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UNIVERSIDADE FEDERAL DE ALAGOAS

FACULDADE DE NUTRIÇÃO
MESTRADO EM NUTRIÇÃO

CÚRCUMA E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: UMA REVISÃO

SISTEMÁTICA DE ESTUDOS EM MODELOS ANIMAIS E HUMANOS E UMA
METANÁLISE DE ESTUDOS RANDOMIZADOS

MARLA DE CERQUEIRA ALVES

Maceió
2021
 MARLA DE CERQUEIRA ALVES

CÚRCUMA E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: UMA REVISÃO

SISTEMÁTICA DE ESTUDOS EM MODELOS ANIMAIS E HUMANOS E UMA
METANÁLISE DE ESTUDOS RANDOMIZADOS

Dissertação apresentada à Faculdade de

Nutrição da Universidade Federal de
Alagoas como requisito parcial à obtenção
do título de Mestre em Nutrição.

Orientadora: Profa. Dra. Fabiana Andréa Moura

Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Alagoas

Coorientador: Prof. Dr. Nassib Bezerra Bueno

Faculdade de Nutrição
Universidade Federal de Alagoas

Maceió
2021
 Catalogação na fonte
Universidade Federal de Alagoas
Biblioteca Central
Divisão de Tratamento Técnico
Bibliotecário: Marcelino de Carvalho Freitas Neto – CRB-4 – 1767

A474c Alves, Marla de Cerqueira.

Cúrcuma e doença inflamatória intestinal : uma revisão sistemática de
estudos em modelos animais e humanos e uma metanálise de estudos
randomizados / Marla de Cerqueira Alves. – Maceió, 2021.
151 f. : il.

Orientadora: Fabiana Andréa Moura.

Co-orientador: Nassib Bezerra Bueno.
Dissertação (Mestrado em Nutrição) – Universidade Federal de Alagoas.
Faculdade de Nutrição. Programa de Pós-Graduação em Nutrição. Maceió,
2021.

Bibliografia: f. 123-147.
Apêndices: f. 149-151.

1. Doença de Crohn. 2. Colite ulcerativa. 3. Curcuma. 4. Antioxidantes. 5.

Estresse oxidativo. I. Título.

CDU: 616.34
Dedico à minha família, pelo apoio incondicional em todos os
momentos e por me ensinar que o bem é o único caminho
possível.
 AGRADECIMENTOS

A Deus, agradeço pela iluminação e amparo em cada etapa da minha vida;

Aos meus pais, irmãos e sobrinhos, agradeço pelo incentivo, apoio e por se fazerem tão
presentes mesmo com a distância física. Amo muito vocês!
Ao meu namorado, agradeço pela paciência, incentivo e companheirismo;
À professora Fabiana Moura, agradeço pelo acolhimento, ótima orientação, dedicação e
ensinamentos. Vejo nela uma fortaleza que me inspira enquanto pesquisadora, docente,
mulher e pessoa. Sinto-me honrada por ter sido sua primeira orientanda de mestrado;
Ao professor Nassib, agradeço pela paciência, disponibilidade e pela colaboração no
desenvolvimento do trabalho;
Aos meus colegas de turma, colegas de pesquisa e aos amigos que fiz durante o período,
agradeço por compartilharem as dificuldades, vitórias e pela disponibilidade em ajudar-me;
Aos colegas de trabalho, agradeço pela compreensão;
Aos componentes da banca, agradeço por todas as contribuições e por aceitarem fazer
parte de um momento tão importante para mim;
Aos professores, coordenadores e servidores administrativos do PPGNUT, agradeço
pelo empenho na construção da pós-graduação;
A todos os cientistas, agradeço pela luta. Espero ter a oportunidade de viver em um
mundo no qual o valor da ciência para a sociedade seja melhor reconhecido;
Saibam que, de maneira individual, todos vocês deixaram uma marca importante em
minha jornada!
Gratidão!
 RESUMO

A doença inflamatória intestinal (DII) é uma manifestação inflamatória crônica, caracterizada

por episódios de atenuação e agudização de sintomas. Compreende a doença de Crohn (DC) e
a colite ulcerativa idiopática (CUI). Tem caráter multifatorial, havendo contribuição de fatores
ambientais, microbiota intestinal, susceptibilidade genética individual, fatores imunológicos e
psicológicos, com destaque para o papel da inflamação e do estresse oxidativo no seu
surgimento. O tratamento medicamentoso, utilizado de maneira prolongada pelos pacientes,
pode cursar com o aparecimento de efeitos adversos, dependência e/ou efeito refratário.
Estudos têm apontado que compostos com efeito antioxidante podem ser considerados um
tratamento alternativo complementar para a DII. Neste contexto, destaca-se a Curcuma longa,
um arbusto perene cujo rizoma apresenta em sua composição química, entre outras
substâncias, polifenóis chamados de curcuminóides, sendo a curcumina, o de maior atividade
biológica. Este polifenol lipossolúvel apresenta ação antioxidante e interage com vários
fatores de transcrição gênica, enzimas, citocinas inflamatórias, proteínas, fatores de
crescimento e receptores, e adicionalmente, não apresenta toxicidade, quando testado entre a
faixa de 500 mg/dia a 6 g/dia, como apontam estudos em humanos. Visando contribuir com a
análise da eficácia do uso oral de Curcuma longa e seus curcuminóides na DII, esta
dissertação apresenta inicialmente uma revisão de literatura, que descreve as características da
DII, os tratamentos convencional e alternativo complementar, a caracterização da atividade
antioxidante e anti-inflamatória dos compostos da Curcuma longa e os mecanismos de ação
na DII. O artigo original é uma revisão sistemática com metanálise, cujo objetivo foi
identificar os efeitos da Curcuma longa, curcumina ou outros curcuminóides sobre sintomas e
alterações metabólicas em pacientes e modelos animais de DII. Para esta revisão, foi realizada
uma busca nas bases de dados PubMed, Science Direct, LILACS, CENTRAL e Clinical
Trials até janeiro de 2021. Foram utilizadas as palavras-chave: "inflammatory bowel disease",
“ulcerative colitis", "colitis", "Crohn disease", "curcumin”, "curcuma", "turmeric" e "indian
saffron". Artigos com modelos experimentais de colite e ensaios clínicos randomizados
(ECR) foram elegíveis. O desfecho primário foi remissão clínica e o secundário remissão
endoscópica. De 997 registros encontrados, foram incluídos 62, sendo 54 com modelos
animais e 8 ECR, dos quais 5 foram incluídos na metanálise. Cinquenta estudos (92,59%) em
animais permitiram observar a melhora da atividade macroscópica, histológica e/ou funcional
e 81,48% (n = 44) identificaram diminuição dos níveis de biomarcadores oxidativos e/ou
inflamatórios em animais tratados com curcumina. Entre os ECR, a análise de intenção em
tratar mostrou que a curcumina oral, associada ao tratamento farmacológico tradicional, foi
eficaz na indução da remissão clínica (n=281, RR: 3,15 IC 95% [1,22 - 8,10] p = 0,0017; I² =
72,2%, p = 0,006) e resposta clínica (n=259, RR: 1,60 IC 95% [1,09 - 2,35] p = 0,0017; I² =
59,7%, p = 0,042); mas não na remissão endoscópica (n= 161, RR: 2,91 IC 95% [0,58 –
14,58] p = 0,195; I² = 72,7%, p = 0,026). Os resultados encontrados confirmam que a
prescrição oral de Curcuma longa ou curcumina, quando associada à terapia medicamentosa,
é eficaz no tratamento de pacientes com DII.

Palavras-chave: Doença de Crohn. Colite ulcerativa. Curcuma. Antioxidantes. Estresse

oxidativo.
 ABSTRACT

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory manifestation characterized by

episodes of attenuation and aggravation of symptoms. It comprises Crohn's disease (CD) and
idiopathic ulcerative colitis (UC). It has a multifactorial character, with contribution of
environmental factors, intestinal microbiota, individual genetic susceptibility, immunological
and psychological factors, with emphasis on the role of inflammation and oxidative stress in
its emergence. Drug treatment, used for a prolonged time by patients, may occur with the
appearance of adverse effects, dependence and/or refractory effect. Studies have pointed out
that compounds with antioxidant effect can be considered a complementary alternative
treatment for IBD. In this context, Curcuma longa, a perennial shrub whose rhizome presents
in its chemical composition, among other substances, polyphenols called curcuminoids, being
curcumin, the one with the highest biological activity. This liposoluble polyphenol has
antioxidant action and interacts with various gene transcription factors, enzymes,
inflammatory cytokines, proteins, growth factors and receptors, and additionally, does not
present toxicity when tested between the range of 500 mg/day to 6 g/day, as indicated by
human studies. Aiming to contribute to the analysis of the efficacy of oral use of Curcuma
longa and its curcuminoids in IBD, this dissertation initially presents a literature review,
which describes the characteristics of IBD, the complementary conventional and alternative
treatments, the characterization of antioxidant and anti-inflammatory activity of Curcuma
longa compounds and the mechanisms of action in IBD. The original article is a systematic
review with meta-analysis, whose objective was to identify the effects of Curcuma longa,
curcumin or other curcuminoids on metabolic symptoms and alterations in patients and
animal models of IBD. For this review, a search was carried out in the databases PubMed,
Science Direct, LILACS, CENTRAL e Clinical Trials until January 2021. The following
keywords were used:"inflammatory bowel disease", “ulcerative colitis", "colitis", "Crohn
disease", "curcumin”, "curcuma", "turmeric" e "indian saffron". Articles with experimental
models of colitis and randomized clinical trials (RCT) were eligible. The primary outcome
was the clinical remission and the secondary one, the endoscopic remission. Of the 997
records found, 62 articles were included, 54 with animal models and 8 RCT, of which 5 were
included in the meta-analysis. Fifty studies (92.59%) in animals, allow to observe the
improvement in macroscopic, histological and/or functional activity and 81.48% (n = 44)
identified a decrease in oxidative and/or inflammatory levels of biomarkers in animals treated
with curcumin. Among the RCT, the analysis of intent to treat showed that oral curcumin,
associated with traditional pharmacological treatment, was effective in inducing clinical
remission (n=281, RR: 3,15 CI 95% [1,22 - 8,10] p = 0,0017; I² = 72,2%, p = 0,006) and
clinical response (n=259, RR: 1,60 CI 95% [1,09 - 2,35] p = 0,0017; I² = 59,7%, p = 0,042);
but not in endoscopic remission (n= 161, RR: 2,91 CI 95% [0,58 – 14,58] p = 0,195; I² =
72,7%, p = 0,026). The results confirm that the oral prescription of Curcuma longa or
curcumin, when associated with drug therapy, is effective in the treatment of patients with
IBD.

Keywords: Crohn’s disease. Ulcerative colitis. Turmeric. Antioxidants. Oxidative Stress.

 LISTA DE FIGURAS

Revisão de literatura

Figura 1 - Formação das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio ...................................... 27

Figura 2 - Folhas e inflorescência da Curcuma longa (A), rizoma fresco e pó obtido do rizoma
seco (túrmerico) (B) ................................................................................................................ 41

Figura 3 - Estrutura química dos principais curcuminóides ................................................... 42

Figura 4 - Grupos funcionais da curcumina ............................................................................ 43

Figura 5 - Mecanismos de ação da curcumina na doença inflamatória intestinal ................... 60

Artigo original

Figura 1 - Fluxograma com os principais resultados da pesquisa nas bases de dados .......... 117

Figura 2 - Forest plot para remissão clínica induzida pelo extrato Curcuma longa ou
curcumina associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos randomizados
incluídos na metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por protocolo) (B) ................ 118

Figura 3 - Forest plot para resposta clínica induzida pelo extrato Curcuma longa ou
curcumina associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos randomizados
incluídos na metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por protocolo) (B) ................ 118

Figura 4 - Forest plot para remissão endoscópica induzida por Curcuma longa ou curcumina
associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos randomizados incluídos na
metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por protocolo) (B) .................................... 119
 LISTA DE QUADROS E TABELAS

Revisão de literatura

Quadro 1 - Diferenças clínicas entre os tipos de doença inflamatória intestinal .................... 21

Quadro 2 - Principais formulações com curcumina biodisponível e desenvolvimento de

estudos clínicos/experimentais ................................................................................................ 47

Quadro 3 - Ações terapêuticas da cúrcuma/curcuminóides em diferentes condições clínicas 53

Artigo original

TABELAS

Tabela 1 - Efeito da suplementação de Curcuma longa/curcumina isolada ou combinada na

doença niflamatória intestinal em modelos animais ............................................................... 93

Tabela 2 - Avaliação do risco de viés dos estudos em animais, segundo a ferramenta da

Systematic Review Center for Laboratory animal Experimentation (SYRCLE) ................. 106

Tabela 3 - Efeito da suplementação Curcuma longa/curcumina oral isolada ou combinada na

doença inflamatória intestinal em ensaios clínicos randomizados ........................................ 109

Tabela 4 – Avaliação do risco de viés em ensaios clínicos randomizados segundo a ferramenta

da colaboração Cochrane Collaboration tool (RoB) ............................................................ 112

Tabela 5 - Resumo dos achados para avaliação da qualidade das evidências de acordo com o
Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation (GRADE) ......... 113

QUADROS

Quadro 1 - Ferramentas utilizadas por ensaios clínicos randomizados incluídos na metanálise

para avaliar sinais e sintomas da colite ulcerativa e doença de Crohn: Simple Clinical Colitis
Activity Index (SCCAI), Ulcerative Colitis Disease Activity Index (Mayo/UCDAI) e Crohn's
Disease Activity Index (CDAI) ............................................................................................. 114

Quadro 2 - Estratégias de busca utilizadas nas diferentes bases de dados eletrônicas

selecionadas .......................................................................................................................... 115
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

AGPI - Ácidos graxos poli-insaturados

ALT – Alanina aminotransferase
AR – Artrite reumatóide
AST – Aapartato aminotransferase
AZA - Azatioprina
CA – Câncer
CAI – Índice de atividade clínica
CAT - Catalase
CCR - Câncer colorretal
CDAI – Índice de atividade da doença de Crohn
CDDS – Sistema de entrega de fármacos específicos para o cólon
CF - Calprotectina fecal
COX – Ciclooxigenase
CUI - Colite ulcerativa idiopática
DC - Doença de Crohn
DHGNA - Doença hepática gordurosa não alcoólica
DII - Doença inflamatória intestinal
DNA - Ácido desoxirribonucleico
DNB – Ácido dinitrobenzoico
DPOC - Doença pulmonar obstrutiva crônica
ECR - Ensaio clínico randomizado
ERNs - Espécies reativas de nitrogênio
ERONs - Espécies reativas de oxigênio e nitrogênio
EROS - Espécies reativas de oxigênio
ET - Endotelina
GPx - Glutationa peroxidase
GS - Glicocorticosteróides
GSH - Glutationa reduzida
HHC - Hexa-hidrocurcumina
IFNγ - Interferon gamma
IGM – Imunoglobulina M
IL - Interleucina
iNOS - Óxido nítrico sintase induzível
IUPAC – União Internacional de Química Pura e Aplicada
LES - Lúpus eritematoso sistêmico
LOX – Lipoxigenase
LPFI - Índice funcional de dor de Lequesne
MAC - Medicina alternativa complementar
MDA - Malondialdeído
MP - Mercaptopurina
MPO - Mieloperoxidase
MTX – Metotrexato
NF-κB - Fator nuclear kappa B
NGAL- Lipocalina associada à gelatinase neutrofílica
NOX - NADPH oxidase
Nrf2 - Fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2
OHC - Octa-hidrocurcumina
ON - Óxido nítrico
PBCA - Poli (butil-cianoacrilato)
PCR - Proteína C reativa
PLC - Policaprolactona
PLGA - Poli (lactídeo-co-glicolídeo)
PLT – Plaquetas
RECIST - Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos
RNA - Ácido ribonucleico
SARA - síndrome da angústia respiratória aguda
SCCAI – Índice de atividade clínica simples da colite
SII - Síndrome do intestino irritável
SOD - Superóxido dismutase
SSD – Sulfato de sódio dextrana
TGI - Trato gastrintestinal
Th – Linfócito T auxiliar
THC - Tetra-hidrocurcumina
TNBS - Ácido trinitrobenzeno sulfônico
TNF-α - Fator de necrose tumoral alfa
UCDAI – Índice de atividade da doença colite ulcerative
UVB - Ultravioleta B
VHS - Velocidade de hemossedimentação
VPM - Volume plaquetário médio
VS - Versus
XO - Xantina oxidase
WOMAC - Índice de osteoartrite das universidades de Western Ontario
 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO GERAL ........................................................................................ 14

2. REVISÃO DE LITERATURA ............................................................................... 18
2.1 Doença inflamatória intestinal ............................................................................. 19
2.1.1 Conceito e tipos ............................................................................................. 19
2.1.2 Epidemiologia ................................................................................................ 21
2.1.3 Etiologia e mecanismos fisiopatológicos ...................................................... 24
2.1.4 Diagnóstico e monitoramento ........................................................................ 29
2.1.5 Aspectos nutricionais ..................................................................................... 32
2.1.6 Tratamento da doença .................................................................................... 33
2.2 Cúrcuma ................................................................................................................. 40
2.2.1 Aspectos históricos ........................................................................................ 40
2.2.2 Composição ................................................................................................... 41
2.2.3 Características químicas ................................................................................ 43
2.2.4 Biodisponibilidade alimentar e metabolismo ................................................ 44
2.2.5 Toxicidade ..................................................................................................... 49
2.2.6 Ações terapêuticas da cúrcuma em diferentes condições clínicas ................. 50
2.2.7 Ações terapêuticas da cúrcuma na DII .......................................................... 57
3. ARTIGO ORIGINAL ............................................................................................. 62
4. CONSIDERAÇÕES FINAIS ................................................................................ 120
5. REFERÊNCIAS ..................................................................................................... 122
APÊNDICES .............................................................................................................. 148
 14

1 INTRODUÇÃO GERAL
 15

1 INTRODUÇÃO GERAL

A doença inflamatória intestinal (DII) é uma manifestação inflamatória crônica, que se

caracteriza por episódios de atenuação e agudização de sintomas, apresentando forte
correlação com alterações imunológicas (HALPIN; FORD, 2012; LIMKETKAI et al., 2017).
Compreende comumente a doença de Crohn (DC), que se manifesta em qualquer porção do
trato gastrintestinal (TGI) e a colite ulcerativa idiopática (CUI) que ocorre essencialmente na
porção do reto, com ascensão ou não, para a porção cólica (MAHDIPOUR et al., 2019;
MOURA et al., 2015). A DC e a CUI apresentam características diferentes não apenas
relacionadas à anatomia, mas também aos aspectos clínicos, fisiopatológicas e moleculares
(BRUMATTI et al., 2014).
Embora sua etiologia não esteja totalmente esclarecida, supõe-se que a doença seja
multifatorial, havendo contribuição de fatores ambientais, microbiota intestinal,
susceptibilidade genética individual, fatores imunológicos e psicológicos (MOURA et al.,
2015). Estudos apontam também para o impacto da inflamação e do desequilíbrio redox no
surgimento e agravamento da DII. É válido ressaltar que a sinalização redox acompanha
grande parte dos processos vitais, como bioenergética e metabolismo. Entretanto, desvios
significativos em favor da oxidação, por exemplo, podem interromper a sinalização redox
fisiológica (SIES; BERNDT; JONES, 2016). Nestes casos, ocorre o processo de estresse
oxidativo, no qual há produção exarcebada de espécies reativas de oxigênio e/ou nitrogênio
(ERONs) e/ou atividade antioxidante reduzida (BALMUS et al., 2016; ROESSNER et al.,
2008). ERONs são, por definição, moléculas que contém oxigênio e/ou nitrogênio em sua
estrutura e que apresentam importante reatividade química. Estas moléculas estão implicadas
em uma série de processos fisiológicos e ocorrem em todos os organismos vivos. A sua
produção excessiva e consequente acúmulo estão associadas a processos patológicos agudos e
crônicos (DENG; HU; LIU, 2017).
A DII encontra-se amplamente distribuída ao redor do mundo, estando concentrada
especialmente nos países desenvolvidos, entretanto apresenta aumento importante do número
de casos nos países em desenvolvimento (KAPLAN et al., 2019). Uma revisão sistemática
desenvolvida por Calderón et al. (2018), incluiu estudos realizados no Brasil, Colômbia,
Chile, Uruguai, México, Porto Rico, Cuba, Barbados e Argentina e apontou o aumento das
taxas de incidência, prevalência e mortalidade na América Latina. O estudo de Parente et al.,
(2015) - incluído na referida revisão - mostrou que a prevalência de CUI no Brasil passou de
0,99 por 100.000 habitantes entre 1986 e 1990, para 12.8 por 100.000 em 2012. De maneira
 16

similar, a prevalência da DC aumentou de 0,24 por 100.000 habitantes entre 1986 e 1990 para
5,65 por 100.000 entre 2001 e 2005 (PARENTE et al., 2015). A ocidentalização da DII
aponta para a interferência de fatores ambientais e sociais no surgimento da doença
(KAPLAN et al., 2019).
O tratamento adotado para a DII atualmente visa minimizar os sintomas e complicações
da doença, melhorar a qualidade de vida e alcançar a remissão (ABRAHAM; AHMED; ALI,
2017; SAIRENJI; COLLINS; EVANS, 2017). Clinicamente, são utilizadas algumas classes
de medicamentos, que incluem aminossalicilatos, corticosteróides, antibióticos,
imunomoduladores e terapia biológica (ABRAHAM; AHMED; ALI, 2017; SAIRENJI;
COLLINS; EVANS, 2017). Existem, entretanto, efeitos adversos potenciais, associados ao
uso prolongado do tratamento (BARNES; ADCOCK, 2009) e casos de dependência aos
medicamentos. Outra situação comum é a refratariedade ao tratamento convencional, quando
o medicamento não exerce mais efeito sobre a atividade da doença (HVAS et al., 2018).
Levando em consideração o fato das ERONs estarem associadas à etiologia de doenças
do TGI, especialmente por sua associação com desequilíbrio redox, inflamação e consequente
aumento do dano tecidual, estudos em modelos animais (D’ARGENIO et al., 2012;
DEGUCHI et al., 2007) e ensaios clínicos (HANAI et al., 2006; SAMSAMIKOR et al., 2016;
SINGLA et al., 2014) têm mostrado que a utilização de compostos com efeito antioxidante e
ação anti-inflamatória adicional pode ser positiva no tratamento da DII.
Neste contexto, destaca-se a Curcuma longa, um arbusto perene, cuja utilização para
fins medicinais é registrada desde o século I antes da Era Comum (SUETH-SANTIAGO et
al., 2015). A planta é composta por folha, flores e rizoma, sendo este último o componente
mais utilizado, especialmente na forma desidratada, para compor o condimento conhecido
como cúrcuma, açafrão da terra ou açafrão da Índia (ESATBEYOGLU et al., 2012; SUETH-
SANTIAGO et al., 2015). O rizoma, contém, entre outros compostos, substâncias
denominadas curcuminóides, representadas por: desmetoxicurcumina,
bisdesmetoxicurcumina, ciclocurcumina e a curcumina, sendo esta última, o composto com
maior atividade biológica (ARAÚJO, 2019; KARZOWICZ-BODALSKA et al., 2017;
SUETH-SANTIAGO et al., 2015).
A curcumina (1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3,5-diona) é um
polifenol lipossolúvel responsável pela coloração amarela característica da cúrcuma e que
compõe cerca de 2% do peso seco do rizoma (SUETH-SANTIAGO et al., 2015). A
curcumina é estudada como um composto com várias atividades farmacológicas, como ação
antioxidante, antimicrobiana, anti-inflamatória, antifúngica, hipoglicemiante, cicatrizante,
 17

antiproliferativa e anticarcinogênica, tendo interação com vários fatores de transcrição gênica,

enzimas, citocinas inflamatórias, proteínas, fatores de crescimento e receptores (OHNO et al.,
2017; SHEHZAD et al., 2017).
Tem sido evidenciado que a biodisponibilidade da curcumina é baixa, condição
atribuída à má absorção, alta taxa de metabolismo e rápida eliminação no organismo (LIU et
al., 2016). Mesmo com baixa biodisponibilidade, os efeitos no contexto das DII foram
testados em estudos experimentais (OHNO et al., 2017, ZHANG et al., 2019) e com humanos
(HANAI et al., 2006; LANG et al., 2015), revelando resultados importantes. Até o momento,
nenhum estudo clínico resultou em toxicidade com relação ao uso da curcumina, mesmo
quando utilizada em doses até 6 g ao dia (RYAN et al., 2013).
Diante deste cenário, em que a DII se apresenta como causa importante de adoecimento
e redução de qualidade de vida, e cujo tratamento que é inespecífico pode cursar com eventos
adversos, torna-se importante analisar as informações publicadas sobre a cúrcuma e/ou
curcuminóides na DII tanto em modelos animais, para investigação molecular mais detalhada,
como em humanos, para avaliação da possibilidade de prescrição segura como terapia
alternativa complementar.
 18

2 REVISÃO DA LITERATURA
 19

2 REVISÃO DA LITERATURA

2.1 DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL

2.1.1 Conceito e tipos

A Doença inflamatória intestinal (DII) caracteriza-se como um quadro inflamatório

crônico, imunologicamente mediado e recidivante do intestino. As duas formas principais são
a colite ulcerativa idiopática (CUI) e a doença de Crohn (DC), que podem ser diferenciadas
por características clínicas, fisiopatológicas e moleculares (Quadro 1) (BRUMATTI et al.,
2014). Uma terceira forma de DII é a Colite indeterminada, situação clínica na qual há
dificuldade de distinguir sintomas e lesões intestinais, uma vez que o paciente apresenta
características tanto da CUI, como da DC (SAIRENJI; COLLINS; EVANS, 2017).
A CUI é um distúrbio inflamatório limitado à porção cólica do intestino, cujo quadro
engloba inflamação apenas da camada mucosa. Em adição, a doença se manifesta de forma
contínua no tecido intestinal (MAHDIPOUR et al., 2019). O principal sintoma da CUI é a
diarreia, que frequentemente aparece após as refeições ou no período noturno. A diarreia
sanguinolenta pode surgir na maior parte dos pacientes e a gravidade do sangramento é
diretamente proporcional à extensão do intestino acometida pela inflamação. De maneira rara,
sangramentos mais graves podem ocorrer e evoluir para um quadro hemorrágico que demande
procedimento cirúrgico (FLYNN; EISENSTEIN, 2019).
A constipação também é possível na CUI, especialmente na doença distal localizada.
Embora rara, esta manifestação é acompanhada da passagem frequente de muco e sangue pela
região anal. Outras características incluem: tenesmo e dor abdominal, que pode variar de leve
a severa. Colite fulminante ou megacólon tóxico são quadros graves, para quais os pacientes
com CUI podem evoluir. Eles acometem aproximadamente 15% dos pacientes, que podem
cursar com quadro de perfuração intestinal e hemorragia, e consequentemente, necessidade de
intervenção cirúrgica (FLYNN; EISENSTEIN, 2019).
A DC pode afetar qualquer porção do trato gastrintestinal (TGI), acometendo desde a
boca até o ânus, embora seja mais frequente no íleo terminal, cólon ou região perianal. Todas
as camadas do intestino podem estar envolvidas neste quadro, com inflamação transmural, e
por se apresentar de maneira descontínua, é possível que partes saudáveis do intestino sejam
encontradas entre as porções intestinais afetadas pela doença (BRUMATTI et al., 2014).
 20

A gravidade e o local de manifestação da DC são fatores que implicam diretamente nos

sinais e sintomas apresentados, entretanto, os sintomas clássicos da DC incluem dor
abdominal, diarreia aquosa, anorexia e perda de peso (SAWCZENKO; SANDHU, 2003). A
dor abdominal comumente é aguda e severa e se localiza no quadrante inferior, uma vez que a
DC acomete com frequência a região do íleo terminal. A diarreia é um sintoma observado
quando há acometimento do cólon e reto. Geralmente tem característica aquosa, mas pode
apresentar-se com sangue. Os sangramentos mais graves, entretanto, não são comuns. A perda
de peso ocorre como consequência de uma série de fatores, como: diarreia crônica, absorção
comprometida e anorexia (FLYNN; EISENSTEIN, 2019).
O quadro inflamatório da DC pode evoluir com o aparecimento de fístulas ou
fibroestenose. As fístulas intestinais são mais comuns, mas elas podem ocorrer em outros
locais, incluindo bexiga, pele ou região vaginal (SCHWARTZ et al., 2002). Pode haver ainda,
evolução para um quadro complexo que envolve o surgimento de abscessos intra-abdominais.
O aparecimento de regiões de fibroestenose pode evoluir para um padrão obstrutivo, o que
favorece o surgimento de sintomas como dor, náusea e vômitos (FLYNN; EISENSTEIN,
2019). Sabe-se ainda que a ocorrência de fibroestenose é um fator de risco independente para
necessidade de realização de cirurgia. Além disso, para os pacientes que já foram submetidos
ao tratamento cirúrgico, a ocorrência de fibroestenose anterior à cirurgia implica em maiores
chances de recorrência da situação clínica (MAK ; NG, 2020).
A DC e a CUI compartilham a apresentação de manifestações extraintestinais e alguns
sintomas sistêmicos como febre alta ou baixa (na presença de um processo inflamatório
importante) e fadiga. Manifestações extraintestinais incluem sintomas dermatológicos como
eritema nodoso, reumatológicos como artrite, oculares como conjuntivite e uveíte,
hepatobiliares como colangite esclerosante primária, renais como nefrolitíase,
cardiovasculares como endo e miocardite e ósseas como osteoporose e osteomalácia
(FLYNN; EISENSTEIN, 2019). A probabilidade de desenvolver um evento extraintestinal é
aumentada quando o paciente já apresenta uma destas manifestações, que podem, em muitos
casos, responder positivamente ao tratamento escolhido para a doença de base (SAIRENJI;
COLLINS; EVANS, 2017).
A DII tem impacto importante na qualidade de vida dos pacientes. Cenários cotidianos
são comumente afetados e geram desconforto aos portadores da doença. Ambientes
acadêmicos, laborais e sociais são exemplos destes cenários. Problemas de instabilidade
financeira e de relações familiares contribuem para a dificuldade da situação. A principal
causa associada a esta situação é o fato de que os sintomas da DII são recorrentes, crônicos e
 21

geralmente são apresentados durante o período de maior produtividade da vida. Esta situação
exige não somente tratamento médico, como também multidisciplinar (SAIRENJI;
COLLINS; EVANS, 2017).

Quadro 1 - Diferenças clínicas entre os tipos de Doença inflamatória intestinal

Doença de Crohn Colite ulcerativa idiopática

Pode afetar qualquer parte do Inicia no reto e pode ascender

Áreas afetadas trato gastrintestinal (boca até para o cólon
ânus)

Achados Lesões transmurais e Lesões restritas à camada

endoscópicos descontínuas. Granulomas são mucosa e contínuas
comuns

Dor e sensibilidade abdominal Dor abdominal (menos comum);

Sintomas locais e (frequentemente severa);
sistêmicos diarreia aquosa (raramente
sanguinolenta); anemia;
anorexia; perda de peso; fissura
anal; febre; fadiga.
diarreia sanguinolenta; tenesmo;
perda de peso (menos comum);
febre; fadiga.

Manifestações Mais comuns, geralmente Menos comuns

extraintestinais acontecem alterações oculares,
cutâneas e articulares

Abscessos intra-abdominais; Megacólon tóxico; colite

Complicações fístulas (intestinais, na bexiga, fulminante; perfuração
cutâneas ou vaginais, intestinal.
perianais); fibroestenose
intestinal
FONTE: Adaptado de Bumatti et al., 2014; Flynn; Eisenstein, 2019; Sairenji; Collins; Evans,
2017

2.1.2 Epidemiologia

O padrão de distribuição da doença, que era essencialmente ocidental, passou por uma
transição de modo que hoje se pode afirmar que a DII é uma doença global (KAPLAN et al.,
2019). A transição é caracterizada por uma incidência estável em regiões desenvolvidas,
como a Europa Ocidental, os Estados Unidos e Canadá, e importante aumento tanto na
 22

incidência como prevalência em regiões recém industrializadas como Ásia, África, Europa
Oriental e América do Sul (KAPLAN et al., 2019; SELVARATNAM et al., 2019).
Outro dado importante é que esse padrão epidemiológico observado nas regiões recém
industrializadas e em regiões cuja imigração ocidental é frequente pode ser comparado ao que
era visto nos países ocidentais há mais de 50 anos, época que coincide com um importante
desenvolvimento socioeconômico (MOLODECKY et al., 2012). Estes dados epidemiológicos
que explicitam a evolução da DII associada à urbanização de países em desenvolvimento,
apontam para o provável envolvimento de fatores ambientais e interações do meio social na
patogênese da doença (SELVARATNAM et al., 2019).
Os dados globais de distribuição da doença variam segundo a localização geográfica,
etnia predominante da população, taxas de imigração e meio econômico social (MALIK,
2015). Isto pode ser observado em uma revisão sistemática desenvolvida por NG et al. (2017)
que avaliou estudos entre 1990 a 2016, na qual foram encontradas taxas de incidência
variantes para DC, sendo as menores em países asiáticos, Groenlândia e Uruguai (0,0 -
0,8/100.000 pessoas) e as maiores nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Nova Zelândia e
parte da Europa (acima de 6,38/100.000 pessoas). Ao se avaliar a incidência de CUI, as taxas
variaram de 0.0 - 1,85/100.000 pessoas em países asiáticos, parte da Oceania e Argentina, até
acima de 7,71/100.000 pessoas nos Estados Unidos, Canadá, Austrália, Nova Zelândia,
Groenlândia e parte da Europa (NG et al., 2017).
Ainda segundo essa revisão, a prevalência de DC variou de 0.6 - 6,75/100.000 pessoas
no Brasil, parte da Oceania, Eslováquia e Romênia a acima de 135,6/100.000 pessoas nos
Estados Unidos, Canadá, Austrália, Nova Zelândia e parte da Europa. Para a CUI, a
prevalência mais baixa foi encontrada na Argélia, Brasil, Romênia, Turquia e parte da
Oceania (2,42 - 21,00/100.000 pessoas) e as maiores nos Estados Unidos, Canadá, e parte da
Europa (> 198,00/100.000 pessoas) (NG et al., 2017). Observa-se que as taxas de prevalência
de DII são significativamente maiores do que as de incidência, independentemente da
localização geográfica, podendo resultar da natureza crônica da doença e baixa mortalidade,
além do envelhecimento da população e aumento da incidência (MAK et al., 2020).
A DC e CUI podem ocorrer em qualquer idade, mas o pico de início da DC acontece
geralmente entre 20 e 30 anos e da CUI, entre 30 e 40 anos. Um segundo pico pode ocorrer
entre os 60 e 70 anos, embora mais estudos sejam necessários para confirmar este dado
(COSNES et al., 2011; MALIK, 2015). Enquanto a CUI atinge mais frequentemente a
população masculina (cerca de 60%), a DC acontece 20-30% mais frequentemente no sexo
feminino, especialmente em áreas onde há alta incidência (COSNES et al., 2011). Em relação
 23

à etnia, inicialmente associava-se maior frequência de DII entre as populações brancas,

comparados aos afro-americanos. Entretanto, atualmente observa-se frequência semelhante
entre estes grupos. A baixa incidência associada aos afro-americanos anteriormente pode estar
relacionada a questões sociais, como pouco acesso aos serviços de saúde. Outro dado
importante é que tem sido observada alta prevalência nas populações judaicas (COSNES et
al., 2011).
Ainda são escassos os dados sobre a distribuição da doença na região da América do
Sul. No Uruguai, entre 2007 e 2008, a incidência ajustada de CUI e DC foi de 4,26 e 0,74 por
100.000 habitantes por ano, respectivamente (BUENAVIDA et al., 2011). Em Cartagena, na
Colômbia, a prevalência de CUI e DC foi de 22 e 7 por 100.000 habitantes, respectivamente
(BARRETO et al., 2010). Quanto ao fenótipo prevalente na população sul-americana, uma
revisão sistemática concluiu que há maior frequência de pacientes com CUI do que com DC
(SELVARATNAM et al., 2019).
Os dados referentes à DII no Brasil apontam para elevação da incidência e prevalência
da doença. Um estudo que foi realizado em quatro etapas de cinco anos ao longo de 20 anos
(1986-2005) no estado de São Paulo, observou aumento da prevalência de CUI de
0,99/100.000 habitantes para 15,0/100.000 habitantes, e aumento da prevalência de DC de
0,24/100.000 habitantes para 5,7/100.000 habitantes (VICTORIA; SASSAKI; NUNES,
2009). Outro estudo realizado na região nordeste, também identificou crescimento das taxas
ao longo dos anos. Em 1988, por exemplo, a incidência de DII era de 0,08 casos / 105
habitantes / ano, passando para 1,53 casos / 105 habitantes / ano em 2007 (PARENTE et al.,
2015).
O perfil epidemiológico dos pacientes no estado de Alagoas foi avaliado por estudo cujo
público-alvo era composto por pacientes em terapia biológica em um hospital público. Neste
estudo foram avaliados 40 pacientes dos quais 70% eram do sexo feminino, 67,5%
apresentavam DC e 32,5% CUI, com predominância de colite extensiva nestes últimos e
localização íleo-cólica entre os primeiros. Estes pacientes tinham média de idade de 37,8 anos
e eram em sua maioria da etnia branca (DE BARROS; DA SILVA; LINS NETO, 2014). O
perfil de idade foi semelhante ao descrito na literatura para o cenário global de distribuição da
doença.
As taxas de mortalidade associadas à DII não são elevadas e geralmente estão
vinculadas a complicações da doença, como infecções, cirurgias e câncer colorretal (CCR).
Um estudo realizado na Espanha com dados de pacientes com DII de 2011 a 2016 encontrou
taxas de mortalidade ajustadas de 1,28 para CUI e 1,85 para DC (BRUNET et al., 2018). Em
 24

outro estudo realizado em Taiwan, as taxas de mortalidade padronizadas de CUI e DC no

período entre 2001 a 2015 foram respectivamente de 1,44 e 3,72 (LIN et al., 2019). Outro
dado relevante trazido por alguns dos estudos supracitados é que as taxas de mortalidade
diminuíram de maneira importante ao longo dos anos (LIN et al., 2019; OPSTELTEN et al.,
2019). Melhor manejo clínico de infeções associadas e da assistência perioperatória podem
ser alguns dos motivos pelos quais houve redução das taxas de mortalidade relacionadas à DII
(OPSTELTEN et al., 2019).

2.1.3 Etiologia e mecanismos fisiopatológicos

A etiologia da DII permanece desconhecida, mas os estudos mais recentes apontam a

origem de doença como multifatorial, com influência do ambiente externo, microbiota
intestinal, susceptibilidade genética individual e imunidade. Hipotetiza-se que todos estes
fatores agem de maneira consoante no surgimento da doença. Sabe-se ainda, que no âmbito
molecular, o principal processo associado à gênese e sustentação da doença é o estresse
oxidativo, que cursa associado à inflamação (BALMUS et al., 2016; SAIRENJI; COLLINS;
EVANS, 2017).
Fatores externos associados ao desenvolvimento da DII englobam o tabagismo, estresse
psicológico, utilização de medicamentos, realização de apendicectomia, a composição
dietética, entre outros (GUAN, 2019). Em relação à dieta, enquanto uma boa ingestão de
ácido docasahexanóico (DHA) parece exercer proteção contra a DC (CHAN et al., 2014), o
alto consumo de proteína de origem animal tem efeito contrário no risco de desenvolvimento
da DII (JANTCHOU et al., 2010). Quanto à susceptibilidade genética, evidências apontam
que existem cerca de 240 loci de risco para o desenvolvimento da DII, e entre estes, cerca de
30 são comuns entre a DC e a CUI. Os dados indicam que pode haver alteração de genes
associados a vários fatores implicados na manutenção da homeostase intestinal, como
funcionalidade de barreira epitelial e regulação imune (GUAN, 2019). A microbiota
intestinal, está diretamente associada a fatores imunológicos e casos nos quais há
desequilíbrio entre a quantidade de bactérias comensais e patogênicas em favor das últimas
(disbiose), pode haver alteração do metabolismo hospedeiro e impacto negativo no
desenvolvimento gastrointestinal. Adicionalmente, há a contribuição da desregulação
imunológica, caracterizada por resposta imune exacerbada, grande infiltração e recrutamento
celular e falha no controle da resposta inflamatória (GUAN, 2019).
 25

2.1.3.1 Estresse oxidativo

Em condições fisiológicas, espécies reativas de oxigênio (EROs) são produzidas

(Figura 1), mas, controladas pelo sistema antioxidante composto por enzimas como
superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT), glutationa peroxidase (GPx), complexos de
baixo peso molecular como a glutationa reduzida (GSH) e α-tocoferol, vitaminas A, C e β-
caroteno. No contexto do desequilíbrio redox, entretanto, ocorre superprodução dessas
espécies e/ou atividade antioxidante reduzida, levando ao estresse oxidativo e nitrosativo.
Assim como em outras doenças, na DII, o desequilíbrio redox, é dentre os fatores
imunoreguladores, um dos mais relevantes mecanismos etiopatogênicos (BALMUS et al.,
2016).
As principais EROs incluem radical superóxido (O2•-), radical hidroxila (OH•) , peroxila
(ROO•), alcoxila (RO•) e hidroperoxila (HO2·) e compostos reativos não radicalares, que
incluem oxigênio singlete (1O2), peróxido de hidrogênio (H2O2), ácido hipocloroso (HOCl) e
ozônio (O3) (BEDARD; KRAUSE, 2007). Uma vez formados e não neutralizados pelo
sistema antioxidante do organismo, observa-se alta reatividade, que é responsável pelo dano
intracelular de lipídios, proteínas, carboidratos, ácidos nucleicos, além da indução de morte
celular programada (apoptose) e carcinogênese (TIAN; WANG; ZHANG, 2017). Como
consequência da interação entre EROs e constituintes celulares, ocorre lesão, prejuízo da
funcionalidade, aumento da permeabilidade e propagação de inflamação crônica na mucosa
intestinal (BALMUS et al., 2016).
Representam as espécies reativas de nitrogênio (ERNs) principalmente o óxido nítrico
(•ON), dióxido de nitrogênio, (NO2) e compostos não radicalares como o peroxinitrito
(ONOO¯) e o trióxido de dinitrogênio (N2O3) (TIAN; WANG; ZHANG, 2017). Estes
compostos causam peroxidação lipídica do tecido intestinal, o que pode ocasionar a infiltração
de leucócitos e neutrófilos, com produção de EROs e citocinas importantes no processo
inflamatório, além de possível mecanismo de ruptura de junções intercelulares (DUDZIŃSKA
et al., 2018), com posterior expansão e propagação no tecido, criando um ciclo oxidativo-
inflamatório. O tecido que sofre com o processo de peroxidação lipídica tem sua estrutura
física e funcional negativamente modificada, a partir da produção elevada de componentes
reativos secundários e tóxicos que interagem com moléculas de proteína e com o ácido
desoxirribonucleico (DNA) (CHEN et al., 2017).
Algumas enzimas estão implicadas no processo de geração endógena das espécies
reativas de oxigênio e nitrogênio (ERONs). São as peroxidases, xantina oxidase (XO),
 26

lipoxigenases (LOXs), glicose oxidase, mieloperoxidase (MPO), óxido nítrico sintase (NOS),
ciclooxigenases (COXs) e o complexo NADPH oxidase (NOX) (BALMUS et al., 2016). A
XO atua especialmente na mucosa intestinal, favorecendo a geração de EROs e
consequentemente de lesões teciduais (FANG; YANG; WU, 2002). A MPO está amplamente
ativada em estudos experimentais de colite (TOPCU-TARLADACALISIR et al., 2013;
ZHANG et al., 2016) e já foi identificada na progressão de processos neoplásicos em
humanos (BALMUS et al., 2016). A NOS já foi associada ao processo de vasodilatação da
mucosa, aumento da permeabilidade vascular e redução da motilidade, o que implica em
amplificação dos efeitos tóxicos da vasodilatação. Em relação à COX-1 e COX-2, sabe-se que
estão envolvidas em ulcerações e especialmente a COX-2, pode ser associada a processos
inflamatórios na região cólica do intestino e alterações pré-cancerosas no TGI. As NOXs
identificadas na região da mucosa, já foram implicadas como sendo fatores de risco para
doenças intestinais, evidenciando de forma mais consistente o papel do desequilíbrio redox na
patogênese da DII (BALMUS et al., 2016).
Além dos complexos enzimáticos, outras moléculas estão envolvidas no processo de
estresse oxidativo. Podem ser citados, por exemplo, os fatores de trancrição. Entre eles, o
fator nuclear eritróide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) desempenha um papel essencial na
resposta antioxidante e anti-inflamatória. Quando ativado, o fator é responsável por induzir a
transcrição de substâncias com ação antioxidante, como a GSH e as enzimas GPx,
hemeoxigenase-1 (HO-1), SOD 1, 2 e 3, tiorredoxina redutase, tioredoxina, peroxirredoxina,
catalase e outros. O Nrf2 sofre ação do estresse oxidativo de maneira contrária ao fator de
transcrição nuclear kappa B (NF-κB): tem sua atividade inibida e consequentemente a
resposta inflamatória exarcebada (MOURA; GOULART, 2017). Estudos em modelos animais
de colite comprovaram que enquanto a ativação da Nrf2 resultou em efeitos protetores do
cólon (LI; SHEN; LUO, 2016), baixos níveis resultaram em aumento do dano ao cólon
(OSBURN et al., 2007).
Outra ação do estresse oxidativo é a mutação no gene da proteína 53 (p53), um evento
que pode indicar precocemente alterações celulares cancerosas em pacientes acometidos pela
CUI (HAMOUDA et al., 2011). A p53 em condições fisiológicas tem capacidade ativadora da
Nrf2 e inibidora do NF-κB, mas a ação do estresse oxidativo resulta em inversão da atividade
deste mediador celular, que se encontra superexpresso em pacientes com DII. Os efeitos da
mutação da p543 vão desde a inibição de Nrf2 e a ativação de NF-κB ao aumento da
atividade antiapoptótica em células com material genético modificado (MOURA;
GOULART, 2017; MOURA et al., 2020).
 27

Figura 1 - Formação das espécies reativas de oxigênio e nitrogênio

Legenda: CAT, catalase; Cl-, cloreto; Cu+, íon cobre; e, elétron; Fe2+, íon ferroso; Fe3+, íon férrico; H+, próton;
H2O, água; H2O2, peróxido de hidrogênio; HOCl, ácido hipocloroso; MPO, mieloperoxidase; NADH,
nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato (reduzida); NO 2•, dióxido de nitrogênio; 1O2, oxigênio singlete; O2,
oxigênio; O2•-, radical ânion superóxido; OH•, radical hidroxila; ONOO¯, peroxinitrito; ONOOH, ácido
peroxinitroso; SOD, superóxido dismutase.
Fonte: Aviello; Ulla, 2018; Bhattacharyya et al., 2014; Patlevic et al., 2016.

Biópsias do cólon permitiram identificarar que o estresse oxidativo pode estar associado
à atividade da DII e os leucócitos fagocíticos quando em processo de infiltração na mucosa
intestinal são os principais locais de produção de EROs (BALMUS et al., 2016). Também foi
identificada a redução da capacidade antioxidante em pacientes com DII, em estudo no qual
apresentaram reduzidos níveis séricos de antioxidantes exógenos como a vitamina C e o β-
caroteno (HENGSTERMANN et al., 2008). Em estudos com modelos de colite animal, os
achados indicam ainda, a diminuição dos níveis teciduais de antioxidantes endógenos como
SOD, CAT e GPx (GOPU et al., 2015; SHEETHAL et al., 2020).

2.1.3.2 Inflamação

Um dos principais mecanismos fisiopatológicos tanto da CUI quanto da DC envolve a

desregulação da resposta imune contra antígenos oriundos do conteúdo luminal.
Fisiologicamente, a resposta imune direcionada aos antígenos luminais desencadeia uma
inflamação controlada, uma vez que após a eliminação do patógeno há uma regulação das
 28

cascatas de sinalização do processo inflamatório. Em um hospedeiro geneticamente

suscetível, como na DII, este cenário homeostático é perturbado, o que resulta em um estado
de inflamação permanente (SANDS; KAPLAN, 2007).
Durante a ativação da cascata de inflamação, tipos celulares que exercem a função de
apresentação de antígenos, tais como macrófagos e células dendríticas, estimulam a ativação e
diferenciação de linfócitos do tipo T CD4+. Estas se diferenciam especialmente em células T-
helper (Th) 1, 2 e 17 que secretam diferentes tipos de citocinas. Enquanto as células Th-1
liberam interferon gamma (IFNγ) e interleucina (IL)-2, IL-12 e IL-18, as células Th-2 liberam
IL-4, IL5, IL-6, IL-10 e IL-13 (LIM; HANAUER, 2004). O padrão inflamatório da DC se
associa a uma resposta imune mediada por células Th-1 e na CUI há a predominância de
respostas mediadas por células Th-2 (YAMAMOTO-FURUSHO, 2018). O IFNγ secretado
pela Th-1 pode estimular células fagocíticas a produzir fator de necrose tumoral α (TNF-α)
(SANDS; KAPLAN, 2007). Desta forma, a principal sinalização pró-inflamatória na DII é
representada pela rede de citocinas e suas interações (FRIEDRICH; POHIN; POWRIE, 2019).
O NF-κB é um fator de transcrição essencial para a regulação da expressão de genes que
codificam muitas citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas e outros genes importantes para o
desenvolvimento do sistema imunológico. A ativação do NF-κB, pela via canônica ou não-
canônica, pode ocorrer por diferentes estímulos (MITCHELL; CARMODY, 2018). Estes
estímulos, na DII, ocorrem principalmente pelo reconhecimento de padrões moleculares
associados ao patógeno (PAMPs) por receptores celulares, como o receptor do tipo Toll 4
(TLR-4) (NI et al., 2015). Na DII, não há controle da ativação do NF-κB, o que incorre em
atividade transcricional desregulada. A inflamação descontrolada é um mecanismo presente
também em outras condições clínicas como doenças autoimunes e artrite reumatóide
(MITCHELL; CARMODY, 2018).
As citocinas IL-6 e TNF-α são importantes sinalizadoras da inflamação intestinal
crônica (NEURATH, 2019). O TNF-α é um mediador pró-inflamatório produzido por
fogócitos que participa da inflamação intestinal exercendo multiplos efeitos sobre várias
células intestinais. Estão incluídos nestes efeitos: ativação de macrófagos, aumento adicional
da resposta celular T, expressão de moléculas de adesão, formação de granuloma,
recrutamento de neutrófilos para locais de inflamação e outras. Além disso, outros mediadores
de inflamação como IL-6 e IL1β, podem ser regulados pelo TNF-α, o que potencializa os
efeitos da cascata inflamatória inicial (SANDS; KAPLAN, 2007). Atualmente, anticorpos que
têm como alvo o TNF-α (infliximabe, adalimumabe e golimumabe) são utilizados
clinicamente nos esquemas terapêuticos medicamentosos para DII. A IL-6, produzida por
 29

células mieloides, células Th-2 e células Th-17, tem ação fundamental na inflamação
intestinal. Mecanismos envolvidos na sinalização inflamatória exercida por esta citocina
incluem elevação da secreção de citocinas pró-inflamatórias e prevenção da apoptose de
células do tipo T (NEURATH, 2019).
Citocinas da família IL-1, como IL-1α, IL-1β, IL-18 e IL-33, comumente produzidas
após ativação do NF-κB, estão associadas aos quadros crônicos de inflamação intestinal.
Estudo com modelo animal de DII demonstrou que a IL-1β pode induzir a colite estimulada
por Helicobacter hepaticus, aumentando o recrutamento de granulócitos e o acúmulo e
ativação de células linfóides inatas (ILCs). Este estudo revelou ainda que IL-1β promove
respostas de células Th17 e ILCs, além de interagir sinergicamente com a IL-23, sustentando
respostas inflamatórias inatas e adaptativas no tecido intestinal (COCCIA et al., 2012).

2.1.4 Diagnóstico e monitoramento

2.1.4.1 Avaliação clínica e endoscópica

O diagnóstico da DII considera várias avaliações. Inicialmente, a obtenção de uma

história clínica detalhada, com investigação de sinais e sintomas e exame físico é necessária.
A endoscopia é entretanto, a pricipal modalidade diagnóstica. Recomenda-se a realização de
colonoscopia da região íleo terminal acompanhada de biópsia tecidual. Além da endoscopia
tradicional, podem ser utilizadas a enterografia por ressonância magnética e a cápsula
endoscópica. Embora possa ficar retida no TGI de alguns pacientes, a cápsula endoscópica é
uma técnica capaz de identificar lesões não encontradas na ressonanância magnética em até
71% de pacientes com DC (FLYNN; EISENSTEIN, 2019).

2.1.4.2 Avaliação histológica

Embora o exame endoscópico configure a principal modalidade diagnóstica e de

acompanhamento da evolução da doença, a avaliação do grau de atividade histológica tende a
ser mais minuciosa, de modo que, remissão endoscópica não é sinônimo de remissão
histológica (NERI et al., 2021). Um número reduzido de estudos aponta para a existência de
associação entre remissão histológica e melhor desfecho clínico global (necessidade de
corticosteroides, cirurgia e internação) quando comparado com a remissão endoscópica
(BRYANT et al., 2016; MOJTAHED et al., 2014). Considerando este contexto, a cura
 30

histológica - por refletir uma cicatrização “completa” - vem sendo apontada como um
objetivo terapêutico promissor para os pacientes diagnosticados com DII. Apesar disso, os
escores de avaliação histológica existentes são pouco utilizados na prática clínica e até o
momento, não existem evidências suficientes para determinar qual é a melhor ferramenta para
avaliar esse parâmetro (NERI et al., 2021).
A amostragem por meio de biópsia é a modalidade de avaliação do grau de atividade
histológica mais frequentemente utilizada no manejo da DII, mas exige um padrão de
execução. De acordo com diretrizes européias, são necessárias 2 ou mais biópsias de ao
menos 5 regiões do segmento ileo-colônico para um diagnóstico adequado (MAGRO et al.,
2013; MAGRO et al., 2020). Os principais escores histológicos para a DC são o Ward &
Webb score (WARD; WEBB, 1997) e o Global Histological Activity Score (GHAS)
(D’HAENS et al., 1998). Para a CUI existem as seguintes escalas: Riley score (RILEY et al.,
1991), Chicago Score (RUBIN et al., 2013), Gupta index (GUPTA et al., 2007), Nancy
Histological Index (GEBOES et al., 2000), Robarts Histopathology Index (FEAGAN et al.,
2005) e Extent, Chronicity, Activity, Plus additional findings (ECAP) score (IACUCCI et al.,
2007). Em comum, estas ferramentas avaliam a infiltração neutrofílica na camada mucosa e
lâmina própria, alteração da arquitetura das criptas e/ou erosão e/ou ulceração tissular (NERI
et al., 2021).

2.1.4.3 Exames bioquímicos

Exames bioquímicos são utilizados como ferramentas para diagnóstico,

monitoramento da atividade da doença, acompanhamento do tratamento adotado e de
possíveis complicações (CHEN et al., 2020). Alguns exames utilizados incluem: hemograma,
avaliação da inflamação por meio da dosagem sorológica de proteína C reativa (PCR),
velocidade de hemossedimentação (VSH) e calprotectina fecal (CF) e avaliação de anticorpos
para diferenciação entre DC e CUI, como anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA) e
anticorpo perinuclear contra estruturas citoplasmáticas do neutrófilo (ANCA) (CHEN et al.,
2020; LAMB et al., 2019). Enquanto os ANCAs são identificados em cerca de 65% dos
pacientes com CUI, menos de 10% dos pacientes diagnosticados com DC apresentam estes
anticorpos. Devido à baixa sensibilidade, estes não são amplamente utilizados na prática
clínica (MAGRO et al., 2017).
A quantidade de plaquetas (PLT) geralmente está aumentada em pacientes com DII. O
volume plaquetário médio (VPM), que indica o tamanho médio das plaquetas, está associado
 31

à estimulação e à função plaquetária. Redução de VPM na DII pode indicar alterações no

processo de trombopoiese, situação comum no início da inflamação (MATOWICKA-
KARNA, 2016). Este marcador foi correlacionado negativamente com atividade endoscópica
em pacientes com CUI (YÜKSEL et al., 2009) e com outros marcadores séricos de
inflamação, como PCR, VHS e níveis de leucócitos (MATOWICKA-KARNA, 2016).
A alteração no exame de leucócitos também pode ser identificada nestes pacientes.
Durante a fase ativa da doença, os monócitos, que configuram um subtipo de leucócitos,
diferenciam-se em macrógafos e participam ativamente do processo inflamatório. Por isso,
espera-se encontrar um estado de monocitose em casos ativos da doença. Um estudo realizado
na China com 214 pacientes com DII, encontrou que a taxa aumentada de monócitos foi
significativamente diferente entre pacientes com CUI na fase ativa e aqueles na fase de
remissão (XU et al., 2019).
PCR e VHS são os marcadores sorológicos inflamatórios mais utilizados na prática
clínica para monitoramento da atividade da DII (XU et al., 2019). A VHS é utilizada por estar
diretamente associada aos níveis de proteína de fase aguda, e portanto, pode refletir quadros
inflamatórios (LAPIĆ et al., 2020). A PCR é um proteína de fase aguda utilizada como
medida geral de condições inflamatórias sistêmicas. Uma revisão sistemática com metanálise,
identificou que uma concentração sérica de PCR superior a 5 mg/L apresenta alta
especificidade na detecção de atividade endoscópica em pacientes com DII. Apesar disso, é
importante considerar que a produção de PCR sofre variabilidade individual genética (MOSLI
et al., 2015).
Mais recentemente, a CF vem despontando como um importante biomarcador na DII.
Sua produção aumenta consideravelmente em condições inflamatórias e a eliminação fecal
associa-se à inflamação intestinal ao refletir a excreção leucocítica. A CF tem demonstrado
boa correlação com a atividade da doença medida por parâmetros clínicos e histopatológicos
(MANCEAU et al., 2017).

2.1.4.4 Ferramentas para avaliação da severidade da doença

A severidade da CUI pode ser medida por diferentes escalas que avaliam os sintomas
apresentados e/ou achados endoscópicos. O Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) é
uma ferramenta que investiga frequência e características das fezes, bem estar geral e
manifestações extraintestinais por meio de seis questões (BEWTRA et al., 2014). Outras
ferramentas importantes são o Mayo Clinic Score e o Ulcerative Colitis Disease Activity Index
 32

(UCDAI). Estas escalas incluem nos quesitos avaliados, sintomas e achados endoscópicos.
São compostas por quatro questões, cada uma, e utilizadas comumente em ensaios clínicos. O
partial Mayo Score é uma variação reduzida que inclui apenas itens não invasivos do Mayo
Clinic Score (LEWIS et al., 2008). Para avaliar a atividade da DC, existe o Crohn’s Disease
Activity Index (CDAI) que avalia o hematócrito, severidade e frequência de sintomas, sinais,
alteração de peso corporal e bem estar geral (BEST, 2006; MAASER et al., 2019). Esta
ferramenta entretanto, está sujeita à avaliação subjetiva de quem a preenche (BEWTRA et al.,
2014).
Existem ainda, escores endoscópicos que auxiliam na determinação da severidade da
doença, especialmente da CUI. Entre eles, destaca-se o Baron Score. Esta ferramenta foi a
pioneira em ensaios clínicos com CUI ativa (VASHIST et al., 2018). Foi desenvolvido em um
estudo conduzido por Baron et al. em 1968, no qual foi avaliada a variabilidade
interobservador na análise do dano na mucosa do reto e cólon sigmóide. Posteriormente, foi
validado o Baron Score modificado, composto por graduação de alterações vasculares,
ulcerações macroscópicas e sangramento. Muito utilizado em ensaios clínicos, o Mayo
Endoscopic Subscore foi desenvolvido em 1987 e é um componente do Mayo Clinic Score. O
Índice Sutherland, um sub-escore endoscópico do UCDAI, foi desenvolvido em 1987 em
estudo no qual foi observada correlação da atividade da doença com a escala endoscópica
(LEE; KIM; MOON, 2019).

2.1.5 Aspectos nutricionais

O quadro nutricional da DII é complexo e sofre interferência de vários fatores.

Comumente, o paciente diagnosticado com DII tende a apresentar perda de peso corporal, e
em casos mais severos, evolui para estados de desnutrição (BALESTRIERI et al., 2020). A
perda de peso pode ocorrer em até 80% e 18-62% dos indivíduos com DC e CUI
respectivamente, percentuais que podem variar conforme a atividade da doença, tipo e
extensão do TGI acometida (LOMER, 2011). A redução de peso, quando acompanhada por
desnutrição, está associada diretamente a pior prognóstico da doença, ao maior tempo de
internação, à redução na qualidade de vida e para os casos que exigem tratamento cirúrgico,
mais chances de complicações no pós-operatório (CASANOVA et al., 2017).
O principal fator associado à desnutrição é a redução da ingestão oral. Afetam o
consumo de pacientes com DII: a perda de apetite, que pode ser exarcebada pela ocorrência
de sintomas como náuseas, vômitos, dores abdominais e ritmo intestinal acelerado; restrição
 33

dietética adotada como tratamento adjuvante; efeitos adversos de medicamentos de uso

prolongado, que também se manisfestam como náuseas e vômitos, podendo incluir o
aparecimento de anorexia e o processo de hospitalização (BALESTRIERI et al., 2020).
Problemas absortivos decorrentes das alterações da mucosa são comumente
identificados e contribuem para a alteração do estado nutricional. A injúria do epitélio
intestinal pode comprometer a absorção de nutrientes, água e eletrólitos. Além deste, outro
fator importante é a contribuição da inflamação crônica na perda intestinal de conteúdo
proteico e de sangue. O supercrescimento bacteriano do intestino delgado, identificado em
pacientes com DII, pode também contribuir para redução da absorção, uma vez que nesses
casos há produção de metabólitos osmoticamente ativos que contribuem para exarcebação de
quadros diarreicos. Não menos importantes, as ressecções cirúrgicas nos casos de
complicações da doença, também podem reduzir a área absortiva, especialmente quando são
ressectadas porções do intestino delgado (BALESTRIERI et al., 2020).
Dados mais recentes, entretanto, apontam também para uma provável associação entre a
obesidade e a DII. Um estudo de base populacional realizado na Escócia demonstrou que
cerca de 18% dos pacientes com DII apresentavam obesidade, com proporção semelhante
entre DC (18%) e CUI (17,5%). Além disso, 38% dos pacientes estavam com sobrepeso
(STEED; WALSH; REYNOLDS, 2009). Outro dado importante refere-se ao fato da
obesidade do tipo visceral estar mais vinculada ao desenvolvimento da DII do que a
obesidade geral (SINGH et al., 2017). Em um estudo de coorte, a medida da relação
cintura/quadril elevada, que associa-se à obesidade visceral, esteve vinculada ao aumento do
risco de DC, embora o mesmo resultado não tenha sido encontrado para a CUI (KHALILI et
al., 2015).
Entre os mecanismos envolvidos na interação entre adiposidade e DII, destaca-se o fato
da obesidade ser considerada um estado de inflamação crônica de baixo grau. Neste condição
fisiopatológica, os níveis de moléculas pró-inflamatórias circulantes são maiores e estão
associadas à produção de citocinas, quimiocinas e adipocinas pelo tecido adiposo. Uma
interação sistêmica contribui para o desenvolvimento de respostas imunes no organismo
afetado. Apesar dos dados encontados até o momento, estudos epidemiológicos que
comprovem o papel da obesidade como fator para desenvolvimento de DII ainda são
insuficientes (SINGH et al., 2017).

2.1.6 Tratamento da doença

 34

A DII não é uma doença com cura estabelecida, logo, o tratamento adotado nos
protocolos atuais é inespecífico e visa minimizar os sintomas, melhorar a qualidade de vida,
alcançar a remissão e minimizar complicações da doença (ABRAHAM; AHMED; ALI, 2017;
SAIRENJI; COLLINS; EVANS, 2017). Este tratamento envolve abordagens clínicas e em
casos mais complicados, cirúrgicas. A abordagem clínica envolve a utilização de algumas
classes de medicamentos, escalonados em protocolos diferentes que dependem da gravidade e
fase da doença. São os aminossalicilatos, corticosteróides, antibióticos, imunomoduladores e a
terapia biológica. Esta última classe de medicamentos, como falado anteriormente, inclui
principalmente drogas com ação anti-TNF-α como Infliximabe e Adalimumabe. O tratamento
cirúrgico, quase sempre, é necessário para corrigir quadros de doença refratária aos
medicamentos ou que evoluíram com complicações (ABRAHAM; AHMED; ALI, 2017;
SAIRENJI; COLLINS; EVANS, 2017).

2.1.6.1 Tratamento para inflamação

Embora os aminossalicilatos (sulfassalazina, mesalazina) tenham seu mecanismo de

ação parcialmente compreendido (HAUSO; MARTINSEN; WALDUM, 2015), parece que
estes agem por meio dos receptores ativados por proliferadores de peroxissoma tipo gama
(PPARγ), expressos nas células epiteliais do cólon com CUI (DESREUMAUX; GHOSH,
2006). A interação entre essa classe de medicamentos e os receptores resulta, após ligações e
complexações, em alteração da transcrição de genes envolvidos na inflamação, o que atenua a
propagação da doença (ROUSSEAUX et al., 2005).
Os glicocorticosteróides (GS) como hidrocortisona, prednisona e metilprednisolona, se
ligam ao receptor glicocorticóide no citosol das células imunes. Esta ligação ocasiona uma
mudança de conformação que envia o complexo formado para o núcleo celular. Já no núcleo,
o complexo se liga ao DNA, o que resulta na supressão de genes envolvidos no processo
inflamatório (OPPONG; CATO, 2015; RATMAN et al., 2013). Outro mecanismo de atuação
acontece por meio da mudança da expressão gênica de importantes fatores de transcrição de
controle imune, como NF-κB (RATMAN et al., 2013). Os glicocorticosteróides ainda têm
efeitos na supressão da diferenciação e ativação celular, redução da produção de citocinas
pró-inflamatórias, indução de apoptose em células dendríticas e células T (OPPONG; CATO,
2015).
Medicamentos da classe dos antibióticos também são utilizados no tratamento da DII,
sobretudo o metronidazol, ciproxacino e rifaximina (ABRAHAM; AHMED; ALI, 2017). Ao
 35

Metronidazol é associada atividade antimicrobiana, uma vez que é capaz de diminuir bactérias
anaeróbicas e ter ação antiiflamatória, pois se supõe que pode bloquear a função imune celular
(STEIN; HANAUER, 2000). Ciprofloxacina é um antibiótico que age contra bactérias
aeróbias gram-negativas (ABRAHAM; AHMED; ALI, 2017). O Metronidazol e o
Ciprofloxacino mostraram-se benéficos no tratamento da DC fistulizante perianal (KHAN et
al., 2011). Na prevenção de reincidência pós-operatória em DC, o Metronidazol também
comprovou eficácia (RUTGEERTS et al., 1995). Estudos também evidenciaram que a
rifaximina pode ser considerada eficaz contra a CUI que evolui com complicações. A bolsite é
a inflamação de uma bolsa ileal construída por meio de procedimento cirúrgico, para
reestabelecimento do trânsito intestinal após retocolectomia total resultante do agravamento
da CUI (LEAL et al., 2008). Um estudo apontou para a eficácia da rifaximina contra casos de
bolsite crônca ou aguda, que tenham apresentado resistência, sem registro de efeitos adversos
consideráveis (GIONCHETTI et al., 1999; ISAACS et al., 2007).

2.1.6.2 Tratamento com alvos imunológicos

As tiopurinas azatioprinas (AZA) e mercaptopurina (MP) são comumente utilizadas. O

mecanismo de atuação na DII não está totalmente esclarecido. Uma explicação provável
envolve a formação de purina análoga à guanina (6-TGNs) durante o metabolismo de AZA e
MP por várias etapas enzimáticas. A 6-TGN é então capaz de inibir a síntese de DNA e ácido
ribonucleico (RNA) levando à imunossupressão por impedir a proliferação de células,
incluindo linfócitos (MOON; LOFTUS, 2016).
Metotrexato (MTX), medicamento originalmente utilizado em altas doses na oncologia,
é prescrito em doses mais baixas para tratamento da DII (BROWN, 2016; VAN DIEREN et
al., 2006). Um dos mecanismos de ação deste medicamento é o aumento de adenosina, que
parece ativar os receptores específicos para este nucleosídeo e estes por sua vez, reduzem a
ativação de células T (BROWN, 2016). Também foi demonstrado que o MTX é um supressor
da ativação do NF-κB, mecanismo que pode ser associado ao seu poder imunomodulador
(HVAS et al., 2018).
Quanto aos agentes biológicos, vários mecanismos de ação estão associados ao efeito
destes medicamentos. Os anticorpos anti-TNF-α (Adalimumabe, Golimumabe, Infliximabe)
têm na indução de apoptose das células T da mucosa, o principal efeito imunológico do
tratamento na DII (HVAS et al., 2018). Os efeitos indutores de apoptose além de envolver as
células T, promovem efeitos de apoptose também em outras células importantes como
 36

macrófagos e monócitos (LÜGERING et al., 2001). Outros mecanismos de ação incluem:

modulação de função dos fibroblastos e redução da migração de leucócitos (HVAS et al.,
2018).
Existem alternativas ao tratamento anti-TNF-α na DC, cujas respostas são equivalentes
mesmo naqueles pacientes que não responderam satisfatoriamente a este tratamento
(FEAGAN et al., 2016). É o caso do Ustequinumabe, um tipo de anticorpo que tem como
alvos principais as células Th1 e Th17 e é capaz de bloquear a subunidade p-40 da IL-12 e IL-
23. Uma alternativa à terapia anti-TNF-α é Vedolizumabe, medicamento que age inibindo o
retorno das células T à mucosa intestinal, controlando assim, o fluxo migratório para o local
acometido e consequentemente reduzindo o processo inflamatório. O medicamento leva a
estes efeitos, pois é capaz de se ligar a integrinas de leucócitos circulantes (HVAS et al.,
2018).

2.1.6.3 Falhas do tratamento convencional

Ainda que o tratamento medicamentoso tradicional tenha um efeito importante no

controle da DII, há de se considerar, que existem falhas nesta abordagem terapêutica. As
falhas estão associadas especialmente a alguns fatores: os potenciais efeitos adversos
decorrentes do uso prolongado, que podem evoluir com gravidade (SAIRENJI; COLLINS;
EVANS, 2017); a possível refratariedade da DII, casos nos quais não há efeito dos
medicamentos utilizados sobre a atividade da doença e a dependência, quando existe a
necessidade de terapia contínua para controlar a atividade da doença, estes dois últimos,
especialmente em relação aos GS (HVAS et al., 2018).
Os aminossalicilatos podem ocasionar efeitos adversos que afetam o TGI, como
dispepsia, náusea, dor abdominal e diarreia. Miocardite idiossincrática, pericardite e nefrite
intersticial são manifestações mais graves que também podem acometer os pacientes tratados
com esta classe medicamentosa, embora sejam efeitos muito raros (BROWN, 2016;
TRONCONE; MONTELEONE, 2017).
Os GS podem ter efeito terapêutico afetado pela DII refratária ao tratamento e também
podem causar dependência, relacionadas a variações genéticas dos receptores de GS (HVAS
et al., 2018). A terapia sistêmica com glicocorticosteróides se associa também a várias reações
adversas metabólicas, como aumento de peso, alteração da distribuição de gordura,
hiperglicemia, hipertensão arterial sistêmica (HAS), diminuição da massa muscular e
alterações ósseas, que variam desde diminuição da massa óssea, passando por casos de
 37

osteoporose e fraturas. Há ainda a possibilidade de aumento da acne, surgimento de catarata,

glaucoma e rebaixamento de humor. Infecções oportunistas também são notificadas,
especialmente quando há tratamento simultâneo com GS e imunomoduladores como
tiopurina, MTX ou terapia biológica (TRONCONE; MONTELEONE, 2017).
As tiopurinas além de poderem causar efeitos adversos como náusea, febre, pancreatite
aguda, hepatite ou artralgia, levam a outras manifestações dose-dependentes, entre as quais
estão incluídas: elevação de enzimas hepáticas ou mielossupressão com leucopenia
(TRONCONE; MONTELEONE, 2017). É importante destacar que há a necessidade de
conhecer o fenótipo da S-metiltransferase da tiopurina (TPMT) nos pacientes que utilizarão as
tiopurinas para evitar mielotoxicidade grave com o uso de AZA / MP. O risco relativo para
desenvolvimento de malignidade, linfoma e câncer de pele não melanoma é triplicado com o
uso de tiopurinas na DII (MOON; LOFTUS, 2016). O mesmo acontece com quadros
infecciosos, cujo risco relativo de desenvolvimento também é triplicado durante o tratamento
com tiopurina na DII, risco este, que pode aumentar, caso o tratamento seja realizado
associado à terapia com GS (COHN; DAVE; LOFTUS, 2017).
O MTX causa, com frequência elevada, efeitos gastrintestinais que respondem
positivamente à suplementação de folato. Efeitos mais graves, porém, raros, incluem
pneumonite por hipersensibilidade e toxicidade hepática que pode culminar em fibrose e
cirrose. Mulheres que planejam a gravidez precisam ter atenção especial ao uso do MTX, pois
o medicamento é um potencial teratogênico. Recomenda-se nestes caso, a suspensão da
terapia 6 meses antes da concepção (HVAS et al., 2018).
Quanto ao tratamento com anti-TNF-α, o efeito mais comum é o surgimento de
infecções, que se justifica pelas propriedades imunomoduladoras desta classe de
medicamentos. Dessa forma, a investigação sobre infecções latentes nos pacientes torna-se
essencial para início da terapia (ANDERSEN et al., 2015). Outro efeito não menos
importante, é o risco aumentado para desenvolvimento de distúrbios linfoproliferativos,
especialmente, se combinados com tiopurinas (JESS et al., 2013).
Alguns efeitos colaterais no TGI comuns da terapia com antibióticos, especialmente
associadas ao metronidazol, são náuseas, gosto metálico e glossite. Outros sistemas também
podem ser afetados, uma vez que manifestações como urticária, queimação nas regiões
vaginal e uretral, escurecimento da urina e neutropenia reversível também são comuns
(HANAUER; STATHOPOULOS, 1991). Efeitos como neuropatia e disgeusia também foram
relatados (SHEN et al., 2007).
 38

2.1.6.4 Tratamento alternativo

A medicina alternativa complementar (MAC) está relacionada ao uso de terapias que

extrapolam a medicina alopática ocidental. Cerca de 30 - 56% dos pacientes com DII ao redor
do mundo utilizam a MAC de modo regular e por diversos motivos (DUFF et al., 2018). A
utilização terapêutica de Cannabis, manipulação dietética por meio de exclusão de nutrientes,
suplementação de vitaminas e minerais, oferta de probióticos, prebióticos e simbióticos e uso
de componentes alimentares bioativos, além de psicoterapia, hipnose e terapia cognitivo
comportamental são exemplos de tratamentos alternativos para manejo da DII (AL MIJAN;
LIM, 2018; TORRES et al., 2019).

2.1.6.5 Suplementação de compostos biativos como tratamento alternativo na DII

A dieta pode ser considerada um fator de risco para o desenvolvimento da DII.

Entretanto, pode também compor um tratamento alternativo ou complementar para a doença.
Embora não exista até o momento evidência consistente para a recomendação de uma dieta
específica, estratégias que incluam a restrição ou maior aporte de um determinado nutriente
costumam ser intervenções dietéticas eficazes. Mais recentemente, tem sido estudada a
possibilidade de componentes alimentares específicos, os compostos bioativos, serem
utilizados como opções terapêuticas (AL MIJAN; LIM, 2018; KIKUT et al;, 2021).
Os compostos bioativos são nutrientes ou não nutrientes que têm ação metabólica ou
fisiológica específica. Presentes nos alimentos, esses compostos podem atingir alvos
moleculares e apresentar mecanismos de ação diversos, sendo por isso, estudados como
terapias potenciais para uma gama de condições clínicas (BASTOS; ROGERO; ARÊAS,
2009). Na DII, evidências mostram que estas substâncias podem ser capazes de atuar na
redução do processo inflamatório e do dano oxidativo, bem como podem interagir com o
sistema imunológico (AL MIJAN; LIM, 2018). Extratos oriundos de plantas e ácidos graxos
são exemplos de componentes testados que obtiveram efeitos importantes na atenuação da
colite em modelos animais (CAMUESCO et al., 2006; D’ARGENIO et al., 2012; ROSILLO
et al., 2011).
O extrato de gengibre, alimento comumente utilizado como tempero, demonstrou
atividade anticolítica quando administrado diretamente no cólon dos animais testados. A
atividade anti-inflamatória deu-se por meio da modulação da atividade do NF-κB e da via de
sinalização da IL-1β e de maneira dose dependente (HSIANG et al., 2013). O extrato aquoso
 39

da casca de romã (Punica granatum) foi capaz de induzir melhora clínica entre pacientes com
CUI, quando comparado aos que receberam placebo. Neste ECR, a administração aconteceu
por via oral e associada a medicamentos convencionalmente utilizados para o manejo da
doença (KAMALI et al., 2015). A administração oral de extratos de mirtilo apresentou ação
anti-inflamatória e antioxidante em modelos de colite animal. Os ratos do grupo intervenção
apresentaram redução na acumulação tecidual de MDA, redução da atividade tecidual de
MPO e aumento dos níveis sorológicos de SOD e CAT em comparação com o grupo colite
que não recebeu tratamento (PERVIN et al., 2016).
Ácidos graxos poli-insaturados (AGPI) são nutrientes com importante atividade anti-
inflamatória e modulação de resposta imune. A suplementação com AGPI apresenta efeitos
terapêuticos também na DII em modelos animais (AL MIJAN; LIM, 2018). Em modelo
animal de colite, óleo de peixe rico em ácidos graxos ômega-3 (eicosapentanoico e
docosahexanoico) associado ao azeite de oliva e quercitrina foram capazes de reduzir em
nível tecidual, a expressão de iNOS e COX-2 e os níveis de TNF-α e IL-1β (CAMUESCO et
al., 2006). Achados semelhantes foram encontrados em outro estudo cuja suplementação
dietética de ômega-3 foi realizada em momento anterior à indução da colite por ácido
trinitrobenzeno sulfônico (TNBS). Os resultados indicaram atividade anti-inflamatória e
antioxidante por meio da redução da expressão de iNOS e COX-2 e produção de IL-6 no
cólon (CHARPENTIER et al., 2018).
Entre os fitoquímicos, destaca-se o resveratrol, um importante polifenol encontrado em
diferentes alimentos como uvas vermelhas, que apresenta atividade antioxidante e é capaz de
modular vias inflamatórias (AL MIJAN; LIM, 2018). Em modelo de colite animal, a
administração intraperitoneal de resveratrol reduziu os níveis de MDA e aumentou a atividade
de GPx e CAT na mucosa colônica em comparação aos grupos que não receberam a
substância (YILDIZ et al., 2015). Em pacientes com CUI, a suplementação com o composto
aumentou a capacidade antioxidante total e CAT e reduziu MDA sorológico. Além disso,
reduziu a atividade da doença e aumentou a qualidade de vida quando comparada ao placebo
(SAMSAMIKOR et al., 2016). O polifenol presente na maçã (catequina), quando
administrado via retal em modelo de colite induzida por TNBS, reduziu a degradação da
proteína transglutaminase tecidual e neutralizou a regulação positiva de COX-2 e TNF-α
teciduais (D’ARGENIO et al., 2012).
Os curcuminóides, polifenóis oriundos da cúrcuma (Curcuma longa), são importantes
componentes estudados como opção terapêutica para DII (AL MIJAN; LIM, 2018). Em
modelos experimentais, a suplementação foi capaz de melhorar a colite induzida, atenuando
 40

mudanças histológicas e anatômicas características da doença (GOPU et al., 2015; ZHANG et

al., 2019). Os mecanismos de ação por trás dos efeitos analisados envolvem essencialmente a
ação antioxidante, explicada pelo potencial redox apresentado pelas moléculas dos
curcuminóides, e ainda, à modulação da expressão de genes que codificam proteínas
envolvidas no processo inflamatório (COONEY et al., 2016; KOCAADAM; ŞANLIER,
2017; NONES et al., 2009; SUETH-SANTIAGO et al., 2015).
No cenário de pesquisas atuais, a cúrcuma configura-se também como uma das poucas
substâncias testadas em ensaios clínicos randomizados com humanos. Alguns destes estudos
encontraram resultados compatíveis com redução da atividade da doença medidos por
avaliações endoscópicas (LANG et al., 2015), parâmetros clínicos – como sinais e sintomas
(MASOODI et al., 2018) - avaliação histológica de porções cólicas (KUMAR et al., 2019) e
análise de biomarcadores de inflamação séricos (SADEGHI et al., 2020) ou fecais (KUMAR
et al., 2019). Outro dado importante sobre a utilização da cúrcuma é que a sua suplementação
não foi associada a efeitos adversos graves ou toxicidade (HANAI et al., 2006; SOLEIMANI;
SAHEBKAR; HOSSEINZADEH, 2018). Estes dados apontam a suplementação do composto
como uma alternativa terapêutica promissora.

2.2 CÚRCUMA

2.2.1 Aspectos históricos

A Curcuma longa Linn (C. longa) classifica-se como uma planta da classe Liliopsida e
família Zingiberaceae. É uma herbácea perene, tuberosa, com flores amarelas e folhas largas.
Faz parte da família do gengibre, cresce em clima tropical e tem origem registrada na Índia
(KOCAADAM; ŞANLIER, 2017; SUETH-SANTIAGO et al., 2015). Mundialmente, a
cúrcuma também é conhecida como açafrão, sendo que no Brasil pode ser encontrada com a
denominação de açafrão-da-terra. Este nome mais popular pode estar associado à origem da
palavra, uma vez que em latim o nome Curcuma é derivado da palavra árabe Kourkoum:
nomenclatura original para o açafrão (TRUJILLO et al., 2013).
A utilização da planta data de cerca de 4000 anos, especialmente como artigo religioso
e condimento (SALEHI et al., 2019). Para fins medicinais, a aplicação acontece há pelo
menos 2500 anos na medicina tradicional chinesa e indiana (Ayurveda), como agente
preventivo e curativo (KOCAADAM; ŞANLIER, 2017). A utilização medicinal da planta
ainda permanece nos dias atuais, especialmente na Índia. Nas formas de pasta, tônico e
 41

cataplasma é utilizada terapeuticamente para uma série de condições clínicas. Nestas

condições estão incluídas cicatrização de lacerações pós-parto, infecções do trato respiratório,
desordens digestivas, problemas de saúde bucal e efeitos alucinógenos de drogas
psicotrópicas (HATCHER et al., 2008).
A planta apresenta três estruturas principais: folha, flores e rizoma (Figura 2). A parte
mais comumente utilizada é o rizoma, que é consumido nas formas fresca e seca. O rizoma
pode passar por métodos de conservação como desidratação e moagem, o que gera um pó
também chamado de turmérico. O pó é utilizado como condimento puro ou componente de
outros temperos como curry spice. Confere coloração amarela característica às preparações
nas quais é utilizado, especialmente na região continental da Índia (SUETH-SANTIAGO et
al., 2015). Outros países nos quais é utilizado rotineiramente incluem Irã, Malásia, China,
Polinésia e Tailândia, além de países ocidentais. Nestes últimos, é utilizado também como
componente de molhos e mostardas (KOCAADAM; ŞANLIER, 2017).

Figura 2 - Folhas e inflorescência da Curcuma longa (A), rizoma fresco e pó obtido do rizoma
seco (túrmerico) (B).

Fonte: A- Site oficial da EMBRAPA¹; B - Fontes, 2018

¹Disponível em: < https://www.embrapa.br/busca-de-imagens/-/midia/3612001/curcuma-ou-acafrao-da-india >.
Acesso em 29 abr. 2021.

2.2.2 Composição

As condições geográficas e composição do solo dos locais onde é cultivada interferem

no desenvolvimento e na composição nutricional da planta (ESATBEYOGLU et al., 2012).
Geralmente a Curcuma longa é composta por cerca de 60 a 70% de carboidratos, 6 a 8% de
proteína, 5 a 10% de lipídios, sendo que até 2% dos lipídios são compostos de óleos
 42

essenciais como turmerona, atlantona e zingiberona. Resinas, fibras e compostos químicos

como curcumina, desmetoxicurcumina, bisdesmetoxicurcumina, zinzibereno, curcufenol,
curlona, linalol, curcumenos e ciclocurcumina também estão incluídos na constituição desta
planta (BALIGA et al., 2012; JURENKA, 2009; TRUJILLO et al., 2013). De 3 a 5% -
podendo variar entre 2 e 9% - da cúrcuma é composto pelos curcuminóides. Estes compostos
pertencem ao grupo dos diarilpentanóides e são os pigmentos polifenólicos lipossolúveis
responsáveis por conferir a cor amarela ao rizoma. Os curcuminóides incluem a curcumina,
desmetoxicurcumina, bisdesmetoxicurcumina e ciclocurcumina nas proporções aproximadas
de 70%, 17%, 3% e 10% respectivamente (Figura 3) (JURENKA, 2009; STANIĆ, 2017;
TRUJILLO et al., 2013).

Figura 3 - Estrutura química dos principais curcuminóides

Fonte: autora

Os efeitos da cúrcuma podem ser associados aos compostos bioativos que a compõem,
especialmente aos curcuminóides. Grande parte dos estudos indica a curcumina como o
componente mais ativo da Curcuma longa, com expressiva atividade antioxidante, dada a sua
natureza fenólica (KOCAADAM; ŞANLIER, 2017; SUETH-SANTIAGO et al., 2015). Em
1842 foi isolada pela primeira vez por Vogel e em 1910 teve sua estrutura caracterizada por
Lampe and Milobedeska (HATCHER et al., 2008; JURENKA, 2009). Foi apenas em meados
de 1900 que sua capacidade bioativa foi identificada, após experimentação de eficácia
antibacteriana (KOCAADAM; ŞANLIER, 2017). Pesquisas posteriores atribuíram outra série
de efeitos biológicos importantes, como ações antioxidante, anti-inflamatória,
quimiopreventiva e quimioterapêutica (HATCHER et al., 2008).
 43

2.2.3 Características químicas

A curcumina, cuja nomenclatura da International Union of Pure and Applied Chemistry

(IUPAC) é 1,7-bis (4-hidroxi-3-metoxifenil) -1,6- heptadieno-3,5-diona, é um polifenol
lipofílico que apresenta propriedades físico-químicas e biológicas peculiares (SUETH-
SANTIAGO et al., 2015). Estruturalmente, é composta por dois anéis aromáticos ligados por
uma cadeia com sete carbonos e sua fórmula química é C21H20O6. Possui três grupos
funcionais: dois grupos fenólicos, duas ligações duplas conjugadas e uma porção β-dicetona
(Figura 4) (PRIYADARSINI, 2014). Em soluções aquosas com pH neutro e ácido e à
temperatura ambiente, a curcumina é praticamente insolúvel. Entretanto, é solúvel em alguns
solventes orgânicos tais como: metanol, etanol, acetona, e dimetilsulfóxido (KOTHA;
LUTHRIA, 2019).

Figura 4 - Grupos funcionais da curcumina

Fonte: Adaptado de Araújo, 2019.

A porção β-dicetona apresenta tautomerismo ceto-enólico e isomerismo cis-trans que

pode existir em diferentes tipos de conformidades que dependem da interação com
características do meio (SLIKA; PATRA, 2020). Em meios com pH ácido e neutro (faixa
entre 3 e 7), o equilíbrio ceto-enólico tende a deslocar-se para o sentido do enol. Isso acontece
porque além da molécula apresentar maior planaridade, há uma ligação de hidrogênio
intramolecular que ajuda na conjugação na cadeia carbônica. Na forma ceto, a substância
torna-se capaz de doar hidrogênio com facilidade, uma vez que apresenta um metileno
eletrodeficiente em função da vizinhança eletrofílica. Esta capacidade de doar hidrogênio é
provavelmente o mecanismo por trás das propriedades antioxidantes da curcumina (SUETH-
SANTIAGO et al., 2015). A presença de dois grupos fenólicos também pode ser relacionada
às atividades biológicas desta substância (SLIKA; PATRA, 2020).
 44

Pela presença de grupos fenólicos, associada à influência do solvente, a curcumina

apresenta absorção em um amplo espectro na região ultravioleta-visível de 300 a 500 nm.
Geralmente, uma banda larga com máximo de absorvância em ~ 425 nm é observada em
solvente orgânico (VAN NONG et al., 2016). A estabilidade da curcumina em meio aquoso
depende do pH. Exatamente por isso, é possível observar mudanças na coloração da
substância em soluções com pHs diferentes. Quando o pH é inferior a 1, devido à sua forma
protonada, a substância assume a cor vermelha. Quando o pH encontra-se em um intervalo de
1 a 7, a curcumina é amarela e assume sua forma neutra. A cor laranja é exibida quando o pH
da solução encontra-se em valores acima de 7,5 (SLIKA; PATRA, 2020).
A curcumina sofre degradação química por diversas rotas. Em meio tamponado, o
processo de autoxidação forma a biciclopentadienona. A solvólise em pH alcalino resulta na
formação dos compostos vanilina, ácido ferúlico e feruloilmetano. Na forma cristalina e
dissolvida em solvente orgânico, pode acontecer o processo de fotodegradação que também
gera vanilina, ácido ferúlico, aldeído ferúlico e ácido vanílico. O processo de degradação
térmica pode acontecer e mostra-se independente do solvente e do pH. Até 70 °C a
curcumina permanece estável por 10 minutos, sendo que o processo de degradação se inicia
quando esta temperatura é ultapassada. A taxa de decomposição do composto aumenta
quando submetida à temperatura de 100° C. Parece que a porção β-dicetona configura, entre
todas, a função química com maior vulnerabilidade, especialmente ao calor (MONDAL;
GHOSH; MOULIK, 2016).

2.2.4 Biodisponibilidade alimentar e metabolismo

A despeito de todas as propriedades destacadas, a curcumina apresenta reduzida

biodisponibilidade, uma vez que o composto é absorvido de maneira precária, é rapidamente
metabolizado e eliminado do organismo (LIU et al., 2016). A reduzida solubilidade em meio
aquoso contribui com este processo (PRASAD; TYAGI; AGGARWAL, 2014). Alguns
estudos avaliaram os níveis séricos de curcumina após administração por diferentes vias
(CHENG et al., 2019; SUN et al; 2013; YANG et al, 2007). Enquanto a administração oral
resultou em concentrações séricas reduzidas em modelos animais (YANG et al., 2007) e em
humanos (CHENG et al., 2019), a administração intravenosa em ratos resultou em
concentrações séricas mais elevadas (SUN et al., 2013). Esses estudos apontam para a
influência da via de administração na biodisponibilidade desse polifenol (PRASAD; TYAGI;
AGGARWAL, 2014).
 45

Se administrada pela via oral, é em sua maior parte eliminada pelas fezes, sendo uma
pequena parte absorvida no intestino e em seguida metabolizada pelo fígado. Uma quantidade
muito pequena permanece viável nos tecidos corporais (LIU et al., 2016). A curcumina é
metabolizada em duas fases – redução e conjugação – resultando em diferentes metabólitos
(KOTHA; LUTHRIA, 2019; KUNNUMAKKARA et al., 2017). A redução é mediada por
enzimas, como a redutase dependente de NADPH, álcool desidrogenase e uma enzima
microssomal desconhecida. Este processo resulta em di-hidrocurcumina, tetra-
hidrocurcumina (THC), hexa-hidrocurcumina (HHC) e octa-hidrocurcumina (OHC). O
processo de conjugação também ocorre por meio de reações enzimáticas e resulta em sulfato
e glicuronídeo de curcumina (KOTHA; LUTHRIA, 2019).
A atividade biológica dos metabólitos da curcumina ainda segue sendo explorada.
Alguns estudos relatam atividades biológicas notáveis, incluindo os mesmos ou outros efeitos,
mas em potências diferentes da curcumina sem biotransformação (PRASAD; TYAGI;
AGGARWAL, 2014; TSUDA, 2018). Ao metabólito THC já foram associadas atividades
antioxidantes in vitro (OKADA et al., 2001); quimiopreventivas em modelos animais (LAI et
al., 2011) e antineoplásicas (via aumento de autofagia de células cancerígenas) em humanos
(WU et al., 2011). O HHC mostrou-se eficaz contra o câncer colorretal (CHEN; YANG;
KUO, 2011), além de apresentar atividades anti-inflamatórias (IRESON et al., 2001). O OHC
também apresentou atividades antioxidantes superiores à da própria curcumina (SOMPARN
et al., 2007).
Visando aumentar a biodisponibilidade, o composto tem sido manipulado em diferentes
formulações que modificam solubilidade, tempo de circulação, permeabilidade e até
resistência ao processo metabólico. Essas formulações incluem: associação com adjuvantes,
polímeros, nanopartículas, associação com lipossomas, complexação com micelas e
fosfolipídios, complexação com metais e utilização de derivados e análogos (KOTHA;
LUTHRIA, 2019; PRASAD; TYAGI; AGGARWAL, 2014). Recentemente, tem sido
explorada a aplicação da nanotecnologia como sistema de entrega de drogas para agentes
terapêuticos que apresentam problemas de biodisponibilidade, como a curcumina. Podem ser
citados como exemplos nanoparticulas de poli (butil-cianoacrilato) (PBCA), de poli (lactídeo-
co-glicolídeo) (PLGA), de quitosana, de albumina e de lipídios sólidos (SLIKA; PATRA,
2020).

2.2.4.1 Formulações com curcumina

 46

Diferentes modificações químicas foram desenvolvidas e experimentadas para melhorar

a biodisponibilidade, solubilidade, tempo de circulação no organismo, especificidade do alvo
terapêutico e os processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME) de
fármacos e/ou substãncias naturais (KOTHA; LUTHRIA, 2019) (Quadro 2). Uma estratégia
utilizada nas formulações envolve a associação de curcumina com substâncias lipídicas. Esta
modificação é justificada pela natureza lipossolúvel do composto, de modo que a associação
com uma fonte de gordura poderia melhorar a absorção. A formulação BioCurcumax™
(BCM-95®), por exemplo, foi desenvolvidas a partir da adição de óleo essencial de cúrcuma
ao polifenol (JAMWAL, 2018; STOHS et al., 2020).
Utiliza-se também, a associação com compostos que favorecem a biodisponibilidade,
como a piperina. Esta, interfere na metabolização e absorção da curcumina, pois age inibindo
a ação de enzimas que metabolizam drogas e a síntese de ácido glucurônico a nível intestinal.
Um estudo in vitro com modelos celulares e não-celulares demonstrou que o extrato de
piperina é capaz de potencializar as atividades antioxidantes do extrato de curcumina
(LUCAS et al., 2021). A utilização da fórmula Curcumin C3 Complex® com BioPerine® é
um exemplo desta associação (JAMWAL, 2018; STOHS et al., 2020). Formulações mais
recentes, introduzem a utilização de adsorção e dispersão de curcumina em várias matrizes
como estratégia para aumento da biodisponibilidade. Estão incluídas nestas categorias a
Cavacurmin® (ˠ-ciclodextrina), Meriva® (lecitina de soja associada com celulose
microcristalina) e CurcuWin® (polivinil pirrolidina combinada com derivados celulósicos e
antioxidantes naturais) (STOHS et al., 2020).
Diferentes técnicas na elaboração de fórmulas mais biodisponíveis visam ainda reduzir
o tamanho das partículas ircorporadas com curcumina, o que pode aumentar a captação
celular (KOTHA; LUTHRIA, 2019). Um estudo in vitro com células cancerosas da próstata
comparou a biodisponibilidade entre a curcumina livre e formulações contendo a substância
em partícula menores. Os resultados indicaram que a captação celular da curcumina em todas
as formulações foi significativamente superior quando comparada à curcumina na forma livre
(YALLAPU et al., 2012). Exemplos de formulações que utilizam redução de partículas são:
CurQfen™ (galactomanano derivado da fibra de feno-grego), Theracurmin™ (dispersões
coloidais utilizando goma ghatti e glicerina) e Longvida® (partículas sólidas de curcumina
lipídica) (JAMWAL, 2018; STOHS et al., 2020). Outra maneira de aumentar a captação
celular inclui a conjugação de carreadores com afinidade celular às nanopartículas utilizadas.
Alguns exemplos são a utilização de PLGA, quitosana, policaprolactona (PCL),
 47

galactomananos, alguns derivados de celulose, e albumina humana (KOTHA; LUTHRIA,

2019).
Para a DII, têm sido desenvolvidas formulações que utilizam o sistema de entrega de
medicamentos com destino ao cólon (CDDS). O objetivo desta estratégia envolve a entrega
com máxima liberação da substância ativa no local alvo, o que pode aumentar a eficácia e
reduzir os efeitos adversos decorrentes da liberação de medicamentos no TGI. Um exemplo
desta tecnologia é o pellet bioadesivo carregado com curcumina e ciclosporina, cuja liberação
específica para o cólon é controlada pelo polímero sensível ao pH Eudragit® S100. No estudo
em que foi testado, o pellet mostrou-se eficaz na atenuação da colite animal (DESAI;
MOMIN, 2020). Outra fórmula que apresentou efeitos positivos contra a colite animal e que
objetivou a entrega da droga diretamente na região do cólon foi a Ora-Curcumin-S. Esta foi
desenvolvida também pela complexação molecular da curcumina com Eudragit® S100
(KESHARWANI et al., 2018).

Quadro 2 - Principais formulações com curcumina biodisponível e desenvolvimento de

estudos clínicos/experimentais.
Estratégia Estudos
utilizada para Característcas técnicas Nome clínicos/experimentais
aumento da das formulações comercial desenvolvidos
biodisponibilidade
CLÍNICOS
- Osteoartrite do joelho
(SHEP et al., 2019);
Associação de - Câncer cervical
Adição de curcumina com óleo BioCurcumaxTM (PURBADI et al., 2020)
substâncias essencial de cúrcuma (BCM-95®) - Mucosite oral induzida
lipídicas contendo 45% de Ar- por radiação (SONI et al.,
tumerona 2021).
- Diabetes tipo 2
(ADIBIAN et al., 2019);
- Depressão (LOPRESTI;
DRUMMOND, 2017).
Associação de piperina CLÍNICOS
com curcuminóides Curcumin C3 - Síndrome metabólica
Associação com (curcumina, Complex® + (PANAHI et al., 2014a);
piperina desmetoxicurcumina e BioPerine® - Diabetes tipo 2
bisdesmetoxicurcumina) (PANAHI et al., 2017).
 48

CLÍNICOS
Associação de - Estresse ocupacional
curcumina (40%) com (SUDHEERAN et al.,
fibras dietéticas solúveis 2016);
(galactomananas) CurQfenTM - Osteoartrite de joelho
derivadas do feno grego (THOMAS et al., 2021);
(Trigonella foenum- - Doença cardiovascular
graecum). e função endotelial
(CAMPBELL et al.,
2019).
CLÍNICOS
- Osteoartrite
(NAKAGAWA et al.,
Redução do 2014);
tamanho das Nanopartículas - Doença de Crohn
partículas coloidais contendo 12% (SUGIMOTO et al.,
curcuminoides, TheracurminTM 2020);
46% glicerina, 4% de - Diabetes Mellitus não
goma ghatti e 38% de insulino-dependente
água (FUNAMOTO et al.,
2019);
- Memória e amiloidose
cerebral (SMALL et al.,
2017).
CLÍNICOS
Tecnologia SLCP™ - Disfunção endotelial
(curcumina lipídica vascular (SANTOS-
sólida + partículas Longvida® PARKER et al., 2017);
lipídicas + - Fibrose submucosa oral
fosfatidilcolina) (HAZAREY;
SAKRIKAR; GANVIR,
2015).
ˠ-ciclodextrina com CLÍNICOS
aproximadamente 15% Cavacurmin® - Saúde cardiovascular
de curcuminóides totais (BIRUDARAJU et al.,
(w/w) 2020).
CLÍNICOS
Associação de lecitina - Dor muscular (
de soja, celulose DROBNIC et al., 2014);
Adsorção e microcristalina e 18%- Meriva® - Psoríare (ANTIGA et
Dispersão em 20% curcuminoides al., 2015);
Matrizes - Osteartrite (BELCARO
et al., 2010).
 49

Polivinil pirrolidina
(63%-75%) com CLÍNICOS
derivados celulósicos - Desempenho esportivo
(10%-40%), CurcuWin® (JÄGER; PURPURA;
antioxidantes naturais KERKSICK, 2019).
(1%-3%) e extrato de
cúrcuma (20%-28%).
Dispersão sólida de EXPERIMENTAIS
curcumina com Ora-Curcumin- - Colite animal (
CDDS Eudragit® (polímero S KESHAWANI et al.,
sensível a pH) 2018; DESAI; MOMIN,
2020)
CDDS, sistema de entrega de medicamentos com destino ao cólon; SLCP, Partículas sólidas de curcumina
lipídica

2.2.5 Toxicidade

A utilização terapêutica de cúrcuma/curcuminóides é segura, uma vez que efeitos

compatíveis com toxicidade não foram evidenciados até o momento, mesmo quando houve a
administração da substância em altas doses (SOLEIMANI; SAHEBKAR; HOSSEINZADEH,
2018). É o caso de um ensaio clínico cuja admnistração de 6g de curcumina por via oral foi
testada para o câncer de mama e não houve identificação de toxicidade considerando um
período de 4-7 semanas de estudo (RYAN et al., 2013). Outros estudos que testaram doses
menores, também não encontraram sinais de toxicidade a partir da suplementação. Entre eles
estão incluídos os estudos de Hanai et. (2006), Bergman et al. (2013) e Sudheeran et al.
(2016) que testaram as doses orais de 2 g/dia por 6 meses, 500 mg/dia por 5 semanas e 1 g/dia
por 30 dias, respectivamente. Estudos com animais, cujos protocolos experimentais testaram
diferentes doses orais corroboram com esses achados, uma vez que não identificaram
toxicidade decorrente da suplementação (AGGARWAL; CHACKO; KURUVILLA, 2016;
GANIGER et al., 2007).
Apesar disso, em humanos, alguns efeitos adversos foram identificados como:
flatulência, náuseas, constipação, diarreia e dores estomacais (CHUENGSAMARN et al.,
2014; HANAI et al., 2006; LOPRESTI et al., 2014; YANG et al., 2014). Efeitos importantes
em animais como alteração hepática (necrose hepática) e alteração de células sanguíneas,
além de mudanças no peso dos órgãos vitais como coração e pulmão, também foram
encontrados (DESHPANDE et al., 1998; QURESHI; SHAH; AGEEL, 1992).
 50

Foi demonstrado também que uma formulação contendo curcuminóides com melhor
permeabilidade da barreira hematoencefálica e melhor distribuição tecidual na dose de 500
mg, duas vezes/dia e por um período de 30 dias não gerou efeitos tóxicos (SUDHEERAN et
al., 2016). Entretanto, mais estudos que explorem formulações semelhantes são necessários
para avaliação de segurança. Quanto à toxicidade na gestação, também não existem
evidências de que a curcumina possa alterar parâmetros reprodutivos. Um estudo
experimental que testou a suplementação da curcumina misturada na dieta nas concentrações
de 1.500, 3.000 e 10.000 ppm por duas gerações sucessivas, não provocou toxixidade
reprodutiva. O único desfecho desfavorável encontrado referiu-se à admnistração de 10.000
ppm, que gerou uma mínima redução no ganho de peso corporal de filhotes da segunda
geração antes do desmame (GANIGER et al., 2007).

2.2.6 Ações terapêuticas da cúrcuma em diferentes condições clínicas

Existe uma grande variedade de condições clínicas para as quais a curcumina tem sido
estudada como terapia alternativa. Estão incluídas nestas condições alguns tipos de câncer,
doenças cardiovasculares, metabólicas e renais, desordens neurológicas, autoimunes,
gastrintestinais, doenças de pele, respiratórias e infecciosas (Quadro 3) (PATEL et al., 2020).
A terapêutica para diversas situações clínicas parece decorrer da atividade biológica
apresentada pela substância, especialmente os efeitos antioxidante e anti-inflamatório. Outros
mecanismos de ação incluem atividades antimicrobianas, antiproliferativas, pró-apoptóticas,
anti-angiogênese e anti-metástase (HAY et al., 2019).
Como falado anteriormente, a curcumina vem sendo estudada em diversos tipos de
câncer. No câncer de mama é provável que sinalizações moleculares que integrem vias do
receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2) sejam afetadas (YIM-IM et
al., 2014). Em ensaio clínico de câncer de mama avançado, a curcumina intravenosa
aumentou a taxa de resposta objetiva, isto é, a proporção de pacientes com diminuição do
tumor (SAGHATELYAN et al., 2020). Em uma pesquisa cujo objeto de estudo foi o câncer
de pulmão, a curcumina conseguiu inibir a proliferação celular e favorecer o processo
apoptótico de células alteradas (JIN et al., 2015). O composto já apresentou efeitos benéficos
também em cânceres hematológicos, como o linfoma, mieloma múltiplo e leucemia. Nos
cânceres de TGI, a curcumina já foi testada terapeuticamente no câncer gástrico, pancreático
hepático e no CCR (GIORDANO; TOMMONARO, 2019). Neste último, esse polifenol
mostrou ter ações benéficas por alterar vias de sinalização celulares, inibindo o crescimento
 51

tumoral (GOEL; BOLAND; CHAUHAN, 2001). Além disso, em ensaio clínico de CCR
metastático, foi associada a melhora da sobrevivência geral dos pacientes incluídos
(HOWELLS et al., 2019).
Um ECR placebo controlado duplo-cego realizado no Irã com 77 pacientes com
doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA), concluiu que a curcumina formulada
reduziu os parâmetros de glicose, hemoglobina glicada (HbA1c), colesterol total, lipoproteína
de baixa densidade (LDL), triglicerídeos, quantidade de gordura hepática, índice de massa
corporal (IMC), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT)
(RAHMANI et al., 2016). Outros estudos também já demonstraram o papel benéfico do
composto na alteração do perfil lipídico (COX; PIPINGAS; SCHOLEY, 2015; PANAHI et
al., 2017), peso corporal (CHUENGSAMARN et al., 2014) e na disfunção endotelial
(OLIVER et al., 2016; USHARANI et al., 2008). Em modelos animais de doença renal
crônica induzida por adenina, a curcumina demonstrou melhorar a função renal por meio do
aumento de substâncias antioxidantes como SOD e Nrf2 renais e diminuição de substâncias
como adiponectina, ureia e creatinina plasmáticas (ALI et al., 2017).
As desordens neurológicas englobam doenças que atingem os sistemas nervosos
central e periférico, nesse contexto diversos estudos evidenciaram a ação benéfica da
curcumina. Além de efeito preventivo para doenças neurodegenerativas (BHAT et al., 2019),
esse polifenol foi capaz de modular a agregação de α-sinucleína (SHARMA; NEHRU, 2018),
inibir o processo de apoptose (CHONGTHAM; AGRAWAL, 2016) e reduzir o estresse
oxidativo intracelular (LIU et al., 2011), que são alguns dos mecanismos celulares envolvidos
na Doença de Parkinson (DP). Reduziu também, a progressão da Doença de Alzheimer, pelos
processos de ligação ao beta-amiloide (Aβ), além de reduzir a agregação proteica, a
peroxidação lipídica (BAUM; NG, 2004), aumentar o números de novas células-tronco
neurais e neurônios recém-nascidos na região do hipocampo e reduzir o número de neurônios
apoptóticos (LI et al., 2019). Também são citados resultados promissores no acidente vascular
encefálico (AVE), desordem do espectro autista, ansiedade, depressão (BHAT et al., 2019) e
esclerose múltipla (TEGENGE et al., 2014).
A curcumina parece exercer efeitos benéficos também para doenças auto-imunes tais
como artrite reumatóide (AR), osteoartrite e lúpus eritematoso sistêmico (LES) (FUNK et al.,
2006; MOMTAZI-BOROJENI et al., 2018; PANAHI et al., 2014b). Na AR, esse
curcuminóide reduz a expressão de citocinas envolvidas no processo inflamatório das
articulações (FUNK et al., 2006). Na osteoartrite, também age no processo inflamatório
modulando substâncias importantes na inflamação, como TNF-α, IL-1β, prostaglandina E2 e
 52

proteína ativadora-1 (PANAHI et al., 2014b). No estudo de Panahi et al. (2014b), que avaliou
pacientes com osteoartrite de joelho, a suplementação com curcuminóides melhorou escores
de dor e funcionalidade em comparação ao placebo. No LES a curcumina conseguiu modular
células dendríticas, Th1, Thr17, T CD4+, IFN-γ positivas, Treg, e Treg-CD4+, células estas
envolvidas no mecanismo patológico da doença (MOMTAZI-BOROJENI et al., 2018). Em
modelo animal de nefrite lúpica, a suplememtação oral reduziu a ativação do inflamassoma
NLRP3 (NOD-, LRR- e proteína 3 contendo domínio pirina), diminuindo de maneira
importante a proteinúria e a inflamação renal (ZHAO et al., 2019).
Entre as doenças que afetam o TGI, DII, a síndrome do intestino irritável (SII) e úlcera
péptica (PATEL et al., 2020) apresentaram melhoras clínicas com a suplementação da
Curcuma longa ou da curumina. Em estudo conduzido com pacientes com CUI, a
administração de curcumina associada à terapia convencional foi capaz de reduzir os
episódios de recorrência da doença, além de melhorar índices clínicos e parâmetros
endoscópicos (HANAI et al., 2006). Entre portadores de SII, a administração oral de
curcumina com óleo essencial de funcho (popularmente conhecido como erva-doce) melhorou
de maneira significativa os sintomas e a qualidade de vida destes pacientes (PORTINCASA et
al., 2016). Na úlcera péptica, um estudo randomizado placebo controlado revelou que o uso
da curcumina como terapia alternativa, associada a outras intervenções, foi capaz de melhorar
a dispepsia, um sintoma característico dessa doença (KHONCHE et al., 2016).
Evidências crescentes revelam que a curcumina pode ser utilizada para tratar
terapeuticamente uma variedade de doenças de pele, como psoríase, dermatites e vitiligo,
além de agir na cicatrização de feridas (PATEL et al., 2020). Em modelos de camundongo
transgênico de psoríase, com lesões na região da orelha, o uso tópico da substância melhorou
parâmetros como vermelhidão, espessura, peso da orelha e peso do linfonodo, além de
interferir na redução de níveis séricos de biomarcadores de inflamação (KANG et al., 2016).
Na dermatite, o tratamento com curcumina oral diminuiu a gravidade da doença induzida pela
radiação em pacientes oncológicos (RYAN et al., 2013). Em estudo com humanos com
vitiligo, um protocolo envolvendo a combinação tópica de raio ultravioleta B (UVB) de banda
estreita ao metabólito da curcumina tetra-hidrocurcumina (THC) mostrou-se ligeiramente
superior em repigmentar a pele, em comparação ao UVB de banda estreita sozinho
(ASAWANONDA; KLAHAN, 2010). Parece também, que a curcumina melhora feridas
crônicas, uma vez que impede a progressão do dano tecidual mediado por EROs e estimula a
miodiferenciação e proliferação de fibroblastos (SHAH; AMINI-NIK, 2017).
 53

Em doenças respiratórias, a curcumina mostrou-se benéfica para asma, doença

pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e lesão pulmonar aguda (LELLI et al., 2017). Em
modelos animais de asma, a curcumina foi associada á alteração de parâmetros
histopatológicos, de modo a diminuir a remodelação das vias aéreas (KARAMAN et al.,
2011; ZENG et al., 2013). Em crianças e adolescentes, a dose de 30 mg/dia por 6 meses,
reduziu episódios de despertares noturnos e contribuiu para a diminuição do uso de agonistas
β-adrenérgicos (MANARIN et al., 2019). Na DPOC, a administração oral de curcuminóides
melhorou sintomas respiratórios e a qualidade de vida, reduziu níveis séricos de MDA e
aumentou os níveis de CAT e GSH. Neste ensaio clínico, os pacientes incluídos apresentavam
sintomas crônicos de DPOC por exposição ao “gás mostarda”, durante período de guerra
anterior, sendo este público caracterizado especialmente por veteranos do sexo masculino
(PANAHI et al., 2016). Finalmente, a utilização do composto em modelo animal de
Síndrome da angústia respiratória aguda (SARA), foi capaz de reduzir a inflamação por
modular a expressão de moléculas pró-inflamatórias como IL-6, IFNγ e MCP-1 e reduzir o
processo de fibrose pulmonar (AVASARALA et al., 2013).
Em infecções bacterianas, parasitárias, fúngicas e virais, a curcumina também se
mostrou como um bom agente terapêutico. Esse curcuminóide apresentou efeitos
antibacterianos contra uma gama de microrganismos, como Bacillus subtilis, Mycobacterium
tuberculosis, Escherichia coli, Helicobacter pylori, Staphylococcus intermedius, Sarcina
lutea, Sarcina lutea e Neiserria gonorrhoeae (MARATHE et al., 2011; TYAGI et al., 2015).
Esse polifenol também apresentou atividades contra parasitas como Trypanosoma,
Plasmodium e Giardia (CUI; MIAO; CUI, 2007). Em estudos com modelo animal, a
aplicação tópica e a administração oral de curcumina foram capazes de agir terapeuticamente
na candidíase oral e na candidíase orofaríngea, respectivamente (DOVIGO et al., 2013;
KARAMAN et al., 2011). Além de atividades já mencionadas, a curcumina também
apresentou efeito terapêutico contra o citomegalovírus humano em estudo experimental com
camundongos (LV et al., 2014).

Quadro 3 - Ações terapêuticas da cúrcuma/curcuminóides em diferentes condições clínicas

Condição Tipo de Características da
Principais resultados Autor(es)
clínica estudo intervenção
Doenças cardiovasculares e metabólicas
Doença Formulação de Reduziu oconteúdo de Rahmani,
hepática ECR curcumina (500 mg/d gordura do fígado, índice et al.,
gordurosa equivalente a 70 mg de massa corporal, níveis 2016
 54

Condição Tipo de Características da

Principais resultados Autor(es)
clínica estudo intervenção
não curcumina) vs placebo séricos de colesterol
alcoólica por 8 semanas, via oral total, lipoproteína de
(DHGNA) baixa densidade,
triglicerídeos, AST,
ALT, glicose e
hemoglobina glicada
Reduziu a velocidade da
onda de pulso, nível de
Curcuminóides (1.500 Chuengsa
Diabetes leptina sérica, HOMA-
ECR mg/dia) vs placebo, por marn et
tipo 2 IR, triglicerídeos, ácido
6 meses, via oral. al., 2014
úrico e obesidade
abdominal
NCB-02 (preparação
Reduziu ET-1, IL-6,
padrão de
TNF-α e MDA Usharani
Diabetes curcuminóides) 600
ECR sorológicos e disfunção et al.,
tipo 2 mg/d vs atorvastatina vs
endotelial medida pelo 2008
placebo por 8 semanas,
índice de reflexão (IR).
via oral
Doenças renais
Todas as doses reduziram
albumina urinária,
creatinina, ureia,
Curcumina, nas doses
Doença adiponectina e NGAL
Modelo 37.5, 75 e 150 mg/kg, Ali et al.,
renal plasmáticas e
animal por 35 dias, via 2018
crônica aumentaram Nrf2 renais.
gavagem
As doses 75 e 150
mg/kg/d aumentaram
SOD renal.
Desordens neurológicas
Preveniu a regulação
positiva de TNF-α, IL-1α
e IL-1β, iNOS e
Curcumina na dose de moléculas reguladoras da Sharma;
Doença de Modelo
40 mg/kg/d, por 21 via intrínseca apoptótica; Nehru,
Parkinson animal
dias, via intraperitoneal modulou a agregação de 2017
α-sinucleína em
neurônios
dopaminérgicos.
Melhorou a
Curcumina na dose de
Modelo aprendizagem e memória Li et al.,
Alzheimer 150 mg/kg/d, por 42
animal via aumento do número 2019
dias, via gavagem
de novas células tronco
 55

Condição Tipo de Características da

Principais resultados Autor(es)
clínica estudo intervenção
neurais e neurônios
recém-nascidos na região
do hipocampo e redução
do número de neurônios
apoptóticos.
Curcumina 10 mM. pré-
Protegeu contra
incubação dos axônios Tegenge
Esclerose degeneração de axônios
In vitro realizada por 1 h antes et al.,
múltipla mediada por óxido
da adição do agente 2014
nítrico
indutor
Doenças dermatológicas
Reduziu vermelhidão,
peso e espessura da
Psoríase Curcumina na dose de orelha, peso dos
Modelo Kang et
(região da 40 mg/kg/d, por 20 linfonodos e níveis
animal al., 2016
orelha) dias, via oral sorológicos de TNF-α,
IFNγ, IL-2, IL-12, IL-22
e IL-23.
GPO curmin
(Tetrahidrocurcumina
em creme) + UVB de Asawanon
Ensaio banda estreita vs UVB Melhorou ligeiramente a da;
Vitiligo
clínico de banda estreita, 2 repigmentação da pele Klahan,
vezes por semana, por 2010.
12 semanas, aplicação
tópica
Doenças respiratórias
Reduziu episódios de
Curcuma longa em pó despertares noturnos e
(rizoma) vs placebo, na uso de agonistas β- Manarin et
Asma ECR
dose de 30 mg/kg/d, por adrenérgicos; melhorou al., 2019
6 meses, via oral o controle da doença

Reduziu malondialdeído
Curcumina C3¹
sorológico e pontuação
Doença associada à piperina + na sub-escala do
Pulmonar fármacos convencionais Questionário do Hospital Panahi et
Obstrutiva ECR
vs placebo + fármacos Saint George na Doença al., 2016
Crônica
convencionais por 4 Respiratória (SGRQ);
(DPOC)
semanas aumentou GSH e catalase
sorológicas;
Síndrome Curcumina na dose de Reduziu a inflamação via
da 50 mg /kg/d inciando 5 modulação da expressão
Avasarala
angústia dias antes da inocução de IL-6, IFNγ e proteína
et al.,
respiratóri Modelo nasal do vírus causador quimioatraente de monóc
2013
a aguda animal da doença, via itos-1; modulou a a
(SARA) intraperitoneal fibrose via inibição da
 56

Condição Tipo de Características da

Principais resultados Autor(es)
clínica estudo intervenção
expressão de α-actina de
músculo liso e tenascina-
C ne tecido pulmonar
Desordens do trato gastrintestinal
Curcumina + fármacos Reduziu taxas de
Colite convencionais vs recorrência da doença,
ulcerativa placebo + fármacos índice de atividade Hanai et
ECR
idiopática convencionais, na dose clínica (CAI) e melhorou al., 2006
(CUI) de 2 g/dia, por 6 meses, escores de avaliação
via oral endoscópica
Reduziu a severidade da
dor abdominal, distensão
Síndrome Curcumina + óleo abdominal, insatisfação
de essencial de funcho vs com hábito intestinal e Portincasa
Ensaio
intestino placebo, na dose de 84 escore de severidade dos et al.,
clínico
irritável mg/dia, por 30 dias, via sintomas da SII e 2016
(SII) oral aumentou o escore de
avaliação de qualidade de
vida
Curcumina C3¹
associada à piperina, Reduziu a dor no
+ fármacos abdômen superior, dor
convencionais vs estomacal anterior às
Khonche
Úlcera placebo associado à refeições, eructações e
ECR et al.,
péptica pontuação total do Índice
piperina + fármacos 2016
de dispepsia de Hong
convencionais, na dose Kong
de 500 mg/d, por 4
semanas, via oral
Doenças infecciosas
Curcumina nas doses Todas as doses
Candidías 20, 40 e 80 μM + luz resultaram em redução na
Modelo Dovigo et
e oral LED, 1 única aplicação contagem de colônias
animal al., 2013
(Candida anterior ao tratamento fúngicas
albicans) com LED, tópica
Reduziu o nível de CMV
IgM e a carga de DNA
de CMV; níveis
Infecção sorológicos de AST,
Curcumina nas doses
por ALT, creatina quinase,
Modelo 2,5, 25 e 50 mg/kg/d, Lv et al.,
citomegal lactato desidrogenase,
animal por 10 dias, via 2014
ovírus TNF-α e MDA; regulou
gavagem
humano positivamente GSH
sorológico; preveniu
alterações patológicas do
pulmão, rim, fígado e
 57

Condição Tipo de Características da

Principais resultados Autor(es)
clínica estudo intervenção
coração.
Doenças autoimunes
Extrato de açafrão na
dose de 23 mg/kg/d u Inibiu a inflamação das
Artrite curcuminóides articulações
Modelo Funk et
reumatoid purificados, começando nas fases inflamatória
animal al., 2006
e 4 dias antes da indução aguda e destrutiva
da artrite, via crônica da artrite
intraperitoneal
Melhorou a dor, função
Curcuminóides na dose física e escala global
Osteoartite de 1500 mg/d vs WOMAC, melhorou Panahi et
ECR
de joelho placebo por 3 semanas, LPFI, reduziu escore de al., 2014b
via oral autopercepção de dor
durante o movimento
Lúpus
Diminuiu proteinúria,
eritematos Curcumina na dose de
Modelo inflamação renal, nííveis Zhao et
o 200 mg/kg/dia, por 8
animal séricos de anti-dsDNA e al., 2019
sistêmico semanas, via gavagem
tamanho do baço
(nefrite)
Cânceres
Paclitaxel + placebo vs
Paclitaxel + curcumina Saghatelya
Mama Aumentou a taxa de
(CUC-1®, solução de n et al.,
metastátic ECR resposta objetiva² medida
300 mg), 1 vez/semana, 2020
o pelo RECIST
por 12 semanas, via .
intravenosa
Curcumina, nas Inibiu proliferação
concentrações de 5, 10, celular;
Jin et al.,
Pulmão In vitro 20 e 40 µM nos induziu apoptose de
2014
períodos de tempo 12, células humanas de
24 ou 36h câncer de pulmão.
50, 100 ou 150 mg/kg
Todas as doses regularam Das;
Modelo de curcumina
Linfoma negativamente a IL-1α e Vinayak,
animal intraperitoneal por 9
IL-1β 2014
dias
Curcumina C3¹,
- Substância segura e
Colorretal 2 g/dia + FOLFOX vs
tolerável; Howells et
metastátic ECR FOLFOX, 1vez a cada
- Melhorou a sobrevida al., 2019
o 2 semanas por ≤12
global
ciclos, via oral
¹80% curcumina e 20% de desmetoxicurcumina e bisdemetoxicurcumina; ²Proporção de pacientes com
diminuição do tumor
 58

Abreviações: ALT: alanina aminotransferase, AST: aspartato aminotransferase, DNA: ácido

desoxirribonucleico; ECR: ensaio clínico randomizado; ET-1: endotelina 1; FOLFOX: quimioterapia com ácido
folínico / 5-fluorouracil / oxaliplatina; GSH: glutationa reduzida; IFNγ: interferon gama; IgM: imunoglobulina
M, IL: interleucina, iNOS: óxido nítrico sintase induzível, LPFI: Índice funcional de dor de Lequesne, MDA:
malondialdeído; NGAL: lipocalina associada à gelatinase neutrofílica; Nrf2: fator nuclear eritróide 2
relacionado ao fator 2, RECIST: Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos; SOD: superóxido
dismutase, TNF-α: fator de necrose tumoral alfa; UVB: ultravioleta B, vs: versus, WOMAC: Índice de
osteoartrite das universidades de Western Ontario e McMaster

2.2.7 Ações terapêuticas da cúrcuma na DII

Estudos em modelos animais têm comprovado a eficácia da curcumina em suprimir a
ação de ERONs e modular o processo inflamatório da DII por diversas vias, culminando em
melhora dos sintomas característicos, melhora das avaliações macroscópicas e histológicas,
modulação de marcadores de inflamação e estresse oxidativo teciduais e séricos e integridade
da barreira mucosa (Figura 5) (ARAFA et al., 2009; BASTAKI et al., 2016; COONEY et al.,
2016; LI et al., 2015; YUE et al., 2019).
O cólon dos animais com colite induzida apresenta alterações morfológicas
caracterizadas por um ou mais dos seguintes itens: espessamento, aumento da rigidez da
parede do órgão, mucosa hiperêmica e ulcerada e em algumas situações, aderência a órgãos
adjacentes. Em estudos animais que avaliaram alterações macroscópicas decorrentes da
inflamação cólica, o tratamento com curcumina oral mostrou-se capaz de evitar e/ou atenuar
os danos quando admnistrada de maneira preventiva ou curativa. A intervenção, além de
inteferir na macroscopia, alterou também a morfologia do órgão e resultou em redução dos
parâmetros de peso/peso úmido do cólon, índice de peso do cólon, aderência a órgãos
adjacentes e em aumento do comprimento do cólon. As ações anti-inflamatória e
imunomoduladora da curcumina estão associadas à atenuação da injúria tecidual visualizada
macroscopicamente (BASTAKI et al., 2016; CAMACHO-BARQUERO et al., 2007; SALH
et al., 2003; TOPCU-TARLADACALISIR et al., 2013).
A inflamação intestinal crônica é mediada por respostas imunes estimuladas por
antígenos de diferentes naturezas. Tais respostas são mediadas em sua maioria, pela
sinalização disparada pelas citocinas pró-inflamatórias. Fatores nucleares como o NF-κB,
regulam a transcrição de genes destas citocinas (JIAN et al., 2005). Um provável mecanimo
de ação da curcumina envolve a inibição ou redução da ativação do NF-κB. Estudos com
modelos murinos que testaram a curcumina por via oral, encontraram redução da expressão
ou ativação de NF-κB no tecido colônico (COONEY et al., 2016; KESHARWANI et al.,
2018). Outro mecanismo pode envolver o estímulo à produção de citocinas com atividade
anti-inflamatória, como a IL-10 (CAMACHO-BARQUERO et al., 2007; CHEN et al., 2019).
 59

Como discutido anteriormente, o processo de estresse oxidativo pode ser caracterizado pelo
aumento da produção de ERONs e/ou redução da capacidade antioxidante. Este desequilíbrio
redox é um dos principais mecanismos na iniciação e propagação da inflamação intestinal
(BALMUS et al., 2016). Comumente, a desregulação da expressão gênica da iNOS e
consequente aumento da produção de N•O é uma das alterações que acontecem quando o
processo patológico é estabelecido (BARREIROS; DAVID; DAVID, 2006). Por sua vez, a
COX-2 está diretamente envolvida na inflamação colônica e pode ser associada à formação de
úlceras (BALMUS et al., 2016). Nesse contexto, a suplementação da curcumina apresentou
efeito em reduzir a atividade de iNOS e COX-2 em modelos animais (CAMACHO-
BARQUERO et al., 2007). Adicionalmente, estudos experimentais mostram que o conteúdo
elevado de MDA colônico – metabólito produzido pela peroxidação lipídica – em
consequência da colite induzida, pode ser atenuado pela curcumina (QIAO et al., 2017;
TOPCU-TARLADACALISIR et al., 2013).
O sistema antioxidante endógeno é composto por diversas enzimas representadas pela
SOD, CAT e GPx, substâncias não enzimáticas como a GSH. A SOD é uma enzima que
catalisa a conversão de O2•- para O2, enquanto a CAT converte H2O2 em H2O e O2 (GUAN;
LAN, 2018; SZCZEKLIK et al., 2018). Estudos em humanos demonstram níveis reduzidos
destas enzimas na doença ativa (GUAN; LAN, 2018; SZCZEKLIK et al., 2016). Em modelo
animal de colite, o grupo de animais suplementado com curcumina apresentou maiores níveis
de SOD e CAT quando comparados aos grupos que não receberam a suplementação
(SHEETHAL et al., 2020).
Existem evidências sobre o efeito da alteração da permeabilidade da barreira epitelial
intestinal na fisiopatologia da DII (VIVINUS-NÉBOT et al., 2014). No estudo realizado por
Cooney et al. (2016), a comparação das análises transcriptômicas e proteômicas do cólon de
camundongos suplementados e não suplementados com curcumina identificaram que a
expressão de α-catenina foi ativada naqueles animais que receberam suplementação. A α-
catenina desempenha atividade importante na regulação da integridade da barreira epitelial
intestinal, sendo essencial para fortalecer a adesão célula-célula mediada pela molécula de
caderina (VIVINUS-NÉBOT et al., 2014). Expressão reduzida de α-catenina foi identificada
em biópsias do tecido intestinal de pacientes com DII, o que se correlaciona com alteração da
permeabilidade e fenótipo inflamatório (COONEY et al., 2016; VIVINUS-NÉBOT et al.,
2014). Parece que a curcumina pode interferir positivamente na regulação da integridade,
remodelação e reparo da barreira intestinal via aumento da expressão de α-catenina.
 60

Alteração na microbiota intestinal é um dos mecanismos fisiopatológicos envolvidos

no desenvolvimento da DII (GUAN, 2019). Em estudo com modelo animal, a administração
de nanopartículas de curcumina esteve associada à modificação da microbiota, com
proliferação das bactérias Clostridium cluster IV e XIVa, que são produtoras de butirato, o
que foi acompanhado pelo aumento dos níveis de butirato fecal nos animais analisados
(OHNO et al., 2017). Outros estudos realizados com modelos experimentais obtiveram
resultados semelhantes. Neles, houve redução de bactérias patogênicas e aumento da
quantidade de cepas de bactérias benéficas como Bifidobacteria, Lactobacilli e bactérias
produtoras de butirato (MCFADDEN et al., 2015; SHEN; LIU; JI, 2017).
Quanto às evidências em humanos, um ECR desenvolvido por Hanai et al. (2006) no
Japão, com 89 indivíduos, observou que a suplementação de 2 g/dia de curcumina oral
associada à sulfassalazina ou mesalazina por 6 meses foi capaz de manter o quadro de
remissão da CUI medido por meio do Índice de Atividade Clínica (CAI) (HANAI et al.,
2006). Adicionalmente, o ECR conduzido pro Singla et al. (2014), com 55 pacientes com CUI
leve a moderada e de localização distal, observou que 140 mg de curcumina via enema por 8
semanas, também associada à administração oral de fármaco convencional, aumentou as taxas
de remissão clínica e taxas de melhora na avaliação endoscópica (SINGLA et al., 2014).

Figura 5 - Mecanismos de ação da curcumina na doença inflamatória intestinal

 61

LEGENDA: DII, doença inflamatória intestinal; EO, estresse oxidativo; ERONs, espécies reativas de oxigênio e
nitrogênio; IL, interleucina; NF-ΚB, fatorn nuclear kappa B; TGF-β, fator de crscimento de transformação beta;
Th, T helper, TNF-α, fator de necrose tumoral alfa;
Fonte: Autora¹.
¹Imagem criada pela adaptação de modelos disponíves no plano gratuito do site BioRender.com

Avaliando a consolidação da DII como causa importante de adoecimento crônico em

escala global e somando as falhas associadas ao atual tratamento clínico, observa-se a
necessidade de novas opções terapêuticas eficazes e com menores taxas de efeitos indesejados
para os pacientes. Neste contexto, pesquisas indicam o potencial terapêutico de compostos
alimentares com ação antioxidante e anti-inflamatória, como os curcuminóides oriundos da
Curcuma longa, para a DII (NG et al., 2013). Essas informações apontam para a necessidade
eminente de estudos mais completos que consolidem as informações já identificadas e
evidenciem respostas ainda não encontradas sobre a ação deste componente na condição
clínica, fornecendo assim, embasamento técnico para a prescrição segura como terapia
alternativa complementar.
 62

3 ARTIGO ORIGINAL
ALVES, MC.; ARAÚJO, ORP.; SANTOS, MO.; GOULART, MOF.; BUENO,
NB.; MOURA FA. Eficácia do consumo oral de curcumina/Curcuma longa para
melhora dos sintomas da Doença Inflamatória Intestinal: Uma Revisão
Sistemática de Modelos Animais e Uma Meta-Análise de Ensaios Clínicos
Randomizados. Revista Científica para a qual será submetido: Nutrition
Research (Classificação A2, segundo os critérios do sistema Qualis da
CAPES/Área de Nutrição).
 63

RESUMO

Este estudo avaliou o efeito da curcumina/Curcuma longa nos sintomas e alterações

metabólicas na doença inflamatória intestinal (DII). Foi realizada uma revisão
sistemática de modelos animais e de ensaios clínicos randomizados (ECR) nas seguintes
bases de dados eletrônicas: PubMed, CENTRAL, LILACS, Science Direct e
ClinicalTrials.gov. Os termos de pesquisa utilizados foram "inflammatory bowel
disease”, “ulcerative colitis", "colitis", "Crohn Disease", "curcumin”, "curcuma",
"tumeric", "indian saffron". Artigos que testaram a suplementação oral da cúrcuma em
modelos experimentais de colite e em ECR foram elegíveis. Uma metanálise para os
desfechos remissão clínica, resposta clínica e remissão endoscópica foi calculada (valor
de p 0,05). De 997 registros encontrados, foram incluídos 62 artigos (54 modelos
animais, 8 ECR – e 5 foram incluídos na metanálise). Mais de 90% dos estudos em
animais observaram melhora da atividade macroscópica, histológica e/ou funcional;
80% identificaram diminuição de biomarcadores oxidativos e/ou inflamatórios em
animais tratados com curcumina. Entre os ECR, a análise de intenção em tratar mostrou
que a curcumina oral foi eficaz na indução da remissão clínica (n=281, RR: 3,15 IC
95% [1,22 - 8,10] p = 0,0017; I² = 72,2%, p = 0,006) e resposta clínica (n=259, RR:
1,60 IC 95% [1,09 - 2,35] p = 0,0017; I² = 59,7%, p = 0,042); mas não na remissão
endoscópica (n= 161, RR: 2,91 CI95% [0,58 – 14,58] p = 0,195; I² = 72,7%, p = 0,026).
Os resultados encontrados confirmam que a prescrição oral de Curcuma longa ou
curcumina, quando associada à terapia medicamentosa, é eficaz no tratamento de
pacientes com DII. Efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios precisam ser mais bem
explorados em ECR.

Palavras-chave: Colite ulcerativa; doença de Crohn; estresse oxidativo; cúrcuma;

açafrão.
 64

ABSTRACT

This study evaluated the effect of curcumin/Curcuma longa on symptoms and metabolic
changes in inflammatory bowel disease (IBD). A systematic review of animal models
and randomized clinical trials (RCT) was conducted in the following electronic data
bases: PubMed, CENTRAL, LILACS, Science Direct and ClinicalTrials.gov. The
research terms used were "inflammatory bowel disease", "ulcerative colitis", "colitis",
"Crohn Disease", "curcumin", "curcuma", "tumeric", "indian saffron". Articles that
tested oral turmeric supplementation in experimental models of colitis and in RCT were
eligible. A meta-analysis for outcomes: clinical remission, clinical response and
endoscopic remission was made (p value 0.05). From 997 records found, 62 articles
were included (54 animal models, 8 RCT – and 5 were included in the meta-analysis).
More than 90% of animal studies observed improvement in macroscopic, histological
and/or functional activity; 80% identified a decrease in oxidative and/or inflammatory
biomarkers in animals treated with curcumin. Among the RCT, the analysis of intention
to treat showed that oral curcumin was effective in inducing clinical remission (n=281,
RR: 3.15 95% CI [1.22 - 8.10] p = 0.0017; I² = 72.2%, p = 0.006) and clinical response
(n=259, RR: 1.60 CI 95% [1.09 - 2.35] p = 0.0017; I² = 59.7%, p = 0.042); but not in
endoscopic remission (n= 161, RR: 2.91 CI95% [0.58 - 14.58] p = 0.195; I² = 72.7%, p
= 0.026). The results confirm that the oral prescription of Curcuma longa or curcumin,
when associated with drug therapy, is effective in the treatment of patients with IBD.
Antioxidant and anti-inflammatory effects need to be better explored in RCT.

Keywords: Ulcerative colitis; Crohn’s disease; oxidative stress; curcuma; turmeric.

 65

1 INTRODUÇÃO

Cúrcuma ou açafrão é um pó de coloração amarelada conhecido por compor o

condimento curry, extraído do rizoma da Curcuma longa e usado como artigo religioso,
medicinal, sob a forma de condimento e corante natural [1]. Para fins medicinais, a
aplicação acontece há pelo menos 2.500 anos na medicina tradicional chinesa e indiana
em uma gama de condições clínicas. Os efeitos benéficos da cúrcuma na saúde estão
relacionados à presença de polifenóis ativos, chamados curcuminóides:
desmetoxicurcumina, bisdesmetoxicurcumina, e especialmente curcumina [1,7-bis(4-
hidroxi-3-metoxifenil) -1,6-heptadieno-3,5-diona], que apresenta um alto poder
antioxidante e anti-inflamatório [2]. Outras propriedades também são atribuídas à
curcumina, como: atividades antimicrobianas, antifúngicas, hipoglicêmicas,
cicatrizantes, antiproliferativas e anticarcinógenas, por meio da interação com vários
fatores de transcrição genética, enzimas, citocinas inflamatórias, proteínas, fatores de
crescimento e receptores [3, 4].
O mecanismo antioxidante atribuído à curcumina depende diretamente da
presença de duas subunidades estruturais, as hidroxilas fenólicas e o grupo central de
metileno. Pode envolver um ou mais dos seguintes mecanismos: eliminação ou
neutralização de espécies reativas, inibição de enzimas oxidativas, interação com
oxigênio, tornando-a menos disponível para reações oxidativas, interação com a cascata
oxidativa, com inibição de sua propagação, quelação ou desativação de propriedades
oxidativas de íons metálicos, como ferro [2, 5]
Adicionalmente, a curcumina e os outros curcuminóides (em menor grau),
apresentam atividade anti-inflamatória, regulando a expressão de genes que codificam
interleucinas (ILs) pró-inflamatórias, citocinas e fatores de crescimento; redução dos
níveis de várias espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (ERONs); e enzimas
inibidoras que produzem essas espécies, como óxido nitrico sintase (iNOS),
ciclooxigenase-2 (COX-2), lipoxigenase (LOX) e xantina oxidase (XO), e assim
suprimir a ativação do fator nuclear kappa B (NF-kB) [5].
O consumo oral de curcumina é seguro mesmo em altas doses, uma vez que não
foi observada toxicidade em humanos ou modelos animais [6]. Por outro lado, este
polifenol tem baixa biodisponibilidade devido à sua baixa solubilidade em água;
instabilidade no pH intestinal; e baixa permeabilidade intestinal [7] o que torna o seu
uso clínico um desafio.
 66

Apesar da baixa biodisponibilidade – em torno de 1% –, o uso de curcumina e

seus metabólitos parece ser farmacologicamente eficaz, uma vez que tem mostrado
efeito em várias condições clínicas, tais como: câncer [8]; distúrbios neurológicos [9];
doenças cardiovasculares [10]; distúrbios metabólicos [11, 12]; doenças autoimunes
[13], e doença inflamatória intestinal (DII) [14].
A DII é uma doença complexa e multifatorial, mediada por componentes
imunológicos do trato gastrointestinal e caracterizada por inflamação recorrente, sendo
colite ulcerative idiopática (CUI) e doença de Crohn (DC) suas principais formas. Os
sintomas da DII incluem dor, vômito, diarreia, perda de peso e febre e impactam
negativamente na qualidade de vida dos pacientes. Cronicamente, CUI e DC aumentam
o risco de procedimentos cirúrgicos, megacólon tóxico e câncer colorretal (CCR) e
seguem apresentando aumento das taxas de incidência e prevalência ao redor do mundo
[15]. Várias classes de medicamentos como aminosalicitados, corticosteróides,
imunomoduladores e terapia biológica são utilizadas para minimizar essas
complicações, no entanto, os efeitos adversos resultantes do uso prolongado desses
medicamentos, recidiva da doença e a dependência de medicamentos são observados em
muitos desses pacientes [16].
Devido à relação entre o desequilíbrio redox, a atividade inflamatória e a
deficiência imunológica na DII, tem sido sugerido que o uso de estratégias terapêuticas
com substâncias antioxidantes e anti-inflamatórias pode ser uma alternativa promissora
de tratamento não convencional [15]. Entre estes, destaca-se o uso de Curcuma Longa
e/ou seus curcuminóides, especialmente curcumina. Nesse contexto, este estudo trata-se
de uma revisão sistemática com metanálise que objetiva avaliar os efeitos da Curcuma
longa, curcumina ou outros curcuminóides sobre sintomas e alterações metabólicas em
pacientes e modelos animais de DII.

2 MATERIAIS E MÉTODOS

2.1 Registro, estratégia de busca e seleção de estudos

Esta revisão sistemática foi registrada no International prospective register of

systematic reviews (PROSPERO), sob os números CRD42020164513 e
CRD42020168827 para revisão com estudos humanos e estudos com modelos animais,
respectivamente. A busca foi realizada até janeiro de 2021 nas seguintes bases de dados:
 67

MEDLINE (via PubMed), Cochrane Controlled Register of Trials (CENTRAL),

Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Science
Direct e Clinical Trials. A estratégia de busca foi desenvolvida utilizando as seguintes
palavras-chave: "inflammatory bowel disease", “ulcerative colitis", "colitis", "Crohn
Disease", "curcumin”, "curcuma", "turmeric", "Indian saffron". Operadores booleanos
"OR" e "AND" foram utilizados (Quadro 1). Todos os registros recuperados foram
avaliados para a remoção duplicações. Em seguida, foram avaliados títulos, resumos e
textos completos. Todas as etapas de busca e seleção foram realizadas por dois
pesquisadores de maneira independente.

2.2 Eligibilidade de pesquisa de modelos animais

Foram incluídos estudos com modelos experimentais (ratos ou camundongos) de

CUI ou DC, sem restrição para o agente indutor e para o modelo de inflamação (agudo
ou crônico); e nos quais a Curcuma longa/curcuminóides foram administrados
oralmente (dieta ou gavagem). Os resultados da pesquisa deveriam incluir pelo menos
um dos seguintes aspectos: avaliação macroscópica, anatômica e/ou histológica do
cólon, peso corporal, índice de atividade da doença, análises sorológicas e/ou teciduais
de biomarcadores de estresse nitroxidativo e inflamação. Foram excluídos estudos
realizados exclusivamente in vitro e que utilizaram como intervenção uma mistura de
cúrcuma e/ou curcuminóides com outras substâncias.

2.3 Elegibilidade da pesquisa clínica

Foram elegíveis ECR, com participantes de ambos os sexos; maiores de 18 anos

e diagnosticados com CUI ou DC cuja modelo de intervenção envolvesse o consumo
oral de Curcuma longa/curcuminóides isolados ou combinados com tratamento
farmacológico. Não houve restrição quanto à gravidade da doença (leve, moderada ou
grave) ou à localização da lesão intestinal (proximal ou distal). Foi considerado fator de
exclusão o recrutamento de gestantes ou lactantes e participantes com outras
comorbidades associadas, como diabetes e doenças hepáticas, renais e autoimunes para
as pesquisas. Finalmente, foram excluídos os registros em outros idiomas além do
inglês, português e espanhol.
 68

2.4 Extração dos dados

Os seguintes dados foram extraídos dos estudos:

2.4.1 - Pesquisa com modelos animais: sexo, espécie e idade (semana) e/ou peso
corporal; modelo experimental da DII; modelo de suplementação: doses, tempo de
suplementação e composição do suplemento; Grupos de tratamento; Efeitos sobre o
estresse nitroxidativo e inflamação; outros resultados. Os estudos foram divididos
segundo as doses de suplementação de Curcuma longa/curcumina e/ou outros
curcuminóides: (0,005 mg/kg dia/ 0,01 mmol/kg dia; 5 – 50 mg/kg dia / 0,01 – 0,15
mmol/kg dia; 60 - 200 mg/kg dia / 0,25 – 0,50 mmol/kg dia; > 200 mg/kg dia/ 0,54
mmol/kg dia; (2% (p/p) da dieta; > 2% (p/p) da dieta. Em estudos com múltiplas doses,
optou-se por categorizá-los no subgrupo de maior dosagem.
2.4.2 - ECR: situação clínica da DII; número de indivíduos randomizados (n)/
idade (anos)/sexo; apresentação/doses de suplementos e duração da suplementação;
Associação de tratamento; Efeitos sobre os parâmetros clínicos, histológicos e de
imagem e efeito sobre biomarcadores sorológicos de estresse nitroxidativo/ inflamação
e biomarcadores fecais.
2.4.3 - Metanálise: ECR incluídos na metanálise apresentaram dados sobre
remissão clínica (desfecho primário) e remissão endoscópica (desfecho secundário).
Desfechos que avaliaram a atividade da doença com base em um ou mais dos seguintes
parâmetros: manifestações clínicas, padrões histológicos de lesões intestinais;
biomarcadores de estresse inflamatório/nitroxidativo; biomaracadores sorológicos ou
fecais também foram incluídos. O percentual de pacientes nos grupos de intervenção e
controle que obtiveram remissão e/ou resposta clínica ao final do experimento foram
analisados estatisticamente, utilizando ferramentas que atribuem escores com base na
intensidade e frequência das manifestações sintomáticas. Outro desfecho analisado
incluiu o percentual de pacientes nos grupos de intervenção e controle que obtiveram
remissão avaliada por exames endoscópicos ao final do período de teste. Os ensaios
foram classificados como: ITT (intenção dem tratar) ou PP (por protocolo). Os dados
ausentes foram solicitados aos autores dos estudos por e-mail, quando aplicável.

2.5 Avaliação do risco de viés e qualidade da evidência

 69

2.5.1 - Pesquisa de modelos animais: Foi aplicada a ferramenta Systematic

Review Centre for Laboratory animal Experimentation (SYRCLE). Esta ferramenta
avalia o risco de viés segundo dez domínios: geração de sequência aleatória,
características da linha de base, ocultação de alocação, alojamento aleatório, cegamento
de cuidadores e pesquisadores, avaliação aleatória de desfechos, cegamento de
avaliadores de resultados, dados de desfecho incompletos, relato seletivo de desfechos e
viés geral. Cada categoria foi avaliada como baixo risco, alto risco ou risco incerto de
viés. Em seguida, cada estudo recebeu uma classificação geral de risco de viés.
2.5.2 - ECR: O risco de viés foi avaliado utilizando-se a ferramenta da
Colaboração Cochrane. Esta ferramenta avalia o risco de viés de acordo com seis
domínios: geração de sequência aleatória, ocultação de alocação, cegamento de
participantes e pesquisadores, cegamento de avaliadores de desfechos, dados ausentes e
relato seletivo de desfechos. Cada categoria foi avaliada como baixo risco, alto risco ou
risco incerto de viés. Em seguida, cada estudo recebeu uma classificação geral de risco
de viés. A qualidade da evidência também foi avaliada pelo método proposto pelo
Grading of Recommendations Assessment, Developing and Evaluation (GRADE). Este
método classifica a evidência de cada resultado na metanálise em cinco categorias: alta,
moderada, baixa ou muito baixa. Foram avaliados quatro critérios: limitações de estudo
(risco de viés), inconsistência dos resultados (heterogeneidade), evidência indireta,
imprecisão e viés de publicação. Em função da baixa quantidade de estudos incluídos na
metanálise, não foi possível avaliar o viés de publicação. A análise das categorias gerou
uma pontuação para permitir a classificação final em qualidade de evidência alta,
moderada, baixa ou muito baixa.

2.6 Análise estatística

Como todas as variáveis metanalisadas foram categorizadas, calculou-se o risco

relativo (RR) entre os grupos para cada variável. Os pesos dos estudos foram atribuídos
de acordo com o método de variância inversa, e os cálculos foram baseados em um
modelo de efeitos aleatórios. Foi adotado um valor alfa de 0,05.
Foi testada a heterogeneidade estatística entre os estudos, utilizando-se o teste
Cochran Q, e a inconsistência foi avaliada por meio de estatísticas de I² (acima de 40%).
Sempre que um resultado mostrava heterogeneidade, era explorado repetindo a análise
com a remoção de um estudo de cada vez para avaliar se um determinado estudo
 70

explicava a heterogeneidade. Todas as análises foram realizadas utilizando-se o

programa Review Manager versão 5.4 (The Nordic Cochrane Centre, The Cochrane
Collaboration, Denmark).

3 RESULTADOS

3.1 Resultados da busca

Dos 997 registros encontrados, sessenta e dois foram incluídos na síntese

qualitativa. Destes, cinquenta e quatro (87,1%) foram em modelos animais e oito
(12,9%) foram ECR. Cinco (62,5%) ECR foram incluídos na metanálise para os
seguintes desfechos: remissão clínica [17-21] e resposta clínica [17, 19-22]; e 3 (37,5%)
para remissão endoscópica [17, 18, 20]. O diagrama de fluxo da seleção do estudo é
mostrado na Figura 1.

3.2 Pesquisa em modelos animais: características dos estudos

Foram identificados 54 estudos (Tabela 1) que avaliaram a suplementação oral

de Curcuma longa ou curcumina (extrato ou formulações modificadas) na colite
experimental induzida pelo sódio sulfato dextrana (SSD) (n=27; 50%), 2,4,6-ácido
trinitrobenzeno sulfônico (TNBS) (n=13; 24,1%), ácido acético (n=7; 13%),
modificação genética (n = 4; 7,4%) ou ácido dinitrobenzeno sulfônic (DNB) (n = 3;
5,5%). A curcumina foi a principal forma de suplementação utilizada nos estudos
(n=52; 96,2%).
Vinte e um (38,9%) estudos utilizaram curcumina modificada para melhorar sua
biodisponibilidade, sendo nanopartículas/nanocarreadores em 7 (35%) [23-29]
micropartículas/microesferas em 6 (30%) [30-35], polímeros [36, 37], complexação
com outras matrizes [38, 39] em 2 (20%) e outras formas em 3 (15%) [40-42]. Nos
estudos em que essas formas modificadas foram comparadas à curcumina (n = 12;
60%), todos apresentaram resultados superiores à curcumina sem modificação, quanto
aos marcadores oxidativos de estresse/inflamação, parâmetros gerais e histológicos [32,
34, 35, 38], ou em ambos [25, 27, 33, 37, 39-41, 43].
 71

No entanto, mesmo nos casos em que a curcumina pura foi utilizada, a maioria
dos estudos (n = 29; 53,7%) [46-59, 61-69, 71-75, 79] confirmou seu papel
antioxidante, anti-inflamatório, bem como sua eficácia na melhoria dos parâmetros
clínicos, metabólicos, macroscópicos e histológicos. Apenas 1 estudo não mostrou
qualquer efeito benéfico [44] e outro demonstrou ação antagônica [45] da curcumina
com piora de todos os parâmetros bioquímicos da anemia, sinais clínicos e histológicos
característicos da DII.
Houve grande variabilidade dos estudos incluídos nas doses de curcumina (0,005
mg/kg dia [32] a 500 mg/kg [43]); período de suplementação (3 dias [32, 34, 46] até 18
semanas [47]); e quando a suplementação foi realizada (antes [45, 48], durante [23, 26-
28, 30, 31, 33, 37, 49, 50], ou depois [24, 32, 34, 35, 38, 39, 42, 51-61] da indução da
colite, ou em dois momentos diferentes da doença [24, 29, 39-41, 46, 62-74]).
As doses mais comuns de curcumina (modificada ou não) / Curcuma longa
foram 100 mg/kg por dia [35, 57-59, 64, 65, 67] seguidas por 50 mg/kg dia [25, 33, 51,
52] e 15 mg/kg por dia [24, 27, 28, 36]. Entre os que suplementaram na dieta, seis
utilizaram a concentração de 0,3% (p/p) [29, 47, 48, 69, 71, 75], e 5 utilizaram a
concentração de 2% (p/p) [45, 46, 50, 72, 73]. Foram utilizadas múltiplas doses em 12
(22,2%) estudos. Nestes casos, apenas 1 [27] observou melhores resultados na dose
mais baixa (2 mg/kg dia vs 15 mg/kg dia) utilizando nanocarreadores de curcumina; na
maioria deles, a dose mais alta apresentou melhores resultados [40-43, 55, 68]. Esses
resultados combinados indicam que a ação da curcumina pode ser dose-dependente, o
que estaria relacionado à sua baixa toxicidade e biodisponibilidade [76, 77].
O efeito da suplementação oral de curcumina/Curcuma longa em biomarcadores
de estresse nitroxidativo e inflamação não foi avaliado em 8 (14,8%) estudos [32, 34,
35, 38, 44, 55, 60, 69]. Entre os que analisaram esses parâmetros (n=46; 85,2%),
quarenta e cinco (45, 97,8%) observaram alguns efeitos benéficos. Foi observada
redução da expressão, quantidade ou atividade de biomarcadores pró-inflamatórios
como: a enzima mieloperoxidase (MPO) [23-28, 30, 31, 33, 37, 39, 42, 43, 48-52, 59,
61, 63-65, 67, 68, 71, 72, 78]; as citocinas fator de necrose tumoral alfa (TNF-) [23,
25, 27-29, 36, 37, 39, 42, 43, 48, 49, 51, 52, 56, 57, 61, 63, 72-74], IL-6 [23-25, 36, 37,
39, 49, 53, 56, 57, 62, 74], IL-1 [25, 29, 43, 46, 51, 52, 64, 71] e interferon gama (INF-
) [48, 54, 58, 68, 70, 74]; os fatores nucleares NF-B [25, 29, 36, 40, 46, 47, 49, 50,
59, 66-68, 70, 71] e transdutor de sinal e ativador de transcrição 3 (STAT3) [40, 52, 66];
 72

e o receptor de membrana do tipo toll 4 (TLR-4) [25, 39, 59, 67] e aumento da
quantidade ou expressão do biomarcador anti-inflamatório IL-10 [23, 29, 36, 41, 46, 48,
51, 53, 54, 58, 61].
Em relação aos biomarcadores de desequilíbrio redox, destaca-se a redução da
expressão ou quantidade das espécies reativas produzidas pelas enzimas iNOS [25, 39,
40, 42, 57, 61, 68] e COX-2 [39, 40, 61]; dos biomarcadores de dano de membrana
celular: substâncias reativas de ácido tiobarbitúrico (TBARS)/malondialdeído (MDA)
[37, 39, 49, 51, 59, 65, 67, 68]; e das espécies reativas óxido nítrico (•ON)/nitrito [42,
49, 61, 64, 68, 72]. Destaca-se ainda o aumento da expressão ou quantidade dos
biomarcadores de defesa enzimática e não enzimática: catalase (CAT) [39, 43, 51, 65],
superóxido dismutase (SOD) [39, 51], glutationa peroxidase (GPx) [39, 51] e glutationa
reduzida (GSH) [39, 51, 78].
O risco de avaliação de viés, segundo a ferramenta SYRCLE, apresentou risco
de viés nos domínios de "geração de sequência aleatória", "ocultação de alocação",
"cegamento" e "dados de desfecho incompletos". Outra consideração refere-se ao alto
número de estudos cujo principal objetivo era produzir e testar formulações contendo
curcumina. Em tais publicações, o relato do manuscrito sobre experimentação animal
tende especificamente a ser menos detalhado, o que pode ter resultado na avaliação de
riscos como viés "alto" ou "incerto" em vários domínios (Tabela 2).

3.3. Ensaios clínicos randomizados: características dos estudos

Foram identificados oito ECR (Tabela 3) nesta revisão sistemática. Cinco

(62,5%) deles incluíram no protocolo de suplementação apenas indivíduos com CUI
[17-20, 22] e 3 (37,5%) apenas pacientes com DC [21, 80, 81]. A maioria deles (n=6;
75%) optou por estudar a DII na forma leve ou moderada [17-21,80], enquanto
Bommelaer et al. (2019) analisaram o caso cirúrgico da DC e Kumar et al. (2020)
avaliaram a forma ativa da CUI. Em todas os ECR, indivíduos de ambos os sexos foram
incluídos.
Em 3 ECR (3, 37,5%) foram utilizados curcumina/curcuminóides modificados,
para aumentar sua biodisponibilidade [17, 21, 81]; em outros 3 (37,5%) foi utilizado
curcumina pura [18, 19, 80]; e em 2 (25%), o extrato de Curcuma longa foi avaliado
[20, 22]. As doses e o período de suplementação apresentaram alta variação entre os
 73

ECR. As doses utilizadas variaram de 100 mg/dia [17] a 10 g/dia [22]; enquanto o
período de suplementação variou de um mês [19, 81] a seis meses [80]. Todos os ECR
incluídos utilizaram uma associação de suplementação oral com a terapia
medicamentosa, especialmente a mesalamina, seja por via oral [18, 22, 81] ou por via
oral + retal [17, 19].
Por fim, foram observados resultados positivos em parâmetros clínicos,
histológicos e de imagem no grupo de suplementação oral com curcumina/Curcuma
longa versus o grupo placebo (n=5; 62,5%). Os melhores efeitos foram observados na
taxa de remissão clínica [17, 19-21, 81], taxa de resposta clínica [17, 19, 20], taxa de
remissão endoscópica [17, 19] e qualidade de vida [20, 81]. Bommelaer et al. (2019)
foram os únicos a observarem efeitos negativos, relacionados ao aumento da taxa de
recorrência endoscópica severa do pós-operatório (54,8% vs 25,5%; p=0,034), enquanto
Kumar et al. (2020) – que usaram Curcuma longa (10 g/dia durante 8 semanas) – e
Kedia et al. (2017) – que testaram a curcumina em uma dose de 240 mg/dia durante 4
semanas – ambas em pacientes da CUI, não encontraram nenhum efeito causado pela
suplementação oral quando comparados ao grupo controle.
Ao contrário dos modelos animais, não foram analisados marcadores de estresse
nitroxidativo/citocinas/fatores nucleares nos ECR incluídos na presente revisão
sistemática. Adicionalmente, metade deles estudou o efeito da curcumina/Curcuma
longa em parâmetros sorológicos [18, 20, 21] ou fecais [22] e apenas 2 (25%)
encontraram resultados positivos: diminuição da calprotectina fecal [22] e redução nos
níveis de proteína C-reativa (PCR) e na taxa de sedimentação de eritrócitos e monócitos
[20].
O risco de viés, em geral, identificou que todos os estudos apresentaram risco de
"baixo" ou "incerto" (Tabela 4).

3.4. Metanálise

3.4.1. Remissão clínica: De acordo com a Figura 2, a suplementação oral com

extrato de Curcuma longa ou curcumina (modificada ou não) leva a maiores taxas de
remissão clínica, quando comparada ao uso do placebo na análise de ITT (n=281, RR:
3,15; IC 95% [1,22 - 8,10] p = 0,0017; I² = 72,2%, p = 0,006, Figura 2A) e PP (n=239,
RR: 3,35; IC 95% [1,39 - 8,06] p = 0,007; I² = 71,7%, p = 0,006, Figura 2B).
Observou-se alta heterogeneidade nas análises realizadas. Quando removeu-se os
 74

estudos de Banerjee et al. (2020) e Lang et al. (2015), a heterogeneidade da remissão

clínica na categoria ITT foi invertida (n = 162, RR: 1,70 ic95% [1,16 - 2,49] p = 0,006;
I² = 0,0%, p = 0,382).
3.4.2. Resposta clínica: A análise PP (n=259, RR: 1,60 IC 95% [1,09 - 2,35] p =
0,0017; I² = 59,7%, p = 0,042, Figura 3A), mas não a análise ITT (n = 304, RR: 1,51
CI95% [0,94 – 2,41] p = 0,086; I² = 67,7%, p = 0,015, Figura 3B), indica um efeito
protetor do extrato de Curcuma longa e curcumina.
3.4.3. Remissão endoscópica: Ambas análise ITT (n= 161, RR: 2,91 CI95%
[0,58 – 14,58] p = 0,195; I² = 72,7%, p = 0,026, Figura 4A) e PP (n= 129, RR: 3,34
CI95% [0,76 – 14,68] p = 0,11; I² = 69,7%, p = 0,033, Figura 4B) não demonstraram
eficácia superior do extrato de Curcuma longa/curcumina em relação ao placebo.

3.5. Avaliação GRADE

O resumo dos achados de acordo com a avaliação GRADE é mostrado na

Tabela 5. Em geral, a qualidade das evidências variou de baixa a muito baixa,
especialmente devido à inconsistência e/ou imprecisão.

4 DISCUSSÃO

4.1 Pesquisa de modelos animais

De acordo com a presente revisão sistemática, os estudos em animais exploram

consistentemente os efeitos da cúrcuma, atenuando as respostas nitroxidativas e
inflamatórias sobre características da DII. Os estudos também mostram que a ação
antioxidante da suplementação ocorre no nível molecular, inibindo a formação de
ERONs, aumentando a resposta antioxidante endógena e reduzindo os danos celulares
[7, 82].
A inflamação intestinal crônica é notavelmente mediada por respostas imunes
pró-inflamatórias estimuladas por antígenos de natureza diferente [46]. Nesse contexto,
células imunes como macrófagos e linfócitos atuam como importantes agentes de
expressão de citocinas pró-inflamatórias [83]. Tais citocinas configuram a característica
principal do sinal pró-inflamatório na colite. As famílias IL-1, IL-1β e IL-18 podem ser
 75

sintetizadas por células epiteliais intestinais ou fagocíticas [83]. Em resposta aos

patógenos, a IL-1β pode estimular a diferenciação de células T em Th17 e a produção
de citocinas IFN-γ [84]. Em modelos experimentais, a ausência de IL-1β e IL-18, seja
por deficiência genética ou inibição de sinalização, está associada à melhora da colite
[85].
O TNF-α, produzido por fagócitos, participa da inflamação intestinal,
exercendo múltiplos efeitos nas células intestinais [86]. Os altos níveis desta citocina
podem alterar a funcionalidade da barreira intestinal, e a integridade, uma vez que a
estimulação da apoptose ocorre em células epiteliais. A IL-6 é produzida por fagócitos,
células epiteliais e células mesenquimais. Nos dois últimos, influencia o processo de
cicatrização, uma vez que participa do recrutamento de leucócitos e macrófagos
polimorfos [87]. Também apresenta a propriedade de agir para prevenir apoptose das
células do tipo T [84]. Por outro lado, a IL-10, uma das principais citocinas anti-
inflamatórias, é produzida por células imunes inatas e adaptativas, como células
dendríticas, macrófagos, mastócido, células Natural Killers, células Treg, entre outros
tipos celulares [88].
Na DII, a redução da produção de IL-10 tem sido associada a casos clínicos
mais severos [89]. A IL-10 pode estimular diferentes vias de sinalização para
desencadear atividade anti-inflamatória e por isso, já foi considerada um alvo
terapêutico potencial na DII [90]. Assim, associando-se com níveis mais elevados de
citocinas anti-inflamatórias e mais baixos de mediadores pró-inflamatórios, a curcumina
parece exercer um efeito protetor contra a inflamação.
Outra linha de evidência identificada nos resultados desta revisão sistemática
indica que a curcumina pode inibir ou reduzir a ativação do NF-κB. NF-κB é um fator
que desempenha um papel central na regulação da transcrição de genes de citocinas pró-
inflamatórias. Fisiologicamente, a família fator de transcrição NF-κB em mamíferos
consiste em cinco proteínas, p65 (RelA), RelB, c-Rel, p105/p50 (NF-κB1) e p100/52
(NF-κB2) que se associam entre si para formar complexos homo e heterodiméricos
distintos [91]. Ao inibir a ativação do fator de transcrição, a curcumina interfere na
start-up do processo e na cascata subsequente de reações características do processo
inflamatório, regulando negativamente a supressão de múltiplos genes pró-inflamatórios
[90].
Alguns estímulos que culminam na ativação de NF-κB passam por receptores
celulares que reconhecem padrões moleculares associados ao patógeno (PAMPs),
 76

especialmente TLR-4 [92]. A estimulação da isoforma TLR-4 e o polimorfismo desses

receptores foram apontados como mecanismos importantes no estímulo inflamatório na
DII [93, 94]. A via de sinalização TLR-4-MyD88-NF-κB é acionada, quando o TLR-4
ativa o fator de diferenciação mieloide 88 (MyD88) que estimula outras moléculas que
atuam juntas para ativação de NF-κB e consequente expressão de genes pró-
inflamatórios [25, 67]. Através desses resultados, parece que a curcumina apresenta
como um mecanismo de ação, a inibição da via de sinalização TLR-4-MyD88-NF-κB.
O tecido intestinal na DII é histologicamente caracterizado pela infiltração e
acúmulo de células do sistema imunológico na região da mucosa, como neutrófilos e
monócitos [95]. Em um ambiente tecidual complexo e carregado com moléculas pró-
inflamatórias, essas células imunes provavelmente são recrutadas por mecanismos de
quimiotaxia [96]. Neutrófilos e monócitos liberam a enzima MPO, cuja atividade pode
ser capaz de refletir indiretamente a inflamação colônica [97]. A MPO também pode
estar associada aos mecanismos oxidativos do cólon inflamado, uma vez que esta
enzima gera espécies reativas de oxigênio (EROs), incluindo ácido hipocloroso (HOCl),
através de ciclos de halogenação ou peroxidase [98]. O grande número de estudos
experimentais que observaram uma diminuição da atividade de MPO,
independentemente de doses, tempo de suplementação ou momento de colite, parecem
indicar que os curcuminóides podem atenuar a infiltração de células imunes e reduzir as
alterações na região da mucosa geradas pela inflamação intestinal em animais [59].
O desequilíbrio redox está relacionado à inflamação e é caracterizado pelo
desequilíbrio entre pró-oxidantes e antioxidantes, com predominância de reações de
oxidação [99]. O trato gastrointestinal, que comumente interage com metabólitos
alimentares, microrganismos e seu próprio sistema imunológico, é uma região em que
produção de moléculas pró-oxidantes é favorecida [15]. Pesquisas realizadas com
humanos demonstraram a presença de desequilíbrio redox na doença, com aumento dos
níveis de marcadores do dano oxidativo e redução do nível de sistemas antioxidantes
presentes no sangue ou saliva [111, 112]. A peroxidação lipídica, a desnaturação de
complexos de proteína e a mutação do ácido desoxiribonucleico (DNA) são exemplos
de danos causados pelo estresse nitroxidativo que interferem na integridade da barreira
mucosa intestinal [100]. Além disso, a evolução dos sintomas da DII, como presença de
úlceras, megacolônio tóxico e câncer colorretal, tem sido relacionada à ação das ERONs
[15,101].
 77

O processo de inflamação característico da DII pode incorrer na transcrição

genética de algumas enzimas implicadas no processo de geração endógena de espécies
reativas. Peroxidases como XO, lipoxigenases (LPO), MPO, iNOS, COX e o complexo
NADPH oxidase (NOX) [102, 103]. A COX-2 está diretamente envolvido na formação
de ulceração e pode estar associada a processos inflamatórios na região do cólon e
alterações pré-cancerosas no trato gastrointestinal [61, 104, 105]. Os resultados dos
estudos experimentais nesta revisão sistemática demonstram que a suplementação oral
de curcumina pode inibir essas enzimas diretamente ou bloqueando o NF-κB.
No presente estudo, o dano à membrana lipídica foi o dano celular mais
avaliado, bem como o que apresentou os melhores resultados após a suplementação de
cúrcuma. A peroxidação lipídica resulta na formação de produtos como TBARS e MDA
[106]. Nesse contexto, tem-se demonstrado que o MDA colônico é aumentado na DII
em animais e seres humanos, em diferentes ambientes biológicos, como saliva [107-
109] e sangue [110, 111]. Outro achado de estudo prévio aponta para a existência de
correlação positiva do MDA com o Índice de Atividade da Doença de Chron (CDAI) e
proteína C-reativa (PCR), e correlação negativa com defesa antioxidante [112],
composta por biomarcadores enzimáticos e não enzimáticos. Os resultados positivos da
curcumina/Curcuma longa sobre este marcador de dano celular sugerem que este
polifenol/extrato pode agir, protegendo a integridade da membrana.
Embora poucos estudos apontados nesta revisão tenham avaliado o sistema de
defesa antioxidante, representado pelas enzimas SOD, CAT e GPx, e pelo sistema não
enzimático GSH, vários estudos em humanos confirmam que esses biomarcadores são
alterados na DII [112,113]. Sabe-se que a SOD – representada por suas três principais
isoformas SOD1 (Cu/ZnSOD) presentes no citosol, SOD2 (MnSOD) localizada em
mitocôndrias e SOD3 (Cu/ZnSOD) presente em meio extracelular – catalisa a conversão
do ânion radical superóxido (O2•-) para oxigênio (O2); em sequência CAT – presente em
peroxisomas – e GPx – encontrado no citosol – convertem O2 em peróxido de
hidrogênio (H2O2). Por sua vez, o sistema GSH (glutationa reduzida – GSH –, oxidada
(GSSG) e Glutationa redutase – GR), uma defesa do sistema não enzimática, também
responde contra danos oxidativos e tem seus níveis alterados na DC ou CUI [114, 115].
A melhora ou normalização dos níveis de defesa antioxidante em animais, que
receberam curcumina/Curcuma longa oral, indica que podem estimular diretamente a
síntese/atividade enzimática e não-enzimática.
 78

No cólon inflamado, a presença de macrófagos e neutrófilos que são estimulados

por citocinas pró-inflamatórias, assim como o reconhecimento de lipopolissacarídeos
bacterianos (LPS) pelo TRL-4, e a ação do IFN-γ estão associados à super expressão do
iNOS, e consequente produção de •ON [61, 72], que parece estar associado a uma
resposta inflamatória mais grave e lesão tecidual na colite experimental [72]. Por outro
lado, •ON pode interagir com O2•- e gerar peroxinitito (-OONO) que pode reagir com
DNA [116]. Nesse contexto, a diminuição dos níveis de •ON observados em alguns
estudos em animais [42, 49, 57, 61, 68, 72] pode refletir a ação sequestradora da
curcumina/Curcuma longa, ou seu papel na inibição da atividade iNOS.
Juntas, todas essas ações benéficas revelam o papel protetor dos
curcuminóides/Curcuma longa contra inflamação e desequilíbrio redox e sugerem a
necessidade da avaliação desses biomarcadores em estudos humanos.

4.2 ECR: Revisão Sistemática e Metanálise

A DII não é uma doença com cura estabelecida, portanto, o tratamento adotado
nos protocolos atuais é inespecífico e visa minimizar sintomas, melhorar a qualidade de
vida, alcançar a remissão e diminuir as complicações da doença [117]. Adicionalmente,
os mecanismos patogênicos da DII permanecem incertos e dados epidemiológicos
globais sobre a doença sugerem uma importante associação com o desenvolvimento
socioeconômico [118]. Além disso, a DII tem baixa mortalidade, geralmente associada a
suas complicações como câncer colorretal (CCR), infecções e complicações cirúrgicas.
Suas manifestações clínicas, como diarreia, perda de peso, sangramento digestive baixo,
têm grande impacto na qualidade de vida de seus pacientes [15]. Esses dados, juntos,
confirmam a DII como um importante problema global de saúde pública.
A terapia convencional da DII envolve o uso de sulfasalazina, corticosteróides,
agentes imunossupressores, como a azatioprina, além da terapia biológica, representada
pelo anticorpo anti-TNF-. Por outro lado, os efeitos adversos associados ao uso
prolongado desses medicamentos e a alta taxa de recidivas limitam significativamente
seu uso [119]. Nesse contexto, o fato de que entre 25% a 33% dos pacientes com CUI e
de 6 a 16% dos pacientes com DC com complicações agudas necessitam de alguma
intervenção cirúrgica [120,121] aliado aos efeitos colaterais de longo prazo da terapia
medicamentosa, somados com o alto custo de manejo cirúrgico, levam a comunidade
científica a investigar tratamentos alternativos para a DII.
 79

Na presente metanálise, mesmo com a variação nas taxas de avaliação da

gravidade da doença entre os ECR, a suplementação oral com curcumina/Curcuma
longa combinada com a terapia medicamentosa convencional foi capaz de induzir
remissão e resposta clínica em pacientes com DII adultos. Esses desfechos foram
avaliados pelo escore de diferentes ferramentas como o Crohn’s Disease Activity Index
(CDAI) [21], Simple Clinical Colitis Activity Index (SCCAI) [19, 20] e Ulcerative
Colitis Disease Activity Index (Mayo/UCDAI) [17, 18, 22], que medem a atividade da
doença através da gravidade dos sintomas apresentados (Quadro 2).
O SCCAI inclui a avaliação de seis questões, entre as quais estão o número de
evacuações noturnas e a urgência fecal. Este índice foi proposto por Walmsley et al.
(1998) e tem sido utilizada por vários autores [19, 20, 122, 126]. O Mayo Clinic Score
e o UCDAI são ferramentas similares compostas por quatro questões, e além de incluir
sintomas clínicos, também avaliam alterações endoscópicas. Tais ferramentas são as
mais adotadas na metodologia de avaliação da atividade da doença em ECR [127].
Embora o CDAI seja uma das ferramentas comumente utilizadas em DC [128-131] e
avalie a gravidade de vários sinais e sintomas como perda de peso e anemia, é
considerado uma ferramenta insuficiente, uma vez que as questões avaliadas podem ser
influenciadas pela subjetividade, além de apresentar pouca concordância com alterações
histológicas identificados pelo Global Histologic Activity Score (GHAS) [132].
Apesar dos diferentes métodos utilizados, a atividade clínica é um parâmetro
importante para avaliar a DII. A intensidade com que os sintomas se manifestam no
paciente e alterações endoscópicas e histológicas podem prever se a doença está ativa.
No entanto, poucas ferramentas foram validadas para categorizar a gravidade da doença
[133]. Pacientes com doença ativa têm pior qualidade de vida, aumentando entre 70% e
80% as chances de ter um episódio de recorrência em um ano [16]. Além disso, a
atividade clínica da DII pode ser um fator de risco independente para manifestação
extraintestinal, como doença arterial aguda, isquemia cardíaca e doença arterial
cerebrovascular [134] e anemia [135]. Nesse contexto, identificar terapias que reduzam
a atividade clínica e, consequentemente, levam e mantêm o paciente em fase de
remissão é um dos principais objetivos da pesquisa clínica na DII.
A qualidade das evidências, que variou entre baixa e muito baixa, pode ser
justificada pelo fato do cálculo da metanálise para todos os desfechos apresentar
heterogeneidade superior a 60%. Os ECR publicados sobre a utilização de Curcuma
longa/curcuminóides na DII apresentam muitas variações nas características da
 80

suplementação, como: diferentes doses, tempo de administração e composição da

formulação. Estes fatores estão diretamente associados à ampla heteroneidade
identificada. Adicionalmente, o baixo número de pacientes nos grupos intervenção e
controle dificulta a avaliação dos resultados.

4.3. Contribuições e limitações do estudo

Este estudo apresenta à comunidade científica dois pontos de vista sobre a

suplementação oral de curcumina/Curcuma longa: o impacto deste polifenol/extrato em
modelos animais de CUI; e uma revisão sistemática e metanálise de ECR. Em ambos,
foram observados efeitos benéficos. No entanto, os ECR ainda não realizam análises
sobre o impacto no estresse nitroxidativo e atividade anti-inflamatória da curcumina,
mesmo com vários resultados positivos observados tanto in vitro quanto em modelos
animais. Portanto, novos estudos clínicos devem ter como objetivo confirmar se a
curcumina apresenta resultados semelhantes em humanos, o que justificaria seu
resultado benéfico na melhora clínica encontrada nesta metanálise.

5 CONCLUSÕES E PERSPECTIVAS FUTURAS

Estudos futuros devem avaliar o efeito de Curcuma longa/curcuminóides no

estresse nitroxidativo e sua associação com inflamação, atividade da doença e remissão.
Algumas perguntas como: Qual é o melhor momento para iniciar a suplementação: na
fase sintomática ou assintomática? Quais são as melhores doses e período de
tratamento? A curcumina modificada (nanopartículas, micropartículas, combinadas etc.)
mostra efeitos superiores à curcumina pura em humanos?
No entanto, apesar dessas perguntas ainda sem resposta, analisando os dados
dessa metanálise, a prescrição oral de Curcuma longa e curcumina, quando associada à
terapia medicamentosa, é segura e eficaz no tratamento de pacientes com DII.

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 93

Tabela 1. Efeito da suplementação de Curcuma longa/curcumina isolada ou combinada na Doença Inflamatória Intestinal em modelos animais.
Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
≤ 5 mg/kg dia/ 0.01 mmol/kg dia
▪ Colite +
Curcumina: nanopartículas ▪  atividade de MPO no
▪ Nanopartículas porosas ▪ 5 mg/kg dia porosas; cólon (c); ▪ Atenuou o aumento do
Camundongos (a) ▪ 11 dias no total – ▪ Colite + PF127- ▪  Níveis séricos de TNF-α e peso esplênico (c);
Chen et al., 2019 [23] Kunming fêmeas; 8 SSD ▪ PF127- Nanopartículas durante a indução da Nanopartículas IL-6 (a, b, c); ▪  Encurtamento do cólon
semanas não porosas (b) colite não-porosas;
▪ PF127- nanopartículas Rota oral não informada Colite + PF127- ▪  níveis séricos de IL-10 (b, (c).
porosas # (c) anopartículas c)
porosas
▪ Colite + ▪ Atenuou o aumento do
Curcumina: ▪ 5 mg/kg dia
nicropartículas peso esplênico (a);
Camundongos ▪ Micropartículas porosas ▪ 11 dias no total –
porosas; ▪ Normalizou a atividade de ▪  Encurtamento do cólon
Zhou et al., 2019 [30] Kunming fêmeas; 8 SSD # (a) durante a indução da
Colite + MPO no cólon (a) (a);
semanas ▪ Micropartículas não colite
micropartículas não- ▪  Dano histológico no
porosas (b) Gavagem
porosas cólon
▪ 5 mg/kg dia ▪ Normalizou o peso
Camundongos Curcumina: ▪ 11 dias no total – Colite + esplêcnico e encurtamento
▪ Normalizou a atividade de
Chen et al., 2018 [31] Kunming fêmeas; 8 ▪ Micropartículas Bowl- durante a indução da Micropartículas do cólon;
SSD MPO no cólon
semanas shaped colite Bowl-shaped ▪  Dano histológico no
Rota oral não informada colon
▪ Escore de dano
▪ 1% (w/v) em 0.5mL/d = mascroscópico e histológico
▪ Colite + curcumin
Camundongos Curcumina: 0.005 mg/kg dia; no colon (b > a);
padrão Sigma; PARÂMETROS NÃO
Sareen et al., 2014 [32] Swiss machos; 18- Àcido acético ▪ Padrão Sigma (a); ▪ 3 dias no total – depois ▪Relação
Colite + curcumin AVALIADOS
22 g ▪ Microesferas1 # (b) da indução da colite peso/comprimento do colon
microesferas
Rota oral não informada (a, b)

> 5 - 50 mg/kg dia / 0.01 – 0.15 mmol/kg dia

▪ Grupo fictício (sem
indução da colite, Versus Grupo Controle: Versus Grupo Fictício:
apenas inserção de ▪ ↑ níveis séricos de NF-kB;
▪ 20 mg/kg dia ▪ Escore de dano
tudo de Versus Grupo Fictício:
Ratos Wistar Hannover Curcumina: ▪ 7 dias no total – durante macroscópico e histológico;
Altinel et al., 2020 [49]
fêmeas; 300 - 500 g
TNBS
▪ Padrão Sigma a indução da colite
alimentação retal; ▪  Níveis de NF-kB, PDGF, Acumulação celular e
▪ Colite + Curcumina IL-6, TNF-α, MPO, MDA,
Gavagem ulceração; e formação de
padrão Sigma + •ON no cólon granulomas no cólon
oleo de milho (a);
▪ Colite + óleo de
 94

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
milho (b);
▪ Colite +
▪  DAI (c);
Nanopartículas “Core– CH1@CUNCs;
▪  Encurtamento do cólon
Shell” de curcumina ▪ 15 mg/kg dia; ▪ Colite + ▪  atividade de MPO no
(c);
Camundongos ICR ▪CH1@CUNCs2 (a) ▪ 7 dias no total – depois AG5CH5@CUNCs cólon (c);
Oshi et al., 2020 [24] SSD ▪ Atenuou o ↑ no peso
machos; 30 – 35 g ▪AG5CH5@CUNCs3 (b) da indução da colite; ; ▪  níveis de TNF-α e IL-6 no
esplênico (c);
▪CAP1AG4CH5@CUNC Gavagem ▪ Colite + cólon (c)
s4 # (c) CAP1AG4CH5@C ▪  Dano histológico no
UNCs cólon (c)
Curcumina:
▪ Pura (pureza ▪ Colite + ▪ Reverteu o encurtamento
▪ 50 mg/kg dia; ▪  atividade de MPO; e
inespecificada) (a) curcumina; do colon (b, c), e perda de
▪ 8 dias no total – 5 dias níveis de IL-6, TNF-α, IL-
Camundongos BALB/c ▪ Nanoparttículas (CUR- ▪ Colite + CUR- peso corporal (a, b, c);
Luo et al., 2020 [25] SSD durante e 3 dias depois 1β e iNOS no colon (c);
machos; 22 -25 g NP)5 (b); NPs; ▪  Dano histológico no
da indução da colite; ▪  expressão de TLR4,
▪Nanopartículas de ácido ▪ Colite + TA/CUR- cólon (b, c)
Rota oral não informada MyD88 e p65 no cólon (c)
tânico (TA/CUR-NPs)6 NPs
# (c)
▪ Reverteu a perda de peso
corporal;
▪ 50 mg/kg dia;
▪  DAI, encurtamento e
Camundongos BALB/c ▪ 14 dias no total – 7 dias
Curcumina: dano histológico no cólon;
Zhang et al., 2019 [62] machos; 7 - 8 semanas, SSD durante, e 7 dias depois ▪ Colite + curcumina; ▪  expressão de IL6 no cólon
▪ Pureza inespecificada ▪  proteínas Atg12, Beclin1
20 - 22 g da indução da colite;
e LC3-II no cólon;
Dieta
▪  expressão das proteínas
p-mTOR e SIRT1 no cólon
▪  Perda de peso corporal;
▪  DAI; escore de dano
▪  expressão de TNF-α e IL6
▪15 mg/kg dia; macroscopic e histológico
Curcumina: no cólon;
Camundongos ▪9 dias no total – 2 dias no cólon; encurtamento e
Kesharwani et al., 2018 ▪ Polímero de curcumina- ▪ Colite + Ora- ▪ ↑ expressão de IL-10 no
C57BL/6 machos; 8 - SSD antes, e 7 dias durante a edema do cólon;
[36] Eudragit® S100 (Ora- Curcumin-S cólon;
10 semans indução da colite; ▪ Atenuou o ↑ no peso
Curcumin-S) ▪ ↓concentração de p65
Gavagem esplênico;
nuclear
▪  Produção de mucin-2 no
cólon
▪ Colite + ▪ Atenuou o ↑ no peso
Curcumina:
▪ 50 mg/kg dia; nanopartícula esplêncico (a, b);
Camundongos ▪ Nanopartícula porosa #
▪ 9 dias no total – durante porosa; ▪  atividade de MPO no ▪  Encurtamento do cólon
Chen et al., 2017 [26] Kunming fêmeas; 8 SSD (a);
a indução da colite; ▪ Colite + cólon (a) (a, b);
semanas ▪ Nanopartícula não
Rota oral não informada nanopartícula não ▪  Dano histológico no
porosa (b)
porosa cólon (a, b)
Qiao et al., 2017 [37] Camundongos SSD Curcumina: ▪50 mg/kg dia; ▪ Colite + ▪ stividade de MPO (a); e ▪Attenuated body weight loss
 95

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
C57BL/6 fêmeas; 8 ▪ Pureza inespecificada ▪7 dias no total – urante a curcumina; níveis de MDA (b), IL-6 (b,c);
semanas, 18 – 20 g (a); indução da colite; ▪ Colite + PCur; (a,b) e TNF-α (a,b) no cólon ▪ DAI e encurtamento do
Polímero de curcumina Gavagem Colite + cólon (b, c);
anfifílica (PCur)7 # (b) sulfassalazina (SSZ) ▪ Dano histológico no cólon
(b)
Curcumina:
▪ Padrão Sigma (a);
▪ Nanocarreadores
✓ sistemas de entrega ▪ 15 mg/kg dia:
▪ Colite +
de medicamentos ✓ Padrão Sigma;
curcumina Sigma;
auto- ✓ Curcumina
▪ Colite +
nanoemulsificadore SNEEDS;
Camundongos curcumina ▪  atividade de MPO, e ▪  Dano histológico; edema
Beloqui et al., 2016 s (SNEEDS) (b); ✓ Curcumina NLC;
C57BL/6 fêmeas; 8 SSD SNEEDS; expressão de TNF-α no submuoso; e aumento da
[27] ✓ Carreadores ▪2 mg/kg dia de
semanas, 18 – 20 g ▪ Colite + colon (d) infiltração leucocítica
lipídicos curcumina NC (d)
curcumina NLC;
nanoestruturados ▪ 5 dias durante a indução
▪ Colite +
(NLC) (c); da colite
curcumina NC
▪ Nanocápsulas de Gavagem
protamina lipídica do
tipo “core-shell” (NC) #
(d)
▪ Atenuou a perda de peso
corporal (a, b);
▪  Encurtamento do cólon
▪  atividade de SOD, CAT e
(a, b);
GPx; e níveis de GSH e IL-
▪ Colite + ▪ Atenuou o aumento do
▪ 50 mg/kg dia; 10 no colon (a,b);
Ratos Wistar machos; Curcumina: curcumina (a); peso relative do cólon
Àcido ▪ 14 dias no total – depois ▪  atividade de MPO; e
Gopu et al., 2015 [51] 300 ± 10 g ▪ Pureza inespecificada ▪ Colite + flunixina [peso do cólon (mg) / peso
acético da indução da colite; níveis de TBARS,
(a) (b) (2.5 mg/kg dia corporal (mg)] (a, b);
▪ Gavagen proteínas carboniladas, IL-
subcutânea) ▪  DAI; escore de dano
1β, TNF-α e PGE2 no
macroscopic e histológico
cólon (a,b)
do cólon;
▪  níveis séricos de FA e
LDH (a,b)
▪Reverteu a perda de peso
Curcumina:
▪ 50 mg/kg dia; ▪ Colite + corporal (b);
▪ Padrão Sigma (a);
Camundongos FVB ▪ 5 dias no total – durante curcumina padrão ▪  atividade de MPO no ▪Atenuou o ↑ no peso
Xiao et al., 2015 [33] SSD ▪ Micropartículas com
machos; 8 semans a indução da colite; Sigma; cólon (b) esplênico e do cólon (a, b);
uma razão de peso de
8 ▪ Gavagem ▪ Colite + MPs-4 ▪  Dano histológico no
1:2 (MPs-4) # (b)
colon
Beloqui et al., 2014 Camundongos SSD Curcumina: ▪ 15 mg/kg dia; ▪ Colite + ▪  atividade de MPO no ▪ Dano histológico no cólon
 96

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
[28] C57BL/6 fêmeas; 8 ▪ 80% pura (a); ▪ 5 dias no total – durante nanopartículas cólon (b); (b)
semanas old,18 – 20 g ▪ Nanopartículas # (b) a indução da colite; vazias; ▪  expressão de TNF-α no
▪ Gavagem ▪ Colite + curcumina cólon (b)
80% pura;
▪ Colitis +
nanopartículas de
curcumin
Curcumina: ▪ 20 mg/kg dia; ▪ Colite +
▪Escore de dano
Ratos Albinos Wistar Ácido ▪Pureza inespecificada ▪ 3 dias no total – depois curcumina; PARÂMETROS NÃO
Sareen et al., 2014 [34] macroscópico e histológico
machos; 160 – 200 g acético (a); da indução da colite; ▪ Colite + AVALIADOS
no cólon (a, b)
▪Microesponjas9 # (b) ▪ Gavagem microesponjas
▪  atividade de fosfo-
▪ 50 mg/kg dia;
STAT3, ativitdade de
Camundongos BALB/c Curcumina: ▪ 8 dias no total – 1 dia ▪ Colite +
dímeros STAT3 de se ▪ DAI e escore histológico
Liu et al., 2013 [52] machos; 6 - 8 semanas, SSD ▪ Padrão Sigma durante, e 7 dias depois curcumina padrão
ligarem ao DNA, atividade no cólon
12 – 23 g da indução da colite; Sigma
de MPO, expressão de IL-
▪ Gavagem
1β, e TNF-α no cólon
▪ Colite +
curcumina (a);
▪ 45 mg/kg dia; ▪Atenuou a perda de peso
Curcumina: ▪ Colite +
Camundongos BALB/c ▪ 7 dias no total – 2 dias corporal;
Martelli et al., 2007 ▪ Pureza curcumina e ▪  atividade de MPO no
machos; 6 - 8 semanas, DNB antes e 5 dias depois da ▪ Escore de dano
[63] inespecificad capsazepina (30 cólon (a)
21 – 23 g indução da colite; macroscópico e histológico
a mg/kg dia (b)
▪ Gavagem no cólon (a)
(intraperitonealme
nte)
60 - 200 mg/kg dia / 0.25 – 0.50 mmol/kg dia
▪ Índice esplênico [peso
esplêncio (mg)/ peso
Camundongo ▪ 100 mg/kg dia; ▪ Treg/Th17 esplênica;
Curcumina: corporal (mg)];
BALB/c SPF ▪ 7 dias no total – depois ▪ Colite + ▪Níveis de IL-6, IL-17A, IL-
Wei et al., 2021 [53] SSD ▪ Pura (98.5% ≥ 98.5%) ▪ Dano histológico no
machos; 6 -7 da indução da colite; curcumina pura 23 no cólon;
cólon;
semanas, 22 – 26 g ▪ Gavagem ▪↑níveis de IL-10 no cólon
▪ Expressão de HIF-1α no
cólon
▪0.1 (a), 0.25 # (b) ▪Colite + 0.1
mmol/kg dia de mmol.kg.d-1 de
Curcumina:
curcumina; curcumina; ▪  ativação de NF-κB e via ▪ Reverteu a perda de peso
▪Pureza inespecificada (a)
Camundongos ICR ▪0.1 (c), 0.25 (d) ▪Colite + 0.25 do STAT3 no cólon (b); corporal e encurtamento do
Yang et al., 2018 [40] SSD #;
machos; 5 semanas mmol/kg dia de THC; mmol.kg.d-1 de ▪  expressão de COX-2 e cólon (b);
▪Tetrahidrocurcumina
▪14 dias no total – 7 dias curcumina#; iNOS no cólon (b) ▪  DAI e dano histológico
(THC)
antes, e 7 dias durante a ▪Colite + 0.1
indução da colite; mmol.kg.d-1 de
 97

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
▪ Rota oral inespecificada THC;
▪Colite + 0.25
mmol.kg.d-1 THC
▪ Normalizou a quantidade de ▪ Melhorou escore de dano
células CD8+CD11c+ no histológico no cólon;
baço e placa de Peyer (a, b); ▪ Restaurou o peso corporal e
Normalizou níveis de TGF- comprimento do cólon (a,
▪ Colite +
β1 (a,b), IFN-γ (a) e IL-10 b);
curcumina (a);
Camundongos ▪ 100 mg/kg dia; (a,b) no cólon; ▪ Atenuou: o aumento do
▪ Colite +
C57BL/6 machos; 9 Curcumina: ▪ 7 dias no total – depois ▪ Normalizou níveis de IFN-γ peso do cólon; e diminuiu o
Zhao et al., 2017 [54] TNBS mesalazina (300
- 12 semanas, 20 - ▪ Pura (≥ 98.5%) da indução da colite; e IL-10 no baço (a,b); comprimento do cólon (a,
mg/kg dia
24g ▪ Gavagem ▪  expressão de TGF-β1 no b);
intragastricamente
baço (a,b); ▪  DAI e dano histológico
) (b)
▪ Normalizou a expressão de no cólon;
CD40, CD40L, CD54, ▪  peso e índice do cólon
CD205 e células MHC II no [peso do colon (mg) / peso
baço e placa de Peyer corporal (mg)];
▪Colite + 5 mg/kg
dia de curcumina; ▪  encurtamento do cólon
▪Colite + 25 mg/kg (b,c,e,f);
▪ 5 (a), 25 (b), 50 (c) dia de curcumina;
▪ aumento do peso
mg/kg dia de curcumina ▪Colite + 50 mg/kg
Curcumina: esplênico (e,f);
padrão; dia de curcumina; ▪  expressão de IL-10 (f),
▪Pureza inespecificada ▪ Escore de dano
Camundongos ▪ 5 (d), 25 (e) ou 50# (f) ▪Colite + 5 mg/kg IL-11(f) e FOXP3 (f) no
(a); histológico no cólon (b, c,
Toden et al., 2017 [41] C57BL/6 machos; 5 SSD mg/kg dia de ETO; dia de ETO- cólon;
▪Óleo essencial de e,f);
semanas ▪ 14 dias no total - 7 dias Curcumina; ▪  expressão de CCL17 (f)
açafrão (ETO- ▪ Atenuou a perda de peso (c,
antes, e 7 dias durante a ▪Colite + 25 mg/kg e CXCL5 (c) no cólon
Curcumin)10 # e, f);
indução da colite; dia ETO-
▪ Gavagem Curcumina; ▪  DAI (b, c, e, f);
▪ Colitis + 50 ▪  Sangramento retal (b, c, e,
mg/kg dia ETO- f)
Curcumina
▪  Hiperalgesia visceral11
▪ 20 (a), 60 # (b) mg/kg (b);
▪ Colite + 20 mg/kg
dia; ▪ Atenuou o aumento de
dia de curcumina
Ratos Sprague– ▪ 10 dias no total – TRPV1 e pTRPV1 no cólon
Curcumina: padrão Sigma PARÂMETROS NÃO
Yang et al., 2017 [55] Dawley machos; SSD inciando 3 dias depois (b);
▪Padrão Sigma ▪ Colite + 60 mg/kg AVALIADOS
190 – 210 g do fim da indução da ▪ Atenuou o aumento da
dia de curcumina
colite; expressão de TRPV1 no
padrão Sigma
▪ Gavagem gânglio da raiz dorsal L6-S1
(b)
 98

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
Pré-
▪ 1 (a), 10 (b), 100 (c) tratamento/Pós-
▪  níveis de GSH séricos (e);
mg/kg dia por 7 dias no tratamento
▪  níveis de GSH séricos (c, ▪ Não alterou o peso corporal;
total – ntes da indução ▪Colite + 1 mg/kg dia
f); ▪ Pontuação média de úlcera
Ratos Wistar da colite; de curcuma em pó;
Bastaki et al, 201612 Curcuma longa: ▪ Normalizou os níveis de macroscópica no cólon (c,
machos; 225 – 240 Ácido acético ▪ 1 (d), 10 (e), 100 (f) ▪Colitis + 10 mg/kg
[78] ▪ Pó GSH séricos (b, f); d);
g mg/kg dia por 7 dias no dia de curcuma em
total – depois da pó; ▪ atividade de MPO no ▪ Pontuação média de úlcera
cólon microscópica no cólon (c)
indução da colite; ▪Colitis + 100 mg/kg
▪ Gavagem dia de curcuma em
pó
▪ células CD4+ T cells no
GALT (a,b);
▪  Peso e índice de peso do
▪ Células Treg no GALT
colon [peso do cólon (g)
▪ Colite + (a,b);
▪ 200 mg/kg dia; /peso corporal (g) × 100%]
Camundongos curcumina (a); ▪ níveis de TNF-α, IL-2, IL-
Curcumina: ▪ 7 dias no total – epois (a, b);
Zhao et al., 2016 [56] C57BL/6 machos; TNBS ▪ Colite + 6, IL-12 p40, IL-17 e IL-21
▪ Pura (>95%) da indução da colite; ▪  Encurtamento do cólon
9 - 12 semans mesalazina (100 no cólon (a,b);
▪ Gavagem (a, b);
mg/kg dia) (b) ▪ expressão de CD205,
▪ Escore de dano
CD54, TLR4, CD252,
histológico no cólon (a, b)
CD256 e CD254 no GALT
(a,b)
▪Colite +
▪  expressão de iNOS, TNF- ▪ Atenuou a perda de peso
▪ 100 mg/kg dia; curcumina
Camundongos α, IL-1β e IL-no cólon; corporal;
Curcumina: ▪ 6 ias no total – epois da issolvida em azeite
Kao et al., 2016 [57] BALB/c machos; 6 SSD ▪  nitrito o cólon; ▪ Restaurou o comprimento
▪ Pura (98%) indução da colite; de oliva (0.2mL)
– 8 semanas
▪ Gavagem. ▪ Colite + azeite de ▪  S-nitrosilação non IKKβ do cólon e o peso corporalt;
(dia 2) o cólon ▪  DAI
oliva (0.2mL);
Pré-tratamento/
tratamento
▪ Colite + azeite de
▪ 100 mg/kg dia; 7 dias
oliva; ▪ Não melhorou o peso
no total – durante a ▪  atividade de MPO no
▪ Colite + curcumina corporal e comprimento do
Camundongos indução da colite (a); cólon (b, a);
Yildirim et al., 2016 Curcumina: dissolvida em azeite cólon;
BALB/c fêmeas; 6 - SSD ▪ 100 mg/kg dia; 7 dias ▪ Restaurou a atividade
[64] ▪ Pureza inespecificada de oliva; ▪ Mudanças histológicas não
7 semanas no total – antes da paraoxonase sérica e
▪ Colite + foram avaliadas no grupo de
indução da colite (b); hepatica
sulfasalazina (100 tratamento
▪ Gavagem
mg/kg dia)
dissolvida em azeite
de oliva
Zhao et al., 2016 [58] Camundongos TNBS Curcumina: ▪ 100 mg/kg dia; ▪ Colite + curcumina ▪ Número total de células ▪ Atenuou a perda de peso
 99

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
C57BL/6 fêmeas; 9 ▪Pura (>95%) ▪ 7 dias no total – depois (a); Dendríticas na placa Peyer corporal; peso e índice e
- 12 semanas da indução da colite; ▪ Colite + (a, b); peso do cólon [peso de
▪ Gavagem mesalazina (300 ▪ expressão de CD40L, cólon (g) /peso corporal (g)
mg/kg dia CD83, MHC-II, CD28, × 100%] (a, b);
oralmente) (b) CD273, CD40 e CD282 na ▪  Encurtamento do colon e
placa de Peyer (a, b); escore de dano histológico
▪ níveis de GM-CSF, IL- (a, b)
12p70, IL-15 , IL-23, TGF-
β, p-JAK2, p-JAK2 / JAK2
no cólon (a,b);
▪↑ níveis de IL-4, IL-10 de
IFN-γ no cólon (a, b);
▪↑proteínas pias3, SOCS1 e
SOCS3 no cólon (a, b)
▪  atividade de no cólon;
▪ Atenuou perda de peso
▪100 mg/kg dia; ▪  apoptose cellular e
corporal;
Ratos Albinos ▪12 dias no total – 10 imunoreatividade de p-p38
▪ escore de dano
Topcu-Tarladacalisir et Wistar machos; 4 Curcumina: dias antes, e 2 dias ▪ Colitis + curcumina no cólon;
Ácido acético macroscopic e histológico
al., 2013 [65] semanas, 300 – 350 ▪ Padrão Sigma depois da indução da padrão Sigma ▪ ↑ imunoreatividade de p-no
no cólon;
g colite; cólon;
▪Atenuou o aumento do peso
▪Gavagem ▪  MDA normalizou níveis
úmido do cólon
de CAT no cólon
▪ 0.1 (a), and 0.25 (b) ▪ Colite + 0.1
nmol/kg dia; nmol.kg.d-1 de
▪Inibiu a liagação de STAT3
Camundongos IC Curcumina: ▪ 14 dias no total – 7 dias curcumina; ▪  expressão de ciclina D1 e
Yang et al., 2013 [66] SSD ao DNA (a, b);
machos, 5 semanas ▪Pureza inespecificada antes, e 7 dias depois ▪ Colite + 0.25 CDK4 no cólon (a,b)
de ▪ Expressão de p53 e p21 (a,
da indução da colite; nmol.kg.d-1
b)
▪ Gavagem curcumina;
▪ 100 mg/kg dia; ▪ Colite + curcumina;
Ratos Sprague ▪  expressão de MPO, NF-
Curcumina: ▪ 7 dias no total – depois ▪ Colite + ▪  DAI e escore de dano
Zeng et al., 2012 [59] Dawley machos; TNBS κB, IL-27, TLR4, NF-κB
▪ Pura (>90%) da indução da colite; sulfasalazina (100 histológico no cólon
200 - 250 g (b.w.) p65 e p28 no cólon
▪ Gavagem mg/kg dia)
▪ Escore de dano
▪ 200 mg/kg dia por 7, 14
▪ Colite crônica + histológico no cólon (a, b);
ou 21 dias depois da
Extrato de ▪ Normalização parcial dea
Camundongos colite crônica (a).
Curcuma longa: Curcuma longa; PARÂMETROS NÃO motilidade espontânea do
Aldini et al., 2012 [60] BALB/c machos; 8 SSD ▪ 200 mg/kg dia por 7
▪ Extrato13 ▪ Colite aguda + AVALIADOS íleo (b);
semanas, 25-30 g dias depois da colite
Extrato de ▪ Inibiu a motlidade
aguda (b).
Curcuma longa espontânea basal no íleo e
▪ Dieta
colon (a)
Lubbad et al., 2009 Ratos Sprague TNBS Curcumina: • 100 mg/kg dia; ▪ Colite + ▪  atividade de MPO; níveis ▪ perda de peso corporal;
 100

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
[67] Dawley machos; ▪ Pureza inespecificada • 5 dias no total – curcumina de MDA; expressão de ▪ Reverteu escore de dano
150 e 250 g iniciando 2 horas antes, TLR4, MyD88 e NF-κB no histológico no cólon
e por 5 ias durante a cólon
indução da colite;
▪ Rota oral não informada
▪  DAI e escore de dano
• 100 mg/kg dia; ▪ Colite +
Ratos Sprague histológico no cólon (a, b);
Curcumina: • 81 dias no total – depois curcumina;
Dawley machos; 6- PARÂMETROS NÃO ▪ Reverteu perda de peso
Yadav et al., 2009 [38] SSD ▪Pureza inespecífica (a); da indução da colite; ▪ Colite + complexo
7 semanas, 175 - AVALIADOS corporal (a, b);
▪Complexo curcumina- • Cápsulas – rota oral não curcumin-
205 g 42 ▪ razão peso/comprimento
ciclodextrina # (b) especificada ciclodextrina
do colon (a,b)
Curcumina: ▪ 100 mg/kg dia;
Ratos Sprague ▪  DAI e escore de dano
▪Pureza inespecificada ▪ 81 dias no total – depois ▪ Colite +
Dawley machos; 6- PARÂMETROS NÃO histológico no cólon (a, b);
Yadav et al., 2009 [35] SSD (a); da indução da colite curcumina;
7 semanas, 175 - AVALIADOS ▪ Reverteu perda de peso
▪Micropartículas sólidas • Cápsulas – rota oral não ▪ Colite + SLM
205 g corporal (a, b);
lipídicas (SLM) 45 # (b) especificada
Camundongos Il-10
▪ 200 mg/kg dia;
homozigotos Modificação Curcumina: ▪ Colite + PARÂMETROS NÃO ▪ Não melhorou DAI e
Ung et al., 2009 [44] ▪ 14 dias no total;
machos −/−; 12 - 13 genética ▪ Pura (>75%) curcumina AVALIADOS histologia
▪ Gavagem
semanas
▪ Colite + 25 mg/kg
dia de curcumina
NCB-02;
▪ Colite + 50 mg/kg ▪ Atenuou o aumento do peso
▪ 25 (a), 50 (b), 100# (c)
dia de curcumina
Ratos Wistar mg/kg dia; ▪ atividade de LPO (b,c,d) e total e distal do colon (c, d);
Curcumia: NCB-02;
Venkataranganna et al., machos; 220 – 250 ▪ 10 dias no total – depois MPO (c, d) no cólon; ▪  Dano macroscópico no
DNB ▪ Preparação padronizda ▪ Colite + 100 mg/kg
2007 [42] g 14 da indução da colite; ▪ expressão no NF-κB e cólon (b, c, d);
(NCB-02) dia de curcumina
▪ Rota oral não iNOS no cólon (c, d) ▪  Atividade de FA no
NCB-02;
especificada cólon (c)
▪ Colite +
sulfasalazina (100
mg/kg dia
oralmente) (d)
▪ atividade de MPO; e ▪  Escore de dano
▪ 50 (a), 100 (b) mg/kg •
▪ Colite + 50 mg/kg níveis de ON, COX-2 macroscópico no cólon (b);
dia;
dia de curcumina iNOS no cólon (a, b); ▪  Aderência aos órgãos
Ratos Wistar ▪ 14 dias no total –
Camacho-Barquero et Curcumina: padrão Sigma; ▪  níveis de TNF-α no cólon adjacentes (a, b);
machos e fêmeas; TNBS inciando 24 horas
al., 2007 [61] ▪ Padrão Sigma ▪ Colite + 100 mg/kg (a, b); ▪  Diarreia (a, b);
180 – 220 g depois da indução da
dia de curcumina ▪  níveis de IL-10 no cólon ▪  mudanças histológicas
colite;
padrão Sigma (a, b); (a);
▪ Gavagem
▪  expressão de COX-2 e ▪ Reverteu a perda de peso
 101

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
ativação de p38 MAPK no corporal (a, b)
cólon (a)
▪ Colite+ 25 mg/kg
dia de curcumina ▪  •ON e O2•- no cólon (b, c,
padrão Sigma; d); ▪ Escore de dano
▪ 25 (a), 50 (b), 100 (c) ou ▪ Colite + 50 mg/kg macroscópico e histológico
▪ atividade de MPO e níveis
300 (d) mg/kg dia dia de curcumina no cólon (b, c, d);
Camundongos Curcumina: de MDA no cólon (b,c,d);
▪ 18 dias no total – 10 padrão Sigma; ▪ Atenuou a perda de peso
Ukil et al., 2003 [68] BALB/c fêmeas; 25 TNBS ▪ Padrão Sigma ▪  expressão de IFN-γ, IL-12
dias antes, e 8 dias ▪ Colite + 100 mg/kg corporal e o aumento do
– 30 g e iNOS no cólon (b);
depois da indução da dia de curcumina peso esplênico (b, c, d);
▪  expressão de IL-4 no
colite; padrão Sigma ▪  atividade de serina
▪ Gavagem ▪ Colite + 300 mg/kg cólon (b);
protease no cólon (b)
dia de curcumina ▪  ativação de NF-κB (b,d)
padrão Sigma
 200 mg/kg dia / 0.54 mmol.kg.d-1
▪  atividade de SOD, CAT e
GPx; e níveis de GSH no
cólon (a,b,c);
▪  atividade de MPO e
▪ Colite + curcumina;
Curcumina: atividade total de COX no
▪ 250 mg/kg dia; ▪ Colite + CGM
▪ Pura (≥ 90%) (a) cólon (a,b,c); ▪ Escore de dano
Sheethal et al., 2020 Ratos Wistar machos; Ácido ▪ 21 dias no total – depois ▪ Colite +
▪ Complexo de ▪  níveis de TBARS, nitrito macroscopico e histológico
[39] 150 ± 10 g acético da indução da colite; Sulfasalazina (100
galactomanosídeo e PGE-2 no cólon (a,b); no cólon (b, c)
Gavagem mg/kg dia
(CGM)15 # (b)
oralmente) (c) ▪  expressão de iNOS, COX
2, TLR 4, TNF-α, e IL-6 no
cólon (a,b,c);
▪  Níveis plasmáticos de
PCR e CTL (a, b, c)
▪ 100 mg/kg dia de
curcumina pura (a);
Curcumina: ▪ 500 mg/kg dia de Comp. ▪ Colite + curcumina
▪  produção de TNF-α (b),
▪ Pura (≥ 99.9%) GPs+C (20% w/w) (b); pura;
TGF-β1 (b), e MMP-9 (a) no
▪ Partícula composta por ▪ 500 mg/kg dia de Mix. ▪ Colite - Comp.
Ratos Wistar machos; cólon;
Rotrekl et al., 2020 glucano (GPs+C) GPs+C (20% w/w) (c) GPs-C;
180 – 220 g SSD ▪  níveis de IL-1β (b) e IL-6 ▪  DAI (b)
[43] ▪ Mistura física com GPs ▪ 5 dias no total – ▪ Colite - Mix. GPs-
(b,c) no cólon;
# (Mix. GPs+C) iniciando 24 horas C;
antes, e mantida por 5 ▪ Colite + tioguanina ▪  atividade de MPO (c) e
dias durante a indução (d) CAT (b) no cólon
da colite;
Gavagem
<2.0% (w/w) da dieta
 102

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
▪ Reverteu perda de peso
corporal;
▪ Suprimiu a ativação de NF- ▪  DAI;
κB no cólon; ▪ Escore de dano histológico
▪  expressão de TNF-α, IL- no cólon;
▪ 0.2%; 1β, IL-6, CXCL1 e CXCL2 ▪ Reverteu encurtamento do
Camundongo Curcumina:
▪ 18 dias no total – 7 dias ▪ Colite + no cólon; colon e relação peso do
Ohno et al., 2017 [29] BALB/c fêmeas; 6- SSD ▪Nanopartículas
antes, e 11 dias durante Theracurmin ▪  infiltração neutrofílica no colon (mg)/ comprimento
8 semanas (Theracurmin)
a indução da colite cólon; do cólon (cm);
▪ ↑proporção de células Treg ▪ Regulou a permeabilidade
CD4+ Foxp3+ e CD103+ da mucosa;
CD8α− no cólon ▪ Alterou a composição da
microbiota;
▪ ↑butirato fecal
▪ Escore de dano histológico
no cólon;
▪ Regulou negativamente ▪  Remodelação e reparo da
Camundongos
Curcumina: genes associados com barreirar16;
Mdr1a−/− e Modificação ▪ 0.2%;
Cooney et al, 2016 [47] ▪ ≥94% curcuminóides e ▪ Colite + curcumina imunidade e inflamação16; ▪ ↑α-catenina;
FVB/NTac machos; genética ▪ 18 semans
≥ 80% curcumina ▪  vias do NF-κB, PI3K e ▪ ↑Metabolismo
4 -5 semanas
MAPK16 xenobiótico16;
▪  Resposta ao estresse do
retículo endoplasmático
▪  atividade de MPO no
cólon;
▪  níveis de TNF-α e IFN-γ
no cólon; ▪ Atenuou a perda de peso
Ratos Sprague ▪ ↑ níveis de IL-13, TGF-β e corporal e o aumento do
▪ 0.25%;
Dawley machos; Curcumina: IL-10 no cólon; peso do cólon;
Zhang et al., 2016 [48] TNBS ▪ 5 dias no total – antes da ▪ Colite + curcumina
180-200 g ▪ Pura (> 95%) ▪  células CD11c dd CD163 ▪  Escore de dano
indução da colite
no cólon; macroscópico e histológico
▪ ↑ expressão e níveis de no cólon
SOCS-1 STAT1 no cólon;
▪  apoptose celular;
▪  citocromo C no cólon
▪ 0.3%;
▪  DAI;
▪ 12 dias no total –
Camundongos Curcumina: ▪ Atenuou a perda de peso
Shigeshiro, Tanabe, começando 3 dias antes, PARÂMETROS NÃO
BALB/c machos; 6 SSD • Pureza ▪ Colite + curcumina corporal;
Suzuki, 2013 [69] e continuando por 9 dias AVALIADOS
semanas inespecificada ▪  permeabilidade colônica
durante a indução da
colite ao FD-4
 103

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
▪ Escore de dano histológico
Camundongos no cólon;
Curcumina: ▪ Expressão diferenciada de
Mdr1a−/− machos; Modificação ▪ 0.2%; ▪ Regulação positiva do
Nones et al., 2008 [75] ▪ ≥94% curcuminóides e ▪ Colite + curcumina genes que geram vias pró-
5-6 semanas, 23.6 ± genética ▪ 17 semanas metabolismo xenobiótico e
≥ 80% curcumina inflamatórias
0.6 g regulação negativa de vias
pró-inflamatórias
▪ ↓expressão de IL-12/23p40
no colon proximal (a);
▪ ↓ secreção de IL-12 / 23p40
Modificação
no cólon (b, c);
genética + ▪ 0.1% (a), 0.5% (b), 1% ▪ Colite + 0.1%
Camundongos SPF Curcumina: ▪ ↓ secreção de IL-12 / 23p40
Colonização (c); curcumina pura; ▪ Escore de dano
Larmonier et al., 2008 WT 129/SvEv e IL- ▪ Pura (98.05%) (b, c) e IFN-γ (c) no
com bactérias ▪ 16 dias no total – 2 dias ▪ Colite + 0.5% histológico no cólon
[79] 10 −/− “germ-free” linfonodo mesentérico;
fecais em antes, e 14 dias depois curcumina pura proximal (a) e distal (a, b, c)
machos ▪ ↓ ativação de NF-κB no
espécies germ- da colonização ▪ Colite + 1%
cólon proximal (a);
free curcumina pura;
▪ ↓ células fosfo-Ser276p65-
positiva no epitélio do colon
proximal (a)
▪ ↓ expressão de IL-1β no
cólon;
▪ Escore de dano
▪ 0.25%; ▪ ↓ atividade de MPO o
macroscópico e histológico
Camundongos C3H Curcumina: ▪ 10 dias no total – 5 ias cólon;
Salh et al., 2003 [71] DNB ▪ Colite + curcumina no cólon;
machos; 7 semanas ▪ Pureza inespecificada antes, e 5 dias depois da ▪ ↓ ativação de NF-κB no
▪ Atenuou a perda de peso
indução da colite. cólon;
corporal
▪ ↓ativação e atividade de
MAPK p38 no cólon
 2.0% (w/w) da dieta
▪  concentração de ferro em
baço e fígado;
▪  Valores de hemácias,
hemoglobina, volume
▪  expressão de lipocalina 2 corpuscular médio e
no colon em camundongos hamatócrito;
Camundongos ▪ 2.0%;
Samba-Mondonga et Curcumina: BALB/c e C57BL/6; ▪  níveis de ferro sérico vs
BALB/c a C57BL/6 ▪ 15 dias no total – antes ▪ Colite + curcumina;
al., 2019 [45] SSD ▪ Pureza inespecificada ▪  expressão de MyD88 no grupo Controle+Curcumina;
fêmeas; 8 semanas da indução da colite
colon em camundongos ▪  expressão de hepcidin;
C57BL/6 ▪  Perda de peso corporal,
DAI e escore de dano
histológico no cólon;
▪  Diarreia em camundongos
C57BL/6
 104

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
▪  níveis séricos de TNF-α e
• ▪ Escore de dano histológico
▪ 2.0%; ▪Colite + ON;
Ratos Albino no cólon;
Motawi et al., 2012 Curcumina: ▪ 8 dias no total – 33 dias curcumin ▪  atividade de MPO e
Wistar machos; 150 TNBS ▪  Hidroxiprolina no cólon;
[72] ▪ Padrão Sigma antes, e 5 dias depois da a padrão níveis de •ON no cólon;
± 10 g ▪ Níveis séricos de
indução da colite Sigma; ▪  expressão de MMP-1,
ceruloplasmina
MMP-3 e TIMP-1 no cólon
▪Normalizou a expressão de ▪ ↑ Taxas de sobrevivência;
Camundongos ▪ 2.0%;
Curcumina: genes colonios associados ao ▪ Escore de dano
Billerey-Larmonier et BALB/c e SJL/J ▪ 9 ias no total – 2 ias ▪ Colite + curcumina
TNBS ▪ Pura (97%) processo inflamatório17; histológico;
al, 2008 [73] mice; 6 machos, 18 antes, e 7 dias depois da
▪  expressão de TNF-α no ▪ Atenuou a perda de peso
– 21 g indução da colite
cólon corporal
▪ Reverteu a perda de peso
▪  atividade de MPO no
corporal;
cólon;
▪ 2.0%; ▪  DAI e escore de dano
Camundongos ▪  células CD4 e CD8 no
Deguchi et al., 2007 Curcumina: ▪ 14 dias no total – histológico;
BALB/c machos; 6 SSD ▪ Colite + curcumina cólon;
[50] ▪ Pureza inespecificada durante a indução da ▪ Reverteu o encurtamento do
- 8 semanas
colite ▪  ativação de Nf-κB p65 no
cólon e relação peso do
cólon; cólon (mg) / comprimento
▪ ↑ativação de IκB no cólon
do cólon (mm)
▪ Colite + 2.0% de
curcumina antes ▪  atividade de NF-κB no
da indução da cólon (a,b,c);
colite;
Ratos Wistar SPF ▪2.0% ▪  degradação de IκB no ▪  Taxa de sobrevivência (a,
Curcumina: ▪ Colite + 2.0% de
machos; 10 -12 ▪ 3 dias antes (a) ou cólon (a,b,c); c);
Jian et al., 2005 [46] TNBS ▪ Pura (95%) curcumina depois
semanas, 200 -250 imediatamente após (b) ▪  expressão de IL-1β no ▪  Escore de dano
da indução da
g indução da colite cólon (a,b,c); histológico no cólon (a, b, c)
colite;
▪ Colite + ▪  expressão de IL-10 no
sulfasalazina (0.5% cólon (a,b,c)
na dieta)
▪ 0.5% (a); 2.0% # (b) ou ▪Colite + 0.5% Nos camundongos
▪  ativação de NF-κB e p65
5.0% (c); por 7 dias no depois da indução C57BL/6:
no cólon (b);
total – iniciando da colite; ▪  Mortalidade (d);
▪ ↑ ativação de IκB no cólon
imediatamente após a ▪Colite + 2.0 %
(b); ▪  Escore de dano
Camundongos Male
Curcumina: indução da colite e depois da indução histológico (b, c, d);
Sugimoto et al., 2002 C57BL/6 e BALB/c ▪  expressão de IL-6, IFN-γ,
TNBS ▪ Pura (99.9%) mantida por 7 dias; da colite; ▪ Atenuou perda de peso
[74] machos; 7 - 8 TNF-α e IL-12 o cólon (b);
▪ 2% (d) – 3 dias no total ▪Colite + 5.0% corporal (b);
semanas, 21 – 23 g
– antes da indução da depois da indução ▪  células Mac-1-positivas o
Nos camundnogos
colite; da colite; cólon (b);
BALB/c:
▪2% (e) – 2 dias no total – ▪Colite + 2.0% por 3 ▪ ↑ células IκB-positiva no
▪ Atenuou perda de peso
depois da indução da dias antes da cólon (b)
corporal (b, c, d)
 105

Efeitos clínicos,
Modelo Doses/ tempo de
Sexo/ Epécies/ idade Apresentação da Grupos de Efeitos na inflamação e metabólicos,
Autor, ano experiment suplementação/ via de
e/ou peso corporal suplementação tratamento extresse nitroxidativo macroscópicos e
al de DII admnistração
histológicos
colite indução da colite;
▪Colite + 2.0% por 2
dias depois da
indução da colite

¹Microesferas de quitosana revestidas de Eudragit contendo curcumina; ²Nanocristais de curcumina revestidos com quitosana; ³Nanopartículas de núcleo-shell multicamadas; 4Nanopartículas de núcleo-shell multicamadas incubadas em solução de
acetato ftalato de celulose; 5Nanopartículas contendo curcumina; 6Nanocarreadores de grau alimentício compostos de ácido tânico revestido, albumina de soro humano com ligação cruzada genipina para encapsular curcumina; 7Policurcumina
anfifílica, resultante da conjugação de polietilenoglicol e curcumina com ligações dissulfeto; 8Eudragit S100 / formulação de micropartículas poli (lactide-colícolida) (com uma razão de peso de 1:2) contendo curcumina; 9Microsponjas carregadas
com curcumina usando Eudragit e porogênio solúvel em água; 10Formulação de curcumin + óleo essencial de cúrcuma; 11De acordo com uma pontuação AWR (reflexo de retirada abdominal) com critérios de Al-Chaer; Kawasaki e Pasricha, 2000;
12
O artigo apresenta a avaliação dos resultados nos dias 2, 4 e 7 de intervenção. Dado o alto número de resultados, neste estudo, optou-se por utilizar dados do 7º dia de intervenção; 13Fórmula patenteada contendo curcumina (curcumina livre;
Curcuminglucuronida; Curcuminasulfato) com lecitina de soja; 14Extrato padronizado de Curcuma longa contendo 78% de curcuminoides, 72% dos quais é curcumina, 18,08% demetoxicurcumina e 9,42% bisdemethoxicurcumina; 15Preparação de
microgrânulos solúveis de fibra de feno grego impregnadas com curcumina; 16Resultados obtidos por análises transcriômicas e proteômicas do cólon; 17Resultados obtidos por análises transcriômicas do cólon; #doses ou fórmulas que obtiveram
melhores resultados no estudo.

Legenda: ↑, aumento; ↓, redução; a b c d e f, tratamentos diferentes; Atg12, protein 12 relacionada à autofagia; CAT, catalase; CCL17, C-C Motif Quimiocina Ligante 17; CDK, quinase dependente de ciclina; COX, ciclooxigenase; CTL, contagem
total de leucócitos; CXCL5, C-X-C Motif Chemokine Ligand 5; DAI, índice de atividade da doença; DCNB, dinitroclorobenzeno; DII, doença inflamatória intestinal; DNA, ácido desoxiribonucleico; DNB, dinitrobenzeno; FA, fosfatase alcalina;
FD-4, isotiocianato de fluoresceína-dextran 4-kDa; FOXP3, caixa de forkhead P3; GALT, tecido linfoide associado ao intestino; GM-CSF, fator estimulante da colônia granulocito-macrófago; GPx, glutationa peroxidase; GSH, glutationa; IFN-γ,
interferon-gama; IL, interleucina; IKKβ, inibidor kappa B quinase beta; iNOS, óxido nítrico sintase induzível; JAK, Janus quinase; JNK, c-Jun N-terminal quinase; LC3-II, cadeia leve 3 da proteína associadas a microtúbulos; LDH, lactato
desidrogenase; LPO, peroxidação lipídica; Mac-1, complexo de ataque de membrana 1; MAPK, quinase de proteína ativada por mitogênio; MDA, Malondialdeído; MHC II, complexo de histocompatibilidade principal II; MMP, metaloproteinase;
MPO, mieloperoxidase; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; MyD88, fator de diferenciação mieloide 88; NF-κB, fator nuclear kappa B; ON, óxido nítrico; PCR, proteína C-reativa; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; PGE2,
prostaglandina E2; PI3K, fosfatidilinositol 3-quinase; PIASSS, inibidores de proteínas de STAT ativado; SIRT1, sirtuína 1; SOCS, supressor de proteínas de sinalização de citocinas; SOD, superóxido dismutase;SPF, specific pathogen free ; SSD,
sulfato de sódio dextrana; STAT, transdutor de sinal e ativador de transcrição; TBARS, substâncias reativas de ácido tiobarbitúrico; TGF-β, fator de transformação do crescimento beta 1; Th, células auxiliares T; TIMP, inibidor de tecido de
metaloproteinase; TLR, receptor do tipo toll; TNBS, ácido trinitrobenzenossulfônico; TNF-α, fator de necrose tumoral alfa; Treg, células T regulatórias; TRPV1, receptor de potencial transitório vanilóide 1; vs, versus; WT, tipo selvage
 106

Tabela 2. Avaliação do risco de viés dos estudos em animais, segundo a ferramenta da Systematic Review Centre for Laboratory animal
Experimentation (SYRCLE)

Risco de viés

Estudo Geração de Característica Ocultação Alojamento Cegamento² Avaliação Cegamento³ Resultado dos Relato Outras fontes
sequência¹ de base¹ de aleatório² aleatória do desfechos seletivo de de viés6
alocação¹ desfecho³ incompleto4 desfechos5
≤ 5 mg/kg dia/ 0.01 mmol/kg dia
Chen et al., 2019* [23] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Zhou et al., 2019* [30] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Chen et al., 2018* [31] Alto Baixo Acdlto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Sareen et al., 2014b* [32] Incerto Baixo Alto Incerto Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
> 5 - 50 mg.kg.d / 0.01 – 0.15 mmol.kg.d
-1 -1

Altinel et al., 2020 [49] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Oshi et al., 2020* [24] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Luo et al., 2020* [25] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Zhang et al., 2019 [62] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Alto Alto Baixo Incerto
Kesharwani et al., 2018* [36] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Chen et al., 2017* [26] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Qiao et al., 2017* [37] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Beloqui et al., 2016* [27] Alto Baixo Alto Incerto Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Gopu et al., 2015 [51] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Xiao et al., 2015* [33] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Beloqui et al., 2014* [28] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Sareen et al., 2014ª* [34] Incerto Baixo Alto Incerto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Liu et al., 2013 [52] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Martelli et al., 2007 [63] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
100 - 200 mg.kg.d / 0.25 – 0.50 mmol.kg.d
-1 -1

Wei et al., 2021 [53] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Incerto Baixo Baixo
 107

Yang et al., 2018 [40] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Zhao et al., 2017 [54] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Toden et al., 2017 [41] Alto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Baixo Alto Baixo Baixo
Yang et al., 2017 [55] Alto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Baixo Alto Baixo Baixo
Bastaki et al, 201612 [78] Alto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Alto Alto Baixo Baixo
Zhao et al., 2016 [56] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Kao et al., 2016 [57] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Yildirim et al., 2016 [64] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Zhao et al., 2016 [58] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Topcu-Tarladacalisir et al., 2013 [65] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Baixo Alto Baixo Incerto
Yang et al., 2013 [66] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Incerto
Zeng et al., 2012 [59] Incerto Baixo Alto Incerto Alto Alto Baixo Incerto Baixo Baixo
Aldini et al., 2012 [60] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Baixo Incerto Baixo Incerto
Lubbad et al., 2009 [67] Alto Baixo Alto Incerto Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Yadav et al., 2009b* [38] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Yadav et al., 2009b* [35] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Ung et al., 2009 [44] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Venkataranganna et al., 2007 [42] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Incerto Alto Baixo Incerto
Camacho-Barquero et al., 2007 [61] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Ukil et al., 2003 [68] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
 200 mg.kg.d-1 / 0.54 mmol.kg.d-1

Sheethal et al., 2020* [39] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Rotrekl et al., 2020* [43] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
<2.0% (w/w) da dieta

Ohno et al., 2017 [29] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Cooney et al, 2016 [47] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Baixo
Zhang et al., 2016 [48] Incerto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Shigeshiro, Tanabe, Suzuki, 2013 [69] Baixo Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
Nones et al., 2008 [75] Incerto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Baixo Baixo Baixo
 108

Larmonier et al., 2008 [79] Alto Baixo Alto Baixo Alto Incerto Baixo Alto Baixo Baixo
Salh et al., 2003 [71] Alto Baixo Alto Alto Alto Alto Baixo Alto Baixo Baixo
 2.0% (w/w) da dieta

Samba-Mondonga et al., 2019 [45] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Incerto Baixo Incerto
Motawi et al., 2012 [72] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Billerey-Larmonier et al, 2008 [73] Alto Baixo Alto Incerto Alto Baixo Baixo Incerto Baixo Incerto
Deguchi et al., 2007 [50] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Baixo Alto Baixo Incerto
Jian et al., 2005 [46] Incerto Baixo Alto Incerto Alto Alto Alto Incerto Baixo Incerto
Sugimoto et al., 2002 [74] Alto Baixo Alto Baixo Alto Alto Alto Incerto Baixo Incerto
¹Viés de seleção; ²Viés de performance; ³Viés de detecção; 4Viés de atrito; 5Viés de relato; 6Outras fontes de viés; *Estudos cujo objetivo principal foi fabricar e testar formulações contendo curcumina. Portanto o relato do manuscrito tende a ser
menos detalhado, o que pode resulatar na avaliação de riscos de vieses altos em vários domínios,
Legenda: DCNB = dinitroclorobenzeno; DNB = dinitrobenzeno; SSD = sulfato de sódio dextrana; SYRCLE = Systematic Review Centre for Laboratory animal Experimentation; TNBS = ácido trinitrobenzenossulfônico.
 109

Tabela 3. Efeito da suplementação Curcuma longa/curcumina oral isolada/combinada na doença inflamatória intestinal em ensaios clínicos
randomizados

Efeitos nos biomarcadores

Autor, ano, país Situação clínica Amostra, Suplementação, dose, Associação Controle Efeitos nas manifestações clínicas, de inflamação/estresse
idade, sexo duração parâmetros histológicos e de imagem nitroxidativo, marcadores
sorológicos e fecais
• ↑taxa de remissão clínica (escore
parcial Mayo de 0 to 1) [55.9% vs.
▪ Bioenhanced form 5.7%, Δ%:50.2%,95% CI: 29.3 - 65.9;
CUI leve a moderada of curcumin (BEC) p < 0.01];
na forma ativa, em (sistema de entrega
▪ 69 pacientes; de medicamentos ▪ Mesalamina retal ▪ Placebo • ↑taxa de resposta clínica (redução ≥2
Banerjee et al., 2020 tratamento com dose no escore parcial Mayo do valor de
▪ 18 - 70 anos; auto-micro (1.0 g) + oral (4.8 inespecificado PARÂMETROS NÃO
[17] Índia máxima de base) [58.82% vs. 28.6%, Δ%=30%,
▪ 26M/43F emulsionando); g) + mesalamina AVALIADOS
mesalamina¹ por ao ▪ 50 mg, duas vezes 95% CI: 6.8 -49.5; p=0.013];
menos 4 semanas ao dia; ▪ ↑taxa de remissão endoscópica (escore
▪ 3 meses. endoscópico Mayo ≤ 1) [44% vs.
5.71%, Δ%=38.4%,95% CI: 18.5 - 55;
p<0.001]
▪ Placebo
▪ 53 pacientes; ▪ Pó de Curcuma
(amido de
▪ SEM DIFERENÇA • ↑ taxa de pacientes com
Kumar et al., 2020 [22] ▪ Mesalamina (2.4 milho, cacau e
CUI na form ativa ▪ 18 - 60 anos; longa2; SIGNIFICATIVA para melhora redução na CF em ao
Índia g/dia) dextrose em
▪ 28 M/25 F ▪ 10 g/dia; 8 semanas clínica menos 25 pontos [83,3%
pó) +
mesalamina vs 50%; p=0.034]
• ↑taxa de remissão clínica (CDAI <
150) [40% vs 0%; p=0,02];
• ↓escore CDAI [149 vs 203; p=0,035]; • Para os marcadores
▪ Theracurmin®
DC leve a moderada na (nanopartículas • ↑melhora de lesões anais na semana 8 inflamatórios sorologicos,
forma ativa com ▪ Placebo incluindo PCR e Hb, não
Sugimoto et al., 2020 ▪ 30 pacientes; altamente ▪ Tratamento [63,3% vs 0%; p=0,017];
inespecificado
[21] manifestação no ▪ 20 - 60 anos; absorvíveis de medicamentoso ▪ Para a taxa de pacientes que existiram diferençs
+
Japão intestino delgado, ▪ 21M/9F curcumina); atual apresentaram redução no escore CDAI significativas entre os
medicamentos
grosso ou ambos ▪ 360 mg/dia; de 70 pontos ou mais (CR-70), escore grupos
▪ 12 semanas SESCD e taxa de remissão
endoscópica (SESCD ≤ 4), não
existiram diferençs significativas entre
os grupos
DC com ressecção ▪ Curcumin, • ↑ taxa recorrência endoscópica pós-
Bommelaer et ▪ Placebo
cirúrgica recente em ▪ 62 pacientes; ▪ (Preparação com ▪ Azatioprina
al., 2019 [80] inespecificado cirúrgica severa (índice Rutgeerts ≥
íleo e/ou cólon com ▪ ≥18 anos; 95% de curcumina ▪ (2–2,5 mg/kg PARÂMETROS NÃO
França + azatioprina i3) [54,8% vs 25,5%; p=0,034];
anastomose visível na ▪ 22M/40F pura); dia) AVALIADOS
ileocolonoscopia ▪ 3 g/dia; ▪ SEM DIFERENÇA
 110

Efeitos nos biomarcadores

Autor, ano, país Situação clínica Amostra, Suplementação, dose, Associação Controle Efeitos nas manifestações clínicas, de inflamação/estresse
idade, sexo duração parâmetros histológicos e de imagem nitroxidativo, marcadores
sorológicos e fecais
▪ 6 meses SIGNIFICATIVA para a taxa de
recorrência endoscópica pós-cirúrgica
(Índice Rutgeerts ≥ i2a), taxa de
recorrência clínica pós-cirúrgica
(CDAI > 150) e qualidade de vida
(IBD-Q)
• ↑ taxa de remissão clínica (SCCAI ≤
2) [83,9% vs 43,8%; p=0,001]; • ↓níveis de hs- PCR
• ↑ taxa de melhora clínica (redução ≥ 3 (mm/hr) [–1.6 ± 2.7 vs –
▪ Curcumina (extrato ▪ Placebo in SCCAI) [93,5% vs 59,4%; 0.09 ± 2.4; p=0,02]4;
Sadeghi et al., 2020 ▪ 70 pacientes; ▪ Tratmento
CUI leve a moderada de açafrão)3; (maltodextrina • ↓ níveis de VHS (μg/ml) [
[20] ▪ 18 - 70 anos; medicamentoso p<0,001] ;4
na forma ativa ▪ 1.500 mg/dia; ) +
Irã ▪ 21 M/49 F atual • ↑qualidade de vida (IBDQ-9) [9.6 ± -6.3 ± 13.6 vs 3.7 ± 11.6;
▪ 8 semanas medicamentos
7.1 vs 4.1 ± 7.8; p=0,006]4; p=0,02]4;
• ↓Escore SCCAI [ –5.3 ± 1.4 vs –2.7 ± • ↓Monócitos (%) [–0.5 ±
2.0; p=0,001]4 2.2 vs 0.82 ± 1.7; p=0,01]4
• ↓ taxas de urgência de defecação
▪ Nanomicelas de [p=0,041];
Masoodi et al., 2018 ▪ 56 pacientes; ▪ Placebo • ↓Escore SCCAI [1.71 ± 1.84 vs 2.68 ± PARÂMETROS NÃO
CUI leve a moderada curcuminóides; ▪ Mesalamina (3
[81] ▪ ≥18 anos; inespecificado
na forma ativa ▪ 240 mg/dia; g/dia) 2.09; p = 0.05]; AVALIADOS
Irã ▪ 28M/28F + mesalamina
▪ 4 semanas • ↑ bem-estar clínico autorreferido pelo
paciente [p=0,05]
▪ SEM DIFERENÇA
▪ Placebo
SIGNIFICATIVA para taxas de ▪ SEM DIFERENÇA
▪ Curcumina (pureza (corante
▪ 62 pacientes; remissão (UCDAI ≤ 2) e reposta SIGNIFICATIVA para
Kedia et al., 2017 [18] CUI leve a moderada inespecificada) ▪ Mesalamina comestível
▪ ≥18 anos; clínica (redução np UCDAI), falha no Hb, VHS, CTL, ureia,
Índia na forma ativa ▪ 450 mg/dia; (2,4g/dia) amarelo-
▪ 41M/21F tratamento (aumento no UCDAI) e ALT e níveis de proteínas
▪ 8 semanas caramelo) +
taxa de remissão endoscópica (Escore totais e albumina
mesalamina
endoscópico de Baron de 0/1)
• ↑ taxa de remissão clínica (SCCAI ≤
2) [OR, 42.2; 95% CI: 2.3–760;
CUI leve a moderada ▪ Mesalamina p=0,01];
▪ Curcumina • ↑ taxa de resposta clínica (redução ≥ 3
Lang et al., 2015 [19] na forma ativa, em ▪ 50 pacientes; rectal (1 g/4 g via Placebo
▪ (95% pureza);
Israel, China (Hong tratamento com dose ▪ 18 - 70 anos; enema ou 1 g via inespecificado in SCCAI) [OR, 13.2; 95% CI: 3.1– PARÂMETROS NÃO
▪ 3 g/dia;
Kong), Chipre otimizada5 ▪ 33 M/17 F suppositório) + + mesalamine 56.6; p < 0,01]; AVALIADOS
▪ 1 mês
de mesalamina oral (4,0 g) • ↑ taxa de remissão endoscópica
(redução ≥ 1, com pontuação finalde 0
ou 1no escore endoscópico Mayo)
 111

Efeitos nos biomarcadores

Autor, ano, país
Situação clínica Amostra, Suplementação, dose, Associação Controle Efeitos nas manifestações clínicas, de inflamação/estresse
idade, sexo duração parâmetros histológicos e de imagem nitroxidativo, marcadores
sorológicos e fecais
[OR, 20.7; 95% IC, 1.1–393;
p=0,043];
• ↑taxa de melhora endoscópica
(redução ≥ 1 no escore endoscópico
Mayo) [OR, 30.1; 95% IC, 1.6–567; p
< 0,01];
▪ ↓taxa endoscópica média [–0.55 ±
0.79 vs +0.15 ±0.49; p=0,04]

¹Dose máxima de mesalamina oral (4,8 g/dia) e retal (1 g/dia supositório/enema); 2Composição: Variedade de Curcuma longa variety contendo 4% of curcumina com dextrose e cacau em pó; 3Composição: extrato de cúrcuma, magnésio estearato,
ácido esteárico, dióxido de silicone e cápsula de gelatina; 4Comparando as mudanças de valores entre os grupos placebo e curcumina; 5Mesalamina oral (4.0 g/dia) e retal (1 a 4 g/dia via enema ou 1 g via supositório).
Legenda: ALT, alanina aminotransferase; CDAI; Clinical Disease Activity Index; CF, calprotectina fecal; CTL = contagem total de leucócitos; CUI = Colite ulcerative idiopática; DC; Doença de Crohn; F, feminino; Hb, Hemoglobina; hs-PCR,
proteína C-reativa ultrassensível; IBDQ, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ-9, Inflammatory Bowel Disease Questionnaire composto por apenas 9 itens; IC, intervalo de confiança; M = masculino; OR, odds ratio; PCR, proteína C-
reactiva; SCCAI = Simple Clinical Colitis Activity Index; SESCD = Simple Endoscopic Score for Crohn's Disease; UCDAI = Ulcerative Colitis Disease Activity Index; VHS, velocidade de hemossedimentação; vs, versus.
 112

Tabela 4. Avaliação do risco de viés em ensaio clínicos randomizados segundo a ferramenta da colaboração Cochrane Collaboration tool (RoB)
Risco de viés
Geração da Alocação sigilosa¹ Cegamento de participantes e Cegamento de Dadoa ausentes de Relato seletivo de
Study sequência aleatória¹ pesquisadores² avaliadores de desfecho³ desfechos4 desfechos5

Banerjee et al., 2020 [17] Baixo Baixo Baixo Incerto Baixo Incerto

Kumar et al., 2020 [22] Baixo Baixo Baixo Baixo Baixo Incerto

Sugimoto et al., 2020 [21] Baixo Baixo Baixo Baixo Alto Incerto

Bommelaer et al., 2019 [80] Baixo Baixo Baixo Incerto Baixo Baixo

Sadeghi et al., 2020 [20] Baixo Baixo Baixo Incerto Baixo Alto

Masoodi et al., 2018 [81] Baixo Incerto Baixo Baixo Baixo Baixo

Kedia et al., 2017 [18] Baixo Baixo Baixo Incerto Baixo Incerto

Lang et al., 2015 [19] Incerto Baixo Incerto Incerto Baixo Incerto
¹Viés de selção; ²Viés de performance; ³Viés de detecção; 4Viés de atrito; 5Viés de relato
 113

Tabela 5. Resumo dos achados para avaliação da qualidade das evidências de acordo com o Grading of Recommendations Assessment,
Development and Evaluation (GRADE)
Avaliação da qualidadea Número de pacientes Efeitos
Curcuma
longa/ Placebo
Relativo Qualidade
Número de Desenho do Risco de Evidência Outras Curcuminóides + Importância
Inconsistência Imprecisão (IC 95%) (GRADE)
estudos estudo viés indireta considerações + medicamentos
medicamentos convencionais
convencionais
Remissão Clínica (ITT)
Sem Sem Sem
5 ECR limitações Graveb imprecisão evidência Nenhuma 144 137 RR: 3,15 ⨁⨁ Importante
graves grave indireta (1,22 – 8,10) Baixa
importante
Resposta clínica (ITT)
Sem Sem Sem
5 ECR limitações Gravec imprecisão evidência Nenhuma 152 152 RR: 1,51 ⨁⨁ Importante
graves grave indireta (0,94 – 2,41) Baixa
importante
Remissão endoscópica (ITT)
Sem Sem ⨁
3 ECR limitações Graveb imprecisão Graved Nenhuma 83 78 RR: 2,91 Muito baixa Importante
graves grave (0,58 – 14,58)

Legenda: ECR, ensaio clinic randomizado; GRADE, Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation; IC, intervalo de confiança; ITT, intenção em tratar; RR: risco relativo
a. Devido ao baixo número de estudos incluídos, não foi possível avaliar o viés de publicação.
b. Heterogeneidade com valor I² > 70%.
c. Heterogeneidade com valor I² > 60%.
d. Baixo número de estudos e amplo intervalo de confiança.
 114

Quadro 1. Estratégias de busca utilizadas nas diferentes bases de dados eletrônicas

selecionadas
MEDLINE (via PubMed)
((((((((((("inflammatory bowel disease") OR "bowel diseases, inflammatory") OR
"idiopathic proctocolitis") OR "ulcerative colitis") OR "colitis") OR "Crohn Disease")
OR "crohn's enteritis") OR "crohn's disease") OR "crohns disease")) AND
(((((("curcumin*") OR "curcuma") OR "tumeric") OR "turmeric") OR "curcuma
longa") OR "indian saffron"))

Cochrane Controlled Register of Trials (CENTRAL)

("inflammatory bowel disease" OR "idiopathic proctocolitis" OR "ulcerative colitis" OR
"Crohn disease" OR "Crohns disease") AND (“curcumin*” OR "curcuma" OR
"turmeric”)

Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS)

((((((((((((((inflammatory bowel disease) OR (bowel diseases, inflammatory)) OR
(idiopathic proctocolitis))) OR (ulcerative colitis)) OR (crohn disease))))) AND
(curcumin*)) OR (curcuma))) OR (turmeric)))

Science Direct
("inflammatory bowel disease" OR "bowel diseases inflammatory" OR "idiopathic
proctocolitis" OR "ulcerative colitis" OR "Crohn Disease" OR "crohn's enteritis") AND
(“curcumin” OR "curcuma" OR "tumeric")
Obs.: “Research articles” filter was active.

Clinical Trials
Ulcerative colitis | Interventional Studies | Inflammatory Bowel Diseases | Curcumin |
Adult, Older Adult
Obs.: “Advanced Search”; Condition or disease: Inflammatory Bowel Diseases +
Other terms: ulcerative colitis + Study type: Interventional Studies (Clinical Trials);
Age: Adult (18-64) + Older adult (65+); Intervention/treatment: curcumin
 115

Quadro 2. Ferramentas utilizadas por ensaios clínicos randomizados incluídos na

metanálise para avaliar sinais e sintomas da colite ulcerativa e doença de Crohn: Simple
Clinical Colitis Activity Index (SCCAI), Ulcerative Colitis Disease Activity Index
(Mayo/UCDAI) e Crohn's Disease Activity Index (CDAI).
Ulcerative Colitis
Simple Clinical Colitis Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)
Mayo Score* [123] Disease Activity Index
Activity Index (SCCAI) [122] [125]
(UCDAI) [124]
Frequência Escore Frequência Escore Frequência Escore Por sete dias Escore
intestinal intestinal intestinal
(dia)
(1 por
ocorrência)
0-3 0 N° normal de 0 Normal 0 Número de fezes líquidas 2 pontos p/
fezes para o ou muito macias por dia evacuação
paciente
4-6 1 1 - 2 fezes 1 1-2 1 Ajuste se usar 30
mais do que o fezes/dia> medicamentos de controle
normal normal de diarreia
7-9 2 3 - 4 fezes 2 3-4 2
mais que o fezes/dia>
normal normal
>9 3 5 ou mais 3 > 4 fezes/dia 3
fezes que o > normal
normal
Frequência Escore Sangramento Escore Sangramento Escore Classificação de dor Escore (x5)
intestinal retal retal abdominal
(noite)
0 0 Sangue não 0 Não 0 Nenhuma 0
observado
1-3 1 Rajadas de 1 Rajadas de 1 Média 1
sangue com sangue
fezes menos
da metade do
tempo
4-6 2 Sangue óbvio 2 Sangramento 2 Moderada 2
nas fezes na óbvio
maioria do
tempo
Predominância 3 Predominânc 3 Severa 3
de sangue nas ia de sangue
fezes
Urgência de Escore Achados de Escore Aparência Escore Classificação de bem-estar Escore (X 7)
defecação proctosigmoid da mucosa geral
oscopia
flexível
Nenhuma 0 Normal ou 0 Normal 0 Bem 0
doença inativa
Preocupante 1 Doença 1 Friabilidade 1 Levemente abaixo do 1
moderada leve normal
(eritema,
redução do
padrão
vascular,
friabilidade
leve)
Imediata 2 Friabilidade 2 Friabilidade 2 Ruim 2
(banheiro nas moderada moderada
proximidades
)
Incontinência 3 Doença severa Exudação, Muito ruim 3
(sangramento 3 sangramento 3
espontâneo, espontâneo
ulceração)
Terrível 4
Sangue nas Escore Avaliação Escore Avaliação Escore Número de complicações Escore (X 20)
fezes médica global médica da (20 por manifestação)
atividade da
doença
Nenhuma 0 Normal 0 Normal 0 Artralgia eritema nodoso,
Sim Não =
Traços 1 Doença leve 1 Leve 1 irite, uveite, doença anal
=1 0
Ocasionalme 2 Doença 2 Moderada 2 (fissura, fístula, etc.),
 116

Ulcerative Colitis
Simple Clinical Colitis Crohn’s Disease Activity Index (CDAI)
Mayo Score* [123] Disease Activity Index
Activity Index (SCCAI) [122] [125]
(UCDAI) [124]
nte franco moderada fístula externa
(<50% da (enterocutânea/vesicular/v
defecação) aginal, etc.), febre >
Geralmente 3 Doença severa 3 Severa 3 38.7°C
franco (>50%
da defecação)
Bem-estar Escore Massa abdominal Escore (X 10)
geral (0 - 10)
≥ Muito 0 Nenhum 0
6= 1 Ambíguo 2
Ligeiramente
abaixo do par
5 = Ruim 2 Atual 10
4 = Muito 3
ruim
<4 Terrível 4
Manifestaçõe Escore Hematócrito, % Escore
s diminuição do valor
extraintestina esperado
is (1 /
manifestação
)
Artrite, Desvio absoluto de
uveíte, hematócrito de 47% em
6 pontos por
eritema Sim Não homens ou 42% em
percentual de
nodoso, =1 =0 mulheres
desvio
pioedema
gangrenoso
Peso corporal, % Escore
diminuição do valor
esperado
Desvio percentual do peso 1 ponto por
padrão percentual de
desvio
ESCORE 19 ESCORE 12 ESCORE 12 ESCORE MÁXIMO 600
MÁXIMO MÁXIMO MÁXIMO
 117

Figura 1. Fluxograma com os principais resultados da pesquisa nas bases de dados

 118

Figura 2. Forest plot para remissão clínica induzida pelo extrato Curcuma longa ou
curcumina associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos
randomizados incluídos na metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por
protocolo) (B).

Figura 3. Forest plot para resposta clínica induzida por Curcuma longa ou curcumina
associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos randomizados
incluídos na metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por protocolo) (B).
 119

Figura 4. Forest plot para remissão endoscópica induzida por Curcuma longa ou
curcumina associada à terapia medicamentosa de acordo com ensaios clínicos
randomizados incluídos na metanálise: ITT (intenção em tratar) (A) ou PP (por
protocolo) (B).
 120

4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
 121

4. CONSIDERAÇÕES FINAIS

A revisão sistemática realizada com estudos de modelos animais de colite

evidenciou que a suplementação oral de Curcuma longa ou seus curcuminóides pode
ser benéfica ao melhorar a atividade macroscópica, histológica e/ou funcional e atenuar
as respostas nitroxidativas e inflamatórias nos animais suplementados. Quanto à revisão
sistemática com metanálise realizada com ensaios clínicos randomizados (ECR), a
suplementação se mostrou eficaz e segura quando associada ao tratmento
medicamentoso, especialmente por aumentar sinifcativamente a taxa de pacientes que
entraram em remissão clínica ou apresentaram resposta clínica após a suplementação.
Portanto, pode ser considerada como uma opção terapêutica alternativa complementar.
É válido pontuar que os ECR, no entanto, não realizaram análises sobre o impacto no
estresse nitroxidativo e atividade anti-inflamatória da Curcuma longa e seus
curcuminóides. A literatura carece ainda, de evidências consolidadas acerca das
melhores opções de: dose, momento da suplementação (fase sintomática ou
assintomática), duração do tratamento e características da fórmula utilizada
(nanopartículas e associações, curcumina pura, extrato de açafrão). Deste modo, a
prespectiva é que estudos futuros possam elucidar estas questões ainda não respondidas.
 122

5 REFERÊNCIAS
 123

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inflamat%c3%b3ria%20da%20Curcuma%20Longa%2c%20em%20diferentes%20tecidos%20
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 148

APÊNDICES
 149

APÊNDICE A - Ficha de elegibilidade para a revisão sistemática

CÚRCUMA E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DE

ESTUDOS EM MODELOS ANIMAIS E HUMANOS E UMA METANÁLISE DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS

FICHA DE ELEGIBILIDADE PARA A REVISÃO SISTEMÁTICA

1. IDENTIFICAÇÃO DO REVISOR:
__________________________________________________________________________________

2. IDENTIFICAÇÃO DO ARTIGO:

AUTOR (ES):
__________________________________________________________________________________

NOME DO JORNAL/REVISTA:
_______________________________________________________________

ANO DE PUBLICAÇÃO: ______________ VOLUME: __________ PÁGINAS: ________

DUPLA CHECAGEM: SIM NÃO

3. CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE:
TRATA-SE DE PACIENTES OU ANIMAIS PORTADORES DE DII OU? SIM NÃO
O ESTUDO UTILIZA ADMINISTRAÇÃO ORAL DE CÚRCUMA OU CURCUMINÓIDES?
SIM NÃO
O GRUPO INTERVENÇÃO ESTÁ SENDO COMPARADO COM O GRUPO CONTROLE (SEM
USO DE CURCUMA OU SEUS CURCUMINÓIDES)?
SIM NÃO

4. CONFIRMAÇÃO DA ELEGIBILIDADE
CONSIDERANDO A POPULAÇÃO ENVOLVIDA, A INTERVENÇÃO DO ESTUDO E O
CONTROLE DA INTERVENÇÃO, O ESTUDO PODE SER INCLUÍDO?
SIM NÃO
 150

APÊNDICE B - Ficha clínica padrão de coleta de dados para a revisão sistemática

CÚRCUMA E DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL: UMA REVISÃO SISTEMÁTICA DE

ESTUDOS EM MODELOS ANIMAIS E HUMANOS E UMA METANÁLISE DE ESTUDOS
RANDOMIZADOS

FICHA CLÍNICA PADRÃO DE COLETA DE DADOS PARA A REVISÃO SISTEMÁTICA

1. IDENTIFICAÇÃO DO REVISOR:
_________________________________________________________________________________

2. IDENTIFICAÇÃO DO ARTIGO:

AUTOR (ES):
__________________________________________________________________________________

NOME DO JORNAL/REVISTA:
__________________________________________________________________________________

ANO DE PUBLICAÇÃO: ______________ VOLUME: __________ PÁGINAS:___________

DUPLA CHECAGEM: SIM NÃO

3. DADOS DO ESTUDO

DESENHO DO ESTUDO:___________________________________________________________

PARTICIPANTES:
TESTADO PARA: DII INESPECÍFICA DOENÇA DE CROHN COLITE ULCERATIVA
HUMANOS ANIMAIS
FAIXA ETÁRIA DOS PARTICIPANTES:
________________________________________________________________________________

SEXO: MASCULINO __________________ FEMININO __________

COMORBIDADES:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESCRIÇÃO DA INTERVENÇÃO
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESCRIÇÃO DO CONTROLE:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESCRIÇÃO DA FORMA, DOSE E FREQUÊNCIA ADMINISTRADAS E PERÍODO DE

ADMINISTRAÇÃO.
 151

__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

TOTAL DE PACIENTES /ANIMAIS INCLUÍDOS NO ESTUDO POR TIPO DE TRATAMENTO:

TRATAMENTO: _____________________________QUANTIDADE:________________________
TRATAMENTO: ___________________________ QUANTIDADE:_________________________
TRATAMENTO: ___________________________ QUANTIDADE:________________________
TRATAMENTO: ___________________________ QUANTIDADE:_______________________

TOTAL DE PACIENTES /ANIMAIS CONCLUÍDOS NAS ANÁLISES:

TRATAMENTO:______________________________ QUANTIDADE:______________________
TRATAMENTO: ______________________________ QUANTIDADE:______________________
TRATAMENTO: _______________________________ QUANTIDADE:_____________________
TRATAMENTO: _______________________________ QUANTIDADE:_____________________

DESCRIÇÃO DOS DESFECHOS (INCLUIR UNIDADES DE MEDIDA SE APLICÁVEL):

DESFECHO 01
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESFECHO 02:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESFECHO 03:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESFECHO 04:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

DESFECHO 05:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

4. DADOS COMPLEMENTARES:
RANDOMIZAÇÃO ADEQUADA: SIM NÃO
ALOCAÇÃO SIGILOSA: SIM NÃO
ESQUEMA DE CEGAMENTO:
UNICEGO DUPLO-CEGO TRIPLO-CEGO
ANÁLISE POR INTENÇÃO DE TRATAR: SIM NÃO
PERDA DE SEGUIMENTO: SIM NÃO
EM CASO POSITIVO, DESCREVER NÚMEROS E BRAÇOS DE TRATAMENTO AFETADOS:
__________________________________________________________________________________
__________________________________________________________________________________

INTERRUPÇÃO PRECOCE DO ESTUDO POR BENEFÍCIO:

SIM NÃO