Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências

Cardiovasculares, Faculdade de Medicina, Universidade Federal

do Rio Grande do Sul

Disciplina: Ensaio Clínico Randomizado

Sigla: CAR00097

Início: 29/05/2023 (segunda-feira)

Término: 31/07/2023 (segunda-feira)

Regente Leila B. Moreira, PhD (PPG Cardiologia, UFRGS)

Co-regente: Lucas Helal, PhD (PPG Cardiologia, UFRGS)

Monitora Paula Portal Teixeira (PPG Endocrinologia, UFRGS)

Materiais do curso Os materiais referentes a este curso estão depositados no GitHub do Prof. Lucas Helal
(www.github.com/lhelal1/car00097) e no moodle.ufrgs.br da disciplina.

Método de Avaliação

A composição de nota será atribuída por nota única, da seguinte maneira:

A - Participação em aula (peso 1): 0, 0 − 10, 0

B - Frequência (peso 1): 0, 0 − 10, 0

C - Entrega das atividades em Moodle (peso 3): 0, 0 − 10, 0

D - Trabalho de Conclusão de Disciplina (peso 5): 0, 0 − 10, 0

A × (1,0) + B × (1,0) + C × (3,0) + D × (5,0)

Nota f inal = 1,0 + 1,0 + 3,0 + 5,0

Para aprovação na disciplina, a nota final deve ser ≥ 7, 0 . O aluno poderá realizar prova individual de recuperação de nota, caso não alcance
média = 7, 0 . Esta será uma prova escrita e a aplicação ser definida individualmente com os professores da disciplina. Casos omissos devem
ser tratados diretamente com os professores por meio de seus contatos.

Súmula
Ensaio clínico randomizado é o delineamento de escolha para avaliar eficácia e efetividade de intervenções em saúde. Entender os aspectos
teóricos, metodológicos, regulatórios e práticos envolvidos no seu planejamento e execução é fundamental para a formação de alunos de pós-
graduação. Nessa disciplina serão abordadas etapas de planejamento de um ensaio clínico randomizado envolvendo definição da questão de
pesquisa, objetivos, tipos de hipóteses (superioridade, equivalência e não-inferioridade), tipos de delineamento (e.g., paralelo, fatorial, crossover,
etc.), população em estudo, recrutamento de participantes, técnicas de randomização, sigilo da alocação, cegamento, escolha das intervenções
e grupos controle, definição de tipos de desfechos, cálculo de tamanho da amostra, plano de análise estatística, controle de qualidade, questões
éticas e regulatórias da pesquisa clínica.

Objetivos
Objetivo Geral
Apresentar e discutir os aspectos metodológicos, regulatórios, práticos e éticos envolvidos no planejamento e condução de um ensaio clínico
randomizado para avaliação de intervenções terapêuticas ou preventivas em Cardiologia.

Objetivos específicos
Ao final da disciplina, o aluno deverá ser capaz de:

Reconhecer questões éticas e de boas práticas em pesquisa clínica/regulatórias fundamentais e envolvidas ao longo de um ensaio clínico
randomizado;

Caracterizar os diferentes tipos de ensaios clínicos randomizados; Estabelecer a hipótese operacional em investigação;

Elaborar a pergunta de pesquisa a ser testada; objetivos; e operacionalizá-los em conjunto a hipótese;

Definir e justificar o grupo intervenção e controle em termos práticos;

Definir e classificar o tipo de desfecho, seu método de quantificação e justificá-los;

Identificar e exercitar as diferentes técnicas de randomização de acordo com as situações mais adequadas;

Definir e diferenciar o conceito de sigilo da alocação e cegamento, e identificar potenciais fontes de quebra dos mesmos;

Identificar potenciais vieses (erros sistemáticos) em ensaios clínicos randomizados e como evitá-los;

Reconhecer elementos necessários para o cálculo do tamanho da amostra de um ensaio clínico randomizado de acordo com os
parâmetros necessários;

Planejar a análise estatística adequada ao tipo, hipótese, objetivo e desfechos do estudo;

Discutir aspectos adicionais como perdas de seguimento, análises de subgrupo, interação de efeito, registro prospectivo, encerramento
precoce, análises interinas, relatos de eventos adversos maiores e relato total do estudo.

Conteúdo Programático

Aula 01 (29/05/2023)
Tema : Introdução e Aspectos Éticos/Regulatórios

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Aspectos éticos e regulatórios fundamentais;

Sistema CEP/CONEP: Resolução Nº 466/2012, CEP, CONEP e Plataforma Brasil;

Boas Práticas Clínicas/Regulatórias (GCP-ICH E6-R2);

Justificativa para conduzir um ECR;

Eficácia versus efetividade;

Protocolos de ensaios clínicos randomizados;

O que é um ensaio clínico randomizado;

Por que um ensaio clínico randomizado é necessário;

Quando não devo fazer um ensaio clínico randomizado;

Um breve histórico de ensaios clínicos randomizados que marcaram o mundo;

Fases de ensaios clínicos randomizados.

Para a próxima aula:

Aula 02 (05/06/2023)
Tema: Tipos de ensaios clínicos randomizados

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Paralelo; fatorial;

Crossover (cruzado);

Clusters (conglomerados);

Sequencial;

Com uso de routine-collected-data (dados de prontuário).

Para a próxima aula:

Aula 03 (12/06/2023)
Tema: Pergunta de pesquisa, estratégias para definição da pergunta de pesquisa (e.g., PICOS), tipos de hipóteses, e introdução a elementos
estruturais fundamentais.

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Como definir a pergunta de pesquisa?;

“A pergunta de pesquisa que vale à pena ser respondida?”;

Factibilidade, Interessante, Novo, Ético e Relevante;

População, Intervenção, Comparador, Outcome (desfecho) Settings (tipo de delineamento);

Como acessar o estado da arte da minha questão de pesquisa?;

Operadores booleanos e chave de busca;

Etapas para implementação de ensaio clínico, anteprojeto de pesquisa, projeto Completo;

Protocolos, Plano de Cálculo Amostral, plano de análise de estatística e Política de Copyright/Data Sharing;

Tramitação ética e regulatória; Registro prospectivo (e.g., ClinicalTrials.gov, ReBeC, etc);

Elaboração de documentos complementares (Manual de Operações, POPs, CRFs, etc).

Lei Geral de Proteção de Dados Pessoais (HCPA)

Para a próxima aula:

Aula 04 (19/06/2023)
Tema: Detalhamento de um ensaio clínico randomizado.

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Randomização: quasi-experimento e randomizado;

unidade de randomização: unicêntrico vs multicêntrico, paciente vs cluster;

estrutura da alocação dos grupos: em paralelo, cruzado, etc;

tipo de controle: ativo, inativo e controlado para vieses cognitivos (placebo/sham);

implementação do tratamento: single vs fatorial;

tipo de hipótese: superioridade, não-inferioridade e equivalência.

Para a próxima aula:

Aula 05 (26/06/2023)
Tema: Técnicas de Randomização

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Simples;

Estratificada;

Blocos;

Permutações;

Minimização;

Adaptativa.

Atividade prática

Execução de randomizações simuladas no software R.

Tutorial para a atividade desta aula.

Requer leitura deste tutorial e instalação dos softwares indicados . Tutorial a ser disponibilizado via Moodle

Para a próxima aula:

Aula 06 (03/07/2023)
Tema: Definição e operacionalização de desfechos

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Quanto à hierarquia clínica (primordiais, intermediários e substitutos);

Quanto à natureza da unidade de análise (tipo de variável);

Quanto à natureza da contabilização (simples ou compostos);

Relevância estatística vs. relevância clínica.

Para a próxima aula:

Aula 07 (10/07/2023)
Tema: Tópicos Especiais em Ensaios Clínicos Randomizados

Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira

Análise por intenção de tratar;

Análises interinas;

Análise de futilidade;

Encerramento precoce por benefício e por futilidade;

Desfechos de segurança;

Comitês e financiamento;

Envolvimento do participante na pesquisa;

Uso de guias de relato.

Leituras

Lista de Referências Bibliográficas (obrigatórias e não-obrigatórias)

Livros

1 Hulley, Stephen B and Cummings, Steven R and Browner, Warren S and Grady, Deborah G and Newman, Thomas B, Delineando a Pesquisa
Clínica, 2015, Artmed Editora

2 S. A. Julious. Sample Sizes for Clinical Trials. Chapman and Hall/CRC, May. 2023. doi: 10.1201/9780429503658
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Normas Técnicas, Bioética e Regulamentação

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6 Biblioteca de Normas Técnicas, Resoluções e Guias da Agência Nacional de Vigilância Sanitária sobre medicações, 2012
https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/regulamentacao/legislacao/bibliotecas-tematicas/arquivos/medicamentos

7 Regulamentação da Condução de Ensaios Clínicos no Brasil - RDC 09/2015 ANVISA, 2015

http://antigo.anvisa.gov.br/documents/10181/3503972/RDC_09_2015_COMP.pdf/e26e9a44-9cf4-4b30-95bc-
feb39e1bacc6;https://www.gov.br/anvisa/pt-br/assuntos/medicamentos/pesquisaclinica/arquivos/6683json-file-1/\@\@download/file/6683json-
file-1.pdf

8 Fernandes, MS & Goldim, JR. A responsabilidade civil do pesquisador “responsável” nas pesquisas científicas envolvendo seres humanos e a
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