UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – UNIFESP

PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO DO DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA

Cristiane Mendes de Almeida Duarte

COGNIÇÃO SOCIAL E FUNCIONAMENTO EXECUTIVO EM PACIENTES COM

FENILCETONÚRIA.

Dissertação apresentada à Universidade

Federal de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para obtenção do Título de
Mestre em Ciências pelo Programa de
Pós-Graduação em Psicobiologia.

São Paulo

2020
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – UNIFESP
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO DO DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA

Cristiane Mendes de Almeida Duarte

COGNIÇÃO SOCIAL E FUNCIONAMENTO EXECUTIVO EM PACIENTES COM

FENILCETONÚRIA.

Dissertação apresentada à Universidade

Federal de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina, para obtenção do Título de
Mestre em Ciências pelo Programa de
Pós-Graduação em Psicobiologia.

Orientação:

Profa. Dra. Claudia Berlim de Mello.

São Paulo

2020
Duarte, Cristiane Mendes de Almeida

Cognição social e funcionamento Executivo em pacientes com

fenilcetonúria. / Cristiane Mendes de Almeida Duarte, - São Paulo, 2020.

xiii, 40f.

Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola

Paulista de Medicina. Programa de Pós-Graduação em Psicobiologia.

Título em inglês: Social cognition and executive functioning in patients

with phenylketonuria.

1.Comportamento Social. 2. Função Executiva. 3.Fenilcetonúria.

4.Neuropsicologia.5. Fenilalanina. 6.Crescimento e Desenvolvimento.
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO – UNIFESP
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO DO DEPARTAMENTO DE PSICOBIOLOGIA

Chefe do Departamento: Prof. Dr. José Carlos Fernandes Galduróz

Coordenador do Curso de Pós-Graduação: Prof ͣ. Dr ͣ. Débora Cristina Hipólide.

iii
 Cristiane Mendes de Almeida Duarte

Cognição Social e Funcionamento Executivo em pacientes com Fenilcetonúria.

Presidente da Banca:

Prof .ͣ Dr .ͣ Claudia Berlim de Mello

Banca Examinadora:

Prof. Dr. Décio Brunoni

Prof. Dr. Thiago da Silva Gusmão Cardoso

Prof .ͣ Dr .ͣ Vânia D Almeida

iv
Dedicatória

Dedico este trabalho a todos os pacientes

com Fenilcetonúria. Que essa pesquisa
possa contribuir para novas diretrizes
terapêuticas.

v
 Agradecimentos

À minha família, por sempre sonharem meus sonhos e celebrarem minhas

conquistas, demonstrado no constante e maravilhoso movimento de articulação dos
alicerces necessários para que meus objetivos pudessem ser realizados.

À Prof .ͣ Dr .ͣ Claudia Berlim de Mello pelo carinho, dedicação, orientação e pelo

olhar maduro e crítico que me transformou enquanto pesquisadora. Sua participação
foi fundamental, sem a qual não seria possível a finalização deste projeto.

A Dr ͣ. Flavia Balbo Piazzon pela colaboração, orientação, comprometimento e

dedicação ao longo dessa pesquisa.

A Isadora Salvador Rocco pela importante contribuição nas análises, pela

paciência e ensinamentos dedicados a esta pesquisa.

Aos pacientes e familiares do Instituto Jô Clemente por concordarem em

participar desse projeto e contribuir para o avanço de pesquisas no Brasil.

A todos os funcionários do Instituto Jô Clemente pelo acolhimento, carinho e

disposição em me auxiliar.

À Universidade Federal de São Paulo pela oportunidade de estudar em uma

instituição de excelência na qualidade.

À CAPES (Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior)

pelo apoio.

À Associação Fundo de Incentivo à Pesquisa (AFIP) por viabilizar suporte

técnico e científico para a realização desta pesquisa.

vi
 Sumário

DEDICATÓRIA ......................................................................................................... V

AGRADECIMENTOS .............................................................................................. VI

LISTA DE FIGURAS ................................................................................................ IX

LISTA DE TABELA.................................................................................................. X

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS ................................................................. XI

RESUMO .............................................................................................................. XII

ABSTRACT........................................................................................................... XIII
1. INTRODUÇÃO......................................................................................................1
1.1. Fenilcetonúria................................................................................................1
1.2. Funções Executivas......................................................................................6
1.3. Cognição Social.......................................................................................10
2. OBJETIVOS........................................................................................................13
2.1. Gerais..........................................................................................................13
2.2. Específicos..................................................................................................13
3. MÉTODO............................................................................................................14
3.1. Comitê de ética............................................................................................14
3.2. Participantes................................................................................................14
3.3. Procedimentos.............................................................................................16
Investigação dos aspectos clínicos.......................................................16
Investigação neuropsicológica..............................................................17
3.4. Análise de dados..........................................................................................20
4. RESULTADOS.....................................................................................................22
5. DISCUSSÃO........................................................................................................28
6. CONCLUSÕES....................................................................................................33
7. REFERÊNCIAS....................................................................................................34
ANEXOS ...................................................................................................................40

ANEXO 1 – Aprovação do Comitê de Ética

ANEXO 2 – Termo de consentimento livre e esclarecido

ANEXO 3 – Termo de assentimento

ANEXO 4 – Escala BRIEF

ANEXO 5 – Escala CBCL

vii
 Lista de Figuras

Figura 1- Funções Executivas e termos relacionados.............................................................................8

ix
 Lista de tabelas

Tabela 1 - Características demográficas, clínicas e antropométricas dos grupos controle e clínico......35

Tabela 2- Comparação entre grupos corrigida pela idade e QI sobre FE e CS.......................................36

Tabela 3 - Influência da variação de Phe sobre os desfechos observados ............................................38

Tabela 4 - Variação de Phe como determinante para escalas CBCL e BRIEF........................................39

Tabela 5 - Preditores da variação de Phe entre as crianças do grupo clínico..........................................40

x
 Lista de abreviaturas e siglas

AA - Subteste do Nepsy Atenção Auditiva

CA - Subteste do Nepsy Classificando Animais

CR - Subteste do Nepsy Conjunto de Respostas

CS - Cognição Social

EIM - Erros Inatos do Metabolismo

FE - Funções Executivas

IJC - Instituto Jô Clemente

IMC - Índice de massa corporal

IR - Subteste do Nepsy Inibindo Respostas

OMS - Organização Mundial da Saúde

PCDT - Protocolo Clínico e de Diretrizes Terapêuticas

Phe - Fenilalanina

PKU - Fenilcetonúria

PNTN - Programa Nacional de Triagem Neonatal

RE - Reconhecendo Emoções

SUS - Sistema Único de Saúde

ToM - Teoria da Mente

Tyr - Tirosina

TM - Teoria da Mente

xi
 RESUMO

A fenilcetonúria (PKU) é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência

da enzima fenilalanina-hidroxilase, que converte a fenilalanina em tirosina. O
tratamento envolve dietoterapia com restrição de alimentos com alto teor de
fenilalanina, uma vez que o acúmulo deste aminoácido pode prejudicar o
desenvolvimento cerebral. Embora o tratamento dietético leve a melhor desfecho
cognitivo e comportamental, estudos em PKU têm revelado um rebaixamento dos
indicadores de inteligência, além de déficits de cognição social e de funcionamento
executivo em crianças diagnosticadas. O quanto essas alterações cognitivas estão
associadas a variações nos níveis de fenilalanina precisa ser melhor investigado.
Objetivo: O objetivo principal deste estudo foi investigar, em amostras de crianças
com PKU o desempenho em testes de Funções Executivas e de Cognição Social e
suas associações com o controle metabólico, investigado por meio do histórico dos
níveis plasmáticos de fenilalanina. Método: Participaram do estudo (n=27, 11,01 ±
2,98 anos de idade) com PKU e com desenvolvimento típico (n=28, 9,82 ± 2,13 anos
de idade), A avaliação neuropsicológica abrangeu testes de fluência verbal fonológica,
memória operacional, controle inibitório (Funções Executivas), bem como de
Reconhecimento de Emoções e Teoria da Mente (Cognição Social). Também foram
empregadas escalas comportamentais respondidas pelos responsáveis, para
investigar sintomas internalizantes ou externalizantes. No tratamento dos dados foram
realizadas análises descritivas, analíticas (como o Generalized Lineal Model) e de
regressão. Resultados: Os resultados revelaram que o baixo controle metabólico,
aferido por variações no nível de fenilalanina, teve efeito significante e negativo sobre
habilidades de cotrole inibitório, memória operacional não verbal e teoria da mente,
mas não sobre o desempenho intelectual. Portanto, habilidades seletivas do domínio
executivo e da Cognição Social parecem ser mais susceptíveis a pior controle
metabólico.Conclusão: Estes achados reforçam a importância do controle dietético
em crianças com fenilcetonúria.

Palavras-chave: Fenilcetonúria, Cognição, Teoria da Mente.

Xii
 ABSTRACT

Phenylketonuria is an autosomal recessive disease caused by deficiency of the

enzyme phenylalanine hydroxylase, which converts phenylalanine into tyrosine. The
treatment involves diet therapy with food restriction high in phenylalanine, since the
accumulation of this amino acid can harm the brain development. Although dietary
treatment leads to better cognitive and behavioral outcome, studies in PKU have
revealed a lowering of intelligence indicators, in addition to cognitive social and
executive functioning deficits in diagnosed children. How much these cognitive
changes are associated with variations in levels of phenylalanine needs to be further
investigated. Objective: The main objective of this study was to investigate, in
samples of children with PKU, the performance in Executive Function and Social
Cognition tests and their associations with the metabolic control, investigated through
the history of plasma levels of phenylalanine. Method: In the study the (n = 27, 11.01
± 2.98 years of age) with PKU and with typical development (n = 28, 9.82 ± 2.13 years
of age) neuropsychological assessment included verbal fluency tests phonological,
working memory, inhibitory control (Executive Functions), as well as Emotion
Recognition and Theory of Mind (Social Cognition). Behavioral scales were also used
to investigate internalizing or externalizing symptoms. Descriptive, analytical analyses
(such as the Generalized Lineal Model) and regression were used on the data
treatment. Results: The results revealed that the low metabolic control, measured by
variations in the level of phenylalanine, had a significant and negative effect on control
skills inhibitory, non-verbal working memory and theory of mind, but not about the
intellectual performance. Therefore, selective skills in the executive domain and of
Social Cognition seem to be more susceptible to worse control Conclusion: These
findings reinforce the importance of dietary control in children with phenylketonuria.
Keywords: Phenylketonuria, Cognition, Theory of Mind.

xiii
 1

1. INTRODUÇÃO

1.1. Fenilcetonúria
Em 1934, o médico e bioquímico norueguês Dr. Asbjorn Folling descreveu pela
primeira vez em crianças características de um quadro clínico que futuramente seria
denominado como Fenilcetonúria (PKU). Observações subsequentes relevaram em
pacientes com perfil semelhante deficiência intelectual, alterações motoras, redução
da pigmentação dos cabelos e um odor de mofo presente na urina. A descrição de
todos os pais se assemelhava, as crianças eram aparentemente normais ao
nascimento e evoluíam com comprometimentos neurológicos irreversíveis, como
deficiência intelectual (Centerwall et al., 2010; Folling, 1929, 1938).

Dr. Folling iniciou então um amplo estudo no qual examinou amostras de urina
de 430 casos de crianças diagnosticadas com deficiência intelectual, com o intuito de
analisar possível presença de características semelhantes que justificassem a
regressão em seu neurodesenvolvimento. Sua formação em bioquímica proporcionou
subsídios teóricos para tal descoberta, já que encontrou na urina de alguns pacientes
grande quantidade de ácido fenilpirúvico e fenilacetato responsáveis pelo estranho
odor na urina (Folling et al., 1938).

Na época, outros pesquisadores identificaram uma correlação positiva entre o

grau de deficiência intelectual e a alteração metabólica medida pela excreção do ácido
fenilpirúvico; a PKU se tornou então o primeiro distúrbio metabólico associado à
etiologia da deficiência intelectual (Bickel et al., 1953; Folling, 1929; Folling et al.,
1938). Com a detecção de uma condição familiar associada, a PKU foi definida como
uma doença genética, autossômica recessiva, causada pela alteração do gene PAH,
localizado no braço longo do cromossomo 12 - 12q22-q24; (Penrose et al., 1937; Woo
et al., 1983).

A princípio a PKU era diagnosticada através de exame de urina com a medição

do ácido fenilpirúvico, contudo foram identificadas algumas falhas no diagnóstico,
especialmente em recém-nascidos. Novos estudos foram então desenvolvidos em
busca de técnicas diagnósticas mais eficazes (Folling et al., 1938; Kaufman, 1977).
Na década de 60 foi desenvolvido o método Guthrie, semi-quantitativo, associado a
exame de sangue coletado no calcanhar do recém-nascido, visando detectar com
 2

mais eficiência níveis elevados de fenilalanina (Phe) (Guthrie et al., 1963). Foi assim
dado início à Triagem Neonatal, e a Organização Mundial da Saúde (OMS) passou a
intensificar a atenção para sua importância. Ao longo dos anos, novas tecnologias
representaram importantes atualizações nos métodos diagnósticos, como o
fluorimétrico e por espectrometria de massas em tandem (Blau et al., 2010; Millington
et al., 1991).

No Brasil, o programa de Triagem Neonatal iniciou em 1976, na cidade de São

Paulo, pela Associação de Pais e Amigos dos Excepcionais – APAE-SP, atualmente
chamada de Instituto Jô Clemente (IJC). Somente na década de 90, o diagnóstico
precoce da PKU tornou-se obrigatório em todo território nacional e oferecido pelo
Sistema Único de Saúde (SUS), com o Programa Nacional de Triagem Neonatal
(PNTN). Popularmente conhecido como “teste do pezinho”, a triagem deve ocorrer
entre o terceiro e o sétimo dia após o nascimento para evitar falsos positivos, uma vez
que a criança pode ter no sangue traços de Phe presentes no corpo materno
(Ministério da Saúde, 2017). Atualmente, o IJC é responsável pela confirmação
diagnóstica e tratamento multiprofissional de todos os bebês com alteração na triagem
neonatal para PKU no município de São Paulo e parte do Estado de São Paulo.

Segundo dados obtidos por meio de publicações do Ministério da Saúde (2017)

a prevalência global de PKU está estimada em 1: 10.000 recém-nascidos; a incidência
varia entre as diferentes nações do mundo e os diferentes grupos étnicos. As maiores
taxas são encontradas na Irlanda (1: 4.500) e na Turquia (1: 2.600), e as menores, na
Finlândia (1:200.000), no Japão (1:143.000) e na Tailândia (1: 212.000). No Brasil,
tem sido encontrado uma incidência de 1:25.326 recém-nascidos. Na América Latina,
a incidência é estimada em 1:25. 000 (Borrajo, 2016).

A PKU está classificada entre as doenças relacionadas aos Erros Inatos do

Metabolismo (EIM). Está associada a uma deficiência parcial ou total na enzima
fenilalanina-hidroxilase (PAH) responsável por sintetizar a (Phe) em tirosina (Tyr),
causando o acúmulo de Phe e seus metabólicos tóxicos nos tecidos, especialmente
no sistema nervoso central (SNC) (Borek et al.,1959; Penrose et al.,1937; Vockley et
al., 2014).
 3

No SNC, a metabolização de Phe em Tyr exerce um importante papel, já que a

Tyr é o precursor de alguns neurotransmissores como a dopamina, adrenalina e a
noradrenalina o (Diamond, 2007). Além da baixa concentração de tirosina, altos
valores de Phe no cérebro podem também produzir uma inibição das atividades do
triptofano hidroxilase outro aminoácido essencial na sintetize de neurotransmissores,
como a serotonina (Christ et al., 2010). A literatura também aponta neurotransmissão
glutamatérgica reduzida, o que resulta em menor plasticidade sináptica (Ashe et al.,
2019). Estes neurotransmissores são fundamentais para o funcionamento cognitivo
adequado. A dopamina está entre os principais neurotransmissores envolvidos no
funcionamento executivo e memória operacional (Diamond, 2007). A serotonina tem
como função a regulação do humor, e o glutamato é o responsável por 75% de toda
neurotransmissão excitatória do cérebro. Exerce assim papel importante na
plasticidade sináptica, aprendizado, memória e modulação da função no sistema
límbico (Ashe et al., 2019; González et al., 2016).

Uma concordância quanto aos níveis de Phe indicados para classificação das
formas da doença e delimitação de pontos de corte para início de tratamento foi obtida
no último consenso europeu, após um período de controvérsias (van Wegberg et al.,
2017). Assim, a PKU é classificada internacionalmente de acordo com a alteração nos
níveis de Phe identificados por espectrometria de massas em tandem, ou pela
metodologia fluorimétrica. Duas formas da doença são estabelecidas: 1) clássica,
caracterizada por níveis plasmáticos de Phe superiores a 1200 μmol/L ou maiores que
20mg/dL, respectivamente, como identificados por espectrometria de massas em
tandem, ou maiores que 20mg/dL pela metodologia fluorimétrica e 2) leve, com níveis
plasmáticos de Phe entre 360 a 1200 μmol/L (6 a 20 mg/dL). Considera-se ainda uma
condição de hiperfenilalanina, quando os níveis se mantêm entre 120 e 360 μmol/L (2
a 6 mg/dL) (Vockley et al., 2014).

No Brasil, entretanto, os níveis estão desatualizados em relação ao mundo.

Conforme a última atualização do Protocolo Clínico e de Diretrizes Terapêuticas
(PCDT) do Ministério da Saúde, datada de 10 de setembro de 2019, considera-se o
nível de concentração sanguínea de Phe entre 485 e 1200 μmol/L (8 a 20 mg/dL) para
classificação de PKU leve e hiperfenilalanina permanente classificada conforme níveis
de Phe de 120 e 485 μmol/L (2 a 8 mg/dL).
 4

A recomendação internacional é tratar todo paciente com Phe superior a 360

μmol/L (6 mg/dL) e o objetivo terapêutico é manter níveis de Phe entre 120-360 μmol/L
(2 a 6 mg/dL) (Vockley et al., 2014). Infelizmente no Brasil, recomenda-se tratar
imediatamente bebês com níveis de Phe apenas > 10mg/dL confirmados através de
resultados de exames laboratoriais de três medidas subsequentes (vide PCDT 2019).
Em indivíduos saudáveis, as concentrações sanguíneas de Phe devem estar entre 21
e 137 μmol / L (0.34 a 2.26 mg/dL) em crianças com idade até 18 anos, e entre 35 a
85 μmol / L (0.57 a 1.4 mg/dL) em adultos (Blau et al., 2011; Cleary et al.,2013; Vockley
et al., 2014; Williams et al., 2008).

As crianças diagnosticadas com PKU devem ser imediatamente submetidas a

uma dieta com baixo teor de Phe. O intuito é reduzir e controlar os níveis plasmáticos
do aminoácido na corrente sanguínea (Blau et al., 2011; Vockley et al., 2014). A
dietoterapia teve início na década de 50 com um estudo piloto com crianças
diagnosticadas com PKU. Foi observada uma melhora significativa no quadro clínico
dos pacientes com a ingestão de níveis controlados de Phe na alimentação e
suplementação contendo grande aminoácidos neutros, levando à conclusão de que a
dietoterapia é necessária durante toda a vida e as interrupções do tratamento põem
em risco as funções cognitivas e emocionais (Bickel et al., 1953; Woolf et al., 1951)

O desempenho intelectual em indivíduos diagnosticados com PKU tem sido

diretamente relacionado às variações dos níveis de Phe. Há evidências de que cada
aumento de 100 μmol /L em Phe prevê uma redução de 1,3 a 6 pontos no QI (Costello
et al., 1994). Waisbren et al. (2007) encontraram uma correlação significativa entre o
nível de Phe e QI principalmente até 12 anos, idade considerada como a mais
importante para o controle dos níveis plasmáticos de Phe. Verificou-se ainda que cada
aumento de 100 μmol / l em Phe previu uma redução de 1,3 a 3,1 pontos no QI,
reforçando a importância do controle dietético desde o nascimento.

Ao longo dos anos, a dietoterapia vem se confirmando como procedimento

central no tratamento de pessoas com fenilcetonúria. Contudo na adolescência e na
vida adulta diversas situações podem levar ao relaxamento no seguimento, como as
pressões sociais pela ingestão de outros alimentos, uma vez que a restrição dificulta
a integração em grupos sociais, limitação financeira devido ao elevado custo dos
alimentos especiais, falta de produtos com teor reduzido de (Phe) que supram as
 5

necessidades nutricionais e desconhecimento das implicações dieta-doença (Blau et

al., 2015; Longo, 2018; Vockley et al., 2014).

Diante disto, pesquisas científicas vêm apostando em novas estratégias

terapêuticas farmacológicas combinadas ou não com a dieta, com base nas mutações
presentes no gene PAH. O dicloridrato de sapropterina, conhecido pelo nome
comercial Kuvan, é uma forma sintética do tetra-hidrobiopterina BH4, um cofator
essencial da enzima fenilalanina hidroxilase. O Kuvan foi desenvolvido para
administração por via oral para fenilcetonúricos responsivos a BH4. Essa terapêutica
tem como objetivo reduzir os níveis de Phe no sangue e melhorar a tolerância à Phe
na dieta (Blau et al., 2015; Kure et al., 1999; Van Spronsen et al., 2010).

Estudos recentes também apontam a eficácia do Pegvaliase (PAL), uma terapia

de substituição enzimática para reduzir a concentração de Phe no sangue em adultos
com Fenilcetonúria PKU. Pode ser administrado via oral, com o objetivo de reduzir a
Phe no intestino, ou injetada para reduzir os níveis plasmáticos. Contudo, novos
estudos estão sendo realizados para analisar com mais precisão a eficácia e
segurança a longo prazo dessas novas terapêuticas (Blau et al., 2015; Longo et al.,
2018; Thomas et al., 2018).

No Brasil, a dietoterapia continua sendo a principal estratégia adotada para o

tratamento, de acordo com o Protocolo Clínico e de Diretrizes Terapêuticas (PCDT)
do Ministério da Saúde de 2019 para pacientes com Fenilcetonúria. O uso de
dicloridrato de sapropterina é recomendado somente para pacientes do sexo feminino
em período periconcepcional ou durante a gestação.

No Estado de São Paulo, o IJC oferece um programa intitulado Cesta Especial,

ou “Cesta Fenil”, projeto filantrópico de apadrinhamento de pacientes com PKU em
situação de vulnerabilidade social. O objetivo é oferecer uma cesta básica de
alimentos com baixo teor de Phe, muitos produzidos na cozinha industrial da própria
instituição. O programa é patrocinado pela iniciativa privada na intenção de que a
situação econômica não seja um limitador para o seguimento dos indivíduos.

Estudos vêm reforçando a importância da continuidade do tratamento em

função das graves consequências dos níveis plasmáticos elevados de Phe sobre o
SNC, expressos em alterações neurocognitivas e psiquiátricas (Vockle et al., 2014).
 6

As manifestações mais comuns incluem déficits no funcionamento executivo

(Diamond, 2011), de cognição social (Jahja et al., 2014) e sintomas psiquiátricos como
ansiedade, depressão e fobias (Jahja et al., 2016). Dessa forma, o controle
metabólico nesses paciente se torna cada vez mais difícil, já que a adesão ao
tratamento requer habilidades como planejamento e auto regulação, que dependem
do funcionamento executivo (Jahja et al., 2014; Jahja et al., 2016; Vockle et al., 2014;
Williams et al. 2008). Também há evidências de que a cognição social seja
particularmente prejudicada (Jahja et al., 2016).

1.2. Funções Executivas

Ao longo dos anos, vários estudos nas áreas das Neurociências vêm sendo
direcionados ao entendimento dos complexos processos neurais que sustentam a
cognição humana, os quais permitem ao indivíduo processar, analisar, armazenar e
posteriormente utilizar informações, planejar e coordenar sequências de ações, inibir
comportamentos em prol de outros mais eficazes. Com estes estudos foi possível
constatar que, o cérebro, para funcionar adequadamente, requer um sistema
executivo para coordenar outros sistemas e diferentes habilidades funcionando em
concerto (Duncan, 1997; Fuster, 1997; Goldstein et al., 2014; Luria, 1981).

Algumas das primeiras evidências relacionadas ao funcionamento executivo

surgiram em investigações envolvendo pacientes com lesão cerebral. Em casos de
danos na região frontal, foi observado que muitos pacientes passavam a apresentar
mudanças comportamentais, como impulsividade, falta de flexibilidade nas respostas
ou na sensibilidade social (Duncan et al.,1997; Luria,1981). Assim, o lobo frontal, mais
especificamente o córtex pré-frontal, foi definido como uma região responsável pela
programação, verificação, controle e execução do comportamento (Elliott, 2003;
Lezak,1982).

Com os avanços tecnológicos, a literatura se enriqueceu de informações

referente às funções cerebrais. Os achados atuais indicam que, além do córtex pré-
frontal, as funções executivas (FE) resultam de uma interação complexa entre várias
aéreas cerebrais (Elliott, 2003; Lezak,1982; Miyake et al., 2000). O desenvolvimento
das FE tem seu início na infância, se intensifica no final da adolescência e progride
 7

até a vida adulta (Diamond, 2013). Este desenvolvimento acompanha a maturação do

córtex pré-frontal e sua crescente especialização funcional de sistemas neurais, que
difere individualmente de acordo com as experiências às quais o indivíduo é exposto
ao longo da ontogênese (Gogtay et al., 2004).

As FE são conhecidas por serem ativadas em atividades complexas, como as

que exigem resolução de problemas novos; organização, adaptação ou flexibilidade
do comportamento frente a demandas do ambiente; estabelecimento de estratégias
ou sequência de ações orientadas a objetivos (Diamond, 2013; Elliott, 2003; Miyake
et al., 2000). Em outras palavras, estão intimamente relacionadas ao comportamento
efetivamente independente, compreendendo capacidades mentais necessárias para
formular metas, planejamento, flexibilidade e para o comportamento socialmente
construtivo (Lezak,1982).

Pela diversidade das habilidades associadas ao funcionamento executivo,

diferentes modelos teóricos foram estabelecidos para sua melhor compreensão. São
exemplos o modelo fatorial de Miyake et al. (2000), que assume como componentes
flexibilidade cognitiva, atualização e inibição; o de Diamond, (2013), que destaca o
envolvimento da memória operacional e as relações com inteligência fluida, e o
modelo de FE frias e quentes de Zelazo et al. (2013), que acentua a interface com
processos emocionais. Esses modelos propõem que habilidades mais complexas,
como resolução de problemas, raciocínio e planejamento, que constituem a base para
a expressão da inteligência, emergem da interação entre componentes cognitivos
básicos (Diamond 2013; Hofmann et al., 2012). Tais componentes incluem
flexibilidade, memória operacional e controle inibitório. A figura 1 apresenta o modelo
proposto por Diamond (2013).
 8

Figura (1): Funções Executivas e termos relacionados. Adaptação de Diamond (2013).

A flexibilidade cognitiva é definida como a capacidade de alterar o

comportamento conforme novas regras e demandas propostas pelo ambiente. Está
relacionada com mudança de perspectiva, em estabelecer prioridades ou identificar
diferentes possibilidades na resolução de problemas (Diamond, 2013).

A memória operacional (MO) é a habilidade de reter brevemente e manipular

mentalmente informações, de forma a permitir que se faça associações entre
conteúdos novos e antigos. Pode ser distinguida pelo seu conteúdo, entre MO
visuoespacial e MO verbal (Diamond, 2013). Baddeley (2010) apresenta um modelo
multicomponecial que seria dividido por um sistema de gerenciamento das
informações (executive central), um componente responsável pelo armazenamento
das informações verbais (alça fonológica), o esboço visuoespacial, responsável pelo
armazenamento temporário de informações visuoespaciais e pela criação,
manutenção e manipulação de imagens mentais, por fim, o retentor episódico que
permite integrar as informações recebida na MO.
 9

O controle inibitório consiste na capacidade do indivíduo de inibir

intencionalmente respostas dominantes ou automáticas, favorecendo a possibilidade
de mudança ou escolha de uma nova ação (Barkley, 2001). O conceito de inibição
engloba comportamentos de autocontrole, inibição cognitiva e atenção seletiva
(Diamond, 2013). O autocontrole, também chamado de autoregulação, está
relacionado à regulação da emoção, com efeitos positivos nos relacionamentos
sociais (Hofmann et al., 2012). Sustenta ainda diversas habilidades, como conter uma
ação inadequada ao contexto, concluir uma meta e analisar a longo prazo benefícios
mais vantajosos com a finalização da tarefa iniciada em detrimento de gratificações
menores a curto prazo (Barkley, 2001; Blair et al., 2008; Diamond, 2013). A inibição
cognitiva refere-se à possibilidade de inibir um pensamento ou memórias indesejadas
ou inoportunas para um momento (Diamond, 2013; Hofmann et al., 2012). A atenção
seletiva permite ao indivíduo selecionar um estímulo e ignorar outro com base em uma
meta ou intenção. Certas condições clínicas estão associadas a alterações do
funcionamento executivo, como o Transtorno do Déficit de Atenção-Hiperatividade, o
Transtorno do Espectro do Autismo (Diamond, 2011).

Há evidências de alterações no funcionamento executivo em fenilcetonúricos

mesmo em dietoterapia, sugerido uma relação mais direta entre as alterações
metabólicas e déficits no FE (Blau et al., 2010; Jahja et al., 2014; Vockley, et al., 2014).
Por exemplo, Leuzzi et al. (2004) encontraram em pacientes pediátricos associações
entre os níveis plasmáticos de Phe e pontuações baixas em tarefas que avaliam o
funcionamento executivos, além dos índices de QI. Em indivíduos adultos, Palermo et
al. (2017) identificaram alterações seletivas no funcionamento executivo. Enquanto
habilidades como planejamento, flexibilidade cognitiva e atenção executiva se
revelaram mais afetadas, processos de controle inibitório se mostraram mais
preservados. Os pesquisadores atribuíram essa seletividade ao fato de que tais
processos se consolidam mais precocemente no desenvolvimento, devido às
diferenças na programação cronológica da maturação cerebral em áreas frontais. Tais
resultados vêm reforçando a importância do controle metabólico, principalmente nos
primeiros anos de vida, para um bom desenvolvimento das funções cognitivas.
 10

1.3. Cognição Social

A Cognição Social (CS) diz respeito à capacidade do indivíduo para modular o
comportamento de acordo com pistas sociais detectadas em determinado contexto. O
desenvolvimento da CS é consequência de um processo evolutivo de adaptação a
diferentes exigências ambientais e novos arranjos de relações sociais (Adolphs,
2001). Esse domínio cognitivo envolve a interação multifatorial entre genes,
comportamento e influência cultural (Adolphs,1999).

A CS constitui um constructo complexo associado a diferentes componentes

cognitivos como a percepção emocional, percepção social, Teoria da Mente e estilo
de atribuição (Adolphs, 2001; Couture et al., 2006). Por estilo de atribuição podemos
entender a capacidade de explicar as causas dos acontecimentos da própria vida ou
do outro, dando significado aos episódios vivenciados (Couture et al., 2006).

A percepção emocional (reconhecimento de emoções) é a habilidade de inferir

informações emocionais através de expressões faciais, da prosódia e do contato
físico. As diferentes expressões faciais são manifestadas através de movimentações
dos músculos faciais que permitem o reconhecimento das emoções básicas,
culturalmente universais; por exemplo o sorriso indica alegria, a abertura de olhos e
boca expressa um rosto assustado. Quanto à prosódia, a percepção emocional é
identificada através de variações no tom de voz influenciadas por mudanças
fisiológicas decorrentes das emoções vivenciadas, que transmitem sinais emocionais
inatos e aprendidos como gritos e risos. Já o contato físico se relaciona à intensidade
do toque, que pode ser reconhecido como um estímulo positivo ou negativo (Schirmer
et al.,2017). A capacidade de compreender emoções não verbais tem um papel
fundamental no desenvolvimento da CS, necessária para o indivíduo atingir
competência emocional, regulando o funcionamento interno e externo orientado a
resultados sociais positivos (Denham et al., 2013).

A Teoria da Mente (ToM) é a nossa capacidade para inferir sentimentos ou

pensamentos na perspectiva do outro (Couture et al., 2006; Baron-Cohen, 2001).
Baron-Cohen, (2001) apresenta um modelo explicativo dessa leitura mental, que
sustenta a maneira com que processamos informações sociais recebidas do meio
externo. Na perspectiva do autor, diferentes módulos cognitivos são associados à
ToM: (a) o módulo de intencionalidade, relacionado à nossa habilidade de interpretar
 11

a intenção e o desejo do outro para formular uma meta de interação; (b) o módulo da
direção do olhar, que compreende nossa capacidade de perceber a direção e a
intenção do olhar do outro (se está direcionado para o nosso olhar ou para um
estímulo presente no ambiente); (c) o módulo da atenção compartilhada, habilidade
de estabelecer a relação entre os indivíduos e o estimulo do ambiente; e (d) o módulo
da teoria da mente, responsável por compilar todos os módulos em uma única
percepção com objetivo de compreender a intenção do comportamento do outro para
direcionar o seu próprio comportamento .O desenvolvimento da ToM tem sido
frequentemente associado à aquisição da linguagem (Saxe et al., 2006) e ao controle
inibitório (Lieberman, 2007). Crianças com desenvolvimento típico expressam uma
capacidade de avaliar os estados mentais dos outros já aos 4 anos de idade (Baron-
Cohen, 2001).

A percepção social se refere à nossa habilidade de interpretar o contexto social

com base em pistas comportamentais fornecidas no ambiente social; essa
interpretação inclui compreensão de regras e convenções sociais (Couture et al.,
2006). Percepção social na literatura tem sido descrita como um modelo de sistema
refletivo e reflexivo sobre o qual interpretamos o contexto social (Lieberman, 2007;
Satpute et al.,2006). O sistema reflexivo corresponde aos processos automáticos de
interpretação de pistas sociais em um contexto relativamente familiar (Satpute et
al.,2006). Esses processos geralmente envolvem interpretação rápida, podendo
ocasionar erros de julgamento do contexto social, uma vez que não há reflexão. O
sistema refletivo é sempre intencional e voluntário, envolve interpretação significativa
de uma informação nova e complexa através de uma análise mais detalhada da
situação social vivenciada. Esse sistema requer maior esforço cognitivo (Adolphs,
2009), pois demanda recursos atencionais, memória de operacional, raciocínio e
resolução de problemas (Satpute et al.,2006).

O desenvolvimento da CS acompanha a evolução da maturação mais

prolongada do córtex principalmente nas regiões frontais do cérebro (Adolphs,2001).
Tais áreas estão envolvidas na percepção social intencional e voluntária (Satpute et
al.,2006) e na Teoria da Mente (Stone et al., 1998). Estruturas cerebrais como a
amigdala parecem exercer um papel importante em componentes da CS, como
reconhecimento de emoções (Kohler et al., 2004; Schirmer et al.,2017) e percepção
 12

social automática (sistema reflexivo). O giro fusiforme também tem importante

contribuição no processo de reconhecimento emocional (Satpute et al.,2006), o córtex
cingulado em ToM (Adolphs,2001).

Alterações no funcionamento da CS são frequentemente relatadas em

indivíduos diagnosticados com Transtorno do Espectro do Autismo (TEA) e
transtornos psiquiátricos como esquizofrenia (Kohler et al., 2004), transtorno de
ansiedade, depressão e fobias comuns (Bilder et al., 2016). Algumas pesquisas
também têm destacado alterações de CS em pacientes com PKU. Por exemplo, Jahja
et al. (2016) evidenciaram associações entre níveis de Phe e desempenho em tarefas
de CS em uma amostra de 95 pacientes em diversas faixas etárias. Os participantes
adolescentes e adultos apresentaram escores significantemente mais baixos nas
tarefas em comparação aos obtidos por crianças PKU. Tanto as crianças quanto os
adolescentes, no momento do estudo, apresentaram concentrações de Phe dentro
dos níveis de controle recomendados. Com base nesses resultados, os autores
concluíram que níveis-alvo ainda mais baixos ao longo da infância ou pelo menos na
adolescência seriam importantes para um bom desenvolvimento da CS.

Em suma, os estudos em PKU têm revelado um rebaixamento dos indicadores

de inteligência e déficits de CS e de FE em crianças diagnosticadas mesmo quando
em dietoterapia. Entretanto, as associações entre esses domínios cognitivos e o
desempenho intelectual precisam ser melhor exploradas. Parece particularmente
relevante analisar efeitos da variabilidade individual dos índices de Phe sobre
desfechos cognitivos. Nossa hipótese é que um pior controle, observado por taxas
mais elevadas de variação de níveis de Phe, pode estar associado a piores desfechos
no desempenho intelectual, bem como no funcionamento executivo e de cognição
social. Espera-se que os resultados poderão contribuir para uma maior compreensão
do fenótipo neurocognitivo na PKU, relevante para o seguimento clínico dos indivíduos
diagnosticados.
 13

2. OBJETIVOS

2.1. Gerais
Investigar alterações de FE e CS em amostras de crianças e adolescentes com
Fenilcetonúria dos tipos clássico ou leve (PKU) e suas associações com controle
metabólico investigado por meio do histórico dos níveis de Phe.

2.2. Específicos
A) Comparar o desempenho intelectual, funcionamento executivo e cognição
social, por meio de testes neuropsicológicos e escalas comportamentais, nos grupos
clínico e controle.

B) Investigar associações entre desempenho neurocognitivo e níveis de Phe

na amostra com PKU.
 14

3. MÉTODO

Trata-se de estudo transversal, de caráter exploratório, com análise quantitativa

e comparativa com grupo controle.

3.1. Comitê de ética

A pesquisa foi aprovada pelo Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) da Unifesp-
Universidade Federal de São Paulo, número do processo 2.879.610 (ANEXO 1).

3.2. Participantes
Participaram do estudo uma amostra de 27 crianças, de ambos os sexos, com
diagnóstico de PKU (grupo clínico), do tipo clássica (n=14) e do tipo leve (n=13), e um
grupo controle composto por 28 crianças com desenvolvimento neurotípico. A média
de idade do grupo clínico foi de 11,01 anos (± 2,98) e a do controle foi de 9,82 anos
(± 2,13). Todos os participantes da pesquisa residiam no Estado de São Paulo.

Os participantes do grupo clínico foram recrutados entre pacientes em

seguimento clínico no Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) do Instituto
Jô Clemente (IJC), antiga APAE DE SÃO PAULO. Todas as crianças foram
diagnosticadas com PKU até 15 dias de vida, através da triagem neonatal realizada
na maternidade ou Unidade Básica de Saúde entre o 3º e 5º dias de vida. Catorze
apresentaram a forma clássica e treze da PKU a forma leve, conforme resultados dos
níveis de concentração de Phe registrados em prontuário.

Ao Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) as famílias são

encaminhadas logo após o resultado da primeira amostra de Phe acima de 4mg/dL
do recém-nascido. Na primeira consulta com a equipe multiprofissional, realiza-se
coleta de sangue para nova dosagem do nível de Phe visando confirmar o resultado
de hiperfenilalaninemia permanente, fenilcetonúria leve ou clássica. O bebê passa em
consulta com endocrinologista pediátrico, que solicita o teste molecular com
sequenciamento de seis genes relacionados a PKU e deficiência de BH4 (PAH,
GCH1, PCBD1, PTS, QDPR, DNAJC12), com nutricionista e psicóloga.

Na sequência, é dado início ao tratamento que envolve manejo dietético para

limitar a ingestão de Phe. Os pais são instituídos sobre o acompanhamento
envolvendo retorno nutricional para ajuste da dieta e medidas das dosagens de Phe,
 15

além de consultas médicas trimestrais. A periodicidade do retorno varia conforme a

idade da criança: semanal entre 0 e 6 meses, quinzenal entre 6 e 12 meses e mensal
de 1 a 2 anos. A partir de então, os controles nos níveis de Phe são trimestrais.

No início do acompanhamento, é feita uma dosagem dos níveis de Phe dos

genitores com o objetivo de detectar casos de hiperfenilalaninemia na família. O
acompanhamento médico também inclui outros exames subsidiários como a dosagem
de selênio, zinco, proteínas totais e frações, perfil tandem para dosagem de Phe, Tyr
e carnitina livre; cálcio total, ionizável e calciúria de 24h, fósforo, fosfatase alcalina,
hemograma completo, ferro, ferritina, TSH, T4 livre, vitaminas (B12 e D), colesterol
total e frações, triglicérides, glicemia e densitometria óssea em diferentes frequências
por idade (Protocolo de Atendimento IJC; van Spronsen, 2011)

No presente estudo, a classificação do grupo clínico foi realizada considerando

a forma clássica: casos em que os níveis plasmáticos de Phe basais, ou seja, ainda
sem tratamento, foram superiores a 1200 μmol/L (> 20mg/dL), e à forma leve quando
níveis Phe se situaram entre 360 a 1200 μmol/L (6 a 20 mg/dL). Os critérios de
exclusão do grupo clínico incluíram falta de regularidade no comparecimento ao
programa de acompanhamento clínico e nutricional do IJC, e apresentar distúrbios
neurológicos, psiquiátricos ou de aprendizagem importante, não relacionados à PKU.

As crianças do grupo controle foram recrutadas em escolas públicas ou

particulares do município de São Paulo, cujos diretores autorizaram a realização da
pesquisa. Todas foram avaliadas individualmente em salas com controle de ruído em
suas escolas, e em horários que não prejudicassem suas atividades acadêmicas e de
lazer regulares. Não foram incluídas no grupo controle crianças com histórico de
distúrbios neurológicos ou psiquiátricos, conforme confirmado em relatos de pais e/ou
professores. Adicionalmente, todas mantinham desempenho escolar adequado à sua
série.

Todos os critérios de ética em pesquisa com humanos foram rigorosamente

seguidos. O projeto foi aprovado pelo comitê de ética e antes da coleta dos dados, os
responsáveis assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (ANEXO 2) e
as crianças e adolescentes o termo de assentimento livre e esclarecido (ANEXO 3).
 16

3.3. Procedimentos

Investigação dos aspectos clínicos

Dados sociodemográficos (idade, sexo, escolaridade materna),
antropométricos (Índice de Massa Corporal - IMC) e clínicos (tipo de fenilcetonúria e
histórico dos níveis de Phe dos pacientes do grupo clínico foram coletados nos
documentos de controle relativos ao acompanhamento regular no IJC.

A dosagem de Phe em sangue impregnado em papel de filtro foi baseada no

método fluorimétrico (Protocolo Clínico e de Diretrizes Terapêuticas) e realizada por
profissional especializado no laboratório de Triagem Neonatal do IJC. Todos os
pacientes cumpriram o jejum necessário de três horas para a dosagem de Phe, sendo
que sua última refeição foi composta por um alimento fonte de Phe acrescentando da
quantidade de fórmula de aminoácidos prescrita pela nutricionista. O exame já faz
parte da rotina de seguimento dos pacientes, visando monitoramento dos níveis de
Phe.

Para a análise dos níveis históricos de Phe, considerou-se quatro medidas. A

primeira foi o valor da coleta realizada após o nascimento, utilizada como marcador
clínico do tipo de PKU. O tipo clássico foi associado a uma média de 31,2 mg/dL ±
10,5 e o tipo leve a uma média de 15,1 ± 3,81 mg/dL. As outras medidas foram os
valores das três últimas coletas de sangue dos pacientes realizadas no IJC. Foram
calculadas as médias das 27 crianças do grupo clínico, em função do pequeno
tamanho da amostra. Na primeira coleta obteve-se uma média de 7,56 mg/dL ± 3,10,
na segunda coleta 7,49 ± 3,59 mg/dL e na terceira 7,76 ± 3,90 mg/dL. O nível de Phe
do grupo PKU variou individualmente em média 2,21 ± 1,50 mg/dL. Percentualmente
o grupo variou 31,2 ± 21,00 % entre as coletas.

Identificamos ainda que o tempo de variação entre as coletas foi de 4,17 meses
± 1,67, mantendo-se constantes entre os participantes nos três registros de tempos (β
= 0,0484, IC 95% = 4,08e -4 a 5,74 p = 0,225). Dessa forma, podemos seguramente
utilizar a variação média das últimas três coletas para avaliar a flutuação individual
dos níveis de Phe. Optamos em apresentar esses dados por meio do percentual de
variação individual, para uma melhor descrição da análise.
 17

A pesquisadora principal que aplicou os testes não foi previamente informada

quanto aos resultados dos níveis de Phe, dessa forma, não estava ciente previamente
do tipo de fenilcetonúria (clássico ou leve) ou dos níveis históricos de fenilalanina
destes pacientes.

Investigação neuropsicológica
O protocolo de avaliação neuropsicológica enfatizou procedimentos de
investigação do desempenho intelectual, Funções Executivas e de Cognição Social.
A seleção dos testes levou em consideração a possibilidade de execução de todo o
protocolo em uma única sessão com duração de em média noventa minutos. Esse
procedimento se deveu ao fato de que muitos pacientes têm dificuldades para
comparecer ao IJC com maior frequência, em função dos recursos financeiros ou
distância da moradia. Todo o processo foi realizado individualmente em uma sala
apropriada ambulatório do SRTN no IJC, ou seja, com controle de ruídos e
interrupções, pela pesquisadora principal.

Desempenho intelectual

Para a avaliação do desempenho intelectual foi adotada a versão brasileira da

Escala Wechsler Abreviada de Inteligência –WASI (Wechsler, 2014), que abrange as
idades de 6 a 89 anos e 11 meses. O WASI é um instrumento breve de avaliação da
inteligência que fornece informações sobre os Quocientes de Inteligência total (QI),
Verbal (baseado nos escores obtidos nos subtestes Vocabulário e Semelhanças) e de
Execução (envolvendo os subtestes Cubos e Raciocínio Matricial).

Avaliação das Funções Executivas

Para a avaliação das Funções Executivas (FE) foram utilizados subtestes da

bateria NEPSY II (Korkman et al., 2019). A NEPSY-II abrange as idades de três a 12
anos e 11 meses e oferece abordagem ampla e flexível para a avaliação
neuropsicológica, sendo frequentemente utilizada em pesquisas com população
pediátrica na área da Neuropsicologia. É composta por 32 subtestes distribuídos em
seis domínios de conteúdo: Aprendizado e Memória, Atenção e Funcionamento
Executivos, Linguagem, Percepção social, Processamento Visuoespacial e Sensório-
motor. Considerando-se que por ocasião da avaliação normas brasileiras ainda não
 18

estavam disponíveis, considerou-se a comparação entre os grupos clínico e controle

na aferição do desempenho.

Foram utilizados os seguintes subtestes do domínio Atenção e Funções

Executivas da bateria: Classificando Animais (CA); Atenção Auditiva (AA) e Conjunto
de Respostas (CR, Inibindo Respostas (IR). A tarefa CA, baseada no paradigma
clássico em Neuropsicologia de categorização de cartas, avalia a capacidade de
formular conceitos básicos conforme possibilidades de classificação e de alternar
entre elas. A alternância permite inferir flexibilidade cognitiva. O material é composto
por um conjunto de oito cartões com animais neles desenhados variando em cores
(azul ou amarelo), quantidade e características de paisagens. O examinado é
solicitado a agrupar dois grupos de quatro cartões utilizando diferentes critérios de
classificação. O desempenho é avaliado conforme o número de classificações válidas.
Os erros foram classificados em dois tipos, de classificação original, quando o
examinado executa uma classificação não viável, e de repetição.

O subtestes AA e CR avaliam atenção seletiva e vigilância. O examinado é

apresentado a uma folha com quatro círculos com cores diferentes e ouve comandos
verbais pré-gravados em um áudio. A tarefa consiste em tocar no círculo apropriado
conforme o comando (por exemplo, deve tocar no círculo vermelho quando ouvir a
palavra “vermelho”). O subteste CR demanda inibição da resposta previamente
aprendida (por exemplo, deve tocar no círculo azul quando ouvir “vermelho”). Na
avaliação do desempenho foram considerados o total de acertos; erros foram
classificados como erro de inibição, ação ou omissão.

O Subteste Inibindo Respostas avalia a capacidade de controle inibitório,

flexibilidade cognitiva e automonitoramento. A tarefa consiste em inibir respostas
automáticas em favor de respostas novas, além de trocar os tipos de respostas. A
criança deve olhar para uma série de formas ou setas, pretas e brancas, nomear a
forma ou a direção ou dá uma resposta alternativa, dependendo da cor da forma ou
da seta.

O protocolo foi complementado por tarefas tradicionalmente utilizadas na

prática clínica e em pesquisas. Para avaliar memória operacional foram utilizadas as
tarefas clássicas de repetição de sequências progressivamente mais longas de dígitos
 19

ou de cubos (dispostos de forma desorganizada em um base de madeira), em ordem

inversa. A tarefa com os cubos diz respeito ao teste dos Blocos de Corsi. O
desempenho foi avaliado considerando a extensão (span) de dígitos (máximo 8) ou
cubos (máximo 7) corretamente evocados.

Adicionalmente avaliou-se habilidades de fluência verbal. Nessa tarefa os

participantes eram solicitados a gerar o maior número de palavras pertencentes a uma
determinada categoria (animais; fluência semântica) ou iniciando com uma dada letra
(F, A e S; fluência fonológica), sempre em minuto (Strauss et al., 2006). Considerou-
se o total de palavras geradas corretamente (excetuando repetições) e dentro do limite
de tempo estabelecido em cada ensaio.

Avaliação da Cognição social

Para avaliar aspectos da Cognição Social também foram utilizados subtestes

da bateria NEPSY II, desta vez enfocando o domínio de Percepção Social, que inclui
os subtestes Teoria da Mente (TM) e Reconhecendo Emoções (RE). Em RE, o
examinado é exposto a partes de um livro de estímulos contendo fotografias de faces
expressando emoções básicas (ex: medo, alegria) e é convidado a identificar entre as
faces as que expressam as mesmas emoções. A avaliação do desempenho
considerou total de acertos e de erros.

O subteste TM é constituído por tarefas que demandam respostas verbais e

de reconhecimento de emoções em contexto. As primeiras investigam a capacidade
do examinado em identificar crenças, intenções, pensamento e sentimentos na
percepção do outro, bem como compreensão de linguagem figurativa. O examinado
ouve histórias de situações interativas com apoio de fotos de cenários e é solicitado a
responder perguntas que requerem conhecimentos na perspectiva do outro. O
segundo tipo de tarefa investiga a habilidade de relacionar emoção para o contexto
social. Os estímulos envolvem sempre o desenho da cena de situação e quatro
fotografias das faces de uma mesma menina expressando diferentes emoções. Na
cena, o rosto da menina (desenhada) nunca é mostrado. O participante deve
selecionar a face que melhor se adequa ao contexto.
 20

Escalas comportamentais

Visando complementar a avaliação das FE em contexto ecológico, foi utilizada

a escala Behavior Rating Inventory of Executive Functions (BRIEF) (ANEXO 4)
adaptada para o Brasil por Carim et al. (2012). Foi utilizada a versão respondida pelos
responsáveis, que consta de 86 questões sobre problemas de comportamento
associados às funções executivas observados em casa e no ambiente escolar.
Abrange crianças e adolescentes com idades entre 5 e 18 anos. Os respondentes são
solicitados a estimar a frequência de ocorrência do comportamento problema
conforme uma gradação variando entre nunca, algumas vezes e frequentemente. A
análise quantitativa das respostas fornece índices de regulação do comportamento e
metacognição. Um perfil clínico é obtido na presença de um t-score acima de 65.

Foi utilizada ainda a escala Child Behavior Checklist – CBCL (ANEXO 5),
desenvolvida por Achenbach (1991) e adaptada para o Brasil por Bordin et al. (1995).
Foi utilizada a versão destinada a crianças e adolescentes entre 6 e 18 anos de idade,
respondida pelos responsáveis. A escala envolve 113 questões referentes a
comportamentos conforme a frequência de observação no cotidiano (nunca, às vezes,
muito frequentemente). A análise quantitativa das respostas permite obter índices de
problemas comportamentais associadas ao perfil internalizantes (somatização,
ansiedade, depressão) e externalizantes (violação de regras, agressividade), além de
indicadores de desatenção, problemas de socialização e organização de pensamento.
Um perfil clínico é obtido na presença de um t-score acima de 65.

3.4. Análise de dados

A análise de dados foi realizada com o software estatístico JAMOVI (versão
1.0.7.0) acrescido do pacote R. Foi inicialmente utilizada estatística descritiva com
medidas de frequência e de dispersão (média, desvio padrão, prevalência, intervalos
de confiança) para a caracterização das amostras. Em seguida, foi utilizada estatística
analítica, como Generalized Lineal Model (GzLM) multivariado, para analisar
diferenças significantes de desempenho nas tarefas eficiência intelectual (QI) entre os
grupos e para identificar o impacto da variação de Phe sobre as variáveis
dependentes. Utilizamos a Mancova covariada pela idade e QI para identificar a
diferenças entre os grupos quando tínhamos um bloco de variáveis dependentes
avaliando a mesma função. Por fim, análises de regressão linear univariada e
 21

multivariada foram realizadas para identificar variáveis clínicas de maior impacto na

discriminação entre os grupos. O nível de significância adotado foi sempre p<0,05.
 22

4. RESULTADOS

A Tabela 1 apresenta características sociodemográficas, clínicas e

antropométricas das duas amostras investigadas no estudo.

Tabela 1 - Características demográficas, clínicas e antropométricas dos grupos controle e

clínico.

Variáveis Controle (n=28) Clínico (n=27) p valor a

Idade (anos), média ± DP 9,82 ± 2,13 11,1 ± 2,98 0,06
Sexo, n (%) - - 0,69
Masculino 16 (57,1) 14 (51,9) -
Feminino 12 (42,9) 13 (48,10) -
Tipo de escola - - 0.09
Pública, n (%) 24 (85,7) 18 (66,7) -
Privada, n (%) 4 (14,3) 9 (33,3) -
Tipo de PKU - - -
Clássica n (%) - 14 (51,85) -
Leve n (%) - 13 (48,15) -
IMC (kg/m2) média ± DP - 19,7 ± 3,69 -
Escolaridade materna, n (%) - - -
Ensino médio incompleto - 2 (7,4) -
Ensino médio completo - 15 (55,6) -
Ensino superior incompleto - 2 (7,4) -
Ensino superior completo - 8 (29,6) -
a Modelo linear generalizado (GzLM).

Na caracterização dos grupos, não identificamos diferenças significantes entre

as idades dos participantes, entretanto o grupo controle tem uma tendência a ter uma
média de idade menor que o grupo clínico. Esses dados nos levaram a um rigor
metodológico em inserir a idade como covariante para as análises. Optamos também
em não subdividir o grupo por tipo (leve e clássico), já que a análise comparativa dos
subgrupos sobre o desempenho intelectual não apresentou diferenças significantes
(β=32,2, IC 95% =0,008 a 1191, p = 0,415), o entre o QI obtido pelo grupo PKU Clássico
(88,10 ± 11,6) e PKU Leve (91,6 ± 10,0), com esse ajuste conseguimos preservar o
poder da amostra.
 23

No que concerne o desempenho intelectual, houve diferença significante

(β=18,95, IC 95% =13,34 a 24,56, p = 0,001) entre o QI obtido pelo grupo controle (109
± 9,5) e clínico (89,8 ± 10,8). Participantes com PKU tiveram, em média, escores de QI
mais baixos que os controles. Quando analisamos o subtestes separadamente, ambos
os índices também apresentaram diferenças significantes QI execução (F 25,43,
<0,001) e QI verbal (F 31,44, p< 0,001).

Na tabela 2, apresenta os resultados da comparação entre os grupos clínico e

controle sobre o funcionamento executivo e cognição social.

Tabela 2 - Comparação entre grupos corrigida pela idade e QI sobre FE e CS.

Controle Clínico Idade QI Grupoa

Variáveis p p
(n=28) (n=27) F p valor F F
valor valor
Funções executivas
Fluência verbal 27,86 <0,001 2,80 0,07 0,871 0,425
FAS 24,2 ± 8,46 21,7 ± 10,7 48,84 <0,001 3,36 0,073 1,77 0,189
Animais 14,7 ± 3,14 14,4 ± 3,14 17,36 <0,001 3,5 0,067 0,089 0,766
Memória Operacional 22,9 <0,001 4,74 0,067 0,089 0,766
Dígitos 3,79 ± 1,23 3,48 ± 0,80 24,22 <0,001 3,6 0,063 1,74 0,192
Corsi 6,14 ± 1,96 6,11 ± 2,55 20,54 <0,001 5,66 0,021 0,47 0,494
Atenção executiva 4,41 0,017 1,39 0,26 2,56 0,09
AA 30,0 ± 0,6 29,3 ± 1,79 6,042 0,017 0,06 0,807 1,23 0,272
CR 34,1 ± 3,56 31,3 ± 6,02 6,241 0,016 0,06 0,807 5,065 0,029
Flexibilidade cognitiva
CA 4,07 ± 1,88 4,11 ± 1,80 - <0,002 - 0,012 - 0,235
Controle inibitório 24,85 <0,001 5,2 0,003 0,613 0,61
IR Nomeação 1,04 ± 0,19 2,44 ± 4,88 2,023 0,161 1,3 0,259 0,885 0,351
IR Inibição 1,04 ± 0,27 1,04 ± 0,298 57,52 <0,001 5,28 0,026 0,01 0,92
IR Mudança 0,65 ± 0,19 0,61 ± 0,186 32,31 <0,001 12,13 <0,001 0,955 0,333
Cognição Social
Cognição social 11,57 <0,001 0,04 0,95 6,35 0,003
TM 23,7 ± 4,38 22,9 ± 2,82 13,29 <0,001 0,05 0,82 0,907 0,345
RE 29,8 ± 2,29 27,0 ± 3,91 11,76 0,001 0,03 0,84 12,41 <0,001
Modelo linear generalizado (GzLM). a Grupo covariado pela idade e QI.

Diante da constatação que os pacientes com PKU apresentam um índice de

desempenho intelectual menor que o grupo controle, inserimos também como
covariável o desempenho intelectual com intuito de entender se o índice de inteligência
seria um fator que interferiria diretamente na análise do bloco de funcionamento
executivo e cognição social.
 24

Na análise do bloco de funcionamento executivo covarido para idade e QI,

encontramos diferenças significantes entre os grupos clínico e controle apenas em um
subteste do bloco atenção executiva, tarefa em que o participante deve inibir uma
resposta a partir de um estímulo auditivo (CR) (F = 5,06, p = 0,029). Nessa tarefa os
pacientes com PKU obtiveram menor média de acertos quando comparado com grupo
controle (31,3 ± 6,02 versus 34,1 ± 3,56, respectivamente).

Ainda, identificamos associação significante da covariável idade com todas as

funções executivas: com as duas tarefas que compõem o índice de atenção executiva
(F= 4,41, p = 0,017), com índice de fluência verbal (F= 27,86, p=0,001) composto pela
capacidade de associação verbal controlada foneticamente (FAS) (F=48,84,p=<0,001)
e fluência semântica (Animais) (F=17,36, p=< 0,001), com a memória operacional
(F=22,9, p=<0,001), flexibilidade cognitiva (β=1,32, IC 95% = 1,11 a 1,57, p<0,0021) e
controle inibitório (F=24,85, p<0,001). Já a covariável de desempenho intelectual
parece ter influência sobre os desfechos de FE de memória operacional (F=4,74,
p=0,013), flexibilidade cognitiva (p=0,012) e controle inibitório (F=5,2, p=0,003).

No bloco de cognição social, houve diferença significante (F= 6,35, p=0,003) na

comparação entre os grupos independente de idade e QI. No entanto, quando
analisamos os testes separadamente, somente no subteste reconhecimento de
emoções (RE), tarefa que o participante tem que identificar entre várias fotografias,
faces que expressam as mesmas emoções, os resultados se mostraram significantes
(F=12,41, p<0,001), participantes com PKU tiveram média (27,0 ± 3,91) e o grupo
controle (29,8 ± 2,29). Na tarefa de teoria da mente (TM), a diferença entre a média do
grupo clínico (22,8 ± 2,82) e a do grupo controle (23,7 ± 4,38) não apresentou relevância
estatística (F=0,907, p=0,345).

Ademais, a covariável idade demonstrou influência sobre do bloco completo de

cognição social (F= 11,57, p=< 0,001), teoria da mente (TM) (F= 13,29, p= < 0,001) e
reconhecimento de emoções (RE) (F= 11,76, p=0,001). Por fim, não houve associação
significante do desempenho intelectual com o fator de cognição social (F= 0,046,
p=0,955).

Buscamos identificar, através dos resultados dos exames sanguíneos para

medição do nível de Phe, se o percentual de variação de Phe nos pacientes do grupo
 25

clínico, poderia ser um fator determinante nos resultados dos desfechos. Os pacientes
variaram em média de 7,56 mg/dL ± 3,10, na primeira coleta, 7,49 mg/dL ± 3,59 na
segunda e 7,76 mg/dL ± 3,90, na terceira os níveis de Phe. O nível de Phe do grupo
PKU variou individualmente em média 2,21 ± 1,50 mg/dL e percentualmente o grupo
variou 32,1% ± 21,00 entre as coletas.

Tabela 3 – Influência da variação de Phe sobre os desfechos observados.

Variação de fenil
Variáveis
B (IC 95%) p valor
QI Total -0,102 (-0,310 a 0,106) 0,32
Inteligência
Verbal -0,006 (-0,249 a 0,237) 0,96
Execução -0,152 (-0,393 a 0,0888) 0,205
Funções executivas
Fluência verbal
FAS -0,274 (-0,450 a -0,0974) 0,004
Animais -0,108 (-0,185 a -0,030) 0,008
Memória Operacional
Dígitos -0,0159 (-0,034 a 0,0026) 0,09
Corsi -0,0281 (-0,044 a 0,012) < 0,001
Atenção Executiva
AA -0,022 (-0,056 a 0,011) 0,187
CR -0,102 (-0,213 a 0,008) 0,069
Flexibilidade cognitiva
Categoria -0,002( -0,037 a 0,033) 0,892
Controle inibitório
IR Nomeação -0,037 (-0,132 a 0,057) 0,422
IR Inibição -0,005 (-0,011 a -4,35e-4) 0,035
IR Mudança -0,002 (-0,005 a 0,001) 0,194
Cognição Social
TM -0,075 (-0,121 a -0,028) 0,003
RE -0,048 (-0,123 a 0,025) 0,186
Modelo linear generalizado (GzLM).

Não foi observada associação da variação percentual de Phe com o

desempenho intelectual avaliado pelo QI total (β= -0,102, IC 95% =-0,310 a 0,106, p=
0,32), nem subdividindo dentro os blocos: verbal (β = -0,006, IC 95% =-0,249 a 0,237,
p= 0,96) e de execução (β = -0,156, IC 95% -0,393 a 0,0888, p=0,205).

Dentre os testes de FE, observamos associação significante do percentual de

variação de Phe com o índice de memória operacional, somente na tarefa de Corsi,
que avalia a habilidade de manutenção e manipulação de informações visuoespacial
(β = -0,0281, IC 95% -0,044 a 0,012, p= <0,001).
 26

No índice de fluência verbal, somente na tarefa fluência fonológica (FAS)

verificamos diferença significante (β = -0,274, IC 95% -0,450 a -0,097, p=0,004) e no
índice de controle inibitório, que avalia a capacidade de inibir uma resposta automática
(β = -0,005, IC 95% -0,011 a -4,35e-4, p=0,035).

Dentre a composição de cognição social, encontramos influência do percentual

de variação de Phe nos resultados dos testes que avaliam a teoria da mente, nossa
capacidade para inferir sentimentos ou pensamentos na perspectiva do outro (β = -,075,
IC 95% -0,121 a -0,028, p=0,003).

Procuramos entender ainda, através da percepção dos pais, se a variação

percentual de Phe seria determinante para algumas expressões do comportamento das
funções executivas e emocionais das crianças do grupo clínico. Para isso, utilizamos a
escala BRIEF e a escala CBCL. Verificamos que a variação de Phe não apresentou
associações significantes com os domínios da escala CBCL que avalia os
comportamentos internalizantes (somatização, ansiedade, depressão) (β = 1,017, IC
95% 0,99 a 1,06, p=0,33) e externalizantes (violação de regras, agressividade) (β =
0,98, IC 95% 0,92 a 1,03, p=0,52). Já na escala BRIEF, foi possível identificar que a
variação percentual de PHE foi associada à comportamentos como inibição (β = 1,085,
IC 95% 1,01 a 1,20, p=0,04), iniciativa (β = 1,063, IC 95% 1,006 a 1,150, p=0,05),
memória operacional (β = 1,064, IC 95% 1,010 a 1,150, p=0,04), inclusive na
mensuração global do funcionamento executivo (β = 1,054, IC 95% 1,003 a 1,129,
p=0,05).

A tabela 4, apresenta os resultados dessa análise os resultados da variação de

Phe como determinante para as escalas CBCL e BRIEF, foi considerado pertencentes
ao grupo clínico pacientes que obtiveram score acima de >65 pontos.

Tabela 4 – Variação de Phe como determinante para escalas CBCL e BRIEF.

Variáveis Exp(B) IC 95% p valor

CBCL
Índice Internalizante > 65 1,017 0,999 a 1,06 0,33
Índice Externalizante > 65 0,982 0,9209 a 1,031 0,521

BRIEF
Inibição > 65 1,085 1,01 a 1,20 0,04
Flexibilidade > 65 1,02 0,984 a 1,07 0,21
 27

Controle emocional > 65 1 0,925 a 1,07 0,86

Índice de regulação do comportamento 1,04 0,99 a 1,013 0,11
Iniciativa 1,063 1,006 a 1,150 0,05
Memória de operacional 1,064 1,010 a 1,152 0,04
Planejamento 1,035 0,097 a 1,106 0,26
Organização 1,015 0,906 a 1,105 0,72
Monitoramento 1,035 0,970 a 1,106 0,26
Índice de Metacognição 1,031 0,976 a 1,091 0,24
Composição global do desenvolvimento 1,054 1,003 a 1,129 0,05
Regressão Logística. Os resultados dessa análise os resultados da variação de Phe como determinante
para as escalas CBCL e BRIEF, foi considerado pertencentes ao grupo clínico pacientes que obtiveram
score acima de >65 pontos.

Por meio de indicativos antropométricos e sociodemográficos investigamos

quais seriam os possíveis preditores para a variação de Phe. Consideramos variáveis
como: idade, sexo, IMC (índice de massa corporal), escolaridade materna, tipo de PKU
e o concentração de Phe sanguíneo presente no primeiro exame clínico do paciente.

Na primeira análise, verificamos a associação de cada variável separadamente

(univariada), conforme apresentado na tabela 5. Consideramos as variáveis que
apresentaram p<0,15 para compor a análise multivariada e determinar potenciais
preditores. Identificamos a idade (β = -4,50, IC 95% -6,81 a -2,19, p= <0,001) e o IMC
(β=-1,78, IC 95% -4,00 a 0,46, p= 0,112) como possíveis variáveis responsáveis por
determinar as variações de Phe. Contudo, quando realizamos a análise multivariável,
identificarmos que apenas a idade foi um preditor independente para as variações de
Phe (β = -5,05, IC 95% -7,98 a -2,03, p=0,002).

Tabela 5 – Preditores da variação de Phe entre as crianças do grupo clínico.

Univariada a Multivariada b
Variáveis p
B (IC 95%) p valor B (IC 95%)
valor
Idade -4,50 (6,81 a - 2,19) < 0,001 -5,05 (-7,98 a -2,03) 0,002
Sexo 7,52 (-9,16 a 24,2) 0,362 - -
IMC -1,78 (-4,00 a 0,46) 0,112 0,649 (-1,70 a 3,00) 0,574
Escolaridade Materna
Superior 3,81 (2,55e-10 a 1,93E+6) 0,687 - -
Superior incompleto 18,05 (1,57e-6 a 3,10e+21) 0,272 - -
Fundamental-médio -10,64 (5,30e-18 a 1,07e+9) 0,514 - -
Tipo de PKU -7,28 ( -24,00 a 9,41) 0,378 - -
Phe ao nascimento -0,07 (-0,85 a 0,70) 0,853 - -
a b
Regressão linear Univariada, Regressão linear multivariada
 28

5. DISCUSSÃO

Este estudo investigou o funcionamento executivo e cognição social em uma

amostra de crianças com fenilcetonúria clássica e leve, em dietoterapia. Os resultados
sugerem que um baixo controle metabólico, aferido por variações no nível de Phe,
tenha um efeito negativo seletivo sobre esses domínios cognitivos, mas não sobre o
desempenho intelectual. As habilidades de fluência verbal fonológica, memória
operacional visuoespacial, controle inibitório (Funções Executivas) e Teoria da Mente
(Cognição Social) se mostraram como as mais susceptíveis a um pior controle
metabólico. Não foram evidenciados problemas comportamentais do tipo
internalizante, como ansiedade ou depressão, ou externalizantes, como
agressividade.
Uma questão a ser discutida se relaciona às associações entre controle metabólico
e desenvolvimento da inteligência. Apesar de não apresentarem indicadores de
deficiência intelectual, as crianças com PKU apresentaram escores de QI
significantemente mais baixos em comparação às neurotípicas. Resultados
semelhantes foram encontrados em outros estudos também envolvendo seguimento
clínico asssociado a controle dietético. Por exemplo, em uma amostra igualmente
pequena de participantes (n=37) e valores médios de Phe (444 ± 145μmol/L; 7,33 ±
2.39 mg/dL), Gassió et al. (2005) também evidenciaram QIs em níveis médios (100 ±
11,0) e mais baixos do que controles (p = 0,001).
Na nossa amostra, variações de Phe não foram preditoras dos índices de QI. Estes
achados se diferenciam dos obtidos por Hood et al. (2014). Nas 47 crianças por eles
acompanhadas, as variações dos níveis de Phe ao longo da vida, ou seja, desde o
nascimento até o momento do estudo, aos 10 anos de idade, foram significativa e
negativamente correlacionadas com QIs, mesmo considerando que todos se situaram
em níveis médios. Possivelmente, as diferenças em relação aos nossos achados
sejam explicadas pela maior variabilidade de Phe de sua amostra (202,4 ± 84,4 μmol;
3,34 ± 1,39 mg/dL). Outros estudos têm demonstrado que níveis mais baixos de Phe
são associados a melhores desfechos em QI (Cappelletti et al., 2013; González et al.,
2016). Por outro lado, escores mais baixos de QI têm sido associados ao valor de
concentração plasmática obtido na época da avaliação intelectual e não a flutuações
nos níveis (Antenor-Dorsey et al., 2013; Feldmann et al., 2019). Possivelmente
 29

diferenças de QI entre amostras clínicas e controles sejam menos significativas se

mantidas taxas de concentração sanguínea de Phe entre 120 e 360 μmol/L (2 a 6
mg/dL), que constituem o objetivo terapêutico internacionalmente reconhecido no
tratamento da PKU (Vockley et al., 2014).
Portanto, nossos resultados se associam a evidências prévias sobre a importância
do controle dos níveis de Phe durante acompanhamento dietético para minimizar
prejuízos na inteligência. Possivelmente diferenças de QI entre amostras clinicas e
controles sejam menos signifcativas se mantidas taxas de concentração sanguínea
de Phe entre 120 e 360 μmol/L (2 a 6 mg/dL), que constituem o objetivo terapêutico
internacionalmente reconhecido no tratamento da PKU (Vockley et al., 2014).
Em relação às FE cabe destacar as dificuldades específicas demonstradas pelo
grupo PKU para inibir uma resposta motora diante de mudanças na tarefa. Na
avaliação ecológica (escala BRIEF) os pais também identificaram sinais
comportamentais de problemas de controle inibitório, mas também pouca iniciativa e
dificuldades de manipulação mental de informações (memória operacional). Estudos
anteriores evidenciaram alterações mais abrangentes no funcionamento executivo em
crianças com PKU mesmo com restrição dietética, comparada a neurotipicas. De
forma semelhante aos nossos resultados, Jahja et al. (2014) evidenciaram diferenças
estatisticamente significantes Phe em provas de controle inibitório e fluência verbal,
os autores também identificaram dificuldade em criança com PKU em flexibilidade
cognitiva, achado não presente em nosso estudo.
Antenor-Dorsey et al. (2013) evidenciaram diferenças estatisticamente
significantes entre crianças PKU e neurotipicas em provas de fluência verbal
fonológica, O nível de Phe no momento do estudo (740 ± 410 μmol; 12,33 ± 6,77
mg/dL) e a média das palavras geradas pelos grupo PKU (17.0 ± 5.5) e controle (22.1
± 7.1) podem ter influênciado, já que nossa amostra apresentou uma média superior
a esse estudo. White et al. (2002) encontraram resultados significativos em memória
operacional verbal e visuoespacial, crianças com PKU tratada precocemente, o
número de spam recordado foi significativamente menor do que crianças neurotipicas.
Além do que, o grau de comprometimento foi maior em crianças mais velhas do que
jovens com PKU tratado precocemente.
Em nossa pesquisa, maior variação percentual de Phe, indicando pior controle
dietético, foi associada a piores resultados nas provas de fluência verbal fonológica,
 30

memória operacional visuoespacial e controle inibitório. Variações de Phe também se

revelaram preditores de desempenho executivo em outros estudos, Jahja et al., (2014)
evidenciaram diferenças estatisticamente significantes da variações de Phe em
provas de controle inibitório. Os autores ressaltam a importância do bom controle de
níveis de Phe e acompanhamento de possiveis variações como um fator primordial
para o desenvolvimento dessa função, já que pacientes com PKU com níveis de Phe
< 240 ummol / L ( 3,96 mg/dL) e controles saudáveis tiveram um desempenho
semelhantes nessas tarefas.
Em estudo realizado por Hawks et al., (2018) observou-se que o controle de Phe
se tornou um importante preditor de processos executivos (flexibilidade cognitiva)
indicando que o desempenho piorou à medida que o Phe médio aumentou (75,2 -
479,3 ummol ). Em um estudo realizado por Huijbregts et al., (2002) uma amostra de
40 crianças com PKU (11,29 ± 2,19 anos) apresentou uma variação de Phe entre 260
a 186 ummol / L; 4.29 a 3.07 mg/dL. Os autores evidenciaram naquelas cujos níveis
de Phe eram mais baixos melhores desempenho em tarefas de atenção sustentada
e memória operacional visuoespacial. Em nossa pesquisa, um aparente menor
impacto do controle diétetico sobre a flexibilidade cognitiva e memória operacional
verbal precisa ser melhor compreendido, e acreditamos que tal resultado possa estar
relacionado à menor complexidade das tarefas, particularmente na demanda mais
baixa de controle inibitório.
Portanto, nossos achados se somam à literatura sugerindo um papel relevante de
controle dietético especialmente no desenvolvimento de habilidades de controle
inibitório, memória operacional visuoespacial e fluência verbal fonológica. Em função
da programação cronológica da maturação cerebral das áreas frontais, habilidades
como controle inibitório e memória operacional iniciam seu desenvolvimento na
primeira infância. Tais processos executivos são associados a inteligência fluida, ou
seja, não influenciada por aprendizagem formal (Diamond, 2013).
Em relação à CS, nossos resultados sugerem que, em comparação com pares
com desenvolvimento típico, crianças com PKU tendem a apresentar dificuldades
substanciais no reconhecimento de emoções; capacidades para inferir pensamentos
e sentimentos na perspectiva do outro (teoria da mente) parecem ser mais
preservadas. Um resultado pouco esperado foi que os indicadores de controle
metabólico revelaram-se como preditores apenas para o desempenho em teoria da
 31

mente. Questiona-se se o reconhecimento de emoções representaria uma fragilidade

cognitiva mais básica, associada a aspectos genéticos, e portanto menos influenciada
pelos variações de níveis de Phe.
Poucos estudos têm investigado aspectos de CS em PKU, especialmente na
infância. Jahja et al. (2016) evidenciou alterações mais amplas no funcionamento
sócio-cognitivo que foram associadas significativamente a variações de Phe. Os
prejuízos foram mais evidentes em crianças acima de 12 anos e em adultos. Os
autores concluiram que o controle de Phe durante a infância e início da adolescência
são importantes para o melhor funcionamento cognitivo e de habilidades sociais na
vida adulta. Entretanto, não diferenciaram o desempenho nas tarefas de
reconhecimento de emoções e teorias da mente na avaliação dos participantes.
Uma questão importante a se destacar diz respeito à idade, que parece ter sido
determinante para o desempenho das crianças com PKU em quase todos os
componentes do funcionamento executivo e CS, embora não no QI. As crianças mais
jovens apresentaram escores mais baixos em praticamente todas as tarefas.
Evidências semelhantes foram obtidas em outros estudos, como Anderson et al.
(2007), Hawks et al. (2018) e Jahja et al. ( 2016). É possivel considerar que, em função
da maturação mais tardia do córtex pré-frontal (Diamond, 2014), habilidades
executivas de auto regulação podem ter contribuído para um melhor desempenho
entre as de mais idade.
Adicionalmente, na nossa amostra verificamos que a idade foi preditor de
controle metabólico. As observações revelaram que a cada um ano a mais na idade,
a variação dos níveis de concentração plasmática de Phe caiu em quatro pontos
percentuais. Portanto, quanto mais jovem, aparentemente pior a adesão ao
tratamento. A maior parte dos estudos evidencia uma tendência inversa (Blau et al.,
2015; Palermo et al., 2017). Efetivamente, é possivel supor que crianças de mais idade
ou adolescentes, por serem mais influenciados pelas demandas sociais, inclusive
oferta alimentar diversificada, tenderiam a ser mais resistentes ao controle dietético
rigoroso. García et al. (2017) evidenciaram que concentrações mais elevadas de Phe
em crianças seriam um importante preditor para identificar sinais precoces de falta de
adesão à dieta, que possivelmente tenderá a se agravar na adolescência.
Em suma, os resultados das comparações indicam que crianças com PKU mesmo
em controle dietético evoluem com fragilidades em habilidades de atenção sustentada
 32

e reconhecimento de emoções, além de desempenho intelectual mais baixo.

Adicionalmente, o desempenho em tarefas envolvendo tais habilidades não parece
ser muito infuenciado por variações de Phe. Fluência verbal, memória operacional
visuoespacial, controle inibitório e teoria da mente parecem ser mais vulneráveis. No
modelo de FE da Diamond (2013), memória operacional e controle inibitório são
processos associadas à inteligênica fluida. Assim como as demais, demandam
processo mais contolados. Reconhecimento de emoções e atenção sustentada são
processos que podem ser mais facilitados por processos mais automáticos,
influenciados por repetição.
 33

6. CONCLUSÕES

Em suma, este estudo indica que crianças com PKU em dietoterapia tendem a
apresentar desempenho intelectual em faixa média, embora com QIs mais baixos em
comparação a crianças da mesma idade. Os resultados indicam ainda que
apresentem prejuízos seletivos de funcionamento executivo e cognição social,
independentemente da idade e do QI. Tais prejuízos podem ser mais amplos na
presença de variações mais elevadas de concentração plasmática de Phe, o que pode
ser decorrente de baixa adesão à dieta. Fica evidente que a dietoterapia como única
opção de tratamento não parece ser suficiente para a preservação do
neurodesenvolvimento, motivo pelo qual, novas terapias têm sido desenvolvidas para
pacientes com PKU pelo mundo, como o uso do dicloridrato de sapropterina nos casos
responsivos, ou ainda mais recente, a terapia de substituição enzimática com
pegvaliase nos pacientes adultos (Mahan, 2018; Muntau et al., 2019).

Há a necessidade de que o Brasil se atualize com relação aos níveis internacionais

para classificação e terapêutica adequadas da PKU, começando a tratar os pacientes
com níveis de Phe de 6mg/dL (360 μmol /L), além de realizar novas pesquisas de
avaliações neuropsicológicas entre pacientes com níveis de Phe entre 4 – 10 mg/dL,
para justificar que cada vez mais se deva iniciar o tratamento mais precocemente para
preservar o neurodesenvolvimento dos pacientes com PKU.

Nosso estudo reforça ainda relatos na literatura quanto à importância de que

seguimento clínico na PKU não se baseie exclusivamente na investigação do
desempenho intelectual baseado em medidas de QI (Vockley et al., 2014). Uma
triagem neuropsicológica regular, associada às consultas clínicas de controle
metabólico, pode contribuir para identificação precoce de déficits executivos ou de
cognição social e para o delineamento de intervenções terapêuticas e pedagógicas
de forma a minimizar o impacto da doença na cognição e aprendizagem.
 34

7. REFERÊNCIAS

Adolphs R. Social cognition and the human brain. Trends Cogn Sci. 1999;3(12):469-
479. doi:10.1016/s1364-6613(99)01399-6
Adolphs R. The neurobiology of social cognition. Curr Opin Neurobiol. 2001;11(2):231-
239. doi:10.1016/s0959-4388(00)00202-6
Adolphs R. The social brain: neural basis of social knowledge. Annu Rev Psychol.
2009; 60:693-716. doi:10.1146/annurev.psych.60.110707.163514
Anderson PJ, Wood SJ, Francis DE, Coleman L, Anderson V, Boneh A. Are
neuropsychological impairments in children with early-treated Phenylketonuria (PKU)
related to white matter abnormalities or elevated Phenylalanine levels? Dev
Neuropsychology. 2007;32(2):645‐668. doi:10.1080/87565640701375963
Antenor-Dorsey JA, Hershey T, Rutlin J, et al. White matter integrity and executive
abilities in individuals with Phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2013;109(2):125‐131.
doi: 10.1016/j.ymgme.2013.03.020
Ashe K, Kelso W, Farrand S, Panetta J, Fazio T, de Jong G, Walterfang M. Psychiatric
and Cognitive Aspects of Phenylketonuria: The Limitations of Diet and Promise of New
Treatments. Frontiers in psychiatry. 2019, Sep 10; 10(561). doi:
10.3389/fpsyt.2019.00561
Baddeley A. Working memory. Curr Biol. 2010;20(4): R136-R140. doi:
10.1016/j.cub.2009.12.014
Barkley RA. The executive functions and self-regulation: an evolutionary
neuropsychological perspective. Neuropsychol Rev. 2001;11(1):1-29.
doi:10.1023/a:1009085417776
Baron-Cohen S. Theory of Mind in normal development and autism. Prisme. 2001; 34:
174-183
Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on
phenylketonuria. Lancet. 1953 Oct 17; 265(6790):812–813. doi: 10.1016 / s0140-6736
(53) 90473-5 doi:10.3389/fpsyt.2019.00561
Bilder DA, Noel JK, Baker ER, et al. Systematic Review and Meta-Analysis of
Neuropsychiatric Symptoms and Executive Functioning in Adults with
Phenylketonuria. Dev Neuropsychol. 2016;41(4):245‐260.
doi:10.1080/87565641.2016.1243109
Blair C, Diamond A. Biological processes in prevention and intervention: the promotion
of self-regulation as a means of preventing school failure. Dev Psychopathol.
2008;20(3):899-911. doi:10.1017/S0954579408000436
Blau N, van Spronsen FJ, Levy HL. Phenylketonuria. The Lancet. 2010 Oct 23; 376
(9750): 1417-1427. doi: 10.1016 / s0140-6736 (10) 60961-0
 35

Blau N, Hennermann JB, Langenbeck U, Lichter-Konecki U. Diagnosis, classification,

and genetics of phenylketonuria and tetrahydrobiopterin (BH4) deficiencies. Molecular
Genetics and Metabolism. 2011 Aug 17; 104 Suppl:S2-9.
doi:10.1016/j.ymgme.2011.08.017
Blau N, Longo N. Alternative therapies to address the unmet medical needs of patients
with phenylketonuria. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(6):791‐800.
doi:10.1517/14656566.2015.1013030
Bordin IAS, Mari JJ, Caeiro MF. Validação da versão brasileira do "Child Behavior
Checklist" (CBCL) (Inventário de Comportamentos da Infância e Adolescência): dados
preliminaries. Revista ABP-APAL. 1995 17 (2): 55-66.
https://pesquisa.bvs.br/brasil/resource/pt/psi-1346
Borek E, Brecher A, Jervis G A, Waelsch H. Oligophrenia Phenylpyruvica II Constancy
of the Metabolic Error. Experimental Biology and Medicine. 1950 Jul 27; 75(1): 86–89.
doi:10.3181/00379727-75-18109
Borrajo GJC. Newborn Screening for Phenylketonuria: Latin American Consensus
Guidelines. Journal of Inborn Errors of Metabolism and Screening. 2016 Jun 17; 4:1-5
doi.org/10.1177/2326409816682764
Brasil. Portaria SAS/MS nº 12, de 10 de setembro de 2019. Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas Fenilcetonúria [Internet]. Available from:
https://www.saude.gov.br/images/pdf/2019/setembro/16/Portaria-Conjunta-PCDT-
Fenilcetonuria-SET.pdf
Brasil. Portaria SAS/MS nº 712, de 17 de dezembro de 2010. Protocolo Clínico e
Diretrizes Terapêuticas Fenilcetonúria [Internet]. Available from:
http://bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/protocolos_clinicos_diretrizes_terapeutica
s_v 2.pdf
Cappelletti S, Cotugno G, Goffredo BM, Nicolo R, Bernabei SM, Caviglia S, Ciommo
VD. Cognitive findings and behavior in children and adolescents with phenylketonuria.
J Dev Behav Pediatr. 2013;34(6):392‐398. doi:10.1097/DBP.0b013e31829a79ef
Carim DB, Miranda MC, Bueno OFA. Tradução e adaptação para o português do
Behavior Rating Inventory of Executive Function - BRIEF. Psicol. Reflex. Crit. 2012;
25(4): 653-661.doi: 10.1590/S0102-79722012000400004
Centerwall SA, Centerwall WR. The Discovery of Phenylketonuria: The Story of a
Young Couple, Two Retarded Children, and a Scientist. Pediatrics. 2000 Jan; 105 (1):
89-103. DOI: 10.1542/peds.105.1.89
Christ SE, Huijbregts SC, de Sonneville LM, White DA. Executive function in early-
treated phenylketonuria: profile and underlying mechanisms. Mol Genet Metab.
2010;99 Suppl 1: S22‐S32. doi: 10.1016/j.ymgme.2009.10.007
Cleary M, Trefz F, Muntau AC, et al. Fluctuations in Phenylalanine concentrations in
Phenylketonuria: a review of possible relationships with outcomes. Mol. Genet. Metab.
2013;110(4):418‐423. doi: 10.1016/j.ymgme.2013.09.001
 36

Costello PM, Beasley MG, Tillotson SL, Smith I. Intelligence in mild atypical
Phenylketonuria. Eur J Pediatr. 1994;153(4):260‐263. doi:10.1007/BF01954515
Couture SM, Penn DL, Roberts DL. The functional significance of social cognition in
schizophrenia: a review. Schizophr Bull. 2006;32 Suppl 1(Suppl 1): S44‐S63.
doi:10.1093/schbul/sbl029
Denham SA, Kalb S, Way E, Warren-Khot H, Rhoades BL, Bassett HH. Social and
emotional information processing in preschoolers: Indicator of early school success?
Early Child Dev Care. 2013;183(5):667-688. doi:10.1080/03004430.2012.682728
Diamond A. Consequences of variations in genes that affect dopamine in prefrontal
cortex. Cereb Cortex. 2007;17 Suppl 1(Suppl 1): i161‐i170.
doi:10.1093/cercor/bhm082
Diamond A. Biological and social influences on cognitive control processes dependent
on prefrontal cortex. Prog Brain Res. 2011; 189:319‐339. doi:10.1016/B978-0-444-
53884-0.00032-4
Diamond A. Executive Functions. Annual Review of Psychology. 2013;64: 135-169.
doi.org/10.1146/annurev-psych-113011-143750
Duncan J. Disorganisation of behaviour after frontal lobe damage, Cognitive
Neuropsychology. 1986; 3(3), 271-290. doi.org/10.1080/02643298608253360
Duncan J, Johnson R, Swales M, Frees C. Frontal lobe deficits after head injury: unity
and diversity of function. Cognitive Neuropsychology. 1997;14(5):713-741.
dx.doi.org/10.1080/026432997381420
Elliott R. Executive functions and their disorders. Br Med Bull. 2003; 65:49‐59.
doi:10.1093/bmb/65.1.49
Feldmann R, Schallert M, Nguyen T, Och U, Rutsch F, Weglage J. Children and
adolescents with Phenylketonuria display fluctuations in their blood Phenylalanine
levels. Acta Pediatr. 2019;108(3):541‐543. doi:10.1111/apa.14517
Folling A. On the mechanism of the ammonium chloride acidosis. Acta Medica
Scandinavica. 1929 Dec; 71(1): 221–279. doi.org/10.1111/j.0954-6820.
1929.tb14105.x
Folling A, Closs K. Uber das Vorkommen von 1-Phenylalanin in Harn und Blut bei
Imbecillitas Phenylpyrouvica. Hoppe-Seyler´s Zeitschrift Für Physiologische Chemie.
1938 May 30; 254(2): 115–116. doi:10.1515/bchm2.1938.254.2.115
Fuster JM. The prefrontal cortex. 4rd.ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers.
1997.
Gassió R, Artuch R, Vilaseca MA, et al. Cognitive functions in classic Phenylketonuria
and mild hyperphenylalaninamia: experience in a pediatric population. Dev Med Child
Neurol. 2005;47(7):443‐448. doi:10.1017/s0012162205000861
García MI, Araya G, Coo S, Waisbren SE, de la Parra A. Treatment adherence during
childhood in individuals with phenylketonuria: Early signs of treatment discontinuation.
 37

Mol Genet Metab. Rep. 2017; 11:54‐58. Published 2017 Apr 28. doi:
10.1016/j.ymgmr.2017.04.006

Goldstein S, Naglieri JA. Handbook of executive functioning. New York: Springer

Science. 2014.
Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF,
Herman DH, Clasen LS, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Dynamic mapping of
human cortical development during childhood through early adulthood. Proc Natl Acad
Sci U S A. 2004 May 25;101(21):8174-9. DOI: 10.1073/pnas.0402680101
González MJ, Gassió R, Artuch R, Campistol J. Impaired neurotransmission in early-
treated phenylketonuria patients. Semin Pediatr Neurol. 2016 Nov 9; 23(4):332–40.
doi: 10.1016 / j. spen.2016.11.007
Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in
large populations of newborn infants. Pediatrics. 1963 Sep; 32(3):38–43. PMID:
14063511
Hawks ZW, Strube MJ, Johnson NX, Grange DK, White DA. Developmental
Trajectories of Executive and Verbal Processes in Children with Phenylketonuria. Dev
Neuropsychol. 2018;43(3):207‐218. doi:10.1080/87565641.2018.1438439
Hood A, Grange DK, Christ SE, Steiner R, White DA. Variability in Phenylalanine
control predicts IQ and executive abilities in children with Phenylketonuria. Mol Genet
Metab. 2014;111(4):445‐451. doi:10.1016/j. ymgme.2014.01.012
Hofmann W, Schmeichel BJ, Baddeley AD. Executive functions and self-regulation.
Trends Cogn Sci. 2012;16(3):174‐180. doi: 10.1016/j.tics. 2012.01.006
Huijbregts SC, de Sonneville LM, Licht R, van Spronsen FJ, Verkerk PH, Sergeant JA.
Sustained attention and inhibition of cognitive interference in treated Phenylketonuria:
associations with concurrent and lifetime Phenylalanine concentrations.
Neuropsychologia. 2002;40(1):7‐15. doi:10.1016/s0028-3932(01)00078-1
Jahja R, Stephan CJ, Huijbregts SC, van der Meere JJ, van Spronsen FJ.
Neurocognitive evidence for revision of treatment targets and guidelines for
phenylketonuria. J Pediatr. 2014 Apr;164(4):895-899.e2. doi:
10.1016/j.jpeds.2013.12.015
Jahja R, van Spronsen FJ, de Sonneville LMJ, van der Meere JJ, Bosch AM, Hollak
CEM, Rubio-Gozalbo ME, Brouwers MCGJ, Hofstede FC, de Vries MC, Janssen MCH,
van der Ploeg AT, Langendonk JG, Huijbregts SCJ. Social-cognitive functioning and
social skills in patients with early treated phenylketonuria: a PKU-COBESO study. J
Inherit Metab Dis. 2016 May;39(3):355-362. doi: 10.1007/s10545-016-9918-0
Jahja R, Huijbregts SCJ, de Sonneville LMJ, et al. Cognitive profile and mental health
in adult Phenylketonuria: A PKU-COBESO study. Neuropsychology. 2017;31(4):437‐
447. doi:10.1037/neu0000358
 38

Kaufman S. Phenylketonuria: Biochemical Mechanisms. Advances in Neurochemistry.

1977; 2: 1–132. doi:10.1007/978-1-4615-8237-3_1
Kohler CG, Turner TH, Gur RE, Gur RC. Recognition of facial emotions in
neuropsychiatric disorders. CNS Spectr. 2004;9(4):267-274.
doi:10.1017/s1092852900009202
Korkman M, Kirk U, Kemp, S. Neppys -II Manual clínico e interpretativo. São Paulo:
Pearson;2019.
Kure S, Hou DC, Ohura T, Iwamoto H, Suzuki S, Sugiyama N, Narisawa K.
Tetrahydrobiopterin-responsive phenylalanine hydroxylase deficiency. The Journal of
Pediatrics. 1999 Sep; 135(3): 375–378. DOI: 10.1016/s0022-3476(99)70138-1
Lezak MD. The Problem of Assessing Executive Functions. International Journal of
Psychology. 1982; 17(1-4):281-297. DOI: 10.1080/00207598208247445
Lieberman MD. Social cognitive neuroscience: a review of core processes. Annu Rev
Psychol. 2007; 58:259-289. doi: 10.1146/annurev.psych.58.110405.085654
Liemburg GB, Jahja R, van Spronsen FJ, et al. Is BRIEF a useful instrument in day to
day care of patients with Phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2015;114(3):425‐430.
doi: 10.1016/j.ymgme.2014.12.302
Leuzzi V, Pansini M, Sechi E, et al. Executive function impairment in early-treated PKU
subjects with normal mental development. J Inherit Metab Dis. 2004;27(2):115‐125.
doi:10.1023/B: BOLI.0000028781.94251.1f
Longo N, Zori R, Wasserstein M, Vockley J, Burton B, Decker C, Li M, Lau K, Jiang J,
Larimore K, Thomas, J. Long-term safety and efficacy of pegvaliase for the treatment
of phenylketonuria in adults: Combined phase 2 outcomes through PAL-003 extension
study. Orphanet J Rare Dis. 2018 Jul 4; 13(1):108. doi: 10.1186/s13023-018-0858-7.
Luria AR. Fundamentos de Psicologia.São Paulo: Editora da Universidade de São
Paulo; 1981.
Mahan KC, Gandhi MA, Anand S. Pegvaliase: a novel treatment option for adults with
phenylketonuria. Curr Med Res Opin. 2019;35(4):647‐651.
doi:10.1080/03007995.2018.1528215
Ministério da Saúde (BR). Portal da Saúde [Internet]. Brasília (DF): Ministério da
Saúde (BR); 2017. Available from: http://saude.gov.br/
Miyake A, Friedman NP, Emerson MJ, Witzki AH, Howerter A, Wager TD. The unity
and diversity of executive functions and their contributions to complex "Frontal Lobe"
tasks: a latent variable analysis. Cognitive Psychol. 2000;41(1):49‐100.
doi:10.1006/cogp.1999.0734
Millington DS, Kodo N, Terada N, Roe D, Chace DH. The analysis of diagnostic
markers of genetic disorders in human blood and urine using tandem mass
spectrometry with liquid secondary ion mass spectrometry. International Journal of
Mass Spectrometry and Ion Processes.1991 Apr 26; 111: 211–228. doi:10.1016/0168-
1176(91)85056-r
 39

Muntau AC, Adams DJ, Bélanger-Quintana A, et al. International best practice for the
evaluation of responsiveness to sapropterin dihydrochloride in patients with
phenylketonuria. Mol Genet Metab. 2019;127(1):1‐11. doi:
10.1016/j.ymgme.2019.04.004
Palermo L, Geberhiwot T, MacDonald A, Limback E, Hall SK, Romani C. Cognitive
outcomes in early-treated adults with Phenylketonuria (PKU): A comprehensive picture
across domains. Neuropsychology. 2017;31(3):255‐267. doi:10.1037/neu0000337
Penrose L, Quastel JH. Metabolic studies in phenylketonuria. Biochem J. 1937 Feb;
31(2): 266–274. doi: 10.1042/bj0310266
Satpute AB, Lieberman MD. Integrating automatic and controlled processes into
neurocognitive models of social cognition. Brain Res. 2006;1079(1):86-97. doi:
10.1016/j.brainres.2006.01.005
Saxe R, Baron-Cohen S. The neuroscience of theory of mind. Soc Neurosci. 2006;1(3-
4): I-ix. doi:10.1080/17470910601117463
Schirmer A, Adolphs R. Emotion Perception from Face, Voice, and Touch:
Comparisons and Convergence. Trends Cogn Sci. 2017;21(3):216-228. doi:
10.1016/j.tics.2017.01.001
Schirmer A, Adolphs R. Emotion Perception from Face, Voice, and Touch:
Comparisons and Convergence. Trends Cogn Sci. 2017;21(3):216-228.
doi:10.1016/j.tics.2017.01.001
Strauss K, Sherman ES, Spren O. Acompendium of neuropsychological tests:
administration, norms, and comentary. New York: Oxford University Press. 2006.
Stone VE, Baron-Cohen S, Knight RT. Frontal lobe contributions to theory of mind. J
Cogn Neurosci. 1998;10(5):640-656. doi:10.1162/089892998562942
Thomas J, Levy H, Amato S, Vockley J, Zori R, Dimmock D, Harding C, Bilder DA,
Weng HH, Olbertz J, Merilainen M, Jiang J, Larimore K, Gupta S, Gu Z, Northrup H.
Pegvaliase for the treatment ofphenylketonuria: results of a long-term phase 3 clinical
trial program(PRISM). Mol Genet Metab. 2018 May; 124(1):27-38. doi:
10.1016/j.ymgme.2018.03.006
van Spronsen FJ, Ahring KK, Gizewska M. PKU-what is daily practice in various
centres in Europe? Data from a questionnaire by the scientific advisory committee of
the European society of phenylketonuria and allied disorders. J Inherit Metab Dis. 2009
Jan 13; 32: 58-64. DOI 10.1007/s10545-008-0966-y
van Vliet D, van Wegberg AMJ, Ahring K, Bik-Multanowski M, Blau N, Bulut FD, Casas
K, Didycz B, Djordjevic M, Federico A, Feillet F, Gizewska M, Gramer G,Hertecant JL,
Hollak CEM, Jørgensen JV, Karall D, Landau Y, Leuzzi V, Mathisen P,Moseley K,
Mungan NÖ, Nardecchia F, Õunap K, Powell KK, Ramachandran R, Rutsch
F,Setoodeh A, Stojiljkovic M, Trefz FK, Usurelu N, Wilson C, van Karnebeek
CD,Hanley WB, van Spronsen FJ. Can untreated PKU patients escape from intelectual
disability? A systematic review. Orphanet J Rare Dis. 2018 Aug 29;13(1):149.
doi:10.1186/s13023-018-0890-7. PubMed PMID: 30157945; PubMed Central PMCID:
PMC6116368.
 40

van Wegberg AMJ, MacDonald A, Ahring K, Bélanger-Quintana A, Blau N, Bosch AM,

Burlina A, Campistol J, Feillet F, Giżewska M, Huijbregts SC, Kearney S, Leuzzi V,
Maillot F, Muntau AC, van Rijn M, Trefz F, Walter JH, van Spronsen FJ. The complete
European guidelines on Phenylketonuria: diagnosis and treatment. Orphanet J Rare
Dis. 2017 Oct 12;12(1):162. doi: 10.1186/s13023-017-0685-2.
Vockley J, Andersson HC, Antshel KM, Braverman NE, Burton BK, Frazier DM,
Mitchell J, Smith WE, Thompson BH, Berry SA. Phenylalanine hydroxylase deficiency:
diagnosis and management. Genet Med. 2014 feb; 16(2):188-200. doi:
10.1038/gim.2013.157.
Waisbren SE, Noel K, Fahrbach K, et al. Phenylalanine blood levels and clinical
outcomes in Phenylketonuria: a systematic literature review and meta-analysis. Mol
Genet Metab. 2007;92(1-2):63‐70. doi: 10.1016/j.ymgme. 2007.05.006
Wechsler, D. Escala Abreviada de Inteligência Wechsler para Crianças: WASI. Manual
de instruções para aplicação e avaliação. Adaptação e Padronização Brasileira:
TRENTINI, C.M.; Yates, DB., Heck. São Paulo: Casa do Psicólogo; 2014.
White DA, Nortz MJ, Mandernach T, Huntington K, Steiner RD. Age-related working
memory impairments in children with prefrontal dysfunction associated with
phenylketonuria. J Int Neuropsychol Soc. 2002;8(1):1‐11.
Williams RB, Mamotte CDS, Burnett JR. Phenylketonuria: An Inborn Error of
Phenylalanine Metabolism. Clin Biochem Rev. 2008 Feb; 29(1): 31–41. PMID:
18566668
Woo SLC, Lidsky AS, Guttler F, Chandra T, Robson KJH. Cloned human
Phenylalanine hydroxylase gene allows prenatal diagnosis and carrier detection of
classical Phenylketonuria. Nature. 1983 Nov 10; 306(5939):151–155.
doi:10.1038/306151a0
Woolf LI, Vulliamny DG. Phenylketonuria with a study of the effect Upon it of glutamic
acid. Arch. Dis. Childh. 1951 Jan 01; 26(130): 487–494.doi: 10.1136 / adc.26.130.487
Zelazo PD, Anderson JE, Richler J, Wallner-Allen K, Beaumont JL, Weintraub S. II.
NIH Toolbox Cognition Battery (CB): measuring executive function and attention.
Monogr Soc Res Child Dev. 2013;78(4):16‐33. doi:10.1
 41

ANEXOS

Anexo 1 – Aprovação do Comitê de Ética

42
43
44
45
46
47
 48

Anexo 2 – Termo de consentimento livre e esclarecido

Você e seu filho(a) ou criança/adolescente pelo qual é responsável estão sendo convidados a
participar (as) como voluntários (as) da pesquisa “Cognição Social e Funcionamento Executivo em
Pacientes com Fenilcetonúria”

Este estudo será desenvolvido por pesquisadoras da Universidade Federal de São Paulo em
parceria com o Serviço de Referência em Triagem Neonatal (SRTN) da APAE DE SÃO PAULO. Temos
como principal objetivo avaliar se há relação entre o controle metabólico, investigado por meio do
histórico dos níveis de Fenilalanina (Phe) e alterações no funcionamento executivo e cognição social.
Acredita-se que os resultados obtidos poderão contribuir para a literatura concernente às doenças
metabólicas, bem como às bases neurobiológicas do funcionamento executivo e cognição social.
Adicionalmente, poderão subsidiar programas de orientação às famílias, com foco em estimulação
cognitiva desde a infância. Para isto, também é necessário um grupo controle de crianças e
adolescentes com desenvolvimento típico, ou seja, sem Fenilcetonúria.

Toda informação coletada nessa pesquisa será confidencial, e os nomes dos participantes não
serão informados quando os resultados desse estudo forem publicados. Este estudo pode, às vezes,
levar a um cansaço ou desconforto pela novidade e extensão das tarefas, mas caso a criança ou o (a)
adolescente se sinta desconfortável durante a participação, poderá desistir em qualquer momento do
estudo, sem qualquer dano ou prejuízo. Ao final da avaliação será entregue para a família um relatório
sintético dos resultados obtidos. Em eventuais condições em que se obter indicadores de problemas
cognitivos ou sócio emocionais, os responsáveis serão contatados e orientados quanto a intervenção
pertinente.

Caso você concorde em participar deste estudo, os seguintes instrumentos serão aplicados em
(sua) filho (a).

Avaliação Neuropsicológica - Para os selecionados do grupo controle será realizado na escola em que
o participante estuda, em uma única sessão de 90 minutos e para o grupo clínico, será realizada as
avaliações no ambulatório da APAE, em uma única sessão com duração de cerca de 90 minutos:

• Escala Wechsler de inteligência para crianças (WASI) para crianças, adolescentes e adultos
de seis anos e 0 meses até 89 anos e 11 meses - É um instrumento clínico, de aplicação individual,
para avaliar a capacidade intelectual;

• Avaliação neuropsicológica do desenvolvimento (NEPSY II) - para crianças e adolescentes

de 6 a 16 anos de idade - Subtestes Teoria da Mente, verifica a capacidade de compreensão do estado
mental do outro; Classificação de Animais e Fluência em Desenhos (para investigação de flexibilidade
cognitiva) e Atenção Auditiva e Inibindo respostas (para investigação de controle inibitório).

• Tarefas de tarefas de fluência verbal semântica e fonológica: o intuito de avaliar componentes

de autorregulação (considerando acertos e erros como repetições e intrusões).
 49

• Blocos de Corsi : para avaliar aspectos da memória operacional através das tarefas de
repetição de dígitos em ordem inversa e repetição de sequência de cubos.

Escalas comportamentais:

• BRIEF – Esta escala tem como principal objetivo fornecer índices de regulação do
comportamento e metacognição, na visão da família.

• CBCL – Esta escala permite identificar sintomas comportamentais associadas ao perfil

internalizante (somatização, ansiedade, depressão) e externalizante (violação de regras,
agressividade), além de indicadores de desatenção, problemas de socialização e organização de
pensamento.

Não há despesas, compensações ou benefícios financeiros diretos pela participação, que deve
ser livre e voluntária. É garantido o acesso aos resultados da pesquisa, bem como os resultados
individuais da bateria de testes da criança para seus responsáveis. Lembrando que os dados
confidenciais, bem como o acesso aos resultados individuais não serão divulgados na pesquisa. O
Senhores tem a garantia de que todos os dados obtidos a seu respeito, a respeito da criança, assim
como qualquer material coletado só serão utilizados neste estudo. Os indivíduos que apresentarem
alterações cognitivas e/ou psicopatológicas serão encaminhados ao Núcleo de Atendimento
Neuropsicológico Infantil Interdisciplinar (NANI) vinculado a Universidade Estadual de São Paulo.

Em qualquer etapa da pesquisa, vocês poderão ter acesso aos responsáveis pelo estudo,
Cristiane Duarte, Profª Dra Claudia Berlim de Mello e Profª Dra Flávia Balbo Piazzon que podem ser
encontradas à Rua Napoleão de Barros, 925 – Vila Clementino, no telefone (11) 99617-0593, ou através
do e-mail crismendesduarte@gmail.com. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética
da pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP), R. Professor Francisco de
Castro, nº 55 – CEP 04020-050 - São Paulo, telefone (11) 5571-1062, e-mail: CEP@unifesp.edu.br. O
horário de atendimento é das 9 às 13 h em dias de semana exceto quarta-feira.

Caso você concorde em participar, favor fazer uma rubrica em todas as páginas deste termo, escrever
seu nome e assinar as duas cópias deste documento, sendo que uma cópia ficará comigo (pesquisador
responsável) e a outra com você.

Eu, _________________________________________, acredito ter sido suficientemente esclarecido

(a) a respeito das informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo “Cognição
Social e Funcionamento Executivo em Pacientes com Fenilcetonúria”. Eu tive oportunidade de avaliar
as condições informadas sobre a pesquisa para chegar à minha decisão de participar desse estudo.
Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, os procedimentos a serem realizados,
suas possibilidades de desconfortos, as garantias de confidencialidade e de esclarecimentos
permanentes. Ficou claro também que a participação é isenta de despesas. Voluntariamente concordo
em participar deste estudo e que poderei retirar o meu consentimento a qualquer momento, antes ou
 50

durante o mesmo, sem penalidades ou prejuízo. Sendo assim, ACEITO a minha participação nesta
pesquisa.

Nome Completo..........................................................................................................

Assinatura:............................................................... Data:....................

Pesquisadora responsável: Eu, Cristiane Mendes de Almeida Duarte declaro que obtive
espontaneamente o aceite deste sujeito de pesquisa para realizar este estudo.

Assinatura:..................................................................................................................

Data: .....................

Este documento será elaborado em 2 (duas) vias. O (a) senhor (a) receberá uma das vias originais e a
outra será arquivada pelo pesquisador em seu arquivo de pesquisa.
 51

Anexo 3 – Termo de assentimento

Olá, meu nome é Cristiane Duarte e queria te fazer um convite. Gostaria de te convidar (a)
como voluntário (a) a participar da pesquisa Cognição Social e Funcionamento Executivo em Pacientes
com Fenilcetonúria. Com este estudo queremos entender melhor como se manifesta essas funções em
pacientes com Fenilcetonúria. Para descobrir isso, nós vamos precisar fazer algumas tarefas com você.
Seus pais também vão responder a algumas perguntas sobre seu desenvolvimento.

Para que você possa participar, seus pais deverão autorizar e assinar um documento
declarando que aceitam a sua participação neste estudo. Você pode escolher se quer participar ou não.
Se você não quiser fazer parte desse estudo, não é obrigado, até mesmo se seus pais concordarem.
Você não terá nenhum custo, nem receberá nenhum benefício para participar. Você poderá perguntar
se tiver qualquer dúvida. Os seus pais poderão interromper, ou seja, tirar sua participação na pesquisa
quando desejarem.

Vamos fazer algumas atividades, eu vou te perguntar algumas coisas. Algumas perguntas
serão sobre como você pensa e se sente em diferentes situações, vou te perguntar o que você acha
que outra pessoa está pensando ou sentindo, outras serão parecidas com que aprende ou já aprendeu
na escola. Você virá aqui na APAE uma única vez, no encontro faremos atividades diferentes e
ficaremos durante 1 hora e meia juntos. Você pode ficar um pouco cansado, e é importante que você
me avise. De qualquer forma, faremos alguns intervalos durante as atividades. Se por acaso algum dia
você não estiver se sentindo bem, quero que você se sinta à vontade e em qualquer momento me fale,
ou se estiver com dúvida me pergunte.

Não falaremos para outras pessoas que você está nesta pesquisa. Depois que a pesquisa
acabar, os resultados serão informados para você e para seus pais e poderão ser divulgados em
trabalhos científicos sempre sem revelar o seu nome. Este estudo apresenta risco pequeno, isto é,
você poderá ficar um pouco cansado ou constrangido ao fazer as tarefas. Apesar disso, você terá toda
a ajuda necessária no caso de quaisquer problemas produzidos pela pesquisa. Todo o material da
pesquisa que diz respeito a você ficará arquivados com o pesquisador responsável por um período de
5 anos, e após esse tempo serão destruídos. Caso você concorde em participar, favor escrever seu
nome nas duas cópias deste documento, sendo que uma cópia ficará comigo (pesquisador
responsável), e a outra com você.

São Paulo, ___ de ____________ de 2019.

Nome Completo:_______________________________________________________

Assinatura do (a) menor Assinatura do pesquisador

 52

Anexo 4 – Escala BRIEF

53
54
 55

Anexo 5 – Escala CBCL

56
57
58
59
60
61
62
63