolerada, pode ser substituída
por diuréticos poupadores de potássio como a amilorida e o triantereno29.
2.3. Carcinoma adrenal

2.3.1. Introdução
Os carcinomas adrenocorticais (do inglês adrenocortical carcinoma – ACC)
são tumores ultrarraros com incidência anual estimada de 1,02 casos por milhão
nos Estados Unidos, discreta predominância no sexo feminino e distribuição bi-
modal (infância e entre os 40-50 anos)55. No Brasil, não há informação de inci-
dência no Registro de Câncer de Base Populacional do Inca, mas deve-se destacar
a região sul, onde a incidência anual na infância é de 2,9 a 4,2 casos por milhão,
provavelmente relacionada à alta prevalência da mutação fundadora p.R337H do
gene TP5356. A maioria manifesta-se de forma esporádica; quando ocorre de for-
ma hereditária, pode estar associado a síndromes genéticas como Li-Fraumeni,
Beckwith-Wiedemann, síndrome de Lynch, neurofibromatose tipo 1, Complexo
de Carney, polipose adenomatosa familiar e NEM 157-59. Os ACCs geralmente são
diagnosticados em estágios avançados e apresentam comportamento agressivo e
prognóstico desfavorável60.
2.3.2. Apresentação clínica

Os ACCs podem se apresentar como achado incidental de exame de imagem
(20-30% dos casos), com sintomas ligados ao efeito de massa (20-30% dos casos)
ou à hipersecreção hormonal (40-60% dos casos)61. Síndromes paraneoplásicas
são incomuns, apesar da hipoglicemia associada ao tumor (síndrome de Ander-
son) poder acontecer por mecanismo mediado por IGF-262,63.
Entre os ACCs funcionantes, 45% secretam cortisol, 45% cortisol e andró-
genos e 10% produzem apenas andrógenos. Lesões secretoras de estrogênio ou
mineralocorticoides que levam à ginecomastia e atrofia testicular ou hiper-
tensão e hipocalemia são raras64. O excesso de cortisol e androgênios adrenais
pode se manifestar com obesidade, pletora, diabetes mellitus, fraqueza muscu-
lar, osteoporose ou puberdade precoce, calvície, hirsutismo, virilização, irregu-
laridade menstrual.
2.3.3. Diagnóstico
Recomenda-se que todos os casos de pacientes com suspeita de ACC sejam dis-
cutidos por equipe multidisciplinar (cirurgião oncológico, endocrinologista, on-
cologista, patologista, radiologista, geneticista, entre outros)64. Todos os pacientes
619
com massa adrenal suspeita devem ser avaliados com história clínica, exame físico,
avaliação hormonal detalhada e exames de imagem. O rastreio bioquímico ini-
cial inclui principalmente:
• Cortisol pós 1mg de dexametasona e ACTH para avaliar secreção de cortisol;

• SDHEA, androstenediona, testosterona (mulheres), estradiol (mulheres pós-
-menopausa e homens) para avaliar secreção de esteroides sexuais e precursores;
• Potássio, aldosterona e atividade de renina para avaliar secreção de aldostero-
na (apenas em casos com HAS e/ou hipocalemia);
• Metanefrinas plasmáticas ou em urina de 24h para exclusão de feocromocitoma.
Outros exames que podem ser considerados são 17-hidroxiprogesterona,

17OH pregnenolona, 11-desoxicortisol e pesquisa da mutação TP53.
Exames de imagem devem incluir abdômen (TC ou RM), tórax (TC) e pelve
(TC ou RM). Geralmente o ACC se apresenta como grande massa adrenal hetero-
gênea (cerca de 97% são > 4cm ao diagnóstico) com mais de 10UH na TC (tabela
3)65. O FDG-PET/TC pode fazer parte dos exames de estadiamento, porém ainda
não há consenso. Exames de imagem adicionais devem ser realizados diante de
suspeita clínica de acometimento metastático (cintilografia óssea, imagens de sis-
tema nervoso central).
Tabela 3. Características de imagem de carcinoma adrenal e adenoma59,66.
Características da lesão Carcinoma adrenal Adenoma adrenal
Tamanho > 4cm < 4cm
Necrose Geralmente presente Geralmente ausente
Hemorragia Geralmente presente Geralmente ausente
Calcificação Presente ou ausente Geralmente ausente

Densidade pré-
Heterogênea, > 10UH Homogênea, < 10UH
contraste na TC
Captação de contraste Heterogênea Homogênea
Washout absoluto < 60% > 60%
SUV (relação adrenal/

> 1,45 < 1,45
fígado) no FDG-PET/TC
620
Diante de massa adrenal suspeita, a biópsia é geralmente contraindicada pela
baixa sensibilidade diagnóstica e pelo risco de hemorragias, hematomas, lesão de
outros órgãos, infecções e outras complicações. Portanto, a biópsia deve ser reser-
vada para casos suspeitos de linfoma adrenal ou de doença metastática em adrenal
com sítio primário oculto67.
Os critérios diagnósticos e prognósticos dos ACCs são baseados em diversas caracte-
rísticas microscópicas; nenhuma das quais é um critério absoluto de malignidade. Dife-
rentes sistemas de classificação foram desenvolvidos e o escore de Weiss é considerado o
padrão-ouro para o diagnóstico histológico quando três ou mais critérios estão presentes
(tabela 4)68,69. A imuno-histoquímica para SF-1 (marcador de diferenciação adrenocor-
tical) pode ser útil em casos cuja origem adrenocortical é questionada, enquanto Ki-67
(marcador de proliferação celular) ou a contagem do número de mitoses deve ser re-
alizada em todos os tumores. Caso não haja disponibilidade do Ki-67, deve-se avaliar
o índice mitótico, sendo considerados tumores de alto grau aqueles com Ki-67 acima
de 10, ou com a presença de mais de 20 mitoses por 50 campos de grande aumento70-71.
Apesar dos escores mostrarem boa acurácia em pacientes adultos, existem limitações
como a dependência de patologista experiente, limitações dos escores intermediários e
a não aplicabilidade em tumores pediátricos. Na população infantil, pontuação elevada
do escore de Weiss é fator prognóstico e está associada com maior risco de recorrência e
mortalidade, da mesma forma que o tamanho tumoral. Porém, a única forma consensual
de diagnóstico na infância é a presença de metástases à distância72.
Tendo em vista a baixa suspeição clínica por se tratar de tumor raro e a demora
do paciente em ficar sintomático, a maioria dos cânceres adrenais terá mais de
6cm ao diagnóstico65. Em estágios avançados, o diagnóstico propicia a recorrência
e aumenta a mortalidade da doença, tornando ainda mais importante a cirurgia
inicial com ressecção tumoral completa73.
Tabela 4. Critérios histológicos de Weiss para carcinoma adrenocortical:

a presença de pelo menos 3 critérios tem alta correlação com
comportamento maligno7.
Critérios Achados
1 Grau nuclear de Fuhrman III ou IV
2 Índice mitótico > 5/50 campos de grande aumento
3 Presença de figuras de mitose atípicas
4 Células claras constituindo menos de 25% do tumor
621
Critérios Achados
5 Arquitetura difusa em mais de 33% do tumor
6 Necrose
7 Invasão de estruturas venosas
8 Invasão sinusoidal
9 Invasão da cápsula tumoral
2.3.4. Estadiamento
O estadiamento é baseado nos critérios da 8ª edição do Comitê Conjunto Ame-
ricano de Estadiamento de Câncer (AJCC), conforme tabela 5. Dados de sobrevida
e recorrência encontram-se na tabela 6.
Tabela 5. Estadiamento do câncer adrenocortical pelo ENSAT*68-75.
Tx tumor primário não pode ser avaliado Estágio
T0 tumor primário desconhecido I: T1, N0, M0

II: T2, N0,
≤ 5cm na maior dimensão, sem invasão extra- M0
T1
adrenal
III: T1-2, N1,

T2 > 5cm, sem invasão extra-adrenal M0 ou T3-4,
N0, M0
tumor de qualquer tamanho, com invasão local
IV: Qualquer
T3 na gordura periadrenal, sem invasão de órgãos
T, qualquer N
adjacentes
tumor de qualquer tamanho com invasão local de órgãos
T4 M1
adjacentes ou grandes vasos (veia renal ou veia cava)
N0 ausência de metástases linfonodais
N1 metástases em linfonodos regionais
M0 sem metástases à distância
M1 metástase à distância
*ENSAT: European Network for the Study of Adrenal Tumors.
622
Tabela 6. Porcentagem de recorrência e sobrevida em 5 anos de
carcinoma adrenal76-79.
Estágio Recorrência Sobrevida 5 anos
I 40% 65-82%
II 60% 58-64%
III 80% 24-56%
IV > 90% 0-37%
Fatores considerados de pior prognóstico são: elevada classificação TNM/8ºA-

JCC e ENSAT, ressecção cirúrgica incompleta, tumores com pior grau de diferen-
ciação e hipercortisolismo80-82.
2.3.5. Cirurgia
A ressecção cirúrgica completa consiste na única possibilidade de cura em pa-
ciente sem doença metastática. Infelizmente, devido à apresentação oligossinto-
mática ou com sintomas inespecíficos e diagnóstico tardio, frequentemente não
é possível realizar ressecção completa8,39,68. O tratamento cirúrgico recomendado
é a adrenalectomia aberta, incluindo gordura retroperitoneal peritumoral, linfa-
denectomia regional e ressecção em bloco de órgãos contíguos acometidos (rins,
pâncreas, fígado e/ou diafragma) com objetivo de ressecção R039,68-69. A nefrecto-
mia ipsilateral não é necessária em todos casos e deve ser reservada para casos
em que há suspeita de invasão. A via de acesso recomendada é a aberta devido ao
menor risco de recorrências local e peritoneal quando comparada à via laparoscó-
pica8,39,69. Durante o peri e pós-operatório, é recomendada a administração de hi-
drocortisona em todos os pacientes com sinais de hipercortisolismo e a profilaxia
para trombose39. Sempre que possível, a cirurgia deve ser realizada por cirurgião
experiente, respeitando os princípios de cirurgia oncológica.
Em pacientes com metástase à distância, a abordagem cirúrgica do tumor
adrenal e de metástases hepáticas ou pulmonares deve ser discutida em reunião
multidisciplinar e não deve ser realizada de rotina64. Geralmente a doença com
disseminação para vários órgãos ou mesmo vários pontos de disseminação no
mesmo órgão não devem ser abordadas cirurgicamente e tratamentos paliativos
devem ser considerados para controle da progressão tumoral e melhora dos sinto-
mas locais e de hipersecreção hormonal83.
623
2.3.6. Tratamento adjuvante

Terapia adjuvante com mitotano é recomendada para pacientes sem tumor re-
sidual macroscópico, mas que apresentam alto risco de recorrência (EC III-IV ou
Ki67 > 10%), e deve ser iniciada logo após a cirurgia inicial64. Inicia-se com 1,5g/
dia e, se bem tolerado, seguem-se aumentos graduais até atingir 6-9g/dia em até
duas semanas84,85. O tratamento geralmente é realizado por dois a cinco anos64.
Para pacientes com baixo/moderado risco de recorrência (EC I-II, ressecção R0
e Ki67 ≤ 10%), a adjuvância com mitotano deve ser discutida individualmente.
Atualmente está em andamento um ensaio clínico (Efficacy of Adjuvant Mitota-
ne Treatment – ADIUVO) com pacientes estágio I-III de carcinoma adrenal ran-
domizados entre adjuvância com mitotano e grupo-controle86. Durante o uso do
mitotano, diversos efeitos colaterais devem ser monitorizados, bem como a mi-
totanemia, que deve estar entre 14-20mg/l e deve ser colhida duas a três semanas
após início do tratamento e, depois, regularmente. Os principais efeitos colaterais
do mitotano são gastrointestinais (náuseas, vômitos, diarreia, anorexia), insufici-
ência adrenal, tontura, vertigem, rash, aumento de enzimas hepáticas, alteração de
parâmetros tireoidianos e de perfil lipídico e ginecomastia64.
Também deve ser considerada individualmente a possibilidade de radioterapia
adjuvante (50-60Gy em doses fracionadas de 2Gy, no leito tumoral) associada ao
mitotano em pacientes com ressecção cirúrgica R1 ou Rx ou estágio III64.
2.3.7. Manejo de casos avançados e recidivas

Para pacientes com doença avançada ao diagnóstico que não têm possibilida-
de de benefício com abordagem cirúrgica, o tratamento deve ser realizado com
mitotano associado ou não à EDP (etoposídeo, doxorrubicina e cisplatina). Qui-
mioterapia com EDP tem sido utilizada desde 2.012, quando foram publicados
os resultados do ensaio clínico fase 3 FIRM-ACT, que incluiu 304 pacientes com
diagnóstico histológico de carcinoma adrenal avançado randomizados em um
grupo, que recebeu mitotano e EDP, e outro grupo, que recebeu mitotano e estrep-
tozocina, com o primeiro grupo mostrando taxa de resposta significativamente
maior (23,2% vs. 9,2%, p < 0,001) e melhor sobrevida livre de progressão (5 vs. 2,1
meses, p < 0,001)87. Também é a primeira opção quando o intervalo entre a última
cirurgia/terapia locorregional é menor que seis meses64.
Para tumores avançados, outras opções de tratamento que podem ser discutidas
são ablação com radiofrequência, crioablação, quimioembolização, entre outras.
2.3.8. Seguimento
As recorrências tumorais podem ocorrer no próprio leito adrenal ou à dis-
tância acometendo principalmente fígado e pulmões. Portanto, sugere-se que o
seguimento seja realizado com exames de imagem a cada três meses nos dois
624
primeiros anos, a cada 3-6 meses por mais três anos e individualizado após cinco
anos de seguimento considerando que mais de 90% dos pacientes que recorrem
o fazem nesse período inicial. Os exames de imagem na rotina de seguimento in-
cluem principalmente TC de tórax e TC ou RM de abdômen e pelve, podendo ser
considerado FDG-PET-TC, cintilografia óssea e outros exames em cada caso64. O
rastreio bioquímico regular também é recomendado e deve ser realizado de acor-
do com a hipersecreção hormonal presente inicialmente.
Após a cirurgia inicial, cerca de 65% dos pacientes terão recorrência locorre-
gional ou metastática da doença, principalmente nos dois primeiros anos88. Fato-
res que aumentam o risco de recorrência são: doença em adrenal esquerda, Ki-67
elevado, secreção autônoma de cortisol, tamanho tumoral e qualidade do mane-
jo cirúrgico inicial (principalmente a ausência de violação da cápsula tumoral)89.
Quando a recorrência é locorregional e passível de ressecção cirúrgica com objeti-
vo de cirurgia R0, a reabordagem deve ser discutida por equipe multidisciplinar89.
3. TUMORES DA MEDULA ADRENAL

3.1. Feocromocitoma
Oitenta a oitenta e cinco por cento dos tumores derivados de células cromafins
são originados na medula adrenal e secretam catecolaminas e seus metabólitos,
sendo chamados feocromocitomas. Raramente eles podem ser não secretores. Pa-
ragangliomas representam os outros 15% a 20% e são derivados das células croma-
fins extra-adrenais que se encontram em gânglios simpáticos e menos comumente
parassimpáticos. Eles representam cerca de 5% a 11% dos incidentalomas adrenais
e podem ser a causa da hipertensão em 0,1% a 0,6% dos hipertensos90.
Os tumores secretores de catecolaminas são neoplasias neuroendócrinas raras,
com incidência anual estimada de 0,8 por 100.000 pessoas-ano. Apesar da baixa
incidência, recomenda-se realização de testes de triagem para feocromocitoma em
todo incidentaloma adrenal, mesmo em pacientes normotensos e sem imagens
sugestivas de um tumor secretor de catecolaminas20,21,91.
Dados atuais apontam que até 40% dos casos sejam de origem hereditária com
mutações germinativas identificáveis. Nesses casos, geralmente apresentam-se
com doença precoce, multifocal e extra-adrenal92. Os demais apresentam a forma
esporádica da doença. A média de idade de apresentação do feocromocitoma es-
porádico é de cerca de 44 anos, em comparação com 36 anos na NEM2 (neoplasia
endócrina múltipla tipo 2), 18 anos na VHL (doença de Von Hippel-Lindau), 28
anos em mutações SDHD e 25 anos em mutações SDHB93. A detecção da mutação
é importante, visto que a maioria é composta por mutação germinativa, autossô-
mica dominante com potencial de rastreio e intervenção precoce em familiares.
A mutação SDHB, por exemplo, pode levar à doença metastática em mais de 40%
625
dos pacientes94. Os termos maligno ou benigno devem ser evitados, dando-se pre-
ferência para metastático ou não metastático, uma vez que qualquer tumor possui
esse potencial independentemente das suas características histológicas. Paragan-
gliomas têm maior potencial de doença metastática quando comparados ao feo-
cromocitoma, chegando a 35-40% de incidência, principalmente os relacionados
às mutações em SDHA/B.
A tríade clássica de sintomas do feocromocitoma é: cefaleia, sudorese e taqui-
cardia. Secreção de catecolaminas leva também à hipertensão, ansiedade, tremor,
náusea, fraqueza, palidez, perda de peso ou até hipotensão postural.
3.1.2. Diagnóstico
O rastreio bioquímico de feocromocitoma deve ser realizado com a dosagem
de metanefrinas livres plasmáticas ou metanefrinas fracionadas em urina de 24
horas. Ambos são validados para o rastreio, porém, após análise de 2.056 pacientes
com suspeita de feocromocitoma/paraganglioma, encontrou-se discreta superiori-
dade diagnóstica das metanefrinas livres plasmáticas (sensibilidade de 97,9%) so-
bre as metanefrinas fracionadas urinárias (sensibilidade de 92,9%)95. O problema
desse rastreio é a alta prevalência de falso-positivos (19-21%) que compreendem
variações fisiológicas (33%), erros laboratoriais (29%), interferência medicamen-
tosa (21%), entre outras (17%)96. Os principais medicamentos/drogas que geram
resultado falso-positivo são: acetaminofeno, sulfassalazina, cocaína, levodopa, an-
tidepressivos tricíclicos, inibidores seletivos da recaptação de serotonina, entre ou-
tros. A coleta também deve ser realizada em repouso e, após jejum, principalmente
para avaliação da dopamina. Dieta com restrição de cafeína, chá preto, nicotina,
álcool, bananas, queijos, castanhas, chocolate, ovos ou baunilha deve ser realizada
três dias antes da coleta do exame.
Alguns tumores com as mutações SDHX podem produzir pequenas quanti-
dades de metanefrinas e, nesses casos, a avaliação da metoxitiramina plasmática
(metabólito da dopamina) pode estar presente em até 70% dos casos (72% dos
SDHB e 67% dos SDHD) e deve, portanto, ser considerada nesses pacientes97. A
avaliação da cromogranina A em pacientes com rastreio negativo de metanefrinas
também deve ser realizada, inclusive para facilitar o seguimento pós-operatório.
Tumores bioquimicamente negativos geralmente são raros e geralmente repre-
sentados por paragangliomas de base de crânio e pescoço e paragangliomas em
pacientes portadores da mutação SDHB98. Esses tumores podem ter apresentação
atípica de efeito de massa e só são diagnosticados por meio de exames de imagem.
Após diagnóstico bioquímico ou na suspeita de feocromocitoma silente, a to-
mografia computadorizada com contraste é o exame de imagem de escolha. Na TC,
os paragangliomas podem ser homogêneos ou heterogêneos, com ou sem necrose e
calcificações, com áreas sólido-císticas e com densidade superior a 10UH. Para tu-
mores de base de crânio e pescoço, doença metastática, artefatos de clipes cirúrgicos,
626
alérgicos ao contraste e naqueles em que devemos limitar a exposição à radiação
(crianças, gestantes, mutações germinativas, exposição radioativa recente), o exame
de escolha é a ressonância magnética99. Devido aos avanços recentes na teranóstica
com possibilidade de terapia radionuclídica receptor-específica (PRRT), outros exa-
mes funcionais podem ser utilizados para diagnóstico, estadiamento, orientação de
tratamento e seguimento68. O Ga-DOTA-SSA PET/TC (PET/TC com receptores de
análogos de somatostatina radiomarcados com gálio68) é o exame com maior sensi-
bilidade (92-100%) quando comparado com 18F-FDOPA PET/TC (80%), 18F-FDG
PET/TC (74%) e 123/131I-MIBG (38%). O método perde sua sensibilidade apenas em
casos da síndrome policitemia/paraganglioma100.
Tabela 4. Critérios histológicos de Weiss para carcinoma adrenocortical:

a presença de pelo menos 3 critérios tem alta correlação com
comportamento maligno7.
Feocromocitomas
esporádicos (exceto
Paraganglioma
Método de SDHx): VHL,
esporádico, doença
imagem EPAS1(HIF2a), FH,
multifocal/metastática,
radionuclídica PHD1/2, associadas à
SDHx
sinalização kinase (NF1,
RET, MAX)
Primeira escolha 68
Ga-DOTA-SSA PET/TC 18
F-FDOPA PET/TC
18
F-FDG PET/TC
para paragangliomas
Ga-DOTA-SSA
68
relacionados à SDHx
PET/TC (exceto para
(exceto paragangliomas
EPAS1(HIF2a), PHD1/2)
Segunda escolha de cabeça e pescoço
SDHD)
18
F-FDOPA PET/TC para F-FDG PET/TC
18
paragangliomas de cabeça para EPAS1/2(HIF2a),

e pescoço SDHD PHD1/2
Traduzido e adaptado de: Nölting et al. Cancers (Basel). 2019;11(10):1505.
Conforme citado, devido à alta prevalência de casos familiares, recomenda-se a

testagem genética para mutações germinativas para todos os pacientes com feocro-
mocitoma ou paraganglioma. A análise mutacional de tecido tumoral, em busca de
mutações somáticas, ainda não é uma rotina101.
627
3.1.3. Tratamento
Conforme as Diretrizes Clínicas da Endocrine Society em 2.014, a adrena-
lectomia minimamente invasiva é o tratamento de escolha para a maioria dos feo-
cromocitomas adrenais. Indica-se ressecção aberta para feocromocitomas grandes
(> 6cm) ou invasivos, visando garantir a ressecção completa do tumor, evitar a
ruptura tumoral e diminuir as taxas de recorrência local, que são descritas em até
30% dos casos. De modo geral, a ressecção de paragangliomas é indicada por via
convencional, mas a ressecção laparoscópica pode ser realizada para lesões peque-
nas não invasivas102-104.
Diversos trabalhos retrospectivos elencam as vantagens da abordagem lapa-
roscópica, que podem incluir: alterações hemodinâmicas menos significativas,
liberação reduzida de catecolaminas, melhor estabilidade hemodinâmica intra-
operatória, além de recuperação mais rápida. Deve-se ficar atento após início
do pneumoperitônio devido à possibilidade de liberação maciça de catecolami-
nas103,104. A cirurgia robótica vem ganhando espaço nos últimos anos, porém são
necessários estudos que demonstrem superioridade101.
Todo paciente com hipersecreção catecolaminérgica deve ser submetido ao blo-
queio pré-operatório para reduzir complicações cardiovasculares. As drogas de pri-
meira escolha são os bloqueadores α-adrenérgicos (prazosina ou doxazosina) com
associação de bloqueadores do canal de cálcio (nifedipino ou anlodipino) quando
controle adequado não foi obtido. Em casos com taquicardia, após 7-14 dias de ade-
quado bloqueio α-adrenérgico, inicia-se o bloqueador β-adrenérgico (propranolol
ou atenolol). Nunca fazer bloqueio β-adrenérgico antes de concluído o bloqueio
α-adrenérgico pelo risco de crise hipertensiva. Também recomenda-se dieta com
elevado teor de sódio e alta ingesta hídrica visando reverter a hipovolemia induzida
pelas catecolaminas e prevenir hipotensão grave após a retirada tumoral102.
Pacientes portadores de doença metastática rapidamente progressiva (< seis
meses) devem ser abordados com esquema de quimioterapia CVD, constituída
de ciclofosfamida (750mg/m2), vincristina (1,4mg/m2) e dacarbazina (600mg/m2)
no D1, seguida de dacarbazina (600mg/m2) no D2 e a cada 21 dias. Diante de
resposta parcial ou doença estável após 6-9 ciclos de CVD, usa-se esquema de
manutenção com dacarbazina (600mg/m2 em D1 a cada 21 dias) ou temozolami-
da (150mg/m2 em D1-5 e a cada 28 dias) e, em pacientes com mutação SDHB, o
esquema metronômico com temozolamida (75mg/m2/d) por três semanas, com
uma semana de intervalo105.
Pacientes portadores de doença metastática com progressão lenta-moderada
devem ser abordados com vigilância ativa ou PRRT com 131I-MIBG, 177Lu-DO-
TATATE. Metástases ósseas podem ser tratadas com bisfosfonatos, denosumab,
cyberknife ou radioterapia externa105.
628
3.1.4. Seguimento
A mortalidade global e a taxa de mortalidade em cinco anos em pacientes com
feocromocitoma metastático é de aproximadamente 53% e 42%, respectivamente,
enquanto para o paraganglioma as taxas são de 46% e 22%, respectivamente, am-
bos com maior mortalidade associada ao sexo masculino (RR1,50, IC95% 1,11-
2,02) e às metástases sincrônicas (RR 2,43, IC95% 1,01-5,85)106.
Após o tratamento cirúrgico, observa-se maior risco de recorrência local nos
tumores maiores e aqueles com doenças familiares. Porém, não há marcadores
clínicos, bioquímicos, genéticos ou patológicos para indicar quais os pacientes
com maior risco de metástase/recorrência. O acompanhamento para avaliação da
completa remoção tumoral deve ser feito com avaliação bioquímica nas primei-
ras duas a quatro semanas pós-operatórias102. Se ocorrer elevação dos níveis de
metanefrinas em qualquer período pós-operatório, recomenda-se que a imagem
seja realizada três meses após a cirurgia. Esse rastreio também é recomendado em
pacientes com níveis normais de metanefrinas no pré-operatório ou quando os
valores pré-operatórios não estão disponíveis107.
Em relação ao tempo de seguimento, recomenda-se follow-up de 10 anos para
todos os pacientes, com possibilidade de seguimento anual por toda a vida em
casos considerados de alto risco (pacientes jovens, doença genética, tumor com di-
âmetro aumentado, doença extra-adrenal e/ou metastática)102-104. Nesse follow-up,
recomenda-se rastreio bioquímico anual (metanefrina total e frações) de acordo
com perfil bioquímico inicial do tumor e até em tumores silentes, inicialmente
(pois podem tornar-se tumores bioquimicamente ativos no futuro, principalmente
em doença hereditária). Pacientes portadores de tumores silentes também devem
ser submetidos a exames de imagem a cada 1-2 anos com a RM de tórax, abdômen
e pelve, sendo uma opção para esse seguimento em longo prazo para evitar expo-
sição à radiação107.
4. ABORDAGEM DO INCIDENTALOMA ADRENAL

4.1. Definição
Incidentalomas adrenais são lesões com mais de 1cm encontrados de forma
incidental e inesperada na glândula adrenal em exames de imagem realizados
por outros motivos. A incidência aumenta com a idade, podendo chegar a 7%
na população mais idosa108. Um estudo italiano envolvendo 380 pacientes com
incidentaloma submetidos à adrenalectomia encontrou 52% de adenomas, como
mostra a tabela 8. Porém, quando avaliados os incidentalomas independente-
mente de ressecção cirúrgica, a prevalência de adenomas não funcionantes é de
aproximadamente 70-80%.
629
Tabela 8. Características etiológicas de incidentalomas adrenais submetidos

à adrenalectomia109.
Adenomas 52%
Não funcionantes 69%
Secretores de cortisol 25%
Secretores de aldosterona 6%
Feocromocitoma 11%
Carcinoma adrenocortical 12%
Mielolipoma 8%
Cisto 5%
Ganglioneuroma 4%
Metástases 2%
Outros 6%
Apesar de menos frequente, massas adrenais bilaterais também podem se apre-

sentar como incidentalomas adrenais. Patologias que podem apresentar esse com-
portamento incluem hiperplasia adrenal congênita, feocromocitoma, síndrome de
Conn, adenomas, hiperplasia adrenal macronodular primária, metástases, carci-
nomas, mielolipomas, infecções, linfomas, hemorragias, amiloidose, entre outras20.
Diante de achado de incidentaloma adrenal, duas questões devem ser respon-
didas: qual o risco de malignidade, e se há evidência clínica ou laboratorial de
hipersecreção hormonal.
4.2. Apresentação clínica

Incidentalomas adrenais por definição são achados de imagem incidentais,
portanto, a apresentação clínica nesses casos é discreta ou percebida apenas após
diagnóstico da massa adrenal quando poderão ser detectados os sintomas compa-
tíveis com hipersecreção hormonal, efeito de massa ou permanecer assintomático.
630
4.3. Avaliação do risco de malignidade
A principal preocupação diagnóstica é definir o status de malignidade do
tumor com ajuda da tomografia sem contraste. Diante de imagem homogê-
nea com densidade em TC não contrastada menor do que 10UH e tamanho
inferior a 4cm, a probabilidade de se tratar de nódulo benigno é muito gran-
de, não sendo necessária investigação adicional quanto ao risco de maligni-
dade da lesão 91. Diante de imagem inicial indeterminada, pode-se proceder
à TC com contraste e avaliação de washout (washout relativo > 40% e wa-
shout absoluto > 60% sugerem adenoma), ou ressonância magnética (RM)
com sequência com gradiente-eco com água e gordura em fase e fora de fase
(adenomas geralmente perdem sinal fora de fase) na avaliação de risco de
malignidade110-111. Alguns autores sugerem imagem de controle em 6-12 me-
ses em todos os incidentalomas adrenais pelo risco de diagnóstico incidental
inicial de tumores malignos112. A biópsia não é uma opção diagnóstica inicial
de rotina e deve ser reservada para casos suspeitos de metástase em adrenal
de outro sítio primário.
4.4. Avaliação da hipersecreção hormonal

A avaliação bioquímica hormonal inicial dos incidentalomas adrenais é
composta por91:
• Avaliação da secreção autônoma de cortisol com o teste de supressão com
1mg de dexametasona:
• Cortisol ≤ 1,8µg/dl: excluída secreção autônoma de cortisol;
• Cortisol entre 1,9-5,0µg/dl: possível secreção autônoma de cortisol.
Pode-se optar por realizar exames adicionais que incluem teste Liddle
I (0,5mg dexametasona 6/6h por 48h) ou avaliação de ACTH plas-
mático, cortisol livre em urina de 24h (pelo menos duas dosagens) e
cortisol salivar noturno;
• Cortisol > 5,0µg/dl: secreção autônoma de cortisol;
• Avaliação de feocromocitoma por meio de metanefrinas plasmáticas ou me-
tanefrinas fracionadas na urina de 24 horas;
• Caso o paciente seja hipertenso ou apresente hipocalemia, a avaliação de hi-
peraldosteronismo com a dosagem de aldosterona plasmática, potássio e ativi-
dade de renina plasmática deve ser realizada;
• Investigação de hormônios sexuais e precursores esteroides deve ser rea-
lizada de forma individualizada, sobretudo se houver imagem suspeita de
carcinoma adrenocortical.
631
4.5. Manejo
Pacientes com cortisol pós 1mg de dexametasona superior a 1,8µg/dl devem
ser avaliados quanto à hipertensão arterial e diabetes mellitus tipo 2. Enquanto a
avaliação de fraturas vertebrais assintomáticas deve ser realizada naqueles com
resultados superiores a > 5,0µg/dl91.
Feocromocitomas, aldosteronomas e tumores secretores de cortisol unila-
terais que se apresentem com sinais/sintomas de síndrome de Cushing ma-
nifesta geralmente são abordados cirurgicamente com adrenalectomia. Já
pacientes com secreção autônoma de cortisol devem ser avaliados quanto à
idade, doenças secundárias à hipersecreção (hipertensão, diabetes, obesida-
de, osteoporose), resistência ao tratamento medicamentoso ou progressão das
comorbidades para decidir entre o manejo cirúrgico ou seguimento clínico91.
Tumores maiores do que 4cm, independentemente do status de secreção hor-
monal podem ser avaliados quanto à abordagem cirúrgica e devem ser consi-
derados riscos × benefícios individualmente109.
Hidrocortisona no peri e pós-operatório de tumores com possível secreção au-
tônoma de cortisol deve ser feita de rotina.
Massas adrenais bilaterais representam cerca de 10% dos incidentalomas113
e devem ser avaliadas de forma similar às unilaterais, com adição da dosagem
de 17-hidroxiprogesterona para exclusão de hiperplasia adrenal congênita e
dosagem de cortisol basal para investigação de insuficiência adrenal se houver
suspeita clínica ou imagenológica (doença invasiva ou sangramento)114. Adrena-
lectomia bilateral geralmente não é indicada para secreção autônoma de cortisol
oligo/assintomática. Nesses casos, pode ser considerada adrenalectomia unilate-
ral da lesão dominante.
5. ADRENALECTOMIA, ASPECTOS CIRÚRGICOS

A técnica da adrenalectomia apresenta diversas variações. A melhor aborda-
gem ainda está relacionada com a expertise do cirurgião. Diante de correta in-
dicação e ausência de contraindicações, a via laparoscópica (transabdominal e
retroperitoneal) é a técnica de escolha (tabela 9). Geralmente a técnica laparoscó-
pica está associada a menos complicações intraoperatórias, mobilização precoce,
menor tempo de internamento e rápido retorno às atividades habituais quando
comparada à abordagem aberta115-116. Adrenalectomia aberta toracoabdominal é
raramente realizada e reservada para tumores extensos com invasão diafragmática
ou extensão torácica117.
632
Tabela 9. Vantagens e desvantagens das vias retroperitoneal e
transabdominal laparoscópicas118.
Vantagens Desvantagens
• Sem mobilização de
outros órgãos
• Não é afetada por cirurgias • Não recomendável para
abdominais prévias pacientes obesos ou se
• Sem distensão houver alta suspeita de
Retroperitoneal tumor maligno invasivo
intraperitoneal (para
pacientes com risco • Curta distância entre
cardiovascular/respiratório) última costela e crista ilíaca
• Mesma posição para
adrenalectomia bilateral
• Necessidade de mudar
• Pode ser combinada com
o posicionamento para
outros procedimentos
adrenalectomia bilateral
transabdominais
• Mobiliza estruturas
Transabdominal • Facilidade em conversão
abdominais
para cirurgia aberta
• Não recomendada para
• Melhor para pacientes
alta suspeita de tumores
obesos
malignos invasivos
A ressecção cirúrgia sempre deve prezar pela exposição completa do campo

cirúrgico, isolamento e controle de estruturas vasculares e ressecção tumoral sem
rompimento capsular.
Profilaxia antibiótica com cefalosporina de primeira geração é realizada de ro-
tina, bem como tromboprofilaxia com enoxaparina. Sempre que possível, a cirur-
gia deve ser realizada por cirurgião de grande volume, pois está relacionada a uma
menor taxa de complicações e menores custos financeiros para as instituições119.
A adrenalectomia robótica pode ser realizada pelas vias transabdominal e retrope-
ritoneal. Metanálise com 1.162 pacientes encontrou desfechos clínicos semelhantes em
termos de complicações, mortalidade, conversão para laparotomia e hemorragia em
comparação com adrenalectomia laparoscópica habitual com a robótica. A robótica foi
associada apenas com menos dias de internação hospitalar e maior tempo cirúrgico120.
633
Algoritmo 1. Abordagem inicial para Tumores da Adrenal.
Abordagem Inicial para Tumor Adrenal em Exame de Imagem
Câncer Atual
ou Anterior Sem histórico câncer atual ou anterior
Ou Suspeita
Metástase
Se suspeita baixa para Avaliação Avaliação

feocromocitoma, Morfológica Funcional
metanefrinas normais
e se resultado mudar
conduta, considerar
biopsia
TC ou RM Bioquímica:
Metástase Tumor Avaliar tamanho, • Hiperaldosteronismo
Primário margens • Síndrome de Cushing
da heterogeneidade, • Feocromocitoma
Adrena conteúdo lipídico e • Carcinoma
“wash out” Adrenocortica
Seguir
conduta
do tumor
primário
TC: Tomografia Computadorizada; RM: Ressonância Magnética.
634
Algoritmo 2. Tratamento dos Tumores da Adrenal no Hiperaldosteronismo.
Hiperaldosteronismo
Suspeito Maligno Suspeito Benigno
Adrenalectomia Candidato à Não

Aberta Cirurgia Candidato à
Cirurgia
Coleta de Aldosterona e Cortisol na

Veia Adrenal
Secreção Secreção
Unilateral Bilateral
Adrenalectomia Manejo
Minimamente Clínico
Invasiva
635
Algoritmo 3. Tratamento dos Tumores da Adrenal na Síndrome de Cushing.
Carcinoma Adrenocortical
TC Tórax, TC ou RM Abdome ± PET-CT e Bioquímica
Doença Doença
localizada e metastática e/
ressecável ou irressecável
Se tumor indolente,
Adrenalectomia observar com TC Tórax,
Aberta TC ou RM Abdome ±
Bioquímica (secretor)
12/12 semanas
Se tumor secretor,
considerar ressecção do
primário e metástases se
doença residual < 10%
Tratamento Sistêmico*
TC: Tomografia Computadorizada; RM: Ressonância Magnética; PET-CT: Tomografia por

Emissão de Positrons.
636
Algoritmo 4. Tratamento do Carcinoma Adrenocortical.
Feocromocitoma
Metanefrinas TC Tórax + TC ou Bloqueador

plasmáticas e/ RM Abdome ± PET- alfa-adrenérgico*
ou Urina 24h e CT ou PET-RM Restrição hídrica
normetanefrina ou 68 Ga-DOTATE e sódio
± catecolaminas
plasmáticas e/ou
Urina 24h
Doença Doença Doença

localizada e localmente metastática e/ou
ressecável iressecável iressecável
Adrenalectomia# Observar se Observar se

assintomático; assintomático;
ou ou
• RXT ± - RXT ±
Citorredução R2 Citorredução R2
- Se + no 68
• Se + no 68 Ga-DOTATE
Ga-DOTATE considerar
considerar 177Lu-DOTA
177Lu-DOTA
- Tratamento
Sistêmico $
TC: Tomografia Computadorizada; RM: Ressonância Magnética; PET-CT: Tomografia por Emis-
são de Pósitrons;
*Esquema 1: Cisplatina + Etoposídeo ± Doxorrubicina ± Mitotano87,121
Esquema 2: Carboplatina + Etoposídeo ± Doxorrubicina ± Mitotano
Esquema 3: Pembrolizumabe ± Mitotano122,123
Esquema 4: Mitotano em monoterapia (maior efeito no controle dos sintomas hormonais)
Esquema 5: Estreptozotocina ± Mitotano87
637
Algoritmo 5. Tratamento do Feocromocitoma.
Incidentaloma
Não Sim
Suspeita Radiológica
Secretor? Invasão local?
de Malignidade?*
Não
Não Sim Tumor ≤ 6cm? Sim
Sim
Não
Sem cirurgia Adrenalectomia Abordagem Adrenalectomia

Laparoscópica Individualizada Aberta
*Considerar bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridinas, beta-bloqueadores e metirosina;

#Considerar adrenalectomía por vía mínimamente invasiva; $Ciclofosfamida, vincristina e dacar-
bazina; TC: Tomografía Computadorizada; RM: Ressonância Magnética; PET-CT: Tomografia
por Emissão de Pósitrons; RXT: Radioterapia;
638
Algoritmo 6. Manejo dos Incidentalomas da Adrenal.
Síndrome de Cushing
Tumor < 4cm* Tumor >4cm ou características de

malignidade
Adrenalectomia Minimamente TC Tórax, TC ou RM Abdome ±

Invasiva PET-CT
Doença Doença
localizada e metastática e/ou
ressecável irressecável
Adrenalectomia Seguir
Aberta Algoritmo 4
*Se o tumor for indeterminado nos exames de imagem e os resultados da investigação hormonal
não indicam secreção significativa, três opções devem ser consideradas: imagem adicional com
outra modalidade de imediato, repetir imagem em 6-12 meses ou cirurgia.
A adrenalectomia deve ser sempre considerada em tumores adrenais unilate-

rais secretores. A cirurgia não está indicada em doença assintomática e não fun-
cionante com características benignas inequívocas nos estudos de imagem.
639
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643
TUMORES NEUROENDÓCRINOS
Daniel Cesar
20
Juliana Gonçalves Coelho
Barbara Kalil
644
1. INTRODUÇÃO
Os tumores neuroendócrinos (TNEs) são derivados das células de Kul-
chitsky, ou cromafins, que revestem o epitélio do trato respiratório e digesti-
vo. São neoplasias raras e compreendem apenas 0,49% de todos os tumores
malignos1. Por possuírem diferentes sítios primários e apresentarem carac-
terísticas variáveis (incluindo distintas etiologias, quadro clínico, morfolo-
gia, genética e prognóstico), não eram classificados uniformemente, e sim de
acordo com o sítio primário.
Para o melhor entendimento desses tumores, foi publicado em 2018, pela OMS,
uma classificação padronizada, dividindo-os de acordo com seu grau de diferencia-
ção (bem diferenciados × pouco diferenciados). Os bem diferenciados, previamente
nominados tumores carcinoides, passaram a ser divididos em baixo grau (G1), grau
intermediário (G2) e alto grau (G3) com base no grau de mitose e proliferação de
Ki-67, e os pouco diferenciados, G3, em pequenas e grandes células2.
2. ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA
Em estudo epidemiológico feito em 2014 nos EUA, a incidência da doença foi
de 5,25 por 100.000 habitantes, sendo 52% mulheres e 48% homens. A idade média
era de 60 anos. A maioria dos acometidos (81%) era composta por caucasianos.
Em 41% dos casos, a doença foi identificada no trato gastrointestinal alto, 26%
no intestino delgado e 19% no intestino grosso. Foi evidenciado que o sítio pri-
mário varia de acordo com sexo e raça, sendo mulheres mais propícias a tumores
com origem em pulmão, estômago, apêndice ou ceco, e homens em timo, duodeno,
pâncreas, jejuno/íleo ou reto, e caucasianos em pulmão. A sobrevida foi de 223, 111
e 33 meses para tumores G1/G2 e 34, 14 e 5 meses para tumores G3 com doença
local, regional e metastática, respectivamente3.
Os fatores de risco não são bem estabelecidos, mas existem relatos de asso-
ciação com tabagismo, assim como acalasia, doença do refluxo gastresofágico,
645
metaplasia de Barrett, adenomas colônicos e colite ulcerativa. A presença de tumor

neuroendócrino bem diferenciado não é considerada fator de risco para tumor
pouco diferenciado, já que a evolução ainda não está totalmente compreendida.
3. PATOLOGIA, CLASSIFICAÇÃO E NOMENCLATURA

Os tumores neuroendócrinos, divididos em bem e pouco diferenciados, pos-
suem características histológicas diferentes. Enquanto os pouco diferenciados têm
uma arquitetura difusa, núcleos irregulares, menos granularidade citoplasmática
e expressão imuno-histoquímica dos marcadores neuroendócrinos limitada em
extensão e intensidade, os tumores bem diferenciados podem ser circunscritos na
submucosa ou estender-se à camada muscular quando originados no trato gas-
trointestinal tubular, ou circunscritos, multinodulares ou infiltrativos quando ori-
ginados do pâncreas. A microvascularização é abundante, possui alto teor lipídico
e células uniformes com núcleos redondos a ovais, cromatina grosseiramente pon-
tilhada e citoplasma finamente granular. Morfologicamente, podem ter padrões
sólidos/de nidificação, trabeculares, giriformes ou glandulares. Apresentam ex-
pressão imuno-histoquímica forte e difusa de marcadores neuroendócrinos, já que
suas células produzem grânulos neurossecretores, como sinaptofisina e cromogra-
nina. Além disso, alguns tumores secretam hormônios peptídicos ou bioaminas
específicos (como insulina, glucagon, somatostatina, peptídeo intestinal vasoativo
[VIP], serotonina, gastrina etc.) que podem produzir síndromes hormonais cli-
nicamente evidentes. As características do tumor, em geral, não se relacionam a
sua localização ou produção hormonal, mas há exceções: deposição de amiloide
indica um TNE pancreático secretor de insulina, arquitetura glandular com for-
mação de corpo de psammoma indica um TNE duodenal ou ampular secretor de
somatostatina e ninhos sólidos ou cribriformes pontuados por espaços laminais
bem delineados com paliçada nuclear periférica e citoplasma eosinofílico granular
definido em um delicado estroma fibroso com artefato de retração indica um TNE
do intestino delgado (principalmente ileal).
3.1. Classificação e nomenclatura

A classificação dos tumores neuroendócrinos passou por mudanças nos úl-
timos anos. Percebeu-se que a divisão desses tumores baseada em órgãos aco-
metidos não era suficiente e levava à inconsistência e contradição. Portanto, para
padronização do manejo clínico e patológico, em 2018, a Organização Mundial
de Saúde (OMS), baseada na conferência realizada em 2017 pela Agência Inter-
nacional de Pesquisa do Câncer (Iarc), fez a divisão em duas categorias: tumores
bem diferenciados e pouco diferenciados. Tal classificação leva em consideração,
para relevância prognóstica, a taxa de mitose por mm², índice Ki-67 e presença de
necrose (critério morfológico), sendo necessário, no mínimo, a taxa de mitose e
índice Ki-67 para graduação4.
646
Os tumores bem diferenciados são, portanto, subdivididos em baixo grau (G1),
grau intermediário (G2) e alto grau (G3), de acordo com sua taxa proliferativa
(taxa de mitose e Ki-67, sendo o maior desses dois itens utilizados para definição
do grau), enquanto os pouco diferenciados, de alto grau por definição, possuem
dois tipos morfológicos conhecidos e podem ser definidos como pequenas ou
grandes células, conforme tabela 1.
Tabela 1. Grau de diferenciação histológica
G Grau histológico
GX Grau não pode ser acessado
G1 Contagem mitótica (por 2mm2) < 2 e Ki-67 < 3%
G2 Contagem mitótica (por 2mm2) = 2-20 e Ki-67 = 3-20%
G3 Contagem mitótica (por 2mm2) > 20 e Ki-67 > 20%
Os tumores de alto grau estão associados a altos índices de proliferação Ki-67

(> 20%), taxas entre 20-55% falam a favor de tumores bem diferenciados e taxas
acima de 75%, de pouco diferenciados5. Além disso, taxa mitótica superior a 20
por 2mm² geralmente indica tumor pouco diferenciado, já que a maioria dos
casos de tumores bem diferenciados é classificada como alto grau apenas com
base no índice Ki-67. Existem ainda outras particularidades entre esses tumores,
fazendo com que o grupo de tumores de alto grau seja bem heterogêneo. Além
de responder menos à quimioterapia à base de platina, que é o padrão de trata-
mento de tumores pouco diferenciados, há evidências de que exista progressão
de tumores bem diferenciados G1 ou G2 para o tumor bem diferenciado G3,
evidenciado por meio da elevação da taxa proliferativa e alterações morfológi-
cas do tumor, com aumento de atipia nuclear ou desenvolvimento de necrose
significativa5. Dessa forma, o diagnóstico prévio de TNE bem diferenciado ou
área focal de TNE bem diferenciado em outras partes de uma neoplasia de alto
grau sustenta o diagnóstico de tumor bem diferenciado de alto grau. Já os pou-
cos diferenciados, em aproximadamente 40% dos casos, contêm componentes
de adenocarcinoma, carcinoma de células de anel de sinete e, mais raramente,
carcinoma de células escamosas.
Se a neoplasia consiste em um componente neuroendócrino (quase sempre
pouco diferenciado) e um componente formador de glândulas, ambos superiores a
30%, ela é definida como neoplasia mista neuroendócrino e não neuroendócrino.
647
Nessa situação, esses tumores são tratados, atualmente, de forma semelhante aos
tumores pouco diferenciados puros6,7.
Os carcinomas pouco diferenciados possuem curso clínico rápido e se asso-
ciam a um pior prognóstico, seguidos por tumores bem diferenciados G3, G2 e G1
em ordem crescente. A taxa proliferativa é de importância prognóstica, indepen-
dentemente do estágio do tumor8.
Os TNEs podem, ainda, dependendo de seu sítio anatômico, ser categorizados
como funcionais quando são capazes de produzir hormônios e ocasionar sintomas
clínicos em decorrência disso. Independentemente de sua funcionalidade, conti-
nuam sendo definidos por grau e estágio. Grande parte dos tumores funcionais é
bem diferenciada. Quando o tumor funcional se origina no pâncreas, passa a ser
categorizado de acordo com a síndrome clínica ocasionada (por exemplo, insuli-
noma, gastrinoma, glucagonoma, VIPoma, somatostatinoma), diferente dos TNEs
gastrointestinais funcionais (responsáveis pela síndrome carcinoide), que não são
classificadas de maneira específica.
Devido ao seu crescimento indolente, aproximadamente dois terços dos
tumores neuroendócrinos são diagnosticados em estágios avançados, apresen-
tando-se clinicamente com sintomas relacionados à localização tumoral e alte-
rações características de quadros neoplásicos avançados, como anorexia, perda
de peso e fadiga.
A grande maioria desses tumores do trato gastrointestinal não está associada
à secreção de hormônios específicos (como insulina, glucagon, somatostatina ou
gastrina), que ocorre em menos de 5% dos casos, contribuindo para ausência de
sintomas específicos nesses pacientes9.
Aproximadamente 20% dos pacientes terá síndrome carcinoide, ocasio-
nando sintomas como rubor, dor abdominal e diarreia. Em alguns casos mais
severos, pode ocorrer ainda broncoconstrição e cardiopatia carcinoide. Essa
síndrome acontece por conta da liberação de 5-hidroxitriptofano, neuro-hor-
mônios e prostaglandinas na circulação sistêmica. Como normalmente essas
substâncias são metabolizadas ao passarem pelo fígado, essa síndrome é mais
frequente na presença de metástases hepáticas, sendo rara na sua ausência,
restringindo-se aos casos em que a drenagem tumoral não passa pelo sistema
porta, como tumores primários do pulmão ou ovário, ou, ainda, metástases
extensas pélvicas ou retroperitoneais10.
O sinal de maior gravidade da síndrome carcinoide é o acometimento cardíaco,
que ocorre por espessamento e fibrose valvar (principalmente das válvulas tricús-
pide e pulmonar), levando a sintomas de insuficiência mitral e aórtica, regurgita-
ção tricúspide e pulmonar e arritmias cardíacas. Na literatura, a incidência dessa
síndrome varia entre 35-77% dos pacientes com síndrome carcinoide, diminuindo
648
a sobrevida em cinco anos para 30% destes, em comparação com 75% para pacien-
te sem a síndrome 11-13.
Não infrequentemente estão associados a outros tumores sincrônicos ou me-
tacrônicos. Em um estudo realizado com base nos dados do Surveillance, Epide-
miology, and End Results (SEER), programa do National Cancer Institute (NCI),
os resultados demonstraram que aproximadamente 29% dos tumores neuroen-
dócrinos são diagnosticados nesse contexto. Em parte, essa alta incidência se
deve ao crescimento lento e indolente desses tumores, fazendo com que seu
diagnóstico muitas vezes seja realizado incidentalmente durante a investigação
de outras doenças14.
Os principais fatores prognósticos são: o sítio de origem, o tamanho tumoral e
a extensão da doença15.
Alguns fatores moleculares também estão associados, como a elevada expres-
são do antígeno de proliferação Ki-67 e a proteína de supressão tumoral (p53),
assim como a presença de síndrome carcinoide, cardiopatia carcinoide ou elevadas
taxas de 5-HIAA urinário e cromogranina A plasmática16.
5. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico e estadiamento dos TNEs variam de acordo com sua localiza-
ção anatômica, e não raramente seu diagnóstico é feito incidentalmente durante
exames de rotina, exames pré-operatórios ou durante cirurgias por outras patolo-
gias17. Além da importância do diagnóstico histopatológico, exames complemen-
tares são fundamentais no diagnóstico e estadiamento desses tumores, entre eles
marcadores bioquímicos e exames de imagem com marcadores específicos.
Entre os marcadores bioquímicos estão a dosagem do ácido 5-hidroxi-indola-
cético (5-HIAA) na urina de 24 horas e a dosagem de cromogranina A sérica. O
5-HIAA, um metabólito da serotonina ligado principalmente à síndrome carci-
noide, apresenta boa sensibilidade (em torno de 88%), porém baixa especificidade
(35%), com a dificuldade de ter sua acurácia alterada pela ingestão de alimentos
ricos em serotonina, como banana, berinjela e tomate18. Mantendo padrão seme-
lhante, a dosagem sérica de cromogranina A, apesar de ter boa sensibilidade, pos-
sui uma especificidade baixa para carcinoides do trato gastrointestinal, uma vez
que também se eleva nos tumores neuroendócrinos pulmonares e pancreáticos, e
a utilização de inibidores da bomba de prótons, hipergastrinemia, atrofia gástrica
e insuficiência renal pode alterar seus resultados19. A correlação entre a dosagem
desses marcadores e o prognóstico de cada paciente ainda não é bem estabelecida,
apesar de alguns autores tentarem correlacionar principalmente os níveis de cro-
mogranina A com o prognóstico da doença17.
A cromogranina A plasmática pode estar elevada em mais de dois terços dos
pacientes com TNEs pouco diferenciados avançados, apesar dos níveis serem rela-
tivamente inferiores aos encontrados nos TNEs bem diferenciados9,20.
649
Outros marcadores bioquímicos que podem ser utilizados são as dosagens

hormonais quando se trata de tumores secretores com sintomas específicos (nas
suspeitas de insulinomas ou gastrinomas, por exemplo), além da dosagem de gas-
trina na investigação de tumores neuroendócrinos gástricos, que ajudaria na clas-
sificação em um de seus três subtipos, uma vez que a gastrina se encontra elevada
nos subtipos I e II, e normal no subtipo III21.
A tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (RM) são im-
portantes principalmente no manejo inicial desses pacientes, tanto para determi-
nação do sítio primário quanto para identificação de doença metastática. A média
da sensibilidade desses exames na detecção de TNEs é de 80%, sendo a RM pou-
co mais sensível que a tomografia computadorizada17. Na ausência de sintomas
neurológicos suspeitos, não está indicada a realização de estadiamento com TC
ou RNM cerebral, uma vez que a incidência de metástases cerebrais em tumores
neuroendócrinos extrapulmonar é rara (< 5%)5.
Exames endoscópicos, como endoscopia digestiva alta (EDA) e colonoscopia
são de extrema importância no diagnóstico desses tumores, tanto por possibi-
litarem a realização de biópsias e planejamento do tratamento quanto para ras-
treamento de outros tumores, uma vez que não é rara a associação de TNE com
outras neoplasias.
A ultrassonografia endoscópica pode ser utilizada como opção na avalia-
ção de tumores gástricos, duodenais e pancreáticos, apresentando sensibili-
dade em torno de 87%, com a vantagem de realizar biópsia guiada por esse
método22. A ultrassonografia transretal também é um método bastante útil no
estadiamento e planejamento terapêutico de TNE retais, por possibilitar o es-
tudo do tamanho tumoral, avaliar a profundidade da invasão e a presença de
linfonodopatias com boa acurácia23.
Exames mais específicos são baseados em cintilografia, com utilização de isó-
topos ligados a derivados da somatostatina, alcançando acurácia superior. Existem
cinco diferentes tipos de receptores de somatostatina e mais de 70% dos tumores
neuroendócrinos apresentam algum desses receptores, ou mesmo vários deles. O
octreotida, um análogo sintético radiomarcado dos receptores da somatostatina,
é o radiotraçador mais utilizado na cintilografia em TNEs (Octreoscan®), sendo
útil no diagnóstico de doença metastática não visualizada em exames anteriores
ou mesmo para investigação de doença metastática com sítio primário desconhe-
cido23,24. A queda da sensibilidade desse exame pode chegar a até 90% e está rela-
cionada a falhas técnicas, tumores muito pequenos ou expressão inadequada dos
receptores de somatostatina.
A cintilografia com 123I-MIBG, usada no diagnóstico de feocromo-
citomas da suprarrenal, mostra-se menos sensível para o diagnóstico de
TNEs, com sensibilidade e especificidade entre 50-70%, respectivamente. A
tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT) pode ser útil, tendo como
650
radiotraçadores o 18F-fluorodeoxiglucose (FDG), 11C-5-hidroxitriptofano
e 11C-L-dihidroxifenilalanina (11C-L-DOPA). A cintilografia óssea com
99mTc-MDP pode ser utilizada para diagnóstico de metástases ósseas com
sensibilidade maior que 90%17.
As imagens funcionais baseadas nos receptores de somatostatina configuram
o recurso ideal para a avaliação dos TNEs. Enquanto a cintilografia com octre-
otídeo marcado com 99mtecnécio vem sendo, tradicionalmente, o método mais
utilizado em nosso meio, o exame de PET/CT-68Ga-dotatate traz as vantagens
de, com menor dose de radiação e tempo reduzido de duração, associar ao es-
tudo funcional uma melhor resolução espacial e anatômica, além de apresentar
uma capacidade superior de detectar lesões, sobretudo as diminutas, devido a
uma maior afinidade do dotatate com o receptor de somatostatina em relação
ao octreotídeo. Tais aspectos adicionam informações diagnósticas ao método
e fazem dele o teste de escolha para a identificação do tumor primário, assim
como para o estadiamento e a pesquisa de metástases. Ademais, esse estudo tem
grande utilidade na avaliação da resposta ao tratamento, com um impacto rele-
vante no manejo de tais pacientes.
O objetivo básico do exame PET/CT DOTA68Ga é caracterizar a presença de
lesões que tenham expressão dos receptores de somatostatina. Os análogos marca-
dos da somatostatina disponíveis para imagem PET (DOTA-TOC, DOTA-NOC,
DOTATATE) têm alta afinidade com os receptores de somatostatina, com maior
resolução e melhor farmacocinética, e devem ser preferidos em relação aos análo-
gos marcados com índio-111 (Octreoscan®) e Tecnécio-99m. Na indisponibilidade
do PET/CT DOTA68Ga, estes últimos ainda continuam ótimas opções de imagem
no manejo dos pacientes com tumores neuroendócrinos. A sensibilidade do exa-
me está relacionada ao tamanho e ao grau de expressão dos receptores da soma-
tostatina nas lesões. Algumas causas relevantes de falso-positivo que podem afetar
a especificidade do exame incluem: captação fisiológica no processo uncinado do
pâncreas, captação fisiológica em baço acessório ou esplenose, captação inespe-
cífica em processos inflamatórios e em alterações osteodegenerativas, fraturas,
meningioma, outras neoplasias e contaminação urinária. A análise conjunta de-
talhada com a tomografia computadorizada, preferencialmente contrastada, ajuda
a eliminar grande parte dos falso-positivos. Em metanálise recente com inclusão
de 22 artigos e 2.105 pacientes, a sensibilidade e especificidade do exame foram de
93% e 96, respectivamente.
6. TRATAMENTO
O principal tratamento com potencial curativo para os tumores neuroendó-
crinos permanece sendo a cirurgia com ressecção R0, sendo sua extensão defini-
da segundo o sítio primário, tamanho e classificação do tumor. Mesmo em casos
de doença metastática a indicação cirúrgica permanece, como nos casos com
651
sintomas relacionados ao sítio primário, nos casos elegíveis para transplante hepá-
tico ou ressecções de lesões, mesmo que assintomáticas de intestino delgado, pelo
risco aumentado de obstrução intestinal e fibrose mesentérica 25,26.
Outros tratamentos atualmente aceitos para os tumores neuroendócrinos se
dividem em: análogos da somatostatina; interferons; tratamento das metástases
hepáticas; radionuclídeos; manejo da fibrose carcinoide e tratamento sintomático.
Há estudos em andamento sobre terapias moleculares, terapia para alívio sintomá-
tico e terapias antifibróticas. O tratamento das metástases hepáticas será detalhado
em capítulo específico.
Os análogos da somatostatina disponíveis atualmente estão divididos em duas
categorias: de ação curta, octreotide; ou ação longa, lanreotide. O octreotide foi o
primeiro agente terapêutico utilizado nos tumores neuroendócrinos, principalmen-
te para o controle dos sintomas relacionados à síndrome carcinoide, apresentando
resolução do rubor e diarreia em aproximadamente 70% dos pacientes. O lanreotide
possui eficácia semelhante, com o benefício de ser administrado a cada 10-14 dias
e com resolução dos sintomas em aproximadamente 75-80% dos pacientes, resul-
tando em um importante aumento da qualidade de vida com relativamente poucos
efeitos colaterais 27,28. O tratamento com análogos da somatostatina costuma durar
aproximadamente 12 meses, sendo normalmente suspenso devido ao desenvolvi-
mento de taquifilaxias (mais frequente no uso das formulações de ação longa) ou
progressão de doença29. Alguns efeitos colaterais desses medicamentos são: náuseas,
cólicas abdominais, esteatorreia, arritmias cardíacas e distúrbios endócrinos (como
hipoglicemia, hipotireoidismo ou hiperglicemia). São atualmente os agentes de pri-
meira linha para tumores neuroendócrinos, principalmente aqueles bem diferencia-
dos, com Ki-67 <10%, inoperáveis ou em progressão26.
Uma opção atualmente aceita para tumores bem diferenciados, principalmente
G1, não funcionantes, de baixo volume e oligossintomáticos é o “watchful waiting”,
baseando-se nas evidências de que esses tumores originalmente são indolentes e
podem se manter estáveis por meses ou anos sem tratamento específico 30,31.
Uma opção comparável aos análogos da somatostatina são os interferons, prin-
cipalmente o interferon-α, com efeitos relacionados ao controle sintomático em
até 75% dos casos e inibição da progressão da doença. No entanto, apresentam um
perfil de toxicidade desfavorável, com sintomas como alopecia, anorexia, fadiga,
perda de peso, febre e mielossupressão. Atualmente, são mais utilizados principal-
mente em países com poucos recursos 32,33.
Apesar de mais estudado para TNEs pancreáticos e com papel limitado,
alguns pacientes podem se beneficiar com esquemas quimioterápicos com te-
mozolomida e capecitabina, capecitabina e oxaliplatina, FOLFOX, dacarbazina
ou estreptozotocina isoladamente ou associadas ao 5FU. A decisão sobre o me-
lhor regime e o número de ciclos cabe ao oncologista clínico, de acordo com
cada paciente34,35.
652
Para tumores pouco diferenciados, ou bem diferenciados G3, estudos retros-
pectivos sugerem benefício na sobrevida global com uso de terapias adjuvantes
baseadas em platina, assim como para pacientes com doença metastática, poden-
do ser utilizado tanto cisplatina quanto carboplatina, associados a etoposideo ou
irinotecano36,37. Alguns estudos sugerem uma separação com base no índice de
proliferação tumoral, utilizando como ponto de corte o Ki-67 > 55% em tumores
pouco diferenciados para prever quais pacientes responderiam melhor a esquemas
baseados em platina5.
Entre os agentes de terapia-alvo mais estudados estão o everolimo e suni-
tinibe. Atualmente utilizados principalmente como segunda linha após falha
com o uso de análogos da somatostatina, podem ser usados em monoterapia
ou associados aos análogos da somatostatina. Estudos com everolimo combi-
nado com octreotide demonstraram um aumento da sobrevida livre de doença
de 11,3 meses para 16,4 meses 38,39. O sunitinibe é um inibidor oral dos recep-
tores da tirosina quinase, incluindo PDGFR, VEGFR e c-KIT, que parece ter
eficácia menor, com taxa média de sobrevida livre de doença de sete meses em
estudos fase II40.
Os radioisótopos, também denominados terapia com receptores de radio-
nuclídeos peptídicos (PRRT), são uma opção no tratamento de pacientes com
metástase, principalmente aqueles com tumores bem diferenciados e com expres-
são positiva do receptor de somatostatina. Os quatro conjugados de radionuclí-
deos mais comumente usados no tratamento de doenças carcinoides são iodo I
131-metaiodobenzilguanidina (131I-MIBG), índio 111 (111In), ítrio Y 90 e lutécio
Lu 177 (177Lu), com os três últimos ligados a uma variedade de análogos da so-
matostatina. As toxicidades relacionadas a esses tratamentos podem ser agudas
(náusea, vômito e dor abdominal) ou tardias (mielodisplasia, insuficiência renal e
toxicidade hepática)41.
7. TNE GASTRODUODENAIS
Os tumores neuroendócrinos gastroduodenais possuem particularidades. Os
TNEs gástricos se configuram como o tipo de tumor neuroendócrino mais co-
mum do trato digestivo. Em geral, manifestam-se de forma silenciosa e com com-
portamento benigno, podendo, em alguns casos, entretanto mimetizar o curso de
adenocarcinoma gástrico com padrão agressivo.
Esses tumores são divididos em três tipos: Tipo 1, Tipo 2 e Tipo 3. A classifica-
ção depende de características e condições locais associadas (conforme tabela 2).
Os tumores tipo 1 e 2 estão associados à hipergastrinemia, atrofia gástrica crônica,
aumento de células enterocromafin-like (ECL) e síndrome de Zollinger-Ellison, en-
quanto o tipo 3 se apresenta como lesões únicas com grande potencial metastático
e de alto grau (G3), não sendo consequência de anormalidades da mucosa42,43.
653
Tabela 2. Classificação de TNEs gástricos.
TIPO 1 TIPO 2 TIPO 3
Porcentagem 70 – 85% 5 – 10% 15 – 25%
< 1-2cm,
Tamanho < 1cm, múltiplos 2-5cm, único
múltiplos
Localização Fundo Fundo Antro ou fundo
Idade 63 50 55
Sexo Fem > Masc Fem = Masc Masc > Fem
Gastrite crônica
Patologias Zollinger-
atrófica, anemia Esporádico
associadas Ellison, NEM1
perniciosa
Gastrina sérica Elevada Elevada Normal
pH Elevado Baixo Normal
Metástases 2 – 5% 10 – 30% > 50%
Prognóstico Bom Bom Ruim
O método diagnóstico padrão-ouro desses tumores é a endoscopia digestiva

alta com análise cuidadosa da mucosa gástrica e da lesão tumoral. Outros exames
complementares podem ajudar na avaliação do tumor e no estadiamento da doen-
ça. A ultrassonografia endoscópica pode auxiliar no acometimento locorregional
654
tumoral, enquanto a TC e a RM contribuem com a investigação de tumores avan-
çados e tipo 3, definindo o estadiamento. O uso do Octreoscan® ou PET 68Ga-PE-
T-DOTANOC não é bem estabelecido, contudo, pode ajudar no estadiamento e
escolha da terapia dos TNEs tipo 2 e 3, mas com pouco valor nos tumores tipo 1,
que em geral são pequenos e indolentes44,45.
O manejo conservador, é o tratamento de escolha nos TNEs gástricos tipo 1, já
que são tumores com excelente prognóstico e baixo risco de metástases. O tama-
nho tumoral é diretamente proporcional ao risco de metástase e o ponto de corte
é 10mm. Tumores desse tipo podem ser acompanhados endoscopicamente e a res-
secção endoscópica das lesões de tamanho maior ou igual a 10mm é recomendada,
tendo em vista o maior risco de surgimento de metástases por meio da técnica de
ressecção endoscópica da mucosa (REM) ou dissecção endoscópica da mucosa
(DEM). Dessas técnicas, a DEM permite a ressecção em bloco do tumor, sendo
mais eficaz na avaliação histopatológica completa. Além da ressecção do tumor, é
importante avaliar a mucosa gástrica em busca de áreas com displasia ou atrofia e é
recomendada a realização de biópsias seriadas. Tais procedimentos não são isentos
de risco, podendo haver complicações com perfuração ou sangramento. Nos tu-
mores T2 ou com margens positivas pós-ressecção, a excisão local ou gastrectomia
parcial atípica pode ser considerada. A antrectomia cirúrgica visando diminuir a
hipergastrinemia e limitar o crescimento de células enterocromafins é discutível.
Além desses métodos, o uso de análogos de somatostatina pode levar à regressão
tumoral, podendo ser útil em pacientes com múltiplas pequenas lesões de difícil
controle endoscópico46.
Nos tumores tipo 2, o tratamento deve levar em consideração a presença de le-
sões duodenais ou pancreáticas (relação com a síndrome NEM 1) e a excisão local
ou limitada pode ser recomendada. Já nos tumores tipo 3, o tratamento cirúrgico
é preconizado e segue o empregado para adenocarcinoma gástrico (gastrectomia
total ou parcial com linfadenectomia). A terapia sistêmica deve ser empregada nos
TNEs gástricos tipo 3 inoperáveis (estágio 4).
Os TNEs duodenais podem ser esporádicos ou associados à NEM 1, apre-
sentando-se com uma síndrome funcional. Nesses casos, o manejo endoscó-
pico é seguro para lesões menores ou iguais a 10mm, restritas à submucosa e
sem acometimento linfonodal ou metástases. A técnica de ressecção endos-
cópica DEM é capaz de excisão radical, apresentando melhores resultados do
que a REM47. A cirurgia deve ser realizada em tumores T2 ou com margens
comprometidas após ressecção endoscópica por meio da excisão local e de
antrectomia ou gastrectomia total, dependendo das características histológicas
e invasão tumoral.
O acompanhamento endoscópico deve ser realizado após ressecções dos TNEs
gastroduodenais a cada dois anos. Além disso, pacientes com atrofia gástrica tam-
bém merecem seguimento para identificação de metaplasia ou displasia48,49.
655
Tabela 3. Estadiamento AJCC 8º edição - TNE gástrico.
T Tumor primário
Tx Tumor primário não pode ser acessado
Tumor invade lâmina própria ou submucosa e tamanho menor ou

T1*
igual a 1cm
T2* Tumor invade muscular própria ou tamanho maior que 1cm
Tumor invade por meio da muscular própria para tecido subseroso

T3*
sem penetração da serosa
Tumor invade peritônio visceral (serosa) ou outros órgãos ou

T4*
estruturas adjacentes
*Nota: Adicione (m) para múltiplos tumores; para múltiplos tumores com diferentes Ts, usar o maior estadiamento.
N0 Sem metástase linfonodal regional
N1 Metástase linfonodal regional
*Nota: Adicione (sn) quando acometimento linfonodal foi identificado por biópsia de linfonodo sentinela e (f)
quando identificado por biópsia por agulha fina ou core biopsy.
656
cM0 Ausência de metástases à distância
cM1 Evidência de metástases à distância
cM1a Metástase confinada ao fígado
cM1b Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático
cM1c Metástase hepática e extra-hepática
pM1 Metástase à distância confirmada microscopicamente
pM1a Metástase confinada ao fígado, confirmada microscopicamente
Metástase em pelo menos um sítio extra-hepático, confirmada

pM1b
microscopicamente
pM1c Metástase hepática e extra-hepática, confirmada microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
Estágio II T2-T3 N0 M0
Estágio III T4 N0 M0
Estágio III Qualquer T N1 M0
657
Tabela 4. Estadiamento AJCC 8ª edição – TNE duodeno e ampola de Vater.
T Tumor primário
Tumor invade lâmina própria ou submucosa e tamanho menor ou igual

a 1cm (duodenais);
T1
Tumor menor ou igual a 1cm e confinado ao esfíncter de Oddi
(ampulares)
Tumor invade muscular própria ou tamanho maior que 1cm
(duodenais);
T2
Tumor invade submucosa ou muscular própria do duodeno, ou > 1cm
(ampulares)
T3 Tumor invade pâncreas ou tecido adiposo peripancreático
T4 Tumor invade peritônio visceral (serosa) ou outros órgãos
*Nota: Tumores múltiplos devem ser designados como tal (classificação T do maior tumor):
Se o número de tumores é conhecido, utilize T (número de tumores);
Se o número de tumores é desconhecido ou muito numeroso, utilize (m).
*Nota: Adicione (sn) quando o acometimento linfonodal foi identificado por biópsia de linfonodo sentinela e (f)
quando identificado por biópsia via agulha fina ou core biopsy.
658
pM1 Metástase a distância confirmada microscopicamente

pM1b
microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
659
Algoritmo 1. Manejo dos TNEs gástricos.
Tipo 1 Tipo 2 Tipo 3
Dosar Vitamina TC ou RM Abdome USG Endoscópica

B12 USG Endo e Pelve Considerar TC ou RM Abdome
se necessário 68Ga-DOTATATE e Pelve Considerar
Octreoscan ou 68Ga-DOTATATE
PET-CT USG Octreoscan
Endo se necessário ou PET-CT
Marcadores Marcadores
Bioquímicos Bioquímicos
Ressecção Ressecar Doença

Endoscópica Gastrinoma Metastática
Gastrinoma Tratamento
Não Ressecado Sitêmico
(algoritmo 6)
Seguimento Seguimento/ Gastrectomia

Endoscópico a Ressecção Radical + LFN
cada 2-3 anos Endoscópica ou Considerar
Considerar Considerar Ressecção
Antrectomia Octreotide ou Endoscópica (se
se aumento Lantreotide não houver LFn+
significativo do Inibidores Bomba na USG Endo)
tamanho e número de Protons
de lesões
LFN: linfadenectomia; LFn+: linfonodos positivos; USG Endo: ultrassonografia endoscópica.
660
Algoritmo 2. Manejo dos TNEs de delgado, duodeno e cólon.
Jejuno/ Íleo/ Duodeno

Colon
Doença Doença Doença Doença

Locorregional Metastática Locorregional Metastática
Resseção + Tratamento Tratamento

LFN Sistêmico Sistêmico
(algoritmo 6) (algoritmo 6)
Ressecção Excisão Local

Endoscópica Transduodenal
ou GDP
Não Invasivo Invasivo
LFN: linfadenectomia; GDP: gastroduodenopancreatectomia.
661
8. TUMORES NEUROENDÓCRINOS DO PÂNCREAS

Neoplasias neuroendócrinas pancreáticas, comumente chamadas de tumo-
res endócrinos pancreáticos (P-NETs), insulinoma, gastrinoma ou glucagonoma
compreendem < 2% de todos os tumores pancreáticos. Eles podem produzir hor-
mônios, como insulina, gastrina, glucagon, peptídeo intestinal vasoativo (VIP) e
assim por diante, causando sintomas especiais chamados de síndrome carcinoide.
Cerca de metade dos P-NETs manifesta sintomas clínicos. De todos esses P-NETs
funcionais, os gastrinomas e os insulinomas são os mais comuns, enquanto os ou-
tros são denominados P-NETs funcionais raros. A taxa de sobrevivência em cinco
anos dos P-NETs é de 80%, considerando todos os estágios; 60-100% na doença
localizada, 40% na doença regional e 29% em caso de metástases à distância. A so-
brevida específica da doença em longo prazo de P-NETs tratados cirurgicamente
é maior que 50% em 20 anos.
8.1. Insulinoma
Os insulinomas são a causa mais comum de hipoglicemia resultante de hipe-
rinsulinismo endógeno. Aproximadamente 90-95% dos insulinomas são benignos,
e a cura em longo prazo com resolução total dos sintomas é possível após a ressec-
ção completa da lesão.
8.1.1. Apresentação clínica

Os insulinomas são caracterizados clinicamente pela tríade de Whipple:
• Sintomas de hipoglicemia (cerca de 85% dos pacientes);
• Hipoglicemia;
• Reversão dos sintomas pela administração de glicose.
Cerca de 85% dos pacientes com insulinoma apresentam um dos seguintes

sintomas de hipoglicemia:
• Diplopia;
• Visão embaçada;
• Palpitações;
• Fraqueza.
A hipoglicemia também pode resultar no seguinte:

• Confusão;
• Comportamento anormal;
• Inconsciência;
662
• Amnésia;
• Sintomas adrenérgicos (liberação de adrenalina relacionada à hipoglicemia):
fraqueza, sudorese, taquicardia, palpitações e fome;
• Convulsões.
8.1.2. Diagnóstico
A falha da secreção endógena de insulina suprimida pela hipoglicemia é o mar-
co mais característico de um insulinoma. Assim, o achado de níveis inadequada-
mente elevados de insulina em face da hipoglicemia é a chave para o diagnóstico.
O diagnóstico bioquímico de insulinoma é estabelecido em 95% dos pa-

cientes durante o jejum prolongado (até 72h), quando os seguintes resulta-
dos são encontrados:
• Níveis séricos de insulina de 10µU/ml ou mais (normal <6µU/ml);
• Níveis de glicose inferiores a 40mg/dl;
• Níveis de peptídeo C excedendo 2,5ng/ml (normal < 2ng/ml);
• Níveis de pró-insulina superiores a 25% (ou até 90%) dos níveis de in-
sulina imunorreativa;
• Triagem para sulfonilureia negativa.
Os insulinomas podem ser identificados com as seguintes modalidades

de imagem:
• Ultrassonografia endoscópica: detecta 77% dos insulinomas no pâncreas;
• Ultrassonografia transabdominal de alta resolução em tempo real: sensi-
bilidade de 50%;
• Ultrassonografia transabdominal de alta resolução intraoperatória: detecta
mais de 90% dos insulinomas;
• Tomografia computadorizada: sensibilidade de 82-94%;
• Ressonância magnética;
• Arteriografia: a arteriografia seletiva tem precisão de 82%, com taxa de falso-
-positivo de 5%; arteriografia com cateterização de pequenos ramos arteriais
do tronco celíaco combinada com injeções de cálcio e medições simultâneas
de insulina na veia hepática durante injeção de cálcio localiza tumores em 47%
dos pacientes;
• PET/CT com gálio-68 DOTA (Ga-DOTATATE): 90% de sensibilidade; possí-
vel estudo auxiliar quando outros estudos de imagem forem negativos e houver
planejamento de cirurgia minimamente invasiva.
663
8.1.3. Tratamento
O tratamento farmacológico é planejado com objetivo de prevenir hipoglice-
mia e, em pacientes com tumores malignos, para reduzir a carga tumoral.
Os agentes usados nessa terapia incluem:

• Diazóxido: reduz a secreção de insulina;
• Hidroclorotiazida: neutraliza o edema e a hipercalemia secundária ao diazó-
xido e potencializa seu efeito hiperglicêmico;
• Análogos da somatostatina (octreotida, lanreotida): previnem a hipoglicemia;
• Everolimo: para pacientes com insulinoma metastático e hipoglicemia refratária.
O tratamento cirúrgico deve ser indicado na doença localizada com intenção

curativa (tumores malignos) e para resolução dos sintomas (tumores benignos). A
cirurgia minimamente invasiva é segura e eficaz na ressecção de insulinomas
benignos e malignos. Podem ser aplicadas as seguintes técnicas:
• Enucleação: quando pequenos e excluída doença metastática, os insulinomas

podem ser removidos por essa técnica;
• Pancreatoduodenectomia: quando enucleação não é possível;
• Pancreatectomia subtotal com enucleação: se o insulinoma estiver associado
à NEM 1, a pancreatectomia subtotal com enucleação de tumores da cabeça
do pâncreas e do processo uncinado geralmente é recomendada em vez de
enucleação simples, devido aos tumores múltiplos frequentes nessa síndrome.
Em casos selecionados, a excisão cirúrgica do tumor primário e das lesões me-

tastáticas hepáticas pode ser considerada. Porém, é fundamental que todas as le-
sões sejam consideradas ressecáveis pelos exames pré-operatórios. Citorredução
incompleta não apresenta benefícios no controle dos sintomas e não aumenta ta-
xas de sobrevida.
8.2. Glucagonoma
O glucagonoma é um TNE raro que se origina quase exclusivamente no pân-
creas e provavelmente representa 1% de todos os tumores neuroendócrinos. A
grande maioria dos glucagonomas são esporádicos (80%) e o restante associado à
NEM 1. Originam-se das células alfa-2 do pâncreas. A produção desregulada (su-
perprodução) de hormônios peptídicos e fatores de crescimento é característica
dessas lesões. A produção anormal desses peptídeos bioativos pode levar a sin-
tomas sistêmicos significativos e à promoção de crescimento adicional do tumor.
Em 75% a 80% dos casos, o glucagonoma começa na forma maligna e, em 50%,
664
existe metástase no momento do diagnóstico. A presunção clínica é caracterizada
por superprodução de glucagon, perda de peso, hiperglicemia, diabetes mellitus,
hipoaminoacidemia, anemia normocrômica e normocítica e eritema migratório
necrolítico, que é o sinal clínico mais característico dessa patologia.
Outra característica importante é uma alta taxa de complicações tromboembó-
licas. Como o eritema migratório necrolítico pode ser a única manifestação malig-
na durante o desenvolvimento dos glucagonomas, seu reconhecimento precoce e
diagnóstico correto são fundamentais para um melhor prognóstico.
Os glucagonomas que não estão associados à síndrome do glucagonoma são
diagnosticados de várias maneiras. O tumor pode aparecer como um tumor pan-
creático maligno descoberto devido ao crescimento local, com ou sem metástases,
ou o tumor pode estar associado à insulinoma ou gastrinoma. O glucagonoma
também pode ocorrer como um único microadenoma encontrado incidentalmen-
te na autópsia em pacientes idosos. Semelhante a outros tumores de células das
ilhotas, as lesões primárias e metastáticas têm crescimento lento.
O tratamento pode variar de acordo com o estágio da doença. Quando possível,
a ressecção cirúrgica e a citorredução devem ser realizadas, pois a ressecção é a única
terapia curativa. Análogos da somatostatina (octreotida, octreotida de ação prolonga-
da) devem ser usados em pacientes com glucagonomas irressecáveis com o intuito
de controlar sintomas, retardar progressão da doença e melhorar a qualidade de vida.
8.3. VIPomas
VIPomas são tumores neuroendócrinos que secretam peptídeo intestinal vaso-
ativo (VIP) de forma autônoma. Eles se originam nas células de captação e descar-
boxilação do precursor de amina do sistema endócrino gastroenteropancreático e
em locais neurogênicos adrenais ou extra-adrenais. Os VIPomas surgem no pân-
creas em 90% dos casos, mas também podem ser encontrados em tecido perigan-
glionar ou em outros locais (por exemplo, cólon, brônquio, glândulas adrenais e
fígado), especialmente em crianças. Quase sempre são solitários, com menos de
5% sendo multicêntricos. São o terceiro tumor neuroendócrino mais comum do
pâncreas (15%), depois dos insulinomas (50%) e dos gastrinomas (30%). Geral-
mente têm mais de 3cm de diâmetro no momento do diagnóstico e são encontra-
dos principalmente no corpo e na cauda do pâncreas.
Os sintomas de VIPoma foram descritos inicialmente em 1958, quando Verner
e Morrison descreveram uma síndrome de diarreia aquosa, hipocalemia e aclori-
dria. Em 1970, Said e Nutt extraíram o hormônio responsável do intestino animal
e em 1973, Bloom ligou causalmente esse hormônio à síndrome. Em 1975, Swift
et al. foram os primeiros a relatar uma criança que apresentava diarreia aquosa e
ganglioneuroma com secreção de VIP.
Anualmente, foram relatados 0,05-0,5 novos casos por milhão de adultos. O
pico de incidência ocorre na quinta década de vida, mas VIPomas podem ocorrer
665
em qualquer faixa etária, incluindo crianças pequenas e idosos. Não existem dados
confirmados para exata incidência dessa condição na população pediátrica. Nesse
grupo de pacientes, é extremamente raro que um VIPoma se origine no pâncreas;
em vez disso, a síndrome está geralmente associada a tumores neurogênicos secre-
tores de VIP envolvendo o retroperitônio e o mediastino. A hiperplasia de células
não beta pancreáticas é rara, mas foi relatada em crianças.
Aproximadamente 60-80% dos VIPomas são malignos e apresentam metástase
no momento do diagnóstico. A metástase ocorre com maior frequência no fígado,
mas também podem ocorrer nos linfonodos, pulmões ou rins. Cerca de 5% dos
VIPomas estão associados à NEM 1. Por outro lado, 17% dos pacientes com NEM
1 desenvolvem VIPomas em algum estágio da doença. Aproximadamente 10% dos
TNEs do trato gastrointestinal (exceto carcinoides) são VIPomas.
8.3.1. Tratamento
O tratamento inicial dos VIPomas é direcionado à correção de anormalida-
des hidroeletrolíticas. Em muitos casos, essas anormalidades são pronunciadas
o suficiente para exigir internação hospitalar. O acetato de octreotida controla
a diarreia em até 90% dos pacientes e glicocorticoides podem reduzir sinto-
mas em 50% dos casos. Em mais de 90% dos pacientes, a somatostatina reduz
efetivamente os níveis de peptídeo intestinal vasoativo (VIP) sérico e controla
prontamente a diarreia. Para contornar a meia-vida sérica curta da somatos-
tatina, o octreotida pode ser utilizado. Porém, a diarreia reaparece quando o
tratamento é interrompido. A menos que a cura cirúrgica tenha sido alcançada,
o uso de octreotida deve ser continuado na maioria dos pacientes. O tratamen-
to em longo prazo frequentemente resulta em aumento gradual da resistên-
cia a esta terapia. Quando as dosagens toleráveis mais altas de octreotida são
incapazes de controlar os sintomas, interferon alfa pode ser adicionado para
controlar a diarreia.
Quimioterapia sistêmica pode ser necessária em casos de doença irressecável
ou em progressão. Estreptozocina, doxorrubicina e fluorouracil ou uma combina-
ção destas podem geram benefícios, porém, a evidência científica é limitada pela
raridade da doença.
Radioterapia externa pode ser indicada em tumores irressecáveis para contro-
le dos sintomas e controle da progressão da doença, mas a experiência com essa
modalidade terapêutica ainda é limitada. O uso de octreotídeo radiomarcado para
direcionar o tratamento por radiação para um VIPoma é baseado na afinidade da
octreotida com os receptores de somatostatina nas células VIPoma. Essa aborda-
gem terapêutica pode ser aplicada a TNEs avançados de forma geral.
A ressecção cirúrgica é a única chance de cura. Após a reposição adequada
de líquidos e eletrólitos, todos os pacientes com doença aparentemente ressecável
devem receber exploração cirúrgica com estadiamento intraoperatório minucioso.
666
A ultrassonografia intraoperatória do pâncreas pode ajudar a localizar um tumor
não identificado pelos exames de imagem. Quando a doença é localizada, a res-
secção do tumor leva à cura em 50% dos pacientes. A pancreatoduodenectomia é
indicada quando o tumor está localizado na cabeça do pâncreas ou em processo
uncinado. Se nenhum tumor for encontrado na cirurgia, uma ressecção às cegas
da cauda do pâncreas pode ser realizada. A pancreatectomia total não é mais re-
comendada. Os níveis séricos de VIP podem normalizar dentro de uma hora após
a ressecção curativa do tumor. O tratamento pré-operatório com um inibidor da
bomba de prótons em bomba infusora é aconselhável para prevenir a hipersecre-
ção de ácido gástrico de rebote após a ressecção do tumor. Hipotensão e/ou hi-
pertensão grave pode se desenvolver temporariamente durante e após a remoção
do tumor como consequência do efeito vasodilatador do VIP liberado durante a
manipulação cirúrgica.
Todavia, no momento do diagnóstico, a doença metastática já está presente na
maioria dos casos. Para esses pacientes, citorredução do tumor pode diminuir os
sintomas clínicos, mas para que um benefício clínico substancial seja alcançado, o
planejamento cirúrgico deve incluir a ressecção de mais de 90% do volume tumo-
ral, porém não sendo eficaz em todos os casos.
As metástases hepáticas irressecáveis podem ser tratadas com radioemboliza-
ção da artéria hepática ou quimioembolização transcateter com doxorrubicina ou
cisplatina. Quando a embolização não é bem-sucedida ou não é viável para metás-
tases hepáticas, a ablação do tumor por radiofrequência percutânea ou intraopera-
tória pode ser tentada, embora não seja ideal para lesões maiores.
8.4. Gastrinoma
O gastrinoma é um tumor secretor de gastrina que pode ocorrer no pâncreas,
embora seja mais comumente encontrado no duodeno. Esses tumores esporádicos
tendem a ser solitários e têm maior potencial maligno em comparação com os
gastrinomas duodenais. Mais de 80% dos gastrinomas surgem dentro do triângulo
definido entre a confluência do ducto cístico superiormente, a segunda e a terceira
porções do duodeno inferiormente e o pescoço e o corpo do pâncreas medialmen-
te. Raramente surgem em locais ectópicos, incluindo o corpo do estômago, jejuno,
linfonodos peripancreáticos, hilo esplênico, omento, fígado, via biliar e ovário. São
mais comuns em homens do que em mulheres, com proporções de 1,5:1 a 2:1.
Embora os gastrinomas possam ocorrer em qualquer idade, a manifestação clínica
inicial geralmente aparece entre 30 e 50 anos de idade.
Mais de 50% dos gastrinomas são malignos e podem causar metástase para lin-
fonodos regionais e fígado. Um quarto dos gastrinomas está associado à NEM 1. A
tríade de tumores de células não beta do pâncreas (gastrinomas), hipergastrinemia
e úlcera grave foi descrita por Zollinger e Ellison em 1955, daí o epônimo síndro-
me de Zollinger-Ellison. A verdadeira incidência da síndrome de Zollinger-Ellison
667
não é conhecida, mas sabe-se que está relacionada a 0,1% ou mais dos casos de
úlcera péptica.
A secreção anormal de gastrina pelas células tumorais leva à hiperplasia das cé-
lulas parietais fúndicas do estômago e ao aumento da secreção de ácido basal. Isso
resulta em doença péptica grave. A doença ulcerosa péptica pode até se estender
até o intestino delgado. O conteúdo ácido do intestino delgado causa a liberação de
secretina, que é responsável pela diarreia, em parte causada pela secreção de água
e bicarbonato do pâncreas e do intestino delgado.
Os sintomas em 90-95% dos pacientes com gastrinomas são semelhantes aos
sintomas da úlcera péptica comum. Porém, a dor abdominal é menos responsiva
ao tratamento médico padrão para síndrome dispéptica. Às vezes, os sintomas po-
dem estar relacionados a uma complicação da úlcera péptica, como sangramento,
estenose pilórica e perfuração. Outros sintomas incluem refluxo gastroesofágico,
diarreia, esteatorreia e perda de peso, todos secundários à hipersecreção ácida. Má
absorção de vitamina B12, que não é corrigível pelo fator intrínseco oral, também
pode ser observada. O refluxo ácido crônico pode causar complicações esofágicas
(por exemplo, esofagite, formação de estenose, esôfago de Barrett) em até dois ter-
ços dos pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison.
8.4.1. Tratamento
A escolha do tratamento deve ser individualizada tomando como base o manejo
dos fatores relacionados à úlcera, diarreia e as características oncológicas do tumor.
Os medicamentos antissecretores são úteis para controlar as manifestações ligadas
ao ácido péptico e à diarreia secretora (secundária à hiperacidez). Nesse cenário, os
inibidores da bomba de prótons (omeprazol, lansoprazol) são medicamentos alta-
mente eficazes e são os medicamentos de escolha para suprimir a secreção de ácido.
Sua ação de longa duração, menos efeitos adversos e alta potência os tornam supe-
riores aos bloqueadores H2. Em 60% dos pacientes, a cicatrização da úlcera ocorre
em duas semanas. Em 90-100% dos pacientes, a cura ocorre em quatro semanas. A
dose inicial recomendada de omeprazol é 60mg/dia. A dosagem dividida, duas vezes
por dia, é sugerida para doses maiores que 80mg/dia. Uma vez alcançada uma dose
de manutenção eficaz, sugere-se a redução gradual da medicação, ao mesmo tempo
em que monitora os sintomas e a produção de ácido.
O tratamento cirúrgico é indicado para doenças localizadas. A ressecção cirúrgi-
ca da doença localizada leva à cura completa sem qualquer recorrência em 20-25%
dos pacientes com gastrinomas. A taxa de sobrevida livre de recorrência é menor em
pacientes cujos sintomas não melhoram após a ressecção. Pacientes com lesão isola-
da ou pacientes nos quais a investigação pré-operatória falha em localizar o tumor
devem ser submetidos à laparotomia associada a métodos de detecção intraoperató-
rios. O uso de câmera gama portátil de grande campo de visão e sonda de detecção
gama portátil pode aumentar as taxas de localização e de ressecção das lesões.
668
A laparoscopia parece não comprometer a ressecção oncológica nos tumores
previamente localizados e estadiados pelos exames pré-operatórios, oferecendo as
vantagens de redução da dor pós-operatória, melhores resultados cosméticos, menor
tempo de internação hospitalar e menor período de recuperação pós-operatória.
A pancreatoduodenectomia oferece a maior probabilidade de cura, particu-
larmente para gastrinomas associados à NEM 1, embora também para tumores
esporádicos, porque resulta na remoção de todo o triângulo do gastrinoma. No en-
tanto, a excelente sobrevida em longo prazo em pacientes com cirurgias menores
(enucleação ou pancreatectomia parcial) e o aumento da morbidade e mortalidade
associadas ao procedimento de Whipple tornam sua utilidade geral ainda obscura
e é recomendado principalmente para tumores grandes e avançados.
A quimioterapia é indicada em pacientes com doença metastática e em pacien-
tes que não são candidatos à cirurgia, mas é contraindicada para doença metastáti-
ca confinada aos linfonodos. O tratamento sistêmico é capaz de reduzir o tamanho
do tumor e melhorar os sintomas secundários resultantes da hipersecreção de gas-
trina pelas lesões metastáticas. Uma combinação de estreptozocina, 5-fluorouracil
e doxorrubicina tem sido usada com esse objetivo, com a taxa de resposta relatada
em até 65%. Há relatos de resposta quase completa ao tratamento com Sandostatin
LAR®, um análogo da somatostatina de ação prolongada.
Também pode-se considerar interferon ou radioterapia direcionada em pacien-
tes que não são candidatos à quimioterapia. Tratamento do gastrinoma metastá-
tico com radioterapia associada à somatostatina direcionada com ciclos repetidos
de tetraazaciclododecano tetra-acético marcado com ácido tetraacético-Tyr-oc-
treotida ([90Y-DOTA] -TOC) ou com ciclos alternados entre [90Y-DOTA] -TOC
e 177lutécio marcado DOTA-TOC ([177Lu-DOTA] -TOC) mostram melhora nas
taxas de sobrevida global.
8.5. Somatostatinomas
Em 1977, Larsson et al. e Ganda et al. relataram, independentemente, os dois
primeiros casos de somatostatinoma. Uma descrição completa da síndrome que
ocorreu em 1979, quando Krejs et al. descreveram as propriedades morfológicas
e bioquímicas de um tumor da ampola de Vater em um homem de 52 anos com
sintomas clínicos distintos e níveis excessivos de somatostatina.
Somatostatinomas são tumores neuroendócrinos raros que surgem no pân-
creas ou no trato gastrointestinal. São caracterizadas pela secreção excessiva do
hormônio somatostatina por células tumorais de origem em células D. Frequente-
mente estão associadas a um perfil clínico clássico de diabetes mellitus, colelitíase,
perda de peso, esteatorreia e diarreia e hipocloridria e acloridria.
A somatostatina é um peptídeo cíclico presente nas formas de 14 e 28 ami-
noácidos. Atua de maneira endócrina e parácrina para inibir a secreção de mui-
tos hormônios, incluindo insulina, glucagon, hormônio do crescimento, gastrina,
669
colecistocinina, secretina e VIP. Acredita-se que essa ação inibitória seja respon-
sável pelas manifestações clínicas que marcam a doença. A inibição generalizada
dos hormônios gastrointestinais resulta na restrição da contratilidade da vesícula
biliar, função exócrina pancreática e motilidade intestinal.
A redução da secreção de insulina da somatostatina resulta na diminuição do
uso de glicose e na superprodução hepática de glicose. Assim, a síndrome inibitó-
ria associada leva ao desenvolvimento de diabetes mellitus em 95% dos pacientes.
A gravidade clínica do diabetes pode variar de intolerância leve à glicose até ce-
toacidose franca. Colelitíase e doença do trato biliar ocorrem em 25% a 68% dos
pacientes. Diarreia e esteatorreia são sintomas comuns e contribuem para a perda
de peso. Na maioria dos pacientes, hipocloridria ou acloridria manifestam-se de-
vido à inibição da secreção de ácido gástrico.
Os somatostatinomas constantemente produzem outros produtos hormonais
simultaneamente, incluindo insulina, gastrina, VIP, glucagon, ACTH, calcitonina,
polipeptídeo pancreático e outros. Se esses produtos forem secretados na corrente
sanguínea em quantidades significativas, eles afetarão a apresentação clínica e o
diagnóstico.
Os somatostatinomas muito raramente surgem em outros locais (por exem-
plo, pulmões, fígado, rins etc.). Os tumores maiores são geralmente encontrados
no pâncreas (5cm vs. 2,5cm no duodeno), embora a malignidade seja de igual
incidência para os tumores primários do pâncreas e duodeno (65%). Doença me-
tastática está presente na maioria dos pacientes no momento do diagnóstico. A
incidência anual é de um caso por 40 milhões de habitantes. Ocorrem esporadica-
mente em 93% dos casos e em 7% deles são observados em conjunto com NEM1.
A neurofibromatose e o feocromocitoma estão associados à forma duodenal do
somatostatinoma. Nenhuma predileção racial foi identificada, e homens e mulhe-
res são igualmente afetados. A maioria dos pacientes diagnosticados encontra-se
na quarta, quinta ou sexta década de vida.
8.5.1. Tratamento
A ressecção cirúrgica é a única opção que pode oferecer cura. Os objetivos da ci-
rurgia são os mesmos de qualquer neoplasia endócrina pancreática, como segue:
• Controlar os sintomas de excesso de hormônio;

• Ressecar com segurança o maior volume tumoral possível;
• Preservar ao máximo o parênquima pancreático.
Embora a maioria dos somatostatinomas possa ser identificada e estadiada

nos exames pré-operatórios, a exploração cirúrgica começa com uma avaliação
completa do pâncreas e das regiões peripancreáticas. A divisão do ligamento
670
gastrocólico expõe o corpo e a cauda do pâncreas. Essa porção pode ser parcial-
mente elevada para fora do retroperitônio, dividindo-se os anexos retroperitoneais
inferiores à glândula. Depois que a segunda porção do duodeno foi mobilizada
usando a manobra de Kocher, a cabeça do pâncreas e o processo uncinado são
palpados bimanualmente. O fígado é cuidadosamente avaliado para presença de
metástases. Embora os somatostatinomas sejam menos propensos a se originar
de locais extrapancreáticos do que os gastrinomas, os potenciais locais de tumor
extrapancreático devem ser avaliados. Isso inclui inspeção, palpação e exame ul-
trassonográfico do duodeno, hilo esplênico, intestino delgado (e seu mesentério),
linfonodos peripancreáticos e, em mulheres, o aparelho reprodutivo.
Lesões benignas pequenas (< 2cm) do ducto pancreático principal podem ser
enucleadas. A pancreatectomia regional geralmente é necessária para tumores que
estão profundos na glândula pancreática (e, portanto, próximos ao ducto princi-
pal), têm cápsulas mal definidas ou são grandes (> 2cm). Os tumores no corpo ou
na cauda do pâncreas podem ser tratados com pancreatectomia distal, enquanto
as lesões na cabeça ou no processo uncinado da glândula podem ser ressecadas
por meio de pancreatoduodenectomia. Os tumores no colo do pâncreas podem
ser tratados com pancreatectomia do segmento médio (sutura do coto pancreático
proximal e drenagem do ducto pancreático distal por meio de pancreaticogastros-
tomia ou pancreaticojejunostomia).
Cirurgia citorredutora associada à ressecção de metástases hepáticas pode ser
indicada em pacientes com doença metastática limitada ao fígado.
A terapia sistêmica do somatostatinoma metastático geralmente consiste no trata-
mento combinado com 5-FU e estreptozotocina. Somatostatinomas são muito raros;
portanto, avaliar a eficácia da quimioterapia é difícil, embora até 50% dos pacientes
tenham manifestado uma resposta bioquímica e clínica objetiva com essa modalidade.
Doxorrubicina e o 5-FU também têm sido usados e podem ser uma combinação mais
eficaz. Embolização hepática paliativa ou quimioembolização é outra opção de trata-
mento para pacientes com doença metastática hepática irressecável.
Medidas gerais para aliviar os sintomas são de suma importância em pacien-
tes com doença metastática que têm sintomas persistentes apesar do tratamento
cirúrgico e/ou quimioterápico, bem como naqueles com somatostatinomas irres-
secáveis. A implementação de medicamentos de suporte, como agentes antidia-
béticos e extrato de enzimas pancreáticas, pode trazer benefícios no controle dos
sintomas. O diabetes geralmente é controlado com agentes hipoglicemiantes orais
e raramente requer o uso de insulina. A suplementação de enzimas pancreáticas é
útil para reduzir diarreia e esteatorreia.
8.6. Sumário
As diretrizes do National Comprehensive Cancer Network (NCCN) reco-
mendam a ressecção como o tratamento primário para a maioria dos P-NETs
671
localizados. As exceções incluem pacientes com comorbidades limitantes ou alto

risco cirúrgico. Além disso, seguimento clínico pode ser apropriado para tumores
descobertos acidentalmente com < 1cm, dependendo do local, tipo histológico e
comportamento da neoplasia.
A NCCN recomenda que, antes da cirurgia, os sintomas das síndromes hormo-
nais devem ser tratados com octreotida ou lanreotida. No entanto, esse tratamento
é contraindicado em pacientes com insulinoma devido ao potencial de complica-
ções fatais. A colecistectomia é recomendada durante a ressecção cirúrgica se o
tratamento com octreotida ou lanreotida estiver planejado devido ao aumento da
taxa de problemas biliares associados ao uso em longo prazo desses agentes.
8.6.1. P-NETs não funcionantes

• Tumores ≤ 2cm: enucleação com linfadenectomia ou pancreatectomia (distal
ou proximal) com linfadenectomia;
• Tumores > 2cm localizados na cabeça: duodenopancreatectomia com linfa-
denectomia;
• Tumores > 2cm localizados distalmente: pancreatectomia distal com linfade-
nectomia.
As diretrizes da North American Neuroendocrine Tumor Society (NANETS) e
da European Society for Medical Oncology (ESMO) para o tratamento de tumores
neuroendócrinos do pâncreas são semelhantes às da NCCN, com algumas varia-
ções menores. As diretrizes da ESMO recomendam vigilância anual com imagens
de alta qualidade para tumores ≤ 2cm.
8.6.2. Gastrinoma
• Controle da hipersecreção gástrica com inibidores da bomba de prótons: con-
siderar octreotida ou lanreotida;
• Tumores ocultos: observação ou cirurgia exploratória, incluindo duodenoto-
mia e ultrassom intraoperatório com enucleação; ressecção local se os tumores
forem identificados e linfadenectomia;
• Tumores duodenais: duodenotomia e ultrassonografia intraoperatória com
ressecção local ou enucleação e linfadenectomia;
• Tumores na cabeça do pâncreas: os tumores exofíticos ou periféricos re-
querem enucleação e linfadenectomia; tumores mais profundos, invasivos ou
aqueles próximos ao ducto pancreático principal requerem duodenopancrea-
tectomia;
• Tumores distais: pancreatectomia distal com ou sem esplenectomia.
672
8.6.3. Insulinoma
• Estabilizar os níveis de glicose com dieta e/ou diazóxido; everolimo pode ser
considerado;
• O tratamento primário é a enucleação. Considerar ressecção laparoscópica
para tumores solitários;
• Tumores mais profundos ou invasivos ou aqueles próximos ao ducto pancre-
ático principal requerem pancreatoduodenectomia se localizados na cabeça e
pancreatectomia distal laparoscópica se localização distal, com preservação do
baço para tumores menores.
8.6.4. Glucagonoma
• Tratar hiperglicemia e diabetes;
• Tumores localizados na cabeça do pâncreas: pancreatectomia com e linfade-
nectomia;
• Tumores distais: pancreatectomia distal e linfadenectomia;
• Considerar anticoagulação perioperatória devido ao aumento do risco de
embolia pulmonar.
8.6.5. VIPoma
• Reposição hidroeletrolítica;
• Tumores localizados na cabeça do pâncreas: enucleação ou duodenopancre-
atectomia e linfadenectomia;
• Tumores distais: pancreatectomia distal e linfadenectomia.
8.6.6. Doença metastática

• Metástases hepáticas limitadas: ressecção completa do tumor primário e das
metástases com intenção curativa; cirurgia de citorredução não curativa em
casos selecionados;
• Doença assintomática irressecável: para pacientes selecionados com baixa
carga tumoral e doença estável, considerar observação com avaliação de mar-
cador e imagem a cada 3-12 meses até que ocorra progressão significativa da
doença; lanreotida ou octreotida podem ser consideradas;
• Doença sintomática irressecável: octreotida ou lanreotida; everolimo ou su-
nitinibe; ou quimioterapia;
• As terapias dirigidas ao fígado incluem cirurgia citorredutora ou terapia abla-
tiva; embolização arterial hepática, radioembolização e quimioembolização
são opções adicionais, mas a técnica de embolização ideal é indefinida;
673
• Transplante de fígado apenas em ensaios clínicos, não é recomendado como

tratamento de rotina.
As diretrizes consensuais da European Neuroendocrine Tumor Society
(ENETS) são geralmente semelhantes às da NCCN e incluem outras recomenda-
ções especialmente em relação ao transplante hepático:
• Cirurgia com intenção curativa e/ou terapias locorregionais ou ablativas de-
vem ser consideradas no diagnóstico inicial e no curso da doença como uma
alternativa às terapias sistêmica;
• Em pacientes com um TNE funcional, todas as terapias dirigidas ao fígado
requerem o início prévio da terapia com análogo de somatostatina (ou outras
medidas específicas para controlar os sintomas);
• A cirurgia citorredutora é indicada para melhorar o controle dos sintomas em
pacientes selecionados com TNE funcional com doença hepática predominan-
te, mesmo se a carga tumoral hepática puder ser reduzida em 90%;
• O transplante de fígado é uma opção em pacientes altamente selecionados,
preferencialmente pacientes jovens com síndromes funcionais que apresentam
resistência precoce à terapia médica.
Tabela 5. Estadiamento AJCC 8º edição – TNE pancreático.
T Tumor primário
T1 Tumor limitado ao pâncreas* < 2cm
T2 Tumor limitado ao pâncreas* 2-4cm

Tumor limitado ao pâncreas* > 4cm ou tumor invadindo duodeno ou
T3
via biliar comum
T4 Tumor invadindo órgãos adjacentes ou parede de grandes vasos
* Limitado ao pâncreas significa sem invasão de órgãos adjacentes. Extensão do tumor ao tecido adiposo peripan-
creático não é base para estadiamento
*Nota: Tumores múltiplos devem ser designados como tal (classificação T do maior tumor):
Se o número de tumores é conhecido, utilize T (número de tumores)
Se o número de tumores é desconhecido ou muito numeroso, utilize (m)
674
Nx Linfonodos regionais não podem ser acessados
*Nota: Adicione (sn) quando o acometimento linfonodal foi identificado por biópsia de linfonodo sentine-
la e (f) quando identificado por biópsia por agulha fina ou core biopsy.
pM1b
microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
675
Algoritmo 3. Manejo de TNEs pancreáticos não funcionantes.
TNE Pancreáticos Não-Funcionantes
Doença Doença
Locorregional Metastática
Pequeno Grande Tratamento

(≤2cm) (>2cm), Sistêmico
invasivo ou (algoritmo 6)
LFn+
Observação (casos Pancreatectomia Distal

selecionados) ou ou GDP
Enucleação + LFN
ou Pancreatectomia
Distial ou GDP
LFN: linfadenectomia; LFn+: linfonodos positivos; GDP: gastroduodenopancreatectomia
9. TNE DE INTESTINO DELGADO

Com o avanço das modalidades diagnósticas, a localização exata dos TNEs
melhorou ao longo dos anos e o perfil de incidência da localização do tumor carci-
noide no trato digestivo mudou. Historicamente, o local mais comum era o apên-
dice. Atualmente, porém, o local mais comum de carcinoides no trato digestivo é
o intestino delgado (30%), seguido pelo reto (19,6%). Na maioria dos estudos, o
apêndice é apenas o terceiro local mais comum de carcinoides gastrointestinais e,
em outros, é o quarto mais comum.
Os tumores carcinoides são responsáveis por 13-34% dos tumores do
intestino delgado e 17-46% dos tumores malignos do intestino delgado. A
classificação dos TNEs do TGI é baseada na localização e no suprimento
vascular: intestino anterior, intestino médio, intestino posterior. O intesti-
no anterior inclui tumores que surgem dos pulmões, estômago, fígado, trato
biliar, pâncreas e primeira porção do duodeno. O intestino médio inclui o
duodeno distal, o intestino delgado, o apêndice, o cólon direito e o cólon
transverso proximal. O intestino posterior inclui o cólon transverso distal, o
cólon esquerdo e o reto.
676
A maioria dos tumores é clinicamente silenciosa, mas podem causar dor
ou obstrução intestinal, perda de peso, massa palpável ou, raramente, per-
furação intestinal. A síndrome carcinoide ocorre quando a carga humoral
excede a capacidade da monoamina oxidase (MAO) presente no fígado e
no pulmão para metabolizar a serotonina. A maioria dos pacientes com sín-
drome carcinoide tem metástases hepáticas, embora, em casos raros, a carga
humoral de um tumor primário possa sobrecarregar o fígado e a capacidade
dos pulmões de metabolizar a serotonina. Mais rara ainda é a síndrome car-
cinoide que se desenvolve em pacientes com tumores malignos não carcinoi-
des e dermatomiosite.
9.1. Tratamento
Se possível, o tratamento de escolha para TNEs do intestino delgado é a ente-
rectomia segmentar com linfadenectomia. A técnica cirúrgica pode variar de acor-
do com o tipo ou localização do tumor. Quando a ressecção total não é possível, a
citorredução pode fornecer alívio sintomático.
Em caso de doença metastática e nos casos em que a ressecção cirúrgica não

é adequada, considerar tratamento com agentes quimioterápicos, individu-
almente ou em combinação, como o seguinte:
• Doxorrubicina
• 5-Fluorouracil
• Dacarbazina
• Actinomicina D
• Cisplatina
• Etoposídeo
• Estreptozotocina
• Interferon alfa
• Análogos da somatostatina com carga radioativa
• Radionuclídeos como 177Lu-Dotatate
A quimioembolização da artéria hepática para tratamento de TNEs do intesti-

no delgado metastático pode ser utilizada.
O octreotida é altamente eficaz na redução dos sintomas, entretanto, na faixa
etária pediátrica, o retardo no crescimento é uma preocupação. A vantagem da so-
brevivência com o uso dessa droga ainda não foi comprovada. O octreotida pode
reduzir a produção de Gh e, em teoria, prejudicar o crescimento.
677
Tabela 4. Estadiamento AJCC 8º edição – TNE de jejuno e íleo.
T Tumor primário

T1*
igual a 1cm
T2* Tumor invade muscular própria ou tamanho maior que 1cm

T3*

T4*
*Nota: Adicione (m) para múltiplos tumores; para múltiplos tumores com diferentes Ts, usar o maior estadiamento
N1 Metástase linfonodal regional para < 12 linfonodos
Grandes massas mesentéricas (> 2cm) e/ou depósitos nodais

N2 extensos (12 ou mais), especialmente aqueles que envolvem os vasos
mesentéricos superiores
la e (f) quando foi identificado por biópsia por agulha fina ou core biopsy.
678
Metástase em pelo menos um sítio extrahepático, confirmada

pM1b
microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
679
10. TNE DE COLÓN E RETO

A idade média de diagnóstico dos TNEs do colón é de 66 anos e, nos de reto, é
de 56 anos3, e a maioria é observada no reto e no ceco em seguida50.
Em cerca de metade dos casos o diagnóstico é realizado incidentalmente, du-
rante exames de rotina ou em procedimentos cirúrgicos indicados por outras pa-
tologias51. Quando presentes, os principais sintomas associados a esses tumores
no momento do diagnóstico são dor abdominal e perda de peso. Em alguns casos,
podem estar presentes ainda sangramento, obstrução intestinal e tenesmo, prin-
cipalmente em casos de tumores de tamanho aumentado1. Há também relatos na
literatura de associação entre doenças inflamatórias intestinais e TNEs colorretais,
embora essa associação não seja comum52.
O diagnóstico de tumores do cólon e reto é feito em estágios iniciais em 45% e
92%, com invasão locorregional em 23% e 4% e com doença metastática em 32% e
5%, respectivamente3. Quando a doença é metastática, a síndrome carcinoide pode
estar presente, sendo mais frequentemente associada aos tumores de cólon do que
aos tumores de reto 53,54.
Apesar de semelhantes, os TNEs de colón e de reto apresentam algumas
diferenças em seu comportamento. TNEs do colón se apresentam geralmen-
te como lesões exofíticas maiores que 5cm, geralmente mais agressivos, com
Ki-67 ou índice mitótico elevados e maior frequência de doença metastáti-
ca. TNEs de reto costumam manifestar-se como lesões pequenas e isoladas,
com sobrevida maior e raramente com doença metastática55. Correspondem
a aproximadamente 25% dos TNEs do trato gastrointestinal e 1% de todos os
tumores retais 54,56.
O tratamento cirúrgico dos TNEs de cólon se assemelha ao tratamento do ade-
nocarcinoma, baseando-se principalmente na realização de hemicolectomias ou
colectomia subtotal com linfadenectomia. A sobrevida média em cinco anos é de
aproximadamente 40%55,57.
Nos TNEs de reto, existe a possibilidade do tratamento por ressecção local
(ressecção endoscópica, excisão local transanal ou TEM – Transanal Endosco-
pic Microsurgery) para tumores < 1cm, desde que não haja invasão da camada
muscular, as margens sejam livres e o grau de diferenciação não seja carcinoma
neuroendócrino pouco diferenciado e/ou grau 31,58. Tumores maiores que 2cm ou
com invasão da cama muscular devem ser tratados de forma semelhante ao ade-
nocarcinoma de reto com realização de ressecção abdominoperineal ou ressecção
anterior do reto, devido a uma maior incidência de metástase nodal ou doença
metastática nesses casos59-61.
Apesar de ainda controverso, o tratamento dos tumores entre 10-20mm cos-
tuma ser realizado em sua maioria de forma semelhante aos tumores > 2cm, uma
vez que a chance de doença nodal nesses casos é de 31%. Em uma alternativa para
preservação anal, o diâmetro de 15mm pode ser usado como ponto de corte para
680
decisão entre excisão local ou amputação abdominoperineal, respeitando os crité-
rios previamente descritos para ressecção local1,55,58.
A sobrevida em cinco anos nos TNEs de reto do Surveillance, Epidemiology,
and End Results (SEER) é de 97% para pacientes em estágio I, 84% para estágio II
e 20% para estágio III62.
Tabela 5. Estadiamento AJCC 8º edição – TNE de cólon e reto.
T Tumor primário

T1
igual a 2cm
T1a Tumor < 1cm na maior dimensão
T1b Tumor 1-2cm na maior dimensão
Tumor invade muscular própria ou tamanho > 2cm com invasão de

T2*
lâmina própria ou submucosa

T3*

T4*
*Nota: Adicione (m) para múltiplos tumores; para múltiplos tumores com diferentes Ts, usar o maior estadiamento.
681

la e (f) quando foi identificado por biópsia por agulha fina ou core biopsy.
682

pM1b
microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
Estágio IIIA T4 N0 M0
Estágio IIIB Qualquer T N1 M0
683
Algoritmo 4. Manejo TNE de reto.
Pequenos (<1cm) Completamente

Ressecados Tumores Incidentais
Margem Negativa Margem

Indeterminada
Baixo Grau (G1) Grau

Intermediário
(G2)
Nova EDA
6 - 12 meses
Negativa Positiva
Segmento
EDA: endoscopia digestiva alta; RAR: ressecção anterior do reto; RAP: ressecção abdominoperineal;
684
Todos outros TNEs do Reto
RM ou USG Transretal
T1 T2 - T4
Ressecção Endoscópica ou Colonoscopia TC ou

Transanal RM Abdome e Pelve TC
Tórax Considerar 68
Ga-DOTATE, Octreoscan
ou PET-CT Marcadores
Bioquímicos
<1cm 1 - ≤2cm
Tratado Endoscopia ≤2cm >2cm Doença Metastática

+
RM ou USG
Transretal
6 - 12 meses
RAR ou RAP Tratamento Sistêmico

(algoritmo 6)
685
11. TNE DE APÊNDICE

O apêndice é o segundo sítio mais frequente de TNEs. As TNEs geralmente
são diagnosticadas em pacientes mais jovens (46 anos), com prevalência maior no
sexo feminino. Não se sabe ao certo se esse comportamento se deve unicamente
às características do tumor ou se pode ser justificada pelo fato de geralmente o
diagnóstico desses tumores ser realizado de forma incidental durante apendicec-
tomias por apendicite aguda ou táticas durante cirurgias pélvicas, principalmente
em mulheres em idade mais jovem 53,54,63.
Normalmente são tumores pequenos e de crescimento lento. Aproximadamen-
te 90% dos TNEs do apêndice cecal são diagnosticados com < 1cm e estão localiza-
dos na ponta do apêndice; além disso, a maioria não é notada macroscopicamente,
reforçando a necessidade de análise histopatológica de toda apendicectomia55,64.
Devido à localização mais frequente na ponta do apêndice, dificilmente esse
tumor gera obstrução da luz ou obstrução intestinal 53,54. A associação com a sín-
drome carcinoide é rara e ocorre em menos de 1% dos casos65.
Em sua maioria, possuem um bom prognóstico quando o diagnóstico é
feito em estágios iniciais. Tumores de até 2cm, localizados no ápice do órgão e
sem sinais anatomopatológicos de gravidade (invasão profunda de mesoapên-
dice, margens cirúrgicas comprometidas, carcinoide do tipo goblet cell e alto
índice Ki-67) são passíveis de tratamento por meio de apendicectomia simples,
já tumores > 2cm, com invasão profunda do mesoapêndice, margens cirúrgicas
positivas, índice Ki-67 maior que 10% e carcinoide tipo goblet cell necessitam
de cirurgia radical com colectomia direita associada à linfadenectomia, uma
vez que o risco de doença nodal ou metastática é consideravelmente maior
nesses casos23,55,66.
Para tumores entre 1-2cm, caso haja invasão do mesoapêndice ou com-
prometimento da margem ou presença de doença nodal, colectomia direita
com linfadenectomia também deve ser indicada. Alguns autores consideram
realização de cirurgia alargada na presença de índices mitóticos elevados,
Ki-67 elevado ou invasão angiolinfática 55,63,67. Caso o diagnóstico tenha sido
realizado incidentalmente após apendicectomia simples por outra causa, a
complementação cirúrgica pode ser realizada com segurança em até três me-
ses da primeira cirurgia 68.
Dados da literatura demonstram sobrevida em cinco anos de 94% nos casos
para doença localizada, 83% em doença com disseminação regional e 31% com
doença à distância.
Uma variante rara, mas que merece atenção é a variante carcinoide do
tipo goblet cell (células caliciformes). São tumores de comportamento bio-
lógico e histogênese incerta, sendo caracterizada por uma lesão mista com
componentes exócrinos e endócrinos 55,69. Mais frequentemente diagnostica-
do em idade elevada do que as outras variantes (aproximadamente 50 anos),
686
apresenta comportamento mais agressivo, com pior prognóstico e apresenta-
ção já com disseminação peritoneal e ovariana. A sobrevida em cinco anos é
de 55% em doença localizada, 21% em doença com disseminação regional e
7% com doença à distância60,63,67. Devido ao comportamento agressivo e pior
prognóstico, devem ser tratados com colectomia direita associada à linfa-
denectomia e salpingooforectomia bilateral em pacientes do sexo feminino,
independentemente da idade 65.
Tabela 6. Estadiamento AJCC 8ª edição – TNE de apêndice.
T Tumor primário
T1* Tumor com 2cm ou menos na maior dimensão
T2* Tumor > 2cm, mas ≤ 4cm
Tumor > 4cm ou com invasão de subserosa ou envolvimento do

T3*
mesoapêndice
Tumor perfura o peritônio ou invade orgão ou estruturas adjacentes

T4*
(excluindo extensão à subserosa ou intestino)
*Nota: Adicione (m) se tumor primário sincrônico em um único órgão.
687
Tabela 4. Estadiamento AJCC 8º edição – TNE de jejuno e íleo.
N1 Metástase linfonodal regional para < 12 linfonodos

*Nota: Adicione (sn) quando o acometimento linfonodal foi identificado por biópsia de linfonodo sentinela e (f)
quando foi identificado por biópsia por agulha fina ou core biopsy.
688

pM1b
microscopicamente
Estadiamento T N M
Estágio I T1 N0 M0
689
Algoritmo 5. Manejo TNE de apêndice.
TNE do apêndice
≤2cm e limitado >2cm ou margem Doença

ao apêndice comprometida Metastática
ou LFn+
Apendicectomia TC ou RM Abdome e Pelve Tratamento

TC Tórax Considerar 68Ga- Sistêmico
DOTATE Octreoscan ou PET- (algoritmo 6)
CT Marcadores Bioquímicos
Re-operação Considerar
Colectomia Direita
Algoritmo 6. Manejo de TNE do trato gastrointestinal localmente avançado

ou metastático.
TNE Gastrointestinal Localmente Avançado ou Metastático
Passível de Assintomático Pouco Sintomático Grande

Ressecção Volume Tumoral Volume Tumoral
Doença Estável Doença em Progressão
Ressecção do Seguimento com: Marcadores

Primário e Bioquímicos TC ou Rm
Metásteses Abdome e Pelve Considerar
Octreotide ou Lantreotide
Everolimus ou Sunitnib ou
1777Lu-DOTA ou QT Sistêmica ou
Progressão Terapia Hepática
(TACE/Radioablação/
Quimioembolização)
690
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693
SARCOMAS PRIMÁRIOS DO
RETROPERITÔNIO
21
Daniel Cesar
694
1. INTRODUÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
Sarcomas de partes moles são tumores raros que representam 1% a 2% de todos
os tumores malignos sólidos. Somente 10% a 20% desses tumores estão localizados
no retroperitônio e a incidência é de 0,3-0,4 casos por 100.000 pessoas nos EUA.
Os sarcomas de retroperitônio têm pico de incidência entre a quinta e a sexta
década de vida, apesar de ocorrer em qualquer idade.
Não há dados específicos sobre os sarcomas primários do retroperitônio no
registro de tumores brasileiro e americano; mil casos novos de sarcoma de re-
troperitônio são diagnosticados anualmente. Entre 1998 e 2008, 66.587 pacientes
com câncer foram tratados no Instituto Nacional do Câncer (Inca), e destes, 1.530
(2,3%) apresentavam sarcomas1.
2. PATOLOGIA
Em grandes séries de pacientes com neoplasia de retroperitônio, mais de 50% mos-
traram ser de origem mesenquimal. A biologia desses tumores é semelhante à de outros
sarcomas e com grande diferença para os cânceres do trato gastrointestinal. Metástases
para linfonodos são muito raras e somente Zornig descreveu esse achado em 20% dos
casos2. Metástases à distância (pulmão e fígado) são também infrequentes e ocorrem
mais em tumores de alto grau após um longo tempo de crescimento do tumor primário3.
Devido à biologia desses tumores e sua localização anatômica, manifestam-se tar-
diamente e, frequentemente, com invasão de estruturas retroperitoneais contíguas. Es-
ses fatores podem tornar a ressecção cirúrgica difícil ou até mesmo impossível.
Em adultos, as variedades histológicas mais constantes são: lipossarcoma e leio-
miossarcoma4-8, em proporções equivalentes, seguidas de fibrossarcoma, schwanno-
ma e histiocitoma fibroso maligno, entre outros. Estes dois últimos tipos estão sendo
diagnosticados com maior frequência atualmente2. As maiores séries de sarcomas de
retroperitônio têm mostrado uma maior incidência de lipossarcomas5,6. Os sarcomas
695
do retroperitônio menos comuns incluem: rabdomiossarcoma, hemangiopericito-

ma, ganglioneuroblastoma, sarcoma sinovial e outros tumores não classificados. O
grau tumoral é baseado em atipia celular, número de mitoses e presença de necrose,
como em todos os sarcomas. Os graus de diferenciação são: G1 (bem diferenciado),
G2 (moderadamente diferenciado), G3 (pouco diferenciado) e G4 (indiferenciado).
No Instituto Nacional de Câncer (Inca), os lipossarcomas e os leiomiossarco-
mas foram os mais incidentes, juntos representando 62% do total de pacientes.
O grau de diferenciação tumoral mais prevalente foi o G3 (41,8%) e o diâmetro
tumoral médio de 20cm3,9.
3. DIAGNÓSTICO
Aproximadamente 55% dos tumores retroperitoneais são sarcomas, 40% são
linfomas e o restante, tumores urogenitais, benignos e metástases4. Em virtude da
localização e pobreza dos sintomas, os tumores do retroperitônio normalmente se
apresentam como grandes massas. Os sintomas mais presentes são dor abdominal,
desconforto ou massa palpável indolor10,11. Sinais neurológicos, ascite ou sintomas
gastrointestinais são pouco comuns. Em alguns pacientes, febre moderada e dis-
creta leucocitose ocorrem devido à necrose central de grandes tumores7.
Em nosso estudo, as queixas mais comuns foram dor abdominal (62,6% dos
pacientes) e massa abdominal (51,7% dos pacientes)2.
Tabela 1. Sinais e sintomas em pacientes com sarcoma de retroperitônio e

sua frequência1.
Sinal/sintoma Frequência
Tumor abdominal 40-70%
Aumento do volume abdominal 40%
Desconforto abdominal 40%
Alteração neurológica 30%
Ascite 15%
Alterações gastrointestinais 10%
Febre/leucocitose Raro
Hemorragia digestiva Raro
Hipoglicemia Raro
Adaptado de: Santos CER et al. Rev Bras Cancerol. 2007;53(4):443-452
696
Majoritariamente, os sarcomas de retroperitônio são descobertos no exame
físico. Com o aumento da disponibilidade e da difusão dos exames de imagem,
os sarcomas de retroperitônio estão sendo descobertos como achados inciden-
tais em TC, RM ou USG. A maioria dos pacientes com massa retroperitoneal
tem diagnóstico diferencial relativamente limitado. Neoplasias de outros ór-
gãos retroperitoneais (incluindo duodeno, adrenal e rim) são normalmente
fáceis de distinguir das massas de partes moles extraviscerais em exames de
imagem. Ocasionalmente, o grande tamanho das lesões retroperitoneais deslo-
ca os órgãos de suas localizações anatômicas, fazendo com que fique difícil sua
localização de origem. A maioria das massas primárias únicas, extraviscerais
do retroperitônio é composta por sarcoma. Raramente um tumor primário
de célula germinativa, linfoma ou câncer testicular metastático pode ter uma
apresentação de massa primária do retroperitônio. A TC de abdome e pelve
normalmente fornece uma imagem satisfatória do tumor (RM ocasionalmente
é usada). Estudos radiográficos adicionais, como arteriografia ou cavografia,
são raramente indicados, sendo utilizados em alguns casos para melhor plane-
jamento do tratamento cirúrgico.
Observa-se atualmente interesse no uso do PET-CT (positron emission to-
mography) para acompanhamento de pacientes com sarcomas de retroperi-
tônio, particularmente para recorrência local e doença metastática. Embora
estudos preliminares tenham encorajado seu uso, o custo elevado e a dispo-
nibilidade limitada dos PET scanners têm restringido seu uso. Sendo assim,
atualmente o PET-CT pode ser usado quando disponível, podendo ser muito
útil, mas com diferenciações malignas nos pacientes com múltiplos nódulos
como na neurofibromatose11,12.
O papel do diagnóstico histológico antes do tratamento é controverso. Em ins-
tituições em que a abordagem cirúrgica é diagnóstica e terapêutica, a avaliação
tumoral e da ressecabilidade são feitas por meio dos exames de imagem. Entre-
tanto, para pacientes com doença localmente avançada e lesões irressecáveis, o
diagnóstico histológico pré-operatório pode ser considerado.
4. ESTADIAMENTO
O estadiamento dos sarcomas de partes moles de retroperitônio foi atualizado
na 8ª edição do American Joint Committee on Cancer (AJCC) em 2017. O sistema
de estadiamento segue a classificação Tumor, Linfonodo e Metástase (TNM) e es-
tratifica os grupos por prognósticos relacionados ao status da doença no momento
do diagnóstico. Diferentemente da maioria dos tumores sólidos, especialmente os
adenocarcinomas, os sarcomas são estadiados considerando fatores histológicos
do tumor, como grau de diferenciação histológica, necrose tumoral, índice mitóti-
co e diferenciação tumoral.
697
Tabela 2. Estadiamento AJCC 8a edição para sarcomas do retroperitônio1.
T Tumor primário
T1 Tumor ≤ 5cm
T2 Tumor entre 5 e 10cm
T3 Tumor entre 10 e 15cm
T4 Tumor > 15cm
N1 Metástases em linfonodos regionais
M0 Ausência de metástase à distância
cM1 Metástase à distância
pM1 Metástase à distância microscópica
698
G Grau histológico
GX Grau não pode ser acessado
G1 Diferenciação total, índice mitótico e score necrose 2 ou 3
G2 Diferenciação total, índice mitótico e score necrose 4 ou 5
G3 Diferenciação total, índice mitótico e score necrose 6,7 ou 8
Score Diferenciação tumoral
Sarcoma semelhante a tecido mesenquimal adulto (ex: leiomiossarcoma

1
de baixo grau)
Sarcoma com tipo histológico definido (ex: mixoide, lipossarcoma de
2
células redondas)
Sarcoma indiferenciado e embrionário, sarcomas de subtipo
3 indeterminado, sarcoma sinovial, osteossarcoma, sarcoma de Ewing
(PNET)
Score Índice mitótico
1 0-9 mitoses por 10 CGA*
2 10-19 mitoses por 10 CGA*
3 ≥ 20 mitoses por 10 CGA*
*CGA: campos de grande aumento na microscopia.
Score Necrose tumoral
0 Ausência de necrose
1 < 50% de necrose tumoral
3 ≥ 50% de necrose tumoral
699
Van Dalen et al. propõem no seu estudo uma nova classificação pós-opera-
tória para pacientes com sarcoma primário de retroperitônio (I: baixo-grau/
ressecção completa/ausência de metástases; II: alto grau/ressecção completa/
ausência de metástases; III: qualquer grau/ressecção incompleta/ausência de
metástases; IV, qualquer grau/qualquer ressecção/metástases à distância). O
valor prognóstico desse sistema de classificação foi analisado em um grupo
de pacientes multicêntrico (GPM) com sarcoma de partes moles primário do
retroperitônio (n = 124) e em uma coorte de pacientes tratados em um único
centro de referência terciária (GCU; n = 107). Foram obtidos nesse estudo
os seguintes resultados: no GCU, as taxas de sobrevida específica em cinco
anos foram de 89%, 40%, 26% e 17% para as classes I, II, III e IV, respectiva-
mente (p < 0,001), em comparação com 68%, 46%, 24% e 0% no GPM (p <
0,001). Van Dalen et al. concluíram em seu estudo que a classificação baseada
em grau, ressecção completa e metástases à distância oferece uma avaliação
prognóstica reproduzível e que pode ser utilizada para avaliar as estratégias
de tratamento em pacientes com sarcoma de partes moles primário do retro-
peritônio 13.
5. TRATAMENTO
5.1. Cirurgia
Todos os pacientes com sarcoma de retroperitônio com possibilidade de res-
secção devem ser submetidos à laparotomia. Uma ampla incisão mediana ou
transversal com o paciente em posição supina é a abordagem mais utilizada
para ressecção tumoral. Para sarcomas em quadrantes superiores, uma incisão
toracoabdominal oferece uma excelente abordagem e exposição do tumor, em-
bora apresente maior morbidade pós-operatória. Outras abordagens menores
no flanco (lombar ou retroperitoneal posterior) podem ser usadas em sarcomas
pequenos e localizados1.
O planejamento cirúrgico deve envolver a completa ressecção do tumor, órgãos
e estruturas adjacentes infiltradas, devendo os órgãos adjacentes ser poupados no
caso de possibilidade anatômica ou ausência de invasão tumoral aparente – fato
comprovado em nossa casuística comparando as sobrevidas e recidiva das cirur-
gias compartimentais de princípio e as não compartimentais1.
Em sarcomas do retroperitônio muito grandes com componente cístico
importante, uma descompressão intraoperatória usando aspiração pode redu-
zir o tamanho do tumor e facilitar a dissecção, devendo-se estar atento para a
não contaminação tumoral da cavidade nesse procedimento. Se o aparelho de
700
ultrassonografia intraoperatória (UIO) estiver disponível na sala de cirurgia,
será de grande ajuda não somente para avaliar a relação entre o tumor e es-
truturas adjacentes, mas para diagnosticar a presença de metástases hepáticas.
A aplicação da UIO é particularmente importante nas relações anatômicas
(especialmente na localização dos vasos) que sofrem uma mudança consi-
derável em sua anatomia habitual devido ao volume tumoral14. A abordagem
cirúrgica apropriada é a ressecção em bloco dos órgãos invadidos pelo tumor
(estômago, intestino, pâncreas, fígado, baço etc.). Quando houver infiltração
da veia cava, esta poderá ser ressecada sem necessidade de reconstrução caso
tenha ocorrido abaixo das veias renais e a invasão vascular pelo tumor te-
nha resultado no desenvolvimento de uma rede externa de veias colaterais.
O conceito básico chamado de ressecção local alargada com uma margem
de tecido normal (cirurgia compartimental) é difícil de ser atingido no es-
paço retroperitoneal, especialmente em grandes tumores infiltrantes, e não
se mostrou superior na taxa de recidiva ou sobrevida em nossa casuística.
Re- ressecções para recorrência tumoral podem e devem ser realizadas várias
vezes, e sempre que possível, por anos, com bons resultados em longo prazo e
aumento na sobrevida. Em ressecções incompletas ou parciais são fortemente
recomendadas15,16. Alguns autores sugerem que as ressecções para sarcomas
de crescimento rápido g3 (especialmente na recorrência) possuem alto risco
intraoperatório de disseminação tumoral e maior probabilidade de produzir
metástases a distância2.
A ressecabilidade não mudou significativamente nos últimos 20 anos5-7,17, e os
melhores resultados de ressecabilidade da última década estão entre 50% e 90%
em comparação com as taxas de 1980, 38% a 73%. Nas últimas três décadas, as
taxas de radicalidade variaram de 32% a 80% (tabela 3).
Em nossa casuística, a taxa de ressecabilidade foi de 83,5%, e a radica-
lidade entre os ressecados de 55,3%, com 60,4% dos pacientes ressecados
com ressecções de órgãos associados, totalizando 124 órgãos ressecados em
associação, mas somente 33,9% destes órgãos estavam realmente invadidos
na análise histopatológica, o que não impactou, em nossa série, na sobrevida,
sugerindo que devemos deixar a ressecção dos órgãos adjacentes em grandes
massas para os casos em que há grande suspeita de invasão tumoral direta ou
incapacidade técnica de realizar essas ressecções sem incluir esses órgãos, o
que muitas vezes ocorre na inclusão tumoral do rim e segmentar dos meso-
cólons. Nosso tempo médio de cirurgia foi de 5h30. Em 38,5% das ressecções
houve hemotransfusão (média de 900ml), mortalidade de 6,6% e morbidade
de 30,8%3,9.
701
Tabela 3. Séries de sarcomas de partes moles do retroperitônio comparando

ressecção completa e sobrevida em cinco anos1.
Número Sobrevida
Ressecção
Autor Ano de em cinco Localidade
completa
pacientes anos
Kinne 1973 34 32 41 US, MH
Cody 1981 158 49 40 US, MSKCC
McGrath 1984 47 38 70 US, MCV
Karakousis 1985 68 27 64 US, RPC
Kinsella 1988 35 60 40 US, NCI
Jaques 1990 114 69 74 US, MSKCC
Zoring 1992 51 59 35 Alemanha
Karakousis 1995 88 95 66 US, RPC
Kilkenny 1996 63 78 56 US, UF
Lewis 1998 500 80 70 US, MSKCC
Santos 2010 97 42 49,6 Brasil, Inca
Herman 1999 70 67 40 Polônia
Localidade: MH, Memorial Hospital, New York; MSKCC, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New
York; MCV, Medical College of Virginia; RPC, Roswell Park Center, Buffalo; NCI, National Cancer Institu-
te; UF, University of Florida College of Medicine, Gainsville.
702
5.2. Quimioterapia
Os resultados com o tratamento sistêmico são desanimadores. Na década de
1980, alguns autores publicaram suas experiências com quimioterapia neoadju-
vante7 e adjuvante18. Nenhum benefício na sobrevida foi relatado. Dados mais re-
centes não permitiram mudanças nesse ponto de vista. Tucci et al.19 descreveram
dois casos de remissão completa com o uso de adriamicina e ciclofosfamida com
um acompanhamento prolongado. Sugarbaker et al.20 relatou que adriamicina in-
traperitoneal pode aumentar a sobrevida e diminuir a recidiva dos sarcomas retro-
peritoneais. Outros autores têm sugerido uma influência negativa na sobrevida em
regimes quimioterápicos21, aumentando o risco de morte nos pacientes.
Pacientes que receberam quimioterapia pré ou pós-operatória tiveram um risco

aumentado de morte de 3 a 4,6 vezes quando comparados com pacientes sem um
tratamento semelhante.
Não foram encontrados na literatura estudos clínicos randomizados com um

número de pacientes razoável que avaliem o papel da quimioterapia neoadjuvante
ou adjuvante para sarcomas de retroperitônio, sendo necessários estudos clínicos
futuros, preferencialmente de fase III e multicêntricos, para definir seu real papel22
– com exceção do rabdomiosarcoma e do GIST de retroperitônio, nos quais a qui-
mioterapia é a terapia-alvo e gera bom resultado.
5.3. Radioterapia
Pisters e O’Sullivan relatam que a radioterapia pré-operatória possui algu-
mas vantagens quando comparada à pós-operatória por algumas razões:
• A margem tumoral é mais bem definida, sendo possível um melhor planeja-
mento terapêutico;
• O tumor desloca as alças intestinais para fora do campo terapêutico, minimi-
zando a exposição visceral a doses tóxicas;
• Baseado nos princípios tradicionais em radioterapia para sarcomas, a dose de
radiação necessária para ser biologicamente efetiva é menor quando usada no
pré-operatório. Além disso, o tumor é tratado in situ antes da possível contami-
nação neoplásica da cavidade abdominal, que pode ocorrer durante a cirurgia23.
Existem alguns relatos na literatura de ressecção combinada com radiote-

rapia. Diferentemente do que ocorre com os sarcomas de extremidades, a ra-
dioterapia externa pós-operatória nos casos de sarcomas retroperitoneais não
tem mostrado impacto significante na sobrevida ou na taxa de recorrência em
análises retrospectivas15,18,24. Isso pode ser devido às baixas doses de radiação
703
utilizadas, limitadas pela toxicidade gastrointestinal. Semelhantemente, estudos

randomizados recentes com radioterapia intraoperatória, combinada com ra-
dioterapia externa pós-operatória com doses superiores a 60 Gy, não demonstra-
ram benefícios para os pacientes25.
Radioterapia intraoperatória é uma técnica que a maioria dos radioterapeutas
acredita ser adequada ao retroperitônio, pois uma única fração de alta dose (maior
que 25 Gy) pode ser feita diretamente em uma região específica após o posiciona-
mento das vísceras adjacentes fora do campo terapêutico.
Doses superiores a 55 Gy provavelmente seriam essenciais para atingir o con-
trole local. Em muitos centros, a braquiterapia intraoperatória associada à radiote-
rapia externa pós-operatória utilizando um mecanismo de exclusão intestinal para
reduzir a toxicidade intestinal é recomendada26; entretanto, a morbidade relacio-
nada à radioterapia foi relativamente alta27.
O Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) concluiu um estudo multi-
cêntrico com modalidade terapêutica combinada à quimioterapia pré-operató-
ria para pacientes com sarcomas de retroperitônio de grau intermediário e alto
grau, que envolvia doxorrubicina e ifosfamida no pré-operatório, seguido por ra-
dioterapia externa pré-operatória, associada à ressecção cirúrgica com radiote-
rapia intraoperatória ou radioterapia pós-operatória. Esse trabalho infelizmente
não demonstrou benefício25.
6. SEGUIMENTO
O objetivo da detecção precoce da recidiva tumoral incide no fato de que seu
reconhecimento e tratamento (local ou à distância) podem prolongar a sobrevida.
Pacientes com sarcomas de retroperitônio possuem uma tendência à recorrência
local tão frequente quanto de metástases à distância.
A maioria das recidivas dos sarcomas de retroperitônio ocorre durante os dois
primeiros anos após o término da terapêutica. Sendo assim, os pacientes podem
ser acompanhados com uma história clínica e um exame físico completo a cada
três meses, além de uma TC de tórax, abdome e pelve de seis em seis meses durante
esse período de risco. O intervalo de acompanhamento pode ser prolongado para
cada seis meses, com a solicitação de exames de imagem (TC de tórax, abdome e
pelve) anualmente, do 3° ao 10o ano de seguimento.
7. PROGNÓSTICO
A sobrevida global em cinco anos varia segundo a série descrita (tabela 4), mas
gira em torno de 40-50%. Taxas de recorrência local chegam a até 68%28 naqueles
acompanhados por mais de dez anos, dependendo de ser tumores primários ou re-
correntes na apresentação inicial. A diferença mostrada provavelmente relaciona-
-se com o período em que os pacientes foram operados, já que, em séries recentes,
704
as taxas de sobrevida têm aumentado, assim como as de ressecabilidade. Em um
estudo com 500 pacientes do MSKCC, a média de sobrevida foi de 72 meses para
pacientes com apresentação primária da doença, 28 meses para pacientes com re-
corrência local e 10 meses para pacientes com doença metastática29.
Tabela 4. Sobrevida global em pacientes com sarcomas de retroperitônio

ressecados1.
Sobrevida em 5 Sobrevida em 10
Autor N° de pacientes
anos anos
Storm (1981) 54 33% 10%
McGrath (1984) 47 33% -
Karakousis
68 34% -
(1985)
Dalton (1989) 116 40% 22%
Bevilaqcua
80 53% -
(1990)
Nakagawa (1993) 75 47% -
Santos (2010) 97 49,6% 30,1%
Karakousis
90 63% 46%
(1995)
Adaptado de: Santos CER et al. Rev Bras Cancerol. 2007;53(4):443-452.
705
O fator que interfere de forma dominante no resultado é a habilidade e a

possibilidade de ressecar o tumor completamente7,14,28. Apesar dos sarcomas
do retroperitônio possuírem geralmente um prognóstico ruim, a sobrevida
em longo prazo é alcançada em mais da metade dos pacientes após a ressec-
ção do tumor. Dados coletados por Storm7, que avaliou séries acumuladas (n
= 204) nas quais a incidência de recorrência local após ressecção completa
foi de 40% após dois anos, 72% após cinco anos e 91% após dez anos. A disse-
minação hematogênica do sarcoma do retroperitônio não é muito comum30:
somente um terço dos pacientes desenvolve metástases à distância (sendo a
maioria para pulmão e fígado).
Uma vez realizada a ressecção completa, o grau histológico passa a ser o deter-
minante de recorrência e sobrevida31,32. O tipo histológico não tem sido conside-
rado como fator prognóstico independente em relação à sobrevida ou recorrência,
assim como idade, sexo e quadro clínico31. A análise multivariada da sobrevida
específica da doença no MSKCC em 278 pacientes com sarcoma primário de re-
troperitônio mostrou que alto grau histológico (RR = 3.2, p = 0.001), tumores com
mais de 10cm (RR = 1.7, p = 0.02), tumores irressecáveis (RR = 4.7, p = 0.001) e
ressecção incompleta (RR = 4.0, p = 0.001) foram fatores prognósticos indepen-
dentes para morte específica da doença.
Recorrência local é a causa mais frequente de falha terapêutica. Até que o tra-
tamento sistêmico ofereça maior benefício para esses pacientes, a ressecção de
metástases à distância e das recidivas locais continua sendo a melhor forma de
prolongar a sobrevida.
Alguns dados indicam sobrevida após três anos de acompanhamento após 2ª
ressecção do tumor. A sobrevida global e a sobrevida livre de doença dependem do
grau de diferenciação tumoral. Alto grau ou grau intermediário é associado com
um aumento independente do risco de morte de três a seis14,21, comparado com
baixo grau histológico (tabela 5). Alguns autores mostram que doença macroscó-
pica residual e margens comprometidas têm um valor independente significativo.
Zorig2 demonstrou a presença de metástases para linfonodos como fator prognós-
tico independente.
706
Tabela 5. Grau de diferenciação tumoral e sobrevida em cinco anos nos
estudos de sarcomas do retroperitônio5.
Autor/Ano N Grau 1 Grau 2, 3
Zonrig (1992) 51 69% 16%
Singer (1995) 83 92% 46%
Karacousis
87 88% 48%
(1996)
Santos (2005) 87 74% 31%
Herman (1998) 70 62% 30%
Adaptado de: Lewis JJ et al. Ann Surg. 1998;228(3):355-65.
707
Outros fatores têm sido estudados como fatores prognósticos nos últimos anos,
mas não especificamente para sarcomas de retroperitônio. Wurl et al.33 correla-
cionaram, em 198 pacientes (incluindo pacientes com sarcomas de retroperitô-
nio), cinco anticorpos para pesquisa imuno-histoquímica de p53 e concluíram que
em três deles havia relação com sobrevida. Além do p53, existem estudos mostran-
do que a fração da fase-S do ciclo celular, determinada por meio de citometria de
fluxo de DNA, também se correlaciona com a sobrevida, sendo menor quando esta
se encontra acima de 4%. A atividade de proliferação celular determinada através
de Ki-67 e Ki-S1 provavelmente será um fator adicional para determinação do
prognóstico, considerando-se de pior prognóstico aqueles tumores com altos ín-
dices proliferativos.
Apesar da identificação dos fatores prognósticos, a sobrevida livre de doença
e global só será melhorada após o desenvolvimento de novas abordagens tera-
pêuticas que complementem o tratamento cirúrgico12. Sendo assim, esses fatores
prognósticos poderão servir para selecionar quais pacientes se beneficiarão com
essas novas abordagens.
No nosso estudo, em análise univariada3,9, nenhuma significância estatística foi
encontrada em termos de sobrevida global para a presença de história familiar po-
sitiva de câncer, sintomas como dor ou massa, idade acima ou abaixo da mediana
(52 anos), sexo, raça, tratamento adjuvante (radioterapia e/ou quimioterapia), tipo
de histologia e ressecção associada de outros órgãos. O diâmetro do tumor ([12cm
ou B12cm) foi quase significativo (p = 0,06).
A significância estatística foi encontrada para a diferenciação de células tu-
morais ([G1 + G2] vs. [G3 + GX]), p = 0,001, ressecção curativa (R0) ou cirurgia
paliativa (R1 + R2), p = < 0,001, transfusão de sangue intraoperatória, p = 0,001, e
re-ressecção (n = 73), p = < 0,001.
Na análise multivariada de Cox, apenas a ressecção radical [p = < 0,001 (CI
95% = 0,198–0,595)] e grau histopatológico [p = 0,017 (IC 95% = 0,288–0,887)]
provou ser significativo para variáveis independentes. Tamanho do tumor [p =
0,053 (IC 95% = 0,993–3,551)], idade [p = 0,061 (IC 95% = 0,357–1,024)] e trans-
fusão de sangue [p = 0,063 (IC 95% = 0,974–2,762)] tiveram significância estatís-
tica marginal na análise multivariada.
Quando analisamos a razão de risco, observamos que a ressecção radical (HR
= 0,343) tem um fator de risco próximo a 3:1 e grau histopatológico (HR = 0,505)
tem um risco fator próximo a 2:11.
708
Algoritmo 1. Tratamento dos sarcomas de retroperitônio.
Sarcoma Retroperitôneo
Ressecável Irresecável ou Estágio IV
Biópsia
Cirurgia Radical para Tratamento de Conversão:

garantir margens R0 QT ou QT+RXT ou RXT
±
RXT-IO
Re-estadiamento
Ressecável Irressecável
Cirurgia Radical para

garantir margens R0
±
RXT-IO
RXT-IO: radioterapia intraoperatória; QT: quimioterapia; RXT: radioterapia; R0: margens cirúrgicas
livres, ausência de doença residual.
709
Algoritmo 2. Tratamento dos sarcomas de retroperitônio.
Resultado/Margens Cirúrgicas
R0 R1 R2
Considerar Re-operação
RXT Pós-operatória não para tumores de
indicada. Apenas para RXT baixo grau ou bem
pacientes selecionados diferenciados
Seguimento:
TC ou RM
3/3 ou 6/6 meses até 5o ano
Ressecável Recidiva Irressecável
Re-operação Tratamento Paliativo
RXT: radioterapia; R0: margens cirúrgicas livres, ausência de doença residual; R1: margens cirúrgicas
comprometidas, doença residual microscópica; R2: doença residual macroscópica.
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711
TUMORES ESTROMAIS
GASTROINTESTINAIS (GIST)
Marcus Valadão
Marcos Rocha Luz

22
712
1. INTRODUÇÃO
O tumor estromal gastrointestinal (GIST) é um tipo raro de tumor, corres-
pondendo a 1% de todos os tumores do trato gastrointestinal. Podem ocorrer
em qualquer idade, porém são raros antes dos 40 anos e mais comuns após os
60 anos de idade1.
Até trinta anos atrás, acreditava-se que os tumores mesenquimais gastroin-
testinais, constituídos por tecido conjuntivo, eram oriundos da musculatura
lisa, sendo denominados leiomiomas e leiomiossarcomas. Apenas à luz da mi-
croscopia eletrônica e imuno-histoquímica foi possível entender que apenas
um determinado percentual era desenvolvido por meio da musculatura lisa,
recebendo com isso um termo mais generalista, proposto por Mazur e Clark
em 1983, de tumor estromal2.
O GIST é uma entidade neoplásica que foi propriamente entendida mediante
descoberta das células intersticiais de Cajal e da expressão gênica da proteína c-KIT.
Essas células são chamadas de marca-passo gastrointestinal e atuam, majoritaria-
mente, na motilidade intestinal, e apresentam na sua superfície características imu-
nofenotípicas que conferem a presença de receptores KIT (CD117)3. No que tange
ao KIT, é uma proteína transmembrana da classe tirosina quinase responsável por
adesão, proliferação, apoptose e diferenciação celular. O entendimento desses carac-
teres de biologia molecular proporcionou o desdobramento da cascata mutagênica
do GIST, na qual a mutação do gene KIT desencadeia a ativação da proteína KIT e,
consequentemente, o estímulo desordenado da proliferação celular sem sua devida
supressão4,5,6. Notou-se também que a mutação do proto-oncogene KIT deflagra em
até 80% dos casos a superexpressão do receptor KIT (CD117); diante disso, a maioria
dos casos diagnosticados como GIST seriam KIT positivas. Mesmo nos casos GIST
KIT negativos, outro receptor de tirosina quinase mutado é constatado, sendo este
denominado fator alfa ativador derivado de plaquetas (PDGFRα)7.
713
2. EPIDEMIOLOGIA
Nos Estados Unidos, a incidência dos casos de GIST alcança aproximadamente
5.000 novos casos por ano. Na Europa, estimou-se a incidência anual em 11-14 ca-
sos novos por milhão de habitantes. No Brasil, os dados referentes à incidência de
GIST não são individualizados no anuário do Instituto Nacional do Câncer (Inca),
dificultando com isso a mensuração e adequada compressão do comportamento
dessa patologia na população brasileira. Alguns dos fatores responsáveis pela pro-
vável subestratificação podem estar associados ao baixo índice de notificação aliado
ao acesso limitado de recursos diagnósticos em grande parte do território nacional,
bem como a falta de sistematização dos mesmos8,9,10,11.
Os tumores estromais, especificamente os casos de GIST, são responsáveis por
80% de todos os tumores mesenquimais gastrointestinais, ocorrem em toda a ex-
tensão do trato digestivo e estatisticamente são mais frequentes no estômago (60%
a 70%), intestino delgado (20% a 30%), cólon e reto (5%). A faixa etária mais aco-
metida se encontra na sexta década de vida, sendo fenômeno raro o acometimento
dos extremos de idade, e atinge igualmente ambos os sexos12,13.
3. PATOLOGIA E FATORES PROGNÓSTICOS

No presente momento, o somatório entre características clínicas, radiológicas e
imuno-histoquímicas positivas para c-KIT (CD 117) tornaram-se fatores preditores
de aumento da sensibilidade e especificidade diagnósticas. No entanto, acredita-se que
em torno de 4% dos casos de GIST podem ser tumores c-KIT negativos. Eles expres-
sam na sua membrana outro tipo de receptor semelhante ao KIT, que também está
envolvido em uma via alternativa de desenvolvimento da neoplasia. Esses foram cha-
madas de receptores do Fator de Crescimento Ativado Plaquetário (alpha-PDGFRα)14.
A determinação do prognóstico do GIST é algo desafiador, uma vez que seu
comportamento biológico é variável15. Algumas características foram identificadas
como fatores preditores que pudessem prognosticar os casos de GIST com maior
potencial de malignidade e, consequentemente, pior prognóstico e estão represen-
tadas na tabela a seguir.
714
Tabela 1. Estimativa do potencial de malignidade5.
RISCO DE ÍNDICE MITÓTICO

TAMANHO (cm)
MALIGNIDADE (50CGA)
MUITO BAIXO <2 <5
BAIXO 2-5 <5
INTERMEDIÁRIO <5 6-10
5-10 <5
ALTO >5 >5
> 10 Qualquer índice
Qualquer tamanho > 10
No intuito de também estabelecer critérios prognósticos, Miettinen e Lasota

elencaram características relevantes que influenciam significativamente na evo-
lução da doença. São elas: tamanho do tumor associado ao seu índice mitótico e
localização no trato gastrointestinal. Ponderou-se que elas são fatores preditores
para o estabelecimento de casos potencialmente mais agressivos, conforme evi-
denciado na tabela 2. Em relação à localização, notou-se que tumores do intestino
delgado possuem uma taxa de metástase maior que 50%, sendo o envolvimento
nodal evento raro16,17,18.
715
Tabela 2. Avaliação de risco conforme topografia.
Risco de comportamento agressivo em GIST

Critérios de Miettinen e Lasota
Parâmetros do tumor Caracterização do risco de metástases
Contagem
Tamanho Estômago Duodeno Jejuno/Íleo Reto
Mitótica
≤ 2 cm Indisponível Indisponível Indisponível Indisponível
> 2 ≤ 5 cm Muito baixo Baixo Baixo Baixo

≤ 5 por 50
CGA**
> 5 ≤ 10 cm Baixo Moderado
Alto Alto
> 10 cm Moderado Alto
≤ 2 cm * * * Alto
> 2 ≤ 5 cm Moderado Alto Alto Alto

> 5 por 50
> 5 ≤ 10 CGA**
Alto Alto
cm
Alto Alto
> 10 cm Alto Alto
*Casos raros
**Campos de grande aumento
Miettinen M, Lasota J. Semim Diagn Pathol. 2006 May;23(2):70-83.
4. MANISFESTAÇÃO CLÍNICA
As manifestações clínicas relacionadas ao desenvolvimento dos casos de GIST
são muitas vezes inespecíficas e estão diretamente relacionadas com o tamanho e
localização tumoral. Ou seja, variam desde casos assintomáticos diagnosticados
de forma ocasional até hemorragias digestivas e volumosas massas palpáveis19. O
arsenal propedêutico para realização do diagnóstico de GIST envolve: tomografia
de abdome e pelve para avaliar extensão da doença, bem como identificar a pre-
sença de metástases hepáticas ou peritoneais, além de endoscopia digestiva alta
para diagnosticar lesões subepiteliais ou lesões com expressão intraluminal20. A
avaliação histológica é fundamental nos casos de doença metastática ou nos casos
em que é aventada a possibilidade de imatinibe neoadjuvante.
716
5. TRATAMENTO
O planejamento terapêutico do GIST é fundamentado na determinação da
extensão da doença primária e na presença ou não de metástases à distância. Ob-
jetivamente, a única modalidade francamente capaz de proporcionar a cura é a
ressecção cirúrgica criteriosa, evitando-se roturas capsulares e alcançando com
isso margens cirúrgicas livres analisadas em exame histopatológico de congelação
intraoperatória. A premissa básica que norteia o tratamento cirúrgico do GIST é
a obtenção de margens livres de doença, mas não existe consenso relativo à di-
mensão da margem ideal, podendo variar desde ressecções segmentares, princi-
palmente nos casos de acometimento gástrico, até ressecções multiorgânicas nos
casos de extensão aos órgãos circunjacentes15. Acredita-se que 1cm seja margem
de segurança suficiente. A ruptura capsular espontânea ou durante ato cirúrgico é
fator de mal prognóstico independente. Dessa forma, a manipulação cirúrgica do
tumor deve ser cuidadosa para se evitar a rotura tumoral. O envolvimento nodal
é evento incomum (4% a 10%) e, consequentemente, a linfadenectomia deve ser
realizada apenas na suspeita de doença linfonodal macroscópica15,21,22.
No que diz respeito ao tipo de abordagem cirúrgica, a abordagem laparoscópi-
ca pode ser utilizada no tratamento cirúrgico de GISTs menores que 5cm, tendo o
cuidado para se evitar a rotura tumoral iatrogênica durante o procedimento23,24,25.
Em caso de GISTs gástricos maiores que 2cm, estes devem ser ressecados devido à
dificuldade de se predizer o prognóstico pela biópsia endoscópica pré-operatória.
Em relação aos GISTs gástricos menores que 2cm, não há consenso na literatura
quanto à indicação de ressecção cirúrgica, havendo alguns defensores do acompa-
nhamento26. Porém, o comportamento biológico do GIST é variável e, apesar do
estabelecimento de critérios de pior prognóstico, os casos de GIST devem sempre
ser considerados como lesões potencialmente malignas, haja vista que até mesmo
nos casos de tumores menores que 2cm e menos de cinco mitoses por cinquenta
campos de grande aumento (baixo risco) estes podem recorrer após tratamento ou
mesmo evoluir com disseminação à distância27-29.
Em relação aos GISTs de outros sítios anatômicos, o tratamento deve ser sem-
pre a ressecção cirúrgica.
A análise histológica no pré-operatório vem ganhando espaço ao longo das
últimas duas décadas graças ao desenvolvimento de técnicas endoscópicas e maior
acessibilidade a elas. Porém, essa avaliação se mantém prejudicada em lesões me-
nores que três centímetros, visto que, por conta do baixo potencial de replicação
celular, há a necessidade invariável da ressecção completa do tumor para o real
estabelecimento dos fatores prognósticos30.
Até vinte anos atrás, o tratamento cirúrgico era a única abordagem terapêutica
para casos de GIST, uma vez que as terapias sistêmicas e a radioterapia eram inefi-
cazes. Entretanto, o conhecimento relativo à cascata de imunorreatividade ineren-
te ao surgimento da célula cancerígena foi responsável pelo desenvolvimento de
717
drogas que atuassem especificamente na inibição de receptores de tirosina quina-

se. Esse conhecimento fez com que o imatinibe, droga anteriormente utilizada em
paciente com leucemia mieloide crônica27, fosse aplicada em pacientes com GIST,
obtendo-se com isso respostas clínicas dramáticas e sustentadas. Considerando
unicamente a abordagem cirúrgica, a sobrevida global em cinco anos era de 50%,
enquanto que, após a introdução do imatinibe, obteve-se 81% de benefício clínico
no cenário da doença metastática7,23.
A introdução do imatinibe no cenário quimioterápico direcionado aos casos
de GIST proporcionou uma resposta clínica substancial por meio do aumento da
sobrevida livre de doença e global. Entre os fatores responsáveis por isso, podemos
citar: a ativação do CD 117 ou KIT é essencial para manutenção da sobrevida tu-
moral em até 95% dos casos de GIST, ou seja, claramente uma droga que interfere
nessa cascata da via de sinalização celular reduz a taxa de replicação celular; boa
tolerabilidade via oral; aumento da biodisponibilidade quando ingerida junto com
alimentos; meia vida de aproximadamente 20 horas, possibilitando a administra-
ção em doses únicas diárias30. Embora a dose terapêutica de imatinibe seja bem
estabelecida, o tempo ideal para sua utilização ainda carece de maiores desdobra-
mentos28,29. Atualmente, acredita-se que este deve ser mantido até a progressão de
doença31-35. Com o advento dos inibidores de tirosina quinase, como é o caso do
imatinibe, a terapêutica no cenário do paciente com GIST metastático melhorou
significativamente, propiciando com isso ganho considerável de sobrevida. Alguns
ensaios clínicos de fase II/III evidenciam que até 66% dos casos de doença metas-
tática progredirão com esta em vigência da terapia sistêmica, pontuando-se, com
isso, que alguns casos desenvolverão resistência à droga (imatinibe), seja pelo ad-
vento de mutações secundárias, seja pelo crescimento de clones resistentes, estan-
do a sobrevida livre de progressão entre 20 a 24 meses. Nesse contexto, citamos o
sunitinibe como primeira droga aprovada para pacientes refratários ao imatinibe
e como droga de segunda linha, porém com adição de maior toxicidade em com-
paração ao tratamento padrão36-41.
Definiu-se por meio dos critérios de prognóstico fluxogramas preditores para
a indicação de terapia sistêmica adjuvante em casos de GISTs recém-operados,
pois, apesar das ressecções R0, à distância e as taxas de recidiva local se mantêm
elevadas. Estudos fase II/III evidenciaram que casos de baixo risco não se bene-
ficiam da terapia com imatinibe adjuvante, enquanto os de risco intermediário
e alto podem alcançar melhora de sobrevida livre de progressão de até 65% no
primeiro ano de acompanhamento37,38.
A terapia adjuvante consolidada no momento é realizada idealmente durante
três anos após a ressecção completa do GIST. A evolução desse tipo de tumor é va-
riável, estando muitas vezes associada a pelo menos um fator de mau prognóstico,
portanto, os tumores devem ser considerados com comportamento maligno e com
padrões de evolução erráticos40.
718
O tratamento sistêmico pode preceder a abordagem cirúrgica em casos
selecionados, como doenças localmente avançadas, metastáticas ou mesmo
irressecáveis, no intuito de reduzir o volume tumoral – consequentemente, a
morbidade inerente a amplas ressecções. Apesar da terapia neoadjuvante ser
bastante atraente, uma vez que 85% dos casos serão quimiossensíveis. Até o mo-
mento, não se conseguiu provar com clareza se os pacientes tiveram o resgate
cirúrgico influenciado pela neoadjuvância. Diante disso, pontua-se que a terapia
neoadjuvante nos casos de GIST pode ser utilizada em casos nos quais a redução
tumoral favoreça uma cirurgia menos extensa e que requeira acompanhamento
de taxas de resposta criteriosas a fim de não postergar o tratamento cirúrgico
quando factível42-48.
Conforme discutido, casos de tumores subepiteliais que se assemelham ao
GIST e com imagens sugestivas de metástase à distância devem ter seu diagnóstico
histológico confirmado. Diante desse quadro, a terapia inicial com imatinibe deve
ser indicada, pois, a depender da resposta ao inibidor de tirosina quinase – imati-
nibe 1ª linha –, pode haver benefício no tratamento cirúrgico de resgate49.
O padrão de recidiva dos casos de GIST envolve peritônio e fígado. Segundo
dados do Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, 40% dos pacientes conside-
rados R0 após ressecção primária desenvolveram recidiva, sendo 50% deles para
peritônio e 75% para fígado, obtendo sobrevida média de aproximadamente 15
meses após o resgate cirúrgico26,50. Alguns estudos, apesar de possuírem casuís-
ticas de GIST metastático relativamente pequenas, associaram como real bene-
fício terapêutico do resgate cirúrgico direcionado para pacientes em vigência
de terapia sistêmica casos de doença estabilizada ou com progressão limitada.
Raut et al.46 avaliaram os benefícios da terapia cirúrgica de resgate e analisaram
69 casos de GIST em vigência de terapia sistêmica, seja em uso de imatinibe ou
sunitinibe. Os pacientes eram categorizados mediante resposta radiológica em
doença estabilizada (resposta parcial ou ausência de progressão), progressão li-
mitada e progressão generalizada. O seguimento de aproximadamente 15 meses
constatou a relação direta entre resposta radiológica e sobrevida, ou seja, apenas
os pacientes dos grupos de doença estabilizada e progressão limitada se bene-
ficiaram do resgate cirúrgico. DeMatteo et al.47 e Gronchi et al.48 apresentaram
resultados semelhantes. O melhor momento para submeter o paciente ao resgate
cirúrgico, embora não esteja claramente consolidado, acredita-se que seja tão
logo se obtenha resposta à terapia sistêmica com o inibidor de tirosina quinase.
Nesse momento, acredita-se que as taxas de ressecção R0 sejam maiores quando
comparadas aos casos em que se postergou a abordagem cirúrgica aguardando a
melhor resposta terapêutica50.
O seguimento dos pacientes operados, tendo ou não realizado neoadjuvância,
será definido pelos critérios que configuram alto risco para doença metastática ou
recorrente. São eles: tamanho, localização e taxa mitótica39.
719
Algoritmo 1. Tratamento Tumores Estromais Gastrointestinais - GIST.
Doença ressecável Doença localmente Doença

não metastática avançada metastática
Imatinib
Cirurgia neoadjuvante Imatinib
Cirurgia
Baixo Alto risco

ou risco Progressão
risco Resposta de doença
intermediário
Considerar
Imatinib cirurgia
Controle adjuvante Sunitinib
em casos
selecionados
720
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722
723
NEOPLASIAS MALIGNAS DO
PERITÔNIO

23
Ketheryn Adna Souza
Sebastian Alejandro Granja Bustos
724
1. INTRODUÇÃO
A incidência exata de neoplasia peritoneal primária e secundária não é conhe-
cida, uma vez que a maioria dos estudos realizados nesse âmbito reúne diferentes
patologias, utilizando-se métodos diagnósticos clínicos ou de imagem, o que não
permite a detecção de estágios iniciais da doença. Considerando todos os sítios pri-
mários de neoplasias, a literatura mostra que inicialmente 15% dos pacientes apre-
sentam carcinomatose peritoneal e 35% morrem de recorrência intraperitoneal1.
A carcinomatose peritoneal refere-se ao efluxo, implantação e disseminação
de um tumor, seja de forma localizada ou difusa, na camada serosa peritoneal,
bem como nas estruturas adjacentes da cavidade abdominal. Sua presença pode se
tratar de tumor de origem peritoneal em casos raros, ou indica um estágio clínico
avançado de neoplasia originada em outro sítio. Está mais comumente associada
a tumores ginecológicos e tumores do trato digestivo, que representam aproxima-
damente 90% dos casos2-4.
Os números variam de acordo com a patologia primária, sendo o câncer de có-
lon o mais representativo. As estimativas sugerem que, nessa neoplasia, a recorrên-
cia inicial no peritônio após uma cirurgia com intenção curativa é de 10% a 20%.
A disseminação peritoneal ocorre em 40% a 70% das recidivas totais e apenas 5%
a 8% apresentam uma doença estritamente localizada no peritônio1.
Há alguns anos, a carcinomatose peritoneal tinha um prognóstico adverso e era con-
siderada uma doença terminal. No entanto, houve mudanças na evolução da doença
após aprimoramento da citorredução e o surgimento de quimioterapia intraperitoneal.
A expectativa de vida é dependente da patologia de base: entre três e seis meses para
pacientes com carcinomatose peritoneal de origem gástrica, 11 a 21 meses para origem
colorretal e 14 a 24 meses para origem ovariana, em média1,5. O pseudomixoma peri-
toneal mostrou melhores taxas de sobrevida devido à biologia tumoral e sua resposta
ao tratamento multimodal com citorredução associada à quimioterapia intraperitoneal.
O acometimento peritoneal pode ser considerado, em alguns casos, uma disse-
minação locorregional, possibilitando a realização de ressecções peritoneais com
o objetivo de deixar o paciente livre de doença. O objetivo principal da abordagem
radical é eliminar completamente a doença por meio de citorredução somada à
quimioterapia intraperitoneal e/ou sistêmica. A citorredução deve ser minuciosa
e incluir liberação de aderências para possibilitar a adequada identificação de to-
dos os implantes tumorais e para que a quimioterapia, uma vez administrada, seja
distribuída homogeneamente entre as superfícies dos órgãos intra-abdominais6,7.
725
Nas últimas décadas, a citorredução e a quimioterapia intraperitoneal foram

consolidadas como modalidade terapêutica, obtendo resultados favoráveis nas ta-
xas de sobrevida dos pacientes, o que não era possível anteriormente.
As células tumorais se disseminam pela cavidade peritoneal por meio de dife-
rentes vias: gravidade, peristaltismo e/ou pressão negativa dos músculos diafrag-
máticos2-8. Uma vez que as células tumorais aderem, elas penetram na monocamada
mesotelial e iniciam o processo da carcinomatose peritoneal. O tecido peritoneal
fornece uma fonte rica em nutrientes, fatores de crescimento e quimiocinas, levan-
do a um ambiente favorável à proliferação de células tumorais8. A barreira plas-
mática peritoneal mantém um gradiente positivo ao quimioterápico, fazendo com
que, quando aplicados, medicamentos com alto peso molecular permaneçam na
cavidade abdominal por um longo período de tempo, permitindo maior exposição
das células tumorais aos medicamentos em comparação à administração por via
intravenosa1,4,9.
2. APRESENTAÇÃO CLÍNICA E MÉTODOS DIAGNÓSTICOS

O acometimento peritoneal localizado geralmente é assintomático. Os
sintomas da doença peritoneal manifestam-se em casos mais avançados, po-
dendo incluir: dor abdominal, ascite, febre, massa abdominal palpável, perda
de peso, fadiga, anemia, distúrbios digestivos, distensão e aumento da circun-
ferência do abdome.
Ao se deparar com diagnóstico de implantes peritoneais, é preciso iniciar uma
ampla investigação para tentar identificar o sítio primário, uma vez que a maioria
dos casos de tumores no peritônio decorre de metástases. Caso não seja identifica-
do o foco inicial da doença ou havendo suspeita de um câncer primário do peritô-
nio, é então realizado propedêutica invasiva para o diagnóstico, como laparoscopia
com biópsia.
Diferentes técnicas não invasivas são geralmente utilizadas no diagnósti-
co, como estudos de imagem – ultrassonografia, tomografia computadoriza-
da, ressonância magnética e tomografia por emissão de pósitrons (PET-CT).
Porém, esses estudos têm suas limitações, sendo muitas vezes necessário re-
alizar procedimento invasivo para diagnóstico e avaliação de extensão de
doença por laparoscopia ou laparotomia. Eles geralmente são mais utilizados
no estadiamento e na avaliação de doenças não ressecáveis1. A sensibilidade
da tomografia computadorizada para o diagnóstico de carcinomatose peri-
toneal varia entre 41% e 93%, com uma especificidade entre 79% e 96%2. A
tomografia computadorizada pode detectar padrões de imagem previamente
estabelecidos, incluindo o “omental cake”, espessamento e heterogeneidade,
implantes subcapsulares, lesões nodulares e infiltração de tumor mesentéri-
co no tecido adiposo2.
726
3. ESTADIAMENTO
Existem diferentes sistemas para quantificar a carcinomatose peritoneal. O
mais utilizado é o índice de carcinomatose peritoneal (PCI), que se baseia no ta-
manho e na distribuição quantitativa dos nódulos peritoneais. A cavidade abdo-
minal é dividida em 13 regiões e o volume da doença é determinado em todas as
regiões (figura 1). Após uma inspeção cirúrgica completa, a extensão da doença
é medida em relação a cada região, atribuindo-lhes um número (pontuação de
0 a 39). O PCI possui um valor prognóstico, além de estimar a possibilidade de
citorredução completa na abordagem cirúrgica. Um estudo publicou uma taxa de
sobrevivência em cinco anos de 50% para PCI < 10, 20% para 10–20 e 0% para
PCI > 205,7,10. Sugarbaker recomenda um manejo paliativo para PCI maior que 209.
Figura 1. Índice de carcinomatose peritoneal11.
Peritoneal Carciomatosis Index (PCI)
Lesion size score LS 2 Tumor up

LS 0 No tumor seen to 5 cm
LS 1 Tumor up to 0,5 cm LS 3 Tumor >5 cm
or confluence
1 2 3 Regions Lesion size

8 0 4 0 Central
7 6 5 1 Right upper quadrant
2 Epigastrium
3 Left upper quadrant
4 Left flank
5 Right lower quadrant
6 Hypogastrium
7 Right lower quadrant
11 8 Right flank
9
9 Proximal jejunum
10 Distal jejunum
11 Proximal ileum
12 Distal ileum
PCI
12 10
Adaptado de: Castro-Mesta JF et al. Medicina Universitária. 2016;18(71):98-104.
727
O índice de Fagotti (tabela 1) é um modelo quantitativo, baseado em laparoscopia,

para predizer a chance de citorredução ótima. Avalia-se sete parâmetros: envolvimento
omental, carcinomatose peritoneal, carcinomatose diafragmática, retração mesentéri-
ca, infiltração intestinal e/ou estomacal e metástase hepática. Cada parâmetro é pontu-
ado com um valor de dois pontos. No modelo inicial, pacientes com escore de ≥ 8 são
considerados como candidatos menos favoráveis à citorredução (probabilidade alta de
> 1cm de doença residual) com sensibilidade de 30%, especificidade de 100%, valor
preditivo positivo de 100% e valor preditivo negativo de 70%10.
Tabela 1. Índice de Fagotti para estadiamento laparoscópico da carcinomatose12.
Característica
Pontuação
laparoscópica
0 2
Carcinomatose envolvendo
uma área limitada (ao longo
Comprometimento peritoneal
Carcinomatose da goteira parieto-cólica
massivo irressecável com
peritoneal ou do peritônio pélvico) e
padrão miliar de distribuição
removível cirurgicamente por
peritonectomia
Nenhuma carcinomatose Carcinomatose infiltrante

Envolvimento infiltrante e nenhum nódulo generalizada ou nódulos
diafragmático confluente na maior parte da confluentes na maior parte da
superfície diafragmática superfície diafragmática
Não há grandes nódulos Grandes nódulos infiltrantes

infiltrados e nenhum ou envolvimento da raiz do
Envolvimento
envolvimento da raiz do mesentério indicado por
mesentérico
mesentério (i.e., movimento movimento limitado dos
intestinal não está limitado) segmentos intestinais
Nenhuma difusão do tumor

Difusão tumoral observada ao
Envolvimento observada ao longo do
longo do omento até a grande
omental omento até a grande curvatura
curvatura do estômago
do estômago
728
Característica
Pontuação
laparoscópica
0 2
Nenhuma suposta ressecção

Suposta ressecção intestinal
Infiltração intestinal e nenhuma
ou carcinomatose miliar
intestinal carcinomatose miliar
observada em alças
observada nas alças intestinais
Nenhum envolvimento
Infiltração Comprometimento neoplásico
neoplásico óbvio da parede
estomacal óbvio da parede gástrica
gástrica
Metástases
Nenhuma lesão superficial Qualquer lesão superficial
hepáticas
Atribui-se um valor de 0 ou 2 se a doença estiver presente nesses locais. Se a

classificação das pacientes é ≥ 8, a citorredução ótima é muito improvável. Se a
classificação for < 8, são consideradas candidatas à cirurgia citorredutora.
4. TUMOR MUCINOSO DE APÊNDICE

As neoplasias malignas do apêndice são raras, correspondendo a 0,2-0,5% das
malignidades do trato gastrointestinal, porém sua incidência vem aumentando.
Nos EUA, há aproximadamente 1,2 caso por ano por 100.000 habitantes13,14.
A idade mediana de apresentação é de 60 anos, sem predomínio de gênero.
Não há fatores de risco bem estabelecidos. O diagnóstico e a suspeição clínica nos
estágios iniciais são difíceis pois os sintomas são inespecíficos, simulando apendi-
cite aguda em cerca de 70% dos casos. Aproximadamente um terço dos pacientes
manifestam pseudomixoma peritoneal10,13,14.
É uma patologia tão singular que sua classificação é baseada na doença peri-
toneal, e não no tumor primário. Assim, há quatro categorias: tumor mucinoso de
baixo grau, tumor mucinoso de alto grau, adenocarcinoma mucinoso e adenocar-
cinoma com células em anel de sinete, sendo este de prognóstico reservado13,14.
729
O tumor mucinoso de baixo grau é caracterizado por células bem diferencia-

das, glandulares, produtoras de mucina. Apesar de ser considerado um tipo histo-
lógico não invasivo, pode ocasionar pseudomixoma peritoneal, que nesse caso é
considerado maligno. Também pode apresentar invasão e envolvimento multior-
gânico14. O adenocarcinoma de apêndice tende a ser restrito ao peritônio, sendo
rara a ocorrência de metástase à distância ou nodal. Tende a ser indolente e de
progressão lenta. O adenocarcinoma mucinoso de apêndice tem como caracte-
rística células de adenocarcinoma invasivo, com ou sem células em anel de sinete.
Apresenta curso clínico muito mais agressivo do que o de baixo grau. Pacientes
costumam ser mais sintomáticos nesses casos, manifestando, por exemplo, perda
de peso não intencional, dor, distensão abdominal e obstrução intestinal14.
O primeiro passo na condução desses pacientes é avaliar a extensão de doença.
Nesse caso, o PCI é recomendado para avaliação.
5. CARCINOMATOSE PERITONEAL DE TUMOR COLORRETAL

A carcinomatose peritoneal (CP) é uma fase avançada do câncer colorretal, que
está associada a um mau prognóstico. Durante as últimas décadas surgiram no-
vas opções terapêuticas combinando cirurgia citorredutora com a quimioterapia
intraperitoneal e sistêmica. Estudos recentes defendem que essa abordagem pode
promover um aumento da sobrevida em doentes selecionados. O conceito consiste
em interpretar a CP como uma metastização regional da doença, suscetível a tra-
tamento locorregional. Contudo, o resultado obtido depende da seleção adequada
dos doentes submetidos a essa abordagem terapêutica: pessoas com doença peri-
toneal limitada (PCI até 15), nos quais se verifica como factível uma citorredução
completa, apresentam benefício. O acometimento do intestino delgado, sobretudo
a área 12, é um dos fatores limitantes ao tratamento cirúrgico15.
6. MESOTELIOMA PERITONEAL MALIGNO (MPM)

Mesotelioma é um tumor raro, com prognóstico muito reservado, com so-
brevida média de nove a 12 meses, mais comum na faixa etária entre 40 e 65
anos de idade. Tem origem no mesotélio, podendo surgir no peritônio em 7% a
10% dos casos, além de outros sítios como túnica vaginal, testículos, pericárdio
e pleural, sendo este o principal local de ocorrência16-18. A maioria dos pacien-
tes é assintomática, e, quando presentes, os sintomas são inespecíficos, como
dor abdominal, ascite, anorexia e perda de peso, portanto, muitos pacientes só
são diagnosticados em estado avançado. Pode ser classificado como epitelial,
sarcomatoide ou bifásico, sendo o epitelial de melhor prognóstico16. Entre os
fatores de risco estão: radiação, infecção pelo vírus símio (SV40) e exposição a
minerais, especificamente erionita, mas o carcinógeno mais comum é a expo-
sição ao amianto28.
730
O diagnóstico consiste em anamnese e exame de imagem como tomografia,
porém não há marcadores tumorais específicos. O CA-125 e CA 15-3 podem estar
elevados, mas apresentam melhores resultados apenas como marcador para recor-
rência ou progressão da doença16,28,29.
Em virtude da baixa incidência, não existem ensaios clínicos randomizados que
avaliem as melhores estratégias de tratamento. Potenciais estratégias de tratamento
incluem quimioterapia sistêmica, imunoterapia e ressecção cirúrgica. Para seleção
dos casos candidatos, é usado o sistema PCI. A taxa de recorrência pós-citorredução
é de 40-50%. Nos casos inelegíveis à ressecção cirúrgica, porém com ascite refratária,
o HIPEC pode, em pacientes selecionados, fornecer uma forma eficaz de tratamento
paliativo. O uso de quimioterapia bidirecional ou quimioterapia aerossol pressuriza-
da intraperitoneal (PIPAC) para converter MPM irressecável em doença ressecável
também foi recentemente sugerido. O tratamento pode ser feito com uma combina-
ção de CRS e HIPEC. Os casos não elegíveis para o tratamento combinado são en-
caminhados à quimioterapia sistêmica, com prognóstico muito mais reservado16,26,28.
Entre os agentes quimioterápicos mais utilizados está o pemetrexedo isolado
ou associado à cisplatina. Janne et al. demonstraram sobrevida mediana de 13,1
meses para os pacientes tratados com esquema combinado de pemetrexedo e
cisplatina contra 8,7 meses quando utilizado apenas pemetrexedo. O tremelimu-
mabe apresenta-se como um promissor agente de segunda linha em pacientes com
MPM que progrediram com um regime à base de platina28,29.
Ainda não existe um esquema padronizado para neoadjuvância para MPM. Alguns
trabalhos demonstraram resultados promissores para diminuição da doença intraperi-
toneal irressecável. Em contrapartida, vários artigos não observaram nenhuma diferença
de sobrevida entre aqueles que receberam quimioterapia pré ou pós-operatória em com-
paração com nenhuma quimioterapia. A neoadjuvância poderá ter maior papel, objeti-
vando uma estratégia para elucidar o comportamento biológico do tumor26,28,29.
7. PSEUDOMIXOMA PERITONEAL
Pseudomixoma peritoneal (PMP) é caracterizado por ascite mucinosa secun-
dária a metástases peritoneais, geralmente originadas por tumor epitelial perfura-
do de apêndice. É uma doença rara (2-3 casos por milhão por ano), ainda pouco
compreendida, que em geral é dividida em baixo e alto grau30-31.
O tratamento ideal para PMP envolve cirurgia citorredutora associada a HI-
PEC, com bons desfechos em longo prazo. A seleção de pacientes candidatos a tal
tratamento é guiada predominantemente por exames de imagem, sendo escolhida
em geral a tomografia computadorizada com contraste. Mais recentemente, há evi-
dências sugestivas de que a elevação de marcadores tumorais (CEA, CA 19.9, CA
125) podem funcionar como preditores de pior prognóstico, sendo tais pacientes
potenciais candidatos à quimioterapia sistêmica após citorredução com HIPEC,
cirurgia “second look” ou maior vigilância clínica32-39.
731
8. CIRURGIA CITORREDUTORA
A cirurgia citorredutora, associada à quimioterapia intraperitoneal hipertér-
mica, desempenha papel importante no tratamento de neoplasias confinadas à
cavidade peritoneal. Essa abordagem combinada representa, hoje, um tratamento
com intenção curativa em pacientes selecionados, sendo padrão para as neoplasias
epiteliais de apêndice com pseudomixoma peritoneal e para mesotelioma perito-
neal maligno difuso17.
A seleção criteriosa de pacientes é a base da indicação de CCR e HIPEC. A roti-
na pré-operatória mínima sugerida inclui: exame físico, ecocardiograma, avaliação
de função respiratória, renal e hepática, avaliação do estado nutricional, definição
de extensão da doença com tomografia computadorizada multislice com contraste
e, se necessário, FDG-PET, ressonância magnética ou exploração laparoscópica.
Marcadores tumorais também são úteis e devem ser considerados (CEA, CA 19-9
e CA 125). Há também um consenso de que pacientes aptos para uma abordagem
cirúrgica de grande porte devem ser ASA ≤ II, performance status 0 a 2, sem co-
morbidades limitantes e com idade inferior a 65-70 anos18-22.
O diagnóstico histológico das lesões peritoneais é de extrema importância para
definição de proposta terapêutica. Há particularidades de cada doença primária, que
devem ser levadas em consideração no momento da tomada de decisão. Não devem
ser considerados para essa abordagem tumores com Ki-67 > 10% e PCI > 17-2017.
A extensão de doença é o fator prognóstico mais importante e pode ser estima-
da pelo PCI, que não deve ser usado como valor de corte absoluto, mas um critério
de predição da possibilidade de CRS. São fatores limitantes para indicação de CRS/
HIPEC metástases extra-abdominais, envolvimento maciço do intestino delgado
e/ou seu mesentério, pedículo hepático, ligamento gastro-hepático, comprometi-
mento linfonodal retroperitoneal grosseiro e obstrução ureteral ou biliar17.
A hemicolectomia direita não deve ser adotada de rotina para PMP resultante
de neoplasia mucinosa de apêndice de baixo grau, com baixo risco de recidiva e
sem envolvimento linfonodal. Peritonectomia apenas das áreas com evidência ma-
croscópica de doença é uma abordagem adequada, porém, nos casos de MPMD, é
recomendada peritonectomia parietal completa17.
As anastomoses devem ser realizadas antes de HIPEC para diminuir o tempo
de exposição da equipe ao quimioterápico. Ileostomias protetoras não são rotinei-
ramente recomendadas17.
Os cuidados perioperatórios devem incluir reposição volêmica guiada por
metas usando monitorização não invasiva, o uso de protocolos fast-track, princi-
palmente em pacientes sem anastomoses; pós-operatório imediato em UTI, uso
de ampicilina/sulbactam ou cefoxitina por 24 a 72h como antibioticoprofilaxia
devido ao alto risco de complicação infecciosa, com preferência por regime curto
de 24h, quando necessário antibiótico para tratamento, este deve ser guiado por
cultura; uso de antifúngico apenas se uma infecção por esse agente for presumida
732
e vacinação pré-operatória ou em até 14 dias da cirurgia anti-pneumocócica, in-
fluenza, meningocócica grupo C conjugada e Haemophilus influenzae tipo B17.
O fator prognóstico mais importante para CP de todas as origens é a qualidade
da citorredução. A doença residual após CRS é classificada pelo escore CCR. CCR-
0 indica sem doença macroscópica residual, CCR-1 apresenta nódulos residuais
≤ 2,5mm, CCR-2 nódulos entre 2,5mm e 2,5cm e CCR-3 tumor residual > 2,5cm.
Será indicada HIPEC para CCR 0 e 118,26.
9. HIPEC
O tratamento combinado de CRS e HIPEC já é validado para várias doen-
ças: MPMD, PMP e carcinomatose proveniente de câncer de apêndice e colorretal.
Ainda é discutível seu papel no câncer gástrico e de ovário18.
Um grande estudo multicêntrico francês incluindo 277 pacientes com PMP tra-
tados com CRS e HIPEC teve a sobrevida média não atingida, sendo maior que 100
meses. A sobrevida em cinco e dez anos foi de respectivamente 73% e 55%. Demons-
trou também aumento de sobrevida em pacientes com CP por adenocarcinoma de
apêndice submetidos a esse tratamento para mais de 80% em cinco anos. Em vários
estudos, pacientes selecionados com CP de origem colorretal com doença ressecável
já demonstraram benefício em sobrevida com esse tratamento combinado23.
CP por câncer de ovário pode se beneficiar de HIPEC, mas ainda há discus-
são quanto a essa indicação. Para CP de câncer gástrico, ainda está em estudo
nos países ocidentais. Os resultados oncológicos ainda são limitados, mas foi re-
portado prolongamento de sobrevida em várias séries de casos. Devido ao prog-
nóstico reservado, o tratamento não é indicado para CP por câncer de mama,
pâncreas, via biliar e fígado23,24.
A instilação de quimioterápico diretamente na cavidade peritoneal após uma
cirurgia citorredutora permite que este atue de forma mais eficaz na superfície
peritoneal doente, que não é bem vascularizada, dificultando a atuação de drogas
sistêmicas, antes mesmo que se formem aderências que não permitiriam a distri-
buição da droga por toda superfície. A barreira hemato-peritoneal não favorece
absorção sistêmica das drogas, portanto, altas concentrações podem ser usadas,
sem os efeitos deletérios de sua circulação no organismo22.
O racional para uso de hipertermia na administração de quimioterapia intra-
peritoneal é o efeito sinérgico entre as drogas citotóxicas usadas e o calor. O calor
causa diretamente lesão celular, atua aumentando o efeito de agentes antimitóticos
(ex: mitomicina, cisplatina, oxaliplatina), assim como aumenta sua penetração no
tecido tumoral, o que pode reduzir os mecanismos celulares de resistência à cispla-
tina e induzir a resposta imune anti-câncer17.
Há muitas variáveis nas formas de realizar a HIPEC: quimioterápico usado,
temperatura-alvo, técnica aberta ou fechada, melhor momento para anastomoses
(antes ou depois da infusão da QT) e tempo de infusão de drogas.
733
O consenso brasileiro da SBCO recomenda: técnica fechada, devido ao me-

nor risco de contaminação; uso de 4 a 6 litros de perfusato; temperatura de
infusão de 44ºC, com temperatura-alvo intracavitária entre 41ºC e 43ºC; velo-
cidade de infusão de 300-500ml/min na fase de “enchimento”, aumentando até
700ml/min na fase HIPEC; e o uso de solução de diálise peritoneal isotônica
de dextrose 1,5% para qualquer protocolo farmacológico adotado. Recomenda,
ainda, por parte da equipe, o uso de dois pares de luvas para diminuir exposi-
ção da pele ao quimioterápico17.
No Brasil não há disponibilidade de mitomicina devido a questões comerciais;
portanto, há necessidade de protocolos sem essa droga. Apesar de vários regimes de
drogas para procedimentos HIPEC estarem disponíveis, o consenso da SBCO su-
gere as seguintes opções para o tratamento do MPMD: 1) 100mg/m2 de cisplatina e
15mg/m2 de doxorrubicina, ou 2) carboplatina 800mg/m2, ambos por 60 minutos
em 4L de perfusato. Para PMP/neoplasias mucinosas do apêndice, os protocolos
sugeridos são: 1) oxaliplatina 360mg/m2 por 30 minutos, ou 2) cisplatina 100mg/
m2 e doxorrubicina 15mg/m2 para 60 min, ambos em 4L de perfusato. Essas doses
devem ser diminuídas em cerca de 30% para pacientes com idade superior a 60-70
anos, pacientes anteriormente expostos a várias linhas de quimioterapia sistêmica,
pacientes que precisaram de GM-CSF para resgatar a neutropenia febril durante
a quimioterapia sistêmica, pacientes que receberam radioterapia para regiões de
medula óssea e aqueles que foram submetidos à citorredução cirúrgica extensa
devido a altas pontuações do PCI. Do mesmo modo, atenção especial é necessária
para a redução da dose da oxaliplatina para 200-250mg/m2 nesses casos devido ao
risco aumentado de complicações hemorrágicas no pós-operatório, comparado
com HIPEC com outras drogas. O limite de dose é de 1000mg/m2 (ou 200mg/m2/l
de perfusato) para carboplatina, dose total de 240mg ou 45mg/l de perfusato para
cisplatina, 15mg/l de perfusato para doxorrubicina e 460mg/m2 para a oxaliplatina17.

Quando não for factível ou indicado CRS e HIPEC para as doenças peritoneais,
em geral será oferecida quimioterapia sistêmica paliativa de acordo com a neopla-
sia primária, se houver condição clínica.
HIPEC sem citorredução pode ser considerada eventualmente para tratamen-
to paliativo de ascite refratária, com bons resultados25.
11. SEGUIMENTO
No Inca, desenvolvemos um checklist para programação cirúrgica dos pacien-
tes que passarão por HIPEC. Disponibilizamos a fim de divulgá-lo como ferra-
menta de padronização dessa modalidade terapêutica ainda pouco difundida.
734
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736
737
CORDOMAS SACROCCÍGEOS
Edmar Lopes
24
Maria Carolina Lopes Perdigão
Sarah Pinheiro
Viviane Amorim
Eduardo Linhares
Daniel Cesar
738
1. INTRODUÇÃO E EPIDEMIOLOGIA
Os cordomas são neoplasias que se originam nos remanescentes ectópicos do
tecido notocordal. É um tumor raro, com incidência anual de um caso por milhão
de pessoas, e representa 1-4% dos tumores primários ósseos. Acometem, na maio-
ria dos casos, adultos entre 40 e 70 anos, embora possam ser vistos em qualquer
idade. Cerca de 5% dos cordomas são diagnosticados em crianças. Por razões que
não são claras, os homens são afetados cerca de duas vezes mais que as mulheres.
Caucasianos e hispânicos apresentam maiores incidências. O tempo médio de so-
brevida global é de aproximadamente seis anos, com uma taxa de sobrevivência de
70% em cinco anos, caindo para 40% em dez anos1.
Essas neoplasias tendem a aparecer como uma massa lobulada com uma tex-
tura gelatinosa. Microscopicamente, essas massas compreendem cordas distintas
de células contidas em uma matriz mixoide. As características celulares patog-
nomônicas são células fisalíferas (“células-bolha”) que contêm vacúolos intraci-
toplasmáticos. Na imuno-histoquímica, esses tumores expressam uma proteína
chamada braquiuria, positividade para citoqueratinas, EMA, vimentina e, em
grau variável, para proteína S1002.
Os cordomas têm um crescimento lento, mas com comportamento local agres-
sivo por causar infiltração de tecidos adjacentes. Apresentam dupla diferenciação:
epitelial e mesenquimal. Localizam-se preferencialmente na coluna vertebral, des-
de a sincondrose esfeno-occipital até o cóccix, sendo mais frequentemente encon-
trado na região sacrococcígea (50%), na base do crânio – clivus (35%) e na coluna
vertebral (15%). São classificados histologicamente em três variantes: convencio-
nal (clássico), condroide e desdiferenciado. O cordoma convencional é o subtipo
histológico mais comum e é caracterizado por ausência de componente mesenqui-
mal ou cartilaginoso. Cordomas condroide apresentam componentes cartilagino-
sos e contabilizam 5% a 15% dos casos. Os subtipos desdiferenciados são os mais
agressivos com características de sarcomas pleomórficos de alto grau1.
O crescimento extracompartimental é frequentemente encontrado no mo-
mento do diagnóstico. A ocorrência de metástase é rara e geralmente para pul-
mões, fígado e ossos e é um evento tardio da doença, sendo, contudo, frequente
a recidiva local.
O tratamento curativo do cordoma é a remoção cirúrgica dos tumores, o que
pode resultar em morbidade perioperatória significativa e sequelas em longo pra-
zo. A radioterapia é constantemente usada no pós-operatório, mas a proximidade
739
do tumor a estruturas importantes frequentemente impede a aplicação de doses de

radiação suficientemente altas. Atualmente, nenhuma droga eficaz está disponível
para o tratamento dos cordomas, mesmo com o aumento do conhecimento da
biologia molecular, o que pode levar a futuras terapias direcionadas3.
Devido ao padrão de crescimento lento, seus sinais e sintomas podem demorar
anos até se pronunciarem. O achado mais frequente nos pacientes com cordoma
é a dor secundária à compressão/destruição de estruturas nervosas e/ou órgãos
adjacentes devido ao crescimento tumoral e a agressividade pela infiltração de te-
cidos circunjacentes2.
Os sintomas principais são:

Cordoma espinhal;
• Dor lombar;
• Coccidínia;
• Dor perineal;
• Disfunção urinária e do esfincter anal;
• Parestesia de membros inferiores secundário ao comprometimento nervoso
nas lesões sacrais.
Cordoma intracranial;
• Cefaleia;
• Dor no pescoço;
• Déficits neurológicos.
A dor no local da lesão é, portanto, o principal sintoma encontrado no paciente.

Os sintomas estão diretamente relacionados ao crescimento local do tumor, e, por
isso, seu diagnóstico muitas vezes é feito em estágios avançados.
3. DIAGNÓSTICO
O diagnóstico do cordoma baseia-se na história clínica, exame físico e radio-
lógicos. Nos exames de imagem aparecem como lesões erosivas com calcificações
nos componentes de partes moles circunjacentes, além de exibirem extensa osteó-
lise. A presença de destruição óssea e a extensão extraóssea ajudam a diferenciar o
cordoma de outras entidades como osteossarcoma e osteocondroma4.
A ressonância magnética é o exame de eleição para avaliação desses tumores.
Apresentam intensidade de sinal baixo a intermediário em T1 com alta intensida-
de em T2. Aparecem muito brilhantes em T2 (hiperintensidade), provavelmente
740
por causa dos conteúdos fluidos dos componentes celulares vacuolados. A capta-
ção de contraste de forma heterogênea é descrita como aparência de favo de mel,
apesar de, em alguns casos, não haver captação. A obtenção de uma amostra para
análise patológica é fundamental para um diagnóstico final e deve ser feito antes
do início do planejamento do tratamento, geralmente por meio de uma biópsia
guiada por imagem. Técnicas de biópsia adequadas devem ser respeitadas, e deve
ser realizado em centros com experiência na execução e deve ser marcado o local
do procedimento da biópsia para posterior ressecção em bloco5.
Figura 1. Cordoma sacrococcígeo. TC sem contraste com reformatação

sagital em janela óssea (A) evidencia lesão expansiva, acometendo as
vértebras sacrais (S3 a S5) e as primeiras peças coccígeas, ocasionando
erosão e destruição óssea; no corte axial na janela de partes moles (B), é
possível observar extensão da lesão ao espaço pré-sacral, além de focos
cálcicos (setas) de permeio. Nas imagens de RM sagital ponderada em T1 (C),
é possível observar a extensão posterior da lesão, com obliteração do canal
vertebral sacral; no plano axial T2 com saturação de gordura (D), é possível
observar que a lesão tem contornos lobulados, sendo levemente heterogênea
e predominantemente hiperintensa; no plano coronal T1 com saturação de
gordura pré-contraste (D), são evidenciados focos hiperintensos (setas)
sugestivos de focos hemáticos ou de alto teor proteico; na subtração pós-
contraste no plano T1, evidencia-se discreto realce heterogêneo.
A C
741
E F
Figura 2. Cordoma sacrococcígeo. TC no plano axial (A e B) evidenciando

lesão expansiva de contornos lobulados, acometendo o sacro, estendendo-
se às partes moles da região glútea direita. A lesão ocasiona destruição
óssea e apresenta focos de calcificação de permeio (setas). Na RM, nas
imagens ponderadas em T2, planos coronal (C e D) e sagital (E), a lesão é
heterogênea, predominantemente hiperintensa.
A B
C D
742
Figura 3. RM nas sequências ponderadas em T2 (A) e T2 com saturação de
gordura evidenciando lesão com epicentro na 4ª e 5ª vértebras sacrais,
heterogênea e predominantemente hiperintensa. A lesão se estende
anteriormente ao espaço pré-sacral, rechaçando o reto e posteriormente
o canal vertebral, obliterando-o. Na imagem pesada em T1 com saturação
de gordura (C), a lesão apresenta foco hiperintenso (seta) que pode
corresponder a um conteúdo hemático ou de alto teor proteico. Na imagem
em T1 pós-contraste, a lesão apresenta discreto realce.
A B
D
C
743
A localização também tem implicações significativas no diagnóstico e trata-

mento de lesões suspeitas de cordoma. Enquanto é frequentemente fácil de obter
uma biópsia percutânea de lesões da coluna vertebral, o processo pode ser desa-
fiador ao abordar massas cranianas, dada sua proximidade com os nervos e estru-
turas vitais. A falta de diagnóstico histopatológico antes de prosseguir com uma
cirurgia ou radiocirurgia pode ser problemática, pois o diagnóstico diferencial de
massas cranianas inclui condrossarcoma e Ecchordosis physaliphora. Ambos têm
algoritmos de tratamento diferentes6.
4. TRATAMENTO
O tratamento do cordoma depende do tamanho e da localização, bem como
do fato de ter invadido nervos ou outro tecido. As opções podem incluir cirurgia,
radioterapia (RXT) – incluindo terapia de prótons –, radiocirurgia estereotáxica,
quimioterapia e terapias direcionadas. A base de sua terapia continua sendo a
ressecção cirúrgica, com o objetivo de ressecção total da doença. A excisão do
tumor em bloco demanda atenção especial sempre que possível, com objetivo
de reduzir as taxas de recorrência local. Ressecções radicais com margens livres
estão associadas a melhor sobrevida livre de recidiva e melhor sobrevida global.
Se o tumor não puder ser removido completamente, devido à localização ou à
proximidade de estruturas nobres, a adição de radioterapia adjuvante diminui a
chance de recidiva tumoral. O acompanhamento restrito é necessário devido à
alta taxa de recidiva desses tumores7.
4.1. Cirurgia
A excisão ampla com margem adequada é o tratamento padrão dessa patologia
e consiste na ressecção radical. A cirurgia nada mais é que a ressecção em bloco
do sacro (total ou parcial). Os cordomas abaixo da articulação sacroilíaca (S3)
são abordados pelo acesso posterior (sacra/transperineal) e acima da articulação
pelo acesso anteroposterior (abdômino-sacral). Pode ser necessária a realização
de sacrectomia acima de S3, incluindo parte da articulação sacroilíaca, o que re-
quer envolvimento multidisciplinar (neurocirurgia, cirurgia oncológica e cirurgia
plástica). A cirurgia radical com ressecção completa da lesão com margens livres
é um objetivo a ser sempre seguido, pois é a única forma de tratamento que pode
oferecer a cura8.
744
Os resultados de uma série retrospectiva com 138 pacientes consecutivos em
duas instituições italianas ao longo de um período de 28 anos mostraram que os
cordomas ocorreram no sacro (78%), na coluna lombar (15%) ou na coluna cer-
vical/dorsal (7%), nenhum na base do crânio. A ressecção cirúrgica foi a terapia
inicial em 130 casos (94%). Após seguimento médio de 12 anos, a sobrevida livre
de recidiva local em dez anos, a sobrevida livre de recidiva à distância e as taxas de
sobrevida global foram de 33%, 72% e 54%, respectivamente. Embora a cirurgia te-
nha sido complementada com RXT em 31% dos casos, as doses foram geralmente
mais baixas do que as usadas nas séries contemporâneas2.
Figura 4A. Cirurgia do paciente da figura 3. Dissecção e liberação da peça

sacrococcígea. Os músculos iliococcígeo, pubococcígeo e isquiococcígeo,
assim como os ligamentos sacrotuberal, sacroespinhal e anococcígeo
foram seccionados.
745
Figura 4B. Peça cirúrgica totalmente mobilizada e pronta para

ostetomia em S3/S4
Figura 5. Peça cirúrgica do paciente da figura 2. A cirurgia envolveu

ressecção do tumor com toda peça sacrococcígea em bloco com L5
e parte da asa ilíaca direita. A reconstrução foi feita com prótese
ortopédica, reestruturando a cintura pélvica.
746
4.2. Radioterapia
A radioterapia pode ser utilizada no contexto pré-operatório, intraoperatório,
pós-operatório ou paliativo. Cordomas são considerados tumores radiorresisten-
tes que requerem altas doses cumulativas de radiação (> 60 Gy) a fim de reduzir
as taxas de recorrências. No entanto, tais doses são um desafio a ser entregue por
técnicas convencionais pelo risco de exceder a tolerância de estruturas críticas
vasculares e neurológicas adjacentes ao tumor e causar sequelas irreversíveis. O
uso de RXT tem aumentado ao longo do tempo, particularmente com o avanço
das técnicas de radiocirurgia e uma maior disponibilidade do uso de terapia de
particulas. No Brasil, não temos disponíveis aparelhos que façam tratamento com
radioterapia com feixes de partículas carregadas de prótons/íon carbono9.
A radiocirurgia ou RXT estereotáxica fracionada é uma técnica na qual é possí-
vel entregar doses altas ablativas de radiação com uma precisão enorme, limitando,
assim, a toxicidades nas estruturas vizinhas ao alvo de tratamento. Essa técnica
requer alta tecnologia para ser realizada. Trabalhos têm mostrado benefício de
resultado oncológico com essa técnica10.
4.3. Terapias sistêmicas

Devido a sua natureza indolente, cordomas são resistentes ao tratamento com qui-
mioterapia convencional. No entanto, alguns cordomas de alto grau podem ter resposta
a terapias citotóxicas. Mas, de forma geral, a quimioterapia não é eficaz para o tratamen-
to do cordoma, portanto, não é utilizada rotineiramente como terapia adjuvante.
A terapia sistêmica para o tratamento de recidiva após cirurgia radical tem como
foco drogas direcionadas molecularmente. Um número limitado de estudos pros-
pectivos de fase II e várias séries observacionais mostraram atividade antitumoral
significativa com o imatinibe como agente único ou em combinação com outros medi-
camentos. Em alguns casos, as respostas do tumor foram manifestadas por necrose ou
diminuição da captação na tomografia por emissão de pósitrons (PET). Pacientes que
progrediram após uma resposta inicial ao imatinibe foram relatados como responden-
do a combinações de imatinibe mais cisplatina ou sirolimus. Outros agentes direciona-
dos que podem ter atividade incluem inibidores do receptor do fator de crescimento
endotelial vascular (VEGF): sunitinibe, apatinibe quando disponível e erlotinibe11.
4.4. Tratamento de recidivas

Os cordomas possuem alta taxa de recorrência local e de metástases à distância
(pulmões, ossos e fígado). Nos casos de recidiva, os pacientes podem ser subme-
tidos a tratamentos com cirurgia (ressecção da recidiva local e/ou das lesões me-
tastáticas) e/ou RT e/ou terapia sistêmica. As diretrizes incluem imatinibe com ou
sem cisplatina ou sirolimus e erlotinibe com ou sem cetuximabe como opções de
terapia sistêmica para pacientes com tumores recorrentes12.
747
5. SEGUIMENTO
O seguimento se dá por meio do exame físico, exames de imagem (radiografia,
ressonância magnética com ou sem TC) do sítio cirúrgico conforme indicação
clínica, imagem radiológica do tórax a cada seis meses por cinco anos, passando a
ser anualmente, com imagem abdominal13.
Algoritmo 1. Tratamento dos cordomas sacrococcígeo.
Cordoma Sacrococcígeo
Estadiamento + Biópsia
Convencional ou Condróide Pouco Diferenciado ou Dediferenciado
Irressecável Ressecável Tratar como Sarcoma de Partes Moles
RXT Cirurgia Radical ± RXT*
Seguimento: TC ±RM e TC Tórax até 5o ano
Recidiva Local Metástase à distancia
Cirurgia ± RXT ± QT QT ± Ressecção Metástase ± RXT

ou
Tratamento Paliativo Exclusivo
748
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