Citação: Borges, F.S. , Meyer, P. , Jahara, R. , de Morais Carreiro, E.

, Antonuzzo,
P. , Picariello, F. and Di Palma, C. (2021) Fundamentals of the Use of Ozone
Therapy in the Treatment of Aesthetic Disorders: A Review. Journal of
Biosciences and Medicines, 9, 40-70. doi: 10.4236/jbm.2021.912005.

VERSÃO TRADUZIDA:

Fundamentos do uso da ozonioterapia no

tratamento de distúrbios estéticos: Uma revisão
Fábio dos Santos Borges 1*
,
Patricia Froes Meyer 2
,
Rodrigo Soliva Jahara 3
,
Eneida de Morais Carreiro 2 ,
Pietro Antônio Antonuzzo 4
,
Felice Picariello 5 ,
Cesare Di Palma 6

1
Estácio de Sá University, Rio de Janeiro, Brazil.
2
University Center of Rio Grande do Norte (UNIRN), Natal, Brazil.
3
Gama Filho University (UGF), Rio de Janeiro, Brazil.
4
Smart Clinic, Policlinico San Donato E Wellness Clinic Palazzo Della Salute—
Gruppo San Donato, Milan, Italy.
5
Università degli Studi di Napoli Federico II, Napoli, Italy.
6
Ospedale A. Cardarelli di Napoli, Napoli, Italy.
DOI: 10.4236 / jbm.2021.912005

Resumo
Considerando o grande interesse de muitos profissionais pelo fundamento que
norteia o uso efetivo da ozonioterapia no tratamento dos distúrbios estéticos,
este estudo tem como objetivo definir os aspectos fisiológicos e práticos do uso
da mistura oxigênio-ozônio na solução de problemas estéticos. Foi realizada uma
pesquisa exploratória, apresentada em uma revisão narrativa, para evidenciar a
ação da ozonioterapia no tratamento das afecções estéticas. A revisão explorou
artigos científicos, livros, teses e dissertações publicadas e disponíveis nas
seguintes bases de dados: MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval
System Online), PubMed (National Library of Medicine), SCIELO (Scientific
Electronic Library Online) e LILACS ( Literatura Latino Americana e do Caribe em
Ciências da Saúde). Além disso, foram acrescentados elementos que
caracterizam a experiência clínica dos autores com a ozonioterapia em diversos
protocolos de tratamento estético. Encontramos diversos relatos na literatura
que justificam o uso do ozônio e suas diferentes modalidades terapêuticas em
diversas afecções estéticas, principalmente no tratamento de gordura localizada,
celulite, rejuvenescimento, reparação de tecidos cutâneos, acne, discromia,
entre outros. Por meio de suas diversas modalidades terapêuticas, concluímos
que a ozonioterapia tem agregado muito aos procedimentos estéticos,
principalmente por sua efetiva ação coadjuvante ou como principal agente de
alterações fisiológicas críticas para potencializar os resultados clínicos no
tratamento de condições estéticas.

Palavras-chave
Ozônio , ozônio Therapy , Celulite , rejuvenescimento , acne
1. Introdução
Segundo Rubin [ 1 ], em 13 de março de 1839, Christian Schönbein
chamava atenção para o fato de que a eletrólise da água provoca um odor
característico desenvolvido na região do eletrodo positivo da corrente
polarizada. Esse odor existia, é claro, desde a ocorrência de um raio na presença
de uma atmosfera de oxigênio na Terra, e isso era conhecido como o "odor de
eletricidade". Schönbein propôs o nome de ozônio para a nova substância, já que
a palavra ozônio vem do grego script para odor, ozein [ 1 ].
Em 1848, Hunt pesquisou as propriedades oxidantes do ozônio e definiu
que sua estrutura molecular era formada por um triângulo triatômico de oxigênio,
uma forma alotrópica do O 2 . Em 1950, dois médicos alemães, Joachim Hänsler
e Hans Wolff, fabricaram o primeiro gerador médico de ozônio, com o qual foi
possível dosar e graduar as concentrações da mistura oxigênio-ozônio [ 2 ] [ 3 ].
A terapia com ozônio tem sido usada e amplamente estudada por muitas
décadas; sua ação terapêutica é comprovada, consistente e com efeitos
colaterais mínimos, visto que o ozônio é considerado uma biomolécula, pois é
produzido naturalmente pelos neutrófilos ativados quando participam da defesa
do organismo [ 4 ] [ 5 ] [ 6 ].
Sua eficácia na promoção da saúde em geral é notória em todo o
mundo. Porém, além de promover a saúde, o uso da ozonioterapia no tratamento
das disfunções estéticas já é uma realidade, com bons resultados clínicos, desde
o início da década de 2000, principalmente na Rússia [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ].
Atualmente, encontramos respaldo na literatura para o uso da mistura de
oxigênio-ozônio no tratamento de diversas disfunções estéticas, como gordura
localizada, celulite, rugas e flacidez, acne, hipercromia, estrias, telangiectasias
etc. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] [ 15 ].
As principais vias de administração utilizadas para o tratamento das
afecções estéticas são as transcutâneas, como bolsas, compressas, copos, óleo
ozonizado, água ozonizada, e as invasivas, como insuflação retal, e injeção de
gás, intradérmica e subcutânea [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ] [ 19 ] [ 20 ].
Dado o grande interesse de muitos profissionais pelo fundamento que
norteia o uso efetivo da ozonioterapia no tratamento dos distúrbios estéticos,
este estudo tem como objetivo descrever, por meio de uma revisão da literatura,
os aspectos fisiológicos e práticos do uso da mistura de oxigênio-ozônio no
tratamento. problemas estéticos.

2. Materiais e métodos
Este estudo caracteriza-se por uma pesquisa exploratória, apresentada por
meio de uma revisão narrativa, para evidenciar a ação da ozonioterapia no
tratamento das afecções estéticas. A revisão explorou artigos científicos, livros,
teses e dissertações publicadas e disponíveis nas seguintes bases de dados:
MEDLINE (Medical Literature Analysis and Retrieval System Online), PubMed
(National Library of Medicine), SCIELO (Scientific Electronic Library Online) e
LILACS ( Literatura da América Latina e Caribe em Ciências da Saúde).
Como critérios de inclusão, foram selecionadas fontes que mencionassem a
condição estética ou descrevessem a fisiologia da ozonioterapia relacionada à
condição tratada. As fontes que não apresentavam o resumo, não foram alocadas
em periódicos científicos e não abordavam a temática do estudo, bem como
aquelas que não permitiam uma coleta de dados confiável e aquelas que não
permitiam uma coleta de dados confiável foram descartadas.
 O levantamento bibliográfico foi realizado nas línguas portuguesa, inglesa,
espanhola e russa / ucraniana, com os seguintes descritores: ozone, ozone
therapy, esthetic affections, celulite, localized fat, estrategas, rugas e acne.

3. Resultado e discussão
A busca nas bases de dados revelou 31 estudos relacionados à ozonioterapia
como recurso eficaz para o tratamento dos distúrbios estéticos, publicados no
período de 2004 a 2021. A seguir, descreveremos os aspectos fisiológicos que
orientam a ação do ozônio direta ou indiretamente para o tratamento das
diversas condições estéticas e os protocolos de tratamento descritos na literatura
e comumente encontrados no mercado de estética brasileiro.

4. Fisiologia do ozônio aplicada a disfunções

estéticas
Começamos descrevendo alguns aspectos fisiológicos importantes que estão
diretamente ligados à ação do ozônio em diversas condições estéticas para
entender seu mecanismo de ação e como podemos utilizá-lo no tratamento.

4.1. Estímulo circulatório e aumento da oxigenação dos

tecidos
Diversas afecções estéticas necessitam de incremento circulatório para sua
recuperação, como celulite, deiscência cirúrgica, ruptura de pontos de sutura,
áreas necróticas, etc. Portanto, o uso de ozônio aplicado de forma sistêmica ou
local pode ser um poderoso aliado no tratamento dessas situações clínicas.
O uso do ozônio terapêutico pode aumentar a produção de óxido nítrico
(NO), aumentando a microcirculação local, podendo gerar efeitos benéficos nas
doenças crônico-degenerativas, principalmente nas doenças vasculares
crônicas. Além disso, embora o NO tenha meia-vida de menos de 1 segundo
quando ligado às proteínas, ele pode exercer vasodilatação em sítios vasculares
isquêmicos distantes, produzindo efeitos terapêuticos relevantes [ 4] Na auto-
hemoterapia, por exemplo, as células endoteliais podem ser ativadas pela
albumina-LOP e pelos S-nitrosotióis e S-nitrosohemoglobina (precursores do NO)
plasmáticos, aumentando assim a produção de óxido nítrico. Além disso, além
de melhorar a circulação sanguínea, há também maior entrega de oxigênio aos
tecidos por meio do aumento dos níveis de 2,3-difosfoglicerato (DPG) (efeito
combinado de NO e monóxido de carbono), diminuindo assim a afinidade da
hemoglobina pelo oxigênio, o que leva a um aumento na quantidade de oxigênio
liberado para os tecidos. Assim, aumenta-se a quantidade de oxigênio que vai
para a célula, o que pode reduzir as zonas hipóxicas, efeito especialmente
indicado para casos de celulite, necrose tecidual pós-operatória etc. [ 4 ] [ 20 ]
[ 21 ] [22 ].

4.2. Anti-inflamatório
Os processos inflamatórios podem estar presentes em diversas afecções na
área estética, sendo o uso do ozônio nos tecidos inflamados uma das ações mais
marcantes desse recurso terapêutico na estética.
O uso de ozônio pode reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias,
como Interleucina-2 (IL-2), Interleucina-4 (IL-4), Interferon-Gama (IFN- γ ),
Fator de Necrose Tumoral-Alfa (TNF) - α ), Interleucina 17a (IL-17a),
Transforming Growth Factor- β (TGF- β ), Interleucina-1 β (IL-1 β ) e
Interleucina-6 (IL-6) que estão aumentados em processos inflamatórios,
incluindo as crônicas e, ao diminuir esses mediadores pró-inflamatórios, também
pode reduzir a dor inflamatória [ 23 ] [ 24 ] [ 25 ].
Segundo alguns autores, outras ações bioquímicas do ozônio no combate à
inflamação são: aumento da lipoproteína de alta densidade (tem ação
antiinflamatória); e reduzir alguns compostos inflamatórios, como proteína C
reativa, colesterol total, lipoproteína de baixa densidade, triglicerídeos e
homocisteína [ 14 ].
O ozônio também pode oxidar compostos com ligações duplas de carbono,
como o ácido araquidônico e seus derivados (prostaglandinas e leucotrienos),
que são substâncias biologicamente ativas que participam da manutenção de
processos inflamatórios [ 26 ].
Existe também outro fator de transcrição essencial associado ao processo
inflamatório, o Fator Nuclear Kappa-B (NF- κ B), que é um complexo proteico
que ativa diversas respostas celulares e é estimulado por algumas citocinas (IL-
1 e TNF- α ) e por espécies reativas de oxigênio (ROS), associadas ao estresse
oxidativo [ 27 ].
No entanto, uma das ações mais enfatizadas na literatura sobre a ação
antiinflamatória do ozônio baseia-se em seu efeito sobre o Fator Nuclear Eritróide
2 Relacionado ao Fator 2 (Nrf2), que é uma proteína poderosa localizada dentro
de cada célula do corpo. (Ligado à proteína Keap-1). Quando ativada, induz a
síntese de enzimas antioxidantes, como Superóxido Dismutase (SOD), Catalase
(CAT), Heme Oxigenase 1 (HO1), entre outras [ 28 ]. A função primária do Nrf2
é responder ao estresse oxidativo ativando genes antioxidantes [ 29 ]. É o
principal regulador da resposta antioxidante do corpo [ 30 ].
O uso do ozônio é capaz de estimular o Nrf2, gerando um ótimo efeito
antioxidante. Com isso, é possível obter a inibição do NF- κ B,
conseqüentemente, diminuição do processo inflamatório. Nrf2 pode modular a
inflamação por meio da supressão de genes pró-inflamatórios diretamente ou por
meio da inibição de NF- κ B [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ].
O tratamento sistêmico com ozônio aumentou os níveis de Nrf2 nas células
mononucleares do sangue periférico, com consequente melhora da atividade da
superóxido dismutase e da catalase. O ozônio sistêmico em ratos ativou o Nrf2 e
inibiu a via do NF κ B; assim, foi capaz de ativar enzimas antioxidantes e diminuir
citocinas inflamatórias em rins de animais, diminuindo a insuficiência renal e o
dano tubulointersticial [ 34 ].
A insuflação retal com ozônio em pacientes com esclerose múltipla
aumentou a expressão de Nrf2 em células mononucleares, melhorando a
atividade de enzimas antioxidantes e reduzindo os níveis de citocinas pró-
inflamatórias [ 35 ].
O efeito protetor da terapia com ozônio na infecção grave por SARS-CoV-2
foi alcançado por meio de sua propriedade antiinflamatória por meio do aumento
da atividade antioxidante do Nrf2 [ 31 ].
Na clínica estética nos deparamos com diversas situações que requerem
ação antiinflamatória, como celulite, envelhecimento cutâneo, acne, pós-
operatório, rosácea, dermatites, hematomas, psoríase, etc. Nestes casos, a
ozonioterapia terá um papel importante. papel significativo na remissão ou
controle dessas afecções por meio de um potente efeito antiinflamatório.

4.3. Antibacteriano
Os lipídios insaturados são os principais componentes da membrana
citoplasmática presente nas bactérias. O ozônio ataca as ligações olefínicas
(hidrocarbonetos) das membranas, destruindo a capacidade funcional da célula,
que pode até ser suficiente para causar sua morte. Portanto, a membrana
bacteriana é o primeiro local de ataque do ozônio, e a morte da bactéria ocorre
principalmente com o rompimento da membrana celular bacteriana [ 6 ] [ 25 ]
[ 35 ].
 Autores também relataram que, durante a ação do ozônio, os fosfolipídios
e lipoproteínas da membrana celular bacteriana são oxidados. Isso perturba a
integridade da membrana citoplasmática, fazendo com que o ozônio se infiltre
nos microrganismos e oxide glicoproteínas e glicolipídios, bloqueando sua função
enzimática [ 4 ] [ 36 ].
Os microrganismos suscetíveis ao ozônio incluem os aeróbios e anaeróbios,
como Campylobacter , Clostridium , E.
coli , Klebsiella , Mycobacterium , Pseudomonas , Salmonella , Staphylococcus e
Streptococcus . Os autores descobriram que o ozônio reduziu a contagem de
pseudomonas aeruginosa (uma bactéria muito resistente aos antibióticos devido
à sua membrana bacteriana dupla) de 100.000 / UFC para 350 / UFC [ 37 ]
[ 38 ].
Muitas pessoas questionam se o ozônio também não seria capaz de
danificar a membrana celular do corpo ao atacar a estrutura lipídica da
membrana da bactéria. A resposta é não porque, segundo alguns autores, o
ozônio é seguro para as células humanas porque sua ação germicida é baseada
no estresse oxidativo transitório (produzido pelo ozônio), letal para os
microrganismos, por apresentarem defesas antioxidantes precárias. Alguns
microrganismos carecem de algumas enzimas antioxidantes (catalase e
glutationa peroxidase) - presentes nas células humanas - essas enzimas seriam
capazes de neutralizar a ação oxidativa do ozônio, o que não ocorre com as
bactérias [ 39 ] [ 40 ].
As ações antibacterianas do ozônio na estética ocorrem principalmente no
tratamento de acne e feridas abertas, principalmente ulcerações, e aquelas
associadas ao pós-operatório de cirurgia plástica, como deiscência cirúrgica,
necrose cicatricial, infecção nos pontos de sutura, etc.

4,4. Redução do estresse oxidativo

O estresse oxidativo é caracterizado pelo acúmulo de espécies reativas de
oxigênio (ROS), geradas como subprodutos de fatores de estresse fisiológicos ou
exógenos (como a ionização por radiação) [ 33 ].
As espécies reativas de oxigênio (ROS) e de nitrogênio (RNS)
(constantemente produzidas em organismos aeróbios) são subprodutos do
metabolismo normal do oxigênio e incluem radicais livres, como ânion superóxido
(O 2− ), radical hidroxila (OH), oxigênio singlete, e peróxido de hidrogénio
(H 2 O 2 ) [ 41 ].
Em pequenas concentrações, as ROS atuam como sinalizadores celulares,
contribuindo para funções celulares importantes, como proliferação,
diferenciação e sobrevivência celular. Altas concentrações podem levar à morte
celular ao danificar macromoléculas celulares, como DNA, proteínas e lipídios. As
células possuem um sistema de defesa antioxidante; entretanto, a produção
excessiva de ROS pode levar ao desequilíbrio redox celular (desequilíbrio entre a
ação das ROS e a capacidade antioxidante celular). Assim, o aumento da geração
de ROS e / ou disfunção do sistema antioxidante pode levar ao quadro de
estresse oxidativo [ 42 ].
A eficácia terapêutica da ozonioterapia se deve à geração de estresse
oxidativo controlado e moderado produzido pelas reações do ozônio com diversos
componentes biológicos. Portanto, a eficácia ou toxicidade do ozônio pode
depender da força do estresse oxidativo. O estresse oxidativo severo ativa o
NF κ B, resultando em resposta inflamatória e dano tecidual pela produção de
diversas substâncias (Ciclooxigenase-2, Prostaglandina-2 e citocinas). Em
contraste, o estresse oxidativo moderado ativa outro fator de transcrição nuclear,
Nrf2, que induz uma resposta antioxidante benéfica para o corpo [ 43 ].
Recomendamos a manutenção do equilíbrio redox, pois segundo alguns
autores [ 29 ] [ 43 ], o aumento do estresse oxidativo pode gerar importantes
respostas biológicas, incluindo repercussões na estética clínica. Aqui estão alguns
deles:
 1) O estresse oxidativo modula diretamente a diferenciação das células
adiposas (pré-adipócitos 3T3L1), o que pode aumentar a adipogênese dos
adipócitos resistentes à insulina e, consequentemente, gerar sobrepeso
(obesidade).
2) Combatendo os efeitos do estresse oxidativo, o antioxidante NQO1
preveniu e diminuiu a massa de tecido adiposo abdominal (em ratos).
3) O aumento do estresse oxidativo está associado ao envelhecimento,
tanto funcional quanto estético.
4) Pode haver inflamação (modulada por NFkB) levando a danos nos
tecidos.
Com base no exposto, identificamos que o ozônio, com sua capacidade
oxidante natural, pode gerar estresse oxidativo leve ou moderado. Isso faz com
que o corpo responda aumentando a ação do Nrf2, e assim, gerar alguns efeitos
benéficos, como Níveis aumentados de antioxidantes diretos, como glutationa
reduzida (GSH), monóxido de carbono e bilirrubina; níveis aumentados de
enzimas que desintoxicam oxidantes, como catalase (CAT), superóxido
dismutase (SOD), glutationa peroxidase (GPx), glutationa transferase (GSTr),
NADPH-quinona oxidoredutase (NQO1), heme oxigenase-1 (HO-1) proteína de
choque final 70 (HSP70), etc.; inibição da inflamação mediada por citocinas
através da indução da redutase do leucotrieno B4; reconhecimento, reparo e
remoção de proteínas danificadas; e proteção contra apoptose induzida por
estresse oxidativo [ 43]
Além disso, neste contexto, o Nrf2 pode modular a inflamação por meio da
manutenção da homeostase redox e resultar em proteção contra doenças
neurodegenerativas, como as doenças de Alzheimer e Parkinson (reversão do
estresse oxidativo crônico) [ 33 ] [ 43 ].
O estresse oxidativo tem sido associado à incidência de diversas condições
estéticas, principalmente gordura localizada (celulite, discromia),
envelhecimento dermoepidérmico, acne, etc. Portanto, entendemos que o
aumento do estresse oxidativo é um dos principais fatores responsáveis pela
causa e manutenção de diversas disfunções estéticas. Assim, vemos a terapia
com ozônio como uma grande aliada para o tratamento [ 33 ] [ 44 ] - [ 49 ].

4.5. Reparador tecidual

Uma das principais ações da terapia com ozônio é o aprimoramento da
reparação de feridas teciduais. No mapa de evidências clínicas, encontramos 13
estudos confiáveis que comprovam a eficácia da terapia com ozônio para o
fechamento completo da ferida [ 50 ].
Diversas ações fisiológicas justificam a potente ação do ozônio na reparação
tecidual. Conforme relatado anteriormente, o ozônio é capaz de causar estresse
oxidativo leve ou moderado. Para tanto, conta com a geração de espécies
reativas de oxigênio (ROS) [ 51 ] e, segundo alguns autores, as ROS participam
do processo de reparo tecidual da seguinte forma: 1) Recrutar linfócitos para o
local da ferida, para atuar no reparo tecidual efetivo ; 2) Regular a formação de
vasos sanguíneos (angiogênese) e a perfusão sanguínea ideal na área de
cicatrização; 3) Aumentar a imunidade por meio de fagócitos que induzem dano
bacteriano; 4) Produz efeito bactericida e bacteriostático [ 52 ].
Em geral, a terapia com ozônio pode trazer diversos benefícios para acelerar
o reparo tecidual em diversos processos de cicatrização, incluindo a liberação de
fatores de crescimento como fibroblastos, derivados de
plaquetas, transformador β e endotelial vascular; ação bactericida; ação
antiinflamatória; aumento do tecido de granulação e reepitelização; maior
vascularização; redução da dor local; diminuição do edema; estimulação da
contração do tecido e redução da extensão e profundidade das feridas [ 52 ] -
[ 57 ].
A eficácia do ozônio em feridas cutâneas em ratos (após 7 e 14 dias)
resultou em um aumento na diferenciação miofibroblástica e densidade
microvascular, um aumento na quantidade de fator de crescimento de
fibroblastos-2 (FGF2) na epiderme e derme, tecido de granulação com menos
células inflamatórias e mais fibroblastos e células endoteliais e, finalmente,
deposição mais significativa de colágeno Tipo 1 [ 58 ].
As culturas de células mostraram que a migração de fibroblastos induzida
por ozônio, indicando que pode auxiliar na cicatrização de feridas [ 59 ]. Os
autores descobriram que o peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ) pode induzir
potentemente a expressão do fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)
em queratinócitos humanos, estimulando a cicatrização de feridas [ 60 ].
O óleo ozonizado tornou-se uma ferramenta eficaz para melhorar a
reparação de tecidos em várias situações terapêuticas e pode ser usado com um
procedimento com ozônio gasoso ou pode ser usado sozinho. No entanto, ainda
existem divergências na literatura quanto à indicação e / ou efeito dos óleos
ozonizados de acordo com seu índice de peróxidos. Para alguns autores [ 61 ],
índices de peróxido baixos (abaixo de 1000 mEq) e maiores (acima de 3000 mEq)
retardam a cicatrização de feridas cutâneas; Travagli et al. [ 62 ] recomendou
uma concentração "média" (cerca de 1500 mEq) para um efeito mais benéfico
na aceleração do fechamento da ferida. Outros autores [ 63] descobriram que
níveis mais elevados de peróxido (1800 mEq, em comparação com 600 mEq)
proporcionaram maior reepitelização de feridas em ratos. No entanto, ao
comparar o óleo de aloe vera ozonizado e não ozonizado com pomada de
gentamicina, quanto ao aumento do número de fibroblastos e espessura do
colágeno após o processo de reparação tecidual, verificou-se que o óleo de aloe
vera ozonizado gerou um aumento mais significativo no número de fibroblastos
e espessura do colágeno. Também aumentou a velocidade de fechamento da
ferida, mas não encontrou diferenças significativas entre os índices de peróxido
dos óleos testados (600, 1200 e 1800 mEq) para o aprimoramento do reparo do
tecido [ 64 ].
Em nosso entendimento, tanto o ozônio gasoso (injeção e bolsas) quanto o
óleo ozonizado são excelentes recursos para aumentar os processos de reparo
de tecidos, e isso torna a terapia com ozônio uma arma poderosa para minimizar
complicações e atrasos no reparo de tecidos após a cirurgia plástica, como
deiscência cirúrgica, tecido necrose, infecções de pontos de sutura, etc., bem
como feridas e lesões cutâneas decorrentes de vários procedimentos estéticos,
como criolipólise, peelings, lasers epilatórios, etc.

4,6. Lipolítico
A interação do ozônio com o tecido adiposo está bem descrita na literatura
e, portanto, podemos esperar bons resultados no tratamento da lipodistrofia
estética.
Um dos principais efeitos atribuídos à ação do ozônio no tecido adiposo é a
peroxidação lipídica, que se caracteriza pela degradação oxidativa dos lipídios
devido à alta reatividade ou poder oxidante do ozônio [ 4 ] [ 43 ] [ 65 ].
O ozônio pode quebrar os lipídios em vários derivados, como lipoperóxidos,
hidroperóxidos e produtos de oxidação de lipídios de baixo peso molecular
(LOPs). Assim, o ozônio pode interagir com as ligações duplas de carbono dos
ácidos graxos poliinsaturados na bicamada lipídica das membranas celulares,
dividindo-as (Ozólise). Isso reduz suas cadeias de longas para curtas, tornando-
as hidrofílicas; portanto, essas cadeias lipídicas são fragmentadas (fosfolipídeos
e lipoproteínas) por meio da oxidação, e isso pode danificar as paredes celulares
que são compostas de fosfolipídeos e lipoproteínas [ 11 ] [ 15 ] [ 66 ].
Segundo alguns autores, a peroxidação lipídica produz modificações
oxidativas que causam alterações nas propriedades físico-químicas das
membranas celulares, como aumento da permeabilidade da membrana e
alterações na fluidez geram “expulsão” do fluido intracelular, com risco de
ruptura das membranas celulares (oxidação de fosfolipídios e lipoproteínas) e lise
de organelas, com conseqüente morte das células adipocitárias [ 66 ] [ 67 ].
 Os adipócitos foram expostos ao ozônio por 2 h, 24 h e 48 h, com
concentrações de 10 μg, 20 μg e 100 μg. Os autores constataram que na
concentração de 20 μg, após 24 h, pequenas gotículas lipídicas brotavam da
superfície do adipócito e, 48 h depois, identificaram adipócitos com ligeiras
depressões, enrugadas e com brotamento de muitas gotículas lipídicas. Na
concentração de 100 μg, os adipócitos sofreram necrose evidente, com perda
lipídica acentuada e organelas pouco reconhecíveis. Os autores não verificaram
a incidência de apoptose [ 68 ].
Em um de nossos experimentos, injetamos a mistura de gás oxigênio-
ozônio (5 ml em cada ponto, com concentração de 15 μg) diretamente no tecido
adiposo subcutâneo. Após análise imunohistoquímica (análise da expressão do
marcador CD68 - macrófagos), identificamos a presença de macrófagos no tecido
tratado ( Figura 1 ) que, segundo alguns autores [ 69 ], tem sido associada à
degeneração de diferentes tecidos, incluindo os tecido adiposo
hipodérmico. Portanto, o acúmulo de macrófagos no tecido adiposo pode ser
considerado a principal justificativa para a morte dos adipócitos. Assim, nossos
achados corroboram os relatos de alguns autores [ 66 ] [ 67], que descrevem o
uso do ozônio como um mecanismo eficiente de dano à membrana dos
adipócitos, que pode levar à morte celular devido à peroxidação lipídica pós-
aplicação do ozônio local.
Além disso, também identificamos a ocorrência de lipólise localizada com o
uso de ozônio no tecido adiposo tratado ( Figura 1 ). Embora o efeito da lipólise
por meio da ozonioterapia ainda não esteja bem descrito na literatura [ 70 ], é
mencionado o efeito da lipólise com ozônio no tratamento de um lipoma. Não há
dúvida de que o ozônio atua de forma eficiente como agente lipolítico. Uma vez
que o ozônio se dissolva na água intersticial, os lipídios são o substrato de ação
preferencial e são decompostos em uma série de derivados decorrentes da
peroxidação lipídica, o que poderia justificar o efeito da lipólise local [ 13] O
ozônio ativa a circulação em todos os tecidos, promovendo a liberação de
oxigênio para eles, proporcionando diversos efeitos, entre eles, a indução da
lipólise [ 11 ].
O gráfico da lipólise mostra o aumento desse processo na área tratada com
ozonioterapia. O segundo gráfico demonstra a presença de marcadores de
macrófagos CD68 + no lado tratado, o que provavelmente demonstra a lise das
células adiposas e o processo de fagocitose.
Entendemos que o ozônio, principalmente quando injetado localmente no
tecido adiposo subcutâneo, pode oxidar os componentes lipídicos da membrana
celular, levando à morte dos adipócitos e consequente redução da gordura
localizada inesteticamente potencializada também pelo estímulo da lipólise local.

5. Ozonoterapia e sua aplicabilidade em disfunções

estéticas
Atualmente, identificamos diversas alterações estéticas com grande
potencial de resolução total ou parcial com o uso da
ozonioterapia. Descreveremos a seguir algumas formas de tratamento para
algumas afecções, destacando alguns protocolos utilizados em dosimetria e
técnicas de aplicação local, sistêmica ou associada.
Figura 1 . Efeitos nas células adiposas após a aplicação da terapia com
ozônio. (A) células de gordura antes do tratamento; (B) Identificação de lipólise
em tecido adiposo tratado; (C) Ausência de macrófagos (D) Presença marcada
de macrófagos (marcador CD68) no tecido adiposo tratado com
ozonioterapia. (Fonte: Autores).

5.1. Celulite
Atualmente, a celulite talvez seja uma das afecções mais descritas na
literatura com indicação de tratamento com ozonioterapia.
O quadro clínico geral da celulite está intimamente associado às ações
terapêuticas do ozônio. O tecido adiposo afetado pela celulite apresenta alto grau
de estresse oxidativo [ 49 ]; Além disso, os autores relataram que também há
uma correlação entre espécies reativas de oxigênio (ROS), estresse oxidativo e
processos fibróticos na pele com celulite, incluindo o aumento da estimulação de
fibroblastos [ 48 ] [ 49 ]. O “excesso” de gordura subcutânea (celulite
subdérmica) também é comum, principalmente em graus mais avançados de
celulite; também pode haver estagnação da microcirculação (paniculose), o que
aumenta a passagem de albumina, fibrinogênio e imunoglobulinas pelos vasos,
dando origem e / ou agravando a condição celulítica [14 ] [ 49 ].
Com base no exposto, descreveremos a seguir algumas justificativas para
o uso do ozônio no tratamento da celulite.
A ozonioterapia pode ativar o Nrf2 (regulador mestre da resposta
antioxidante do organismo), diminuindo o estresse oxidativo local ou sistêmico,
proporcionando assim um efeito retardador ou remitente da doença [ 33 ]. Além
disso, o ozônio pode exercer uma ação antiinflamatória, reduzindo a produção de
citocinas pró-inflamatórias, imunoglobulinas e mediadores inflamatórios que
estão frequentemente associados à celulite [ 71 ] [ 72 ]. Em relação à celulite,
por meio da oxidação lipídica nas ligações duplas de carbono dos ácidos graxos
(Polinsaturados) da membrana dos adipócitos, o ozônio pode causar danos às
paredes celulares dos adipócitos, causando lise e, portanto, reduzindo o tecido
adiposo subcutâneo (celulite) [ 11 ] [ 15 ] [ 66] O efeito da lipólise pode
potencializar essa diminuição, conforme verificado em nossos experimentos.
Além desses efeitos, o uso do ozônio também pode ativar a microcirculação
[ 4 ] e é capaz de eliminar os fluidos intersticiais estagnados (edema celulítico
crônico) devido ao seu efeito hidrofóbico [ 15 ]. Por fim, a aplicação de ozônio no
tecido adiposo subdérmico pode aumentar a elasticidade e o tônus da pele, além
de reduzir a flacidez. Isso é importante nos casos de tratamento flácido da
celulite, onde há comprometimento do tom da pele [ 47 ].
Na Tabela 1 , descrevemos os protocolos comumente sugeridos por alguns
autores para o uso da ozonioterapia no tratamento da celulite. Apesar desses
relatos, em nossa prática clínica usamos concentrações que podem chegar a 10
μg / ml (dependendo da dor relatada pelos clientes) ( Figura 2 ), e costumamos
 associar a injeção local de ozônio à insuflação retal ( Figura 3 ). Nos casos de
celulite flácida, também utilizamos macroventiladores glúteos (Pump-up) com
adição de ozônio em seu interior ( Figura 4) Os recursos eletroterapêuticos
também podem ser associados à radiofrequência, tecarterapia, ondas de choque,
ultrassom, carboxiterapia, vacoterapia, entre outros. Vale lembrar que a
sequência de uso desses recursos deve obedecer a critérios biofísicos e bom
senso. Não encontramos menção na literatura sobre a associação de recursos de
eletrotermoterapia com ozônio no tratamento da celulite. O uso de cosméticos
ozonizados ou não ozonizados em casa também pode ser um bom adjuvante para
melhorar os resultados do tratamento da celulite.

5,2 Gordura localizada

Algumas justificativas permitem o uso do ozônio no tratamento da gordura
localizada. Conforme descrito anteriormente no tratamento da gordura
subcutânea celulítica, o ozônio agirá da mesma forma na gordura mais
profunda (reserva de gordura subcutânea) porque, devido à sua reatividade, o
ozônio irá desencadear a peroxidação lipídica causando lise celular dos
adipócitos [ 43 ] [ 66 ] [ 67 ], além de estimular a lipólise no tecido adiposo
[ 11 ] [ 13 ] [ 70 ].

Volume de O3 Volume total de

Concentração Frequência Associações Fonte
por pontos gás por sessão
Galoforo et al. ,
- 1 a 5 μg / ml 3 a 5 ml 200 ml 2 vezes / semana -
2002 [15]
10 ml para uma 1 a 2 vezes / Sirito, 2006
- 5 μg / ml - -
área de 5 cm semana [12]
- 2 a 4 μg / ml
- Celulite dura: 2 μg /
ml
Massagem com óleo Bocci, 2010
- Celulite flácida: 1,5 1 a 2 ml 100 ml 1 vez / semana
ozonizado [13]
a 2,6 μg / ml;
- Celulite Edematosa:
3 a 4 μg / ml.
-Insuflação retal: 10 a
- 1 a 5 μg
20 μg / ml; 1 a 2 vezes
- Luz: 1,5 a 2,5 μg /
/ semana Cuccio &
ml; 2 a 3 vezes /
5 a 7 ml 200 ml - Drenagem linfática Franzini, 2016
- Moderado: 2 a 3 μg / semana
manual com óleo [14]
ml;
ozonizado; 1 a 2 vezes
- Forte: 4 a 5 μg / ml
/ semana
Tabela 1 . Protocolos publicados para o tratamento da terapia com ozônio na
celulite.

Figura 2 . Resultados do tratamento da celulite com ozonioterapia na

concentração: 10 μg, injeção de 5 ml em cada ponto, duas vezes por semana, e
um total de 12 sessões de tratamento. (Gentilmente cedido por Joara Defani-
Marilia-SP / Brasil).

Figura 3 . Tratamento da celulite com ozonioterapia na concentração de 10 μg,

injeção de 5 ml em cada ponto, uma vez por semana, insuflação retal e um total
de 6 sessões de tratamento. (Gentilmente cedido por Cassiane Costa (Bauru-SP
/ Brasil).

Figura 4 . Utilização de macro ventosas (“Pump-up”) no tratamento da celulite

flácida.

O ozônio também teria a capacidade de interferir no peso corporal geral,

proporcionando alguma perda de peso. A ativação do Nrf2 também inibiu a
capacidade de diferenciação das células 3T3L1 (pré-adipócitos) e na obesidade
[ 51 ]. A presença de Nrf2 pode proteger contra a obesidade [ 30] Portanto,
sempre recomendamos a associação do ozônio sistêmico com a aplicação local
no tratamento da gordura localizada, pois a ação antioxidante do ozônio, por
meio da geração de leve estresse oxidativo, torna-se um ótimo coadjuvante para
redução de grandes depósitos de gordura. A ozonioterapia associada (insuflação
 retal com 20 a 40 μg / ml e 150 a 300 ml de O3) a um grupo de voluntários que
faziam dieta, comparou-os com outro grupo que não fazia. O ozônio potencializou
a diminuição do peso e das medidas associadas à dieta, gerando uma diferença
significativa no peso corporal, circunferência da cintura e IMC (Índice de Massa
Corporal) [ 73 ].
Atualmente, os protocolos de ozonioterapia para o tratamento da gordura
localizada variam na literatura e na prática clínica de muitos
profissionais. Tratamento de um paciente com lipoma nas costas com
concentração de 4 μg / ml e 10 ml de gás em cada ponto de injeção, duas vezes
por semana. Em nossa prática clínica, atualmente usamos e recomendamos a
injeção de gás ozônio a 15 μg / ml e 5 ml por ponto [ 11 ]. No entanto, um estudo
russo [ 47] revelou outra forma de utilizar a concentração e o volume do gás,
modificando a dosimetria total a cada sessão de tratamento. O protocolo
consistiu em aumentar as concentrações e os volumes injetados ao longo de 10
sessões de tratamento, começando com uma concentração de 20 μg / ml e 250
ml de volume por área total de tratamento, e terminando com 50 μg / ml e 600
ml, em alguns casos. O estudo revelou que as respostas terapêuticas são
melhores quando apenas variamos os volumes, mantendo a mesma
concentração até o final do tratamento (Grupo 4) ( Tabela 2 ).
Note que nos grupos 3 e 4, houve uma variação no volume introduzido ao
longo das sessões de tratamento, e essa variação também ocorreu com a
concentração de ozônio durante as sessões nos grupos 2 e 3 (Fonte: Poliychuk,
2010 [ 47 ]) .
Em nossa prática clínica, encontramos no mercado, e comumente
utilizamos no tratamento de concentrações de gordura localizada que variam de
10 a 15 μg / ml com 5 ml (ou mais) de ozônio em cada ponto de injeção de gás,
obtendo excelentes resultados terapêuticos de associação ou aplicação não
sistêmica, como insuflação retal ( Figura 5 ).

Número de Programa de tratamento: 10 sessões — 2 a 3 vezes por semana.

Grupo
pacientes Concentração de ozônio (μg / ml) Volume da mistura (ml)
1 39 20 (sem alterações) 250 (sem alterações)
Uma concentração por sessão: 20, 25, 25, 32, 32, 32,
2 30 250 (sem alterações)
40, 40, 50, 50
Um volume por sessão: 250,
Uma concentração por sessão: 20, 20, 20, 25, 32, 32,
3 30 250, 250, 250, 360, 360, 360,
40, 40, 50, 50
360, 480, 600
Um volume por sessão: 250,
4 42 20 (sem alterações) 360, 360, 360, 420, 420, 480,
480, 600, 600
Tabela 2 . Esquema de tratamento russo com ozonioterapia para tratamento de
gordura localizada.
Figura 5 . Tratamento da gordura localizada no abdômen com ozonioterapia na
concentração: 10 μg / ml (volume total de 180 ml), uma vez por semana,
insuflação retal com 20 μg / ml e 180 ml de volume, totalizando 10 sessões de
tratamento. (Gentilmente cedido por: Juliana Tiradentes (Itaperuna-RJ / Brasil).

Por considerarmos o protocolo russo [ 47 ] agressivo e bastante doloroso,

mas considerando o bom resultado alcançado no estudo, atualmente também
estamos orientando uma adaptação a essas doses utilizando concentrações entre
10 e 20 μg / ml (de acordo com o limiar de sensibilidade) e variando o volume
injetado em cada ponto de 3 a 10 ml, ao longo de dez sessões de tratamento no
tratamento de gordura localizada.
Outra forma de tratar a gordura localizada e celulite, estrias, cicatrizes,
alopecia, etc., é aplicar o ozônio diretamente do equipamento na área-alvo sem
o uso de seringas, mas com mangueira de silicone. No Brasil, essa metodologia
é chamada de Modo “Fluxo Livre” ou popularmente Modo Carboxi (por ser
semelhante à forma de utilização da Carboxiterapia, sem seringas). Esta forma
de injeção de ozônio é baseada nos relatórios de alguns autores [ 65 ] [ 74 ]
[ 75 ] [ 76] que descreveu o uso de ozônio sem seringas, mas usando uma sonda
uretral, calibre 12 a 14, para levar o gás do equipamento diretamente para a
cavidade vaginal ou retal, infundindo cerca de 50 a 500 mililitros da mistura de
ozônio-oxigênio por até alguns minutos (dependendo do volume desejado).
No início da implantação desta metodologia, houve certa resistência de
alguns profissionais por não entenderem a forma correta de uso e por pensarem
que haveria riscos para o cliente e para o profissional devido a uma possível
emissão acidental de ozônio no serviço ambiente, assim como, e uma possível
“overdose” de ozônio injetado. Porém, assim que sugerimos a adição de
equipamentos para medir e controlar a concentração de ozônio no ar ambiente
para evitar que o local de atendimento tivesse a ppm de ozônio aumentada a
ponto de causar danos à saúde de quem ali estava , isso não era mais um
tabu. Finalmente, descrevemos como calcular a dose total de ozônio injetada
durante o tratamento usando a terapia de ozônio no modo "Fluxo Livre" para o
tratamento de gordura localizada,
Também utilizamos muito a associação da ozonioterapia com recursos
eletrotermoterapêuticos para o tratamento da adiposidade
localizada. Atualmente associamos a injeção local de ozônio com diversos
equipamentos, como radiofrequência ou tecarterapia, criolipólise, carboxiterapia,
eletrolíase, ultracavitação, ultrassom, etc. excelentes resultados sem
interferências ou efeitos adversos em nossa prática clínica ( Figura 6 e Figura 7 ).

Figura 6 . Tratamento da gordura localizada no abdômen com ozonioterapia e

associações: 1 sessão de criolipólise; após 4 dias, Carboxiterapia (5 sessões, 2
× semana); em seguida, terapia de ozônio local (15 μg / 3 a 5 ml por ponto) (5
sessões, 2x semana). (Gentilmente cedido por Gleicy Santos (Mirasol D'Oeste-
MT).

Figura 7 . Tratamento da gordura localizada no abdômen com ozonioterapia e

associações: 4 sessões de insuflação retal antes da criolipólise de placa; 48 horas
após o tratamento com criolipólise, mais 6 sessões de ozonioterapia retal (2
vezes por semana; concentração de 20 a 30 μg e volume de 240 a 300
ml); totalizou 6 sessões. (Gentilmente cedido por Janaína Fantoni (Joinvile-SC).

Por fim, também aplicamos a injeção de solução salina ozonizada no tecido

adiposo subcutâneo para reduzi-la, com excelentes resultados ( Figura 8 ). A
ozonização da solução salina é baseada na declaração de Madrid com doses
baixas, ou seja , 1,1 μg para cada quilograma de peso corporal [ 77 ], porém,
em nossa prática, ozonizamos 250 ml de solução salina com 60 μg por 10
minutos, e nós injetou 5 ml de solução salina ozonizada em cada ponto. Em
alguns casos, utilizamos imediatamente ultrassom, ultracavitação ou ondas de
choque para realizar a hidrolipoclasia não aspirativa, obtendo excelentes
resultados.

Figura 8 . Tratamento da gordura localizada em abdome com injeção local de

solução salina ozonizada: 10 sessões (2 vezes por semana, volume de 5 ml em
cada ponto de injeção; solução salina (250 ml) ozonizada com 60 μg por 10
minutos.

5.3. Rejuvenescimento e flacidez do tecido

Um nível baixo, mas crônico, de inflamação (quando não há verdadeiras
causas exógenas ou endógenas) é uma característica comum do envelhecimento
ou de algumas doenças relacionadas com a idade [ 33 ]. Portanto, o Fator
Nuclear κ B (NF- κ B) foi o fator de transcrição mais associado ao envelhecimento
[ 78 ].
Como já mencionado, o Nrf2 pode modular a inflamação por meio da
manutenção da homeostase redox (equilibrando as ações das ROS e a
capacidade antioxidante celular) e a supressão de genes pró-inflamatórios,
diretamente ou por meio da inibição do NF- κ B [ 31 ] [ 32 ] [ 33 ]. Assim, a
ativação do Nrf2 por meio da terapia com ozônio [ 34 ] [ 79 ] pode inibir o
NF κVia B e ativam enzimas antioxidantes, diminuindo a ação das citocinas
inflamatórias. Portanto, entende-se que as modalidades terapêuticas da
ozonioterapia sistêmica, como insuflação retal, auto-hemoterapia e injeção
intravenosa de solução salina ozonizada podem aumentar a expressão de Nrf2,
diminuir o estresse oxidativo e, portanto, retardar os sinais de envelhecimento,
inclusive no pele. Portanto, devido à nossa prática clínica, recomendamos a
inclusão da ozonioterapia sistêmica nos tratamentos estéticos de
rejuvenescimento para auxiliar no tratamento local e, assim, potencializar os
resultados, principalmente em médio e longo prazo [ 17 ] [ 35 ] [ 46 ] [ 80 ].
Associado ao envelhecimento, geralmente enfrentamos alterações na
estrutura dermoepidérmica da pele, especialmente rugas, flacidez e
elastose. Uma grande parte desse problema reside na deficiência de produção e
manutenção de colágeno e elastina na pele [ 81] A injeção subcutânea de ozônio,
na concentração de 1 a 2 μg, uma vez a cada 7 a 10 dias, foi capaz de beneficiar
a pele por meio de alguns efeitos: melhorou a organização estrutural da derme,
diminuiu a deformação fibrótica, diminuiu o acúmulo excessivo de líquido
intersticial na derme, produziu aumento significativo da espessura da derme
(3,55%) (espessamento das camadas epidérmicas e dérmicas), aumentou a
elasticidade geral da pele, restaurando a suavidade da pele micro-relevo,
aumento da pele a microcirculação em 2,2 vezes, aumentou a umidade da pele
em 20,11% (o efeito permaneceu por cerca de 2 a 6 meses), normalizou a perda
de água transepidérmica e a função de barreira da pele, além de normalizar o pH
da pele (próximo ao pH 5,5) [ 82 ]
Ainda, sobre a ação do ozônio sobre os componentes da pele, autores [ 16 ]
mencionaram que a injeção intradérmica de ozônio pode estimular a ação dos
fibroblastos e assim, produz colágeno, reduzindo rugas finas. Outros autores
[ 83 ] encontraram um aumento do colágeno tipo 1 (1,6 vezes) em culturas de
células gengivais, expondo-as a um gel ozonizado (0,5 ppm). A terapia com
ozônio local foi mencionada como um excelente recurso para a bioestimulação
do colágeno na pele [ 84] Os autores relataram um caso de bioestimulação de
colágeno por meio de injeções intradérmicas de ozônio no rosto e pescoço, em
que bioestimularam a pele com ozônio, uma vez por semana, na concentração
de 5 μg nas duas primeiras sessões de tratamento e aumentada para 10 μg (3ª
e 4ª sessões) e 15 μg (5ª e 6ª sessões) nas sessões seguintes. Ao final de cada
sessão, eles usaram uma máscara compressiva umedecida com água ozonizada
(60 μg) por 10 minutos. Como resultado do tratamento, os autores encontraram
redução ou eliminação das rugas, melhora do turgor dérmico da face e pescoço
e redução das manchas na pele da face.
Em nossa prática clínica, utilizamos algumas técnicas de injeção de ozônio
para o tratamento de disfunções estéticas concentradas na pele, entre as quais
a intradérmica com retroinjeção, a intradérmica com pregas (o gás está mais
concentrado na região subdérmica), a intradérmica tradicional e o
mesoepidérmico (mais superficial), todos com bons resultados terapêuticos. De
acordo com nossa prática clínica, a concentração da mistura oxigênio-ozônio,
dependendo do limiar de sensibilidade, da condição não estética e do objetivo
terapêutico, costumamos usar de 8 a 15 μg para a maioria das afecções. Com
relação à periodicidade, apesar de alguns relatórios indicarem o uso de ozônio
na pele com 7 a 10 dias de intervalo [ 82 ] [ 84], em nosso cotidiano, realizamos
o tratamento com intervalos de 15 a 21 dias, para garantir uma melhor avaliação
entre as sessões, aguardando um resultado mais consistente, considerando a
possibilidade de maior deposição / maturação de colágeno.
Além dos aspectos relacionados ao rejuvenescimento, destacamos que os
efeitos da ozonioterapia na pele também influenciam os casos em que se busca
reduzir apenas a flacidez da pele, inclusive corporal. Nesse caso, o ozônio é um
importante aliado para o tratamento, produzindo os mesmos efeitos obtidos no
rejuvenescimento.
Na Figura 9 até a Figura 10 , mostramos alguns resultados do uso de ozônio
em disfunções estéticas relacionadas à pele.

Figura 9 . Rejuvenescimento da região periorbicular dos olhos: 8 sessões (1 vez

a cada 20 dias, volume de 1 ml em cada ponto de injeção; concentração de 15
μg; técnica intradérmica com retroinjeção). (A) Antes do tratamento; (B) 4
sessões; e (C) após o tratamento.
Figura 10 . Rejuvenescimento da região íntima feminina: 5 sessões (1 vez a
cada 15 dias, volume de 1 a 2 ml em cada ponto de injeção; concentração de 10
μg; técnica intradérmica).

A ozonioterapia para o tratamento de doenças de pele e outras condições

estéticas citadas acima também pode ser associada a outros recursos
terapêuticos para otimizar os resultados, sejam eles utilizados na mesma sessão
ou não. Dentre os recursos articulares mais utilizados e aplicados em uma
mesma sessão de tratamento, está a radiofrequência, que sugerimos utilizar
antes da injeção de ozônio para evitar qualquer influência do aumento da
temperatura local após a injeção do gás. Com isso, talvez para diminuir sua ação
terapêutica (embora não tenhamos encontrado estudos sobre essa associação,
esse é o nosso entendimento); LASER ou LED, que podem aumentar a produção
de colágeno; e cosméticos, principalmente ozonizados. Além disso, entre os
recursos que podem ser associados (em dias diferentes) à sessão de
ozonioterapia estão Microneagling, Intradermotherapy, Plasma Jet, etc.,

5,4 Cirurgias Pré e Pós-Plásticas

A ozonioterapia tem proporcionado grande ajuda aos cirurgiões plásticos,
tanto antes quanto após os procedimentos operatórios, principalmente na
resolução de complicações em retalhos cirúrgicos.
Embora não seja comum, o encaminhamento do paciente antes da cirurgia
é de grande importância quando o objetivo é preparar o tecido para a
recuperação pós-operatória. A ozonioterapia pode melhorar a cicatrização de
feridas cirúrgicas, realizando a preparação da pele no local da incisão [ 85 ]. No
pós-operatório, o ozônio pode ser utilizado para diversas situações clínicas,
principalmente para deiscências cirúrgicas ( Figura 11 ) e hematomas /
equimoses residuais, retardo no reparo tecidual em cicatrizes, gordura ou flacidez
residual de lipoaspiração, infecção pós-operatória, etc. [ 86 ]. Alguns autores
[ 68] sugeriram que adipócitos extraídos para transplante autólogo estariam
melhor preservados, com sobrevida mais prolongada, para enxerto em pacientes
submetidos ao transplante de gordura autóloga se expostos ao ozônio na
concentração de 10 μg / ml. Com base neste relato, esse tipo de procedimento
de pré-enxertia com ozônio já é realizado por cirurgiões plásticos no Brasil, com
excelente evolução clínica pós-operatória.
 Após um procedimento cirúrgico, a inflamação gera estresse oxidativo, e
ambos foram as principais causas de aderência da cicatriz pós-operatória no
peritônio de ratos. Segundo os autores, o ozônio (usado logo após a cirurgia)
diminui o estresse oxidativo (estimula a superoxi dismutase endógena e a
glutationa peroxidase), diminui a inflamação e, portanto, a formação de adesão
peritoneal pós-operatória [ 87 ].
Além disso, nesse contexto, o pós-operatório pode gerar uma das sequelas
mais desafiadoras de tratar, que traz muitos transtornos para os acometidos, a
fibrose pós-lipoaspiração. Em nossa prática clínica, o ozônio tem produzido
excelentes resultados para a resolução desse tipo de afecção. O entendimento é
que os peróxidos produzidos pelo ozônio, incluindo aqueles contidos no óleo
ozonizado, podem aumentar a produção de algumas citocinas ao estimular as
células fibroblásticas a ativar uma ação fagocítica do excesso de fibras de
colágeno no tecido conjuntivo, inclusive fibroso [ 88 ].
Com base nesses efeitos e em nossa prática clínica, recomendamos o uso
de ozônio no pré-operatório de cirurgia plástica para reduzir o estresse oxidativo
(insuflação retal) para acelerar a recuperação no período de convalescença
imediata após o procedimento cirúrgico, e para preparar a pele que irá ser
excisado durante a cirurgia para ter uma melhor qualidade de reparo tecidual
pós-cirúrgico. Quanto ao pós-operatório, atualmente temos trabalhado muito
mais com a ozonioterapia nas sequelas cicatrizantes, como deiscências ( Figura
11 ), fibrose residual, infecção e necrose, basicamente utilizando injeção local de
gás (5 a 10 μg / ml), bolsa ou ventosa ( Figura 12 ), insuflação retal ou auto-
hemoterapia ozonizada e óleo ozonizado.

Figura 11 . Deiscência pós-cirúrgica acompanhada de infecção 12 dias após a

cirurgia. Ela foi tratada com 6 sessões de bolsa de ozônio (60 μg, 20 min) (duas
vezes por semana) e massagem de liberação de tecido. (Gentilmente cedido por
Adriana Bastos-Belo Horizonte-MG).
Figura 12 . Tratamento da deiscência pós-mastopexia com injeção local de
ozônio e macrobomba (“Pump-up”) para criar um “compartimento” para conter
o ozônio para desinfecção e estimulação do reparo tecidual na superfície da
cicatriz lesionada. (Gentilmente cedido por Fabiana Gonçalves-Rio de Janeiro-
RJ).

5.5. Estrias
Embora não tenhamos encontrado estudos específicos sobre o uso do
ozônio diretamente nas estrias, estamos obtendo excelentes resultados com o
uso desse gás no tratamento desse tipo de condição. Em nosso entendimento, a
ação das perfurações cutâneas com a agulha de injeção de ozônio e a própria
ação local do gás em estrias proporcionam um efeito semelhante ao que ocorre
no tratamento de pele flácida e / ou envelhecida [ 16 ] [ 83 ] [ 84 ], baseado
principalmente na estimulação da ação dos fibroblastos para bioestimulação do
colágeno na pele estriada ( Figura 13 ).

Figura 13 . Tratamento de estrias com ozonioterapia (concentração: 10 μg:

volume: 1 ml por ponto; frequência: uma vez a cada 20 dias; total de 5
sessões de tratamento).
5,6. Acnes
A incidência de acne vulgar foi associada ao aumento do estresse oxidativo,
portanto, entendemos que o tratamento da acne com terapia de ozônio deve ser
associado a técnicas de efeito sistêmico para maior ação para reduzir o estresse
oxidativo [ 45 ]. O ozônio é um agente capaz de atuar na pele acneica da
seguinte maneira: reduz o edema inflamatório e a hiperemia, suaviza os
infiltrados inflamatórios e elimina o acometimento da acne [ 74 ].
Um estudo [ 89 ] usou injeções locais de ozônio (30 e 50 μg) associadas a
auto-hemoterapia menor para tratar acne em jovens de 14 a 29 anos, 3 vezes
por semana durante um mês. Após o tratamento, houve diminuição das lesões
inflamatórias e edema e regressão das erupções pustulares; além disso, também
houve diminuição dos marcadores de estresse oxidativo no plasma
(Malondialdeído).
Em geral, a acne pode ser tratada com terapia de ozônio, lavando a área
com água ozonizada e sabão ozonizado antes de injetar ozônio; injeção
intradérmica de ozônio, usando 0,5 a 1,5 ml por ponto de injeção, 4 a 15 μg de
concentração, 1 a 2 vezes por semana [ 74 ] [ 90 ]. Esses procedimentos podem
ser associados ao uso de óleo ozonizado (Índice de Peróxido. 600 mEq) para
aplicação local 1 a 2 vezes ao dia, insuflação retal (300 - 500 ml; 20 μg), auto-
hemoterapia menor (opcional) ou infusão intravenosa de solução salina
ozonizada (SSO3) (opcional) [ 74 ] [ 91 ].
Quanto ao óleo ozonizado, apesar de seu uso ser cercado de controvérsias
ou tabu, visto que a pele acneica possui características oleosas, é considerado
um eficaz agente antiacne. Segundo alguns autores [ 92 ], o óleo ozonizado tem
efeito anti-séptico, cicatrizante, sebo-regulador e antiinflamatório no tratamento
da acne.
Um estudo in vitro com Cutibacterium acnes usou óleo de girassol e coco
ozonizado para verificar sua eficácia na inibição da bactéria [ 93 ]. Os óleos de
girassol e coco ozonizados foram eficazes como agentes antibacterianos
para Cutibacterium acnes . Um estudo [ 92] avaliaram os efeitos do azeite de
oliva extra virgem ozonizado e do azeite de oliva extra virgem sem ozônio
(controle) no tratamento da acne em indivíduos com idade entre 10 e 30 anos. O
uso de azeite ozonizado por um mês revelou que metade da amostra dos
indivíduos tratados teve cura de 75%, e a outra metade teve cura de 25%. Ao
comparar o azeite ozonizado com o óleo não ozonizado (controle), 65% das
lesões diminuíram (inflamatórias e não inflamatórias) no grupo tratado com óleo
ozonizado, enquanto no grupo controle a redução foi de apenas 14,5%.
A ozonioterapia também demonstrou ser eficaz em casos de acne
conglobada. Este caso é relativo a uma mulher de 34 anos com múltiplas lesões
acneicas dolorosas há dez anos com 10 a 12 lesões vermelhas e inchadas por dia
com secreção purulenta e um nível de dor de 10 (escala de 1 a 10). Ela também
tinha depressão e pensamentos suicidas resultantes de dor crônica
intensa; bebia de 12 a 18 cervejas por dia para aliviar a dor; e estava em
tratamento com antibióticos, esteroides e isotretinoína, mas sem sucesso. A
paciente apresentou melhora intensa após ser tratada por um ano com óleo
ozonizado (índice de peróxido de 600 mEq), bolsa de corpo inteiro (10 μg por 20
min), injeções intralesionais de ozônio (10 μg - 4 a 12 ml injetados nas lesões
ativas) , e auto-hemoterapia menor (5 ml de ozônio, 20 μg, misturado em 5 ml
de sangue e injetado no glúteo máximo,91 ].
Em nossa prática clínica, o uso do ozônio tem produzido excelentes
resultados, principalmente quando utilizamos mais de uma modalidade
terapêutica, como a injeção intralesional associada ao óleo ozonizado, bem como
a associamos a outros recursos terapêuticos, como LASER ou LED, carboxiterapia
, microagulha ( Figura 14 ), etc.
Figura 14 . O tratamento da acne com injeção local de ozônio (2 ml por ponto,
10 μg, uma vez por semana, 6 sessões de tratamento) está associado ao
microagulhamento e limpeza da pele. (Fornecido por Carina Queiroz-Belo
Horizonte-MG).

5,7. Cicatrizes
No que diz respeito à estimulação da reparação tecidual da pele, a
ozonioterapia, com suas mais variadas técnicas terapêuticas, já se mostrou um
recurso comprovado de forma eficiente [ 50 ]. Porém, o uso da ozonioterapia em
processos de cicatrização agudos ou cicatrizes hipertróficas ou queloides crônicos
também são comuns em diversos locais de cuidados estéticos, embora faltem
estudos específicos sobre o uso do ozônio em “sequelas” de tecidos fibróticos no
campo da estética.
No entanto, como relatado anteriormente, a terapia com ozônio na forma
de óleo ozonizado poderia reduzir o tecido fibroso ao estimular a ação fagocitária
das fibras de colágeno excessivas no tecido conjuntivo [ 88 ], o que nos orientou
ao uso do ozônio no tecido cicatricial fibrótico da pele . Além disso, o gás ozônio
também foi capaz de atuar especificamente na qualidade do tecido cicatricial na
formação pós-queimadura, produzindo um efeito antioxidante (diminuição dos
marcadores de estresse oxidativo e aumento da quantidade de enzimas
antioxidantes). Impediu o desenvolvimento de fibrose cicatricial; junto com isso,
houve melhora da circulação, proporcionando aumento da oxigenação, aumento
do oxigênio e ATP nas células lesadas, o que diminuiu a fibroplasia durante a
cicatrização [ 94 ].
Com base nesse contexto, nossa prática clínica preconiza o uso do ozônio
em processos de cicatrização recentes e crônicos, pois, em nosso entendimento,
o ozônio, além de acelerar o reparo tecidual, também garante a qualidade na
cicatrização; entretanto, sua principal aplicação estética é em casos de cicatrizes
hipertróficas ou quelóides de Anas. Atualmente, observamos uma intensa
melhora estética do tecido cicatricial quando aplicamos o ozônio intracatricial
( Figura 15 ).
 Figura 15 . Tratamento de cicatriz hipertrófica em região tóraco-abdominal
após acidente automobilístico. Foi tratado com 4 sessões de injeções
intralesionais (concentração de 5 μg; volume de 2 ml em cada ponto). A gravação
foi associada por 48 horas. (Fornecido por Milena Esmeraldo-Fortaleza-CE).

5,8. Discromia
Com base na literatura, a ozonioterapia pode ser indicada não só para o
tratamento da hipercromia, mas também para a hipocromia ou acromia. Os
autores relataram que o aumento do estresse oxidativo está associado a
discromia, como o melasma.
e vitiligo [ 46 ] [ 50 ] [ 95 ] [ 96 ] [ 97 ]. Portanto, em nossa prática clínica,
sempre recomendamos alguma terapia com ozônio sistêmico para reduzir o
estresse oxidativo (principalmente a insuflação retal) e, assim, auxiliar no
tratamento das discromias citadas acima.
Nos casos de hipercromia pós-lesão cutânea (restauradora ou inflamatória),
recomendamos o tratamento com injeção de ozônio na pele ou uso tópico de óleo
ozonizado. A recomendação de alguns autores [ 98 ] que relataram que o
peróxido de hidrogênio (H 2 O 2 ) atua nos estágios iniciais da melanogênese e no
ambiente oxidante dentro do melanossomo, regulando a síntese de melanina
(atua sob a tirosinase). Os autores, inclusive, admitiram a possibilidade do uso
de cremes com ação despigmentante contendo peróxido de hidrogênio no
tratamento desse tipo de hipercromia.
Ainda, sobre o óleo ozonizado e sua ação na hipercromia, os autores
compararam os efeitos do óleo ozonizado com o ácido hialurônico tópico (gel,
0,2%) no tratamento de queimaduras na pele (usado uma vez ao dia, durante
12 semanas). Os autores relataram que o óleo ozonizado era tão eficaz quanto o
ácido hialurônico na redução dos sintomas de queimadura na pele, mas parecia
ser mais eficaz na redução da hiperpigmentação pós-lesão [ 99 ].
Em relação às manchas senis associadas ao envelhecimento da pele, foi
encontrado um relato de caso [ 84 ] com redução intensa das manchas faciais e
redução e / ou eliminação das rugas e melhora do turgor dérmico (face e
pescoço) após bioestimulação da pele com injeções semanais de ozônio.
Em casos graves de acromia, como vitiligo, a ozonioterapia sistêmica parece
ser o melhor método de tratamento, pois 50 pacientes tiveram os níveis de
marcadores antioxidantes avaliados (superóxido dismutase, glutationa
peroxidase, glutationa, dialdeído malônico, 8-OH-desoxiguanosina), e foram
tratados com injeção intravenosa de solução salina ozonizada (300 - 400 ml, por
30 a 60 minutos), 3 vezes por semana, totalizando 9 a 10 procedimentos. Como
resultado, a progressão do vitiligo foi interrompida em 40 pacientes (80%) com
repigmentação difusa ou pontual e diminuição ao redor das manchas
despigmentadas. Além disso, também houve normalização dos índices de
estresse oxidativo com diminuição do dialdeído malônico e da 8-OH-
desoxiguanosina. Há também um aumento na concentração de glutationa e
glutationa peroxidase em média em 1,5 vezes [46 ].
Com base no exposto, e com base em nossa experiência clínica,
entendemos que as injeções locais, principalmente em caso de hipercromia, o
uso de óleo ozonizado ou cosméticos, quase sempre associado à ozonioterapia
sistêmica (insuflação retal, injeção intravenosa de solução salina ozonizada e
auto-hemoterapia) podem ser excelentes opções terapêuticas em diversos casos
de discromia, principalmente aquelas verificadas após tratamentos estéticos
(jato de plasma, radiofrequência fracionada, microagulhamento, peelings, etc.).

6. Considerações Finais
Além das alterações estéticas descritas neste estudo, ainda encontramos
subsídios para o uso da ozonioterapia em outras situações clínicas, como
telangiectasias, terapia capilar. Também estamos utilizando-o de forma
“experimental” junto com a eletrolólise em substituição à carboxiterapia na
técnica de Eletrocarbolólise, bem como na limpeza estética da pele com
compressas de água ozonizada, em hidrolipoclastia com solução salina ozonizada
injetada diretamente na gordura subcutânea, associando a uso de ondas sonoras
(ultrassom, ultracavitação ou ondas de choque) e após microagulha (óleo
ozonizado) [ 13 ] [ 74 ] [ 100 ] [ 101 ].
Com base no exposto em nossa prática clínica, concluímos que a
ozonioterapia por meio de suas diversas modalidades terapêuticas (aplicações
sistêmicas ou locais: transcutânea, intradérmica e subcutânea) tem agregado
muito aos procedimentos estéticos, principalmente por sua efetiva ação
adjuvante ou como a principal agente de alterações fisiológicas críticas para
potencializar os resultados clínicos, ademais, encontramos inúmeros relatos na
literatura mundial sobre a utilização do ozônio no tratamento das disfunções
estéticas, garantindo assim o suporte necessário para a sua utilização nesta área
de atividade profissional, como por várias décadas, como Rússia [ 8 ] [ 10 ],
Espanha [ 74 ], Turquia [ 16 ], Itália [ 14 ] [ 15 ], Brasil [84 ] já publicaram seus
estudos em diversas publicações mostrando resultados efetivos do uso da
ozonioterapia no tratamento das disfunções estéticas, portanto, acreditamos que
atualmente existe grande respaldo e justificativa consistente para todos os
profissionais que tratam das afecções estéticas utilizando as diversas
modalidades terapêuticas disponível na terapia de ozônio.

Conflitos de interesse
Os autores declaram não haver conflito de interesses quanto à publicação
deste artigo.

Referências

[1] Rubin, M.B. (2001) The History of Ozone—The Schonbein Period, 1839-
1868. Bulletin for the History of Chemistry, 26, 40-56.
[2] Rideal, E.K. (1920) The Manufacture of Chemicals by Electrolysis. Ozone.
Constable, London.
https://archive.org/details/ozonerid00rideuoft
[3] Nogales, C.G., Ferrari, P.H., Kantorovich, E.O. and Lage-Marques, J.L.
(2008) Ozone Therapy in Medicine and Dentistry. The Journal of
Contemporary Dental Practice, 9, 75-84.
https://doi.org/10.5005/jcdp-9-4-75
[4] Elvis, A.M. and Ekta, J.S. (2011) Ozone Therapy: A Review. Journal of
Natural Science Biology and Medicine, 2, 66-71.
https://doi.org/10.4103/0976-9668.82319
[5] Wentworth, P. (2003) Evidence for Antibody-Catalyzed Ozone Formation in
Bacterial Killing and Inflammation. Science, 298, 2195-2199.
https://doi.org/10.1126/science.1077642
[6] Babior, B., Takeuchi, C., Ruedi, J., Gutierrez, A. and Wentworth Jr., P.
(2003) Investigating Antibody-Catalyzed Ozone Generation by Human
Neutrophils. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United
States of America, 100, 3031-3034.
https://doi.org/10.1073/pnas.0530251100
[7] Kosheleva, I.V. and Vyaznikova, N.I. (2004) Minimally Invasive Correction
of Some Cosmetic Imperfections Using Medical Ozone. Experimental and
Clinical Dermatocosmetology, 6С, 18-21.
[8] Kosheleva, I.V. (2004) Ozone Therapy in Dermatology and Cosmetology:
Achievements of the Problem, Prospects. Russian Journal of Skin and
Venereal Diseases, 1, 28-32.
[9] Tkachenko, S.B., et al. (2004) Evaluation of the Influence of Oxygen-Ozone
Therapy on the Skin Condition in Cellulite Using Ultrasonic Dermoscanning.
Experimental and Clinical Dermatocosmetology, 2, 39-42.
[10] Kosheleva, I.V. (2000) The Use of a Mixture of Oxygen and Ozone in
Dermatology and Medical Cosmetology. Cosmetics and Medicine, 4, 69-75.
[11] Cardoso, O., Rossi, P., Galoforo, A. and Collodo, G. (2018) Ozone Therapy
in Painful Lipodystrophies. A Preliminary Study. Ozone Therapy, 3, Article
7510.
https://doi.org/10.4081/ozone.2018.7510
[12] Sirito, M.A. (2006) Oxygen-Ozone Therapy for Local Adipose Deposits and
Edematous Fibroesclerotic Panniculopathy. Rivista Italiana di Ossigeno
Ozonoterapia, 5, 37-39.
[13] Bocci, V. (2010) The Clinical Application of Ozone Therapy. In: OZONE,
Springer, Dordrecht, 97-232.
https://doi.org/10.1007/978-90-481-9234-2_9
[14] Cuccio, G. and Franzini, M. (2016) Oxygen-Ozone Therapy in the Treatment
of Tissue Adipose Diseases. Ozone Therapy, 1, 25-33.
https://doi.org/10.4081/ozone.2016.6270
[15] Galoforo, A.C., et al. (2002) Valutazione della validità dell’Ossigeno
Ozonoterapia nel trattamento della PEFS. Rivista Italiana di Ossigeno-
Ozonoterapia, 1, 87-92.
[16] Bas, S. and Yula, E. (2018) Overview of Dermatological Ozone Applications
and a Rare Complication of Dermal Ozone Treatment: Isolated Orbital
Emphysema with Cutaneous Injection. Journal of Immunology and Clinical
Microbiology, 3, 38-49.
[17] Viebahn-Hansler, R., Fernández, O.S.L. and Fahmy, Z. (2012) Ozone in
Medicine: The Low-Dose Ozone Concept—Guidelines and Treatment
 Strategies. Ozone: Science & Engineering, 34, 408-424.
https://doi.org/10.1080/01919512.2012.717847
[18] Viebahn-Hansler, R. and Lee, A. (2002) The Use of Ozone in Medicine: A
Practical Handbook. 4th Revised Edition, Medicina Biologica, Iffezheim.
[19] Zeng, J. and Lu, J. (2018) Mechanisms of Action Involved in Ozone-Therapy
IN Skin Diseases. International Immunopharmacology, 56, 235-241.
https://doi.org/10.1016/j.intimp.2018.01.040
[20] Barreto, R.L., Correia, C.R.D. and Muscaráos, M.N. (2005) Oxido nítrico:
Propriedades e utilizacoes terapêuticas. Química Nova, 28, 1046-1054.
https://doi.org/10.1590/S0100-40422005000600020
[21] Cedeno, B.E., Rodríguez, A.A. and Hernández, R.R. (2020) Ozonoterapia
rectal en pacientes con osteoartritis. Revista Cubana de Medicina, 59,
e1323.
[22] Bocci, V., Zanardi, I. and Travagli, V. (2011) Ozone Acting on Human Blood
Yields a Hormetic Dose-Response Relationship. Journal of Translational
Medicine, 9, Article No. 66.
https://doi.org/10.1186/1479-5876-9-66
[23] Simonetti, V., Liboni, W. and Molinari, F. (2014) Why Ozone Therapy in
Multiple Sclerosis? Revista Espanola de Ozonoterapia, 4, 51-68.
[24] Zeng, J., et al. (2020) Ozone Therapy Attenuates NF-κB-Mediated Local
Inflammatory Response and Activation of Th17 Cells in Treatment for
Psoriasis. International Journal of Biological Sciences, 16, 1833-1845.
https://doi.org/10.7150/ijbs.41940
[25] Valdés, R., et al. (2015) Ozonoterapia como alternativa de tratamiento del
dolor en los trastornos temporomandibulares. Revista Europea de Odonto-
Estomatología, 13, 2-8.
[26] Ramírez, M.R.B. (2014) Evaluacion del efecto de la ozonoterapia en perros
con problemas de dermatitis bacteriana en la ciudad de cuenca provincia
del Azuay. Tesis previa a la obtención del titulo de Medico Veterinario
Zootecnicista, Univ Politécnica Salesiana, Cuenca, Ecuador.
[27] Glezer, I., Marcourakis, T., Avellar, M.C.W., Gorenstein, C. and Scavone, C.
(2000) O fator de transcricao NF-kB nos mecanismos moleculares de acao
de psicofármacos. Revista Brasileira de Psiquiatria, 22, 26-30.
https://doi.org/10.1590/S1516-44462000000100008
[28] Schwartz, A. (2016) Ozonized Saline Solution (O3SS): Scientific
Foundations. Revista Espanola de Ozonoterapia, 6121-129.
[29] Schneider, K.S. and Chan, J.Y. (2013) Emerging Role of Nrf2 in Adipocytes
and Adipose Biology. Advances in Nutrition, 4, 62-66.
https://doi.org/10.3945/an.112.003103
[30] Hahn, G.F., de Oliveira, J.R. and Bock, P.M. (2017) O papel do fator nuclear
eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) no diabetes mellitus. Clinical and
Biomedical Research, 37, 203-213.
https://doi.org/10.4322/2357-9730.73884
[31] Menendez-Cepero, S. (2020) Therapeutic Effects of Ozone Therapy That
Justifies Its Use for the Treatment of COVID-19. Journal of Neurology and
Neurocritical Care, 3, 2-6.
https://doi.org/10.31038/JNNC.2020314
[32] Ahmed, S.M.U., Luo, L., Namani, A., Wang, X.J. and Tang, X. (2017) Nrf2
Signaling Pathway: Pivotal Roles in Inflammation. Biochimica et Biophysica
Acta, 1863, 585-597.
https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2016.11.005
[33] Galiè, M., Covi, V., Tabaracci, G. and Malatesta, M. (2019) The Role of Nrf2
in the Antioxidant Cellular Response to Medical Ozone Exposure.
International Journal of Molecular Sciences, 20, 4009.
https://doi.org/10.3390/ijms20164009
[34] Re, L., et al. (2014) Is Ozone Pre-Conditioning Effect Linked to Nrf2/EpRE
Activation Pathway in Vivo? A Preliminary Result. European Journal of
Pharmacology, 742, 158-162.
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2014.08.029
[35] Delgado-Roche, L., et al. (2017) Medical Ozone Promotes Nrf2
Phosphorylation Reducing Oxidative Stress and Pro-Inflammatory Cytokines
in Multiple Sclerosis Patients. European Journal of Pharmacology, 811, 148-
154.
https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2017.06.017
[36] Smith, N.L., Wilson, A.L., Gandhi, J., Vatsia, S. and Khan, S.A. (2017)
Ozone Therapy: An Overview of Pharmacodynamics, Current Research, and
Clinical Utility. Medical Gas Research, 7, 212-219.
https://doi.org/10.4103/2045-9912.215752
[37] Véliz Gutiérrez, J.A., Diaz, N.P., Montequín, Z.F., Negrín, J.S. and Arias,
A.M. (2009) Aceite ozonizado: Alternativa efectiva para las ulceras
varicosas de miembros inferiores en atención primaria. Revista de Ciencias
Médicas de Pinar del Río, 13, 18-24.
[38] Marchesini, B.F. and Ribeiro, S.B. (2020) Efeito da ozonioterapia na
cicatrizacao de feridas. Fisioterapia Brasil, 21281-288.
https://doi.org/10.33233/fb.v21i3.2931
[39] Bocci, V. (1994) Autohemotherapy after Treatment of Blood with Ozone. A
Reappraisal. Journal of International Medical Research, 22, 131-144.
https://doi.org/10.1177/030006059402200301
[40] Nagayoshi, M., Fukuizumi, T., Kitamura, C., Yano, J., Terashita, M. and
Nishihara, T. (2004) Efficacy of Ozone on Survival and Permeability of Oral
Microorganisms. Oral Microbiology and Immunology, 19, 240-246.
https://doi.org/10.1111/j.1399-302X.2004.00146.x
[41] Jung, K.A. and Kwak, M.-K. (2010) The Nrf2 System as a Potential Target
for the Development of Indirect Antioxidants. Molecules, 15, 7266-7291.
https://doi.org/10.3390/molecules15107266
[42] Farage, N.E. (2016) Expressao dos fatores de transcricao Nrf2 e NF-κB e
associacao com estado nutricional em pacientes renais cronicos em
hemodiálise. Tese submetida ao Programa de Pós-Graduacao em Ciências
Médicas da Universidade Federal Fluminense como parte dos requisitos
necessários à obtencao do Grau de Doutora. Area de Concentracao:
Ciências Médicas.
https://app.uff.br/riuff/bitstream/1/4615/1/Tese%20NAJLA%20ELIAS.pdf
[43] Sagai, M. and Bocci, V. (2011) Mechanisms of Action Involved in Ozone
Therapy: Is Healing Induced via a Mild Oxidative Stress? Medical Gas
Research, 1, Article No. 29.
https://doi.org/10.1186/2045-9912-1-29
[44] Sarkar, R., Devadasan, S., Choubey, V. and Goswami, B. (2020) Melatonin
and Oxidative Stress in Melasma—An Unexplored Territory; a Prospective
Study. International Journal of Dermatology, 59, 572-575.
https://doi.org/10.1111/ijd.14827
[45] Mills, O.H., et al. (2016) Lidando com a Oxidacao de Radicais Livres na Acne
Vulgaris. The Journal of Clinical and Esthetic Dermatology, 9, 25-30.
[46] Gereykhanova, L.G., Lomonosov, K.M. and Melnikova, Y.G. (2017) Results
of Oxygen-Ozone Mix in the Treatment of Vitiligo. Russian Journal of Skin
and Venereal Diseases (Rossiyskii Zhurnal Kozhnykh i Venericheskikh
Boleznei), 20, 290-292. (In Russian)
https://doi.org/10.18821/1560-9588-2017-20-5-290-292
[47] Poliychuk, T.P. (2010) Oxygen-Ozone Therapy for Patients with Localized
Fat Deposits. Thesis of the Higher Certification Commission of the Russian
Federation, Candidate for Medical Sciences: 14.01.10, Skin and Venereal
Diseases. St. Petersburg Medical Academy of Postgraduate Education of the
Federal Agency for Healthcare and Social Development. 151s.
https://www.dissercat.com/content/kislorodno-ozonovaya-terapiya-
patsientov-s-lokalnymi-zhirovymi-otlozheniyami/read
[48] Siems, W., Grune, T., Voss, P. and Brenke, R. (2005) Anti-Fibrosclerotic
Effects of Shock Wave Therapy in Lipedema and Cellulite. Biofactors, 24,
275-282.
https://doi.org/10.1002/biof.5520240132
[49] Conti, G., et al. (2020) Proteomic and Ultrastructural Analysis of Cellulite—
New Findings on an Old Topic. International Journal of Molecular Sciences,
21, 2077.
https://doi.org/10.3390/ijms21062077
[50] Clinical Effectiveness of Medical Ozone Therapy (2020) VHL Evidence Map
[Online]. BIREME/PAHO/WHO, Sao Paulo. Clinical Effectiveness of Ozone
Therapy, BVS MTCI.
https://bvsalud.org/
[51] Ohmine, S. (2005) Investigation of the Mechanisms of Ozone-Mediated Viral
Inactivation. MS Thesis, Brigham Young University, Provo, UT, 597.
https://scholarsarchive.byu.edu/etd/597
[52] Dunnill, C., et al. (2017) Reactive Oxygen Species (ROS) and Wound
Healing: The Functional Role of ROS and Emerging ROS-Modulating
Technologies for Augmentation of the Healing Process. International Wound
Journal, 14, 89-96.
https://doi.org/10.1111/iwj.12557
[53] Rodrigues, K.L., et al. (2004) Cicatrizing and Antimicrobial Properties of an
Ozonised Oil from Sunflower Seeds. InflammoPharmacology, 12, 261-270.
https://doi.org/10.1163/1568560042342275
[54] Baldizón, M.R.L. (2017) Uso combinado de ozonoterapia y fibrina autóloga
rica en Plaquetas y leucocitos (L-PRF) en el tratamiento de úlceras cutáneas.
Revista Espanola de Ozonoterapia, 7, 59-65.
[55] Kim, H.S., et al. (2009) Therapeutic Effects of Topical Application of Ozone
on Acute Cutaneous Wound Healing. Journal of Korean Medical Science, 24,
368-374.
[56] Heilin, J., et al. (2011) Plasma Applications in Medicine with a Special Focus
on Dermatology. Journal of the European Academy of Dermatology and
Venereology, 25, 1-11.
https://doi.org/10.1111/j.1468-3083.2010.03702.x
[57] Pereira, B.A., et al. (2016) Ozonioterapia no tratamento de ferida em cao—
Relato de casos. XVI Fórum de Pesquisa, Universidade Luterana do Brasil,
Canoas.
[58] Soares, C.D., et al. (2019) Effects of Subcutaneous Injection of Ozone
during Wound Healing in Rats. Growth Factors, 37, 95-103.
https://doi.org/10.1080/08977194.2019.1643339
[59] Sen, C.K., Khanna, S., Babior, B.M., Hunt, T.K., Ellison, E.C. and Roy, S.
(2002) Oxidant-Induced Vascular Endothelial Growth Factor Expression in
Human Keratinocytes and Cutaneous Wound Healing. Journal of Biological
Chemistry, 277, 33284-33290.
https://doi.org/10.1074/jbc.M203391200
[60] Borges, G.A., et al. (2017) In Vitro Evaluation of Wound Healing and
Antimicrobial Potential of Ozone Therapy. Journal of Cranio-Maxillofacial
Surgery, 45, 364-370.
https://doi.org/10.1016/j.jcms.2017.01.005
[61] Valacchi, G., et al. (2010) Evaluation of Ozonated Sesame Oil Effect in
Wound Healing Using the SKH1 Mice as a Model. Proceeding of the 7th World
Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical
Technology, Valletta, Malta, March 2010, 8-11.
[62] Travagli, V., Zanardi, I., Valacchi, G. and Bocci, V. (2010) Ozone and
Ozonated Oils in Skin Diseases: A Review. Mediators of Inflammation, 2010,
Article ID: 610418.
https://doi.org/10.1155/2010/610418
[63] Hidayat, A.T., Arifin, M.T., Nur, M., Muniroh, M. and Susilaningsih, N. (2021)
Ozonated Aloe vera Oil Effective Increased the Number of Fibroblasts and
Collagen Thickening in the Healing Response of Full-Thickness Skin Defects.
International Journal of Inflammation, 2021, Article ID: 6654343.
https://doi.org/10.1155/2021/6654343
[64] Tamba, U.S., Arifin, M.T., Nur, M., Muniroh, M. and Susilanigsih, N. (2020)
The Role of Ozonated Aloe vera Oil in Full-Thickness Skin Defects:
Macrophage Count and Epithelization Length Parameter. F1000Research, 9,
1218.
https://doi.org/10.12688/f1000research.25063.1
[65] Bocci, V. (2011) Ozone: A New Medical Drug. 2nd Edition, Springer,
Netherlands.
https://doi.org/10.1007/978-90-481-9234-2
[66] Lim, Y., et al. (2006) Modulation of Cutaneous Wound Healing by Ozone:
Differences between Young and Aged Mice. Toxicology Letters, 160, 127-
134.
https://doi.org/10.1016/j.toxlet.2005.06.013
[67] Vasconcelos, S.M.L., et al. (2007) Espécies reativas de oxigênio e de
nitrogênio, antioxidantes e marcadores de dano oxidativo em sangue
humano: Principais métodos analíticos para sua determinacao. Química
Nova, 30, 1323-1338.
https://doi.org/10.1590/S0100-40422007000500046
[68] Cisterna, B., et al. (2020) Ozone Activates the Nrf2 Pathway and Improves
Preservation of Explanted Adipose Tissue in Vitro. Antioxidants, 9, 989.
https://doi.org/10.3390/antiox9100989
[69] Moreno-Navarrete, J.M., et al. (2013) The MRC1/CD68 Ratio Is Positively
Associated with Adipose Tissue Lipogenesis and with Muscle Mitochondrial
Gene Expression in Humans. PLoS ONE, 8, e70810.
https://doi.org/10.1371/journal.pone.0070810
[70] Kara, O. and Kara, M. (2019) Lipolysis of a Painful Lipoma with Ozone: The
Role of Ultrasound in the Diagnosis and Quantification of the Treatment.
Medical Gas Research, 9, 168.
https://doi.org/10.4103/2045-9912.267000
[71] Thakkar, V. and Thakkar, H. (2014) Ozone (O3): An Excellent Adjunctive
Tool in Medical and Surgical Management of Patient. International Journal
 of Research in Medical Sciences, 2, 1257-1261.
https://doi.org/10.5455/2320-6012.ijrms20141104
[72] Borelli, E., De monte, A. and Bocci, V. (2015) Oxygen Ozone Therapy in the
Integrated Treatment of Chronic Ulcer: A Case Series Report. International
Journal of Recent Scientific Research, 6, 4132-4136.
[73] Ashem, H.N. and Nagib, S.H. (2011) Ozone Therapy as an Adjunctive
Modality for Weight Reduction in Grade II Adult Obese Subjects. Bulletin of
Faculty of Pharmacy, Cairo University, 16, 71-77.
[74] Schwartz, A. (2017) Manual de Ozonoterapia Clínica. Soluciones Médicas,
Madrid.
[75] Shallenberger, F. (2017) The Ozone Miracle: How You Can Harness the
Power of Oxygen to Keep You and Your Family Healthy. CreateSpace
Independent Publishing Platform, Scotts Valley, CA.
[76] Horan, P. (2016) Heal Yourself with Ozone: Practical Suggestions for
Oxygen Based Approaches to Healing. CreateSpace Independent Publishing
Platform, Scotts Valley, CA.
[77] ISCO3 (2020) Madrid Declaration on Ozone Therapy. 3rd Edition, The
International Scientific Committee of Ozone Therapy, Madrid, 20.
http://www.isco3.org/
[78] Adler, A.S., et al. (2007) Motif Module Map Reveals Enforcement of Aging
by Continual NF-kappaB Activity. Genes & Development, 21, 3244-3257.
https://doi.org/10.1101/gad.1588507
[79] Yu, G., et al. (2016) Ozone Therapy Could Attenuate Tubulointerstitial
Injury in Adenine-Induced CKD Rats by Mediating Nrf2 and NF-B. Iranian
Journal of Basic Medical Sciences, 19, 1136-1143.
[80] Manfredi, G. and Apuzzo, D. (2020) Successful Ozone Treatment of EBV and
HSV-Related Viral Urticaria. Frontiers in Medical Case Reports, 1, 1-6.
https://doi.org/10.47746/FMCR.2020.1202
[81] Ganceviciene, R., Liakou, A.I., Theodoridis, A., Makrantonaki, E. and
Zouboulis, C.C. (2012) Skin Anti-Aging Strategies. Dermato-Endocrinology,
4, 308-319.
https://doi.org/10.4161/derm.22804
[82] Ivanova, E.V. (2007) Pathogenetic Justification of Application of Oxygen-
Ozone Mixture in Correction of Age Changes in the skin. Candidate in
Medical Sciences. 14 00 11—Skin and Venereal Diseases. Higher Education
Institution of Higher Professional Education of the Moscow Medical
Academy, Moscow.
https://www.dissercat.com/content/patogeneticheskoe-obosnovanie-
primeneniya-kislorodno-ozonovoi-smesi-v-korrektsii-vozrastnykh/read
[83] Makita, Y., et al. (2015) The Effect of Ozone on Collagen Type-1 and
Inflammatory Cytokine Production in Human Gingival Fibroblasts. Dentistry,
5, Article ID: 1000339.
[84] Lacerda, A.C., Grillo, R., Pessoa de Barros, T.E., Martins, C.B. and de
Carvalho Luposeli, F. (2021) Efficacy of Biostimulatory Ozone Therapy: Case
Report and Literature Review. Journal of Cosmetic Dermatology.
[85] Sahin, H., et al. (2016) The Acute Effects of Preoperative Ozone Therapy
on Surgical Wound Healing. Acta Cirúrgica Brasileira, 31, 472-478.
https://doi.org/10.1590/S0102-865020160070000007
[86] Repciuc, C., Toma, C.G., Ober, C.A. and Oana, L.I. (2020) Management of
surgical Wound Dehiscence by Oxygen-Ozone Therapy in a FIV-Positive
 Cat—A Case Report. Acta Veterinaria Brno, 89, 189-194.
https://doi.org/10.2754/avb202089020189
[87] Uysal, B., et al. (2012) Medical Ozone Therapy Decreases Postoperative
Uterine Adhesion Formation in Rats. Archives of Gynecology and Obstetrics,
286, 1201-1207.
https://doi.org/10.1007/s00404-012-2435-y
[88] Patel, P.V. and Gujjari, S.K. (2013).The Morphometrical and
Histopathological Changes Which Were Observed after Topical Ozone
Therapy on an Exophytic Fibrous Gingival Lesion: A Case Report. Journal of
Clinical and Diagnostic Research, 7, 1239-1243.
https://doi.org/10.7860/JCDR/2013/4963.3039
[89] Nikulin, N., Bitkina, O.A., Philippova, L.I. and Kopytova, T.V. (2005)
Dynamics of Lipid Peroxidation Indices under Influence of Ozone Therapy in
Patients with Complicated Forms of Rosacea and Acne Disease. IOA 17th
World Ozone Congress, Strasbourg, 1-5.
https://lomr.org/dynamics-of-lipid-peroxidation-indices-under-influence-
of-ozone-therapy-in-patients-with-complicated-forms-of-rosacea-and-
acne-disease/
[90] Polizo, A. and Nedelciuc, A. (2020) Ozone Therapy in the Treatment of an
Acne Vulgaris. MedEspera: The 8th International Medical Congress for
Students and Young Doctors, Chisinau, 24-26 September 2020, 29-30.
https://medespera.asr.md/wp-content/uploads/ABSTRACT-BOOK.pdf
[91] G. Davis, V. (2018) Clinical Improvement of Severe Chronic Acne
Conglobata. Case Report. Revista Espanola de Ozonoterapia, 8, 109-115.
[92] Khaoshi, X. and Zhang, C. (2020) Formulation and Clinical Evaluation of
Ozonated Olive Oil for the Treatment of Acne Vulgaris Lesions. Stem Cell,
11, 54-60.
http://www.sciencepub.net/stem
[93] Rensi, A., et al. (2014) Avaliacao do efeito de óleos ozonizados de girassol
e coco no controlo da Propionibacterium acnes. XXIV Congresso de
Engenharia Biomédica, CBEB, 1164-1166.
https://www.canal6.com.br/cbeb/2014/artigos/cbeb2014_submission_347
.pdf
[94] Guven, A. (2008) The Efficacy of Ozone Therapy in Experimental Caustic
Esophageal Burn. Journal of Pediatric Surgery, 43, 1679-1684.
https://doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2008.01.064
[95] Seckin, H.Y., et al. (2014) Oxidative Stress Status in Patients with Melasma.
Cutaneous and Ocular Toxicology, 33, 212-217.
https://doi.org/10.3109/15569527.2013.834496
[96] Choubey, V., et al. (2017) Role of Oxidative Stress in Melasma: A
Prospective Study on Serum and Blood Markers of Oxidative Stress in
Melasma Patients. International Journal of Dermatology, 56, 939-943.
https://doi.org/10.1111/ijd.13695
[97] Gereykhanova, L.G., Lomonosov, K.M. and Bashlakova, K.A. (2016)
Oxidative Stress in the Pathogenesis of Vitiligo and Methods of Its
Correction. Russian Journal of Skin and Venereal Diseases, 19, 45-48.
https://cyberleninka.ru/article/n/okislitelnyy-stress-v-patogeneze-vitiligo-
i-metody-ego-korrektsii
https://doi.org/10.18821/1560-9588-2016-19-1-45-48
[98] García-Molina, F., et al. (2005) Opposite Effects of Peroxidase in the Initial
Stages of Tyrosinase-Catalysed Melanin Biosynthesis. The International
Journal of Biochemistry & Cell Biology, 37, 1179-1196.
https://doi.org/10.1016/j.biocel.2004.11.009
[99] Campanati, A., et al. (2013) Topical Ozonated Oil versus Hyaluronic Gel for
the Treatment of Partial- to Full-Thickness Second-Degree Burns: A
Prospective, Comparative, Single-Blind, Non-Randomised, Controlled
Clinical Trial. Burns, 39, 1178-1183.
https://doi.org/10.1016/j.burns.2013.03.002
[100 Voronkova, M.V., et al. (2012) [Treatment of Cicatricial Alopecia] Лечение
] рубцовых алопеций. Российский журнал кожных и венерических
болезней, УДК 616.594.1-002.158-08. (In Russian)
[101 Schneiberg, R.T. and Franciscon, G.B. (2016) Gordura Localizada:
] Abordagem Terapêutica. In: Borges, F.S. and Scorza, F.A., Eds.,
Terapêutica em Estética—Conceitos e Técnicas, Phorte, Sao Paulo, 373 p.