CAR00097

Ensaio Clínico Randomizado

Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências

Cardiovascularess, Faculdade de Medicina, Universidade Federal do
Rio Grande do Sul
Ensaio Clínico Randomizado
Sigla: CAR00097
Início: 29/05/2023 (segunda-feira)
Término: 31/07/2023 (segunda-feira)

Professores Responsáveis:
Leila B. Moreira e Lucas Helal
Monitora:
Paula Portal Teixeira
Os materiais referentes a este curso estã o depositados no GitHub do Prof. Lucas Helal
(www.github.com/lhelal1/car00097)

Método de Avaliação
A composiçã o de nota será atribuída por nota ú nica, da seguinte maneira:
• Participaçã o em aula (peso 1) - A: 0 , 0 −10 , 0

• Frequência (peso (1) - B: 0 , 0 −10 , 0

• Entrega das atividades em Moodle (peso 3) - C: 0 , 0 −10 , 0

• Trabalho de Conclusã o de Disciplina (peso 5) - D: 0 , 0 −10 , 0

$Nota\space final \space =\frac{\mathbf{A}\space\times\space(1,0)\space + \mathbf\

space{B}\space\times\space(1,0)\space + \mathbf\space\space{C}\space\times\
space(3,0)\space + \mathbf\space\space{D}\space\times\space(5,0)}{1,0\space\space
+ \space1,0\space + \space3,0\space + \space5,0}$
Para aprovaçã o na disciplina, a nota final deve ser $≥\space7,0$. O aluno poderá realizar
prova individual de recuperaçã o de nota, caso nã o alcance média $=\space7,0$. Esta será
uma prova escrita e a aplicaçã o ser definida individualmente com os professores da
disciplina. Casos omissos devem ser tratados diretamente com os professores por meio de
seus contatos.

Resumo
Ensaio clínico randomizado é o delineamento de escolha para avaliar eficá cia e efetividade
de intervençõ es em saú de. Entender os aspectos teó ricos, metodoló gicos, regulató rios e
prá ticos envolvidos no seu planejamento e execuçã o é fundamental para a formaçã o de
alunos de pó s-graduaçã o. Nessa disciplina serã o abordadas etapas de planejamento de um
ensaio clínico randomizado envolvendo definiçã o da questã o de pesquisa, objetivos, tipos
de hipó teses (superioridade, equivalência e nã o-inferioridade), tipos de delineamento (e.g.,
paralelo, fatorial, crossover, etc.), populaçã o em estudo, recrutamento de participantes,
técnicas de randomizaçã o, sigilo da alocaçã o, cegamento, escolha das intervençõ es e grupos
controle, definiçã o de tipos de desfechos, cá lculo de tamanho da amostra, plano de aná lise
estatística, controle de qualidade, questõ es éticas e regulató rias da pesquisa clínica.

Objetivos

Objetivo Geral
Apresentar e discutir os aspectos metodoló gicos, regulató rios, prá ticos e éticos envolvidos
no planejamento e conduçã o de um ensaio clínico randomizado para avaliaçã o de
intervençõ es terapêuticas ou preventivas em Cardiologia.

Objetivos específicos
Ao final da disciplina, o aluno deverá ser capaz de:
• Reconhecer questõ es éticas e de boas prá ticas em pesquisa clínica/regulató rias
fundamentais e envolvidas ao longo de um ensaio clínico randomizado;

• Caracterizar os diferentes tipos de ensaios clínicos randomizados; Estabelecer a

hipó tese operacional em investigaçã o;

• Elaborar a pergunta de pesquisa a ser testada; objetivos; e operacionalizá -los em

conjunto a hipó tese;

• Definir e justificar o grupo intervençã o e controle em termos prá ticos;

• Definir e classificar o tipo de desfecho, seu método de quantificaçã o e justificá -los;

• Identificar e exercitar as diferentes técnicas de randomizaçã o de acordo com as

situaçõ es mais adequadas; • Definir e diferenciar o conceito de sigilo da alocaçã o e
cegamento, e identificar potenciais fontes de quebra dos mesmos;

• Identificar potenciais vieses (erros sistemá ticos) em ensaios clínicos randomizados

e como evitá -los;
 • Reconhecer elementos necessá rios para o cá lculo do tamanho da amostra de um
ensaio clínico randomizado de acordo com os parâ metros necessá rios;

• Planejar a aná lise estatística adequada ao tipo, hipó tese, objetivo e desfechos do
estudo;

• Discutir aspectos adicionais como perdas de seguimento, aná lises de subgrupo,

interaçã o de efeito, registro prospectivo, encerramento precoce, aná lises interinas,
relatos de eventos adversos maiores e relato total do estudo.

Conteúdo Programático

Aula 01 (29/05/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema : Introduçã o e Aspectos É ticos/Regulató rios
• Aspectos éticos e regulató rios fundamentais; Sistema CEP/CONEP: Resoluçã o Nº
466/2012, CEP, CONEP e Plataforma Brasil; Boas Prá ticas Clínicas/Regulató rias
(GCP-ICH E6-R2); Justificativa para conduzir um ECR; Eficá cia versus efetividade;
Protocolos de ensaios clínicos randomizados;

• O que é um ensaio clínico randomizado; por que um ensaio clínico randomizado é

necessá rio; quando nã o devo fazer um ensaio clínico randomizado; um breve
histó rico de ensaios clínicos randomizados que marcaram o mundo; fases de ensaios
clínicos randomizados;

Leitura obrigatória
(Bhatt2017?)
(Novoa 2014)
(Marson Smith, Colquhoun, and Chalmers 2019)
(Chalmers et al. 2014)
(Emanuel 2000)
Leituras adicionais
(Goldim et al. 2003)
[@genro2018]
[@varkey2020]
[@sarti2022]
[@tavares2018]
[@shaw2005]
[@califf2006]
(Duley et al. 2008)
[@hauck1982]

Aula 02 (05/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Tipos de ensaios clínicos randomizados, em:
• paralelo;

• fatorial;

• crossover (cruzado);

• clusters (conglomerados);

• sequencial;

• com uso de routine-collected-data (dados de prontuá rio).

Leitura obrigatória
(Hulley 2013)
*Capítulo 11
Leituras adicionais
(James, Rao, and Granger 2015)
(“Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes” 2017)
(“Factorial Treatment Structure and Complete Factorial Designs” 2016)
(“Two-Level Fractional Factorial Designs,” n.d.)
(Xie, Ji, and Tremmel 2012)
(Hundley et al. 2010)
(Shephard 2012)
(n.d.)
(“Designing Cross-over Trials for Three or More Treatments” 2014)
Aula 02 (12/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Pergunta de pesquisa, estratégias para definiçã o da pergunta de pesquisa (e.g.,
PICOS), tipos de hipó teses, e introduçã o a elementos estruturais fundamentais.
• Como definir a pergunta de pesquisa?

– “A pergunta de pesquisa que vale à pena ser respondida?”;

– Factibilidade, Interessante, Novo, É tico e Relevante;

– Populaçã o, Intervençã o, Comparador, Outcome (desfecho); Settings (tipo de

delineamento);

• Como acessar o estado da arte da minha questã o de pesquisa?;

– Operadores booleanos e chave de busca;

• Etapas para implementaçã o de ensaio clínico:

– Anteprojeto de pesquisa; projeto completo, plano de cá lculo amostral e plano

de aná lise de estatística;

– Protocolo do estudo e política de copyright/data sharing;

– Tramitaçã o ética e regulató ria;

– Registro prospectivo (e.g., ClinicalTrials.gov, ReBeC, etc);

– Elaboraçã o de documentos complementares (Manual de Operaçõ es, POPs,

CRFs, etc);

Leitura obrigatória
(Hulley 2013) *Capítulo 2
(Ioannidis 2016)
[@zarin2011]
Leitura complementar
(Santos, Pimenta, and Nobre 2007)
(Helal et al. 2022)
[@martins2019]
[@wittes2002]
Aula 04 (19/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Detalhamento de um ensaio clínico randomizado, quanto:
• à randomizaçã o: quasi-experimento e randomizado;

• à unidade de randomizaçã o: unicêntrico vs multicêntrico, paciente vs cluster;

• à estrutura da alocaçã o dos grupos: em paralelo, cruzado, etc;

• ao tipo de controle: ativo, inativo e controlado para vieses cognitivos

(placebo/sham);

• à implementaçã o do tratamento: single vs fatorial.

Leitura obrigatória
(Hulley 2013) *Capítulos 10 e 11
(Page et al. 2016)
Leituras adicionais
(Berger 2013)
[@pitfalls2005]
[@assessin2016]
(Harris 2021)
(Putt and Ravina 2002)
(Blackston et al. 2019)
(Elander and Hermer�n 1995)
(Colagiuri 2010)
(Zhou 2022)
(De Amici et al. 2000)
(“Impact of Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(“Adjusting for Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(“Preventing Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(Szymczynska, Walsh, and Priebe 2015)
(Cook, Douet, and Boutron 2013)
Aula 05 (26/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Técnicas de randomizaçã o
• simples;

• estratificada;

• blocos;

• permutaçõ es;

• minimizaçã o.

• atividade prá tica.

Leitura obrigatória
(Hilgers et al. 2017)
[@wileyse2015]
Atividade
| Requer leitura deste tutorial e instalaçã o dos softwares indicados.
[tutorial]
(Seshan and Whiting 2023)

6) Aula 06 (03/07/2023) - Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal

ASSUNTO: Definiçã o e operacionalizaçã o de desfechos • Definiçã o dos desfechos:
• Quanto à hierarquia clínica (primordiais, intermediá rios e substitutos);
• Quanto à natureza da unidade de aná lise (tipo de variá vel);
• Quanto à natureza da contabilizaçã o (simples ou compostos);
• Relevâ ncia estatística vs. relevâ ncia clínica
Leitura obrigató ria: Hulley SB, Cummings SR, Browner WS et al. Delineando a Pesquisa
Clínica. Capítulos 10. (4th edition). 2015
Leituras adicionais: [1] Weintraub WS, Lü scher TF, Pocock S. The perils of surrogate
endpoints. Eur Heart J. 2015 Sep 1;36(33):2212-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehv164. Epub
2015 May 13 [2] Kirkham JJ, Dwan KM, Altman DG, Gamble C, Dodd S, Smyth R, Williamson
PR. The impact of outcome reporting bias in randomised controlled trials on a cohort of
systematic reviews. BMJ 2010; 340: c365.
 7) Aula 07 (10/07/2023) - Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal
ASSUNTO: Tó picos especiais em ECRs
• Aná lise por intençã o de tratar • Aná lises interinas • Aná lise de futilidade • Encerramento
precoce por benefício e por futilidade • Desfechos de segurança; • Comitês e financiamento
• Envolvimento do participante na pesquisa • Uso de guias de relato
Leitura Obrigató ria: [1] CONSORT - https://www.equator-network.org/reporting-
guidelines/consort/ [2] Herná n MA, Herná ndez-Díaz S. Beyond the intention-to-treat in
comparative effectiveness research. Clin Trials. 2012 Feb;9(1):48-55. doi:
10.1177/1740774511420743. Epub 2011 Sep 23. [3] Herná n MA, Robins JM. Per-protocol
analyses of pragmatic trials. New England Journal of Medicine 2017; 377: 1391-1398.
Leituras adicionais: [1] Bell ML, Fiero M, Horton NJ, Hsu CH. Handling missing data in RCTs;
a review of the top medical journals. BMC Med Res Methodol. 2014 Nov 19;14:118. doi:
10.1186/1471-2288-14-118. [2] Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G, Hebert P. Post-
randomisation exclusions: the intention to treat principle and excluding patients from
analysis. BMJ 2002; 325: 652-654.
8) Aula 08 (17/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal Desenvolvimento
dos projetos.

9) Aula 09 (24/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal Desenvolvimento

dos projetos.

10) Aula 10 (31/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal Apresentaçõ es.

MÉ TODO DE TRABALHO: A disciplina será desenvolvida por meio de aulas expositivas-

dialogadas, com metodologias ativas, de modo presencial e remoto simultâ neamente, sem
prejuízo aos alunos que nã o residem em Porto Alegre – este ú ltimo, viabilizado por
videoconferência no Google Meet. Serã o montados pequenos grupos de 4 ou 5 alunos, para
apresentaçã o do trabalho final, sob supervisã o dos regentes e da monitora da disciplina. Os
tó picos serã o definidos previamente pelos regentes. Por fim, fichas de leitura e requisiçõ es
de leitura de literatura de apoio serã o incluídas e deverã o ser postadas via Moodle UFRGS
para avaliaçã o dos professores/monitora.
AVALIAÇÃ O: A nota final será composta por:
EM ABERTO
Média final para aprovaçã o deverá ser igual ou superior a 7,0 e 75% de frequência mínima
obrigató ria.
BIBLIOGRAFIA: 1. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB.
Delineando a Pesquisa Clínica, Uma Abordagem Epidemioló gica. 4a. Ed., Porto Alegre:
ArtMed, 2015. 2. Stuart J. Pocock Clinical Trials: A Practical Approach (Wiley Medical
Publications), 1993
3. Lawrence M. Friedman, Curt D. Furberg, David L. DeMets, David M. Reboussin,
Christopher B.Granger Fundamentals of Clinical Trials. Springer, 2015. 4. Consort-
statement (ver site). http://www.consort-statement.org. The CONSORT statement: revised
recommendations for improving the quality of reports of parallel-group randomised trials.
Better reporting of randomised controled trials: the CONSORT statement 5. Berwanger O,
Guimarã es HP, Avezum A, Piegas LS. Os dez mandamentos do ensaio clínico randomizado –
princípios para avaliaçã o crítica da literatura médica. Rev Bras Hipertens 2006; 13: 65-70.
6. Boas Prá ticas Clínicas: Documento das Américas. Organizaçã o Panamericana para
harmonizaçã o da regulamentaçã o farmacêutica, 2005 7. Conselho Nacional de Saú de.
RESOLUÇÃ O Nº 466, DE 12 DE DEZEMBRO DE 2012. 8. Escosteguy CC. Tó picos
Metodoló gicos e Estatísticos em Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Arq Bras
Cardiol 1999; 72:139-43. 9. MacPherson H. Pragmatic clinical trials. Complementary
Therapies in Medicine 2004 12: 136-40. 10. Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment
in randomised trials: defending against deciphering. Lancet 2002; 359: 614–18.
11. Vaz D, Santos L, Machado M, Carneiro AV. Métodos de Aleatorizaçã o em Ensaios
Clínicos. Rev Port Cardiol 2004;23:741-55. 12. Callegari-Jacques, S.M. Bioestatística.
Princípios e Aplicaçõ es. Porto Alegre, ArtMed, 2003. 13. Kenneth F Schulz, David A Grimes.
Sample size calculations in randomised trials: mandatory and mystical. Lancet 2005; 365:
1348–53.
CRONOGRAMA
DATA CONTEÚ DO 29/05/2023 Introduçã o e Aspectos Regulató rios 05/06/2023 Tipos de
ensaios clínicos randomizados 12/06/2023 Pergunta de pesquisa, estratégias para
definiçã o da pergunta de pesquisa (e.g., PICOS) e tipos de hipó teses 19/06/2023
Detalhamento de um ensaio clínico randomizado 26/06/2023 Técnicas de randomizaçã o
03/07/2023 Definiçã o e operacionalizaçã o de desfechos 10/07/2023 Tó picos especiais em
ECRs 17/07/2023 Desenvolvimento dos projetos 24/07/2023 Desenvolvimento dos
projetos 31/07/2023 Apresentaçõ es
n.d.

“Adjusting for Selection Bias in Randomized Trials.” 2005. In, 157–69. John Wiley & Sons,
Ltd. https://doi.org/10.1002/0470863641.ch7.

Berger, Vance W. 2013. “What Do Non-Randomized Trials Offer Above and Beyond
Randomized Trials?” Contemporary Clinical Trials 35 (1): 168–69.
https://doi.org/10.1016/j.cct.2013.03.008.

Blackston, J., Andrew Chapple, James McGree, Suzanne McDonald, and Jane Nikles. 2019.
“Comparison of Aggregated N-of-1 Trials with Parallel and Crossover Randomized
Controlled Trials Using Simulation Studies.” Healthcare 7 (4): 137.
https://doi.org/10.3390/healthcare7040137.

“Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.” 2017. New
England Journal of Medicine 377 (21): 2097–99. https://doi.org/10.1056/nejmc1712572.

Chalmers, Iain, Michael B Bracken, Ben Djulbegovic, Silvio Garattini, Jonathan Grant, A
Metin Gü lmezoglu, David W Howells, John P A Ioannidis, and Sandy Oliver. 2014. “How to
Increase Value and Reduce Waste When Research Priorities Are Set.” The Lancet 383
(9912): 156–65. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(13)62229-1.

Colagiuri, Ben. 2010. “Participant Expectancies in Double-Blind Randomized Placebo-

Controlled Trials: Potential Limitations to Trial Validity.” Clinical Trials 7 (3): 246–55.
https://doi.org/10.1177/1740774510367916.

Cook, A., L. Douet, and I. Boutron. 2013. “Descriptions of Non-Pharmacological

Interventions in Clinical Trials.” BMJ 347 (sep11 1): f5212–12.
https://doi.org/10.1136/bmj.f5212.

De Amici, Donatella, Catherine Klersy, Felice Ramajoli, Loretta Brustia, and Pierluigi Politi.
2000. “Impact of the Hawthorne Effect in a Longitudinal Clinical Study.” Controlled Clinical
Trials 21 (2): 103–14. https://doi.org/10.1016/s0197-2456(99)00054-9.

“Designing Cross-over Trials for Three or More Treatments.” 2014. In, 161–212. Chapman;
Hall/CRC. https://doi.org/10.1201/b17537-10.

Duley, Lelia, Karen Antman, Joseph Arena, Alvaro Avezum, Mel Blumenthal, Jackie Bosch,
Sue Chrolavicius, et al. 2008. “Specific Barriers to the Conduct of Randomized Trials.”
Clinical Trials 5 (1): 40–48. https://doi.org/10.1177/1740774507087704.

Elander, Gunnel, and G�ran Hermer�n. 1995. “Placebo Effect and Randomized Clinical
Trials.” Theoretical Medicine 16 (2): 171–82. https://doi.org/10.1007/bf00998543.

Emanuel, Ezekiel J. 2000. “What Makes Clinical Research Ethical?” JAMA 283 (20): 2701.
https://doi.org/10.1001/jama.283.20.2701.

“Factorial Treatment Structure and Complete Factorial Designs.” 2016. In, 85–106.
Chapman; Hall/CRC. https://doi.org/10.1201/b16253-11.

Goldim, José Roberto, Carolina da Fonte Pithan, Juliana Ghisleni de Oliveira, and Má rcia
Mocelin Raymundo. 2003. “O Processo de Consentimento Livre e Esclarecido Em Pesquisa:
Uma Nova Abordagem.” Revista Da Associação Médica Brasileira 49 (4): 372–74.
https://doi.org/10.1590/s0104-42302003000400026.

Harris, Katherine E. 2021. “Design and Analysis of Cluster Randomized Trials.” In, 119–30.
Elsevier. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-817663-4.00028-3.

Helal, Lucas, Filipe Ferrari, Danielle B Rice, Nadera Ahmadzai, Becky Skidmore, Daniel
Umpierre, and David Moher. 2022. “Reproducibility Policies in Cardiology Journals: The
REPLICA Cross-Sectional Study.” http://dx.doi.org/10.1101/2022.08.04.22278423.

Hilgers, Ralf-Dieter, Diane Uschner, William F. Rosenberger, and Nicole Heussen. 2017.
“ERDO - a Framework to Select an Appropriate Randomization Procedure for Clinical
Trials.” BMC Medical Research Methodology 17 (1). https://doi.org/10.1186/s12874-017-
0428-z.
Hulley, Stephen B. 2013. Designing Clinical Research. 4th ed. Philadelphia: Wolters
Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins.

Hundley, Vanora, Helen Cheyne, J Martin Bland, Maggie Styles, and Carol A. Barnett. 2010.
“So You Want to Conduct a Cluster Randomized Controlled Trial? Lessons from a National
Cluster Trial of Early Labour.” Journal of Evaluation in Clinical Practice, May, no–.
https://doi.org/10.1111/j.1365-2753.2009.01266.x.

“Impact of Selection Bias in Randomized Trials.” 2005. In, 85–102. John Wiley & Sons, Ltd.
https://doi.org/10.1002/0470863641.ch4.

Ioannidis, John P. A. 2016. “Why Most Clinical Research Is Not Useful.” PLOS Medicine 13
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James, Stefan, Sunil V. Rao, and Christopher B. Granger. 2015. “Registry-Based Randomized
Clinical Trialsa New Clinical Trial Paradigm.” Nature Reviews Cardiology 12 (5): 312–16.
https://doi.org/10.1038/nrcardio.2015.33.

Marson Smith, P, D Colquhoun, and I Chalmers. 2019. “John Henry Gaddum’s 1940
Guidance on Controlled Clinical Trials.” Journal of the Royal Society of Medicine 112 (9):
394–400. https://doi.org/10.1177/0141076819870674.

Novoa, Patricia Correia Rodrigues. 2014. “What Changes in Research Ethics in Brazil:
Resolution No. 466/12 of the National Health Council.” Einstein (São Paulo) 12 (1): vii–vix.
https://doi.org/10.1590/s1679-45082014ed3077.

Page, Matthew J., Julian P. T. Higgins, Gemma Clayton, Jonathan A. C. Sterne, Asbjørn
Hró bjartsson, and Jelena Savović. 2016. “Empirical Evidence of Study Design Biases in
Randomized Trials: Systematic Review of Meta-Epidemiological Studies.” Edited by
Roberta W. Scherer. PLOS ONE 11 (7): e0159267.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0159267.

“Preventing Selection Bias in Randomized Trials.” 2005. In, 103–22. John Wiley & Sons, Ltd.
https://doi.org/10.1002/0470863641.ch5.

Putt, Mary E., and Bernard Ravina. 2002. “Randomized, Placebo-Controlled, Parallel Group
Versus Crossover Study Designs for the Study of Dementia in Parkinson’s Disease.”
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Santos, Cristina Mamédio da Costa, Cibele Andrucioli de Mattos Pimenta, and Moacyr
Roberto Cuce Nobre. 2007. “The PICO Strategy for the Research Question Construction and
Evidence Search.” Revista Latino-Americana de Enfermagem 15 (3): 508–11.
https://doi.org/10.1590/s0104-11692007000300023.

Seshan, Venkatraman E., and Karissa Whiting. 2023. “Clinfun: Clinical Trial Design and Data
Analysis Functions.” https://CRAN.R-project.org/package=clinfun.
Shephard, R. J. 2012. “Exergaming and Older Adult Cognition: A Cluster Randomized
Clinical Trial.” Yearbook of Sports Medicine 2012 (January): 423–26.
https://doi.org/10.1016/j.yspm.2012.03.015.

Szymczynska, Paulina, Sophie Walsh, and Stefan Priebe. 2015. “Systematic Review and
Meta-Analysis of the Participation Rates in Clinical Trials Evaluating Non-Pharmacological
Interventions for Psychosis.” Trials 16 (S2). https://doi.org/10.1186/1745-6215-16-s2-
p169.

“Two-Level Fractional Factorial Designs.” n.d. In, 49–84. Springer New York.
https://doi.org/10.1007/0-387-37344-6_3.

Xie, Fang, Yuan Ji, and Lothar Tremmel. 2012. “A Bayesian Adaptive Design for Multi-Dose,
Randomized, Placebo-Controlled Phase I/II Trials.” Contemporary Clinical Trials 33 (4):
739–48. https://doi.org/10.1016/j.cct.2012.03.001.

Zhou, Tianyu. 2022. “Estimation of Placebo Effect in Randomized Placebo-Controlled Trials

for Moderate or Severe Vasomotor Symptoms: A Meta-Analysis.” Menopause 30 (1): 5–10.
https://doi.org/10.1097/gme.0000000000002094.