COMORBIDADES RELACIONADAS À PRIVAÇÃO

ANDROGÊNICA EM PACIENTES COM CÂNCER DE

PRÓSTATA AVANÇADO DO SISTEMA ÚNICO DE SAÚDE
EM CAMPOS DOS GOYTACAZES

Laura de Almeida Barreto Leite

Campos Dos Goytacazes – RJ

2023
 1. INTRODUÇÃO

O câncer de próstata (Cap) pode ser definido, como o tumor que afeta a
próstata, uma glândula anatomicamente disposta abaixo da bexiga e que envolve a
uretra. O CaP permanece como uma constante causa de morbidade e mortalidade
em todo o mundo e é o tipo de câncer mais frequente em homens (OMS, 2020). Tal
tipo de câncer é, mundialmente, o segundo mais comum, com 1,3 milhões de casos
em 2018 e uma taxa de mortalidade anual de aproximadamente 300 000 (Andela et
al., 2021). Segundo dados colhidos da realidade, 65.840 é o número estimado de
novos casos (Instituto Nacional do Câncer, 2020) e o número de mortes se encontra
em 15.983 (Atlas de Mortalidade por Câncer – SIM, 2019).
Caso comparado a qualquer outro tipo, é considerado um câncer
predominante da terceira idade, uma vez que cerca de 75% dos casos no mundo
ocorrem a partir dos 65 anos (Instituto Nacional do Câncer, 2022). O aumento
expressivo nas taxas de incidência no Brasil pode ser justificado, por parte, pela
melhoria dos métodos diagnósticos, pelo avanço na qualidade dos sistemas de
informação do país e pelo aumento na expectativa de vida.
No caso de metástase, a radioterapia é utilizada junto com tratamento
hormonal, além de tratamentos paliativos. A escolha do tratamento mais adequado é
feita individualmente, por um médico especializado, após definir quais os riscos,
benefícios e melhores resultados para cada paciente, conforme estágio da doença e
condições clínicas do paciente. Todas as modalidades de tratamento são oferecidas,
de forma integral e gratuita, por meio do Sistema Único de Saúde – SUS.
Discutindo mais especificamente a respeito do tratamento, as células do
adenocarcinoma da próstata são, geralmente, sensíveis à testosterona, logo, cerca
de 50% dos pacientes são tratados com terapia de privação androgênica (ADT),
predominantemente, pelo uso do hormônio hipotalâmico liberador de LH (LHRH) e a
maioria dos homens é submetida à castração química com agonistas ou
antagonistas do LHRH com ou sem antiandrogênios (Andela et al., 2021).
Os benefícios da ADT em homens com câncer foram descobertos pela
primeira vez através da castração cirúrgica de pacientes que tinham CaP com
metástases esqueléticas, em 1941. Mesmo que a relação custo-benefício e a
redução imediata da testosterona da castração cirúrgica sejam as mais eficientes,
deve-se levar em consideração o profundo impacto psicológico gerado nos
pacientes. Sendo assim, a castração médica é a abordagem mais aceita nos
Estados Unidos da América e na Europa, a ADT médica pode ser feita por meio do
agonismo do hormônio liberador de gonadotrofina (GnRh), antagonista go GnRh,
antiandrogênicos e inibidores da síntese de esteróides (Boland et al., 2021).
A ADT é vista como padrão para o tratamento de câncer de próstata
avançado (Boland et al., 2021). Com essa abordagem de tratamento, a produção
testicular de testosterona é suprimida, assim como a produção hipofisária de
gonadotrofinas. Essa terapia é, geralmente, administrada por muitos anos ou mesmo
por toda a vida e diversos efeitos colaterais podem ser desencadeados durante este
processo, por exemplo, doenças cardiovasculares, osteoporose, anemia,
afrontamentos, hiperlipoproteinemia, adiposidade (central), sintomas de vida sexual
perturbada, perda de tecido muscular e ginecomastia (Andela et al., 2021).
Além disso, documentou-se que podem ocorrer alterações metabólicas
envolvendo o controle glicêmico e o metabolismo lipídico, aumento do risco
trombótico, aumento do risco de infarto do miocárdio, arritmia grave e morte súbita
cardíaca em pacientes tratados com ADT (Gheorghe et al., 2021). Ainda, pode-se
somar uma possível associação entre a exposição à ADT e a disfunção cognitiva
(Jayadevappa et al., 2019). Nesse sentido, levantamentos de dados mostram que
homens que recebem terapia de privação androgênica para câncer de próstata têm
um risco aumentado de demência e/ou doença de Alzheimer em comparação com
homens que não recebem terapia de privação androgênica (Sari Motlagh et al.,
2021).
Frente a esse cenário, de incontáveis reações inesperadas e comorbidades
relacionadas a esta opção de tratamento, a preocupação é crescente e não deve ser
negligenciada (Lafontaine; Kokorovic, 2022).
Dada a crescente prevalência do CaP e o papel indispensável desempenhado
pela ADT no seu tratamento, tem sido dada cada vez mais atenção aos efeitos
cardiovasculares adversos desencadeados por essa terapia. Nas Diretrizes da
Sociedade Europeia de Cardiologia de 2022 sobre cardio-oncologia, foi dedicada,
especificamente, uma seção à vigilância da cardiotoxicidade relacionada à ADT.
Essa mesma diretriz recomendou a utilização da ferramenta de avaliação de risco da
Heart Failure Association-International Cardio-Oncology Society (HFA-ICOS) para
estratificação de risco cardiovascular de pacientes cardio-oncológicos, na qual
diversos fatores de risco cardiovascular foram designados como categorias que
refletem seu prognóstico relativo à significância para cardiotoxicidade relacionada a
uma classe específica de medicamentos anticâncer (Chan et al., 2023)
Estudos feitos pela Huang et al (2023) indicam que os novos agentes
hormonais (NHAs), tem potencial de aumentar o risco de comprometimento cognitivo
em pacientes com CaP avançado. Outrossim, outro estudo demonstra
probabilidades significativas de comprometimento neurocognitivos e neurotoxicidade
com terapia hormonal em um conjunto de dados da realidade (Briggs et al., 2023).
A provável correlação entre a exposição à ADT e a disfunção cognitiva
exprime uma preocupação crescente e um dos possíveis mecanismos por trás desta
associação é que a diminuição dos níveis de andrógenos pode aumentar os fatores
de risco para doença de Alzheimer e demência, incluindo perda de massa corporal
magra, diabetes, doenças cardiovasculares e depressão (Jayadevappa et al., 2019).
É possível que haja uma relação causal entre níveis mais baixos de testosterona e
interferência negativa da função cognitiva, podendo ser em decorrência do
comprometimento do crescimento de neurônios, regeneração axonal ou acúmulo de
proteína β-amilóide anormalmente dobrada (Jayadevappa et al., 2019).
Ainda podemos destacar que, pesquisas recentes evidenciam uma ativação
do sistema serotoninérgico no cérebro de roedores machos, primatas não humanos,
e humanos, secundária a um aumento na testosterona circulante ou livre, e esse
levantamento apoia a expectativa na qual a testosterona tem um efeito de feedback
positivo no sistema serotonérgico central. Tal cascata desencadeia uma suposição
geral sobre a associação entre os níveis reduzidos de testosterona e o
desenvolvimento de depressão nos pacientes com CaP tratados com ADT (Alwhaibi
et al., 2022).
Nesse cenário, o latente impacto negativo da ADT deve ser avaliado e
evidenciado durante o preparo para uma provável prescrição, visto que, a prevenção
do comprometimento cognitivo é um pilar do tratamento do câncer de próstata
(Huang et al., 2023).
Dessa forma, é possível perceber que todas as comorbidades, juntamente
com os seus fatores de risco precisam ser estudados, para que seus efeitos sejam
conhecidos e evitados. Ademais, o conhecimento sobre o câncer de próstata
avançado em cenários de comorbidades prévias e também daquelas
desencadeadas pela terapia de privação androgênica precisa ser mais aprofundado,
para que se saiba melhor quais são, de fato, as interferências na vida do paciente a
curto e longo prazo, e, com esses conhecimentos, reduzir o número de acometidos.
Os resultados dos estudos realizados por Jayadevappa et al., 2019 sugerem que os
médicos precisam pesar cuidadosamente os riscos e benefícios a longo prazo da
exposição à ADT em pacientes com expectativa de vida prolongada e estratificar os
pacientes com base nos riscos de comorbidades antes do início da ADT.

2. JUSTIFICATIVA

O câncer de próstata é uma das principais causas de morte por câncer em

homens, especialmente na porção ocidental do globo. No Brasil, país de tamanho
continental, os estudos que abordam as comorbidades relacionadas à terapia de
privação androgênica não são muito desenvolvidos e, quando realizados, são
focados nos grandes centros urbanos como, por exemplo, as capitais dos estados
mais populosos. Por isso, é extremamente importante um estudo em Campos Dos
Goytacazes, uma cidade com cerca de 500 mil habitantes, no interior Norte
Fluminense, que aborde a relação entre a privação androgênica como tratamento de
câncer de próstata avançado e sua incidência nos efeitos neurocognitivos, nas
alterações metabólicas e nas doenças cardiovasculares. Até o presente momento
não há esse tipo de estudo em Campos Dos Goytacazes. Nessa perspectiva, a
divulgação dos dados coletados e dos resultados das correlações das
comorbidades na cidade de Campos dos Goytacazes, propiciará um conhecimento
maior sobre os fatores de riscos na população dessa cidade do interior Norte
Fluminense. Isso permite maior facilidade nos mecanismos de tratamento e de
intervenção médica.

3. OBJETIVOS

3.1 Objetivo geral

Avaliar a relação entre a terapia de privação androgênica e a incidência dos

efeitos desencadeados por esse tratamento na população com câncer de próstata
avançado no Hospital Escola Álvaro Alvim, entre o período de 2024 e 2026.

3.2 Objetivo específico

Determinar o perfil socioeconômico e clínico dos pacientes com declínio

neurocognitivo, metabólico e cardiovascular submetidos ao tratamento de privação;

Determinar os graus de declínio neurocognitivo, metabólico e cardiovascular

em pacientes submetidos ao tratamento de privação;

Avaliar quais fatores de risco têm maior relação com as comorbidades

listadas;
 Acompanhar indivíduos que estão expostos ao tratamento de privação
androgênica, para determinar quantos desenvolvem uma doença ou condição
proveniente dessa terapia ou não ao longo do tempo;

Avaliar se uma exposição específica à terapia androgênico está associada a

um aumento efetivo no risco de um desfecho particular de comorbidades;

Identificar fatores de risco para doenças ou outras condições de saúde

desenvolvidas após o início do tratamento para câncer de próstata;

4. METODOLOGIA

4.1 Desenho

Esse é um estudo observacional, prospectivo, do tipo coorte, que visa

identificar a incidência de declínio cognitivo, metabólico e cardiovascular em
pacientes diagnosticados com câncer de próstata avançado, que serão submetidos
à terapia de privação androgênica entre os anos de 2024 e 2026. O estudo se
iniciará no primeiro semestre de 2024. Pacientes serão selecionados
consecutivamente à medida que sejam diagnosticados e iniciem a terapia. Espera-
se uma amostra de aproximadamente 100 pacientes, com base nas taxas históricas
de diagnóstico e tratamento do Hospital Escola Álvaro Alvim.

As variáveis de exposição serão: duração da terapia, dose de medicamento,

frequência de administração, tipo de medicamento, modo de administração,
combinação de terapias (como radioterapia ou quimioterapia), nível basal de
testosterona (antes de iniciar a terapia), declínio de testosterona, histórico de uso (se
o paciente foi previamente tratado com terapia de privação androgênica) adesão à
terapia, presença de efeitos colaterais, e interrupções na terapia. A variável de
desfecho será: declínio neurocognitivo (alterações nas funções cognitivas, como
memória, atenção, raciocínio, entre outros), alterações metabólicas (incluindo, mas
não se limitando a, dislipidemia, resistência à insulina, diabetes tipo 2, alterações no
peso e na composição corporal) e doenças cardiovasculares (hipertensão arterial,
arritmias cardíacas, doença arterial coronariana até eventos mais graves, como
infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral).

No Hospital Escola Álvaro Alvim (HEAA), na cidade de Campos Dos

Goytacazes, dados socioeconômicos e clínicos serão coletados através de
entrevistas, será obtida uma extensa lista de informações sobre a demografia,
fatores de estilo de vida, histórico médico familiar e pessoal, e outras possíveis
variáveis confundidora. Será criado um registro detalhado da terapia, incluindo
duração, dose, frequência e quaisquer alterações ou interrupções na terapia. Além
dos exames clínicos regulares, serão implementados protocolos de avaliação
neurocognitiva, metabólica e cardiovascular padronizados para garantir uma análise
anual consistente e objetiva dos possíveis efeitos adversos da terapia.

A função neurocognitiva será analisada por dois testes: Teste de Stroop

(avalia a atenção seletiva e o controle cognitivo, pode ser particularmente útil para
identificar alterações sutis na atenção ou na velocidade de processamento que
podem estar associadas à terapia), Teste de Trail Making (um bom indicador de
atenção visual, velocidade de processamento e flexibilidade mental, especialmente
relevante para avaliar funções executivas, que podem ser afetadas pela terapia),
Rey Auditory Verbal Learning Test - RAVLT (como a memória verbal pode ser
sensível a alterações hormonais, esse teste pode ajudar a identificar problemas de
aprendizagem e memória associados à terapia), Teste de Fluência Verbal (pode
avaliar se a terapia tem impacto na acessibilidade do vocabulário ou na velocidade
de processamento verbal) e Wisconsin Card Sorting Test - WCST (avalia a
capacidade de adaptação e o raciocínio abstrato, pode indicar problemas nas
funções executivas). As alterações metabólicas podem ser avaliadas por meio de
exames laboratoriais, como perfil lipídico, glicose no sangue, e outros relevantes,
bem como medidas antropométricas, como índice de massa corporal (IMC) e
circunferência da cintura. Já a avaliação das alterações cardiovasculares pode
incluir exames clínicos, eletrocardiogramas e testes de estresse.

Os critérios de inclusão serão pacientes do sexo masculino do HEAA com

diagnóstico confirmado de câncer de próstata avançado que serão tratados com
terapia de privação androgênica durante o período do estudo. Já os critérios de
exclusão abrangerão pacientes com diagnóstico prévio de comorbidades
neurocognitivas, metabólicas e cardiovasculares. Além disso, ao final do período de
acompanhamento dos participantes, deve-se identificar e caracterizar como fatores
de confusão a idade que pode influenciar tanto a probabilidade de um paciente
receber terapia de privação androgênica quanto o risco de declínio neurocognitivo e
comorbidades metabólicas e cardiovasculares, o histórico médico (condições
médicas pré-existentes podem predispor o paciente a desfechos adversos
independentemente da terapia), o uso de outros medicamentos (alguns
medicamentos e seu uso concomitante com a terapia de privação androgênica pode
confundir os resultados), o estilo de vida (fatores como dieta, consumo de álcool,
tabagismo, nível de atividade física e estresse podem influenciar tanto o
desenvolvimento quanto a progressão das comorbidades em estudo), a saúde
mental pré-existente (condições como depressão, ansiedade ou outros distúrbios
psiquiátricos podem confundir a relação entre a terapia e o declínio neurocognitivo) e
fatores genéticos (predisposições genéticas para condições neurocognitivas,
metabólicas ou cardiovasculares podem atuar como confundidores).

4.2 Aspectos éticos

O estudo respeitará as diretrizes e critérios estabelecidos na Resolução

466/12 do Conselho Nacional de Saúde (CNS). Previamente, os objetivos serão
aprovados pela Direção Clínica do Hospital Escola Álvaro Alvim de Campos dos
Goytacazes, que autorizará o acesso e acompanhamento dos pacientes
selecionados. E será submetido ao Comitê de Ética em Pesquisas da instituição
para obter a aprovação formal.

Ademais, serão estabelecidos preceitos éticos no sentido de assegurar a

legitimidade das informações, a confidencialidade e o sigilo das mesmas, inclusive a
confidencialidade e o sigilo também ocorrerão quando os resultados desta pesquisa
forem tornados públicos e este cuidado será tomado com o dado durante todo o
processo de construção da obra, a fim de garantir a integridade dos participantes. A
inclusão nesse projeto será voluntária por meio da assinatura do Termo de
Consentimento Livre e Esclarecido.

4.3 Análise de dados

As informações adquiridas neste projeto serão analisadas de forma

quantitativa, por meio de números e porcentagens. O gerenciamento dos dados será
realizado no programa Epidata Versão 3.1, com a anotação dos dados registrados
nos prontuários e questionários. Os Odds Ratio (OR) da associação com o declínio
neurocognitivo, alterações metabólicas e cardiovasculares serão associados com os
fatores de exposição (duração da terapia, dose de medicamento, frequência de
administração, tipo de medicamento, modo de administração, combinação de
terapias, nível basal de testosterona, declínio de testosterona, histórico de uso,
adesão à terapia, presença de efeitos colaterais e interrupções na terapia),
considerando um intervalo de confiança de 95% (IC 95%). Uma análise detalhada
será conduzida por meio da descrição minuciosa das características da população
usando estatísticas descritivas, modelos de regressão para avaliar as associações
entre terapia de privação androgênica e possíveis efeitos adversos, ajustando-se por
potenciais variáveis confundidoras e análises de sobrevivência para entender a
duração até o desenvolvimento de comorbidades após o início da terapia. Para
rejeitar a hipótese nula, será adotado o nível de significância de p <0,05.

4.4 Riscos

O principal risco para os participantes é ocorrer o vazamento de informações

presentes nos formulários e nos dados dos testes e dos dados anotados sobre os
fatores exposição. Para evitar essa possibilidade, os participantes serão
identificados apenas por números de prontuários e não pelos seus nomes, o que
exclui a presença de dados sensíveis dos participantes no formulário. Além disso,
um outro risco é a descoberta de uma baixa função cognitiva ou alguma alteração
metabólica ou cardiovascular desde os primeiros testes, o que pode ocasionar
ansiedade e tristeza no participante.

4.5 Benefícios

Para os participantes que apresentaram declínio cognitivo, alterações

metabólicas ou cardiovasculares no final da pesquisa, o benefício é ter consciência
de tais acontecimentos e poder iniciar atividades que desaceleram esses declínios.
Para os demais participantes que não apresentarem achados significativos que
levem à suspeita ou diagnóstico de tais comorbidades, o benefício direto pode não
ser evidente. No entanto, eles contribuirão para uma investigação pertinente para a
sociedade, especialmente considerando o aumento da incidência de casos de
câncer de próstata avançado no Brasil nos últimos anos e os problemas de saúde
associados a essa condição devido ao tratamento de terapia de privação
androgênica.
 4.6 Desfecho

4.5.1 DESFECHO PRIMÁRIO

Incidência de declínio neurocognitivo, metabólico e cardiovascular em

homens com diagnóstico de câncer de próstata avançado que realizam o tratamento
de terapia de privação androgênica.

4.7 Uso de fontes secundárias

Algumas informações serão coletadas a partir dos prontuários do Hospital

Escola Álvaro Alvim como, por exemplo, data de nascimento, sexo, raça e uso de
medicações.

4.8 Grupos que serão divididos os sujeitos da pesquisa

Serão formados um grupo de expostos aos fatores de exposição (uso de

terapia androgênica) e um grupo de não expostos aos fatores de risco.

4.9 Número de indivíduos abordados

Serão incluídos cerca de 200 pacientes (100 em cada grupo).

5. RESULTADOS ESPERADOS

Este estudo observacional prospectivo, do tipo coorte, fornecerá importantes

informações sobre a incidência de declínio neurocognitivo, metabólico e
cardiovascular em pacientes homens, do HEAA, diagnosticados com câncer de
próstata avançado que são submetidos à terapia de privação androgênica.

Dessa forma, será possível analisar a influência da terapia de privação

androgênica no declínio neucognitivo, metabólico e cardiovascular. É esperado que
os pacientes apresentem, pelo menos, um tipo de declínio. Além disso, também se
espera que quanto maior a incidência de variáveis de exposição analisados, maior
as taxas de declínios.

Com essas informações em mãos, será possível desenvolver estratégias de

prevenção mais eficazes para o declínios neurocognitivos, metabólicos e
cardiovasculares, orientar a população sobre hábitos e comportamentos que possam
reduzir o risco de desenvolver o câncer de próstata, além de analisar de forma mais
minuciosa a necessidade da abordagem da terapia de privação androgênica no
tratamento do câncer de próstata avançado.

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