Viroses Respiratórias

Vírus Influenza e a Gripe

As infecções respiratórias virais e as pneumonias associadas a elas representam causas
significativas de mortalidade. Embora já tenha sido a principal causa de mortes, a imunização
contra o vírus influenza e o pneumococo tem reduzido seu impacto, mas ainda ocorrem muitas
mortes anualmente. Por esse motivo, existe uma rede de vigilância internacional voltada para o
monitoramento do influenza e outros vírus respiratórios, como os coronavírus e o vírus
respiratório sincicial.

Introdução
Os vírus Influenza pertencem à família Orthomyxoviridae e são classificados em 7 gêneros.
Dentre esses gêneros, três têm a capacidade de infectar humanos: Influenza A, B e C (este último
é menos diagnosticado e pode não causar doença grave devido à dificuldade de diagnóstico).
Embora o Influenza A e B não apresentem diferenças clínicas significativas, o Influenza B tem
maior relevância epidemiológica em termos de número de casos.

Os vírus influenza possuem glicoproteínas de superfície conhecidas como hemaglutinina (H) e

neuraminidase (N). Existem 16 subtipos de hemaglutinina e 9 subtipos de neuraminidase. Além
disso, o genoma do vírus influenza é segmentado, o que pode resultar em rearranjos genéticos
durante a infecção de células, originando vírus novos com potencial pandêmico.

A combinação específica de hemaglutinina e neuraminidase resulta nos

diferentes subtipos virais, sendo possível existirem até 144 combinações
distintas.

Nem todos os vírus têm a capacidade de infectar diferentes espécies. A

maioria dos subtipos de influenza infecta aves selvagens, especialmente
patos.

Variação Genética

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 Toda vez que um vírus novo infecta a população humana ele passa por espécies intermediárias, principalmente os
suínos.

Existem duas formas de evolução genética do vírus influenza. Por ser um vírus de RNA, o
influenza possui uma alta taxa de acumulação de mutações ao longo do tempo, sendo ainda mais
pronunciado do que no caso do SARS-CoV-2. Essas mutações ocorrem principalmente nas
glicoproteínas de superfície, enquanto outras mutações, como aquelas que afetam os genes da
polimerase e proteases, são deletérias. Portanto, com o passar do tempo, os anticorpos que temos
podem não ser mais eficazes contra as variantes do vírus da gripe em circulação, o que explica a
necessidade de vacinação anual contra a doença.
Uma das formas de evolução do vírus influenza é conhecida como deriva genética, que envolve o
acúmulo de mutações ao longo do tempo, também chamado de "drift". Além disso, outra forma
de evolução genética é o rearranjo entre os segmentos genéticos do vírus, conhecido como "shift"

Epidemiologia

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 O perfil epidemiológico e pandêmico revela que pandemias ocorrem aproximadamente a cada
década, enquanto epidemias de vírus influenza de maior ou menor impacto ocorrem a cada 1 ou 2
anos. Isso depende do momento em que o vírus sofre mutações e da capacidade da imunidade da
população em conter a circulação do vírus.
Os vírus sazonais por si só já causam um grande impacto na saúde humana. Anualmente, eles
afetam entre 5% a 20% da população mundial, resultando em cerca de 1 bilhão de casos por ano.
Isso leva a 3 a 5 milhões de casos de doença grave e ocasiona entre 290 mil a 650 mil mortes
anualmente. É importante ressaltar que epidemias têm um alto custo, com aumento nas consultas
médicas, hospitalizações, excesso de mortalidade e absenteísmo no trabalho, o que
consequentemente leva a uma queda na produtividade.

Ao longo do século XX, ocorreram três grandes pandemias. Em 1918, tivemos a gripe espanhola
A (H1N1), que causou entre 25 a 50 milhões de mortes. Em 1957, ocorreu a gripe asiática A
(H2N2) com 1 a 4 milhões de mortes. Já em 1968, foi registrada a gripe de Hong Kong A
(H3N2), que também resultou em 1 a 4 milhões de mortes.

As primeiras ondas de gripe Atualmente, temos dois vírus

H3N2 é o maior causador de casos
espanhola matavam muito Influenza A em circulação: o
de gripe no mundo.

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 adultos jovens. H1N1, que causou a pandemia em
2009, e o H3N2, que surgiu em
1968. Além disso, existem duas
linhagens do vírus Influenza B.

Desde o final do último século, tem havido muita discussão sobre a gripe aviária, que refere-se à
transmissão do vírus influenza de aves domésticas para humanos. O principal vírus envolvido
nesse contexto foi o H5N1, que demonstrou ser altamente letal. Inicialmente, acredita-se que este
vírus poderia se tornar pandêmico, mas o que acabou ocorrendo foi o surto do vírus H1N1. A
origem precisa desse vírus ainda não é totalmente compreendida.

O H1N1 foi inicialmente identificado na Califórnia, mas sua origem é mexicana. Rapidamente,
tornou-se uma pandemia. No Brasil, o estado do Pará foi o único a enfrentar duas ondas da
pandemia em 2009. Em janeiro de 2010, já estava disponível uma vacina contra o vírus. A
fabricação da vacina contra a Influenza é relativamente simples devido à familiaridade com o
vírus, porém sua capacidade de produção é limitada devido ao uso de ovos no processo.

A gripe
A gripe apresenta um curto período de incubação de aproximadamente 2-3 dias, manifestando-se
com um início abrupto e uma série de sintomas, incluindo febre (38-40ºC), calafrios, mialgia,
astenia, artralgia, cefaleia, anorexia e mal-estar. Posteriormente, surgem os sintomas respiratórios
(1-3 dias), como tosse, faringite, rinite, conjuntivite, pneumonia, bronquite e broncopneumonia.

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 Além disso, alguns pacientes podem apresentar sintomas gastrointestinais, como diarreia e
vômitos, especialmente crianças e idosos.
No caso de pacientes com gripe, é possível observar precocemente um padrão extenso em vidro
fosco nos exames de imagem. Já nos primeiros cinco dias da doença causada pela COVID-19,
não é observado nada nesse tipo de exame. Em pacientes com gripe, é possível identificar uma
extensa alveolite, inflamação na membrana hialina, deposição de colágeno, hemorragia
intralveolar, edema intersticial e infiltrado inflamatório. Portanto, em casos graves, o uso da
ECMO (oxigenação por membrana extracorpórea) pode ser considerado como uma opção de
tratamento.
Assim como ocorreu na pandemia da gripe espanhola, a pandemia de H1N1 em 2009 também
afetou principalmente adultos jovens.

Isso provavelmente ocorre devido ao fato de que os idosos que viveram a pandemia da gripe
espanhola tiveram contato com o vírus H1N1 naquela época. Portanto, é sabido que a imunidade
mais eficaz é desenvolvida durante o primeiro contato com o vírus, conhecida como "imprinting
imunológico".

Complicações
1. Superinfecções

a. Pneumonia

b. Otite

c. Sinusite

d. Meningites

i. Agentes etiológicos:

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 1. S. pneumoniae Epitélio respiratório normal/infectado por influenza.

2. S. aureus

3. H. influenzae

2. Relacionadas ao vírus

a. Pneumopatia viral

b. Cardíacas: miocardite, pericardite

c. Neurológicas: meningo-encefalites, S. de Guillain-Barré (uma doença autoimune

desencadeada por uma infecção, na qual ocorre a formação de um complexo antígeno-
anticorpo que ataca a bainha de mielina, o que resulta em paralisia flácida ascendente
que, em casos graves, pode levar à insuficiência respiratória)

d. Miosites

e. S. de Reye (hepatopatia que evolui com encefalopatia, precipitada pelo uso de

salicilatos)

f. Glomerulonefrites

g. Parotidite

h. Hepatite

i. Iridociclite

j. CIVD

Populações de risco para doença grave e óbito

Pacientes portadores de:

Insuficiências respiratórias (asma, fibrose cística, DPOC…)

Insuficiências cardíacas (valvulopatias, miocardiopatias…)

Insuficiências renais

Doenças metabólicas (DM)

Crianças <5 anos, especialmente lactentes

Grávidas

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 Obesidade mórbida

Imunodeprimidos

Outros: miopatia, anemia falciforme, uso prolongado de AAS

Mortalidade
Adultos sadios: 2/100.000

Com doença cardiovascular 104/100.000

Com doença pulmonar: 240/100.000

Cardiovascular + diabetes: 481/100.000

Pulmonar + cardiovascular: 870/100.000

Pneumonia viral com SDRA: mortalidade ultrapassa 70%

Influenza: 4x risco cardiovasculas em não vacinados

A vacinação diminui em 49% o risco de parada cardíaca e em 50% o risco de AVC.

Transmissão
A transmissão ocorre principalmente por meio de gotículas. É relevante ressaltar que as gotículas
são relativamente pesadas e não permanecem suspensas no ar por muito tempo. Elas têm um
deslocamento horizontal de até 1,5 metros. Portanto, a transmissão da gripe geralmente requer
aglomeração, o que explica por que a doença é sazonal. Durante o inverno, ou no caso específico
do Pará, durante a temporada de chuvas, há maior propensão a aglomerações, o que favorece a
disseminação do vírus.

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 Mecanismo de entrada do vírus nas células.

Os ácidos siálicos são encontrados no final das cadeias de açúcar presentes em todas as células.
Existem duas formas moleculares desses ácidos, acetil e glicolil. No caso dos seres humanos,
apenas a forma acetil está presente, o que impede que vírus de outras espécies, como os de
cavalos, infectem os humanos, pois esses vírus se ligam à forma glicolil.
Outro aspecto importante no reconhecimento viral para a ligação celular é a orientação da
molécula do ácido siálico. Os vírus que infectam seres humanos são aqueles que se ligam aos
ácidos siálicos com ligação galactose na orientação 2,6. Já os vírus aviários se ligam na
orientação 2,3. Os suínos possuem receptores para ambas as orientações, o que significa que eles
podem ser infectados por vírus de diferentes origens.
No entanto, é importante ressaltar que os seres humanos possuem receptores na orientação 2,6 no
trato respiratório superior e receptores na orientação 2,3 no trato respiratório inferior. Portanto,
existe a possibilidade de uma infecção direta por vírus aviários não ser transmitida entre
humanos, mas causar pneumonia.

O H1N1 possui duplo tropismo, o que significa que ele pode causar
pneumonia viral e ser transmitido entre humanos.

É válido destacar que a gripe não é causada pela chuva, chuvisco ou

sereno, mas sim pelo vírus.

Diagnóstico
A detecção do vírus é realizada por meio de cultura ou biologia molecular, utilizando swab ou
aspirado nasofaríngeo.

No caso da detecção molecular, o teste RT-qPCR (reação em cadeia da polimerase em tempo real
com transcriptase reversa) é utilizado. Esse teste é empregado devido ao fato de o vírus possuir
um genoma de RNA, exigindo uma etapa de transcriptase reversa para a conversão em DNA, que
posteriormente é amplificado pelo teste PCR.

Vacinação
A vacina contra a gripe existe desde a década de 40 e não proporciona uma proteção total contra
a doença. Sua produção é realizada em ovos embrionados, seguindo rigorosos critérios

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 microbiológicos.
É importante destacar que a maioria das vacinas contra gripe não contém vírus vivo atenuado,
sendo geralmente compostas por vírus inativados e fragmentados, contendo apenas as proteínas
hemaglutinina e neuraminidase. Portanto, a vacina contra gripe não causa a própria doença.
Existem duas formulações principais da vacina contra a gripe:

1. Vacina trivalente (disponível na rede pública):

A/Brisbane/02/2018 (H1N1) - vírus semelhante ao vírus pandêmico de 2009

A/South Australia/34/2019 (H3N2) - vírus semelhante ao vírus circulante recente do

subtipo H3N2

B/Washington/02/2019 - vírus semelhante ao linhagem B/Victoria

2. Vacina tetravalente:

A/Brisbane/02/2018 (H1N1) - vírus semelhante ao vírus pandêmico de 2009

A/South Australia/34/2019 (H3N2) - vírus semelhante ao vírus circulante recente do

subtipo H3N2

B/Washington/02/2019 - vírus semelhante ao linhagem B/Victoria

B/Pukhet/3073/2013 - vírus semelhante ao linhagem B/Yamagata

É interessante observar que, para a produção da vacina contra a febre amarela, um ovo é capaz de
gerar 200 doses, enquanto que para a vacina contra a gripe, 1,5 ovos são necessários para a
produção de 1 dose.

Uma questão relevante é que há uma tendência de As campanhas nacionais de vacinação contra a gripe
erro com relação ao tipo B do vírus da gripe, o que são realizadas em abril e maio, com o objetivo de

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 torna a vacina quadrivalente mais adequada. No
entanto, é importante mencionar que essa opção está
disponível apenas na rede privada.
preparar as regiões sul e sudeste para o outono e
inverno. No entanto, observa-se que o aproveitamento
máximo não é alcançado no norte e em parte do
nordeste. Seria ideal, portanto, que a vacinação nessas
regiões ocorresse em dezembro, visto que,
atualmente, os picos de gripe já passaram quando
ocorre a vacinação nessas regiões.

Tratamento
Não há evidência comprovada da eficácia do uso de vitamina C, mel de abelha e alho como
tratamento para influenza (sendo que o alho apresenta poucos estudos randomizados e efeitos
colaterais consideráveis, como rash e odor forte).
Em relação aos xaropes para tosse, em geral, eles não são eficazes. Na verdade, a tosse pode ser
benéfica, pois ajuda a expelir o vírus do organismo. No entanto, em casos de tosse irritativa,
pode-se considerar o uso de xarope de codeína.
É importante destacar que os salicilatos, como o AAS, são contraindicados em casos de suspeita
de dengue, varicela, influenza e outras doenças infecciosas devido ao risco de Síndrome de Reye,
uma hepatopatia que pode evoluir para encefalopatia.

Existem vários antivirais utilizados para o tratamento da influenza.

Os antivirais são desenvolvidos para inibir o vírus influenza de diferentes maneiras. No entanto,
os inibidores das polimerases não estão disponíveis no Brasil. Aqui, os inibidores da

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 neuraminidase (NA) são os mais comumente utilizados, sendo o Oseltamivir (Tamiflu) o mais
acessível. Ele é recomendado para pacientes de risco, incluindo mulheres grávidas, e seu uso é
controlado pelo Ministério da Saúde.

A gripe aviária por H5N1

Trata-se de um vírus respiratório altamente letal, atualmente conhecido como o mais mortal, com
uma taxa de mortalidade de mais de 60%. Sua circulação é predominante em países asiáticos,
mas também foi identificado na África e na Europa, onde sempre resultou na morte em massa de
aves. Os últimos casos registrados foram no Egito. A transmissão desse vírus pode ocorrer por
contato direto com aves infectadas, através de fezes ou secreções contaminadas, bem como por
transmissão indireta por meio de alimentos, água, objetos ou roupas contaminadas. Ele pode
penetrar no organismo humano pelas vias respiratória, digestiva e conjuntival. É importante
ressaltar que esses vírus podem permanecer viáveis em diversas condições, como por exemplo,
por até 7 dias a uma temperatura de 20ºC e até 35 dias a 4ºC, além de 105 dias em água.
Além disso, o Pará é uma região de chegada de aves migratórias, o que aumenta a preocupação
com a disseminação do vírus na região.
Esses vírus também representam uma grave ameaça para as próprias aves, causando doença
sistêmica e hemorrágica que pode levar à extinção de criações inteiras em questão de dias. Por
isso, a gripe aviária é considerada uma doença de notificação compulsória em saúde animal.
A letalidade dos vírus aviários está associada ao sítio de clivagem da hemaglutinina. Os vírus H5
e H7 são clivados por proteases intracelulares do tipo furina, que estão presentes em todas as
células do corpo. Por outro lado, os demais vírus são clivados por proteases extracelulares
chamadas de clara, que estão presentes no epitélio brônquico.
Em humanos, a infecção pelo vírus da gripe aviária H5N1 se manifesta inicialmente com febre,
dor de garganta, tosse, linfopenia e plaquetopenia, podendo evoluir para pneumonia grave,
síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), hepatite leve a moderada, insuficiência
renal, sintomas gastrointestinais e, em casos mais graves, levar ao óbito. É importante destacar
que o vírus não é encontrado apenas nas secreções respiratórias, mas também nas fezes, sangue e
líquido cefalorraquidiano (LCR).

COVID-19
A primeira grande pandemia do século 21 superou em número de mortes as três últimas
pandemias de gripe ocorridas em 1957, 1968 e 2009. O vírus responsável pelo COVID-19 é o

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 SARS-CoV-2. É importante mencionar que, durante o século 21, houve o surgimento de três
coronavírus emergentes. O SARS-CoV-1, identificado em 2003, é responsável pela SARS. O
MERS-CoV, identificado em 2012, é responsável pela MERS, uma doença com alta letalidade.

Antes do surgimento dos novos coronavírus, já existiam quatro em

circulação que são responsáveis pelo resfriado comum.

No caso do COVID-19, a proteína Spike do vírus interage com o receptor ECA 2, encontrado nos
pulmões, coração, rins, intestinos e endotélio vascular. Assim como a hemaglutinina, a proteína
Spike também requer clivagem por proteases, como a serinoprotease transmembranar ou a furina.

Os receptores para o SARS-CoV-2 estão presentes em

uma vasta variedade de células humanas.

As variantes do SARS-CoV-2 têm maior

probabilidade de surgir em indivíduos
imunocomprometidos com infecção crônica,
nos quais o vírus pode ser detectado por RT-
PCR e replicar-se por longos períodos. Além
disso, a transmissão entre animais também
favorece o surgimento dessas mutações, uma
vez que o COVID-19 pode infectar diversas
espécies animais.

Essas mutações conferem maior capacidade

de transmissão, possibilitam escapar de
alguns anticorpos neutralizantes, resultam em

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 uma carga viral mais elevada e podem estar
associadas a uma maior virulência.

A transmissão do COVID-19 ocorre principalmente por meio de gotículas, mas também é

possível a presença de aerossóis, o que torna necessário o uso de máscaras N-95.
Dentro dos contextos da Influenza e do COVID-19, são estabelecidos os conceitos de síndrome
gripal (SG) e síndrome respiratória aguda grave (SRAG).

A SG é caracterizada por um quadro respiratório agudo, manifestado por sensação febril ou

febre, mesmo que relatada, acompanhada de tosse, dor de garganta, coriza ou dificuldade
respiratória. No caso da COVID-19, a presença de febre pode não ser constatada. Em
crianças, é importante considerar também a obstrução nasal quando não há outro diagnóstico
específico. Já em idosos, a febre pode estar ausente, sendo necessário levar em conta
critérios adicionais, como síncope, confusão mental, sonolência excessiva, irritabilidade e
perda de apetite.

A SRAG é definida como uma SG que apresenta dispneia/desconforto respiratório, pressão

persistente no tórax, saturação de oxigênio menor que 95% em ar ambiente ou cianose nos
lábios ou rosto. Em crianças, além dos sintomas mencionados anteriormente, devem ser
observados batimentos de asa de nariz, cianose, retração intercostal, desidratação e perda de
apetite.

A Organização Mundial da Saúde (OMS) classifica a COVID-19 em quatro categorias: leve,

moderada, grave e crítica. Na forma leve, o quadro clínico é semelhante à SG. Na forma
moderada, são observados sinais clínicos de pneumonia. Na forma grave, além dos sintomas de
pneumonia, pode haver taquipneia (30 ou mais respirações por minuto), insuficiência respiratória
aguda e saturação de oxigênio abaixo de 90% em ar ambiente. Já na forma crítica, ocorre SRAG,
sepse e choque séptico.

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 As formas mais graves da doença COVID-19 estão associadas à hiper-inflamação. O quadro
grave da COVID-19 é dependente do hospedeiro, sendo influenciado por fatores como
comorbidades associadas e predisposições genéticas. Por esse motivo, o uso de corticosteroides é
indicado apenas a partir da segunda semana da doença e quando há sinais de progressão para
hiper-inflamação, a fim de evitar a prolongação da fase viral iniciando o uso de corticosteroides
precocemente.
Sinais gastrointestinais podem estar presentes em 2-40% dos indivíduos, manifestando-se através
de náuseas, vômitos, diarreia, dor abdominal e até mesmo abdômen agudo. Esses sintomas
geralmente têm duração média de apenas um dia. É importante destacar que, na forma leve da
COVID-19, a manifestação gastrointestinal pode ser o único sintoma observado.
Em relação às manifestações neurológicas, são observados sintomas como anosmia (perda do
olfato), ageusia (perda do paladar), miopatia (comprometimento muscular) e AVC (acidente
vascular cerebral). Além desses sintomas, podem ocorrer manifestações neurológicas
inespecíficas, tais como cefaleia, delirium, diminuição do nível de consciência, tontura ou
convulsão. Outras manifestações neurológicas incluem encefalite, síndrome de Guillain-Barré e
encefalopatia necrotizante.
É importante ressaltar que a letalidade da COVID-19 é mais elevada em idosos, principalmente
em homens e na presença de comorbidades, como doença cardiovascular, diabetes, DPOC,
hipertensão arterial, câncer, obesidade, doença renal crônica, entre outras.

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 A síndrome inflamatória multissitêmica está
principalmente relacionada a crianças e adolescentes,
porém adultos também podem apresentar este quadro.

Os sintomas pós-COVID englobam queixas variadas,

como sequelas neurologicas, artropatias, entre outras.
Existem relatos de pessoas pré-diabeticas ou não
diabéticas que adquiriram a comorbidade após a
infecção. Isso também ocorreu com a dislipidemia.

O diagnóstico da COVID-19 é realizado principalmente por meio da técnica molecular de RT-

qPCR. Além disso, estão disponíveis os testes antigênicos, como os testes de farmácia que
detectam a presença da proteína spike, e os testes sorológicos, que não são utilizados para
diagnóstico da doença. Vale ressaltar que a presença de IgM pode ser detectada até 2,5 meses
após a infecção, mas não está relacionada à transmissibilidade.

Em relação ao período de isolamento, para casos leves e moderados,

recomenda-se um isolamento de 10 dias, considerando que o pico de
transmissão ocorre até o quinto dia da doença. Já para casos graves, o
período de isolamento é de 20 dias.

Indivíduos que desenvolvem formas graves da doença tendem a apresentar níveis mais elevados
de anticorpos, enquanto os assintomáticos geralmente têm níveis mais baixos.

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 No diagnóstico radiológico, a tomografia é considerada o padrão-ouro, sendo que o raio-x pode
apresentar uma dissociação entre os achados clínicos e radiológicos. Na tomografia
computadorizada (TC), é comum encontrar opacidades em vidro fosco na região periférica dos
pulmões, consolidações e alterações reticulares.
Em relação aos exames laboratoriais, em pacientes de risco, a partir do quinto dia de doença,
costuma-se solicitar hemograma, d-dímero, ferritina, PCR, DHL (desidrogenase lática) e
troponina (em casos suspeitos de acometimento cardíaco). O IL-6 (interleucina-6) também pode
ser solicitado, embora não faça parte da rotina.

No que diz respeito ao tratamento, são utilizados corticosteroides, como medida anti-
inflamatória, e profilaxia com anticoagulantes durante a fase inflamatória da doença. Na fase

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 viral, o único antiviral aprovado é o remdesivir. Além disso, existem os anticorpos profiláticos ou
terapêuticos e imunomoduladores, originalmente utilizados no tratamento da artrite reumatoide.

Quando o paciente apresenta um aumento do PCR e febre persistente por 7 a 10 dias, é

recomendado intervir precocemente, utilizando corticosteroides para retardar a fase inflamatória.
No caso de doença leve em grupos de risco, não se utiliza corticoesteroides, mas sim anticorpos
monoclonais anti-spike, sendo importante considerar que as variantes do vírus podem apresentar
resistência a esses medicamentos. Quando a doença evolui para uma forma mais severa, porém
sem necessidade de suplementação de oxigênio, pode-se considerar o uso de remdesivir. O uso de
corticoesteroides só é indicado quando há necessidade de suplementação de oxigênio.

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