Terapia em longo prazo com

testosterona melhora a função

cardiometabólica e reduz o risco
de doença cardiovascular em
homens com hipogonadismo:
Um estudo empírico de registros
de condições da vida real
comparando grupos tratados
e não tratados
Journal of Cardiovascular Pharmacology
and Therapeutics - Fevereiro/2017

Abdulmaged M. Traish, PhD, MBA, Ahmad

Haider, MD, Karim Sultan Haider, MD(C),
Gheorghe Doros, PhD, e Farid Saad, DVM, PhD
Resumo
Objetivos:
Na falta de grandes estudos prospectivos e controla-
dos por placebo de maior duração, evidências consi-
deráveis sobre a segurança e ao risco de terapia com
testosterona (TT) em relação aos resultados cardio-
vasculares (CV) só podem ser coletadas por estudos
empíricos. Até agora, há poucos estudos comparan-
do os efeitos de TT de longo prazo em homens com
hipogonadismo que foram tratados ou permanece-
ram sem tratamento com testosterona (T), por razões
óbvias. Estabelecemos um registro para avaliar a efi-
cácia e a segurança em longo prazo da testosterona
em homens com uma condição urológica. Aqui, pro-
curamos comparar os efeitos da testosterona em um
conjunto de parâmetros que pensa-se contribuir para
o risco CV em homens com hipogonadismo tratados e
não tratados (grupo controle).
Pacientes e métodos
Estudo de registro cumulativo, prospectivo, empíri-
co, em 656 homens (idade: 60,7 ± 7,2 anos) com
níveis totais de T ≤12,1 nmol/L e sintomas de hipo-
gonadismo. No grupo tratado, os homens (n = 360)
receberam undecanoato de testosterona parenteral
(UT) 1000 mg/12 semanas e foram acompanhados
durante um intervalo inicial de 6 semanas por até
10 anos. Homens (n = 296) que optaram por não fa-
zer a TT serviram como controles. O tempo médio de
acompanhamento em ambos os grupos foi de 7 anos.
As medições foram feitas ao menos duas vezes por
ano, e 8 anos de dados foram analisados.
Alterações médias ao longo do tempo entre os dois
grupos foram comparadas por médias de um mode-
lo de efeitos mistos para medições repetidas, com
um efeito randômico para a interseção e efeitos fixos
para tempo, grupo e a interação entre eles. Para con-
siderar as diferenças existentes no início do estudo
entre os dois grupos, as mudanças foram ajustadas
para idade, peso, circunferência de cintura, glicose
em jejum, pressão arterial e lipídios.
Resultados:
Houve 2 óbitos no grupo tratado, nenhum relaciona-
do a eventos CV. Houve 21 óbitos no grupo controle,
19 dos quais foram relacionados a eventos CV. A in-
cidência de óbito em 10 anos-pacientes foi 0,1145
no grupo controle (intervalo de confiança 95% [IC]:
0,0746-0,1756; P < 0,000) e 0,0092 no grupo trata-
do (95% IC: 0,0023-0,0368; P < 0,000); a diferença
estimada entre os grupos foi 0,0804 (95% IC: 0,0189-
0,3431; P < 0,001). A redução de mortalidade esti-
mada para o grupo tratado ficou entre 66% e 92%.
Houve também 30 AVC's não-fatais e 26 infartos do
miocárdio não-fatais no grupo controle e nenhum no
grupo tratado.
Conclusão:
O UT foi bem tolerado com excelente adesão, suge-
rindo um elevado nível de satisfação dos pacientes.
A mortalidade relacionada à doença CV foi significa-
tivamente reduzida no grupo tratado.
Palavras-chave: testosterona, risco cardiovascular,
mortalidade, hipogonadismo, parâmetros antropo-
métricos, função cardiometabólica.
Introdução
A testosterona (T) é um hormônio esteroide que modu-
la múltiplas funções fisiológicas e regula o metabolismo
de carboidratos, proteínas e lipídios.[1-10] Esse hormônio é
um modulador fisiológico crítico para a estrutura e função
muscular e regula o processo de adipogênese[1,3]. T é um
hormônio metabólico e vascular necessário para a ma-
nutenção da função fisiológica geral na saúde masculina.
[1-11]
A deficiência de testosterona (DT) contribui para diver-
sos processos patofisiológicos e afeta de maneira geral
a saúde e a qualidade de vida masculina[2,12,13] A DT ad-
versamente reduz a densidade mineral óssea e a massa
muscular e aumenta a massa de gordura, contribuindo
para o aumento do índice de massa corporal (IMC). A DT
contribui para a anemia, fraqueza, fadiga e resistência a
insulina (RI). Outros efeitos adversos da DT incluem alte-
rações de humor, vitalidade diminuída e níveis reduzidos
de energia e de sensação de bem-estar juntamente com
memória debilitada e cognição reduzida. A DT também
está associada à redução da libido, aumento de disfunção
erétil e do orgasmo. A DT está correlacionada à função
social e física ruim e declínio na saúde de maneira ge-
ral[2,12,13] A DT prediz síndrome metabólica (SMet), diabe-
tes e obesidade.[2,12,13]
Uma vez que a SMet, a obesidade e o diabetes são fatores
de risco para doença cardiovascular (DCV), é provável que
a DT aumente o risco de DCV como resultado por poten-
cializar tais fatores. Antonio et al e Laaksonen et al[14,15]
mostraram que níveis reduzidos de T são previsores inde-
pendentes de SMet. Além disso, em um estudo epidemio-
lógico grande e bem executado com um longo período de
acompanhamento foi demonstrado que níveis mais ele-
vados de T endógena são protetores e estão associados a
reduzido risco de DCV, ao passo que níveis reduzidos de T
estão associados ao risco elevado de eventos CV, doença
coronária e doença cerebrovascular (DCbV).[16]
Revisões recentes[12,13] sugeriram que a TT em homens
com DT não está associada ao aumento de risco CV. Pelo
contrário, a TT parece ser protetora. Deve ser ressaltado
que a TT tem sido usada nos últimos 70 anos[16-22] com
risco baixo ou não demonstrável. Na verdade, estudos re-
centes sugeriram que a TT não aumenta o risco CV ou a
mortalidade e acredita-se que ela seja benéfica.[23-30] De
9 meta-análises publicadas até o momento, todas, exceto
uma, demonstraram que nenhum prejuízo sério incorreu
da TT; pelo contrário, a TT está associada a benefícios
significantes na saúde geral.[12,13] É importante destacar
que, como a obesidade, o diabetes, a RI, a dislipidemia, a
SMet, a hipertensão e a hiperglicemia são considerados
fatores de risco CV, é esperado que qualquer modalidade
terapêutica que melhore esses componentes reduza o
risco CV. Assim, não surpreende que, da mesma maneira
como trabalhos publicados mostram que a TT melhora a
SMet; melhora o perfil lipídico, a hiperglicemia, a pressão
sanguínea, a inflamação e a RI; aumenta a massa cor-
poral magra; melhora a densidade mineral óssea; reduz
a circunferência de cintura (CC); e melhora o vigor e a
vitalidade, seja provável que a TT também reduza o risco
de DCV e a mortalidade.[12,13]
Ao longo das últimos anos, 4 trabalhos surgiram na li-
teratura clínica tentando atribuir à TT aumento de risco
CV e óbito.[31-34] Uma análise meticulosa desses estudos
foi realizada por diversos pesquisadores[12,13] assim como
pela Food and Drug Administration (FDA),[35] todos che-
gando à mesma conclusão de que tais estudos não têm
crédito nem são convincentes em relação ao suposto ris-
co CV devido a falhas metodológicas, à contaminação de
dados e ao uso de métodos estatísticos inválidos. Sete
estudos recentes[23-30] não confirmaram os achados da-
queles estudos.[31-34] Pelo contrário, nenhum deles relatou
uma associação entre a TT e o aumento no risco CV ou o
aumento de mortalidade. Um recente estudo controlado
randomizado com 790 homens tratados ou não com T
durante um ano confirmou que não houve aumento no
risco de DCV.[30] Pelo contrário, no segundo ano de acom-
panhamento, o estudo mostrou mais eventos CV no gru-
po placebo do que no grupo tratado.[30]
Fizemos este estudo para investigar os riscos e os benefí-
cios da TT em homens com DT tratados por até 8 anos e
comparar esses benefícios àqueles em homens com DT
que permaneceram sem tratamento pelo mesmo período
em uma condição clínica que representa o que é obser-
vado na vida real. Nossas descobertas estão resumidas
nesse trabalho.
Pacientes e métodos
Esse foi um estudo de registro cumulativo, prospec-
tivo, empírico, em 656 homens (idade: 60,72 ± 7,15
anos) com níveis totais de T ≤12,1 nmol/L e sinto-
mas de hipogonadismo. Foram seguidas as diretri-
zes éticas formuladas pela “Ärztekammer” Alemã
(Associação Médica Alemã) para estudos empíricos
em pacientes que recebem tratamento padrão. Após
receberem uma explicação sobre a natureza e o pro-
pósito do estudo, todos os pacientes concordaram
em serem incluídos do registro e terem seus dados
analisados. Medições dos parâmetros avaliados nes-
te estudo foram realizados como descrito anterior-
mente.[36,37]
Homens que procuraram tratamento médico devido
a queixas urológicas foram incluídos. No grupo tra-
tado, 360 homens receberam undecanoato de tes-
tosterona parenteral (TU) 1000 mg/12 semanas e
foram acompanhados durante um intervalo inicial de
6 semanas por até 10 anos. Homens (n = 296) que
optaram por não receber a TT, principalmente por ra-
zões financeiras, mas também devido à percepção
negativa da TT como um tratamento de risco, servi-
ram como controles. O tempo médio de acompanha-
mento em ambos os grupos foi de 7 anos.
Avaliação e acompanhamento
As medições foram feitas ao menos duas vezes por
ano, e 8 anos de dados foram analisados. Medimos
ou calculamos os seguintes parâmetros — níveis
plasmáticos totais de T, peso, CC, IMC, hemoglobina,
hematócrito, níveis de glicose em jejum e hemoglo-
bina glicosilada (HbA1c), pressão sanguínea sistólica
(PSS) e pressão sanguínea diastólica (PSD), frequên-
cia cardíaca, pressão de pulso, duplo produto, perfil
lipídico (colesterol total [CT], LDL, HDL, triglicerídeos
[TG]), proteína C-reativa e transaminases hepáticas.
Também avaliamos o volume de próstata e o antígeno
prostático específico e questionários que incluíam o
Escore Internacional de Sintomas Prostáticos (IPSS –
International Prostatic Symptom Score), os Sintomas
do Envelhecimento Masculino (AMS - Aging Males’
Symptoms) e o Índice Internacional de Função Erétil,
domínio Função Erétil (IIFE-EF - International Index of
Erectile Function, Erectile Function domain). As medi-
ções foram realizadas entre 2 e 4 vezes por ano e a
média anual foi calculada.
Métodos estatísticos
No grupo tratado, os pacientes retornaram trimes-
tralmente para tomar as injeções de UT, enquanto no
grupo controle, os pacientes retornaram semestral-
mente para visitas de rotina. Foi calculada a média
dos dados dos pacientes que participaram dos es-
tudos em ambos os grupos ao longo de cada ano.
Assim, os dados anuais obtidos foram usados para
avaliar as diferenças entre os dois grupos enquanto
eram ajustadas as possíveis variáveis de confusão. A
análise multivariada ajustada e o método de parea-
mento por escore de propensão foram usados para
comparar os dois grupos ao longo do tempo enquan-
to eram ajustados para diferenças de linha de base
(diferenças existentes entre os grupos no início do
estudo).
Análise multivariada ajustada
Na análise multivariada ajustável, mudanças a par-
tir da linha de base em parâmetros (peso, CC, etc.)
foram analisados usando um modelo misto para me-
dições repetidas em termos de tratamento, visita e
interação tratamento-por-visita como fatores fixos e
idade, CC, peso, PSS e PSD, CT, HDL, LDL, TG, AMS,
glicose e valores basais dos parâmetros como cova-
riáveis. Valores basais dos parâmetros são os parâ-
metros registrados anteriormente às injeções de UT.
Um efeito randômico foi incluído no modelo para a
interseção. As diferenças das médias ajustadas entre
os grupos a cada ponto temporal e ao longo do tempo
dentro de cada grupo foram estimadas usando 'es-
timate statements' no SAS PROC MIXED, Versão 9.3
(2011) fornecido pelo SAS Institute Inc, Cary, North
Carolina.
Análise de pareamento de propensão
Nossa estratégia geral para o método de pareamen-
to de propensão dos pacientes em tratamento ativo
para aqueles sem tratamento incluiu o cálculo de
um escore de propensão baseado em modelo de re-
gressão logística e a seleção de pares (ou um para
vários) baseados no escore. A combinação foi feita
por seleção do vizinho mais próximo com a calibra-
gem configurada para uma fração do desvio padrão
(DP) do escore de propensão. Vários cenários foram
considerados. Primeiro, tentamos criar um escore de
propensão baseado nas seguintes variáveis — idade,
CC, peso, PSS e PSD, CT, HDL, LDL, TG, AMS e glico-
se. Aquele modelo discriminou tratados e controles
bem demais, resultando em uma sobreposição de
distribuições de escore de propensão muito pequena.
Criamos então um escore de propensão baseado nas
seguintes variáveis — idade, IMC e CC. A combina-
ção 1:1 foi feita escolhendo a combinação do vizinho
mais próximo com calibragem para 0,2 DP do escore
de propensão. Além disso, exploramos a combinação
1:1 com calibragem em 0,5 DP e a combinação 1:2
com calibragens em 0,2 DP e 0,5 DP.
Esses cenários adicionais não resultaram em ne-
nhum ganho adicional na amostra combinada. As
análises foram realizadas usando o software SAS 9.3
(SAS Institute, Cary, North Carolina).
Resultados
As características basais e as comorbidades dos
pacientes incluídos neste registro e relatadas neste
artigo estão exibidas na Tabela 1. Um total de 656
pacientes foram incluídos no estudo e acompanha-
dos por até 8 anos. No grupo que optou por não fazer
a TT (daqui em diante referida como não tratados,
grupo controle), um total de 296 pacientes foi acom-
panhado. A idade basal média era 64,8 ± 4,3 anos,
com média de acompanhamento de 6,5 ± 1,2 anos
e mediana de acompanhamento de 7 anos. O grupo
tratado consiste em 360 pacientes com idade basal
média de 57,4 ± 7,3 anos, com média de acompa-
nhamento de 6,5 ± 2,4 anos e mediana de acompa-
nhamento de 7 anos. No grupo controle, houve 12
homens que foram diagnosticados com câncer de
próstata durante o período de acompanhamento. No
grupo tratado, houve 7 homens que foram diagnos-
ticados com câncer de próstata durante o período
de acompanhamento. Além disso, no grupo contro-
le houve 21 óbitos, 19 dos quais foram atribuídos a
DCV. No grupo tratado, ocorreram 2 óbitos, nenhum
atribuído a DCV. Devemos enfatizar que os dois gru- o grupo tratado ficou entre 66% e 92%. Houve 26 IM
pos são comparados em termos de mudanças em não-fatais (Tabela 3) e 30 AVC não-fatais (Tabela 4)
relação à linha de base e não de valores absolutos. no grupo controle e nenhum no grupo tratado.
Isso foi feito, em parte, para garantir que as dife-
renças entre os dois grupos no início do estudo não Impacto da TT na hiperglicemia e nos níveis de
contribuíssem para as diferenças observadas entre HbA1c em homens com hipogonadismo tratados ou
os grupos. Os dados apresentados aqui refletem a não com TT por até 8 anos
diferença entre as médias ajustadas estimadas entre
os dois grupos. A TT reduziu significativamente os níveis de glico-
se sanguínea em homens com hipogonadismo (5,7
Impacto da TT na mortalidade e no infarto do miocár- ± 0,7 a 5,2 ± 0,1 mmol/L). Quando os dados foram
dio e no AVC não-fatais ajustados para as diferenças de linha de base, a di-
ferença ajustada entre os grupos tratado e controle
Neste registro, o tempo de acompanhamento para o mostrou uma redução progressiva nos níveis de gli-
grupo todo (em meses) foi de 73,29 ± 22,9 (mínimo: cose a partir da linha de base (Figura 1A). A alteração
9; máximo: 111) e no grupo controle foi de 74,37 ± estimada a partir da linha de base foi −0,4 mmol/L
13,60 (mínimo: 24; máximo: 90). No grupo tratado, P < 0,0001).
o tempo de acompanhamento foi de 72,4 ± 28,35
(mínimo: 9; máximo: 111). Conforme exibido na Ta- Em contraste, os níveis de glicose sanguínea em ho-
bela 2, ocorreram 2 óbitos no grupo tratado, nenhum mens não tratados não exibiu alterações demonstrá-
relacionado a eventos CV. Um foi atribuído a trom- veis (5,6 ± 0,4-5,6 ± 0,3 mmol/L). A alteração a partir
boembolismo póscirúrgico e 1 foi devido a acidente da linha de base foi −0,002 mmol/L (não significante
de trânsito. No grupo controle, ocorreram 21 óbitos, [NS]). A mais profunda observação foi a alteração evi-
19 dos quais foram relacionados a eventos CV. Cinco
foram atribuídos a infarto do miocárdio (IM), 4 a aci-
dente vascular cerebral (AVC), 7 a insuficiência car-
díaca, 2 a tromboembolismo, 1 a embolia pulmonar e
1 a pneumonia e insuficiência respiratória (Tabela 2).
A incidência de óbito em 10 anos foi 0,1145 no gru-
po controle (intervalo de confiança 95% [IC]: 0,0746-
0,1756; P < 0,000) e 0,0092 no grupo tratado (95%
IC: 0,0023-0,0368; P < 0,000); a diferença estimada
entre os grupos foi 0,0804 (95% IC: 0,0189-0,3431;
P < 0,001). A redução de mortalidade estimada para
 Tabela 1. Características de linha de base, comorbidades e medicação concomitante no início do
estudo no total de grupos tratado e controle e nos grupos de pareamento de propensão.a

Total Grupo Total Grupo Não-trata- Valor P entre Combinação Grupo Combinação Grupo Valor P entre
Tratado (n=360) do (Controle; n=296) os grupos; Tratado (n=82); Controle (n=82) os grupos
Idade média, anos 57.4 (7.3) 64.8 (4.3) <.0001 61.7 (5.1) 61.6 (2.9) NS
Média de acompanhamento, anos 6.5 (2.4) 6.5 (1.2) – 7.0 (2.6) 6.4 (1.3)
Mediana de acompanhamento, anos 7 7 7 8
Doenças concomitantes na linha de base
Diabetes mellitus tipo 1 24 (6.7%) 4 (1.4%) <.001 3 (3.7%) 1 (1.2%) NS
Diabetes mellitus tipo 2 113 (31.4%) 117 (39.5%) <.05 31 (37.8%) 30 (36.6%) NS
Infarto do miocárdio prévio 40 (11.1%) 23 (7.8%) NS 13 (15.9%) 7 (8.5%) NS
AVC prévio 6 (1.7%) 24 (8.1%) <.0001 1 (1.2%) 6 (7.3%) NS
Diagnóstico prévio de doença arterial coronária 40 (11.1%) 67 (22.6%) <.0001 5 (6.1%) 18 (22.0%) <.005
Medicação concomitante na linha de base
Drogas antidiabéticas 114 (31.8%) 117 (39.5%) <.05 28 (34.1%) 30 (36.6%) NS
Drogas anti-hipertensivas 165 (45.8%) 81 (27.4%) <.0001 33 (40.2%) 23 (28.0%) NS
Drogas hipolipidêmicas 137 (38.1%) 155 (52.4%) <.0005 27 (32.9%) 50 (61.0%) <.0005
Antropometria
Peso, Kg 103.9 (16.5) 91.8 (10.6) <.0001 96.7 (15.8) 93.9 (9.4) NS
IMC, Kg/m2 33.1 (5.4) 29.3 (3.5) <.0001 30.7 (4.9) 30.5 (3.3) NS
Circunferência de cintura, cm 105.8 (8.6) 106.7 (7.5) NS 106.1 (9.2) 106.0 (6.7) NS
Controle glicêmico
Glicose em jejum, mmol/L 5.7 (0.7) 5.6 (0.4) NS 5.8 (0.9) 5.5 (0.4) <.05
HbA1c 6.9 (1.4) 6.1 (1.2) <.0001 7.1 (1.3) 6.0 (1.2) <.0001
Outros parâmetros metabólicos
Colesterol total, mmol/L 7.2 (1.1) 6.3 (1.2) <.0001 7.2 (1.2) 6.6 (1.2) <.005
Colesterol LDL, mmol/L 1.4 (0.5) 1.3 (0.5) <.0005 1.3 (0.5) 1.2 (0.5) NS
Colesterol HDL, mmol/L 4.2 (1.1) 3.5 (1.5) <.0001 4.2 (1.0) 3.8 (1.6) NS
Triglicerídeos, mmol/L 3.1 (0.6) 2.9 (0.6) <.0001 3.1 (0.6) 3.0 (0.6) NS
Colesterol total: razão HDL 5.6 (1.9) 6.2 (3.5) <.05 6.1 (2.3) 6.9 (3.4) NS
Colesterol não-HDL, mmol/L 5.8 (0.9) 5.0 (1.3) <.0001 5.8 (0.9) 5.4 (1.3) <.05
Pressão sanguínea sistólica, mm HG 151.3 (17.0) 139.5 (15.0) <.0001 150.6 (16.5) 138.7 (15.5) <.0001
Pressão sanguínea diastólica, mm Hg 90.6 (11.6) 79.6 (9.2) <.0001 90.6 (10.2) 79.0 (8.6) <.0001
Frequência cardíaca, bpm 77.5 (3.7) 76.2 (5.0) <.0001 77.6 (3.5) 75.7 (5.3) <.01
Pressão de pulso, mm Hg 60.7 (7.7) 59.9 (10.2) NS 60.0 (8.5) 59.7 (10.4) NS
Duplo produto 11 751 (1610) 10 623 (1347) <.0001 11 703 (1471) 10 500 (1450) <.0001

Transaminases hepáticas
AST, U/L 39.6 (15.8) 23.4 (4.8) <.0001 44.4 (19.0) 23.2 (5.0) <.0001
ALT, U/L 41.7 (15.9) 27.4 (4.9) <.0001 47.7 (20.4) 27.1 (5.1) <.0001
Testosterona total, nmol/L 9.8 (1.3) 9.6 (1.2) <.05 9.6 (1.4) 9.6 (1.1) NS

Abreviações: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; IMC, índice de massa corporal; HbA1c, hemoglobina glicosi-
lada; HDL, lipoproteína de baixa densidade; LDL, lipoproteína de alta densidade; NS, não significante; DP, desvio padrão.a
Os dados estão mostrados como médias (DP)
 Tabela 2. Mortalidade nos grupos tratado e controle durante o período de acompanhamento.
DURAÇÃO DO
INÍCIO DA DATA DE ÓBITO/ TRATAMENTO, NÍVEIS DE T NA NÍVEIS DE T IIEF-EF NA IIEF-EF
ID COMORBIDADES CAUSA DO ÓBITO
TERAPIA EVENTO LINHA DE BASE NO FINAL LINHA DE BASE NO FINAL
MESES

Grupo tratado (n=2)

184 2008 Abril 2015 72 Crohn’s disease, ED 9.7 18.7 17 26 Tromboembolismo pós-cirúrgico
247 2010 Maio 2015 54 Osteoporose, T2DM 10.1 18.0 23 29 Acidente de trânsito

Grupo controle (n=21)

Osteoporose, T2DM, IM,

1 2009 Outubro 2015 66 10.7 7.3 20 12 Embolia pulmonar
CAD, ED
31 2007 Setembro 2015 90 T2DM, CAD, ED 7.3 6.2 22 7 IM
278 2009 Novembro 2012 30 T2DM, IM, CAD, ED 7.3 6.2 13 7 AVC
279 2010 Outubro 2013 30 T1DM, Stroke, ED 10.1 6.2 14 6 IM
280 2008 Novembro 2012 42 IM, CAD, ED 10.7 7.6 13 6 Insuficiência cardíaca
Pneumonia e insuficiência
281 2009 Março 2013 36 T2DM, Stroke, CAD, ED 11.4 8.3 11 8
respiratória
282 2008 Abril 2012 36 T1DM, Stroke, CAD, ED 9.0 8.7 13 9 IM
283 2009 Dezembro 2013 42 IM, ED 10.7 8.7 14 8 Tromboembolismo
284 2007 Fevereiro 2011 36 AVC, ED 9.7 9.7 12 9 Insuficiência cardíaca
285 2010 Novembro 2014 42 IM, ED 10.1 8.0 11 8 IM
286 2011 Setembro 2014 30 T2DM, CAD, ED 10.4 9.4 13 7 Tromboembolismo
287 2007 Fevereiro 2010 24 T2DM, CAD, ED 9.4 10.1 12 9 Insuficiência cardíaca
288 2009 Maio 2013 36 T1DM, AVC, CAD, ED 9.7 7.3 14 6 Insuficiência renal
289 2006 Dezembro 2009 36 IM, AVC, ED 9.4 9.7 12 7 Insuficiência cardíaca
290 2007 Março 2011 48 T2DM, AVC, CAD, ED 10.1 9.4 13 9 IM
291 2007 Junho 2010 36 CAD, ED 9.7 9.7 12 8 Tromboembolismo
292 2009 Março 2013 36 IM, CAD, ED 10.1 8.3 14 6 AVC
293 2006 Julho 2010 42 AVC, CAD, ED 11.1 8.7 13 7 Insuficiência cardíaca
294 2007 Dezembro 2013 66 T2DM, IM, AVC, CAD, ED 11.4 9.4 12 7 AVC
295 2006 Janeiro 2012 60 T2DM, CAD, ED 10.4 10.1 15 6 Insuficiência cardíaca
296 2009 Março 2015 60 T2DM, IM, CAD, ED 10.1 9.7 13 8 AVC

Abreviações: CAD, doença coronária; ED, disfunção erétil; IIEF-EF, Índice Internacional de Função Erétil, domínio Função Erétil; IM, infarto
do miocárdio; T1DM, diabetes mellitus tipo 1; T2DM, diabetes mellitus tipo 2; AVC, acidente vascular cerebral
Tabela 3. Infarto do miocárdio não-fatal nos grupos tratado e controle durante o período de acompanhamento.
CTRL IM (N=26)

INÍCIO DO DATA DO NÍVEIS DE T NA NÍVEIS DE T IIEF-EF NA LINHA

ID MESES COMORBIDADES IIEF-EF NO FINAL
ACOMPANHAMENTO EVENTO LINHA DE BASE NO FINAL DE BASE
1 2009 2012 66 T2DM, osteoporose, CAD, IM, ED 10.7 7.3 20 12
15 2007 2011 96 T2DM, osteoporose, CAD, ED 9.4 8.0 24 10
33 2008 2014 90 CAD, ED 7.3 5.9 20 8
35 2009 2012 72 T2DM, ED 10.1 9.0 18 8
44 2009 2013 72 Osteoporose, CAD, ED 9.7 9.0 21 9
46 2008 2014 90 ED 5.9 5.9 23 7
50 2007 2013 96 T2DM, AVC, CAD, ED 9.0 8.7 19 8
69 2007 2013 96 T2DM, ED 6.6 8.3 16 10
80 2007 2014 102 T2DM, ED 9.4 6.2 16 7
91 2009 2012 78 T2DM, IM, CAD, ED 8.7 10.1 17 10
113 2008 2013 84 ED 9.4 8.7 16 10
115 2008 2013 84 CAD, ED 8.7 10.1 18 10
129 2007 2012 96 T2DM, CAD, ED 9.7 10.1 21 10
144 2009 2013 78 T2DM, AVC, CAD, ED 10.7 9.4 21 11
147 2007 2013 102 ED 7.3 8.0 21 7
151 2008 2014 90 AVC, ED 10.4 10.4 21 11
175 2008 2014 96 ED 7.3 8.3 22 7
181 2008 2013 84 ED 10.4 9.4 20 11
207 2009 2013 72 T2DM, psoriasis, ED 9.0 9.4 24 11
223 2009 2014 78 ED 8.0 9.7 22 10
229 2010 2013 66 T2DM, AVC, ED 10.1 9.0 23 11
231 2007 2013 96 T2DM, ED 10.4 10.1 23 11
243 2007 2013 96 T2DM, AVC, CAD, ED 9.7 9.0 21 10
248 2008 2012 84 ED 9.7 9.0 22 12
257 2008 2010 96 T2DM, ED 10.4 8.0 24 7
265 2007 2012 96 ED 10.4 10.4 22 11

Abreviações: CAD, doença coronária; ED, disfunção erétil; IIEF-EF, Índice Internacional de Função Erétil, domínio Função Erétil; IM, infarto do
miocárdio; T1DM, diabetes mellitus tipo 1; T2DM, diabetes mellitus tipo 2

dente nos níveis de HbA1c em homens tratados com
T quando comparados com o grupo controle (Tabelas
5 e 6). Como é mostrado na Figura 1B, os níveis de
HbA1c foram significativamente reduzidos no grupo
tratado, e os valores reduzidos foram mantidos com
a TT ao longo do acompanhamento. A hemoglobina
glicosilada foi registrada de 6,9% ± 1,4% a 5,6% ±
0,4%, com uma alteração estimada da linha de base
de −1,7% P < 0,0001). Após os ajustes para as dife-
renças de linha de base, a diferença ajustada entre
os grupos tratado e controle mostrou uma redução
progressiva nos níveis de HbA1c a partir da linha de
base (Figura 1B). Em contraste, a HbA1c aumentou
no grupo controle da linha de base 6,1% ± 1,2% a
6,4% ± 1,4%, com uma alteração a partir da linha de
base de +0,3% P < 0,0001).
Análises de subgrupos comparando os efeitos da TT
em homens diabéticos mostrou redução considerá-
vel e significante nos valores de HbA1c comparados
a homens diabéticos sem tratamento (grupo contro-
le; dados não mostrados). Isso é consistente com
as observações relatadas anteriormente por outros
autores.[38-43] As reduções na HbA1c pela TT têm im-
portantes implicações na redução na carga de IR em
homens diabéticos e também na redução do risco
de DCV.
Impacto da TT na PSS e na PSD em homens com
Hipogonadismo tratados e não tratados com TT por
até 8 anos
A pressão sanguínea sistólica reduziu de 151,3 ±
17,0 mm Hg para 130,0 ± 6,6 mm Hg no grupo tra-
tado (P < 0,0001) e aumentou sutilmente, de 139,5
± 15 mm Hg para 140,3 ± 13,3 mm Hg no grupo
controle (P < 0,005). A pressão sanguínea diastóli-
ca reduziu de 90,6 ± 11,6 mm Hg para 74,4 ± 4,6
mm Hg no grupo tratado (P < 0,0001) e aumentou
sutilmente, de 79,6 ± 9,2 mm Hg para 81,1 ± 8,4
mm Hg no grupo controle (P < 0,005). Após os ajus-
tes para as diferenças de linha de base, a diferença
ajustada entre os grupos tratado e controle mostrou
uma redução progressiva na PSS e na PSD a partir
da linha de base (Figura 2A e B). A pressão de pulso,
um marcador da rigidez arterial, diminuiu no grupo
tratado de 60,7 ± 7,7 mmHg para 55,6 ± 4,9 mmHg
(P < 0,0001) e permaneceu sem alteração no grupo
controle. A frequência cardíaca (batidas por minuto)
diminuiu no grupo tratado de 77,5 ± 3,7 para 72,4
± 2,1 (P < 0,0001) e aumentou sutilmente, no grupo
controle de 76,2 ± 5,0 para 77,6 ± 4,0 (P < 0,01). O
duplo produto diminuiu de 11 751 ± 1610 para 9421
± 617 no grupo tratado (P < 0,0001) e aumentou
de 10 623 ± 1347 para 10 890 ± 1106 no grupo
controle (P < 0,0005), com uma diferença estima-
da entre os grupos de −2656 (Tabelas 5 e 6). Essas
descobertas sugerem que a TT em longo prazo em
homens com hipogonadismo resultou em reduções
significativas tanto na PSS quanto na PSD, conforme
previamente relatado.[36,37,44,45-53]
Tabela 4. Acidente vascular cerebral não-fatal nos grupos tratado e controle durante o período de acompanhamento.
CTRL AVC (n=30)

DURAÇÃO DO
INÍCIO DO ACOMPA- DATA DE EVENTO ACOMPANHAMENTO, NÍVEIS DE T NA NÍVEIS DE T NO IIEF-EF NA IIEF-EF
ID COMORBIDADES
NHAMENTO LINHA DE BASE FINAL LINHA DE BASE NO FINAL
MESES
1 2009 2013 66 T2DM, osteoporosis, CAD, IM, ED 10.7 7.3 20 12
5 2007 2014 102 T2DM, ED 11.1 9.0 21 7
14 2008 2013 84 T2DM, ED 10.7 7.3 20 8
16 2008 2010 90 ED 10.7 9.7 23 9
21 2008 2013 90 T2DM, ED 10.1 8.7 21 9
31 2007 2014 90 T2DM, CAD, ED 7.3 6.2 22 7
33 2008 2009 90 CAD, ED 7.3 5.9 20 8
35 2009 2013 72 T2DM, ED 10.1 9.0 18 8
44 2009 2014 72 osteoporosis, CAD, ED 9.7 9.0 21 9
50 2007 2014 96 T2DM, stroke, CAD, ED 9.0 8.7 19 8
71 2008 2013 84 ED 9.7 10.1 15 11
83 2007 2012 102 T2DM, CAD, ED 6.9 5.9 18 11
89 2008 2013 90 T2DM, osteoporosis, CAD, ED 9.4 10.1 17 11
99 2008 2013 90 ED 6.6 9.4 19 12
112 2009 2014 78 osteoporosis, ED 8.3 8.3 17 10
127 2009 2014 78 CAD, ED 9.0 9.7 23 13
138 2008 2013 90 T2DM, ED 10.4 10.4 21 12
166 2007 2013 96 T2DM, osteoporosis, stroke, CAD, ED 10.4 9.4 21 10
177 2008 2013 84 psoriasis, ED 9.0 9.4 20 11
194 2010 2014 66 osteoporosis, stroke, ED 11.1 9.0 21 11
198 2008 2014 90 osteoporosis, ED 8.7 8.7 21 10
205 2009 2013 78 T2DM, ED 8.0 8.0 23 12
212 2007 2013 102 ED 9.4 8.0 22 9
217 2010 2014 66 stroke, ED 9.4 9.7 12 10
236 2009 2013 78 T2DM, osteoporosis, CAD, ED 10.4 9.7 22 10
237 2009 2013 84 T2DM, ED 10.4 8.0 23 10
257 2008 2015 96 T2DM, ED 10.4 8.0 24 7
261 2007 2013 96 CAD, ED 9.4 9.4 22 10
271 2010 2013 60 CAD, ED 12.1 10.4 23 14
277 2008 2013 90 T2DM, osteoporosis, ED 9.4 8.3 21 10

Abreviações: CAD, doença coronária; ED, disfunção erétil; IIEF-EF, Índice Internacional de Função Erétil, domínio Função Erétil; IM, infarto
do miocárdio; T1DM, diabetes mellitus tipo 1; T2DM, diabetes mellitus tipo 2; AVC, acidente vascular cerebral

Impacto da TT nos perfis lipídicos em homens com
hipogonadismo tratados e não tratados com TT por
até 8 anos
Conforme mostrado na Figura 3A–D e nas Tabelas 5 e
6 a TT produziu significativa redução no CT (mmol/L)
de 7,2 ± 1,1 para 4,8 ± 0,2 (P < 0,0001), enquanto
no grupo controle o CT aumentou de 6,3 ± 1,2 para
6,8 ± 1,1 (P < 0,0001). Após os ajustes para as dife-
renças de linha de base, a diferença entre os grupos
tratado e controle mostrou uma redução progressiva
no CT a partir da linha de base (Figura 3A). No grupo
controle, o LDL aumentou de 3,5 ± 1,5 para 4,0 ±
1,5 (P < 0,0001), mas foi significativamente reduzido
no grupo tratado. Após os ajustes para as diferenças
de linha de base, a diferença entre os grupos tratado
e controle mostrou uma redução progressiva no co-
lesterol LDL a partir da linha de base (Figura 3B). A
TT aumentou os níveis de HDL (mmol/L) de 1,4 ± 0,5
para 1,9 ± 0,5 (P < 0,0001). Também percebemos
um aumento no grupo controle de 1,3 ± 0,5 para 1,6
± 0,7 (P < 0,0001). Esse aumento nos níveis de HDL
no grupo tratado por significativas reduções nos ní-
veis de LDL (mmol/L) de 4,2 ± 1,1 para 2,7 ± 0,8 (P <
0,0001). Após os ajustes para as diferenças de linha
de base, a diferença entre os grupos tratado e con-
trole mostrou um aumento progressiva no colesterol
HDL a partir da linha de base (Figura 3C). Os níveis de
 Glicose (mmol/L)

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)

1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos

Tratado
Controle

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos

Tratado
Controle

Figura 1. Alterações na glicose sanguínea em jejum e na hemoglobina glicosilada (HbA1c) nos grupos tratado e controle. (A) Alterações nos
níveis de glicose (barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base entre o grupo tratado (barras verdes) e o controle
(barras vermelhas). (B) Alterações na HbA1c (barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base entre o grupo tratado
(barras verdes) e o controle (barras vermelhas).

triglicerídeos (mmol/L) diminuíram no grupo tratado linha de base, a diferença entre os grupos tratado e
de 3,1 ± 0,6 para 2,1 ± 0,1 (P < 0,0001) e aumen- controle mostrou uma redução progressiva nos ní-
taram no grupo controle de 2,9 ± 0,6 para 3,1 ± 0,6 veis de TG a partir da linha de base (Figura 3D). Mais
(P < 0,0001). Após os ajustes para as diferenças de importante, a razão CT/HDL foi reduzida em ambos
Tabela 5. Valores das médias no início do estudo e em 8 anos e alterações nos parâmetros antropométricos, meta-
bólicos e hormonais da linha de base até 8 anos no total dos grupos tratado e controle.a
Total Grupo Total Grupo Diferenças ajus-
Tratado (n=360) Valor P da Controle (n=296) Valor P da linha tadas estimadas Valor P entre os
[Linha de linha de base de base entre os grupos grupos
8 anos Linha de base 8 anos aos 8 anos
base

Antropometria

Peso, Kg 103.9 (16.5) 86.9 <.0001 91.8 (10.6) 92.4 (9.0) <.0005 - 18.8 <.0001

IMC, Kg/m2 33.1 (5.4) 28.0 (3.0) <.0001 29.3 (3.5) 29.7 (3.1) <.0005 - 6.1 <.0001

Circunferência de cintura, cm 105.8 (8.6) 97.2 (6.5) <.0001 106.7 (7.5) 107.9 (6.4) <.0001 - 11.0 <.0001

Controle glicêmico

Glicose em jejum, mmol/L 5.7 (0.7) 5.2 (0.1) <.0001 5.6 (0.4) 5.6 (0.3) NS - 0.4 <.0001

HbA1c 6.9 (1.4) 5.6 (0.4) <.0001 6.1 (1.2) 6.4 (1.4) <.0001 - 1.8 <.0001

Outros parâmetros metabólicos

Colesterol total, mmol/L 7.2 (1.1) 4.8 (0.2) <.0001 6.3 (1.2) 6.8 (1.1) <.0001 - 2.6 <.0001

Colesterol LDL, mmol/L 1.4 (0.5) 1.9 (0.5) <.0001 1.3 (0.5) 1.6 (0.7) <.0001 0.5 <.0001

Colesterol HDL, mmol/L 4.2 (1.1) 2.7 (0.8) <.0001 3.5 (1.5) 4.0 (1.5) <.0001 - 1.8 <.0001

Triglicerídeos, mmol/L 3.1 (0.6) 2.1 (0.1) <.0001 2.9 (0.6) 3.1 (0.6) <.0001 - 1.1 <.0001

Colesterol total: razão HDL 5.6 (1.9) 2.6 (0.7) <.0001 6.2 (3.5) 5.6 (3.5) NS - 3.8 <.0001

Colesterol não-HDL, mmol/L 5.8 (0.9) 2.8 (0.5) <.0001 5.0 (1.3) 5.2 (1.4) NS - 3.8 <.0001

Pressão sanguínea sistólica, mm HG 151.3 (17.0) 130.0 (6.6) <.0001 139.5 (15.0) 140.3 (13.3) <.0005 - 24.3 <.0001

Pressão sanguínea diastólica, mm Hg 90.6 (11.6) 74.4 (4.6) <.0001 79.6 (9.2) 81.1 (8.4) <.005 - 16.0 <.0001

Frequência cardíaca, bpm 77.5 (3.7) 72.4 (2.1) <.0001 76.2 (5.0) 77.6 (4.0) <.01 - 6.3 <.0001

Pressão de pulso, mm Hg 60.7 (7.7) 55.6 (4.9) <.0001 59.9 (10.2) 59.3 (6.9) NS - 8.1 <.0001

Duplo produto 11751 (1610) 9421 (617) <.0001 10 623 (1347) 10 890 (1106) <.0005 - 2656 <.0001

Transaminases hepáticas

AST, U/L 39.6 (15.8) 16.1 (2.4) <.0001 23.4 (4.8) 40.3 (7.7) <.0001 - 27.4 <.0001

ALT, U/L 41.7 (15.9) 16.1 (3.0) <.0001 27.4 (4.9) 44.4 (7.8) <.0001 - 31.4 <.0001

Testosterona total, nmol/L 9.8 (1.3) 16.5 (1.7) <.0001 9.6 (1.9) 9.0 (1.4) <.05 7.0 <.0001

Abreviações: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; IMC, índice de massa corporal; HbA1c, hemoglobi-
na glicosilada; HDL, lipoproteína de baixa densidade; LDL, lipoproteína de alta densidade; NS, não significante; DP, desvio padrão.a
Os dados estão mostrados como médias (DP).

os grupos, mas não alcançou significância estatística
no grupo controle. Como mostrado na Figura 4A, a
diferença entre os grupos tratado e controle mostrou
progressiva redução na razão CT/HDL de 5,6 ± 1,9
para 2,6 ± 0,7 no grupo tratado (P < 0,0001) e de
6,2 ± 3,5 para 5,6 ± 3,5 no grupo controle (NS). Uma
vez que a razão CT/HDL é considerado um parâmetro
importante para a avaliação de risco CV, esta obser-
vação é de considerável significância para o papel
da TT e o risco CV. Finalmente, o colesterol não- HDL
(mmol/L) diminuiu no grupo tratado de 5,8 ± 0,9 para
2,8 ± 0,5 (P < 0,0001) e aumentou no grupo controle
de 5,0 ± 1,3 para 5,2 ± 1,4 (P < 0,0001). Após os
ajustes para as diferenças de linha de base, a di-
ferença entre os grupos tratado e controle mostrou
uma redução progressiva no colesterol não-HDL a
partir da linha de base (Figura 4B).
Tabela 6. Valores das médias no início do estudo e em 8 anos e alterações nos parâmetros antropométricos, meta-
bólicos e hormonais da linha de base até 8 anos nas combinações, grupo tratado e controle conforme a análise pelo
método de propensão.a

Total Grupo Total Grupo Diferenças ajus-

Tratado (n=82) Valor P da linha Controle (n=82) Valor P da linha tadas estimadas Valor P entre
de base de base entre os grupos os grupos
Linha de base 8 anos Linha de base 8 anos aos 8 anos

Antropometria

Peso, Kg 96.7 (15.8) 83.2 (8.4) <.0001 93.9 (9.4) 95.1 (7.8) NS - 18.9 <.0001

IMC, Kg/m2 30.7 (4.9) 26.6 (2.6) <.0001 30.5 (3.3) 31.0 (3.0) NS - 6.0 <.0001

Circunferência de cintura, cm 106.1 (9.2) 98.3 (6.0) <.0001 106.0 (6.7) 107.7 (5.7) <.01 - 11.1 <.0001

Controle glicêmico

Glicose em jejum, mmol/L 5.8 (0.9) 5.2 (0.1) <.0001 5.5 (0.4) 5.5 (0.4) NS - 0.4 <.0001

HbA1c 7.1 (1.3) 5.5 (0.4) <.0001 6.0 (1.2) 6.4 (1.5) <.0005 - 1.8 <.0001

Outros parâmetros metabólicos

Colesterol total, mmol/L 7.2 (1.2) 4.8 (0.2) <.0001 6.6 (1.2) 7.0 (1.1) <.005 - 2.6 <.0001

Colesterol LDL, mmol/L 1.3 (0.5) 1.9 (0.4) <.0001 1.2 (0.5) 1.2 (0.7) <.005 0.5 <.0001

Colesterol HDL, mmol/L 4.2 (1.0) 2.7 (0.7) <.0001 3.8 (1.6) 4.3 (1.3) <.0001 - 1.8 <.0001

Triglicerídeos, mmol/L 3.1 (0.6) 2.1 (0.1) <.0001 3.0 (0.6) 3.3 (0.6) <.005 - 1.1 <.0001

Colesterol total: razão HDL 6.1 (2.3) 2.7 (0.7) <.0001 6.9 (3.4) 7.3 (3.4) NS - 4.2 <.0001

Colesterol não-HDL, mmol/L 5.8 (0.9) 2.9 (0.4) <.0001 5.4 (1.3) 5.8 (1.4) NS - 3.1 <.0001

Pressão sanguínea sistólica, mm HG 150.6 (16.5) 129.7 (6.8) <.0001 138.7 (15.5) 135.8 (5.7) <.05 - 24.3 <.0001

Pressão sanguínea diastólica, mm Hg 90.6 (10.2) 74.4 (4.5) <.0001 79.0 (8.6) 76.0 (4.4) NS - 16.0 <.0001

Frequência cardíaca, bpm 77.6 (3.5) 72.1 (1.5) <.0001 75.7 (5.3) 77.8 (5.1) <.05 - 6.3 <.0001

Pressão de pulso, mm Hg 60.0 (8.5) 55.4 (5.1) <.0001 59.7 (10.4) 59.8 (4.0) NS - 8.1 <.0001

Duplo produto 11 703 (1471) 11 703 (1471) <.0001 10 500 (1450) 10 567 (865) <.005 - 2654 <.0001

Transaminases hepáticas

AST, U/L 44.4 (19.0) 16.7 (3.0) <.0001 23.2 (5.0) 40.4 (8.7) <.0001 - 27.4 <.0001

ALT, U/L 47.7 (20.4) 16.5 (3.1) <.0001 27.1 (5.1) 44.4 (8.4) <.0001 - 31.4 <.0001

Testosterona total, nmol/L 9.6 (1.4) 16.6 (1.9) <.0001 9.6 (1.1) 8.8 (1.6) <.05 - 7.0 <.0001

Abreviações: ALT, alanina aminotransferase; AST, aspartato aminotransferase; IMC, índice de massa corporal; HbA1c, hemoglobi-
na glicosilada; HDL, lipoproteína de baixa densidade; LDL, lipoproteína de alta densidade; NS, não significante; DP, desvio padrão.a
Os dados estão mostrados como médias (DP).
 Pressão sanguínea sistólica (mmHg)

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
Tratado
Controle
Pressão sanguínea sistólica (mmHg)
Pressão sanguínea sistólica (mmHg)

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)

1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos

Tratado
Controle
Pressão sanguínea diastólica (mmHg)

Figura 2. Alterações nas pressões sanguíneas sistólica e diastólica nos grupos tratado e controle. (A) Alterações na pressão sanguínea
sistólica (barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base entre o grupo tratado (barras verdes) e o controle (barras
vermelhas). (B) Alterações na pressão sanguínea diastólica (barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base entre o
grupo tratado (barras verdes) e o controle (barras vermelhas).
Colesterol total (mmol/L)

Diferença ajustada LDL (mmol/L)

Tratado Controle (Tratado - controle)
Tratado Controle Diferença ajustada
(Tratado - controle)
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
Tratado
Tratado
Controle Controle

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)
Triglicerídeos (mmol/L)
HDL (mmol/L)

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos 1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
Tratado Tratado
Controle Controle

Figura 3. Alterações no perfil lipídico nos grupos tratado e controle. Alterações no colesterol total (A), lipoproteína de baixa densidade (LDL)
(B), lipoproteína de alta densidade (HDL) (C), e triglicerídeos (D; barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base entre
os grupos tratado (barras verdes) e controle (barras vermelhas).
 Razão CT:HDL

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)
1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
Tratado
Controle
Não-HDL (mmol/L)

Tratado Controle Diferença ajustada

(Tratado - controle)

1 ano 2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos

Figura 4. Alterações na razão colesterol total (CT)/lipoproteína de alta densidade (HDL) e no colesterol não-HDL nos grupos tratado e con-
trole. Alterações na razão CT/HDL (A) e no colesterol não-HDL (B; barras amarelas) foram ajustadas para as diferenças de linha de base
entre os grupos tratado (barras verdes) e controle (barras vermelhas).
Circunferência de cintura (cm)
Tratado
1 ano
Tratado
Controle
Figura 5. Alterações da circunferência de cintura (CC) nos grupos tratado e controle. Alterações (barras amarelas) foram ajustadas para as
diferenças de linha de base entre os grupos tratado (barras verdes) e controle (barras vermelhas).
Impacto da TT nas enzimas de função hepática em
homens com hipogonadismo tratados ou não com TT
por até 8 anos
A terapia com testosterona produziu uma redução
gradual e progressiva nas transaminases hepáticas
(aspartato aminotransferase [AST] e alanina amino-
transferase [ALT]), sugerindo potencial redução no
conteúdo de gordura do fígado e na atividade infla-
matória. Em contraste, um aumento mas transami-
nases hepáticas é observado no grupo controle. No
grupo tratado, a AST diminuiu de 39,6 ± 15,8 para
16,1 ± 2,4 U/L (P < 0,0001). No grupo controle, a
AST aumentou de 23,4 ± 4,8 para 40,3 ± 7,7 U/L
(P < 0,0001). A ALT diminuiu de 41,7 ± 15,9 para
16,1 ± 3,0 no grupo tratado (P < 0,0001) e aumentou
de 27,4 ±4,9 para 444 ±7,8 no grupo controle (P <
0,0001; Tabelas 5 e 6).
Controle Diferença ajustada
(Tratado - controle)
2 anos 3 anos 4 anos 5 anos 6 anos 7 anos 8 anos
Impacto da TT nos parâmetros antropométricos em
homens com hipogonadismo tratados ou não por até
8 anos
A TT em homens com hipogonadismo produziu sig-
nificativa e estável perda de peso (PP) ao longo do
período de tratamento (a média de peso diminuiu de
103,9 ± 16,5 kg para 86,9 ± 8,9 kg); as alterações no
peso foram estatisticamente significativas para todos
os 8 anos em relação aos ano anterior (P < 0,0001). A
alteração média estimada da linha de base foi −19,3
kg e a alteração percentual média da linha de base
foi −17,0% ± 7,8%. Em contraste, houve um sutil
ganho de peso no grupo controle (a média de peso
aumentou de 91,8 ± 10,6 kg para 92,4 ± 9,0 kg; P
< 0,0005). A alteração média estimada da linha de
base foi +1,6 kg e a alteração percentual média da
linha de base foi +1,5% ± 2,4% (Tabelas 5 e 6). A
PP vista no grupo tratado parece se traduzir em uma
visível redução na CC. A circunferência de cintura no
grupo tratado diminuiu de 105,8 ± 8,6 cm para 97,2
± 6,5 cm (P < 0,0001). As alterações foram estatisti-
camente significativas para os 8 anos em relação ao
ano anterior (P < 0,0001). A alteração média estima-
da da linha de base foi −10,0 cm. Quando os dados
foram ajustados para as diferenças de linha de base,
a diferença ajustada entre os grupos tratado e con-
trole mostrou uma redução progressiva na CC a partir
da linha de base (Figura 5). Um sutil aumento na CC
foi observado no grupo controle. Neste grupo, a CC
aumentou de 106,7 ± 7,5 cm para 107,9 ± 6,4 cm
(P < 0,0001). A PP e a redução na CC observados no
grupo tratado também refletem nos valores de IMC (o
IMC diminuiu de 33,1 ± 5,4 para 28,0±3,0, alteração
média estimada da linha de base de −6,2 kg/m2).
Um aumento sutil, mas significativo no IMC foi ob-
servado no grupo controle, onde o IMC aumentou de
29,3 ± 3,5 para 29,7 ± 3,1 por uma estimada +0,5
kg/m2 (P < 0,0005).
Efeitos da TT em longo prazo nos parâmetros de se-
gurança em homens com hipogonadismo
Neste estudo de registro de comparação, a TT de lon-
go prazo em homens com hipogonadismo aumentou
as concentrações de hemoglobina e do hematócrito,
mas os níveis permaneceram dentro das variações
fisiológicas.[36,37,44] Sete pacientes foram diagnostica-
dos com câncer de próstata de baixo grau no grupo
tratado (1,9%) e 12 pacientes foram diagnosticados
com câncer de próstata no grupo controle (4,1%).
Discussão
Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis
reduzidos de T circulante estão associados a maior
risco de DCV e níveis fisiológicos de T estão associa-
dos a um efeito protetor no sistema vascular.[16] Con-
tudo, até o momento, não existem estudos amplos,
prospectivos, controlados por placebo publicados
com duração suficiente que tenham investigado os
efeitos da TT, especialmente em relação às DCV, em
homens com hipogonadismo e avaliado os benefícios
e riscos da TT. Vários estudos empíricos demonstra-
ram que a TT reduziu a mortalidade e produziu me-
lhoras nos fatores de risco CV, tais como redução na
massa gorda, na obesidade, na CC, na pressão san-
guínea e melhoria no controle glicêmico.[36,37,44]
DT (hipogonadismo), SMet, diabetes tipo 2 e outros
fatores de risco conhecidos para DCV são doenças
crônicas que requerem tratamento crônico por toda
a vida. De fato, a avaliação da TT nessas condições
crônicas requer testes controlados randomizados de
longo prazo (TCR), cuja duração se aproxime a uma
década para avaliação fidedigna do que acontece em
condições da vida real. Infelizmente, isso não é exe-
cutável e a maioria dos TCR são de curta duração.
É improvável que possamos observar alterações que
ocorrem na vida real em resposta à terapia em estu-
dos de curta duração. Assim, estudos de registros re-
presentam uma ponte entre os TCR e a vida real.[54,55]
Neste trabalho, apresentamos dados de um estudo
de registro empírico na TT em 360 homens com hi-
pogonadismo que foram acompanhados por um perí-
odo de até 8 anos enquanto estavam em TT contínua
e comparamos essas descobertas aos dados de 296
homens com hipogonadismo que permaneceram
sem tratamento pelo mesmo período de acompanha-
mento, cerca de 8 anos. É interessante destacar que
houve 2 óbitos no grupo tratado e nenhum foi relacio-
nado a eventos CV. De forma interessante, no grupo
controle, ocorreram 21 óbitos, 19 dos quais foram re-
lacionados a eventos CV. Além disso, ocorreram 26 IM
não-fatais e 30 AVC não-fatais no grupo controle, mas
nenhum no grupo tratado. Essas descobertas estão de
acordo com estudos empíricos prévios.[24,30,56-58]
Foi demonstrado que a TT reduz o risco de incidên-
cia de IM, AVC e mortalidade em homens com hi-
pogonadismo.[24-30,56-58] Esses trabalhos, juntamente
com a meta-análise publicada por Corona et al[59]
e a resposta da FDA para a petição de colocar um
aviso nos produtos com T[35], sugerem que não há
evidências confiáveis ou substanciais para o aumen-
to do risco CV com a TT. Nossas descobertas, que
cobrem mais de 8 anos com um grande número de
pacientes, também confirma essa premissa. Assim,
destacamos que os trabalhos anteriores sugeriram a
relação entre o aumento de risco CV e a TT são con-
fusos por falhas metodológicas e sem discernimento
clínico adequado, o que os torna inconclusivos e, no
mínimo, suspeitos, em suas conclusões. Não se pode
negar benefícios clínicos consideráveis da TT, tais
como a melhoria do desejo sexual e da função eré-
til[59-62], aumento de energia, humor e vitalidade[62-66],
aumento da massa corporal magra[67-71] redução da
massa gorda total[63-66,7-74] e redução na CC.[3,36,37,45,75]
Muito importante, a DT em homens mais velhos está
associada ao risco aumentado de morte.[76,77] Vários
estudos demonstraram que a TT melhora os fato-
res de risco CV, incluindo redução da massa gorda,
melhora da obesidade, redução da CC, redução da
pressão sanguínea, e melhora do controle da glice-
mia.[11,76-81] De forma semelhante, as melhorias na
pressão sanguínea, na sensibilidade à insulina, na
HbA1c e em componentes da SMet subsequentes à
TT sugerem que essa modalidade terapêutica reduz
o risco CV.*
Estudos epidemiológicos identificaram a DT como fa-
tor de risco para DCV.[88] Além disso, a TT melhora a
perfusão cerebrovascular e melhora o humor em ho-
mens com DT, e baixos níveis de T predizem um per-
fil de risco CV ruim.[89,90] Devemos destacar que não
fizemos tentativas de monitorar mudanças no estilo
de vida, simplesmente porque quando esse estudo
de registro foi iniciado não havia expectativa que que
os homens perderiam peso, reduziriam a CC e ex-
perimentariam melhoras no estilo de vida. Por essa
razão, não havia planos de investigar os efeitos na
mudança de estilo de vida, o que é muito importante.
Entretanto, estudos controlados por placebo mostra-
ram que homens obesos em dieta hipocalórica rece-
bendo T tiveram significante aumento na contagem
de passos por dia e por atividade em comparação
à linha de base, avaliados por acelerometria.[91] Os
pacientes nesse registro também relataram por meio
de histórias que eles aumentaram seus níveis de ati-
vidade física. Estudos futuros devem levar em conta
melhorias no humor e na qualidade de vida em res-
posta à TT.
Devemos também destacar que vários estudos mos-
traram redução na espessura das camadas íntima e
média da carótida em resposta à TT, sugerindo que a
normalização sérica da T pode prevenir ou reverter a
aterosclerose. Além disso, a TT reduziu a mortalidade
em aproximadamente 50 em homens com hipogona-
dismo[57] e em homens diabéticos.[58] um amplo es-
tudo empírico recente de Wallis et al[92] demonstrou
que, na TT de longo prazo, uma relação inversa entre
a TT e o risco de DCV e a mortalidade foi observada.
Nossa visão é que tais descobertas importantes dão
embasamento para a premissa de que a TT reduz
a mortalidade associada às DCV e a DT aumenta a
mortalidade entre os homens com hipogonadismo.
[11,76-81]
Também investigamos as alterações nos níveis de
glicose sanguínea e os níveis do marcador substi-
tuto para a hiperglicemia, a HbA1c. Mais importante,
notamos que a TT em homens com hipogonadismo
resultou em reduções significantes e contínuas na
glicose sanguínea ao longo do período de observa-
ção. É interessante, contudo, que esse não foi o caso
em homens com hipogonadismo que permaneceram
sem tratamento pelo menos período de observação.
A redução na glicose sanguínea pode ser explicada
pela melhora na absorção, utilização e descarte da
glicose em resposta à ação da T e pela melhora do
metabolismo energético de maneira geral. Essa des-
coberta é importante, uma vez que a hiperglicemia
é um componente da SMet e contribui para a RI e
para o início do diabetes, dessa forma colaborando
para o aumento do risco CV. A melhora notável no
metabolismo da glicose resultante da TT também é
refletida na redução da redução da fração de HbA1c.
Essa observação é consistente com estudos ante-
riores.[36,37,42- 44] Não observamos, contudo, nenhuma
redução significativa nos níveis de HbA1c no grupo
controle, confirmando o papel na ação da T na uti-
lização e descarte da glicose.[93,94] Essa descoberta
possui implicação clínica relevante para regular a
hiperglicemia em homens com hipogonadismo. Uma
vez que a hiperglicemia, a RI e o diabetes são consi-
derados fatores de risco para DCV, por consequência,
a TT melhora a hiperglicemia e a RI e reduz o risco
de DCV. Terapia intensiva de redução de glicose em
várias modalidades terapêuticas têm sido a principal
forma de tratar a hiperglicemia. Entretanto, muitos
desses agentes terapêuticos estão associados a efei-
tos colaterais adversos e baixa adesão dos pacientes,
e as melhorias iniciais não podem ser mantidas. A T é
um hormônio fisiológico e, quando administrado em
níveis fisiológicos, produz reduções notáveis nos ní-
veis de glicose e de HbA1c sem efeitos colaterais sé-
rios.[36,37,42-44,63] Assim, essa terapia pode servir como
nova abordagem para aumentar o tratamento da hi-
perglicemia em homens com hipogonadismo. Essas
descobertas adicionalmente sustentam a noção de
que a TT contribui para uma redução do risco CV e
uma melhora na função cardiometabólica.
Uma das descobertas críticas desse estudo de longo
prazo é a melhora e a normalização do perfil lipídi-
co apenas nos homens com hipogonadismo tratados
com T. Reduções evidentes e significativas no CT, no
LDL e nos TG foram observadas em resposta à TT ao
longo do período de tratamento. Em contraste, ne-
nhuma alteração significativa foi observada no grupo
controle. Uma vez que a dislipidemia é um dos com-
ponentes da SMet e um fator de risco para DCV, qual-
quer normalização no perfil lipídico seria considerado
um benefício, uma vez que reduz o risco de SMet e
de DCV. Vale a pena notar que as reduções obser-
vadas no CT, no LDL e nos TG em resposta à TT são
significativos e paralelos àqueles valores observados
em homens tratados com estatinas para prevenir
DCV. Mais importante, a razão CT/HDL nos homens
tratados com T foi reduzida significativamente com-
parada à dos homens não tratados. Uma vez que se
acredita que essa razão pode predizer o risco de DCV,
particularmente isquemia cardíaca, tais reduções
nessa razão observadas nesse estudo suportam a
noção de que a TT reduz o risco de DCV.[95]
Nesse estudo também comparamos as alterações
da PSS e na PSD no grupo tratado com aquelas do
grupo controle. Nossas descobertas mostraram uma
redução significativa e gradual tanto na PSS quanto
na PSD em pacientes tratados com T, mas nenhuma
redução significativa no grupo controle. A redução
da pressão sanguínea no grupo tratado foi mantida
ao longo de todos os 8 anos de terapia contínua. A
ligação entre DT e risco de hipertensão e a melhora
na pressão sanguínea com TT foi proposta anterior-
mente.[44,96]
Vários estudos sugeriram que a T modula a pressão
sanguínea arterial por meio de diversos mecanismos
bioquímicos e fisiológicos,[47,48] e baixos níveis de T
circulante podem contribuir para a hipertensão. A
pressão sanguínea sistólica é inversamente associa-
da aos níveis de T, [47,48] sugerindo que o hipogonadis-
mo contribui para a pressão sanguínea elevada. Foi
demonstrado que homens com hipogonadismo trata-
dos com TT exibem pressão sanguínea reduzida.[47,48]
De interesse é a melhoria na pressão de pulso, um
substituto marcador para a rigidez arterial, no grupo
tratado, mas não no grupo controle. Deve ser obser-
vado que a pressão de pulso é considerada um mar-
cador de rigidez vascular e qualquer redução nesse
parâmetro é considerada favorável para a redução do
risco de DCV.[97,98] Essa observação é congruente com
dados de um recente estudo controlado por placebo
no qual foi relatada redução da rigidez arterial após
TT.[99] A redução do duplo produto no grupo tratado re-
flete uma redução da carga de trabalho do miocárdio.
Posteriormente comparamos os efeitos da TT nos
parâmetros antropométricos e nos fatores de risco
relevantes para a função cardiometabólica, conside-
rados fatores de risco para DCV. Os dados apresen-
tados aqui demonstram claramente que a TT produz
efeitos profundos nos parâmetros antropométricos
com concomitante pp, redução de CC e IMC dimi-
nuído. Não foram observados PP e redução na CC
e no IMC significativos no grupo controle ao longo
de todo o período de acompanhamento. Quando as
descobertas obtidas do grupo tratado foram compa-
radas com os dados obtidos do grupo controle, as
alterações no peso, na CC e no IMC produzidos pela
TT foram significativos e mantidos ao longo de todo
o período de tratamento. Acreditamos que a PP e a
redução na CC e no IMC observados são resultados
das alterações induzidas pela TT na composição fí-
sica. Sabe-se bem que a TT invariavelmente reduz
a massa gorda e aumenta a massa magra.[3] Isso é
decisivo, já que se acredita que o aumento da massa
magra melhora a taxa metabólica basal, o metabolis-
mo da glicose, a saúde de maneira geral e a mortali-
dade.[100,101] Assim, isso sugere que a TT em homens
com hipogonadismo pode reduzir o risco de DCV e
fornecer efeito protetor, como sugerido por diversos
estudos contemporâneos.[23-30,56]
Embora uma considerável quantia de evidências su-
gerem que a TT não aumenta o risco de DCV, uma
revisão recente de Huo et al[102] tabulou estudos sobre
TT em homens com hipogonadismo e sugeriu que
estudos que examinaram desfechos CV clínicos não
favoreceram a TT em relação ao placebo. Parece que,
uma vez que o suposto risco da TT em relação ao
câncer de próstata e ao risco de DCV foi derrubado,
os autores tentaram subestimar os benefícios da TT,
especialmente em relação à fisiologia CV. Deve ser
destacado que essa revisão fez uma grande tabula-
ção de métodos e desfechos dos estudos relatados
na literatura, mas falharam em executar análises
apropriadas, como os gráficos de Florestas ou qual-
quer outra forma de análise que levasse em conta as
diferenças entre os estudos nas características de
linha de base, comorbidades, diferentes desfechos,
graus variáveis de avaliação clínica, formulações di-
ferentes de T e de rotas de administração, diferentes
durações de tratamento, ou ajustasse as variáveis
entre os estudos tabulados. De maneira interessante,
o autor dessa revisão[102] formulou suas próprias con-
clusões baseadas não nos dados de fato apresen-
tados, mas em uma ideologia pré-concebida. Essa
revisão ignorou ou subestimou as descobertas de
muitos estudos que demonstraram os benefícios da
TT.[11-16,24-30,36-46,57-59,62-69]
Queremos enfatizar que, juntamente com as análises
multivariadas ajustadas usadas nesse estudo, tam-
bém utilizamos o método de pareamento por escore
de propensão para comparar os dois grupos ao longo
do tempo enquanto ajustávamos as diferenças de li-
nha de base. A análise de pareamento de propensão
de homens em TT ativa com aqueles não tratados,
calculando o escore de propensão baseado no mo-
delo de regressão logística e selecionando pares ba-
seados no escore (ver seção “Métodos”), foi realizado
para verificar que os dados obtidos com o modelo de
regressão logística eram expressivo. Devemos des-
tacar que todas as análises adicionais usando vários
cenários não resultou em qualquer ganho perceptível
a amostra combinada e foram congruentes com os
dados do modelo de análise multivariada ajustada.
Limitações do estudo
O presente estudo não foi desenhado para nem tem
a capacidade de abordar os efeitos da TT na morta-
lidade em homens com hipogonadismo. Não houve
julgamento de eventos CV prévios que foram relata-
dos pelos pacientes como parte de suas anamneses.
Uma vez que as doenças subjacentes dos pacientes
foram tratadas por outros especialistas que não o
urologista que fazia a TT, não houve monitoramen-
to preciso de medicações concomitantes, portanto
aquelas alterações não podem ser excluídas.
Não temos muitas informações sobre a adesão à me-
dicação no que diz respeito a qualquer medicação
concomitante que tenha sido prescrita aos pacientes.
As decisões sobre os tratamentos foram feitas pelo
mesmo urologista (A.H.), e o mesmo laboratório foi
usado em todas as vezes. Queremos enfatizar que a
maioria dos pacientes, quer no grupo tratado, quer
no grupo controle, receberam o tratamento padrão
de cuidados em um número limitado de práticas
clínicas gerais ou consultórios de medicina interna
na cidade de Bremerhaven, Alemanha, ou em suas
proximidades. Assim, acreditamos que houveram va-
riações mínimas na gestão geral desses pacientes.
Por essas razões, é improvável que pacientes de um
grupo receberam para suas comorbidades tratamen-
to diferente dos pacientes de outro grupo.
Outra limitação é que os pacientes não foram ran-
domizados: a decisão por receber ou não a TT, no
entanto, não foi possível a todos os pacientes. Os pa-
cientes com Síndrome de Klinefelter e outras formas
primárias de hipogonadismo não tiveram escolha e
invariavelmente receberam TT, assim como os pa-
cientes com doenças intestinais inflamatórias aos
quais foi especificamente indicado o tratamento com
T. O fato de que esses três subgrupos eram conside-
ravelmente jovens explica a lacuna de idade entre o
grupo tratado e o grupo controle. Devemos também
destacar que um potencial viés de seleção pode exis-
tir baseado no status socioeconômico — um fator
bem conhecido por influenciar a saúde de maneira
geral e a saúde CV. Uma vez que os pacientes que
optaram por não receber a TT por razões financeiras
são parte do grupo controle, é possível que aqueles
pacientes que optaram por não fazer o tratamento
por razões financeiras fizeram essa opção por causa
de sua renda baixa.
Conclusão
Na ausência de testes prospectivos controlados por
placebo de longa duração para investigar os riscos e
os benefícios da TT em homens com hipogonadismo,
estudos de registros empíricos que incluem um gru-
po controle, como relatado aqui, fornecem informa-
ções críticas sobre a segurança e a eficácia em longo
prazo na prática clínica, especialmente informações
relevantes no que diz respeito à adesão e resultados
da saúde da população em geral.[54,55,92,103,104]
Em contraste à maioria dos estudos, os pacientes no
grupo tratado alcançaram uma adesão à medicação
de 100%, uma vez que as injeções de T eram aplica-
das nos consultórios médicos e documentadas. Esse
aspecto do tratamento é de extrema importância e
é considerado o ponto forte desse estudo. Assim, a
TT de longo prazo em homens com hipogonadismo
parece ser uma abordagem efetiva para alcançar
melhorias prolongadas nos parâmetros antropomé-
tricos, função cardiometabólica e risco de eventos de
DCV. O baixo número de eventos CV observado no
grupo tratado comparado ao grupo controle sugere
fortemente que a TT é protetora. Acreditamos que o
efeito protetor da T no sistema CV fornece aos médi-
cos a oportunidade de utilizar essa abordagem para
prevenção secundária para homens com hipogona-
dismo com histórico de eventos CV.
Contribuições dos autores
O Dr. Traish participou das discussões do desenho
do estudo, da análise dos dados e da redação do
manuscrito. O Dr. Haider participou do desenho do
estudo e se envolveu na condução do estudo. Karim
Haider participou da coleta e análise dos dados. O Dr.
Doros se envolveu na análise estatística dos dados e
na redação no manuscrito. O Dr. Saad liderou o dese-
nho do estudo e se envolveu na análise dos dados e
na redação do manuscrito.
Declaração de conflito de interesses
Os autores declararam os seguintes potenciais con-
flitos de interesse em relação à pesquisa, autoria, e/
ou publicação deste artigo: o Dr. Farid Saad é funcio-
nário em tempo integral da Bayer. O Dr. Ahmad Hai-
der recebeu compensação parcial pela alimentação
de dados. Dr. Gheorghe recebeu pagamento pelas
análises estatísticas.
Financiamento
Os autores exibiram recibo dos seguintes suportes
financeiros para pesquisa, autoria e/ou publicação
deste artigo: alimentação de dados e análises esta-
tísticas financiadas por Bayer Pharma.
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