UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ

UNINGÁ – CENTRO UNIVERSITÁRIO INGÁ

PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM ADEQUAÇÃO NUTRICIONAL E MANUTENÇÃO

DA HOEMOSTASE – PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS
À IDADE

CAMILLA GUZATTI FRANCISCO

VIVIANE MARA DE LIMA LILLA

VITAMINA D3 E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

SÃO PAULO - SP

2023
 UNIDADE DE ENSINO SUPERIOR INGÁ

UNINGÁ – CENTRO UNIVERSITÁRIO INGÁ

PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU EM ADEQUAÇÃO NUTRICIONAL E MANUTENÇÃO

DA HOEMOSTASE – PREVENÇÃO E TRATAMENTO DE DOENÇAS RELACIONADAS
À IDADE

CAMILLA GUZATTI FRANCISCO

VIVIANE MARA DE LIMA LILLA

VITAMINA D3 E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Trabalho apresentado à Unidade de Ensino Superior

Ingá – UNINGÁ – Centro Universitário Ingá, como
parte das exigências para obtenção do título de Pós
Graduação Lato Sensu em Adequação Nutricional e
Manutenção da Homeostase – Prevenção e
Tratamento de Doenças Relacionadas com à Idade.

Orientador: Prof. Dr Lair Ribeiro

SÃO PAULO - SP

2023
FRANCISCO, Camilla Guzatti; LILLA, Viviane Mara de Lima Vitamina D3 e doenças
neurodegenerativas – Revisão Bibliográfica – Camilla Guzatti Francisco e Viviane Mara
de Lima Lilla, São Paulo, 2023, Monografia – Unidade de Ensino Superior Ingá –
UNINGÁ – Centro Universitário Ingá, Curso de Pós-Graduação Lato Sensu em
Adequação Nutricional e Manutenção da Homeostase – Prevenção e Tratamento de
Doenças Relacionadas à Idade.

Orientador: Prof. Dr Lair Ribeiro

Título: Vitamina D3 e Doenças Neurodegenerativas

 CAMILLA GUZATTI FRANCISCO

VIVIANE MARA DE LIMA LILLA

VITAMINA D3 E DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

Trabalho apresentado à Unidade de Ensino Superior

Ingá – UNINGÁ – Centro Universitário Ingá, como
parte das exigências para obtenção do título de Pós
Graduação Lato Sensu em Adequação Nutricional e
Manutenção da Homeostase – Prevenção e
Tratamento de Doenças Relacionadas com à Idade.

Orientador: Prof. Dr Lair Ribeiro

Aprovado em: / /

________________________________________

Prof. Dr Lair Ribeiro

SÃO PAULO - SP

2023
 RESUMO

Os distúrbios neurodegenerativos são caracterizados principalmente pela perda de

neurônios. As doenças neurodegenerativas mais comuns incluem a doença de Alzheimer
e a doença de Parkinson. Embora existam vários medicamentos atualmente aprovados
para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, a grande maioria deles apenas ajuda
nos sintomas associados. Essa falta de terapias direcionadas à patogênese se deve
principalmente aos efeitos restritivos da barreira hematoencefálica (BHE), que mantém
cerca de 99% de todas as “substâncias estranhas” fora do cérebro. Diversos estudos
revelaram que a vitamina D, em especial, a Vitamina D3 que é melhor sintetizada pelo
corpo está relacionada a estas patologias, visto que, os pacientes se mostram em situação
de hipovitaminose D. O objetivo geral deste trabalho é analisar se a suplementação de
vitamina D3 previne e auxilia como meio de tratamento em doenças degenerativas. A
pesquisa é de nível exploratório, de abordagem qualitativa e de procedimentos
bibliográfico e documental. Dentre os resultados e discussões destacaram-se: Que não há
evidencias clinicas e cientificas de que a suplementação, em especial, via farmacológica
auxile no tratamento ou prevenção das doenças degenerativas.

Palavras-chave: Vitamina D3; Suplementação; Doenças neurodegenerativas.

 ABSTRACT

Current studies have shown inadequate intake of several nutrients, and magnesium, in
particular, is a mineral with reduced intake by the population. Important for more than 300
biological processes in the body, magnesium is an essential mineral used in protein
synthesis and energy transport in the body, and is a micronutrient that assumes a role of
utmost importance for the good performance of human metabolism, participating in several
enzymatic reactions and acting together with other nutrients such as potassium and
calcium. Considering the importance of this mineral for our health and the several damages
that its lack can cause to health, it becomes important to think about a supplementation.
Thus, the present study aimed at gathering information on magnesium supplementation,
why it is necessary and how it occurs, as well as its benefits. It was verified that most of the
population cannot reach the correct and indicated magnesium dosage. The
supplementation appears to help and seek improvements in the body's magnesium dosage,
as a way to prevent health-damaging symptoms and diseases. The conclusion is that the
supplement is not only good, but also safe and associated with few side effects, being only
contraindicated in patients with atrial fibrillation, and should be used with caution in patients
with CRC.

Keywords: Vitamin D3; Supplementation; Neurodegenerative diseases.

 SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO ............................................................................................... 9

5 REFERENCIAL TEÓRICO ........................................................................................... 14

5.1 VITAMINA D .............................................................................................................. 14

5.2 VITAMINA D3 ............................................................................................................ 20

5.3 EXPOSIÇÃO SOLAR ................................................................................................ 22

5.4 HIPOVITAMINOSE D ................................................................................................ 23

5.6 SISTEMA NERVOSO CENTRAL .............................................................................. 29

5.7 VITAMINA D E O SISTEMA IMUNOLÓGICO ............................................................ 30

5.8 DAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS CONCEITOS E TRATAMENTO: ........ 34

5.8.1 Anticorpo direcionado a placas beta-amilóide (Aβ) .......................................... 37

5.8.2 Inibidores da colinesterase.................................................................................. 38

5.8.3 Reguladores de Glutamato .................................................................................. 39

5.8.4 Abordagens Terapêuticas para DP ..................................................................... 40

5.8.5 Desafios da entrega de drogas cerebrais

......................................................................................................................................... 41

5.8.6 A barreira hematoencefálica (BBB) ..................................................................... 41

5.9 PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICOS E SEUS EFEITOS NA DISTRIBUIÇÃO DE

DROGAS NO CÉREBRO ................................................................................................ 42

5.9.1 Nanopartículas e seu uso em NDs ...................................................................... 43

5.9.2 Nanopartículas Inorgânicas ................................................................................. 43

5.9.3 Nanopartículas Orgânicas ................................................................................... 46

5.10 SUPLEMENTAÇÃO DE VITAMINA D NOS QUADROS NEURODEGENERATIVOS

......................................................................................................................................... 49

5.10.1 Vitamina D E Esclerose Múltipla (Em)............................................................... 52

5.10.2 Vitamina D E Doença De Parkinson .................................................................. 56

5.10.3 Vitamina D E Doença De Alzheimer .................................................................. 58

6 CONCLUSÃO ............................................................................................................... 60
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................... 62
 1. INTRODUÇÃO

As pesquisas sobre vitamina D ganharam maior atenção nos últimos tempos

devido a seus papéis além da saúde óssea e da homeostase do cálcio, como as
descobertas sobre imunomodulação.
Evidências epidemiológicas demonstram que a deficiência de vitamina D é
significante em pacientes com doenças neurodegenerativas. Torna-se assim,
relevante para o risco e curso da doença na esclerose múltipla (EM) e
presumivelmente também em distúrbios do espectro da neuromielite óptica (NMOSD),
doença de Parkinson (DP) e doença de Alzheimer (DA). Embora o mecanismo exato
subjacente aos efeitos da vitamina D nessas doenças permaneça amplamente
inexplorado, estudos em humanos e animais continuam a fornecer
evidencias. Enquanto a maioria dos pesquisadores até agora especula que a vitamina
D pode estar envolvida na patogênese das doenças degenerativas, outros não
puderam mostrar qualquer associação. (MARQUES, et al, 2010).
Em especial destaca-se a vitamina D3 que possui uma variação química de
aminoácidos, mas, é utilizada pelo corpo humano da mesma forma que a vitamina D
(hormônio original) impacto um pouco mais satisfatório nestes casos.
A neurodegeneração foi identificada como a principal alteração fisiopatológica
na maioria dos distúrbios relacionados ao cérebro. Apesar dos esforços incessantes
da ciência moderna para criar uma solução médica ou cirúrgica, o resultado não foi
favorável. Distúrbios neurodegenerativos (NDs), como Alzheimer e demência,
continuam a ser uma preocupação clínica.
Segundo Marques, (et al, 2010, p. 1): “A vitamina D parece interagir com o
sistema imunológico através de sua ação sobre a regulação e a diferenciação de
células como linfócitos, macrófagos e células natural killer (NK), além de interferir na
produção de citocinas in vivo e in vitro.”
No mundo desenvolvido, além da vacinação, a atividade física e a exposição
ao ar livre diminuíram. Houve uma mudança no estilo de vida nos últimos 50 anos que
resultou em uma epidemia de obesidade em algumas áreas e uma diminuição na
exposição à vitamina D por meio do declínio da qualidade da dieta e da quantidade
de tempo gasto trabalhando e brincando ao ar livre. O que, segundo pesquisadores,
 10

guarda total relação com os quadros patogênicos, inclusive relativos as doenças

degenerativas.
O envolvimento da vitamina D na função cerebral tem sido objeto de muitos
estudos epidemiológicos e básicos nos últimos 25 anos. Os realizados em doenças
neurodegenerativas e seus modelos animais ou celulares revelaram que a
hipovitaminose D não é apenas uma causa secundária na progressão de certas
doenças neurodegenerativas, mas um verdadeiro cofator agravante. A vitamina D é
um hormônio esteróide capaz de regular a expressão de várias centenas de
genes viamecanismos genéticos e epigenéticos. Isso explica o caráter
eminentemente pleiotrópico dessa molécula. O seu papel no sistema nervoso central
(SNC) e nas doenças neurodegenerativas não foge a esta regra.
A vitamina D e seus metabólitos têm papéis pleomórficos tanto na saúde quanto
na doença do sistema nervoso. Os modelos animais têm sido fundamentais para
contribuir para o conhecimento e compreensão das consequências da deficiência de
vitamina D no desenvolvimento do cérebro e suas implicações para doenças
psiquiátricas e neurológicas em adultos.
A vitamina D exerce sua função biológica não apenas influenciando
diretamente os processos celulares, mas também influenciando a expressão gênica
por meio de elementos de resposta à vitamina D.
Os estudos apresentados nesta pesquisa sugerem que se a vitamina D pode
ter efeitos benéficos no curso da doença ou não, pode depender de fatores como
etnia, sexo, dieta, polimorfismos do receptor de vitamina D (VDR) e exposição à luz
solar. Analisando o possível papel da vitamina D na patogênese e no curso da doença
de MS, NMOSD, PD e AD e os potenciais efeitos terapêuticos da suplementação de
vitamina D que podem ser relevantes para a medicina preditiva, preventiva e
personalizada.
 11

2. JUSTIFICATIVA

A vitamina D, que em verdade trata-se de um hormônio esteroide, é de suma

importância para a saúde do organismo, sendo suprido de forma natural através da
exposição solar e dieta nutricional, é capaz de prevenir diversas doenças.
Diversos estudos e revisões tem que sido realizados encontrando resultados
idênticos, sobre a atuação da vitamina D, ou D3 que possui uma absorção um pouco
mais acentuada, em pacientes com doenças neurodegenerativas.
A preocupação dos especialistas consiste em identificar se a vitamina D seria
uma possível fonte preventiva do sistema nervoso central, ou seja, seria capaz de
impedir o desenvolvimento destas patologias.
A partir destes dados, as práticas clinicas iniciaram uma nova abordagem, de
suplementar pacientes acometidos por doenças neurodegenerativas com Vitamina D,
ou D3, em especial, suplementação artificial.
Este estudo se justifica, pois, compila os resultados e investiga se as práticas
clinicas se validam, tendo a vitamina D poder preventivo e de tratamento quando
aplicada a estas doenças.
Nas pesquisas feitas nas bases de dados escolhidas, quais sejam: SCIELO,
Pubmed e Google Acadêmico, não encontrou nenhuma pesquisa relacionada ao
tema.
 12

3. OBJETIVO

3.1 OBJETIVO GERAL

Analisar se a suplementação de Vitamina D3 é eficaz na prevenção e

tratamento de doenças neurodegenerativas.

3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Conceituar e estudar a Vitamina D e as fontes de aquisição.

 Compreender a deficiência de vitamina D.
 Estudar o sistema nervoso central e a conexão com a vitamina D para o
seu bom funcionamento.
 Verificar as principais doenças degenerativas.
 Analisar se a suplementação de Vitamina D é capaz de prevenir e curar
doenças neurodegenerativas.
 13

4. MÉTODO

A pesquisa científica baseia-se em encontrar uma solução para um problema

específico que se pode identificar. Existem vários métodos de formulação de um artigo
para o estudo. A pesquisa será qualitativa de nível exploratório, bibliográfica e
documental.
O método qualitativo é usado para entender as crenças, experiências, atitudes,
comportamentos e interações das pessoas. O pesquisador trabalha os parâmetros
sociais além das medidas quantitativas no estudo. (GIL, 2002)
Quanto ao nível, a pesquisa será exploratória. A pesquisa exploratória é
realizada para estudar um problema que ainda não foi claramente definido com o
objetivo de determinar a natureza do problema. O projeto de pesquisa exploratória
não visa fornecer as respostas finais e conclusivas para as questões de pesquisa,
mas apenas explora o tópico de pesquisa com vários níveis de profundidade. (GIL,
2002), assim será desenvolvida através da pesquisa bibliográfica, a forma de pesquisa
bibliográfica se dará por meio de estudos científicos e outros artigos sobre o tema.
Foram compilados estudos nas bases eletrônicas Literatura Latino-Americana
e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS), Scientific Electronic Library Online
(SciELO), PubMed e Google Scholar. A pesquisa publicada foi realizada com os
seguintes adjetivos, em inglês, oxigenoterapia, adiposidade e afins em português.
 14

5 REFERENCIAL TEÓRICO

5.1 VITAMINA D

A vitamina D foi descoberta quando a Revolução Industrial na Inglaterra

enfrentou uma epidemia de raquitismo sem precedentes. Foi em 1918 que Sir Edward
Mellanby demonstrou que uma deficiência nutricional causava a doença e, logo
depois, jovens pacientes com raquitismo foram tratados com sucesso com óleo de
fígado de bacalhau. (HOLICK, 2017).
Extraindo o conceito de Marques (et al, 2010, p. 1): “A vitamina D, ou
colecalciferol, é um hormônio esteroide, cuja principal função consiste na regulação
da homeostase do cálcio, formação e reabsorção óssea, através da sua interação com
as paratireoides, os rins e os intestinos”.
Ainda “a vitamina D, ou colecalciferol, é um hormônio esteroide, cuja principal
função consiste na regulação da homeostase do cálcio, formação e reabsorção óssea,
através da sua interação com as paratireoides, os rins e os intestinos”. (MARQUES,
et al, 2010, p. 1).
Além da exposição solar, ela pode ser obtida através de alimentos especificos
utiliza-se da figura para ilustrar os principais alimentos ricos na vitamina em estudo:

Figura 1 – Alimentos ricos em Vitamina D:

Fonte: Linchtenstein (2012)

 15

Analisa a dificuldade de suplementar a vitamina D através de dieta:

Apesar da vitamina D ser produzida pela exposição da pele aos raios solares,
seu consumo dietético é indispensável principalmente quando a exposição
solar é insuficiente. Entretanto, as fontes de vitamina D presentes em grupos
específicos de alimentos, são atualmente pouco consumidas em função do
elevado conteúdo de colesterol, como a gema, ou mesmo pela grande
variação sazonal do nível de vitamina, como o cogumelo. (FRAGA, SILVA,
2017, p. 8).

1,25(OH) 2 D 3 (1α,25 diidroxivitamina D 3 ), a forma ativa da vitamina D, foi

isolada pela primeira vez em 1922 por Elmer McCollum e denominada vitamina D
porque sua descoberta seguiu a das vitaminas A, B e C. Dois anos depois,
pesquisadores de três universidades diferentes descobriram simultaneamente que o
sol era uma fonte de vitamina D [1], [2], [3]. Em 1965, RB Woodward ganhou o Prêmio
Nobel pela síntese das vitaminas D e B12.
Segundo Marques (et al, 2010) O status da vitamina D é definido pela medição
sanguínea de sua forma hidroxilada 25(OH)D 3 , no entanto, não há um acordo comum
sobre os níveis de limiar para identificar o nível desejável de vitamina D. Diretrizes de
diferentes sociedades científicas e diferentes países estabeleceram 50 nM/L ou 75
nM/L para considerar a suficiência de vitamina D.
No entanto, este componente, não é propriamente uma vitamina, pois é
sintetizada pela pele e se espalha por todo o corpo através da corrente sanguínea. Na
realidade, a vitamina D é um hormônio esteroide com múltiplas funções.
Assim, a vitamina D é um hormônio esteroide produzido fotoquimicamente na
epiderme de animais expostos à luz ultravioleta (UVB).
Durante os últimos 25 anos, vários estudos levantaram dados mostrando que
a vitamina D exerce efeitos marcantes na fisiologia cerebral: (i) expressão do receptor
VDR e 1α-hidroxilase por neurônios cerebrais, (ii) as ligações epidemiológicas entre o
status de vitamina D e doenças do sistema nervoso central, (iii) a associação entre
mutações em genes implicados no metabolismo da vitamina D e distúrbios cerebrais,
(iv) os efeitos da suplementação ou depleção de vitamina D em modelos animais de
doenças neurodegenerativas, (v) a ação específica da vitamina D nas células do
sistema nervoso central , (vi) a descoberta da ação da vitamina D no sistema
imunológico e na inflamação. (MARQUES, et al, 2010).
 16

Existem diferentes fontes de VitD. O colecalciferol (VitD 3 ) é um derivado

lipofílico do colesterol sintetizado na pele a partir do 7-desidrocolesterol sob o efeito
da radiação UV. Também é fornecido por fontes de alimentos de origem animal,
especialmente peixes oleosos. O colecalciferol, biologicamente inativo, é armazenado
no tecido adiposo e transformado no fígado em 25-hidroxivitamina D 3 [25(OH)D 3 ,
calcidiol], que é a principal forma circulante da VitD. O calcidiol é então hidroxilado no
rim para formar 1,25-diidroxivitamina D 3 [1,25(OH) 2 D 3 , calcitriol], que é o metabólito
ativo da VitD. Os metabólitos da VitD circulam de forma ubíqua, ligados à proteína de
ligação à VitD (DBP), seu transportador. (LOWE, MAIYAR, NORMAN, 1992).
Na visão de Marques (et al, 2010, p. 1):

A principal fonte da vitamina D é representada pela formação endógena nos

tecidos cutâneos após a exposição à radiação ultravioleta B. Uma fonte
alternativa e menos eficaz de vitamina D é a dieta, responsável por apenas
20% das necessidades corporais, mas que assume um papel de maior
importância em idosos, pessoas institucionalizadas e habitantes de climas
temperados.

O calcitriol atua intracelularmente como um fator de transcrição ligando-se ao

receptor VitD (VDR), que heterodimeriza com o receptor X-retinóide (RXR). Após a
translocação desse heterodímero para o núcleo, a VitD reconhece elementos
responsivos à VitD (VDREs) no DNA genômico e modula a expressão de mais de 200
genes. A maioria deles está associada a funções imunológicas e ao metabolismo de
VitD, destacando o papel fundamental da deficiência de VitD em inúmeras doenças
inflamatórias e câncer. (LOWE, MAIYAR, NORMAN, 1992).
As ações pleiotrópicas da VitD no sistema imunológico resultam globalmente
em imunomodulação, diminuindo a diferenciação de células T e B efetoras enquanto
promovem subconjuntos regulatórios.
A VitD também é conhecida por modular células do sistema imune inato, como
macrófagos, monócitos e células dendríticas (DCs), que contribuem adicionalmente
para a fisiopatologia da esclerose múltipla. Além disso, a VitD atua no SNC regulando
a ativação microglial e astrocítica. O papel imunomodulador da VitD em modelos
animais de esclerose múltipla sugere seu potencial uso terapêutico na esclerose
múltipla. Neste contexto, uma análise abrangente dos dados relativos à avaliação in
vitro e in vivoefeitos da VitD na esclerose múltipla é mandatória para otimizar seu uso
na prática clínica. Nesta revisão, nos concentramos em dados publicados
 17

recentemente que descrevem os efeitos biológicos da VitD em modelos animais de

esclerose múltipla, em células imunes, função da barreira hematoencefálica (BHE),
ativação de células gliais e seus potenciais efeitos neuroprotetores. Com base no
conhecimento atual, discutimos a otimização de intervenções terapêuticas com VitD
em pacientes com esclerose múltipla. (LOWE, MAIYAR, NORMAN, 1992).
Fraga e Silva (2017) relacionoram as consequências da deficiência de vitamina
D sobre diversos mecanismos do organismo:
a) Sistema imunológico: desenvolvimento de células T
autorreativas direcionadas contra tecidos do próprio organismo
e a síntese de interleucinas pró-inflamatórias, predispondo-o a
um risco aumentado de desenvolver doenças autoimunes, como
o diabetes melito tipo 1, artrite reumatoide, esclerose múltipla e
doenças inflamatórias intestinais.
b) Ciclo celular e neoplasias: desregulação dos processos,
promovendo proliferação celular e risco aumentado para o
desenvolvimento de alguns tipos de cânceres, sendo os mais
estudados nesse contexto os de mama, colorretal e próstata.
c) Gônadas: possível falha na regulação da esteroidogênese
local, controle da foliculogênese, da espermatogênese e,
consequentemente, dos processos relacionados à fertilidade do
indivíduo.
d) Sistema cardiovascular: desregulação do crescimento das
células musculares lisas, do grau de contratilidade miocárdica e
da inibição da renina, interferindo na dinâmica do sistema renina-
angiotensinaaldosterona e no controle da função cardíaca e da
pressão arterial. e) Sistema musculoesquelético: desregulação
do crescimento dos miócitos e do volume da massa muscular,
dos tônus e da força muscular. f) Controle do metabolismo
glicídico: influência negativa na homeostase glicídica\ controle
da síntese e secreção da insulina. g) Cérebro: possível reflexo
das funções cerebrais, (evidenciadas no cérebro de animais).
 18

A vitamina D não é uma vitamina como as outras: é a única que pode ser
sintetizada pelo corpo humano, mais especificamente pela pele, sob o efeito do sol.
Seus efeitos na saúde são numerosos, especialmente na densidade óssea e no
sistema imunológico.
Segundo Marques (et al, 2010, p. 2): a principal função da VitD. Consiste em:

A principal função da vitamina D consiste no aumento da absorção intestinal

de cálcio, participando da estimulação do transporte ativo desse íon nos
enterócitos. Atua, também, na mobilização do cálcio a partir do osso, na
presença do PTH, e aumenta a reabsorção renal de cálcio no túbulo distal. A
deficiência prolongada de vitamina D provoca raquitismo e osteomalacia e,
em adultos, quando associada à osteoporose, leva a um risco aumentado de
fraturas.

O papel da vitamina D na regulação da homeostase cálcio-fosfato e no controle

da remodelação óssea é bem conhecido. O status da vitamina D afeta
significativamente a saúde esquelética durante o crescimento e na idade adulta, sua
deficiência durante o crescimento leva ao raquitismo.
A vitamina D permite a manutenção da integridade da mucosa intestinal, pela
sua ação sobre as proteínas que constituem as junções entre as células intestinais.
Como o intestino é o local de trânsito dos patógenos, sua passagem para a corrente
sanguínea só pode ocorrer atravessando a parede intestinal. Quando esta parede é
alterada, apresenta uma hiperpermeabilidade que permite a passagem destes
patógenos. Uma parede intestinal saudável é essencial para impedir sua passagem,
assim como uma microbiota intestinal diversificada.
Em humanos, entre 80 e 90% do suprimento de vitamina D do corpo é
produzido pela exposição da pele à radiação ultravioleta B (UVB) e apenas 10 a 20%
é adquirido por meio da dieta. Peixes gordurosos, por exemplo, salmão, sardinha e
atum, contêm quantidades relativamente altas de vitamina D 3 (colecalciferol),
enquanto as plantas fornecem vitamina D 2 (ergocalciferol). (LOWE, MAIYAR,
NORMAN, 1992).
Ergocalciferol e colecalciferol são formas fisiologicamente inativas de vitamina
D, que são hidroxiladas no fígado a 25-hidroxivitamina D 2 [25(OH)D 2 ] e 25-
hidroxivitamina D 3 [25(OH)D 3 ], respectivamente.
Como o suprimento de vitamina D do corpo humano é amplamente fornecido
pela produção de colecalciferol pela pele, a principal forma circulatória de 25(OH)D é
 19

a 25(OH)D 3 sendo produzida no fígado pela enzima chave vitamina D 3 25-hidroxilase

( CYP2R1).
25(OH)D 3 é então hidroxilado pela enzima 25(OH)D 3-1α-hidroxilase
(CYP27B1) nos rins ou em locais inflamatórios por células imunes, como células
dendríticas e macrófagos, resultando no metabólito totalmente ativo 1,25-
diidroxivitamina D 3 [1,25(OH) 2 D 3 ] (calcitriol).
Marques (et al, 2010, p. 2) explica que:

No sangue, a vitamina D circula ligada principalmente a uma proteína ligadora

de vitamina D, embora uma pequena fração esteja ligada à albumina. No
fígado, sofre hidroxilação, mediada por uma enzima citocromo P450-like, e é
convertida em 25-hidroxivitamina D [25(OH)D] que representa a forma
circulante em maior quantidade, porém biologicamente inerte. A etapa de
hidroxilação hepática é pouco regulada, de forma que os níveis sanguíneos
de 25(OH)D refletem a quantidade de vitamina D que entra na circulação,
sendo proporcional à quantidade de vitamina D ingerida e produzida na pele.
A etapa final da produção do hormônio é a hidroxilação adicional que
acontece nas células do túbulo contorcido proximal no rim, originando a 1,25
desidroxivitamina D [1,25(OH)2 D3 ], sua forma biologicamente ativa.

Nas células-alvo, a 1,25(OH) 2 D 3 liga-se ao receptor da vitamina D (VDR),

formando um complexo com o receptor retinoide x γ (RXR-γ). O complexo
1,25(OH) 2 D 3 -VDR-RXR-γ então liga certas sequências de DNA chamadas de
elementos de resposta à vitamina D. Consequentemente, as taxas de transcrição de
genes envolvidos em toda uma gama de diferentes funções do corpo humano são
modificadas, incluindo a regulação do sistema imunológico, bem como a proliferação
e diferenciação celular.
O genótipo VDR está associado a diferentes distúrbios autoimunes, como
diabetes mellitus tipo 1, doença de Graves, doença de Addison e artrite reumatoide.
1,25(OH) 2 D 3 é inativado por uma terceira hidroxilação pela enzima CYP24A1 em
1,24,25(OH) 3 D 3 , que está presente em células-alvo que expressam o VDR. O VDR
está presente em muitos tecidos humanos explicando os vários efeitos de
1,25(OH) 2 D 3 no corpo humano, mas é predominantemente expresso nos intestinos,
pâncreas, rins e osteoblastos. Além de 1,25(OH) 2 D 3, também 25(OH)D 3 se liga ao
VDR. No entanto, 1,25(OH) 2 D 3 tem maior afinidade com o VDR e é, portanto, o
metabólito mais ativo. (HOLICK, 2007).
Como 40% dos adultos têm concentrações de 25(OH)D <20 ng/mL (50 nmol/L),
é evidente que o estilo de vida e a dieta “ocidentais” não são suficientes para um
suprimento adequado de vitamina D. (HOLICK, 2007).
 20

Evidências epidemiológicas sugerem que em muitos países do mundo, a

deficiência de vitamina D é prevalente em todas as faixas etárias, independentemente
da localização geográfica ou mudanças sazonais. (EDWARDS, et al, 2014).
A intoxicação por vitamina D pode se tornar clinicamente relevante em pessoas
que usam doses muito altas (principalmente > 50.000 UI/d), resultando em
concentrações séricas de 25(OH)D ≥150 ng/mL (375 nmol/L). Essas doses e
concentrações séricas podem levar a hipercalcemia, hipercalciúria e hiperfosfatemia,
que podem se manifestar como náuseas e vômitos, fraqueza muscular, poliúria,
calcificação dos rins e, em casos extremos, insuficiência renal.

5.2 VITAMINA D3

A vitamina D é e um complexo com 5 vitaminas, sendo a e Vitamina D3, uma

das fontes mais importantes para o organismo humano, estando presente em animais
e plantas. Tanto a vitamina D2 quanto a vitamina D3 podem ser usadas para
suplementação, com quantidades expressas em unidades internacionais.
Costas (2022) explica que:

Cerca de 80 a 90% da vitamina D3 que circula no organismo é produzida na

exposição direta ao sol. A sua formação é desencadeada quando a pele
absorve os raios ultravioletas do tipo B (UVB). O restante é proveniente de
alimentos e suplementos, este último, claro, recomendado por um profissional
de saúde.

As unidades internacionais permitem estabelecer uma referência universal na

dosagem das formas ativas de vitaminas e hormônios. Para informação, uma unidade
internacional = 0,025 microgramas de vitamina D3 e 1 ug de vitamina D = 40 UI.
(HOLICK, 2017).
Uma vez ingerida, toda a vitamina D3 se liga a uma proteína de transporte no
sangue para ser transportada para o fígado. Ao chegar ao fígado, sofre uma
modificação em sua estrutura química e dá origem a uma nova forma de vitamina D
(25(OH)D3). É essa chamada forma "circulante" que é medida quando uma amostra
de sangue é coletada para descobrir seu status de vitamina D. (HOLICK, 2017).
É a partir dessa forma circulante que é sintetizada a forma ativa da vitamina D,
de acordo com as necessidades do organismo. De fato, em resposta aos sinais que
 21

indicam uma necessidade, a vitamina D circulante sofrerá uma nova modificação de

sua estrutura química, que ocorrerá principalmente nos rins (mas também em outras
células). É esta etapa que possibilita a formação da vitamina D ativa (calcitriol).
A vitamina D3 é melhor metabolizada e, portanto, leva mais eficientemente à
forma ativa da vitamina D do que a vitamina D2.
Neste sentido explica Costas (2022):

Ela tem várias funções relevantes, em especial, a capacidade de aumentar a

absorção de cálcio pelo intestino, com interferência direta no metabolismo e
saúde óssea de maneira geral. Sem ela, só 10 a 15% do cálcio ingerido é
absorvido. A substância também é muito importante para o funcionamento
adequado do sistema imunológico e da função muscular.

O status adequado de vitamina D é definido por um nível circulante maior ou

igual a 75 nmol/l, ou 30 ng/ml . Esta dosagem é realizada no final do inverno ou no
início da primavera.
Costas (2022) leciona acerca da Vitamina D3 quando adquirida por exposição
solar:

Os raios UVB iniciam as reações enzimáticas na pele que transformam

formas de "pré-vitamina D3" em vitamina D3 ativa. O ideal é tomar sol
diariamente por, pelo menos, 15 a 20 minutos sem filtro solar. Entretanto,
várias questões precisam ser levadas em consideração como tonalidade da
pele, estação do ano, horário da exposição.

Existem diferentes parâmetros que podem explicar o déficit generalizado de

vitamina D3:
Insolação insuficiente durante o período de inverno; de fato, em um adulto
saudável, a exposição das mãos, antebraços e face por 10 a 15 minutos duas ou três
vezes por semana, de abril a outubro, seria suficiente para cobrir as necessidades.
Poluição do ar e nebulosidade, que filtram os raios UVB, usados pela pele para
a síntese de vitamina D3.
Uma dieta pobre em vitamina D2 e vitamina D3 (uma das principais fontes de
vitamina D3 é encontrada em peixes oleosos )
Idosos e pessoas com pele pigmentada (a pigmentação age como um filtro anti-
UVB) têm uma capacidade reduzida de sintetizar a vitamina D3.
Os efeitos da hipovitaminose D3 são explicados por Costas (2022): “Existem
alguns sinais físicos que podem apontar deficiência da substância, como depressão,
 22

osteoporose, doenças no coração, diabetes, perda de força muscular, doenças

autoimunes, gripes e resfriados frequentes, entre outras.”
Na pele, o precursor da vitamina D 3 7-desidrocolesterol converte-se em pré-
vitamina D 3 após a exposição aos raios UVB. Assim passa-se a análise da exposição
solar.

5.3 EXPOSIÇÃO SOLAR

Vários estudos descobriram que a exposição à luz solar atenua o curso de

diversas doenças, devido aos benefícios da vitamina D. A radiação UV é responsável
por 90% da vitamina D sérica, enquanto a contribuição de fontes dietéticas é menos
relevante.
“Embora a forma ativa da vitamina D seja a 1,25OH2 D3 , esta não deve ser
utilizada para avaliar sua concentração sérica, uma vez que sua meia-vida é de
apenas 4 h e sua concentração é 1.000 vezes menor do que a de 25(OH)D.”
(MARQUES, et al, 2010, p. 3).
Na DP, a exposição à luz solar demonstrou aumentar a densidade mineral
óssea, aumentando os níveis de vitamina D no soro. (SATO, UIZUMI, 1997). Um
estudo de base populacional também mostrou um aumento no agravamento da
incapacidade em pacientes com esclerose múltipla com exposição reduzida à luz
solar. (VAN DER MEI, et al, 2007).
A correlação positiva entre a prevalência de EM em diferentes áreas do mundo
e a latitude é conhecida há muito tempo. Em regiões de latitude mais alta (50,0–56,0°),
o início da EM ocorreu 2 anos antes do que nas latitudes mais baixas (19,0–39,9°) A
exceção da regra do gradiente de latitude pode ser, pelo menos parcialmente,
explicada por diferenças genéticas e/ou estilo de vida, incluindo variações
dietéticas. Por exemplo, uma prevalência de EM mais baixa do que se esperaria da
latitude foi observada em regiões como a Noruega, com alto consumo de peixes
gordurosos ricos em vitamina D. (SWENK, LESTARD, STROM, BACKER, 1952).
Um estudo recente complementou pacientes com EM remitente-recorrente com
níveis deficientes de vitamina D sérica (≤ 24 nmol/l ou ≤ 9,6 ng/ml). Verificou-se que
cada aumento de nanomoles por litro nos níveis séricos de vitamina D leva a uma
redução de - 0,014 (95% CI - 0,026 a - 0,003) na taxa de recaída anual. (LAURSEN,
2016).
 23

Segundo um estudo feito por Willer (et al, 2005) demonstrou-se que os
nascidos na primavera têm um risco significativamente menor de EM ao longo da vida
do que os nascidos no outono, ou no inverno, o que foi atribuído, pelo menos em parte,
a um suprimento insuficiente de vitamina D no útero devido aos baixos níveis séricos
de vitamina D durante a gravidez.(WILLER, 2005).
Da mesma forma, o nível de exposição ao sol durante a infância e a
adolescência, por exemplo, por meio de atividades de lazer ao ar livre que podem
servir como substitutos do suprimento de vitamina D no início da vida.
Isto posto, a exposição solar segue sendo a principal fonte de vitamina D, com
a melhor absorção pelo corpo. Todavia, há fatores ambientais e de saúde individual
que interferem nesse processo.

5.4 HIPOVITAMINOSE D

A deficiência de vitamina D 3 é causada por ingestão reduzida ou síntese

reduzida. Vários fatores podem explicar a deficiência de vitamina D, como roupas,
pigmentação da pele, uso de protetor solar, tempo de exposição, estação do ano,
latitude.
Inicialmente é importante destacar que em níveis normais, o corpo se adapta a
falta de vitamina D:

No caso de deficiência de vitamina D, existe um aumento compensatório na

secreção do PTH, o que estimula o rim a produzir mais a 1,25OH2 D3 . Desse
modo, quando ocorre deficiência de vitamina D e queda dos níveis de
25(OH)D, as concentrações de 1,25OH2 D3 se mantêm dentro dos níveis
normais e, em alguns casos, até mesmo mais elevadas. (MARQUES, et al,
2010, p. 3).

O teste realizado pelas instituições de saúde para vitamina D aumentou

exponencialmente nos últimos anos A definição e relevância da deficiência de
vitamina D ainda estão em debate. Grandes dados observacionais recentes sugeriram
que ~40% dos europeus têm deficiência de vitamina D e 13% têm deficiência grave.
(CASHMAN, et al, 2016).
No Brasil, a situação não é diferente:

A surpresa é que, de acordo com um novo estudo, mais de metade dos

brasileiros entre 18 e 45 anos, ou 50,7%, têm índices de vitamina D deixando
 24

um bocado a desejar, enquanto 15,3% apresentam deficiência pra valer,

podendo pagar com a saúde o preço dessa falta.[...] Em Curitiba o índice de
insuficiência ficou nos mesmos 52% e o de deficiência foi de 12%, um pouco
menor. "Provavelmente, em São Paulo as pessoas estejam caminhando
ainda menos ao ar livre", pondera a professora. Já em Salvador, com todo
aquele sol iluminando a Baía de Todos os Santos e fazendo ferver o Carnaval,
inacreditavelmente 12% da população também estão com deficiência, que é
mais grave, enquanto 47% têm insuficiência.... - Veja mais em
https://www.uol.com.br/vivabem/colunas/lucia-helena/2023/03/07/vitamina-d-
brasileiros-tem-deficiencia-mesmo-em-pleno-sol-do-
verao.htm?cmpid=copiaecola (HELENA, 2023).

Um dos fatores destacados pela autora, é a falta de exposição ao sol e

ambientes ao ar livre: “As pessoas passam cada vez mais tempo em ambientes
fechados", constata. E, claro, ela lembra que o período de confinamento por causa da
pandemia pode ter agravado o cenário.” (HELENA, 2023).
“Para quantificar se existem níveis adequados de vitamina D, deve ser dosada
a concentração de 25(OH)D, que representa sua forma circulante em maior
quantidade, com meia-vida de cerca de duas semanas.” (MARQUES, et al, 2010, p,
3).
Por outro lado, um baixo nível de vitamina D está emergindo como uma
condição muito comum em todo o mundo, e vários estudos desde ciência básica até
aplicações clínicas destacaram uma forte associação com doenças crônicas, bem
como condições agudas. Além disso, a grande quantidade de dados observacionais
atualmente disponíveis também são acompanhados por associações fisiopatológicas
da vitamina D com homeostase energética e regulação dos sistemas imunológico e
endócrino. (BOUILLON, et al, 2014).
A figura abaixo descreve as principais causas de hipovitaminose D:

Figura 2 – Principais causas de deficiência de vitamina D:

 25

Fonte: Pinheiro (2019).

Uma faixa abaixo de 75 nmol/L (ou 30 ng/ml) de concentração

sérica/plasmática de 25(OH)D é considerada deficiência de vitamina D pela maioria
dos autores. (HOLICK, et al, 2011). Um corte de <25 ou <30 nmol/L (ou 10/12 ng/ml)
aumenta drasticamente o risco de osteomalacia e raquitismo nutricional e, portanto, é
considerado para determinar deficiência grave de vitamina D. (MARTINEAU, et al,
2017).
Colaciona-se a figura para melhor ilustrar as doses recomendadas de vitamina
D:

Figura 3-
 26

Fonte: Fraga e Silva (2017).

No mesmo intuito a figura 4 leciona sobre os noveis de deficiência desta

vitamina:

Figura 4- Definição da reserva corporal de vitamina D baseada nos níveis séricos de

25OHD:

Fonte: Pedrosa & Castro (2005)

As diretrizes de prática clínica da Força-Tarefa da Sociedade Endócrina sobre

Vitamina D. (HOLICK, et al, 2011) definiram um nível de corte de 50 nmol/L como
deficiente em vitamina D. Além disso, diferentes sociedades e órgãos de especialistas
definiram 50 nmol/L como “necessidade de vitamina D para quase todas as pessoas
normais e saudáveis”, usando a saúde óssea como base principal. Por exemplo, um
nível de corte de 50 nmol/L é recomendado pelo Institute of Medicine (IOM, EUA) em
 27

suas “Ingestão Dietética de Referência”. Níveis de vitamina D <30 nmol/L (ou 12

ng/ml) provavelmente devem ser evitados com uma abordagem de saúde pública.
(CASHMAN, 2019). Existem muitos grupos de risco relevantes para a deficiência de
vitamina D.
Marques (et al, 2010, p. 3) lembra que:

Não existe consenso sobre a concentração sérica ideal de vitamina D. A

maioria dos especialistas concorda que o nível de vitamina D deva ser
mantido em uma faixa que não induza aumento dos níveis de PTH. Os valores
normais nos diversos ensaios comerciais existentes variam de 25 a 37,5
nmol/L (10 a 15 ng/mL) a 137,5 a 162,5 nmol/L (55 a 65 ng/mL). Revisões
recentes sugerem que a concentração ideal seja de 50 a 80 nmol/L enquanto
outros sugerem valores entre 75 e 125 nmol/L. Usando a elevação do PTH
como biomarcador refletindo baixos níveis fisiológicos de vitamina D, a
deficiência deve ser definida como concentração sérica inferior a 32 ng/mL
(80 nmol/L)

Tabela 1- Grupos de risco para deficiência de vitamina D, incluindo medicamentos de

alto risco.

Fonte: CARIOLOU, CUPP, 2019

 28

Da mesma forma, pacientes gravemente enfermos têm uma prevalência muito

alta de deficiência de vitamina D, e baixos níveis de vitamina D estão claramente
associados a maior gravidade da doença, morbidade e mortalidade em pacientes
adultos e pediátricos em unidades de terapia intensiva (UTI), bem como em pacientes
médicos e UTIs cirúrgicas. (CARIOLOU, CUPP, 2019). No entanto, como na maioria
das outras populações, a questão mais importante permanece sem resposta: se o
baixo nível de vitamina D é um espectador inocente, simplesmente refletindo maior
gravidade da doença, ou representa um fator de risco independente e modificável
passível de rápida normalização por meio de suplementação de dose de ataque.
(MARTUCCI, et al, 2019).
A síntese de vitamina D também é influenciada pela idade (diminuição da
capacidade de produção) (HOLICK, 2006). Os idosos, particularmente os que vivem
em instituições, representam uma população particularmente em risco de deficiência
de vitamina D (baixa exposição, necessidades aumentadas, etc.).
Para Fraga e Silva suplementação generalista não é recomendada:

As evidências atuais não suportam o conceito de suplementação

generalizada da população. Como a adequação de vitamina D em nosso meio
possui íntima dependência da sua produção cutânea secundária à exposição
solar, indivíduos com baixa insolação constituem-se a principal população de
deficientes. (FRAGA, SILVA, 2017, p. 12).

A pergunta faz sentido, pois nesse subgrupo de pacientes muitos fatores

contribuem para os baixos níveis: hemodiluição, redução da produção e conversão
pelo fígado, redução da síntese da proteína ligante da vitamina D, maior consumo na
fase aguda da doença e inflamação sistêmica, e aumento da demanda tecidual e
aumento do catabolismo de metabólitos. Mais dados estão surgindo da ciência básica
sobre os efeitos imediatos e tardios da suplementação de vitamina D em alvos
endócrinos, autócrinos e parácrinos e genômicos.
A deficiência de vitamina D tem sido fortemente associada a vários resultados
de saúde, incluindo mortalidade por todas as causas. (PLUDOWSKI, et al, 2013). Uma
meta-análise de 2014 mostrou uma mortalidade por todas as causas relevante e
significativamente menor de ~7% e mortalidade por câncer de ~13% em pacientes
que receberam vitamina D3. Os resultados de uma meta-análise usando dados de
participantes individuais conduzidos por Gaksch et al., analisando quase 17.000
indivíduos, mostraram uma forte associação entre baixa 25(OH)D e aumento do risco
 29

de mortalidade por todas as causas. (GUKSH, et al, 2017). Usando uma randomização
mendeliana com variantes genéticas na via de síntese da vitamina D, a análise de
Aspelund et al. suporta uma relação causal entre a deficiência de vitamina D e o
aumento da mortalidade por todas as causas. No entanto, apesar de uma corte de
mais de 10.000 participantes, ainda era insuficiente para confirmar uma relação
causal. (ASPELUND, et al, 2019).
O fato é, ficou evidente nos estudos realizados a importância da vitamina D
para a saúde das pessoas, contudo a suplementação através de fármacos tem sido
cada vez mais descartada por ser ineficaz.
Algumas exceções como para pessoas com doenças como celíaca ou doença
de Crohn precisam de suplementos de vitamina D, assim como aqueles que vivem em
condições em que são privados de sol e podem não comer alimentos suficientes que
são suplementados rotineiramente com vitamina D, como cereais e laticínios para
ajudá-los a absorver o cálcio.
Certamente, existe a predominância da hipovitaminose D a nível global, os
resultados geraram evidências que reforçam a urgência de priorizar as estratégias de
mitigação. Contudo, a suplementação farmacológica não está pacificada.

5.6 SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O Sistema Nervoso Central (SNC) é um local imunoprivilegiado com elementos

anatômicos, celulares e moleculares únicos que limitam a inflamação fisiológica e
fisiopatológica e preservam a homeostase do SNC. Assim, O sistema nervoso central
(SNC) é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal. É uma das 2 partes do sistema
nervoso . A outra parte é o sistema nervoso periférico, que consiste em nervos que
conectam o cérebro e a medula espinhal ao resto do corpo. (DUGGER, 2017).
O sistema nervoso central é o centro de processamento do corpo. O cérebro
controla a maioria das funções do corpo, incluindo consciência, movimento,
pensamento, fala e os 5 sentidos de visão, audição, tato, paladar e olfato. (DUGGER,
2017).
A medula espinhal é uma extensão do cérebro. Ele carrega mensagens de e
para o cérebro através da rede de nervos periféricos conectados a ele.
Os nervos também conectam a medula espinhal a uma parte do cérebro
chamada tronco cerebral.
 30

O sistema nervoso é formado por unidades básicas chamadas neurônios. Os

neurônios são organizados em redes que transportam mensagens elétricas ou
químicas de e para o cérebro.
O tecido do sistema nervoso central é composto de substância cinzenta e
substância branca. A massa cinzenta é composta por neurônios, células e vasos
sanguíneos. A substância branca é composta de axônios, que são cordões longos que
se estendem dos neurônios. Eles são revestidos de mielina, que é um isolante
gorduroso. (DUGGER, 2017).
O cérebro e a medula espinhal são protegidos contra danos por um líquido claro
chamado líquido cefalorraquidiano, 3 camadas de membranas chamadas meninges e
os ossos duros do crânio e da coluna vertebral. (EYLES, BURNE, MCGRATH
O sistema nervoso central encontra-se em grande parte dentro do esqueleto
axial, onde o cérebro está envolto em uma abóbada óssea, o neurocrânio, enquanto
a medula espinhal cilíndrica e alongada encontra-se no canal vertebral, que é formado
por vértebras sucessivas conectadas por ligamentos densos.
O tronco encefálico, área na base do cérebro que fica entre as estruturas
profundas dos hemisférios cerebrais e a medula espinhal cervical e que desempenha
um papel crítico na regulação de certas ações involuntárias do corpo, incluindo
batimentos cardíacos e respiração. O tronco cerebral é dividido em três seções em
humanos: o mesencéfalo (mesencéfalo), a ponte (metencéfalo) e a medula oblonga
(mielencéfalo). (EYLES, BURNE, MCGRATH
Devido às importantes estruturas neurais concentradas nesta pequena porção
do sistema nervoso, mesmo lesões muito pequenas do tronco cerebral podem ter
efeitos profundos. Distúrbios da fala, distúrbios vestibulares, consciência anormal,
disfagia e distúrbios respiratórios são alguns exemplos de possíveis resultados de
distúrbios do tronco cerebral. Tais distúrbios podem ser causados por traumas,
tumores, derrames, infecções e desmielinização (esclerose múltipla). A perda
completa da função do tronco cerebral é considerada por alguns especialistas como
equivalente a morte cerebral.

5.7 VITAMINA D E O SISTEMA IMUNOLÓGICO

O sistema imunológico inato é a primeira defesa contra a infecção, é necessário

para lutar rapidamente contra patógenos invasores. O sistema imunológico inato
 31

compreende componentes tanto do hospedeiro quanto dos micróbios residentes

(microbiota). A defesa do hospedeiro compreende barreiras físicas à infecção (como
pele, superfícies mucosas, muco e células endoteliais vasculares), enzimas expressas
por células epiteliais e fagocíticas (como lisozima), peptídeos antimicrobianos e
proteínas (como defensinas, catelicidinas e outras expressas por fagócitos). ),
componentes humorais inflamatórios (como complemento e opsoninas) e receptores
celulares que reconhecem rapidamente patógenos (como receptores toll-like) e
componentes celulares (como mastócitos, células dendríticas, macrófagos, neutrófilos
e natural killer). A interação entre microbiota e vitamina D será analisada no parágrafo
seguinte. (EYLES, BURNE, MCGRATH
Marques conta que:

Com base na produção ectópica de vitamina D em células do sistema

imunológico e na presença de RVD em tecidos não rela cionados com a
fisiologia óssea, as propriedades imunorreguladoras da vitamina D têm sido
cada vez mais bem caracterizadas. Estudos epidemiológicos mostram que a
deficiência de vitamina D poderia estar associada a risco aumentado de
neoplasia de cólon e próstata, doença cardiovascular e infecções.
(MARQUES, et al, 2010, p. 3)

A vitamina D é um conhecido regulador da imunidade inata, os primeiros dados

sobre esse tema foram gerados no tratamento de doenças causadas por
micobactérias, como tuberculose e hanseníase, no entanto, os mecanismos
responsáveis por essas ações têm sido elucidado em anos mais recentes. 1,25(OH)
2 D 3 aumenta a produção de defensina β2 e peptídeo antimicrobiano catelicidina
(CAMP) por queratinócitos macrófagos e monócitos aumentando sua atividade
antimicrobiana. (FERNANDES, EYLES, FERON, 2009).

Tabela 2 – Ações da vitamina no sistema imunológico: 1

1 CAA: célula apresentadora de antígeno (CAA); MHC; complexo maior de

histocompatibilidade; IL: interleucina; TNF: fator de necrose tumoral; FasL: ligante da Fas; INF-γ:
interferon gama; RVD: receptor de vitamina D; NK: natural killer.
 32

Fonte: MARQUES (et al, 2010, p. 3).

Além disso, 1,25(OH) 2 D 3 aumenta a quimiotaxia, autofagia e fusão

fagolisossomal de células imunes inatas. A exposição de monócitos humanos a
patógenos, como M. tuberculosis e outros, regula positivamente a expressão de
CYP27B1 e de VDR, aumentando assim a capacidade celular de produzir 1,25(OH) 2
D 3 no local da infecção e para responder a este metabólito. No entanto, os
macrófagos são heterogêneos, com diferentes funções. Macrófagos formados após
estímulo de interleucina (IL)-15 respondem ao estímulo de vitamina D aumentando
sua atividade antimicrobiana, enquanto macrófagos fagocíticos obtidos após estímulo
com IL-10 são pouco influenciados pelos níveis de vitamina D independentemente de
sua alta atividade fagocítica. (FERNANDES, EYLES, FERON, 2009).
 33

1,25(OH) 2 D 3 regula positivamente o CAMP não apenas por

monócitos/macrófagos, mas também em outras células que participam do sistema
imune inato como defesas de primeira barreira, como queratinócitos, células epiteliais,
intestinais, pulmonares e da córnea, e trofoblastos da placenta. (FERNANDES,
EYLES, FERON, 2009).
A vitamina D é capaz de modular o sistema imune inato, aumentando também
a capacidade fagocitária das células imunes e reforçando a função de barreira física
das células epiteliais. Em particular, 1,25(OH) 2 D 3 pode melhorar a função de
barreira epitelial da córnea e intestinal.
Dentre as principais funções da vitamina D no sistema imunológico destacam-
se:

Regulação da diferenciação e ativação de linfócitos CD4; aumento do número

e função das células T reguladoras (Treg); inibição in vitro da diferenciação
de monócitos em células dendríticas; diminuição da produção das citocinas
interferon-g, IL-2 e TNF-a, a partir de células Th1 e estímulo da função células
Th2 helper; 5,8,11,17 inibição da produção de IL-17 a partir de células Th1720
e estimulação de células T NK in vivo e in vitro. (MARQUES, et al, 2010, p.
4).

Juntos, esses dados apontam para um papel da vitamina D na defesa do

organismo contra patógenos, sugerindo que a suficiência de vitamina D deve ser
garantida em pacientes afetados por infecção aguda ou crônica. A capacidade das
células imunes de hidroxilar 25(OH)D 3 em sua forma ativa 1,25(OH) 2 D 3 sugere a
administração de vitamina D 3 em vez de metabólitos hidroxilados a pacientes
afetados por infecções, a fim de permitir a função autócrina/parácrina de 1,25(OH) 2
D 3 sem superar a hidroxilação local e o sistema de retroalimentação. (MARQUES,
ET AL, 2010).
O sistema imunológico tem se mostrado um importante alvo da vitamina D. Em
particular, as doenças autoimunes parecem ser extremamente sensíveis à
disponibilidade de vitamina D. Outras respostas imunes, incluindo a resposta imune a
organismos infecciosos, não parecem alteradas por alterações no tratamento com
vitamina D e/ou 1,25(OH ) 2 D 3 . Por outro lado, todos os modelos experimentais de
autoimunidade testados (EM experimental, doença inflamatória intestinal, diabetes
tipo 1, artrite, lúpus, etc.) mostram sensibilidade ao status de vitamina D e/ou
supressão dos sintomas por 1,25(OH) 2 D 3. Essa semelhança entre essa família de
doenças em diferentes tecidos sugere que a vitamina D deve funcionar para regular
 34

algum processo compartilhado entre essas doenças. (FERNANDES, EYLES, FERON,

2009).
O sistema imune adaptativo ou sistema imune adquirido é a segunda defesa
contra a infecção. É necessário lutar especificamente contra patógenos, é ativado pela
exposição a patógenos e, ao contrário do sistema imunológico inato, é capaz de
aprender sobre o patógeno e aumentar a resposta imune de acordo, graças a uma
memória imunológica. O sistema imune adaptativo é composto por células T e B e
também é responsável pela reação autoimune. Tomados em conjunto, esses dados
não são suficientes para provar um papel real da vitamina D na modulação do sistema
imune adaptativo em humanos, portanto, o uso terapêutico da vitamina D e seus
metabólitos em pacientes com o objetivo de melhorar o sistema imune adaptativo não
é sustentado por dados suficientes.

5.8 DAS DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS CONCEITOS E TRATAMENTO:

As doenças neurodegenerativas são doenças crônicas progressivas que

afetam o sistema nervoso central. As doenças neurodegenerativas são doenças
frequentes e cuja frequência aumenta significativamente com a idade. Devido ao
envelhecimento progressivo da população e à ausência de tratamentos curativos, o
número de pessoas que sofrem de doenças neurodegenerativas aumentou
consideravelmente nas últimas décadas e espera-se que cresça de forma constante
nos próximos anos.
Estas, são consideradas uma das principais causas de incapacidade,
dependência, institucionalização e hospitalização. Eles têm um impacto muito
significativo na qualidade de vida das pessoas afetadas, bem como de seus entes
queridos e cuidadores. Os tratamentos atualmente disponíveis são apenas para fins
sintomáticos e de eficácia variável. (AAPASALO, HILTUNE, 2018).
Os neurônios são fundamentais para o bom funcionamento do cérebro humano,
uma vez que desempenham um papel crítico na comunicação. A maioria dos
neurônios se origina no cérebro; no entanto, os neurônios estão presentes em todo o
corpo. Durante a infância, as células-tronco neurais produzem a maioria dos
neurônios, cujo número é significativamente reduzido na idade adulta. Embora os
neurônios não sejam imortais, a perda progressiva de neurônios, estrutura neuronal
e/ou suas funções, conhecida como neurodegeneração, é central para a fisiopatologia
 35

de vários distúrbios cerebrais e também são uma grande preocupação com a saúde. A
neurodegeneração está associada à disfunção da sinapse, da rede neural e à
deposição de variantes de proteínas fisioquimicamente alteradas no cérebro. Doenças
com neurodegeneração como característica marcante são coletivamente
denominadas NDs. As NDs mais comuns incluem a doença de Alzheimer, doença de
Parkinson, doença do príon, esclerose lateral amiotrófica, doença do neurônio motor,
doença de Huntington, atrofia muscular espinhal e ataxia espinocerebelar.
(AAPASALO, HILTUNE, 2018).
Os monômeros de beta-amilóide (Aβ) se agrupam para formar oligômeros de
estruturas variantes. Subsequentemente, os oligômeros se agregam para formar
fibras Aβ, que se arranjam para formar placas Aβ. A formação da placa induz uma
resposta inflamatória que inclui a formação de agregados de tau levando à conversão
de neurônios saudáveis em neurônios doentes. A presença de mais neurônios
doentes desencadeia outra resposta inflamatória levando a mais perda de neurônios
e uma perda subsequente na função cerebral, bem como declínio cognitivo.
(AAPASALO, HILTUNE, 2018).
As doenças neurodegenerativas afetam milhões de pessoas em todo o
mundo. Embora a idade seja o fator de risco que mais contribui para o
desenvolvimento de todos os NDs, descobertas recentes revelam que uma
combinação de composição genética de um indivíduo e fatores ambientais podem
contribuir igualmente para aumentar o risco de NDs. Além disso, apesar da expressão
de genes específicos (dentro de um indivíduo) responsáveis por NDs (LIU, et al, 2022)
o tempo e a extensão da neurodegeneração dependem em grande parte de seu
ambiente imediato. (JAINS, et al, 2012). Estudos mais recentes revelam que múltiplas
patologias podem estar subjacentes a uma única doença neurodegenerativa. (ALLAN,
HOTWELL, 2003). (LIU, et al, 2017). Assim, os NDs podem ser muito sérios ou até
mesmo, em certos casos, ameaçadores à vida; no entanto, depende apenas do tipo e
estágio da doença.
Uma vez que o cérebro controla vários aspectos da função do corpo, as
doenças neurodegenerativas consequentemente afetam múltiplas facetas do
funcionamento humano e limitam a capacidade de realizar tarefas básicas (por
exemplo, fala, movimento, estabilidade e equilíbrio) e complicadas (por exemplo,
funções da bexiga e do intestino). e habilidades cognitivas). A maioria dos NDs
progride sem remissão, enquanto em alguns casos, os tratamentos visam a melhora
 36

dos sintomas, alívio da dor se presente e/ou restauração do equilíbrio e

mobilidade. Nas seções a seguir, discutiremos brevemente alguns NDs comuns.
(AAPASALO, HILTUNE, 2018).
As doenças neurodegenerativas mais comuns incluem a doença de Alzheimer
e a doença de Parkinson. Embora existam vários medicamentos atualmente
aprovados para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos, a grande maioria
deles apenas ajuda nos sintomas associados. Essa falta de terapias direcionadas à
patogênese se deve principalmente aos efeitos restritivos da barreira
hematoencefálica (BHE), que mantém cerca de 99% de todas as "substâncias
estranhas" fora do cérebro. (DUGGER, 2017).
Estão associados a um menor risco de demência: um bom nível de estudos, a
prática regular de atividade física, uma alimentação saudável bem como a gestão
precoce dos fatores de risco vasculares (nomeadamente hipertensão arterial e
diabetes).
Quanto à doença de Parkinson, a atividade física e a reabilitação especializada
estão associadas a um curso mais favorável da doença, com menor risco de
complicações e redução dos custos do tratamento. Alguns estudos também sugerem
que a atividade física pode trazer benefícios para a prevenção da doença.
Com sua progressão, esses distúrbios podem afetar todos os aspectos da vida
de uma pessoa, como:
 Mobilidade e equilíbrio
 movimentos anormais
 Engolir
 Função da bexiga e do intestino
 flutuação da pressão arterial
 Dormir
 Respirando
 função cardíaca
 Memória e habilidades cognitivas
 Humor
 Discurso

O manejo de distúrbios neurodegenerativos geralmente é específico da

doença. Atualmente, várias abordagens de gerenciamento são aceitas, que visam a
 37

patogênese da doença ou tentam melhorar os sintomas experimentados. Nesta

revisão, consideramos as abordagens terapêuticas atualmente em prática para tratar
os principais NDs:

Tabela: Abordagens terapêuticas atuais para o manejo de doenças

neurodegenerativas;

Fonte DUGGER, 2017.

As abordagens terapêuticas para o tratamento da DA concentram-se

principalmente no direcionamento de diferentes caminhos para a progressão da
doença. Atualmente, existem três classes de medicamentos aprovados pelo US-FDA
para o tratamento da DA, cada uma delas descrita a seguir.

5.8.1 Anticorpo direcionado a placas beta-amilóide (Aβ)

 38

O aducanumabe (Aduhelm) é o primeiro medicamento modificador da doença

aprovado para pacientes com DA e foi aprovado em junho de 2021. É administrado
como uma infusão intravenosa (IV) durante aproximadamente uma hora a cada quatro
semanas. Aducanumab é um anticorpo monoclonal IgG1 específico para placas Aβ
extracelulares no cérebro, que se liga e ajuda a limpar as placas. (DUNN, STEIN,
CAVAZZONI, 2021).
Embora aprovado condicionalmente, os dados clínicos do aducanumabe
mostram uma redução na carga das placas Aβ, mas sem relação com a melhora da
função cognitiva dos pacientes. Mais dados clínicos ainda serão coletados para
fornecer evidências conclusivas sobre se a droga ajuda nas funções cognitivas. No
entanto, a aprovação do aducanumab também criou uma onda de entusiasmo em
pacientes com DA e grupos de defesa. Além de ser a primeira terapia voltada para a
alteração da patologia da doença, eles acreditam que ela abrirá caminhos para
terapias semelhantes em um futuro próximo.
Vários ensaios clínicos foram realizados usando diferentes moléculas bioativas
(ou seja, inibidores da secretase e anticorpos terapêuticos), mas a maioria deles foi
encerrada até agora. Alguns anticorpos direcionados a Aβ - AAB-003, MEDI1814,
RO7126209 e SAR228810 - concluíram a fase I do ensaio clínico. Embora o
aducanumabe tenha concluído a fase III do ensaio clínico, ele também é específico
para a agregação de Aβ. Da mesma forma, os anticorpos específicos tau ou TREM 2,
ou seja, BIIB076, bepranemab, JNJ-63733657, concluíram a fase I do ensaio clínico,
enquanto o gosuranemab está na fase 2 do ensaio clínico. (WU, et al, 2021). Assim,
medicamentos de direcionamento baseados em anticorpos adicionais podem obter a
aprovação do FDA para o tratamento da DA em breve.

5.8.2 Inibidores da colinesterase

Atualmente, os inibidores da colinesterase são os medicamentos de primeira

linha administrados para a DA. Donepezil, rivastigmina e galantamina são os três
principais inibidores da colinesterase usados clinicamente. Na DA, há perda
associada de neurônios colinérgicos e recessão na quantidade de acetilcolina nas
regiões corticais do cérebro. Vários estudos revelaram que o aumento da oferta de
acetilcolina em pacientes dementes ajudou a diminuir o declínio cognitivo. Os
 39

inibidores da colinesterase limitam a degradação da acetilcolina e o paciente se

beneficia do aumento da atividade colinérgica. (HAMPEL, et al, 2019).
A tacrina foi o primeiro inibidor da esterase da colina aprovado em 1993 pelo
FDA, mas foi descontinuado posteriormente por causa de sua hepatotoxicidade
associada. Donepezil é usado para DA leve a moderada e é administrado na forma
de comprimidos orais de 5 ou 10 mg/dia. Mais recentemente, doses mais altas de
donepezil (23 mg/dia), isoladamente ou combinadas com memantina, foram
aprovadas para pacientes moderados a graves. Outro inibidor da acetilcolinesterase
usado para DA leve a moderada é a rivastigmina. Ao contrário de outros inibidores da
colinesterase, a rivastigmina está disponível como adesivo transdérmico e inibe as
enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase. A galantamina, a próxima classe de
inibidores da colinesterase, foi aprovada para DA leve a moderada em uma faixa de
dose de 16 a 24 mg/dia. Além de seu efeito inibitório sobre a atividade da
colinesterase. (DEARDORFF, FEEN, GROSSBERG, 2015).
Embora numerosos medicamentos tenham sido desenvolvidos para a DA, os
inibidores da colinesterase continuam sendo a única opção disponível para os
pacientes. O medicamento recentemente aprovado aducanumabe é controverso em
sua eficácia e exorbitante em preços. No entanto, os inibidores da colinesterase
apresentam eficácia limitada. Eles alcançam uma melhora modesta na capacidade
cognitiva dos pacientes e são rotulados como opções de tratamento sintomático em
vez de alterar a patologia (LIU, XIE, MENG, KENG, 2019). Além disso, existem
dúvidas sobre se os medicamentos atuais podem efetivamente cruzar a BHE em
doses significativas para provocar os efeitos farmacológicos desejados.

5.8.3 Reguladores de Glutamato

O glutamato é o principal neurotransmissor excitatório no cérebro. Através da

ativação excessiva em neurônios pós-sinápticos, como os receptores NMDA, os
glutamatos conferem dano neuronal, levando à neurodegeneração. No entanto, a
inibição completa dos receptores NMDA resultou em efeitos colaterais
graves. Consequentemente, foi desenvolvida a memantina, um antagonista não
competitivo do receptor NMDA, que fornece benefícios patológicos com a ativação do
receptor NMDA e também protege os pacientes dos efeitos inibitórios devido à
superativação. (JOHONSON, KOTERMANSKI, 2006).
 40

A memantina foi aprovada em 2003 para pacientes com DA moderada a grave

na dose de 5 a 20 mg/dia. A monoterapia com memantina beneficiou os pacientes
com DA com melhora da cognição em relação ao placebo. Em combinação com
inibidores da acetilcolinesterase, os ensaios clínicos mostraram eficácia melhorada
por um ano em relação à monoterapia. (FOLCH, et al, 2018). No entanto, esta classe
de medicamentos também falha na abordagem da patologia da DA e é usada
principalmente para aliviar os sintomas.

5.8.4 Abordagens Terapêuticas para DP

Embora a DP seja o segundo DN mais comum, falta uma terapia efetiva que
altere especialmente a fisiopatologia da doença. Em vez disso, algumas opções
abordam os sintomas relacionados aos motores e os sintomas não motores
separadamente para alívio sintomático em pacientes.
A principal abordagem no tratamento da DP é repor os níveis diminuídos de
dopamina na região da substância negra do cérebro. Inúmeras abordagens foram
implementadas com o objetivo de repor os níveis de dopamina. A terapia mais comum
é uma combinação de levodopa e carbidopa. A levodopa é um precursor imediato da
dopamina que ajuda a restaurar as funções motoras resultantes da perda de
dopamina. A carbidopa é combinada com a levodopa para inibir a degradação
periférica da levodopa antes que ela atinja o cérebro. Além disso, entacapone e
tolcapone também são usados para prevenir a metilação da levodopa através da
catecol-O-metil transferase (COMT), evitando assim a perda de levodopa através da
metilação.
Agonistas dopaminérgicos, como cloridrato de apomorfina, pergolida,
dicloridrato de pramipexol, cloridrato de ropinirol e rotigotina, que produzem um efeito
idêntico à dopamina, também estão disponíveis para o tratamento da DP. Os
inibidores da monoamina oxidase são a próxima classe de medicamentos
disponíveis. Eles inibem a desaminação oxidativa da dopamina no cérebro e previnem
a perda de dopamina. Selegilina e rasagilina são os dois exemplos de inibidores da
monoamina oxidase. (ALEXANDRE, et al, 2021).
A DP está associada a sintomas não motores importantes (MNMS) como todos
os NDs, incluindo depressão, psicose, distúrbios do sono, constipação, demência e
déficit olfativo, e são tratados sintomaticamente. (ALEXANDRE, et al, 2021).
 41

Rivastigmina, donepezil e galantamina são prescritos para aliviar os sintomas

relacionados à demência. Clozapina, quetiapina e pimavanserina são medicamentos
aprovados para o tratamento de sintomas relacionados à psicose. O uso de
melatonina ou clonazepam é sugerido para sintomas relacionados ao sono.
(ARMSTRONG, OKUN, 2020).

5.8.5 Desafios da entrega de drogas cerebrais

A terapia atual para o manejo de NDs ajudou a controlar a progressão da

doença, em vez de eliminar as causas principais. O problema da neurodegeneração
está por trás do BBB, e é aí que a maioria dessas formulações falha. A incapacidade
de transportar doses suficientes para o cérebro limita a intervenção bem-sucedida de
NDs. A natureza avançada da BHE, juntamente com a fraca potência permeativa da
maioria, se não de todas as drogas, é responsável pela falta de opções de tratamento
adequadas para NDs.

5.8.6 A barreira hematoencefálica (BBB)

A BHE tem sido descrita como uma barreira de difusão que impede a entrada
de substâncias no sangue no cérebro, permitindo a manutenção da homeostase e o
funcionamento normal do cérebro. Diferentes células no cérebro (células endoteliais
microvasculares do cérebro, junções apertadas, neurônios, astrócitos e membranas
basais) se fundem para construir um capilar cerebral fisicamente apertado na BHE.
(DANEMAN, PRAT, 2015). A ausência de fenestrações dentro das células endoteliais
dos capilares cerebrais limita a difusão de pequenas moléculas e proteínas.
(GREENE, CAMPBEL, 2016). As células endoteliais estão ainda ligadas a uma
barreira contínua através de junções interendoteliais, restringindo o transporte de
substâncias solúveis em água. (HAWKINS, DAVIS, 2005).
Além disso, as células endoteliais são cercadas pela lâmina basal, astrócitos e
pericitos, limitando o acesso a moléculas de drogas do sangue para o cérebro.
(SERLIN, et al 2016). A força dessa barreira é complementada por transportadores de
efluxo localizados no capilar cerebral, e esses transportadores devolvem substâncias
que entram no cérebro de volta à corrente sanguínea. (BEGLEY, 2004). Além disso,
a função de permeabilidade do BBB é ainda regulada por junções interendoteliais, que
 42

são complexos de proteínas, incluindo junções apertadas, junções comunicantes e

junções aderentes. (HLADKY, BARRAND, 2018). As moléculas que atravessam a
BHE passam pela via paracelular ou transcelular.
As propriedades físico-químicas dos compostos que permitem seu transporte
através da BHE incluem tamanho, peso molecular, atividade de superfície,
lipossolubilidade e carga. (WATERBEEMD, et al, 1998). Algumas moléculas
pequenas (como etanol, dióxido de carbono e barbitúricos) atravessam livremente a
BHE por difusão passiva (DI, et al, 2012). Mecanismos de transporte mediados por
receptores, incluindo o transportador de insulina, receptor de transferrina e
transportador de glicose-1 (GLUT-1). (DI, et al, 2012). também ajudam no transporte
de moléculas hidrofílicas, como peptídeos e proteínas. Além disso, alguns estados
patológicos são conhecidos por interromper o aperto da BHE, permitindo o vazamento
de substâncias para o cérebro. (SENGILO, et al, 2013). Finalmente, o uso de
transportadores de drogas especializados, como nanopartículas, pode melhorar o
transporte de cargas através do BBB.

5.9 PRINCÍPIOS FARMACOCINÉTICOS E SEUS EFEITOS NA DISTRIBUIÇÃO DE

DROGAS NO CÉREBRO

A eficácia de drogas administradas sistematicamente é principalmente

determinada por suas características farmacocinéticas. (DONG, 2018). Do ponto de
administração ao local alvo (neste caso, o cérebro) é uma jornada angustiante que,
na maioria das vezes, não favorece as moléculas terapêuticas. O primeiro ponto de
atenção é a presença de várias proteínas plasmáticas que estão embutidas
nele. Algumas drogas são altamente ligadas a essas proteínas, limitando assim a
quantidade de droga disponível na circulação, reduzindo, em última instância, a droga
livre disponível para transporte ao cérebro. (GHUMAN, et al, 2005). Além disso,
algumas drogas não são eliminadas pelos principais órgãos de depuração em uma
taxa significativa, deixando apenas algumas na corrente sanguínea. Além disso, a
interação entre o fármaco e as células-alvo limita a extensão da absorção do
fármaco. Mais especificamente, moléculas de drogas podem afetar células que levam
ao bloqueio de canais, alteração no potencial de membrana ou mesmo alteração na
conformação celular. Este efeito transitório pode limitar o comportamento da célula
em relação à molécula do fármaco administrado e sua absorção. (KROL, 2012). Em
 43

geral, pequenas moléculas de drogas lipofílicas são adequadas para administração

cerebral.

5.9.1 Nanopartículas e seu uso em NDs

As limitações causadas pela BHE e as desvantagens das terapias atuais, como

mencionado acima, levaram à necessidade não atendida de novas abordagens
terapêuticas para o tratamento de NDs. (CHAUHAN, et al, 2020). Das abordagens
empregadas, a nanotecnologia emergiu como uma plataforma segura e promissora
para a entrega de drogas/genes direcionados ao SNC.
Essa tecnologia emprega materiais em nanoescala, geralmente variando de 1
a 1000 nm, e pode interagir com sistemas biológicos em nível molecular. (SPUCH,
SAIDA, NAVARRO, 2012). Uma variedade de materiais, como polímeros naturais
(proteínas e polissacarídeos), polímeros sintéticos (PLGA e PCL) e materiais
inorgânicos (ouro, prata e cério) têm sido empregados para formular
nanopartículas. Os nanocarreadores provaram ser transportadores de drogas/genes
altamente adequados para o. As características dos nanocarreadores que os tornam
uma plataforma promissora para o gerenciamento e tratamento de NDs incluem alta
capacidade de carregamento de drogas, baixa toxicidade sistêmica, melhor
permeabilização de drogas e boa estabilidade física e química. (MODI, PILLAY,
CHOORANA, 2010).
Nanopartículas com vários tamanhos, propriedades e funções foram
desenvolvidas para entrega de drogas cerebrais. No entanto, sua penetração através
do BBB depende do tamanho, química da superfície, tipo e polaridade dos
nanocarreadores. Além disso, o revestimento da superfície com polissorbato pode
ajudar a evitar sistemas de efluxo transmembrana, como bombas de glicoproteína P
(MIGNANI, 2017). As nanopartículas lipossômicas e poliméricas têm sido as mais
exploradas para entrega cerebral direcionada devido à facilidade de modificação de
superfície com ligantes e peptídeos de penetração celular (CPPs)

5.9.2 Nanopartículas Inorgânicas

As nanopartículas de metal ganharam muito interesse devido à sua capacidade

de atravessar facilmente a BHE e se acumular no cérebro. Suas várias propriedades,
 44

como tamanho, modificações de superfície e estabilidade, podem ser facilmente

moduladas para direcionamento cerebral eficiente (FÁTIMA, et al, 2021).
Por exemplo, as nanopartículas de metal são frequentemente funcionalizadas
com vários ligantes direcionados ao cérebro, como anticorpos, proteínas e pequenas
moléculas (por exemplo, manose) para a entrega aprimorada de drogas ao
SNC. Essas nanopartículas também são amplamente conhecidas por suas aplicações
terapêuticas e de imagem. (CARIL, 2014).
Entre várias nanopartículas metálicas, nanopartículas de ouro, prata e cério
têm sido as mais exploradas para a entrega do SNC e será discutido aqui:
Nanopartículas de ouro (AuNPs) têm sido extensivamente usadas em imagens
e direcionamento do SNC. Seu núcleo possui propriedades plasmônicas (ou seja, a
capacidade de interagir com a radiação eletromagnética devido à presença de
elétrons livres), tornando-os ideais para aplicações de geração de imagens usando
varredura por microTC ou raios-X. As AuNPs são superiores na absorção e redução
dos raios X melhor do que os agentes de contraste convencionais, o que permite maior
contraste e visualização precisa das nanopartículas. (CARIL, 2014).
Em um estudo recente, isotiocianato de rodamina B (RITC) e poli-L-lisina (PLL)
foram complexados com AuNPs de 40 nm. Essas modificações aumentaram a
captação de nanopartículas em células-tronco mesenquimais humanas (hMSC). Este
hMSC marcado com ouro foi injetado diretamente em cérebros de ratos e pode ser
visualizado 30 minutos após a injeção usando o micro-CT. (KIM, et al, 2016).
Em combinação com rastreamento e visualização de células, as AuNPs
mostraram grande potencial no direcionamento e degradação de agregados β-
amilóides em condições in vitro A apolipoproteína E3 (ApoE3) conjugada com o núcleo
das AuNPs, promoveu sua interação com os agregados amiloides e aumentou a
penetração no cérebro. (JARA-GUAJARDO, et al, 2020).
A curcumina foi usada como uma sonda para rastrear essas AuNPs. Após a
ligação de agregados amilóides e ApoE3-AuNPs, a ressonância de plasmon de
superfície (SPR) dos AuNPs foi usada para dissociar os agregados amilóides em 60%.
(MASOUDI, et al, 2020)
Em outro estudo, as AuNPs foram modificadas na superfície com exossomos
direcionados ao cérebro para uma entrega cerebral mais eficaz e aprimorada
(MASOUDI, et al, 2020). O tamanho subcelular, as propriedades físico-químicas e
ópticas dependentes do tamanho único, a adaptabilidade e a biocompatibilidade das
 45

AuNPs as tornam transportadoras adequadas para a entrega direcionada ao cérebro

de pequenas moléculas e biomacromoléculas. Em um relatório diferente,
nanopartículas de ouro diferenciaram células-tronco embrionárias de camundongos
em neurônios dopaminérgicos. (WHEI, et al, 2017).
As nanopartículas de prata (AgNPs) também foram exploradas para a entrega
de drogas direcionadas ao cérebro. Após a injeção intraperitoneal, os AgNPs
atingiram e se acumularam no hipocampo, que é conhecido por ser uma região
essencial para NDs. Observou-se que uma dose de 5µg/mL dessas nanopartículas
poderia induzir uma resposta de expressão gênica inflamatória e neurodegenerativa
em células neurais de camundongos. (HUANG, et al, 2015).
Os AgNPs têm sido usados para fornecer uma miríade de medicamentos ao
cérebro, variando de alisertib para glioblastoma a medicamentos antiamebianos para
tratar amebas comedoras de cérebro. (RAJENDRAN, et al, 2017).
Outro estudo destacou as propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes dos
AgNPs revestidos com citrato na microglia, as células imunológicas do cérebro. Esses
AgNPs foram absorvidos especificamente pela microglia, o que por sua vez levou à
expressão de enzimas que reduziram as espécies reativas de oxigênio e tiveram
propriedades anti-inflamatórias. No entanto, uma desvantagem evidenciada com os
AgNPs é seu mecanismo de entrada no cérebro, que envolve a interrupção do BBB
ao enfraquecer as junções apertadas. Eles também parecem induzir a degeneração
neuronal e necrose acumulando prata inerte no cérebro durante um longo período.
(BONI, KIEVIT, 2019).
As nanopartículas de óxido de cério são mais conhecidas por seu papel na
redução de espécies de oxigênio (ROS), ligadas à morte neuronal e NDs. A transição
dos estados de oxidação entre Ce +3 e Ce +4 é a razão por trás da excelente
propriedade antioxidante dessas nanopartículas. (ARYA, et al, 2016)
Essas nanopartículas demonstraram retardar o efeito apoptótico da DA em
células neuronais, alterando a via de transdução do sinal do fator neurotrófico derivado
do cérebro e mostraram o potencial de diminuir a agregação de Aβ quando
combinadas com revestimentos de PEG ou quelantes de metal. (ARYA, et al, 2016)
Além disso, as nanopartículas de óxido de cério eliminaram efetivamente as
ROS de peroxinitrito em modelos de AVC isquêmico e restauraram a função motora
dos membros em modelos de camundongos com esclerose múltipla e ELA. (ARYA, et
al, 2016)
 46

Recentemente, várias formulações à base de nanopartículas foram

documentadas com potencial de neurogênese. Zavvari et al., 2020 exploraram a
eficácia da neurogênese de nanopartículas de dióxido de cério (CeO ].2 )
nanopartículas. Eles alegaram que a administração de nanopartículas de CeO 2 em dose única foi
suficiente para iniciar a neurogênese na região do hipocampo. Isso se deve à potência
antiinflamatória e neurorregenerativa do óxido de cério. (ZAVVARI, NAHAVANDI,
SHAHBAZI, 2020).
Vários relatórios documentados confirmam melhorias comportamentais ou
funcionais in vivo quando tratados com nanopartículas. Por exemplo, Wu et al., 2020
explorou que os MNCs marcados com nanopartículas de óxido de ferro foram capazes
de migrar do local administrado para o plexo coróide e desencadear uma recuperação
funcional no cérebro de acidente vascular cerebral isquêmico. O autor sugeriu que os
MNCs poderiam ser mais benéficos se administrados diretamente nos ventrículos
laterais em vez de por via intravenosa

5.9.3 Nanopartículas Orgânicas

Moléculas que ocorrem naturalmente, como lipídios e outras moléculas

orgânicas, podem ser exploradas como ferramentas para a entrega de nanomedicina
devido à sua biocompatibilidade superior em comparação com materiais
inorgânicos. Além disso, um nanocarreador lipídico é mais eficaz em proteger a fração
terapêutica da degradação, reduzindo a toxicidade e aumentando a
biocompatibilidade do que a administração livre de drogas. (PINZON-DAZA, et al,
2013).
Entre os diferentes transportadores lipídicos, os lipossomas têm sido os mais
extensivamente explorados para entrega direcionada ao cérebro. Lipossomas
duplamente funcionalizados com mApoE e ácido fosfatídico foram desenvolvidos para
melhorar a entrega através da BBB e atingir os agregados Aβ com alta afinidade.
(BAUDUCCI, et al, 2014). Esta formulação lipossomal pode desagregar fibrilas Aβ in
vitro. O ácido fosfatídico carregado negativamente interage com os resíduos de
aminoácidos carregados positivamente no Aβ, enquanto o mApoE interage com as
regiões carregadas negativamente do mesmo.
Em um estudo recente, nosso laboratório desenvolveu lipossomas modificados
na superfície para entrega direcionada ao cérebro de DNA plasmidial que codifica
 47

ApoE2 O ligante de direcionamento usado foi a manose junto com um CPP (peptídeo
de glicoproteína do vírus da raiva e penetração, RVG) para aumentar o
direcionamento ao cérebro e a internalização celular, respectivamente. Da mesma
forma, lipossomas modificados com RVG e transferrina exibiram absorção superior
em células endoteliais cerebrais, astrócitos e neurônios em comparação com
lipossomas simples. (ARORA, LAYEK, SINGH, 2020).
Em um estudo separado por Rodriguez (et al. 2020) a funcionalização da
superfície de lipossomas com transferrina e um CPP foi suficiente para melhorar a
permeabilidade cerebral de lipossomas em camundongos após uma única
administração intravenosa. Em todos esses estudos, o acúmulo de drogas no cérebro
foi atribuído à funcionalização da superfície.
Da mesma forma, lipossomas de direcionamento cerebral otimizados,
funcionalizados com manose e RVG, penetratina, peptídeo derivado da raiva (RDP)
ou peptídeo CGNHPHLAKYNGT (CGN) entregaram suficientemente VGF (fator de
crescimento nervoso VGF induzível) em modelos de BBB in vitro e modelos de
camundongos in vivo. Neste estudo, os autores observaram uma transfecção 1,5–2,0
vezes maior (p < 0,05) em camundongos tratados com lipossomas funcionalizados em
comparação com um grupo de camundongos de controle não tratados. Além disso, as
nanopartículas de lipossomas formuladas eram biocompatíveis in vivo e in vitro
(ARORA, SINGH, 2021).
Os antioxidantes podem proteger os neurônios do dano oxidativo mediado pela
placa-β-amilóide. A curcumina tem apresentado potencial antioxidante promissor
contra várias NDs Ele se liga aos depósitos de Aβ, interrompe a agregação e
desagrega a fibrila pré-formada, tanto in vitro quanto in vivo. Além dos lipossomas, as
nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) também têm sido usadas para a entrega de
terapêutica direcionada ao cérebro para gerenciar vários NDs. Os SLNs carregados
com ácido rosmarínico foram administrados por via intranasal para melhorar as
disfunções comportamentais e o estresse oxidativo associados à doença de
Huntington. (BHATT, et al, 2015).
Nanomicelle, particularmente nanomicelle polimérica, surgiu como um veículo
potencial para entregar diversos agentes terapêuticos. Dependendo de suas
características hidrofílicas e hidrofóbicas, os polímeros que se automontam para
formar micelas podem fazê-lo em concentrações razoavelmente baixas, mantendo um
pequeno diâmetro interno, suficiente para transportar carga. (ARORA, et al, 2021)
 48

Mais recentemente, alguns estudos demonstraram a capacidade de

nanomicelas de quitosana funcionalizadas para transfectar as células cerebrais em
concentrações efetivas. Nanomicelas de quitosana apresentam as vantagens de
serem biodegradáveis, não tóxicas na concentração de uso e flexíveis para
modificação de superfície. (LAYEK, SINGH, 2013).
Essas vantagens tornam as nanomicelas de quitosana um excelente
transportador para a entrega de drogas, proteínas, genes e até anticorpos ao
cérebro. Recentemente, Xue et al. (2020). nanopartículas de quitosana conjugada
significativamente inibidas pela agregação de α-syn in vitro, bem como descobrindo
efeitos neuroprotetores significativos em modelos de doença de Parkinson. A
quitosana também pode ser usada em conjugação com outros polímeros para
aumentar a distribuição através da BBB. Em um estudo separado de Jaruszewski et
al. (2012). as nanopartículas de PLGA revestidas com quitosana tiveram uma melhor
absorção de BBB em comparação com as nanopartículas de PLGA nuas.
Embora diferentes formulações poliméricas tenham sido empregadas na
produção de nanopartículas, o ácido poli D, L-(láctico-co-glicólico) (PLGA) tem sido
extensivamente usado para administração controlada e direcionada ao cérebro. Este
polímero biodegradável e biocompatível, com taxas de degradação ajustáveis, uma
alta capacidade de carregamento de drogas e a capacidade de atravessar o BBB para
atingir o cérebro, o torna um sistema transportador ideal para o tratamento de
NDs. Em um estudo, nanopartículas de PLGA revestidas com peptídeo TET1 foram
usadas para encapsular e entregar uma droga hidrofílica, nattokinase, ao cérebro. O
peptídeo TET1 demonstrou alta afinidade por neurônios e promoveu transporte
retrógrado. Esta formulação melhorou com sucesso a estabilidade da proteína
nattokinase e baixou a expressão da agregação amiloide, provando ser uma opção
vital para o tratamento da DA. (BHATT, et al, 2017).
Um estudo separado de Carradori et al. (2018) sintetizado Nanopartículas de
poli (alquil cianoacrilato) conjugadas com Anti Aβ1-42 direcionadas para Aβ1-
42. Quando camundongos transgênicos com DA foram tratados com essas
nanopartículas, houve uma diminuição significativa no cérebro e no nível plasmático
do peptídeo solúvel Aβ e seu oligômero, resultando em defeito de memória corrigido.
Em um estudo separado de Safari et al., (2020) os nanolipossomas de
fosfatidilserina também melhoraram a memória de ratos induzidos por DA quando
carregados com metformina. Neste estudo, os níveis de IL1-β, TNF-α e TGF-β foram
 49

encontrados reduzidos na região do hipocampo. A neurogênese foi observada

juntamente com necrose e neuroinflamação significativamente reduzidas.
Como discutimos, as nanopartículas são capazes de iniciar a neurogênese em
sistemas in vivo, mas as nanopartículas também foram exploradas para auxiliar na
diferenciação de células-tronco em neurônios. Por exemplo, nanopartículas de
policaprolactona-lignina desencadearam neurogênese e crescimento de neurites em
células PC12 e hADSCs. O nanoscaffold desenvolvido mostrou-se biocompatível e
seguro. O autor afirmou que a incorporação de 15% de nanopartículas de lignina
melhorou os resultados esperados: neuroconstrução e regeneração. Da mesma
forma, nanopartículas de quitosana carregadas com NGF diferenciaram células-tronco
mesenquimais caninas em células neuronais. (MILI, et al, 2018).
Da mesma forma, os RA-NPs melhoraram a diferenciação, sobrevivência e
viabilidade das células neuronais em células-tronco neurais após o efeito isquêmico

5.10 SUPLEMENTAÇÃO DE VITAMINA D NOS QUADROS

NEURODEGENERATIVOS:

Níveis inadequados de vitamina D são pertinentes à patogênese da esclerose

múltipla (EM) e presumivelmente também de distúrbios do espectro da neuromielite
óptica (NMOSD), doença de Parkinson (PD) e doença de Alzheimer (AD). Em todas
essas doenças, é relatado que os pacientes tendem a ter baixos níveis séricos de
vitamina D em comparação com controles saudáveis. (BALION, et al, 2012).
Estudos prospectivos e meta-análises demonstraram que baixos níveis séricos
ou plasmáticos de vitamina D aumentaram o risco de demência, comprometimento
cognitivo, funções motoras prejudicadas, e declínio da memória, que são todas
características de doenças neurodegenerativas. (PETERSON, et al, 2013).
No contexto das doenças autoimunes, a administração de vitamina D preveniu
o aparecimento de encefalomielite autoimune experimental (EAE), um modelo de
esclerose múltipla em roedores. (LATIMER, et al, 2014). Em um modelo animal de
DA, os suplementos dietéticos com vitamina D melhoraram o aprendizado e a
memória em comparação com controles saudáveis. (CANTORNA, HEYS, DELUCA,
1996).
Em contrapartida, pesquisadores na Austrália descobriram em um novo estudo
que é improvável que a vitamina D proteja as pessoas contra a esclerose múltipla,
 50

doença de Parkinson, doença de Alzheimer ou outros distúrbios cerebrais. Seu estudo

foi baseado em uma revisão sistemática de mais de 70 estudos pré-clínicos e clínicos
publicados no passado.
Estudos anteriores descobriram que pacientes com doenças
neurodegenerativas tendem a ter níveis mais baixos de vitamina D do que membros
saudáveis da população. Mas para os cientistas da Universidade de Adelaide que
conduziram este estudo, não há evidências convincentes para apoiar que a vitamina
D possa atuar como um agente protetor do cérebro. Ou seja, esse baixo nível de
vitamina D observado em alguns pacientes seria mais uma consequência do que a
causa de doenças neurodegenerativas. Este estudo foi publicado em 10 de julho de
2018 na revista científica Nutritional Neuroscience. (HUTCHINSON, 2018).
Um estudo publicado em 2014 na revista científica Neurology da Exeter
University, no Reino Unido, mostrou que o risco de Alzheimer aumentou 69% em
participantes com deficiência moderada de vitamina D e 122% em pessoas com
deficiência grave deficiência.
Acredita-se que a exposição ao sol é boa e está obviamente associada a
elevações de vitamina D. No entanto, se a exposição ao sol é boa para a saúde devido
ao mediador do efeito que é a vitamina D, então a suplementação oral de vitamina D
deve ser capaz de substituir a ausência de luz solar e beneficiar os pacientes. É aqui
que o estudo identificou que a vitamina D oral não tem os mesmos efeitos e que a
vitamina D é consequência da exposição solar, mas outros “fatores induzidos pelo sol”
podem ser responsáveis pelos benefícios cerebrais da exposição solar.
O estudo mostrou que a suplementação oral de vitamina D foi incapaz de
substituir o efeito da luz solar para múltiplas doenças neurodegenerativas.
Ao mesmo tempo, autores finlandeses acabam de publicar no Archives of
Neurology um vasto estudo observacional sobre a relação entre os níveis de vitamina
D e a doença de Parkinson. Em seu país, onde a exposição ao sol é reduzida e as
deficiências de vitamina D são frequentes, o Dr. Paul Knekt e sua equipe recrutaram
mais de 3.000 pessoas com idades entre 50 e 79 anos no final da década de
1970. Todos estavam inicialmente livres de Parkinson. A coorte foi seguida por quase
trinta anos. No final, independentemente de outros fatores, o número de pacientes que
relataram Parkinson foi três vezes maior no grupo com os níveis mais baixos de
vitamina D no sangue do que no grupo com o nível mais alto.
 51

A modulação do sistema imunológico inato e adaptativo é uma importante

função da vitamina D. Literalmente, todas as células do sistema imunológico
expressam o receptor de vitamina D como um pré-requisito para serem passíveis de
sinalização de vitamina D. Além disso, muitas células imunes mostram atividade de
1α-hidroxilase, sugerindo regulação imune auto e parácrina por meio de
concentrações locais de 1,25(OH)2D3 vitamina D nos locais de inflamação.
Especificamente, na EM, um importante efeito imunomodulador estabelecido
da vitamina D é a indução de células dendríticas tolerogênicas de monócitos
humanos, que promovem a diferenciação de células T reguladoras em vez de pró-
inflamatórias. (PIEMONTI, 2000). Além disso, suporta a diferenciação de células T
CD4+ virgens em células T auxiliares 2 imunomoduladoras (Th2) e células T
reguladoras, em vez de células Th1 e Th17 pró-inflamatórias. Também interfere na
produção de anticorpos pelas células plasmáticas e inibe a produção de citocinas pró-
inflamatórias, como interferon gama e fator de necrose tumoral (TNF) alfa pelas
células T CD8+ citotóxicas. (IHO, et al, 1986).
Além disso, várias linhas de evidência apontam para o papel neuroprotetor da
vitamina D. O aumento da atividade dos canais de cálcio sensíveis à voltagem do tipo
L (LVCC) tem demonstrado induzir o envelhecimento, bem como o aumento da morte
celular no hipocampo de ratos. Relatórios de estudos em animais e culturas de células
neuronais mostraram que 25(OH)D ou o metabólito ativo 1,25(OH)2D3 previne a
neurotoxicidade ao diminuir a regulação do LVCC. Especificamente, na DA, a vitamina
D medeia a depuração das placas beta-amilóides (Aβ) por meio da ativação de
macrófagos. (MASOUMI, et al, 2009).
Por outro lado, a vitamina D é conhecida por aumentar a sobrevivência
neuronal regulando a síntese do fator neurotrófico-3 (NT-3) e do fator neurotrófico
derivado da glia (GDNF) em um modelo animal de DA. (SCHINDOWSKI, BELARBI,
BUÉE, 2009).
A vitamina D não é apenas presumivelmente neuroprotetora, também
desempenha papéis importantes na plasticidade sináptica. Em um modelo animal de
DA, a administração de vitamina D restaurou os potenciais pós-sinápticos
extracelulares baixos nas regiões cornu ammonis 3, 1 (CA3, CA1) do hipocampo, uma
vez que os receptores de vitamina D estão localizados neste local. (TAGHIZADEH, et
al, 2014).
 52

5.10.1 Vitamina D E Esclerose Múltipla (Em)

A esclerose múltipla (EM) é caracterizada como uma doença autoimune que

afeta o sistema nervoso central, é uma doença inflamatória crônica e
neurodegenerativa do SNC que afeta principalmente mulheres. Oitenta e cincos por
cento dos pacientes desenvolvem esclerose múltipla com uma síndrome clinicamente
isolada correspondente a uma desmielinização aguda dos nervos ópticos, tronco
cerebral ou medula espinhal, seguida de recuperação. (MARQUES, et al,

Estudos epidemiológicos mostram que a EM está presente em todo o

mundo, porém é na América do Norte e na Europa que estão os maiores
números de casos, diferentemente do que acontece com a América do Sul
onde a prevalência da doença é baixa. (COAN, BITTENCOURT, p. 11, 2019)

A maioria dos pacientes com esclerose múltipla apresenta recaídas

subsequentes (esclerose múltipla remitente-recorrente – EMRR), com alguns
convertendo-se posteriormente em esclerose múltipla secundária progressiva
(EMSP), caracterizada por deterioração neurológica gradual, com ou sem recaídas
sobrepostas. Em 15% dos casos, os sintomas neurológicos progridem desde o início
(esclerose múltipla primária progressiva), com igual frequência em homens e
mulheres. (MUNGER, et al, 2006).
Estudos epidemiológicos destacaram uma agregação familiar de esclerose
múltipla potencialmente explicada por vários fatores de risco ambientais e genéticos.
Estudos familiares avaliando os riscos para parentes de pacientes com esclerose
múltipla mostraram que os parentes de primeiro grau geralmente têm um risco 10 a
25 vezes maior de desenvolver esclerose múltipla do que a população em geral, mas
esse risco pode ser menor.
Os principais fatores ambientais de risco para esclerose múltipla incluem
tabagismo, obesidade, infecção pelo vírus Epstein-Barr, exposição solar e deficiência
de vitamina D (VitD). Esta última tem sido reconhecida como importante fator de risco
para esclerose múltipla, com níveis circulantes modulados por variantes genéticas
específicas, cor da pele e exposição solar, principalmente nos primeiros anos de
vida. Muitos relatórios destacaram a correlação clínica dos níveis circulantes de VitD
na esclerose múltipla com a atividade clínica da doença e da progressão da
incapacidade. Além disso, as concentrações de VitD são significativamente mais
 53

baixas em mulheres em comparação com homens e a falta de luz solar e a deficiência

de VitD parecem aumentar ainda mais o risco de esclerose múltipla em mulheres do
que em homens. (DUGGER, 2017).
A produção de vitamina D como resultado da exposição à luz ultravioleta é um
fator ambiental adicional que varia geograficamente aproximadamente no mesmo
padrão da prevalência de EM. No final da década de 1970, foram propostos os
primeiros relatos de uma ligação hipotética entre a vitamina D ou a exposição à luz
solar como um fator que afetava o desenvolvimento da EM. (BREWER, et al, 2001).
A maioria dos estudos determinou a capacidade da VitD de modular o fenótipo
celular, a proliferação e a secreção de citocinas in vitro. Vários relatórios enfocaram
os efeitos in vivo da VitD, avaliando diretamente os níveis de citocinas no soro ou
plasma de pacientes com esclerose múltipla tratados com altas doses de VitD ou
analisando as proporções de populações de células imunes importantes envolvidas
na fisiopatologia da esclerose múltipla. (DUGGER, 2017).
Regulações imunes induzidas por VitD na periferia também podem proteger o
Sistema Nervoso Central (SNC) do insulto inflamatório pela proteção local da BHE e
redução da ativação glial no parênquima cerebral. Destacamos particularmente os
efeitos da VitD nos mecanismos celulares e nos tipos de células alvo da inflamação
na esclerose múltipla.
Há alguma evidência, além dos padrões geográficos sugestivos de MS, para
propor uma conexão entre vitamina D e MS em humanos. Estudos observacionais
recentes mostram que a suplementação de vitamina D nos níveis mais altos de
ingestão (599–714 UI/dia) está associada a uma redução de 40% na incidência de
EM. (MUNGER, et al, 2004).
Esses pesquisadores não contabilizaram nenhuma vitamina D produzida na
pele após a exposição à luz solar, mas mostraram que a diminuição da incidência de
EM estava associada a níveis de vitamina D circulante de 75 nmol/L. Nos últimos 3
anos, numerosos estudos observacionais em diferentes populações de pacientes com
EM encontraram uma associação de vitamina D, de suplementos, dieta ou sol, com
níveis circulantes mais altos de vitamina D e diminuição da incidência, progressão ou
sintomas de EM. (DUGGER, 2017).
Apesar de todos os dados anteriores sobre a potencial regulação imunológica
e efeitos neuroprotetores da VitD em modelos de esclerose múltipla e pacientes com
esclerose múltipla, resultados controversos foram obtidos de ensaios clínicos
 54

avaliando a suplementação de VitD em pacientes com esclerose múltipla. Kimball et

ai . Avaliaram a tolerância e a segurança de doses crescentes de VitD ativa variando
de 28.000 a 280.000 UI/semana em um estudo aberto incluindo 12 pacientes com
EMRR durante um total de 28 semanas. Apesar das concentrações séricas médias
finais de 25(OH)D de 386 ± 157 nmol/l, eles não observaram nenhum evento adverso
grave (SAEs) nesta coorte muito pequena. Desde então, vários SAEs (por exemplo,
sintomas gástricos graves, pseudotumor cerebral e convulsões, convulsões tônico-
clônicas, hipercalcemia grave) foram observados em doses extremamente altas
(100.000 UI/dia por 1 a 36 meses), sugerindo que a suplementação excessiva com A
VitD pode ser perigosa apesar de uma concentração de platô próxima a 400 nmol/l e
a duração do tratamento pode desempenhar um papel na toxicidade da VitD. (WANG,
et al, 2012).
Além disso, pouco se sabe sobre os efeitos imunológicos de níveis muito
elevados de VitD circulante. Em modelos animais, quanto maior a dose de VitD, maior
efeito imunomodulador é geralmente observado, embora o tratamento excessivo com
VitD atingindo níveis séricos acima de 250 nmol/L resultou em efeitos pró-
inflamatórios através da ativação e desmielinização de linfócitos e infiltração mieloide
no cérebro, além de perturbações da homeostase fosfocálcica. . (WANG, et al, 2012).
Desde o estudo original de Mahon et al. em 2003, identificamos mais de 20
estudos caso-controle publicados e ECRs duplo-cegos com o objetivo de avaliar os
potenciais benefícios clínicos e radiológicos da suplementação de VitD em pacientes
com esclerose múltipla. Alguns deles foram revisados recentemente e mostraram
melhora limitada nas características clínicas e/ou de ressonância magnética da
esclerose múltipla, incluindo fadiga, escala expandida do estado de incapacidade,
recaídas, lesões em T2, não evidência de atividade da doença (NEDA-3) e na
espessura da camada de fibras nervosas da retina. Esses estudos também avaliaram
a segurança da suplementação de VitD em dosagens mais fisiológicas (<15.000
UI/dia) e não observaram um aumento significativo de EAs ou SAEs em grupos
tratados com VitD em comparação com grupos de placebo.
A faixa de segurança dos níveis de VitD foi definida por um consenso de
especialistas em 2010 como de 30–100 ng/ml (equivalente a 75–250 nmol/l),
considerando que em indivíduos saudáveis que passaram períodos prolongados em
um ambiente ensolarado, medido As concentrações de 25(OH)D raramente excedem
100 ng/ml. Em populações de pele clara frequentemente expostas ao sol, o limite
 55

superior dos níveis circulantes de VitD situa-se entre 75 e 150 nmol/l, proporcionando
uma faixa ideal a ser alcançada após a suplementação de VitD, conforme definido por
especialistas em homeostase óssea e de cálcio para para prevenir a osteoporose e
fraturas. No entanto, até o momento, não há recomendações para pacientes com
esclerose múltipla em potencial suplementação de VitD para atingir níveis ideais de
modulação imune e efeito clínico.
Embora seja indiscutível que a VitD exerça fortes efeitos imunomoduladores,
ainda é debatido se a suplementação de VitD é eficaz na esclerose múltipla. Dados
de modelos animais e in vitroestudos fornecem informações importantes sobre os
efeitos da VitD para otimizar sua aplicação clínica.
Segundo Coan e Bittencourt:

Não há dietoterapia específica para a doença, apenas são adotadas

condutas nutricionais adaptadas a necessidades individuais, priorizando a
qualidade alimentar, a fim de manter ou recuperar o estado nutricional
dos pacientes e assim evitar o surgimento de outras doenças associadas.
A importância da alimentação está mais voltada ao emprego de vitaminas,
a exemplo das vitaminas A, C, E e D, por desempenharem papel
importante no sistema imunológico. (COAN, BITTENCOURT, p. 12, 2019).

Técnicas novas e inovadoras desenvolvidas recentemente também podem ser

de grande interesse para discriminar subconjuntos de linfócitos importantes na
fisiopatologia da esclerose múltipla, cuja regulação por tratamentos é obrigatória para
reduzir eficientemente a inflamação e a atividade da doença.
O nível de vitamina D afeta o risco de EM e, em caso afirmativo, qual é o período
mais vulnerável durante a vida? Essas questões importantes são metodologicamente
difíceis de responder. Não existem estudos prospectivos de base populacional, e
estudos epidemiológicos ou observacionais geralmente são limitados por desenho
retrospectivo, viés de seleção e interferência com vários fatores de confusão. Um
estudo de caso-controle aninhado usando amostras de soro armazenadas de
membros do Exército dos EUA sugeriu uma diminuição do risco de EM com o aumento
dos níveis séricos anteriores de vitamina D. (MUNGER, et al, 2006).
Da mesma forma, em um estudo de coorte de longo prazo em larga escala, o
risco de EM foi inversamente associado à ingestão dietética de vitamina D. O risco
relativo no quintil mais alto de ingestão total de vitamina D em comparação com
aqueles no mais baixo foi de 0,67 (95% CI 0,40 a 1,12). (MUNGER, et al,
2004). Estendendo os dados discutidos acima sobre a infância e a adolescência como
 56

períodos críticos, dados recentes sugerem que já no útero o suprimento de vitamina

D e, como mostrado recentemente em um estudo de caso-controle baseado na
população dinamarquesa, a vitamina D neonatal pode afetar o risco de EM mais tarde
na vida. (NILSEN, et al, 2017).
Na doença estabelecida, várias linhas de evidência sugerem consistentemente
que níveis séricos mais altos estão associados a um curso mais favorável da doença,
ou seja, menos recidivas e menos atividade de ressonância magnética. Pacientes com
EM têm níveis séricos mais baixos do que controles saudáveis correspondentes, e
níveis mais baixos podem ser detectados durante as recaídas em comparação com
as fases de remissão. (CORREALE, YSRRAELIT, GAITÁN, 2009).
É importante ressaltar que os níveis já são mais baixos no início da doença, o
que argumenta contra níveis insuficientes sendo uma consequência da doença
(causalidade reversa), por exemplo, pela redução da exposição ao sol devido à
deficiência com mobilidade subsequentemente reduzida (menos atividades ao ar
livre).
Um estudo recente muito interessante sugeriu uma relação da gravidade do
dano neuro-axonal da retina após neurite óptica e níveis séricos de vitamina D, em
que o dano retiniano foi substancialmente menor em pacientes com altos níveis de
vitamina D com homens com maior camada de fibras nervosas da retina e gânglio
afinamento da camada celular do que as mulheres Em resumo, os dados mostram
consistentemente uma clara associação entre níveis mais altos de vitamina D com um
curso menos ativo da doença. No entanto, os dados não são suficientes para provar
uma relação causal. (BURTON, et al, 2017).

5.10.2 Vitamina D E Doença De Parkinson

A doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa do sistema

nervoso central caracterizada por tremor, rigidez, bradicinesia, desequilíbrio postural
resultando em quedas e sintomas psiquiátricos graves como depressão e demência.
É a segunda doença neurodegenerativa progressiva mais comum, afetando mais
homens do que mulheres, com taxa de incidência diferente entre as etnias e
aumentando com a idade.
Embora as causas exatas permaneçam indefinidas, fatores genéticos e
ambientais contribuem para o risco da doença. Os pacientes com DP tendem a ter
 57

níveis mais baixos de vitamina D associados à baixa densidade mineral óssea,

contribuindo para a incapacidade relacionada à doença. (SATO, KIKUYAMA,
KIKUIAMA, 2007).
Estudos epidemiológicos recentes mostraram que baixos níveis de vitamina D
são mais prevalentes em pacientes com DP em comparação com indivíduos
saudáveis, e baixos níveis séricos ou plasmáticos de vitamina D podem ser um
marcador preditivo de risco e gravidade de DP. Em pacientes com DP com idade
média de 65 anos, uma suplementação de vitamina D de 400 UI por dia deve reduzir
o risco de fraturas em 20%. (BISCHOFF-FERRARI, et al, 2009).
Modelos animais de DP têm sido frequentemente usados para testar a eficácia
da vitamina D na patologia da doença em termos de produção de dopamina, síntese
de fatores neurotróficos, bem como o possível efeito neuroprotetor da vitamina D. Em
um modelo de rato de DP, injeção intraperitoneal de 1,25(OH)2D3 antes ou depois da
indução da DP restaurou parcialmente a expressão da tirosina hidroxilase na
substância negra, promovendo assim a conversão da tirosina em dopamina. Outro
estudo com roedores, investigando o efeito da vitamina D na neurotoxicidade induzida
pelo zinco na substância negra de ratos, descobriu que a vitamina D reduziu a lesão
oxidativa na substância negra. (LYN, FAN, YANG, YANG, 2003).
Estudos genéticos com foco nos polimorfismos dos receptores da vitamina D
também mostraram uma associação entre a vitamina D e a DP. A resposta ao
tratamento com vitamina D pode ser parcial ou totalmente influenciada por variantes
do gene VDR. Usando camundongos saudáveis para testar o efeito da vitamina D nas
funções motoras, camundongos knockout para o receptor de vitamina D mostraram
funções motoras prejudicadas evidentes no teste de natação, com duração de
imobilidade significativamente reduzida em comparação com as contrapartes do tipo
selvagem. (KALUEFF, et al, 2004).
Existem muito poucos estudos intervencionais que foram realizados para
investigar um efeito potencialmente benéfico da vitamina D no curso da doença na
DP. Os estudos em humanos se concentraram nos polimorfismos dos receptores de
vitamina D. As descobertas da maioria dos estudos observacionais humanos têm sido
inconsistentes devido a diferentes características populacionais e variáveis de
confusão, como mudanças sazonais, dieta e variações genéticas do VDR, entre
outras. Embora a maioria dos estudos tenha demonstrado que o nível suficiente de
vitamina D (> 30 ng/ml) e a expressão de determinadas variantes do gene VDR podem
 58

melhorar a gravidade da doença, um estudo conduzido nas Ilhas Faroé não conseguiu
estabelecer qualquer relação entre 25(OH)D sérico ou Polimorfismos VDR na DP.
(PETERS, et al, 2014).
A ligação entre a vitamina D e o agravamento da DP pode ser explicada pelo
fato de que os VDRs são altamente expressos na substância negra uma região
anatômica chave envolvida na patogênese da DP.
O VDR que está localizado no cromossomo 12q13.1 possui numerosos
polimorfismos localizados em diferentes éxons na região promotora do VDR. Os mais
caracterizados são o alelo FokI com diferentes variantes, como o FokI TT/CC
homozigoto ou um FokT/C heterozigoto no exon 2, o BsmI no exon 8 e o ApaI e TaqI
no exon 9. (Uitterlinden, 2009).

5.10.3 Vitamina D E Doença De Alzheimer

A doença de Alzheimer é um distúrbio neurodegenerativo que afeta

principalmente pessoas idosas, resultando em declínio cognitivo e demência. Em todo
o mundo, cerca de 24 milhões de pessoas sofrem com a doença, e esse número deve
dobrar até 2040. A neuropatologia da doença é caracterizada por emaranhados
neurofibrilares e placas senis no cérebro. Uma das principais características da
doença é o acúmulo de placas Aβ, um componente das placas senis causadas pela
proteólise dos precursores da proteína beta-amilóide. Especula-se que o acúmulo de
Aβ induz respostas inflamatórias que respondem pelo componente neurodegenerativo
da doença, resultando em declínio cognitivo. Embora as causas da DA permaneçam
desconhecidas, fatores ambientais e genéticos têm sido sugeridos como associados
à doença. (MANDEL, et al, 2010).
A causa genética mais caracterizada é atribuída especialmente ao alelo epsilon
4 (ε4) da apolipoproteína E (APOE). No entanto, nem todos os pacientes com DA
expressam o alelo APOEε4, que aponta para fatores causais adicionais. Por exemplo,
baixos níveis séricos de vitamina D (< 30 ng/ml) e polimorfismos do receptor de
vitamina D também foram associados à DA. (SLOOTER, et al, 1998).
Estudos mais recentes da fisiopatologia da doença de Alzheimer mostraram
que o acúmulo de beta-amilóide (Aβ) e proteínas tau são centrais para a progressão
 59

da DA. A formação de placas contendo Aβ dentro do cérebro, ligadas a emaranhados

neurofibrilares (NFTs) compostos de tau hiperfosforilada, foi identificada como a
característica clássica da DA. (BAYER, WIRTHS, 2010).
A formação da placa interrompe os circuitos do hipocampo, levando a uma
fraca consolidação da memória de curto prazo em traços de longo prazo. Na DA, há
extensa perda neuronal, conexões sinápticas defeituosas e danos aos sistemas de
neurotransmissores essenciais necessários para as funções cerebrais, incluindo a
memória. Assim, o sintoma clínico mais comum na fase inicial da DA é o
comprometimento seletivo da memória. Além disso, o hipocampo e as funções
dependentes do lobo temporal medial, como a memória episódica declarativa,
também são freqüentemente afetados. Finalmente, comprometimento da função
executiva, julgamento e resolução de problemas são manifestações clínicas adicionais
e geralmente aparecem precocemente. (AKHONDZADEH, NOROOZIAN, 2002).
A predispôs à deficiência de vitamina D devido a dificuldades de alimentação,
juntamente com menor ingestão de alimentos ricos em vitamina D e exposição solar
inadequada. Estudos prospectivos de longo prazo demonstraram uma ligação
temporal entre a deficiência de vitamina D e distúrbios cognitivos. Pessoas mais
velhas com níveis mais baixos de vitamina D eram mais propensas a apresentar
disfunção executiva e declínio cognitivo geral do que aquelas com níveis normais ou
mais elevados de vitamina D.
 60

6 CONCLUSÃO

As doenças neurodegenerativas, caracterizadas pela perda progressiva da

estrutura ou função dos neurônios, são consideradas atualmente incuráveis.
Distúrbios do movimento, como tremor e instabilidade postural, distúrbios cognitivos
ou comportamentais, como comprometimento da memória, são os sintomas mais
comuns e a crescente população de pacientes com doenças neurodegenerativas
representa uma séria ameaça à saúde pública e um fardo para o desenvolvimento
econômico. Portanto, é vital prevenir a ocorrência das doenças e retardar seu
progresso. A vitamina D pode ser transformada em hormônio in vivo com ações
genômicas e não genômicas, exercendo diversos efeitos fisiológicos. Evidências
cumulativas indicam que a vitamina D pode melhorar a neurodegeneração regulando
moléculas pertinentes e vias de sinalização, incluindo a manutenção de Ca2+
homeostase, reduzindo o estresse oxidativo, inibindo a inflamação, suprimindo a
formação e agregação da proteína patogênica , etc
A vitamina D existe na natureza em duas formas principais, vitamina D 2
(ergocalciferol) e vitamina D 3 (colecalciferol). A vitamina D 3 é produzida
principalmente na pele animal a partir do 7-desidrocolesterol (7-DHC), enquanto a
vitamina D 2 é sintetizada em plantas e fungos a partir do ergosterol (E) por irradiação
com raios ultravioleta (UVR). A síntese deles é semelhante, contendo dois processos
que não são enzimáticos. Primeiro, o anel B em E/7-DHC é quebrado pela irradiação
UVR (290-315 nm), e E/7-DHC converte-se em pré-D 2 /D 3 , um isômero da vitamina
D 2 /D 3 . Então, através de um processo termossensível, pré-D 2 /D 3finalmente
isomeriza em vitamina D 2 /D 3
O receptor de vitamina D (VDR) é um fator de transcrição de ligação ao DNA e
um membro da família de receptores nucleares de hormônios esteróides, que é
expresso e distribuído em quase todos os tecidos e órgãos do corpo humano
Ao avaliar o papel da suplementação de vitamina D na prevenção e tratamento
de doenças neurodegenerativas, os estudos revelaram que os pacientes acometidos
pelas patogêneses estão com condição de hipovitaminose D, contudo, não mostrou
melhora significativa na suplementação de vitamina D, exceto por um estudo, que
relatou melhora significativa na cognição ao tomar vitamina D na doença de Alzheimer,
mas não foi levado muito em consideração, pois tinha um tamanho de amostra
pequeno.
 61

Os mecanismos subjacentes aos efeitos benéficos da vitamina D e

1,25(OH) 2 D 3 na EM experimental estão começando a ser compreendidos. Os
benefícios da vitamina D podem ser devidos aos efeitos benéficos da vitamina D no
sistema nervoso e/ou aos benefícios da vitamina D para a regulação do sistema
imunológico. Existem receptores de vitamina D no sistema nervoso central e há dados
que mostram que a vitamina D regula a produção de mielina pelos oligodendrócitos,
bem como outros processos neuronais.
É possível que a vitamina D exerça alguns de seus efeitos benéficos no
SNC. Uma vez que os efeitos da vitamina D e 1,25(OH) 2 D 3 estender a outras
doenças autoimunes que não ocorrem no SNC, parece óbvio que, embora possa
haver alvos não imunes para a vitamina D no SNC, um papel comum da vitamina D
na regulação do sistema imunológico em todas as doenças autoimunes deve existir.
Ainda assim, mais experimentos em modelos celulares e animais são
necessários para uma maior compreensão dos mecanismos moleculares da vitamina
D para atenuar as disfunções cognitivas e motoras causadas por doenças
neurodegenerativas. Além disso, alguns dos estudos clínicos que concluímos nesta
revisão demonstraram efeitos positivos da suplementação de vitamina D em doenças
neurodegenerativas, enquanto o restante não apresentou influência significativa. Os
resultados contraditórios provavelmente podem ser atribuídos a diversas doses e
durações do tratamento com vitamina D.
 62

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