12

Biomarcadores de Saúde
Cardiovascular
Gabriel de Carvalho
Nutricionista e Farmacêutico Bioquímico
Introdutor da Nutriçao Funcional no Brasil em 1999
Fundador, ex presidente, presidente de honra do Instituto Brasileiro de Nutriçao Funcional
3

Assimilação Defesa e
reparo

Genes mental
emocional
Dieta Integridade
habitos Funcional Energia
espiritual

Iniciadores
Neuro Biotransformação
endocrino e eliminação
Mediadores Transporte

Sono e Exercício e Nutrição e Relações /

Estresse Equipe
relaxamento movimento hidratação
14

“Metade dos indivíduos com LDL “normal”

(≈100 mg/dL)
terão aterosclerose aos 50 anos”
15

“No estudo PROVE-IT, terapia agressiva com

Pravastatina ou Atorvastatina preveniu apenas
20% dos eventos cardíacos”
16

“Mesmo com ¯ do LDL para menos que 100mg/dL,

existe um risco residual médio de 65%–75%,

...o que é significativo”

Estatinas

17
 Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 36–49

Meta análise de 52 estudos, n=327.037

“Cada redução de 38,6mg/dL no LDL =
redução de 19% no risco relativo de
eventos vasculares importantes”
RR 0·81 [95% CI 0·78–0·84] p<0·0001
 Exemplo:

Se eu tenho 2% de chance de morte, quer dizer que meu

risco absoluto (total) de morte é 2%

Se um tratamento/ intervenção reduzir minha chance de

morte para 1%, houve 50% de redução no risco relativo

Se o risco relativo for reduzido em 19%, significa que o

risco absoluto caiu de 2% para 1,62%
Estatinas e as mitocôndrias
 comprometimento da função da
cadeia respiratória
Comprometem a
cadeia respiratória
atuando em 5 pontos
distintos!

Induzem apoptose
mitocondrial!

indução de apoptose
“Disfunção mitocondrial, induzida por IL-6,
precede e prepara o vaso sanguíneo para a
aterogênese induzida pela hiperlipidemia”
 .
.
Vamos entender
um pouco melhor
como o vaso
sanguíneo reage
às agressões
.
.
24
Mark Houston, MD, MS, 2002

“O vaso sanguíneo tem um

número finito de respostas para um
número infinito de insultos”
25

Respostas vasculares:
Fisiopatologia da doença vascular

1. Estresse oxidativo (EROs e ERNs)

2. Inflamação
3. Disfunção imunológica (autoimune)
que levam a biologia vascular anormal:
- disfunção endotelial
- disfunção músculo liso vascular
26

Disfunção endotelial é o primeiro evento, o

mais precoce, na doença vascular

“fatores de risco” atuam sobre o vaso

perda da homeostasia vascular

mudanças funcionais e estruturais no vaso

27

“Aterosclerose e
doença vascular
são fenômenos pós prandiais”
28

Alimentos e refeições
inflamatórias Endotoxemia
Inflamação
Estresse Oxidativo
Autoimunidade
hiperglicemia e Disfunção vascular
hipertrigliceridemia
9
BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino 11.Estado pós- menopáusico
2. Adiposidade central 12.Hiperglicemia
3. Hipertensão 13.LDL oxidado elevado
4. HDL baixo 14.Hiperhomocisteinemia
5. LDL elevado 15.Fibrinogênio elevado
6. Hipertrigliceridemia 16.Lipoproteína (a) elevada
7. Resistência insulínica 17.Proteína C Reativa
8. Diabetes 18.Infecções precedentes por
9. Sedentarismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
10.Tabagismo
30

Níveis de lipídios em 136.905

pacientes hospitalizados com Doença
Arterial Coronariana
31

Níveis médios de lipídios

Aprox 137.000 hospitalizações DAC

1. LDL 104.9 ± 39.8
2. HDL 39.7 ± 13.2
3. Triglicerideos 161 ± 128 mg/dL.
4. LDL <70 mg/dL em 17.6%
5. LDL <70 + HDL ≥60 mg/dL em 1.4%
6. HDL <40 mg/dL: 54.6%
***Antes da internação: 28,944 (21.1%) tomavam estatinas
32

O que dizem
as diretrizes
brasileiras,
sobre HDL?
33

HDL ideal…
34

Níveis de lipídeos
sanguíneos em
indivíduos
hospitalizados com
DAC
35

Níveis médios de lipídios

Aprox 137.000 hospitalizações DAC

1. LDL 104.9 ± 39.8
2. HDL 39.7 ± 13.2
3. Triglicerideos 161 ± 128 mg/dL.
36

CT/HDL
£ 3,3 Calculando as relações de risco
3,3 a £ 5
5a£6
>6
TG/HDL Considerando que TG 161, HDL 39, LDL 104
≤ 2.5
2,5 a £5 1. Colesterol total calculado = 176,8
>5
2. Rel CT/HDL = 4,45
LDL/HDL 3. Relação TG/HDL = 4,05
≤ 2.3
>2,3 a 3.9 4. Relação LDL/HDL = 2,64
3,9 a 4,6
>4,6
37

A importância do HDL
para redução do risco
coronariano
38

Cada 1 mg/dl áHDL

risco â2% em homens e â 3% em mulheres
39
 HDL:
Quanto
maior,
melhor?
41

HDL alto pode aumentar o risco

cardiovascular
42 European Society of Cardiology. "Too much of a good thing? Very high levels of 'good'
cholesterol may be harmful." ScienceDaily. ScienceDaily, 25 August 2018.
<www.sciencedaily.com/releases/2018/08/180825081724.htm>.

“Aumento de mortes cardiovasculares e por todas

as causas quando o colesterol HDL alcançou níveis
extremamente altos, principalmente em pacientes
com doença cardíaca estabelecida”
 Algum gene contribui para um HDL
maior e também para maior risco CV?

1. SCARB1
2. CETP Science 2016;351:1166-71.
3. LIPC PLoS One 2012;7:e46385
JAMA Cardiol 2018;3:34-43
4. LIPG Circ Res 2017;121:81-8
Circulation 2000;101:1907-12
44

Painel da Nutrição Funcional

46

1. Nível de HDL pode não ser um indicador confiável da

função de proteção vascular do HDL

2. As partículas de HDL são muito complexas e

heterogêneas em composição e função
47

Por isso...

“O manejo cardiovascular pode ser mais

eficiente se a previsão de risco for feita com
medidas mais precisas, do metabolismo do
HDL, do que apenas a quantidade de HDL”
48

Na prática clínica...

“Considerando a facilidade de avaliar as relações

CT/HDL, TG/HDL e LDL/HDL
(vs. a dificuldade de medir as subclasses de HDL)
estas três relações, juntas, podem ser um bom
substituto”
49

Pontos de corte para as relações

• CT/HDL • LDL/HDL
£ 3,3 (ex.: 200/60) ≤ 2.3 (ex.: 110/50)
3,3 a £ 5 >2,3 a 3.9
5a£6 3,9 a 4,6
Ø 6 = alto risco 6 (240/40) >4,6 (ex.: 188/40)
• TG/HDL • apoB/apoA-I ≥ 0,9
≤ 2.5 (ex.: 120/50) ótimo preditor de síndrome metabólica
2,5 a £5 em homens, tinham um crescimento + rápido
da IMT
>5 = alto risco (180/35) <0,69 - homens
<0,59- mulheres
50

Dois grandes estudos populacionais na Dinamarca,

52.268 homens e 64.240 mulheres

HDL-C Homens HDL-C Mulheres

Sem benefício adicional, e com

A partir de 73mg/dL A partir de 93mg/dL
aumento da mortalidade
Grande aumento da mortalidade + que 97mg/dL + que 135 mg/dL
51

Em conclusão…

“O rótulo de “bom colesterol”

(do HDL) deveria ser considerado
ultrapassado”
52 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central 11.Estado pós- menopáusico
3. Hipertensão 12.Hiperglicemia
4. HDL baixo 13.LDL oxidado elevado
5. LDL elevado 14.Hiperhomocisteinemia
6. Hipertrigliceridemia 15.Fibrinogênio elevado
7. Resistência insulínica 16.Lipoproteína (a) elevada
8. Diabetes 17.Proteína C Reativa
9. Sedentarismo 18.Infecções precedentes por
10.Tabagismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
53 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001
Holvoet P, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 May 11; [Epub ahead of print]

LDL Peroxidada

“A LDL modificada (minimamente oxidada, oxidada, peroxidada ou glicada)

é um fator extremamente importante na ocorrência da
DCV”
“A LDL nativa é muito pouco aterogênica, quando
comparado a modificada”
54

Sequencia de eventos na aterogênese

preferência: PUFAs
Produção de EROs
Oxidação de lipídios e na posição 2 dos
Obesidade (??) em monócitos e
proteínas na LDL fosfolipídios e vários
macrófagos
aminoácidos na ApoB

LDL modificada é Disparo da produção

Aterogênese Foam cell captada pelos de anticorpos anti
macrófagos LDL-oxidada
55
Can J Cardiol. 2017 Dec;33(12):1624-1632

Meta-análise de estudos observacionais:

associação de LDLox e doença
cardiovascular aterosclerótica
56

LDLox e doença cardiovascular aterosclerótica

Can J Cardiol. 2017 Dec;33(12):1624-1632

57

Conclusões
12 estudos, sendo 10 de alta qualidade
“Apesar de existirem, atualmente, 3 formas diferentes de
medir LDL oxidado, Ac monoclonais 4E6, DLH3 e E06,
os resultados são comparáveis”

“á LDL oxidada
= á DCV aterosclerótica em todos os estudos,
tamanho do efeito de 1,6 a 2,35 para cada U/L
a mais de LDLox”
58
Genética...

Painel da Nutrição Funcional

0 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central 11.Estado pós- menopáusico
3. Hipertensão 12.Hiperglicemia
4. HDL baixo 13.LDL oxidado elevado
5. LDL elevado 14.Hiperhomocisteinemia
6. Hipertrigliceridemia 15.Fibrinogênio elevado
7. Resistência insulínica 16.Lipoproteína (a) elevada
8. Diabetes 17.Proteína C Reativa
9. Sedentarismo 18.Infecções precedentes por
10.Tabagismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
61 Chin Med J (Engl). 2019 May 5;132(9):1028-1036.

Disfunção
endotelial

Disfunção Estresse
Mecanismos plaquetária oxidativo
lesivos
da Homocisteína

homocisteína ↑ adesão de
Ativação da
monócitos
inflamação
ao endotélio
Proliferação
da
musculatura
lisa vascular
Kilmer McCully
63

O efeito gradual da homocisteína na

severidade e extensão da aterosclerose
64

Número de vasos obstruídos aumenta gradualmente

junto com o nível de homocisteína
65

Homocisteína plasmática e risco de DAC (doença

arterial coronariana)

Quatil (n) Nível de Hcis - mmol/L Risco de DAC

I (48) 3,3 – 7,9 1

II (48) 8,0 - 10 1,8 (0,8 - 4)
III (46) 10,1 - 13,9 3,2 (1,4 – 7,4)
IV (50) ³14.0 4.0 (1.7–9.2)
66

“Correlação significativa entre as concentrações de homocisteína e

severidade e extensão da aterosclerose (p=0.0001 para ambos)”

“Em conclusão, hiperhomocisteinemia parece ter um

efeito gradual no risco de DAC bem como severidade e
extensão da aterosclerose”
67

Aumento do risco de eventos

coronarianos para cada +
3mmol/l de aumento na
homocisteína
68
9 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central 11.Estado pós- menopáusico
3. Hipertensão 12.Hiperglicemia
4. HDL baixo 13.LDL oxidado elevado
5. LDL elevado 14.Hiperhomocisteinemia
6. Hipertrigliceridemia 15.Fibrinogênio elevado
7. Resistência insulínica 16.Lipoproteína (a) elevada
8. Diabetes 17.Proteína C Reativa
9. Sedentarismo 18.Infecções precedentes por
10.Tabagismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
70

Glicemia jejum alterada

Pré-diabetes (tolerância à
glicose diminuída) HbA1c elevada

á Risco doença CV
71

“Modificação do estilo de vida é

a principal ação para pessoas
com pré-diabetes”
72 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central 11.Estado pós- menopáusico
3. Hipertensão 12.Hiperglicemia
4. HDL baixo 13.LDL oxidado elevado
5. LDL elevado 14.Hiperhomocisteinemia
6. Hipertrigliceridemia 15.Fibrinogênio elevado
7. Resistência insulínica 16.Lipoproteína (a) elevada
8. Diabetes 17.Proteína C Reativa
9. Sedentarismo 18.Infecções precedentes por
10.Tabagismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
 Resistência a insulina, endurecimento
cardiovascular e doença cardiovascular
 “resistência à insulina +
hiperglicemia = 50% do risco
de morte CV”

“TODOS os demais fatores risco:

50% risco morte CV”
77

á LDL
á ApoB
á síntese de
tecido adiposo á Triglicérides
visceral

á Prolif
músculo liso Resistência a â HDL
vascular â ApoA
Insulina

á Síntese â NO
colágeno vascular

á aldosterona = â NO
Metabolism 2021 Jun;119:154766.

FUKUDA, Yotaka. Açúcar: amigo ou vilão? V São Paulo, Manole:2015

8 BRAUNWALD, E. et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. Mc Graw Hill, 15 ed., 2001.

Fatores de risco conhecidos

1. Sexo masculino
2. Adiposidade central 11.Estado pós- menopáusico
3. Hipertensão 12.Hiperglicemia
4. HDL baixo 13.LDL oxidado elevado
5. LDL elevado 14.Hiperhomocisteinemia
6. Hipertrigliceridemia 15.Fibrinogênio elevado
7. Resistência insulínica 16.Lipoproteína (a) elevada
8. Diabetes 17.Proteína C Reativa
9. Sedentarismo 18.Infecções precedentes por
10.Tabagismo Clamídia ou Citomegalovírus (?)
 Fibrinogênio está associado a
aterosclerose e morte cardiovacular
“Lipoproteína (a) é um forte marcador de
doença cardiovascular”
VSG / VHS / Eritrossedimentação:
marcador independente de morte
J Intern Med 2019; 285: 341–348
“Proteína C Reativa ultra sensível é um
bem conhecido biomarcador
de risco cardiovascular”
3

Maior ácido úrico sérico =

maior risco CV
84

Outros biomarcadores...
1. ApoA-I 9. Magnésio
2. ApoB 10.Selênio
3. Leucócitos totais 11.Chumbo
4. Microalbuminúria 12.Cádmio
13.Parâmetros tireoidianos
5. Gama GT
14.Mieloperoxidase
6. Ferritina
15.Lp_PLA2
7. Zinco
16.Vitamina D3
8. Cobre
17....