Universidade Federal Fluminense

Instituto Biomédico
Curso de Graduação em Biomedicina
Habilitação em Análises clínicas

PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO
REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Orientadora: Luciene de Carvalho Cardoso Weide

Co-orientadora: Luciana Domênico Queiroz

Niterói
2018
 PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO
REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Trabalho de Conclusão de
Curso apresentado à
Universidade Federal
Fluminense como requisito
parcial para obtenção do grau
de bacharel em Biomedicina.
Habilitação: Análises Clínicas

Orientador: Luciene de Carvalho Cardoso Weide

Co-orientador: Luciana Domênico Queiroz

Niterói
2018
i
ii
 Ficha catalográfica automática –

S586e Silva, Paloma Costa

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO :
PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS
DA FUNÇÃO
REPRODUTIVA E DA TIREOIDE / Paloma Costa Silva ; Luciene de
Carvalho Cardoso Weide , orientadora ; Luciana Domênico Queiroz,
coorientadora. Niterói, 2018.
63 f. : il.

Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação em Biomedicina)-

Universidade Federal Fluminense, Instituto Biomédico, Niterói, 2018.

1. Bisfenol A. 2. Hormônios sexuais. 3. Interferente endócrino. 4.

Alterações laboratoriais. 5. Produção intelectual. I. Cardoso Weide ,
Luciene de Carvalho , orientadora. II. Queiroz, Luciana Domênico,
coorientadora.
III. Universidade Federal Fluminense. Instituto Biomédico.
IV. Título.

CDD -

SDC/BIB Gerada com informações

fornecidas pelo autor
Bibliotecária responsável: Vanja Nadja Ribeiro Bastos
- CRB7/2522

iii
 PALOMA COSTA SILVA

EFEITOS DO BISFENOL A SOBRE O SISTEMA ENDÓCRINO

-PRINCIPAIS ALTERAÇÕES NOS EXAMES LABORATORIAIS DA FUNÇÃO
REPRODUTIVA E DA TIREÓIDE-

Trabalho de Conclusão de
Curso apresentado à
Universidade Federal
Fluminense como requisito
parcial para obtenção do grau
de bacharel em Biomedicina.
Habilitação: Análises Clínicas

Aprovado em de de 2018

BANCA EXAMINADORA

Prof. ª Dr.ª Luciene de Carvalho Cardoso Weide – UFF (Titular – Presidente)

Prof. MSc. Salim Kanaan – UFF (Titular)

Prof. Dr. Thiago Pavoni Chagas – UFF (Titular)

Profa. Dr.ª Analucia Rampazzo Xavier - UFF (Suplente)

iv
 AGRADECIMENTOS

A minha mãe, Maria Furtado, pelo amor, pela confiança, por acreditar na minha capacidade
de concluir meus objetivos e por colocar os meus estudos e minha felicidade em primeiro
lugar sempre.
Ao meu pai, Adalberto Alves, pelo amor, pela força e motivação de não medir esforços para
que eu pudesse estudar em uma ótima faculdade e por ter-me dado suporte todos esses anos.
A minha irmã, Pamela Costa, pelo incentivo, pelo carinho e por me acompanhar nessa
trajetória, sempre ao meu lado.
Aos meus amigos, por todo o apoio que me ajudou a seguir esses anos com mais
tranquilidade. A companhia e amizade de vocês foram essenciais para que o caminho fosse
mais agradável. Agradeço imensamente o carinho e principalmente por não desistirem de mim
nos meus piores momentos. Certamente sem vocês teria sido mais desafiador.
A minha co-orientadora, Luciana Domênico, por ter-me acompanhado e compartilhado seu
conhecimento com muita paciência. Por ter acreditado em mim, mesmo quando eu duvidava
da minha capacidade. Agradeço pela amizade e por ter estado presente durante todas as
adversidades. Você foi essencial em todo esse processo.
A minha orientadora, Luciene Weide, pelo suporte, incentivo e pela dedicação durante esses
períodos de orientação. Pelos conhecimentos compartilhados e por acreditar no meu potencial.
A Deus, ao Universo e a todas as forças maiores que me permitiram estar aqui nesse
momento. Por me ajudar a encontrar minha força interior e a construir minha auto confiança.
Por terem colocado pessoas maravilhosas na minha vida para que eu pudesse seguir o meu
caminho sem me sentir sozinha. Gratidão.

v
 RESUMO

O Bisfenol (BPA) é utilizado em larga escala em todo mundo e é usado para fabricar
plásticos de policarbonato e resinas de epoxi que revestem a maioria das latas e embalagens
plásticas. O BPA é um interferente endócrino, pois se liga aos receptores de estrogênio, tendo
ação estrogênica (xenoestógeno), além de atuar como antagonista do receptor de androgênio e
do receptor do hormônio tireoidiano. Diante disso, a exposição do BPA tem efeitos diversos
no sistema reprodutor feminino, masculino e na tireoide. O objetivo do estudo foi realizar o
levantamento bibliográfico de artigos que relataram a interferência do BFA nos exames
laboratoriais relacionados à função reprodutiva e tireóidea. Para isso, foi realizado o
levantamento bibliográfico através de artigos científicos, dissertações e teses no período de
2000 a 2018, por meio de sites de busca: PubMed, Scielo e Medline; utilizando as seguintes
palavra-chaves: Bisfenol A, xenoestrógeno, hormônios sexuais masculinos e femininos,
ovário policístico e sêmen. Foram excluídos os artigos que abordavam a dosagem do BPA na
água e no solo. Foram selecionados 10 artigos relacionados à função reprodutora feminina e
14 relacionados ao sistema reprodutor masculino. Foram selecionados 9 artigos, relatando os
efeitos do BPA na tireóide. Em relação ao sistema reprodutor feminino, foi visto que
mulheres com Síndrome do Ovário Policístico (SOP) apresentam correlação positiva com a
exposição ao BPA. Foi observado nos estudos, aumento da relação LH:FSH e dos níveis de
andrógenos, prolactina e progesterona. Encontramos discordância em relação aos níveis de
estrogênio e LH. Em relação às alterações na função reprodutiva masculina, têm sido
apontadas alterações na qualidade do sêmen (diminuição na concentração, motilidade,
morfologia e volume de espermatozoides) e nos hormônios reprodutivos. Os estudos que
examinaram a correlação entre a exposição do BPA e os hormônios tireoidianos relataram
correlação inversa entre níveis de exposição do BPA e TSH. A correlação entre concentrações
de BPA e T3 e T4 ainda é controversa. Concluindo, a exposição ao BPA altera os níveis
hormonais relacionados à função reprodutiva e à tireoide, com alguns achados inconclusivos.

Palavra-chaves: Bisfenol A, Xenoestrógeno, Hormônios sexuais, Tireoide

ABSTRACT

vi
 Bisphenol (BPA) is widely used worldwide to manufacture polycarbonate plastics and
epoxy resins which coat the majority of cans and plastic packaging. BPA is an endocrine
disruptors because it binds to estrogen receptors, having estrogenic action (xenoestrogen), and
acts as an antagonist of the androgen receptor and thyroid hormone receptor. Therefore, BPA
exposure has different effects on male and female reproductive systems and also on thyroid
function. The aim of the study was to carry out a bibliographical survey of the main articles
that reported BFA interference in laboratory tests related to reproductive and thyroid function.
For that, a bibliographical research was done through scientific articles, dissertations and
theses from 2000 to 2018, through search sites: PubMed, Scielo and Medline; using the key
words: Bisphenol A, xenoestrogen, male and female sex hormones, polycystic ovary and
semen. Articles that addressed BPA dosage in water and soil were excluded. We selected 10
articles related to the female reproductive function and 14 related to the male reproductive
system. We selected 9 articles, reporting the effects of BPA on the thyroid. Regarding the
female reproductive system, it was observed that women with Polycystic Ovarian Syndrome
(PCOS) presented a positive correlation with BPA exposure. Increased LH: FSH, androgen,
prolactin and progesterone levels were observed in the studies. We found disagreement in the
studies that had evaluated estrogen and LH levels. In relation to the alterations in the male
reproductive function, changes in semen quality (decrease in concentration, mobility,
morphology and volume of spermatozoa) and reproductive hormones have been reported.
Studies examining the correlation between BPA exposure and thyroid hormones reported an
inverse correlation between BPA and TSH exposure levels. The correlation between
concentrations of BPA, T3 and T4 is still controversial. In conclusion, exposure to BPA
changes hormone levels related to reproductive and thyroid function, with some inconclusive
findings.

Key words: Bisphenol A, Xenoestrogen, Sex hormones, Thyroid.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES
vii
Figura 1 – Fórmula estrutural do bisfenol A. Apresenta dois anéis aromáticos com radicais
hidroxilas ligados na extremidade e dois grupos de metil.Fórmula molecular:
C15H16O2…………………………………………………………………………………....12

Figura 2 – Níveis hormonais nas fases dos ciclos menstruais. A Fase Folicular aumenta a
produção do hormônio folículo-estimulante (FSH). Na Fase Ovulatória níveis de estrogênio
continuam aumentando e o corpo começa a produzir o hormônio luteinizante (LH). Produção
de progesterona na Fase Lútea e queda do estrogênio………………………………………..17

Figura 3 – Síntese da testosterona a partir do colesterol com os precursores pregnenolona,

progesterona, 17OH progesterona e androstenediona. Parte da testosterona é convertida em
estradiol e a maior parte é convertida em Di-hidrotestosterona que é seu principal derivado..19

viii
 LISTA DE TABELAS

Tabela 1 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema

Reprodutor Feminino………………………………………………………………………... 26

Tabela 2 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema

Reprodutor Masculino………………………………………………………………………...27

Tabela 3 – Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A nos Hormônios
Tireoidianos…………………………………………………………………………………..30

LISTA DE ABREVIATURAS

17OHP – 17hidroxiprogesterona

ix
AD – Androstenediona

AR – Receptor de Andrógenos

BPA – Bisfenol A

DHEA – Desidroepiandrostenediona

DLLME – microextração líquido-líquido dispersiva

E2 – 17β-estradiol

ER – Receptor de Estrogênio

FAI – Índice de Andrógeno Livre

FSH – Hormônio Foliculoestimulante

GnRH – Hormônio Liberador de Gonadotrofina

HPLC - Cromatografia líquida de alta eficiência

ID-LC – Cromatografia líquida de diluição isotópica

INB – Inibina B

LC-MS – Cromatografia líquida-espectrometria de massa

LH – Hormônio Luteinizante

MS/MS – Espectrometria de massa em tandem por cromatografia

PRL – Prolactina

SOP – Síndrome do Ovário Policístico

SHBG – Globulina Ligadora de Hormônios Sexuais

T3 – Triiodotironina

T4 – Tiroxina

T – Testosterona

TL – Testosterona Livre

TT – Testosterona Total

TR – Receptor de Hormônio Tireoidiano

SUMÁRIO

x
1 INTRODUÇÃO……………………………………………………………………….11

1.1 Interferentes endócrinos……………………………………………………………..11

1.2 Bisfenol A …………………………………………………………………………..12

1.2.1 Mecanismo de ação……………………………………………………………….13

1.2.2 Efeitos do Bisfenol A……………………………………………………………...15

1.2.3 Dose-resposta ……………………………………………………………………15

1.3 Sistema Reprodutor Feminino ………………………………………………………16

1.3.1 Hormônios Femininos e Ciclo Menstrual………………………………………. 16

1.3.2 Síndrome do Ovário Policístico e Bisfenol A ……………………………………18

1.4 Sistema Reprodutor Masculino …………………………………………………….18

1.4.1 Hormônios Masculinos …………………………………………………………..18

1.4.2 Análise de Sêmen…………………………………………………………………20

1.5 Tireoide……………………………………………………………………………..20

2 OBJETIVOS ………………………………………………………………………….22

2.1 Objetivo Geral……………………………………………………………………….22

2.2 Objetivos Específicos ………………………………………………………………22

3 METODOLOGIA ……………………………………………………………………23

4 RESULTADOS ………………………………………………………………………24

5 DISCUSSÃO …………………………………………………………………………32

6 CONCLUSÃO ……………………………………………………………………….43

7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ………………………………………………44

xi
1 INTRODUÇÃO

1.1 Interferentes endócrinos

Em 1996 foi proposta pela Comunidade Científica Europeia, durante a Conferência de

Weybridge, no Reino Unido, uma definição para um interferente endócrino. A definição
comumente referida como definição de Weybridge diz que ―um interferente endócrino é uma
substância exógena que causa efeitos adversos à saúde em um organismo intacto, ou sua
progênie, consequentemente, mudanças na função endócrina". (BIRKETT;LESTER, 2003;
LINTELMANN et al., 2003).

Os interferentes endócrinos podem exibir tanto um comportamento estrogênico como

androgênico. Estrogênios são esteróides hormonais que regulam e sustentam o
desenvolvimento sexual feminino e suas funções reprodutivas. Já os androgênios são
esteróides hormonais responsáveis pelo desenvolvimento das características sexuais
secundárias masculinas (ANKLEY et al., 1998; SHIMADA et al., 2001; BIRKETT;LESTER,
2003; HOFFMAN et al., 2003).

Muitos interferentes endócrinos competem com o estradiol (hormônio sexual feminino

produzido naturalmente pelo organismo) pelos receptores de estrogênio. Outros competem
com a dihidrotestosterona (hormônio sexual masculino produzido naturalmente pelo
organismo) pelos receptores de androgênio. Portanto, estas substâncias exercem efeitos de
feminização ou masculinização sobre o sistema endócrino. Substâncias que produzem efeitos
de feminização são conhecidas como estrogênicas, enquanto as que produzem efeitos de
masculinização são conhecidas como androgênicas (GHISELLI; JARDIM, 2007).

Os interferentes endócrinos podem alterar o funcionamento do sistema endócrino pelo

menos de três formas possíveis: imitando a ação de um hormônio produzido naturalmente
pelo organismo, como o estrogênio ou a testosterona e desencadeando reações químicas
semelhantes no corpo; bloqueando os receptores nas células que recebem os hormônios,
impedindo assim a ação dos hormônios naturais; ou afetando a síntese, o transporte, o
metabolismo e a excreção dos hormônios, alterando as concentrações dos hormônios naturais

12
(ANKLEY et al., 1998; BAIRD, 2002; BIRKETT;LESTER, 2003; LINTELMANN et al.,
2003).

1.2 Bisfenol A

O Bisfenol A (BFA) é um composto difenol (4,40-dihidroxi-2,2-difenilpropano) que

foi sintetizado pela primeira vez por Dianin em 1891 e sua atividade estrogênica foi
descoberta em 1936 (DODDS;LAWSON, 1936). Atualmente é um dos produtos químicos
mais utilizados na produção de diversos bens de consumo, podendo ser encontrado facilmente
no ambiente. É normalmente usado para fabricar plásticos de policarbonato, utilizado em
embalagens de alimentos e produtos como mamadeiras, resinas de epoxi, como antioxidante
em plásticos policloreto de polivinila (PVC) e como inibidor da polimerização final em
materiais de cloreto de polivinil PVC (HASHIMOTO;NAKAMURA, 2000).

Figura 1 Fórmula estrutural do bisfenol A. Apresenta dois anéis aromáticos com radicais hidroxilas
ligados na extremidade e dois grupos de metil. Apresenta fórmula molecular: C15H16O2.
Fonte: profpc.com.br.

Cerca de 70% da produção de BPA (3,4 milhões de toneladas por ano) é usada para
produzir plásticos de policarbonato usados em uma variedade de produtos comuns (mídia,
automotiva, elétrica e eletrônica, produtos médicos, embalagens entre outros). Em torno de
20% do BPA é usado como componente essencial das resinas epoxi que são usadas
principalmente para revestir a superfície interna das latas metálicas de alimentos e bebidas.
Finalmente, o BPA é usado como antioxidante ou inibidor da polimerização.

Devido a existência onipresente do BFA no ambiente, como resultado da liberação

direta das instalações de manufatura e/ou processamento, levou a contaminação global com

13
exposição humana, principalmente de alimentos e água (KUBWABO et al., 2009). O uso
generalizado de BPA em produtos de consumo convencionais desencadeou uma discussão
científica sobre a atividade biológica dessa substância química. Devido à exposição humana
generalizada e constante, BPA pode ser encontrado em diversos fluidos biológicos como no
soro (KANDARAKI et al., 2011), urina (CALAFAT et al., 2008), saliva (JOSKOW et al.,
2006) e líquido amniótico (IKEZUKI et al., 2002).

Em junho de 2017, a European Chemicals Agency (ECHA) reconheceu o BPA como

um interferente endócrino e em janeiro de 2018, emitiu uma lista contendo atualização sobre o
BPA, propondo sua retirada do mercado (ECHA, 2017; ECHA, 2018)

Dada a exposição humana generalizada e possíveis efeitos adversos, o BPA foi

proibido em alguns produtos (SELTENRICH, 2015). Diante disso, alternativas de
substituição do BPA têm sido sugeridas (US EPA, 2014; PIVNENKO et al., 2015). Vários
substitutos propostos são análogos químicos do BPA com estruturas moleculares semelhantes
(USMAN;AHMAD, 2016) como o Bisfenol S (BPS) e o Bisfenol F (BPF) que já começaram
a substituir o BPA em alguns produtos (ROCHESTER;BOLDEN, 2015). Pesquisas recentes
relataram que alguns substitutos do BPA têm efeitos toxicológicos iguais ou ainda maiores,
com mecanismo de ação de desregulação endócrina semelhante ao do BPA (CHEN et al.,
2016; ELADAK et al., 2015; KINCH et al., 2015; USMAN;AHMAD, 2016). Considerando
as diversas disfunções provocadas pelo é extremamente necessário o conhecimento do
mecanismo desse interferente endócrino no organismo.

1.2.1 Mecanismo de ação

Por via cutânea, nasal ou oral, os interferentes endócrinos são absorvidos e passam a
interferir no equilíbrio do sistema endócrino, rompendo a sequência natural dos mecanismos
de autorregulação. Tendo como exemplo o xenoestrógeno, sua ação estrogênica ou
antiestrogênica dependerá da concentração do ligante natural e do órgão-alvo específico, pois
a distribuição dos diferentes tipos de receptores de estrogênio (ER) ER -α e/ou ER-β, varia
conforme o tecido.

14
 Verificou-se a atividade estrogênica do BPA via ER clássico (ER-α e ER-β) com
afinidade aproximadamente 10 vezes maior do ER-α em relação ao ER-β. No entanto, a
atividade do BPA é de 1000 a 10.000 vezes menor que a do 17β-estradiol (E2) demonstrando
propriedades fracamente estrogênicas (GOULD, LEONARD, MANESS, 1998; KUIPER,
LEMMEN, CARLSSON et al., 1998).

Estudos utilizando modelos in vitro têm demonstrado uma variedade de vias

moleculares por meio das quais o BPA pode desencadear uma resposta celular. Como um
estrógeno não esteroide, ele interfere com a ligação de E2 ao seu receptor nos tecidos-alvo,
uma vez que é estruturalmente semelhante, competindo com os estrogênios endógenos.
Contudo, as atividades interferentes endócrinas primárias do BPA estendem-se além da sua
capacidade de mimetizar, amplificar ou inibir a atividade de estrógenos endógenos e/ou de
interferir na ação do receptor nuclear de estrógeno. (WETHERILL et al., 2007)

Além dos efeitos estrogênicos, tem sido relatada a atuação do BPA como um
antagonista do receptor de androgênio (AR) o qual interrompe a atividade normal de ligação e
interação entre o AR e os andrógenos, impedindo a regulação da transcrição dependente de
andrógeno (WETHERILL et al.,2007; NAKAMURA et al., 2010). Pode-se relacionar relatos
sobre a função reprodutiva e alterações funcionais endócrinas a partir do antagonismo do AR
e potenciais efeitos antiandrogênicos no sistema reprodutor masculino (BONEFELD-
JORGENSEN et al.,2007; VOM SALL e HUGHES, 2005). Também há evidências de estudos
indicando que o BPA atua como ligante fraco do receptor do hormônio tireoidiano (TR)
agindo como antagonista, bloqueia a secreção de TSH no nível hipofisário e suprime a
liberação de TSH (MORYAMA et al., 2002; ZOELLER et al., 2005; KANEKO et al., 2008).

15
1.2.2 Efeitos do Bisfenol A

Evidências apontam que a exposição ao BPA tem sido implicada no desenvolvimento

de doenças crônicas, incluindo obesidade (ALONSO-MAGDALENA et al., 2010), diabetes
(GRUM e BLUMBERG, 2007; SILVER et al, 2011), e aterosclerose (SUI et al., 2012). Além
disso, a exposição ao BPA está relacionado á malformações genitais (GASPARI et al. al.,
2011), distúrbios hepáticos (MARMUGI et al., 2012) e cânceres (KERI et al., 2007;
GIULIVO et al., 2016), além de infertilidade (ZIV-GAL e FLAWS, 2016). Há relatos que
sustentam alterações das concentrações circulantes de hormônios reprodutivos após exposição
ao BPA em modelos in vitro e in vivo, assim como também, modificação dos padrões de
produção, secreção ou circulação dos hormônios tireoidianos (RICHTER et al., 2007; BOAS
et al., 2012; TILLEY e FRY, 2015).

1.2.3 Dose-resposta

Muitos interferentes endócrinos, assim como o BPA, causam efeitos adversos em

doses abaixo da que é considerado segura. Ou seja, a exposição ao interferente, mesmo em
doses baixas pode-se ter efeitos adversos à saúde. Dessa forma, existe uma relação dose-
resposta não monotônica, ou seja, efeitos adversos podem ser observados em doses baixas,
enquanto em doses altas pode não ocorrer nenhum efeito. Os interferentes endócrinos que
apresentam dose-resposta monotônica, tem como efeito adverso proporcional ao aumento da
dose de exposição (VANDENBERG; COLBORN; HAYES, 2012).

Em algumas situações, principalmente em sistemas hormonais, altas doses podem

desativar os efeitos adversos que ocorrem em baixas doses, levando a uma dose-resposta não
monotônica - doses baixas ou intermediárias podem produzir efeitos maiores do que em altas
(XU et al., 2017). Essa diferença de dose-resposta pode levar à conclusões de análises
toxicológicas errôneas quanto à segurança do BPA em humanos.

16
1.3 Sistema Reprodutor Feminino

1.3.1 Hormônios Femininos e Ciclo Menstrual

No sistema reprodutor feminino, o ovário é responsável pela produção de estrogênio e

progesterona que irão agir no trato reprodutivo. Destacam-se os hormônios sexuais
estrogênios (beta-estradiol, estrona e estriol) e os progestágenos (progesterona e 17alfa
hidroxiprogesterona), os quais irão agir no ciclo menstrual. A secreção desses hormônios está
sob o controle das Gonadotrofinas adeno-hipofisárias – hormônio luteinizante (LH) e o
hormônio folículoestimulante (FSH), os quais obedecem à ação estimuladora do hormônio
liberador de gonadotrofinas (GnRH) (AIRES, 2012a).

O ciclo menstrual tem em média duração de 28 dias, podendo variar de 24 a 35 dias.

Na primeira da fase do ciclo menstrual (fase folicular), é secretado o FSH pela adeno hipófise
para estimular o desenvolvimento dos folículos ovarianos. Os folículos produzem o
estrogênio que irá estimular o crescimento celular da parede interna do útero (endométrio),
tornando-o espesso e vascularizado. O aumento da concentração de estrogênio inibe a
produção de FSH (feedback negativo), que por sua vez, reduz a produção de estrogênio
devido à diminuição do crescimento folicular. A partir do 7º ao 14º dia, é secretado o LH pela
hipófise, o qual induz o rompimento do folículo ovariano no pico da concentração dos
hormônios: LH, FSH e estrogênio (período de ovulação). O desenvolvimento do corpo lúteo é
graças a atuação do LH. Nessa Fase, as células granulares luteinizadas produzem grande
quantidade de progesterona que auxilia na manutenção do endométrio até o final do ciclo
menstrual. A alta concentração de progesterona na circulação sanguínea inibe, por feedback
negativo, a produção de LH pela hipófise. Concentrações plasmáticas de LH e FSH diminuem
após os picos pré ovulatórios e permanecem baixas até o final do ciclo. As células
endometriais se desprendem da parede uterina devido à queda dos níveis de estrogênio e
progesterona, causando o sangramento característico da menstruação (Figura 2) (AIRES,
2012a).

17
Figura 2 Níveis hormonais nas fases dos ciclos menstruais. A Fase Folicular aumenta a produção do
hormônio folículo-estimulante (FSH). Na Fase Ovulatória níveis de estrogênio continuam aumentando
e o corpo começa a produzir o hormônio luteinizante (LH). Produção de progesterona na Fase Lútea e
queda do estrogênio. Fonte: tuasaude.com/ciclo-menstrual/

É importante enfatizar que a secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil. O

padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela secreção, também pulsátil, do
GnRH. Essa pulsação mantém a sensibilidade dos gonodotrofos assegurando a secreção de
gonadotrofinas. Por outro lado, a exposição dos gonodotrofos à frequência alta de pulsos de
GnRH, bem como a concentrações altas e constantes de GnRH, dessensibiliza o sistema e
como consequência diminui a secreção de gonadotrofinas. Um distúrbio associado a alteração
desse padrão, é conhecido como Síndrome do Ovário Policístico (SOP), onde mulheres com
SOP apresentam atividade acelerada da liberação de pulsos do GnRH, o que causa a síntese e
liberação inadequadas de gonadotrofinas, e como consequência, apresentando níveis elevados
de LH e FSH (BURT et al., 2012).

18
1.3.2 Síndrome do Ovário Policístico e Bisfenol A

A Síndrome do Ovário Policístico (SOP) é uma manifestação endócrina comum entre

as mulheres em idade reprodutiva com prevalência estimada de 5 a 10% (ADAMS, POLSON,
FRANKS, 1986). Por ser uma desordem heterogênea de etiologia ainda desconhecida, pode
surgir a partir de componentes genéticas e predisposições com fatores ambientais
(DIAMANTI-KANDARAKIS et al., 2006).

Clinicamente, mulheres com SOP possuem ovulação irregular ou amenorreia

(VUTYAVNICH et al., 2007) podendo causar infertilidade (BOOMSMA et al., 2006), além
de alguns sinais de hiperandrogenismo como acne, hirsutismo e perda de cabelo (MOGHETTI
et al.,2000). Além dos distúrbios na reprodução, podem apresentar resistência à insulina (60-
80%) (DUNAIF, 1997) ou hiperinsulinemia e obesidade (30-70%) (EHRMAN, 2005).

Recentemente, estudos associando o BPA à patogênese da SOP vêm despertando o

interesse devido a alterações hormonais em pacientes com maiores valores séricos de BPA
(TAKEUCHI et al., 2004; PALIOURA, KANDARAKI, DIAMANTI-KANDARAKIS,
2014). Diante disso, é discutido a possibilidade do BPA contribuir para a etiologia da SOP em
conjunto com outros fatores, ou sendo capaz de modificar o distúrbio.

1.4 Sistema Reprodutor Masculino

1.4.1 Hormônios Masculinos

Os testículos são os responsáveis pela espermatogênese e síntese dos hormônios

sexuais do sistema reprodutor masculino. Os hormônios andrógenos asseguram o
desenvolvimento e a manutenção das características secundárias masculinas, sendo
fundamentais para fertilidade masculina. Os hormônios andrógenos se ligam em seus
receptores (ARs) nucleares e regulam a transcrição gênica. A testosterona é o andrógeno mais
abundante na circulação, porém outros como o desidroepiandrosterona (DHEA) e seu sulfato
(DHEA-S) estão presentes também, porém com ação mais fraca (AIRES, 2012b).
19
 A testosterona é produzida pelas células de Leydig e são secretadas no fluido dos
túbulos seminíferos e nos capilares intersticiais, por onde atinge a circulação para agir nos
seus órgãos alvo. Assim como a testosterona, a androstenediona e a DHEA também são
secretadas pelo testículo na circulação sistêmica. Cerca de 2% da testosterona circulante fica
disponível na circulação na forma livre, ou seja, não ligada à SHBG ou à albumina. À medida
que a testosterona livre é captada, novas moléculas se desprendem das proteínas ligadoras e
recompõe o estoque de testosterona livre na circulação (AIRES, 2012b).

A síntese da testosterona é a partir do colesterol, e tem como precursores a

pregnenolona, progesterona, 17 OH progesterona e a androstenediona. Apenas uma pequena
parte, menos de 1%, é convertida em estradiol por ação da enzima aromatase, nas células de
Leydig ou nas células de Sertoli, que secretam o estrogênio no fluido tubular ou no sangue
periférico. A testosterona é convertida pela ação enzimática da 5α redutase em Di-
hidrotestosterona (DHT), o qual é o seu principal derivado (Figura 3).

Figura 3 Síntese da testosterona a partir do colesterol com os precursores pregnenolona,

progesterona, 17OH progesterona e androstenediona. Parte da testosterona é convertida em
estradiol e a maior parte é convertida em Di-hidrotestosterona que é seu principal derivado.
Adaptado de Aires, 2012.

A função testicular é regulada pelo hipotálamo por meio da secreção em pulsos de

GnRH, o qual estimula a hipófise a liberar as gonadotrofinas, LH e FSH, no mesmo ritmo
pulsátil. Ambas gonadotrofinas controlam a espermatogênese e a produção hormonal de
estrogênio e progesterona. O FSH estimula o crescimento testicular durante a puberdade e
aumenta a produção da proteína ligadora de androgênios (ABP) pelas células de Sertoli, além
de estimular a ação da aromatase nas células de Sertoli para produção do estradiol. O LH
20
estimula as células de Leydig na produção da testosterona, porém, indiretamente, a maturação
das células Leydig e sua produção dos andrógenos, também podem ser influenciadas pelo
FSH, o qual modula os efeitos do LH por intermédio de fatores autócrinos e parácrinos.
Sendo assim, a produção e maturação dos espermatozóides dependem da presença e ação
combinada de FSH e do LH (AIRES, 2012b).

Dessa forma, a secreção de testosterona é regulada pelo LH que atua nas células de
Leydig. Por outro lado, a testosterona inibe a secreção de GnRH pelo hipotálamo e atua
diretamente nas gonadotrofinas, inibindo a secreção de LH. Porém, efeito inibitório a partir da
secreção de FSH apenas ocorre em altas concentrações. A glicoproteína, inibina B, é
produzida pelas células de Sertoli, e atua na retroalimentação negativa da secreção hipofisária
de FSH. Para perfeita atuação da inibina B é necessário as células de Sertoli suficientes,
estímulo do FSH e espermatogênese (AIRES, 2012b)

1.4.2 Análise de Sêmen.

A análise do sêmen permite avaliar parâmetros para classificar a viabilidade do

espermatozóide através de análises macro e microscópicos. A análise macroscópica consiste
em avaliar: cor, aspecto, tempo de liquefação, volume e pH. A análise microscópica, avalia a
concentração, contagem total, motilidade e morfologia. Essas análises fazem parte do
espermograma para observar a qualidade do sêmen, os quais são de extrema importância para
investigação de infertilidade masculina (MEEKER et al., 2010b).

1.5 Tireoide

A glândula tireoide é a primeira glândula endócrina a surgir no embrião humano,

atingindo aspecto folicular e começando a sintetizar a tireoglobulina (TG), formar colóide,
captar e organificar o iodo por volta da décima semana. Na décima semana a glândula já é
capaz de acumular a tiroxina (T4) (AIRES, 2012c).

21
 A tireoide sintetiza os hormônios tireoidianos (HTs): T4 e 3,5,3' -L-tri-iodotironina
(T3), que é hormônio biologicamente ativo. O T3 e o T4 possuem molécula de iodo na sua
estrutura que é essencial para a composição dos HTs. O iodo também influencia em aspectos
da função e crescimento da tireoide por um mecanismo autorregulatório. A tireóide é
controlada conforme a disponibilidade de iodo nas células, de maneira independente do
hormônio estimulador da tireoide (TSH). O TSH estimula as etapas da biossíntese dos HTs,
hiperplasia e hipertrofia das células foliculares (AIRES, 2012c).

O TSH adeno hipofisário é o principal modulador da função tireoidiana, sendo sua

síntese e secreção controlada pelo hormônio liberador de tireotrofina (TRH) e pelos HTs, por
feedback negativo. O TRH hipotalâmico é liberado de maneira pulsátil e estimula a secreção
de TSH pelas células tireotróficas da adenohipófise. O TSH age sobre as células foliculares da
tireóide, estimulando a síntese dos HTs que através de feedback negativo, regulam a síntese e
secreção de TRH e TSH. Em concentrações circulantes baixas de T4, aumenta-se o número de
receptores de TRH e consequentemente, aumenta a síntese e liberação de TSH; em maior
concentração de T4, ocorre o inverso. Logo, uma pequena elevação de T4 circulante é
suficiente para inibir a secreção de TSH (AIRES, 2012c).

Apenas uma parte dos HTs encontram-se livres no plasma, pois eles têm grande
afinidade, de forma reversível, a várias proteínas transportadoras como por exemplo a
proteína ligadora de tiroxina (TBG), albumina e lipoproteínas. Apenas o hormônio livre tem
ação fisiológica, e os HTs ligados à proteínas transportadoras servem de reservatório, apenas
liberando uma pequena fração de T4 e T3 na forma livre (0,04% e 0,4%, respectivamente) para
as células (AIRES, 2012c).

O papel dos HTs na função celular é de suma importância uma vez que os receptores
dos HTs estão em todos os tecidos do organismo. Além de atuar na regulação do metabolismo
celular, exerce efeitos em órgãos específicos no desenvolvimento gestacional e após o
nascimento. A grande variabilidade na expressão e regulação dos receptores da tireoide e dos
genes responsivos nos diferentes tecidos é responsável pelo amplo espectro de ação, agindo
com diversos efeitos, entre eles: na termogênese, no crescimento normal e na maturação
óssea, no crescimento, no desenvolvimento do sistema nervoso central e no metabolismo
(AIRES, 2012c).

22
2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo geral

Realizar o levantamento bibliográfico de artigos que relatam a interferência do BPA

nos exames laboratoriais relacionados à função reprodutiva e tireóidea.

2.2 Objetivo Específico

1) Relatar os efeitos do BPA sobre a função reprodutora feminina, correlacionando com

o aumento ou diminuição dos hormônios relacionados à manutenção do ciclo
menstrual (estrogênio, progesterona, FSH e LH) e possível relação BPA com a
Síndrome do Ovário Policístico.
2) Descrever os efeitos do BFA sobre a função reprodutora masculina, correlacionando
com o aumento ou diminuição dos hormônios reprodutivos relacionados à produção
de espermatozóide e parâmetros de qualidade do sêmen.
3) Descrever os efeitos do BFA sobre a tireóide e sua interferência nas dosagens do TSH,
T3 e T4.

23
3 METODOLOGIA

Foi realizado o levantamento bibliográfico através de artigos científicos, dissertações e

teses no período de 2000 a 2018, por meio de sites de busca: PubMed, Scielo (Scientific
Electronic Library Online) e Medline (Literatura Internacional em Ciências da Saúde),
utilizando as seguintes palavra-chaves em português e inglês: Bisfenol A, xenoestrógeno,
bisfenol A + estrogênio, bisfenol A + progesterona, bisfenol A + testosterona, bisfenol A +
hormônios sexuais masculinos, bisfenol A + feminino, bisfenol A + ovário policístico,
bisfenol A + sêmen.
Como critério de exclusão, foram eliminados os artigos que abordavam dosagem do
BPA na água, solo e em outras amostras diferentes das coletadas no sangue e urina. Artigos
que avaliaram outros interferentes endócrinos, também foram excluídos.
Inicialmente, foram encontrados 100 artigos. A partir do critério de exclusão,
selecionou-se 33 artigos, sendo 10, incluindo mulheres com SOP após a exposição ao BPA,
além de associações com hormônios reprodutivos femininos. Foram selecionados 14 artigos
referentes ao sistema reprodutor masculino, o qual relacionavam exposição ao BPA com os
hormônios sexuais masculinos e qualidade do sêmen e 9 artigos, relacionando a exposição do
BPA e os hormônios tireoidianos.

24
4 RESULTADO
Nos 10 artigos selecionados sobre o sistema reprodutor feminino foi observado maior
concentração do BPA em mulheres com SOP em comparação à mulheres saudáveis
(TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004; KANDARAKI et al., 2010;
TARANTINO et al., 2013; AKIN et al.,2015; MIAO et al., 2015; VAHEDI et al., 2016; HU
et al., 2017; RASHIDI et al., 2017; KONIECZNA et al., 2018). Foi encontrado maior
concentração sérica de LH, testosterona total e livre, androstenediona, DHEAS, prolactina,
17OH progesterona, progesterona e relação LH/FSH em mulheres com SOP, comparadas às
mulheres saudáveis (TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004;
KANDARAKI et al., 2010; TARANTINO et al., 2013; AKIN et al.,2015; MIAO et al., 2015;
HU et al., 2017; KONIECZNA et al., 2018). Dois artigos, relataram achados opostos em
relação aos níveis de SHBG: menor concentração (KANDARAKI et al., 2011) e maior
concentração de SHBG (AKIN et al., 2015) em mulheres com SOP, comparadas a mulheres
saudáveis. Miao et al., 2015 observaram correlação positiva entre BPA e níveis séricos de E2
e menores níveis de LH em mulheres com maior exposição ao BPA (MIAO et al., 2015).
Konieczna et al., 2018 encontraram concentrações séricas menores de E2 em mulheres com
SOP quando comparado à mulheres saudáveis, além de observarem que mulheres com SOP
obtiveram níveis séricos significativamente maiores de LH em relação ao grupo de mulheres
saudáveis (KONIECZA et al., 2018) (Tabela 1).

Foram selecionados 14 artigos relacionados ao sistema reprodutor masculino.

Observou-se relação positiva entre os níveis séricos BPA e de testosterona total (TAKEUCHI
et al., 2002; GALLOWAY et al., 2010; LASSEN et al., 2014), porém dois artigos não
encontraram correlações significativas entre BPA e testosterona total (ZHVANG et al., 2014;
LIU et al, 2015). Em 2002 foi observado correlação positiva entre os níveis séricos de
testosterona livre e BPA (TAKEUCHI, TSUTSUMI et al., 2002), enquanto Zhou e seu grupo
em 2013 encontraram a correlação negativa entre testosterona livre e BPA (ZHOU et al.,
2013) e dois grupos não observaram correlação entre eles (GALLOWAY et al., 2010; LIU et
al. 2015). Foi relatado correlação negativa entre BPA e níveis de androstenediona (ZHOU et
al., 2014; ZHVANG et al., 2014; LIU et al., 2015), além de correlação positiva entre BPA e
SHBG sérica (MENDIOLA et al. 2010; ZHOU et al., 2013; ZHVANG et al., 2014; LIU et al.,
2015). Outro estudo não encontrou correlação entre os níveis de BPA e SHBG (GALLOWAY
et al., 2010). Em relação aos níveis séricos de E2, dois artigos viram correlação positiva com
os níveis de BPA (LASSEN et al., 2014; LIU et al. 2015), enquanto outro grupo, visualizou
25
correlação negativa (MEEKER et al., 2010) e dois grupos não observaram correlação entre
BPA e E2 (GALLOWAY et al. 2010; ADOAMNEI et al., 2018). Foi observado correlação
positiva entre os níveis séricos de BPA, prolactina sérica (LIU et al., 2015) e LH (LASSEN et
al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018). Observou-se correlação negativa entre os níveis séricos
de BPA, FSH (MEEKER et al. 2010) e inibina B sérica (MEEKER et al., 2010). Entretanto,
três grupos não observaram correlação entre BPA e inibina B (ZHANG et al., 2014; LIU et al.
2015; ADOAMNEI et al., 2018). Quanto à qualidade do sêmen, observou-se menor volume
de sêmen, concentração, motilidade, contagem total e diferença da morfologia dos
espermatozoides (MEEKER et al., 2010; LI et al., 2011; KNEZ et al., 2014; LASSEN et al.,
2014; ADOAMNEI et al., 2018; RODWAN et al., 2018). Dois grupos não relataram diferença
na qualidade do sêmen (MENDIOLA et al., 2010; GOLDSTONE et al., 2015). Em relação ao
dano no DNA, Meeker et al. relataram correlação positiva dos níveis de BPA com um
aumento no dano do DNA do espermatozóide que foi medido ṕela porcentagem do fragmento
do DNA na cauda do espermatozóide, analisado através do ensaio do cometa (MEEKER et
al., 2010). Goldstone et al. relataram diminuição na fragmentação do DNA quando
correlacionada ao aumento da concentração urinária de BPA, sugerindo menos dano no DNA
espermático (GOLDSTONE et al., 2015). Por fim, Rodwan et al. observaram aumento da
dissomia total do cromossomo dos espermatozóides em indivíduos com níveis urinários de
BPA aumentados (RODWAN et al., 2018). (Tabela 2).

Em relação a função tireoidea, foram selecionados 9 artigos onde observaram a

interferência do BPA na produção do TSH e dos HTs em população adulta, mulheres
gestantes, neonatos e trabalhadores expostos ao BPA. Foi relatado correlação inversa entre a
concentração sérica de BPA e níveis de TSH em diversos grupos estudados (MEEKER et al.
2010a; CHEVRIER et al., 2012; WANG et al., 2012; WANG et al., 2013; ROMANO et al.,
2015; AUNG et al. 2017), enquanto outros estudos não observaram essa correlação
(SRIPHRAPRADANG et al., 2013; MINATOYA et al. 2017; SANLIDAG et al. 2018).
Observou-se correlação positiva entre a concentração sérica de BPA e T3 livre em
trabalhadores expostos ao BPA (WANG et al., 2012; WANG et al., 2013), correlação
negativa entre os níveis séricos de BPA e T4 livre e total em gestantes e homens (CHEVRIER
et al., 2012; SRIPHRAPRADANG et al., 2013; AUNG et al., 2017).Outros grupos, não
observaram correlação entre os níveis séricos de BPA e de T4 livre em adultos e neonatos
(WANG et al., 2013; MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al., 2018). Romano et almnão

26
 observaram correlação entre BPA e níveis séricos de T3 e T4 livre e total em neonatos (Tabela
3).

Tabela 1 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema Reprodutor Feminino.

Artigos Amostra Hormônios GnRH Principais achados

biológica

Takeuchi, Soro TT, TL, E2, AD, LH, FSH, Correlações positivas entre as
Tsutsumi, DHEAS PRL concentrações séricas de BPA e
2002 testosterona total e livre em todas as
mulheres do estudo

Takeuchi et Soro TT, TL, E2, AD, LH, FSH, Concentrações séricas de BPA foram
al., 2004ª DHEAS PRL significativamente correlacionadas com
concentrações séricas de andrógenos em
ambos grupos

Kandaraki et Soro TT, AD, E2 , LH, FSH Níveis séricos de testosterona, DHEAS,
al., 2010 DHEAS, SHBG 17-OHP, LH/FSH e FAI foram
significativamente maiores em todo grupo
SOP

Níveis séricos de SHBG foram

significativamente menores no grupo
SOP

Kandaraki et Soro TT, AD, E2 , LH, FSH Níveis séricos de testosterona, DHEAS,
al., 2010 DHEAS, SHBG 17-OHP, LH/FSH e FAI foram
significativamente maiores em todo grupo
SOP

Níveis séricos de SHBG foram

significativamente menores no grupo
SOP

Tarantino et Soro T, SHBG ______ Subgrupo distinto de mulheres com SOP,

al., 2013 apresentou hiperandrogenismos mais
graves

Miao et al., Soro, urina E2, PGR LH, FSH, Mulheres com maior exposição ao BPA
2015 PRL apresentaram menores níveis de LH e
maiores de E2

Associação significativa positiva com

níveis mais elevados de prolactiva e
progesterona.

27
 Associação positiva entre o BPA urinário
e o E2 no grupo exposto

Akin et al., Soro TT, TL, AD, E2, LH, FSH Níveis de BPA foram positivamente
2015 17OHP, correlacionados com testosterona total e
DHEAS, SHGB livre e DHEA em todas as mulheres.

Diferenças estatísticas em ambos grupos

para LH, 17OH progesterona, SHBG e
testosterona total.

Vahedi et al., Soro ______ ______ Maior concentração de BPA em mulheres

2016 com SOP que foram expostas ao BPA em
comparação com o grupo controle

Hu et al., Soro, TT, TL, AD, E2, LH, PRL, Concentrações maiores de testosterona
2017 fluido DHEAS relação livre e total e androstenediona em
folicular LH:FSH pacientes com SOP

Rashidi et al., Urina ______ ______ Nível significativamente maior de BPA

2017 no grupo de mulheres com SOP em
comparação ao grupo controle

Konieczna et Soro TT, E2, PRL, LH, FSH, Níveis maiores de testosterona total,
al., 2018 17OHP, DHEA PRL androstenediona, DHEAS e FAI em
mulheres com SOP

Tabela 2 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A no Sistema Reprodutor Masculino.

Artigos Amostra Hormônios Qualidade do sêmen Principais achados

Biológica e GnRH e/ou danos no DNA
do esperma

Takeuchi, Soro TT, TL, E2, ________ Concentrações séricas de BPA é

Tsutsumi, AD, DHEA positivamente correlacionado com
2002 LH, FSH, testosterona total e livre em todos os
PRL indivíduos do estudo
(homens saudáveis e mulheres
saudáveis e com SOP)

Galloway et Urina 24h TT, TL, TB, ________ Maior excreção diária de BPA
al., 2010 E2, SHBG associada com maior concentração
de testosterona total.
Não foi encontrado associações com
outras medidas hormonais.
28
 (homens da população)

Meeker et al., Urina Contagem de Concentração urinária de BPA

2010 (b) Sêmen ________ espermatozoide, associada com diminuição da
movimento, concentração dos espermatozoides
morfologia. motilidade e morfologia, assim
Danos no DNA do como, aumento no dano ao DNA do
esperma (Ensaio espermatozoide.
cometa) (homens de clinica de infertilidade)

Meeker et al,. Urina TT, E2, ________ Concentração de BPA urinária

2010 (a) Soro SHBG, INB associadoa inversamente com níveis
LH, FSH, séricos de INB e a relação E2:T e
PRL positivamente associada com FSH e
FAI relação FSH:INB
(homens de clínica de infertilidade)

Mendiola et Urina T, E2, Concentração e Associação inversa entre

al., 2010 Soro SHBG, INB contagem total concentração de BPA e níveis de FAI
Semen LH, FSH espermática, e relação FAI:LH
FAI motilidade, Associação positiva entre
morfologia, volume concentração de BPA e SHBG
Não foi encontrado associações
significativas entre os parâmetros
seminais e concentração de BPA
(homens férteis parceiros de
gestantes)

Li et al., Urina Concentração e Aumento da concentração urinária de

2011 Semen ________ contagem total de BPA foi estatisticamente associado
espermatozoides, com diminuição da concentração,
volume, vitalidade, contagem total, vitalidade e
morfologia motilidade dos espermatozoides, não
sendo associada ao volume e
morfologia espermática.
(homens com e sem exposição
ocupacional)

Zhou et al., Soro TT, TL, AD, ________ Associação inversa entre a
2013 E2, INB, concentração sérica de BPA e níveis
SHBG de TL, AD e FAI, e aumento dos
FSH, PRL níveis de SHBG
FAI (homens com e sem exposição
ocupacional)

29
Knoz et al., Urina ________ Concentração e Associação inversa entre
2014 Semen contagem total concentração urinária de BPA e
espermática, vitalidade, concentração e contagem
motilidade, total espermática
vitalidade, volume, (homens submetidos à fertilização in
morfologia vitro)

Lassen et al., Urina T, TL, E2 Concentração e Associação inversa entre

2014 Soro INB, SHBG contagem total concentração urinária de BPA e
Semen LH, FSH espermática, percentual de espermatozoides
motilidade, volume, móveis.
morfologia Maior concentração de BPA
apresentou maior concentração de
testosterona sérica, LH, E2
(homens jovens da população geral)

Zhvang et al., Soro TT, AD, ________ Aumento dos níveis sérico de BPA
2014 INB, SHBG associado ao aumento do SHBG e
diminuição de AD para homens
expostos acima de 5 anos de
ocupação.
Não houve associação para níveis de
TT e INB
(homens com e sem exposição
ocupacional)

Goldstone et Urina Motilidade, Aumento da concentração de BPA

al., 2015 Soro ________ concentração associada à menor fragmentação do
Semen espermática, DNA
morfometria e Não foi encontrado achados
morfologia, significativos referente à qualidade
viabilidade, do sêmen
avaliação da (homens em idade reprodutiva)
distância percorrida
Análise de ensaio de
estrutura da
cromatina
espermática (SCSA)

Liu et al. Urina T, TL, AD, ________ Aumento do nível urinário de BPA
2015 Soro E2, INB, associado ao aumento dos níveis de
SHBG PRL, E2 e SHBG, e diminuição de
FSH, PRL AD e FAI.
Não houve associação para T, TL e
INB
(homens com e sem exposição
ocupacional)

30
Adoamnei et Urina T, E2, INB Concentração e Associação positiva entre
al., 2018 Soro LH, FSH contagem total concentração urinária de BPA e
Semen espermática, níveis séricos de LH
motilidade, Concentração urinária de BPA
morfologia, volume inversamente associada à
concentração espermatica
Não encontrada nenhuma associação
com outros parâmetros seminais e
hormonais.
(homens jovens universitários)

Rodwan et Urina Concentração Maior concentração urinária de BPA

al., 2018 Soro espermática, aumenta a porcentagem de
Semen ________ motilidade e espermatozoides imaturos e diminui
parâmetros de a motilidade
movimento, Aumento da dissomia total do
morfologia cromossomo dos espermatozoides
Lesão do DNA do em relação à maior concentração
esperma (SCSA), urinária de BPA
aneuplodia dos Associação positiva entre as
espermatozoides concentrações urinárias de BPA e do
total de espermatozoides do
cromossomo sexual.
(homens recrutados em clínica de
saúde reprodutiva feminina)

Tabela 3 Resultados dos artigos referentes ao Efeito do Bisfenol A nos hormônios tireoidianos

Artigos Amostra biológica Hormônios Principais achados

Meeker et al., 2010a Urina, soro TSH Correlação inversa entre a

concentração urinária de BPA e
concentração sérica de TSH.

Chevrier et al., 2012 Urina, TSH (materno e Concentração de BPA materno

neonatos), T4 livre e negativamente correlacionado com
total (materno) T4 total materno.
Média das concentrações de BPA
materno foi correlacionada com a
redução do TSH em neonatos do
sexo masculino (mas não no sexo
feminino).

Wang et al., 2012 Urina, soro TSH. T3 livre e total, Correlação positiva entre os níveris
T4 livre e total urinários de BPA e níveis séricos de
T3 livre.
Níveis séricos de TSH diminuiram

31
 com o aumento dos níveis urinários
de BPA, embora não significativos.

Sriphrapradang et al., Soro TSH, T4 livre Correlação negativa entre os níveis

2013 séricos de BPA e T4 livre no sexo
masculino (mas não no feminino).
BPA não teve correlação ao TSH
em nenhum gênero.

Wang et al., 2013 Urina, soro TSH, T3 livre, BPA diretamente correlacionado à
T4 livre T3 livre e inverversamente ao TSH
em homens e mulheres.
Não foi encontrado correlação com
T4 livre

Romano et al., 2015 Urina, soro TSH,T3 livre e total, Correlação inversa entre exposição
materno e cordão T4 livre e total pré natal ao BPA e o TSH em
umbilical recém-nascidos do sexo feminino
(mas não do sexo masculino).
Não observou relação entre medidas
pré natais de BPA e as
concentrações séricas maternas dos
HTs ou com as concentrações
séricas de T4 ou T3 do cordão
umbilical.

Aung et al., 2017 Urina e plasma TSH, T3 total, BPA urinário foi inversamente
materno T4 livre e total correlacionado TSH (de maneira
consistente durante a gravidez) e
positivamente com o T4 livre.

Minatoya et al. 2017 Soro do cordão TSH, T4 livre Nenhuma correlação foi encontrada
umbilical entre níveis de BPA e hormônios
tireoidianos.
(neonatos)

Sanlidag et al., 2018 Soro do cordão TSH, T4 livre Não foi encontrado nenhum efeito
umbilical significativo nos hormônios
tireoidianos.
(recém nascidos)

32
5 DISCUSSÃO

O BPA é um interferente endócrino com efeitos estrogênicos e antiandrogênicos.

Como antagonista do receptor de andrógenos (LEE et al., 2003), o BPA interrompe a
atividade normal de ligação do receptor, ocasionando possíveis mudanças nas funções
endócrinas e reprodutivas (VOM SAAL e HUGHES, 2005; WETHERILL et al., 2007).

Os efeitos adversos do BPA sobre o sistema reprodutor vêm sendo considerado com
grande relevância, porém ainda com dados inconsistentes, seja em roedores como também em
humanos. Os estudos relatando mudanças na função reprodutiva masculina têm sido
disseminado e apontado como importante para a saúde pública. Estudos mostram alterações
significativas na qualidade do sêmen e dos hormônios reprodutivos, ainda com certas
discordâncias e inconclusivos.

Foram relatados correlações inversamente significativas entre a concentração urinária

de BPA e a concentração, contagem total, vitalidade, motilidade, morfologia e volume de
espermatozoides (MENDIOLA et al.,2010; MEEKER et al., 2010b; LI et al., 2011; KNEZ et
al., 2014; LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018; RODWAN et al., 2018). Porém, Li
et al., 2011 não viu correlação no volume e morfologia, enquanto, Lassen et al., 2014 não
encontrou correlações com o BPA e outros parâmetros seminais além de um maior percentual
de espermatozóides móveis. Adoamnei et al., 2018 encontrou apenas correlação inversamente
significativa à concentração espermática (LI et al., 2011; LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI
et al., 2018). Mendiola et al., 2010 e Goldstone et al., 2015 não observaram correlações
significativas com nenhum parâmetro seminal em homens férteis (MENDIOLA et al. 2010;
GOLDSTONE et al., 2015).

Meeker et al., 2010 relataram correlação positiva dos níveis de BPA urinário com um
aumento no dano do DNA do espermatozóide medido como a porcentagem de DNA
fragmento na cauda do cometa analisado por Ensaio Cometa (MEEKER et al., 2010). Outro
estudo relata a diminuição na fragmentação do DNA quando correlacionada ao aumento da
concentração urinária de BPA (GOLDSTONE et al.2015), sugerindo menos dano no DNA
espermático. Foi observado aumento da dissomia total do cromossomo dos espermatozóides
em maiores níveis urinários de BPA (RODWAN et al., 2018).

33
 Estudos em animais também relatam efeitos prejudiciais da exposição ao BPA em
relação a qualidade do sêmen, podendo afetar órgãos do sistema reprodutor masculino,
incluindo os testículos, espermatozóides, vesículas seminais e a produção dos
espermatozoides (RICHTER et al, 2007) com impacto adverso direto na espermatogênese
(TOYAMA et al., 2004). A exposição ao BPA em roedores ocasionou efeitos adversos na
motilidade espermática (DOBRZYNSKA e RADZIKOWSKA, 2013; QUIGNOT et al., 2012)
e em outros parâmetros espermáticos como contagem de espermatozóides do epidídimo (AL-
HIYASAT et al., 2002 DOBRZYNSKA e RADZIKOWSKA, 2013; QIU et al., 2013;
QUIGNOT et al., 2012). Foi relatado também interferências na função das células de Leydig,
com efeito na redução da biossíntese de testosterona e das células de Sertoli, com
comprometimento da espermatogênese em ratos e em células de ratos (AKINGBEMI et al.,
2004; LI et al., 2009; SALIAN et al., 2009). Além disso, o BPA afeta diversos tecidos e
estruturas celulares dos órgãos sexuais masculinos através de mecanismos que incluem
possíveis efeitos epigenéticos (WETHERILL et al., 2007) e seu efeito estrogênico pode
interferir no equilíbrio hormonal, impactando a espermatogênese.

Takeuchi e Tsutsumi, 2002 observaram correlações positivas entre as concentrações

séricas de BPA e testosterona total e livre em todos os indivíduos do estudo, homens e
mulheres saudáveis e mulheres com SOP (TAKEUCHI,TSUTSUMI 2002). Conflitantemente
com os resultados de Takeuchi e Tsutsumi 2002, Zhou et al., 2013 correlacionou aumento dos
níveis séricos de BPA com a diminuição dos níveis de testosterona livre (ZHOU et al., 2013).
Galloway et al., 2010 também observou correlações positivas entre níveis urinários de BPA e
testosterona total em homens da população geral porém não encontrou correlação para
testosterona livre e testosterona biodisponível (GALLOWAY et al., 2010). Lassen et al., 2014
analisou níveis de BPA urinários em jovens saudáveis e também encontrou uma correlação
positiva para testosterona total (LASSEN et al., 2014). Zhvang et al., 2014 ao analisar
concentração sérica de trabalhadores expostos e não expostos ao BPA, não encontrou
correlação para testosterona total, assim como Liu et al., 2015 não observou correlação na
concentração de BPA urinária com testosterona livre e total (ZHVANG et al., 2014; LIU et
al., 2015).

A androstenediona é precursor da testosterona e a diminuição de seus níveis podem

reduzir os níveis séricos de testosterona. Foi observado uma correlação inversa entre os níveis
de BPA e androstenediona. Esse achado é consistente com um estudo in vitro realizado em
células humanas H295R que também relatou que a exposição ao BPA poderia resultar em
34
menor produção de androstenediona (ZHANG et al., 2011). Como explicação para a
correlação de concentração de BPA e menor nível de androstenediona, Zhvang et al., 2014
comentou que como o BPA pode atuar como agonista de E2 e antagonista de andrógenos, com
o aumento da concentração de BPA, o BPA pode bloquear a ligação AR e ao mesmo tempo
de forma competitiva se combinar ao ER, o que resulta no aumento dos níveis séricos de
andrógenos e estrógenos. Esse aumento levaria a diminuição da síntese e secreção de
androstenediona pelos testículos e pela glândula adrenal por regulação em feedback
(ZHVANG et al., 2014).

Como explicação para o achado de aumento da testosterona total, Galloway et al.,

2010 inclui a redução na atividade da aromatase (NATIVELLE SERPENTINI et al., 2003;
AKINGBEMI et al., 2004; HUANG e LEUNG 2009), diminuindo, por sua vez, a conversão
de testosterona e estradiol – que levaria ao aumento do E2 que é consistente com os achados
de menor níveis de E2 em maior concentração de BPA. E uma explicação alternativa poderia
ser que um bloqueio dos sítios de ligação de andrógeno altera os mecanismos do controle de
feedback que levam a um aumento na testosterona circulante (GALLOWAY et al., 2010).

A SHBG é uma glicoproteína que se liga aos hormônios sexuais a fim de transportar,
especificamente, a testosterona e ao estradiol. Foi descoberto que tanto o E2 como seus
metabólitos poderiam induzir e aumentar a expressão da SHBG (GREGORASZCZUK et al.,
2011). O BPA, com sua atividade estrogênica, pode combinar-se competitivamente com os
ER para aumentar a concentração de E2 no soro, e desse modo, E2 e seus metabólitos podem
induzir a expressão protéica da SHBG, aumentando sua concentração sérica (ZHVANG et al.
2014). E esses dados colaboram com os achados de maior níveis de SHBG e E2 em maiores
concentrações de BPA Substâncias mimetizadoras de E2, geralmente ligantes fracos de
SHBG, serão mais acessíveis à captação celular e à ativação de ER do que os ligantes de
SHBG potentes, como E2 e testosterona (CRAIN et al., 1998). Estudos realizados com
trabalhadores expostos e não expostos ao BPA observaram correlação negativa entre os níveis
de BPA e níveis séricos de androstenediona, assim como foi observada correlação positiva
entre os níveis de BPA e níveis séricos de SHBG (ZHOU et al., 2013; ZHVANG et al., 2014;
LIU et al., 2015). Colaborando com esses achados, Mendiola et al., 2010 também observaram
correlação positiva entre os níveis urinários de BPA e séricos SHBG. Porém, em contradição
aos estudos acima, Galloway et al., 2010 não observaram correlação entre concentração
urinária de BPA e SHBG em homens da população geral (GALLOWAY et al., 2010). Liu et
al., 2015 propôs que como o SHBG diminui com alto nível de andrógenos e aumenta com o
35
estrogênio, o BPA pode exercer seus efeitos sobre SHBG, aumentando a ação estrogênica ou
diminuindo a ação androgênica (LIU et al. 2015).

Lassen et al. 2014 e Liu et al.,2015 ao analisarem trabalhadores com exposição

ocupacional de BPA visualizaram uma correlação positiva entre as concentrações urinárias de
BPA e concentrações séricas de E2. Em discordância, outro estudo não encontrou correlação
entre as concentrações urinárias de BPA e E2 (GALLOWAY et al., 2010) e foi encontrado
uma correlação inversa entre os níveis de BPA e E2, uma vez que foi observado uma
correlação entre concentração de BPA e menor relação E2:T (MEEKER et al., 2010a).
Consistente com uma correlação inversa com o estradiol, experimentos in vivo e in vitro de
ratos e células de Leydig de ratos, relataram declínio na biossíntese de estradiol nas células de
Leydig e nos níveis circulantes de estradiol após doses ambientalmente relevantes de BPA.
Nesse estudo os efeitos foram atribuídos à inibição da atividade da aromatase das células de
Leydig induzida pelo BPA (AKINGBEMI et al., 2004).

Também foi observado correlações positivas entre concentrações urinárias de BPA,

prolactina (LIU et al. 2015) e LH (LASSEN et al., 2014; ADOAMNEI et al., 2018) e
correlações inversas entre concentração de BPA e FAI (MENDIOLA et al. 2010; ZHOU et
al.,2013; LIU et al., 2015). Em relação ao FAI reduzido, diversos estudos demonstraram
atividade antiandrogênica (TOHEI et al.,2001; LIDA et al., 2003; AKINGBEMI et al.,2004).
Estudo realizado em ratos adultos também colaboram com o aumento do LH após exposição
ao BPA (TOHEI et al.,2001) porém ainda com resultados divergentes (AKINGBEMI et al.,
2004).

Os efeitos do BPA sobre outros hormônios reprodutivos em modelos de animais

também são inconclusivos. Foi observado concentrações reduzidas de testosterona e aumento
de LH após exposição ao BPA (TOHEI et al.,2001) enquanto outro estudo não relatou
alterações nos níveis séricos de FSH, LH, E2 e testosterona (QUI et al., 2013). Em 2015, um
estudo relatou redução de níveis séricos de testosterona, LH e FSH e aumento de E2 em ratos
expostos ao BPA (WISNIEWSKI et al. 2015).

Reforçando os achados de Liu et al., 2015, foi visto em filhotes de ratos Fisher 344
neonatos expostos ao BPA um aumento no nível sérico de prolactina (KHURANA et al.,
2000; LIU et al., 2015), e ainda, outros estudos também observaram uma associação positiva
entre a exposição ao BPA e o nível de prolactina (STOKER et al., 1999; TOHEI et al., 2001;
YOUN et al., 2002). Como explicação, foi proposto que, como o estrogênio pode estimular a
36
prolactina atuando na hipófise, é provável que o aumento da concentração de BPA (após
exposição de BPA) contribua para o aumento no nível de prolactina, uma vez que o BPA é
xenoestrógeno (LIU et al., 2015). A hiperprolactinemia em ratos, mesmo quando leve a
moderada, afeta a qualidade dos espermatozoides maduros e seu potencial de fertilização
(ALEEM et al., 2005).

Meeker et al., 2010 recrutou 167 homens de uma clínica de infertilidade. As

concentrações urinárias de BPA foram inversamente associadas com níveis séricos de inibina
B e a relação E2:T, e positivamente relacionada com o FSH e a relação FSH: INB (MEEKER
et al. 2010a). Colaborando com esses resultados, um estudo em ratos observou que o BPA
pode afetar as funções testiculares nas células de Sertoli (TOHEI et al., 2001) e dessa forma
diminuir a produção de inibina B. Além disso, é relatado que os níveis de inibina B são
reduzidos em homens com problemas de infertilidade quando comparados aos homens férteis
(KUMANOV et al., 2006). Porém, contradizendo esses achados, dois estudos realizados com
trabalhadores expostos e não expostos ao BPA ocupacionalmente, não foi observado
correlação entre a concentração de BPA e inibina B (ZHVANG et al., 2014; LIU et al., 2015).

Uma associação inversa foi encontrada entre a concentração urinária de BPA e a

relação FAI/LH (MENDIOLA et al. 2010). De acordo com a literatura, níveis elevados de
FSH e baixos níveis de inibina B predizem à pior qualidade do sêmen (JESSEN et al., 1997;
MABECK et al., 2005; MEEKER et al.,2007). O FSH é uma gonadotrofina que age nas
células de Sertoli a fim de iniciar a espermatogênese, além de produzir e secretar a inibina B
que é um hormônio protéico que exerce feedback negativo sobre a hipófise para inibir a
secreção de FSH (ANAWALT et al., 1996). Como explicação para seus resultados, Meeker et
al., 2010 considera que o BPA pode estar associado com efeitos adversos nas células de
Sertoli ou seus receptores de FSH alterando a produção de inibina B. E através da redução do
feedback negativo da inibina B, pode levar ao aumento da produção e secreção de FSH na
hipófise, resultando na redução da produção de espermatozoides e na qualidade do sêmen
(MEEKER et al., 2010b).

Sabe-se que o E2 é produzido através da ação enzimática da aromatase que converte

testosterona em estradiol, e uma redução na relação E2:T é considerada é um marcador para a
atividade diminuída da aromatase (MEEKER et al., 2010a), uma vez que foi demonstrado que
o BPA suprime a aromatase em células de Leydig de ratos (AKINGBEMI et al., 2004).
Embora os resultados de Meeker et al., 2010 sejam consistentes com a supressão da atividade

37
da aromatase pelo BPA, outra explicação alternativa sugerida no estudo foi que uma
diminuição da relação E2:T pode envolver efeitos diferenciais da exposição ao BPA no
metabolismo da testosterona e do estradiol (MEEKER et al., 2010a).

Estudos in vitro e in vivo também apresentam desconformidades entre si. Em 2017 foi
demonstrado que o BPA reduz a produção de testosterona em explantes de testículos humanos
(DESDOITS-LETHIMONIER et al., 2017). Ainda, diversos estudos demonstram que
roedores expostos ao BPA durante o período peripuberal exibem um menor nível de
testosterona (AKINGBEMI et al., 2004; HERATH et al., 2004; RICHTER et al., 2007) e
contagem de espermatozoides do epidídimo (HERATH et al., 2004). No entanto, em outros
estudos, não foi observado nenhum efeito do BPA sobre os parâmetros reprodutivos em
roedores adultos machos (EMA et al., 2001; TYL et al., 2002).

Foram selecionados artigos em relação à função reprodutiva masculina os quais têm

populações diferentes como homens jovens saudáveis, trabalhadores expostos ao BPA e
homens parceiros recrutados a partir de uma clínica de infertilidade. Além disso, outros
aspectos a serem levados em consideração foram a diferença nos números e quantidade
amostras colhidas e as diferentes análises das concentrações do BPA, pois, dependendo do
método usado, a especificidade é maior, além de diferentes modelos estatísticos utilizados
(regressão linear ajustado e não ajustado, regressão multivariada ajustada, modelos
univariados e multivariados, modelo log-binomial) que podem afetar os resultados. Essa
composição heterogênea, principalmente no que diz respeito à qualidade do sêmen, pode ter
contribuído para as discrepâncias encontradas nos resultados. Também é importante ressaltar
que estamos expostos a uma mistura de interferentes endócrinos com possíveis efeitos
acumulativos, os quais podem exercer uma combinação de efeitos entre esses produtos
químicos (KORTENKAMP, 2008).

Em relação aos efeitos do BPA sobre o aparelho reprodutor feminino, é sabido que a
SOP é uma desordem de ordem multifatorial, ainda com etiologia desconhecida, que pode
surgir a através da combinação de fatores genéticos e predisposição ambiental. A SOP pode
levar à resistência à insulina e hiperandrogenismo, que em grande parte caracteriza essa
doença. Mulheres com SOP apresentam aumento da secreção do GnRH, LH e diminuição dos
níveis de FSH (BURT SOLORZANO et al., 2012). Isso ocorre devido a supressão do padrão
fisiológico de liberação do GnRH. A diminuição da secreção pulsátil do GnRH, da
progesterona e o aumento dos andrógenos, favorecem a secreção de LH sobre o FSH e

38
prejudica o desenvolvimento folicular (PASTOR et al., 1998). O aumento da frequência da
pulsação do LH desencadeia o aumento da produção de andrógenos pelas células da teca,
enquanto a ação compensatória enzimática da aromatase aos estrogênios é prejudicada,
devidos aos níveis menores de FSH, os quais fisiologicamente deveriam estar aumentados.
Como consequência, um ambiente hiperandrogênicas e anovulatório é desenvolvido nesses
casos (SOLORZANO et al. 2012).

A exposição ambiental a substâncias interferentes do sistema endócrino, pode piorar

os sintomas da SOP ou colaborar para aumentar a incidência de SOP em mulheres
geneticamente predispostas. Em geral, a literatura aponta que mulheres com SOP, apresentam
maior concentração de BPA em comparação às mulheres saudáveis e os estudos desse
trabalham colaboram com essa hipótese (VAHEDI et al., 2016; RASHIDI et al., 2017).
Estudos observaram que mulheres com SOP tiveram níveis de LH, relação LH:FSH, níveis de
testosterona total, testosterona livre, androstenediona, DHEAS, prolactina, 17OH
progesterona e progesterona significativamente maiores em comparação à mulheres
saudáveis. Os níveis séricos de SHBG foram significativamente menores no grupo de
mulheres com SOP (TAKEUCHI,TSUTSUMI et al., 2002; TAKEUCHI et al., 2004;
KANDARAKI et al., 2010; AKIN et al., 2015; MIAO et al., 2015; HU et al., 2017;
KONIECZA et al., 2018).

Em discordância, Miao et al., 2015 observaram correlação positiva entre BPA urinário
e o E2 em grupo exposto ao BPA ocupacionalmente; enquanto Konieczna et al., 2018
observaram concentrações séricas menores de E2 em mulheres com SOP comparadas a
mulheres saudáveis (MIAO et al., 2015; KONIECZA et al., 2018). Outra divergência ocorreu
em relação aos níveis de LH. Miao et al., 2015 observaram que mulheres com maior
exposição ao BPA apresentavam menores níveis de LH (MIAO et al., 2015). Kinieczna et al.,
2018 observaram níveis menores de E2 em mulheres com SOP, enquanto Miao et al., 2015
relataram correlação positiva entre o BPA urinário e o E2 no grupo de mulheres expostas ao
BPA (não houve correlação significativa com o grupo não exposto). Tarantino et al., 2013
relataram que níveis mais altos de BPA nas mulheres com SOP estavam associados com FAI,
e Konieczna et al. 2018 relataram que o FAI estava maior em mulheres com SOP
(TARANTINO et al., 2013; KONIECZNA et al., 2018).

É proposto que o BPA estimula a produção de andrógenos pelas células da teca

ovariana, possivelmente através da regulação da enzima 17β-hidroxilase que é importante na

39
biossíntese de esteróides gonadais (ZHOU, LIU e LIAO, 2008). Estudos apontam que a
desregulação desta enzima tem como resultado o aumento da produção de andrógenos pelos
ovários (ROSENFIELD, BARNES e CARA, 1990) através de uma via pela qual o BPA pode
contribuir para a etiologia da SOP (DIAMANTI-KANDARAKIS, CHRISTAKOU e
MARINAKIS, 2012).

Há evidências, em modelos de fêmeas grávidas, que mesmo sem a exposição direta

aos interferentes endócrinos, é possível haver aumento da incidência de sintomas semelhantes
à SOP em gerações posteriores (ANWAY e SKINNER, 2006). Visto isso, acredita-se que o
maior risco para a saúde diante dessas substâncias químicas é durante o período pré-natal e
pós-natal (SOBOLEWSKI e BARRETT, 2014).

Em roedores em estágio perinatal foram expostos a níveis de BPA ambientalmente

relevantes. Foi mostrado uma abertura vaginal anterior, comprometimento do
desenvolvimento do folículo ovariano, contagem elevada de folículos antrais, cistos ovarianos
e redução da formação de corpos lúteos em comparação com os controles (KATO, OTA e
FURUHASHI, 2003; NEWBOLD, JEFFERSON e PADILLA-BANKS, 2009; ADEWALE,
JEFFERSON e NEWBOLD, 2009). A exposição pré-puberal ao BPA, em modelos de rato,
interrompeu o desenvolvimento folicular ovariano normal, diminuindo a expressão dos genes
promotores do desenvolvimento folicular e aumentando a expressão do gene do hormônio
antimülleriano (AMH) que tem um efeito inibitório do desenvolvimento folicular (LI et al.,
2013). Ratos expostos subcutaneamente a altas doses de BPA durante o período neonatal
(pós-natal 1-10 dias) de desenvolveram sintomas semelhantes à SOP na idade adulta, o que
inclui e cistos ovarianos, níveis aumentados de testosterona e estradiol e redução da
progesterona (FERNANDEZ et al., 2010).

O excesso de exposição aos andrógenos no útero pode promover uma sintomatologia

semelhante à SOP na vida adulta, sendo uma hipótese para origem precoce da SOP. Essa
teoria é apoiada por estudos em ovelhas prenhas ou primatas que receberam níveis
supranormais de androgênios e sua prole feminina apresentou sintomas similares à SOP, os
quais incluía hiperandrogenismo, desregulação de gonadotrofinas, anovulação e resistência à
insulina (ABBOTT et al., 2005; SHI e VINE, 2012; PADMANABHAN e VEIGA-LOPEZ,
2013).

É possível que ao se ligar à SHBG, o BPA desloca uma quantidade dos andrógenos
ligados, levando a níveis mais altos de andrógenos livres (DECHAUD et al., 1999). Outra
40
possibilidade é a interferência do BPA no catabolismo androgênico, pois se a depuração de
andrógenos for prejudicada pela exposição ao BPA, isto poderia ser uma causa de excesso de
andrógenos na SOP. Em fígado de ratos, a administração de BPA reduziu os níveis de
enzimas necessárias para a hidroxilação da testosterona (HANIOKA et al., 1998), porém essa
hipótese ainda não foi validada nos seres humanos.

Em condição fisiológica, a enzima hepática difosfato de uridina-

glicuronosiltransferase (UGT) auxilia na eliminação do BPA na circulação. Foi visto que em
níveis aumentados de andrógenos, a atividade e transcrição da UGT são reduzidas (YOKOTA
et al., 1999; TAKEUCHI et al., 2006) e isso ser a explicação do porque as concentrações de
BPA estão normalmente mais altas em machos do que em fêmeas, em animais e humanos
(TAKEUCHI et al., 2002). Da mesma forma, explica porque as concentrações de BPA são
mais altas em mulheres com SOP em comparação à mulheres saudáveis (TAKEUCHI et al.,
2004; KANDARAKI et al., 2011).

Portanto, é evidente que a exposição do BPA está relacionada a anormalidades

metabólicas e reprodutivas que experimentalmente assemelham-se à sintomatologia da SOP.
Dados sugerem que as concentrações de BPA são maiores em mulheres com SOP em
comparação à mulheres reprodutivamente saudáveis (TAKEUCHI e TSUTSUMI, 2002;
KNIECZNA et al. 2018)

Os HTs desempenham um papel essencial no desenvolvimento e crescimento pré e

pós natal, atuando principalmente sobre o sistema nervoso e reprodutivo (DIAMANTI-
KANDARAKIS et al., 2009; MILLER et al., 2009). Foi analisada a interferência do BPA na
produção do TSH e dos HTs na população adulta (homens e mulheres) e mulheres gestantes.
Resultados indicam que houve correlação negativa entre as concentrações de BPA e o TSH de
homens e mulheres (MEEKER et al., 2010a; WANG et al. 2013) e em mulheres gestantes
(AUNG et al., 2017). Em estudos que investigaram se a concentração de BPA materna estava
associada com níveis séricos de TSH, obtiveram resultados discordantes. Chevrier et al. 2012
observaram correlação negativa entre concentração de BPA e TSH em neonatos do sexo
masculinos (mas não no sexo feminino), enquanto Romano et al. 2015 relataram a correlação
negativa para neonatos do sexo feminino (mas não no sexo masculino). Por outro lado, não
foram encontradas correlações entre as concentrações de BPA e TSH em neonatos
(MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al. 2018), em homens e mulheres

41
(SRIPHRAPRADANG et al., 2013) e em trabalhadores expostos ao BPA (WANG et al.
2012).

Em gestantes, foi relatado que a concentração de BPA estava correlacionada

negativamente com T4 total (CHEVRIER et al., 2012), enquanto um outro estudo observou
uma correlação positiva com o T4 livre (AUNG et al.,2017). Sriphrapradang et al., 2013
também relatou uma correlação inversa entre a concentração de BPA e níveis séricos de T4
livre em homens, mas não em mulheres. Não consistente com esses relatos, não foi observado
correlações entre o BPA e T4 na população geral e em neonatos (WANG et al., 2013;
MINATOYA et al., 2017; SANLIDAG et al. 2018). A concentração de BPA foi
positivamente correlacionada com níveis séricos de T3 livre em trabalhadores expostos e em
homens e mulheres com idade maior de 40 anos (WANG et al., 2012; WANG et al., 2013).
Em contradição, Romano et al., 2015 não observou correlações entre concentração de BPA e
T3 e T4 livre e total, em gestantes e neonatos.

A correlação entre a concentração de BPA e os HTs foi mais forte quando medido nas
gestantes com 26° semanas (CHEVRIER et al. 2013) e 16° semanas (ROMANO et al., 2015),
sugerindo que a exposição ao BPA no final da gestação tenha maior influência nos níveis de
TSH dos recém-nascidos e das gestantes. Em contraste com ambos estudos, Aung et al., 2017
observou correlações entre BPA e os HTs em diferentes períodos da gestação, suportando a
hipótese de que não há janelas de vulnerabilidade (AUNG et al., 2017).

O BPA se liga ao TR, agindo como antagonista do T3 e inibe a expressão gênica

mediada pelo TR in vitro, além de bloquear a secreção de TSH na hipófise e suprimir a
liberação de TSH (MORIYAMA et al., 2002, ZOELLER et al., 2005; KANEKO et al., 2008).

Assim como nos estudos em humanos, estudos em animais também não são
consistentes sobre a correlação do BPA e dos hormônios tireoidianos. O BPA foi associado ao
aumento dos níveis dos Hts em ratas prenhas quando administradas com o BPA, sendo
compatível com a síndrome de resistência aos Hts (ZOELLER, BANSAL e PARRIS, 2005;
SUN et al., 2009). Foi observada que a exposição ao BPA em ratas durante a gravidez e
lactação, aumentou os níveis séricos de T4 total nos filhotes machos e fêmeas, enquanto o
TSH sérico não foi alterado (ZOELLER, BANSAL e PARRIS, 2005). XU et al., 2015
sugeriram que a exposição ao BPA durante a gravidez estava relacionada a alterações no T4
livre apenas em filhotes machos (XU et al., 2007). Enquanto outro estudo não observou efeito
do BPA na função da tireoide para filhotes machos e fêmeas (KOBAYASHI et al., 2005).
42
 Algumas explicações para os achados dos HTs são sugeridas. Um estudo em anfíbios
relatou que o BPA suprime a liberação de TSH na hipófise de maneira independente tanto por
mecanismo de feedback, quanto pela atividade estrogênica do BPA (KANEKO et al., 2008).
Outra explicação para a relação inversa entre o BPA e o TSH pode ser pelo fato de os
hormônios circulantes T3 e T4 também inibirem a síntese de TSH via ligação ao receptor na
hipófise (AHMED et al., 2008). Aung et al., 2017 sugeriram que a falta de associações
consistentes, ocorra porque o TSH é um biomarcador mais sensível em comparação aos HTs
(AUNG et al., 2017).

A inconsistência dos dados pode ser devida a diversos fatores como diferentes
métodos de dosagens do BPA, diferentes fluidos biológicos, tamanho da amostra, diferença
da população do estudo e quantidade de amostras analisadas. Além disso, é discutido que
medições únicas de urina local estimam exposição recente e não tem capacidade de
caracterizar exposição à longo prazo (BARR et al., 2015). Da mesma forma, é difícil imitar
em modelos animais a exposição fisiológica do BPA em seres humanos uma vez que a via do
metabolismo do BPA é diferente em ambos. Em humanos, o BPA absorvido por via oral é
metabolizado no fígado e adentra a circulação sanguínea, enquanto doses orais de BPA em
roedores são excretadas pela bile com reabsorção através do intestino – o que não ocorre em
humanos (WANG et al., 2013). Além disso, ambientalmente o ser humano está exposto
cronicamente e em baixo nível ao BPA, enquanto experimentos em animais normalmente
ocorre com exposições agudas a doses relativamente altas quando comparada aos humanos, o
que dificulta a comparação dos experimentos em humanos e em animais.

43
6 CONCLUSÃO

O BPA é uma das substâncias químicas mais abundantes produzidas no mundo, sendo
utilizado na fabricação de plásticos de policarbonato e resinas de epoxi que revestem a
maioria das latas e embalagens plásticas, tendo como os alimentos o meio de maior exposição
ao composto. Atua como interferente endócrino, como um agonista do receptor de E2,
(xenoestrógeno) e como antagonista do receptor de andrógenos e dos HTs. Dessa forma, são
detectadas prováveis alterações hormonais nos exames laboratoriais relacionados à função
reprodutiva e da tireóide. A literatura vem mostrando a importância de realizar mais estudos
clínicos a fim de se entender, a longo prazo, os potenciais efeitos do BPA na fisiopatologia do
sistema reprodutor e na tireoide. O presente estudo relatou os efeitos do BPA na patogênese
da SOP, na perda da qualidade do sêmen, na síntese e secreção dos hormônios reprodutivos e
tireoidianos, porém ainda de maneira inconclusiva. Visto isso, é necessário mais evidências
para confirmar o potencial efeito do BPA na fisiopatologia humana.

44
7 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

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