Innovance D DimèresOPBPG03C05

INNOVANCE* D-Dimer
INNOVANCE* D-Dimer is a particle-enhanced, immunoturbidimetric assay for the quantitative

determination of cross-linked fibrin degradation products (D-Dimers) in human plasma for use
on coagulation analyzers.
INNOVANCE* D-Dimer ist ein partikelverstärkter, immunturbidimetrischer Test zur quantita-
tiven Bestimmung quervernetzter Fibrinspaltprodukte (D-Dimere) in menschlichem Plasma an
Gerinnungsmessgeräten.
INNOVANCE* D-Dimer est un test immunoturbidimétrique sur particules, qui consiste en la
détermination quantitative des produits de dégradation réticulés de la fibrine (d-dimères) dans
le plasma humain, et destiné à être utilisé sur des automates de coagulation.
INNOVANCE* D-Dimer è un dosaggio immunoturbidimetrico potenziato al làtice per la deter-
minazione quantitativa dei prodotti di degradazione della fibrina crociata (D-Dimeri) nel plasma
umano da utilizzare su analizzatori per coagulazione.
INNOVANCE* D-Dimer es un ensayo inmunoturbidimétrico con partículas intensificadoras para
la determinación cuantitativa de productos de degradación de la malla de fibrina (Dímeros D)
en plasma humano para su utilización en analizadores de coagulación.
INNOVANCE* D-Dimer é uma análise imunoturbidimétrica potenciada por partículas para
a determinação quantitativa de produtos de degradação da fibrina de ligações transversais
(D-dímeros) no plasma humano para uso em analisadores de coagulação.
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Deutsch: Seite 12 bis 21
Français : Page 22 à 31
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Español: Página 42 hasta 51
Português: Página 52 a 61
Bibliography/Literatur/Littérature/
Bibliografia/Bibliografía Page/Seite/Pagina/Página 62
OPBP G03 C0501 (226) Edition April 2008

INNOVANCE* D-Dimer
See shaded sections – updated information versus edition from April 2007
Intended Use
INNOVANCE* D-Dimer is a particle-enhanced, immunoturbidimetric assay for the quantita-
tive determination of cross-linked fibrin degradation products (D-Dimers) in human plasma
for use on coagulation analyzers. The INNOVANCE* D-Dimer assay is indicated for use in
conjunction with a clinical pretest probability (PTP) assessment model to exclude deep vein
thrombosis (DVT) and pulmonary embolism (PE) disease in outpatients suspected of DVT or
PE. INNOVANCE* D-Dimer can be used for the monitoring of the relative change in D-Dimer
concentration.
Summary and Explanation

Coagulation activation results in the cleavage of fibrinogen to fibrin monomer. The fibrin mon-
omers spontaneously aggregate to fibrin and are cross-linked by factor XIII; this produces a
fibrin clot. In response to the coagulation process the fibrinolytic system is activated resulting
in the conversion of plasminogen into plasmin, which cleaves fibrin (and fibrinogen) into the
fragments D and E. Due to cross-linkage between D-domains in the fibrin clot, the action of
plasmin releases fibrin degradation products with cross-linked D-domains. The smallest unit
is D-Dimer. Detection of D-Dimers, which specifies cross-linked fibrin degradation products
generated by reactive fibrinolysis, is an indicator of coagulation activity. Fibrin degradation
products are not consistently “D-Dimer” but are a mixture of fragments and complexes of
different molecular weight (e.g. DD 195 kD, DD/E 228 kD DXXD 693 kD, YXD/DXY 850 kD)
containing the D and E domain1. An association between a certain mixture or molecular weight
and the clinical condition has not been demonstrated. The in-vivo half life of D-Dimer is ap-
proximately 8 hours2.
Elevated D-Dimer levels are observed in all diseases and conditions with increased coagulation ac-
tivation, e.g. thromboembolic disease, disseminated intravascular coagulopathy (DIC), acute aortic
dissection, myocardial infarction, malignant diseases, obstetrical complications, third trimester of
pregnancy, surgery or polytrauma3-8.
The major diagnostic application of D-Dimer testing is in the exclusion of thromboembolic
events, such as deep vein thrombosis or pulmonary embolism. If D-Dimer results are below
the decision threshold, a thromboembolic event can be excluded with a test-specific negative
predictive value (NPV). The use of D-Dimer testing in combination with a well-validated clinical
pretest probability score represents an efficient and safe screening tool for the exclusion of
thromboembolic events3,4. However, symptoms being present since a certain period of time,
e.g. longer than a week, may produce normal D-Dimer values9.
For the diagnosis of DIC a scoring system has been suggested, in which elevated D-Dimer
levels represent the major indicator of DIC5.
Furthermore, increased D-Dimer levels have been shown to be associated with the risk for re-
current thromboembolic events after discontinuation of oral anticoagulant therapy6, and a poor
prognosis in cardiac diseases, such as ischemic heart disease, chronic atrial fibrillation or heart
failure7.
For exclusion of venous thrombosis or pulmonary embolism the analyte D-Dimer should not be
used as an aid in patients9 with:
- Therapeutic dose anticoagulant therapy for > 24 hours
- Fibrinolytic therapy within previous 7 days
- Trauma or surgery within previous 4 weeks
- Disseminated malignancies
- Aortic aneurysm
- Sepsis, severe infections, pneumonia, severe skin infections
- Liver cirrhosis
- Pregnancy, or only with specific reference ranges.
OPBP G03 C0501 (226) Edition April 2008

Patients with acute coronary syndrome mostly show normal levels of D-Dimer. In contrast, pa-
tients with aortic dissection or aortic aneurysm mostly have highly elevated levels of D-Dimer.
Therefore, the detection of D-Dimer in patients with acute chest pain may help to differentiate
between both clinical conditions9.
Principle of the Method

Polystyrene particles covalently coated with a monoclonal antibody (8D3)10 are aggregated
when mixed with samples containing D-Dimer. The D-Dimer cross-linkage region has a stere-
osymmetrical structure, i.e. the epitope for the monoclonal antibody occurs twice. Consequently,
one antibody suffices in order to trigger an aggregation reaction, which is then detected turbidi-
metrically via the increase in turbidity.
Reagents
Materials provided
INNOVANCE* D-Dimer Kit , [REF] OPBP 03 with
3 x → 4.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagent
3 x 5.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], buffer
3 x 2.6 mL INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], supplementary reagent
3 x 5.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], sample diluent
2 x → 1.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibrator
12 x [EMPTY__ VIAL], empty vials 3 x each for INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], INNOVANCE*
D-Dimer [BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], and INNOVANCE* D-Dimer
[DILUENT]
INNOVANCE* D-Dimer Kit , [REF] OPBP 07 with
6 x → 4.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagent
6 x 5.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], buffer
6 x 2.6 mL INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], supplementary reagent
6 x 5.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], sample diluent
2 x → 1.0 mL INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibrator
Composition
INNOVANCE* D-Dimer reagent: lyophilized; contains polystyrene particles coated with
monoclonal mouse antibodies (0.1 g/L antibodies produced in accordance with an arrangement
with INNOGENETICS N.V.) in a buffered matrix, containing human serum albumin.
Preservatives: amphotericin B, gentamicin
INNOVANCE* D-Dimer buffer: liquid; buffered saline solution with detergent and polymeric
carbohydrates.
Preservative: sodium azide (< 1 g/L)
INNOVANCE* D-Dimer supplement: liquid; buffered saline solution with proteins (Heterophilic
Blocking Reagent; HBR)
INNOVANCE* D-Dimer diluent: liquid; buffered saline solution with detergent
INNOVANCE* D-Dimer calibrator: lyophilized human plasma based product containing
D-Dimer preparation (4.4 to 6.1 mg/L FEU)
Preservatives: 5-chloro-2-methyl-4-isothiazole-3-one and
2-methyl-4-isothiazole-3-one (< 1.0 mg/L)
sodium azide (< 1 g/L)
OPBP G03 C0501 (226)

Warnings and Precautions
1. For in-vitro-diagnostic use.
2. Contains sodium azide (< 0.1 %) as a preservative. Sodium azide can react with copper or
lead pipes in drain lines to form explosive compounds. Dispose of properly in accordance
with local regulations.
3. INNOVANCE* D-Dimer reagent and INNOVANCE* D-Dimer calibrator contain human
source material. Each donor or donor unit was tested and found to be negative for human im-
munodeficiency virus (HIV) 1 and 2, hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) using
either tests found to be in conformance with the In Vitro Diagnostic Directive in the EU or FDA
approved tests. Because no known test can offer complete assurance of the absence of infec-
tious agents, all human derived products should be handled with appropriate caution.
Preparation of the Reagents

All components of a kit are lot-specific. The combination of lots other than those specified for
the particular kit lot may lead to incorrect results.
Follow the preparation instructions prior to use according to Table 1. Storage instructions are
detailed in section “Storage and Stability”.
Table 1: Instructions for the preparation of the kit components
Instructions INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[REAGENT] [BUFFER] / [CALIBRATOR]
[SUPPLEMENT] /
[DILUENT]
Reconstitution 1. Dissolve with 4.0 mL Ready to use 1. Dissolve with 1.0 mL
distilled water distilled water
2. Invert 3 times 2. Mix carefully without foam
3. Leave the vial for at formation
least 15 minutes at 3. Leave the vial for at least
+15 to +25 °C 15 minutes at +15 to
+25 °C
Prior to placing 1. Mix well (again) by 1. Avoid foam formation 1. Mix (again) carefully
on the system inverting 3 times 2. [BUFFER] only: re- 2. Do not use if the vial
2. Avoid foam formation suspend potential pre- contains a visible clot
3. Remove bubbles cipitates by gently swir-
ling. Any residual pre-
cipitates after re-
suspension do not
impact test results
3. Remove bubbles
Aliquotation 1. Mix well (again) by 1. Aliquot into an empty N/A
inverting 3 times vial provided with the
2. Aliquot into an empty same kit
vial provided with the 2. Discard empty vials if
same kit unused until complete
3. Discard empty vials if consumption of the kit
unused until complete
consumption of the kit
Freeze 1. Use the original container or the empty vial provided Refer to section “Storage
and thaw with the same kit and Stability”
2. Follow storage instructions in section “Storage and Mix carefully after thaw
Stability”
3. Thaw at +37 °C within 10 minutes and mix carefully.
Thereafter the vial may no longer be stored at +2 to
+8 °C
4. Do not freeze again after thawing
OPBP G03 C0501 (226)

Placing on the Use position indicated in the respective Reference Guides (Application Sheets)
system
Note The reconstitution, opening or freezing date may be noted on the vial label using the
framed free space
Storage and Stability
The kit may be used up to the expiry date indicated on the label if stored unopened at +2 to +8 °C.
Table 2: Stability after reconstitution or first opening (closed vial)
Temperature INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE*
D-Dimer D-Dimer D-Dimer D-Dimer D-Dimer
[REAGENT] [BUFFER] [SUPPLEMENT] [DILUENT] [CALIBRATOR]
+2 to +8 °C 4 weeks 4 weeks 4 weeks 4 weeks -

≤ -18 °C• 4 weeks 4 weeks 4 weeks 4 weeks -
+15 to +25 °C - - - - 4 hours
• Do not refreeze after thaw. Follow the freeze and thaw instructions in section “Preparation of
the Reagents”.
Information about on-board stability is specified in the Reference Guides (Application Sheets) for
the different analyzers.
Additional materials required but not provided
INNOVANCE* D-Dimer Controls, [REF] OPDY
Coagulation analyzer
Distilled water
Pipettes
Equipment
INNOVANCE* D-Dimer can be used with many automatic coagulation analyzers. Siemens
Healthcare Diagnostics provides Reference Guides (Application Sheets) for several coagulation
analyzers. The Reference Guides (Application Sheets) contain analyzer/assay specific handling
information which may differ from that provided in these Instructions for Use. In this case, the
information contained in the Reference Guides (Application Sheets) supersedes the informa-
tion in these Instructions for Use. Please also consult the instruction manual of the instrument
manufacturer.
Specimen Collection and Preparation
- Use citrated platelet poor plasma for testing.
- Obtain the plasma by carefully mixing 1 part sodium citrate solution (0.11 mol/L or 3.2 %) with
9 parts venous blood. Avoid foam formation.
- An evacuated tube system or syringe may be used.
- Centrifuge the blood tube directly after blood collection for 15 minutes at 1500 x g to 2500 x g.
Please refer to CLSI guideline H21-A511 for further details. The manufacturer’s instructions
for the sampling equipment must also be observed.
- Clarify highly lipemic plasma once more by centrifugation at approx. 15,000 x g for 10 min-
utes.
Stability of the Plasma Samples
+15 °C to +25 °C 4 hours
+2 °C to +8 °C 24 hours
≤ -18 °C 4 weeks••
•• If frozen within 4 hours of blood collection.
OPBP G03 C0501 (226)

Preparation of Frozen Samples
- Freeze plasma within 4 hours of blood collection at ≤ -18 °C.
- Thaw frozen plasma within 10 minutes at +37 °C and homogenize by carefully mixing without
foam formation. Then carry out the D-Dimer determination within 2 hours. Do not refreeze.
- For specific handling information on the various analyzers, please consult the respective
Reference Guides (Application Sheets).
- Clarify turbid plasma prior to testing by centrifugation for 10 minutes at approx. 15,000 x g.
Procedure
Calibration
- Calibrate each lot of INNOVANCE* D-Dimer kit using the INNOVANCE* D-Dimer Calibrator
provided with the same kit.
- Use the analyzer specific values for the INNOVANCE* D-Dimer Calibrator as detailed in the
enclosed Table of Analytical Values in mg/L FEU (Fibrinogen Equivalent Units).
- The necessary dilutions of INNOVANCE* D-Dimer Calibrator are generated automatically by
the coagulation analyzer.
- The calibration curve can be used as long as controls with assay-dependent assigned values
(i.e. INNOVANCE* D-Dimer Control 1 and INNOVANCE* D-Dimer Control 2) are within the
corresponding ranges.
- Using a new lot of INNOVANCE* D-Dimer kit requires the recording of a new calibration
curve.
Internal Quality Control
- INNOVANCE* D-Dimer Controls must be tested at least every eight hours on each testing
day and for each vial of reagent for the respective measurement range to ensure that the
system is functioning correctly. Control of the lower measurement range is performed with
INNOVANCE* D-Dimer Control 1, and for the upper range with INNOVANCE* D-Dimer
Control 2.
- The measured values obtained must be within the ranges given in the respective Table of
Assigned Values.
- If the values obtained are outside of the ranges, the measurement must be repeated. If the
deviations are confirmed, a new calibration must be performed.
- Do not report patient results unless the cause of deviating control results has been identified and
corrected!
Results
- INNOVANCE* D-Dimer results are provided in mg/L FEU.
- Results in mg/L FEU may be converted to µg/mL FEU, µg/L FEU or ng/mL FEU as shown
with an example in Table 3.
Table 3: Example for the conversion of units
INNOVANCE* D-Dimer result as reported by the system (example): 1.25 mg/L FEU
The reported example result equals: 1.25 µg/mL FEU
Result in mg/L converts to µg/L or ng/mL (factor of 1000): 1250 µg/L FEU or
1250 ng/mL FEU
Limitations of the Procedure

The D-Dimer method was evaluated for interference and cross-reactivity according to CLSI
guideline EP7-A212. For interference, the bias is the difference in the results between the con-
trol sample (without the interferent) and the test sample (contains the interferent) expressed
in percent. A bias exceeding 10 % at a concentration of the interferent is considered interfer-
ence.
The following substances interfere with the INNOVANCE* D-Dimer method above the con-
centrations given below:
OPBP G03 C0501 (226)

Substance tested Substance concentration S.I. units
Cholesterol 315 mg/dL 8.1 mmol/L
Dextrane 40 1800 mg/dL -
- Turbidity and particles in the plasmas may interfere with the determination. Therefore,
plasmas containing particles must be centrifuged for 10 minutes at approx. 15,000 x g
again prior to testing.
- Lipemic samples or samples that contain particles that cannot be clarified by centrifuging
must be excluded from testing.
- Due to matrix effects, inter-laboratory survey samples (External Quality Assessment;
EQA) and control samples may yield results that differ from those obtained with other
methods. It may therefore be necessary to assess these results in relation to method-
specific target values.
- Patient samples may contain heterophilic antibodies (e.g. human anti-mouse antibodies
(HAMA) and rheumatoid factors) that could react in immunoassays to give a falsely el-
evated or depressed result. This assay has been designed to minimize interference from
heterophilic antibodies. Nevertheless, complete elimination of this interference from all
patient specimens cannot be guaranteed.
- Siemens has validated use of these reagents on various analyzers to optimize product
performance and meet product specifications. User defined modifications are not sup-
ported by Siemens as they may affect performance of the system and assay results. It is
the responsibility of the user to validate modifications to these instructions or use of the
reagents on analyzers other than those included in Siemens Application Sheets or these
Instructions for Use.
- Results of this test should always be interpreted in conjunction with the patient’s medical
history, clinical presentation and other findings.
- Patients with subsegmental/peripheral PE or distal DVT may have a normal INNOVANCE*
D-Dimer result13,14.
Clinical performance data were determined on an outpatient population. Therefore, clinical per-
formance results should not be extrapolated to an inpatient population.
Expected Values
Plasma specimens obtained from apparently healthy donors (n = 150) were tested using the
INNOVANCE* D-Dimer assay on the BCS® System with the following results:
90th percentile 0.55 mg/L FEU
It is recommended that each laboratory establishes its own reference range, which may be unique
to the population it serves, depending on geographical, patient and environmental factors.
Increases in D-Dimer concentration observed with thromboembolic events can be variable due
to localization, extension and age of the thrombus. Therefore, a thromboembolic event cannot
be excluded with certainty solely on the basis of an increased D-Dimer concentration being
within the reference range of ostensibly healthy persons15.
Specific Performance Characteristics

Measuring Range
Calibration range on the BCS® System: 0.17 to 4.40 mg/L FEU
Samples initially outside the calibration range may be diluted with INNOVANCE* D-Dimer sample
diluent. The BCS® System automatically performs a sample dilution, resulting in a measuring
range of up to 35.2 mg/L.
OPBP G03 C0501 (226)

Analytical Specificity
In a representative study, fibrinogen and fibrinogen degradation products (X, Y, D und E) were
tested according to CLSI guideline EP7-A212 with the following cross-reactivities:
Table 4:
Cross-reactant concentration % cross-reactivity

Fibrinogen degradation products 2.0 - 20.0 mg/L ≤ 2.5
% cross-reactivity = apparent D-Dimer concentration minus true concentration divided by

concentration of the cross-reactant multiplied by 10013.
The cross-reactivities observed resulted in an increase of apparent D-Dimer concentrations.
Precision
Precision studies were conducted with the BCS® System, as described in the CLSI guideline
EP5-A216, using INNOVANCE* D-Dimer Control 1 (control plasma in the normal range) and
INNOVANCE* D-Dimer Control 2 (control plasma in the pathological range) as well as 3 con-
centration levels in human plasma, i.e., normal, low pathological and high pathological.
Table 5:
Precision (n = 80)
Sample Mean Repeatability Within-device/lab
(mg/L FEU) CV (%) CV (%)
INNOVANCE* D-Dimer 0.3 4.1 4.3
Control 1
INNOVANCE* D-Dimer 2.6 1.4 2.2
Control 2
Normal plasma pool 0.2 7.8 7.9
Low plasma pool 0.8 3.4 4.5
High plasma pool 3.6 1.5 2.6
Other system specific results are given in the respective Reference Guides (Application
Sheets).
Method Comparison
A study was performed to compare the INNOVANCE* D-Dimer assay to Stratus® CS DDMR
Test Pak and to another commercially available assay for the measurement of D-Dimer. The
results from the Passing-Bablok regression analysis are summarized in the following table:
Table 6:
Stratus® CS DDMR Commercially available
(n = 1067) assay (n = 1417)
Concentration range of plasma 0.17 mg/L FEU to 0.17 mg/L FEU to
samples investigated 35.2 mg/L FEU 35.2 mg/L FEU
Regression equation y = 1.036 x + 0.023 mg/L FEU y = 1.312 x + 0.172 mg/L FEU
Coefficient of Correlation r = 0.978 r = 0.961
Diagnostic Sensitivity and Specificity

The diagnostic utility of the INNOVANCE* D-Dimer assay to exclude the diagnosis of Venous
Thromboembolism (VTE) was validated in a prospective management study.
- Samples were collected prospectively from out-patients suspected of DVT / PE at four
different sites. Patients with therapeutic or prophylactic anticoagulation and pregnant
women were excluded from the study. The diagnosis of DVT and/or PE was confirmed by
applying approved diagnostic algorithms including the assessment of pre-test probability
and/or application of imaging methods. Patient follow-up was conducted after 3 months.
The age of patients included in the study ranged between 18 and above 90 years, with a
majority of patients above 61 years.
- The prevalence of VTE was 21 % in the population studied.
OPBP G03 C0501 (226)
- Samples were stored frozen until further analysis.
- The INNOVANCE* D-Dimer results were analyzed using a clinical cut-off of 0.5 mg/L FEU
whereby a result of ≥ 0.5 mg/L FEU was considered positive and a result of < 0.5 mg/L
FEU was considered negative.
Test performance is summarized in the following table. Two samples tested false negative with
INNOVANCE* D-Dimer consistently across all systems derived from patients being diagnosed
with distal DVT. These samples were tested false negative with two comparison methods, too.
Table 7:
System Cut-Off Diagnostic Diagnostic Negative Sample n =
Sensitivity / Specificity / Predictive
LCL LCL Value
(NPV) LCL
(mg/L FEU) (%) (%) (%)
BCS® System 0.50 99.4 / 38.2 / 99.5 / 1425
98.0 35.8 98.6
BCT* System 0.50 99.2 / 40.4 / 99.4 / 1128 #
97.4 37.7 98.4
Sysmex® 0.50 99.4 / 39.3 / 99.5 / 1425
CA-1500 System 98.0 36.9 98.7
Sysmex® 0.50 99.4 / 38.3 / 99.5 / 1425
CA-7000 System 98.0 35.9 98.7
Sysmex® 0.50 99.4 / 37.8 / 99.5 / 1425
CA-560 System 98.0 35.4 98.6
LCL = lower 95 % confidence limit. The study design is described in the respective publications17,18.
#
Samples collected at one study site were not measured with the BCT* System.
Interference
- The D-Dimer method was evaluated for interference according to CLSI guideline EP7-A212.
- Bias is the difference in the results between the control sample (without the interferent)
and the test sample (contains the interferent) expressed in percent. Bias exceeding 10 %
is considered interference.
- The potential interference by bilirubin, hemoglobin and lipids is described in the analyzer
specific Reference Guides (Application Sheets).
- In isolated cases, unspecific reactions may occur independent of the D-Dimer concentra-
tion. Therefore, in particular cases sample dilution may lead to aberrant results19.
Substance tested Substance S.I. units D-Dimer Bias* D-Dimer Bias*

(Instrument: concen- concen- (%) concen- (%)
BCS® System) tration tration tration
Hemoglobin (hemolysate) 200 mg/dL 124 µmol/L 0.29 mg/L 3.4 2.43 mg/L 1.2
Bilirubin (unconjugated) 60 mg/dL 1026 µmol/L 0.29 mg/L -3.3 2.56 mg/L 0.8
Triglycerides (commercial 600 mg/dL 6840 µmol/L 0.28 mg/L -3.6 2.32 mg/L 0.4
emulsion)
* Analyte results should not be corrected based on this bias.
OPBP G03 C0501 (226)

Exogenous Non-Interfering Substances
The following substances do not interfere with the D-Dimer method when present in plasma
at the concentrations indicated. Inaccuracies (biases) due to these substances are less than
10 % at D-Dimer concentration of 0.45 mg/L to 0.55 mg/L.
Table 8:
Substance Test concentration S.I. units
Acetaminophen 20 mg/dL 1324 µmol/L
Acetylsalicylic acid 60 mg/dL 3.33 mmol/L
Amikacin 15 mg/dL 256 µmol/L
Ampicillin 5.3 mg/dL 152 µmol/L
Ascorbic acid 5.0 mg/dL 284 µmol/L
Caffeine 6.0 mg/dL 308 µmol/L
Captopril 20 mg/dL 922 µmol/L
Carbamazepine 3.0 mg/dL 127 µmol/L
Chloramphenicol 5.0 mg/dL 155 µmol/L
Chlordiazepoxide 1.0 mg/dL 33.3 µmol/L
Chlorpromazine 0.2 mg/dL 6.3 µmol/L
Cimetidine 2.0 mg/dL 79.2 µmol/L
Cyclosporin A 35 mg/dL 291 µmol/L
Dalteparin sodium (anti-factor Xa) 5 IU/mL 5000 U/L
Diazepam 0.5 mg/dL 18 µmol/L
Digoxin 5 ng/mL 6.4 nmol
Erythromycin 6.0 mg/dL 81.6 µmol/L
Ethanol 400 mg/dL 86.8 mmol/L
Ethosuximide 25 mg/dL 1770 µmol/L
Furosemide 6.0 mg/dL 181 µmol/L
Gentamicin 12 mg/dL 251 µmol/L
Heparin, ammonium- 3 U/mL 3000 U/L
Heparin, lithium- 3 U/mL 3000 U/L
Heparin, sodium- 3 U/mL 3000 U/L
Ibuprofen 50 mg/dL 2425 µmol/L
Lidocaine 1.2 mg/dL 51.2 µmol/L
Lithium chloride 2.3 mg/dL 3.2 mmol/L
Nicotine 0.1 mg/dL 6.2 µmol/L
Penicillin G 25 U/mL 25 U/mL
Pentobarbital 8.0 mg/dL 354 µmol/L
Phenobarbital 10 mg/dL 431 µmol/L
Phenytoin 5.0 mg/dL 198 µmol/L
Primidone 4.0 mg/dL 183 µmol/L
Propoxyphene 0.2 mg/dL 6.1 µmol/L
Propranolol 0.5 mg/dL 19 µmol/L
Theophylline 4.0 mg/dL 222 µmol/L
Valproic acid 50 mg/dL 3472 µmol/L
Warfarin 11 mg/dL 357 µmol/L
Endogenous Non-Interfering Substances

The following substances do not interfere with the D-Dimer method when present in plasma
at the concentrations indicated. Studies have been performed either by adding the interferent
or by performing mixing studies with samples containing the interferents in a low and high
concentration. The recovery was in the range of 100 ± 10 %.
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Table 9:
Substance Test Concentration S.I. units
Creatinin 30 mg/dL 2655 µmol/L
Albumin 6 g/dL 60 g/L
Rheumatoid Factors 1330 IU/mL 1.33 IU/L
Fibrinogen 10 g/L 29.4 µmol/L
Urea 500 mg/dL 83.3 mmol/L
Uric Acid 20 mg/dL 1.2 mmol/L
Immunoglobulin G (IgG) 5 g/dL 50 g/L
Recovery
Recovery of a mixture of low and high samples ranged from 94 % to 105 % with a mean
recovery of 98 %.
Antigen Excess
The determination of D-Dimer with INNOVANCE* D-Dimer shows no high-dose hook effect
up to 500 mg/L D-Dimer.
Note
The values cited for specific performance characteristics represent typical results and are not to
be regarded as specifications for the INNOVANCE* D-Dimer.
* INNOVANCE and BCT are trademarks of Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS and Stratus are trademarks of Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex is a registered trademark of the SYSMEX CORPORATION.
OPBP G03 C0501 (226) 11

INNOVANCE* D-Dimer
Schattierte Abschnitte - Aktualisierte Informationen gegenüber der Ausgabe April 2007
Anwendungsbereich
INNOVANCE* D-Dimer ist ein partikelverstärkter, immunturbidimetrischer Test zur quantita-
tiven Bestimmung quervernetzter Fibrinspaltprodukte (D-Dimere) in menschlichem Plasma
an Gerinnungsmessgeräten. Der INNOVANCE* D-Dimer Test soll in Verbindung mit einem
klinischen Voruntersuchungsmodell zur Beurteilung der Wahrscheinlichkeit einer tiefen Bein-
venenthrombose und einer Lungenembolie verwendet werden, um den Verdacht auf diese
beiden Erkrankungen bei Patienten ausschließen zu können. INNOVANCE* D-Dimer kann
zum Monitoring der relativen Änderung der D-Dimer-Konzentration eingesetzt werden.
Diagnostische Bedeutung
Eine Gerinnungsaktivierung resultiert in der Spaltung von Fibrinogen zu Fibrinmonomer. Die
Fibrinmonomere aggregieren spontan zu Fibrin und werden durch Faktor XIII quervernetzt;
dieses ergibt ein Fibrin-Gerinnsel. Als Reaktion auf diesen Gerinnungsprozess wird das fibri-
nolytische System aktiviert, wobei Plasminogen in Plasmin umgewandelt wird, welches Fibrin
(und Fibrinogen) in die Fragmente D und E spaltet. Wegen der Quervernetzung zwischen
D-Domänen im Fibrin-Gerinnsel werden durch Plasmin Fibrin-Spaltprodukte mit quervernetzten
D-Domänen freigesetzt. Deren kleinste Einheit ist D-Dimer. Der Nachweis von D-Dimer, das
heißt von quervernetzten Fibrin-Spaltprodukten, die durch reaktive Fibrinolyse entstanden
sind, ist damit ein Indikator der Gerinnungsaktivität. Fibrin-Abbauprodukte sind nicht einheit-
lich “D-Dimer”, sondern eine Mischung von Fragmenten und Komplexen unterschiedlichen
Molekulargewichts (z. B. DD 195 kD, DD/E 228 kD DXXD 693 kD, YXD/DXY 850 kD), welche
die D- und E-Domänen enthalten1. Eine Beziehung zwischen einer bestimmten Mischung
oder eines bestimmten Molekulargewichts und einem speziellen Krankheitsbild ist nicht ge-
zeigt. Die in-vivo Halbwertszeit von D-Dimer beträgt ungefähr 8 Stunden2.
Erhöhte D-Dimer-Konzentrationen sind bei allen Krankheiten und Zuständen mit erhöhter Ge-
rinnungsaktivierung zu beobachten, z. B. Thromboembolie, disseminierte intravaskuläre Koa-
gulopathie (DIC), akute Aortendissektion, Myokard-Infarkt, bösartige Tumore, gynäkologische
Komplikationen, drittes Schwangerschaftstrimester, chirurgische Eingriffe oder Polytrauma3-8.
Die wesentliche diagnostische Anwendung von D-Dimer-Testen liegt im Ausschluss thrombo-
embolischer Ereignisse wie tiefe Beinvenenthrombose oder Lungenembolie. Wenn D-Dimer-
Ergebnisse unter der Entscheidungsgrenze liegen, kann ein thromboembolisches Ereignis mit
einem testspezifischen negativen Prädiktivwert (NPV) ausgeschlossen werden. Die Verwen-
dung von D-Dimer-Testungen in Verbindung mit einem gut validierten Bewertungssystem für
die klinische Vortestwahrscheinlichkeit stellt ein effizientes und sicheres Screening-Werkzeug
für den Ausschluss thromboembolischer Ereignisse dar3,4. Im Falle von länger, z. B. mehr als
eine Woche, andauernden Symptomen können jedoch normale D-Dimer Werte auftreten9.
Für die Diagnose von DIC wurde ein Bewertungssystem vorgeschlagen, bei dem erhöhte
D-Dimer-Werte einen wichtigen Indikator für DIC darstellen5.
Weiterhin ist gezeigt worden, dass erhöhte D-Dimer-Werte mit dem Risiko für wiederauftretende
thromboembolische Ereignisse nach Absetzen einer oralen Antikoagulanz-Therapie6 sowie ei-
ner schlechten Prognose bei ischämischen Herzerkrankungen, chronischem Vorhofflimmern
oder Herzversagen7 assoziiert sind.
In der Diagnostik einer tiefen Beinvenenthrombose oder Lungenembolie sollte der Analyt
D-Dimer in den folgenden Fällen nicht als Hilfsmittel eingesetzt werden9:
- gerinnungshemmende Therapie seit mindestens 24 Stunden,
- fibrinolytische Therapie seit weniger als 7 Tagen zurückliegend,
- Trauma oder chirurgischer Eingriff innerhalb der vergangenen 4 Wochen,
- disseminierte Malignome,
- bekanntes Aortenaneurysma,
- Sepsis, schwere Infektionen, Lungenentzündung, schwere Hautinfektionen,
- Leberzirrhose,
- Schwangerschaft bzw. nur mit eigenen Referenzbereichen.
OPBP G03 C0501 (226) 12 Ausgabe April 2008

Da D-Dimer-Spiegel im Blut von Patienten mit akutem Koronarsyndrom meistens weitgehend
normal sind, während sie im Blut von Patienten mit Aortendissektion oder Aortenaneurysma
meist stark erhöht sind, kann der Nachweis von D-Dimeren in Patienten mit akuten Brust-
schmerzen bei der Unterscheidung zwischen beiden klinischen Zuständen helfen9.
Prinzip der Methode
Polystyrolpartikel, die kovalent mit einem monoklonalen Antikörper (8D3)10 beladen sind, ag-
gregieren, wenn sie mit D-Dimer enthaltenden Proben gemischt werden. Die D-Dimer-Quer-
vernetzungsregion ist spiegelsymmetrisch aufgebaut, d. h., das Epitop für den monoklonalen
Antikörper ist zweifach vorhanden. Daher genügt ein Antikörper, um eine Aggregationsreaktion
auszulösen, die über eine Trübungszunahme immunturbidimetrisch detektiert wird.
Reagenzien
Inhalt der Handelspackung
INNOVANCE* D-Dimer Kit, [REF] OPBP 03, mit
3 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], Reagenz
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], Puffer
3 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], Zusatzreagenz
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], Verdünnungsmedium
2 x → 1,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], Kalibrator
12 x [EMPTY__ VIAL], Leerflaschen für je 3 x INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], INNOVANCE*

D-Dimer [BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT] und INNOVANCE* D-Dimer
[DILUENT]
INNOVANCE* D-Dimer Kit, [REF] OPBP 07, mit
6 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], Reagenz
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], Puffer
6 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], Zusatzreagenz
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], Verdünnungsmedium
2 x → 1,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], Kalibrator
Zusammensetzung
INNOVANCE* D-Dimer Reagenz: lyophilisiert; enthält Polystyrolpartikel beschichtet mit mono-
klonalen Antikörpern von der Maus (0,1 g/l Antikörper hergestellt in Übereinstimmung mit einem
Abkommen mit INNOGENETICS N.V.) in einem gepufferten Medium, enthält humanes Se-
rumalbumin.
Konservierungsmittel: Amphotericin B, Gentamicin
INNOVANCE* D-Dimer Puffer: flüssig; gepufferte Kochsalzlösung mit Detergenz und poly-
meren Kohlehydraten.
Konservierungsmittel: Natriumazid (< 1 g/l)
INNOVANCE* D-Dimer Zusatzreagenz: flüssig; gepufferte Kochsalzlösung mit Proteinen (He-
terophilic Blocking Reagent; HBR)
INNOVANCE* D-Dimer Verdünnungsmedium: flüssig; gepufferte Kochsalzlösung mit Detergenz
INNOVANCE* D-Dimer Kalibrator: lyophilisiert, wird aus einem Mischplasma von ausge-
wählten, gesunden Spendern durch Zusatz einer D-Dimer-Präparation hergestellt (4,4 bis
6,1 mg/l FEU)
Konservierungsmittel: 5-Chlor-2-methyl-4-isothiazol-3-on und
2-Methyl-4-isothiazol-3-on (< 1,0 mg/l)
Natriumazid (< 1 g/l)
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Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
1. Nur zur in-vitro-diagnostischen Anwendung.
2. Enthält Natriumazid (< 0,1 %) als Konservierungsmittel. Natriumazid kann mit kupfer- oder
bleihaltigen Abflussrohren explosive Verbindungen eingehen. Entsorgen Sie bitte ordnungs-
gemäß entsprechend den örtlichen Richtlinien.
3. INNOVANCE* D-Dimer Reagenz und INNOVANCE* D-Dimer Kalibrator enthalten Kom-
ponenten humanen Ursprungs. Jede individuelle Blutspende wurde mit negativem Befund
auf humane Immundefizienz-Viren (HIV) 1 und 2, Hepatitis B-Viren (HBV) und Hepatitis C-
Viren (HCV) getestet. Die eingesetzten Teste entsprachen entweder den Anforderungen der
EU Richtlinie über In-vitro-Diagnostika oder waren von der FDA zugelassen. Da kein Test
mit völliger Sicherheit die Abwesenheit von Infektionserregern garantieren kann, sollten alle
Produkte mit humanen Bestandteilen mit angemessener Sorgfalt behandelt werden.
Vorbereitung der Reagenzien

Die Bestandteile des Kits sind chargengebunden. Eine andere Kombination der Komponenten
als sie auf dem Kit aufgeführt ist, kann zu fehlerhaften Ergebnissen führen.
Folgen Sie bitte den Vorbereitungsanweisungen in Tabelle 1. Angaben zu den Lagerungsbe-
dingungen werden im Kapitel „Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen“ aufgeführt.
Tabelle 1: Anweisung zur Vorbereitung der Reagenzien der Handelspackung
Anweisungen INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[SUPPLEMENT] /
[DILUENT]
Rekonstitution 1. In 4,0 ml dest. Wasser Fertig zum Gebrauch 1. In 1,0 ml dest. Wasser
auflösen auflösen
2. Durch Invertieren gut 2. Vorsichtig unter Ver-
mischen meidung von Schaum-
3. Die Flasche für wenig- bildung mischen
stens 15 Minuten bei 3. Die Flasche für wenig-
+15 bis +25 °C stehen stens 15 Minuten bei
lassen +15 bis +25 °C stehen
lassen
Vor dem 1. Erneut dreimal durch 1. Schaumbildung vermeiden 1. Erneut vorsichtig mischen
Einstellen in das Invertieren gut mischen 2. Nur für [BUFFER]: 2. Keine Flasche verwen-
System 2. Schaumbildung ver- mögliche Ausflockung den, in dem sich ein
meiden durch sanftes Schütteln sichtbares Gerinnsel
3. Blasen entfernen resuspendieren. Nach befindet
Resuspendierung ver-
bleibende Flocken be-
einflussen das Test-
ergebnis nicht
3. Blasen entfernen
Portionieren 1. Erneut dreimal durch 1. In eine Leerflasche aus N/A
Invertieren gut mischen dem entsprechenden
2. In eine Leerflasche aus Kit portionieren
dem entsprechenden 2. Leerflaschen verwerfen,
Kit portionieren falls diese nach Auf-
3. Leerflaschen verwerfen, brauchen des Kits
falls diese nach Auf- nicht verwendet wurden
brauchen des Kits
nicht verwendet wurden
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Einfrieren und 1. Originalbehältnis oder eine in demselben Kit mit- Siehe Kapitel "Haltbarkeit
Auftauen gelieferte Leerflasche verwenden und Lagerungsbedingungen"
2. Entsprechend der Anweisung im Kapitel "Haltbarkeit Nach Auftauen vorsichtig
und Lagerungsbedingungen" aufbewahren mischen
3. Innerhalb von 10 Minuten bei +37 °C auftauen und
vorsichtig mischen. Danach die Flasche nicht mehr
bei +2 bis +8 °C lagern
4. Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren
Einstellen in das Die in den entsprechenden Referenzhandbüchern (Applikationsvorschriften) angege-
System bene Position verwenden
Anmerkung Das Rekonstitutions-, Öffnungs- oder Gefrierdatum kann auf der dafür vorgesehenen
umrahmten, freien Fläche des Flaschenetiketts notiert werden
Haltbarkeit und Lagerungsbedingungen
Das Kit ist ungeöffnet bei +2 bis +8 °C zu lagern und bis zu dem auf dem Etikett angegebenen
Verfallsdatum verwendbar.
Tabelle 2: Stabilität nach Rekonstitution bzw. erstmaligem Öffnen (geschlossene Flasche)
Temperatur INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE*
+2 bis +8 °C 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen -

≤ -18 °C• 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen -
+15 bis +25 °C - - - - 4 Stunden
• Nach dem Auftauen nicht erneut einfrieren. Folgen Sie den Anweisungen zum Einfrieren und
Auftauen im Kapitel „Vorbereitung der Reagenzien“.
Angaben zur Stabilität auf dem Gerät sind in den Referenzhandbüchern (Applikationsvorschriften)
für die einzelnen Gerinnungsmessgeräte aufgeführt.
Zusätzlich benötigte Materialien
Gerinnungsmessgerät
Destilliertes Wasser
Pipetten
Geräte
INNOVANCE* D-Dimer kann an einer Vielzahl automatischer Gerinnungsmessgeräte verwendet
werden. Siemens Healthcare Diagnostics stellt für verschiedene Gerinnungsmessgeräte Refe-
renzhandbücher (Applikationsvorschriften) zur Verfügung. Diese enthalten geräte-/testspezifische
Informationen zur Abarbeitung, die von den Informationen in dieser Gebrauchsanweisung abwei-
chen können. IndiesemFallersetzendieInformationenindenReferenzhandbüchern(Applikationsvor-
schriften) die Informationen in dieser Gebrauchsanweisung. Bitte auch die Bedienungsanleitung des
Geräteherstellers beachten!
Probenabnahme und -vorbereitung
- Für die Analyse ist plättchenarmes Citratplasma zu verwenden.
- Zur Citratplasmagewinnung 1 Teil Natriumcitrat-Lösung (0,11 mol/l bzw. 3,2 %ig) mit 9 Teilen
Venenblut sorgfältig unter Vermeidung von Schaumbildung mischen.
- Es können Blutentnahmesysteme mit evakuierten Röhrchen oder Spritzen verwendet werden.
- Sofort nach der Blutentnahme für 15 Minuten bei 1500 x g bis 2500 x g zentrifugieren. Wei-
tere Details entnehmen Sie bitte dem CLSI-Dokument H21-A511. Zusätzlich sind die Anga-
ben des Herstellers des Abnahmebestecks zu beachten.
- Hoch lipämische Plasmen müssen zusätzlich durch Zentrifugation bei ca. 15.000 x g für
10 Minuten geklärt werden.
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Stabilität der Plasmaproben
+15 °C bis +25 °C 4 Stunden
+2 °C bis +8 °C 24 Stunden
≤ -18 °C 4 Wochen••
•• sofern innerhalb von 4 Stunden nach Blutentnahme eingefroren.
Vorbereitung von gefrorenen Proben

- Plasmaproben sind innerhalb von 4 Stunden nach Blutentnahme bei ≤ -18 °C einzufrieren.
- Innerhalb von 10 Minuten bei +37 °C auftauen und durch vorsichtiges Schwenken ohne
Schaumbildung homogenisieren. Die D-Dimer-Bestimmung dann innerhalb von 2 Stunden
durchführen. Nicht erneut einfrieren.
- Genauere Informationen zur Messung gefrorener Proben auf den verschiedenen Gerin-
nungsmessgeräten finden Sie in den betreffenden Referenzhandbüchern (Applikationsvor-
schriften).
- Trübe Plasmen müssen vor der Bestimmung durch erneute Zentrifugation (10 Minuten bei ca.
15.000 x g) geklärt werden.
Testdurchführung
Kalibrierung
- Kalibrieren Sie jede Charge eines INNOVANCE* D-Dimer Kits mit dem im Kit enthaltenen
INNOVANCE* D-Dimer Kalibrator.
- Verwenden Sie die gerätespezifischen Analysenwerte für den INNOVANCE* D-Dimer
Kalibrator, die in der beiliegenden Wertetabelle in mg/l FEU (Fibrinogen äquivalente
Einheiten) aufgelistet sind.
- Die notwendigen Verdünnungen des INNOVANCE* D-Dimer Kalibrator werden automatisch
vom Gerinnungsmessgerät durchgeführt.
- Die Kalibrationskurve kann solange verwendet werden, wie die Kontrollen mit verfahrensab-
hängigen Sollwerten, wie z. B. INNOVANCE* D-Dimer Kontrolle 1 und INNOVANCE* D-Di-
mer Kontrolle 2 innerhalb ihres jeweiligen Bereiches wiedergefunden werden.
- Bei Verwendung einer neuen INNOVANCE* D-Dimer Kit-Charge muss eine neue Kalibrati-
onskurve erstellt werden.
Interne Qualitätskontrolle
- INNOVANCE* D-Dimer Kontrollen müssen mindestens alle acht Stunden an jedem Testtag und
für jede Reagenzflasche für den jeweiligen Messbereich getestet werden, um die korrekte Funk-
tion des Systems zu zeigen. Die Kontrolle des unteren Messbereichs erfolgt mit INNOVANCE*
D-Dimer Kontrolle 1, die des oberen mit INNOVANCE* D-Dimer Kontrolle 2.
- Der erhaltene Messwert muss innerhalb des in der entsprechenden Sollwerttabelle angege-
benen Bereiches liegen.
- Liegen die erhaltenen Werte außerhalb des Bereiches, so ist die Messung zu wiederholen.
Werden die Abweichungen bestätigt, so ist eine neue Kalibration durchzuführen.
- Patientenergebnisse dürfen erst freigegeben werden, wenn die Ursache abweichender
Kontroll-Wiederfindung erkannt und behoben wurde.
Ergebnisse
- Die Auswertung erfolgt automatisch in mg/l FEU.
- Ergebnisse in mg/l FEU können in µg/ml FEU, µg/l FEU oder ng/ml FEU umgerechnet wer-
den (siehe Beispiel in Tabelle 3).
Tabelle 3: Beispiel für die Umrechnung der Einheiten
Vom System ausgegebenes INNOVANCE* D-Dimer Ergebnis (Beispiel): 1,25 mg/l FEU
Das ausgegebene Ergebnis entspricht: 1,25 µg/ml FEU
Ergebnis in mg/l umgerechnet in µg/l oder ng/ml (Faktor 1000): 1250 µg/l FEU
oder
1250 ng/ml FEU
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Einschränkungen der Testdurchführung
Der D-Dimer-Test wurde gemäß CLSI-Dokument EP7-A212 auf Interferenzen und Kreuzreak-
tivität geprüft. Als Abweichung bei der Interferenz wird die Differenz der Ergebnisse zwischen
Kontrollprobe (ohne Störsubstanz) und der Testprobe (Störsubstanz enthaltend) in Prozent
ausgedrückt. Eine Abweichung von mehr als 10 % bei einer bestimmten Konzentration der
Störsubstanz ist als Interferenz anzusehen.
Die folgenden Substanzen zeigen Interferenz mit dem INNOVANCE* D-Dimer-Test ab den
unten aufgeführten Konzentrationen:
Getestete Substanz Substanz-Konzentration S.I. Einheiten

Cholesterin 315 mg/dl 8,1 mmol/l
Dextran 40 1800 mg/dl -
- Trübungen und Partikel in den Plasmen können die Bestimmung stören. Deshalb müs-
sen Plasmen, die Partikel enthalten, vor der Bestimmung erneut zentrifugiert werden
(10 Minuten bei ca. 15.000 x g).
- Lipämische oder partikelhaltige Plasmen, die durch Zentrifugation nicht zu klären sind,
sind von der Bestimmung auszuschließen.
- Aufgrund von Matrixeffekten können für Kontroll- und Ringversuchsproben unterschied-
liche Ergebnisse in Abhängigkeit von der verwendeten Bestimmungsmethode resultieren.
Es kann daher notwendig sein, die Bewertung dieser Ergenbisse an methoden-spezi-
fischen Zielwerten vorzunehmen.
- Patientenproben können heterophile Antikörer (z. B. humane Anti-Maus-Antikörper
(HAMA) und Rheumafaktoren) enthalten, die in immunchemischen Tests zu falsch er-
höhten oder erniedrigten Ergebnissen führen können. Dieser Test ist so ausgelegt, dass
der Einfluss heterophiler Antikörper minimiert ist. Dennoch kann eine komplette Unterdrü-
ckung ihrer Effekte nicht garantiert werden.
- Siemens hat den Einsatz dieser Reagenzien auf verschiedenen Analysengeräten auf
optimale Produktleistung und Einhaltung der Produktspezifikationen überprüft. Vom Be-
nutzer vorgenommene Änderungen werden von Siemens nicht unterstützt, da sie die
Leistung des Systems und die Testergebnisse beeinflussen können. Es liegt in der Ver-
antwortung des Benutzers, Änderungen an diesen Anleitungen oder die Verwendung
dieser Reagenzien auf anderen als in den Applikationsvorschriften von Siemens oder
diesen Gebrauchsanweisungen genannten Analysengeräten zu validieren.
- Resultate dieses Tests sollten stets in Verbindung mit der Vorgeschichte des Patienten,
dem klinischen Bild und anderen Untersuchungsergebnissen interpretiert werden.
- Patienten mit subsegmentaler/peripherer PE oder distaler DVT können normale INNOVANCE*
D-Dimer Ergebnisse aufweisen13,14.
Die klinischen Leistungsdaten wurden in einer Population von ambulanten Patienten bestimmt.
Deshalb sollten die klinischen Leistungsdaten nicht auf eine stationäre Patientenpopulation
übertragen werden.
Referenzbereich
In einer Studie mit Plasmen von augenscheinlich gesunden Personen (n = 150) wurden mit INNOVANCE*
D-Dimer und dem BCS® System folgende Daten erhalten:
90. Perzentile 0,55 mg/l FEU
Es ist empfehlenswert, dass jedes Laboratorium seinen eigenen Referenzbereich etabliert, der
für die versorgte Population charakteristisch ist, in Abhängigkeit von geographischen, Patienten-
bezogenen und weiteren Umgebungsfaktoren.
Die bei thromboembolischen Ereignissen beobachtete Erhöhung der D-Dimer-Konzentration
kann in Abhängigkeit von Lokalisation, Ausdehnung und Alter des Thrombus sehr unterschied-
lich sein. Daher kann ein solches Ereignis auch bei erhöhten Werten innerhalb des Referenzbe-
reichs von offensichtlich gesunden Personen nicht mit Sicherheit ausgeschlossen werden. Die
Resultate von D-Dimer-Bestimmungen sind daher nur im Zusammenhang mit anderen Labor-
befunden sowie Informationen zum klinischen Bild zu bewerten15.
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Leistungsmerkmale des Tests
Messbereich
Kalibrierter Bereich am BCS® System: 0,17 bis 4,40 mg/l FEU
Wenn Konzentrationen oberhalb des kalibrierten Bereichs liegen, kann die Probe in INNOVANCE*
D-Dimer Verdünnungsmedium verdünnt werden. Das BCS® System führt eine Probenverdünnnung
automatisch durch, so dass der Messbereich des Instruments bis 35,2 mg/l reicht.
Analytische Spezifität
In einer Studie wurden Fibrinogen und ein Gemisch von Fibrinogenspaltprodukten (X, Y, D und E)
gemäß CLSI-Dokument EP7-A212 geprüft und es wurden folgende Kreuzreaktivitäten ermittelt:
Tabelle 4:
Kreuzreagierende Substanz Konzentration % Kreuzreaktivität
Fibrinogenspaltprodukte 2,0 bis 20,0 mg/l ≤ 2,5
% Kreuzreaktivität = scheinbare D-Dimer Konzentration minus wahre Konzentration geteilt

durch die Konzentration der kreuzreagierenden Substanz multipliziert mit 10013.
Die beobachteten Kreuzreaktionen führten zu einer Erhöhung der Resultate.
Präzision
Präzisionsstudien wurden mit dem BCS® System gemäß dem CLSI-Dokument EP5-A216 durch-
geführt, wobei INNOVANCE* D-Dimer Kontrolle 1 (Kontrollplasma im normalen Bereich) und
INNOVANCE* D-Dimer Kontrolle 2 (Kontrollplasma im pathologischen Bereich) sowie 3 Kon-
zentrationsstufen von humanem Plasma, normal, niedrig pathologisch und hoch pathologisch,
eingesetzt wurden.
Tabelle 5:
Präzision (n = 80)
Probe Mittelwert Wiederholbarkeit Intra-System / -Labor
(mg/l FEU) VK (%) VK (%)
INNOVANCE* D-Dimer 0,3 4,1 4,3
Kontrolle 1
Kontrolle 2
Normaler Plasma Pool 0,2 7,8 7,9
Niedriger Plasma Pool 0,8 3,4 4,5
Hoher Plasma Pool 3,6 1,5 2,6
Andere system-spezifische Ergebnisse sind in den jeweiligen Referenzhandbüchern (Applikations-
vorschriften) angegeben.
Methodenvergleich
In einer Studie wurden der INNOVANCE* D-Dimer Test mit dem Stratus® CS DDMR Test Pak
und einem weiteren kommerziell erhältlichen Test zur Bestimmung von D-Dimer verglichen. Die
Resultate der Passing-Bablok-Regressionsanalyse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt.
Tabelle 6:
Stratus® CS DDMR kommerziell erhältlicher Test
(n = 1067) (n = 1417)
Konzentrationsbereich der 0,17 mg/l FEU bis 0,17 mg/l FEU bis
untersuchten Plasmen 35,2 mg/l FEU 35,2 mg/l FEU
Regressionsgleichung y = 1,036 x + 0,023 mg/l FEU y = 1,312 x + 0,172 mg/l FEU
Korrelationskoeffizient r = 0,978 r = 0,961
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Diagnostische Sensitivität und Spezifität
Die diagnostische Anwendbarkeit des INNOVANCE* D-Dimer Tests zum Ausschluss von
venösem Thromboembolismus wurde in einer prospektiven Management-Studie validiert.
- Proben von ambulanten Patienten mit dem Verdacht auf DVT / PE wurden an vier ver-
schiedenen Studienstellen gesammelt. Patienten mit therapeutischer oder prophylak-
tischer Antikoagulation sowie Schwangere wurden von der Studie ausgeschlossen. Die
Diagnose einer tiefen Beinvenenthrombose und/oder einer Lungenembolie wurde mittels
erprobter diagnostischer Algorithmen, einschließlich Vortestwahrscheinlichkeit und bild-
gebender Verfahren bestätigt. Die Nachkontrolle von Patienten wurde nach 3 Monaten
durchgeführt. Das Alter der in der Studie aufgenommenen Patienten variierte zwischen
18 und über 90 Jahren, wobei die meisten Patienten über 61 Jahre alt waren.
- Die Prävalenz von VTE betrug 21 % in der Studien-Population.
- Proben wurden bis zur weiteren Analyse gefroren gelagert.
- Die Ergebnisse von INNOVANCE* D-Dimer wurden unter Verwendung einer klinischen
Entscheidungsgrenze von 0,5 mg/l FEU analysiert, wobei ein Ergebnis ≥ 0,5 mg/l FEU
als positiv und ein Ergebnis < 0,5 mg/l FEU als negativ angesehen wurde.
Die Leistungsdaten von INNOVANCE* D-Dimer sind in folgender Tabelle zusammengefasst.
Zwei Proben von Patienten mit distaler DVT wurden mit INNOVANCE* D-Dimer durchgängig
über alle Systeme falsch-negativ gefunden. Diese Proben wurden auch mit zwei Vergleichs-
testen falsch-negativ gefunden.
Tabelle 7:
Instrument Entscheidungs- Diagnos- Diagnos- Negativer Anzahl der
grenze / LCL tische tische Vorher- Proben
(mg/l FEU) Sensitivität / Spezifität / sagewert /
LCL LCL LCL
(%) (%) (%)
BCS® System 0,50 99,4 / 38,2 / 99,5 / 1425
98,0 35,8 98,6
BCT* System 0,50 99,2 / 40,4 / 99,4 / 1128 #
97,4 37,7 98,4
Sysmex® 0,50 99,4 / 39,3 / 99,5 / 1425
CA-1500 System 98,0 36,9 98,7
Sysmex® 0,50 99,4 / 38,3 / 99,5 / 1425
CA-7000 System 98,0 35,9 98,7
Sysmex® 0,50 99,4 / 37,8 / 99,5 / 1425
CA-560 System 98,0 35,4 98,6
LCL = Lower 95 % confidence limit (untere 95 %-Konfidenzgrenze). Das Studiendesign ist in

den jeweiligen Publikationen beschrieben17,18.
#
Proben von einer Studienstelle wurden nicht mit dem BCT* System gemessen.
Interferenz
- Der D-Dimer-Test wurde gemäß CLSI-Dokument EP7-A212 auf Interferenzen geprüft.
- Als Abweichung bei der Interferenz wird die Differenz der Ergebnisse zwischen Kontroll-
probe (ohne Störsubstanz) und der Testprobe (Störsubstanz enthaltend) in Prozent aus-
gedrückt. Eine Abweichung von mehr als 10 % bei einer bestimmten Konzentration der
Störsubstanz ist als Interferenz anzusehen.
- Die möglichen Einflüsse von Bilirubin, Hämoglobin und Lipiden werden in den Geräte-
spezifischen Referenzhandbüchern (Applikationsvorschriften) beschrieben.
- Unabhängig von der D-Dimer-Konzentration können in Einzelfällen unspezifische Reak-
tionen auftreten und die Verdünnung von Proben kann daher in bestimmten Fällen zu
abweichenden Resultaten führen19.
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Getestete Subs- S.I. D-Dimer Abweichung* D-Dimer Abweichung*
Substanz tanz- Einheiten Konzen- (%) Konzen- (%)
(Gerät: BCS® Konzen- tration tration
Systeme) tration
Hemoglobin 200 mg/dl 124 µmol/l 0,29 mg/l 3,4 2,43 mg/l 1,2
(Hämolysat)
Bilirubin (un- 60 mg/dl 1026 µmol/l 0,29 mg/l -3,3 2,56 mg/l 0,8
konjugiert)
Triglyceride 600 mg/dl 6840 µmol/l 0,28 mg/l -3,6 2,32 mg/l 0,4
(kommerzielle
Emulsion)
* Resultate für den Analyten sollten aufgrund dieser Abweichungen nicht korrigiert werden.
Exogene nicht-interferierende Substanzen

Die folgenden Substanzen stören den D-Dimer-Test nicht, wenn sie in den angegebenen Plas-
makonzentrationen vorliegen. Abweichungen durch diese Subtanzen betragen weniger als
10 % bei D-Dimer-Konzentrationen zwischen 0,45 mg/l und 0,55 mg/l.
Tabelle 8:
Substanz Test-Konzentration S.I. Einheiten
Acetaminophen 20 mg/dl 1324 µmol/l
Acetylsalicylsäure 60 mg/dl 3,33 mmol/l
Amikacin 15 mg/dl 256 µmol/l
Ampicillin 5,3 mg/dl 152 µmol/l
Ascorbinsäure 5,0 mg/dl 284 µmol/l
Coffein 6,0 mg/dl 308 µmol/l
Captopril 20 mg/dl 922 µmol/l
Carbamazepin 3,0 mg/dl 127 µmol/l
Chloramphenicol 5,0 mg/dl 155 µmol/l
Chlordiazepoxid 1.0 mg/dl 33,3 µmol/l
Chlorpromazin 0,2 mg/dl 6,3 µmol/l
Cimetidin 2,0 mg/dl 79,2 µmol/l
Cyclosporin A 35 mg/dl 291 µmol/l
Dalteparin Natrium (Anti-Faktor Xa) 5 IU/ml 5000 U/l
Diazepam 0,5 mg/dl 18 µmol/l
Digoxin 5 ng/ml 6,4 nmol
Erythromycin 6,0 mg/dl 81,6 µmol/l
Ethanol 400 mg/dl 86,8 mmol/l
Ethosuximid 25 mg/dl 1770 µmol/l
Furosemid 6,0 mg/dl 181 µmol/l
Gentamicin 12 mg/dl 251 µmol/l
Heparin, Ammonium- 3 U/ml 3000 U/l
Heparin, Lithium- 3 U/ml 3000 U/l
Heparin, Natrium- 3 U/ml 3000 U/l
Ibuprofen 50 mg/dl 2425 µmol/l
Lidocain 1,2 mg/dl 51,2 µmol/l
Lithiumchlorid 2,3 mg/dl 3,2 mmol/l
Nicotin 0,1 mg/dl 6,2 µmol/l
Penicillin G 25 U/ml 25 U/ml
Pentobarbital 8,0 mg/dl 354 µmol/l
Phenobarbital 10 mg/dl 431 µmol/l
Phenytoin 5,0 mg/dl 198 µmol/l
Primidon 4,0 mg/dl 183 µmol/l
Propoxyphen 0,2 mg/dl 6,1 µmol/l
Propranolol 0,5 mg/dl 19 µmol/l
Theophyllin 4,0 mg/dl 222 µmol/l
Valproinsäure 50 mg/dl 3472 µmol/l
Warfarin 11 mg/dl 357 µmol/l
OPBP G03 C0501 (226) 20

Endogene nicht-interferierende Substanzen
Die folgenden Substanzen stören den D-Dimer-Test nicht, wenn sie in den angegebenen
Plasmakonzentrationen vorliegen. Studien wurden durchgeführt, indem entweder die Stör-
substanz zugegeben wurde oder Mischungen von Proben hergestellt wurden, die die Stör-
substanzen in niedrigen und hohen Konzentrationen enthielten. Die Wiederfindung lag im
Bereich von 100 ± 10 %.
Tabelle 9:
Substanz Test-Konzentration S.I. Einheiten

Kreatinin 30 mg/dl 2655 µmol/l
Albumin 6 g/dl 60 g/l
Rheumafaktoren 1330 IU/ml 1,33 IU/l
Fibrinogen 10 g/l 29,4 µmol/l
Harnstoff 500 mg/dl 83,3 mmol/l
Harnsäure 20 mg/dl 1,2 mmol/l
Immunoglobulin G (IgG) 5 g/dl 50 g/l
Wiederfindung
Die Wiederfindung in Mischungen von niedrigen und hohen Proben lag im Bereich zwischen
94 % und 105 % mit einem Mittelwert von 98 %.
Antigen-Überschuss
Die Bestimmung von D-Dimer mit INNOVANCE* D-Dimer zeigt bis zu einer Konzentration von
500 mg/l D-Dimer keinen Antigenüberschuss-Effekt.
Anmerkung
Die angegebenen Werte für die Leistungsmerkmale der Bestimmung stellen typische Ergebnisse
dar und sind nicht als Spezifikation für INNOVANCE* D-Dimer anzusehen.
* INNOVANCE und BCT sind Warenzeichen von Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS und Stratus sind Warenzeichen von Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex ist ein eingetragenes Warenzeichen der SYSMEX CORPORATION.
OPBP G03 C0501 (226) 21

INNOVANCE* D-Dimer
Paragraphes surlignés– informations mises à jour par rapport à l'édition d'avril 2007
Domaines d'utilisation
INNOVANCE* D-Dimer est un test immunoturbidimétrique sur particules, qui consiste en la
détermination quantitative des produits de dégradation réticulés de la fibrine (d-dimères) dans le
plasma humain, et destiné à être utilisé sur des automates de coagulation. Le test diagnostique
INNOVANCE* D-Dimer est indiqué en association avec un modèle de test préliminaire visant à évaluer
la probabilité d’existence d’une thrombose veineuse profonde (TVP) et d’une embolie pulmonaire (EP)
chez des patients en consultation externe présentant une suspicion de TVP ou d'EP. INNOVANCE*
D-Dimer peut être utilisé pour surveiller la variation relative de la concentration en d-dimères.
Intérêt diagnostique
L’activation de la coagulation entraîne le clivage et la transformation du fibrinogène en monomères
de fibrine. Les monomères de fibrine s’agglutinent spontanément pour former de la fibrine et sont
réticulés par le facteur XIII. Ceci permet la formation d’un caillot de fibrine. Le système fibrinolytique
est activé en réponse au processus de coagulation, entraînant la conversion du plasminogène
en plasmine, qui clive la fibrine en fragments D et E (ainsi que le fibrinogène). En raison de la
réticulation des domaines D dans le caillot de fibrine, l’action de la plasmine libère des produits
de dégradation de la fibrine dont les domaines D sont réticulés. L’unité la plus petite dans laquelle
ils surviennent est appelée d-dimère. La détection de d-dimères, c’est-à-dire des produits de
dégradation de la fibrine réticulés formés par la fibrinolyse réactive, est un indicateur de l’activité
de coagulation. Les produits de dégradation de la fibrine ne sont pas systématiquement des d-
dimères mais un mélange de fragments et de complexes au poids moléculaire différent (p. ex. DD
195 kD, DD/E 228 kD DXXD 693 kD, YXD/DXY 850 kD) contenant les domaines D et E1. Aucune
association n'a été démontrée entre un certain mélange ou poids moléculaire et la condition
clinique. La demi-vie in vivo des d-dimères est d'environ 8 heures2.
Des taux élevés de d-dimères sont caractéristiques de toutes les maladies et de tous les états
pathologiques accompagnés d’une activation excessive de la coagulation, tels que les pathologies
thrombo-emboliques, le syndrome de coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), la dissection
aortique aiguë, l’infarctus du myocarde, les tumeurs malignes, les complications obstétriques, le
troisième trimestre de grossesse, la chirurgie ou les polytraumatismes3-8.
Le dosage des d-dimères a pour application diagnostique principale l’exclusion des événements
thrombo-emboliques, tels que la thrombose veineuse profonde ou l’embolie pulmonaire. Si les ré-
sultats du dosage des d-dimères sont inférieurs au seuil de décision, un événement thrombo-em-
bolique peut être exclu avec une valeur prédictive négative (VPN) spécifique au test. L’utilisation
du dosage des d-dimères en association au score de probabilité d’existence de la maladie établi
par un test préliminaire validé représente un outil de détection sûr et efficace pour l’exclusion des
événements thrombo-emboliques3,4. Cependant, les symptômes présents depuis un certain mo-
ment, p. ex. plus d'une semaine, peuvent donner lieu à des valeurs de d-dimères normales9.
Un système de cotation a été proposé pour le diagnostic de la CIVD, dans lequel des taux élevés
de d-dimères représentent un indicateur principal de la CIVD5.
En outre, il a été montré que des taux accrus de d-dimères étaient associés à un risque d'évé-
nements thrombo-emboliques récurrents après l'arrêt d'un traitement par anticoagulant6, ainsi
qu’à un pronostic défavorable de maladies cardiaques, telles que la cardiopathie ischémique, la
fibrillation auriculaire chronique ou l’insuffisance cardiaque7.
Le dosage des d-dimères n’est pas indiqué pour l'exclusion d'une thrombose veineuse ou d'une
embolie pulmonaire chez des patients9 :
- prenant un traitement anticoagulant à doses thérapeutiques pendant plus de 24 heures
- ayant pris un traitement fibrinolytique au cours des 7 jours précédents
- ayant subi un traumatisme ou une intervention chirurgicale au cours des 4 dernières semaines
- présentant des tumeurs malignes disséminées
- présentant un anévrisme de l’aorte
- présentant une septicémie, des infections graves, une pneumonie, des infections cutanées graves
- présentant une cirrhose du foie
- en cours de grossesse ou uniquement selon des domaines de référence spécifiques.
OPBP G03 C0501 (226) 22 Edition Avril 2008

Les patients présentant un syndrome coronarien aigu présentent généralement des taux de
d-dimères normaux. En revanche, les patients présentant une dissection aortique ou un ané-
vrisme de l’aorte présentent la plupart du temps des taux élevés de d-dimères. En conséquence,
le dosage des d-dimères chez des patients présentant des douleurs thoraciques aiguës peut
permettre un diagnostic différentiel de ces deux états cliniques9.
Principe de la méthode
Des particules de polystyrène sur lesquelles est fixé par covalence un anticorps monoclonal
(8D3)10 s’agglutinent dès lors qu’elles sont mélangées à des échantillons contenant des d-dimè-
res. Le domaine de réticulation des d-dimères présente une structure symétrique, c’est-à-dire
que l’épitrope de l’anticorps monoclonal survient deux fois. En conséquence, un anticorps est
suffisant pour déclencher une réaction d’agglutination, détectée par turbidimétrie en raison de
l’augmentation de la turbidité.
Réactifs
Contenu des conditionnements
Coffret INNOVANCE* D-Dimer, [REF] OPBP 03 comprenant
3 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], réactif
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampon
3 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], réactif supplémentaire
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluant
2 x → 1,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibrateur
12 x [EMPTY__ VIAL], 3 flacons vides pour INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], INNOVANCE* D-Dimer
[BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT] et INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT]
Coffret INNOVANCE* D-Dimer, [REF] OPBP 07 comprenant
6 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], réactif
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampon
6 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], réactif supplémentaire
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluant
2 x → 1,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibrateur
Composition
INNOVANCE* D-Dimer, réactif : réactif lyophilisé ; contient des particules de polystyrène sur
lesquelles sont fixés des anticorps monoclonaux de souris (0,1 g/l d'anticorps produits confor-
mément aux dispositions prises avec INNOGENETICS N.V.) dans un milieu tampon contenant
de la sérumalbumine humaine.
Conservateurs :amphotéricine B, gentamicine
INNOVANCE* D-Dimer, tampon : tampon liquide ; solution saline tamponnée, avec détergent
et hydrates de carbone polymériques.
Conservateur : azide de sodium (< 1 g/l)
INNOVANCE* D-Dimer, réactif supplémentaire : réactif supplémentaire liquide ; solution sa-
line tamponnée contenant des protéines (réactif bloquant hétérophile ; HBR)
INNOVANCE* D-Dimer, diluant : liquide ; solution saline tamponnée contenant du détergent
INNOVANCE* D-Dimer, calibrateur : produit à base de plasma humain lyophilisé contenant
une préparation de d-dimères (4,4 à 6,1 mg/l d'UEF)
Conservateurs :5-chloro-2-methyl-4-isothiazole-3-one et
2-methyl-4-isothiazole-3-one (< 1,0 mg/l)
azide de sodium (< 1 g/l)
OPBP G03 C0501 (226) 23

Mises en garde et précautions d’emploi
1. Réservé à un usage de diagnostic in-vitro.
2. Contient de l’azite de sodium (< 0,1 %) comme conservateur. L’ azite de sodium peut réagir
avec les tuyaux d’évacuation en cuivre ou en plomb et former des composés explosifs.
L’évacuer conformément aux réglementations locales.
3. INNOVANCE* D-Dimer, réactif et INNOVANCE* D-Dimer, calibrateur contiennent des
substances d'origine humaine. Chaque donneur ou donneur d’unité a été testée avérée néga-
tive pour le virus d’immunodéficience humaine (HIV) 1 et 2, virus de l’hépatite B (HBV) et virus
de l’hépatite C (HCV) en utilisant soit un test en conformité avec la directive diagnostique in
vitro en vigueur en Europe ou les tests approuvés par le FDA. Comme aucun test connu ne
peut offrir l’assurance complète de l’absence des agents infectieux, tous les produits dérivés
humains devraient être manipulés avec les précautions appropriées.
Préparation des réactifs

Tous les composants d’un coffret sont regroupés par lot. L’association de plusieurs lots autres
que ceux spécifiés pour le coffret concerné peut provoquer des résultats incorrects.
Suivre tout d'abord les instructions de préparations indiquées dans le Tableau 1. Les instruc-
tions relatives à la conservation figurent dans la rubrique "Conservation et stabilité".
Tableau 1 : Instructions pour la préparation des composants du coffret
Instructions INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[REAGENT] [BUFFER]/ [CALIBRATOR]
[SUPPLEMENT]/
[DILUENT]
Reconstitution 1. Dissoudre avec 4,0 ml Prêt à l’emploi 1. Dissoudre avec 1,0 ml
d’eau distillée d’eau distillée
2. Retourner 3 fois 2. Mélanger soigneusement
3. Laisser reposer le en évitant la formation de
flacon pendant au mousse
moins 15 minutes à 3. Laisser reposer le flacon
+ 15 à + 25 °C pendant au moins 15 mi-
nutes à + 15 à +25 °C
Avant la mise 1. Mélanger soigneuse- 1. Éviter la formation de 1. Mélanger (une nouvelle
en place dans ment (une nouvelle mousse fois) soigneusement
l'automate fois) en retournant le 2. [BUFFER] uniquement : 2. Ne pas utiliser si le flacon
flacon 3 fois suspendre de nouveau contient un caillot visible
2. Éviter la formation de les précipités potentiels
mousse en renversant le flacon
3. Retirer les bulles délicatement. Tout pré-
cipité restant après la re-
suspension n'influence
pas les résultats du
dosage
3. Retirer les bulles
Préparation des 1. Mélanger soigneuse- 1. Aliquoter dans l'un S.O.
aliquotes ment (une nouvelle des flacons vides fournis
fois) en retournant le dans le même coffret
flacon 3 fois 2. Éliminer les flacons
2. Aliquoter dans l'un des vides non utilisés
flacons vides fournis lorsque tous les autres
dans le même coffret composants du coffret
3. Éliminer les flacons ont été épuisés
vides non utilisés
lorsque tous les autres
composants du coffret
ont été épuisés
OPBP G03 C0501 (226) 24

Congélation et 1. Utiliser le contenant d’origine ou le flacon vide fourni Consulter la rubrique
décongélation dans le même coffret "Conservation et stabilité"
2. Suivre les instructions de conservation mentionnées Mélanger soigneusement
à la rubrique "Conservation et stabilité" après décongélation
3. Décongeler à + 37 °C dans les 10 minutes et mélan-
ger soigneusement. Après décongélation, ne plus
conserver le flacon entre + 2 et +8 °C
4. Ne jamais recongeler un produit décongelé.
Mise en place Utiliser la position indiquée dans les Guides de référence correspondants (Fiches
sur l’automate d'application).
Remarque La date de reconstitution, d'ouverture ou de congélation peut être reportée dans le
cadre prévu à cet effet sur l'étiquette du flacon.
Conservation et stabilité
Le coffret peut être utilisé jusqu’à la date d’expiration mentionnée sur l’étiquette s’il est conservé dans
son emballage fermé entre + 2 et +8 °C.
Tableau 2 : Stabilité après reconstitution ou première ouverture (flacon fermé)

Température INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE*
+2 à +8 °C 4 semaines 4 semaines 4 semaines 4 semaines -

≤ -18 °C• 4 semaines 4 semaines 4 semaines 4 semaines -
+15 à +8 °C - - - - 4 heures
• Ne jamais recongeler un produit décongelé. Suivre les instructions de congélation et de
décongélation mentionnées à la rubrique "Préparation des réactifs".
Les informations relatives à la stabilité du produit dans l’automate sont mentionnées dans le Guide
de référence (fiches d’application) de l’automate de coagulation utilisé.
Matériel et autres réactifs nécessaires
INNOVANCE* D-Dimer, solutions de contrôle, [REF] OPDY
Automate de coagulation
Eau distillée
Pipettes
Matériel
INNOVANCE* D-Dimer peut être utilisé avec de nombreux automates de coagulation. Siemens
Healthcare Diagnostics propose des Guides de référence (fiches d’application) pour plusieurs
analyseurs de coagulation. Les Guides de référence (fiches d’application) contiennent des infor-
mations spécifiques sur l'utilisation de l'analyseur / du dosage susceptibles de varier de celles
mentionnées dans la présente notice d'utilisation. Le cas échéant, les informations fournies
dans les Guides de référence (fiches d’application) annulent et remplacent celles contenues
dans la présente notice d’utilisation. En outre, veuillez consulter le manuel de formation du
fabricant de l’appareil.
Prélèvement et préparation des échantillons à tester
- Pour le dosage, utiliser du plasma pauvre en plaquettes prélevé sur citrate.
- Pour obtenir le plasma, mélanger soigneusement 1 part de solution de citrate de sodium
(0,11 mol/l ou 3,2 %) avec 9 parts de sang veineux. Éviter la formation de mousse.
- Il est possible d’utiliser un système de tubes de prélèvement ou une seringue.
- Centrifuger directement après le prélèvement sanguin, pendant 15 minutes entre 1 500 x g et
2 500 x g. Pour obtenir plus de renseignements, consulter la directive CLSI H21-A511. Res-
pecter également les instructions du fabricant du dispositif de prélèvement utilisé.
- En cas de lipémie, clarifier le plasma une nouvelle fois en le centrifugeant à environ 15 000 x g
pendant 10 minutes.
OPBP G03 C0501 (226) 25

Stabilité des échantillons de plasma
+15 °C á +25°C 4 heures
+2 °C á +8 °C 24 heures
≤ -18 °C 4 semaines••
•• Si l’échantillon a été congelé dans les 4 heures suivant le prélèvement sanguin.
Préparation des échantillons congelés

- Congeler le plasma dans les 4 heures suivant le prélèvement sanguin à ≤ -18 °C.
- Décongeler le plasma congelé dans les 10 minutes, à + 37 °C, et le mélanger soigneuse-
ment pour l’homogénéiser. Éviter la formation de mousse. Procéder au dosage des d-dimè-
res dans les 2 heures. Ne pas recongeler.
- Pour obtenir des informations spécifiques sur l’utilisation du dosage sur les différents auto-
mates, consulter les Guides de référence correspondants (fiches d’application).
- Si le plasma est trouble, le clarifier avant le dosage en le centrifugeant à environ 15 000 x g
pendant 10 minutes.
Réalisation du test
Étalonnage
- Étalonner chaque lot du coffret INNOVANCE* D-Dimer à l’aide du calibrateur INNOVANCE*
D-Dimer fourni dans le même lot.
- Utiliser les valeurs spécifiques de l’automate pour le calibrateur INNOVANCE* D-Dimer men-
tionnées dans le Tableau des valeurs d’analyse joint et exprimées en mg/l d’unités équiva-
lents fibrinogène (UEF).
- L’automate de coagulation procède automatiquement aux dilutions nécessaires du calibra-
teur INNOVANCE* D-Dimer.
- La courbe d’étalonnage peut être utilisée tant que les contrôles dont les valeurs théoriques dé-
pendent du dosage (c.-à-d. INNOVANCE* D-Dimer, solution de contrôle 1 et INNOVANCE*
D-Dimer, solution de contrôle 2) sont comprises dans les domaines acceptables.
- Il convient d’établir une nouvelle courbe d'étalonnage pour chaque nouveau lot du coffret
INNOVANCE* D-Dimer.
Contrôle de qualité interne
- Les contrôles INNOVANCE* D-Dimer doivent être testés au moins toutes les huit heures
sur une journée de travail ainsi que pour chaque flacon de réactif pour le domaine de me-
sure spécifique afin de garantir le bon fonctionnement du système. La solution de contrôle
INNOVANCE* D-Dimer 1 est conçue pour le contrôle du domaine de mesure inférieur, et la
solution de contrôle INNOVANCE* D-Dimer 2 pour celui du domaine de mesure supérieur.
- Les valeurs mesurées obtenues doivent être comprises dans les domaines de valeurs ac-
ceptables mentionnées dans le Tableau des valeurs théoriques.
- Si les valeurs obtenues ne sont pas comprises dans les domaines de valeurs acceptables,
la mesure doit être réitérée. Si les valeurs aberrantes se confirment, il convient de procéder
à un nouvel étalonnage.
- Ne pas valider les valeurs obtenues pour l’échantillon de patient tant que l’origine des valeurs
aberrantes n’a pas été identifiée et corrigée !
Calcul des résultats d'analyse
- Les résultats de INNOVANCE* D-Dimer sont exprimés en mg/l d’UEF.
- Les résultats en mg/l d’UEF peuvent être convertis en µg/ml d’UEF, µg/l d’UEF ou ng/ml
d’UEF, comme dans l’exemple mentionné au Tableau 3.
Tableau 3 : Exemple de conversion des unités
Résultat INNOVANCE * D-Dimer tel que rapporté par le système (exemple) : 1,25 mg/l d’UEF
Le résultat (exemple) rapporté est : 1,25 µg/ml d’UEF
Le résultat en mg/l peut être converti en µg/l ou ng/ml (facteur de 1250 µg/l d'UEF ou
1000) : 1250 ng/ml d'UEF
OPBP G03 C0501 (226) 26

Limites du dosage
Le potentiel d'interférence et d'inter-réactivité de la méthode des d-dimères a été évalué
conformément aux directives CLSI EP7-A212. Pour l'interférence, le biais est la différence
de résultats entre l'échantillon de contrôle (sans substances interférentes) et l'échantillon de
dosage (avec substances interférentes), exprimée en pourcentage. Un biais supérieur à 10 %
à la concentration de la substance interférente est considéré comme une interférence.
Les substances suivantes interfèrent avec la méthode INNOVANCE* D-Dimer au-delà des
concentrations indiquées ci-après :
Substance analysée Concentration de la subs- Unités S.I.

tance
Cholestérol 315 mg/dl 8,1 mmol/l
Dextrane 40 1800 mg/dl -
- La turbidité et la présence de particules dans le plasma peuvent interférer avec le dosage.

En conséquence, il convient de centrifuger les plasmas contenant des particules à environ
15 000 x g pendant 10 minutes avant le dosage.
- Il convient d’exclure du dosage tous les échantillons présentant une lipémie ou contenant
des particules et ne pouvant pas être clarifiés par centrifugation.
- En raison des effets de matrice, les résultats obtenus pour les échantillons d’essais inter-
laboratoires (Contrôle qualité externe, CQA) et les échantillons de contrôle peuvent être
différents de ceux obtenus avec d’autres méthodes de dosage. Une évaluation de ces
résultats tenant compte des valeurs cibles spécifiques de la méthode employée peut en
conséquence être nécessaire.
- La présence éventuelle dans les échantillons de patient d’anticorps hétérophiles (par
exemple HAMA, anticorps humains anti-souris, et facteurs rhumatoïdes) peut causer des
interférences avec le dosage immunologique, responsables d'une augmentation ou d’une
diminution artificielle des taux. Ce dosage a été conçu pour minimiser les interférences
par les anticorps hétérophiles. Il est néanmoins impossible de garantir l’exclusion totale
du risque d'interférence dans tous les échantillons de patient.
- Siemens a validé l’utilisation de ces réactifs sur plusieurs analyseurs afin d’optimiser les
performances du produit et répondre à ses spécifications. Les modifications apportées
par l’utilisateur ne sont pas sous la responsabilité de Siemens dans la mesure où elles
peuvent affecter les performances du système et les résultats des dosages. Il est de la
responsabilité de l’utilisateur de valider toutes modifications apportées à ces instructions
ou à l’utilisation des réactifs sur les analyseurs autres que ceux mentionnés dans les
protocoles d’application Siemens ou dans la présente notice d’utilisation.
- Les résultats de ce test doivent toujours être interprétés en rapport avec les antécédents
médicaux du patient, les signes cliniques et autres constatations.
- Les patients souffrant d'une EP sous-segmentaire/périphérique ou une TVP distale peuvent
avoir un résultat INNOVANCE* D-Dimer normal13,14.
Les caractéristiques cliniques de ce dosages ont été déterminées auprès d’une population de
patients en consultation externe. En conséquence, elles ne doivent pas être extrapolées aux
patients hospitalisés.
Valeurs normales
Des échantillons de plasma provenant de donneurs en bonne santé apparente (n = 150) ont été
analysés à l'aide du dosage INNOVANCE* D-Dimer sur le système BCS® ; l'analyse a donné
lieu aux résultats suivants :
90ème pourcentile 0,55 mg/l d’UEF
Il est recommandé à chaque laboratoire d’établir son propre domaine de référence, qui peut être
unique à la population qu'il dessert en fonction des facteurs géographiques, propres aux patients
et environnementaux.
Les augmentations des concentrations de d-dimères observées chez des patients présentant
des maladies thrombo-emboliques peuvent varier en fonction de la localisation, de l’étendue et
de l’âge du thrombus. En conséquence, il est impossible d’exclure avec certitude un événement
thrombo-embolique même dans les cas où le taux élevé de d-dimères reste compris dans le
domaine de référence de la population en bonne santé apparente15.
OPBP G03 C0501 (226) 27

Caractéristiques du test
Domaine de mesure
Gamme d’étalonnage sur le système BCS® : 0,17 à 4,40 mg/l d’UEF
Les échantillons qui ne sont pas initialement compris dans la gamme d’étalonnage peuvent être
dilués avec le diluant d'échantillon INNOVANCE* D-Dimer. Le système BCS® procède automati-
quement à une dilution de l’échantillon, de sorte que le domaine de mesure atteint 35,2 mg/l.
Spécificité
Dans une étude représentative, le fibrinogène et des produits de dégradation du fibrinogène (X, Y,
D et E) ont été testés selon les directives CLSI EP7-A212 avec les réactivités croisées suivantes :
Tableau 4 :
Réactif croisé concentration % de réactivité croisée

Produits de dégradation du fibrinogène 2,0 – 20,0 mg/l ≤ 2,5
% de réactivité croisée = concentration apparente de d-dimères moins concentration réelle,

divisé par la concentration du réactif croisé multiplié par 10013.
Les réactivités croisées observées ont entraîné une augmentation des concentrations appa-
rentes de d-dimères.
Précision
Des études de précision ont été réalisées avec le système BCS®, conformément à la directive
CLSI EP5-A216, avec les contrôles INNOVANCE* D-Dimer, solution de contrôle 1 (plasma de
contrôle dans le domaine normal) et INNOVANCE* D-Dimer, solution de contrôle 2 (plasma
de contrôle dans le domaine thérapeutique) ainsi qu’avec 3 niveaux de concentration dans
le plasma humain, à savoir concentration normale, concentration faiblement pathologique et
concentration fortement pathologique.
Tableau 5 :
Précision (n = 80)
Échantillon Moyenne Répétitivité CV intra-appareil
(mg/l d'UEF) CV (%) (%)
INNOVANCE* D-Dimer, 0,3 4,1 4,3
solution de contrôle 1
INNOVANCE* D-Dimer, 2,6 1,4 2,2
solution de contrôle 2
Pool de plasma normal 0,2 7,8 7,9
Pool de plasma faiblement 0,8 3,4 4,5
pathologique
Pool de plasma fortement 3,6 1,5 2,6
pathologique
D’autres résultats spécifiques à ce système sont mentionnés dans les Guides de référence
correspondant (fiches d’application).
Comparaison avec une autre méthode
Une étude a été réalisée dans le but de comparer le dosage INNOVANCE* D-DIMER au test Stratus®
CS DDMR Test Pak ainsi qu’à un autre test de détermination quantitative des d-dimères disponible dans
le commerce. Les résultats de l’analyse de régression de Passing – Bablok sont résumés dans le tableau
suivant :
Tableau 6 :
Stratus® CS DDMR Dosage du
(n = 1067) commerce (n = 1417)
Domaine de concentration 0,17 mg/l d'UEF à 0,17 mg/l d'UEF à
du plasma évalué 35,2 mg/l d'UEF 35,2 mg/l d'UEF
Équation de régression y = 1,036 x + 0,023 mg/l d'UEF y = 1,312 x + 0,172 mg/l d'UEF
Coefficient de corrélation r = 0,978 r = 0,961
OPBP G03 C0501 (226) 28

Sensibilité et spécificité diagnostiques
L’utilisation à titre diagnostique du dosage INNOVANCE* D-Dimer dans l’exclusion d’un évé-
nement thrombo-embolique veineux a été validée dans le cadre d'une étude prospective.
- Des échantillons ont été prelevés prospectivement chez des patients ambulatoires sus-
pectés de TVP/EP dans quatre établissements différents. Les patients sous anticoagulants
thérapeutiques ou prophylactiques et les femmes enceintes étaient exclus de l'étude. Le
diagnostic de TVP et/ou d'EP a été confirmé par des algorithmes diagnostiques approuvés,
y compris par le calcul de la probabilité pré-dosage et/ou par des méthodes d’imagerie. Le
suivi des patients a été réalisé au bout de 3 mois. L'âge des patients inclus dans l'étude
était de 18 à plus de 90 ans, la majorité des patients étant âgée de plus de 61 ans.
- La prévalence de MVTE était de 21 % chez la population étudiée.
- Les échantillons ont été conservés congelés jusqu'à analyse ultérieure.
- Les résultats du dosage INNOVANCE* D-Dimer ont été analysés selon un seuil de déci-
sion clinique de 0,5 mg/l d’UEF, les résultats ≥ 0,5 mg/l UEF étant considérés positifs et
les résultats < 0,5 mg/l UEF étant considérés négatifs.
Les caractéristiques du dosage sont résumées dans le tableau suivant. Deux échantillons ont
entraîné un faux négatif avec INNOVANCE* D-Dimer sur tous les systèmes ; les patients souf-
frant d'une TVP distale diagnostiquée. Ces échantillons ont également été analysés faussement
négatifs à l'aide de deux méthodes comparatives.
Tableau 7 :
Système Seuil de Sensibilité Spécificité Valeur Échantillon
décision diagnosti- diagnosti- prédictive né- n=
(mg/l d'UEF) que/ que/ gative (VPN)
LCL (%) LCL (%) LCL (%)
Système BCS® 0,50 99,4 / 38,2 / 99,5 / 1425
98,0 35,8 98,6
Système BCT* 0,50 99,2 / 40,4 / 99,4 / 1128 #
97,4 37,7 98,4
Système 0,50 99,4 / 39,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 36,9 98,7
CA-1500
Système 0,50 99,4 / 38,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,9 98,7
CA-7000
Système 0,50 99,4 / 37,8 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,4 98,6
CA-560
LCL = lower 95 % confidence limit (limite de confiance inférieure à 95 %). Le plan d’étude est décrit
dans les publications correspondantes17,18.
#
Les échantillons prélevés dans un établissement d'étude n'ont pas été mesurés sur le système BCT*.
Interférence
- Le potentiel d'interférence de la méthode des d-dimères a été évalué conformément aux
directives CLSI EP7-A212.
- Le biais est la différence de résultats entre l'échantillon de contrôle (sans substances
interférentes) et l'échantillon de dosage (avec substances intérférentes), exprimée en
pourcentage. Un biais supérieur à 10 % est considéré comme une interférence.
- L’interférence éventuelle de la bilirubine, de l’hémoglobine et des lipides est décrite dans
les Guides de référence (fiches d’application) de l’automate.
- Dans certains cas isolés, des réactions croisées non spécifiques peuvent survenir, indé-
pendamment de la concentration des d-dimères. Dans ces cas, la dilution de l’échantillon
peut entraîner des résultats aberrants19.
OPBP G03 C0501 (226) 29

Substance analysée Concen- Unités S.I. Concen- Biais* Concen- Biais*
(Instrument : système tration de tration (%) tration (%)
BCS®) la subs- des d- des d-
tance dimères dimères
Hémoglobine (hémo- 200 mg/dl 124 µmol/l 0,29 mg/l 3,4 2,43 mg/l 1,2
lysat)
Bilirubine (non conju- 60 mg/dl 1026 µmol/l 0,29 mg/l -3,3 2,56 mg/l 0,8
guée)
Triglycérides (émulsion 600 mg/dl 6840 µmol/l 0,28 mg/l -3,6 2,32 mg/l 0,4
du commerce)
* Les résultats d'analytes ne doivent pas être corrigés en fonction de ce biais.
Substances exogènes non interférentes

Les substances suivantes n'interfèrent pas avec la méthode des d-dimères lorsqu'elles sont présen-
tes dans le plasma aux concentrations indiquées. Les inexactitudes (biais) dues à ces substances
sont inférieures à 10 % à raison d'une concentration en d-dimères de 0,45 mg/l à 0,55 mg/l.
Tableau 8 :
Substance Concentration de l'essai Unités S.I.
Acétaminophène 20 mg/dl 1324 µmol/l
Acide acétylsalicilique 60 mg/dl 3,33 mmol/l
Amikacine 15 mg/dl 256 µmol/l
Ampicilline 5,3 mg/dl 152 µmol/l
Acide ascorbique 5,0 mg/dl 284 µmol/l
Caféine 6,0 mg/dl 308 µmol/l
Carbamazépine 3,0 mg/dl 127 µmol/l
Définitions : 5,0 mg/dl 155 µmol/l
Chlordiazépoxide 1,0 mg/dl 33,3 µmol/l
Chlorpromazine 0,2 mg/dl 6,3 µmol/l
Cimétidine 2,0 mg/dl 79,2 µmol/l
Cyclosporine A 35 mg/dl 291 µmol/l
Daltéparine sodique (anti-facteur Xa) 5 IU/ml 5000 U/l
Diazépam 0,5 mg/dl 18 µmol/l
Digoxine 5 ng/ml 6,4 nmol
Erythromycine 6,0 mg/dl 81,6 µmol/l
Ethanol 400 mg/dl 86,8 mmol/l
Ethosuximide 25 mg/dl 1770 µmol/l
Furosémide 6,0 mg/dl 181 µmol/l
Gentamicine 12 mg/dl 251 µmol/l
Héparine, ammonium- 3 U/ml 3000 U/l
Héparine, lithium- 3 U/ml 3000 U/l
Héparine, sodium- 3 U/ml 3000 U/l
Ibuprofène 50 mg/dl 2425 µmol/l
Lidocaïne 1,2 mg/dl 51,2 µmol/l
Chlorure de lithium 2,3 mg/dl 3,2 mmol/l
Nicotine 0,1 mg/dl 6,2 µmol/l
Pénicilline G 25 U/ml 25 U/ml
Phénobarbital 10 mg/dl 431 µmol/l
Phénytoïne 5,0 mg/dl 198 µmol/l
Primidone 4,0 mg/dl 183 µmol/l
Propoxyphène 0,2 mg/dl 6,1 µmol/l
OPBP G03 C0501 (226) 30

Substance Concentration de l'essai Unités S.I
Théophylline 4,0 mg/dl 222 µmol/l
Acide valproïque 50 mg/dl 3472 µmol/l
Warfarine 11 mg/dl 357 µmol/l
Substances endogènes non interférentes

Les substances suivantes n'interfèrent pas avec la méthode des d-dimères lorsqu'elles sont pré-
sentes dans le plasma aux concentrations indiquées. Des essais ont été menés, soit en ajoutant
la substance interférence, soit en mélangeant des échantillons contenant les substances interfé-
rentes à faible et haute concentration. La récupération était de l'ordre de 100 ± 10 %.
Tableau 9 :
Substance Concentration de l'essai Unités S.I.
Créatinine 30 mg/dl 2 655 µmol/l
Albumine 6 g/dl 60 g/l
Facteurs rhumatoïdes 1330 UI/ml 1,33 UI/l
Fibrinogène 10 g/l 29,4 µmol/l
Urée 500 mg/dl 83,3 mmol/l
Acide urique 20 mg/dl 1,2 mmol/l
Immunoglobuline G (IgG) 5 g/dl 50 g/l
Récupération
La récupération d'un mélange d'échantillons bas et élevés était comprise entre 94 % et 105 %
avec une récupération moyenne de 98 %.
Excès d'antigène
La détermination des d-dimères avec le dosage INNOVANCE* D-Dimer ne révèle aucun effet
crochet "high-dose hook" jusqu'à 500 mg/l de d-dimères.
Remarque
Les valeurs mentionnées pour décrire les caractéristiques du test sont des résultats typiques et
ne doivent pas être confondues avec des spécifications du dosage INNOVANCE* D-Dimer.
* INNOVANCE et BCT sont des marques commerciales de Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS et Stratus sont des marques commerciales de Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex est une marque déposée de SYSMEX CORPORATION.
OPBP G03 C0501 (226) 31

INNOVANCE* D-Dimer
Vedere sezioni ombreggiate – informazioni aggiornate rispetto all’edizione attuale da aprile 2007
Settore d'impiego
INNOVANCE* D-Dimer è un dosaggio immunoturbidimetrico potenziato al làtice per la de-
terminazione quantitativa dei prodotti di degradazione della fibrina crociata (D-Dimeri) nel
plasma umano da utilizzare su analizzatori per coagulazione. Il test INNOVANCE* D-Dimer è
indicato per l'uso unitamente a un modello di valutazione della probabilità clinica preanalitica
(PTP) per escludere la trombosi venosa profonda (TVP) e l'embolia polmonare (EP) in pa-
zienti non ricoverati con sospetto di tali malattie. INNOVANCE* D-Dimer può essere utilizzato
per il moni¬toraggio delle variazioni della concentrazione di D-Dimero.
Significato diagnostico
L'attivazione della coagulazione dà luogo alla scissione del fibrinogeno in monomeri di fibrina.
I monomeri di fibrina si aggregano spontaneamente formando fibrina e vengono crociati dal
fattore XIII; ne risulta un coagulo di fibrina. In risposta al processo coagulativo, viene attivato
il sistema fibrinolitico, con la conversione del plasminogeno in plasmina, che scinde la fibrina
(e il fibrinogeno) in frammenti D ed E. A causa del legame crociato tra i siti D nel coagulo di
fibrina, l'azione della plasmina rilascia prodotti di degradazione della fibrina con siti D crociati.
L'unità più piccola è il D-Dimero. Il rilevamento di D-Dimeri, che denota la presenza di prodotti
di degradazione della fibrina crociata generati da fibrinolisi reattiva, è indicativo di attività
coagulativa. I prodotti di degradazione della fibrina non sono tutti "D-Dimeri" ma un insieme
di frammenti e complessi di diverso peso molecolare (ad es. DD 195 kD, DD/E 228 kD DXXD
693 kD, YXD/DXY 850 kD), contenenti i siti D ed E1. Non è stata dimostrata associazione tra
una determinata miscela o un certo peso molecolare e la condizione clinica. L'emivita in vivo
del D-Dimero è di 8 ore circa2.
Livelli elevati di D-Dimero sono stati osservati in tutte le malattie e condizioni con aumentata
attività coagulativa, ad es. tromboembolismo, coagulopatia intravascolare disseminata (CID),
dissezione aortica acuta, infarto miocardico, patologie maligne, complicanze ostetriche, terzo
trimestre di gravidanza, interventi chirurgici o traumi multipli3-8.
La principale applicazione diagnostica del test D-Dimero è l'esclusione di eventi tromboembo-
lici, come la trombosi venosa profonda o l'embolia polmonare. Se il D-Dimero risulta inferiore
alla soglia decisionale, l'evento tromboembolico può essere escluso con un valore predittivo
negativo (VPN) specifico del test. L'uso del test D-Dimero unitamente a un punteggio di pro-
babilità clinica preanalitica ben convalidato rappresenta uno strumento sicuro ed efficace per
escludere eventi tromboembolici3,4. Tuttavia, sintomi presenti da un certo periodo di tempo, ad
esempio da più di una settimana, possono produrre valori di D-Dimero normali9.
Per la diagnosi di CID è stato suggerito un sistema di punteggio in cui livelli elevati di D-Dimero
rappresentano l'indicatore principale di CID5.
Inoltre, è stata rilevata una correlazione tra aumentati livelli di D-Dimero e il rischio di eventi
tromboembolici ricorrenti dopo l'interruzione della terapia anticoagulante orale e una prognosi
infausta in malattie cardiache, come la patologia cardiaca ischemica, la fibrillazione atriale cro-
nica o l'insufficienza cardiaca7.
Non utilizzare l'analita D-Dimero come ausilio nell'esclusione di trombosi venosa o embolia
polmonare in pazienti9 con:
- terapia anticoagulante a dosaggio terapeutico da > 24 ore
- terapia fibrinolitica nei 7 giorni precedenti
- trauma o intervento chirurgico nelle 4 settimane precedenti
- tumori maligni diffusi
- aneurisma aortico
- sepsi, infezioni gravi, polmonite, gravi infezioni cutanee
- cirrosi epatica
- gravidanza (oppure solo con intervalli di riferimento specifici).
OPBP G03 C0501 (226) 32 Edizione Aprile 2008

I pazienti con sindrome coronarica acuta mostrano per lo più livelli normali di D-Dimero. Al con-
trario, i pazienti con dissezione aortica o aneurisma aortico hanno generalmente livelli elevati di
D-Dimero. La rilevazione di D-Dimero in pazienti con dolore toracico acuto può quindi contribuire
a differenziare tra le due condizioni cliniche9.
Principio del metodo

Le particelle di polistirene ricoperte in modo covalente con un anticorpo monoclonale (8D3)10 si
aggregano quando mescolate a campioni contenenti D-Dimero. La regione del D-Dimero con il
legame crociato presenta una struttura stereosimmetrica, ovvero l'epitopo per l'anticorpo mono-
clonale è presente due volte. Di conseguenza, un anticorpo è sufficiente ad attivare una reazio-
ne di aggregazione, che viene quindi rilevata con la misurazione dell'aumento della torbidità.
Reagenti
Contenuto della confezione
INNOVANCE* D-Dimer kit, [REF] OPBP 03 con
3 x → 4,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagente
3 x 5,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampone
3 x 2,6 mL INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reagente supplementare
3 x 5,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluente per campioni
2 x → 1,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibratore
12 x [EMPTY__ VIAL], flaconi vuoti 3 x ciascuno per INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT],

INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT] e INNOVANCE*
D-Dimer [DILUENT]
INNOVANCE* D-Dimer Kit , [REF] OPBP 07 con
6 x → 4,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagente
6 x 5,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampone
6 x 2,6 mL INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reagente supplementare
6 x 5,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluente per campioni
2 x → 1,0 mL INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibratore
Composizione
INNOVANCE* D-Dimer reagente: liofilizzato; contiene particelle di polistirene rivestite di anti-
corpo monoclonale murino (0,1 g/L di anticorpi prodotti in conformità a un accordo con INNO-
GENETICS N.V.) in una matrice tamponata, contenente albumina sierica umana.
Conservante: amfotericina B, gentamicina
INNOVANCE* D-Dimer tampone: liquido; soluzione salina tamponata con detergente e
carboidrati polimerici.
Conservante: sodio azide (< 1 g/L)
INNOVANCE* D-Dimer supplementare: liquido; soluzione salina tamponata con proteine (rea-
gente bloccante eterofilo, HBR)
INNOVANCE* D-Dimer diluente: liquido; soluzione salina tamponata con detergente
INNOVANCE* D-Dimer calibratore: prodotto liofilizzato a base di plasma umano, contenente
una preparazione di D-Dimero (da 4,4 a 6,1 mg/L FEU)
Conservante: 5-cloro-2-metil-4-isotiazolo-3-one e
2-metil-4-isotiazolo-3-one (< 1,0 mg/L)
sodio azide (< 1 g/L)
OPBP G03 C0501 (226) 33

Avvertenze e precauzioni
1. Solo per uso diagnostico in-vitro.
2. Contiene azoturo di sodio (< 0.1 %) come conservante. L’azoturo di sodio può reagire con le
tubazioni in rame o piombo nelle linee di scarico formando composti esplosivi. Provvedere
allo smaltimento in modo appropriato e secondo le normative locali.
3. INNOVANCE* D-Dimer reagente e INNOVANCE* D-Dimer calibratore contengono materia-
le di origine umana. Ogni donatore o unità di sangue da donatore è stato analizzato e trovato
negativo per il virus dell’immunodeficienza umana (HIV) 1 e 2, per il virus dell’epatite B (HBV)
e per il virus dell’epatite C (HCV) utilizzando test conformi alla Direttiva per Diagnostici In Vitro
in ambito europeo oppure test approvati dalla FDA. Poiché nessun test noto può garantire la
totale assenza di agenti infettivi, tutti i prodotti di derivazione umana devono essere manipolati
con adeguate precauzioni.
Preparazione dei reagenti

Tutti i componenti di un kit sono lotto-specifici. L’uso combinato di lotti diversi da quelli specifi-
cati per un particolare kit può condurre a risultati non corretti.
Prima dell’uso, seguire le istruzioni per la preparazione come da Tabella 1. Le istruzioni di
conservazione sono indicate in dettaglio nella sezione “Conservazione e stabilità”.
Tabella 1: Intruzioni per la preparazione dei componenti del kit
Istruzioni INNOVANCE*D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[SUPPLEMENT] /
[DILUENT]
Ricostituzione 1. Sciogliere con 4,0 mL Pronto all'uso 1. Sciogliere con 1,0 mL
acqua distillata acqua distillata
2. Capovolgere 3 volte 2. Mescolare accuratamente
3. Lasciare il flacone per senza formare schiuma
almeno 15 minuti a 3. Lasciare il flacone per alme-
+15/+25 °C no 15 minuti a +15/+25 °C
Prima di inserire 1. Mescolare (di nuovo) 1. Evitare la formazione di 1. Miscelare (di nuovo)
nel sistema accuratamente schiuma. accuratamente
capovolgendo 3 volte 2. [BUFFER] solo: ri- 2. Non utilizzare se il
2. Evitare la formazione sospendere gli eventuali flacone contiene
di schiuma. precipitati agitando de- coaguli visibili
3. Rimuovere le bolle licatamente. Eventuali
precipitati residui dopo
la risospensione non
influenzano il test
3. Rimuovere le bolle
Aliquotare 1. Mescolare (di nuovo) 1. Aliquotare in un flacone n.d.
accuratamente vuoto fornito con lo
capovolgendo 3 volte stesso kit
2. Aliquotare in un 2. Eliminare i flaconi vuoti
flacone vuoto fornito se inutilizzati fino al
con lo stesso kit consumo del kit
3. Eliminare i flaconi
vuoti se inutilizzati
fino al consumo del kit
OPBP G03 C0501 (226) 34

Congelamento e 1. Utilizzare il contenitore originale o il flacone vuoto Consultare la sezione
scongelamento fornito con lo stesso kit "Conservazione e stabilità"
2. Seguire le istruzioni di conservazione nella sezione Mescolare accuratamente
"Conservazione e stabilità” dopo lo scongelamento
3. Scongelare a +37 °C entro 10 minuti e mescolare
accuratamente. Successivamente il flacone non può
più essere conservato a +2/+8 °C
4. Non ricongelare nuovamente dopo scongelamento
Inserimento nel Utilizzare la posizione indicata nelle relative Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi)
sistema
Nota È possibile indicare la data di ricostituzione, di apertura o di congelamento sull'etichet-
ta del flacone, utilizzando lo spazio libero nella cornice.
Conservazione e stabilità
Se conservato chiuso a +2/+8 °C, il kit può essere utilizzato fino alla data di scadenza indicata sull’eti-
chetta.
Tabella 2: Stabilità dopo ricostituzione o prima apertura (flaconi chiusi)

Temperatura INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE* INNOVANCE*
+2/+8 °C 4 settimane 4 settimane 4 settimane 4 settimane -

≤ -18 °C• 4 settimane 4 settimane 4 settimane 4 settimane -
+15/+25 °C - - - - 4 ore
• Non ricongelare dopo lo scongelamento. Seguire le istruzioni sul congelamento e scongela-
mento indicate nella sezione “Preparazione dei reagenti”.
Le informazioni relative alla stabilità on board sono specificate nelle Guide di Riferimento (Pro-
tocolli Applicativi) per i vari analizzatori per coagulazione.
Altro materiale necessario ma non fornito
INNOVANCE* D-Dimer controlli, [REF] OPDY
Analizzatore per coagulazione
Acqua distillata
Pipette
Strumentazione
INNOVANCE* D-Dimer può essere utilizzato con molti analizzatori automatici per coagulazione.
Siemens Healthcare Diagnostics fornisce Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi) per di-
versi analizzatori per coagulazione. Le Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi) contengono
informazioni sulla manipolazione specifiche per i diversi analizzatori/ test che possono essere
diverse da quelle fornite nelle presenti Istruzioni per l'Uso. In questo caso, le informazioni conte-
nute nelle Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi) sostituiscono le informazioni delle presenti
Istruzioni per l’Uso. Consultare anche il manuale di istruzioni del produttore dello strumento.
Raccolta e preparazione dei campioni
- Utilizzare per il test plasma citratato povero di piastrine.
- Preparare il plasma mescolando accuratamente 1 parte di soluzione di citrato di sodio
(0,11 mol/L o 3,2 %) con 9 parti di sangue venoso. Evitare la formazione di schiuma.
- È possibile utilizzare un sistema con provetta sottovuoto o una siringa.
- Centrifugare la provetta di sangue direttamente dopo la raccolta del campione ematico per 15
minuti a 1 500 x g fino a 2 500 x g. Per ulteriori informazioni, consultare le linee guida CLSI
H21-A511 Rispettare anche le istruzioni del produttore del sistema di cam¬pionamento.
- Chiarificare i plasmi fortemente lipemici centrifugando ancora a circa 15 000 x g per 10 minuti.
OPBP G03 C0501 (226) 35

Stabilità dei campioni di plasma
da +15 °C a +25 °C 4 ore
da +2 °C a +8 °C 24 ore
≤ -18 °C 4 settimane••
•• Se congelato entro 4 ore dal prelievo.
Preparazione dei Campioni Congelati

- Congelare il plasma entro 4 ore dalla raccolta del sangue a ≤ -18 °C.
- Scongelare il plasma congelato entro 10 minuti a +37 °C e omogeneizzare mescolando
accuratamente evitando la formazione di schiuma. Eseguire quindi la determinazione del
D-Dimero entro 2 ore. Non ricongelare.
- Per informazioni specifiche sulla manipolazione su vari analizzatori, consultare le rispettive
Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi).
- Chiarificare il plasma torbido prima del test centrifugando per 10 minuti a circa 15 000 x g.
Esecuzione del test

Calibrazione
- Calibrare ciascun lotto del kit INNOVANCE* D-Dimer utilizzando il calibratore INNOVANCE*
D-Dimer fornito con lo stesso kit.
- Utilizzare i valori specifici dell'analizzatore per il calibratore INNOVANCE* D-Dimer come in-
dicato nella Tabella dei valori analitici allegata, in mg/L FEU (Unità fibrinogeno equivalenti).
- Le diluizioni necessarie di calibratore INNOVANCE* D-Dimer sono preparate automatica-
mente dall’analizzatore per coagulazione.
- La curva di calibrazione può essere utilizzata a condizione che i controlli con i valori assegnati,
dipendenti dal test (ovvero INNOVANCE* D-Dimer Controllo 1 e INNOVANCE* D-Dimer Con-
trollo 2) siano compresi negli intervalli corrispondenti.
- L'uso di un nuovo lotto di kit INNOVANCE* D-Dimer richiede la creazione di una nuova curva
di calibrazione.
Controllo di qualità interno
- I controlli INNOVANCE* D-Dimer devono essere testati almeno ogni 8 ore di utilizzo e
per ogni flacone di reagente per il rispettivo intervallo di misurazione, per garantire che il
sistema stia funzionando correttamente. Il controllo dell'intervallo di misurazione inferiore
è eseguito con INNOVANCE* D-Dimer Controllo 1, il controllo dell'intervallo superiore con
INNOVANCE* D-Dimer Controllo 2.
- I valori misurati ottenuti devono essere compresi entro gli intervalli dati nella rispettiva Tabel-
la dei valori assegnati.
- Se i valori ottenuti non sono compresi negli intervalli, è necessario ripetere la misurazione.
Se le deviazioni vengono confermate, occorre eseguire una nuova calibrazione.
- Non refertare i risultati dei pazienti finché non sia stata individuata e corretta la causa della devia-
zione dei risultati di controllo!
Calcolo dei risultati
- I risultati di INNOVANCE* D-Dimer sono forniti in mg/L FEU.
- I risultati in mg/L FEU possono essere convertiti in µg/mL FEU, µg/L FEU o ng/mL FEU come
indicato nell'esempio della Tabella 3.
Tabella 3: Esempio per la conversione delle unità
Risultato di INNOVANCE* D-Dimer come riportato dal sistema (esempio): 1,25 mg/L FEU
Il risultato dell'esempio è uguale a: 1,25 µg/mL FEU
Il risultato in mg/L è convertibile in µg/L o ng/mL (fattore 1000): 1250 µg/L FEU o
1250 ng/mL FEU
OPBP G03 C0501 (226) 36

Limitazioni della esecuzione del test
IIl metodo D-Dimero è stato valutato ai fini dell'interferenza e della reattività crociata secondo
le linee guida CLSI EP7-A212. Riguardo all'interferenza, il bias è la differenza tra i risultati del
campione di controllo (senza l'interferente) e il campione in esame (contenente l'interferente)
espresso in percentuale. Un bias superiore al 10 % per qualsiasi concentrazione dell'interfe-
rente è considerato interferenza.
Le seguenti sostanze interferiscono con il metodo INNOVANCE* D-Dimer se superiori alle
concentrazioni indicate qui di seguito:
Sostanza testata Concentrazione della Unità S.I.

sostanza
Colesterolo 315 mg/dL 8,1 mmol/L
Destrano 40 1800 mg/dL -
- La presenza di torbidità o particelle nel plasma può interferire con la determinazione. Il

plasma contenente particelle deve quindi essere centrifugato nuovamente, per 10 minuti
a circa 15 000 x g prima del test.
- I campioni lipemici o che contengono particelle che non possono essere chiarificate tra-
mite centrifugazione devono essere esclusi dal test.
- A causa dell'effetto matrice, i risultati ottenuti analizzando i campioni di controllo e i cam-
pioni di controllo interlaboratori (Valutazione della qualità esterna, VQA) possono differire
da quelli ottenuti con altri metodi. Pertanto, potrebbe essere necessario valutare questi
risultati in base ai valori target specifici del metodo.
- I campioni dei pazienti possono contenere anticorpi eterofili (ad es. anticorpi umani anti-
murini (HAMA) e fattori reumatoidi) che potrebbero reagire in immunodosaggi e fornire
valori falsamente elevati o depressi. Questo sistema di analisi è stato studiato per ridurre
al minimo l'interferenza di anticorpi eterofili: tuttavia non è possibile garantire l'eliminazio-
ne completa di questa interferenza da tutti i campioni dei pazienti.
- Siemens ha validato l’uso di questi reagenti su vari analizzatori per ottimizzare le pre-
stazioni e rispettare le specifiche dei prodotti. Le modifiche definite dall’utente non sono
supportate da Siemens poiché possono influire sulle prestazioni del sistema e sui risultati
del test. Pertanto è responsabilità dell’utente validare tutte le modifiche apportate a queste
istruzioni, l’uso dei reagenti su analizzatori diversi da quelli inclusi nei fogli di istruzioni o
nelle istruzioni d’uso fornite da Siemens.
- I risultati di questo test devono essere sempre interpretati alla luce della anamnesi del
paziente, della presentazione clinica e valutando contestualmente l’esito di altri accerta-
menti.
- I pazienti con EP subsegmentale/periferica o TVP distale possono avere un risultato norma-
le con INNOVANCE* D-Dimer13,14.
I dati delle prestazioni cliniche sono stati determinati su una popolazione di pazienti non ospeda-
lizzati. I risultati delle prestazioni cliniche non devono quindi essere estrapolati per l'applicazione
su una popolazione di pazienti ospedalizzati.
Valori attesi
È stato eseguito il test su campioni di plasma provenienti da donatori apparentemente sani
(n = 150) con INNOVANCE* D-Dimer utilizzando il sistema BCS®. I risultati sono stati i seguenti:
90° percentile 0,55 mg/L FEU
Ogni laboratorio deve stabilire le proprie curve di riferimento, che possono essere uniche per la
popolazione servita, in funzione di fattori geografici, ambientali o relativi ai pazienti stessi.
L’aumento della concentrazione di D-Dimero osservato in eventi tromboembolici può variare in
base alla sede, all’estensione e all’età del trombo. Un evento tromboembolico non può essere
quindi escluso con certezza solamente sulla base di un aumento della concentrazione di D-Di-
mero compreso nell’intervallo di riferimento di persone apparentemente sane15.
OPBP G03 C0501 (226) 37

Caratteristiche del test
Intervallo di misura
Intervallo di calibrazione sul sistema BCS®: da 0,17 a 4,40 mg/L FEU.
I campioni che inizialmente danno risultati al di fuori dell'intervallo di calibrazione possono es-
sere diluiti con il diluente per campioni di INNOVANCE* D-Dimer. Il sistema BCS® esegue
automaticamente una diluizione del campione che produce un intervallo di misurazione fino a
35,2 mg/L.
Specificità analitica
In uno studio rappresentativo, il fibrinogeno e i suoi prodotti di degradazione (X, Y, D ed E)
sono stati testati in conformità alle linee guida CLSI EP7-A212 e hanno prodotto le seguenti
reattività crociate:
Tabella 4:
Sostanza che provoca la reazione crociata Concentrazione % di reattività crociata

Prodotti di degradazione del fibrinogeno 2,0 - 20,0 mg/L ≤ 2,5
% di reattività crociata = concentrazione di D-Dimero apparente meno concentrazione effettiva divi-

sa per la concentrazione della sostanza che provoca la reazione crociata, moltiplicato per 10013.
Le reattività crociate osservate hanno dato luogo a un aumento delle concentrazioni apparenti
di D-Dimero.
Precisione
Gli studi sulla precisione sono stati condotti con il sistema BCS®, come descritto nelle linee
guida CLSI EP5-A216, usando il Controllo 1 (plasma di controllo nell'intervallo di normalità) di
INNOVANCE* D-Dimer e il Controllo 2 (plasma di controllo nell'intervallo patologico) di IN-
NOVANCE* D-Dimer, nonché plasma umano in 3 diversi livelli di concentrazione, ovvero:
normale, lievemente patologico e altamente patologico.
Tabella 5:
Precisione (n = 80)
Campione Media Totale CV intradispositivo/
(mg/L FEU) CV (%) laboratorio (%)
INNOVANCE* D-Dimer Controllo 1 0,3 4,1 4,3
INNOVANCE* D-Dimer Controllo 2 2,6 1,4 2,2
Pool di plasma normale 0,2 7,8 7,9
Pool di plasma lievemente 0,8 3,4 4,5
patologico
Pool di plasma altamente 3,6 1,5 2,6
patologico
Altri risultati specifici dei sistemi sono indicati nelle rispettive Guide di Riferimento (Protocolli Applicativi).
Confronto tra metodi
È stato eseguito uno studio per confrontare il dosaggio con INNOVANCE* D-Dimer rispetto a
Stratus® CS DDMR Test Pak e a un altro sistema di dosaggio disponibile in commercio per la
misurazione del D-Dimero. I risultati dell’analisi di regressione di Passing-Bablok sono riassunti
nella seguente tabella:
Tabella 6:
Stratus® CS DDMR Test disponibile in
(n = 1067) commercio (n = 1417)
Intervallo di concentrazione dei da 0,17 mg/L FEU a da 0,17 mg/L FEU a
campioni di analizzati 35,2 mg/L FEU 35,2 mg/L FEU
Equazione della regressione y = 1,036 x + 0,023 mg/L FEU y = 1,312 x + 0,172 mg/L FEU
Coefficiente di correlazione r = 0,978 r = 0,961
OPBP G03 C0501 (226) 38

Sensibilità diagnostica e specificità
L'utilità diagnostica del test INNOVANCE* D-Dimer per l'esclusione della diagnosi di trom-
boembolia venosa (TEV) è stata convalidata in uno studio prospettico gestionale.
- I campioni sono stati raccolti in modo prospettico da pazienti esterni con sospetta TVP o
EP in quattro diversi siti. I pazienti in trattamento anticoagulante terapeutico o profilattico e
le donne in gravidanza sono state escluse dallo studio. La diagnosi di TVP e/o EP è stata
confermata applicando gli algoritmi diagnostici approvati, tra cui la valutazione della pro-
babilità preanalitica e/o l’applicazione di metodi diagnostici per immagine. Il follow-up dei
pazienti è stato condotto dopo 3 mesi. L’età dei pazienti inclusi nello studio era compresa
tra 18 e più di 90 anni, con la maggioranza dei pazienti oltre i 61 anni.
- La prevalenza della TEV è stata del 21 % nella popolazione studiata.
- I campioni sono stati conservati congelati per ulteriori analisi.
- I risultati con INNOVANCE* D-Dimer sono stati analizzati utilizzando un cut-off clinico
di 0,5 mg/L FEU, ovvero un risultato di ≥ 0,5 mg/L FEU era considerato positivo e un
risultato di < 0,5 mg/L FEU era considerato negativo.
Le prestazioni del test sono riassunte nella tabella seguente. Due campioni hanno dato risultati
falsamente negativi con INNOVANCE* D-Dimer su tutti i sistemi impiegati. Questi pazienti ave-
vano una diagnosi di TVP distale. Tali campioni hanno dato risultati falsamente negativi anche
con due metodi di confronto.
Tabella 7:
Sistema Cut-off Sensibilità Specificità Valore Campioni n =
diagnostica/ diagnostica/ predittivo
LCL LCL negativo
(VPN)/LCL
(mg/L FEU) (%) (%) (%)
Sistema BCS® 0,50 99,4 / 38,2 / 99,5 / 1425
98,0 35,8 98,6
Sistema BCT* 0,50 99,2 / 40,4 / 99,4 / 1128 #
97,4 37,7 98,4
Sistema 0,50 99,4 / 39,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 36,9 98,7
CA-1500
Sistema 0,50 99,4 / 38,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,9 98,7
CA-7000
Sistema 0,50 99,4 / 37,8 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,4 98,6
CA-560
LCL = limite di confidenza inferiore al 95 %. Il disegno dello studio è descritto nelle relative pubblicazioni17,18.
#
I campioni raccolti in un sito dello studio non sono stati misurati con il sistema BCT*.
Interferenza
- Il metodo D-Dimer è stato valutato ai fini dell'interferenza secondo le linee guida CLSI EP7-A212.
- Il bias è la differenza tra i risultati del campione di controllo (senza l'interferente) e il cam-
pione in esame (contenente l'interferente) espresso in percentuale. Il bias superiore al
10 % è considerato interferenza.
- La possibile interferenza di bilirubina, emoglobina e lipidi è descritta nelle Guide di Rife-
rimento (Protocolli Applicativi) di ciascun analizzatore.
- In alcuni casi isolati, si possono verificare reazioni non specifiche non dipendenti dalla
concentrazione del D-Dimero. Quindi, in casi particolari, la diluizione del campione può
condurre a risultati aberranti19.
OPBP G03 C0501 (226) 39

Sostanza testata (stru- Concen- Unità S.I. Concen- Bias* Concen- Bias*
mento: sistema BCS®) trazione trazione di (%) trazione di (%)
sostanza D-Dimero D-Dimero
Emoglobina (emolisato) 200 mg/dL 124 µmol/L 0,29 mg/L 3,4 2,43 mg/L 1,2
Bilirubina (non coniugata) 60 mg/dL 1026 µmol/L 0,29 mg/L -3,3 2,56 mg/L 0,8
Trigliceridi (emulsione dispo- 600 mg/dL 6840 µmol/L 0,28 mg/L -3,6 2,32 mg/L 0,4
nibile in commercio)
* I risultati degli analiti non devono essere corretti sulla base di questo bias.
Sostanze esogene non interferenti

Le seguenti sostanze non interferiscono con il metodo D-Dimer quando presenti nel plasma
nelle concentrazioni indicate. Imprecisioni (bias) dovuti a tali sostanze sono inferiori al 10 %
con D-Dimero in concentrazione tra 0,45 mg/L e 0,55 mg/L.
Tabella 8:
Sostanza Concentrazione nel test Unità S.I.
Acetaminofene 20 mg/dL 1324 µmol/L
Acido acetilsalicilico 60 mg/dL 3,33 mmol/L
Amikacina 15 mg/dL 256 µmol/L
Ampicillina 5,3 mg/dL 152 µmol/L
Acido ascorbico 5,0 mg/dL 284 µmol/L
Caffeina 6,0 mg/dL 308 µmol/L
Captopril 20 mg/dL 922 µmol/L
Carbamazepina 3,0 mg/dL 127 µmol/L
Cloramfenicolo 5,0 mg/dL 155 µmol/L
Clordiazepossido 1,0 mg/dL 33,3 µmol/L
Clorpromazina 0,2 mg/dL 6,3 µmol/L
Cimetidina 2,0 mg/dL 79,2 µmol/L
Ciclosporina A 35 mg/dL 291 µmol/L
Dalteparina sodica (anti fattore Xa) 5 IU/mL 5000 U/L
Diazepam 0,5 mg/dL 18 µmol/L
Digossina 5 ng/mL 6,4 nmol
Eritromicina 6,0 mg/dL 81,6 µmol/L
Etanolo 400 mg/dL 86,8 mmol/L
Etosuccimide 25 mg/dL 1770 µmol/L
Furosemide 6,0 mg/dL 181 µmol/L
Gentamicina 12 mg/dL 251 µmol/L
Ammonio eparina 3 U/mL 3000 U/L
Litio eparina 3 U/mL 3000 U/L
Sodio eparina 3 U/mL 3000 U/L
Ibuprofene 50 mg/dL 2425 µmol/L
Lidocaina 1,2 mg/dL 51,2 µmol/L
Litio cloruro 2,3 mg/dL 3,2 mmol/L
Nicotina 0,1 mg/dL 6,2 µmol/L
Penicillina G 25 U/mL 25 U/mL
Pentobarbital 8,0 mg/dL 354 µmol/L
Fenobarbital 10 mg/dL 431 µmol/L
Fenitoina 5,0 mg/dL 198 µmol/L
Primidone 4,0 mg/dL 183 µmol/L
Propoxifene 0,2 mg/dL 6,1 µmol/L
Propranololo 0,5 mg/dL 19 µmol/L
Teofillina 4,0 mg/dL 222 µmol/L
Acido valproico 50 mg/dL 3472 µmol/L
Warfarina 11 mg/dL 357 µmol/L
OPBP G03 C0501 (226) 40

Sostanze endogene non interferenti
Le seguenti sostanze non interferiscono con il metodo D-Dimer quando presenti nel plasma
nelle concentrazioni indicate. Sono stati eseguiti degli studi aggiungendo l'interferente o ese-
guendo studi misti con campioni contenenti gli interferenti in concentrazione bassa o elevata.
Il recupero era compreso nell'intervallo di 100 ± 10 %.
Tabella 9:
Sostanza Concentrazione nel test Unità S.I.
Creatinina 30 mg/dL 2655 µmol/L
Albumina 6 g/dL 60 g/L
Fattori reumatoidi 1330 IU/mL 1,33 IU/L
Fibrinogeno 10 g/L 29,4 µmol/L
Urea 500 mg/dL 83,3 mmol/L
Acido urico 20 mg/dL 1,2 mmol/L
Immunoglobulina G (IgG) 5 g/dL 50 g/L
Recupero
Il recupero di una miscela di campioni bassi o elevati era compreso tra il 94 % e il 105 %, con
un recupero medio del 98 %.
Eccesso di Antigene
La determinazione del D-Dimero con INNOVANCE* D-Dimer non mostra effetto gancio per
dosaggio elevato fino a 500 mg/L di dimero D.
Nota
I valori indicati come caratteristiche di prestazione specifiche rappresentano i risultati tipici e non
devono essere considerati come specifici per INNOVANCE* D-Dimer.
* INNOVANCE e BCT sono marchi di Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS e Stratus sono marchi di Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex è un marchio registrato di SYSMEX CORPORATION.
OPBP G03 C0501 (226) 41

INNOVANCE* D-Dimer
Observe las secciones resaltadas – Es información actualizada de la edición anterior
desde el abril 2007
Campos de aplicación
INNOVANCE* D-Dimer es un ensayo inmunoturbidimétrico con partículas intensificadoras para
la determinación cuantitativa de productos de degradación de la malla de fibrina (Dímeros D)
en plasma humano para su utilización en analizadores de coagulación. El ensayo INNOVANCE*
D-Dimer está indicado para ser utilizado conjuntamente con un modelo de evaluación de probabili-
dad de pre-ensayo clínico (PPE) para excluir la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolis-
mo pulmonar (EP) en pacientes con posible TVP o EP. INNOVANCE* D-Dimer puede utilizarse
para controlar el cambio relativo de la concentración de Dímero D.
Significado diagnóstico
Como resultado de la activación de la coagulación, se una lisis de la molecula la rotura del
fibrinógeno produciendo el monómero de fibrina. Los monómeros de fibrina se polimerizan
espontáneamente en fibrina y se entrecruzan mediante el factor XIII, produciéndose un coágulo
de fibrina. En respuesta al proceso de coagulación se activa el sistema fibrinolítico, dando como
resultado la conversión del plasminógeno en plasmina, la cual rompe la fibrina (y el fibrinógeno)
dando lugar a los fragmentos D y E. Debido a los enlaces entre dominios D en el coágulo de
fibrina, la acción de la plasmina libera productos de degradación de fibrina con dominios D
entrecruzados. La unidad más pequeña es el Dímero D. La detección de Dímeros D, que espe-
cifica productos de degradación de la malla de fibrina y generados por la fibrinolisis reactiva, es
un indicador de la actividad de coagulación. Los productos de degradación de la fibrina no son
en realidad “Dímeros D”, sino una mezcla de fragmentos y complejos de distinto peso molecular
(p. ej., DD 195 kD, DD/E 228 kD DXXD 693 kD, YXD/DXY 850 kD) que contienen los dominios
D y E1. No se ha demostrado la asociación entre una mezcla o un peso molecular determinados
y la condición clínica. La vida media in vivo del Dímero D es de aproximadamente 8 horas2.
Se observan niveles elevados de Dímero D en todas las enfermedades y trastornos con una acti-
vación de la coagulación aumentada, por ejemplo, en caso de enfermedad tromboembólica, coagu-
lación intravascular diseminada (CID), disección aórtica aguda, infarto de miocardio, enfermedades
malignas, complicaciones obstétricas, tercer trimestre de embarazo, cirugía o politraumatismo3-8.
La principal aplicación diagnóstica del ensayo de Dímero D es la exclusión de eventos trom-
boembólicos, como la trombosis venosa profunda o el embolismo pulmonar. Si los resultados del
Dímero D están por debajo del umbral de decisión, se puede excluir un evento de tromboembo-
lismo con un valor predictivo negativo (VPN) específico del ensayo. La utilización del ensayo del
Dímero D en combinación con una clasificación de probabilidad de pre-ensayo clínico bien vali-
dada representa una herramienta de clasificación eficaz y segura para la exclusión de eventos
de tromboembolismo3,4. Sin embargo, los síntomas que llevan apareciendo desde hace cierto
tiempo, p. ej., durante más de una semana, pueden producir valores normales de Dímero D9.
Para el diagnóstico de CID se ha propuesto un sistema de clasificación en el cual los niveles de
Dímero D elevados representan el principal indicador de DIC5.
Además, los niveles aumentados de Dímero D han demostrado estar asociados con el riesgo de
eventos de tromboembolismo recurrente después de la supresión de la terapia anticoagulante
oral6 y un pronóstico pobre en enfermedades cardiacas, como la enfermedad cardiaca isquémi-
ca, la fibrilación atrial crónica o un fallo cardíaco7.
Para la exclusión de una trombosis venosa o un embolismo pulmonar, el analito Dímero D no
debe utilizarse como ayuda en pacientes9 con:
- Terapia anticoagulante en dosis terapéutica durante > 24 horas
- Terapia fibrinolítica en los 7 días anteriores
- Trauma o cirugía en las 4 semanas anteriores
- Malignizaciones diseminadas
- Aneurisma aórtico
- Sepsis, infecciones graves, neumonía, infecciones cutáneas graves
- Cirrosis hepática
- Embarazo, o solamente con intervalos de referencia específicos.
OPBP G03 C0501 (226) 42 Edición Abril 2008

La mayoría de los pacientes con síndrome coronario agudo presenta niveles normales de Dí-
mero D. Por contra, la mayoría de los pacientes con disección aórtica o aneurisma aórtico pre-
sentan niveles muy elevados de Dímero D. Por lo tanto, la detección de Dímero D en pacientes
con dolor torácico agudo puede ayudar a diferenciar entre ambas situaciones clínicas9.
Principio del método

Las partículas de poliestireno recubiertas covalentemente de un anticuerpo monoclonal (8D3)10
se agregan al mezclarlas con muestras que contienen Dímero D. La región de entrecruzamiento
del Dímero D tiene una estructura estereosimétrica, es decir, el epitopo del anticuerpo mono-
clonal tiene dos sitios de enlace. Por consiguiente, un anticuerpo es suficiente para disparar
una reacción de agregación, la cual se detecta a continuación turbidimétricamente a partir del
aumento de la turbidez.
Reactivos
Contenido del envase comercial
Kit INNOVANCE* D-Dimer, [REF] OPBP 03 con
3 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reactivo
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampón
3 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reactivo adicional
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluyente de muestras
2 x → 1,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [CALIBRATOR], calibrador
12 x [EMPTY__ VIAL], frascos vacíos 3 x cada uno para INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT],
INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], e INNOVANCE*
D-Dimer [DILUENT]
Kit INNOVANCE* D-Dimer, [REF] OPBP 07 con
6 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reactivo
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], tampón
6 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reactivo adicional
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluyente de muestras
Composición
Reactivo INNOVANCE* D-Dimer: liofilizado; contiene partículas de poliestireno recubiertas de
anticuerpos monoclonales de ratón (anticuerpos de 0,1 g/l producidos según un acuerdo con
INNOGENETICS N.V.) en una matriz tamponada que contiene seroalbúmina humana.
Conservantes: anfotericina B, gentamicina
Tampón INNOVANCE* D-Dimer: solución salina líquida tamponada con detergente y carbo-
hidratos poliméricos.
Conservante: azida de sodio (< 1 g/l)
Reactivo adicional INNOVANCE* D-Dimer: solución salina líquida, tamponada con proteínas
(reactivo bloqueador; Heterophilic Blocking Reagent - HBR)
Diluyente INNOVANCE* D-Dimer: solución salina líquida tamponada con detergente
Calibrador INNOVANCE* D-Dimer: producto basado en plasma humano liofilizado que contie-
ne una preparado de Dímero D (de 4,4 a 6,1 mg/l FEU)
Conservantes: 5-cloro-2-metil-4-isotiazol-3-ona y
2-metil-4-isotiazol-3-ona (< 1,0 mg/l)
azida de sodio (< 1 g/l)
OPBP G03 C0501 (226) 43

Advertencias y medidas de seguridad
1. Para uso diagnóstico in-vitro.
2. Contiene azida de sodio (< 0,1 %) como conservante. La azida de sodio puede reaccionar
con tuberías de cobre o de plomo en los conductos de drenaje y formar compuestos explo-
sivos. Elimine este producto de forma apropiada conforme a la normativa local.
3. El reactivo INNOVANCE* D-Dimer y el calibrador INNOVANCE* D-Dimer contienen mate-
rial de origen humano. Cada donante o unidad de donación, ha sido analizada para detectar
la presencia del virus de inmunodeficiencia humana 1 y 2 (VIH), virus de la hepatitis B (VHB)
y virus de la hepatitis C (VHC), utilizando las técnicas aprobadas por la directiva de diagnósti-
cos in-vitro de la UE o FDA. Para la elaboración del producto se han utilizado únicamente las
donaciones con resultados negativos. Como no hay ninguna prueba que ofrezca la completa
seguridad de ausencia de agentes infecciosos, todos los productos obtenidos a partir de ma-
terial de origen humano, deben ser manipulados con las debidas precauciones.
Preparación de los reactivos

Todos los componentes de un kit son específicos del lote. Una combinación de lotes diferente
de la especificada para un lote del kit en particular puede conducir a resultados incorrectos.
Seguir las instrucciones de preparación antes de usar, de acuerdo con la tabla 1. Las instruc-
ciones de conservación se detallan en la sección "Estabilidad y almacenaje".
Tabla 1: Instrucciones para la preparación de los componentes del kit
Instrucciones INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[SUPPLEMENT] /
[DILUENT]
Reconstitución 1. Disolver con 4,0 ml de Listo para usar 1. Disolver con 1,0 ml
agua destilada de agua destilada
2. Invertir 3 veces 2. Mezclar cuidadosamente
3. Dejar el frasco por sin formación de espuma
lo menos durante 3. Dejar el frasco por lo
15 minutos entre menos durante 15
+15 y +25 °C minutos entre +15 y
+25 °C
Antes de 1. Mezclar bien 1. Evitar formación de 1. Mezclar (nuevamente) con
colocar en el (nuevamente) espuma cuidado
sistema invirtiendo 3 veces 2. [BUFFER] únicamente: 2. No utilizar si el frasco
2. Evitar formación de volver a suspender precipi contiene un coágulo
espuma tados potenciales mez- visible
3. Retirar burbujas clando con cuidado. La
formación de precipi-
tados residuales tras la
resuspensión no
afecta a los resultados
de las pruebas
3. Retirar burbujas
Dispensación 1. Mezclar bien (nueva- 1. Dispensar alícuotas en N/A
de alícuotas mente) invirtiendo un frasco vacío sumi-
3 veces nistrado con el mismo kit
2. Dispensar alícuotas 2. Desechar los frascos
en un frasco vacío vacíos sin usar después
suministrado con el de consumir completa-
mismo kit mente el kit
3. Desechar los frascos
vacíos sin usar
después de consumir
completamente el kit
OPBP G03 C0501 (226) 44

Congelar 1. Utilizar el recipiente original o el frasco vacío Consultar la sección "Esta-
y descongelar suministrado en el mismo kit bilidad y almacenaje"
2. Seguir las instrucciones de conservación de la Mezclar con cuidado des-
sección "Estabilidad y almacenaje" pués de descongelar
3. Descongelar a +37 °C en un plazo de 10 minutos y
mezclar con cuidado. A partir de entonces, el frasco
ya no podrá conservarse entre +2 y +8 °C
4. No volver a congelar después de descongelar
Colocación en Utilizar las posiciones indicadas en las respectivas Guías de referencia (Hojas de
el sistema aplicación)
Nota La fecha de reconstitución, apertura o congelación pueden anotarse en la etiqueta del
frasco utilizando el espacio libre recuadrado
Estabilidad y almacenaje
El kit puede usarse hasta la fecha de caducidad indicada en la etiqueta si se conserva cerrado entre
+2 y +8 °C.
Tabla 2: Estabilidad tras la reconstitución o apertura por primera vez (frasco cerrado)
+2 y +8 °C 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas -

≤ -18 °C• 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas -
+15 y +25 °C - - - - 4 horas
• No volver a congelar después de descongelar. Seguir las instrucciones de congelación y
descongelación de la sección "Preparación de los reactivos".
Encontrará información específica sobre la estabilidad dentro del equipo para los diferentes ana-
lizadores de coagulación en las Guías de referencia (Hojas de aplicación).
Materiales adicionales necesarios pero no suministrados
Analizador de coagulación
Agua destilada
Pipetas
Equipo
INNOVANCE* D-Dimer puede utilizarse con muchos analizadores de coagulación automáticos.
Siemens Healthcare Diagnostics tiene a su disposición Guías de referencia (Hojas de aplica-
ción) para varios analizadores de coagulación. Las Guías de referencia (Hojas de aplicación)
contienen información de manipulación específica del analizador/ensayo que puede ser dife-
rente de la proporcionada en estas Instrucciones de utilización. En ese caso, la información
contenida en las Guías de referencia (Hojas de aplicación) reemplaza la información de las
presentes Instrucciones de utilización. Por favor, consulte también el manual de instrucciones
del fabricante del instrumento.
Extracción y preparación de la muestra
- Usar plasma citratado pobre en plaquetas para el ensayo.
- Obtener el plasma mezclando cuidadosamente 1 parte de solución de citrato de sodio
(0,11 mol/l o 3,2 %) con 9 partes de sangre venosa. Evitar la formación de espuma.
- Puede utilizarse un sistema de tubos con vacío o jeringa.
- Centrifugar el tubo de sangre durante 15 minutos a 1500 - 2500 x g inmediatamente después
de extraer la sangre. Consulte el documento H21-A5 del CLSI11 para obtener información de-
tallada al respecto. También se deberán seguir las instrucciones del fabricante con respecto
del equipo de toma de muestras.
- Volver a clarificar el plasma altamente lipémico mediante una nueva centrifugación durante
10 minutos a aprox. 15 000 x g.
OPBP G03 C0501 (226) 45

Estabilidad de las muestras de plasma
de +15 a +25 °C 4 horas
de +2 a +8 °C 24 horas
≤ -18 °C 4 semanas••
•• Si se congela en un plazo de 4 horas a partir de la toma de sangre.
Preparación de muestras congeladas

- Congelar el plasma en un plazo de 4 horas tras la toma de sangre a ≤ -18 °C.
- Descongelar el plasma congelado en un plazo de 10 minutos a +37 °C y homogeneizar mez-
clando cuidadosamente sin formación de espuma. A continuación, realizar la determinación
del Dímero D en un plazo de 2 horas. No volver a congelar.
- Para información de manipulación específica sobre los diversos analizadores, consulte las
respectivas Guías de referencia (Hojas de aplicación).
- Clarificar el plasma turbio antes del ensayo mediante centrifugación durante 10 minutos a
aprox. 15 000 x g.
Procedimiento
Calibración
- Calibrar cada lote del kit INNOVANCE* D-Dimer utilizando el calibrador INNOVANCE*
D-Dimer suministrado con el mismo kit.
- Utilizar los valores específicos del analizador para el calibrador INNOVANCE* D-Dimer se-
gún se detalla en la Tabla adjunta de valores analíticos en mg/l FEU (Fibrinogen Equivalent
Units, unidades equivalentes de fibrinógeno).
- Las diluciones necesarias del calibrador INNOVANCE* D-Dimer las realiza automáticamen-
te el analizador de coagulación.
- La curva de calibración puede utilizarse siempre y cuando los controles con los valores asig-
nados dependientes del ensayo (p. ej., INNOVANCE* D-Dimer Control 1 y INNOVANCE*
D-Dimer Control 2) se encuentren dentro de los intervalos correspondientes.
- La utilización de un lote nuevo del kit INNOVANCE* D-Dimer requiere la realización de una
nueva curva de calibración.
Control de calidad interno
- Los INNOVANCE* D-Dimer Controls se deben analizar al menos cada ocho horas en
cada jornada de análisis y por cada frasco de reactivo en los correspondientes intervalos
de medición, con el fin de garantizar que el sistema funciona correctamente. El control del
intervalo de medición inferior se realiza con INNOVANCE* D-Dimer Control 1 y el intervalo
superior, con INNOVANCE* D-Dimer Control 2.
- Los valores obtenidos deben estar comprendidos dentro de los intervalos dados en la co-
rrespondiente Tabla de valores asignados.
- Si los valores obtenidos se encuentran fuera de dichos intervalos, se habrá de repetir la
medición. Si las desviaciones se confirman, deberá realizarse una nueva calibración.
- No informe de los resultados del paciente a menos que la causa de los resultados de control
desviados haya sido identificada y corregida.
Cálculo de los resultados del análisis
- Los resultados de INNOVANCE* D-Dimer se proporcionan en mg/l FEU.
- Los resultados en mg/l FEU se pueden convertir a µg/ml FEU, µg/l FEU o ng/ml FEU, como
se muestra con un ejemplo en la tabla 3.
Tabla 3: Ejemplo de la conversión de unidades
Resultado de INNOVANCE* D-DIMER según informa el sistema 1,25 mg/l FEU
(ejemplo):
El resultado del ejemplo es: 1,25 µg/ml FEU
El resultado en mg/l se convierte a µg/l o ng/ml (factor de 1000): 1250 µg/l FEU o
1250 ng/ml FEU
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Limitaciones del Procedimiento
El método del Dímero D ha sido evaluado en cuanto a interferencias y reactividad cruzada
según el documento EP7-A2 del CLSI12. En lo que respecta a la interferencia, el sesgo es la
diferencia en los resultados entre la muestra de control (sin el interferente) y la muestra de
ensayo (contiene el interferente) expresada en forma de porcentaje. Un sesgo superior al
10 % en la concentración del interferente se considera interferencia.
Las siguientes sustancias interfieren con el método INNOVANCE* D-Dimer en concentracio-
nes superiores a las que aparecen a continuación:
Sustancia analizada Concentración de la unidades S.I.

sustancia
Colesterol 315 mg/dl 8,1 mmol/l
Dextrano 40 1800 mg/dl -
- La turbidez y las partículas de los plasmas pueden interferir con la determinación. Por lo
tanto, los plasmas que contienen partículas deben ser centrifugados de nuevo durante
10 minutos a aprox. 15 000 x g antes del ensayo.
- Las muestras lipémicas o muestras que contienen partículas que no pueden ser clarifica-
das mediante centrifugación deben ser excluidas del ensayo.
- Debido al efecto matriz, las muestras de estudio entre laboratorios (Evaluación externa de la
calidad, EQA - External Quality Assessment) y las muestras de control pueden proporcionar
resultados que difieran de los obtenidos por otros procedimientos. Por tanto, puede ser nece-
sario evaluar estos resultados con relación a valores objetivos específicos del procedimiento.
- Las muestras de pacientes pueden contener anticuerpos heterofílicos (p. ej., anticuer-
pos anti-ratón humanos (HAMA) y factores reumatoides) que pueden reaccionar en los
inmunoensayos y dar un resultado erróneamente aumentado o disminuido. Este ensayo
ha sido diseñado para minimizar la interferencia de los anticuerpos heterofílicos. Sin em-
bargo, no puede garantizarse la eliminación completa de dicha interferencia de todas las
muestras de pacientes.
- Siemens ha validado el uso de los reactivos en varios analizadores para optimizar el ren-
dimiento del producto y cumplir con las especificaciones del mismo. Las modificaciones
definidas por el usuario no están garantizadas por Siemens dado que pueden afectar al
rendimiento del sistema y a los resultados del ensayo. Es responsabilidad del usuario
validar las modificaciones realizadas a estas instrucciones o el uso de los reactivos en
analizadores distintos a los incluidos en las hojas de aplicaciones de Siemens o en estas
instrucciones de uso.
- Los resultados de esta prueba deberán interpretarse siempre de acuerdo con la historia
clínica del paciente, la sintomatologia clínica y otras observaciones.
- Los pacientes con EP subsegmentario/periférico o TVP distal pueden dar un resultado
normal con INNOVANCE* D-Dimer13,14.
Los datos de rendimiento clínico se determinaron en una población de pacientes ambulatorios.
Por lo tanto, los resultados de rendimiento clínico no deben extrapolarse a una población de
pacientes ingresados.
Valores esperados
Las muestras de plasma procedentes de donantes aparentemente sanos (n = 150) se analizaron usan-
do el ensayo INNOVANCE* D-Dimer en el sistema BCS®, obteniéndose los siguientes resultados:
percentil 90 0,55 mg/l FEU
Se recomienda que cada laboratorio establezca su propio intervalo de referencia, que puede ser
exclusivo para su población, dependiendo de factores geográficos, ambientales y del paciente.
Los aumentos de la concentración de Dímero D observados en eventos de tromboembolismo
puede ser variables debido a la localización, extensión y edad del trombo. Por lo tanto, no puede
excluirse con certeza un evento de tromboembolismo basándose solamente en una concentra-
ción aumentada de Dímero D que se encuentre dentro del intervalo de referencia de personas
ostensiblemente sanas15.
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Características del test
Intervalo de medición
Intervalo de calibración en el sistema BCS®: de 0,17 a 4,40 mg/l FEU
Las muestras inicialmente fuera del intervalo de calibración se pueden diluir con el diluyente de
muestras INNOVANCE* D-Dimer. El sistema BCS® realiza automáticamente una dilución de la
muestra, dando como resultado un intervalo de medición de hasta 35,2 mg/l.
Especificidad analítica
En un estudio representativo, se analizaron fibrinógeno y productos de degradación del fibrinógeno
(X, Y, D y E) conforme al documento EP7-A212 del CLSI con las siguientes reactividades cruzadas:
Tabla 4:
Reactivo cruzado concentración % reactividad cruzada

Productos de degradación del fibrinógeno 2,0 - 20,0 mg/l ≤ 2,5
% reactividad cruzada = concentración aparente de Dímero D menos la concentración verda-

dera dividido entre la concentración del reactivo cruzado multiplicado por 10013.
Las reactividades cruzadas observadas dieron como resultado un aumento de las concentra-
ciones aparentes de Dímero D.
Precisión
Se han realizado estudios de precisión con el sistema BCS® siguiendo la descripción del do-
cumento EP5-A216 del CLSI, utilizando INNOVANCE* D-Dimer Control 1 (plasma de control
en el intervalo normal) y INNOVANCE* D-Dimer Control 2 (plasma de control en el intervalo
patológico), así como 3 niveles de concentración en el plasma humano, a saber, normal, poco
patológico y muy patológico.
Tabla 5:
Precisión (n = 80)
Muestra Media CV CV
(mg/l FEU) repetibilidad (%) dentro de un instru-
mento/lab. (%)
Control 1
Control 2
Pool de plasma bajo 0,8 3,4 4,5
Pool de plasma alto 3,6 1,5 2,6
Otros resultados específicos del sistema se proporcionan en las respectivas Guías de referen-
cia (Hojas de aplicación).
Comparación de métodos
Se realizó un estudio para comparar el ensayo INNOVANCE* D-Dimer con el Stratus® CS
DDMR Test Pak y con otro ensayo disponible en el mercado para la medición del Dímero D. Los
resultados del análisis de regresión de Passing-Bablok se resumen en la siguiente tabla:
Tabla 6:
Stratus® CS DDMR Ensayo disponible en
(n = 1067) el mercado (n = 1417)
Intervalo de concentración de 0,17 mg/l FEU a de 0,17 mg/l FEU a
de las muestras de plasma 35,2 mg/l FEU 35,2 mg/l FEU
investigadas
Ecuación de regresión y = 1,036 x + 0,023 mg/l FEU y = 1,312 x + 0,172 mg/l FEU
Coeficiente de correlación r = 0,978 r = 0,961
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Sensibilidad y especificidad diagnóstica
La utilidad diagnóstica del ensayo INNOVANCE* D-Dimer para excluir el diagnóstico del
tromboembolismo venoso (TEV) se ha validado en un estudio de gestión prospectivo.
- Las muestras se tomaron prospectivamente de pacientes externos con posible TVP / EP
en cuatro sitios distintos. Del estudio se excluyeron pacientes con anticoagulación tera-
péutica o profiláctica, así como mujeres embarazadas. El diagnóstico de la TVP y/o el EP
se confirmó aplicando algoritmos de diagnóstico aprobados incluyendo la evaluación de
la probabilidad de pre-ensayo y/o la aplicación de procedimientos de imagen. Se realizó
un seguimiento del paciente pasados 3 meses. La edad de los pacientes incluidos en el
estudio era de entre 18 y más de 90 años; la mayoría de los ellos tenía más de 61 años.
- La prevalencia de la TEV era de un 21 % entre la población estudiada.
- Las muestras se almacenaron congeladas hasta la realización de otros análisis.
- Los resultados de INNOVANCE* D-Dimer fueron analizados utilizando un valor de corte
clínico de 0,5 mg/l FEU, por el cual un resultado de ≥ 0,5 mg/l FEU era considerado
positivo y un resultado de < 0,5 mg/l FEU era considerado negativo.
El rendimiento de ensayo se resume en la siguiente tabla. Dos muestras dieron falsos nega-
tivos con INNOVANCE* D-Dimer sistemáticamente en todos los sistemas; a los pacientes se
les había diagnosticado TVP distal. Estas muestras también dieron resultados negativos falsos
con dos métodos de comparación.
Tabla 7:
Sistema Valor de Sensibilidad Especifici- Valor Muestra n =
corte diagnósti- dad predictivo
(mg/l FEU) ca / diagnóstica / negativo
LCL LCL (VPN) LCL
(%) (%) (%)
Sistema BCS® 0,50 99,4 / 38,2 / 99,5 / 1425
98,0 35,8 98,6
Sistema BCT* 0,50 99,2 / 40,4 / 99,4 / 1128 #
97,4 37,7 98,4
Sistema 0,50 99,4 / 39,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 36,9 98,7
CA-1500
Sistema 0,50 99,4 / 38,3 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,9 98,7
CA-7000
Sistema 0,50 99,4 / 37,8 / 99,5 / 1425
Sysmex® 98,0 35,4 98,6
CA-560
LCL = límite de confianza inferior 95 %. El diseño del estudio se describe en las publicaciones res-
pectivas17,18.
#
Las muestras tomadas en un sitio de estudio no se midieron con el Sistema BCT*.
Interferencia
- El método del Dímero D ha sido evaluado en cuanto a interferencias según el documento
EP7-A2 del CLSI12.
- El sesgo es la diferencia en los resultados entre la muestra de control (sin el interferente)
y la muestra de ensayo (contiene el interferente) expresada en forma de porcentaje. El
sesgo superior al 10 % se considera interferencia.
- La interferencia potencial por bilirrubina, hemoglobina y lípidos se describe en las Guías
de referencia (Hojas de aplicación) específicas del analizador.
- En casos aislados pueden ocurrir reacciones inespecíficas independientes de la concen-
tración de Dímero D. Por lo tanto, en casos particulares la dilución de la muestra puede
conducir a resultados aberrantes19.
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Sustancia analizada Concen- unidades Concen- Sesgo* Concen- Sesgo*
(Instrumento: Sistema tración de S.I. tración (%) tración (%)
BCS®) la sustan- Dímero D Dímero D
cia
Hemoglobina (hemolizada) 200 mg/dl 124 µmol/l 0,29 mg/l 3,4 2,43 mg/l 1,2
Bilirrubina (no conjugada) 60 mg/dl 1026 µmol/l 0,29 mg/l -3,3 2,56 mg/l 0,8
Triglicéridos (emulsión 600 mg/dl 6840 µmol/l 0,28 mg/l -3,6 2,32 mg/l 0,4
comercial)
* Los resultados del analito no deben corregirse tomando como base este sesgo.
Sustancias exógenas no interferentes

Las siguientes sustancias no interfieren con el método del Dímero D cuando están presen-
tes en el plasma en las concentraciones indicadas. Las inexactitudes (sesgos) provocadas
por dichas sustancias son inferiores al 10 % con una concentración de Dímero D de entre
0,45 mg/l y 0,55 mg/l.
Tabla 8:
Sustancia Concentración de la prueba unidades S.I.
Acetaminofén 20 mg/dl 1 324 µmol/l
Ácido acetilsalicílico 60 mg/dl 3,33 mmol/l
Amicacina 15 mg/dl 256 µmol/l
Ampilicina 5,3 mg/dl 152 µmol/l
Ácido ascórbico 5,0 mg/dl 284 µmol/l
Cafeína 6,0 mg/dl 308 µmol/l
Carbamazepina 3,0 mg/dl 127 µmol/l
Cloranfenicol 5,0 mg/dl 155 µmol/l
Clordiazepóxido 1,0 mg/dl 33,3 µmol/l
Clorpromazina 0,2 mg/dl 6,3 µmol/l
Cimetidina 2,0 mg/dl 79,2 µmol/l
Ciclosporina A 35 mg/dl 291 µmol/l
Dalteparina sódica (antifactor Xa) 5 IU/ml 5000 U/l
Digoxina 5 ng/ml 6,4 nmol
Eritromicina 6,0 mg/dl 81,6 µmol/l
Etanol 400 mg/dl 86,8 mmol/l
Etosuximida 25 mg/dl 1770 µmol/l
Furosemida 6,0 mg/dl 181 µmol/l
Gentamicina 12 mg/dl 251 µmol/l
Heparina, amonio- 3 U/ml 3000 U/l
Heparina, litio 3 U/ml 3000 U/l
Heparina, sodio 3 U/ml 3000 U/l
Ibuprofeno 50 mg/dl 2425 µmol/l
Lidocaína 1,2 mg/dl 51,2 µmol/l
Cloruro de litio 2,3 mg/dl 3,2 mmol/l
Nicotina 0,1 mg/dl 6,2 µmol/l
Penicilina G 25 U/ml 25 U/ml
Fenobarbital 10 mg/dl 431 µmol/l
Fentoína 5,0 mg/dl 198 µmol/l
Primidona 4,0 mg/dl 183 µmol/l
Propoxifeno 0,2 mg/dl 6,1 µmol/l
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Sustancia Concentración de la prueba unidades S.I.
Propanolol 0,5 mg/dl 19 µmol/l
Teofilina 4,0 mg/dl 222 µmol/l
Ácido valproico 50 mg/dl 3472 µmol/l
Warfarina 11 mg/dl 357 µmol/l
Sustancias endógenas no interferentes

Las siguientes sustancias no interfieren con el método del Dímero D cuando están presentes
en el plasma en las concentraciones indicadas. Se han realizado estudios añadiendo el inter-
ferente o bien realizando estudios de mezcla con muestras que contenían los interferentes en
concentraciones bajas y altas. La recuperación se situó en el intervalo de 100 ± 10 %.
Tabla 9:
Sustancia Concentración de la unidades S.I.
prueba
Creatinina 30 mg/dl 2655 µmol/l
Albúmina 6 g/dl 60 g/l
Factores reumatoides 1330 UI/ml 1,33 IU/l
Fibrinógeno 10 g/l 29,4 µmol/l
Urea 500 mg/dl 83,3 mmol/l
Ácido úrico 20 mg/dl 1,2 mmol/l
Inmunoglobulina G (IgG) 5 g/dl 50 g/l
Recuperación
La recuperación de una mezcla de muestras bajas y altas osciló entre 94 % y 105 % con una
recuperación media del 98 %.
Exceso de antígeno
La determinación del Dímero D con INNOVANCE* D-Dimer no presenta efecto a altas dosis
hasta 500 mg/l de Dímero D.
Nota
Los valores citados para las características de rendimiento específicas representan resultados
típicos y no deben ser considerados como especificaciones del INNOVANCE* D-Dimer.
* INNOVANCE y BCT son marcas comerciales de Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS y Stratus son marcas comerciales de Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex es una marca registrada de SYSMEX CORPORATION.
OPBP G03 C0501 (226) 51

INNOVANCE* D-Dimer
Secções sombreadas – Informações actualizadas versus a edição de Abril de 2007
Campo de aplicação
INNOVANCE* D-Dimer é uma análise imunoturbidimétrica potenciada por partículas para a de-
terminação quantitativa de produtos de degradação da fibrina de ligações transversais (D-díme-
ros) no plasma humano para uso em analisadores de coagulação. A análise INNOVANCE* D-Di-
mer está indicada para utilização em conjunto com um modelo de avaliação de probabilidade de
pré-teste (PTP) clínico para excluir patologias de trombose venosa profunda (TVP) e embolismo
pulmonar (EP) em doentes em ambulatório com suspeita de TVP ou EP. INNOVANCE* D-Dimer
pode ser utilizado para a monitorização da mudança relativa na concentração de D-Dímero.
Significado diagnóstico
Resultados da activação de coagulação na clivagem de fibrinogénio para monómero de fi-
brina. Os monómeros de fibrina agregam-se espontaneamente à fibrina e são ligados trans-
versalmente pelo factor XIII; isto produz um coágulo de fibrina. Em resposta ao processo
de coagulação, o sistema fibrinolítico é activado resultando na conversão de plasminogénio
em plasmina, o que cliva a fibrina (e fibrinogénio) nos fragmentos D e E. Devido à ligação
transversal entre domínios D no coágulo de fibrina, a acção da plasmina liberta produtos de
degradação da fibrina com domínios D ligados transversalmente. A unidade mais pequena
é o D-Dímero. A detecção de D-Dímeros, que especifica produtos de degradação de fibrina
ligados transversalmente gerados por fibrinólise reactiva, é um indicador de actividade de
coagulação. Os produtos de degradação da fibrina não são consistentemente "D-Dímero"
mas uma mistura de fragmentos e complexos de diferente peso molecular (por exemplo, DD
195 kD, DD/E 228 kD DXXD 693 kD, YXD/DXY 850 kD) contendo o domínio D e E 1. Não foi
demonstrada uma associação entre uma certa mistura ou peso molecular e o estado clínico.
A semi-vida in-vivo de D-Dímero é de cerca de 8 horas2.
São observados níveis elevados de D-dímeros em todas as doenças e condições com activação
de coagulação aumentada, por exemplo, doença tromboembólica, coagulopatia intravascular dis-
seminada (CID), dissecção aórtica aguda, enfarte do miocárdio, doenças malignas, complicações
obstétricas, terceiro trimestre de gravidez, cirurgia ou politrauma3-8.
A principal aplicação de diagnóstico dos testes de D-Dímeros é na exclusão de eventos trom-
boembólicos como, por exemplo, trombose venosa profunda ou embolismo pulmonar. Se os
resultados de D-dímeros forem inferiores ao limiar de decisão, poderá excluir-se um evento
tromboembólico com um valor preditivo negativo (VPN) específico do teste. A utilização de
testes de D-Dímeros em combinação com uma pontuação de probabilidade de pré-teste clí-
nico bem validada representa uma ferramenta de triagem eficiente e segura para a exclusão
de eventos tromboembólicos3,4. Contudo, a existência de sintomas há já algum tempo, por
exemplo, há mais de uma semana, pode produzir valores normais de D-Dímeros9.
Para o diagnóstico da CID foi sugerido um sistema de pontuação segundo o qual níveis eleva-
dos de D-Dímeros representam o principal indicador de CID5.
Além disso, ficou demonstrado que níveis aumentados de D-Dímeros estão associados ao
risco de eventos tromboembólicos recorrentes após interrupção da terapêutica anticoagulante
oral6, 4, e a um mau prognóstico em doenças cardíacas como, por exemplo, doença isquémica
cardíaca, fibrilação auricular crónica ou insuficiência cardíaca7.
Para exclusão de trombose venosa ou embolismo pulmonar, o D-Dímero do analito não deve
ser utilizado como um adjuvante em doentes9 com:
- Terapia anticoagulante de dose terapêutica durante > 24 horas
- Terapêutica fibrinolítica nos 7 dias anteriores
- Trauma ou cirurgia nas 4 semanas anteriores
- Tumores malignos disseminados
- Aneurisma aórtico
- Septicemia, infecções graves, pneumonia, infecções cutâneas graves
- Cirrose hepática
- Gravidez ou apenas com intervalos de referência específicos.
OPBP G03 C0501 (226) 52 Edição Abril 2008

Doentes com síndrome coronária aguda registam principalmente níveis normais de D-Dímeros.
Em contrapartida, doentes com dissecção aórtica ou aneurisma aórtico apresentam principal-
mente níveis altamente elevados de D-Dímero. Por conseguinte, a detecção de D-Dímero em
doentes com dor torácica aguda pode ajudar a diferenciar entre ambas condições clínicas9.
Princípio do método
Partículas de polistireno covalente revestidas com um anticorpo monoclonal (8D3)10 agregam-
se quando misturadas com amostras contendo D-Dímero. A região de ligações transversais
de D-Dímeros possui uma estrutura estereosimétrica, isto é, o determinante antigénico para o
anticorpo monoclonal ocorrer duas vezes. Consequentemente, basta um anticorpo para des-
poletar uma reacção de agregação que é depois detectada turbidimetricamente através do
aumento na turvação.
Reagentes
Conteúdo da embalagem
INNOVANCE* D-Dimer Kit , [REF] OPBP 03 com
3 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagente
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], solução tampão
3 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reagente suplementar
3 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluente de amostra
12 x [EMPTY__ VIAL], frascos vazios 3 x cada para INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT],

INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], e INNOVANCE*
D-Dimer [DILUENT]
INNOVANCE* D-Dimer , [REF] OPBP 07 com
6 x → 4,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], reagente
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [BUFFER], solução tampão
6 x 2,6 ml INNOVANCE* D-Dimer [SUPPLEMENT], reagente suplementar
6 x 5,0 ml INNOVANCE* D-Dimer [DILUENT], diluente de amostra
Composição
INNOVANCE* D-Dimer: liofilizado; contém partículas de polistireno revestidas com anticorpos
monoclonais de rato (anticorpos 0,1 g/l produzidos de acordo com uma combinação com a IN-
NOGENETICS N.V.) numa matriz de solução tampão, contendo albumina sérica humana.
Conservantes: anfotericina B, gentamicina
INNOVANCE* D-Dimer: líquido; solução salina tampão com detergente e hidratos de carbono
poliméricos.
Conservante: azida de sódio (< 1 g/l)
INNOVANCE* D-Dimer: líquido; solução salina tampão com proteínas (reagente de bloqueio
heterofílico; HBR)
INNOVANCE* D-Dimer: líquido; solução salina tampão com detergente
INNOVANCE* D-Dimer: produto baseado em plasma humano liofilizado contendo
preparação de D-Dímero (4,4 a 6,1 mg/l FEU)
Conservantes: 5-cloro-2-metil-4-isotiazolo-3-ona e
2-metil-4-isotiazolo-3-ona (< 1,0 mg/l)
azida de sódio (< 1 g/l)
OPBP G03 C0501 (226) 53

Advertências e precauções
1. Para utilizar no diagnóstico in-vitro.
2. Contém azida de sódio (< 0,1 %) como conservante. A azida de sódio pode reagir com os
tubos de cobre ou de chumbo das canalizações de esgotos formando compostos explosivos.
Elimine este produto de forma correcta e de acordo com as regulamentações locais.
3. Reagente INNOVANCE* D-Dimer e calibrador INNOVANCE* D-Dimer contêm material de
origem humana. Cada doador ou unidade de doação foi testada para detectar a presença de
vírus de imunodeficiências humana 1 e 2 (VIH), vírus de hepatite B (VHB) e vírus de hepatite
C (VHC) de acordo com as técnicas aprovadas pelas directivas de diagnóstico in-vitro da EU
ou FDA. Para a elaboração deste produto foram utilizadas unicamente as unidades com resul-
tados negativos. Como não existe nenhum teste que ofereça a garantia completa de ausência
de agentes infecciosos, todos os materiais obtidos a partir de material de origem humana
deverão ser manipulados com as devidas precauções.
Preparação dos reagentes

Todos os componentes de um kit são específicos do lote. A combinação de lotes diferentes
dos especificados para o kit específico pode originar resultados incorrectos.
Cumprir as instruções de preparação antes de usar de acordo com a Tabela 1. As instruções de
conservação encontram-se especificadas na secção "Condições de conservação e estabilidade".
Tabela 1: Instruções para a preparação dos componentes do kit
Instruções INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer INNOVANCE* D-Dimer
[SUPPLEMENT] /
[DILUENT]
Reconstituição 1. Dissolver com 4,0 ml de Pronto a usar 1. Dissolver com 1,0 ml de
água destilada água destilada
2. Inverter 3 vezes 2. Misturar cuidadosamente
3. Deixar o frasco repou- sem formação de espuma
sar durante pelo formation
menos 15 minutos a 3. Deixar o frasco repousar
+15 - +25 °C durante pelo menos
15 minutos a +15 - +25 °C
Antes de colo- 1. Misturar bem (nova- 1. Evitar formação de 1. Misturar (novamente) com
car no sistema mente) invertendo 3 espuma cuidado
vezes 2. [BUFFER] apenas: re- 2. Não utilizar se o frasco
2. Evitar formação de suspender potenciais contiver um coágulo
espuma precipitados agitan- visível
3. Eliminar as bolhas do suavemente. Quais-
quer precipitados re-
siduais após resuspen-
são não têm impacto
sobre os resultados dos
testes
3. Eliminar as bolhas
Aliquotação 1. Misturar bem (no- 1. Aliquotar para dentro N/D
vamente) invertendo de um frasco vazio
3 vezes fornecido com o
2. Aliquotar para dentro mesmo kit
de um frasco vazio 2. Eliminar os frascos
fornecido com o vazios se não forem
mesmo kit utilizados até o kit
3. Eliminar os frascos acabar
vazios se não forem
utilizados até o kit
acabar
OPBP G03 C0501 (226) 54

Congelar e 1. Utilizar o recipiente original ou o frasco vazio Consulte a secção "Con-
descongelar fornecido com o mesmo kit dições de conservação e
2. Siga as instruções de conservação na secção estabilidade"
"Condições de conservação e estabilidade". Misturar cuidadosamente
3. Descongelar a +37 °C no espaço de 10 minutos e depois de descongelar
misturar cuidadosamente. Depois disso, o frasco já
não poderá ser conservado a +2 - +8 °C
4. Não congelar novamente depois de descongelar.
Colocação no Utilizar a posição indicada nos respectivos guias de consulta (folhas de instruções de
sistema aplicação)
Nota A data de reconstituição, abertura ou congelamento poderá ser anotada no rótulo do
frasco utilizando o espaço livre dentro da moldura
Condições de conservação e estabilidade
O kit pode ser utilizado até à data de validade indicada no rótulo se for conservado, não aberto, entre
+2 e +8 °C.
Tabela 2: Estabilidade após reconstituição ou primeira abertura (frasco fechado)

+2 - +8 °C 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas -

≤ -18 °C• 4 semanas 4 semanas 4 semanas 4 semanas -
+15 - +25 °C - - - - 4 horas
• Não voltar a congelar depois de descongelar. Siga as instruções de congelamento e descon-
gelamento na secção "Preparação dos reagentes".
A informação acerca da estabilidade no equipamento está especificada nos guias de consulta
(folhas de instruções de aplicação) para os diferentes analisadores.
Materiais adicionais necessários mas não fornecidos
INNOVANCE* D-Dimer Controlos, [REF] OPDY
Analisador de coagulação
Água destilada
Pipetas
Equipamento
INNOVANCE* D-Dimer pode ser utilizado com muitos analisadores de coagulação automáticos.
A Siemens Healthcare Diagnostics fornece guias de consulta (folhas de instruções de aplica-
ção) para diversos analisadores de coagulação. Os guias de consulta (folhas de instruções de
aplicação) contêm informações específicas sobre o manuseamento do analisador/teste que
podem diferir das fornecidas nestas instruções. Nesse caso, as informações contidas nos guias
de consulta (folhas de instruções de aplicação) substituem as informações dadas nestas instru-
ções. Consulte ainda o manual de instruções do fabricante do aparelho.
Colheita e preparação de amostras
- Utilize plasma citratado pobre em plaquetas para os testes.
- Obtenha o plasma misturando cuidadosamente 1 parte de solução de citrato de sódio
(0,11 mol/l ou 3,2 %) com 9 partes de sangue venoso. Evitar formação de espuma.
- Poderá utilizar-se um sistema de tubo de vácuo ou seringa.
- Centrifugar o tubo de sangue directamente depois da colheita de sangue durante 15 minutos
a 1500 x g a 2500 x g. Consulte o documento CLSI H21-A511 para mais informações. As ins-
truções do fabricante para o equipamento de amostragem também deverão ser cumpridas.
- Clarifique o plasma altamente lipémico uma vez mais por centrifugação a cerca de
15 000 x g durante 10 minutos.
OPBP G03 C0501 (226) 55

Estabilidade das amostras de plasma
+15 °C a +25 °C 4 horas
+2 °C a +8 °C 24 horas
≤ -18 °C 4 semanas••
•• Se congelado nas 4 horas seguintes à colheita de sangue.
Preparação de amostras congeladas

- Congelar o plasma nas 4 horas seguintes à colheita de sangue a ≤ -18 °C.
- Descongelar o plasma congelado durante 10 minutos a +37 °C e homogeneizar misturando
cuidadosamente sem formar espuma. A seguir efectuar a determinação de D-Dímero nas 2
horas seguintes. Não voltar a congelar.
- Para obter informações específicas sobre o manuseamento de vários analisadores, consulte
os respectivos guias de consulta (folhas de instruções de aplicação).
- Clarifique o plasma turvo antes dos testes centrifugando durante 10 minutos a cerca de 15 000 x g.
Procedimento
Calibração
- Calibre cada lote de Kit INNOVANCE* D-Dimer utilizando o calibrador INNOVANCE*
D-Dimer fornecido com o mesmo kit.
- Utilize os valores específicos do analisador para o Calibrador INNOVANCE* D-Dimer con-
forme especificado na Tabela de Valores Analíticos fornecida em mg/l FEU (unidades equi-
valentes de fibrinogénio).
- As diluições necessárias do Calibrador INNOVANCE* D-Dimer são geradas automatica-
mente pelo analisador de coagulação.
- A curva de calibração pode ser utilizada desde que controlos com valores atribuídos dependen-
tes do teste (i.e. Controlo 1 INNOVANCE* D-Dimer e Controlo 2 INNOVANCE* D-Dimer)
estejam dentro dos intervalos correspondentes.
- A utilização de um lote novo do kit INNOVANCE* D-Dimer implica o registo de uma curva de
calibração nova.
Controlo interno de qualidade
- Os controlos INNOVANCE* D-Dimer têm de ser testados, no mínimo, de oito em oito ho-
ras, todos os dias dos testes e para cada frasco de reagente, relativamente ao respectivo
intervalo de medição, a fim de assegurar que o sistema está a funcionar correctamente.
O controlo do intervalo de medição inferior é efectuado com o Controlo 1 INNOVANCE*
D-Dimer, e para o intervalo superior, com o Controlo 2 INNOVANCE* D-Dimer.
- Os valores medidos obtidos têm de estar dentro dos intervalos fornecidos na respectiva
Tabela de Valores Atribuídos.
- Se os valores obtidos estiverem fora dos intervalos, a medição tem que ser repetida. Se os
desvios se confirmarem, é necessário efectuar uma nova calibração.
- Não comunique os resultados do doente a menos que a causa dos resultados de controlo com
desvio tenha sido identificada e corrigida!
Cálculo dos resultados
- Os resultados INNOVANCE* D-Dimer são fornecidos em mg/l FEU.
- Os resultados em mg/l FEU podem ser convertidos em µg/ml FEU, µg/l FEU ou ng/ml FEU
conforme indicado num exemplo na Tabela 3.
Tabela 3: Exemplo para a conversão de unidades
Resultado de INNOVANCE* D-Dimer conforme reportado pelo siste- 1,25 mg/l FEU
ma (exemplo):
O resultado do exemplo reportado é igual a: 1,25 µg/ml FEU
O resultado em mg/l converte-se para µg/l ou ng/ml (factor de 1000): 1250 µg/l FEU ou
1250 ng/ml FEU
OPBP G03 C0501 (226) 56

Limitações do procedimento
O método D-Dimer foi avaliado quanto a interferência e reacção cruzada de acordo com o
documento CLSI EP7-A212. Para a interferência, o desvio é a diferença nos resultados entre
a amostra de controlo (sem o interferente) e a amostra de teste (contém o interferente) ex-
presso em percentagem. Um desvio superior a 10 % a uma concentração do interferente é
considerado interferência.
As substâncias seguintes interferem com o método INNOVANCE* D-Dimer acima das con-
centrações fornecidas a seguir:
Substância testada Concentração da subs- Unidades S.I.

tância
Colesterol 315 mg/dl 8,1 mmol/l
Dextrano 40 1800 mg/dl -
- Turvação e partículas nos plasmas podem interferir com a determinação. Por conse-
guinte, os plasmas que contêm partículas têm que ser centrifugados novamente durante
10 minutos a cerca de 15 000 x g antes dos testes.
- As amostras lipémicas ou as amostras que contêm partículas que não podem ser clarifi-
cadas por centrifugação devem ser excluídas dos testes.
- Devido a efeitos de matriz, as amostras de controlo e as amostras de estudos inter-labo-
ratoriais (avaliação externa de qualidade; EQA) podem apresentar resultados que diferem
daqueles obtidos com outros métodos. Por conseguinte, poderá ser necessário avaliar
estes resultados em relação a valores-alvo específicos do método.
- As amostras de doentes podem conter anticorpos heterofílicos (por exemplo, anticorpos
humanos anti-ratos (HAMA) e factores reumatóides) que podem reagir em imunoensaios
de modo a produzir um resultado falsamente elevado ou reduzido. Este teste foi conce-
bido para minimizar a interferência de anticorpos heterofílicos. Contudo, não é possível
garantir a eliminação completa desta interferência de todas as amostras de doentes.
- A Siemens validou a utilização destes reagentes em vários analisadores, com o intuito
de optimizar o desempenho do produto e satisfazer as especificações do produto. As
modificações definidas pelo utilizador não são suportadas pela Siemens, na medida em
que podem afectar o desempenho do sistema e os resultados do ensaio. Constitui res-
ponsabilidade do utilizador validar as modificações efectuadas nestas instruções ou em
relação ao uso dos reagentes noutros analisadores que não os incluídos nas folhas de
instruções de aplicação da Siemens ou nestas instruções de utilização.
- Os resultados deste teste devem sempre ser interpretados em conjunto com o histórico
médico do doente, estado clínico e outros dados de interesse.
- Doentes com EP subsegmental/periférico ou TVP distal podem ter um resultado INNOVANCE*
D-Dimer normal13,14.
Os dados de desempenho clínico foram determinados numa população de doentes em ambula-
tório. Por conseguinte, os resultados do desempenho clínico não devem ser extrapolados para
uma população de doentes hospitalizados.
Valores esperados
Amostras de plasma obtidas de doadores aparentemente saudáveis (n = 150) foram testadas utilizan-
do o teste INNOVANCE* D-Dimer no Sistema BCS® tendo apresentado os seguintes resultados:
Percentil 90 0,55 mg/l FEU
Recomenda-se que cada laboratório estabeleça o seu próprio intervalo de referência, que pode
ser exclusivo da população que serve, dependendo de factores geográficos, relacionados com
os doentes e ambientais.
Os aumentos na concentração de D-Dímero observados nos eventos tromboembólicos po-
dem ser variáveis devido à localização, extensão e idade do trombo. Por conseguinte, não se
pode excluir definitivamente um evento tromboembólico somente com base no facto de uma
concentração de D-Dímero aumentada se situar dentro do intervalo de referência de pessoas
aparentemente saudáveis15.
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Características do teste
Intervalo de medição
Intervalo de calibração no Sistema BCS®: 0,17 a 4,40 mg/l FEU
As amostras inicialmente fora do intervalo de calibração podem ser diluídas com diluente de
amostras INNOVANCE* D-Dimer. O Sistema BCS® executa automaticamente uma diluição de
amostra, resultando num intervalo de medição de até 35,2 mg/l.
Especificidade analítica
Num estudo representativo, o fibrinogénio e os produtos da degradação do fibrinogénio (X,
Y, D e E) foram testados de acordo com o documento CLSI EP7-A212 tendo apresentado as
seguintes reacções cruzadas:
Tabela 4:
Reagente cruzado concentração % de reacção cruzada

Produtos de degradação do fibrinogénio 2,0 - 20,0 mg/l ≤ 2,5
% de reacção cruzada = concentração de D-Dímeros aparente menos concentração verda-

deira dividida pela concentração do reagente cruzado multiplicada por 10013.
As reacções cruzadas observadas resultaram num aumento de concentrações de D-Dímeros
aparentes.
Precisão
Foram realizados estudos de precisão com o Sistema BCS®, conforme descrito no documento
CLSI EP5-A216, utilizando o Controlo 1 INNOVANCE* D-Dimer (plasma de controlo no intervalo
normal) e o Controlo 2 INNOVANCE* D-Dimer (plasma de controlo no intervalo patológico)
bem como 3 níveis de concentração no plasma humano, i.e., patológico normal, baixo e
patológico alto.
Tabela 5:
Precisão (n = 80)
Amostra Média Repetibilidade No aparelho/lab
(mg/l FEU) CV (%) CV (%)
Controlo 1
Controlo 2
Pool de plasma baixo 0,8 3,4 4,5
Pool de plasma alto 3,6 1,5 2,6
Outros resultados específicos dos sistemas são fornecidos nos respectivos guias de consulta
(folhas de instruções de aplicação).
Comparação do método
Foi realizado um estudo para comparar o teste INNOVANCE* D-Dimer com o Stratus® CS
DDMR Test Pak e com outro teste disponível comercialmente para a medição do D-Dímero. Os
resultados da análise de regressão Passing-Bablok estão resumidos na tabela abaixo:
Tabela 6:
Stratus® CS DDMR Disponível no mercado
(n = 1067) teste (n = 1417)
Intervalo de concentração de 0,17 mg/l FEU a 0,17 mg/l FEU a
amostras de plasma investiga- 35,2 mg/l FEU 35,2 mg/l FEU
das samples investigated
Equação de regressão y = 1,036 x + 0,023 mg/l FEU y = 1,312 x + 0,172 mg/l FEU
Coeficiente de correlação r = 0,978 r = 0,961
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Sensibilidade e especificidade do diagnóstico
O utilitário de diagnóstico do teste INNOVANCE* D-Dimer para excluir o diagnóstico de trom-
boembolismo venoso (TEV) foi validado num estudo de tratamento prospectivo.
- As amostras foram colhidas prospectivamente de doentes em ambulatório com suspeita
de TVP / EP em quatro locais diferentes. Os doentes com anticoagulação terapêutica ou
profilática e as mulheres grávidas foram excluídos do estudo. O diagnóstico de TVP e/ou
EP foi confirmado através da aplicação de algoritmos de diagnóstico aprovados incluindo
a avaliação de probabilidade pré-teste e/ou aplicação de métodos de imagiologia. O se-
guimento do doente foi feito ao fim de 3 meses. A idade dos doentes incluídos no estudo
variou entre os 18 anos e mais de 90 anos, tendo a sua maioria mais de 61 anos.
- A prevalência de TEV foi de 21% na população estudada.
- As amostras foram conservadas congeladas até análise posterior.
- Os resultados de INNOVANCE* D-Dimer foram analisados utilizando um cut-off clínico
de 0,5 mg/l FEU de acordo com o qual um resultado de ≥ 0,5 mg/l FEU foi considerado
positivo e um resultado de < 0,5 mg/l FEU foi considerado negativo.
O desempenho do teste foi resumido na tabela abaixo. Duas amostras testadas apresenta-
ram resultados falsos negativos com INNOVANCE* D-Dimer consistentemente em todos os
sistemas de doentes diagnosticados com TVP distal. Estas amostras testadas apresentaram
também resultados falsos negativos com dois métodos de comparação.
Tabela 7:
Sistema Cut-Off Sensibili- Sensibili- Valor Amostra n =
dade dade preditivo
Diagnóstico / Diagnóstico / negativo
LCL LCL (VNP) LCL
(mg/l FEU) (%) (%) (%)
BCS® 0,50 99,4 / 38,2 / 99,5 / 1425
98,0 35,8 98,6
Sistema BCT* 0,50 99,2 / 40,4 / 99,4 / 1128 #
97,4 37,7 98,4
Sysmex® 0,50 99,4 / 39,3 / 99,5 / 1425
Sistema CA- 98,0 36,9 98,7
1500
Sysmex® 0,50 99,4 / 38,3 / 99,5 / 1425
Sistema CA- 98,0 35,9 98,7
7000
Sysmex® 0,50 99,4 / 37,8 / 99,5 / 1425
Sistema CA-560 98,0 35,4 98,6
LCL = limite de confiança inferior de 95 %. O design do estudo encontra-se descrito nas respectivas
publicações17,18.
#
As amostras colhidas num local de estudo não foram medidas com o Sistema BCT*.
Interferência
- O método D-Dimer foi avaliado quanto a interferência de acordo com o documento CLSI EP7-A212.
- O desvio é a diferença nos resultados entre a amostra de controlo (sem o interferente) e a
amostra de teste (contém o interferente) expresso em percentagem. Um desvio superior
a 10 % é considerado interferência.
- A interferência potencial por bilirrubina, hemoglobina e lípidos encontra-se descrita nos
guias de consulta específicos do analisador (folhas de instruções de aplicação).
- Em casos isolados, poderão ocorrer reacções cruzadas não específicas, independentes
da concentração de D-Dímero. Por conseguinte, em casos particulares, a diluição da
amostra pode levar a resultados aberrantes19.
OPBP G03 C0501 (226) 59

Substância testada Concen- Unidades Concen- Desvio* Concen- Desvio*
(Aparelho: BCS®) tração da S.I. tração de (%) tração de (%)
substância D-Dímero D-Dímero
Hemoglobina (hemolisada) 200 mg/dl 124 µmol/l 0,29 mg/l 3,4 2,43 mg/l 1,2
Bilirrubina (não conjugada) 60 mg/dl 1026 µmol/l 0,29 mg/l -3,3 2,56 mg/l 0,8
Triglicéridos (emulsão comercial) 600 mg/dl 6840 µmol/l 0,28 mg/l -3,6 2,32 mg/l 0,4
* Os resultados dos analitos não devem ser corrigidos com base neste desvio.
Substâncias exógenas não interferentes

As substâncias seguintes não interferem com o método D-Dimer quando se encontram pre-
sentes no plasma nas concentrações indicadas. As imprecisões (desvios) devidas a estas
substâncias são inferiores a 10 % na concentração de D-Dímero de 0,45 mg/l a 0,55 mg/l.
Tabela 8:
Substância Concentração de Unidades S.I.
teste
Acetaminofeno 20 mg/dl 1324 µmol/l
Ácido acetilsalicílico 60 mg/dl 3,33 mmol/l
Amicacina 15 mg/dl 256 µmol/l
Ampicilina 5,3 mg/dl 152 µmol/l
Ácido ascórbico 5,0 mg/dl 284 µmol/l
Cafeína 6,0 mg/dl 308 µmol/l
Carbamazepina 3,0 mg/dl 127 µmol/l
Cloranfenicol 5,0 mg/dl 155 µmol/l
Clorodiazepóxido 1,0 mg/dl 33,3 µmol/l
Clorpromazina 0,2 mg/dl 6,3 µmol/l
Cimetidina 2,0 mg/dl 79,2 µmol/l
Ciclosporina A 35 mg/dl 291 µmol/l
Dalteparina sódica (anti-factor Xa) 5 IU/ml 5000 U/l
Digoxina 5 ng/ml 6,4 nmol
Eritromicina 6,0 mg/dl 81,6 µmol/l
Etanol 400 mg/dl 86,8 mmol/l
Etosuximida 25 mg/dl 1770 µmol/l
Furosemida 6,0 mg/dl 181 µmol/l
Gentamicina 12 mg/dl 251 µmol/l
Heparina, amónio- 3 U/ml 3000 U/l
Heparina, lítio- 3 U/ml 3000 U/l
Heparina, sódio- 3 U/ml 3000 U/l
Ibuprofeno 50 mg/dl 2425 µmol/l
Lidocaína 1,2 mg/dl 51,2 µmol/l
Cloreto de lítio 2,3 mg/dl 3,2 mmol/l
Nicotina 0,1 mg/dl 6,2 µmol/l
Penicilina G 25 U/ml 25 U/ml
Fenobarbital 10 mg/dl 431 µmol/l
Fenitoína 5,0 mg/dl 198 µmol/l
Primidona 4,0 mg/dl 183 µmol/l
Propoxifeno 0,2 mg/dl 6,1 µmol/l
Teofilina 4,0 mg/dl 222 µmol/l
Ácido valpróico 50 mg/dl 3472 µmol/l
Varfarina 11 mg/dl 357 µmol/l
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Substâncias endógenas não interferentes
As substâncias seguintes não interferem com o método D-Dimer quando se encontram pre-
sentes no plasma nas concentrações indicadas. Foram feitos estudos adicionando o inter-
ferente ou efectuando estudos de mistura com amostras contendo os interferentes numa
concentração baixa e elevada. A recuperação situou-se no intervalo de 100 ± 10 %.
Tabela 9:
Substância Concentração de teste Unidades S.I.
Creatinina 30 mg/dl 2655 µmol/l
Albumina 6 g/dl 60 g/l
Factores reumatóides 1330 UI/ml 1,33 UI/l
Fibrinogénio 10 g/l 29,4 µmol/l
Ureia 500 mg/dl 83,3 mmol/l
Ácido úrico 20 mg/dl 1,2 mmol/l
Imunoglobulina G (IgG) 5 g/dl 50 g/l
Recuperação
A recuperação de uma mistura de amostras baixas e altas variou entre os 94 % e 105 % com
uma recuperação média de 98 %.
Excesso de Antigénio
A determinação de D-Dímero com INNOVANCE* D-Dimer não indica efeito viciante de dose
elevada até 500 mg/l de D-Dímero.
Nota
Os valores citados para características do teste representam resultados típicos e não devem
ser considerados como especificações para o INNOVANCE* D-Dimer.
* INNOVANCE e BCT são marcas comerciais da Siemens Healthcare Diagnostics.
BCS e Stratus são marcas comerciais da Siemens Healthcare Diagnostics.
Sysmex é uma marca comercial registada da SYSMEX CORPORATION.
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OPBP G03 C0501 (226) 62

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All rights reserved.
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INNOVANCE* D-Dimer

INNOVANCE* D-Dimer is a particle-enhanced, immunoturbidimetric assay for the quantitative

OPBP G03 C0501 (226)  Edition April 2008

Summary and Explanation

OPBP G03 C0501 (226)  Edition April 2008

Principle of the Method

OPBP G03 C0501 (226) 

Preparation of the Reagents

OPBP G03 C0501 (226) 

+2 to +8 °C 4 weeks 4 weeks 4 weeks 4 weeks -

OPBP G03 C0501 (226) 

Limitations of the Procedure

OPBP G03 C0501 (226) 

Specific Performance Characteristics

OPBP G03 C0501 (226) 

Cross-reactant concentration % cross-reactivity

% cross-reactivity = apparent D-Dimer concentration minus true concentration divided by

Diagnostic Sensitivity and Specificity

Substance tested Substance S.I. units D-Dimer Bias* D-Dimer Bias*

* Analyte results should not be corrected based on this bias.

OPBP G03 C0501 (226) 

Endogenous Non-Interfering Substances

OPBP G03 C0501 (226) 10

OPBP G03 C0501 (226) 11

OPBP G03 C0501 (226) 12 Ausgabe April 2008

12 x [EMPTY__ VIAL], Leerflaschen für je 3 x INNOVANCE* D-Dimer [REAGENT], INNOVANCE*

OPBP G03 C0501 (226) 13

Vorbereitung der Reagenzien

OPBP G03 C0501 (226) 14

+2 bis +8 °C 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen 4 Wochen -

OPBP G03 C0501 (226) 15

Vorbereitung von gefrorenen Proben

OPBP G03 C0501 (226) 16

Getestete Substanz Substanz-Konzentration S.I. Einheiten

OPBP G03 C0501 (226) 17

% Kreuzreaktivität = scheinbare D-Dimer Konzentration minus wahre Konzentration geteilt

OPBP G03 C0501 (226) 18

LCL = Lower 95 % confidence limit (untere 95 %-Konfidenzgrenze). Das Studiendesign ist in

OPBP G03 C0501 (226) 19

Exogene nicht-interferierende Substanzen

OPBP G03 C0501 (226) 20

Substanz Test-Konzentration S.I. Einheiten

OPBP G03 C0501 (226) 21

OPBP G03 C0501 (226) 22 Edition Avril 2008

OPBP G03 C0501 (226) 23

Préparation des réactifs

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Tableau 2 : Stabilité après reconstitution ou première ouverture (flacon fermé)

+2 à +8 °C 4 semaines 4 semaines 4 semaines 4 semaines -

OPBP G03 C0501 (226) 25

Préparation des échantillons congelés

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Substance analysée Concentration de la subs- Unités S.I.

- La turbidité et la présence de particules dans le plasma peuvent interférer avec le dosage.

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Réactif croisé concentration % de réactivité croisée

% de réactivité croisée = concentration apparente de d-dimères moins concentration réelle,

OPBP G03 C0501 (226) 28

OPBP G03 C0501 (226) 29

* Les résultats d'analytes ne doivent pas être corrigés en fonction de ce biais.

Substances exogènes non interférentes

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Substances endogènes non interférentes

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OPBP G03 C0501 (226) Edition April 2008

OPBP G03 C0501 (226) Edition April 2008

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