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Universidade Lusófona
de Humanidades e
Tecnologias
Escola de Ciências e
Tecnologias da Saúde
Mestrado Integrado em
Ciências Farmacêuticas
SISTEMAS
TRANSDÉRMICOS
Orientadora: Joana
Portugal Mota
2013
UNIVERSIDADE LUSÓFONA DE HUMANIDADES E TECNOLOGIAS
Dissertação de Mestrado:
SISTEMAS TRANSDÉRMICOS
LISBOA
2013
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Dissertação de Mestrado: Sistemas Transdérmicos
AGRADECIMENTOS
Neste longo percurso, não posso deixar de agradecer aos meus pais que, com
sacrifício, tornaram possível a realização de uma das etapas mais importantes da
minha vida. Dia após dia, valorizo tudo o que fizeram por mim; obrigada pela
motivação, confiança e compreensão que tiveram para comigo. Foram sem dúvida o
meu grande pilar.
Aos meus amigos, desculpem a minha ausência durante estes últimos 5 anos.
Agradeço-vos toda a vossa compreensão e motivação.
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Dissertação de Mestrado: Sistemas Transdérmicos
RESUMO
No entanto, a função barreira que a pele exerce limita a sua utilização como via
de administração a fármacos de baixo peso molecular, com lipofilia moderada e com
alta potência terapêutica. Atendendo às propriedades físico-químicas dos fármacos e
às propriedades das várias camadas cutâneas, surgiram os sistemas adesivos
transdérmicos que permitem uma libertação controlada do fármaco ao longo do tempo,
sendo uma alternativa principalmente para terapêuticas crónicas.
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Dissertação de Mestrado: Sistemas Transdérmicos
ABREVIATURAS E SIGLAS
cm centímetros
Da daltons
DMSO dimetilsulfóxido
kHz quilohertz
mA miliamperes
mg miligrama
mL mililitro
mm milímetro
m2 metros quadrados
ng nanograma
nm nanómetro
µm micrómetro
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Dissertação de Mestrado: Sistemas Transdérmicos
ÍNDICE
1. INTRODUÇÃO .................................................................................................... 7
2. A PELE COMO VIA DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS ............................. 8
4.1.2. Sonoforese…………………………………………………………………34
4.1.3. Electroporação…………………………………………………………….34
4.1.4. Microagulhas……………………………………………………………….35
4.2. Métodos Químicos.................................................................................. 37
4.4.2. Nanopartículas…………………………………………………………….42
5. CONCLUSÃO.................................................................................................... 43
6. BIBLIOGRAFIA ................................................................................................. 44
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ÍNDICE DE FIGURAS
FIGURA 10: Exposição à rivastigmina, após uma aplicação do patch 9,5mg/ 24h,
em vários locais do corpo de 40 indivíduos saudáveis……………………....….24
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ÍNDICE DE TABELAS
TABELA 1: Dados obtidos num estudo de 51 doentes, de modo a comparar a via oral
com a via transdérmica de rivastigmina ............................................................. 24
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1. INTRODUÇÃO
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A pele, o maior órgão do corpo humano com uma área de, aproximadamente,
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2 m , exerce diversas funções salientando-se a função barreira contra a entrada de
agentes patogénicos e contra a saída de água para o seu exterior, tornando-se deste
modo um obstáculo para administração transdérmica de fármacos. (4) (5)
Com uma espessura de 0,5 mm, a pele é composta por duas camadas
principais, a epiderme e a derme, as quais assentam na hipoderme responsável por
unir a pele aos ossos e músculos subjacentes e lhes fornecer vasos sanguíneos e
nervos. (figura 1) (6)
Estrato córneo
Estrato germinativo
Derme
Vasos sanguíneos
Hipoderme
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superficial pelo que é considerado a barreira primária da pele. É composto por células
mortas queratinizadas rodeadas por lípidos, nomeadamente triglicéridos, ácidos
gordos livres, colesterol e fosfolípidos, apresentando um menor teor de água
comparativamente às outras camadas da pele. Após atravessarem o estrato córneo,
os fármacos penetram através do estrato lúcido, estrato granuloso, estrato espinhoso
e estrato germinativo, sendo os dois últimos responsáveis pela constante renovação
da epiderme. (6)
Estrato córneo
(camada lipídica) Difusão do fármaco através
da via intercelular
Epiderme viável
(camada aquosa)
Partição do fármaco do
estrato córneo para a
epiderme viável
Derme
(camada aquosa) Entrada do fármaco na circulação
sistémica através da rede de
capilares existentes na derme
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[Fonte: Adaptado de KELEB, E. et al (2010); Transdermal Drug Delivery System- Design and Evaluation. International Journal of
Advances in Pharmaceutical Sciences, pp. 205]
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Administração não-invasiva;
Libertação contínua de fármaco, o que leva a que não existam picos
plasmáticos e, consequentemente, a probabilidade de efeitos adversos é reduzida;
Dosagens limitadas.
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Frequência de administração: uma vez por dia até uma vez por semana;
Fácil remoção;
Não irritante.
TRANSDÉRMICOS
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Condição da pele
(descamação e pH na superfície, Promotores da permeação
espessura, grau de hidratação,
limpeza, concentração de lípidos)
Design
Idade
Método de aplicação
Fluxo sanguíneo
Metabolismo da pele
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Camada de suporte
Reservatório
do fármaco
Membrana de
controlo
Adesivo
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Camada de
Película oclusiva suporte
Película
Adesivo absorvente
Reservatório
matricial do
fármaco
Por outro lado, o fármaco pode ser incorporado directamente numa camada
única adesiva, onde está disperso também numa matriz polimérica adesiva. (figura 6)
Assim, o polímero adesivo serve para aderir à pele e de matriz para o fármaco, sendo
que este deve estar em excesso para que a absorção seja mais efectiva. O grau de
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controlo neste tipo de patches é substancialmente pequena, pelo que o estrato córneo
regula maioritariamente a velocidade de permeação cutânea. (12) (13)
Camada de suporte
Polímero adesivo
Reservatório matricial
do fármaco
Adesivo
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PET (23µm)
Tempo (horas)
Tempo (horas)
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Tabela 1: Dados obtidos num estudo de 51 doentes, de modo a comparar a via oral com a via
transdérmica de rivastigmina.
Concentração
máxima 3,3 6,8 8,7 21,6
(ng/mL)
Tempo máximo
8,2 1,2 8,1 1,4
(horas)
Figura 10: Exposição à rivastigmina, após uma aplicação do patch 9,5mg/ 24h, em vários locais do corpo
de 40 indivíduos saudáveis.
[Fonte: KURZ, A. et al. Pharmacokinetics of a novel transdermal rivastigmine patch for the treatment of Alzheimer’s disease: a review.
International Journal of Clinical Practice. 2009, p. 803]
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Tabela 2: Adesivos Transdérmicos actualmente comercializados em Portugal.
[Fontes: Resumos das características dos medicamentos, disponíveis em http://www.infarmed.pt/infomed/pesquisa.php, a 7/9/2013]
Quantidade de Indicação(ões)
Princípio Nome
Dosagem fármaco Design
activo comercial terapêutica(s)
libertada
® responde a
Transtec Matriz adesiva
30 mg 52,5 µg/24h analgésicos não
opióides
40 mg 70 µg/24h Dor neoplásica
®
Climara 3,8 mg 50 µg/24h Matriz
2,0 mg 25 µg/24h
® Matriz adesiva
Dermestril
4,0 mg 50 µg/24h
2,5 mg 25 µg/24h
®
Dermestril Matriz
Septem 5,0 mg 50 µg/24h
1,5 mg 50 µg/24h
® Matriz
FemSete Evo
+
+ +
0,525 mg 7 µg/24h
Noretisterona
0,51 mg 50 µg/24h
Estradiol
Estalis
® + + Matriz adesiva
+
1
Não são apresentados os sistemas transdérmicos genéricos.
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Quantidade de Indicação(ões)
Princípio Nome
Dosagem fármaco Design
activo comercial terapêutica(s)
libertada
2,1 mg 12 µg/24h
®
Durogesic Matriz doentes com
8,4 mg 50 µg/24h
neoplasias
12,6 mg 75 µg/24h
® Matriz
Nicorette 83,0 mg 5 mg/16h
Alívio dos
15,75 mg 10 mg/16h sintomas da
Nicorette Matriz privação da
® 23,6 mg 15 mg/16h
Nicotina
Invisipatch
nicotina, como
39,4 mg 25 mg/16h
adjuvante da
cessação
17,5 mg 7 mg/24h
® Matriz tabágica
Nicotinell
35 mg 14 mg/24h
52,5 mg 21 mg/24h
36 mg 7 mg/24h
Niquitin Reservatório
® 78 mg 14 mg/24h
Clear
114 mg 21 mg/24h
15,70 mg 5 mg/24h
® Matriz adesiva Profilaxia das
Epinitril 31,37 mg 10 mg/24h
crises de angina
47,04 mg 15 mg/24h de peito
Nitroglicerina
® 18 mg 5 mg/24h Reservatório
Nitradisc
36 mg 10 mg/24h
25 mg 5 mg/24h
Nitroderm Reservatório
®
TTS 50 mg 10 mg/24h
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Quantidade Indicação(ões)
Princípio Nome
Dosagem de fármaco Design
activo comercial terapêutica(s)
libertada
®
Nitro-Dur 40 mg 4,8 mg/24h Matriz adesiva
Nitroglicerina
Etinilestradiol
203 µg/24h 6 mg
® + Contracepção
Evra + Matriz
+
9 mg 4,6 mg/24h
Rivastigmina
® Matriz
Exelon Demência de
18 mg 9,5 mg/24h
Alzheimer ligeira
9 mg 4,6 mg/24h a moderadamente
® Matriz
Prometax grave
18 mg 9,5 mg/24h
15 mg 1,2 mg/24h
Terapêutica de
Tesosterona
substituição para
22,5 mg 1,8 mg/24h
® Matriz o hipogonadismo
Testopatch
masculino devido
30 mg 2,4 mg/24h
à deficiência de
testosterona
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Colocar o líquido de
dissolução no recipiente Colocar o adesivo/disco Ligar o aparelho
do aparelho com pá no fundo do recipiente (exemplo: 100 rpm)
agitadora
Colar o adesivo
Temperatura transdérmico sobre o disco Recolher amostras em
(com a superfície de intervalos de tempo
32 ± 0,5 ºC libertação plana e voltada determinados
para cima)
Figura 11: Recipiente com pá e Figura 12: Disco com crivo de aço
disco inserido. Inoxidável.
[Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 239] [Fonte: Farmacopeia Portuguesa VIII, p. 239]
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Recipiente Quantificar
preparado as amostras
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Temperatura
Colocar o adesivo
32 ± 0,5ºC transdérmico com a
membrana no cilindro, fixando
a parte não adesiva ao cilindro
Introduzir o
cilindro no
recipiente
Recipiente preparado
Recolher amostras em
Ligar o aparelho intervalos de tempo
(exemplo: 100 rpm)
determinados
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Remoção do estrato
córneo
Métodos
Físicos Iontoforese
Hidratação do estrato Sonoforese
córneo
Electroporação
Microagulhas
Alteração do estrato
córneo
Métodos
Químicos
Promotores da
Hidratação do estrato permeação
córneo
Libertação do Sistemas
fármaco no órgão-
alvo Nanotecnológicos
Lipossomas
Nanopartículas
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4.1.1. I ONTOFORESE
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4.1.2. S ONOFORESE
4.1.3. E LECTROPORAÇÃO
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4.1.4. M ICROAGULHAS
Estrato córneo
Epiderme
Libertação do fármaco
Derme
Vasos sanguíneos e fibras
nervosas
Para que este método seja eficaz, as microagulhas devem ser desenhadas
com a geometria correcta, com materiais e propriedades físicas adequados para uma
óptima inserção na pele. De um modo geral, as microagulhas dividem-se em sólidas e
ocas. (figuras 19 e 20) As primeiras são feitas de metal ou silício, existindo vários
mecanismos de acção associadas a estas. Por exemplo, existem microagulhas usadas
para fazer orifícios na pele, sendo depois aplicado um adesivo transdérmico na
superfície da pele. No entanto, as microagulhas sólidas podem ser revestidas com o
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Indolores e incolores;
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Iontoforese
Promotores Químicos
Impedância Electrorepulsão
Perturbação da cutânea reduzida
Electrosmose
estrutura lipídica Aumento da
Perturbação da
Interacção proteica penetração
estrutura lipídica
Melhoria na partição
Aumento da Impedância
cavitação cutânea reduzida
Aumento da
penetração
Sonoforese Electroporação
Impedância
Convecção Formação de poros
cutânea reduzida
Perturbação da Electroforese
Aumento da
estrutura lipídica Electrosmose
convecção
Aumento da difusão
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Estrato Circulação
Rede
córneo sistémica
capilar
Fármaco Fármaco
Bioconversão
Pró-fármaco Pró-fármaco
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4.4.1. L IPOSSOMAS
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Por outro lado, o uso de lipossomas apresenta algumas limitações, como a sua
difícil estabilização e uso de constituintes de elevado custo, que por vezes não justifica
o seu benefício terapêutico quando comparado com outros métodos. (13)
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4.4.2. N ANOPARTÍCULAS
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5. CONCLUSÃO
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6. BIBLIOGRAFIA
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