Proliferação

Medicina - FPME - 4°P

celular

Rafaela Amaral
@resumeairafa
Rafaela Amaral Processos patológicos
1. Compreender a célula e o ciclo celular.
2. Elucidar a patologia e a sequência de aspectos
patológicos.
3. Explanar sobre o processo de homeostase a nível
celular e como os estímulos fisiológicos e patológicos o
afetam.
4. Definir os conceitos de metaplasia, hiperplasia,
hipertrofia e atrofia.
Célula
4° período - FPME
As trocas de substâncias entre as células e o meio em que
elas vivem têm lugar através da membrana. Moléculas
pequenas e alguns íons, como Na+, K+ e Ca2 +, podem
atravessar a membrana plasmática por canais constituídos
pelas proteínas integrais. Quando essa travessia não
consome energia, diz-se que se trata de difusão passiva.
Quando consome energia, chama-se transporte ativo.
Outras vezes a transferência se realiza com a participação
de proteínas carreadoras localizadas na membrana, mas
sem gasto energético, pelo processo chamado transporte
facilitado.

As células são as unidades funcionais e estruturais dos O núcleo é o centro de controle de todas as atividades
seres vivos. Existem somente dois tipos básicos de celulares porque contém, nos cromossomos, todo o
células: as procariontes e as eucariontes. genoma (DNA) da célula, exceto apenas o pequeno
O processo de especialização denomina-se genoma das mitocôndrias. Chama-se genoma o conjunto
diferenciação celular. Nele, observa-se uma sequência da informação genética codificada no DNA. Além de
conter a maquinaria molecular para duplicar seu DNA, o
de modificações bioquímicas, morfológicas e
núcleo é responsável pela síntese e pelo processamento de
funcionais que transformam uma célula primitiva todos os tipos de RNA (rRNA, mRNA e tRNA), que são
indiferenciada, que executa apenas as funções exportados para o citoplasma. Todavia, o núcleo não
celulares básicas em uma célula capaz de realizar sintetiza proteínas, dependendo das que são produzidas no
algumas funções com grande eficiência. As células citoplasma e transferidas para o núcleo. Os principais
apresentam duas partes fundamentais: o citoplasma e o componentes do núcleo são o envoltório nuclear, a
núcleo. cromatina, o nucléolo, a matriz nuclear e o
nucleoplasma.
Citoplasma: o componente mais externo do citoplasma
é a membrana plasmática, que é o limite entre o meio
intracelular e o ambiente extracelular. No citoplasma se
localizam o citoesqueleto, as organelas (mitocôndrias,
o retículo endoplasmático, o complexo ou aparelho de
Golgi, os lisossomos e os peroxissomos) e os depósitos
ou inclusões, geralmente temporários, de hidratos de
carbono, proteínas, lipídios ou pigmentos. O espaço
entre as organelas e os depósitos é preenchido pela
matriz citoplasmática ou citosol, contendo diversas
substâncias, como aminoácidos, proteínas, outras
macromoléculas, nutrientes energéticos e íons. A
membrana plasmática contém proteínas denominadas
integrinas que se ligam a filamentos do citoesqueleto
localizados no citoplasma e a macromoléculas
extracelulares. Por meio dessas ligações, existe uma
troca constante de influências nos dois sentidos, entre
o citoplasma e o meio extracelular.

As membranas celulares são compostas, principalmente,

por duas camadas de moléculas de fosfolipídios, com
seus grupamentos não polares (hidrofóbicos) voltados
para o centro da membrana. Os grupamentos polares
(hidrofilicos) desses lipídios ficam nas duas superficies
da membrana.
O conteúdo intranuclear é separado do citoplasma pelo
envoltório nuclear, envoltório esse que apresenta poros e
tem uma estrutura denominada complexo do poro, cuja
função é o transporte seletivo de moléculas para fora e
para dentro do núcleo.

Ciclo celular:
lntérfase e mitose constituem as duas fases do ciclo
celular, que é o conjunto de modificações por que passa
uma célula, desde seu aparecimento até sua própria
duplicação. Logo, para entender o ciclo celular é preciso
entender divisão celular.
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Rafaela Amaral Processos patológicos 4° período - FPME
Divisão celular:
Observável ao microscópio óptico no processo
denominado mitose - uma célula (célula-mãe) se divide
em duas, recebendo cada nova célula (célula-filha)
um jogo cromossômico igual ao da célula-mãe.
Quando não está em mitose, a célula está na intérfase.
Prófase
• Condensação gradual da cromatina (o DNA foi
duplicado na intérfase).
•O envoltório nuclear se fragmenta no final da
prófase (originando vesículas que permanecem no
citoplasma e reconstituem o envelope nuclear no final
da mitose).
Anáfase
• Os centrossomos e seus centríolos, que se • Os cromossomos-filhos separam-se e migram para os
duplicaram na intérfase, separam-se, migrando um polos da célula - os centrômeros seguem na frente e são
par para cada polo da célula. acompanhados pelo restante do cromossomo.
• Começam a aparecer microtúbulos entre os dois pares
de centríolos, iniciando-se a formação do fuso
mitótico.
• Durante a prófase o nucléolo se desintegra.

Ausência de nucléolos, cromossomos condensados
Metáfase
• Os cromossomos se dispõem no plano equatorial da
célula.
• Cada cromossomo, cujo DNA já está duplicado,
divide-se longitudinalmente em duas cromátides.
Telófase
• Reconstrução dos envoltórios nucleares das células-
filhas
• Os cromossomos se tornam gradualmente menos
condensados - reaparecimento da cromatina.
• Núcleo interfásico se refaz - nucléolos se reconstituem.
A divisão do material nuclear é acompanhada pela divisão
do citoplasma - citocinese, que se inicia na anáfase e
termina após a telófase. A citocinese consiste no
aparecimento de um anel que contém actina e miosina,
abaixo da membrana celular, na zona equatorial da célula.
A diminuição gradual do diâmetro desse anel acaba
dividindo o citoplasma em duas partes iguais, cada uma
com um núcleo novo, originando as duas células-filhas.

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Rafaela Amaral Processos patológicos
Ciclo celular:
Mitose - manifestação visível da divisão celular
Interfase - duplicação do DNA e dos centríolos, etc.
A intérfase se subdivide em três fases chamadas G1, S e
G2
• A fase G1 - vem logo depois da mitose. Nela ocorre a
síntese de RNA e de proteínas, com recuperação do
volume da célula, que foi reduzido à metade na
mitose. Nos tecidos de renovação rápida, a fase G1 é curta.
As células dos tecidos que não se renovam saem do ciclo
celular na fase G1 e entram na chamada fase G-0. Na fase G1
localiza-se o ponto de restrição, que impede a
passagem de células com DNA danificado ou então
que ainda não acumularam uma quantidade crítica
de proteínas importantes para a continuação do ciclo.
• Durante a fase S ocorre a síntese do DNA e a
duplicação dos centrossomos e centríolos.
•Na fase G2 - células acumulam energia para ser usada
durante a mitose e sintetizam tubulina para formar os
microtúbulos do fuso mitótico.
Patologia e os aspectos patológicos
A patologia se dedica ao estudo das alterações
estruturais, bioquímicas e funcionais em células, tecidos
e órgãos que constituem a base das doenças.
Os quatro aspectos de um processo de doença que
formam o cerne da patologia são: sua causa (etiologia),
os mecanismos bioquímicos e moleculares do seu
desenvolvimento (patogenia ou patogênese), as
alterações estruturais provocadas nas células e
órgãos do corpo (alterações morfológicas) e as
consequências funcionais dessas alterações
(manifestações clínicas).
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4° período - FPME
Etiologia ou Causa
Os inúmeros fatores que causam doença podem ser
agrupados em duas classes: genéticos (p. ex., mutações
hereditárias) e adquiridos (p. ex., doenças infecciosas,
nutricionais). O conceito de que um agente etiológico seja
a causa de uma doença não é aplicável à maioria das
doenças.
Patogenia
Se refere à sequência de eventos celulares, bioquímicos
e moleculares que decorrem da exposição das células ou
tecidos a um agente lesivo.
Alterações Morfológicas
Referem-se às alterações estruturais nas células ou tecidos
que são ora características de uma doença, ora diagnósticas
de um processo etiológico.
Perturbações Funcionais e Manifestações Clínicas
Os resultados das alterações genéticas, bioquímicas e
estruturais nas células e tecidos são anormalidades
funcionais, as quais provocam as manifestações clínicas
(sinais e sintomas) das doenças, bem como a sua
progressão (curso clínico e consequências).
Processo de homeostase, aspectos fisiológicos, patológicos e
definição dos termos:
A célula normal está limitada, em suas funções e estrutura,
a uma faixa de variação bastante estreita devido ao seu
estado de metabolismo, diferenciação e especialização;
por restrições pelas células vizinhas; e pela disponibilidade
de substratos metabólicos. No entanto, ela é capaz de dar
conta das demandas fisiológicas, mantendo um estado
de equilíbrio chamado homeostase. As adaptações são
respostas estruturais e funcionais reversíveis às
alterações fisiológicas (p. ex., gestação) ou a alguns
estímulos patológicos, durante as quais um novo estado de
equilíbrio, alterado, é alcançado, permitindo a
sobrevivência e a atividade funcional da célula.
Rafaela Amaral Processos patológicos
A resposta adaptativa pode consistir em:
Hipertrofia - aumento do tamanho das células que
resulta no aumento do tamanho do órgão afetado. O
órgão hipertrofiado não possui novas células, apenas
células maiores. O tamanho aumentado das células é
devido à síntese e à incorporação de novos componentes
estruturais intracelulares.
Hiperplasia - aumento no número de células em um
órgão ou tecido em resposta a um estímulo. Embora
hiperplasia e hipertrofia sejam processos diferentes,
frequentemente elas ocorrem juntas e podem ser
induzidas pelos mesmos estímulos externos. A
hiperplasia somente ocorre em tecidos que contêm
células capazes de se dividir, aumentando, portanto, o
número de suas células. Ela pode ser fisiológica ou
patológica.
Hiperplasia Fisiológica
Devido à ação de hormônios ou fatores do crescimento
ocorre em várias circunstâncias: quando há necessidade
de aumentar a capacidade funcional dos órgãos
hormônio sensíveis; quando há necessidade de aumento
compensatório após lesão ou ressecção.
Hiperplasia Patológica
A maioria das formas causada pela ação excessiva ou
inapropriada de hormônios ou fatores de crescimento
sobre suas células-alvo. A hiperplasia endometrial é um
exemplo de hiperplasia anormal induzida por hormônio
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Atrofia
Atrofia é definida como a redução do tamanho de um
órgão ou tecido que resulta da diminuição do tamanho
e do número de células. Pode ser fisiológica ou
patológica. A fisiológica é comum durante o
desenvolvimento normal. A diminuição do tamanho do
útero, que ocorre logo após o parto, é uma forma de atrofia
fisiológica. A patológica tem várias causas, e pode ser
local ou generalizada. As causas comuns de atrofia são:
• Redução da carga de trabalho (atrofia de desuso).
Quando um osso fraturado é imobilizado com um molde
de gesso ou quando um paciente é restrito a repouso
absoluto no leito, rapidamente sobrevém atrofia dos
músculos esqueléticos.
• Perda da inervação (atrofia por denervação). Uma lesão
dos nervos leva à atrofia das fibras musculares por eles
inervadas.
• Diminuição do suprimento sanguíneo – isquemia - em
consequência de doença oclusiva arterial que se
desenvolve lentamente resulta em atrofia do tecido.
Metaplasia
Alteração reversível na qual um tipo celular diferenciado
(epitelial ou mesenquimal) é substituído por outro tipo
celular. Ela, muitas vezes, representa uma resposta
adaptativa em que um tipo de célula sensível a um
determinado estímulo nocivo é substituído por outro tipo
de célula que é mais capaz de suportar o ambiente adverso.
A metaplasia epitelial mais comum é a colunar para
escamosa.
Referências
• KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
• JUNQUEIRA, Luis C.; CARNEIRO, José. Biologia
celular e molecular. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
2012
Rafaela Amaral Lesão e morte celular
1. Compreender os mecanismos de lesão celular e suas
consequências.
2. Diferenciar os tipos de morte celular (necrose,
apoptose e autofagia).
Lesão celular
A lesão celular ocorre quando as células são
estimuladas tão intensamente que não são mais
capazes de se adaptar ou quando são expostas a
agentes naturalmente nocivos ou são prejudicadas
devido a anormalidades intrínsecas. A lesão pode
progredir a partir de um estágio reversível e culminar na
morte celular.
Causas: variam desde a violência física de um acidente
automobilístico até anormalidades celulares sutis, tais
como uma mutação genética causando perda de uma
enzima vital que compromete uma função metabólica
normal.
• Privação de Oxigênio
A hipoxia causa lesão celular por reduzir a respiração
oxidativa aeróbica. As causas da hipoxia incluem a
redução do fluxo sanguíneo (isquemia), a oxigenação
inadequada do sangue devido à insuficiência
cardiorrespiratória, e a redução da capacidade de
transporte de oxigênio do sangue, como na anemia ou no
envenenamento por monóxido de carbono ou após grave
perda sanguínea. Dependendo da gravidade do estado
hipóxico, as células podem se adaptar, sofrer lesão ou
morrer.
• Agentes Físicos
Trauma mecânico, extremos de temperatura
(queimaduras e frio intenso), alterações bruscas da
pressão atmosférica, radiação e choque elétrico.
• Agentes Químicos
Glicose ou sal em concentrações hipertônicas podem
lesar a célula diretamente ou pela perturbação do
equilíbrio eletrolítico das células. Venenos, como
arsênico, cianeto ou sais mercúricos, podem destruir um
número suficiente de células, dentro de minutos a horas,
para causar a morte. Outras substâncias: poluentes do ar
e do ambiente, inseticidas e herbicidas; riscos industriais
e ocupacionais; álcool e drogas sociais.
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4° período - FPME
• Agentes Infecciosos
Variam desde os vírus submicroscópicos até as tênias de
vários metros de comprimento.
• Reações Imunológicas
As reações imunes também podem causar lesão celular.
Reações lesivas aos autoantígenos endógenos são
responsáveis por várias doenças autoimunes.
• Defeitos Genéticos
Os defeitos genéticos causam lesão celular devido à
deficiência de proteínas funcionais, como os defeitos
enzimáticos dos erros inatos do metabolismo ou o acúmulo
de DNA danificado ou de proteínas anormalmente
dobradas, ambos disparando a morte celular quando são
irreparáveis.
• Desequilíbrios Nutricionais
A deficiência proteico-calórica provoca um número
impressionante de mortes, principalmente entre as
populações desfavorecidas.
Mecanismos da lesão celular
• A resposta celular ao estímulo nocivo depende do tipo de
agressão, sua duração e sua intensidade.
• As consequências da lesão celular dependem do tipo,
estado e adaptabilidade da célula agredida. O estado
nutricional e hormonal celular e suas necessidades
metabólicas são importantes na sua resposta à agressão.
• A lesão celular é resultante de diferentes mecanismos
bioquímicos que agem em vários componentes celulares
essenciais. Os componentes celulares que mais
frequentemente são lesados incluem as mitocôndrias, as
membranas celulares, a maquinaria de síntese e
empacotamento de proteínas e o DNA.
Mecanismos bioquímicos que podem ser ativados por
diferentes estímulos agressivos e que contribuem para
a lesão celular e a necrose:
Depleção de ATP
A redução dos níveis de ATP é a causa fundamental da
morte celular por necrose e essa diminuição é
frequentemente associada a lesão isquêmica e química
(tóxica). As principais causas de depleção de ATP são a
redução do fornecimento de oxigênio e nutrientes,
danos mitocondriais e a ação de algumas substâncias
tóxicas.
• A atividade da bomba de sódio é reduzida. A falha desse
sistema de transporte leva à entrada de sódio e sua
acumulação dentro das células e difusão do potássio para
fora. O ganho final de soluto é acompanhado por um ganho
isosmótico de água, causando tumefação celular e
dilatação do RE. Quando o fornecimento de oxigênio
para as células é reduzido, a fosforilação oxidativa cessa,
resultando em decréscimo do ATP celular e aumento
associado de monofosfato de adenosina. Essas alterações
levam a uma taxa aumentada de glicólise anaeróbica, com
o propósito de manter as fontes de energia da célula
gerando ATP através do metabolismo da glicose derivada
do glicogênio. Em consequência, as reservas de glicogênio
são rapidamente exauridas.
Rafaela Amaral Lesão e morte celular 4° período - FPME
A glicólise anaeróbica resulta em acúmulo de ácido
lático e fosfatos inorgânicos da hidrólise de ésteres de
fosfato. Isso diminui o pH intracelular, resultando na
diminuição da atividade de muitas enzimas celulares.
• A depleção prolongada ou crescente de ATP causa o
rompimento estrutural do aparelho de síntese proteica,
manifestado como desprendimento dos ribossomos do
retículo endoplasmático rugoso e dissociação dos
polissomos, com a consequente redução da síntese
proteica.
• Nas células privadas de oxigênio ou glicose, as
proteínas se tornam anormalmente dobradas e o acúmulo
de proteínas mal dobradas no retículo endoplasmático
(RE) desencadeia uma reação chamada de resposta de
proteína não dobrada que pode culminar em lesão e
morte celular. Finalmente, há dano irreversível às
mitocôndrias e às membranas lisossômicas, e a célula
sofre necrose.

Influxo de Cálcio e Perda da Homeostase do Cálcio

Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão
celular. De acordo com isto, a diminuição do cálcio
protege as células de lesões induzidas por uma variedade
de estímulos nocivos. O cálcio livre no citosol é
normalmente mantido em concentrações muito baixas. A
isquemia e certas substâncias tóxicas causam um
aumento da concentração do cálcio citosólico,
inicialmente pela liberação do Ca2+ dos estoques
intracelulares e, posteriormente, pelo aumento do influxo
através da membrana plasmática. O aumento do Ca 2+
intracelular causa lesão celular por vários mecanismos.

Danos Mitocondriais
A mitocôndria pode ser danificada por aumentos de
Ca2+ citosólico, espécies reativas de oxigênio, privação
de oxigênio, e assim elas são sensíveis a praticamente
todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo hipoxia e
tóxicos. Além disso, mutações de genes mitocondriais
são a causa de algumas doenças hereditárias. Há três
principais consequências dos danos mitocondriais:
• O dano mitocondrial frequentemente resulta na
formação de um canal de alta condutância na membrana
mitocondrial, chamado de poro de transição de
permeabilidade mitocondrial. A abertura desse canal
de condutância leva à perda do potencial de membrana
Acúmulo de Radicais Livres Derivados do Oxigênio
mitocondrial, resultando em falha na fosforilação
A lesão celular induzida por radicais livres, é um
oxidativa e na depleção progressiva do ATP,
importante mecanismo de dano celular em muitas
culminando na necrose da célula.
condições patológicas, como a lesão química e por
radiação, lesão de isquemia-reperfusão (produzida pela
restauração do fluxo sanguíneo em um tecido
isquêmico), envelhecimento celular e morte de
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Rafaela Amaral Lesão e morte celular
microrganismos pelos fagócitos. Os elétrons não
emparelhados são altamente reativos e “atacam” e
modificam moléculas adjacentes, tanto substâncias
inorgânicas quanto orgânicas. Algumas dessas reações
são autocatalíticas, isto é, as moléculas que reagem com
os radicais livres são convertidas em radicais livres,
gerando, assim, uma propagação de danos em cadeia.
Defeitos na Permeabilidade da Membrana
A perda precoce da permeabilidade seletiva da
membrana, evoluindo no final para um dano evidente da
membrana, é uma característica constante na maioria das
formas de lesão celular (exceto na apoptose).
Mecanismos da Lesão da Membrana
Espécies reativas de oxigênio.
Diminuição da síntese de fosfolipídios.
Aumento na quebra dos fosfolipídios.
Anormalidades citoesqueléticas.
Danos ao DNA e às Proteínas
As células possuem mecanismos que reparam danos ao
DNA, porém se o dano é muito grave para ser corrigido
(p. ex., após exposição do DNA a fármacos nocivos,
radiação ou estresse oxidativo), a célula inicia um
programa de suicídio que resulta em morte por apoptose
Alterações morfológicas da lesão celular – tipos de
morte
Há um período de tempo entre o estímulo e as alterações
morfológicas da lesão e morte celulares; a duração desse
retardo pode variar com a sensibilidade dos métodos
usados para detectar essas alterações.
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4° período - FPME
Lesão Reversível
Dois aspectos da lesão celular reversível podem ser
reconhecidos à microscopia óptica: tumefação celular e
degeneração gordurosa.
Tumefação celular: surge quando as células se tornam
incapazes de manter a homeostase hidroeletrolítica e é
resultante da falência das bombas de íons dependentes
de energia na membrana plasmática.
Quando afeta muitas células, provoca certa palidez,
aumento do turgor e aumento do peso do órgão. Ao
exame microscópico, podem ser observados pequenos
vacúolos claros dentro do citoplasma; A tumefação
celular é reversível.
Degeneração gordurosa: ocorre na lesão hipóxica e em
várias formas de lesão metabólica ou tóxica. Ela é
manifestada pelo surgimento de vacúolos lipídicos no
citoplasma. É observada principalmente em células
envolvidas e dependentes do metabolismo da gordura,
como os hepatócitos e as células miocárdicas.
Necrose
Resultado da desnaturação de proteínas intracelulares
e da digestão enzimática da célula lesada letalmente. As
células necróticas são incapazes de manter a
integridade da membrana e seus conteúdos sempre são
liberados no meio externo, um processo que provoca a
inflamação no tecido circundante. As enzimas que
digerem a célula necrótica são derivadas dos lisossomos
das próprias células que estão morrendo ou dos lisossomos
dos leucócitos que são recrutados como parte da reação
inflamatória.
Quando as enzimas já digeriram as organelas
citoplasmáticas, o citoplasma se torna vacuolado e
parece roído por traças. As células mortas podem ser
substituídas por grandes massas fosfolipídicas3
espiraladas, chamadas de figuras de mielina, originadas
de membranas celulares lesadas. Esses precipitados
fosfolipídicos são, então, fagocitados por outras células
ou, mais tarde, degradados em ácidos graxos; a
calcificação desses resíduos de ácidos graxos resulta na
geração de sabões (que são sais de cálcio). As células
mortas podem, no final, sofrer calcificação.
Alterações nucleares - destruição inespecífica do DNA.
Cariólise - basofilia da cromatina pode esmaecer >
alteração que, provavelmente, reflete a perda de DNA
pela degradação enzimática por endonucleases.
Picnose - retração nuclear e aumento da basofilia.
Aqui, a cromatina condensa-se numa massa sólida
contraída basófila.
Cariorrexe - o núcleo picnótico sofre fragmentação.
Com o decorrer do tempo (1 ou 2 dias), o núcleo da célula
necrótica desaparece totalmente.
Rafaela Amaral Lesão e morte celular 4° período - FPME
Padrões de necrose: amorfos delimitados por uma borda inflamatória distinta
Necrose coagulativa: forma de necrose tecidual na qual > granuloma.
a arquitetura básica dos tecidos mortos é preservada
por um intervalo de alguns dias. Os tecidos afetados
exibem uma consistência firme. Supostamente, a lesão
desnatura não apenas as proteínas estruturais, mas
também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise
das células mortas; como resultado, células
anucleadas e eosinófilas persistem por dias ou
semanas. Finalmente, as células necróticas são
removidas por fagocitose dos restos celulares por
leucócitos infiltrados e pela digestão das células mortas
através da ação das enzimas lisossômicas dos leucócitos.
Uma área localizada de necrose de coagulação é
chamada de infarto.
Necrose gordurosa: se refere a áreas focais de destruição
adiposa, tipicamente resultantes da liberação de lipases
pancreáticas ativadas na intimidade do pâncreas e na
cavidade peritoneal. Isto ocorre na emergência
abdominal calamitosa, conhecida como pancreatite
aguda. Nesse distúrbio, as enzimas pancreáticas
escapam das células acinares e liquefazem as
membranas dos adipócitos do peritônio. As enzimas
N- normal; I- necrótica liberadas quebram os triacilgliceróis contidos dentro
dessas células. Os ácidos graxos liberados combinam-se
Necrose liquefativa - é caracterizada pela digestão das com o cálcio, produzindo áreas calcárias brancas
células mortas, resultando na transformação do macroscopicamente visíveis (saponificação da
tecido em uma massa viscosa líquida. É observada em gordura), que permitem ao cirurgião e ao patologista
infecções bacterianas focais ou, ocasionalmente, nas identificarem as lesões.
infecções fúngicas, porque os micróbios estimulam o
acúmulo de leucócitos e a liberação de suas enzimas. O
material necrótico > amarelo-cremoso devido à presença
de leucócitos mortos e é chamado de pus.

Necrose fibrinoide: geralmente observada nas reações

imunes que envolvem os vasos sanguíneos. Esse padrão
de necrose ocorre tipicamente quando complexos de
antígenos e anticorpos são depositados nas paredes das
Necrose gangrenosa: não é um padrão específico de artérias. Os depósitos desses “imunocomplexos”, em
morte celular. Em geral é aplicado a um membro, combinação com a fibrina que extravasa, resulta em uma
geralmente a perna, que tenha perdido seu suprimento aparência amorfa róseo-brilhante.
sanguíneo e que tenha sofrido necrose (tipicamente
necrose de coagulação). Quando uma infecção
bacteriana se superpõe, ocorre ainda necrose liquefativa
devido à ação de enzimas degradativas das bactérias e
dos leucócitos atraídos (originando a chamada
gangrena úmida).
Necrose caseosa: encontrada mais frequentemente em
focos de infecção tuberculosa. O termo “caseoso” -
aparência friável esbranquiçada da área de necrose. Ao
exame microscópico, a área necrótica exibe uma coleção
de células rompidas ou fragmentadas e restos granulares
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Rafaela Amaral Lesão e morte celular
Apoptose
A apoptose é uma via de morte celular induzida por um
programa de suicídio finamente regulado no qual as
células destinadas a morrer ativam enzimas que
degradam seu próprio DNA e suas proteínas
nucleares e citoplasmáticas. As células apoptóticas se
quebram em fragmentos, chamados corpos apoptóticos,
que contêm porções do citoplasma e núcleo. A
membrana plasmática da célula apoptótica e de seus
corpos apoptóticos permanece intacta, mas sua estrutura
é alterada de tal maneira que seus fragmentos tornam-se
alvos “saborosos” para os fagócitos. A célula morta e
seus fragmentos são rapidamente devorados, antes que
seus conteúdos sejam liberados no meio, e desse modo a
morte celular por esta via não desperta uma resposta
inflamatória no hospedeiro.
A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas
caspases. Como muitas proteases, as caspases existem
como pró-enzimas inativas ou zimogênios, e devem
sofrer clivagem enzimática para se tornarem ativas.
A presença de caspases ativas, clivadas, constitui um
marcador para células que estão sofrendo apoptose.
O processo de apoptose pode ser dividido em uma fase
de iniciação, durante a qual algumas caspases se tornam
cataliticamente ativas, e uma fase de execução, durante a
qual outras caspases iniciam a degradação de
componentes celulares críticos. Duas vias distintas
convergem na cativação das caspases: a via
mitocondrial e a via do receptor de morte - geralmente
são induzidas em condições diferentes, envolvem
moléculas diferentes, e têm funções distintas na
fisiologia e na doença.
Via Intrínseca (Mitocondrial) da Apoptose
A via mitocondrial é o principal mecanismo de apoptose
em todas as células dos mamíferos. As mitocôndrias são
organelas notáveis por conterem proteínas, tais como o
citocromo c, que são essenciais para a vida, mas algumas
das mesmas proteínas, em particular o citocromo c,
quando liberadas para o citoplasma (uma indicação
de que a célula não é saudável), iniciam o programa
de suicídio da apoptose. A viabilidade celular é mantida
pela indução de proteínas antiapoptóticas, tais como
BCL2, por sinais de sobrevivência. Essas proteínas
mantêm a integridade da membrana mitocondrial e
evitam a saída de proteínas mitocondriais. Perda de
sinais de sobrevivência, danos no DNA e outras
agressões ativam os sensores que antagonizam as
proteínas antiapoptóticas e ativam as proteínas
próapoptóticas BAX e BAK, que formam canais na
membrana mitocondrial. A saída subsequente do
citocromo c (e de outras proteínas não mostradas) leva à
ativação de caspases e apoptose.
@resumeairafa
4° período - FPME
Via Extrínseca da Apoptose (Receptor de Morte)
Esta via é iniciada pela ativação de receptores de morte
na membrana plasmática em diversas células. Os
receptores de morte são membros da família do receptor
TNF - sua função é a de ativar cascatas inflamatórias. Os
receptores de morte mais bem conhecidos são o receptor
TNF tipo 1 (TNFR1) e uma proteína relacionada
denominada Fas (CD95), mas muitos outros foram
descritos. O mecanismo de apoptose induzido por esses
receptores de morte é bem ilustrado pelo Fas, um receptor
de morte expresso em muitos tipos celulares.
O ligante para Fas é chamado de Fas ligante (FasL). O
FasL é expresso nas células T que reconhecem antígenos
próprios (e atuam eliminando os linfócitos autorreativos)
e alguns linfócitos T citotóxicos (que eliminam células
tumorais e infectadas por vírus). Quando o FasL se liga ao
Fas, três ou mais moléculas de Fas se reúnem e seus
domínios de morte citoplasmáticos formam um sítio de
ligação para uma proteína adaptadora que também contém
um domínio de morte e é denominada FADD. A FADD
ligada aos receptores de morte, por sua vez, liga-se a uma
forma inativa da caspase-8 novamente através de um
domínio de morte. Várias moléculas de pró-caspase-8 são,
assim, aproximadas, e elas clivam umas às outras para
gerar a caspase-8 ativa. Os eventos subsequentes são os
mesmos da via mitocondrial e culminam na ativação de
várias caspases executoras. Essa via da apoptose pode ser
inibida por uma proteína denominada FLIP, a qual se liga
à pró-caspase-8 mas não pode clivar nem ativar a caspase
porque lhe falta um domínio de protease. Alguns vírus e
células normais produzem FLIP e usam esse inibidor para
se proteger da apoptose mediada por Fas.
Rafaela Amaral Lesão e morte celular 4° período - FPME

Autofagia
A autofagia é um processo no qual a célula digere seu
próprio conteúdo. Ela envolve a entrega de materiais
citoplasmáticos ao lisossomo para degradação.
Dependendo da forma como o material é entregue, a
autofagia pode ser classificada em três tipos:
• Autofagia mediada por chaperonas (translocação direta
através da membrana lisossomal por proteínas
chaperonas).
• Microautofagia (invaginação para dentro da membrana
lisossomal para a entrega).
• Macroautofagia (doravante denominada autofagia), a
principal forma de autofagia envolvendo o sequestro e
transporte de porções de citoplasma para dentro de um
vacúolo autofágico revestido por dupla membrana
(autofagossomo).

Referências
• KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .

@resumeairafa
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco 4° período - FPME
1. Elucidar o processo de formação do tumor e os fatores de risco organismo, antes que formem um câncer. (genes alterados
associados (capacidade de diferenciação da célula); > proteínas alteradas > ativação do sistema imune >
2. Compreender a diferenciação entre tumor benigno e maligno; formação de anticorpos ou linfócitos sensibilizados >
3. Explanar como se dá a metástase (formas de disseminação dos tipos destruição das células cancerosas).
de tumores); 4. Diversos oncogenes devem ser ativados
4. Conhecer a classificação das nomenclaturas dos tumores; simultaneamente para causar câncer.
5. Descrever a prevalência dos tumores.

Formação do tumor A oncogênese é composta por três estágios:

Neoplasia significa “novo crescimento”, sendo que o
termo “tumor” se iguala a neoplasia. “Uma neoplasia é
uma massa anormal de tecido, cujo crescimento é
excessivo e não coordenado com aquele dos tecidos
normais, e persiste da mesma maneira excessiva após a
interrupção do estímulo que originou as alterações.”
Formação do câncer = oncogênese/carcinogênese
• Estágio de iniciação, no qual os genes sofrem ação dos
agentes cancerígenos.
• Estágio de promoção, no qual os agentes oncopromotores
atuam na célula já alterada.
• Estágio de progressão, caracterizado pela multiplicação
descontrolada e irreversível da célula.

Nos tempos modernos, uma neoplasia pode ser definida

como um distúrbio do crescimento celular que é
desencadeado por uma série de mutações adquiridas
que afetam uma única célula e sua progênie clonal. As
mutações causais fornecem para as células neoplásicas
uma vantagem de sobrevivência e de crescimento,
resultando em proliferação excessiva que é Como as mutações ocorrem ao acaso, pode-se supor que
independente de sinais fisiológicos de crescimento grande número de cânceres é o resultado do acaso.
(autônoma). Todos os tumores apresentam dois Entretanto, a probabilidade de mutações pode ser
componentes básicos: aumentada consideravelmente quando o organismo é
1. células neoplásicas clonais que constituem o exposto a fatores químicos, físicos ou biológicos.
parênquima tumoral,
2. estroma reativo feito de tecido conjuntivo, vasos Fatores Ambientais
sanguíneos e números variáveis de células do sistema Podem ser dominantes sobre os fatores genéticos para a
imune inato e adaptativo. maiorias dos tipos de câncer.

Há 4 classes de genes reguladores normais: Entre os melhores fatores ambientais que afetam o risco de
 Proto-oncogenes - promotores do crescimento câncer estão os seguintes:
 Antioncogenes - supressores do tumor • Agentes infecciosos > Acredita-se que cerca de 15% de
 Genes que regulam a apoptose todos os cânceres no mundo sejam causados direta ou
indiretamente por agentes infecciosos, com a carga de
 Genes envolvidos no reparo do DNA
cânceres ligados a infecções sendo cerca de três vezes
Mutações > proto-oncogenes ativados > aumento
maior nos países em desenvolvimento do que nos países
excessivo em uma das funções do produto genético
desenvolvidos.
codificado / função completamente nova para o produto
• Tabagismo > indicado como o fator ambiental isolado
genético afetado.
mais importante que contribui para a morte prematura nos
Mutações > antioncogenes > “perda de função”
Estados Unidos. O fumo, principalmente de cigarros, tem
Genes reguladores de apoptose > anomalias > menos
sido apontado como causador das mortes por câncer de
mortes > maior sobrevida das células.
boca, faringe, laringe, esôfago, pâncreas, bexiga e, mais
Mutações > genes de reparo de DNA > déficit no
significativamente, de cerca de 90% das mortes por câncer
reconhecimento e reparo de danos.
de pulmão
• Consumo de álcool > O abuso do álcool por si só
Uma fração reduzida das células que passam por
aumenta o risco de carcinomas de orofaringe (excluindo os
mutação no organismo produzirá um câncer, porque:
lábios), laringe e esôfago e carcinoma hepatocelular (pelo
1. A maioria das células alteradas tem capacidade
desenvolvimento da cirrose). O álcool e o tabaco, juntos,
menor de sobrevivência do que as células normais e
aumentam de forma sinérgica o risco câncer nas vias
simplesmente morrem.
aéreas superiores e no trato digestório.
2. Apenas poucas dessas células alteradas que
• Obesidade > No geral, os indivíduos mais obesos na
conseguem sobreviver se tornam cancerosas, pois
população norte-americana apresentam aumento de 52%
mesmo a maioria das células mutantes ainda tem
(homens) e 62% (mulheres) nas taxas de mortalidade por
controles de feedback normais que previnem o
câncer em relação aos seus colegas mais magros;
crescimento excessivo.
• História reprodutiva > exposição acumulativa ao
3. As células potencialmente cancerosas são
estrogênio, especialmente se não houver oposição pela
frequentemente destruídas pelo sistema imune do

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Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco
progesterona, aumenta o risco de câncer de mama e do
endométrio, tecidos que são sensíveis a esses hormônios.
• Carcinógenos ambientais > ex. raios ultravioleta
[UV], poluição atmosférica, água de poço, arsênico,
certos medicamentos, amianto, entre outros.
Idade
A maioria dos carcinomas ocorre nos anos mais tardios
da vida (>55 anos). O câncer é a principal causa de
morte entre as mulheres com idade entre 40 e 79 anos
e entre os homens com idades entre 60 e 79 anos. A
incidência crescente de câncer com a idade pode ser
explicada pelo acúmulo de mutações somáticas
associadas ao surgimento das neoplasias malignas. O
declínio na imunocompetência, que acompanha o
envelhecimento, também pode ser um fator.
Condições Predisponentes Adquiridas
Podem ser divididas em inflamações crônicas, lesões
precursoras e estados de imunodeficiência. Distúrbios
inflamatórios crônicos e lesões precursoras abrangem
um conjunto diversificado de condições que estão todas
associadas ao aumento da replicação celular.
Predisposição Genética e Interações Entre Fatores
Ambientais e Hereditários
Em algumas famílias o câncer é uma característica
hereditária, geralmente devido a mutações germinativas
em um gene supressor de tumor. Mesmo em tumores
com um componente hereditário bem definido, o risco de
desenvolvê-lo pode ser fortemente influenciado por
fatores não genéticos.
4° período - FPME
Tumor benigno e maligno
Diz-se que um tumor é benigno quando seus aspectos
micro e macroscópicos são considerados relativamente
inocentes, significando que ele permanece localizado,
não se disseminará para outras áreas e geralmente
pode ser removido por cirurgia local.
Os tumores benignos são constituídos por células bem
semelhantes às que os originaram e não possuem a
capacidade de provocar metástases. No entanto, os
tumores “benignos” podem causar morbidade significativa
e às vezes serem até fatais.
Os tumores malignos são referidos coletivamente como
cânceres. Podem invadir e destruir as estruturas
adjacentes e se disseminar para áreas distantes
(metastatizar), levando à morte. Nem todos os cânceres
seguem um curso tão mortífero.
Tumores Mistos
Na maioria das neoplasias benignas e malignas, todas as
células parenquimatosas se assemelham entre si. Com
pouca frequência, contudo, a diferenciação divergente de
um único clone neoplásico cria um tumor misto, tal como
o tumor misto de glândula salivar.

Diferenciação e Anaplasia
O termo diferenciação refere-se à extensão com que as
células do parênquima neoplásico assemelham-se às
células parenquimatosas normais correspondentes,
tanto morfológica quanto funcionalmente; a falta de
diferenciação é denominada anaplasia. Em geral, os
tumores benignos são bem diferenciados (ou seja, se
parecem muito com as células normais). Somente o
crescimento de tais células formando uma massa distinta
revela a natureza neoplásica da lesão. Em tumores bem
diferenciados benignos, as mitoses são geralmente raras
e apresentam configuração normal.

@resumeairafa
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco
Neoplasias malignas que são compostas por células
pouco diferenciadas são denominados anaplásicas. A
anaplasia é considerada uma marca da malignidade.
A questão se a maioria dos cânceres de fato se origina de
uma “diferenciação reversa” das células normais
maduras ao invés da diferenciação incompleta de células
menos maduras é um item fundamental. A anaplasia está
associada a muitas outras alterações morfológicas.
• Pleomorfismo - variação no tamanho e na forma.
Assim, as células dentro do mesmo tumor não são
uniformes, mas variam desde células pequenas com um
aspecto indiferenciado, até células tumorais gigantes,
muitas vezes maiores do que as suas vizinhas. Algumas
células tumorais gigantes possuem apenas um único
núcleo gigante polimórfico, enquanto outras apresentam
dois ou mais grandes núcleos hipercromáticos.
• Morfologia nuclear anormal - Caracteristicamente, os
núcleos são desproporcionalmente grandes para a
célula, forma do núcleo é variável e muitas vezes
irregular, e a cromatina está normalmente agrupada de
forma desordenada e distribuída pela membrana nuclear,
ou com uma coloração mais escura que o normal
(hipercromática).
• Mitoses - Diferentemente dos tumores benignos e de
algumas neoplasias malignas bem diferenciadas, nos
tumores indiferenciados, muitas células estão na mitose,
refletindo atividade proliferativa maior das células
parenquimatosas. A presença de mitoses, contudo, não
indica, necessariamente, que um tumor seja maligno
ou que o tecido seja neoplásico. Importante como
característica morfológica de malignidade são as figuras
mitóticas atípicas, bizarras, algumas vezes com fusos
tripolares, quadripolares ou multipolares.
• Perda de polaridade - Além das anormalidades
citológicas, a orientação das células anaplásicas é
significativamente alterada. Lençóis ou grandes massas
@resumeairafa
4° período - FPME
de células tumorais crescem de maneira anárquica e
desorganizada.
• Outras alterações. Células tumorais requerem um
suprimento sanguíneo, todavia, o estroma vascular é
escasso e, como resultado grandes áreas centrais de
necrose isquêmica desenvolvem-se em vários tumores
malignos de crescimento rápido. As células altamente
anaplásicas perdem sua semelhança com as células
normais das quais se originaram e, em alguns casos, novas
e inesperadas funções emergem.
Metaplasia e Displasia
A metaplasia é definida como a substituição de um tipo
celular por outro tipo celular - quase sempre é
encontrada em associação com os processos de dano,
reparo e regeneração teciduais. O termo displasia
literalmente significa “crescimento desordenado”. Ela
pode ser encontrada principalmente em epitélios, e as
alterações incluem a perda da uniformidade das células
individuais, assim como a perda de sua orientação
arquitetural. As células displásicas podem exibir
pleomorfismo considerável e frequentemente contêm
núcleos hipercromáticos grandes com uma grande razão
núcleo-citoplasma. Quando as alterações displásicas são
marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio,
porém a lesão não penetra na membrana basal, ela é
considerada como uma neoplasia pré-invasiva e é
denominada carcinoma in situ.
Uma vez que as células tumorais tenham rompido a
membrana basal, diz-se que o tumor é invasivo. Embora
a displasia possa ser uma precursora da transformação
maligna, ela nem sempre progride para o câncer. Com a
remoção das causas agressoras, displasias leves a
moderadas que não envolvem toda a espessura do epitélio
podem ser completamente reversíveis.
Até mesmo o carcinoma in situ pode persistir por anos
antes de se tornar invasivo. Por fim, mesmo que a
displasia ocorra com frequência no epitélio
metaplásico, nem todos os epitélios metaplásicos são
displásicos.
Metástase
O crescimento dos cânceres é acompanhado por
infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido
circundante, ao passo que quase todos os tumores
benignos crescem como massas expansivas coesas que
permanecem em seu local de origem e não possuem
capacidade para se infiltrar, invadir ou formar
metástase em áreas distantes. Como os tumores
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco
benignos crescem e se expandem lentamente,
geralmente eles desenvolvem um contorno de tecido
fibroso comprimido, algumas vezes referido como
uma cápsula que os separam do tecido hospedeiro.
Esta cápsula é constituída em grande parte de matriz
extracelular depositada pelas células estromáticas, tais
como fibroblastos, que são ativados por danos hipóxicos
resultantes da pressão do tumor em expansão. Essa
encapsulação não evita que o tumor cresça, mas cria
um plano tecidual que torna o tumor bem definido,
facilmente palpável, móvel (não fixo), e facilmente
excisável por enucleação cirúrgica.
Por outro lado, os tumores malignos são, no geral,
pouco demarcados e não há um plano de clivagem bem
definido. Os tumores malignos de expansão lenta,
contudo, podem propiciar o desenvolvimento de uma
cápsula fibrosa aparente, que pode empurrar uma
ampla frente tumoral em direção às estruturas normais
adjacentes. O exame histológico de tais massas
“pseudoencapsuladas” quase sempre mostra fileiras de
células penetrando na margem e infiltrando as estruturas
adjacentes.
Juntamente com o desenvolvimento de metástases, a
capacidade de invasão é a característica mais
confiável para diferenciar os tumores malignos dos
benignos.
A metástase é definida pela propagação de um tumor
para áreas que são fisicamente descontínuas com o
tumor primário e de forma inequívoca marca um tumor
como maligno, pois, por definição, neoplasias
benignas não formam metástases. A invasividade dos
tumores malignos permite que eles penetrem nos vasos
@resumeairafa
4° período - FPME
sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, provendo
a oportunidade para a disseminação. Todos os tumores
malignos podem formar metástase, mas alguns o fazem
muito raramente e é evidente então que as propriedades de
invasão e metástases são distintas.
Em geral, a probabilidade de um tumor primário
formar metástase está correlacionada à falta de
diferenciação, invasão local agressiva, crescimento
rápido e tamanho grande. Contudo, muitos fatores
relacionados tanto ao invasor quanto ao hospedeiro estão
envolvidos.
A propagação metastática reduz fortemente a
possibilidade de cura; nada apresentaria maior benefício
para os pacientes do que um meio eficaz para bloquear
as metástases.
Disseminação Linfática
O transporte através dos vasos linfáticos é a via mais
comum para a disseminação dos carcinomas (sarcomas
podem também utilizar essa rota). Os tumores não contêm
linfáticos funcionais, mas os vasos linfáticos localizados
nas margens tumorais são aparentemente suficientes
para a disseminação das células tumorais. O padrão de
acometimento dos linfonodos segue as rotas naturais
da drenagem linfática.
No câncer de mama, a determinação do envolvimento dos
linfonodos axilares é importante para a avaliação do
curso futuro da doença e para a seleção das estratégias
terapêuticas apropriadas.
Um linfonodo sentinela é definido como “o primeiro
linfonodo em uma cadeia linfática regional que recebe
o fluxo da linfa que vem do tumor primário.” Em
muitos casos os linfonodos regionais servem como
barreiras efetivas contra a disseminação futura do
tumor, pelo menos por um tempo. É concebível que as
células, após pararem no linfonodo, possam ser
destruídas por uma resposta imune tumor-específica.
A drenagem de restos de células tumorais ou de antígenos
tumorais, ou de ambos, também induz a alterações reativas
dentro dos linfonodos. Assim, o aumento dos linfonodos
pode ser causado por disseminação e crescimento das
células cancerígenas ou por hiperplasia reativa (o que
não caracteriza a metástase).
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco
Disseminação Hematogênica
A disseminação hematogênica é típica dos sarcomas,
mas também é vista nos carcinomas. As artérias, com
suas paredes mais espessas, são menos prontamente
invadidas do que as veias. Contudo, a disseminação
arterial pode ocorrer quando as células tumorais passam
através dos leitos capilares pulmonares, ou através dos
shunts arteriovenosos pulmonares, ou quando as
metástases pulmonares por si mesmas originam êmbolos
tumorais. Nessa disseminação vascular, diversos fatores
influenciam os padrões de distribuição das metástases.
Com a invasão venosa, as células produzidas pelo
sangue seguem o fluxo venoso de drenagem do local
da neoplasia, enquanto as células tumorais
frequentemente se detêm no primeiro leito capilar
que encontram. É compreensível que o fígado e os
pulmões estejam mais frequentemente envolvidos em tal
disseminação hematogênica, porque toda a drenagem
da área portal flui para o fígado e todo o sangue da
veia cava flui para os pulmões.
A cascata metastática será dividida em duas fases:
1. invasão da matriz extracelular (MEC)
2. disseminação vascular, instalação das células
tumorais e colonização.
Invasão da Matriz Extracelular
A organização estrutural e função dos tecidos normais
são, em grande parte, determinadas pela interação entre
as células e a MEC. Sendo que há dois tipos de MEC: a
membrana basal e o tecido conjuntivo intersticial.
Apesar de organizados diferentemente, cada um desses
componentes da MEC é composto por colágeno,
glicoproteínas e proteoglicanos.
As células tumorais devem interagir com a MEC em
diversos estágios da cascata metastática. Um
carcinoma deve primeiro romper a membrana basal
subjacente, então atravessar o tecido conjuntivo
intersticial e, em última instância, ter acesso à
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4° período - FPME
circulação através da penetração na membrana basal
vascular.
• “Relaxamento” das interações célula tumoral-célula
tumoral.
• Degradação da MEC.
• Ligação a novos componentes da MEC.
• Migração e invasão das células tumorais
A dissociação das células umas das outras é o primeiro
passo no processo de invasão. As células epiteliais normais
são fortemente grudadas entre si e à MEC através de
diversas moléculas de adesão. As interações célula-
célula são mediadas pela família de glicoproteínas
transmembrana chamada de caderina. Em diversos
tumores epiteliais, incluindo adenocarcinomas do cólon,
estômago e de mama, a função da E-caderina é perdida
- o que reduz a capacidade das células de se aderirem umas
às outras e facilita seu desligamento do tumor primário e
consequente avanço em direção aos tecidos
circunjacentes.
A degradação da membrana basal e do tecido conjuntivo
intersticial é o segundo passo da invasão. As células
tumorais podem fazê-lo ao secretar enzimas
proteolíticas, ou induzir as células estromáticas (p. ex.,
fibroblastos e células inflamatórias) a elaborar proteases.
As MMP, metaloproteinases, regulam a invasão tumoral
através da remodelação de componentes insolúveis da
membrana basal e da matriz intersticial, mas também
através da liberação de fatores de crescimento
sequestrados na MEC.
O terceiro passo na invasão envolve as alterações na
ligação das células tumorais a proteínas da MEC. As
células epiteliais normais possuem receptores, como as
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco
integrinas, para a laminina da membrana basal e para o
colágeno que estão polarizados em sua superfície basal;
esses receptores ajudam a manter as células em um
estado quiescente, diferenciado. A perda de adesão nas
células normais leva à indução da apoptose, enquanto
que, não surpreendentemente, as células tumorais são
resistentes a essa forma de morte celular. Além disso, a
própria matriz se torna modificada de maneira a
promover a invasão e a metástase.
A locomoção é a última etapa da invasão,
impulsionando as células tumorais através da
membrana basal degradada e das zonas de proteólise
da matriz. A migração é um processo em múltiplas
etapas, que envolve muitas famílias de receptores e
proteínas de sinalização que afinal se encontram no
citoesqueleto de actina.
Dentro da circulação, as células tumorais tendem a
agregar-se formando massas. As adesões homotípicas
entre as células tumorais favorecem esse arranjo, assim
como as adesões heterotípicas entre as células
tumorais e as células do sangue, principalmente as
plaquetas. A formação de agregados plaqueta-tumor
pode aumentar a sobrevida da célula tumoral e sua
capacidade de se implantar. As células tumorais
também podem se ligar e ativar os fatores de coagulação,
resultando na formação de êmbolos.
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4° período - FPME
Nomenclatura
A nomeação dos tumores baseia-se na sua histogênese e
histopatologia. Para os tumores benignos, a regra é
acrescentar o sufixo "oma" ao termo que designa o
tecido que os originou.
Exemplos:
tumor benigno do tecido cartilaginoso – condroma;
tumor benigno do tecido gorduroso – lipoma;
tumor benigno do tecido glandular – adenoma.
Quanto aos tumores malignos, é necessário considerar a
origem embrionária dos tecidos de que deriva o tumor.
Quando sua origem for dos tecidos de revestimento
externo e interno, os tumores são denominados
carcinomas. Quando o epitélio de origem for glandular,
passam a ser chamados de adenocarcinomas. Já os
tumores malignos originários dos tecidos conjuntivos ou
mesenquimais será feito o acréscimo de "sarcoma" ao
vocábulo que corresponde ao tecido. Por sua vez, os
tumores de origem nas células blásticas, têm o sufixo
"blastoma" acrescentado ao vocábulo que corresponde ao
tecido original.
Exemplos:
Carcinoma basocelular de face – tumor maligno da pele;
Adenocarcinoma de ovário – tumor maligno do epitélio do
ovário;
Condrossarcoma - tumor maligno do tecido cartilaginoso;
Lipossarcoma - tumor maligno do tecido gorduroso;
Leiomiossarcoma - tumor maligno do tecido muscular
liso;
Hepatoblastoma - tumor maligno do tecido hepático
jovem;
Nefroblastoma - tumor maligno do tecido renal jovem
Prevalência dos tumores
A mais recente estimativa mundial, ano 2018, aponta que
ocorreram no mundo 18 milhões de casos novos de
câncer (17 milhões sem contar os casos de câncer de pele
não melanoma) e 9,6 milhões de óbitos (9,5 milhões
excluindo os cânceres de pele não melanoma). O câncer de
pulmão é o mais incidente no mundo (2,1 milhões) seguido
pelo câncer de mama (2,1 milhões), cólon e reto (1,8
milhão) e próstata (1,3 milhão). A incidência em homens
(9,5 milhões) representa 53% dos casos novos, sendo um
pouco maior nas mulheres, com 8,6 milhões (47%) de
casos novos. Os tipos de câncer mais frequentes nos
homens foram o câncer de pulmão (14,5%), próstata
(13,5%), cólon e reto (10,9%), estômago (7,2%) e fígado
(6,3%). Nas mulheres, as maiores incidências foram
câncer de mama (24,2%), cólon e reto (9,5%), pulmão
(8,4%) e colo do útero (6,6%). Para o Brasil, a estimativa
para cada ano do triênio 2020-2022 aponta que ocorrerão
625 mil casos novos de câncer (450 mil, excluindo os
casos de câncer de pele não melanoma). O câncer de pele
não melanoma será o mais incidente (177 mil), seguido
pelos cânceres de mama e próstata (66 mil cada), cólon e
reto (41 mil), pulmão (30 mil) e estômago (21 mil).
Rafaela Amaral Tumor e fatores de risco 4° período - FPME

Referências
 KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
 https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/abc_do_can
cer.pdf
 -GUYTON, A.C. e Hall J.E.– Tratado de Fisiologia
Médica. Editora Elsevier. 13ª ed., 2017.
 http://www.oncoguia.org.br/pub/3_conteudo/2020/esti
mativa_cancer_2020.pdf

@resumeairafa
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
Elucidar a fisiologia da célula tumoral
Descrever os agentes carcinógenos e como atuam no
desenvolvimento do câncer
Compreender como os tumores causam manifestações clínicas
Explanar a classificação de estadiamento tumoral e como se
relaciona com o prognóstico
Relacionar diferenciação celular com malignidade tumoral
Fisiologia
As células cancerosas apresentam quatro características
que as distinguem das células normais: proliferação
descontrolada, diferenciação e perda de função,
poder de invasão e capacidade de sofrer metástases.
Lembrar de:
Proto-oncogenes – promotores do crescimento
Anti-oncogenes – supressores do tumor
Genes que regulam a apoptose
Genes envolvidos no reparo do DNA
Todos os cânceres exibem oito alterações
fundamentais na fisiologia celular, que são
consideradas as marcas registradas do câncer.
• Autossuficiência nos sinais de crescimento:
Os tumores apresentam a capacidade de proliferação sem
estímulos externos - ativação de oncogenes.
• lnsensibilidade aos sinais inibidores do crescimento:
Com a ativação de antioncogenes, os tumores podem não
responder a moléculas que inibem a proliferação de
células normais
• Metabolismo celular alterado:
As células tumorais são submetidas a uma mudança
metabólica para a glicólise aeróbica (efeito Warburg),
que permite a síntese de macromoléculas e organelas que
são necessárias para o crescimento celular rápido.
• Evasão da apoptose: Os tumores são resistentes
• Potencial de replicação ilimitado (imortalidade):
Os tumores possuem capacidade proliferativa
irrestrita, uma propriedade similar às células-tronco que
permite que as células tumorais evitem a senescência
celular e a catástrofe mitótica.
• Angiogênese mantida:
Os tumores devem induzir a angiogênese pois não são
capazes de crescer sem suprimento vascular.
@resumeairafa
4° período - FPME
• Capacidade de invadir e metastatizar:
Surgem da interrelação de processos que são intrínsecos às
células tumorais e sinais que são iniciados pelo ambiente
tecidual. 
• Capacidade de evadir da resposta imune do
hospedeiro.
As células cancerígenas exibem inúmeras alterações que
lhes permitem evadir.
A aquisição das alterações genéticas e epigenéticas que
conferem essas marcas pode ser acelerada pela
instabilidade genômica e pela inflamação promotora
do câncer. Essas são características consideradas
capacitoras pois promovem a transformação celular e
a progressão subsequente do tumor.
Autossuficiência nos Sinais de Crescimento: Oncogenes
Os oncogenes (os que promovem o crescimento celular
autônomo nas células cancerígenas) são criados por
mutações nos proto-oncogenes (contrapartes celulares não
mutadas). Os oncogenes codificam proteínas chamadas
de oncoproteínas que possuem a capacidade de
promover o crescimento celular na ausência de sinais
promotores de crescimento normais. As oncoproteínas
carregam mutações que muitas vezes inativam elementos
reguladores internos; Assim, as células que expressam
oncoproteínas são liberadas dos pontos de verificação
e controles normais que limitam o crescimento, e como
resultado, proliferam excessivamente.
Sob condições fisiológicas, as vias de sinalização do fator de
crescimento são:
• A ligação de um fator de crescimento ao seu receptor
específico.
• Ativação transitória e limitada do receptor do fator de
crescimento, que, por sua vez, ativa a várias proteínas de
transdução de sinal citoplasmáticas.
• Transmissão do sinal transduzido para o núcleo através de
proteínas efetoras citoplasmáticas adicionais e segundos
mensageiros, ou por uma cascata de moléculas transdutoras
de sinal.
• Indução e ativação dos fatores nucleares reguladores que
iniciam a transcrição do DNA.
• Expressão de fatores que promovem a entrada e progressão
da célula no ciclo celular, resultando, finalmente, na divisão
celular.
• Em paralelo, alterações na expressão de outros genes que
suportam a sobrevivência celular e alterações metabólicas
que são necessárias para o crescimento ideal.
Aberrações em múltiplas vias de sinalização foram
identificadas em vários tumores, sendo que muitos
componentes destas vias atuam como oncoproteínas
quando sofrem mutação. Uma série antioncogenes atuam
através da inibição de um ou mais componentes dessas
vias.
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
Fatores de crescimento
A maioria dos fatores de crescimento solúveis são
produzidos por um tipo celular e agem em uma célula
adjacente para estimular a proliferação (ação parácrina).
Contudo, muitas células cancerígenas adquirem a
habilidade de sintetizar os mesmos fatores de
crescimento a que são responsivas, criando uma alça
autócrina. O mais comum é que os sinais transduzidos
por outras oncoproteínas causem superexpressão e
secreção aumentada de fatores de crescimento, desse
modo iniciando e amplificando a alça autócrina.
Exemplos de fatores de crescimento:
Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) –
receptor
Fator de transformação α (TGF-α)
Receptores de Fator de Crescimento
Os receptores tirosina cinases - proteínas
transmembranares com um domínio de ligação do ligante
extracelular e um domínio citoplasmático de tirosina
cinase - indiscutivelmente são as mais importantes no
câncer.
Normalmente, a atividade de cinase do receptor é ativada
transitoriamente pela ligação de um fator de crescimento
específico para o domínio extracelular, um evento que
induz uma rápida mudança na conformação do receptor
para um estado ativo dimérico. O receptor ativado então
autofosforila os resíduos de tirosina na sua própria cauda
intracelular, e esses resíduos modificados servem como
locais para o recrutamento de uma série de moléculas de
sinalização, incluindo a RAS e a PI3K, que já foram
descritas como peças fundamentais na sinalização dos
receptores tirosina cinase. As versões oncogênicas
destes receptores estão associadas com mutações que
conduzem à atividade constitutiva de tirosina cinase
independente de fator de crescimento. Assim, os
receptores mutantes liberam sinais mitogênicos
contínuos para a célula, mesmo na ausência do fator
de crescimento no ambiente. Os receptores tirosina
cinases podem ser ativados constitutivamente nos
tumores por múltiplos mecanismos, incluindo mutações
pontuais, rearranjos gênicos e amplificações gênicas.
Mutações oncogênicas envolvendo receptores:
• O ERBB1 codifica o receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR), que é acometido por
mutações pontuais em determinados cânceres. Várias
mutações pontuais diferentes de ERBB1 encontradas em
um subconjunto de adenocarcinomas do pulmão são de
grande importância clínica. Essas mutações resultam na
ativação constitutiva da tirosina ccinase do EGFR.
• O ERBB2 codifica um membro diferente da família de
receptores tirosina cinase, o HER2. O gene ERBB2 é
amplificado em certos carcinomas da mama, levando à
superexpressão do receptor HER2 e atividade
constitutiva da tirosina cinase.
• Rearranjos gênicos ativam outros receptores tirosina
cinases, como o cinase ALK. Por exemplo, uma deleção
no cromossomo 5 funde parte do gene ALK com a parte
de um outro gene chamado EML4 em um subconjunto
de adenocarcinomas do pulmão.
@resumeairafa
4° período - FPME
O gene de fusão resultante EML4-ALK codifica uma
proteína quimérica EML4-ALK, novamente com
atividade constitutiva de tirosina cinase.
Os cânceres da mama com amplificação do ERBB2 e
superexpressão do HER2 em geral respondem ao tratamento
com anticorpos ou medicamentos que bloqueiam a atividade do
HER2. Esses inibidores não só provocam a interrupção do
crescimento do tumor, mas também induzem a apoptose e a
regressão do tumor, o que reflete a capacidade de sinalização do
receptor tirosina cinase para aumentar a sobrevida da célula,
bem como a proliferação.
Componentes à jusante da via de sinalização da
tirosina cinase receptora
A ativação de receptores tirosina cinase estimula a
RAS e dois grandes “braços” de sinalização à jusante, a
cascata MAPK e a via PI3K/AKT. A RAS, PI3K, e
outros componentes destes caminhos são frequentemente
acometidos por mutações de ganho de função em
diferentes tipos de câncer.
Mutações de RAS
As mutações pontuais dos genes da família da RAS são o
tipo mais comum de anomalia isolada envolvendo proto-
oncogenes em tumores humanos. Há três genes RAS em
humanos (HRAS, KRAS e NRAS).
Mutações Oncogênicas do BRAF e da PI3K
Outros fatores estão frequentemente envolvidos pelas
mutações de ganho de função.
• A BRAF é uma proteína cinase serina/treonina que se
aloja no topo de uma cascata de outras cinases
serina/treonina da família do MAPK. Assim como as
mutações ativadoras de RAS, as mutações ativadoras de
BRAF estimulam cada uma dessas cinases à jusante e,
finalmente, ativam os fatores de transcrição.
Mutações da família de proteínas PI3K
O PI3K é um heterodímero composto por uma subunidade
reguladora e uma subunidade catalítica, das quais existem
várias isoformas tecido-específicas. Sob circunstâncias
normais, o PI3K é recrutado por ativação de receptor
tirosina cinase para complexos de proteínas de sinalização
associados à membrana plasmática. Assim como o BRAF,
ele ativa uma cascata de serina/treonina cinases, incluindo
o AKT, que é um nodo de sinalização fundamental.
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
Ciclinas e Cinases Dependentes de Ciclinas
Os fatores de crescimento transduzem sinais que
estimulam a progressão ordenada das células através das
várias fases do ciclo celular, processo pelo qual as células
replicam o seu DNA no preparo para a divisão celular. A
progressão ordenada das células através do ciclo celular
é orquestrada por cinases dependentes de ciclina (CDK),
que são ativadas através da ligação às ciclinas, assim
chamadas em decorrência da natureza cíclica de sua
produção e degradação. Os complexos ciclina-CDK
fosforilam proteínas alvo cruciais que conduzem a célula
adiante através do ciclo celular. Enquanto as ciclinas
estimulam as CDK, seus inibidores (CDKI), dos quais há
muitos, silenciam as CDK e exercem um controle
negativo sobre o ciclo celular. A expressão desses
inibidores tem sua regulação diminuída por vias de
sinalização mitogênicas, promovendo assim a
progressão do ciclo celular.
RB: Regulador da Proliferação
O RB, um regulador negativo fundamental na transição
do ciclo celular G1/S, está direta ou indiretamente
inativado na maioria dos cânceres humanos. O RB
também controla a diferenciação celular. A proteína RB
existe em um estado ativo hipofosforilado nas células
quiescentes e em um estado inativo hiperfosforilado em
células que passam através da transição entre o ciclo
celular G1/S. A função da RB pode estar comprometida
de duas formas diferentes:
• Mutações de perda de função envolvendo ambos os
alelos do gene RB.
• Uma mudança do estado ativo hipofosforilado para o
estado inativo hiperfosforilado por mutações de ganho de
função que regulam positivamente a atividade de
CDK/ciclina D ou por mutações de perda de função que
anulam a atividade de inibidores de CDK.
@resumeairafa
4° período - FPME
TP53: Guardiã do Genoma
O TP53, um gene supressor de tumor que regula a
progressão do ciclo celular, o reparo de DNA, a
senescência celular e a apoptose, é o gene que sofre
mutação em cânceres humanos com mais frequência. Na
maioria dos casos, as mutações estão presentes em ambos
os alelos TP53 e são adquiridas nas células somáticas (não
são herdadas na linhagem germinativa). Assim como no
caso do supressor de tumor RB e o retinoblastoma, a
herança de uma cópia mutada do gene TP53 predispõe
indivíduos a tumores malignos, pois apenas um “evento”
adicional no alelo normal solitário é necessário para anular
a função do TP53.
Uma vez ativada, a p53 impede a transformação
neoplásica por indução ou interrupção transitória do
ciclo celular, senescência (interrupção permanente do
ciclo celular), ou morte celular programada (apoptose).
Acredita-se que a maioria destes efeitos resultem da
capacidade da p53 de funcionar como um fator de
transcrição. A p53 se liga ao DNA em uma sequência
específica e ativa a transcrição de centenas de diferentes
genes-alvo com elementos de ligação de p53. Os genes-
alvo fundamentais que executam as funções da p53 não
são completamente definidos, mas aparentemente se
dividem em três categorias principais:
(1) aqueles que causam a interrupção do ciclo celular;
(2) aqueles que causam a apoptose; e
(3) aqueles que aumentam o metabolismo catabólico ou
inibem o metabolismo anabólico.
Alterações Metabólicas Promotoras de Crescimento: O
Efeito Warburg
Mesmo na presença de oxigênio suficiente, as células
cancerígenas demonstram uma forma distinta de
metabolismo celular caracterizada por altos níveis de
absorção de glicose e aumento da conversão de glicose
para a lactose (fermentação) através da via glicolítica.
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
A glicólise aeróbica proporciona a células tumorais de
divisão rápida intermediários metabólicos que são
necessários para a síntese de componentes celulares, ao
passo que a fosforilação oxidativa mitocondrial não.
Uma célula em crescimento apresenta uma rígida
exigência biossintética; ela deve duplicar todos os seus
componentes celulares (ou seja: DNA, RNA, proteínas,
lipídios e organelas), antes que ela possa dividir e
produzir duas células-filhas.
Potencial de Replicação Ilimitado: Propriedades das
Células Cancerígenas Semelhantes às das Células-
tronco
Todos os cânceres contêm células que são imortais e que
possuem potencial replicativo ilimitado. Três fatores
interrelacionados parecem ser críticos para a
imortalidade das células cancerígenas:
(1) evasão de senescência;
O estado de senescência está associado à regulação
positiva de supressores de tumor, tais como a p53 e a
INK4a/p16. Acredita-se que esses supressores de tumor
contribuam para a senescência, em parte, através da
manutenção da RB em um estado hipofosforilado, que
favorece a interrupção do ciclo celular. O ponto de
checagem do ciclo celular G1/S dependente de RB é
interrompido em praticamente todos os cânceres por uma
ampla variedade de aberrações genéticas e epigenéticas
adquiridas.
(2) evasão de crise mitótica;
As células resistentes a senescência não são imortais; ao
invés disso, elas finalmente entram em uma fase referida
como crise mitótica e morrem. Esse fenômeno foi
relacionado ao encurtamento progressivo dos telômeros
nas extremidades dos cromossomos. Se as células
afetadas possuírem p53 funcional, a célula interromperá
seu crescimento e poderá sofrer apoptose, mas se a p53
for disfuncional, a via de recombinação não-homóloga é
ativada e poderá unir duas extremidades “descobertas”
de dois cromossomos. Isso resulta em cromossomos
dicêntricos que são separados na anáfase, resultando em
novas quebras na fita dupla do DNA. O dano genômico
em “bola de neve” causado por repetidos ciclos de
“pontefusão-quebra” por fim leva à catástrofe mitótica e
morte celular
(3) capacidade de autorrenovação.
Como os cânceres são imortais e possuem capacidade
proliferativa ilimitada, eles também devem conter
células que se autorrenovam, as chamadas células-tronco
do câncer.
Angiogênese
Como os tecidos normais, os tumores requerem a
distribuição de oxigênio e nutrientes e a remoção de
produtos de excreção; provavelmente, a zona de 1 a 2
mm representa a distância máxima através da qual o
oxigênio, os nutrientes e os resíduos podem se difundir a
partir dos vasos sanguíneos. Cânceres em crescimento
estimulam a neoangiogênese, durante a qual os vasos
brotam a partir dos capilares previamente existentes.
@resumeairafa
4° período - FPME
A neovascularização possui um efeito duplo no
crescimento do tumor: a perfusão provê nutrientes e
oxigênio e as células endoteliais recém-formadas
estimulam o crescimento de células tumorais adjacentes
através da secreção de fatores de crescimento, como
fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs) e
PDGF.
Evasão da Defesa do Hospedeiro
Assumindo que o sistema imunológico é capaz de
reconhecer e eliminar os cânceres nascentes, segue-se o
fato de que os tumores que se desenvolvem devem ser
compostos de células que são invisíveis para o sistema
imunológico do hospedeiro ou que liberam fatores que
suprimem ativamente a imunidade do hospedeiro. O termo
imunoeditoração do câncer está sendo usado para
descrever a capacidade que o sistema imunológico possui
de formar e moldar as propriedades imunogênicas das
células tumorais, de forma que acaba resultando na seleção
Darwiniana dos subclones, os quais são os melhores em
escapar da eliminação imunológica.
Instabilidade Genômica
Anomalias genéticas que aumentam as taxas de mutação
são muito comuns em cânceres e aceleram a aquisição de
mutações condutoras necessárias para a transformação e
subsequente progressão do tumor. Aimportância do reparo
do DNAna manutenção da integridade do genoma é ainda
mais realçada por diversas doenças em que os genes que
codificam proteínas envolvidas no reparo de DNAestão
defeituosos. Os indivíduos nascidos com tais defeitos
hereditários nas proteínas de reparo do DNAestão com
risco muito aumentado de desenvolver câncer.
Inflamação Capacitora de Câncer
Estudos realizados sugerem que as células inflamatórias
modificam o microambiente do tumor local para permitir
muitas das características de câncer. Estes efeitos podem
resultar de interações diretas entre as células inflamatórias
e as células tumorais, ou através de efeitos indiretos das
células inflamatórias em outras células estromáticas
residentes, particularmente os fibroblastos associados ao
câncer e células endoteliais.
Agentes carcinogênicos
A carcinogênese é divida em etapas, em relação aos
agentes carcinogênicos químicos, tem-se:
• A iniciação resulta da exposição das células a uma dose
suficiente de agentes carcinogênicos. A iniciação
isoladamente não é suficiente para a formação do tumor.
• A iniciação provoca dano permanente ao DNA - rápida e
irreversível e possui ”memória“. Dessa forma, os tumores
são produzidos mesmo se a aplicação do agente promotor
sofrer um atraso de diversos meses após uma única
aplicação do iniciador.
• Os promotores podem induzir o surgimento de tumores
nas células iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por
si mesmos. Além disso, não há formação de tumores
quando o agente promotor é aplicado antes, ao invés de
depois, do agente iniciador.
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
Carcinógenos de Ação Direta
Não requerem a conversão metabólica para se tornarem
carcinogênicos. A maioria deles são carcinógenos fracos,
mas alguns são importantes por serem drogas
quimioterápicas para o câncer (p. ex., agentes
alquilantes).
Carcinógenos de Ação Indireta
refere-se às substâncias químicas que requerem a
conversão metabólica para tornar o carcinógeno ativo; o
produto carcinogênico do metabolismo é o chamado
carcinógeno final. Um dos mais potentes carcinógenos
químicos indiretos – os hidrocarbonetos policíclicos –
estão presentes em combustíveis fósseis.
Relação com o desenvolvimento do câncer:
Não há alteração isolada ou única associada à iniciação
do câncer. Também não há uma predisposição aparente
para que os iniciadores causem mutações em genes em
particular; presume-se que mutações ocorram ao longo
do genoma e as células que, aleatoriamente, sofrem
danos dos “suspeitos comuns”, os oncogenes e
supressores de tumor como RAS e TP53, obtêm uma
vantagem seletiva em potencial e estão sob risco de uma
transformação subsequente.
Agentes carcinogênicos por radiação
A energia radiante na forma de raios UV da luz solar ou
sob a forma de radiação ionizante eletromagnética e
radiação particulada, é carcinogênica. A luz UV está
claramente envolvida na etiologia dos cânceres de pele,
e a exposição à radiação ionizante devido à exposição
médica ou ocupacional.
Raios Ultravioleta A exposição está associada a uma
incidência aumentada de carcinoma de células
escamosas, carcinoma basocelular e melanoma da pele.
@resumeairafa
4° período - FPME
O grau de risco depende do tipo de raios UV, da
intensidade da exposição e da quantidade do “manto
protetor” que absorve luz, composto pela melanina da
pele.
A carcinogenicidade da luz UVB ocorre devido a indução da
formação de dímeros de pirimidina no DNA. Se a energia de um
fóton de luz UV é absorvida pelo DNA, o resultado é uma reação
química que resulta na ligação covalente das bases de
pirimidina, especialmente resíduos de timidina adjacentes na
mesma fita de DNA. Isto distorce a hélice de DNA e evita o
pareamento adequado do dímero com bases na fita de DNA
oposta. Os dímeros da pirimidina são reparados através da via
dos reparos de excisão de nucleotídeos. É postulado que, com a
exposição solar excessiva, a capacidade da via de reparo de
excisão de nucleotídeos é superada e os mecanismos de reparo
do DNA não moldado propensos a erros se tornam operantes, o
que gera a sobrevivência da célula à custa de mutações
genômicas, que em alguns casos, levam ao câncer.
Radiação Ionizante
As radiações eletromagnéticas (raios X e raios γ) e
particuladas (partículas α e β, prótons e nêutrons) são todas
carcinogênicas. A evidência é tão volumosa que bastam
poucos exemplos. Muitos indivíduos pioneiros no uso dos
raios X desenvolveram câncer de pele.
Em humanos há uma vulnerabilidade hierárquica de
diferentes tecidos a cânceres induzidos por radiação. Os
mais frequentes são as leucemias mieloides. O câncer da
tiroide segue de perto, mas somente nos jovens. Na
categoria intermediária estão as neoplasias malignas de
mama, pulmões e glândulas salivares.
Carcinogênese Microbiana
Vírus Oncogênicos de RNA - Vírus da Leucemia de
Células T Humanas Tipo 1, o único firmemente envolvido
na patogenia do câncer em humanos. O HTLV-1 causa
leucemia/linfoma da célula T em adultos (ATLL), um
tumor que é endêmico em algumas partes do Japão, bacia
Caribenha, América do Sul e África.
Vírus Oncogênicos de DNA
Dos diversos vírus de DNA humano, cinco - HPV, vírus
Epstein Barr (EBV), vírus da hepatite B (HBV),
poliomavírus das células de Merkel e herpesvírus do
sarcoma de Kaposi, também denominado herpesvírus 8 –
foram implicados na causa de câncer humano.
Manifestações clínicas
Localização é um determinante crítico dos efeitos clínicos,
tanto em tumores benignos quanto em malignos. Tumores
podem colidir com tecidos vitais e prejudicar suas funções,
causando a morte dos tecidos envolvidos e fornecendo um
ninho para infecção.
Os sintomas produzidos por um câncer devido a sua localização
podem (ironicamente) salvar vidas; por exemplo, os poucos
sobreviventes de câncer pancreático são aqueles cujos tumores
obstruem “casualmente” os dutos biliares logo no começo de seu
curso, resultando no surgimento de icterícia e outros sintomas
no estágio da doença no qual a cura cirúrgica é possível.
O crescimento erosivo e destrutivo dos cânceres, ou a
pressão expansiva de um tumor benigno em qualquer
superfície natural, tal como a pele ou a mucosa do
intestino, podem provocar ulcerações, infecções
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral
secundárias e sangramento. Melena (sangue nas fezes) e
hematúria, por exemplo, são características de neoplasias
do intestino e do trato urinário.
Caquexia por Câncer
Indivíduos com câncer comumente sofrem de perda
progressiva da gordura corporal e da massa magra
corpórea, acompanhada por profunda fraqueza,
anorexia e anemia, processo denominado caquexia. A
caquexia por câncer está associada com:
• Perda uniforme de gordura e músculo magro.
• Taxa metabólica basal elevada.
• Evidência de inflamação sistêmica.
O TNFα (originalmente conhecido como caquexina) é
um dos suspeitos principais, entre diversos mediadores
liberados das células imunes que podem contribuir para
a caquexia. Fatores humorais liberados das células
tumorais, como o fator de indução da proteólise têm sido
considerados na perda da massa muscular.
Síndromes Paraneoplásicas
Alguns indivíduos com câncer desenvolvem sinais e
sintomas que não podem ser prontamente explicados
devido à distribuição anatômica do tumor, ou pela
elaboração dos hormônios nativos do tecido pelos quais
o tumor surgiu. As síndromes ocorrem em cerca de 10%
das pessoas com câncer. Apesar de sua relativa
infrequência, é importante reconhecer as síndromes
paraneoplásicas, por diversos motivos:
• Elas podem representar a manifestação mais precoce de
uma neoplasia oculta.
• Em pacientes afetados, elas podem causar problemas
clinicamente significativos e podem até ser letais.
• Elas podem mimetizar a doença metastática e, assim,
atrapalhar o tratamento.
A hipercalcemia é provavelmente a síndrome
paraneoplásica mais comum; de fato, a hipercalcemia
sintomática é mais frequentemente relacionada a
algumas formas de câncer do que ao
hiperparatireoidismo. Dois processos gerais estão
envolvidos na hipercalcemia associada ao câncer:
@resumeairafa
4° período - FPME
(1) a osteólise induzida por câncer, quer seja no osso
primário, tal como no mieloma múltiplo, ou metastática
para o osso advinda de qualquer lesão primária e
(2) a produção de substâncias humorais calcêmicas por
neoplasias extraósseas. Apenas o segundo mecanismo é
considerado paraneoplásico; a hipercalcemia devido ao
envolvimento primário ou secundário do esqueleto através
do tumor não é uma síndrome paraneoplásica.
Diversas manifestações vasculares e hematológicas
podem surgir em associação a uma variedade de tipos de
câncer. A a tromboflebite migratória (síndrome de
Trousseau) pode ser encontrada associada aos cânceres de
localização profunda, mais frequentemente nos
carcinomas do pâncreas ou de pulmão.
Classificação/estadiamento
A classificação de um câncer se baseia no grau de
diferenciação das células tumorais, e em alguns
cânceres, no número de mitoses ou nas características
arquiteturais. O número de mitoses se exprime pelo
número encontrado em, pelo menos, dez campos
microscópicos de grande aumento. Os critérios para cada
classificação individual variam para diferentes tipos de
tumores, é uma prática comum caracterizar uma neoplasia
em particular em termos descritivos, por exemplo,
adenocarcinoma mucossecretor bem diferenciado do
estômago ou adenocarcinoma pancreático pouco
diferenciado.
Utilizam-se três graus descritivos de diferenciação: bem
diferenciado, moderadamente diferenciado e pouco
diferenciado. As implicações clínicas dos graus de
diferenciação se traduzem na maior rapidez de
crescimento dos tumores menos diferenciados em relação
aos mais diferenciados de mesma histogênese e mesma
localização.
O estadiamento dos cânceres sólidos é baseado no
tamanho da lesão primária, na extensão de sua
disseminação para os linfonodos regionais e na
presença ou ausência de metástases hematogênicas. O
principal sistema de estadiamento atualmente em uso
pertence ao American Joint Committee. Esse sistema usa
uma classificação denominada de sistema TNM – onde T
significa tumor primário, N, envolvimento dos linfonodos
regionais e M, metástase. O estadiamento TNM varia para
formas específicas do câncer, mas há princípios gerais. A
lesão primária é caracterizada como T1 a T4, com um
aumento crescente. O T0 é usado para indicar uma lesão
in situ. N0 significaria ausência de envolvimento
linfonodal, enquanto N1 a N3 denotaria envolvimento de
um número e abrangência crescentes de linfonodos. M0
significa ausência de metástases a distância, enquanto M1,
ou algumas vezes M2, indica a presença de metástases e
algum julgamento sobre o seu número.
Rafaela Amaral Fisiologia da célula tumoral 4° período - FPME
 TX significa que o tumor não pode ser avaliado Os parâmetros de estadiamento devem incluir os fatores
 T0 significa que não existe evidência de tumor primário relacionados ao tumor e ao hospedeiro, quais sejam:
(não pode ser encontrado).
 Tis significa que as células cancerígenas estão se 1. órgão e tecido de origem do tumor;
desenvolvendo apenas na camada mais superficial do 2. classificação histopatológica do tumor;
tecido, sem invadir tecidos mais profundos. Também 3. extensão do tumor primário: tamanho ou volume;
pode ser chamado de câncer in situ. invasão de tecidos adjacentes; comprometimento de
 Os números que aparecem após o T (como T1, T2, T3 e nervos, vasos ou sistema linfático;
T4) descrevem o tamanho do tumor e/ou a disseminação 4. locais das metástases detectadas;
da doença nas proximidades. Quanto mais alto o número 5. dosagem de marcadores tumorais;
atribuído a T, maior o tumor e/ou mais disseminado nos 6. estado funcional do paciente.
tecidos próximos se encontra.
 NX significa que os linfonodos não podem ser
avaliados.
 N0 significa que os linfonodos vizinhos não contêm
câncer.
 Os números que aparecem após o N (por exemplo, N1,
N2 e N3) descrevem o tamanho, localização e/ou o
número dos linfonodos com a doença. Quanto mais alto
o número atribuído a N, mais o câncer está disseminado
para os linfonodos.
 M0 significa que nenhuma disseminação foi
encontrada.
 M1 significa que o câncer se disseminou para tecidos e
órgãos distantes (metástases à distância foram
encontradas).

Uma vez determinados o T, N e M, são combinados para

atribuir uma nota global. Para a maioria dos cânceres, o
estágio utiliza um número romano de I a IV, onde o
estágio IV (4) é o mais elevado e significa que o câncer
é mais avançado do que a fase imediatamente anterior e
assim sucessivamente.
Além das graduações numéricas, as categorias T e N
podem ser subclassificadas em graduações alfabéticas (a,
b, c). Tanto as graduações numéricas como as alfabéticas
expressam o nível de evolução do tumor e dos linfonodos
comprometidos.

Hoje, mais do que a graduação, o estadiamento clínico

representa o mais importante meio de que dispõe o
oncologista para definir o prognóstico e a terapêutica dos
pacientes.
Por vezes, a própria denominação patológica do tumor
inclui a sua diferenciação - é o caso do adenocarcinoma
gástrico classificado como "difuso de Lauren" (mal
diferenciado) ou do "tipo intestinal de Lauren" (bem
diferenciado). Referências
 KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
A determinação da extensão da doença e a identificação Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a ed.
dos órgãos envolvidos auxiliam nas seguintes etapas: Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
 http://biblioteca.cofen.gov.br/wp-
1. obtenção de informações sobre o comportamento content/uploads/2015/03/cap2-fisiopatologia-do-
biológico do tumor; cancer.pdf
2. escolha da terapêutica;  https://www.inca.gov.br/estadiamento#:~:text=Estadiar
3. previsão das complicações; %20um%20caso%20de%20c%C3%A2ncer,sua%20rela
4. obtenção de informações sobre o prognóstico do caso; %C3%A7%C3%A3o%20com%20o%20hospedeiro.
5. avaliação dos resultados do tratamento;  http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estadiamento/479
6. investigação em oncologia: pesquisa clínica, 5/1/
publicação de resultados e troca de informações.
@resumeairafa
Rafaela Amaral Câncer de pulmão
Compreender o câncer de pulmão, suas classificações e
prevalência.
Explanar os fatores de risco e manifestações clínicas.
Elucidar a correlação entre as síndromes paraneoplásicas e o
câncer de pulmão.
Sobre o câncer
O câncer de pulmão atualmente é o câncer
diagnosticado com maior frequência no mundo entre
os tipos principais e a causa de mortalidade por câncer
mais comum mundialmente.
Etiologia/ Patogenia/ Fatores de risco
A maioria (mas não todos) dos cânceres pulmonares está
associada a um carcinógeno bem conhecido — o
tabagismo.
Tabagismo
 Em média 80% dos CA de pulmão ocorrem em
fumantes ativos ou naqueles que pararam de fumar
recentemente.
 Correlação quase linear - frequência do ca de pulmão e
a quantidade de maços/ano consumida > O risco
aumentado torna-se 60 vezes maior entre fumantes
pesados habituais (dois maços ao dia, por 20 anos)
comparado com o de não fumantes.
 As mulheres têm maior suscetibilidade aos
carcinógenos da fumaça do tabaco que os homens.
 O abandono do hábito de fumar diminui no risco, mas
não reflete retorno aos níveis basais.
 As alterações genéticas que antecedem o ca de pulmão
podem persistir por muitos anos no epitélio brônquico
de ex-fumantes.
Os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e as
nitrosaminas são os carcinógenos mais potentes contidos
na fumaça do cigarro. O primeiro associa-se mais ao
carcinoma epidermoide, provavelmente pelo fato de o
tamanho da partícula facilitar a deposição em brônquios
proximais, enquanto as nitrosaminas se depositam
preferencialmente em bronquíolos terminais,
favorecendo o aparecimento de adenocarcinoma. Além
de dados clínicos e epidemiológicos, outra evidência do
papel do fumo na carcinogênese pulmonar é o fato de que
indivíduos fumantes muitas vezes apresentam alterações
celulares que antecedem o surgimento do tumor
invasivo, como metaplasia escamosa, displasias e
carcinoma in situ.
Embora a duração e intensidade do tabagismo estejam
bem correlacionadas com o risco de câncer, nem todas as
pessoas expostas ao tabaco desenvolvem câncer. Alguns
destes podem ser obra do acaso, mas é também provável
que o efeito mutagênico dos carcinógenos do tabaco seja
modificado por variáveis genéticas. Infelizmente, os
efeitos carcinógenos da fumaça do tabaco se estendem
àqueles que vivem e trabalham com fumantes. O fumo
passivo ou a fumaça de tabaco ambiental contém
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4° período - FPME
numerosos carcinógenos humanos para os quais não existe
um nível de exposição seguro.
Riscos Industriais
Certas exposições industriais, como asbestos, arsênico,
cromo, urânio, níquel, cloreto de vinila e gás mostarda
aumentam o risco de desenvolvimento de câncer de
pulmão.
Poluição do Ar
Provavelmente aumenta o risco nos indivíduos que fumam
ou estão expostos a fumaça de tabaco de terceiros. Isso se
dá por diferentes mecanismos. A exposição crônica a
partículas do ar poluído pode causar irritação dos pulmões,
inflamação e reparo.
Genética molecular
Algumas alterações genéticas associadas com câncer
podem ser encontradas nos epitélios brônquicos
“benignos” de fumantes sem câncer pulmonar, sugerindo
que grandes áreas da mucosa respiratória são
mutagenizadas pela exposição a carcinógenos da fumaça
do tabaco (“efeito de campo”). Nesse solo fértil, as poucas
células que acumulam um arsenal suficiente de
mutações condutoras complementares para adquirirem
todas as marcas registradas de câncer e se transformam em
carcinomas invasivos.
Classificação:
Existe grande heterogeneidade citológica e histológica das
neoplasias pulmonares. Visando a simplificação didática
da questão e segundo a Organização Mundial de Saúde
(OMS), o câncer do pulmão pode ser dividido nos tipos de
pequenas células e não pequenas células, e o último
grupo é constituído por carcinomas de células escamosas
(carcinoma epidermoide) e adenocarcinomas. Há,
ainda, uma classificação que adiciona carcinoma de
células grandes.
A frequência de cada tipo histológico e a distribuição entre
os gêneros varia de país para país. Em muitos locais, o
carcinoma epidermoide é o mais frequente em homens.
Em geral, a incidência varia de acordo com a série de
pacientes estudados; a média fica em torno de 30 a 40%
dos tumores pulmonares, sendo 44% dos casos em homens
e 25% em mulheres. Os adenocarcinomas incidem mais
em mulheres (42% dos casos, contra 28% em homens). No
entanto, alguns estudos mostram que os adenocarcinomas
estão se tornando a neoplasia pulmonar mais frequente em
ambos os gêneros.
Carcinoma epidermoide - escamosas
Dos quatro tipos principais de câncer do pulmão, o
carcinoma epidermoide é o mais frequente, o mais
associado ao tabagismo, o menos heterogêneo do ponto
de vista morfológico e mais comum em homens. O
tumor tem localização em geral central, isto é, tende a
aparecer nos grandes brônquios. Apresenta crescimento
mais lento do que os demais; dá metástases para os
Rafaela Amaral Câncer de pulmão 4° período - FPME
linfonodos regionais, mas a disseminação diagnosticado por exames citológicos mais comumente do
hematogênica é tardia. O carcinoma epidermoide é o que as demais neoplasias pulmonares.
tumor pulmonar de melhor prognóstico.

Carcinoma de pequenas células

Os carcinomas de células escamosas frequentemente são
precedidos por metaplasia escamosa ou displasia do
epitélio brônquico, que então se transforma em um
carcinoma in situ - lesão pode durar vários anos, ser
assintomática e não detectável em radiografias.
Com o aparecimento de um carcinoma de células
escamosas invasivo, o tumor pode, então, seguir uma
variedade de caminhos:
 Crescer de forma exofítica dentro da luz brônquica,
produzindo uma massa intraluminal > obstrução >
atelectasia distal e infecções.
 Penetrar nas paredes dos brônquios e infiltrar o
tecido peribrônquico, atingindo a carina ou o mediastino.
 Crescer ao longo de uma frente ampla para produzir
massa intraparenquimatosa em forma de couve-flor, que
empurra a substância pulmonar à sua frente.
Tumores altamente malignos com uma forte relação
com o tabagismo; apenas cerca de 1% ocorre em não
fumantes. Podem surgir nos brônquios principais ou na
periferia do pulmão. Não há fases pré-invasivas
conhecidas. Esses são os tumores pulmonares mais
agressivos, amplamente metastáticos, e virtualmente
sempre provam ser fatais. Além disso, pode produzir e
secretar ACTH, serotonina, hormônio antidiurético,
calcitonina, estrógenos e hormônio do crescimento,
resultando em diversas manifestações paraneoplásicas.
O carcinoma de células pequenas é neoplasia de
localização central e formada por células pequenas e
uniformes, com citoplasma escasso, bordas celulares
pouco definidas, cromatina nuclear finamente granular
(padrão de sal e pimenta) e nucléolos ausentes ou pouco
evidentes. A contagem mitótica é alta. As células crescem
em grupamentos que não exibem nem organização
glandular nem diferenciação escamosa. Necrose é comum
e frequentemente extensa.

A-hiperplasia caliciforme; B- hiperplasia basais; C –

metaplasia escamosa; D - epitélio escamoso desordenado, com
perda de polaridade nuclear, hipercromasia nuclear,
pleomorfismo e figuras mitóticas; E – carcinoma in situ; F –
carcinoma invasivo.

Macroscopicamente, o tumor apresenta-se como lesão

que varia de pequena tumoração endobrônquica
obstrutiva até grandes massas que sofrem cavitação e
hemorragia, por causa de necrose frequente. Alguns
tumores mostram-se firmes e esbranquiçados devido a
reação desmoplásica. A neoplasia tende a invadir a
parede brônquica e o parênquima pulmonar adjacente. O
tumor é facilmente visível à endoscopia e pode ser
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Rafaela Amaral Câncer de pulmão
Carcinoma de grandes células
Nas diversas estatísticas, o carcinoma de células grandes
é o tipo menos frequente de carcinoma
broncopulmonar. O tumor é indiferenciado e tem
comportamento altamente agressivo, evoluindo
rapidamente para óbito.
As células tipicamente apresentam núcleos grandes,
nucléolos proeminentes e quantidade moderada de
citoplasma. O carcinoma de grandes células é um
diagnóstico de exclusão, já que não expressa os
marcadores associados com o adenocarcinoma (TTF-1,
napsina A) e o carcinoma de células escamosas (p63,
p40).
A lesão tem localização predominantemente periférica,
subpleural, não se associa a segmento brônquico e
caracteriza-se pela tendência a formar grandes massas
com áreas de necrose e hemorragia.
Adenocarcinoma
Tumor epitelial maligno, invasivo, com diferenciação
glandular ou produção de mucina pelas células
tumorais. Os adenocarcinomas crescem em vários
padrões, incluindo acinar, lepídico, papilar,
micropapilar, e sólido com produção de mucina. Em
comparação com os carcinomas de células escamosas, as
lesões em geral estão localizadas mais
perifericamente e tendem a ser menores. A maioria
expressa o fator de transcrição da tireoide-1;
identificado primeiramente na tireoide, esse fator é
necessário para o desenvolvimento normal do
pulmão. Na periferia do tumor geralmente há um padrão
lepídico de disseminação, em que as células do tumor
“rastejam” pelos septos alveolares com aparência
normal.
Tumores (≤3 cm) com um componente invasivo pequeno
(≤5 mm) associado com cicatrizes e padrões de
crescimento lepídico periférico são chamados de
adernocarcinomas microinvasivos. Eles apresentam
prognósticos muito melhores do que carcinomas
invasivos do mesmo tamanho. Adernocarcinomas
mucinosos tendem a se espalhar pelos espaços aéreos,
formando tumores satélites (podem apresentar-se
como nódulos solitários ou múltiplos, ou um lobo inteiro
pode estar consolidado pelo tumor, lembrando uma
pneumonia lobar, e, portanto, com menor probabilidade
de cura por cirurgia.
@resumeairafa
4° período - FPME
Manifestacões clínicas
Tumores centrais: iniciam-se com espessamento da
mucosa > a lesão cresce para a luz ou para fora do
brônquio. Na fase avançada, sempre há crescimento para
fora do brônquio e invasão do parênquima e dos vasos
linfáticos peribrônquicos.
Antes da obstrução brônquica > oligossintomáticos > tosse
seca por irritação da mucosa.
Após obstrução incompleta > hiperinsuflação pulmonar
por mecanismo valvular (nem todo o ar que penetra
consegue sair); com obstrução completa, ocorre colapso
pulmonar. Ulceração e necrose do tumor, aliadas a
dificuldade na drenagem de secreções em virtude da
obstrução brônquica, favorecem infecções. Bronquite,
bronquiectasia, broncopneumonia, abscesso
pulmonar, atelectasia, enfisema focal acentuado e
pleurite são frequentes e podem até mascarar o próprio
tumor. Mais tarde, a neoplasia invade o mediastino,
pericárdio, vasos e nervos e atinge o esôfago (estenose
e/ou fístula).
Tumores periféricos > sintomas quando atingem a pleura
(dor, derrame pleural) ou um brônquio. Podem também
invadir costelas e a coluna vertebral. Tumores do ápice
podem infiltrar-se no tecido conjuntivo do pescoço, vasos
linfáticos, ramos do plexo braquial e cadeia simpática
cervical, causando a síndrome de Horner, que se
caracteriza por dor no ombro e no braço, paralisia no
território dos nervos ulnar e mediano, ptose palpebral,
miose e anidrose no lado da lesão.
As metástases ocorrem primeiramente nos linfonodos do
hilo pulmonar; mais tarde, atingem linfonodos cervicais e
abdominais, pleura e pericárdio. Metástases
hematogênicas ocorrem sobretudo nas suprarrenais, no
fígado, nos ossos e no cérebro.
O diagnóstico de câncer broncopulmonar é feito com base
em manifestações clínicas (tosse, perda de peso, dor
torácica, dispneia) e em exames complementares (raio-X,
tomografia computadorizada etc.), broncoscopia com
biópsia e/ ou lavado broncoalveolar e exame citológico do
escarro ou de material obtido por punção aspirativa.
Rafaela Amaral Câncer de pulmão
Síndromes paraneoplásicas
Frequentemente encontradas em pacientes com câncer
do pulmão, sobretudo do tipo de pequenas células, são
associadas à produção ectópica de hormônios, com
altos níveis séricos de L-dopa descarboxilase (DDC),
gastrina, enolase específica de neurônio,
creatinocinase-BB (CK-BB) e cromogranina. As
síndromes paraneoplásicas ocorrem em 15 a 20% dos
casos de câncer do pulmão.
Qualquer tipo histológico de tumor pode,
ocasionalmente, produzir hormônios, porém os tumores
que produzem ACTH e ADH predominantemente
são carcinomas de pequenas células, enquanto
aqueles que produzem hipercalcemia na maioria das
vezes são carcinomas de células escamosas.
•Hormônio antidiurético (ADH), induzindo
hiponatremia decorrente de secreção inapropriada de
ADH.
• Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH), produzindo
síndrome de Cushing.
• Paratormônio, peptídio relacionado ao hormônio da
paratireoide, prostaglandina E e algumas citocinas, todos
implicados na hipercalcemia.
• Calcitonina, causando hipocalcemia.
• Gonadotrofinas, causando ginecomastia.
• Serotonina e bradicinina, associadas à síndrome
carcinoide
A hipercalcemia é uma das síndromes paraneoplásicas
de maior associação com o câncer de pulmão,
principalmente, ao carcinoma de células escamosas.
Ela é causada por metástase óssea e pela produção
tumoral de PTH-rp (peptídio relacionado ao
paratormônio), substância que exerce ações
equivalentes ao PTH na regulação da reabsorção óssea e
nos níveis renais de cálcio e fósforo. Suas manifestações
clínicas incluem efeitos circulatórios (sede, poliúria,
desidratação e insuficiência renal), gastrointestinais
(anorexia, náusea, vômito, dor abdominal e constipação),
neurológicos (fadiga, fraqueza muscular, confusão,
letargia, irritabilidade e coma) e manifestações
@resumeairafa
4° período - FPME
psiquiátricas (depressão, ansiedade e disfunção cognitiva).
A síndrome da secreção inapropriada de hormônio
antidiurético (SIADH) é um estado de hiponatremia
euvolêmico e hipoosmolar, na ausência de
hipotireoidismo, insuficiência renal e adrenal, que, no caso
do CP, é secundária à produção tumoral de ADH. Ela está
relacionada prioritariamente ao carcinoma de pequenas
células. Os sintomas da SIADH dependem do grau e da
velocidade do desenvolvimento da hiponatremia.
A síndrome de cushing ectópica ocorre pela produção
tumoral desregulada de ACTH. Costuma-se relacionar
ao carcinoma de pequenas células. O ACTH estimula a
produção adrenal de glicocorticoides. O
hipercortisolismo resulta em alcalose metabólica
hipocalêmica, hipertensão arterial secundária e
hiperglicemia. Os achados do exame físico incluem
deposição anormal de gordura (fácies de lua cheia, giba e
obesidade centrípeta) e estrias violáceas.
Referências
 KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
 Bogliolo – Patologia. 8ª edição. Rio de Janeiro:
Guanabara-Koogan, 2012. Mitchel RN, Kumar V, Abbas
Ak, Fausto N.
 https://idonline.emnuvens.com.br/id/article/view/2699
Rafaela Amaral Câncer de próstata
1. Compreender a anatomia e fisiologia da próstata.
2. Elucidar o Câncer de próstata, fatores de risco, prevalência
e manifestações clínicas
3. Diferenciar a hiperplasia prostática benigna da maligna.
4. Explanar o rastreio e diagnóstico do câncer de próstata.
Morfofisiologia
A próstata é a maior glândula acessória do sistema
genital masculino, 20g, encontra-se inferiormente à
bexiga urinária, possui consistência firme, é do tamanho
de uma noz e circunda a parte prostática da uretra. A
parte glandular representa cerca de dois terços da
próstata; o outro terço é fibromuscular (parte densa e
neurovascular, incorporando os plexos prostáticos de
veias e nervos). Ela mede cerca de 4 cm de um lado a
outro, aproximadamente 3 cm de cima a baixo, e cerca
de 2 cm de anterior a posterior.
A próstata aumenta de tamanho lentamente desde o
nascimento até a puberdade. Em seguida, se expande
rapidamente até aproximadamente os 30 anos de idade;
após esse período, seu tamanho normalmente permanece
estável até os 45 anos, quando podem ocorrer novos
aumentos.
A próstata secreta um líquido fino e leitoso (pH =~
6,5) que contém cálcio, íon citrato, íon fosfato, uma
enzima de coagulação e uma pró-fibrinolisina.
1. O ácido cítrico do líquido prostático é usado pelos
espermatozoides para a produção de ATP por meio do
ciclo de Krebs.
2. Várias enzimas proteolíticas, como o antígeno
prostático específico (PSA), pepsinogênios, lisozima,
amilase e hialuronidase, quebram as proteínas de
coagulação das glândulas seminais.
3. A plasmina seminal do líquido prostático é um
antibiótico que pode destruir as bactérias. (ajudar a
diminuir as que ocorrem naturalmente no sêmen e no
sistema genital inferior da mulher)
Os ductos prostáticos (20 a 30) se abrem principalmente
nos seios prostáticos, situados de cada lado do colículo
seminal na parede posterior da parte prostática da uretra.
As secreções da próstata entram na parte prostática da
uretra por ductos e constituem aproximadamente 25% do
volume do sêmen > contribuem para a motilidade e
viabilidade dos espermatozoides.
4° período - FPME
1. Um lóbulo inferoposterior situado posterior à uretra e
inferior aos ductos ejaculatórios. Esse lóbulo constitui
a face da próstata palpável ao exame retal digital
2. Um lóbulo inferolateral diretamente lateral à uretra,
que forma a maior parte do lobo direito ou esquerdo
3. Um lóbulo superomedial, situado profundamente ao
lóbulo inferoposterior, circundando o ducto
ejaculatório ipsilateral
4. Um lóbulo anteromedial, situado profundamente ao
lóbulo inferolateral, diretamente lateral à parte
prostática proximal da uretra.
A cápsula da próstata se contrai simultaneamente com as
contrações do canal deferente, de modo que o líquido fino
e opaco da próstata seja adicionado ao sêmen. A leve
alcalinidade é importante para a fertilização bem-sucedida
do óvulo, uma vez que o líquido do canal deferente é
relativamente ácido e as secreções vaginais femininas
também são ácidas (pH de 3,5 a 4,0). O espermatozoide
não adquire a mobilidade necessária até que o pH dos
líquidos que o envolvem atinja valores de,
aproximadamente, 6,0 a 6,5. É provável que o líquido
prostático ligeiramente alcalino ajude a neutralizar a
acidez dos outros líquidos seminais, durante a ejaculação,
e, assim, aumente a mobilidade e fertilidade do
espermatozoide.
No adulto, o parênquima prostático pode ser dividido em
quatro zonas ou regiões biológica e anatomicamente
distintas: zonas periférica, central, transicional e
periuretral. Os tipos de lesões proliferativas são
diferentes em cada região. Por exemplo, a maioria das
hiperplasias surge na zona de transição, enquanto a
maioria dos carcinomas é originada na zona periférica.

A descrição tradicional da próstata inclui os lobos a

seguir:
O istmo da próstata situa-se anteriormente à uretra.
É fibromuscular, e as fibras musculares representam a
continuação superior do músculo esfíncter externo da
uretra para o colo da bexiga, e contém pouco ou nenhum
tecido glandular
Os lobos direito e esquerdo da próstata, separados
anteriormente pelo istmo e posteriormente por um sulco
longitudinal central e pouco profundo, podem ser
subdivididos, cada um, para fins descritivos, em quatro
lóbulos indistintos:

@resumeairafa
Rafaela Amaral Câncer de próstata
Benigna x Maligna
Histologicamente, a próstata é composta por glândulas
revestidas por duas camadas de células: uma camada
basal de epitélio cuboide baixa coberta por uma camada
de células secretoras colunares. Os andrógenos
testiculares controlam o crescimento e a sobrevida das
células prostáticas.
Apenas três processos patológicos afetam a glândula
prostática com frequência suficiente para merecer uma
discussão: inflamação, aumento nodular benigno e
tumores.
Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) ou Hiperplasia
Nodular
A HPB é a mais comum doença prostática benigna em
homens com mais de 50 anos. Resulta de hiperplasia
nodular das células do estroma prostático e células
epiteliais, e muitas vezes leva a obstrução urinária.
Formação de grandes nódulos na região periuretral
da próstata > comprimem e estreitam o canal uretral (se
grandes) > obstrução parcial, ou praticamente
completa, da uretra. A hiperplasia nodular não é
considerada uma lesão pré-maligna.
Etiologia e Patogenia
Acredita-se que a hiperplasia se origine principalmente
de uma redução da morte celular, resultando no
acúmulo de células senescentes na próstata. De acordo
com essa hipótese, os andrógenos aumentam a
proliferação celular e inibem a morte celular.
O principal andrógeno na próstata, constituindo 90%
dos andrógenos prostáticos totais, é a
dihidrotestosterona (DHT). A DHT é formada na
próstata a partir da testosterona - ação da 5α-
redutase tipo 2. Essa enzima está localizada quase
inteiramente em células do estroma, logo, as células
estromais são responsáveis pelo crescimento
prostático dependente de andrógeno.
A 5α-redutase tipo 1 não é detectada na próstata ou está
presente em níveis muito baixos. Contudo, essa enzima pode
produzir DHT a partir de testosterona no fígado e na pele
e a DHT circulante pode agir na próstata por um
mecanismo endócrino.
A DHT se liga ao receptor de andrógeno (RA) nuclear
presente tanto nas células prostáticas estromais quanto
nas epiteliais.
A DHT é mais potente que a testosterona porque
possui maior afinidade por RA e forma um complexo
mais estável com o receptor. Essa afinidade estimula a
transcrição dos genes dependentes de andrógenos,
que inclui vários fatores de crescimento e seus
receptores. Os mais importantes fatores de crescimento
envolvem os fibroblastos (FGF) e o fator transformante
do crescimento (TGF)-β.
FGFs, produzidos por células do estroma, são
reguladores parácrinos de crescimento epitelial
estimulados por androgênio durante o desenvolvimento
prostático embrionário, e algumas dessas vias podem ser
@resumeairafa
4° período - FPME
”redespertadas” na idade adulta para produzir o
crescimento da próstata na HBP. O TGF-β serve como
um agente mitogênico para fibroblastos e outras células
mesenquimais, mas inibe a proliferação epitelial.
Em um caso usual de aumento prostático, a próstata pesa
entre 60 e 100 g. A hiperplasia nodular da próstata é
originada quase exclusivamente na porção interna da
glândula prostática (zona de transição). Os nódulos iniciais
são compostos quase totalmente por células estromais e
mais tarde surgem nódulos predominantemente epiteliais.
Aspectos clínicos
Obstrução urinária, que decorre a partir do aumento do
tamanho da próstata e a contração da próstata mediada por
músculo liso. O aumento da resistência ao fluxo urinário
provoca hipertrofia e distensão da bexiga,
acompanhadas por retenção urinária. A incapacidade de
esvaziar completamente a bexiga cria um reservatório de
urina residual que é uma fonte comum de infecção. Os
pacientes apresentam aumento da frequência urinária,
noctúria, dificuldade em iniciar e interromper o fluxo
de urina, gotejamento pós-miccional e disúria.
A terapia médica mais comumente usada e efetiva para os
sintomas relacionados a HPB consiste nos α-bloqueadores, que
diminuem o tônus da musculatura lisa prostática pela inibição
dos receptores α1 -adrenérgicos. Outra terapia farmacológica
comum se destina a diminuir os sintomas pela redução física da
próstata com um agente inibidor da síntese de DHT. Os
inibidores da 5-α-redutase estão nessa categoria. Para casos
moderados a graves, resistentes à terapia médica, existe uma
grande variedade de procedimentos mais invasivos.
Adenocarcinoma
O adenocarcinoma da próstata é a forma mais comum de
câncer em homens.
Incidência/prevalência
Doença incidente em homens com mais de 50 anos. Sua
incidência aumenta de 20% em homens na faixa dos 50
anos, para aproximadamente 70% em homens entre 70 e
80 anos de idade. O câncer prostático é raro em asiáticos e
ocorre mais frequentemente entre negros. Há uma
probabilidade de que um em seis homens seja
diagnosticado com câncer de próstata ao longo de sua vida.
Inca – 2020 - 65.840 novos casos – 29,2% e óbitos de
15.841 pessoas – 13,5%.
Rafaela Amaral Câncer de próstata
Etiologia e Patogenia
Suspeita-se que vários fatores, incluindo idade, raça,
história familiar, níveis hormonais e influências
ambientais tenham papel importante. Todavia,
nenhum fator ambiental foi comprovado como causador.
Como seus equivalentes normais, o crescimento e a
sobrevida das células do câncer de próstata
dependem de andrógenos, que se ligam ao receptor
androgênico (RA) e induzem a expressão de genes
pró-crescimento e pró-sobrevida. RAs com extensões
mais curtas de poliglutamina apresentam maior
sensibilidade aos andrógenos. As repetições mais curtas
de poliglutamina são encontradas em geral em afro-
americanos, enquanto caucasianos possuem uma
extensão intermediária e os asiáticos possuem a mais
longa, o que corresponde à incidência e à mortalidade por
câncer de próstata nesses grupos.
A castração e o tratamento antiandrogênico
geralmente induzem a regressão, o que demonstra a
importância dos andrógenos no CA. Os tumores
eventualmente ficam resistentes ao bloqueio
androgênico por: uma hipersensibilidade em níveis
baixos de andrógeno (p. ex., amplificação do gene de
RA), ativações de RA independente de ligante (p. ex.,
via ligações variantes que bloqueiam o domínio de
ligação do ligante), mutações em RA que permitem
sua ativação por ligantes não androgênicos, e outras
mutações ou alterações epigenéticas que ativam as vias
de sinalização alternativas, que podem evitar
completamente a necessidade de RA. Entre essas
últimas estão as alterações que levam a um aumento da
ativação da via de sinalização PI3K/AKT, que é
observada mais frequentemente em tumores que se
tornaram resistentes à terapia antiandrogênica.
Em comparação aos homens sem história familiar,
aqueles que possuem parentes de primeiro grau com
câncer de próstata apresentam o dobro de risco e
aqueles com dois parentes de primeiro grau possuem
cinco vezes o risco de desenvolver câncer de próstata.
Homens com uma forte história familiar de câncer de
próstata  também tendem a desenvolver a doença em
idade mais precoce. Homens com mutações de linha
germinativa do supressor tumoral BRCA2 possuem um
risco 20 vezes maior de desenvolver câncer de próstata,
e uma mutação hereditária no HOXB13, um gene
homeobox que codifica um fator de transcrição que
regula o desenvolvimento da próstata, também confere
um risco substancialmente aumentado na pequena
porcentagem de famílias que os carrega. Entretanto, a
vasta maioria dos cânceres de próstata familiares é
decorrente de variações em outros loci, que conferem um
pequeno aumento no risco de câncer.
A alteração epigenética mais comum no câncer de
próstata é a hipermetilação no gene da glutationa
Stransferase (GSTP1) que infrarregula a expressão de
GSTP1. O gene GSTP1 está localizado no cromossomo
11q13 e é uma parte importante da via que previne a
@resumeairafa
4° período - FPME
lesão decorrente de uma grande variedade de
carcinógenos. Outros genes silenciados por modificações
epigenéticas em um subgrupo de cânceres de próstata
incluem vários genes supressores de tumor, incluindo
genes envolvidos na regulação do ciclo celular (RB,
CDKN2A), na manutenção da estabilidade genômica
(MLH1, MSH2) e na supressão da via de sinalização Wnt
(APC).
Uma suposta lesão precursora de um câncer invasivo, a
neoplasia intraepitelial prostática (PIN) foi descrita. Em
primeiro lugar, tanto a PIN quanto o câncer tipicamente
predominam na zona periférica e são relativamente raros
em outras regiões. As próstatas contendo câncer possuem
maior frequência e maior extensão de PIN, que
frequentemente também é observada próxima ao câncer.
Ao contrário do câncer do colo uterino, o termo
“carcinoma in situ não é usado para PIN.
Benigno x maligno:
As glândulas malignas tipicamente são menores que as
glândulas benignas e estão revestidas por uma camada
única e uniforme de epitélio cuboide ou colunar baixo. Em
contraste com as glândulas benignas, as glândulas do
adenocarcinoma de próstata são mais aglomeradas e
caracteristicamente não possuem ramificações e dobras
papilares. A camada de células basais externas típicas de
glândulas benignas está ausente. O citoplasma das células
tumorais varia de pálido-claro até um aspecto anfofílico
nítido. Os núcleos são grandes e muitas vezes contêm um
ou mais nucléolos grandes. Existe alguma variação no
tamanho e na forma do núcleo, mas em geral o
pleomorfismo não é acentuado. Figuras mitóticas são
raras. Uma característica diferencial entre as glândulas
prostáticas benignas e malignas é que as glândulas
benignas contêm células basais, enquanto estas estão
ausentes no câncer.
Aspectos clínicos
O câncer prostático localizado é assintomático, e
geralmente é descoberto pela detecção de um nódulo
suspeito ao exame retal ou pela elevação do nível sérico de
PSA. A maioria dos cânceres prostáticos surge
perifericamente e longe da uretra, e, portanto, sintomas
urinários ocorrem tardiamente. Pacientes com câncer
de próstata clinicamente avançado podem apresentar
sintomas urinários, como dificuldade em iniciar ou
Rafaela Amaral Câncer de próstata 4° período - FPME
interromper a micção, disúria, frequência ou Na graduação histológica, as células do câncer são
hematúria. O achado de metástases osteoblásticas é comparadas às células prostáticas normais. Quanto mais
virtualmente diagnóstico desse tipo de câncer em diferentes das células normais forem as células do câncer,
homens. mais agressivo será o tumor e mais rápida será sua
Rastreio/diagnóstico
disseminação.

De acordo a Agência Americana de Câncer: Curiosidade:

A discussão sobre rastreamento seja oferecida a homens
com risco padrão a partir dos 50 anos e expectativa de
vida maior que 10 anos e a homens de alto e muito alto
risco a partir de 45 e 40 anos, respectivamente. Após a
apresentação dos benefícios e riscos, cada indivíduo deve
fazer sua escolha. A ACS não recomenda rastreamento
sem o consentimento informado do paciente
De acordo o Ministério da Saúde:
Indicar o rastreamento oportunístico (case finding), ou
seja, a sensibilização de homens com idade entre 50 e 70
anos que procuram os serviços de saúde por motivos
outros que o câncer da próstata sobre a possibilidade de
detecção precoce deste câncer por meio da realização dos
exames do toque retal e da dosagem do PSA total,
informando-os sobre as limitações, os benefícios e os
riscos da detecção precoce do câncer da próstata.
Instituto Nacional de Câncer:
Mantém a recomendação de que não se organizem
programas de rastreamento para o câncer da próstata e
que homens que demandam espontaneamente a
realização de exames de rastreamento sejam informados
por seus médicos sobre os riscos e benefícios associados
a esta prática.

O toque retal é o teste mais utilizado, apesar de suas

limitações, uma vez que somente as porções posterior e
lateral da próstata podem ser palpadas, deixando de 40%
a 50% dos tumores fora do seu alcance.

 Toque prostático (TP) - é sempre recomendável e

também fundamental no estadiamento da doença, bem
como para definição do tratamento.
 Antígeno prostático específico (PSA) - aceita-se
como valores limites normais até 4 ng/ml, porém podem
existir tumores com PSA abaixo deste valor. Quando o
PSA estiver acima de 10 ng/ml há indicação formal para
biópsia. Para valores entre 4-10 ng/ml deve-se também
levar em consideração a velocidade do PSA e a relação
PSA livre/total.
 Ultrassom transretal – pode ser usado para
orientar a biópsia da próstata. Também pode ser útil na
determinação do volume prostático e para avaliar a
extensão local da doença.

O diagnóstico do câncer da próstata é feito pelo estudo Referências

histopatológico do tecido obtido pela biópsia da próstata,
que deve ser considerada sempre que houver
anormalidades no toque retal ou na dosagem do PSA. O
relatório anátomo-patológico deve fornecer a graduação
histológica do sistema de Gleason, cujo objetivo é
informar sobre a provável taxa de crescimento do tumor
e sua tendência à disseminação, além de ajudar na
determinação do melhor tratamento para o paciente.
@resumeairafa
 KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
 https://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/cancer_d
a_prostata.pdf
 https://www.inca.gov.br/sites/ufu.sti.inca.local/files//me
dia/document//rastreamento-prostata-2013.pdf
Rafaela Amaral Câncer de tireoide
1. Diferenciar a formação dos tumores malignos e benignos da
tireoide.
2. Elucidar o perfil epidemiológico, os fatores de risco,
manifestações clínicas e o diagnóstico do câncer da tireoide.
Formação tumoral
Diversos critérios clínicos fornecem pistas sobre a
natureza de um nódulo tireoidiano:
• Nódulos solitários, em geral, são mais suscetíveis à
neoplasia que nódulos múltiplos.
• Nódulos em pacientes jovens são mais suscetíveis de
neoplasia que os encontrados em pacientes mais velhos.
• Nódulos em homens são mais suscetíveis de neoplasia
que os de mulheres.
• Um histórico de tratamento por radiação da cabeça e do
pescoço está associado a uma incidência aumentada de
malignidade tireoidiana.
• Nódulos funcionantes que captam iodo radioativo nos
estudos de imagem (nódulos quentes) são muito mais
suscetíveis de benignidade que de malignidade.
O nódulo tireoidiano solitário é um aumento discreto
e palpável na glândula tireoide supostamente normal. Os
nódulos simples são cerca de quatro vezes mais comuns
em mulheres que em homens. A maioria dos nódulos
solitários da tireoide se mostra como lesões não
neoplásicas localizadas ou neoplasias benignas, tais
como os adenomas foliculares. As neoplasias benignas
se sobrepõem numericamente aos carcinomas
tireoidianos na razão de aproximadamente 10:1.
Adenomas
São tipicamente massas solitárias, discretas e derivadas
do epitélio folicular (adenomas foliculares).
Clinicamente, pode ser difícil distinguir os adenomas
foliculares dos nódulos dominantes da hiperplasia
folicular ou dos carcinomas foliculares, que são menos
comuns. Em geral, os adenomas foliculares não são
precursores dos carcinomas, mas alterações genéticas
compartilhadas podem fazer com que um subgrupo
carcinomas foliculares se desenvolva em adenomas
preexistentes. Em sua maioria, os adenomas são não
funcionantes, porém um pequeno subconjunto produz
hormônios tireoidianos e causa tireotoxicose
clinicamente aparente. A produção hormonal em
adenomas funcionantes (“adenomas tóxicos”) é
independente da estimulação de TSH.
Patogênese
As mutações somáticas da via de sinalização do
receptor de TSH são encontradas nos adenomas
tóxicos, assim como no bócio multinodular tóxico.
Mutações de ganho de função em algum componente de
sinalização – mais frequentemente, o próprio gene
codificador do receptor de TSH (TSHR) ou na
subunidade-α de Gs (GNAS) – fazem com que as
células foliculares secretem o hormônio tireoidiano
independentemente da estimulação de TSH
(“autonomia tireoidiana”). Isso leva a sintomas de
hipertireoidismo e produz um nódulo tireoidiano
“quente” na imagem.
@resumeairafa
4° período - FPME
De forma notável, as mutações em TSHR ou GNAS são
raras nos carcinomas foliculares, portanto os adenomas
tóxicos e o bócio multinodular tóxico não parecem ser
precursores de malignidade. A minoria (<20%) dos
adenomas foliculares não funcionantes apresenta
mutações de RAS ou PIK3CA, que codifica a subunidade
da PI-3-cinase, ou carrega um gene fusionado PAX8-
PPARG, todos representando alterações genéticas
compartilhadas com os carcinomas foliculares.
Morfologia:
O adenoma tireoidiano típico é uma lesão solitária,
esférica e encapsulada, a qual é bem demarcada do
parênquima tireoidiano circundante por uma cápsula
bem definida, completa e íntegra – características
importantes para se estabelecer a distinção dos bócios
multinodulares, os quais contêm múltiplos nódulos
mesmo em pacientes que, clinicamente, apresentam um
nódulo dominante solitário. Os adenomas foliculares têm,
em média, cerca de 3 cm de diâmetro. Áreas de
hemorragia, fibrose, calcificação e mudanças císticas,
similares às encontradas nos bócios multinodulares, são
comuns nos adenomas foliculares, particularmente em
lesões maiores.
As células neoplásicas mostram uma pequena variação de
tamanho, formato e morfologia nuclear, e figuras mitóticas
são raras.
Aspectos Clínicos
Muitos se apresentam como massas indolores
unilaterais, que são descobertas durante um exame físico
de rotina. Grandes massas > dificuldade de engolir. Os
adenomas não funcionantes captam menos iodo radioativo
do que o parênquima tireoidiano normal - os adenomas não
funcionantes aparecem como nódulos frios em relação ao
tecido tireoidiano adjacente. Os supostos adenomas da
tireoide são cirurgicamente removidos para excluir
malignidade. Adenomas foliculares não apresentam
recorrência ou metástase e têm um prognóstico excelente.
Carcinomas
Predominância feminina entre os pacientes que
desenvolveram carcinoma tireoidiano no início ou no meio
da vida adulta - casos que se apresentam na infância e
tardiamente na vida adulta são distribuídos igualmente
entre homens e mulheres.
Os principais subtipos de carcinoma tireoidiano e suas
frequências relativas são:
• Carcinoma papilífero (> 85% dos casos).
• Carcinoma folicular (5% a 15% dos casos).
• Carcinoma anaplásico (indiferenciado) (< 5% dos
casos).
• Carcinoma medular (5% dos casos).
Rafaela Amaral Câncer de tireoide
A maioria dos carcinomas tireoidianos (exceto os
medulares) deriva do epitélio folicular tireoidiano, e a
maioria é formada por lesões bem definidas.
Patogênese
Fatores Genéticos
Eventos genéticos distintos estão envolvidos na
patogênese das quatro principais variantes histológicas
de câncer tireoidiano - os carcinomas medulares não
surgem do epitélio folicular. As alterações genéticas nas
três neoplasias malignas derivadas das células foliculares
ocorrem nas vias de sinalização do receptor do fator
de crescimento.
Células normais: ligação de fatores de crescimento ao
receptor tirosina-cinase > autofosforilação > ativação de
RAS e dois braços de sinalização da cadeia que
envolvem cinase de MAP (MAPK) e PI-3-cinase (PI3K).
Nos carcinomas: as mutações de ganho de função em
componentes dessas vias levam à ativação permanente,
gerando proliferação celular excessiva e aumento da
sobrevivência das células.
Fatores ambientais - o maior fator de risco
predisponente para o câncer tireoidiano é a exposição à
radiação ionizante, particularmente durante as
primeiras duas décadas de vida. A deficiência de iodo na
alimentação está ligada à alta frequência de carcinomas
foliculares.
 Carcinomas Papilíferos
A maioria apresenta mutações de ganho de função
envolvendo os genes que codificam os receptores de
tirosina-cinases RET ou NTRK1, ou na
serina/treonina-cinase BRAF, que está na via de
MAPK.
O gene RET - localizado no cromossomo 10q11 -
codifica o receptor tirosina-cinase expressado nas células
foliculares tireoidianas. Nos cânceres papilares, inversão
do cromossomo 10 e translocação recíproca entre os
cromossomos 10 e 17 colocam a tirosina-cinase do RET
sob o controle de genes expressados no epitélio da
tireoide. Os novos genes de fusão formados são
conhecidos como RET/PTC
@resumeairafa
4° período - FPME
(RET/carcinoma tireoidiano papilífero) e estão
presentes em aproximadamente 20% a 40% dos
cânceres tireoidianos papilíferos. Dois tipos de fusão do
RET - PTC1 e PTC2 – são mais comumente observados
nos cânceres papilíferos esporádicos.
BRAF codifica um componente de sinalização
intermediário na via da MAP cinase - inúmeros
carcinomas tireoidianos papilíferos abrigam mutações de
ganho de função no gene BRAF. A presença de mutações
em BRAF nos carcinomas papilíferos se correlaciona com
fatores prognósticos adversos, como a doença
metastática e a extensão extratireoidiana. De interesse
adicional, os rearranjos de RET/PTC e as mutações
pontuais de BRAF não são observados nos adenomas
ou carcinomas foliculares.
Os carcinomas papilíferos são a forma mais comum de
câncer tireoidiano e ocorrem ao longo de toda a vida,
embora tenham incidência maior na faixa etária de 25 a 50
anos. Carcinomas papilíferos podem ser solitários ou
multifocais. Alguns tumores podem estar bem
circunscritos e até mesmo encapsulados; outros podem
infiltrar-se no parênquima adjacente com margens mal
definidas. Os tumores podem conter áreas de fibrose e
calcificação, e são frequentemente císticos. Algumas
vezes, a superfície de corte revela focos papilares que
apontam para o diagnóstico.
Aspectos clínicos:
A maioria dos carcinomas papilares convencionais se
apresenta como nódulos tireoidianos assintomáticos, mas
a primeira manifestação pode ser uma massa em um
linfonodo cervical. Quase sempre são nódulos únicos
que se movem livremente com a glândula tireoide
durante a deglutição e não se distinguem, ao exame, dos
nódulos benignos. Rouquidão, disfagia, tosse e dispneia
sugerem doença avançada. Em uma minoria de
pacientes, as metástases hematogênicas estão presentes no
momento do diagnóstico, mais comumente no pulmão.
Os cânceres tireoidianos papilíferos têm excelente
prognóstico, com uma taxa de sobrevivência de dez anos
em mais de 95% dos casos.
Rafaela Amaral Câncer de tireoide
 Carcinomas Foliculares
Estão associados a mutações adquiridas que ativam
RAS ou o braço de PI-3K/AKT da via de sinalização
do receptor de tirosinacinase. Não se conhece o motivo
pelo qual as mutações RAS produzem neoplasias
foliculares, e não neoplasias papilíferas. Cerca de um
terço a metade dos carcinomas tireoidianos foliculares
abrigam mutações de ponto de ganho de função de
RAS ou PIK3CA, amplificações de PIK3CA ou
mutações de perda de função de PTEN, um gene
supressor de tumor e regulador negativo dessa via -
alterações genéticas são sempre mutuamente exclusivas
nos carcinomas foliculares.
São responsáveis por 5% a 15% dos cânceres primários
da tireoide, porém são mais frequentes em áreas com
deficiência de iodo na dieta, onde constituem de 25% a
40% dos casos de câncer de tireoide - mais comuns em
mulheres (3:1) e se apresentam mais frequentes em
idades mais avançadas do que os carcinomas papilíferos,
com pico de incidência entre os 40 e os 60 anos.
Além disso, são nódulos únicos que podem ser bem
circunscritos ou amplamente invasivos. As lesões
maiores podem penetrar a cápsula e se infiltrar muito
além da cápsula tireoidiana até o tecido cervical
adjacente.
Microscopicamente, a maioria dos carcinomas
foliculares é composta de células regularmente
uniformes que formam pequenos folículos contendo
coloide, que se assemelham muito à tireoide normal.
Os carcinomas foliculares se apresentam como nódulos
indolores que aumentam lentamente - têm uma pequena
propensão para invadir os linfáticos; os linfonodos
regionais estão raramente envolvidos, mas a
disseminação vascular (hematogênica) é comum, com
metástases para ossos, pulmões, fígado e outros locais. O
prognóstico depende amplamente da extensão da invasão
e do estágio de apresentação.
 Carcinomas Anaplásicos (Indiferenciados)
Altamente agressivos e letais - “desdiferenciação” de um
carcinoma papilífero ou folicular bem diferenciado. As
alterações moleculares presentes no carcinoma
anaplásico incluem aquelas vistas em carcinomas bem
diferenciados (p. ex., mutações em RAS ou PIK3CA).
Outros “hits” genéticos, como a inativação de TP53 ou
as mutações ativadoras da β-catenina, são
essencialmente restritos aos carcinomas anaplásicos e
podem contribuir com seu comportamento agressivo.
ão agressivos, com taxa de mortalidade próxima de
100%. Pacientes com carcinoma anaplásico são mais
velhos do que os portadores de outros tipos de cânceres
tireoidianos, com idade média de 65 anos.
@resumeairafa
4° período - FPME
Os carcinomas anaplásicos costumam apresentar-se como
massas volumosas no pescoço que aumentam
rapidamente. Na maioria dos casos, a doença já se
espalhou além da cápsula tireoidiana para as estruturas
do pescoço ou passou por metástase para os pulmões no
momento da apresentação. Sintomas relacionados com
compressão e invasão, como dispneia, disfagia,
rouquidão e tosse, são comuns. Não há terapias efetivas,
e a doença é quase uniformemente fatal
 Carcinoma Tireoidiano Medular
Ocorrem em neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 e
estão associados a mutações na linhagem germinativa
de RET que levam à ativação permanente do receptor.
Os casos esporádicos de carcinoma medular chamam a
atenção médica mais frequentemente como uma massa no
pescoço, algumas vezes associada a disfagia ou
rouquidão. Em alguns casos, as manifestações iniciais são
aquelas da síndrome paraneoplásica, causada pela
secreção de um hormônio peptídico (p. ex., diarreia
decorrente da secreção de VIP ou síndrome de Cushing
decorrente do ACTH). De forma notável, a hipocalcemia
não é uma característica proeminente, a despeito da
presença de níveis elevados de calcitonina.
Perfil epidemiológico e diagnóstico
Estimativas de novos casos: 13.780, 1.830 sendo
homens e 11.950 mulheres (2020 - INCA); e
Número de mortes: 837, sendo 288 homens e 549
mulheres (2020 - Atlas de Mortalidade por Câncer)
O diagnóstico do câncer da tireoide começa com a
história clínica e o exame físico. Muitas vezes, em
tumores pequenos, os pacientes são assintomáticos. O
diagnóstico normalmente é feito após realização de
ultrassonografia do pescoço na qual é encontrado um
nódulo. De acordo com as características do nódulo,
é feita a biópsia de aspiração por agulha fina, no qual
algumas células da área suspeita são retiradas para
análise no microscópio.
Referências
 KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
 https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-
tireoide#:~:text=por%20um%20m%C3%A9dico.-
,Diagn%C3%B3stico,qual%20%C3%A9%20encontrad
o%20um%20n%C3%B3dulo.
Rafaela Amaral Câncer de estômago
1. Compreender o perfil epidemiológico e fatores de risco do
câncer de estomago.
2. Elucidar a etiopatologia e manifestações clínicas do
câncer de estômago.
3. Explanar as ferramentas de diagnóstico, bem como as
diferenças nos tipos de endoscopia digestiva alta.
Epidemiologia + fatores de risco
O estômago é dividido em quatro regiões anatômicas
principais: a cárdia, o fundo, o corpo e o antro. A
cárdia e o antro (células foveolares secretoras de mucina
que formam as pequenas glândulas). As glândulas antrais
são similares, mas também contêm células endócrinas,
tais como as células G, que liberam gastrina para
estimular a secreção luminal de ácido pelas células
parietais dentro do fundo e do corpo gástrico. As
glândulas bem desenvolvidas do corpo e do fundo
também contêm células principais que produzem e
secretam enzimas digestivas, tais como a pepsina.
O Instituto Nacional de Câncer (INCA) estima que para
cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no
Brasil 21.230 novos casos de câncer de estômago
(13.360 em homens e 7.870 em mulheres). Esses valores
correspondem a um risco estimado de 12,81 casos novos
a cada 100 mil homens e 7,34 para cada 100 mil
mulheres. No Brasil, o câncer de estômago é o terceiro
tipo mais frequente entre homens e o quinto entre as
mulheres.
O câncer de estômago afeta principalmente as pessoas
mais velhas, sendo a idade média do diagnóstico aos 68
anos. Cerca de 60% dos pacientes com câncer de
estômago têm 65 anos ou mais. O risco médio de um
homem desenvolver câncer de estômago em sua vida é
cerca de 1 em 95, para as mulheres esse risco é de 1 em
154.
Fatores que podem aumentar o risco de uma pessoa
desenvolver câncer de estômago:
• Gênero. (homem)
• Idade.
• Etnia. (+ comum em negros)
• Geografia. Mundialmente, o câncer de estômago é mais
frequente no Japão, China, Europa Oriental e Sul, e
América do Sul e Central. Esta doença é menos comum
no Norte de África e Ocidental, Centro e Sul de Ásia e
América do Norte.
• Infecção por Helicobacter pylori.
• Dieta - ricas em alimentos defumados, peixes salgados
e carne e vegetais em conserva tem risco aumentado.
@resumeairafa
4° período - FPME
Nitratos e nitritos são substâncias comumente encontradas
em carnes curadas, que podem ser convertidas por certas
bactérias, como o H. Pylori, em compostos que causam
câncer de estômago em animais.
• Tabagismo - particularmente na parte superior do
estômago, próximo ao esôfago.
• Obesidade
• Cirurgia prévia do estômago. Pessoas que tiveram parte
do estômago removido para o tratamento de doenças não
cancerígenas, como úlceras, são mais propensas a
desenvolver câncer de estômago. Isso pode ocorrer pela
presença de bactérias produtoras de nitrito, além disso, a
produção de ácido diminui após cirurgia da úlcera e pode
haver refluxo de bile do intestino delgado para o
estômago.
• Anemia perniciosa.
• Síndromes hereditárias - BRCA1/ BRCA2.
• Histórico familiar.
• Pólipos.
Etiopatologia + manifestações
Gastrite por Helicobacter pylori
A H. pylori é uma bactéria que coloniza a mucosa
estomacal causando distúrbios gástricos que podem
evoluir para gastrites, úlceras, dispepsias e carcinomas;
são bacilos em forma de espiral ou curva presentes em
amostras de biópsia gástrica de quase todos os pacientes
com úlceras duodenais, bem como na maioria dos
indivíduos com úlceras gástricas ou gastrite crônica. A
infecção por H. pylori não produz sintomas suficientes
para que haja um alerta para cuidados médicos, é a
gastrite crônica que, por fim, faz com que o indivíduo
busque tratamento.
Após a chegada da H. pylori ao estômago, movendo-se
mediante o auxílio de seu flagelo e de sua forma espiralada
através do suco e muco gástrico, esta se adere de forma
excepcional à mucosa gástrica para em seguida penetrá-la.
Em sua patogênese, dois são os principais fatores
relacionados ao sucesso da H. pylori como agente
patogênico: a resistência ao ácido clorídrico e a adesão
à mucosa gástrica para colonização da mesma.
A infecção por H. pylori apresenta-se, mais
frequentemente, como uma gastrite predominantemente
antral, com produção de ácido normal ou elevada. Se a
inflamação permanece limitada ao antro - o aumento da
produção de ácido resulta em um risco maior de úlcera
péptica duodenal. Se a gastrite progride para envolver o
corpo gástrico e o fundo, gastrite atrófica multifocal,
pode haver associação a placas de atrofia da mucosa,
redução da massa de células parietais e da secreção de
ácido, metaplasia intestinal e risco aumentado de
adenocarcinoma gástrico. Dessa forma, há um
relacionamento inverso entre a úlcera duodenal e o
adenocarcinoma gástrico, o qual se correlaciona com o
padrão da gastrite.
Rafaela Amaral Câncer de estômago
A virulência está relacionada aos seguintes fatores:
• Flagelos, os quais permitem que a bactéria seja móvel
no muco viscoso.
• Urease, que gera amônia da ureia endógena e assim
eleva o pH gástrico local e aumenta a taxa de
sobrevivência bacteriana.
• Adesinas, que acentuam a aderência bacteriana à
superfície das células foveolares.
• Toxinas, como o gene A associado à citotoxina (CagA),
que pode estar envolvido na progressão da doença.
Fatores do hospedeiro também têm um papel
importante na infecção por H. pylori:
Polimorfismos genéticos, que resultam no aumento da
expressão do fator de necrose tumoral (TNF), de
citocinas pró-inflamatórias e interleucina-1β (IL-1β), ou
a queda de expressão da citocina anti-inflamatória
interleucina-10 (IL-10), estão associados ao
desenvolvimento de pangastrite, atrofia e câncer
gástrico. A deficiência de ferro também pode ser um
fator de risco para o câncer gástrico associado ao H.
pylori.
Além da identificação histológica dos organismos,
detecção bacteriana fecal e o teste da respiração de ureia,
baseado na geração de amônia pela urease bacteriana,
são possíveis testes diagnósticos. As amostras de biópsia
gástrica também podem ser analisadas pelo teste rápido
da urease, cultura bacteriana ou detecção de DNA
bacteriano por PCR. Tratamentos eficazes para a
infecção por H. pylori incluem combinações de
antibióticos e inibidores de bombas de prótons.
Pólipos e Tumores Gástricos
Os pólipos podem se desenvolver como resultado de
hiperplasia de células epiteliais ou estromais,
inflamação, ectopia ou neoplasia.
Pólipos Inflamatórios e Hiperplásicos
Até 75% de todos os pólipos gástricos são pólipos
inflamatórios ou hiperplásicos.
A inflamação crônica impulsiona o desenvolvimento
de pólipos, logo, a incidência depende parcialmente da
prevalência de infecção por H. pylori. Esses pólipos
são mais comuns em indivíduos entre os 50 e 60 anos
de idade e geralmente desenvolvem-se em associação
com a gastrite crônica (que inicia a lesão que resulta na
hiperplasia reativa e no crescimento do pólipo). Os
pólipos podem regredir após a erradicação
bacteriana de H. pylori.
O risco de displasia se correlaciona com o tamanho, os
pólipos maiores do que 1,5 cm devem ser removidos e
examinados histologicamente.
Pólipos de Glândula Fúndica
Os pólipos de glândula fúndica ocorrem
esporadicamente e em indivíduos com pólipos e
adenomatosa familiar (PAF). A prevalência dos pólipos
de glândula fúndica tem aumentado marcantemente nos
últimos anos, como resultado do aumento do uso da
terapia com inibidores de bombas de prótons. Esses
fármacos inibem a produção de ácido, o que resulta no
aumento da secreção da gastrina e, por sua vez, no
@resumeairafa
4° período - FPME
crescimento da glândula oxíntica. Os pólipos de glândula
fúndica podem ser assintomáticos ou associados a náusea,
vômito ou dor epigástrica.
Adenoma gástrico
Os adenomas gástricos são geralmente lesões solitárias,
com menos de 2 cm de diâmetro, mais comumente
localizadas no antro e considerados lesões neoplásticas
pré-malignas.
Representam até 10% de todos os pólipos gástricos. Sua
frequência aumenta progressivamente com a idade,
prevalente entre 50 e 60 anos de idade e os homens são
afetados três vezes mais do que as mulheres.
Similarmente às outras formas de displasia gástrica, os
adenomas quase sempre ocorrem em um ambiente de
gastrite crônica com atrofia e metaplasia intestinal. O
risco de adenocarcinoma em adenomas gástricos está
relacionado ao tamanho da lesão e é particularmente
elevado em lesões maiores que 2 cm de diâmetro. No
geral, o carcinoma pode estar presente em mais de 30%
dos adenomas gástricos.
Adenocarcinoma gástrico
Malignidade mais comum do estômago - 90% de todos os
cânceres gástricos.
Separado morfologicamente em:
Tipo intestinal: tende a formar massas volumosas
Tipo difuso: se infiltra na parede difusamente, espessando-
a, e geralmente é composto por células em anel de sinete.
Os primeiros sintomas de ambos os tipos de
adenocarcinoma gástrico são similares aos da gastrite
crônica e da doença ulcerosa péptica, incluindo
dispepsia, disfagia e náusea. Logo, são mais descobertos
em estágios avançados, quando perda de peso, anorexia,
plenitude gástrica (principalmente nos cânceres difusos),
anemia e hemorragia, incitam avaliações diagnósticas
adicionais.
Patogenia
O câncer gástrico familiar está fortemente associado a
mutações de perda de função germinativa no gene
supressor de tumor CDH1, o qual codifica a proteína
de adesão celular E-caderina – as mutações estão
presentes em cerca de 50% dos casos esporádicos de
tumores gástricos difusos. A mutação do TP53 também é
encontrada na maioria dos cânceres gástricos esporádicos,
tanto no tipo difuso quanto no tipo intestinal. Em contraste
com os cânceres gástricos difusos, os do tipo intestinal
esporádico estão fortemente associados com mutações que
resultam no aumento da via de sinalização Wnt. Estas
incluem as mutações de perda de função no gene supressor
de tumores na polipose adenomatosa coli (APC) e
mutações de ganho de função no gene codificador da
βcatenina.
Aspectos clínicos
Cânceres tipo intestinal - se desenvolvem a partir de
lesões precursoras, incluindo a displasia plana e
adenomas. Ai dade média de apresentação é 55 anos, e
a razão homem:mulher é de 2:1. Em relação ao câncer
gástrico difuso, não existem lesões precursoras
identificadas e a doença ocorre em frequências similares
em homens e mulheres.
Rafaela Amaral Câncer de estômago
Os indicadores do prognóstico são: a profundidade da
invasão e a extensão das metástases nodais e a distância.
A invasão local no duodeno, pâncreas e retroperitônio é
comum. Nesses casos, os esforços estão geralmente
focalizados na quimioterapia, ou na radioterapia, e no
cuidado paliativo. No entanto, quando possível, a
amputação cirúrgica permanece como o tratamento
preferido para o adenocarcinoma gástrico.
Linfoma
Os linfomas extranodais podem surgir em praticamente
todos os tecidos, mas ocorrem mais comumente no trato
GI, particularmente no estômago. Cerca de 5% de todas
as malignidades gástricas são linfomas primários, sendo
a maioria os linfomas indolentes de células B da zona
marginal extranodal.
Patogenia
Os linfomas de células B da zona marginal extranodal
geralmente surgem em locais de inflamação crônica.
Eles podem se originar no trato GI em locais de MALT,
linfomas do tecido linfoide associado à mucosa,
preexistente, tais como as placas de Peyer do intestino
delgado, mas surgem mais comumente em tecidos que
são normalmente desprovidos de tecido linfoide
organizado. No estômago, o MALT é induzido,
geralmente, como resultado de gastrite crônica. A
infecção por H. pylori é o indutor mais comum no
estômago e, portanto, é encontrada em associação com a
maioria dos casos de MALToma gástrico. Notavelmente,
a erradicação do H. pylori resulta em remissões
duradouras, com baixas taxas de recorrência na maioria
dos pacientes com MALToma.
Aspectos Clínicos
Dispepsia e dor epigástrica; hematêmese, melena e
sintomas constitucionais, tais como perda de peso,
também podem estar presentes.
Tumor carcinoide
Surgem de componentes difusos do sistema endócrino e
são conhecidos como tumores neuroendócrinos bem
diferenciados. O termo carcinoide foi aplicado porque
esses tumores tendem a ter um curso clínico mais
indolente do que os carcinomas GI. Os tumores
carcinoides gástricos podem estar associados a
hiperplasia de células endócrinas, gastrite atrófica
crônica autoimune, MEN-I e síndrome de Zollinger-
Ellison.
Aspectos Clínicos
O pico acontece na 6ª década de vida, mas eles podem
aparecer em qualquer idade. Os sintomas são
determinados pelos hormônios produzidos. Por
exemplo, os tumores que produzem gastrina podem
causar a síndrome de Zollinger-Ellison, enquanto os
tumores ileais podem causar síndrome carcinoide, a qual
é caracterizada por ruborização cutânea, sudorese,
broncospasmos, cólicas abdominais, diarreia e
fibrose valvular cardíaca direita. A síndrome
carcinoide ocorre em menos de 10% dos pacientes e é
causada por substâncias vasoativas secretadas pelo
tumor na circulação sistêmica.
@resumeairafa
4° período - FPME
Tumor Estromal Gastrointestinal
O tumor estromal GI (GIST) é o tumor mesenquimal mais
comum do abdome, com incidências anuais entre 11 e 20
a cada um milhão de pessoas. Mais da metade desses
tumores ocorre no estômago. O termo estromal é
reconhecido como oriundo de células intersticiais de Cajal,
ou células marca-passo, na muscular própria
gastrointestinal.
Patogenia
Entre 75% e 80% de todos os GISTs possuem mutações
oncogênicas de ganho de função no receptor tirosina-
cinase KIT. Aproximadamente 8% dos GISTs possuem
mutações que ativam um receptor α do fator de
crescimento derivado de plaquetas da tirosina-cinase,
proximamente relacionado. Por motivos desconhecidos,
os GISTs portando mutações PDGFRAsão mais
frequentes no estômago.
Aspectos Clínicos
Os sintomas dos GISTs na apresentação podem estar
relacionados aos efeitos de massa. A ulceração mucosa
pode causar perda sanguínea, e aproximadamente metade
dos indivíduos com GISTs apresentam anemia ou
sintomas relacionados.
Diagnóstico e tipos de EDA
O principal exame para diagnosticar tumores malignos no
estômago é a endoscopia digestiva alta, seguida de
biópsia e exame anatomopatológico.
Mas outros exames também são importantes para avaliar a
extensão do tumor, tais quais:
• Ultrassonografia endoscópica;
• Tomografia computadorizada;
• Ressonância magnética.
O ultrassom endoscópico usa ondas sonoras para produzir
imagens de órgãos como o estômago. Na ultrassonografia
endoscópica, um pequeno transdutor é colocado na ponta
do endoscópio. Esse endoscópio é passado pela garganta
até o estômago. Desse modo, o transdutor é posicionado
diretamente sobre a parede do estômago, permitindo que o
médico visualize as camadas da parede do estômago, bem
como os linfonodos e outras estruturas. A qualidade da
imagem é melhor do que um ultrassom padrão em função
da proximidade.
O ultrassom endoscópico é útil para verificar a
disseminação da doença na parede do estômago, nos
tecidos próximos e linfonodos. Também pode ser usado
para guiar uma agulha a uma área suspeita para obter uma
amostra de tecido (biópsia guiada por ultrassom
endoscópico).
Existem 4 tipos de endoscopia, além da endoscopia
digestiva alta:
A endoscopia é um exame capaz de analisar a mucosa do
esôfago, estômago e duodeno (primeira parte do intestino
delgado). É feita através de um tubo flexível (conhecido
Rafaela Amaral Câncer de estômago 4° período - FPME
por endoscópio) que possui um chip responsável por
capturar as imagens do sistema digestivo através de uma
câmera. É conhecida como gastroscopia.
O endoscópio é inserido por via oral e passa pelo esôfago
e estômago, até chegar ao duodeno. São capturadas
imagens, que são transmitidas em tempo real por uma
máquina. Muitas lesões podem ser tratadas ou removidas
na hora, sem ser necessário algum procedimento
cirúrgico futuro.
BRONCOSCOPIA
Ideal para analisar a região da traqueia, brônquios e parte
dos pulmões. O exame é realizado através do
broncoscópio na boca ou no nariz.
CISTOSCOPIA
Exame realizado através de um cistoscópio na região da
uretra, introduzindo uma quantidade de soro fisiológico
para que a bexiga seja expandida e seja possível analisar
o órgão de maneira mais eficiente. Tem como finalidade
relatar casos de cálculos, tumores, endometriose,
infecções urinárias, inflamações e entre outros.
COLONOSCOPIA
Identifica a região interna do cólon, podendo
diagnosticar: úlcera, tumores, lesões e até mesmo o
câncer de cólon. É realizado através do colonoscópio que
é inserido no ânus do paciente e direcionado até o
intestino delgado.

Referências
• KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9
a ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
• http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-
cancer-de-
estomago/5609/273/#:~:text=O%20Instituto%20Naci
onal%20de%20C%C3%A2ncer,homens%20e%207.8
70%20em%20mulheres).
• http://www.oncoguia.org.br/conteudo/fatores-de-
risco-para-cancer-de-estomago/5613/1137/
• https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-
estomago
• http://www.oncoguia.org.br/conteudo/endoscopia-
digestiva-alta-para-diagnostico-do-cancer-de-
estomago/5611/274/
• http://periodicos.pucminas.br/index.php/percursoacad
emico/article/view/P.2236-
0603.2016v6n12p481/11867
• https://altadiagnosticos.com.br/saude/exames/endosco
pia-digestiva-alta

@resumeairafa
Rafaela Amaral Câncer colorretal
1. Elucidar o perfil epidemiológico e fatores de risco do
câncer colorretal
2. Compreender a etiopatogenia (lesões pré-malignas) e
manifestações clínicas do câncer colorretal
3. Explanar as ferramentas de rastreio e diagnóstico do
câncer colorretal
Epidemiologia + fatores de risco
Brasil – 3° mais incidente na população. São,
aproximadamente, 40 mil novos casos diagnosticados por
ano, entre homens e mulheres. Desse total, cerca de 30%
ocorrem devido a fatores comportamentais, como má
alimentação, tabagismo e inatividade física.
Mantida essa tendência, a estimativa é que até 2030 o
número de casos aumente três vezes em homens e quase
três em mulheres.
Para cada ano do triênio de 2020-2022, 20.540 casos de
câncer de cólon e reto em homens e 20.470 em
mulheres. Esses valores correspondem a um risco
estimado de 19,64 casos novos a cada 100 mil homens e
19,03 para cada 100 mil mulheres.
Fatores de risco:
• Idade > ou =igual 50 anos;
• Obesidade;
• Alimentação não saudável (pobre em fibras);
• Consumo de carnes processadas;
• Ingestão excessiva de carne vermelha;
• História familiar de câncer de intestino;
• História pessoal de câncer de intestino, ovário, útero ou
mama, além de tabagismo e consumo de bebidas
alcoólicas.
• Doenças inflamatórias do intestino
• Exposição ocupacional à radiação ionizante
Etiopatogenia
Pólipos
Os pólipos são mais comuns na região colorretal, e, na
maioria das vezes, começa como pequenas elevações
da mucosa (sésseis). Conforme o aumento dos pólipos
sésseis, pode ser criado um pedículo; os pólipos com
pedículos são chamados de pedunculados (ou
pediculados).
No geral, os pólipos intestinais podem ser
classificados, quanto à sua natureza, como não
neoplásicos ou neoplásicos. O pólipo neoplásico mais
comum é o adenoma, o qual tem o potencial de evoluir
para o câncer. Os pólipos não neoplásicos podem ser
adicionalmente classificados como inflamatórios,
hamartomatosos ou hiperplásicos.
Pólipos Hiperplásicos
São proliferações epiteliais benignas, tipicamente
descobertas na 6ª ou 7ª década de vida. Resultam da
reposição diminuída de células epiteliais e do atraso
na descamação das células epiteliais superficiais,
levando ao empilhamento das células caliciformes e
das células absortivas. Sua principal importância é que
@resumeairafa
4° período - FPME
elas devem ser distinguidas dos adenomas serrilhados
sésseis, os quais são histologicamente similares, mas que
têm potencial maligno, como descrito adiante.
Os pólipos hiperplásicos são mais comumente encontrados
no cólon esquerdo e costumam ter menos de 5 mm de
diâmetro. Eles são protrusões nodulares lisas da mucosa,
frequentemente nas cristas das pregas mucosas. Podem
ocorrer singularmente, porém com mais frequência
múltiplos, particularmente no cólon sigmoide e no reto.
Pólipos Inflamatórios
Ex: os que se formam como parte da síndrome da úlcera
retal solitária. Os pacientes se apresentam com uma tríade
clínica de sangramento retal, descarga de muco e lesão
inflamatória da parede retal anterior. Um pólipo
inflamatório pode se formar como consequência de ciclos
crônicos de lesão e cura.
Pólipos Hamartomatosos
Ocorrem esporadicamente ou como componentes de
várias síndromes - por mutações da linhagem germinativa
nos genes supressores de tumores ou proto-oncogenes.
Pólipos Juvenis
São malformações focais do epitélio e da lâmina
própria. Podem ser esporádicos ou sindrômicos, sendo
que a grande maioria dos pólipos juvenis ocorre em
crianças com menos de 5 anos de idade, mas também pode
se apresentar em pacientes mais velhos. Grande parte dos
pólipos juvenis está localizada no reto e se apresenta
tipicamente com sangramento retal.
Pólipos neoplásicos
Qualquer lesão de massa neoplásica no trato GI pode
produzir uma protrusão mucosa, ou pólipo. Os pólipos
neoplásicos mais comuns são os adenomas colônicos, os
quais são os precursores da maioria dos
adenocarcinomas colorretais.
Os adenomas são neoplasias epiteliais que variam de
pequenos pólipos frequentemente pedunculados a
grandes lesões sésseis e são caracterizados pela
presença de displasia epitelial. Por serem lesões
precursoras, a prevalência do adenoma colorretal se
correlaciona com a do adenocarcinoma colorretal, e as
distribuições dos adenomas e dos adenocarcinomas no
cólon são similares. Não há ferramentas atualmente
disponíveis para distinguir entre adenomas que irão ou não
irão passar por transformação maligna, e essa
transformação pode ser ao acaso, dependendo da aquisição
das mutações oncogênicas, que podem ser aleatórias.
Os adenomas podem ser classificados como tubulares,
tubulovilosos ou vilosos - pouca importância clínica. Os
adenomas tubulares tendem a ser pólipos pequenos e
pedunculados; os adenomas vilosos, são cobertos por
vilosidades delgadas; os adenomas tubulovilosos têm uma
mistura de elementos tubulares e vilosos.
Rafaela Amaral Câncer colorretal
Embora os adenomas vilosos contenham focos de
invasão mais frequentemente do que os adenomas
tubulares, a arquitetura vilosa por si só não aumenta o
risco de câncer, quando o tamanho do pólipo é
considerado.
O carcinoma intramucoso ocorre quando as células
epiteliais displásicas rompem a membrana basal para
invadir a lâmina própria ou a muscular da mucosa;
carcinomas intramucosos têm pouco potencial
metastático e a polipectomia completa geralmente
representa a cura. A invasão abaixo da muscular da
mucosa constitui um adenocarcinoma invasivo e
apresenta o risco de se espalhar por outros locais.
Polipose Adenomatosa
A polipose adenomatosa familiar (PAF) é um distúrbio
autossômico dominante, no qual os pacientes
desenvolvem numerosos adenomas colorretais, quando
adolescentes. Ela é causada por mutações do gene da
adenomatose polipose coli ou gene APC.
Aproximadamente 75% dos casos são hereditários,
enquanto o restante aparenta ser causado por
mutações adquiridas; pelo menos 100 pólipos são
necessários para um diagnóstico de PAF clássica. O
adenocarcinoma colorretal desenvolve-se em 100% dos
pacientes que não realizaram tratamento para a PAF,
comumente antes dos 30 anos e quase sempre aos 50.
Câncer Colorretal Hereditário não Polipose
O câncer colorretal hereditário não polipose (CCHNP),
também conhecido como síndrome de Lynch (cânceres
em vários locais, inclusive no cólon, reto, endométrio,
estômago, ovário, útero, cérebro, intestino delgado, trato
hepatobiliar, pâncreas e pele). Acredita-se que o
CCHNP represente entre 2% e 4% de todos os
cânceres colorretais, tornando-o a forma sindrômica
mais comum do câncer do cólon. Os cânceres de cólon
em pacientes com CCHNP tendem a ocorrer em idades
mais precoces do que os cânceres de cólon esporádicos e
estão frequentemente localizados no cólon direito. O
CCHNP é causado por mutações hereditárias nos genes
que codificam proteínas responsáveis pela detecção,
excisão e reparo de erros que ocorrem durante a
replicação do DNA.
Adenocarcinoma
É a malignidade mais comum no trato GI e a principal
causa de morbidade e mortalidade do mundo. O intestino
delgado é um local incomum para tumores benignos e
malignos. Entre os pequenos tumores intestinais
malignos, os adenocarcinomas e tumores
neuroendócrinos bem diferenciados (carcinoides)
apresentam aproximadamente a mesma incidência,
seguidos dos linfomas e sarcomas.
@resumeairafa
4° período - FPME
No geral, os adenocarcinomas são distribuídos quase
igualmente ao longo do comprimento total do cólon. Os
tumores no cólon proximal geralmente crescem como
massas polipoides e exofíticas, que se estendem ao longo
de uma parede do ceco, de grosso calibre, e do cólon
ascendente; esses tumores raramente causam
obstrução. Em contraste, os carcinomas do cólon distal
tendem a ser lesões anulares que produzem constrições
tipo “anel de guardanapo” e estreitamento luminal, às
vezes até ao ponto de obstrução.
Aspectos Clínicos
O câncer colorretal se desenvolve insidiosamente e pode
passar despercebido por longos períodos. Os cânceres do
ceco e outros do cólon direito chamam mais
frequentemente a atenção médica pelo aparecimento de
fadiga e fraqueza devidas à anemia por deficiência de
ferro. Adenocarcinomas colorretais do lado esquerdo
podem produzir sangramento oculto, alterações do
hábito intestinal ou cólicas e desconforto no quadrante
inferior esquerdo; os dois fatores prognósticos mais
importantes são a profundidade da invasão e a presença de
metástases linfáticas. A invasão da muscular própria reduz
significativamente a sobrevida, que é diminuída ainda
mais pela presença de metástases linfáticas. As metástases
podem envolver linfonodos regionais, pulmões e ossos,
mas como resultado de uma drenagem portal do cólon, o
fígado é o local mais comum de lesões metastáticas.
Rastreio / diagnóstico
Os tumores de cólon e reto podem ser detectados
precocemente por meio de dois exames principais:
pesquisa de sangue oculto nas fezes e endoscopias
(colonoscopia ou retossigmoidoscopia).
Esses exames devem ser realizados em pessoas com
sinais e sintomas sugestivos de câncer, visando ao
diagnóstico precoce, ou como rastreamento, nas pessoas
sem sinais e sintomas, mas pertencentes a grupos de médio
risco (pessoas com 50 anos ou mais) e alto risco
(indivíduos com história pessoal ou familiar de câncer de
intestino, de doenças inflamatórias do intestino ou
síndromes genéticas, como a de Lynch).
A OMS preconiza o rastreamento com pesquisa de sangue
oculto nas fezes para pessoas com 50 anos e mais nos
países com condições de garantir a confirmação
diagnóstica, a referência e o tratamento.
Rafaela Amaral Câncer colorretal 4° período - FPME
O exame de sangue oculto nas fezes, nos casos positivos,
precisa de exame confirmatório. As grandes vantagens
desse exame são: simplicidade, baixo custo e ausência de
complicações. Os exames endoscópicos (sigmoidoscopia
e colonoscopia) são confirmatórios.

A recomendação no Sistema Único de Saúde brasileiro é

que sejam priorizadas ações de diagnóstico precoce e
abordagem personalizada para o grupo de alto risco
O diagnóstico precoce do câncer de intestino deve ser
buscado por meio da investigação dos seguintes sinais e
sintomas mais comuns (Nice, 2015):
• Hemorragia digestiva baixa
• Massa abdominal
• Dor abdominal
• Perda de peso e anemia
• Mudança do hábito intestinal

O diagnóstico de câncer de cólon é estabelecido pelo

exame histopatológico de espécime tumoral obtido por
meio da colonoscopia ou do exame de peça cirúrgica. A
colonoscopia é o método preferencial de diagnóstico, por
permitir o exame de todo o intestino grosso e a remoção
ou biópsia de pólipos que possam estar localizados fora
da área de ressecção da lesão principal.
O diagnóstico da doença por exame radiológico
contrastado do cólon (enema opaco) deve ser reservado
para quando não houver acesso à colonoscopia ou
quando existir contraindicação médica para esse exame.
A investigação de possíveis metástases intra-abdominais
e pélvicas deve ser feita alternativamente por meio de
exame tomografia computadorizada ou ressonância
magnética
Na suspeita de câncer retal pela história clínica é
mandatória a realização de um exame proctológico
(toque retal). A identificação correta do local da lesão e
a possibilidade de obtenção de espécime para exame
histopatológico fazem com que a retossigmoidoscopia
(rígida ou flexível) seja sempre indicada na suspeita de
câncer retal.

Referências
• KUMAR, Vinay; ABBAS Abdul K; ASTER, Jon C.
Robbins e Cotran: bases patológicas das doenças. 9 a
ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016 .
• https://www.inca.gov.br/estimativa/sintese-de-
resultados-e-
comentarios#:~:text=Para%20o%20Brasil%2C%20esti
mam%2Dse%2C%20para%20cada%20ano%20do,mil
%20mulheres%20(Tabela%201)
• https://www.inca.gov.br/tipos-de-cancer/cancer-de-
intestino/profissional-de-saude

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