3

Assimilação Defesa e
reparo

Genes mental
emocional
Dieta Integridade
habitos Funcional Energia
espiritual

Iniciadores
Neuro Biotransformação
endocrino e eliminação
Mediadores Transporte

Sono e Exercício e Nutrição e Relações /

Estresse Equipe
relaxamento movimento hidratação
4

“Metade dos indivíduos com LDL “normal”

(≈100 mg/dL)

terão aterosclerose aos 50 anos”

5

“No estudo PROVE-IT, terapia agressiva com

Pravastatina ou Atorvastatina preveniu apenas
20% dos eventos cardíacos”
6

“Mesmo com ↓ do LDL para menos que 100mg/dL,

existe um risco residual médio de 65%–75%,

...o que é significativo”

Estatinas

7
 Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 36–49

Meta análise de 52 estudos, n=327.037

“Cada redução de 38,6mg/dL no LDL =
redução de 19% no risco relativo de
eventos vasculares importantes”
RR 0·81 [95% CI 0·78–0·84] p<0·0001
 Exemplo:

Se eu tenho 2% de chance de morte, quer dizer que

meu risco absoluto (total) de morte é 2%

Se um tratamento/ intervenção reduzir minha chance

de morte para 1%, houve 50% de redução no risco
relativo

Se o risco relativo for reduzido em 19%, significa que o

risco absoluto caiu de 2% para 1,62%
Estatinas e as mitocôndrias
 comprometimento da função da
cadeia respiratória
Comprometem a
cadeia respiratória
atuando em 5 pontos
distintos!

Induzem apoptose
mitocondrial!

indução de apoptose
“Disfunção mitocondrial, induzida por IL-6, precede e prepara o vaso sanguíneo para a aterogênese induzida pela
hiperlipidemia”
 .
.
Vamos entender
um pouco melhor
como o vaso
sanguíneo reage
às agressões
.
.
14
Mark Houston, MD, MS, 2002

“O vaso sanguíneo tem um

número finito de respostas para um
número infinito de insultos”
15

Respostas vasculares:
Fisiopatologia da doença vascular

1. Estresse oxidativo (EROs e ERNs)

2. Inflamação
3. Disfunção imunológica (autoimune)
que levam a biologia vascular anormal:

- disfunção endotelial
- disfunção músculo liso vascular
16

Disfunção endotelial é o primeiro evento, o

mais precoce, na doença vascular

“fatores de risco” atuam sobre o vaso

perda da homeostasia vascular

mudanças funcionais e estruturais no vaso

17

“Aterosclerose e
doença vascular
são fenômenos pós prandiais”
18

Alimentos e
refeições
inflamatórias Endotoxemia
Inflamação
Estresse Oxidativo
Autoimunidade
Disfunção vascular
hiperglicemia e
hipertrigliceridemia
 19
BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo
11. Estado pós- menopáusico
12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
20

Níveis de lipídios em 136.905

pacientes hospitalizados com Doença
Arterial Coronariana
21

Níveis médios de lipídios

Aprox 137.000 hospitalizações DAC

1. LDL 104.9 ± 39.8
2. HDL 39.7 ± 13.2
3. Triglicerideos 161 ± 128 mg/dL.
4. LDL <70 mg/dL em 17.6%
5. LDL <70 + HDL ≥60 mg/dL em 1.4%
6. HDL <40 mg/dL: 54.6%
***Antes da internação: 28,944 (21.1%) tomavam estatinas
22

O que dizem
as diretrizes
brasileiras,
sobre HDL?
23

HDL ideal…
24

Níveis de lipídeos
sanguíneos em
indivíduos
hospitalizados com
DAC
25

Níveis médios de lipídios

Aprox 137.000 hospitalizações DAC

1. LDL 104.9 ± 39.8
2. HDL 39.7 ± 13.2
3. Triglicerideos 161 ± 128 mg/dL.
26

CT/HDL
Calculando as relações de risco
≤ 3,3
3,3 a ≤ 5
5a≤6
>6
TG/HDL Considerando que TG 161, HDL 39, LDL 104
≤ 2.5
2,5 a ≤5 1. Colesterol total calculado = 176,8
>5
2. Rel CT/HDL = 4,45
LDL/HDL 3. Relação TG/HDL = 4,05
≤ 2.3
>2,3 a 3.9 4. Relação LDL/HDL = 2,64
3,9 a 4,6
>4,6
27

A importância do HDL
para redução do risco
coronariano
28

Cada 1 mg/dl 🡫HDL

risco 🡫2% em homens e 🡫 3% em mulheres
29
 HDL:
Quanto
maior,
melhor?
31

HDL alto pode aumentar o risco

cardiovascular
32 European Society of Cardiology. "Too much of a good thing? Very high levels of 'good'
cholesterol may be harmful." ScienceDaily. ScienceDaily, 25 August 2018.
<www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180825081724.htm>.

“Aumento de mortes cardiovasculares e por todas

as causas quando o colesterol HDL alcançou níveis
extremamente altos, principalmente em pacientes
com doença cardíaca estabelecida”
 Algum gene contribui para um HDL maior e também para maior risco CV?

1. SCARB1
2. CETP Science 2016;351:1166-71.
PLoS One 2012;7:e46385
3. LIPC JAMA Cardiol 2018;3:34-43
4. LIPG Circ Res 2017;121:81-8
Circulation 2000;101:1907-12
34

Painel da Nutrição
Funcional
36

1. Nível de HDL pode não ser um indicador confiável da

função de proteção vascular do HDL

2. As partículas de HDL são muito complexas e

heterogêneas em composição e função
37

Por isso...

“O manejo cardiovascular pode ser mais

eficiente se a previsão de risco for feita com
medidas mais precisas, do metabolismo do
HDL, do que apenas a quantidade de HDL”
38

Na prática clínica...

“Considerando a facilidade de avaliar as relações

CT/HDL, TG/HDL e LDL/HDL
(vs. a dificuldade de medir as subclasses de HDL)
estas três relações, juntas, podem ser um bom
substituto”
39

Pontos de corte para as relações

CT/HDL LDL/HDL

≤ 3,3 (ex.: 200/60) ≤ 2.3 (ex.: 110/50)

3,3 a ≤ 5 >2,3 a 3.9
5a≤6 3,9 a 4,6
6 = alto risco 6 (240/40) >4,6 (ex.: 188/40)
TG/HDL apoB/apoA-I ≥ 0,9
≤ 2.5 (ex.: 120/50) ótimo preditor de síndrome metabólica
em homens, tinham um crescimento + rápido da IMT
2,5 a ≤5 <0,69 - homens
<0,59- mulheres
>5 = alto risco (180/35)
40

Dois grandes estudos populacionais na Dinamarca, 52.268

homens e 64.240 mulheres

HDL-C Homens HDL-C Mulheres

Sem benefício adicional, e com

A partir de 73mg/dL A partir de 93mg/dL
aumento da mortalidade
Grande aumento da mortalidade + que 97mg/dL + que 135 mg/dL
41

Em conclusão…

“O rótulo de “bom colesterol”

(do HDL) deveria ser considerado
ultrapassado”
42 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo

11. Estado pós- menopáusico

12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
43 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001
Holvoet P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 May 11; [Epub ahead of print]

LDL Peroxidada

“A LDL modificada (minimamente oxidada, oxidada, peroxidada ou glicada)

é um fator extremamente importante na ocorrência da DCV”
“A LDL nativa é muito pouco aterogênica, quando
comparado a modificada”
44

Sequencia de eventos na aterogênese

preferência:
PUFAs na posição
Produção de EROs Oxidação de
2 dos fosfolipídios
Obesidade (??) em monócitos e lipídios e
e vários
macrófagos proteínas na LDL
aminoácidos na
ApoB

Disparo da
LDL modificada é
produção de
Aterogênese Foam cell captada pelos
anticorpos anti
macrófagos
LDL-oxidada
45
Can J Cardiol. 2017 Dec;33(12):1624-1632

Meta-análise de estudos observacionais: associação de LDLox e doença cardiovascular aterosclerótica

46

LDLox e doença cardiovascular aterosclerótica

Can J Cardiol. 2017 Dec;33(12):1624-1632

47

Conclusões

12 estudos, sendo 10 de alta qualidade

“Apesar de existirem, atualmente, 3 formas diferentes de
medir LDL oxidado, Ac monoclonais 4E6, DLH3 e E06, os
resultados são comparáveis”

“🡩 LDL oxidada
= 🡩 DCV aterosclerótica em todos os estudos,
tamanho do efeito de 1,6 a 2,35 para cada U/L
a mais de LDLox”
48
Genética...

Painel da Nutrição
Funcional
 50
BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo

11. Estado pós- menopáusico

12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
51 Chin Med J (Engl). 2019 May 5;132(9):1028-1036.

Disfunção
endotelial

Disfunção
Estresse
plaquetári
Mecanismos a
oxidativo
lesivos
Homocisteí
da na
↑ adesão
homocisteína de Ativação
monócitos da
ao inflamação
Proliferaçã
endotélio
o da
musculatu
ra lisa
vascular
Kilmer McCully
53

O efeito gradual da homocisteína na

severidade e extensão da aterosclerose
54

Número de vasos obstruídos aumenta gradualmente

junto com o nível de homocisteína
55

Homocisteína plasmática e risco de DAC (doença

arterial coronariana)

Quatil (n) Nível de Hcis - mmol/L Risco de DAC

I (48) 3,3 – 7,9 1
II (48) 8,0 - 10 1,8 (0,8 - 4)
III (46) 10,1 - 13,9 3,2 (1,4 – 7,4)
IV (50) ≥14.0 4.0 (1.7–9.2)
56

“Correlação significativa entre as concentrações de homocisteína e

severidade e extensão da aterosclerose (p=0.0001 para ambos)”

“Em conclusão, hiperhomocisteinemia parece ter um

efeito gradual no risco de DAC bem como severidade e
extensão da aterosclerose”
57

Aumento do risco de
eventos coronarianos para
cada + 3mmol/l de aumento
na homocisteína
58
 59
BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo

11. Estado pós- menopáusico

12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
60

Glicemia jejum alterada

Pré-diabetes (tolerância à
glicose diminuída) HbA1c elevada

🡩 Risco doença CV
61

“Modificação do estilo de vida é

a principal ação para pessoas
com pré-diabetes”
62 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo

11. Estado pós- menopáusico

12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
Resistência a insulina, endurecimento cardiovascular e doença cardiovascular
 “resistência à insulina +
hiperglicemia = 50% do risco
de morte CV”

“TODOS os demais fatores risco:

50% risco morte CV”
67

🡩 LDL
🡩 ApoB
🡩 síntese de
🡩
tecido adiposo
Triglicérides
visceral

🡩 Prolif
músculo liso Resistência a 🡩 HDL
vascular 🡩 ApoA
Insulina

🡩 Síntese
colágeno 🡩 NO
vascular

🡩 aldosterona = 🡩 NO
Metabolism 2021 Jun;119:154766.

FUKUDA, Yotaka. Açúcar: amigo ou vilão? V São Paulo, Manole:2015

 68
BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central
3. Hipertensão
4. HDL baixo
5. LDL elevado
6. Hipertrigliceridemia
7. Resistência insulínica
8. Diabetes
9. Sedentarismo
10. Tabagismo

11. Estado pós- menopáusico

12. Hiperglicemia
13. LDL oxidado elevado
14. Hiperhomocisteinemia
15. Fibrinogênio elevado
16. Lipoproteína (a) elevada
17. Proteína C Reativa
18. Infecções precedentes por Clamídia ou Citomegalovírus (?)
 Fibrinogênio está associado a
aterosclerose e morte cardiovacular
“Lipoproteína (a) é um forte marcador de
doença cardiovascular”
VSG / VHS / Eritrossedimentação:
marcador independente de morte

J Intern Med 2019; 285: 341–348

“Proteína C Reativa ultra sensível é um
bem conhecido biomarcador
de risco cardiovascular”
 73

Maior ácido úrico sérico =

maior risco CV
74

Outros biomarcadores...
1. ApoA-I 9. Magnésio
2. ApoB 10. Selênio
3. Leucócitos totais 11. Chumbo
4. Microalbuminúria 12. Cádmio
5. Gama GT 13. Parâmetros tireoidianos
6. Ferritina 14. Mieloperoxidase
7. Zinco 15. Lp_PLA2
8. Cobre 16. Vitamina D3
17. ...