Esterilização de sistemas para fabricação

de produtos farmacêuticos por Vapor Puro

(SIP – Steam in place)
R o do l fo C os e n ti no
Rodolfo Cosentino
Não existe uma definição clara das características ou Fone: +55 11 5531-2716
E-mail rodolfo.cosentino@terra.com.br
requerimentos do vapor para que possa ser considerado Puro.

INTRODUÇÃO A maior aplicação da que será utilizado para

esterilização utilizando vapor desinfecção ou esterilização
Nas edições anteriores vimos Puro pode ser encontrada em térmica de um processo.
diferentes tipos de limpeza, indústrias de biotecnologia e Ainda define que Vapor Puro
desde simples arraste (PIG) até farmacêuticas, onde são é o vapor que quando
sanitizações mais completas (WIP produzidos Injetáveis ou Gotas. condensado atinge os
– CIP). requerimentos de pureza
Desta vez, vamos aprofundar DEFINIÇÕES aceitáveis para a água
numa etapa que não é utilizada no último enxágüe
caracterizada como limpeza e Conforme a norma ASME-BPE- das superfícies que estarão
que deverá ser executada depois 2002, temos as seguintes em contato com o produto.
de ter sido removido todo e definições: − Sterile Manufacturing
qualquer traço de substâncias − Vapor Puro (Pure Steam): Facilities – Volume 3 –
provenientes da utilização vapor produzido num gerador, January 1999: .
anterior dos equipamentos. que quando condensado, A sigla SIP significa Sterilize-
Esta etapa é a esterilização das atinge os requerimentos de in-place ou Steam-in-place.
instalações. Água Para Injeção. Como podemos observar, não
Nunca deverá ser considerada − Vapor Limpo (Clean Steam): existe uma definição clara das
uma operação de limpeza como vapor livre de aditivos de características ou requerimentos
esterilização nem uma caldeira que pode ser do vapor para que possa ser
esterilização com limpeza. As purificado, filtrado ou considerado Puro.
duas operações são separado. Comumente Para cada caso que seja tratado,
complementares. utilizado para aquecimento deverá ser definido junto ao
Uma instalação Sanitizada é suplementar em aplicações usuário final, qual é a qualidade
aquela em que o produto farmacêuticas. aceitável para o Vapor Puro a ser
produzido não afeta a saúde − Steam in Place (SIP): utilizado na sua instalação.
humana nem animal podendo Utilização de vapor para Neste artigo utilizaremos as
abrigar microorganismos em sanitizar ou esterilizar uma denominações de Vapor Puro e
níveis aceitáveis e pré definidos. peça ou equipamento sem a assumiremos que SIP é a
Uma instalação Estéril é aquela utilização de autoclave. esterilização por Vapor Puro.
na qual é eliminada toda forma Se considerarmos as definições
de vida através dum tratamento dadas pelo ISPE nos seus Guias
apropriado. para Engenharia Farmacêutica, MÉTODOS MAIS COMUNS DE
A esterilização é a operação temos o seguinte: ESTERILIZAÇÃO POR CALOR
destinada a eliminar os − Water and Steam Systems –
microorganismos presentes nas Volume 4 – January 2001: A esterilização por temperatura
instalações antes de começar este guia utiliza os termos pode ser feita através de calor
uma nova produção. “Pure Steam” e Clean Steam” seco ou calor úmido.
Abordaremos esta matéria como sinónimos. Naõ faz Quando se fala em esterilização
considerando a utilização de diferenciação entre eles e os por temperatura, seja qual for o
Vapor Puro como médio de define como vapor gerado tipo de calor utilizado,
esterilização, quer dizer, partindo de água tratada livre geralmente imaginamos a
eliminação de microorganismos de aditivos voláteis tais como utilização de uma Autoclave ou
por temperatura. as aminas ou hidrazinas e Estufa para esterilizar produtos
acabados, frascos, tampas, lavagem para evitar a presença - Prever o isolamento,
utensílios e até roupas. de microorganismos durante a drenagem e coleta ou descarte
No entanto a esterilização operação de CIP, o que conduz a do Condensado do Vapor
térmica pode ser utilizada com ter que esterilizar a instalação Puro.
muito sucesso na esterilização de duas vezes no mesmo ciclo de - Especificar as superfícies a
instalações, onde Vapor Puro produção. serem esterilizadas com
fornecerá o calor úmido As considerações para um acabamentos altamente
necessário a todas as superfícies projeto de SIP consistente e polidos para evitar a corrosão.
que estarão em contato com o eficaz são muito semelhantes às - Assegurar uma superfície de
produto a ser fabricado, até considerações utilizadas num contato entre o Vapor Puro e
atingir a temperatura desejada, projeto CIP. os microorganismos a serem
que na maioria dos casos é de O diferencial é a finalidade de destruídos sem gretas
121 oC. cada processo. internas e fendas nas
Isto nos leva a pensar num tubulações e componentes.
projeto que atenda da melhor - Eliminar os pontos mortos em
PROJETO DOS SISTEMAS forma possível, com a menor tubulações e componentes
quantidade de elementos e de para facilitar uma distribuição
Os sistemas de distribuição de forma comum às duas operações, homogênea de Vapor Limpo e
Vapor Puro deverão ser otimizado custos e evitar pontos frios.
projetados e construídos de procedimentos operativos. - Projetar as tubulações e
forma que garantam o fluxo As premissas para executar um componentes com drenagem
continuo do vapor, sem a projeto de SIP poderiam ser gravitacional para garantir a
existência de “pontos frios” onde listadas como segue: remoção de todo o
as temperaturas atingidas nas - Projetar o sistema de forma de condensado do sistema.
superfícies que estarão em manter-lo fechado durante a - Implementar uma automação
contato com o produto a ser produção, CIP e SIP. Isto mínima necessária para
fabricado, estejam por debaixo contribuirá a eliminação da controle dos parâmetros
dos limites aceitáveis e deverão contaminação cruzada. críticos de esterilização:
utilizar materiais que não - Definição das tubulações que Temperatura do ponto mais
introduzam riscos à instalação distribuirão o Vapor Puro até frio da instalação / Tempo de
de processo propriamente dita. as superfícies de contato com residência da temperatura de
Para que isto não aconteça, é produto, tanto no traçado esterilização nestes pontos /
recomendável a utilização de como no dimensionamento Condutividade.
materiais com as mesmas para garantir um fluxo - O projeto do sistema deverá
características técnicas que os contínuo sem grandes perdas minimizar o potencial de
utilizados nas instalações de de pressão. Tanques e liberação de produtos ao meio
processo. reatores demandam uma ambiente.
Os pontos frios podem ser vazão instantânea maior que - Proteger as pessoas de
provocados pela não eliminação as tubulações. queimaduras provocadas pelo
do condensado, pela falta de - Estabelecer uma separação Vapor ou por contacto com
circulação adequada do vapor, física entre o sistema SIP e o superfícies quentes.
por insuficiência de tempo de sistema de produção - Definir procedimentos de
residência do vapor dentro da instalando válvulas de soldagem, passivação e
instalação, por bolhas de gases bloqueio sanitárias que montagem que atendam as
que impedem a ação da garantam a estanqueidade. Boas Práticas de Fabricação.
temperatura agindo como - Garantir a condição de - Garantir acesso fácil e
isolantes ou por uma limpeza “tanque ou reator não desimpedido aos pontos que
deficiente onde a sujeira residual inundado” para não ter serão testados durante a
pode abrigar micróbios do acumulo de condensado na qualificação da instalação /
contato de vapor durante a calota inferior. operação e posterior validação
esterilização. - Especificar elementos do sistema.
Também deverá ser muito bem comprovadamente sanitários - Definir tempos e seqüência de
definida a seqüência em que que sejam aptos para receber operações que garantam
serão executadas as operações as operações de SIP, confiabilidade e repetibilidade.
de limpeza e esterilização, já que principalmente os Lembremos que a esterilização
em muitos casos é necessária eliminadores de condensado. deverá ser validada.
uma esterilização prévia à
ANVISA - RDC 134 mais também Vapor Puro em PAINÉIS DE TRANSFERÊNCIA
forma simultânea. Vs. MANIFOLDS
Veja a seguir apenas alguns dos O investimento inicial deste tipo
parágrafos da RDC 134 que de equipamentos é As instalações para produção de
fazem referencia a esterilização: substancialmente maior que o líquidos e que precisam ser
14.7.2. A fórmula mestra/padrão investimento necessário para a esterilizadas, devem ser
deve incluir: compra de um Gerador de vapor concebidas de forma que possam
f) os métodos (ou referência Puro, porém, no caso em que a ter uma flexibilidade de operação
aos mesmos) a serem indústria utilize os dois fluidos minimizando os tempos parados
utilizados no preparo dos em tempos diferentes (WFI e PS), dos equipamentos de fabricação
principais equipamentos, poderá comprar apenas um e envase.
como limpeza (especialmente destilador cujo custo final será Muitas vezes é necessário
após mudança de produto), menor do que a aquisição de dois executar uma operação de CIP
montagem, calibração e equipamentos em separado, ou SIP numa parte da instalação
esterilização; reduzindo também o custo de enquanto outra continua na fase
17.11. Esterilização instalação. de produção.
17.11.1. A esterilização pode ser É recomendável que dentre os Esta flexibilidade pode ser
feita mediante a aplicação de materiais de construção do atingida através da utilização de
calor seco ou úmido, agentes equipamento nas partes que tem painéis de transferência ou
gasosos, por filtração contato direto com o Vapor Puro, manifolds de válvulas que
esterilizante com subseqüente não existam materiais com base permitem um alinhamento dos
enchimento asséptico dos cobre, preferencialmente deverá caminhos de fluxo sem a
recipientes finais estéreis, ou ser utilizado aço inoxidável AISI possibilidade de provocar
através de irradiação com 316L com acabamento interno de contaminação cruzada, visto que
radiações ionizantes. Cada rugosidade Ra < 0,8 µm. estes sistemas propiciam uma
método tem suas aplicações e Deverá ser comandado por um separação física entre os
limitações particulares. Quando Controlador Lógico Programável diferentes trechos da instalação
for possível e praticável, a (CLP) para garantir uma permitindo operações
escolha do método deve ser a monitoração continua e simultâneas.
esterilização por calor. automática dos parâmetros Os únicos cuidados que deverão
17.11.2. Todos os processos de críticos de Condutividade, ser levados em consideração são
esterilização devem ser Temperatura e, Pressão. os de não executar operações de
validados. O processo de Os pontos para tomada de CIP/SIP simultaneamente com a
esterilização deve corresponder amostra deverão ter uma produção de um lote dentro da
ao declarado no relatório técnico localização que permita um mesma sala.
do Registro do Produto . acesso fácil sem riscos de No entanto, tanto os painéis de
17.12. Esterilização por calor queimaduras para os operadores. transferência quanto os
17.13.3. Deve ser assegurado manifolds de válvulas permitem
que o vapor utilizado na a execução simultânea de
esterilização seja de qualidade operações de CIP/SIP sem
adequada ao processo e que não comprometer a integridade dos
contenha aditivos em sistemas de produção.
quantidades que possam causar
contaminação do produto ou do
equipamento.

EQUIPAMENTOS PARA
PRODUÇÃO DE VAPOR PURO

A maneira mais econômica de

produzir Vapor Puro é através da
utilização de equipamentos
dedicados a geração exclusiva
deste vapor.
No entanto existem destiladores
que são fabricados para geração
não apenas de Água para Injeção GERADOR DE VAPOR PURO
Para a construção dos manifolds
de válvulas deverá ser garantida
sempre a separação entre as
tubulações onde está circulando
produto e as tubulações onde
está se fazendo CIP/SIP. Esta
separação tem que ser dupla
utilizando válvulas de duplo
assento ou duas válvulas em
série.

REGULAMENTOS E NORMAS
DE REFERÊNCIA

- Resolução RDC no 134 de 13

Julho de 2001 – DOU de
16/07/01 - ANVISA
- ASME BPE 2002 –
Bioprocessing Equipment.
- ISPE Baseline – Volume 4 -
Water and Steam Systems –
First edition / January 2001.
- Code of Federal Regulations,
Department of Heath and
Human Services, Food and
Drug Administration, 21 CFR,
Part 210 & 211, current Good
Manufacturing Practices
(cGMP).