Lipídeos, Lipoproteínas e

Aterosclerose

Prof. Dr. Edson L. da Silva

 Doenças Cardiovasculares

Definição - A doença cardiovascular

é causada por um conjunto de
distúrbios que afetam o coração e
os vasos sanguíneos, e inclui:

 Doença cardíaca coronária

 Doença cerebrovascular
 Aumento da pressão arterial
 Doença arterial periférica
 Doença cardíaca reumática
 Doença cardíaca congênita
 Insuficiência cardíaca

Prevention of Cardiovascular Disease – WHO, 2007.

 Doenças cardiovasculares devido à aterosclerose

 Doença cardíaca isquêmica ou doença arterial

coronariana (ex.: infarto do miocárdio)
 Doença cerebrovascular (ex.: acidente vascular cerebral)
 Doenças da aorta e outras artérias, incluindo hipertensão e
doença vascular periférica.

Outras doenças cardiovasculares

■ Doença cardíaca congênita

■ Doença reumática do coração
■ Cardiomiopatias
■ Arritmias cardíacas

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

 Fatores de Risco para as Doenças Cardiovasculares
Fatores de risco comportamentais
1. Tabagismo
2. Inatividade física
3. Dieta pouco saudável (rica em sal, gordura e calorias)
4. Uso abusivo de álcool

Fatores de risco metabólicos

5. Aumento da pressão arterial (hipertensão)
6. Aumento da glicemia (diabetes)
7. Lipídeos sanguíneos elevados (ex.: colesterol)
8. Sobrepeso e obesidade

Outros fatores de risco

9. Pobreza e baixa escolaridade
10. Avanço da idade
11. Sexo
12. Disposição hereditária (genética)
13. Fatores psicológicos (ex.: estresse e depressão)
14. Outros fatores de risco (ex.: excesso de homocisteína)

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

 Prevalência e Mortalidade por Doenças Cardiovasculares (DCVs)

 As DCVs são as principais causas

de morte e incapacidade no mundo
Outras doenças
 Embora uma grande parte das crônicas não
Doenças
transmissíveis
DCVs são evitáveis, elas continuam a 33% Cardiovasculares
31%
crescer principalmente devido a
medidas preventivas inadequadas

 Dos 17,3 milhões de mortes

cardiovasculares em 2008, o infarto
do miocárdio foi responsável por 7,3
milhões e o acidente vascular cerebral
foi responsável por 6,2 milhões de
mortes Acidentes
9% Desordens transmissíveis,
perinatais e nutricionais
 Mais de 80% das mortes por DCVs 27%

estiveram em países
subdesenvolvidos Distribuição das principais causas
de morte, incluindo as DCVs.

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

 Distribuição das mortes por DCVs devido ao infarto do miocárdio,
acidente vascular cerebral e outros tipos de DCVs

HOMENS MULHERES

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

 Distribuição global da taxa de mortalidade por DCVs em
homens (estratificado por idade, por 100.000 habitantes)

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

 Distribuição global da taxa de mortalidade por DCVs em
mulheres (estratificado por idade, por 100.000 habitantes)

Global Atlas on Cardiovascular Diseases Prevention and Control –WHO, 2011.

Mortalidade por Doenças Cardiovasculares

53% 31,3%

41%

Óbitos/100.000

Secretaria de Vigilância em Saúde/MS. Saúde

Brasil, 2010.
 Principais Fatores de Risco DCV

(Fruchart, 2002)
Classificação dos principais lipídeos de importância clínica

Ácidos Graxos Ésteres de Glicerol

Cadeia pequena (2-4 átomos C) Triacilgliceróis

Cadeia média (6-10 átomos C) Diacilgliceróis

Cadeia longa (12-26 átomos C) Monoacilgliceróis

Prostaglandinas Fosfoglicerídeos

Derivados da Esfingosina Derivados Esteróides

Esfingomielina Colesterol e ésteres de colesterol

Glicoesfingolipídeos Ácidos biliares

Hormônios esteróides

Terpenos (Polímeros de Isopreno) Vitamina D

Vitaminas A, E e K
 Ácidos graxos normalmente encontrados no plasma e tecidos

Nome Comum Estrutura Nome Sistemático Numeração 

Láurico CH3(CH2)10COOH Dodecanóico 12:0

Mirístico CH3(CH2)12COOH Tetradecanóico 14:0

Palmítico CH3(CH2)14COOH Hexadecanóico 16:0

Palmitoléico CH3(CH2)5CHCH(CH2)7COOH 9-Hexadecenóico 16:1n-7

Esteárico CH3(CH2)16COOH Octadecanóico 18:0

Oléico CH3(CH2)7CHCH(CH2)7COOH 9-Octadecenóico 18:1n-9

Linoléico * CH3(CH2)3(CH2CHCH)2(CH2)7COOH 9,12-Octadeca-dienóico 18:2n-6

Linolênico * CH3(CH2CHCH)3(CH2)7COOH 9,12,15-Octadeca-trienóico 18:3n-3

Araquídico CH3(CH2)18COOH Eicosanóico 20:0

Araquidônico * CH3(CH2)3(CH2CHCH)4(CH2)3COOH 5,8,11,14-Eicosa-tetraenóico 20:4n-6

* Acidos graxos essenciais

 Ácidos Graxos
Saturado Insaturados

Cis
Trans

Conformação dos ácidos graxos. Os ácidos graxos saturados e insaturados com duplas ligações em
trans são cadeias retas em sua conformação de mínima energia, enquanto uma cadeia com dupla
ligação em cis tem uma angulação. A dupla ligação trans é rara em ácidos graxos de ocorrência natural
Ácidos Graxos Trans
Ácidos Graxos Trans
 Cabeça
polar

Caudas
hidrofóbicas
Configuração estereoquímica do glicerol-3-fosfato (sn)

Estrutura de glicerofosfolipídeos. Ácidos graxos de cadeia longa

são esterificados a C-1 e C-2 do L-glicerol-3-fosfato. X pode ser H
(ácido fosfatídico) ou um dentre os vários álcoois apresentados na
figura ao lado

Estruturas dos principais álcoois esterificados ao ácido

fosfatídico para formar glicerofosfolipídeos
 Modelo mosaico fluido para membranas
biológicas

Estrutura de lipoproteína
Triglicerídeos
 Colesterol

Anel ciclopentanofenantreno Estrutura do colesterol (colesterol livre)

Estrutura do éster de colesterol

(palmitoleato de colesterol)
 Reações de Esterificação do Colesterol

Plasma
(associada à HDL)

ACAT
Citoplasma Colesterol + Acil Graxo CoA Éster de Colesterol + CoA
(AcilCoA Colesterol Acil Transferase )
LDL
Metabolismo das Lipoproteínas
Resumo da via de síntese de colesterol indicando a retroalimentação
inibitória da HMG CoA redutase por colesterol
Síntese de Ácidos Biliares a partir do Colesterol
Estrutura proposta para a micela mista intestinal – O disco em bicamada tem uma faixa de sais
biliares em sua periferia e outros componentes mais hidrofóbicos (ácidos graxos, monoacilglicerol,
fosfolipídeos e colesterol) protegidos no interior.
 Digestão e absorção de gorduras

LPA - lysophosphatidic acid

MGAT - MAG acyltransferase
DGAT - diacylglycerol acyltransferase
AGPAT - 1-acyl-glycerol-3-phosphate
acyltransferase
PA - phosphatidic acid
MTP - microsomal triglyceride transfer protein

Nature Reviews Drug Discovery 3, 695-710 (August 2004)

 Digestão dos Lipídeos

Colesterol Triglicerídeos
da Dieta

Ácidos Graxos +
Monoglicerídeos

Sais
Biliares
 Absorção de Colesterol

Linfa Enterócito Lúmen

Intestinal

Colesterol

ACAT NPC1L1

Éster de
Colesterol ABCG5/G8

Micela mista
 Absorção de Triglicerídeos

Linfa Enterócito Lúmen

Intestinal

2 Ácidos Graxos
+
Monoglicerídeo

Acil CoA-Diglicerol
Acil Transferase
(DGAT)

Triglicerídeo

Micela mista
 Formação de Quilomícrons

Linfa Enterócito Lúmen

Intestinal

QM Triglicerídeo
apoB48

Éster de
Colesterol

Micela mista
 Processamento dos lipídeos dietéticos pelo enterócito
absorção, seleção, empacotamento e secreção

Apo B-dependent pathway

sterol

Apo B-independent pathway sterol

UC, unesterified cholesterol; CE, cholesteryl ester; PC, phosphatidylcholine; Sito, sitosterol and other noncholesterol sterols.
Sistema Linfático
Sistema Linfático Intestinal
Circulação Enterohepática de Sais Biliares

Síntese
0,4 g/d
Fígado
Secreção
24 g/d Duodeno
Transporte e
Armazenamento
Biliar Jejuno

Retorno Venoso Portal

Íleo
(>95% da Secreção
Biliar) Excreção
Fecal
Colon (0,4 g/d)
 Colesterol Biliar e Dietético
Colesterol
Colesterol da Dieta
Biliar (0,4 g/d)
Fígado (2 g/d)

Duodeno

Transporte e
Armazenagem
Biliar Jejuno

QM
Íleo
apoB48
Absorção Excreção
~50% Fecal
Colon (1,2 g/d)
 AMBIENTE RICO EM FOSFATIDILCOLINA
E POBRE EM COLESTEROL NÃO
ESTERIFICADO

AMBIENTE RICO EM ESFINGOMIELINA

AMBIENTE COBERTO, PRINCIPALMENTE, E COLESTEROL NÃO ESTERIFICADO
PELA APO B-100

Apo B-100
Fosfolipídeos

Camada
externa Apo B-100

Camada
intermediária

Núcleo

Triglicerídeos
(triacilgliceróis) Colesterol Livre
Colesterol (não esterificado)
Núcleo Superfície
Esterificado
Divisão de uma partícula de LDL em três
camadas: camada externa, camada
intermediária e o núcleo. A divisão
convencional em superfície e núcleo está
demonstrada sob o diagrama.

Modelo molecular esquemático de uma partícula de LDL – A partícula tem um diâmetro de 20 nm, incluindo
uma monocamada na superfície (cor amarela de fundo) e uma composição média de 20 % de proteína, 20 % de
fosfolipídeos (PC, SM), 40 % de ésteres de colesterol (CE), 10 % de colesterol não esterificado (UC) e 5 % de
triacilglicerol (TG). Os componentes moleculares da partícula estão desenhados na percentagem e tamanho
corretos. Notar os diferentes domínios ilustrados na superfície da partícula e a interpenetração dos lipídeos do
núcleo e da superfície.
Modelo em 3 dimensões (estrutura terciária) da apo B-100 na superfície de uma partícula de LDL – A
partícula semi-transparente no centro está rodeada de seis partículas com orientações que demonstram a
seqüência de domínios na estrutura da proteína. As barras em tons azuis representam folhas  pregueadas
anti-paralelas, as barras vermelhas representam -hélices anfipáticas e os círculos vermelhos as -hélices
transmembranares. Este modelo ilustra claramente que a apo B-100 não deveria ser considerada como um
cinto homogêneo em volta da partícula de LDL, mas como uma molécula altamente organizada consistindo de
áreas estruturalmente e funcionalmente distintas. Notar também que um hemisfério da LDL é mais coberto pela
apo B-100, enquanto no outro hemisfério há grande quantidade de lipídeos expostos.
Diferentes Classes de Lipoproteínas - Transportadoras
de triglicerídeos, colesterol e ésteres de colesterol
 Subclasses de Lipoproteínas
0,95 VLDL
Densidade (g/mL)

IDL
1,006
Quilomicrom
1,02 remanescente
LDL

1,06 HDL
2
1,10 Lp(a)
HDL3
1,20
5 10 20 40 60 80 1000
Diâmetro (nm)
Lipoproteína [a] – Lp[a]
 Componentes Básicos da Fibrinólise

Suposto mecanismo da aterogenicidade da Lp(a)

Lp(a) X

ATEROSCLEROSE
 Concentração de Lp(a) e gravidade da
aterosclerose

Lima L.M. et al. Arq. Bras. Cardiol. v. 87, n.3, 2006

 Proteína Lipídeo

Quilomicrom 2% 98%

VLDL 8% 92%

LDL 20-50% 50-80%

HDL ~50% ~50%

 Isolamento das Lipoproteínas do Plasma por Ultracentrifugação

NaCl VLDL
d = 1,006 g/mL
120.000 x g
NaCl
(~ 40.000 rpm) LDL
d = 1,019 g/mL
24 h, 4 C
NaCl
d = 1,065 g/mL HDL

Plasma + KBr
Infranadante
d = 1,25 g/mL (proteínas
plasmáticas)
Isolamento de Subfrações das Lipoproteínas do Plasma por
Ultracentrifugação

VLDL

LDL leve
LDL pesada (pequena, densa)

HDL2
HDL3
 Isolamento de Subfrações das Lipoproteínas do Plasma por
Ultracentrifugação

VLDL+IDL lb-LDL sd-LDL HDL

80

Colesterol Total (mg/dL)

60

40

20

0
0 10 20 30 40 50
Frações (número)

A) Formação do gradiente de densidade

após adição de KBr, antes da
ultracentrifugação;
B) Faixa de densidade contendo LDL, após
ultracentrifugação.
 Eletroforese de Proteínas Séricas

Eletroforese de proteínas séricas em gel de agarose, (1) hipergamaglubulinemia em

processo inflamatório; (2) e (3): fracionamento normal; (4) gama monoclonal no mieloma múltiplo.
Classificação das Apolipoproteínas no Plasma Humano
Apolipoproteína Peso Lipoproteína Funções
Molecular Carreadora
(kDa)
Apo A-I 29,0 QM, HDL Ativa a LCAT. Ligante para o receptor celular da
HDL
Apo A-II 17,4 HDL Inibe a LCAT (?)

Apo A-IV 44,5 QM, HDL Ativa a LCAT (?)

Apo B-100 512,7 VLDL, IDL, LDL Ligante para o receptor da LDL. Proteína estrutural
para a síntese e secreção de VLDL
Apo B-48 240,8 QM Proteína estrutural para a síntese e secreção de
QM
Apo C-I 6,6 QM, VLDL, HDL Ativa a LCAT (?)

Apo C-II 8,9 QM, VLDL, HDL Ativa a LPL

Apo C-III 8,8 QM, VLDL, HDL Inibe a apo C-II

Apo E 34,1 QM, VLDL, IDL, HDL Ligante para o receptor celular responsável pela
captação de RQM e IDL
Apo D 19,3 HDL Pode atuar como proteína transferidora de lipídeos

Apo L 42,0 HDL Transferência de lipídeos (?)

Apo[a] 187,0 - 662,0 Lp[a] Desconhecida

 Composição das Lipoproteínas no Plasma Humano
QM VLDL IDL LDL *HDL2 *HDL3 Lp[a]

Fonte Intestino Fígado Plasma Plasma Intestino, fígado e plasma Fígado

(VLDL) (IDL) (QM e VLDL) (?)
Densidade < 0,95 0,95- 1,006 - 1,019 - 1,063 - 1,125 - 1,040 -
(g/ml) 1,006 1,019 1,063 1,125 1,210 1,130
Diâmetro 90 -1000 25 - 70 22 - 24 19 - 23 10 - 15 4 - 10 25 - 30
(nm)
Proteína 1-2 7 - 10 10 - 12 20 - 22 33 - 35 50 - 57 64 - 75
(%)
Lipídeo 98 - 99 90 - 93 88 - 90 78 - 80 65 - 67 43 - 50 25 - 36
(%)
TG (%) 85 - 89 50 - 55 25 - 30 10 - 15 5 -15 3 - 13 8 - 15

FL (%) 7-8 18 - 20 25 - 27 20 - 28 32 - 43 26 - 46 20 - 25

CE (%) 2-3 12 -15 33 - 35 37 - 48 20 - 30 15 – 30 35 - 45

CL (%) 1–2 8 - 10 8 - 10 8 - 10 5 - 10 2-6 8 - 10

Apolipopro AI, B-48, B-100, B-100, E B-100 AI, AII AI, AII [a],
teínas CI, CII, CIII CI, CII, B-100
CIII, E

Abreviaturas: QM, quilomícrons; VLVL, lipoproteína de densidade muito baixa; IDL, lipoproteína de densidade intermediária; LDL,
lipoproteína de baixa densidade; HDL, lipoproteína de alta densidade; TG, triacilgliceróis; FL, fosfolipídeos; CE, colesterol esterificado; CL,
colesterol livre.
* As HDL2 e HDL3 são derivadas da HDL-nascente como resultado da aquisição e troca de ésteres de colesterol. A HDL-nascente tem
síntese intestinal, hepática e plasmática (durante o metabolismo dos quilomícrons e VLDL).
Major normal lipoprotein metabolic pathways
Fatores que Afetam o Equilíbrio do Colesterol Intracelular
(homeostase do colesterol)
 Reverse Cholesterol Transport

Peripheral Blood Liver

Tissues

Excess
Cholesterol
Bile
Metabolismo das Lipoproteínas no Plasma
Modelo Esquemático do Metabolismo das
Lipoproteínas e do Transporte Reverso do
Colesterol
Trato
GI Fígado

Macrófago
na parede
arterial
Transporte Reverso do Colesterol – Tecidos extra-hepáticos sintetizam colesterol e também disponibilizam o colesterol obtido das lipoproteínas através
do receptor da LDL e do receptor “scavenger”. Os ésteres de colesterol estão em equilíbrio dinâmico com o colesterol livre, através das ações opostas da
ACAT e da colesterol esterase neutra. O colesterol livre é captado pelos aceptores extracelulares, principalmente partículas discóides de fosfolipídeos e
Apo A-I (pre--HDL). Esse processo é diretamente dependente do sistema ABCA1 funcional. Na ausência de efluxo suficiente de colesterol, a apo A-I é
removida rapidamente da circulação pelos rins. O colesterol que se associa com as partículas discóides de apo A-I/fosfolipídeos é um substrato para a
LCAT. A LCAT transfere uma cadeia de ácido graxo da fosfatidilcolina para o colesterol, formando o colesterol esterificado. O éster de colesterol migra
para o núcleo hidrofóbico da lipoproteína, formando, assim, as partículas de HDL esféricas. Essas partículas podem, então, liberar ésteres de colesterol
para o fígado e para tecidos estereogênicos.
Captação seletiva dos ésteres de colesterol da HDL – A interação das partículas esféricas de HDL com os receptores
“scavengers” classe B tipo I (SR-BI) promove a liberação seletiva de ésteres de colesterol. O receptor SR-BI interage com
a partícula esférica de HDL mas não com a apo A-I ou partículas discóides de HDL pobres em lipídeos. Os ésteres de
colesterol são hidrolisados pela enzima colesterol esterase neutra, fornecendo colesterol livre para ser secretado através
da membrana apical dos hepatócitos (canalículo biliar) e para a síntese de ácidos biliares.
High-Density Lipoprotein Metabolism
Reverse Cholesterol Transport : Direct

SR-BI (scavenger receptor, class B, type 1)

 Transporte Reverso do Colesterol

TG

VLDL

(Fruchart,2002)
 Efluxo do colesterol e transporte reverso é
modulado por um transportador e um receptor
 Sistema Transportador ABC
(ATP-Binding Cassete)
É composto por dois domínios transmembranares hidrofóbicos
(TMDs) e dois domínios hidrofílicos citosólicos (NBDs).

Em seres humanos: 48 transportadores identificados.

Denominados em subfamílias A até G, com base na homologia
seqüencial e organização dos domínios.

O transporte de substratos é, geralmente, unidirecional e pode

atuar contra gradiente de concentração.
E. Biemans-Oldehinkel et al. / FEBS Letters 580 (2006) 1023–1035
Sistema Transportador ABC

ABC TRANSPORTER PROTEINS

http://www2.hu-berlin.de/biologie/molbp/new/abc/10.htm
 Sistema Transportador ABC

ABC: sistema protéico de transporte ligado ao ATP responsável por

várias funções:
* transporte de aminoácidos, açúcares, vitaminas, lipídios, moléculas
de alto peso molecular, medicamentos;
* excreção de medicamentos;
* secreção de macromoléculas;
* apresentação do antígeno para as células T citotóxicas;
* transferência de lipídios.

** Disfunções: fibrose cística, multi-resistência de células tumorais,

Doença de Tangier (baixo HDL-c).
 Sistema Transportador ABC
Transportadores relacionados ao transporte de colesterol:

• ABCA1: exporta colesterol, fosfolipídeos e outros metabólitos de

células para HDL pobre em lipídeos;

• ABCG1: exporta colesterol para lipoproteínas ricas em lipídeos;

• ABCG5 e ABCG8: Restringem a absorção intestinal e promovem a

excreção biliar de esteróis;
 Função da proteína de transferência de ésteres de colesterol
(CETP) no transporte de lipídeos no plasma

A CETP promove a transferência bidirecional de ésteres de colesterol (CE) e triglicerídeos (TG) entre as
lipoproteínas plasmáticas. Por causa da maioria do CE no plasma se originar na HDL pela reação catalisada pela
enzima lecitina colesterol acil trasnferase (LCAT) e a maioria do TG entrar no plasma como um componente das
lipoproteínas ricas em TG (TRL) secretadas pelo fígado (VLDL) ou pelo intestino (quilomícrons), o efeito geral da
CETP é promover uma transferência final de CE da HDL para as VLDL, quilomícrons e LDL e TG das VLDL e
quilomícrons para a HDL e LDL. Passos do transporte reverso do colesterol que libera o CE plasmático para o
fígado incluem a captação hepática da HDL via o receptor “scavenger” B-1 (SRB-1) ou a captacão hepática de
LDL via o receptor clássico da LDL (LDL-R).
Efeito da CETP na normotrigliceridemia (Normo
TG) e na hipertrigliceridemia (Hiper TG)
A magnitude do fluxo final de ésteres de colesterol
(CE) e TG entre as lipoproteínas é dependente, em
grande parte, do tamanho relativo do “pool” das
lipoproteínas ricas em TG (TGRL), LDL e HDL. Em
normo TG, predomina o fluxo final de CE da HDL
para a LDL, com menor transferência para as
TGRL (VLDL e Quilomícrons). Ao contrário, na
Hiper TG, o número aumentado de partículas de
VLDL de grande tamanho exibem elevada
atividade como aceptores para a CETP. Nessa
condição, ocorre elevada taxa de transferência de
CE da HDL para a TGRL e de TG das TGRL para a
HDL e LDL. HDL e LDL enriquecidas com TG são
substratos para a lipase hepática (HL) que hidrolisa
fosfolipídeos (PL) e TG para formar HDL e LDL
pequenas e densas, respectivamente.
LDL Pequena e Densa (sd-LDL) e Doença Arterial
Coronariana
Potenciais Mecanismos Aterogênicos

 Susceptibilidade aumentada à oxidação

 Permeabilidade vascular aumentada à sd-LDL
 Mudança conformacional na apo B-100
 Diminuição na afinidade pelo receptor LDL
 Associação com a síndrome da resistência à insulina
 Associação com TG alto e HDL-c baixo

Austin MA et al. Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171.

 Papel da CETP e da Dislipidemia na
Síndrome Metabólica

Adiposopatia “Clearance” Renal

AGL

HDL
 AGL TG CETP Colesterol pequena
e densa

AGL
Lipases

LDL
Colesterol CETP TG pequena
e densa
Fígado gorduroso
Lipases
AGL

Bays H. Expert Rev Cardiovasc Ther 2004;2:89-105.