UNIVERSIDADE FEDERAL

DE SÃO PAULO
CAMPUS DIADEMA

MATHEUS GUILHERME DE SOUZA OLIVEIRA

DISTONIA: UMA REVISÃO DE ESCOPO SOBRE

ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS À TOXINA BOTULÍNICA

DIADEMA
2022
 MATHEUS GUILHERME DE SOUZA OLIVEIRA

DISTONIA: UMA REVISÃO DE ESCOPO SOBRE

ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS À TOXINA BOTULÍNICA

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado como exigência parcial para
obtenção do grau de Bacharel em Farmácia,
ao Instituto de Ciências Ambientais, Químicas
e Farmacêuticas da Universidade Federal de
São Paulo – Campus Diadema.

Orientadora: Profa. Dra. Daniela Oliveira de

Melo

DIADEMA

2022
 MATHEUS GUILHERME DE SOUZA OLIVEIRA

DISTONIA: UMA REVISÃO DE ESCOPO SOBRE

ALTERNATIVAS TERAPÊUTICAS À TOXINA BOTULÍNICA

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado como exigência parcial para obtenção

do título de Bacharel em Farmácia, ao Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e
Farmacêuticas da Universidade Federal de São Paulo – Campus Diadema.

Aprovado em: 09/02/2022

BANCA EXAMINADORA

Profa. Dra. Daniela Oliveira de Melo

Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

Ma. Vanessa Rodrigues de Souza

Universidade Federal de São Paulo – UNIFESP

Ma. Elene Paltrinieri Nardi

NATS Unifesp D
 DEDICATÓRIA

Dedico este trabalho primeiramente a Deus, que sempre me deu forças e

coragem pra continuar na instituição, me levantando sempre que caí e me mostrando
por onde caminhar. Agradeço imensamente ao meu falecido pai, que me guiou por
tão pouco tempo, mas que foi capaz de me inspirar a ingressar na universidade
pública. À minha mãe, todo meu amor, meu esforço e dedicação não seriam
suficientes para pagar o cuidado e orientação que me deu e me vem dando até hoje.
Ao meu irmão, deixo minha mensagem de amor pelo companheirismo e auxílio que
me deu tantas vezes. Aos amigos e familiares eu agradeço por cada momento de
motivação, cada conselho e cada suporte que me deram. Sou a soma das partes que
mais amo em cada um de vocês.

“Se cheguei até aqui foi porque me apoiei no ombro dos gigantes.” (Isaac Newton)
 AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a minha orientadora, Profa. Dra. Daniela Oliveira

Melo, que em meio a um momento tão peculiar como o da pandemia da Covid-19 foi
capaz de me mostrar meios e caminhos pelos quais segui para chegar ao
desenvolvimento deste trabalho. Agradeço também aos avaliadores da elegibilidade
dos textos, Luiz Gustavo Bastos de Magalhães Lopes, meu grande amigo e veterano,
que por tantas vezes me trouxe suporte mais que acadêmico, e Elene Nardi, que tão
habilmente nos auxiliou nessa etapa tão importante do manuscrito. Por fim, agradeço
também a banca por aceitarem participar deste momento tão importante e por
disponibilizarem seu tempo para auxiliar nessa fase da minha graduação.

“...Até aqui nos ajudou o Senhor” (1 Samuel 7:12, ARA)

 RESUMO

Intodução: O termo “distonia” descreve um distúrbio do movimento

caracterizado por contrações musculares sustentadas ou intermitentes, de modo a
produzir movimentos e/ou posturas anormais. Causa movimentos estereotipados,
com frequência iniciada ou exacerbada por movimento ou postura, associada a
ativação celular excessiva, sendo uma condição altamente estigmatizante e
incapacitante. O tratamento é geralmente sintomático, baseado no alívio das
contrações musculares. Objetivo Mapear revisões sistemáticas que tenham avaliado
intervenções farmacológicas alternativas ou adjuvantes à toxina botulínica disponíveis
para o tratamento de distonia. Materiais e Métodos: Foi realizada busca nas bases
Medline (via Pubmed), Embase, Epistemonikos e Cochrane Library. Posteriormente
seguiu-se com a elegibilidade por leitura de resumo e título e ainda de texto completo.
Então, um revisor realizou a extração dos dados e o agrupamento das revisões
referente à cada tecnologia avaliada. Resultados: Obteve-se o número de 828
artigos, parmanecedo apenas 15 após a seleção das revisões sistemáticas que
tratavam de terapias alternativas à toxina botulínica para distonia. Destas, 3 trabalhos
(20%) tratavam sobre distonia cervical, 8 (53%) avaliaram distonia generalizada e 4
(27%) tratavam de mais de um tipo de distonia. Quanto aos fármacos avaliados 8
trabalhos avaliaram triexifenidil, 5 avaliaram baclofeno, 4 levodopa, e zolpidem,
tetrabenazina, dronabinol e risperidona foram avaliaram por 2 revisões cada. Apenas
uma revisão apresentou resultados a partir de metanálise. 6 revisões não
especificaram critérios de inclusão para os estudos primários utilizados e apenas duas
aplicaram restrições de idade da população estudada. Discussão e Conclusão:
Poucos estudos tratam de intervenções farmacológicas alternativas à toxina
botulínica, sendo que grande parte delas avalia intervenções a nível sistêmico. Muitos
estudos apresentam baixa qualidade de evidência e elevado risco de viés. Portanto,
a toxina botulínica ainda é o tratamento de primeira escolha, apesar de ser mais
indicada para distonias focais e/ou segmentares. Não há ainda uma alternativa
terapêutica tão eficaz quanto a esta para o tratamento de distonias generalizadas.
Palavras-chave: Distonia. Revisão sistemática. Revisão de escopo.
 ABSTRACT

Introduction: The “dystonia” term describes a movement disorder

characteryzed by sustained or intermittent muscle contractions, so that produce
abnormal movements and/or postures. It causes stereotyped movements, with
frequency iniciated or exacerbated by movement or posture, associated to excessive
cell ativation, making it a highly stigmatizing and crippling. The tratment is usually
symptomatic, based on the muscle contractions relief. Objective: To map systematic
reviews that have evaluated alternative or adjuvant available pharmacological
interventions to botulinum toxin in the treatment of dystonia. Materials and Methods:
A Search was performed on Medline (via Pubmed), Embase, Epistemonikos and
Cochrane Library Results: 828 articles were obtained, only remaining 15 after the
selection of those who evaluated alternative therapies to botulinum toxin for dystonia.
Of these, 3 reviews (20%) studied cervical dystonia, 8 (53%) analyzed generalized
dystonia and 4 (27%) surveyd more than one type of dystonia. As for the evaluated
drugs 8 reviews analyzed trihexyphenidyl, 5 baclofen, 4 levodopa and zolpidem,
tetrabenazine, dronabinol and risperidone were evaluated by 2 reviews each. Only one
review broaded results from meta-analysis. 6 reviews have not specified inclusion
criteria for the primary studies used and only two applied population age studied
restrictions. Discussion and Conclusion: Few studies broad alternative
pharmacological interventions to botulinum toxin, once most of them evaluate
interventions at systemic level. Many studies broad low quality of evidence and high
bias risk. Therefore, the botulinum toxin still remains the treatment of first choice,
despite being more indicated for focal and/or segmental dystonias. There is still no
therapeutic alternative as effective as it toxin for generalized dystonias treatment.

Keywords: Dystonia. Sistematic Review. Scope Review.

 LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1: Busca e seleção dos trabalhos utilizados nesta revisão de escopo

Figura 2: Quantidade de artigos relacionados a cada tipo de distonia
Figura 3: Número de RS que abordam cada um dos fármacos mais avaliados.
 LISTA DE TABELAS

Quadro 1- Estratégia de busca para cada base de dados para identificação de

revisões sistemáticas que tenham avaliado intervenções farmacológicas alternativas
ou adjuvantes à toxina botulínica no tratamento de distonia.

Quadro 2: Tipos de distonia, ano de publicação, intervenção farmacológica estudada,

população inlcluída e tipo de estudo primário e restrições populacionais aplicadas aos
artigos.

Apêndice 1: Relação de RS com as resspectivas avaliações de ano de publicação,

presença de metanálise, número de estudos primários utilizados, tipo de distonia,
restrição populacional e desfechos avaliados.

Apêndice 2: Relação total de metanálises realizadas em valores absolutos e em

porcentagem.

Apêndice 3: Quantidade de estudos por período de tempo em valores absolutos e em

porcentagem.

Apêndice 4: Relação de número de estudos primários e pacientes envolvidos em

cada RS.
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

5-HTP: 5-hidroxidriptofano.
ANVISA: Agência Nacional de Vigilância Sanitária.
BADS: Barry-Albright Dystonia Scale.
BFM: Burke-Fahn-Marsden.
BH4 : tetrahidrobiopterina.
BIT: Baclofeno intratecal.
CHQ-PF50: Child Health Questionnaire Parent Form 50.
COPM: Canadian Occupational Performance Measure.
CP-CHILD: Caregiver Priorities and Child Health Index of Life with Disabilities.
DISDS: Dyskinesia Impairment Scale dystonia subscale.
GABA: ácido gama-aminobutírico.
GABAB: ácido gama-aminobutírico tipo B.
GAS: Goal Attainment Scale.
GGI: Gillette Gait Index.
GMFCS: Gross Motor Function Classification System.
GMFM: Gross Motor Function Measure.
GRADE: Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations.
MAS: Modified Ashworth Scale.
MUUL: Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Function.
NICE: National Institute for Health and Care Excellence.
PC: Paralisia cerebral.
PTPS: 6-piruvoiltetrahidropterina sintase.
QUEST: Quality of Upper Extremity Skills Test.
TB: Toxina botulínica.
TBA: Toxina botulínica A.
TCC: Trabalho de conclusão de curso.
TMAUULF: The Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Function.
TWSTRS: Toronto Western Spasmodic Torcicollis Rating Scale.
VAS: Visual analog scale.
 SUMÁRIO

INTRODUÇÃO .......................................................................................................... 13
REVISÃO BIBLIOGRÁFICA ..................................................................................... 15
OBJETIVO ................................................................................................................ 17
MATERIAIS E MÉTODOS ........................................................................................ 19
RESULTADOS.......................................................................................................... 23
DISCUSSÃO ............................................................................................................. 33
CONCLUSÃO ........................................................................................................... 37
REFERÊNCIAS......................................................................................................... 38
APÊNDICE.................................................................................................................46
 13

INTRODUÇÃO

O termo distonia deriva do latim e do grego (CAMARGO et al, 2014). Foi

utilizado pela primeira vez em 1911 por Oppenheim quando este relatou o quadro em
4 pacientes jovens para descrever uma desordem que causa variação no tônus
muscular e espasmos musculares recorrentes, sendo incialmente denominada
“dystonia musculorum deformans” e posteriormente “distonia de torsão primária”. Em
seu trabalho relatou que “o tônus muscular era hipotônico em uma ocasião e em outra
era em espasmo muscular tônico, geralmente, mas não exclusivamente, provocado
por movimentos voluntários” (OPPENHEIM et al, 1911; TARSY et al, 2006;
ALBANESE et al 2013).

Descreve um distúrbio do movimento caracterizado por contrações musculares

sustentadas ou intermitentes, de modo a produzir movimentos e/ou posturas
anormais. Causa movimentos estereotipados, com frequência iniciada ou exacerbada
por movimento ou postura, associada a ativação celular excessiva. (ALBANESE et al,
2013).

Possui prevalência de 29,5 casos em 100.000 habitantes para as formas focais

de distonia (NUTT et al, 1988), sendo mais prevalente que doenças mais conhecidas,
como miastenia grave ou doença de Huntington (MARSDEN; QUINN, 1990). Quadros
de distonia idiopática (sem causa definida) são mais comuns em mulheres, sendo
relatada uma razão de 1,9 mulheres : 1 homem para casos de distonia cervical (CHAN
et al, 1991), que é o tipo mais comum de distonia (JANKOVIC et al, 1991).

É uma condição altamente estigmatizante e incapacitante, podendo ser dividida

em categorias de acordo com sua distribuição corporal: focal, quando localizada em
uma parte única do corpo; segmentar, quando se espalha em partes contínuas do
corpo; multifocal, quando se espalha em partes não-contínuas do corpo; e
generalizada (BATLA et al, 2018; COMELLA et al, 2018).
Paralelamente, pode ser categorizada conforme o período de início. Neste
caso há duas classificações: início na juventude, quando os sintomas surgem antes
 14

dos 20 anos de idade, incluindo principalmente distonia primária, com início em um

membro e tendência a generalizar-se; e início tardio, quando os sintomas surgem
após os 20 anos de idade e geralmente se manifesta nas formas focal ou segmentada.
(DEFAZIO, 2010).

Seu tratamento, contudo, apresenta algumas complicações. A distonia e seus

efeitos nas funções motoras são difíceis de se quantificar e é uma síndrome com
diferentes causas, distribuições anatômicas e possui manifestações clínicas
heterogêneas, oque dificulta seu manejo terapêutico. Além disso, apenas cerca de
15% dos pacientes apresentam remissão no tratamento, e os estudos que tratam do
assunto em grande parte não são ensaios clínicos randomizados controlados, e os
estudos que se encaixam nesta categoria comumente possuem um grupo com poucos
pacientes, tornando a interpretação dos resultados um desafio (JANKOVIC, 2006).

O diagnóstico da síndromes distônicas baseia-se nos achados clínicos,

podendo depender de exames confirmatórios. Diagnósticos etiológicos devem ser
seguidos a fim de otimizar o tratamento para pacientes com distonia. Na sua maioria,
as distonias focais são de etiologia idiopática (BRASIL, 2017). Contudo, pacientes
com distonia frequentemente sofrem com diagnósticos incorretos, consultando
diversos médicos até que se chegue ao diagnóstico correto. Entre esses equívocos,
pode-se utilizar como exemplo casos onde se diagnostica o quadro de paralisia
cerebral infantil em pacientes que realizaram exame genético confirmatório com
diagnóstico de distonia-dopa-responsiva ou tensão muscular cervical em pacientes
com distonia cervical (TARSY et al, 2006).

O tratamento é sintomático, baseado no alívio das contrações musculares. Em

sua maioria as diferentes classes de distonia têm por tratamento de escolha a Toxina
Botulínica tipo A (BTA) (NICE, 2021).

Neste trabalho, visou-se mapear revisões sistemáticas sobre as alternativas

terapêuticas e terapias concomitantes aos diferentes sorotipos de toxina botulínica,
por meio de revisão de escopo.
 15

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Acredita-se que as distonias surgem a partir das seguintes possibilidades:

perda da inibição de programas motores decorrentes de uma atividade exacerbada
relativa da via direta nos gânglios basais e inibição periférica defeituosa, levando aos
movimentos anormais involuntários; integração sensorimotor anormal evidenciada por
discriminação defectiva temporal e espacial e o efeito de truques sensoriais na
alteração de movimentos distônicos; e plasticidade homeostática anormal evidenciada
por experimentos com estimulação magnética transcranial repetitiva (QUARTARONE
et al, 2013).

Há ainda a classificação quanto à causa (etiologia). Distonias primárias são

definidas como distonias sem causa exógena identificável ou evidência de
neurodegeneração, sendo o único sinal clínico, como em casos de tremor distônico.
Quanto às distonias secundárias apresentam-se como sintomas de uma condição
neurológica identificada, tais como lesão cerebral, exposição a fármacos ou produtos
químicos. Por exemplo: pode ser causada devido a tumor cerebral ou doença de
Parkinson (ALBANESE et al, 2010)

Os diferentes tipos de distonia focal seguem seus critérios de diagnóstico.

Contudo, nos casos de distonias segmentares há o acometimento de duas partes
adjacentes, sendo consideradas desta forma como duas distonias focais adjacentes,
de modo a seguir com o tratamento adequado de maneira eficaz e segura (BRASIL,
2017).

O sequenciamento genético se mostram importantes não apenas para

identificação de mecanismos fisiopatológicos e para aconselhamento médico, mas
também para o desenvolvimento de novos fármacos e para a otimização das terapias
nas quais fatores genéticos apresentam papel no resultado do tratamento. A primeira
mutação relacionada a distonia de início na juventude foi no gene TOR1A, um gene
autossômico dominante com 30% de penetrância, que pode acarretar em disfonia ou
cãibra do escritor. Os sintomas típicos se iniciam no membro afetado durante a
infância, embora 50% dos casos evoluam para distonia generalizada. A mutação no
 16

gene DYT-THAP1 aumenta a chance de surgimento de distonia na adolescência.

Quanto ao gene GNAL, suas mutações podem causar distonia cranial ou cervical na
fase adulta. No gene DYT-GCH1, quando ocorre mutação, esta é a causa de distonia-
dopa-responsiva, um tipo de distonia que responde a doses de levodopa. A distonia
mioclônica é associada a mutações no gene SGCE, caracterizada por distonia e
mioclonia coexistentes que podem ser álcool-responsivas. (COMELLA et al, 2017).

Devido à demanda de exames confirmatórios no diagnóstico da distonia, é

importante utilizar de aconselhamento genético de modo a providenciar a gestão
correta do tratamento, sendo recomendada a observação de um especialista para
aumentar a precisão diagnóstica. (ALBANESE et al, 2006). Contudo seu uso deve
ser analisado em cada caso. Nos casos onde há o uso de testes genéticos o
mapeamento dos genes TOR1A (distonia tipo 1) e THAP1 (distonia tipo 6) são
particularmente eficazes para o diagnóstico de distonia focal em crianças (JINNAH,
2015). As demais formas de distonia apresentam eficácia nas avaliações genéticas,
chegando a cerca de 2% de resultados positivos quando utilizados para pacientes
adultos com distonia focal, exceto pelos casos onde os pacientes tenham histórico
familiar do quadro (JINNAH, 2015).

Ainda que os testes genéticos forneçam auxílio ao médico no diagnóstico da

condição exames de ressonância magnética são indicados para crianças com
diversas formas de distonia focal ( FUNG, 2013; LUC, 2017), embora para pacientes
adultos seja indicada somente em casos de que apresentam hemidistonia e distonia
generalizada, uma vez que nestas situações há maiores possibilidades de achados
de alterações estruturais em casos de distonia primária e secundária (JINNAH, 2015).

Para tratamento da doença utiliza-se de intervenções não farmacológicas, tais

como estimulação cerebral profunda e fisioterapia e alguns fármacos como terapia de
suporte (JINNAH; FACTOR, 2015).

O tratamento farmacológico das distonias é geralmente realizado com a

administração de TBA, neurotoxina produzida pela Clostridium botulinum (MOORE et
al, 2003). Esta atua como bloqueador da liberação de acetilcolina, principal
neurotransmissor da placa motora. (MATARASSO, 2003). Desta forma, há bloqueio
 17

da transmissão neuronal com consequente bloqueio neuromuscular, tornando-a um

fármaco de interesse para distonia, quando há atividade muscular exacerbada. Pode
ocorrer difusão para músculos vizinhos, como quando há administração de doses
elevadas, o que acarreta em efeitos adversos (MOORE et al, 2003).

Tratando-se da terapia oral, há o uso de fármacos anticolinérgicos, baclofeno,

benzodiazepínicos, agonistas e antagonistas dopaminérgicos, antagonistas do
transportador vesicular de monoamina 2, ou coquetéis com diversos medicamentos
(COMELLA et al, 2017).

Contudo, nenhuma das outras intervenções terapêuticas, com excessão de

triexifenidil em altas doses em pacientes jovens com distonia segmental e
generalizada, foi devidamente confirmada como efetiva de acordo com critérios
baseados em evidências (JANKOVIC, 2006).

O tratamento com anticolinérgicos tem mecanismo ainda desconhecido, mas

postula-se que age no balanço entre as liberações interneuronais e estruturas
associadas para a redução de distonia (BURKE et al, 1990). Já o baclofeno intratecal
age como potente inibidor de receptores de ácido gama-aminobutírico tipo B (GABAB),
na coluna espinhal dorsal. No tratamento de distonia, a administração conjunta de
baclofeno oral e intratecal aumenta os níveis do fármaco no fluido cerebroespinhal
(FEHLINGS et al, 2018).
 18

OBJETIVO

Mapear revisões sistemáticas que tenham avaliado intervenções

farmacológicas alternativas ou adjuvantes à toxina botulínica disponíveis para o
tratamento de distonia.
 19

MATERIAIS E MÉTODOS

Esse trabalho de conclusão de curso (TCC) foi desenvolvido no contexto de

uma revisão de escopo que mapeou revisões sistemáticas sobre todas as terapias
farmacológicas. Nesse TCC, serão apresentados os resultados de uma revisão de
escopo que mapeou revisões sitemáticas acerca dos medicamentos utilizados para
tratar distonia paralelamente ou alternativamente aos tratamentos com toxina
botulínica. Todos os pesquisadores envolvidos na revisão não tinham conflito de
interesses a declarar.

Busca

Foi realizada busca nas bases de dados Medline (via Pubmed), Embase,
Epistemonikos e Cochrane Library, em 20/02/2021, usando as estratégias descritas
no quadro 1.

Quadro 1- Estratégia de busca para cada base de dados para identificação de

revisões sistemáticas que tenham avaliado intervenções farmacológicas alternativas
ou adjuvantes à toxina botulínica no tratamento de distonia.
Base Estratégia de busca
Medline (via ((("Dystonia"[Mesh]) OR "Dystonic Disorders"[Mesh]) OR "Meige Syndrome"[Mesh] OR "Meige
Syndrome"[Mesh] OR (Muscle Dystonia) OR (Dystonia, Muscle) OR (Dystonia, Paroxysmal) OR
Pubmed)
(Paroxysmal Dystonia) OR (Dystonia, Diurnal) OR (Diurnal Dystonia) OR (Dystonia, Limb) OR (Limb
Dystonia) OR (Dystonic Disorder) OR (Dystonia Disorders) OR (Dystonia Disorder) OR (Adult-Onset
Idiopathic Focal Dystonias) OR (Adult Onset Idiopathic Focal Dystonias) OR (Adult-Onset Idiopathic Torsion
Dystonias) OR (Adult Onset Idiopathic Torsion Dystonias) OR (Autosomal Dominant Familial Dystonia) OR
(Familial Dystonia, Autosomal Dominant) OR (Autosomal Recessive Familial Dystonia) OR (Familial
Dystonia, Autosomal Recessive) OR (Childhood Onset Dystonias) OR (Childhood Onset Dystonia) OR
(Dystonia, Childhood Onset) OR (Dystonias, Childhood Onset) OR (Dystonia, Primary) OR (Dystonias,
Primary) OR (Primary Dystonia) OR (Primary Dystonias) OR (Dystonia, Secondary) OR (Dystonias,
Secondary) OR (Secondary Dystonias) OR (Secondary Dystonia) OR (Dystonias, Sporadic) OR (Dystonia,
Sporadic) OR (Sporadic Dystonia) OR (Sporadic Dystonias) OR (Familial Dystonia) OR (Dystonia, Familial)
OR (Dystonias, Familial) OR (Familial Dystonias) OR (Dystonia, Hereditary) OR (Dystonias, Hereditary) OR
(Hereditary Dystonia) OR (Hereditary Dystonias) OR (Familial Dystonia, Idiopathic) OR (Dystonia, Idiopathic
Familial) OR (Dystonias, Idiopathic Familial) OR (Familial Dystonias, Idiopathic) OR (Idiopathic Familial
Dystonia) OR (Idiopathic Familial Dystonias) OR (Focal Dystonia) OR (Dystonia, Focal) OR (Dystonias,
Focal) OR (Focal Dystonias) OR (Pseudodystonia) OR (Pseudodystonias) OR (Dystonia, Psychogenic) OR
(Dystonias, Psychogenic) OR (Psychogenic Dystonia) OR (Psychogenic Dystonias) OR (Writer's Cramp) OR
(Writer Cramp) OR (Writers Cramp) OR (Adult-Onset Dystonias) OR (Adult Onset Dystonias) OR (Adult-
Onset Dystonia) OR (Dystonia, Adult-Onset) OR (Dystonias, Adult-Onset) OR (torticollis) OR
(Blepharospasm-Oromandibular Dystonia) OR (Blepharospasm Oromandibular Dystonia) OR
(Blepharospasm-Oromandibular Dystonias) OR (Dystonia, Blepharospasm-Oromandibular) OR (Dystonias,
Blepharospasm-Oromandibular) OR (Brueghel Syndrome) OR (Idiopathic Blepharospasm-Oromandibular
Dystonia Syndrome) OR (Idiopathic Blepharospasm Oromandibular Dystonia Syndrome) OR
(Blepharospasm-Oromandibular Dyskinesia) OR (Blepharospasm Oromandibular Dyskinesia) OR
(Blepharospasm-Oromandibular Dyskinesias) OR (Dyskinesia, Blepharospasm-Oromandibular) OR
 20

(Dyskinesias, Blepharospasm-Oromandibular) OR (Blepharospasm-Oromandibular Dystonia Syndrome)

OR (Blepharospasm Oromandibular Dystonia Syndrome) OR (Blepharospasm-Oromandibular Dystonia
Syndromes) OR (Dystonia Syndrome, Blepharospasm-Oromandibular) OR (Dystonia Syndromes,
Blepharospasm-Oromandibular) OR (Blepharospasm-Oromandibular Dystonia Syndrome, Idiopathic) OR
(Blepharospasm Oromandibular Dystonia Syndrome, Idiopathic) OR (Syndrome, Blepharospasm-
Oromandibular Dystonia) OR (Idiopathic Orofacial Dyskinesia) OR (Dyskinesia, Idiopathic Orofacial) OR
(Dyskinesias, Idiopathic Orofacial) OR (Idiopathic Orofacial Dyskinesias) OR (Orofacial Dyskinesia,
Idiopathic) OR (Orofacial Dyskinesias, Idiopathic)) AND (systematic [sb])
Embase ('dystonia'/exp OR 'cervical dystonia'/exp OR 'torticollis'/exp OR 'blepharospasm'/exp OR 'hemifacial
spasm'/exp OR 'writer`s cramp'/exp OR 'meige disease'/exp OR 'essential tremor'/exp OR 'focal
dystonia'/exp OR 'dystonic disorder'/exp OR 'spasmodic dysphonia'/exp OR 'orofacial dystonia'/exp) AND
('systematic review'/exp OR 'meta analysis'/exp)
Epistemonikos (advanced_title_en:(dystonia) OR advanced_abstract_en:(dystonia)) OR (advanced_title_en:(dystonic
disorder) OR advanced_abstract_en:(dystonic disorder)) OR (advanced_title_en:(Meige disease) OR
advanced_abstract_en:(Meige disease)) OR (advanced_title_en:(Meige syndrome) OR
advanced_abstract_en:(Meige syndrome)) OR (advanced_title_en:(Writer's Cramp) OR
advanced_abstract_en:(Writer's Cramp)) OR (advanced_title_en:(Blepharospasm) OR
advanced_abstract_en:(Blepharospasm)) OR (advanced_title_en:(torticollis) OR
advanced_abstract_en:(torticollis)) [Filters: protocol=no, classification=systematic-review]
Cochrane #1 MeSH descriptor: [Dystonia] explode all trees
#2 MeSH descriptor: [Dystonic Disorders] explode all trees
Library
#3 MeSH descriptor: [Meige Syndrome] explode all trees
#4 MeSH descriptor: [Blepharospasm] explode all trees
#5 MeSH descriptor: [Torticollis] explode all trees
#6 MeSH descriptor: [Dystonic Disorders] explode all trees
#7 #1 OR #2 OR #3 OR #4 OR #5 OR #6
Fonte: Autoria própria.

Com o banco de citações das publicações potencialmente elegíveis, depois de

retiradas as duplicatas, o banco foi importado no aplicativo Rayyan®, foi realizada a
primeira etapa de elegibilidade (seleção dos estudos).

Seleção dos estudos

Durante a etapa de seleção, 4 avaliadores independentes (D.O.M, E.N., L.G.L.

e M.G.O.) realizaram a elegibilidade dos artigos a partir da leitura dos títulos e resumo,
para avaliar se havia relação com o tema “distonia” ou não e se o texto estava
publicado em português, inglês ou espanhol.
Posteriormente, uma segunda etapa de elegibilidade foi realizada, apenas com
a avaliação de L.G.L. e M.G.O., por meio da leitura do texto completo. Nessa etapa,
foram excluídos as publicações que não estavam publicadas em português, inglês ou
espanhol (idioma), que não se enquadravam como revisões sistemáticas
(delineamento do estudo), que não tratassem do assunto em questão (avaliação de
outras alternativas terapêuticas ou adjuvantes à toxina botulínica ou avaliassem outros
quadros clínicos). Discrepâncias foram resolvidas por um terceiro revisor (D.O.M.).
Após o resultado da segunda avaliação dos trabalhos, realizou-se uma última
etapa apenas com o avaliador M.G.O. para a seleção dos trabalhos que não tratassem
exclusivamente ou majoritariamente de tratamentos de distonia com os diferentes
 21

tipos de toxinas botulínicas a fim de reunir dados sobre os tratamentos farmacológicos

alternativos.

Critérios de inclusão
Os trabalhos incluídos nesta revisão de escopo deveriam estar disponíveis nos
idiomas português, inglês ou espanhol, ter disponibilidade do texto completo, se
enquadrar como revisões sistemáticas, tratar sobre avaliação de qualquer desfecho
de eficácia e/ou segurança de qualquer intervenção farmacológica para distonia e
abordar terapias alternativas à toxina botulínica. Por se tratar de um distúrbio que
acomete diversas fases do desenvolvimento, não houve restrições quanto a idade,
gênero, etnia ou quais quer condições dos pacientes, contanto que os artigos
permanecessem dentro dos critérios de inclusão.

Critérios de exclusão
Foram excluídos os artigos: que não foram encontrados nos idiomas citados;
que se tratassem de resumos de congressos; que não se enquadrassem como
revisões sistemáticas; que abordassem intervenções não-farmacológicas; que fossem
versões desatualizadas de uma publicação (havendo nova versão); e que abordassem
exclusivamente “toxina botulínica” como intervenção farmacológica.

Extração de dados e apresentação dos resultados

Foi realizada extração dos seguintes dados, para todas as revisões incluídas:
tipo de distonia abordada, ano de publicação, intervenções farmacológicas estudadas,
tipo de população incluída no estudo e tipos de estudo incluídos em cada revisão.
Esses dados são apresentados no formato de tabelas ou figuras em relação a
frequência.

Optou-se pelo detalhamento das revisões sistemáticas sobre as duas

intervenções farmacológicas mais frequentemente avaliadas nas revisões incluídas,
sendo extraídos os seguintes dados (quando disponíveis): esquema posológico;
avaliação de melhoria de quadro ou comparação com TB ou outra intervenção quanto
à melhoria de quadro e seus resultados acompanhados das respectivas escalas e
 22

intervalos de confiança; tipo(s) de distonia onde é utilizada; período de tratamento; e

eventos adversos relacionados. Optou-se também por explicitar os tipos de estudo
primário incluídos em cada uma das revisão sistemática (RS), assim como as
restrições populacionais aplicadas a cada uma.

Quanto ao tema de cada RS selecionada, houve a categorização destes a partir

do título do artigo, ano de publicação, e intervenção farmacológica estudada. Ainda,
as RS para este TCC foram categorizadas de acordo com o tipo de distonia a que o
estudo se refere: distonia cervical, distonia generalizada ou mais de 1 tipo de distonia.

Foi realizada busca através do website da Anvisa (Agência Nacional de

Vigilância Sanitária) para verificar a situação de registro das intervenções
farmacológicas avaliadas nas RS. Por fim, as RS foram avaliadas a fim de determinar
se houve risco de viés.

Para que fosse possível observar os resultados por outra perspectiva foram
sintetizadas informações acerca das RS no Apêndice deste TCC. Neste, estão
disponíveis outras informações como: artigos que realizaram metanálise, quais
desfechos foram avaliados em cada RS (através das respectivas escalas), número de
estudos primários e de pacientes incluídos nas RS, número de artigos publicados em
cada intervalo de tempo (para que fosse possível avaliar de maneira mais eficaz a
progressão das publicações de novos estudos sobre o assunto).
 23

RESULTADOS

Através dos termos de busca utilizados, foi possível obter um total de 828
publicações potencialmente elegíveis. Na primeira etapa de elegibilidade foram
mantidos 89 artigos para leitura do texto completo e, após a exclusão pelos critérios
de elegibilidade e também das revisões que avaliavam apenas toxina botulínica, foram
incluídas 15 revisões sistemáticas analizadas nesse TCC – como pode ser observado
na Figura 1.

Figura 1: Busca e seleção dos trabalhos utilizados nesta revisão de escopo

Fonte: autoria própria

 24

As RS foram publicadas entre os anos de 2005 e 2021, sendo que 2 (13,3%)

foram publicados antes de 2010 (ALBANESE et al; COSTA et al), 5 (33,3%) foram
publicadas entre 2011 e 2015 (PIN et al, 2011; PATEL et al, 2013; KOPPEL et al,
2014; FASANO et al, 2014; PINNINTI et al, 2015) e 8 foram publicadas entre 2016 e
2021 (53,3%) (KIM et al, 2016; LIM et al, 2017; BOMALASKI et al, 2017; FEHLINGS
et al, 2018; HARVEY et al, 2018; BUIZER et al, 2019; BOHN et al,2021). Das 15 RS,
apenas 2 explicitaram critérios para o tipo de estudo primário a ser incluído (PIN et al,
2011; BUIZER et al, 2019). As RS também incluíram, em geral, vários tipos de estudos
primários – como pode ser observado no Quadro 2.
 25

Quadro 2: Tipos de distonia, ano de publicação, intervenção farmacológica estudada, população inlcluída e tipo de estudo primário
e restrições populacionais aplicadas aos artigos.

Restrição de
Ano de Intervenções idade da Tipos de estudos
Tipo de distonia Referência
publicação farmacológicas estudadas população incluídos na revisão
avaliada

Patel S, Martino D. Cervical dystonia: from pathophysiology to Ensaios controlados

2013 Triexifenidil Sem restrições
pharmacotherapy. Behav Neurol 2013; 26: 275–282. randomizados

Costa J, Espírito‐Santo CC, Borges AA, et al. Botulinum toxin

type A versus anticholinergics for cervical dystonia. Cochrane Ensaio clínicos
2009 Triexifenidil Sem restrições
Database Syst Rev. Epub ahead of print 2005. DOI: randomizados controlados
DISTONIA
10.1002/14651858.CD004312.pub2.
CERVICAL
Koppel BS, Brust JCM, Fife T, et al. Systematic review: Ensaios clínicos
Efficacy and safety of medical marijuana in selected randomizados controlados;
neurologic disorders: Report of the Guideline Development 2014 Dronabinol Sem restrições Coortes; Ensaios cruzados
Subcommittee of the American Academy of Neurology. randomizados; estudos
Neurology 2014; 82: 1556–1563. controlados

TW P, McCartney L, Lewis J, et al. Use of intrathecal baclofen

therapy in ambulant children and adolescents with spasticity
2011 Baclofeno intratecal Idade ≤18 anos Não especificado
and dystonia of cerebral origin: a systematic review. Dev Med
Child Neurol 2011; 53: 885–895.

Kim R, Jeon B, Lee W-W, et al. A Systematic Review of

Triexifenidil, levodopa, BH4
Treatment Outcome in Patients with Dopa-responsive
2016 (tetrahidrobiopterina), 5-HTP Sem restrições Não especificado
Dystonia (DRD) and DRD-Plus. Mov Disord Clin Pract 2016;
(5-hidroxidriptofano)
3: 435–442.

Lim K, See YM, Lee J. A systematic review of the

effectiveness of medical cannabis for psychiatric, movement Ensaios controlados
2017 Dronabinol, nabilona Sem restrições
and neurodegenerative disorders. Clin Psychopharmacol randomizados
Neurosci 2017; 15: 301–312.

Fehlings D, Brown L, Harvey A, et al. Pharmacological and Ensaios clínicos

neurosurgical interventions for managing dystonia in cerebral Baclofeno intratecal, controlados randomizados;
2018 Sem restrições
palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol 2018; 60: triexifenidil Coortes; Estudos
356–366. controlados

NR P, Faden J, Adityanjee A. Are Second-Generation Clozapina, olanzapina,

DISTONIA Antipsychotics Useful in Tardive Dystonia? Clin 2015 risperidona, quetiapina, Sem restrições Não especificado
GENERALIZADA Neuropharmacol 2015; 38: 183–197. aripiprazol e perospiridona

Harvey AR, Baker LB, Reddihough DS, et al. Trihexyphenidyl

for dystonia in cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev. Ensaios controlados
2018 Triexifenidil Sem restrições
Epub ahead of print 2018. DOI: randomizados
10.1002/14651858.CD012430.pub2.

Buizer AI, Martens BHM, Grandbois van Ravenhorst C, et al. Ensaios clínicos
Effect of continuous intrathecal baclofen therapy in children: a 2019 Baclofeno intratecal Idade <18 anos controlados randomizados;
 Fehlings D, Brown L, Harvey A, et al. Pharmacological and Ensaios clínicos
neurosurgical interventions for managing dystonia in cerebral Baclofeno intratecal, controlados randomizados;
2018 Sem restrições
palsy: a systematic review. Dev Med Child Neurol 2018; 60: triexifenidil Coortes; Estudos
356–366. controlados

26
NR P, Faden J, Adityanjee A. Are Second-Generation Clozapina, olanzapina,
DISTONIA Antipsychotics Useful in Tardive Dystonia? Clin 2015 risperidona, quetiapina, Sem restrições Não especificado
GENERALIZADA Neuropharmacol 2015; 38: 183–197. aripiprazol e perospiridona

Harvey AR, Baker LB, Reddihough DS, et al. Trihexyphenidyl

for dystonia in cerebral palsy. Cochrane Database Syst Rev. Ensaios controlados
2018 Triexifenidil Sem restrições
Epub ahead of print 2018. DOI: randomizados
10.1002/14651858.CD012430.pub2.

Buizer AI, Martens BHM, Grandbois van Ravenhorst C, et al. Ensaios clínicos
Effect of continuous intrathecal baclofen therapy in children: a 2019 Baclofeno intratecal Idade <18 anos controlados randomizados;
systematic review. Dev Med Child Neurol 2019; 61: 128–134. Coortes; Séries de caso

Bohn, E., Goren, K., Switzer, L., Falck‐Ytter, Y., & Fehlings, D.
Ensaios clínicos
(2021). Pharmacological and neurosurgical interventions for Triexifenidil, clonidina,
randomizados; Séries de
individuals with cerebral palsy and dystonia: a systematic 2021 levodopa, baclofeno Sem restrições
caso; Estudos
review update and meta‐analysis. Developmental Medicine & intratecal
retrospectivos
Child Neurology, 63(9), 1038–1050. doi:10.1111/dmcn.14874

MN B, ES C, Townsend W, et al. Zolpidem for the Treatment

of Neurologic Disorders: A Systematic Review. JAMA Neurol 2017 Zolpidem Sem restrições Não especificado
2017; 74: 1130–1139.

Badillo SPJ, Jamora RDG. Zolpidem for the treatment of

dystonia. Front Neurol; 10. Epub ahead of print 2019. DOI: 2019 Zolpidem sem restrições Não especificado
10.3389/fneur.2019.00779.

Triexifenidil, tetrabenazina,
MAIS DE 1 TIPO DE clonazepam, primidona,
DISTONIA Fasano A, Bove F, Lang AE. The treatment of dystonic levodopa, carbamazepina,
tremor: a systematic review. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014 acetazolamida, baclofeno, Sem restrições Não especificado
2014; 85: 759–769. amitriptilina, imipramina,
fluvoxamina, propranolol,
timolol, riluzol

Albanese A, Barnes MP, Bhatia KP, et al. A systematic Triexifenidil, haloperidol,

Coortes; Casos-controle;
review on the diagnosis and treatment of primary (idiopathic) pimozida, tetrabenazina,
2006 Sem restrições Estudos transversais;
dystonia and dystonia plus syndromes: report of an risperidona, tiaprida,
Séries clínicas
EFNS/MDS-ES Task Force. Eur J Neurol 2006; 13: 433–444. levodopa

Fonte: autoria própria.

 27

Foram obtidos 3 (20%) artigos que tratavam sobre distonia cervical (PATEL et
al, 2013; COSTA et al, 2009; KOPPEL et al, 2014), 8 (53%) artigos sobre distonia
generalizada ou mencionada apenas como distonia (PIN et al, 2011; KIM et al, 2016;
LIM et al, 2017; FEHLINGS et al, 2018; PINNINTI et al, 2015; HARVEY et al, 2018;
BUIZER et al, 2019; BOHN et al, 2021) e 4 (27%) artigos que tratavam de mais de 1
tipo de distonia (BOMALASKI et al, 2017; BADILLO et al, 2019; FASANO et al, 2014;
ALBANESE et al, 2006).

Figura 2: Quantidade de revisões sistemáticas relacionadas a cada tipo de distonia.

Total 15

+ de um tipo de distonia 4

Distonia cervical 3

Distonia generalizada 8

Fonte: autoria própria

Tratando-se dos fármacos avaliados, 8 RS traziam informações sobre

triexifenidil (PATEL et al, 2013; COSTA et al, 2009; KIM et al, 2016; FEHLINGS et al,
2018; HARVEY et al, 2018; BOHN et al, 2021; FASANO et al, 2014; ALBANESE et al,
2006), 5 RS se tratavam de intervenções com baclofeno (PIN et al, 2011; FEHLINGS
et al, 2018; BUIZER et al, 2019; BOHN et al, 2021; FASANO et al, 2014), 4 sobre
levodopa (KIM et al, 2016; BOHN et al, 2021; FASANO et al, 2014; ALBANESE et al,
2006), e no caso de zolpidem (BOMALASKI et al, 2017; BADILLO et al, 2019),
tetrabenazina (ALBANESE et al, 2006; FASANO et al, 2014), dronabinol (KOPPEL et
al, 2014; LIM et al, 2017) e risperidona (PINNINTI et al, 2015; ALBANESE et al, 2006)
cada um deles foi estudado por 2 RS. Outros fármacos também foram abordados nas
 28

15 RS avaliadas, porém apenas pontualmente. A relação da quantidade de artigos em

que cada fármaco foi avaliado segue abaixo na figura 3.

Figura 3: Número de revisões sistemáticas que abordam cada um dos fármacos mais
avaliados.

Risperidona 2
Dronabinol 2
Tetrabenazina 2
Zolpidem 2
Levodopa 4
Baclofeno* 5
Triexifenidil 8

Fonte: autoria própria

*Das 5 revisões avaliando o fármaco baclofeno, 4 avaliavam a apresentação intratecal

e 1 avaliou a apresentação oral.

Chama a atenção que 11 das 15 RS não avaliaram o risco de viés e/ou a

qualidade metodológica dos estudos primários incluídos. Entre as RS obtidas, apenas
uma apresentou resultados de metanálise (BOHN et al, 2021) expressando apenas
7% do total de revisões avaliadas, como demonstrado na figura 4.
 29

Figura 4: Presença ou não de metanálise na revisão sistemática.

16 15
14
14

12

10

2 1

0
Tem metanálise Não tem metanálise Total

Fonte: autoria própria

A única RS com metanálise tratava-se de uma revisão que não explicitou de

maneira objetiva o número de participantes (BOHN et al, 2021). Este estudo utilizou
um corpo de evidência que o autor avaliou como apresentando elevado risco de
viés.

As RS que explicitaram o número de pacientes envolvidos no estudo

demonstraram resultados que variaram de 16 a 926 pacientes, sendo que 6 delas
não informaram o número de pacientes envolvidos em sua revisões elegíveis. Estas
tiveram ainda variação no número total de estudos variando de 1 a 263 estudos
primários. Estas informações estão disponíveis no Apêndice 1.

Os dois fármacos mais avaliados nas RS foram triexifenidil e baclofeno

(intratecal e oral). Uma RS avaliou o uso de triexifenidil de 4 a 10 mg, considerando
que este é um dos fármacos orais mais utilizados no tratamento de tremor distônico,
blefaroespasmo e distonia orofacial-cervical, observando eficácia que classificou
como de leve a moderada na redução da amplitude dos tremores ao avaliar 487
pacientes de 43 estudos primários (FASANO et al, 2014).

Em outra RS, foi comparado o resultado de desfechos de eficácia da toxina

botulínica Dysport® e do triexifenidil. De acordo com as medidas de melhoria
utilizadas nos modelos “Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale”
(TWSTRS) e Tsui (1986), questionários utilizados para avaliar distonia cervical, a
 30

TBA apresentou resultados mais significativos e melhor tolerabilidade (ZOONS et

al, 2012). Além disso, em duas RS foi relatado que pacientes com distonia cervical
apresentam mais eventos adversos quando tratados com triexifenidil que os
tratados com toxina botulínica (ZOONS et al, 2012; PATEL, MARTINO, 2013).

Alguns estudos primários da RS de Bohn (2021) relatam que triexifenidil

apresenta de pouco a nenhum efeito em: distonia, alcance de metas individualizadas
ou funções motoras dos pacientes (segundo a escala “Barry-Albright Dystonia Scale”-
BADS) além de relatar aumento no risco de eventos adversos quando do uso de
triexifenidil, segundo medida de risco relativo.

A segunda intervenção mais avaliada foi o baclofeno, um fármaco mimético do

ácido gama-aminobutírico (GABA) e que age como agonista gabaérgico. Apresenta
atividade relaxante muscular, fornecendo redução dos espasmos e melhoria da
função motora em quadros de distonia derivada da paralisia cerebral (PIN et al, 2011),
podendo ser utilizado na via de administração intratecal a fim de atuar diretamente no
sistema nervoso, requerindo doses menores que a apresentação oral do medicamento
(KRACH, 2001; CREEDON, KIJKERS, HINDERER, 1997; O’DONNELL,
ARMSTRONG, 1997).

Um estudo primário condensou dados sobre melhoria do quadro geral em

crianças com distonia e espasticidade de origem cerebral, demonstrando que o
baclofeno intratecal promove melhoria na qualidade da marcha, nas atividades
motoras brutas e nas mudanças de posições (PIN et al, 2011). Contudo, o mesmo
trabalho relata diversas reações adversas, como hesitância urinária transiente (4 de
37 pacientes), edema de pedal (1 de 37 pacientes), ruptura de cateter (3 de 9
pacientes), complicações relacionadas ao equipamento (cateteres, bombas) e
procedimentos (29 incidentes em um estudo com 24 pacientes), entre outros (PIN et
al, 2011).

Segundo os dados da revisão de Bohn (2021), um estudo primário relatou pouco a

nenhum efeito no uso de baclofeno intratecal (BIT) em distonia, conforme as escalas
BADS e “Dyskinesia Impairment Scale dystonia subscale”. Cinco de seus estudos
primários não-randomizados apresentaram melhoria ao administrar-se doses de BIT
 31

(KIM et al, 2019; VIDAILHET, et al, 2009; KIM, CHANG, CHANG, 2011; ROMITO, et
al, 2015; PERIDES, et al, 2020), enquanto que um estudo randomizado (que incluiu
33 pacientes) apresentou melhoria na função motora (BONOUVRIE et al, 2019). De
acordo com a “Grading of Recommendations, Assessment, Development and
Evaluations” (GRADE) BIT pode reduzir a dor se comparado com a não administração
em pacientes com paralisia cerebral e distonia, porém com baixo nível de certeza.

Contudo uma RS denota o resultado de 2 estudos primários que demonstraram

melhoria no quadro de distonia após o uso de baclofeno intraventricular segundo a
BADS (BUIZER et al, 2018). Ainda neste estudo, relata-se que houve efeitos
moderados a amplos em medidas de espasticidade ou distonia, como espasmos,
escala clonus e a escala Burke-Fahn-Marsden (BFM) em casos de paralisia cerebral
(PC). Relatou-se também efeito moderado em: melhoria na qualidade de marcha
segundo o “Gillette Gait Index” (GGI) e efeito moderado na qualidade das funções das
mãos/braços em crianças com PC (segundo a The Melbourne Assessment of
Unilateral Upper Limb Function - TMAUULF).

Entretanto, em quatro estudos primários, encontrou-se pequenos efeitos na

função motora bruta através da “Gross Motor Function Measure” (GMFM) (BUIZER
et al, 2018).

Em casos onde utiliza-se a via de administração intratecal, a maioria das

crianças em tratamento são dependentes do cuidado de terceiros, de modo que
fatores ambientais tais como a facilidade de atendimento do cuidador podem
influenciar diretamente na eficácia do tratamento (BUIZER et al, 2018).
Adicionalmente, há algumas complicações em relação ao tratamento com BIT, como:
infecção de feridas; meningite; escoliose; migração da bomba; ruptura de cateter; e
vazamento de fluido cerebroespinhal (BUIZER et al, 2018).

Após a obtenção das informações sobre as intervenções farmacológicas

alternativas à toxina botulínica foi realizada busca no website da Anvisa a fim de
vislumbrar o acesso a estas tecnologias em território brasileiro. Conforme a busca, os
únicos medicamentos avaliados neste TCC disponíveis no Brasil são: triexifenidil,
 32

baclofeno, zolpidem e risperidona, de modo que levodopa é encontrada apenas em

associação com benserazida (ANVISA, 2022).
 33

DISCUSSÃO

Das 37 RS potencialmente elegíveis por avaliar ao menos uma intervenção

farmacológica, a maioria (22; 59%) incluíam a avaliação da toxina botulínica
exclusivamente. Desta forma, foram identificadas 15 RS elegíveis para a análise
proposta. Este resultado reflete a dominância da toxina botulínica no tratamento de
distonias e a dificuldade em se buscar informações sobre alternativas terapêuticas à
este produto. Mesmo assim, dois fármacos destacaram-se, o anticolinérgico
triexifenidil e o agonista-gabaérgico baclofeno.

Seria esperado o uso destes medicamentos no tratamento de distonia,

espasmos musculares e demais sintomas relacionados à síndrome distônica por
causa do mecanismo de ação/plausibilidade biológica. O triexifenidil, embora possua
mecanismo de ação pouco descrito, é sugerido que no sistema nervoso
parassimpático inibindo os impulsos eferentes e com possível ação sobre os
receptores muscarínicos do tipo M1 (GIACHETTI et al, 1986; BERKE, HYMAN, 2000).
Quanto ao baclofeno, este reduz a liberação de neurotransmissores excitatórios nos
neurônios pré-sinápticos estimulando as vias inibitórias neuronais, resultanto em alívio
de espasmos (GRACIES et al, 1997).

Todavia, de acordo com Roubertie (2012), o uso de anticolinérgicos deve ser

feito de maneira escalonada, até que surjam melhorias na distonia e/ou o surgimento
de efeitos colaterais intoleráveis (tais como tontura, comprometimento da memória e
visão turva), sendo a dose adequada aquela onde se estabelece um equilíbrio entre a
melhoria de sintomas e a tolerância às reações adversas (SCHNEIDER, BHATIA,
2010; ROZE et al, 2008).

Isso se deve ao fato de que no caso do baclofeno, o medicamento não

atravessa a barreira hematoencefálica sendo necessária a administração intratecal ou
o uso de altas doses do medicamento na apresentação oral (CREEDON, KIJKERS,
HINDERER, 1997). Podemos notar com este cenário a dificuldade na administração
destes medicamentos, uma vez que não há nestes trabalhos protocolos adequados e
padronizados para a administração de anticolinérgicos ou antagonistas de GABA em
 34

quadros de distonia, o que pode colocar o paciente em risco ou até mesmo impedi-lo
de receber um suporte terapêutico devido à falta de evidências sobre o assunto
(BOHN et al, 2021; FEHLINGS et al, 2018). No Brasil, de acordo com o website da
Anvisa, só há registro ativo para a apresentação oral do baclofeno (ANVISA, 2022).

O mesmo problema de maior risco de eventos adversos com o uso dos

medicamentos sistêmicos ao invés da toxina botulínica foi relatado na revisão de Patel
(2013), onde os resultados da comparação do triexifenidil com toxina botulínica
sugerem que esta última é mais segura por causar menos eventos adversos. Por outro
lado, tanto triexifenidil quanto baclofeno, se apresentassem eficácia expressiva seriam
boas alternativas no tratamento de distonias generalizadas já que a toxina botulínica
tem efeito local (BOHN et al, 2021; FEHLINGS et al, 2018; BURGEN, DICKENS,
ZATMAN, 1949).

Quanto às classes de distonia, temos mais da metade das RS avaliando

resultados para o tratamento de distonia generalizada (53%), dado que remete ao tipo
de intervenção farmacológica avaliada, uma vez que a toxina botulínica é mais
utilizada para tratar formas focais e segmentadas de distonia (NICE, 2019;
MATARASSO, 2003). O segundo tipo de distonia mais avaliados nas RS foi a distonia
cervical (3; 20%), o que pode ser atribuído ao fato desta ser o tipo de distonia mais
comum (JANKOVIC et al, 1991).

Apesar de várias opções terem sido avaliadas, nem todas apresentam

resultados que indicam melhora dos pacientes e a maioria das RS concluem que há
escassez de dados de estudos primários e/ou pouca significância de alguns fármacos
na terapêutica da distonia as diversas opções disponíveis. Por exemplo, os resultados
da RS de Fasano (2013) sobre anticolinérgicos sugere que estes medicamentos
possuem eficácia de leve a moderada na redução da amplitude dos tremores
pacientes com distonia de mão ou de cabeça; contudo, além do número amostrado
ser muito baixo (16 pacientes somados a partir dos resultados de três estudos
primários), temos no mesmo trabalho um dado sobre artigos que relataram que não
houve quaisquer benefícios no uso de anticolinérgicos para tratar o quadro clínico.

De fato, o maior número de estudos primários incluídos foi apresentado na

revisão de Kim (2016), que não informa em seus resultados quantos de seus estudos
 35

primários são estudos clínicos e quantos são estudos observacionais. Este compara
a eficácia e segurança de triexifenidil, levodopa, tetrahidrobiopterina (BH4), 5-
hidroxidriptofano (5-HTP), em um total de 575 pacientes (KIM; JEON; LEE, 2016).
Chama a atenção na maioria das RS que muitos dos estudos primários são não
randomizados e avaliam os resultados de forma retrospectiva, sendo frequentemente
enfatizada a baixa qualidade de evidência encontrada (LIM, SEE, LEE, 2017;
PINNINTI, FADEN, ADITYANJEE, 2015).

A escassez de dados faz com que não sejam recomendadas alternativas

terapêuticas à toxina botulínica no PCDT de Distonias e Espasmo hemifacial (2017)
desenvolvido pelo Ministério da Saúde do Brasil vigente até o momento nem em
diretrizes internacionais (MINISTÉRIO DA SAÚDE- SECRETARIA DE ATENÇÃO À
SAÚDE, 2017; NICE, 2021). Os demais medicamentos são apenas citados. Em três
guias do National Institute for Health and Care Excellence (NICE) não são encontradas
recomendações acerca de protocolos de prescrição de baclofeno ou zolpidem, sendo
mencionado apenas em um deles (BOHN et al, 2021) o uso de triexifenidil a 5 mg ao
dia em um estudo que compara custo-benefício de tratamentos com estimulação
cerebral profunda e toxina botulínica. Apesar disso não descreve o tipo de distonia em
que é utilizado, explicitando apenas a avaliação anual com o médico para verificação
do quadro geral da doença (NICE, 2019; NICE, 2019; NICE, 2021).

Em duas outras diretrizes também não foram encontradas informações acerca

das intervenções tratadas neste trabalho, de modo a reforçar a tese de que não há
publicações sobre o tema que permitam dizer que são eficazes, sendo as informações
disponíveis apenas pontuais, descrevendo apenas a ação do fármaco e não suas
aplicações clínicas (CONTARINO et al, 2017; ALBANESE et al, 2010).

A ampla maioria das RS não avaliavam o risco de viés e/ou a qualidade dos
estudos primários incluídos evidenciando um aspecto de fragilidade metodológica
porque se os estudos primários são de baixa qualidade, seus resultados deveriam ser
interpretados com maior cautela. Algumas destas discorrem que suas estudos
primários apresentam elevado risco de viés e incerteza, como demonstrado por Patel
(2013) e Lim (2017). Costa (2009), em sua revisão Cochrane, expõe a baixa
disponibilidade de estudos controlados e discorre que a quantidade de pacientes
 36

estudada é pequena. Apesar de se tratar de um estudo de 2009 (e uma atualização

de um estudo de 2005), que em teoria estaria desatualizado, o quadro apresentado
por ele permanece. O mesmo fenômeno é descrito no estudo de Fehlings (2018), que
denota que a amostra populacional estudada foi no geral pequena e os estudos
raramente abordavam a manutenção dos efeitos terapêuticos de BIT e triexifenidil a
longo prazo. Mesmo o trabalho de Buizer (2018), discorre sobre a baixa qualidade dos
estudo primários obtidos, o que limita sua habilidade de descrever quaisquer
conclusões definitivas quanto ao efeito de BIT em crianças. Nos dois casos anteriores
inclusive, discute-se que há mais benefícios no uso de TB para o tratamento de
distonia cervical e blefaroespasmo que no uso de anticolinérgicos (no caso,
triexifenidil), tanto objetivamente quanto subjetivamente (COSTA et al, 2005;
FEHLINGS et al, 2018). Observa-se também que apesar de haver um período
relativamente longo entre o estudo mais antigo e um dos mais novos obtidos não há
muitas publicações sobre o tema e ambos reforçam esta informação (COSTA et al,
2009; BUIZER et al, 2018).

Se verificarmos as restrições populacionais, metade das RS não aplicou

nenhum tipo de restrição quanto a idade dos pacientes. É possível inferir que a falta
de restrição quando se busca terapias alternativas à TB é uma estratégia a fim de
reunir o maior número de estudos primários sobre o tema quanto possível. Contudo,
partindo do princípio que qualidade e quantidade são variáveis diferentes, pode-se
questionar em muitas destas RS se mesmo os estudos primários reunidos possuem
dados confiáveis, reforçando a importância da avaliação de risco de viés e/ou
qualidade.

Dos medicamentos apresentados na figura 2, os medicamentos em situação

de registro válido no Brasil segundo a ANVISA são: triexifenidil baclofeno (apenas na
dose de 10 mg e por via oral), zolpidem (em diversas apresentações e doses) e
risperidona (várias apresentações e doses). Todavia, alguns fármacos não
apresentam nenhum registro, como: tetrabenazina e dronabinol. Quanto a levodopa,
há registros apenas em associações com benserazida ou carbidopa (ANVISA, 2022).
 37

CONCLUSÃO

A partir das informações obtidas, podemos concluir que há ainda pouca

evidência acerca das terapias farmacológicas alternativas à toxina botulínica e, apesar
de algumas intervenções serem mais estudadas, não é possível tomar decisões
conclusivas quanto a inserção destas na farmacoterapia dos pacientes que
apresentam o quadro clínico de distonia. Deste modo, a toxina botulínica mantêm-se
ainda como o tratamento de primeira escolha devido, em grande parte, à escassez de
informações sobre os medicamentos utilizados para tratar as síndromes distônicas.
Contudo, seu uso é mais indicado em distonias focais e/ou segmentares, não sendo
identificada ainda uma alternativa terapêutica tão eficaz quanto a toxina botulínica
para o tratamento de distonias generalizadas ainda que vários fármacos tenham sido
avaliados. Deve-se, portanto, avaliar com cautela a inserção das tecnologias
mapeadas, uma vez que há ainda poucas evidências sólidas o suficiente para que se
viabilizem protocolos de administração dos medicamentos.

É de suma importância que seja investido em pesquisa e desenvolvimento para

busca de alternativas eficazes para o tratamento de distonias, sobretudo
generalizadas. Mesmo quando há escassez de dados, deve-se ter critérios mais
rigorosos ao incluir estudos primários em RS, considerando também a sua qualidade
metodológica ao interpretar seus resultados.
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 46

APÊNDICE

A fim de transmitir a maior quantidade de dados possíveis de maneira transparente,

foram reunidas informações neste apêndice que podem ser úteis ao leitor.
 47

Apêndice 1: Relação de RS com as resspectivas avaliações de ano de publicação, presença de metanálise, número de estudos
primários utilizados, tipo de distonia, restrição populacional e desfechos avaliados.
Autor do HARVEY, A. et
PATEL, S. et al COSTA, J. et al KOPPEL, B. et al PIN, T. et al KIM, R. et al LIM, K. et al FEHLINGS, D. et al PINNINTI, N. et al. BUIZER, A. et al BOHN, E. et al BOMALASKI, M. et al . BADILLO, S. et al FASANO, A. et al ALBANESE, A. et al
artigo al

Ensaios clínicos
randomizados Ensaios clínicos Ensaios clínicos
Tipo de Ensaios clínicos Coortes; Casos-
Ensaios Ensaio clínicos controlados; Ensaios Ensaios controlados randomizados;
Não controlados controle; Estudos
estudo controlados randomizados Coortes; Ensaios Não especificado controlados Não especificado controlados randomizados; Séries de caso; Não especificado Não especificado Não especificado
especificado randomizados; Coortes; transversais; Séries
incluído randomizados controlados cruzados randomizados randomizados Coortes; Séries Estudos
Estudos controlados clínicas
randomizados; de caso retrospectivos
estudos controlados

Número de
estudos
28 1 33 39 263 24 28 88 1 33 46 67 11 43 66
primários
incluídos
Tipo de
Cervical Cervical Cervical Generalizada Generalizada Generalizada Generalizada Generalizada Generalizada Generalizada Generalizada Mais de um tipo Mais de um tipo Mais de um tipo Mais de um tipo
distonia

População Sem restrições Sem restrições Sem restrições Idade ≤18 anos Sem restrições Sem restrições Sem restrições Sem restrições Sem restrições Idade <18 anos Sem restrições Sem restrições sem restrições Sem restrições Sem restrições

Ano de
2013 2009 2014 2011 2016 2017 2018 2015 2018 2019 2021 2017 2019 2014 2006
publicação
Metanálise? Não Não Não Não Não Não Não Não Não Não Sim Não Não Não Não

GMFCS BADS
Tsui
Tsui BFMDS BADS GAS BFMDS
GGI COPM
Desfechos Não avaliou por Escala CGI-C de 7 MAS QUEST Não avaliou por Não avaliou por
VAS GMFM Não avaliou por escala BADS BFMDS BFMDS
avaliados VAS escala pontos TWSTRS escala escala
VAS
MUUL
TWSTRS TWSTRS DISDS
GMFM UPDRS
TWSTRS CHQ-PF50
CHILD
CP-CHILD

Legenda: GMFM - Gross Motor Function Measure, VAS - visual analog scale, BFMDS - Burke-Fahn-Marsden dystonia scale, 7-point CGI-C scale, BADS -
Barry Albright Dystonia Scale, GMFCS -Gross Motor Function Classification System, GGI - Gillette Gait Index, MAS - Modified Ashworth Scale, MUUL -
Melbourne Assessment of Unilateral Upper Limb Function, CHQ-PF50 - Child Health Questionnaire Parent Form 50, CP-CHILD - Caregiver Priorities and
Child Health Index of Life with Disabilities, GAS - Goal Attainment Scale, COPM - Canadian Occupational Performance Measure, QUEST - Quality of Upper
Extremity Skills Test, DISDS - Dyskinesia Impairment Scale dystonia subscale.
 48

Apêndice 2: Relação total de metanálises realizadas em valores absolutos e em

porcentagem.

Relação de meta análises realizadas Porcentagem

Tem metanálise 1 7%
Não tem
14 93%
metanálise
Total 15 100%

Apêndice 3: Quantidade de estudos por período de tempo em valores absolutos e em

porcentagem.

Ano de publicação
antes de 2010 2 13,3%
de 2011 a 2015 5 33,3%
de 2016 a 2021 8 53,3%
Total 15 100%
 49

Apêndice 4: Relação de número de estudos primários e pacientes envolvidos em

cada RS.

Número de
Número de estudo
Referência pacientes
primários incluídos
envolvidos
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pathophysiology to pharmacotherapy. Behav 28 926
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