Programa de Educação

Continuada a Distância

Curso de
Imunonutrição

EAD - Educação a Distância

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 Curso de
Imunonutrição

MÓDULO II

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descritos na bibliografia consultada.

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 SUMÁRIO

1.0 Introdução ....................................................................................................................4

1.1 Pacientes críticos ........................................................................................................5
2.0 Arginina ........................................................................................................................5
2.1 Aspectos Gerais ..........................................................................................................5
2.2 Metabolismo.................................................................................................................7
2.2.1 Síntese .......................................................................................................................7
2.2.2 Catabolismo ..............................................................................................................8
2.2.3 Produtos do Catabolismo da Arginina..................................................................10
2.2.3.1 Síntese de Poliaminas .........................................................................................10
2.2.3.2 Óxido Nítrico Sintase – Produção do Óxido Nítrico .........................................11
2.3 Efeitos da Arginina na Resposta Imunológica........................................................12
2.4 Arginina: Usos Clínicos ...........................................................................................14
3 GLUTAMINA ..................................................................................................................15
3.1 Considerações Gerais ...............................................................................................15
3.2 Metabolismo...............................................................................................................16
3.4 Funções metabólicas da glutamina .........................................................................18
3.5 Ação intestinal e imunológica da glutamina ...........................................................19
3.6 Glutamina: Usos Clínicos .........................................................................................20

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1.0 Introdução

“A Nutrição clínica está fazendo parte de uma nova era e desta forma, não deixa dúvidas
sobre o seu papel fundamental como importante auxiliadora no tratamento terapêutico dos
pacientes. Um dos maiores direcionamentos aponta que é através da dieta que se atinge
a atividade ótima do sistema imunológico.” (Van Buren, 1990)

De fato, a relação entre doença e imunonutrição tem recebido cada vez mais
atenção da ciência, devido à capacidade dos imunonutrientes de modular os processos
imunológicos, metabólicos e inflamatórios, resultando em efeitos benéficos no tratamento
de pacientes críticos.
Pacientes cirúrgicos, sépticos ou com trauma, são os que mais se beneficiam da
imunonutrição, pois encontram-se em estado de hipercatabolismo e hipermetabolismo,
apresentando perda de peso, balanço nitrogenado negativo e disfunção imunológica.
Estas condições facilitam o aparecimento de desnutrição aguda e complicações
infecciosas e, consequentemente, há uma aumentada incidência de morbidade e
mortalidade (MARQES, 2008; BASTIAN & WEIMANN, 2002).
Imunonutriente é definido como um nutriente que proporciona benefícios
específicos para o sistema imunológico. Aminoácidos, assim como outros fatores
nutricionais têm sido demonstrados por influenciar positivamente muitas funções
imunológicas e atuar em funções fisiológicas específicas, como no sistema
gastrointestinal (YAMAUCHI et al., 2002).
Atualmente, há grande avanço nos estudos que avaliam os diversos nutrientes
imunomoduladores, como a arginina, glutamina, ácido graxo ômega 3 (n-3) e nucleotídeos
em pacientes críticos. Os resultados nessa área de pesquisa mostram efeitos favoráveis
para pacientes tratados com dieta imunomoduladora em relação a dieta padrão. Os
benefícios englobam a melhora da barreira imunológica com a glutamina; ação anti-
inflamatória com o n-3; aumento do número de linfócitos T (célula de defesa imunológica)
com a arginina e nucleotídeos, dentre outros.

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 Nesta unidade, serão focados os aminoácidos arginina e glutamina, com
considerações a respeito do seu metabolismo, funções imunológicas e principais usos
clínicos (MARQES, 2008).

1.1 Pacientes críticos

Iniciaremos o estudo da nutrição voltada a pacientes críticos. Desta forma,

devemos ter em mente que “doentes críticos”, representam um grupo heterogêneo, e com
características metabólicas extremamente distintas.
Os doentes críticos constituem um grupo francamente hipermetabólico e
hipercatabólico que necessita, na sua maioria, da instituição de um suporte nutricional, na
medida do possível, adequado às suas necessidades. Porém, devido à grande
heterogeneidade de doenças e causas bases da internação, se torna uma tarefa muito
difícil, estipular uma recomendação geral de uso de nutrientes imunomoduladores para
este grupo, e por isso, é necessário o estudo detalhado do metabolismo e influência
destes nutrientes nos aspectos clínicos, a fim de entendermos melhor as recomendações.

2.0 ARGININA

2.1 Aspectos Gerais

A arginina (Fig. 1) é um aminoácido básico, estável em soluções aquosas e à

esterelização (ZALOGA et al, 2004; WU et al., 2000). Possui quatro átomos de nitrogênio
por molécula, e devido a essa característica estrutural é o principal carreador de
nitrogênio em humanos e animais, apresentando importante função na síntese protéica e
no metabolismo intermediário de nitrogênio pela participação no ciclo da uréia
(WILMORE, 2004).
É precursora da síntese de moléculas com grande importância biológica como
ornitina, poliaminas, óxido nítrico, creatina, agmatina, glutamina e prolina, dentre outras
(CHIARLA et al., 2005; WILMORE, 2004).

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 L-Arginina

Figura 1: Estrutura química da arginina (TAPIERO et al., 2002)

Tradicionalmente é considerada não essencial para adultos e crianças, devido à

capacidade do organismo em sintetizá-la (HARDY et al, 2006). No entanto, em certas
condições clínicas, como trauma e sepse principalmente, ocorre aumento na sua
utilização, o qual excede a capacidade de produção corporal, bem como redução da
síntese do aminoácido, levando à depleção da arginina, que nestes casos é ainda
agravada pela reduzida ingestão de alimentos, observada em doentes graves. Desta
forma, a denominação mais adequada é aminoácido condicionalmente essencial (PAN et
al., 2004; SUCHNER et al., 2002).
A arginina é absorvida principalmente no jejuno e no íleo, sendo pequena a
absorção no cólon. Sua absorção é estimulada pela presença de alguns aminoácidos
dipolares como leucina, lisina, ornitina e cisteína.
A absorção intestinal da arginina na porção da borda em escova da membrana do
enterócito envolve os sistemas B0+ e b0+, específicos para aminoácidos bipolares e
básicos, enquanto na porção basolateral da membrana, a arginina é transportada através
do sistema Y+ formado por família de transportadores de aminoácidos catiônicos (CAT).
Em casos de sepse, cirurgia e outros estados pós-traumáticos, a arginina possui
importante papel na manutenção da resposta imunológica, processos inflamatórios,
síntese de colágeno na cicatrização de feridas e outras adaptações fisiopatológicas,
sendo que diversos estudos clínicos e experimentais comprovam seu efeito benéfico.
Outros estudos ainda suportam a idéia de que a arginina poderia apresentar efeitos
adversos no quadro clínico do paciente, justificados principalmente pela produção

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excessiva de óxido nítrico em doentes críticos, que gera a instabilidade hemodinâmica e
conseqüentemente, o choque (CHIARLA et al., 2005; SUCKHOTNIK et al., 2005).

2.2 Metabolismo

2.2.1 Síntese

Os níveis plasmáticos de arginina são mantidos a partir de fontes: exógena (dieta)

e endógena (degradação protéica corporal e síntese endógena pela citrulina). A síntese
endógena de arginina varia de acordo com a espécie, estado nutricional e estágio de
desenvolvimento (WU & MORRIS, 1998).
A arginina está presente em alimentos como: carnes, leite, ovos, queijos, alho,
ervilhas, grãos. A ingestão normal de arginina em uma dieta ocidental é de 5-7 gramas
por dia e a produção endógena (no interior do nosso organismo), é de, em média, 15 a 20
gramas por dia.
A bioquímica da arginina é complexa e envolve diversas vias metabólicas e
sistemas orgânicos. A L-arginina é continuamente sintetizada no fígado a partir do Ciclo
da Uréia, porém não há síntese líquida do aminoácido por este órgão devido à alta
atividade da enzima arginase, que resulta em rápida hidrólise da arginina.
A degradação de proteínas corporais e dietéticas gera arginina, que pode ser
diretamente utilizada no ciclo da uréia no tecido hepático, ou transformada no epitélio
intestinal em ornitina que, juntamente com a glutamina secretada como glutamato, será
convertida em citrulina e esta em arginina no ciclo renal (FILHO & ZILBERSTEIN, 2000).
A citrulina, produzida no intestino a partir de aminoácidos dietéticos (prolina,
glutamina, glutamato) e glutamina circulante, é absorvida e transportada para os rins. Nos
túbulos renais proximais, a citrulina é convertida em arginina pela argininosuccinato
sintetase e argininosuccinato liase. Esse órgão é o principal responsável pela manutenção
dos níveis plasmáticos de arginina. Outras células que expressam argininosuccinato
sintetase e argininosuccinato liase também podem converter citrulina em arginina

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 Desta forma, em última análise, a síntese de arginina é dependente do
metabolismo intestinal, uma vez que os enterócitos sintetizam citrulina do L-glutamato, L-
glutamina e L- prolina (EVANS et al., 2004; TAPIERO et al., 2002).

(Fonte: FILHO & ZILBERSTEIN, 2000).

2.2.2 Catabolismo

A absorção da arginina ocorre no jejuno e íleo a partir de componentes saturáveis e

não saturáveis. No cólon, a absorção é reduzida (CYNOBER et al., 1995).
Aproximadamente 40% da arginina dietética é degradada durante a absorção no
intestino e o restante segue via circulação porta. Uma vez no interior celular, existem
múltiplas vias de degradação da arginina (Fig. 3).

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 Fonte exógena/
endógena

Uréia

L- Ornitina L-Arginina L-Citrulina

• Putrescina • GH • Óxido Nítrico

• Espermidina • IGF • Nitrato
• Espermina • Insulina • Nitrito
• Glucagon
• Prolactina

Figura 3: Vias e produtos da degradação de arginina (SUCHNER et al., 2002).

A arginina possui intensa ação segretagoga. Induz a liberação de somatrotopina e

prolactina pela hipófise e a liberação pancreática de insulina. Também estimula a
secreção de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) e liberação de hormônios
anti-insulinêmicos como glucagon, somatostatina, polipeptídeos pancreáticos e
catecolaminas (SUCHNER et al., 2002).
A arginina é precursora da creatina, um importante substrato do metabolismo
energético. A ingestão dietética de arginina é de aproximadamente 5g/dia em adultos,
destes em média 2,3 g é utilizada para a síntese de creatina (ARGAMAN et al. 2003;
EVANS et al., 2004).
A arginina também é substrato na síntese proteica, podendo ser convertida em
prolina, que gera colágeno e por isso, possui importante função na cicatrização, além de
glutamato e glutamina, aminoácidos comuns na maioria das proteínas, com papel
manutenção da integridade intestinal.
Existem duas vias de degradação direta da arginina. A primeira é mediada pela
arginase, liberando ornitina e uréia, enquanto a outra é catalisada pela óxido nítrico
sintase e tem como produto o óxido nítrico (CYNOBER et al., 1995).

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2.2.3 Produtos do Catabolismo da Arginina

2.2.3.1 Síntese de Poliaminas

A reação catalisada pela enzima arginase é responsável pela a formação de uréia,

ornitina, prolina, poliaminas, glutamato e glutamina.
Existem duas isoformas distintas da arginase (tipo I e tipo II). A arginase do tipo I
parece ser a maior responsável pela síntese de poliaminas, enquanto a arginase do tipo II
direciona a arginina para a síntese de ornitina e prolina. A prolina é convertida a
hidroxiprolina e então à colágeno, um substrato necessário à cicatrização
(STECHMILLER et al., 2004).
Além de sua função na ureogênese hepática, a ornitina é precursora imediata da
síntese de putrescina, a qual é convertida em espermidina e espermina, que são
poliaminas (FLYN et al., 2002).
A dieta é a principal fonte de poliaminas que são essenciais para proliferação e
diferenciação celular. Como antioxidantes, protegem as células de danos oxidativos.
Também são importantes reguladores da expressão gênica, transdução de sinal, função
de canal iônico, síntese de DNA e proteínas e apoptose (WU & MORRIS, 1998; FLYN et
al., 2002).
Estão envolvidas na diferenciação de células imunológicas e regulação da reação
inflamatória.
A mucosa intestinal e colônica apresentam demanda especial por poliaminas,
devido à sua alta taxa de proliferação. Desta forma, elas possuem importante contribuição
para a manutenção da função intestinal. Sua atuação se dá na reparação de eventuais
danos por dois mecanismos sucessivos: a restituição no qual a superfície lesada é
recoberta por células vizinhas, e reposição das células perdidas pela divisão celular
(MOINARD et al., 2005; LOSER et al., 1999).

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2.2.3.2 Óxido Nítrico Sintase – Produção do Óxido Nítrico

Quando metabolizada à citrulina, a arginina promove a formação de compostos

nitrogenados como: óxido nítrico, nitritos e nitratos (figura 4). Grande parte da importância
da arginina está atribuída a sua função precursora da síntese de óxido nítrico (ON), uma
vez que esta se constitui no único substrato para síntese de ON e para todas as isoformas
da enzima óxido nítrico sintase (NOS) nas células eucarióticas (POPOVIC, 2007).

Figura 4: Síntese de óxido nítrico a partir da L-arginina (FILHO & ZILBERSTEIN, 2000).

O óxido nítrico possui papel importante em diversos processos fisiológicos e

patológicos, sendo responsável pelo tônus vascular e regulação da pressão e fluxo
sanguíneo, funcionando como vasodilatador. É sintetizado a partir da conversão da
arginina em citrulina pela NOS. A NOS combina-se com um dos nitrogênios do grupo
guanidino, oxigênio molecular (O2) e elétrons do NADPH2, formando NO, citrulina e
NADP+. NADPH2 e cálcio funcionam como co-fatores para a síntese de NO. A citrulina
gerada pode ser utilizada na síntese de arginina em células endoteliais, macrófagos e
células do sistema nervoso periférico – ciclo citrulina /ON.
A enzima é encontrada em três formas diferentes. A NOS-1 ou nNOS tem origem
neuronal e função de neurotransmissor não adrenérgico e não colinérgico, sendo
expressa nos plexos mientéricos do intestino. A NOS-3 ou eNOS, de origem endotelial, é
um potente vasodilatador que regula o fluxo sanguíneo gastrointestinal. Estas duas
isoformas são dependentes de cálcio e produzem baixos níveis de ON. No entanto, a
terceira isoforma indutiva NOS-2 ou iNOS é produzida em quantidades maiores e é
regulada pelo estímulo inflamatório gerado por lipopolissacarídeos de membrana
bacteriana, endotoxinas, citocinas pró-inflamatórias em humanos e em modelos animais
de sepse (NADLER & FORD, 2000; WIEST & RATCH, 2003).

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 O ON é um potente regulador vasoativo, neuromodulador e molécula sinalizadora.
Durante a inflamação, age mediando mecanismos de citotoxidade e defesa não específica
do hospedeiro. É o principal fator de relaxamento derivado do endotélio, melhorando a
vasoconstrição e aumentando o fluxo sanguíneo em tecidos injuriados (SAMEL et al.,
2003).
Quando expostas a lipopolissacarídeos presentes na parede bacteriana ou
citocinas pró inflamatórias como IL-1, TNF-α e INF-γ, muitas células expressam iNOS,
podendo gerar grandes quantidades de óxido nítrico. A expressão aumentada da iNOS
tem sido demonstrada em desordens como: destruição da mucosa, sepse e sintomas
clínicos inerentes a essa condição. No entanto, também pode contribuir para processos
de recuperação (LUIKING & DEUTZ, 2003).
Desta forma, existem controvérsias quanto aos efeitos do ON. ON possui potentes
efeitos bactericidas contra grande variedade de microorganismos, no entanto, situações
de excesso na sua produção induzidas pelo estímulo inflamatório podem ocasionar efeitos
tóxicos sobre as células do hospedeiro. Uma vez que a suplementação com a arginina
está associada ao estímulo a NOS e conseqüente elevação da produção de óxido nítrico,
seu uso tem sido bastante controverso (HARDY et al, 2006; NADLER & FORD, 2000;
DEITCH et al., 2002).

2.3 Efeitos da Arginina na Resposta Imunológica

A suplementação com arginina aumenta a função imunológica em modelos

humanos e animais, atuando na defesa do hospedeiro, processo inflamatório, cicatrização
e uma série de adaptações fisiopatológicas (WU et al., 2000; CHIARLA et al., 2005).
A contribuição da arginina se dá pelo fato do aminoácido ser metabolizado pelo
sistema imunológico, sendo o seu metabolismo especialmente importante para
macrófagos e linfócitos T.
Operação e trauma estão associados à grande diminuição do numero de linfócitos
T, principalmente linfócitos T CD4+. Pacientes nessas situações normalmente apresentam
queda na síntese de IL-2, fator de crescimento para linfócitos T, e de INF-γ, citocinas

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essas, essenciais no processo inflamatório. Pacientes que receberam dietas
suplementadas com imunonutrientes, dentre eles a arginina, recuperaram a contagem de
CD4+ em menores períodos de tempo do que pacientes que receberam dietas
convencionais. Notou-se também maior produção de IL-2 e INF-γ (OHOA et al., 2004).
A arginina pode participar da resposta inflamatória sistêmica por meio da produção
de óxido nítrico via iNOS que, ocorre predominantemente em macrófagos ou pela
utilização da arginina para manutenção da função normal e proliferação de linfócitos T
(BANSAL & OCHOA, 2003).
Assim, o aporte exógeno de arginina está acompanhado de um aumento na
proliferação de monócitos e linfócitos, aumentada formação de células T-helper, ativação
da citotoxidade de macrófagos, reforço na atividade de células natural-killers, aumentada
fagocitose, bem como aumentada produção de citocinas. Estes efeitos incluem a arginina
no conceito de fórmulas que levam ao aumento na resposta imunológica (SUCHNER et
al., 2002).
Macrófagos utilizam a arginina como um substrato importante para muitas de suas
funções. Em repouso, os macrófagos possuem mínima utilização de arginina. Porém,
quando ativados, o aminoácido é ativamente transportado para o interior celular, pois na
inflamação, os macrófagos são os responsáveis primários pela expressão da iNOS.
Durante a infecção severa e sepse, as citocinas pró inflamatórias T-helper 1 (TH1), tais
como interleucina (IL)-1, TNF (fator de necrose tumoral)-α e interferon (IFN)-γ, que
induzem a iNOS são produzidas (HARDY et al., 2006; STECHMILLER et al., 2004;
JORENS et al., 1995).
O óxido nítrico gerado é um importante componente da defesa não específica do
hospedeiro, mostrando-se efetivo contra parasitas intra e extracelulares. Desta forma, o
ON é capaz de mediar os efeitos citotóxicos dos macrófagos, atingindo as células de
forma inespecífica, ou seja, com atuação sobre as células de patógenos ou do próprio
hospedeiro (BANSAL & OCHOA, 2003; HARDY et al., 2006).
A arginina também aumenta a fagocitose pelos neutrófilos e adesão de células
polimorfonucleares, atividades que ajudam na produção de polimorfonucleares para
imunomodulação (STECHMILLER et al., 2004).

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2.4 Arginina: Usos Clínicos

Estudos experimentais demonstram que a arginina e capaz de aumentar: a

sobrevida em animais sépticos e em animais com câncer, o número de células T e a
resposta blastogênica induzida por mitógenos de linfócitos tímicos e do sangue periférico.
As recomendações internacionais ainda são tímidas, em relação ao uso de arginina
em pacientes críticos.
As diretrizes da ESPEN (The European Society for Clinical Nutrition and
Metabolism), ainda não apontam as recomendações para o uso da arginina isoladamente
e sim quando incorporada à dieta imunomoduladoras, recomendando o uso em casos de
cirurgia eletiva e trauma, nos quais ocorre redução da arginina plasmática, disfunção de
células T e baixos níveis de óxido nítrico. Nestes casos, a arginina dietética tem sido
identificada por atenuar a resposta hipermetabólica, melhorar cicatrização e a perfusão
vascular dos órgãos, contribuindo para o processo de recuperação (BANSAL, 2004).
Já as Orientações canadenses de práticas clínicas para suporte nutricional em
pacientes críticos adultos em ventilação mecânica, baseado-se em 4 estudos nível 1 e 17
de nível 2, recomenda que a arginina não deve ser suplementada em pacientes críticos.
Embora seja claro que a arginina tenha importante função imunomoduladora, seu
uso é controverso em pacientes sépticos, uma vez que a sepse é caracterizada por uma
aumentada produção de óxido nítrico pela iNOS, podendo gerar instabilidade
hemodinâmica devido à vasodilatação excessiva e resposta inflamatória exacerbada
(HARDY et al., 2006).
A função do ON durante a septicemia é controvertida. Muitos autores acreditam
que sua síntese faz parte de resposta adaptativa, no sentido de eliminar a infecção,
isquemia, coagulação e inflamação. Endotoxinas aumentam a síntese de ON pelas
células endoteliais, macrófagos, hepatócitos, células musculares lisas por meio da
expressão da iNOS.
Diversos estudos em animais com inibição da NOS demonstraram efeitos adversos
durante septicemia. Esses efeitos incluíram aumento da mortalidade, diminuição do fluxo
sanguíneo microvascular e aumento de injurias no fígado, nos rins, nos intestinos e nos

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pulmões. A inibição da NOS também aumentou rolamento e adesão de leucócitos. Todos
estes efeitos foram revertidos após a administração de arginina (ZALOGA et al., 2004).
Entretanto, é possível que a produção excessiva de ON possa levar a hipotensão,
depressão cardíaca (ZALOGA et al., 2004) e injúrias tissulares pela alta formação de
peroxinitrito. Excesso de ON também pode ser prejudicial para a integridade do epitélio
intestinal, por meio da dilatação das junções tight, alteração do citoesqueleto e inibição da
síntese de ATP, resultando no aumento da permeabilidade intestinal.
Por isso, não se recomenda o uso de arginina em pacientes sépticos,
principalmente aqueles com escore APACHE II (que indica a gravidade da doença) > ou =
a 15.

3 GLUTAMINA

3.1 Considerações Gerais

Glutamina é um L-aminoácido neutro, também conhecido como ácido 2-

aminoglutarâmico. Este aminoácido possui cinco átomos de carbono e dois de nitrogênio
(Figura 5) constituindo 30% a 35% dos aminoácidos no sistema circulatório, com papel
fundamental no transporte de nitrogênio entre os órgãos (COSTER et al., 2003).

Figura 5: Estrutura química da glutamina (TAPIERO et al., 2002

É o aminoácido mais abundante no plasma dos mamíferos e é ativamente

transportado e metabolizado em quase todos os tecidos. Sua fonte primária é o músculo
esquelético, sendo liberado na corrente sanguínea e transportado para uma variedade de
tecidos (CURI et al., 2005; XU et al., 2006). Como a glutamina pode ser sintetizada de

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novo é classificada como aminoácido não essencial. No entanto, apesar do organismo ter
grande reserva de glutamina e poder sintetizá-la em grande quantidade, estados
catabólicos como trauma e sepse são caracterizados por maior taxa de consumo deste
nutriente, o que excede sua produção máxima. Sendo assim, o termo aminoácido
condicionalmente essencial é o mais apropriado para designar a glutamina (LABOW &
SOUBA, 2000; ZIEGLER et al., 2003; OGUZ et al., 2007).
Vários tecidos e células no organismo utilizam a glutamina em alta taxa. Entre eles
incluem-se o intestino, os rins, o fígado, os neurônios no sistema nervoso central, as
células hematopoiéticas e do sistema imunológico e células β pancreáticas
(NEWSHOLME et al., 2003; IWASHITA et al., 2005).
Sob condições fisiológicas e em estado pós-operatório, o intestino delgado é o
principal órgão consumidor de glutamina. Metabolicamente, a mucosa do intestino
delgado é caracterizada por alto consumo de glutamina, que serve como fonte metabólica
para os enterócitos e é fator principal para a manutenção da função e da integridade da
mucosa intestinal (PLAUTH et al., 1999; POWELL-TUCK, 2007).

3.2 Metabolismo

A biossíntese de glutamina a partir do glutamato e da amônia é catalisada pela

glutamina sintetase numa reação dependente do trifosfato de adenosina (ATP)
(WATFORD et al., 2002).
O metabolismo da glutamina pode ser modulado pela atividade de duas principais
enzimas, a glutaminase e a glutamina sintetase. O fígado expressa ambas enzimas e tem
papel principal na homeostase da glutamina, podendo adicionar ou remover a mesma da
circulação. Músculos e pulmões são capazes de produzir quantidades significativas deste
aminoácido devido à alta expressão da glutamina sintetase. Entretanto, órgãos que são
ávidos por este aminoácido, como rins e pulmões, têm alta atividade da enzima
glutaminase (WATFORD et al., 2002; COSTER et al., 2003).
A glutamina é liberada pelos músculos e pulmões. O tecido muscular é o maior sítio
de síntese de glutamina no organismo e contem mais de 90% do “pool” de glutamina

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corporal (Figura 6). A liberação de glutamina a partir dos músculos esqueléticos é
estimulada durante condições de estresse como operações e queimaduras, o mesmo
ocorre nos pulmões (NEWSHOLME et al., 2003).
Embora os pulmões não tenham a massa tecidual ou o conteúdo de proteína dos
músculos, ainda contém concentrações equivalentes da enzima glutamina sintetase
(LABOW & SOUBA, 2000).

Figura 6: Cinética da glutamina corporal obtida por isótopos estáveis em condições

fisiológicas. GLN: glutamina (BIOLO et al., 2005).

O glutamato é sintetizado pela transaminação de aminoácidos de cadeia ramificada

como leucina, isoleucina e valina, que são descarboxilados nos músculos esqueléticos
(VARY & LYNCH, 2004; BIOLO et al., 2005).
O glutamato é recursor da síntese de ornitina em macrófagos e monócitos, o que o
conecta com o ciclo da uréia e resulta na formação de arginina, substrato para a enzima
óxido nítrico sintase (NEWSHOLME et al., 2003).
Após injúria, a oxidação de aminoácidos de cadeia ramificada é acelerada no
músculo esquelético, ocorrendo aumento na expressão e atividade da enzima glutamina
sintetase. No entanto, a taxa de liberação de glutamina excede a de síntese, resultando

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em depleção do “pool” intracelular deste aminoácido (MOSKOVITZ et al.,1994; TAPIERO
et al., 2002).
O metabolismo de glutamina nos rins é essencial para o controle ácido-básico do
plasma, e combate à acidose pela produção de amônia (NH3) urinária. A amônia é obtida
pela quebra da glutamina em glutamato. A NH3 é exportada do lúmen do tubo coletor e
combina-se com o H+ para formar o íon amônio (NH4+) que é perdido na urina. O H+ é
obtido do ácido carbônico que se dissocia e forma bicarbonato (HCO3-) e H+. O HCO3 -
entra na circulação e mantém o pH sanguíneo (NEWSHOLME et al., 2003; McGIVAN &
BUNGARD, 2007).
No intestino a glutamina serve como substrato energético e é convertida em
amônia e glutamato que são liberados na veia porta e extraídos pelo fígado antes de
alcançar a circulação sistêmica (LABOW & SOUBA, 2000; NOSE et al., 2002).

3.4 Funções metabólicas da glutamina

A glutamina age como carreadora de nitrogênio para vários órgãos e células. Tem
papel fundamental na promoção e na manutenção da função dos rins, intestino, fígado,
coração, neurônios e células do sistema imunológico (CONEJERO et al., 2002; LIMA et
al., 2002). É importante como precursora da síntese de peptídeos, proteínas, nucleotídeos
e ácidos nucléicos, e também é fonte de carbono para a oxidação em várias células
(NEWSHOLME et al., 2003; XU et al., 2006). Atua no transporte de nitrogênio, como
metabólito intermediário e como fonte de energia, exercendo função antioxidante por meio
da glutationa (LABOW & SOUBA, 2000).
Aproximadamente um terço do nitrogênio derivado do metabolismo da proteína é
transportado na forma de glutamina, o que provê uma maneira não tóxica de transportar
amônia dos tecidos periféricos para as vísceras. Após atingir o órgão alvo, a amônia pode
ser regenerada para formação de uréia. O fígado tem a função principal de manter a
homeostase da amônia no organismo e os rins em manter o equilíbrio ácido-base (BIOLO
et al., 2005; LABOW & SOUBA, 2000).
A glutamina tem importante papel na gliconeogênese, no fígado e nos rins. Embora
a gliconeogênese a partir da glutamina ocorra principalmente nos rins, a conversão da
alanina está limitada ao fígado. A gliconeogênese renal contribui em 20% a 25% da

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produção de glicose total do organismo. Em estados pós-absortivos a glutamina é
importante precursora de glicose e contribui na adição de um novo carbono para formar
glicose, sendo, portanto, a ligação entre o metabolismo de carboidratos e de proteínas
(YONG & AJAMI, 2001; TAPIERO et al., 2002; CURI et al., 2005).
A função antioxidante da glutamina é exercida pela glutationa, formada por
glutamina, cisteína e glicina, podendo se apresentar no estado oxidado (GSSG) ou
reduzido (GSH). O conteúdo de glutationa na mucosa intestinal pode diminuir em casos
de doença inflamatória do intestino ou após período de restrição protéica, ocasionando
depleção da GSH na mucosa e favorecendo o estresse oxidativo (TOWNSEND et al.,
2003; MELIS et al., 2004).
A glutationa é capaz de contrabalançar a injúria oxidativa causada pelas espécies
reativas de oxigênio (ROS), que são importantes mediadores da inflamação e
responsáveis pelo aumento da permeabilidade intestinal, depleção do ATP intracelular e
inibição da troca de sódio/potássio. O aumento do estresse oxidativo é a maior causa de
danos teciduais e pode levar ao desenvolvimento de falência múltipla dos órgãos
(WESTMAN et al., 2006; POWELL-TUCK, 2007).
Após trauma cirúrgico, a concentração fisiológica de glutationa no músculo
esquelético diminui, o que pode indicar estresse oxidativo com potente injúria tecidual.

3.5 Ação intestinal e imunológica da glutamina

A mucosa intestinal dos mamíferos é o tecido corporal de mais rápida replicação. A

renovação (turnover) das células epiteliais do intestino (proliferação, migração,
diferenciação e apoptose) e dos constituintes da barreira intestinal são processos
dinâmicos afetados pelo estado nutricional e, pela adequação de nutrientes específicos da
dieta (ZIEGLER et al., 2003).
A glutamina é reconhecida como importante componente dietético e atua como
agente trófico para enterócitos, mantém a integridade da mucosa e, conseqüentemente,
reduz a possibilidade de quebra da barreira intestinal (MACFIE & McNAUGHT, 2002).

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 Em situações de estresse a utilização de glutamina pelas células intestinais
aumenta significativamente, devido ao estresse oxidativo e à depressão das defesas
imunológicas (XU et al., 2006; KUMAR et al., 2007).
A suplementação de glutamina em nutrição enteral e parenteral melhora o
crescimento, o reparo, a função da mucosa intestinal e o balanço nitrogenado em casos
de atrofia intestinal e injúria em animais (ZIEGLER et al., 2000).
Durante o estado de morbidade o intestino é o órgão alvo da injúria, que se
manifesta pela alteração da função das células intestinais e aumento da permeabilidade,
seguido de hipóxia, estresse oxidativo e exposição a citocinas (WISCHMEYER, 2006).
A glutamina é ainda conhecida por modular a função imunológica celular e a
produção de citocinas. Desta forma, deficiência de glutamina em estados críticos está
associada com resposta imunológica prejudicada e aumento da susceptibilidade à
infecção. Isso ocorre em função da utilização da glutamina, em altas taxas, por células
isoladas do sistema imunológico como os macrófagos, os linfócitos e os neutrófilos
(ANDREWS & GRIFFITHS, 2002; CURI et al., 2007).
A ativação dos macrófagos, in vivo ou in vitro leva ao aumento significativo da
utilização de glutamina (NEWSHOLME, 2001; GOEL & GANGOLLY, 2007). O
fornecimento de glutamina exógena para animais ou humanos infectados ou
estressados pode elevar a concentração plasmática ao nível fisiológico e melhorar a
resposta imunológica (NEWSHOLME, 2001).

3.6 Glutamina: Usos Clínicos

A partir de um estudo de metanálise que avaliou 8 estudos comparando pacientes

tratados com glutamina em relação a um grupo controle, verificou-se que a glutamina
enteral pode reduzir a mortalidade em queimados e complicações infecciosas em
queimados e trauma. Desta forma recomenda-se o uso da glutamina enteral em pacientes
queimados e em trauma (www.criticalcarenutrition.com.br).

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