Paxlovid Profissional de Saude 12

PaxlovidTM
nirmatrelvir, ritonavir
Essa bula foi aprovada para uso emergencial pela ANVISA em 14/12/2022.
I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Nome comercial: PaxlovidTM
Nome genérico: nirmatrelvir, ritonavir
APRESENTAÇÃO
PaxlovidTM comprimidos revestidos em embalagens contendo 5 blisters diários. Cada blister diário contém 4
comprimidos revestidos de nirmatrelvir e 2 comprimidos revestidos de ritonavir, totalizando 30 comprimidos
revestidos por cartucho.
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
nirmatrelvir: Cada comprimido revestido contém 150 mg de nirmatrelvir.

Excipientes: celulose microcristalina, lactose monoidratada, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal,
estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521) e óxido de ferro
vermelho (E172).
Excipientes com efeito conhecido: Cada comprimido revestido de nirmatrelvir 150 mg contém 176 mg de lactose.
ritonavir: Cada comprimido revestido contém 100 mg de ritonavir.

Excipientes: copovidona, laurato de sorbitana, sílica coloidal anidra (E551), hidrogenofosfato de cálcio anidro,
estearilfumarato de sódio, hipromelose (E464), dióxido de titânio (E171), macrogol (E1521), hidroxipropilcelulose
(E463), talco (E553b), sílica coloidal anidra (E551) e polissorbato 80 (E433).
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II - INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE
1. INDICAÇÕES
PaxlovidTM é indicado para o tratamento da COVID-19 em adultos que não requerem oxigênio suplementar e que
apresentam risco aumentado de progressão para COVID-19 grave (vide item 3. Características Farmacológicas).
Limitações de Uso:
- PaxlovidTM não está autorizado para início de tratamento em pacientes que requerem hospitalização devido a
COVID-19 grave ou crítico.
- PaxlovidTM não está autorizado para profilaxia pré-exposição ou pós-exposição para prevenção de COVID-19.
- PaxlovidTM não está autorizado para uso por mais de 5 dias.
2. RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica e segurança
A eficácia de PaxlovidTM é baseada na análise interina do EPIC-HR, um estudo de Fase 2/3, randomizado, duplo-
cego, controlado por placebo, em participantes adultos sintomáticos, não hospitalizados, com um diagnóstico
laboratorial confirmado de infecção por SARS-CoV-2. Os participantes com início dos sintomas de COVID-19 ≤
5 dias foram incluídos no estudo. Os participantes foram randomizados (1:1) para receber PaxlovidTM (nirmatrelvir
300 mg/ritonavir 100 mg) ou placebo por via oral, a cada 12 horas, por 5 dias. O estudo excluiu indivíduos com
história de infecção anterior por COVID-19, ou vacinação. O desfecho primário de eficácia foi a proporção de
participantes com hospitalização ou morte relacionada à COVID-19 por qualquer causa até o Dia 28 no conjunto
de análise de intenção de tratar modificada (mITT) (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 3
dias que tiveram em pelo menos uma visita após início do estudo). Os desfechos secundários de eficácia incluíram
avaliações de hospitalização ou morte por COVID-19, por qualquer causa, até o Dia 28, no conjunto de análise
mITT1 (todos os participantes tratados com início dos sintomas ≤ 5 dias que tiveram pelo menos uma visita após
início do estudo).
Um total de 1.361 participantes foram randomizados para receber PaxlovidTM ou placebo. No início do estudo, a
idade média era de 45 anos; 52% eram do sexo masculino; 63% eram brancos, 5% eram negros, 48% eram
hispânicos ou latinos, e 20% eram asiáticos; 63% dos participantes tiveram início dos sintomas ≤ 3 dias antes do
início do tratamento do estudo; 44% dos participantes tinham sorologia negativa no início do estudo. Os fatores
de risco mais frequentemente relatados foram IMC ≥ 25 kg/m2 (1.080 [79,4%] participantes), uso de tabaco (501
[36,8%] participantes), hipertensão (441 [32,4%] participantes), idade ≥ 60 anos (255 [18,7%] participantes), e
diabetes mellitus (175 [12,9%] participantes). Outros fatores de risco foram distúrbio cardiovascular (50 [3,7%]
participantes), doença renal crônica (8 [0.6%] participantes), doença pulmonar crônica (67 [4,9%] participantes),
imunossupressão (12 [0,9%] participantes), câncer (4 [0,3%] participantes), distúrbios do neurodesenvolvimento
(2 [0,1%] participantes), infecção por HIV (1 [< 0,1%] participante) e dependência de dispositivo (5 [0,4%]
participantes). A carga viral média da linha de base (DP) foi 4,71 log10 cópias/mL (2,78); 27% dos participantes
tinham uma carga viral da linha de base de > 10^7 (unidades); 8,2% dos participantes receberam ou era esperado
receberem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19 no momento da randomização, e foram
excluídos das análises mITT e mITT1.
As características demográficas e da doença de base foram equilibradas entre os grupos PaxlovidTM e placebo.
No momento da análise interina, 389 participantes no grupo PaxlovidTM e 385 participantes no grupo placebo
foram incluídos no conjunto de análises mITT. PaxlovidTM reduziu significativamente (p<0,0001) a proporção de
participantes com hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19, até o Dia 28, em 89,1%, comparado com
placebo, em adultos participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, que estavam em risco aumentado de progressão
para doença grave. Nenhum óbito foi relatado no grupo PaxlovidTM, em comparação com 7 óbitos no grupo
placebo. As proporções de participantes que interromperam o tratamento devido a um evento adverso foram 2,4%
no grupo PaxlovidTM e 4,3% no grupo placebo.
Tendências semelhantes foram observadas para a análise de eficácia primária em subgrupos de participantes. A
Tabela 1 apresenta os resultados do desfecho primário na população de análise mITT e nos subgrupos por carga
viral na linha de base, estado sorológico ou idade.
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Tabela 1: Progressão de COVID-19 (hospitalização ou morte) até o dia 28 em adultos sintomáticos com
risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT
PaxlovidTM
Placebo
300 mg/100 mg
Número de pacientes (%) N=389 N=385
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%) 3 (0,8%) 27 (7,0%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], % 0,78 (0,25; 2,39) 7,09 (4,92; 10,17)
Redução em relação ao placebo [95% IC] -6,32 (-9,04; -3,59)
valor p p<0,0001
Carga viral < 10^7 cópias/mL n=242 n=244
valor p p=0,0063
Carga viral ≥ 10^7 cópias/mL n=122 n=117
valor p p=0,0007
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%) 0 1 (0,8%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], % 0 0,840 (0,12; 5,82)
Redução em relação ao placebo [95% IC] -0,84 (-2,48; 0,80)
valor p p=0,3153
valor p p<0,0001
Sorologia negativa n=168 n=175
a
Pacientes com hospitalização ou óbito (%) 3 (1,8%) 24 (13,7%)
valor p p<0,0001
Sorologia positiva n=217 n=204
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%) 0 3 (1,5%)
Proporção estimada em 28 dias [95% IC], % 0 1,48 (0,48; 4,51)
Redução em relação ao placebo [95% IC] 0,00 (0,00; 0,00)
valor p p=0,0810
Idade < 65 anos n=345 n=334
Pacientes com hospitalização ou óbitoa (%) 2 (0,6) 18 (5,4)
valor p p=0,0002
Idade ≥ 65 anos n=44 n=51
valor p p=0,0079
Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes
designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo,
com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que
recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início
dos sintomas de COVID-19; n = número de participantes em cada subconjunto.
a
Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.
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Quando iniciado dentro de 5 dias do início dos sintomas, o tratamento com PaxlovidTM também reduziu
significativamente a incidência de hospitalização ou óbito em 85,2% até o Dia 28 (Tabela 2). Nenhum óbito foi
relatado no grupo PaxlovidTM, em comparação com 10 óbitos no grupo placebo. Os resultados da análise de
subgrupo para mITT1 foram consistentes com aqueles para mITT.
Tabela 2: Progressão da COVID-19 (hospitalização ou óbito) até o Dia 28 em adultos sintomáticos, com
risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise mITT1
PaxlovidTM
Placebo
300 mg/100 mg
Número de pacientes N=607 N=612
a
Pacientes com hospitalização ou óbito (%) 6 (1,0%) 41 (6,7%)
valor p p<0,0001
Abreviaturas: IC = intervalo de confiança; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que
inclui todos os participantes designados aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1
dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-linha de base, até o Dia 28, que na linha de base não
receberam nem era esperado que recebessem tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e
foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas de COVID-19.
a
Hospitalização ou óbito relacionada à COVID-19 por qualquer causa.
Foi realizada uma avaliação interina do efeito de PaxlovidTM na carga viral (cópias/mL) em relação ao placebo.
Um total de 572 participantes com uma carga viral de linha de base detectável foram incluídos na avaliação interina
e a mudança da linha de base ao Dia 5 (final do tratamento) foi avaliada. No Dia 5, após contabilizar o nível de
carga viral na linha de base, região geográfica, status sorológico e início dos sintomas, a mudança média ajustada
na carga viral (log10 cópias/mL) da linha de base mostrou uma redução adicional de 0,93 log10 (cópias/mL) no
grupo PaxlovidTM em relação ao placebo. A redução adicional da carga viral no tratamento com PaxlovidTM em
relação ao placebo foi mais aparente entre os participantes que eram soronegativos ou tinham elevada carga viral
no início do estudo. Da mesma forma, entre os participantes com início dos sintomas ≤ 3 dias, uma redução de
1,03 log10 (cópias/mL) foi mostrada no grupo PaxlovidTM, em relação ao placebo, no Dia 5.
Tabela 3: Análise da alteração da linha de base ao Dia 5 no log10 (carga viral, cópias/mL) em adultos com
COVID-19 sintomático, com risco aumentado de progressão para doença grave; Conjunto de análise
mITT1
PaxlovidTM
Placebo
300 mg/100 mg
Número de pacientes N=269 N=303
Linha de base, média (DP) 5,41 (2,24) 5,11 (2,23)
Dia 5, média (DP) 2,50 (1,82) 3,22 (2,20)
Alteração ajustada da linha de base, média (EP) -2,69 (0,10) -1,75 (0,09)
Redução em relação ao placebo, média (EP) -0,93 (0,13)
Sorologia negativa n=128 n=135
Dia 5, média (DP) 3,51 (1,54) 4,60 (1,91)
Sorologia positiva n=137 n=160
Dia 5, média (DP) 1,54 (1,54) 2,15 (1,80)
Dia 5, média (DP) 1,82 (1,56) 2,51 (1,94)
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Dia 5, média (DP) 3,98 (1,43) 5,30 (1,50)
Tempo desde o início dos sintomas até a n=179 n=201
randomização ≤ 3 dias (mITT)
Dia 5, média (DP) 2,61 (1,90) 3,45 (2,33)
Abreviaturas: mITT = intenção de tratar modificada. Todos os participantes designados aleatoriamente para a
intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo menos 1 visita pós-
linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem tratamento
terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 3 dias após o início dos sintomas de COVID-
19; mITT1 = um conjunto de análise de intenção de tratar modificado que inclui todos os participantes designados
aleatoriamente para a intervenção do estudo, que tomaram pelo menos 1 dose da intervenção do estudo, com pelo
menos 1 visita pós-linha de base até o Dia 28, que na linha de base não receberam nem era esperado que recebessem
tratamento terapêutico com anticorpo monoclonal COVID-19, e foram tratados ≤ 5 dias após o início dos sintomas
de COVID-19; DP = desvio padrão; EP = erro padrão.
Este medicamento foi autorizado sob o denominado regime de “uso emergencial”. Isso significa que se aguardam
mais evidências sobre esse medicamento. A Agência Regulatória irá rever novas informações sobre esse
medicamento, pelo menos uma vez por ano, e essa bula será atualizada conforme necessário.
População pediátrica
PaxlovidTM não foi estudado na população pediátrica.
3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades Farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: antivirais para uso sistêmico, antivirais de ação direta código ATC: ainda não atribuído.
Mecanismo de ação
O nirmatrelvir é um inibidor peptidomimético da protease do tipo coronavírus 3C (3CL), incluindo a protease
SARS-CoV-2 3CL. A inibição da protease 3CL torna a proteína incapaz de processar precursores de poliproteínas,
o que leva à prevenção da replicação viral. O nirmatrelvir mostrou ser um potente inibidor da protease SARS-
CoV-2 3CL (Ki = 0,00311 μM ou IC50 = 0,0192 µM) em um ensaio enzimático bioquímico.
O ritonavir não é ativo contra a protease SARS-CoV-2 3CL. O ritonavir inibe o metabolismo de nirmatrelvir
mediado pelo CYP3A, proporcionando assim concentrações plasmáticas aumentadas de nirmatrelvir.
Atividade antiviral
Atividade antiviral in vitro

O nirmatrelvir exibiu atividade antiviral contra infecção por SARS-CoV-2 de células dNHBE, uma linha primária
de células epiteliais alveolares de pulmão humano (valor EC90 de 0,181 nM) após o Dia 3 pós-infecção.
Atividade antiviral in vivo

O nirmatrelvir mostrou atividade antiviral em modelos de camundongos com infecção por SARS-CoV-2 adaptada
a camundongos em BALB/c, e 129 cepas de camundongos. A administração oral de nirmatrelvir a 300 mg/kg ou
1.000 mg/kg, duas vezes ao dia, iniciada 4 horas após a inoculação, ou 1.000 mg/kg duas vezes ao dia iniciada 12
horas após a inoculação com SARS-CoV-2 MA10, resultou na redução dos títulos virais pulmonares e em
indicadores de doença melhorados (perda de peso e patologia pulmonar), em comparação com animais tratados
com placebo.
Resistência antiviral
Como o nirmatrelvir é coadministrado com ritonavir em baixa dosagem, pode haver o risco do HIV-1 desenvolver
resistência aos inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção por HIV-1 não controlada ou não
diagnosticada.
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Efeitos farmacodinâmicos
Eletrofisiologia cardíaca
Nenhum efeito clinicamente relevante de nirmatrelvir no intervalo QT corrigido pela frequência cardíaca (QTcF)
foi observado em um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, cruzado, em 10 adultos saudáveis.
O modelo previu o limite superior do intervalo de confiança (IC) de 90% para a linha de base, e a estimativa de
QTcF ajustada para ritonavir foi de 1,96 ms, em uma concentração aproximadamente 4 vezes maior do que a
concentração média de pico em estado estacionário, após uma dose terapêutica de nirmatrelvir/ritonavir de
300mg/100mg.
Efeito sobre os lipídios

As alterações nos lipídios no grupo tratado com nirmatrelvir/ritonavir não foram estatisticamente diferentes do
grupo tratado com placebo/ritonavir em uma análise exploratória de lipídios em múltiplas coortes de doses
crescentes nas quais participantes saudáveis foram randomizados para receber doses crescentes (75, 250 e 500 mg)
de nirmatrelvir (n=4 por coorte) ou placebo (n=2 por coorte), potencializado com ritonavir 100 mg, duas vezes ao
dia por 10 dias.
Em participantes que receberam placebo/ritonavir duas vezes ao dia, um aumento modesto no colesterol (≤ 27,2
mg/dL), colesterol LDL (≤ 23,2 mg/dL), triglicerídeos (≤ 64,3 mg/dL) e diminuição no colesterol HDL (≤ 4 mg/dL)
foi observada. O significado clínico de tais alterações com o tratamento de curto prazo é desconhecido.
Propriedades Farmacocinéticas
A farmacocinética de nirmatrelvir/ritonavir foi estudada em participantes saudáveis e em participantes com
COVID-19 leve a moderado.
O ritonavir é administrado com nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em

concentrações sistêmicas mais altas e meia-vida mais longa de nirmatrelvir. Em participantes saudáveis no estado
de jejum, a meia-vida (t1/2) média de uma dose única de 150 mg de nirmatrelvir, administrada isoladamente, foi de
aproximadamente 2 horas, em comparação com 7 horas após a administração de uma dose única de 250 mg/100
mg de nirmatrelvir/ritonavir, apoiando assim um regime de administração duas vezes ao dia.
Após a administração de uma dose única de nirmatrelvir/ritonavir 250 mg/100 mg a participantes saudáveis no
estado de jejum, a média geométrica (CV%) da concentração máxima (Cmáx), e a área sob a curva de concentração
plasmática-tempo de 0 até o momento da última medição (AUClast) foi de 2,88 ug/mL (25%) e 27,6 ug*hr/mL
(13%), respectivamente. Após a repetição da dose de nirmatrelvir/ritonavir 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg e 500
mg/100 mg, administrada duas vezes ao dia, o aumento da exposição sistêmica no estado estacionário parece ser
menos do que proporcional à dose. Doses múltiplas ao longo de 10 dias atingiram o estado estacionário no Dia 2,
com acúmulo de aproximadamente 2 vezes. As exposições sistêmicas no Dia 5 foram semelhantes ao Dia 10 em
todas as doses. Exposições de dose repetida simuladas de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg, administradas
duas vezes ao dia em participantes adultos do EPIC-HR, sugeriram que a AUCtau média foi de 28,80 µg*hr/mL, a
Cmáx média foi de 3,28 µg*hr/mL e a Cmín média foi de 1,45 µg/mL.
Absorção
Seguindo a administração oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica
(CV%) da Cmáx de nirmatrelvir, e a área sob a curva da concentração plasmática-tempo de 0 a infinito (AUCinf),
no estado estacionário, foi 2,21 µg/mL (33) e 23,01 µg*hr/mL (23), respectivamente. O tempo médio (intervalo)
para Cmáx (Tmáx) foi 3,00 horas (1,02-6,00). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação terminal foi de
6,1 (1,8) horas.
Seguindo a administração oral de nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg após uma dose única, a média geométrica
(CV%) de Cmáx e AUCinf de ritonavir foi 0,36 µg/mL (46) e 3,60 µg*hr/mL (47), respectivamente. O tempo médio
(intervalo) para Cmáx (Tmáx) foi 3,98 horas (1,48-4,20). A média aritmética (+DP) de meia-vida de eliminação
terminal foi de 6,1 (2,2) horas.
Efeito da comida na absorção oral

A dosagem com uma refeição rica em gordura aumentou a exposição de nirmatrelvir (aumento de
aproximadamente 61% na Cmáx média, e aumento de 20% na AUClast média), em relação a condições de jejum,
após a administração de 300 mg de nirmatrelvir (2 x 150 mg)/100 mg de ritonavir comprimidos.
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Distribuição
A ligação de nirmatrelvir às proteínas no plasma humano é de aproximadamente 69%.
A ligação do ritonavir às proteínas plasmáticas humanas é de aproximadamente 98-99%.
Biotransformação
Estudos in vitro que avaliaram o nirmatrelvir sem ritonavir concomitante sugerem que nirmatrelvir é metabolizado
principalmente pelo CYP3A4. O nirmatrelvir não inibe reversivelmente CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8
ou CYP1A2 in vitro, em concentrações clinicamente relevantes. Os resultados do estudo in vitro mostraram que
nirmatrelvir pode ser um indutor do CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 e CYP2C9. A relevância clínica é desconhecida.
Com base em dados in vitro, o nirmatrelvir tem um baixo potencial para inibir BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3,
OATP1B3 e OCT2. Existe um potencial para o nirmatrelvir inibir MDR1, MATE1, OCT1 e OATP1B1 em
concentrações clinicamente relevantes. A administração de nirmatrelvir com ritonavir inibe o metabolismo de
nirmatrelvir. No plasma, a única entidade relacionada ao medicamento observada foi o nirmatrelvir inalterado.
Metabólitos oxidativos menores foram observados nas fezes e na urina.
Estudos in vitro utilizando microssomos hepáticos humanos demonstraram que o citocromo P450 3A (CYP3A) é
a principal isoforma envolvida no metabolismo do ritonavir, embora a CYP2D6 também contribua para a formação
do metabólito de oxidação M–2.
Doses baixas de ritonavir demonstraram profundos efeitos na farmacocinética de outros inibidores da protease (e
outros produtos metabolizados pelo CYP3A4), e outros inibidores da protease podem influenciar na
farmacocinética de ritonavir.
O ritonavir tem alta afinidade para várias isoformas do citocromo P450 (CYP), e pode inibir a oxidação com a
seguinte ordem de classificação: CYP3A4 > CYP2D6. O ritonavir também tem alta afinidade pela glicoproteína
P (P-gp) e pode inibir esse transportador. O ritonavir pode induzir a glicuronidação e oxidação pelo CYP1A2,
CYP2C8, CYP2C9 e CYP2C19, aumentando assim a biotransformação de alguns medicamentos metabolizados
por estas vias, e pode resultar na diminuição da exposição sistémica a esses medicamentos, o que poderia diminuir
ou encurtar o seu efeito terapêutico.
Eliminação
A principal via de eliminação de nirmatrelvir, quando administrado com ritonavir, foi a excreção renal do fármaco
intacto. Aproximadamente 49,6% e 35,3% da dose administrada de nirmatrelvir 300 mg foram recuperados na
urina e fezes, respectivamente. O nirmatrelvir foi a molécula predominante relacionada ao medicamento, com
pequenas quantidades de metabólitos decorrentes de reações de hidrólise na excreção. No plasma, a única molécula
relacionada ao medicamento quantificável foi o nirmatrelvir inalterado.
Estudos em humanos com ritonavir radiomarcado demonstraram que a eliminação de ritonavir foi, principalmente,
através do sistema hepatobiliar; aproximadamente 86% do marcador radioativo foi recuperado das fezes, parte do
qual se prevê que seja ritonavir não absorvido.
Populações específicas
Idade e sexo
Em uma análise farmacocinética populacional, a idade e o sexo não afetaram a farmacocinética do nirmatrelvir.
Grupos raciais ou étnicos

A exposição sistêmica em participantes japoneses foi numericamente menor, mas não significativamente diferente
clinicamente do que em participantes ocidentais. Em uma análise farmacocinética populacional, a raça não afetou
a farmacocinética do nirmatrelvir.
Pacientes com insuficiência renal

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência renal, a Cmáx e AUC de nirmatrelvir em pacientes com
insuficiência renal leve foi 30% e 24% maior; em pacientes com insuficiência renal moderada foi 38% e 87%
maior; e em pacientes com insuficiência renal grave foi 48% e 204% maior, respectivamente.
Pacientes com insuficiência hepática

Em comparação com controles saudáveis sem insuficiência hepática, a farmacocinética de nirmatrelvir em
indivíduos com insuficiência hepática moderada não foi significativamente diferente.
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Estudos de interação conduzidos com nirmatrelvir/ritonavir
O CYP3A4 foi o principal contribuidor para o metabolismo oxidativo de nirmatrelvir, quando nirmatrelvir foi
testado sozinho em microssomos hepáticos humanos. O ritonavir é um inibidor do CYP3A, e aumenta as
concentrações plasmáticas do nirmatrelvir e de outros fármacos que são metabolizados, principalmente, pelo
CYP3A. Apesar de ser coadministrado com ritonavir, como potencializador farmacocinético, existe potencial para
inibidores e indutores fortes alterarem a farmacocinética de nirmatrelvir.
Os efeitos da coadministração de PaxlovidTM com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do

CYP3A) na AUC e Cmáx do nirmatrelvir estão resumidos na Tabela 4 (efeito de outros medicamentos no
nirmatrelvir).
Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do nirmatrelvir

Razão percentual dos
parâmetros farmacocinéticos
Dose (cronograma)
Medicamento do nirmatrelvira (IC 90%);
N
coadministrado nenhum efeito = 100
nirmatrelvir/
Coadministração Cmáx AUCb
ritonavir
carbamazepinac 300 mg 300 mg/100 mg 10 56,82 44,50
duas vezes ao dia uma vez ao dia (47,04; 68,62) (33,77; 58,65)
(16 doses) (2 doses)
itraconazol 200 mg 300 mg/100 mg 11 118,57 138,82
uma vez ao dia duas vezes ao dia (112,50; 124,97) (129,25;
(8 doses) (5 doses) 149,11)
Abreviaturas: AUC = área sob a curva de concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança;
Cmáx = concentrações plasmáticas máximas observadas.
a
Razão percentual de teste (ou seja, carbamazepina ou itraconazol em combinação com
nirmatrelvir/ritonavir) / referência (ou seja, nirmatrelvir/ritonavir sozinho).
b
Para carbamazepina, AUC=AUCinf, para itraconazol, AUC=AUCtau.
c
carbamazepina titulada até 300 mg duas vezes ao dia no Dia 8 ao Dia 15 (por exemplo, 100 mg duas vezes
ao dia no Dia 1 ao Dia 3 e 200 mg duas vezes ao dia no Dia 4 ao Dia 7).
Os efeitos da coadministração de PaxlovidTM com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato

P-gp) na AUC e Cmáx de midazolam e dabigatrana, respectivamente, estão resumidos na Tabela 5.
Tabela 5: Efeito de nirmatrelvir/ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Razão percentuala de
teste/referência das médias
Dose (cronograma)
Medicamento geométricas (IC 90%);
N
coadministrado sem efeito = 100
nirmatrelvir/
Coadministração Cmáx AUCb
ritonavir
midazolamc 2 mg 300 mg/100 mg 10 368,33 1430,02
(1 dose) duas vezes ao dia (318,91; 425,41) (1204,54;
(9 doses)b 1697,71)
c
dabigatrana 75 mg 300 mg/100 mg 24 233,06 194,47
(1 dose) duas vezes ao dia (172,14; 315,54) (155,29;
(4 doses)b 243,55)
Abreviaturas: AUC = área sob a curva concentração plasmática-tempo; IC = intervalo de confiança;
Cmáx = concentrações plasmáticas máximas; P-gp = glicoproteína P.
a
Razão percentual de teste (ou seja, midazolam ou dabigatrana em combinação com nirmatrelvir/ritonavir) /
referência (ou seja, midazolam ou dabigatrana sozinho).
b
AUC=AUCinf para midazolam e dabigatrana.
c
Para midazolam, Teste = nirmatrelvir/ritonavir mais midazolam, Referência=midazolam. O midazolam é um
substrato índice para CYP3A4. Para dabigatrana, Teste=nirmatrelvir/ritonavir mais dabigatrana,
Referência=dabigatrana. A dabigatrana é um substrato índice para P-gp.
Dados de segurança pré-clínicos
05/Dez/2022 8
Toxicologia
Os estudos de toxicidade de dose repetida, com duração de até 1 mês de nirmatrelvir em ratos e macacos, não
resultaram em resultados adversos.
Os estudos de toxicidade de dose repetida de ritonavir em animais identificaram os principais órgãos-alvo como o
fígado, retina, glândula tireoide e rins. As alterações hepáticas envolveram elementos hepatocelulares, biliares e
fagocíticos, e foram acompanhadas por aumentos das enzimas hepáticas. A hiperplasia do epitélio pigmentar da
retina, e a degeneração da retina, foram observadas em todos os estudos com roedores realizados com ritonavir,
mas não foram observadas em cães. Evidências ultra estruturais sugerem que essas alterações retinianas podem
ser secundárias à fosfolipidose. No entanto, os ensaios clínicos não revelaram evidência de alterações oculares
induzidas por medicamentos em humanos. Todas as alterações da tireoide foram reversíveis após a descontinuação
do ritonavir. A investigação clínica em humanos não revelou alteração clinicamente significativa nos testes de
função da tireoide.
Alterações renais, incluindo degeneração tubular, inflamação crônica e proteinúria, foram observadas em ratos e
podem ser atribuídas à doença espontânea específica da espécie. Além disso, nenhuma anormalidade renal
clinicamente significativa foi observada nos ensaios clínicos.
Carcinogênese
PaxlovidTM não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.
O nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.
Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial

tumorigênico específico para estas espécies, mas não são considerados relevantes para o ser humano.
Mutagênese
PaxlovidTM não foi avaliado quanto ao potencial de causar mutagenicidade.
O nirmatrelvir não foi genotóxico em uma bateria de testes, incluindo mutagenicidade bacteriana, aberração
cromossômica usando células TK6 linfoblastoides humanas, e testes de micronúcleo de rato in vivo.
O ritonavir foi considerado negativo para atividade mutagênica ou clastogênica em uma bateria de ensaios in vitro
e in vivo, incluindo o ensaio de mutação reversa bacteriana de Ames usando S. typhimurium e E. coli, o ensaio de
linfoma em camundongo, o teste de micronúcleo em camundongo e ensaios de aberração cromossômica em
linfócitos humanos.
Toxicidade reprodutiva
nirmatrelvir
Em um estudo de fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial, não houve efeitos do nirmatrelvir na
fertilidade e no desempenho reprodutivo em doses de até 1.000 mg/kg/dia, representando 5x exposições clínicas
na dose autorizada de PaxlovidTM.
Estudos de toxicidade de desenvolvimento embriofetal (EDF) foram conduzidos em ratas e coelhas grávidas, que
receberam doses orais de nirmatrelvir de até 1.000 mg/kg/dia durante a organogênese [nos Dias de Gestação (DG)
6 a 17 em ratos e DG 7 a 19 em coelhos]. Não foram observados efeitos de desenvolvimento biologicamente
significativos no estudo EDF em ratos. Na dose mais alta de 1.000 mg/kg/dia, a exposição sistêmica ao nirmatrelvir
(AUC24) em ratos foi aproximadamente 10x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de
PaxlovidTM. No estudo de EDF de coelho, foram observados menores pesos corporais fetais (redução de 9%) a
1.000 mg/kg/dia na ausência de achados significativos de toxicidade materna. Em 1.000 mg/kg/dia, a exposição
sistêmica (AUC24) em coelhos foi aproximadamente 13x maior do que as exposições clínicas na dose humana
autorizada de PaxlovidTM. Nenhuma outra toxicidade significativa do desenvolvimento (malformações e letalidade
embriofetal) foram observadas até a dose mais alta testada, 1.000 mg/kg/dia. Não foram observados efeitos no
desenvolvimento em coelhos em 300 mg/kg/dia, resultando em exposição sistêmica (AUC24) aproximadamente
4x maior do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de PaxlovidTM.
05/Dez/2022 9
No estudo de desenvolvimento pré e pós-natal, foram observadas reduções de peso corporal (até 8%) na prole de
ratas grávidas que receberam nirmatrelvir na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 10x maior
do que as exposições clínicas na dose humana autorizada de PaxlovidTM. Não foram observadas alterações de peso
corporal na prole na exposição sistêmica materna (AUC24) aproximadamente 6x maior do que as exposições
clínicas na dose humana autorizada de PaxlovidTM.
ritonavir
O ritonavir não produziu efeitos na fertilidade dos ratos.
O ritonavir foi administrado por via oral a ratas grávidas (a 0, 15, 35 e 75 mg/kg/dia) e coelhas (a 0, 25, 50 e 110
mg/kg/dia) durante a organogênese (no DG 6 a 17 em ratos e 6 a 19 em coelhos). Não foi observada evidência de
teratogenicidade devido ao ritonavir em ratos e coelhos na exposição sistêmica (AUC) aproximadamente 4x maior
do que a exposição na dose humana autorizada de PaxlovidTM. Incidências aumentadas de reabsorções precoces,
atrasos de ossificação e variações de desenvolvimento, bem como pesos corporais fetais diminuídos, foram
observados em ratos na presença de toxicidade materna na exposição sistêmica aproximadamente 4x maior do que
a exposição na dose humana autorizada de PaxlovidTM. Em coelhos, foram observadas reabsorções, diminuição do
tamanho da ninhada e diminuição do peso fetal em doses maternas tóxicas aproximadamente 11x maior do que a
dose humana autorizada de PaxlovidTM, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal. No
estudo de desenvolvimento pré e pós-natal em ratos, a administração de 0, 15, 35 e 60 mg/kg/dia de ritonavir do
DG 6 até o Dia 20 pós-natal não resultou em toxicidade para o desenvolvimento, em doses de ritonavir 3x maiores
do que a dose humana autorizada de PaxlovidTM, com base em um fator de conversão da área de superfície corporal.
4. CONTRAINDICAÇÕES
PaxlovidTM é contraindicado em pacientes:

- com história de hipersensibilidade clinicamente significativa às substâncias ativas (nirmatrelvir/ritonavir) ou a
qualquer um dos excipientes listados na parte I – Identificação do medicamento;
- com insuficiência hepática grave;
- com insuficiência renal grave.
PaxlovidTM também é contraindicado com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração, e
para os quais concentrações plasmáticas elevadas estejam associadas a reações graves e/ou potencialmente fatais.
PaxlovidTM também é contraindicado com medicamentos que sejam indutores potentes do CYP3A, nos quais as
concentrações plasmáticas de nirmatrelvir/ritonavir significativamente reduzidas possam estar associadas ao
potencial de perda de resposta virológica e possível resistência.
Tabela 6: Medicamentos contraindicados para uso concomitante com nirmatrelvir/ritonavir

Classe de medicamento Medicamentos dentro da classe Comentários clínicos
Interações que resultam em concentrações aumentadas do medicamento concomitante, uma vez que
PaxlovidTM inibe a via metabólica do CYP3A4
Antagonista do alfuzosina Concentrações plasmáticas aumentadas de
adrenoreceptor alfa 1 alfuzosina podem causar hipotensão grave.
Analgésicos petidina, Concentrações plasmáticas aumentadas de
propoxifeno norpetidina e propoxifeno podem resultar
em depressão respiratória grave ou
anomalias hematológicas.
Antianginal ranolazina Concentrações plasmáticas de ranolazina
potencialmente aumentadas podem resultar
em reações graves e/ou potencialmente
fatais.
Anticâncer neratinibe Concentrações plasmáticas aumentadas de
neratinibe podem aumentar o potencial para
reações graves e/ou potencialmente fatais,
incluindo hepatotoxicidade.
venetoclax Concentrações plasmáticas aumentadas de

venetoclax podem aumentar o risco de
síndrome de lise tumoral no início da dose e
durante a fase de titulação da dose.
05/Dez/2022 10
apalutamida A coadministração é contraindicada devido

à potencial perda de resposta virológica e
possível resistência.
Antiarrítmicos amiodarona, Concentrações plasmáticas potencialmente
bepridil, aumentadas de amiodarona, bepridil,
dronedarona, dronedarona, encainida, flecainida,
encainida, propafenona e quinidina podem resultar em
flecainida, arritmias ou outros efeitos adversos graves.
propafenona,
quinidina
Antibióticos ácido fusídico Concentrações plasmáticas aumentadas de
ácido fusídico e ritonavir.
Antigota colchicina Concentrações plasmáticas aumentadas de
colchicina podem resultar em reações
graves e/ou potencialmente fatais em
pacientes com insuficiência renal e/ou
hepática.
Anti-histamínicos astemizol, Concentrações plasmáticas aumentadas de
terfenadina astemizol e terfenadina podem resultar em
arritmias graves com esses agentes.
Antipsicóticos/ lurasidona, Concentrações plasmáticas aumentadas de
neurolépticos pimozida, lurasidona, pimozida e clozapina podem
clozapina resultar em reações graves e/ou
potencialmente fatais.
quetiapina Concentrações plasmáticas aumentadas de

quetiapina podem levar ao coma.
Agentes de hiperplasia silodosina A coadministração é contraindicada devido
prostática benigna ao potencial de hipotensão postural.
Agentes cardiovasculares eplerenona, A coadministração com eplerenona é
contraindicada devido ao potencial de
hipercalemia.
ivabradina A coadministração com ivabradina é

bradicardia ou distúrbios de condução.
Derivados do ergot diidroergotamina, Concentrações plasmáticas aumentadas de
ergonovina, derivados do ergot, levando à toxicidade
ergotamina, aguda do ergot, incluindo vasoespasmo e
metilergonovina isquemia.
Agente de motilidade cisaprida Concentrações plasmáticas aumentadas de
gastrointestinal cisaprida, aumentando assim o risco de
arritmias graves com este agente.
Agentes modificadores
de lipídios
Inibidores da HMG- lovastatina, Concentrações plasmáticas aumentadas de

CoA redutase sinvastatina lovastatina e sinvastatina, resultando em
aumento do risco de miopatia, incluindo
rabdomiólise.
Inibidor da proteína de lomitapida A coadministração é contraindicada devido

transferência de ao potencial de hepatotoxicidade e reações
triglicerídeo adversas gastrointestinais.
microssomal (PTTM)
05/Dez/2022 11
Imunossupressores voclosporina A coadministração é contraindicada devido
ao potencial de nefrotoxicidade aguda e/ou
crônica.
Medicamentos para eletriptana, A coadministração de eletriptana dentro de
enxaqueca pelo menos 72 horas após PaxlovidTM é
reações adversas graves, incluindo eventos
cardiovasculares e cerebrovasculares.
A coadministração de ubrogepanto com

ubrogepanto PaxlovidTM é contraindicada devido ao
potencial de reações adversas graves.
Antagonistas dos finerenona A coadministração é contraindicada devido
receptores de ao potencial de reações adversas graves,
mineralocorticoides incluindo hipercalemia, hipotensão e
hiponatremia.
Antagonistas de opioides naloxegol A coadministração é contraindicada devido
ao potencial de sintomas de abstinência de
opioides.
Inibidores PDE5 avanafil, Concentrações plasmáticas aumentadas de
vardenafila avanafil e vardenafila.
sildenafila, quando usado para A coadministração de sildenafila com

hipertensão arterial pulmonar PaxlovidTM é contraindicada devido ao
(HAP) potencial de eventos adversos associados ao
sildenafila, incluindo anormalidades visuais,
hipotensão, ereção prolongada e síncope.
Sedativo/hipnótico clonazepam, Concentrações plasmáticas aumentadas de
diazepam, clonazepam, diazepam, estazolam,
estazolam, flurazepam, triazolam e midazolam oral
flurazepam, podem aumentar o risco de sedação extrema
triazolam, e depressão respiratória.
midazolam orala
Agonista do receptor de flibanserina A coadministração é contraindicada devido
serotonina ao potencial de hipotensão, síncope e
1A/antagonista do depressão do SNC.
receptor de serotonina
2A
Antagonistas do receptor tolvaptano A coadministração é contraindicada devido
de vasopressina ao potencial de desidratação, hipovolemia e
hipercalemia.
Interações que resultam em concentrações diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir, uma vez que os
medicamentos concomitantes induzem a via metabólica do CYP3A4 de PaxlovidTM
Anticonvulsivantes carbamazepinaa, Diminuição das concentrações plasmáticas
fenobarbital, de nirmatrelvir/ritonavir pode levar à perda
primidona, da resposta virológica e possível resistência.
fenitoína
Antimicobacterianos rifampicina Concentrações plasmáticas potencialmente
diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir podem
levar à perda da resposta virológica e
Potenciadores lumacaftor/ivacaftor A coadministração é contraindicada devido
reguladores da à potencial perda de resposta virológica e
condutância possível resistência.
transmembrana da
fibrose cística
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Produtos fitoterápicos Erva de São João (Hypericum Concentrações plasmáticas potencialmente
perforatum) diminuídas de nirmatrelvir/ritonavir podem
levar à perda da resposta virológica e
a
Vide item 3. Características Farmacológicas – Estudos de interação conduzidos com nirmatrelvir/ritonavir.
5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Risco de reações adversas graves devido a interações com outros medicamentos
O início de PaxlovidTM, um inibidor do CYP3A, em pacientes recebendo medicamentos metabolizados pelo

CYP3A, ou o início de medicamentos metabolizados pelo CYP3A em pacientes já recebendo PaxlovidTM, pode
aumentar as concentrações plasmáticas de medicamentos metabolizados pelo CYP3A.
O início de medicamentos que inibem ou induzem o CYP3A pode aumentar ou diminuir as concentrações de
PaxlovidTM, respectivamente.
Essas interações podem levar a:

• Reações adversas clinicamente significativas, potencialmente levando a eventos graves, com risco de vida ou
fatais, de maiores exposições a medicamentos concomitantes.
• Reações adversas clinicamente significativas de maiores exposições de PaxlovidTM.
• Perda do efeito terapêutico de PaxlovidTM e possível desenvolvimento de resistência viral.
Ver Tabela 6 para medicamentos que são contraindicados para uso concomitante com nirmatrelvir/ritonavir (vide
item 4. Contraindicações) e Tabela 7 para interações potencialmente significativas com outros medicamentos (vide
item 6. Interações Medicamentosas). O potencial para interações deve ser considerado com outros medicamentos,
antes e durante a terapia com PaxlovidTM. Os medicamentos concomitantes devem ser revisados durante a terapia
com PaxlovidTM, e o paciente deve ser monitorado quanto a reações adversas associadas aos medicamentos
concomitantes. O risco de interações com medicamentos concomitantes, durante o período de tratamento de 5 dias
com PaxlovidTM, deve ser avaliado em relação ao risco de não receber PaxlovidTM.
Reações de hipersensibilidade
Anafilaxia e outras reações de hipersensibilidade foram notificadas com PaxlovidTM (Vide item 9. Reações
Adversas). Casos de necrólise epidérmica tóxica e síndrome de Stevens-Johnson foram relatados com ritonavir,
um componente de PaxlovidTM. Se ocorrerem sinais e sintomas de reação de hipersensibilidade clinicamente
significativas ou anafilaxia, descontinue imediatamente PaxlovidTM e inicie medicamentos apropriados e/ou
cuidados de suporte.
Hepatotoxicidade
Ocorreram elevações das transaminases hepáticas, hepatite clínica e icterícia em pacientes recebendo ritonavir.
Portanto, deve-se ter cuidado ao administrar PaxlovidTM a pacientes com doenças hepáticas pré-existentes,
anormalidades das enzimas hepáticas ou hepatite.
Resistência ao HIV
Como o nirmatrelvir é coadministrado com ritonavir, pode haver o risco de o HIV-1 desenvolver resistência aos
inibidores da protease do HIV em indivíduos com infecção pelo HIV-1 não controlada ou não diagnosticada.
Excipientes
Os comprimidos de nirmatrelvir contêm lactose. Os pacientes com problemas hereditários raros de intolerância à
galactose, deficiência total de lactase, ou má absorção de glucose-galactose, não devem tomar este medicamento.
Os comprimidos de nirmatrelvir e ritonavir contêm, cada um, menos de 1 mmol de sódio (23 mg) por dose, ou
seja, são essencialmente "isentos de sódio".
Fertilidade, gravidez e lactação
Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em homens e mulheres
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Não existem dados humanos sobre o uso de PaxlovidTM durante a gravidez para informar o risco de resultados
adversos no desenvolvimento associado ao medicamento; as mulheres com potencial para engravidar devem evitar
engravidar durante o tratamento com PaxlovidTM e por 7 dias após completarem o tratamento com PaxlovidTM.
O uso de ritonavir pode reduzir a eficácia dos anticoncepcionais hormonais combinados. Pacientes que utilizam
anticoncepcionais hormonais combinados devem ser aconselhados a utilizar um método anticoncepcional
alternativo eficaz ou um método de contracepção de barreira adicional durante o tratamento e até após um ciclo
menstrual completo após a interrupção de PaxlovidTM (vide item 6. Interações Medicamentosas).
Gravidez
Existem dados limitados sobre a utilização de PaxlovidTM em mulheres grávidas. PaxlovidTM não é recomendado
durante a gravidez e em mulheres com potencial para engravidar que não utilizam métodos contraceptivos eficazes.
Dados em animais com nirmatrelvir mostraram toxicidade no desenvolvimento em coelhos (pesos corporais fetais
inferiores), mas não em ratos. Não houve efeito relacionado com nirmatrelvir na morfologia fetal, ou viabilidade
embriofetal, em qualquer dose testada em estudos de toxicidade no desenvolvimento embriofetal em ratos ou
coelhos. Não houve efeitos adversos relacionados ao nirmatrelvir em um estudo de desenvolvimento pré e
pós-natal em ratos (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados de segurança pré-clínicos).
Um grande número de mulheres grávidas foi exposto ao ritonavir durante a gravidez. Estes dados referem-se,
principalmente, à exposições em que o ritonavir foi usado em terapia combinada e não em doses terapêuticas de
ritonavir, mas em doses mais baixas como um potencializador farmacocinético para outros inibidores de protease,
semelhante à dose de ritonavir usada para nirmatrelvir/ritonavir. Esses dados não indicam nenhum aumento na
taxa de defeitos de nascimento em comparação com as taxas observadas em sistemas de vigilância de defeitos de
nascimento baseados na população. Os dados em animais com ritonavir mostraram toxicidade reprodutiva (vide
item 3. Características Farmacológicas – Dados de segurança pré-clínicos).
PaxlovidTM é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação
Não existem dados humanos sobre a utilização de PaxlovidTM na lactação.
Não se sabe se nirmatrelvir é excretado no leite humano ou animal, e os efeitos disso em recém-nascido/lactente,
ou os efeitos na produção de leite. Limitados dados publicados reportam que ritonavir está presente no leite
humano. Não existe informação sobre os efeitos do ritonavir em recém-nascido/lactente, ou efeitos do
medicamento na produção de leite. Um risco para o recém-nascido/bebê não pode ser excluído. A amamentação
deve ser interrompida durante o tratamento com PaxlovidTM e durante 7 dias após a última dose de PaxlovidTM.
Fertilidade
Não existem dados humanos sobre o efeito de PaxlovidTM na fertilidade. Não existem dados humanos disponíveis
sobre o efeito de nirmatrelvir na fertilidade.
O nirmatrelvir não produziu efeitos na fertilidade em ratos (vide item 3. Características Farmacológicas – Dados
de segurança pré-clínicos).
Não existem dados humanos sobre o efeito de ritonavir na fertilidade. O ritonavir não produziu efeitos na
fertilidade em ratos.
Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

Não existem estudos clínicos que avaliaram os efeitos de PaxlovidTM na capacidade de dirigir e operar máquinas.
Atenção: Este medicamento contém Açúcar, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de
Diabetes.
6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
PaxlovidTM (nirmatrelvir/ritonavir) é um inibidor forte do CYP3A e pode aumentar as concentrações plasmáticas

de medicamentos que são principalmente metabolizados pelo CYP3A. Os medicamentos que são extensivamente
metabolizadas pelo CYP3A e, com alto metabolismo de primeira passagem parecem ser as mais suscetíveis a
05/Dez/2022 14
grandes aumentos de exposição quando coadministrados com nirmatrelvir/ritonavir. Assim, a coadministração de
nirmatrelvir/ritonavir com medicamentos altamente dependentes do CYP3A para depuração e para os quais
concentrações plasmáticas elevadas estão associadas a eventos graves e/ou com risco à vida, é contraindicada (vide
item 4. Contraindicações).
A coadministração de outros substratos do CYP3A4 que podem levar a interação potencialmente significativa
deverá ser considerada apenas se os benefícios superarem os riscos (ver Tabela 7).
O nirmatrelvir e ritonavir são substratos do CYP3A; portanto, os medicamentos que induzem CYP3A podem
diminuir as concentrações plasmáticas de nirmatrelvir e ritonavir e reduzir o efeito terapêutico de PaxlovidTM.
Os medicamentos listados na Tabela 7 são um guia e não uma lista abrangente de todos os medicamentos possíveis
que podem interagir com nirmatrelvir/ritonavir. O profissional de saúde deve consultar as referências apropriadas
para obter informações abrangentes.
Tabela 7: Interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas

Classe de Medicamentos dentro Efeito na
medicamento da classe concentração Comentários clínicos
Antagonista do alfuzosina ↑ alfuzosina A coadministração é contraindicada
receptor devido à potencial hipotensão (vide
adrenérgico alfa 1 item 4. Contraindicações).
tansulosina ↑ tansulosina Evitar o uso concomitante com
PaxlovidTM.
Antianginoso ranolazina ↑ ranolazina A coadministração é contraindicada

devido a possíveis reações graves e/ou
com risco à vida (vide item 4.
Contraindicações).
Antiarrítmicos amiodarona, ↑ antiarrítmico A coadministração é contraindicada
dronedarona, devido ao potencial para arritmia
flecainida, cardíaca (vide item 4.
propafenona, Contraindicações).
quinidina
lidocaína (sistêmica), ↑ antiarrítmico É necessário cautela e o monitoramento
disopiramida da concentração terapêutica é
recomendado para antiarrítmicos, se
disponível.
Antiasmático teofilina ↓ teofilina (43%, 32%) Pode ser necessário um aumento da
dose de teofilina quando
coadministrado com ritonavir, devido à
indução do CYP1A2.
05/Dez/2022 15
Anti-histamínicos fexofenadina ↑ fexofenadina O ritonavir pode modificar o efluxo da
fexofenadina mediado pela P-gp
quando administrado como potenciador
farmacocinético, resultando em
concentrações aumentadas de
fexofenadina.
loratadina ↑ loratadina O ritonavir administrado como

potenciador farmacocinético inibe o
CYP3A e, como resultado, é esperado o
aumento das concentrações plasmáticas
da loratadina. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos efeitos
terapêuticos e adversos quando a
loratadina é coadministrada com
ritonavir.
Medicamentos apalutamida ↓ nirmatrelvir/ritonavir A coadministração é contraindicada
anticâncer devido à perda potencial de resposta
virológica e possível resistência (vide
05/Dez/2022 16
afatinibe ↑ afatinibe As concentrações séricas podem ser
aumentadas devido à proteína de
resistência ao câncer de mama (BCRP)
e à inibição aguda da P-gp pelo
ritonavir. A extensão do aumento na
AUC e Cmáx depende do momento de
administração do ritonavir. Deve-se ter
cuidado ao administrar afatinibe com
PaxlovidTM (consulte a bula do produto
afatinibe). Monitore as reações
adversas relacionadas ao afatinibe.
fostamatinib ↑ fostamatinib A coadministração de fostamatinib

com ritonavir pode aumentar a
exposição ao metabólito R406 do
fostamatinib, resultando em eventos
adversos relacionados à dose, como
hepatotoxicidade, neutropenia,
hipertensão ou diarreia. Consulte a bula
do produto fostamatinib para
recomendações de redução da dose se
tais eventos ocorrerem.
abemaciclibe, ↑ medicamentos Evite a coadministração de

ceritinibe, anticâncer encorafenibe ou ivosidenibe devido ao
dasatinibe, risco potencial de eventos adversos
encorafenibe, graves, como prolongamento do
ibrutinibe, intervalo QT. Evite o uso de neratinibe,
ivosidenibe, venetoclax ou ibrutinibe.
neratinibe,
nilotinibe, A coadministração de vincristina e
venetoclax, vimblastina pode levar a efeitos
vimblastina, colaterais hematológicos ou
vincristina gastrointestinais significativos.
Para mais informações, consulte a bula

individual do produto para
medicamentos anticâncer.
05/Dez/2022 17
Anticoagulantes varfarina ↑↓ varfarina Monitore de perto a INR se for
necessária coadministração com
varfarina.
rivaroxabana ↑ rivaroxabana Risco de sangramento aumentado com

rivaroxabana. Evite o uso concomitante.
dabigatranaa ↑ dabigatrana Risco de sangramento aumentado com

dabigatrana. Dependendo da indicação
da dabigatrana e da função renal, reduzir
a dose de dabigatrana ou evitar o uso
concomitante. Consulte a bula do
produto dabigatrana para obter mais
informações.
apixabana ↑ apixabana A combinação de P-gp e inibidores

fortes de CYP3A4 aumentam os níveis
sanguíneos de apixabana e aumentam o
risco de sangramento. As
recomendações posológicas para a
coadministração de apixabana com
PaxlovidTM dependem da dose de
apixabana. Consulte a bula do produto
apixabana para obter mais informações.
Anticonvulsivantes carbamazepinaa, ↓ nirmatrelvir/ritonavir A coadministração é contraindicada
fenobarbital, devido à perda potencial de resposta
fenitoína, virológica e possível resistência (vide
primidona item 4. Contraindicações).
clonazepam ↑ anticonvulsivante Uma redução da dose pode ser
necessária para clonazepam quando
coadministrado com PaxlovidTM e
monitoramento clínico é recomendado.
divalproex, ↓ divalproex, O ritonavir administrado como

lamotrigina ↓ lamotrigina potenciador farmacocinético induz
oxidação pelo CYP2C9 e
glucuronidação e, como resultado, é
esperado a diminuição das
concentrações plasmáticas dos
anticonvulsivantes. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos níveis
séricos ou efeitos terapêuticos quando
estes medicamentos são
coadministrados com ritonavir. A
fenitoína pode diminuir os níveis
séricos de ritonavir.
05/Dez/2022 18
Antidepressivos amitriptilina, ↑ amitriptilina, É provável que o ritonavir
fluoxetina, ↑ fluoxetina, administrado como agente
imipramina, ↑ imipramina, antirretroviral inibe o CYP2D6 e, como
nortriptilina, ↑ nortriptilina, resultado, é esperado o aumento das
paroxetina, ↑ paroxetina, concentrações de imipramina,
sertralina ↑ sertralina amitriptilina, nortriptilina, fluoxetina,
paroxetina ou sertralina.
É recomendado a monitorização
cuidadosa dos efeitos terapêuticos e
adversos quando estes medicamentos
são administrados concomitantemente
com doses antirretrovirais de ritonavir.
bupropiona ↓ bupropiona e Monitorar para uma resposta clínica

hidroxibupropiona com adequada à bupropiona.
metabólito ativo
desipramina ↑desipramina (145%, A AUC e Cmáx do metabólito 2-hidroxi

22%) diminuíram 15% e 67%,
respectivamente. A redução da dose de
desipramina é recomendada quando
coadministrada com ritonavir.
trazodona ↑ trazodona Reações adversas de náusea, tontura,

hipotensão e síncope foram observadas
após a coadministração de trazodona e
ritonavir. Uma dose menor de trazodona
deve ser considerada. Consulte a bula do
produto trazodona para mais
informações.
Antifúngicos voriconazol ↓ voriconazol Evite o uso concomitante de
voriconazol.
cetoconazol, ↑ cetoconazol Consulte as bulas dos produtos

sulfato de ↑ sulfato de cetoconazol, sulfato de isavuconazônio
isavuconazônio, isavuconazônio e itraconazol para mais informações.
itraconazola ↑ itraconazol
↑ nirmatrelvir/ritonavir
Antigota colchicina ↑ colchicina A coadministração é contraindicada
devido ao potencial de reações graves
e/ou com risco à vida em pacientes com
insuficiência hepática e/ou renal (vide
05/Dez/2022 19
Inibidores de amprenavir ↑ amprenavir (64%, 5 O ritonavir aumenta os níveis séricos
protease anti-HIV vezes) de amprenavir como resultado da
inibição do CYP3A4. Para obter mais
informações, o profissional de saúde
deve consultar a bula do produto
amprenavir.
fosamprenavir ↑ fosamprenavir (2,4 O ritonavir aumenta os níveis séricos de

vezes, 11 vezes) amprenavir (de fosamprenavir) como
medido como resultado da inibição do CYP3A4. O
amprenavir fosamprenavir deve ser administrado
com ritonavir para garantir o seu efeito
terapêutico. Para obter mais
informações, o profissional de saúde
deve consultar a bula do produto
fosamprenavir.
atazanavir, ↑ inibidor de protease Para mais informações, consulte as

darunavir, respectivas informações para prescrição
tipranavir de inibidores de protease.
Pacientes que estão tomando regimes

para HIV contendo ritonavir ou
cobicistate devem continuar o
tratamento conforme indicado.
Monitorar o aumento de eventos
adversos do PaxlovidTM ou do inibidor
de protease (vide item 8. Posologia e
Modo de usar).
Anti-HIV efavirenz, ↑ efavirenz Para mais informações, consulte as
maraviroque, ↑ maraviroque respectivas informações para prescrição
nevirapina, ↑ nevirapina de medicamentos anti-HIV.
zidovudina, ↓ zidovudina
bictegravir/ ↑ bictegravir
entricitabina/ ↔ entricitabina
tenofovir ↑ tenofovir
raltegravir ↓ raltegravir (16%, 1%) A coadministração de ritonavir e

raltegravir resulta em uma pequena
redução nos níveis de raltegravir.
05/Dez/2022 20
Anti-infectivos atovaquona ↓ atovaquona O ritonavir administrado como
potenciador farmacocinético induz
glucuronidação e, como resultado, é
esperado a diminuição das
concentrações plasmáticas de
atovaquona. É recomendado a
monitorização cuidadosa dos níveis
séricos ou efeitos terapêuticos quando a
atovaquona é coadministrada com
ritonavir.
delamanide delamanide Nenhum estudo de interação está

disponível apenas com ritonavir. Em
um estudo de interação medicamentosa
com voluntários saudáveis de
delamanide 100 mg duas vezes ao dia e
lopinavir/ritonavir 400/100 mg duas
vezes ao dia durante 14 dias, a
exposição do metabolito delamanide
DM-6705 aumentou 30%. Devido ao
risco de prolongamento do QTc
associado ao DM-6705, se a
coadministração de delamanide com
ritonavir for considerada necessária, é
recomendado a monitorização de
eletrocardiograma muito frequente ao
longo de todo o período de tratamento
de delamanide (vide item 5.
Advertências e Precauções e consultar
a bula do produto delamanide).
claritromicina, ↑ claritromicina Consulte as respectivas informações

eritromicina ↑ eritromicina para prescrição para ajuste de dose de
medicamentos anti-infectivos.
sulfametoxazol/ sulfametoxazol/ A alteração da dose de

trimetoprima trimetoprima sulfametoxazol/trimetoprima durante a
terapia concomitante com ritonavir não
deve ser necessária.
ácido fusídico ↑ ácido fusídico É provável que a coadministração de
ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas aumentadas de ácido
fusídico e ritonavir e, portanto, é
contraindicada (vide item 4.
Antimicobacteriano rifampicina ↓ nirmatrelvir/ritonavir A coadministração é contraindicada
devido à perda potencial de resposta
virológica e possível resistência.
Medicamentos antimicobacterianos
alternativos, como rifabutina, devem ser
considerados (vide item 4.
05/Dez/2022 21
bedaquilina ↑ bedaquilina Consulte a bula do produto bedaquilina
para mais informações.
rifabutina ↑ rifabutina (4 vezes, Devido ao grande aumento na AUC da

2,5 vezes) rifabutina, a redução da dose de
↑ metabólito de rifabutina para 150 mg 3 vezes por
rifabutina 25-O- semana pode ser indicada quando
desacetil (38 vezes, 16 coadministrado com ritonavir como
vezes) potenciador farmacocinético.
Consulte a bula do produto rifabutina
para mais informações sobre a redução
da dose de rifabutina.
rifapentina ↓ nirmatrelvir/ritonavir Evite o uso concomitante com

PaxlovidTM.
Antipsicóticos lurasidona, ↑ lurasidona A coadministração é contraindicada
pimozida ↑ pimozida devido a reações graves e/ou com risco
à vida, como arritmias cardíacas (vide
quetiapina ↑ quetiapina Se a coadministração for necessária,
reduza a dose de quetiapina e monitore
reações adversas associadas à
quetiapina. Consulte as informações
para prescrição de quetiapina para
recomendações.
clozapina ↑ clozapina Se a coadministração for necessária,

considerar a redução da dose de
clozapina e monitorar reações adversas.
haloperidol, ↑ haloperidol, É provável que o ritonavir iniba o

risperidona, ↑ risperidona, CYP2D6 e, como resultado, é esperado
tioridazina ↑ tioridazina o aumento das concentrações de
haloperidol, risperidona e tioridazina. É
recomendado a monitorização
cuidadosa dos efeitos terapêuticos e
adversos quando estes medicamentos
são administrados concomitantemente
com doses antirretrovirais de ritonavir.
Agentes de silodosina ↑ silodosina A coadministração é contraindicada
hiperplasia devido ao potencial de hipotensão
prostática benigna postural (vide item 4.
Bloqueadores do anlodipino, ↑ bloqueador do canal É necessário cautela e o monitoramento
canal de cálcio diltiazem, de cálcio clínico de pacientes é recomendado.
felodipino, Uma redução de dose pode ser
nicardipina, necessária para esses medicamentos
nifedipina, quando coadministrados com o
verapamil PaxlovidTM.
Se coadministrados, consulte a bula do

produto bloqueador do canal de cálcio
individual para mais informações.
05/Dez/2022 22
Glicosídeos digoxina ↑ digoxina É necessário cuidado ao coadministrar o
cardíacos PaxlovidTM com a digoxina, com
monitoramento adequado dos níveis
séricos de digoxina.
Consulte a bula do produto digoxina

Agentes eplerenona ↑ eplerenona A coadministração com eplerenona é
cardiovasculares contraindicada devido ao potencial de
hipercalemia (vide item 4.
ivabradina ↑ ivabradina A coadministração com ivabradina é

bradicardia ou distúrbios de condução
(vide item 4. Contraindicações).
alisqireno, ↑ alisqireno Evite o uso concomitante com
ticagrelor, ↑ ticagrelor PaxlovidTM.
vorapaxar ↑ vorapaxar
clopidogrel ↓ metabólito ativo do

clopidogrel
cilostazol ↑ cilostazol Recomenda-se o ajuste da dose de

cilostazol. Consulte a bula do produto
cilostazol para obter mais informações.
Corticosteroides betametasona, ↑ corticosteroide A coadministração com corticosteroides
metabolizados budesonida, (todas as vias de administração) cujas
principalmente pelo ciclesonida, exposições são aumentadas
CYP3A dexametasona, significativamente por fortes inibidores
fluticasona, do CYP3A pode aumentar o risco de
metilprednisolona, síndrome de Cushing e supressão
mometasona, adrenal. No entanto, o risco de síndrome
triancinolona de Cushing e supressão adrenal
associada ao uso a curto prazo de um
forte inibidor de CYP3A4 é baixo.
Corticosteroides alternativos devem ser

considerados, incluindo beclometasona,
prednisona e prednisolona.
prednisolona ↑ prednisolona (28%, É recomendado a monitorização

9%) cuidadosa dos efeitos terapêuticos e
adversos quando a prednisolona é
administrada concomitantemente com
ritonavir. A AUC do metabólito
prednisolona aumentou 37 e 28% após
4 e 14 dias de ritonavir,
respectivamente.
Potenciadores lumacaftor/ivacaftor ↓ nirmatrelvir/ritonavir A coadministração é contraindicada
reguladores da devido à potencial perda de resposta
condutância virológica e possível resistência (vide
05/Dez/2022 23
transmembrana da ivacaftor ↑ ivacaftor Reduza a dosagem quando
fibrose cística coadministrado com PaxlovidTM.
elexacaftor/ ↑ elexacaftor/ Consulte as bulas dos produtos
tezacaftor/ivacaftor tezacaftor/ivacaftor individuais para obter mais
informações.
tezacaftor/ivacaftor ↑ tezacaftor/ivacaftor
Inibidores de saxagliptina ↑ saxagliptina Recomenda-se o ajuste da dose de
dipeptidil peptidase saxagliptina. Consulte a bula do produto
4 (DPP4) saxagliptina para obter mais
informações.
Receptor de bosentana ↑ bosentana Descontinue o uso de bosentana pelo

endotelina menos 36 horas antes do início do
antagonistas PaxlovidTM.
Consulte a bula do produto bosentana

Derivados de metilfenidato, ↑ metilfenidato, É provável que o ritonavir, administrado
anfetaminas dexanfetamina ↑ dexanfetamina como agente antirretroviral, iniba o
CYP2D6 e, como resultado, é esperado
o aumento das concentrações de
anfetaminas e seus derivados. É
recomendado o monitoramento
cuidadoso dos efeitos adversos quando
esses medicamentos são
coadministrados com PaxlovidTM.
Derivados de ergot di-hidroergotamina, ↑ di-hidroergotamina A coadministração é contraindicada
ergotamina, ↑ ergotamina devido ao potencial de toxicidade aguda
metilergonovina ↑ metilergonovina do ergot caracterizada por vasoespasmo
e isquemia das extremidades e outros
problemas, incluindo o sistema nervoso
central (vide item 4. Contraindicações).
ergonovina ↑ ergonovina É provável que a coadministração de

ritonavir resulte em concentrações
plasmáticas elevadas de derivados do
ergot e, portanto, é contraindicada (vide
Antivirais de ação elbasvir/ grazoprevir, ↑ antiviral Concentrações maiores de grazoprevir
direta contra a glecaprevir/pibrentasvir podem resultar em elevações de ALT.
hepatite C
Evite o uso concomitante de
glecaprevir/pibrentasvir com
PaxlovidTM.
ombitasvir/paritaprevir/ Consulte a bula do

ritonavir e dasabuvir ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e do
dasabuvir para mais informações.
sofosbuvir/velpatasvir/ Consulte a bula do produto

voxilaprevir sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
05/Dez/2022 24
Pacientes que estão tomando regimes
para HCV contendo ritonavir devem
continuar o tratamento conforme
indicado. Monitorar o aumento de
eventos adversos do medicamento HCV
ou PaxlovidTM com o uso concomitante
(vide item 8. Posologia e Modo de usar).
Produtos Erva de São João ↓ nirmatrelvir/ritonavir A coadministração é contraindicada
fitoterápicos (Hypericum devido à perda potencial de resposta
perforatum) virológica e possível resistência (vide
Inibidores da lovastatina, ↑ lovastatina A coadministração é contraindicada
HMG-CoA redutase sinvastatina ↑ sinvastatina devido ao potencial para miopatia,
incluindo rabdomiólise (vide item 4.
Descontinue o uso de lovastatina e

sinvastatina pelo menos 12 horas antes
do início do PaxlovidTM, durante os 5
dias de tratamento com PaxlovidTM e
durante 5 dias após completar
PaxlovidTM.
atorvastatina, ↑ atorvastatina Considere a descontinuação temporária
rosuvastatina ↑ rosuvastatina de atorvastatina e rosuvastatina durante
o tratamento com PaxlovidTM. A
atorvastatina e a rosuvastatina não
precisam ser mantidas antes ou depois
de completar PaxlovidTM.
fluvastatina, ↑ fluvastatina, O metabolismo da pravastatina e

pravastatina ↑ pravastatina fluvastatina não depende do CYP3A e
não são esperadas interações com
ritonavir. Se o tratamento com um
inibidor da HMG-CoA redutase for
indicado, é recomendado pravastatina
ou fluvastatina.
Contraceptivo etinilestradiol ↓ etinilestradiol Um método contraceptivo adicional não
hormonal hormonal deve ser considerado durante
os 5 dias de tratamento com PaxlovidTM
e até um ciclo menstrual após a
interrupção do PaxlovidTM.
Imunossupressores voclosporina ↑ voclosporina A coadministração é contraindicada
devido ao potencial de nefrotoxicidade
aguda e/ou crônica) (vide item 4.
05/Dez/2022 25
ciclosporina, ↑ ciclosporina Evite o uso de PaxlovidTM quando não
tacrolimo ↑ tacrolimo for possível monitorar de perto as
concentrações de imunossupressores.
Se coadministrado, recomenda-se o
ajuste da dose do imunossupressor e a
monitorização das concentrações do
imunossupressor e das reações
adversas associadas ao
imunossupressor. Consulte a bula do
produto imunossupressor individual
para mais informações e obter a
consulta especializada do especialista
em terapia imunossupressora do
paciente.
everolimo ↑ everolimo Evite o uso concomitante de everolimo

sirolimo ↑ sirolimo e sirolimo e PaxlovidTM.
Inibidores da Janus tofacitinibe ↑ tofacitinibe Recomenda-se o ajuste da dose de
quinase (JAK) tofacitinibe. Consulte a bula do produto
tofacitinibe para obter mais
informações.
upadacitinibe ↑ upadacitinibe As recomendações posológicas para a

coadministração de upadacitinibe com
PaxlovidTM dependem da indicação de
upadacitinibe. Consulte a bula do
produto upadacitinibe para obter mais
informações.
Agonista de salmeterol ↑ salmeterol Evite o uso concomitante com
receptores PaxlovidTM. A combinação pode
beta-adrenérgicos resultar em risco aumentado de eventos
de ação prolongada adversos cardiovasculares associados a
salmeterol, incluindo prolongamento do
QT, palpitações e taquicardia sinusal.
Inibidor da proteína lomitapida ↑ lomitapida A coadministração é contraindicada
de transferência de devido ao potencial de hepatotoxicidade
triglicerídeos e reações adversas gastrointestinais
microssomais (vide item 4. Contraindicações).
(PTTM)
Medicamentos para eletriptana ↑ eletriptana A coadministração de eletriptana dentro
enxaqueca de pelo menos 72 horas após
PaxlovidTM é contraindicada devido ao
potencial de reações adversas graves,
incluindo eventos cardiovasculares e
cerebrovasculares (vide item 4.
ubrogepanto ↑ ubrogepanto A coadministração de ubrogepanto com

PaxlovidTM é contraindicada devido ao
potencial de reações adversas graves
rimegepanto ↑ rimegepanto Evite o uso concomitante com
PaxlovidTM.
05/Dez/2022 26
Antagonistas dos finerenona ↑ finerenona A coadministração é contraindicada
receptores de devido ao potencial de reações adversas
mineralocorticoides graves, incluindo hipercalemia,
hipotensão e hiponatremia (vide item 4.
Antagonistas dos darifenacina ↑ darifenacina A dose diária de darifenacina não deve
receptores exceder 7,5 mg quando coadministrada
muscarínicos com PaxlovidTM. Consulte a bula do
produto darifenacina para obter mais
informações.
Analgésicos buprenorfina, ↑ buprenorfina (57%, Os aumentos dos níveis plasmáticos de
norbuprenorfina 77%), buprenorfina e seu metabólito ativo não
↑ norbuprenorfina levaram a alterações farmacodinâmicas
(33%, 108%) clinicamente significativas em uma
população de pacientes tolerantes a
opioides. O ajuste da dose de
buprenorfina pode, portanto, não ser
necessário quando os dois são
administrados juntos.
petidina, ↑ petidina, Concentrações plasmáticas aumentadas

propoxifeno ↑ propoxifeno de norpetidina e propoxifeno podem
resultar em depressão respiratória
grave ou anomalias hematológicas
morfina ↓ morfina Os níveis de morfina podem diminuir

devido à indução da glucuronidação
pelo ritonavir coadministrado como
potenciador farmacocinético.
Analgésicos fentanila, ↑ fentanila Recomenda-se monitoramento
narcóticos hidrocodona, ↑ hidrocodona, cuidadoso de efeitos terapêuticos e
oxicodona, ↑ oxicodona, adversos (incluindo potencial depressão
meperidina ↑ meperidina respiratória fatal) quando a fentanila,
hidrocodona, oxicodona ou meperidina
é administrada de modo concomitante
com o PaxlovidTM. Se o uso
concomitante com PaxlovidTM for
necessário, considere uma redução da
dosagem do analgésico narcótico e
monitore os pacientes de perto em
intervalos frequentes. Consulte a bula
do produto individual para obter mais
informações.
metadona ↓ metadona Monitore pacientes mantidos em

metadona de perto quanto a evidências
de efeitos de abstinência e ajuste a dose
de metadona de acordo.
05/Dez/2022 27
Agentes suvorexanto ↑ suvorexanto Evite o uso concomitante de
neuropsiquiátricos suvorexanto com PaxlovidTM.
aripiprazol, ↑ aripiprazol, Recomenda-se o ajuste da dose de

brexpiprazol, ↑ brexpiprazol, aripiprazol, brexpiprazol, cariprazina,
cariprazina, ↑ cariprazina, iloperidona, lumateperona e
iloperidona, ↑ iloperidona, pimavanserina. Consulte a bula do
lumateperona, ↑ lumateperona, produto individual para obter mais
pimavanserina ↑ pimavanserina informações.
Agentes de sildenafila ↑ sildenafila A coadministração de sildenafila com
hipertensão PaxlovidTM é contraindicada devido ao
pulmonar potencial para eventos adversos
[(inibidores de associados ao sildenafila, incluindo
fosfodiesterase anomalias visuais, hipotensão, ereção
(PDE5)] prolongada e síncope (vide item 4.
tadalafila ↑ tadalafila Evite o uso concomitante de tadalafila
com PaxlovidTM.
Agentes de riociguate ↑ riociguate É recomendado ajuste de dose para
hipertensão riociguate. Consulte a bula do produto
pulmonar riociguate para obter mais informações.
(estimuladores de
GCs)
Agentes de avanafila ↑ avanafila Não use PaxlovidTM com avanafila
disfunção erétil porque um regime de dosagem de
(inibidores de avanafila seguro e eficaz não foi
PDE5) estabelecido.
sildenafila ↑ sildenafila É recomendado ajuste de dose para

tadalafila ↑ tadalafila sildenafila, tadalafila ou vardenafila cm
vardenafila ↑ vardenafila PaxlovidTM. Consulte a bula do produto
individual para obter mais informações.
Antagonistas de naloxegol ↑ naloxegol A coadministração é contraindicada
opioides devido ao potencial de sintomas de
abstinência de opioides (vide item 4.
Sedativos/ triazolam, ↑ triazolam Coadministração contraindicada devido
hipnóticos midazolam orala ↑ midazolam ao potencial para depressão respiratória
e sedação extremas (vide item 4.
petidina (62%, 59%), ↓ petidina (62%, 59%), O uso de petidina e ritonavir é

↑ metabólito de contraindicado devido ao aumento das
norpetidina (47%, concentrações do metabólito de
87%) norpetidina, que possui atividade
analgésica e estimulante do Sistema
Nervoso Central (SNC). Concentrações
elevadas de norpetidina podem
aumentar o risco de efeitos no SNC
(por exemplo, convulsões) (vide item
4. Contraindicações).
05/Dez/2022 28
buspirona, ↑ sedativo/hipnótico Uma diminuição da dose pode ser
clorazepato, necessária para esses medicamentos
diazepam, quando coadministrados com
estazolam, PaxlovidTM e monitoramento de eventos
flurazepam, adversos.
zolpidem
midazolam ↑ midazolam A coadministração do midazolam

(administrado por via (parenteral) deve ser feita em um
parenteral) contexto que garanta monitoramento
clínico de perto e gerenciamento
médico adequado em caso de depressão
respiratória e/ou sedação prolongada. A
redução de dosagem para o midazolam
deve ser considerada, especialmente se
mais de uma única dose de midazolam
for administrada.
Consulte a bula do produto midazolam
alprazolam ↑ alprazolam (2,5 O metabolismo do alprazolam é inibido

vezes, ↔) após a introdução do ritonavir.
Recomenda-se precaução durante os
primeiros dias quando o alprazolam é
coadministrado com ritonavir
administrado como um agente
antirretroviral ou como um potenciador
farmacocinético, antes do
desenvolvimento da indução do
metabolismo do alprazolam.
Agonista do flibanserina ↑ flibanserina A coadministração é contraindicada

receptor de devido ao potencial de hipotensão,
serotonina síncope e depressão do SNC (vide item
1A/antagonista do 4. Contraindicações).
receptor de
serotonina 2A
Antagonistas do tolvaptano ↑ tolvaptano A coadministração é contraindicada
receptor de devido ao potencial de desidratação,
vasopressina hipovolemia e hipercalemia (vide item
4. Contraindicações).
Terapia de levotiroxina levotiroxina Casos pós-comercialização foram
reposição hormonal relatados indicando uma potencial
da tireoide interação entre produtos contendo
ritonavir e levotiroxina. O hormônio
estimulante da tireoide (TSH) deve ser
monitorado em pacientes tratados com
levotiroxina pelo menos no primeiro
mês após o início e/ou término do
tratamento com ritonavir.
Abreviações: ALT = alanina aminotransferase; AUC = área sob a curva; Cmáx = concentrações máximas.
a. Vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades Farmacocinéticas, estudos de interações
medicamentosas conduzidos com nirmatrelvir e ritonavir.
7. CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
05/Dez/2022 29
PaxlovidTM deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C). Não refrigerar ou congelar.
PaxlovidTM pode ser utilizado por 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
Características físicas e organolépticas:

nirmatrelvir: Comprimido revestido rosa, oval, com uma dimensão de aproximadamente 17,6 mm de
comprimento e 8,6 mm de largura, gravado com 'PFE' de um lado e '3CL' do outro lado.
ritonavir: Comprimido revestido branco a esbranquiçado, em forma de cápsula, com uma dimensão de
aproximadamente 17,1 mm de comprimento e 9,1 mm de largura, gravado com 'H' de um lado e 'R9' do outro lado.
8. POSOLOGIA E MODO DE USAR
PaxlovidTM é composto por comprimidos de nirmatrelvir embalados com comprimidos de ritonavir.
O nirmatrelvir deve ser coadministrado com ritonavir. A falha na coadministração correta de nirmatrelvir com
ritonavir resultará em concentrações plasmáticas de nirmatrelvir que serão insuficientes para atingir o efeito
terapêutico desejado.
Posologia
A posologia recomendada é de 300 mg de nirmatrelvir (dois comprimidos de 150 mg) com 100 mg de ritonavir
(um comprimido de 100 mg), todos tomados juntos por via oral, duas vezes ao dia, durante 5 dias. PaxlovidTM
deve ser administrado, assim que possível, após resultados positivos de teste viral direto de SARS-CoV-2, e no
prazo de 5 dias após o início dos sintomas.
O PaxlovidTM pode ser tomado com ou sem alimentos (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades
Farmacocinéticas). Os comprimidos devem ser engolidos inteiros, e não mastigados, partidos ou esmagados.
Uma dose esquecida deve ser tomada o mais rápido possível e dentro de 8 horas do horário programado, e o
esquema posológico normal deve ser retomado. Se tiverem decorrido mais de 8 horas, a dose esquecida não deve
ser tomada e o tratamento deve ser retomado de acordo com o esquema posológico normal.
Se um paciente precisar de hospitalização devido à COVID-19 grave ou severa, após o início do tratamento com
PaxlovidTM, o paciente deve completar o curso completo de tratamento de 5 dias, a critério do seu profissional de
saúde.
Populações especiais
A segurança e eficácia de PaxlovidTM em pacientes pediátricos com idade inferior a 18 anos não foram ainda
estabelecidas.
Idosos
Nenhum ajuste de dose é atualmente recomendado para pacientes idosos.
Insuficiência renal
Nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência renal leve.
Em pacientes com insuficiência renal moderada, a dose de PaxlovidTM deve ser reduzida para nirmatrelvir/ritonavir
150mg/100mg (1 comprimido de cada) duas vezes ao dia por 5 dias. O comprimido remanescente de nirmatrelvir
deve ser dispensado de acordo com os requisitos locais.
PaxlovidTM não é recomendado em pacientes com insuficiência renal grave ou com falha renal visto que a dose
apropriada ainda não foi determinada (vide item 3. Características Farmacológicas - Propriedades
Farmacocinéticas)
Insuficiência hepática
Nenhum ajuste de dose de PaxlovidTM é necessário para pacientes com insuficiência hepática leve (Child-Pugh
Classe A) ou moderada (Child-Pugh Classe B).
05/Dez/2022 30
Não há dados farmacocinéticos ou de segurança disponíveis sobre o uso de nirmatrelvir ou ritonavir em indivíduos
com insuficiência hepática grave (Child-Pugh Classe C), portanto, PaxlovidTM é contraindicado em pacientes com
insuficiência hepática grave.
Terapia concomitante com esquema contendo ritonavir ou cobicistate

Nenhum ajuste de dose é necessário; a dose de PaxlovidTM é de 300mg/100mg duas vezes ao dia por 5 dias.
Pacientes com diagnóstico de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou hepatite C (HVC), que
estão recebendo esquema contendo ritonavir ou cobicistate, devem continuar o tratamento, conforme indicado.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
9. REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança

A segurança de PaxlovidTM é baseada nos dados do Estudo C4671005 (EPIC-HR), um ensaio clínico randomizado
de Fase 2/3, controlado por placebo, em participantes adultos, não hospitalizados, com diagnóstico confirmado
laboratorialmente de infecção por SARS-CoV-2 (vide item 3. Características Farmacológicas – Propriedades
Farmacodinâmicas). Um total de 1.349 participantes adultos sintomáticos, de 18 anos de idade ou mais, que
apresentavam alto risco de desenvolver COVID-19 grave, receberam pelo menos uma dose de PaxlovidTM
(nirmatrelvir/ritonavir 300 mg/100 mg) (n=672) ou placebo (n=677). Os medicamentos do estudo deveriam ser
tomados duas vezes ao dia, por até 5 dias.
As reações adversas no grupo PaxlovidTM (≥ 1%) que ocorreram com uma frequência maior do que no grupo
placebo foram disgeusia (5,6% e 0,3%, respectivamente), diarreia (3,1% e 1,6%), vômitos (1,1% e 0,8%), cefaleia
(1,4% e 1,3%) e mialgia (1% e < 1%).
Resumo tabelado das reações adversas

As reações adversas na Tabela 8 estão listadas abaixo por Classes de Sistemas de Órgãos e Frequência. As
frequências são definidas da seguinte forma: Muito comum (≥ 1/10); Comum (≥ 1/100 a < 1/10); Incomum (≥
1/1.000 a < 1/100); Raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); Muito Raro < 1/10.000); Frequência desconhecida (não pode
ser estimada a partir dos dados disponíveis).
Tabela 8: Reações Adversas ao Medicamento (RAMs) por Classe de Sistema de Órgãos e Categoria de
Frequência do Conselho de Organizações Internacionais de Ciências Médicas (CIOMS) listados em ordem
de gravidade médica decrescente ou importância clínica dentro de cada categoria de frequência e Classe de
Sistema de Órgãos (SOC).
Classe de Muito Comum Incomum Raro Muito Frequência
Órgão do Comum ≥ 1/100 a < 1/10 ≥ 1/1000 a ≥ 1/10.000 Raro desconhecida
Sistema ≥ 1/10 < 1/100 a < (não pode
< 1/1000 1/10.000 ser estimada
a partir dos
dados
disponíveis)
Distúrbios do Hipersensibilidade* Anafilaxia*
sistema imune
Distúrbios do Disgeusiaa
sistema nervoso Cefaleiaa
Distúrbios Hipertensão
vasculares *
Distúrbios Diarreiaa Dor
gastroinstestinais Vômitoa abdominal*
Náusea*
Distúrbios gerais Mal-estar*
e situação no
local de
administração
* RAM identificada pós-comercialização.
a. Ocorrendo com uma frequência ≥1% no grupo PaxlovidTM e com uma frequência maior do que no grupo placebo.
05/Dez/2022 31
A segurança e eficácia de PaxlovidTM em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.
Notificação de suspeitas de reações adversas

A notificação de suspeitas de reações adversas após a autorização do medicamento é importante. Permite o
monitoramento contínuo da relação benefício/risco do medicamento.
Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança
aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou
desconhecidos. Neste caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema de Notificação de Eventos Adversos a
Medicamentos - VigiMed, disponível em http://portal.anvisa.gov.br/vigimed, ou para a Vigilância Sanitária
Estadual ou Municipal.
10. SUPERDOSE
O tratamento de superdose com PaxlovidTM deve consistir em medidas gerais de suporte, incluindo monitoramento
dos sinais vitais e observação do estado clínico do paciente. Não existe um antídoto específico para a superdose
com PaxlovidTM.
Em caso de intoxicação, ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
05/Dez/2022 32
III - DIZERES LEGAIS
MS – 1.2110.XXXX
Farmacêutica Responsável: Andrea T. Nichele – CRF-SP nº 44063
Registrado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860
CEP 04717-904 – São Paulo – SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33
Comprimido revestido de nirmatrelvir

Fabricado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Freiburg – Alemanha
OU
Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Newbridge – Irlanda
Comprimido revestido de ritonavir

Fabricado por:
M/s. Hetero Labs Limited, Unit-III
Telangana, Índia
PaxlovidTM
Embalado por:
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH
Freiburg – Alemanha
OU
Pfizer Ireland Pharmaceuticals

Newbridge – Irlanda
OU
Pfizer Italia S.r.L

Ascoli Piceno – Itália
Importado por:
Pfizer Brasil Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, nº 32501, km 32,5
CEP 06696-000 – Itapevi – SP
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Essa bula foi aprovada para uso emergencial pela ANVISA em 14/12/2022.
PALCOR_12
05/Dez/2022 33
05/Dez/2022 34

Paxlovid Profissional de Saude 12

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PaxlovidTM

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: VIA ORAL

nirmatrelvir: Cada comprimido revestido contém 150 mg de nirmatrelvir.

ritonavir: Cada comprimido revestido contém 100 mg de ritonavir.

Eficácia clínica e segurança

Atividade antiviral in vitro

Atividade antiviral in vivo

Efeito sobre os lipídios

O ritonavir é administrado com nirmatrelvir como um potencializador farmacocinético, resultando em

Efeito da comida na absorção oral

Grupos raciais ou étnicos

Pacientes com insuficiência renal

Pacientes com insuficiência hepática

Os efeitos da coadministração de PaxlovidTM com itraconazol (inibidor do CYP3A) e carbamazepina (indutor do

Tabela 4: Efeito de medicamentos coadministrados na farmacocinética do nirmatrelvir

Os efeitos da coadministração de PaxlovidTM com midazolam (substrato CYP3A4) ou dabigatrana (substrato

Tabela 5: Efeito de nirmatrelvir/ritonavir na farmacocinética do medicamento coadministrado

Dados de segurança pré-clínicos

O nirmatrelvir não foi avaliado quanto ao potencial de causar carcinogenicidade.

Os estudos de carcinogenicidade a longo prazo do ritonavir em camundongos e ratos revelaram potencial

PaxlovidTM é contraindicado em pacientes:

Tabela 6: Medicamentos contraindicados para uso concomitante com nirmatrelvir/ritonavir

venetoclax Concentrações plasmáticas aumentadas de

apalutamida A coadministração é contraindicada devido

quetiapina Concentrações plasmáticas aumentadas de

ivabradina A coadministração com ivabradina é

Inibidores da HMG- lovastatina, Concentrações plasmáticas aumentadas de

Inibidor da proteína de lomitapida A coadministração é contraindicada devido

A coadministração de ubrogepanto com

sildenafila, quando usado para A coadministração de sildenafila com

Risco de reações adversas graves devido a interações com outros medicamentos

O início de PaxlovidTM, um inibidor do CYP3A, em pacientes recebendo medicamentos metabolizados pelo

Essas interações podem levar a:

Fertilidade, gravidez e lactação

Mulheres com potencial para engravidar/Contracepção em homens e mulheres

PaxlovidTM é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez. Portanto, este medicamento

Efeitos sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas

PaxlovidTM (nirmatrelvir/ritonavir) é um inibidor forte do CYP3A e pode aumentar as concentrações plasmáticas

Tabela 7: Interações medicamentosas estabelecidas e outras potencialmente significativas

Antianginoso ranolazina ↑ ranolazina A coadministração é contraindicada

loratadina ↑ loratadina O ritonavir administrado como

fostamatinib ↑ fostamatinib A coadministração de fostamatinib

abemaciclibe, ↑ medicamentos Evite a coadministração de

Para mais informações, consulte a bula

rivaroxabana ↑ rivaroxabana Risco de sangramento aumentado com

dabigatranaa ↑ dabigatrana Risco de sangramento aumentado com

apixabana ↑ apixabana A combinação de P-gp e inibidores

divalproex, ↓ divalproex, O ritonavir administrado como

bupropiona ↓ bupropiona e Monitorar para uma resposta clínica

desipramina ↑desipramina (145%, A AUC e Cmáx do metabólito 2-hidroxi

trazodona ↑ trazodona Reações adversas de náusea, tontura,

cetoconazol, ↑ cetoconazol Consulte as bulas dos produtos

fosamprenavir ↑ fosamprenavir (2,4 O ritonavir aumenta os níveis séricos de

atazanavir, ↑ inibidor de protease Para mais informações, consulte as

Pacientes que estão tomando regimes

raltegravir ↓ raltegravir (16%, 1%) A coadministração de ritonavir e

delamanide delamanide Nenhum estudo de interação está

claritromicina, ↑ claritromicina Consulte as respectivas informações

sulfametoxazol/ sulfametoxazol/ A alteração da dose de

rifabutina ↑ rifabutina (4 vezes, Devido ao grande aumento na AUC da

rifapentina ↓ nirmatrelvir/ritonavir Evite o uso concomitante com

clozapina ↑ clozapina Se a coadministração for necessária,

haloperidol, ↑ haloperidol, É provável que o ritonavir iniba o