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FARMACÊUTICAS
São Paulo
2020
DEDICATÓRIA
Se estamos falando de amor é impossível não dedicar esse trabalho aos meus
pais e irmãos. A família é realmente nossa base e nossa essência. Agradeço por
cada colo e apoio emocional, cada incentivo e cada ajuda que precisei.
Dedico aos meus amigos, meus fiéis companheiros de cada aventura dentro e fora
da faculdade. Sem aquele empurrão nos estudos de última hora, eu
definitivamente não estaria aqui. Obrigada de todo meu coração.
Por fim, dedico e agradeço à FCF e todo o corpo docente. Ensinar é uma dádiva.
Vocês, professores, fazem a diferença no mundo e merecem tal reconhecimento.
Obrigada por me acolherem e ensinarem tantas maneiras de ajudar e tornar vidas
melhores.
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SUMÁRIO
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RESUMO ......................................................................................................... 3
1. INTRODUÇÃO.............................................................................................. 4
2. OBJETIVO ................................................................................................... 7
5. CONCLUSÃO .............................................................................................. 29
6. BIBLIOGRAFIA ............................................................................................ 30
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LISTA DE ABREVIATURAS
IA Inteligência Artificial
RESUMO
INTRODUÇÃO: A inteligência artificial (IA) está sendo cada vez mais aplicada em
diversos setores, inclusive nas indústrias farmacêuticas, auxiliando no tratamento e
na pesquisa e desenvolvimento (P&D) de novos fármacos. Assim, a IA apresenta-
se para tornar a P&D mais eficiente, uma vez que permite a predição de
propriedades físico-químicas e atividades biológicas, bem como a avaliação in silico
de propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. OBJETIVO: Analisar e
discutir o avanço da Inteligência Artificial, seu amplo uso nas indústrias
farmacêuticas e seu consequente impacto na pesquisa e desenvolvimento de novos
fármacos, influenciando direta e indiretamente na saúde mundial. MATERIAIS E
MÉTODOS: Foram utilizados artigos dos últimos 20 anos acerca da inteligência
artificial, usando bases de dados como PubMed, SciELO, Web of Science e Science
Direct. RESULTADOS: Foram discutidos estudos relacionados à aplicação da IA
nas indústrias farmacêuticas, principalmente no que concerne ao desenvolvimento
de novos medicamentos. Diversas estratégias tecnológicas foram abordadas, bem
como o impacto da IA na otimização da P&D. CONCLUSÃO: Por meio da
bibliografia consultada, foi possível compreender a importância do investimento em
IA nas indústrias farmacêuticas, uma vez que pode resultar em maior produtividade
e diversidade de medicamentos, e em menor custo e viés humano. Além disso, ficou
ainda mais claro a importância da pesquisa colaborativa para maiores avanços na
saúde mundial.
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1. INTRODUÇÃO
de fármacos é bastante ambicioso, uma vez que torna o processo mais eficiente e
menos oneroso.
Dentro do escopo da IA para a P&D de novos fármacos está atualmente a
predição das propriedades das moléculas em questão e seu comportamento futuro.
Isto é, previsão de propriedades físico-químicas, como solubilidade, lipofilicidade,
higroscopicidade, perfil térmico e velocidade de dissolução; de formulações mais
eficazes e seguras; avaliação in silico de propriedades farmacocinéticas e
farmacodinâmicas, como absorção, distribuição, metabolismo e excreção (ADME),
eventos adversos, regiosseletividade do alvo e toxicidade (Kumar et al. 2016).
Todas essas facilidades contribuem para o melhor aproveitamento das pesquisas e
do tempo investido, dado que as moléculas são mais bem aproveitadas, como, por
exemplo, quando ocorre rejeição para um alvo ou tratamento específico, a IA pode
mostrar outras possíveis aplicações da mesma molécula.
Atualmente, com os avanços na informática, química computacional e
estatística, já existem diversas metodologias e softwares que podem ser utilizados
para auxiliar na P&D, principalmente no âmbito da relação quantitativa entre
estrutura e atividade e da toxicidade, através da chamada Toxicologia
Computacional. Segundo a International Union of Pure and Applied Chemistry
(IUPAC), a toxicologia computacional é definida como a abordagem na qual são
aplicados modelos computacionais e matemáticos para a predição de efeitos
adversos e para o melhor entendimento dos mecanismos através dos quais uma
determinada substância provoca o dano (IUPAC, 2007). Assim, o uso da toxicologia
computacional, além de permitir uma triagem refinada para substratos e produtos
com menor potencial tóxico, busca dados de testes anteriormente realizados, que
combinados com resultados in vitro, evitam ou, ao menos, racionalizam e
direcionam a necessidade de testes in vivo em animais ou outras matrizes
biológicas (Santos, 2012).
Outro método computadorizado de extrema importância e utilizado pelas
grandes indústrias farmacêuticas para a descoberta de novos fármacos é o High
Throughput Screening (HTS), que como o próprio nome diz, trata-se de uma
“triagem de alta produtividade” de moléculas. O HTS utiliza sistemas robóticos que
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permitem analisar cerca de 300 mil compostos por dia, equivalendo a milhões de
compostos por semana, utilizando quantidades mínimas de reações, processo este
que demoraria meses ou até anos para que os pesquisadores alcançassem
resultados semelhantes (Nunes et al., 2019). Mais um exemplo de ferramenta muito
usada na P&D é o Quantitative Structure – Activity Relationships (QSAR), que
constrói modelos virtuais para prever a afinidade de ligação entre as moléculas com
base nas propriedades das mesmas, bem como seu potencial tóxico. Mais
recentemente, o uso de QSAR foi ampliado para a predição das propriedades
farmacocinéticas (ADME) e da biodisponibilidade oral, repercutindo diretamente na
eficiência das pesquisas (Lill, 2007).
Alguns dos algoritmos usados na IA, mais especificamente na aprendizagem
de máquina, que permitem essas predições tão relevantes, incluem técnicas como
floresta aleatória (RF), rede neural artificial (RNA), regressão logística (LR),
classificação bayesiana ingênua (NBC), k vizinhos mais próximos (KNN) e mínimos
quadrados parciais (PLS). Entretanto, diferentemente dos métodos tradicionais de
aprendizagem de máquina que utilizam recursos programados manualmente, os
métodos de aprendizado profundo, conhecido como deep learning, vêm para
revolucionar, uma vez que podem aprender recursos automaticamente a partir de
dados de entrada. Isto é, podem transformar recursos simples em complexos
através da extração de recursos em camadas, apresentando menores erros de
generalização (Zhong et al., 2018). Isso mostra que praticamente qualquer área que
exija padrões identificados e conexões encontradas em grandes conjuntos de dados
está pronta para ser aprimorada pela IA.
Em resumo, a Figura 1 elucida perfeitamente como a IA é definida e aplicada
na área da saúde, compreendendo os dois grandes subconjuntos: aprendizagem
de máquina e aprendizado profundo. Além disso, é detalhada a categorização da
aprendizagem de máquina com algumas de suas atribuições, que serão
posteriormente discutidas.
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Figura 1
Portanto, tendo em vista o grande impacto que a IA tem e ainda terá na área
da saúde, faz-se necessário um levantamento de dados e estudo mais profundo
acerca do tema para enfatizar a importância do investimento nesta área, uma vez
que, como discutido anteriormente, pode diminuir o tempo de pesquisa, os custos e
principalmente o uso de animais para testes in vivo, que demanda maiores
exigências regulatórias. Além disso, o presente trabalho pode esclarecer possíveis
polêmicas em relação ao futuro da mão de obra humana.
2. OBJETIVO
3. MATERIAIS E MÉTODOS
Foram incluídos neste estudo artigos publicados nos últimos vinte anos (2000
a 2020) pertinentes à aplicação da inteligência artificial na área da saúde,
principalmente acerca da pesquisa e desenvolvimento de um novo medicamento. O
estudo se restringiu aos artigos escritos em inglês e português.
4. RESULTADOS E DISCUSSÃO
Figura 2
Quadro 1.
Figura 3
Figura 4
▪ Triagem virtual
A triagem virtual tornou-se amplamente usada em 1990 durante as fases
iniciais da pesquisa em relação a identificação de novas moléculas bioativas. Sendo
assim, a triagem virtual representa um dos maiores avanços no planejamento de
fármacos, visto que através de algoritmos e softwares é capaz de direcionar a
seleção de moléculas bioativas para modular a atividade biológica dos alvos
desejados, aprimorando a busca de novos candidatos a fármacos e acelerando todo
o processo de planejamento (Rodrigues et al., 2012). Esta estratégia compreende
dois tipos principais: triagem baseada em estrutura do alvo molecular (Figura 5),
que considera estrutura tridimensional do alvo molecular para predizer os
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compostos capazes de interagir com o sítio receptor de acordo com sua afinidade,
através de cálculos de acoplamento (docking), e triagem baseada em ligantes
(Figura 6), que mapeia características moleculares com bioatividade, partindo do
princípio que estruturas semelhantes podem ter atividades semelhantes, através de
bancos de dados.
Figura 5 Figura 6
▪ Funções de pontuação
O principal fator para o encaixe molecular é a função de pontuação de
energia, uma vez que descreve e estima a afinidade de ligação das moléculas
candidatas a novos fármacos em relação a um alvo de interesse. Quando estas
pontuações são baseadas em aprendizagem de máquina, extraem diversos
recursos geométricos e químicos de maneira rápida e precisa, exibindo um melhor
desempenho (Zhong et al., 2018).
As funções de pontuação são classificadas em três categorias: análise de
campo de força, função de pontuação empírica e função de pontuação baseada em
conhecimento. Resumidamente, a análise do campo de força se restringe ao cálculo
e otimização das forças reais de van der Waals, eletrostáticas e à hidrofobicidade
dos campos de força. Já a função de pontuação empírica otimiza conteúdos
empíricos, como energias de ligação de hidrogênio e dessolvatação, para calcular
as interações intermoleculares. Em contrapartida, a função de pontuação baseada
em conhecimento utiliza dados da estrutura molecular, a partir de bancos de dados,
e os converte em potenciais emparelhados dependentes da distância. A
combinação das três categorias provou ter resultados mais completos e precisos
(Wang et al., 2018).
▪ Reaproveitamento de medicamentos
Também chamado de reposicionamento de medicamentos, o
reaproveitamento de medicamentos é o processo de encontrar novas indicações
para medicamentos já aprovados, podendo reduzir tempo e financiamento no
desenvolvimento de uma nova molécula, uma vez que os testes se iniciam já na
fase clínica ll. Este processo é extremamente viável, uma vez que os alvos podem
facilmente corresponder a múltiplos efeitos. A pesquisa para o reaproveitamento é
feita através de análise de redes para representar as interações da molécula em si,
sejam elas redes metabólicas, redes proteína-proteína, redes doença-fármaco,
redes de eventos adversos ou redes doença-doença (Shahreza et al., 2017). Como
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Figura 7
▪ QSAR
A relação estrutura-atividade quantitativa (QSAR) é uma ferramenta
comumente utilizada para mapear propriedades estruturais / físico-químicas e
biológicas de compostos não testados ou para projetar novos componentes com
propriedades desejadas. Sua análise compreende principalmente a coleta de
dados, seleção e geração de descritores moleculares, além de estabelecimento,
avaliação, interpretação e aplicação de modelos matemáticos. É necessário que
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Figura 8
Figura 8: Predições geradas pelo DNN multitarefas para ligação -CN a nefazodona
(ChEMBL623) (Wenzel et al., 2019, adaptada).
Quadro 2
Software Uso majoritário
DDDPlus Estudo de dissolução e desintegração
Correlação in vitro e in vivo para
Parâmetros Farmacocinéticos GastroPlus
formulações
MapCheck Calibração de dose ou fluência
Quadro 2: Uso majoritário de alguns dos softwares mais conhecidos na área de design de
medicamentos (Jamkhande et al., 2017, adaptada).
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Figura 9
Figura 9: Seis benefícios que as empresas participantes do consórcio colaborativo usufruiriam, com
a aplicação da IA na inteligência regulatória (Mayer el al., 2018, adaptada).
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Figura 10 A
Figura 10 B
5. CONCLUSÃO
6. BIBLIOGRAFIA
WENZEL, J. et al. Predictive Multitask Deep Neural Network Models for ADME-
Tox Properties: learning from large data sets. Journal Of Chemical Information
And Modeling, v. 59, n. 3, 2019. American Chemical Society (ACS). DOI:
http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00785. Acesso em: 25 jun. 2020.
XU, Y. et al. Deep Learning Based Regression and Multiclass Models for Acute
Oral Toxicity Prediction with Automatic Chemical Feature Extraction. Journal
Of Chemical Information And Modeling, v. 57, n. 11, 2017. American Chemical
Society. DOI: http://dx.doi.org/10.1021/acs.jcim.7b00244. Acesso em: 25 jun. 2020.
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26/06/2020