a-

edição

Editores
Helenice de Souza Spinosa
,
Silvana Lima Górniak
João Palermo-Neto

Manole
Toxicologia Aplicada à
Medicina Veterinária
Toxicologia Aplicada à
Medicina Veterinária
2ª edição

EDITORES

Helenice de Souza Spinosa

Silvana Lima Górniak
João Palermo-Neto

Manole
Copyright © Editora Manole Ltda., 2020 por meio de contrato com os editores

Editora gestora: Sônia Midori Fujiyoshi

Produção editorial: Rico Editorial

Projeto gráfico: Departamento Editorial da Editora Manole

Diagramação e Ilustrações: Luargraf Serviços Gráficos
Capa: Rubens Lima

CIP-BRASIL. CATALOGAÇÃO NA PUBLICAÇÃO

SINDICATO NACIONAL DOS EDITORES DE LIVROS, RJ

S742t
2. ed.

Spinosa, Helenice de Souza

Toxicologia aplicada à medicina veterinária / Helenice de Souza Spinosa, Silvana
Lima Górniak, João Palermo-Neto. - 2. ed. - Barueri [SP] : Manole, 2020.
512 p.; 27 cm.

Inclui bibliografia e índice

ISBN 9788520458976

1. Toxicologia veterinária. I. Górniak, Silvana Lima. II. Palermo-Neto, João. III.

Título.

19-61310 CDD: 636.08959

CDU: 636.09

Vanessa Mafra Xavier Salgado - Bibliotecária - CRB- 7 /6644

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por qualquer processo, sem a permissão expressa dos editores.
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Printed in Brazil com base em sua experiência e conhecimento, determi-
nar a aplicabilidade das informações em cada situação.
Editora Manole

Helen ice de Souza Spinosa
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veteri-
nária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/
USP). Mestre e Doutora em Farmacologia e Fisiologia
pelo Instituto de Ciências Biomédicas da USP. Livre-do-
cente pela FMVZ/USP. Professora Titular do Departa-
mento de Patologia da FMVZ/USP.
Silvana Li ma Górniak
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecn ia d a Universid ade de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutor a pelo Program a d e
Editores
Pós-Graduação em Patologia Experimental e Compa-
rada da FMVZ/USP. Livre-docente p ela FMVZ/USP.
Professora Titular do Departam ento de Patologia da
FMVZ/USP.
João Pale rmo-Neto
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutor em Farmacologia pela
Escola Paulista de Medicina da Universidade Federal de
São Paulo (UNIFESP). Livre-docente pela FMVZ/USP.
Professor Titular Senior do Departamento de Patologia
da FMVZ/USP.

Ad riana de Siqueira
Médica Veterinária pela Universidade Federal do Para-
ná, Cam pus Curitiba (UFPR). Mestre e Doutora pelo
Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimen -
tal e Comparada da Faculdade de Medicina Veterinária
e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/USP).
Graduada em Economia pela Universidade de São Pau-
lo (USP). Docente do curso de medicina veterinária da
Universidade Cruzeiro do Sul. Sócia-diretora do Labo-
ratório CSvet - Patologia, Imunologia e Medicina Ve-
terinária Legal Ltda.
A lexand re Coutinho Antonelli
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Residên cia em Clín ica e Cirurgia de
Grandes Animais no Hospital Veterinário da FMVZ/
USP. Mestre e Doutor pelo Programa de Pós-Graduação
em Clínica Veterinária da FMVZ/USP. Professor Asso-
ciado I na Universidade Federal do Vale do São Fran-
cisco (UNIVASF).
A na Cristina Tasaka
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veteri-
nária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/
USP). Mestre e Doutora pelo Program a de Pós-Gradua-
ção em Patologia Experimental e Comparada da FMV-
Z-USP. Graduada em Direito pela Universidade Paulista
(UNIP). Membro da Com issão de Medicina Veterinária
Legal do Conselh o Regional de Medicina Veterinária do
Estado de São Paulo (CRMV-SP). Docente do curso de
m edicina veterinária da Universidade Paulista (UNIP).
Colaboradores
A ndré Rinaldi Fu kushima
Graduação em Farmácia pela Universidade São Judas
Tadeu . Mestre p elo Program a de Pós-G raduação em
Toxicologia e Análises Toxicológicas da Faculdade de
Ciên cias Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
(USP) e Doutor pelo Program a de Pós-Graduação em
Patologia Experimental e Comparada da Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia (FMVZ) da USP. Pós-
-doutorando do Departam ento de Patologia da FMVZ/
USP. Coorden ador de Núcleo Acadêm ico do Centro
Universitário das Américas (FAM). Coor den ador de
Pesquisa e Regulação da Faculdade de Ciências da Saú-
de do IGESP.
And ré Tadeu Gotardo
Médico Veterinário pela Universidade Metodista de São
Paulo. Mestre e Doutor pelo Programa de Pós-Gradua-
ção em Patologia Experim ental e Comparada da Facul-
dade de Medicina Veterinária e Zootecnia da Universi-
dade de São Paulo (FMVZ/ U SP ). Atual men t e, é
Pós-Doutorando no Centro de Pesquisa em Toxicologia
Veterinária ( CEPTOX) do Departam ento dePatologia
da FMVZ/USP.
A ndréia O liveira Latorre
Médica veterinária pela Faculdade de Medicina Veteri-
nária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/
USP). Mestre e doutora pelo Programa de Pós-Gradua-
ção em Patologia Experim ental e Comparada da FMVZ/
USP. Toxicologista regulatória para Am érica Latina da
Basf S.A.
VII I Colaboradores
Benito Soto Blanco
Médico Veterinário pela Universidade Paulista (UNIP).
Mestre e Doutor pelo Programa de Pós-Graduação em
Patologia Experimental e Comparada da Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São
Paulo (FMVZ/USP). Atualmente é Professor Titular do
Departamento de Clínica e Cirurgia Veterinárias da Esco-
la de Veterinária da Universidade Federal de Minas Gerais
(UFMG).
Bruna Maria Pereira Coel ho
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Residência em Medicina Veterinária pela
FMVZ/USP. Médica veterinária do Hospital Veterinário
da FMVZ/USP.
Célia Apa recida Paulino
Médica Veterinária pela Universidade Estadual Paulis-
ta (UNESP). Mestre e Doutora pelo Programa de Pós-
-Graduação em Patologia Experimental e Com parada
da Faculdade de Medicina Veterinária e Zootecnia da
Universidade de São Paulo (FMVZ/USP). Possui expe-
riência em docência e pesquisa na área de farmacologia,
toxicologia, neurobiologia e educação.
Clea Cama rgo
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r inár ia e Zootecn ia d a Universid ade de São Paulo
(FMVZ/USP) . Doutora pelo Progr ama de Pós-Gr a-
duação em Patologia Experimental e Comparada d a
FMVZ/USP. Atualmente, atua na Zoetis Indústria de
Produtos Veterinários.
Cristina de O liveira Massoco Sa ll es-Gomes
Médica Veterinária pela Universidade Paulista (UNIP).
Mestre e Doutora pelo Programa de Pós-Graduação em
Patologia Experimental e Comparada da Faculdade de
Medicina Veterinária e Zootecnia da Universidade de São
Paulo (FMVZ/USP). Atualmente é Professora Livre-Do-
cente do Departamento de Patologia da FMVZ/USP.
Dario Abbu d Righi
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
r in ária e Zootecn ia d a Un iversid ade de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutor pelo Programa de Pós-
-Graduação em Patologia Experimental e Comparada
da FMVZ-USP. Foi membro do Joint Expert Committee
on Food Additives (JECFA) do Codex Alimentarius da
FAO/OMS (201 1-20 15).
Enrico Li ppi O rtolani
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre em Patologia Clínica pela Uni-
versidade Federal de M inas Gerais (UFMG). D outor
em Parasitologia pela Universidade de São Paulo. Pro-
fessor Livre-Docente do Departamento de Clínica Mé-
dica da FMVZ/USP. Atualm ente, é Professor Titular do
Departamento de Clínica Médica da FMVZ- USP.
Fábio Kummrow
Graduação em Farmácia e Bioquímica pela Universi-
dade do Vale do Itajaí. Mestre e Doutor pelo Programa
de Pós-Graduação em Toxicologia e Análises Toxicoló-
gicas da Faculdade de Ciên cias Farmacêutica da Uni-
versidade de São Paulo (FCF/USP). Atualmente, é do-
cente das unidades curriculares Análises Toxicológicas
e Ecotoxicologia na Universidade Federal de São Paulo
(UNIFESP), campus Diadema.
Greyce Lausa na
Bióloga e Médica Veterinária. Mestre em Neurociências
pela Un iver sidade Federal de São Paulo (UNIFESP).
Fundadora da Sociedade Brasileira de Profissionais em
Pesquisa Clínica (SBPPC) e presidente durante o perío-
do de 1999 a 2007. Responsável pelo setor de treina-
mento da Invitare Pesquisa Clínica.
lsis Machado Hueza
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Pau lo
(FMVZ/USP). Doutora p elo Progr ama de Pós-Gra-
duação em Patologia Experimental e Comparada da
FMVZ/USP. Pós-doutorado no Departam ento de Pa-
tologia da FMVZ/USP. Atualmente, é Professora Ad-
junto III da Universidade Federal de São Paulo (UNI-
FESP), Campus Diadema.
Jéssica Soares Garcia
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Veteri-
nária e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/
USP). Residên cia em Clínica Médica da FMVZ/USP.
Curso de Especialização em Oncologia de Pequenos Ani-
mais pela Associação Nacional dos Clín icos Veterin ários
de Pequenos Anim ais de São Paulo (ANCLIVEPA-SP).
Mestre e Doutoranda do Programa de Pós-Gr aduação
em Patologia Experim ental e Comparada da FMVZ/USP.
João Heckmaier
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Paulo

(FMVZ/USP). Possui am pla experiência com equinos.
Foi Coordenador Geral do Departamento de Assistên-
cia Veterinária (DAV) do Jockey Club de São Paulo.
Jo rge Cam ilo Flório
Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de
Ciências Farm acêuticas da Universidade de São Paulo
(FCF/USP). Mestre e Doutor em Farmacologia pela
Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Atual-
mente, é Professor Associado da Faculdade de Medici-
na de Jundiaí.
Júlia de Carva lho Naka mura
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestranda pelo programa de Pós-Gra-
duação em Patologia Exp erim ental e Com parada da
FMVZ/USP.
Ka ren Cristina Roth
Médica Veterinária pela Universidade Estadual Paulis-
ta Júlio de Mesquita Filho (UNESP - Botucatu). Pós-
-Graduação lato sensu pelo Insper-Certificate in Business
Administration (CBA). Mestranda p elo p rograma de
Pós-Graduação Profissional em Agron egócio da Fun -
dação Getúlio Vargas (FGV). Atualmente, é Gerente de
Assuntos Regulatórios Regional - Canadá, Ásia e Amé-
r ica Latina pela Zoetis/VMRD.
Ka rin Argenti Simon
Graduação em Ciências Biológicas pela Universidade
de São Paulo (USP). Doutora em Ciências Biológicas
(Bioquímica) pela USP. Atualmente, é Professora Ad -
junto II do Departamento de Ciências Biológicas - Cam-
pus Diadem a da Universidade Federal de São Paulo
(UNIFESP).
Márcia Mery Kogika
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre pelo Programa de Pós-Graduação
em Patologia Experimental e Comp arada e Doutora
pelo Programa de Pós-Graduação em Clínica Veteriná-
ria, ambos da FMVZ/USP. Professora Livre-Docente do
Departamento de Clínica Médica e, atualm ente, é Pro-
fessora Associada (MS-5) da FMVZ/USP.
Maria Claudia A raripe Sucupira
Médica Veterin ária pela Faculdade de Medicin a Ve-
terin ária e Zootecn ia da Universid ad e de São Paulo
Co laboradores IX
(FMVZ/USP). Mestre pelo programa de Pós-Gradua-
ção em Ciência Animal e Pastagens da USP e D outo-
ra pelo Progr am a d e Pós-Gradu ação em Clínica Ve-
terinária da FMVZ/USP. Tr abalhou com p esquisa e
desenvolvim en to na in iciativa p rivada. P rofessor a
Livre- Docente e, atualm ente, é professora Associada
do Departamento de Clín ica Médica da FMVZ/USP.
Maria José Moreira Batatinha
Médica Veterinária pela Universidade Federal da Bahia.
Mestre pelo Programa de Pós-Graduação em Patologia
Experimental e Com parada pela Universidade de São
Paulo (USP). Doutora em Toxicologia Animal pela Tie-
rartliche Hochschule Han nover. Pós-Doutorado n o
Laboratório de Micotoxicologia da Universidade Fede-
ral de Santa Maria. Atualmente, é Professora Titular do
Departamento de Patologia e Clínicas da Escola de Me-
dicina Veterinária da Universidade Federal da Bahia.
Maria Martha Bernardi
Graduação em Ciên cias Biológicas pela Universidade
de São Paulo (USP). Mestre e Doutora em Fisiologia,
área de con centração Farmacologia pelo Instituto de
Ciências Biomédicas da USP. Atualmente, está vincula-
da ao Programa de Pós-Graduação em Odontologia da
Universidade Paulista (UNIP).
Maria Mieko Nakayama Duarte
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Paulo
(FMVZ/USP). Atua na área de Clínica Médica e Cirúr-
gica na Clínica Veterinária "Dr Kenji Iryo':
Maria Santina Moral
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r inária e Zootecnia da Un iversidade de São Paulo
(FMVZ/USP). Responsável pela Clínica Veterinária Dra.
Santin a e Veterin ários Associados, esp ecializada em
•
equinos.
Mariana Bo rges Bot ura
Médica Veterinária pela Universidade Federal da Bahia.
Mestre em Medicina Veterinária Tropical pela Escola
de Medicina Veter in ária da Un iversidade Federal da
Bahia. Doutora em Biotecn ologia na Universidade Es-
tadual de Feira de Santan a. Atu alm ente, é Professor a
Titular do D epartam ento de Saúde da Un iversidade
Estadual de Feira de Santana.
X Colaboradores
Mitisue Haraguchi
Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de
Ciências Farm acêuticas da Universidade de São Paulo
(FCF/USP). Mestre e Doutora pelo Instituto de Q uími-
ca da USP. Pesquisadora Científica aposentada do Ins-
tituto Biológico de São Paulo.
Nilson Robert i Benites
Médico Veterinário pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutor pelo Program a de Pós-
-Graduação em Patologia Experimental e Com parada
da FMVZ/USP. Professor Livre-Docente da FMVZ/USP.
Atualmente, é Professor Titular do Departam ento de
Medicin a Veterinária Preventiva e Saúde An im al da
FMVZ/USP.
Priscilla Anne Melville
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
rin ária e Zootecn ia d a Un iversid ad e de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutora em Ciências Biológicas,
área de Microbiologia, pela USP. Técnica de Nível Su-
perior do Departam ento de Medicina Veterinária Pre-
ventiva e Saúde Animal da FMVZ/USP.
Raphael Caio Tamborelli Garcia
Graduação em Farmácia-Bioquímica pela Faculdade de
Ciências Farm acêuticas da Universidade de São Paulo
(FCF/USP). Mestre e Doutor pelo program a de Pós-
-Graduação em Toxicologia e Análises Toxicológicas da
FCF/USP. Atualmente, é Professor Adjunto de Toxico-
logia da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP).
Tânia de Freitas Raso
Médica Veterinária pela Universidade Federal de Minas
Gerais (UFMG). Mestre e Doutora em Medicina Vete-
rinária, na área de Patologia Animal, pela Faculdade de
Ciências Agrárias e Veterinárias de Jaboticabal (FCAV/
UNESP). Foi Presidente da Associação Brasileira de
Veterinários de Animais Selvagens (ABRAVAS). Atual-
m ente, é P rofessora Associada d o D epartam ento de
Patologia da Faculdade de Medicina Veterinária e Zoo-
tecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ-USP).
Terezinha Knõb l
Médica Veterinária pela Faculdade de Medicina Vete-
r in ária e Zootecnia da Un iversidade de São Pau lo
(FMVZ/USP). Mestre pelo Programa de Pós-Graduação
em Patologia Experimental e Comparada da FMVZ/
USP. Doutora p elo program a de Pós-Graduação em
Epidemiologia Experim ental Aplicada às Zoonoses da
FMVZ/USP. Foi coorden adora do curso de Medicin a
Veterin ária das Faculdades Metrop olitanas Un idas
(FMU). Atualmente, é Professora Associada do Depar-
tamento de Patologia da FMVZ/USP.
Thais Sod ré Li ma
Médica Veterinária pela Universidade Estadual de Lon -
drina. Residente n as áreas de Clínica de Equinos e Ci-
rurgia de Grandes Animais pela Faculdade de Medicina
Veterinária e Zootecnia da Universidade de São Paulo
(FMVZ/USP). Mestre e Doutora pelo programa de Pós-
-Graduação em Cirurgia da FMVZ/USP. Atualm ente,
exerce fun ção de Diretora Técn ica n o setor de Saúde
An im al na Invitare Pesquisa Clín ica, atu ando como
consultora e pesquisadora na área de Pesquisa Clínica
Veterinária.
Victor Nowosh
Médico Veterinário pela Universidade Federal Flumi-
n ense (UFF). Participou do Program a de Residên cia
Multidisciplinar em Saúde do Ministério da Educação,
no Hospital Universitário de Medicina Veterinária Pro-
fessor Firmino Mársico Filho da UFF. Mestre pelo Pro-
grama de Pós-Graduação em Clínica Médica e Repro-
d ução Animal da UFF. Atualmente, é doutor ando do
Programa de Pós-Graduação em Patologia Experimen -
tal e Comparada pela Faculdade de Medicina Veteriná-
ria e Zootecnia da Universidade de São Paulo (FMVZ/
USP).

~ ,
SEÇAO 1: PRINCIPIOS DE TOXICOLOGIA
Capítulo 1 Introdução à toxicologia
. , .
ve t e r1nar1a ... . . . .... . . . ...... . ...... . ... .
3
Helenice de Souza Spinosa e André Rinaldi Fukushima
Capítulo 2 Toxicocinética ..... . ...... . ... .11
Raphael Caio Tamborelli Garcia, Jorge Camilo F!ório e
Si/vona Lima Górniak
Capítulo 3 Toxicodinâmica .... . ...... . .. . 28
Raphae/ Caio Tamborelli Garcia e Jorge Camilo Flório
Capítulo 4 Toxicologia e o estresse
oxi d ativo .... . . . .... . . . ...... . ...... . ... 37
Karin Argenti Simon
Capítulo 5 Métodos alte rnativos para a
ava liação da toxicidade . . ...... . ...... . .. . 46
Andréia Oliveira Latorre
Capítulo 6 Toxicologia in silico . . ...... . .. .50
André Rinaldi Fukushima
Capítulo 7 Toxicologia in vitro . . . ...... . .. . 55
Cristina de Oliveira Massoco Saltes-Gomes
Capítulo 8 Ava liação de toxicidade:
estudos pré-clínicos . . . . . ...... . ...... . .. .60
C!ea Camargo e Karen Roth
Capítulo 9 Estudos de seg urança nas
espécies-alvo . . . .... . . . ...... . ...... . ... 75
Greyce Lausana e Thais Sodré Lima
Sumário
~ ,
SEÇAO, 2: TOXICOLOGIA CLINICA:
PRINCIPIOS GERAIS
Capítulo 10 Diagnóstico das intoxicações . . 85
Helenice de Souza Spinosa e
André Rinaldi Fukushima
Capítulo 11 Cond uta de urgência nas
intoxicações .... . ...... . . . ...... . ...... . 93
Bruna Maria Pereira Coelho, Márcia Mery Kogika e
Helenice de Souza Spinosa
Capítulo 12 Toxicologia dos
medicamentos .. . ...... . . . ...... . ...... 109
Cristina de Oliveira Massoco Sa/les-Gomes,
Jéssica Soares Garcia e Helenice de Souza Spinosa
Capítulo 13 Toxicologia dos
domissa nitários . . . ...... . . . ...... . ...... 129
Si/vona Lima Górniak
Capítulo 14 Zootoxinas . . . . . ...... . ...... 138
/sis Machado Hueza e Maria Mieko Nakayama Duarte
Capítulo 15 D rogas ilícitas . . ...... . ...... 153
Helenice de Souza Spinosa e André Fukushima
~
SEÇAO 3: PRAGUICIDAS
Capítulo 16 Considerações gerais sobre os
praguicidas ..... . ...... . . . ...... . ...... 163
Helenice de Souza Spinosa
XII Sumá rio
Capít ulo 17 Toxicologia dos praguicidas
organoclorados e pi ret roides ... . ...... . .. 170
Dario Abbud Righi, Maria Martha Bernardi e João
Palermo-Neto
Capít ulo 18 Organofosforados e
carbamatos .. . . . .... . . . ...... . ...... . .. 180
Helenice de Souza Spinosa
Capít ulo 19 Herbicidas, fungicidas
e acaricidas .. . . . .... . . . ...... . ...... . .. 189
Célia Aparecida Paulino
Capít ulo 20 Avicidas e intoxicações por
praguicidas em aves . . . . ...... . ...... . . 207
Tânia de Freitas Raso
Capít ulo 21 Raticidas . . . . ...... . ...... . .. 215
Si/vona Lima Górniak
~ ,
SEÇAO 4: PLANTAS TOXICAS
Capít ulo 22 Considerações gerais
sobre as pla ntas tóxicas em medicina
vet erinária ... . . . .... . . . ...... . ...... . . .227
Si/vona Lima Górniak e Mitsue Haraguchi
Capít ulo 23 Pla ntas tóxicas de interesse
agropecuário . . . . .... . . . ...... . ...... . . 252
Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 24 Pla ntas tóxicas ornamentais ..275
Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 25 Toxicologia das plant as
medicinais e fitoterápicos ...... . ...... . . 283
Si/vona Lima Górniak
~
SEÇAO 5: TOXICOLOGIA DOS ALIMENTOS
Capít ulo 26 A limentos tóxicos para
animais ...... . . . .... . . . ...... . ...... . ..297
Helenice de Souza Spinosa e Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 27 Micotoxinas e micotoxicoses .. 304
Maria José Moreira Batatinha, Maria Borges Botura e
Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 28 Micotoxinas produzidas
por f ungos endofíticos .... . ...... . ...... 331
Benito Soto Bianca
Capít ulo 29 Gossipol e fatores
antinutricionais da soj a .... . ...... . ..... 339
Benito Soto Bianca
Capít ulo 30 Intoxicação pela
amônia (ureia) ... . ...... . . . ...... . ...... 347
Enrico Lippi Ortolani e Alexandre Coutinho Antonelli
Capít ulo 31 Toxinas bacterianas ... . ......353
Nilson Roberti Benites, Priscilla Anne Me/vil/e e
Terezinha Knobl
Capít ulo 32 Intoxicação produzida por
algas de água doce ..... . . . ...... . ...... 387
/sis Machado Hueza e Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 33 Intoxicação por metais . ..... 400
lsis Machado Hueza
Capít ulo 34 Intoxicação por micron ut rient es
e pelo cloreto de sódio .. . . . ...... . ...... 412
Maria C/audia Araripe Sucupira
~ ,
SEÇAO 6: OUTROS TOPICOS
,
DE INTERESSE
EM MEDICINA VETERINARIA
Capít ulo 35 Mutagênese e
carcinogênese .. . ...... . . . ...... . ...... 437
Cristina de Oliveira Massoco Sa/les-Gomes, Ju/ia de
Carvalho Nakamura e Victor Nowosh
Capít ulo 36 Toxicologia da reprod ução .. 449
André Tadeu Gotardo
Capít ulo 37 Toxicologia do
desenvolvime nto . ...... . . . ...... . ..... 459
Si/vona Lima Górniak e André Tadeu Gotardo
Capít ulo 38 lmunotoxicologia ..... . ...... 477
lsis Machado Hueza
Capít ulo 39 Ecot oxicologia . ...... . ..... 493
Fobia Kummrow

Capít ulo 40 Aná lises de risco de
resíduos de prod utos veteriná ri os • • • • • • • 506
João Palermo-Ne to e Si/vona Lima Górniak
Capít ulo 41 Toxicolog ia forense . ..... . . . . 518
Ana Cristina Tasaka e Adriana de Siqueira
Sumá rio XIII
Ca pít ulo 42 Doping e cont role
antidopagem .... . . ..... . . . ..... . . .... . 528
Maria Santina Moral e João Heckmaier
,,
lndice remissivo . . . ..... . . . ..... . . ..... 535

A Toxicologia, como área multidisciplinar do co-
nhecimento, tem experimentado grandes avanços nos
dias de hoje. Ela vem ganhando destaque, uma vez que
o risco de intoxicação por diferentes agentes aumenta
na mesma proporção do desenvolvimento da ciência e
da tecnologia, expondo, cada vez mais, os animais aos
efeitos nocivos desses diferentes agentes.
É nesse contexto que este livro se insere, reunindo
temas de toxicologia veterinária. Pretende-se, assim ,
atender aos estudantes de Medicina Veterinária, ofe-
recendo informações básicas e essenciais a respeito dos
prin cip ais agentes tóxicos resp onsáveis por quadros
de intoxicação em animais de companhia e de produ-
Apresentação à 1ª Edição
ção. Propõe-se, também, auxiliar o profissional na sua
lida diária, oferecendo de m aneira simples, sucinta e
atualizada os assuntos m ais relevantes da toxicologia
. , .
veter1nar1a.
Gostaríam os, neste momento, de expressar nossos
sinceros agradecimentos aos colaboradores, que em um
esforço generoso aceitaram nosso convite para a elabo-
ração dos capítulos, e sem os quais n ão seria possível
concluir este livro.
Helenice de Souza Spinosa
Silvana Lima Górniak
João Palermo-Neto

Em 2018 completaram -se 10 anos da primeira edi-
ção de Toxicologia Aplicada à Medicina Veterinária. E
para comem orar esta data, dem os início a construção
da 2ª edição. Eis aqui o trabalho e a dedicação de nossos
colaboradores que ajudaram n a elaboração desta obra.
O nosso objetivo principal continua sendo contribuir
para a formação do estudante e trazer conteúdo atuali-
zado de Toxicologia Veterin ária aos profissionais ligados
à Medicina Veterinária.
Nesta edição, vários capítulos novos foram intro-
duzidos. A Seção 1 - Princípios de Toxicologia, foi bas-
tante ampliada para atender às demandas da toxicologia
moderna, que se m ostra cada vez mais multidisciplinar,
interdisciplinar e multiprofissional. A Seção 2 - Toxico-
logia clínica: princípios gerais foi acrescida do capítulo
"Drogas ilícitas': tema relevante principalmente na clí-
Apresentação à 2 ª Edição
nica de pequenos animais. A Seção 3 - Praguicidas foi
acrescida do capítulo ''Avicidas e intoxicação por pra-
guicidas em aves", tema de interesse para a medicin a
aviária na atualidade. A Seção 5 - Toxicologia dos ali-
mentos ganhou novos capítulos em função da impor-
tân cia desse tema. E, finalm ente, a Seção 6 - Outros
tópicos de interesse em medicina veterinária foi atualiza-
da e ampliada para atender as novas demandas da área
da toxicologia veterinária.
Renovamos nossos agradecimentos aos colabora-
dores que nos auxiliaram imensamente na construção
deste livro.
Helenice de Souza Spinosa
Silvana Lima Górniak
João Palermo-Neto
 Seção 1

Princípios de toxicologia

Introdução
~ A história da hu m anidad e m ostra que os sumérios
INTRODUÇAO
A toxicologia veterinária desperta grande interesse,
em particular, quando associada à intervenção do m éd i-
co veterinário numa situação de intoxicação de um animal,
m om en to em que o profissional deve interceder p ronta-
m ente para assegurar as funções vitais do anim al, fazer o
diagnóstico e proced er o tratam en to, sem negligen ciar a
prevenção. Além disso, a toxicologia veterinária se ocupa
tam bém da preservação da saúde hu m an a ao im pedir
que resíduos de p rodutos de uso veterinário, de agentes
empregados na agropecuária ou de agentes tóxicos pre-
sentes n o m eio ambiente possam atin gir os an im ais de
produção e, com isso, os produtos de origem animal (car-
ne, leite, ovos, mel), causando danos à saúde dos indivíduos
que consom em esses alimentos. Acrescente-se, ainda, a
contribuição do médico veterinário na p reservação do
m eio ambiente e d os ecossistem as livres de agentes po-
tencialm ente tóxicos, a fim de garantir a vida e o bem -
-estar dos an imais que habitam esse ambiente.
ORIGEM DA TOXICOLOGIA
A origem da toxicologia está ligada à p rópria his-
tória de evolução d a espécie humana. D e fato, o h om em
p rimitivo p recisava distin guir na natureza aquilo que
poderia causar dan o à sua saúde daquilo que lhe pod e-
ria ser útil. Uma plan ta, ao ser ingerida, poderia causar
um efeito nocivo ao seu organismo ou ser utilizada como
alimento ou m edicam ento. O conhecimento daquilo
que era tóxico - animais venen osos ou p eçonhentos,
extratos d e plantas - foi usado na caça e na pesca, como
arma d e guerra ou até m esm o p ara elim inar pessoas
indesejad as do grupo. Esse conhecimento adquirid o e
passad o adiante cont ribuiu para a evolução h umana e
da p rópria toxicologia.
Capítulo 1
à toxicologia veterinária
Helenice de Souza Spinosa
André Rinaldi Fukushima
- civilização que se d esenvolveu na região sul da Meso-
potâm ia, entre os r ios Eufrates e Tigre, por volta do IV
m ilên io a.C. e que possuía escrita feita em tábulas de
argila - conh eciam os efeitos da papoula, u m a plan ta
da qual se extrai o ópio e que era conhecida como "plan-
ta d a alegriá:
Ach ad os relativos à antiga civilização chinesa ( cer-
ca de 3000 a. C.) também m ostram o conhecim ento que
tinham sobre as substâncias tóxicas; sabiam que alguns
alimentos poderiam aliviar uma d oença, en quanto ou-
t ros eram ven enosos e podiam causar a m or te. Nesse
con texto, um dos t rês imperadores lend ários chineses,
Shen Nong (2698-2598 a.C.), é considerad o o fundador
d a agricultu ra, por selecionar as culturas m ais apropria-
das para serem cultivadas com o alimento, e tam bém
fund ador da m ed icina chinesa à base d e ervas, ilustran -
d o a importância de se distingu ir aquilo que era tóxico
d aquilo que seria útil para a população.
O Papiro de Ebers ( 1552 a.C.), docum ento escrito
da antiga civilização egípcia, descreve várias receitas que
mencion am substâncias reconh ecidas com o tóxicas,
reunindo, in clusive, preparações empregadas em séculos
anteriores. Os egípcios antigos sen ten ciavam à morte
( eutanásia legal) com sem entes de amêndoas am argas
(Amigdalus comunis amara). Essas sem en tes con têm ,
d entre outras substâncias, amigd alina e emulsina, que
na p resença da água sofre u m d esd obram ento prod u-
zindo açúcar e ácido cian ídrico; este últim o liga-se ao
íon férrico (Fe3+) n o sistema citocrom o oxid ase mito-
con drial, produzind o h ipóxia grave (para maiores de-
talh es sobre esse tipo de intoxicação veja o Capítulo 23).
Os egípcios conheciam tam bém a cicuta, que foi
utilizad a pela civilização grega n a eutan ásia legal; o
filósofo ateniense Sócrates (469-399 a.C.) foi condena-
d o à m orte por in gestão de cicuta, sob a acusação de
4 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária
corromper a juven tude por m eio de sua atividade filo-
sófica e d o ateísmo. O termo cicuta é vulgarm ente em -
pregado para se referir a algum as plantas tóxicas: Conium
maculatum (cicuta venen osa), que possui a coniína (al-
caloide que provoca p aralisia muscu lar semelh ante
àquela provocada pelo curare); e Cicuta maculata (ci-
cuta aquosa), que possui a cicutoxina - estimulante d o
sistem a nervoso central, que provoca náuseas, vômitos,
diarreia e convulsões.
O Papiro de Ebers men ciona tam bém o acôn ito
(Aconitum napellus, cujas raízes tuberosas são seme-
lhantes àquelas d os raban etes) d o qual se obtém a aco-
nitina (alcaloid e que estimula e, posteriorm en te, depri-
me as musculaturas lisa e esquelética e os nervos centrais
e periféricos), e o ópio ( extraído da Papaver somniferum,
a papoula), u tilizad o com o m ed icam en to (p rodu z se-
dação e analgesia), mas também pode causar a mor te
por depressão respiratória. Esse d ocumento faz menção
também aos m etais, como o ch um bo, o cobre e o anti-
A •
mon10.
Na civilização grega clássica são encontradas tam-
bém referên cias relativas a várias substân cias tóxicas.
Em particular, a d escrição d a morte d e Sócrates, feita
por Platão, causad a pela ingestão de cicuta é um docu-
m en to de interesse não só para a literatura com o para
a medicina e a toxicologia. Demóstenes, político e gran-
de orador grego (384 a 322 a.C.) suicid ou-se ao ingerir
veneno escond ido no seu instrumen to d e escrita. H ipó-
crates (460 a 377 a.C.), consid erad o o pai d a medicina,
estudand o e pratican d o sua arte, fez men ção a u m a
série de venenos; foi o primeiro a descrever princípios
ru d imentares de toxicologia, in cluin do formas d e se
controlar a absorção de substâncias tóxicas. Dioscórides,
que viveu n o século I, iniciou várias terapias para tratar
ind ivíduos intoxicados; foi ele quem sugeriu a prim eira
classificação de venenos em anim ais, vegetais e minerais,
pois observou qu e essa classificação quan to à origem
dos venen os m ostrou-se necessária para facilitar o en -
tendim ento e desenvolvimento d e terapias.
M itrid ates VI (132 a 63 a.C.), rei do Pon to (região
atual ao norte da Turquia), p rovavelm ente foi o primei-
ro a realizar experiências toxicológicas. Ele era conhe-
cid o por seu car áter am bicioso que o levou a querer
am pliar seu território, tor nando-se u m d os principais
in imigos do Império Romano. O rei do Pon to, tem endo
ser envenenad o, realizava experimen tos com seus es-
cravos n a ten tativa d e encont rar antíd otos para os ve-
nenos. Diz a len da também que seu temor d e ser enve-
n en ado o levou a h abituar seu organ ism o a doses
progressivam ente crescentes d e venenos. Diz-se que ele
ingeria uma m istura de 36 ingred ien tes com o intuito
d e se proteger con tra eventuais tentativas de assassina-
to. Por isso a origem d o term o mitridatismo, que se re-
fere à aquisição de tolerância con tra os efeitos d e vene-
n o s m ediante sua in gestão em d o ses gr adu alm en te
crescentes (tolerância adquirida).
Na história da civilização romana há também vários
relatos sobre o uso d as substâncias tóxicas e, em parti-
cular, envolvend o as ativid ades políticas da época. D es-
sa forma, n as cortes h avia os provad or es oficiais, n a
ten tativa de evitar-se os atentados, nos quais era m uito
empregado o arsênio. A m aneira m ais significativa pela
qual o arsênio exerce sua ativid ade tóxica é a combina-
ção reversível com grupos sulfidrilas presentes em mui-
tos sistem as en zim áticos, resultando em d epleção dos
estoqu es de en ergia, distúrbios m etab ólicos e m o rte
celular, além de im pedir a u tilização de tiam ina (para
maiores detalhes sobre essa intoxicação, veja o Capítu-
lo 33). Agripina envenenou Cláudio (imperador rom a-
no entre 41 e 54 d.C.) para torn ar Nero o imperador d e
Roma (governou entre 54 e 68 d.C.). Nero, por sua vez,
com o aux ílio de Locusta, envenenou Britânico, filho
n at ural de Cláud io (su cesso r d o tron o). A prim eira
ten tativa fracassou, uma vez que Britânico só adoeceu,
apresentando sintomas d e intoxicação por arsênio (d is-
tú rbios gast rointestinais e polineurite). Um provad or
foi chamado com o intuito de evitar u m a segunda in-
toxicação, m as m esmo assim Britân ico foi m orto ao
in gerir água contam inad a com arsênio adicion ado à
sopa muito quen te, que h avia sid o inicialmente prova-
d a pelo provador, porém , antes da adição da água con -
tam inada.
Du rante a Idade Média (entre 476 e 1456 d.C., m ar-
cad a pela qu eda d o Império Rom an o e a tom ada de
Constan tinopla), o emp rego de substâncias tóxicas con -
tinuou a oferecer riscos nas atividades políticas, dizen -
do-se até qu e h ouve u m aprim o ram ento n a "arte d e
envenenar': Figura fam osa d a época foi Lady Toffana,
que a pedid o das esposas de n ob res d a realeza ad icio-
nava arsênio em cosm éticos (água d e Toffan a) e, dessa
maneira, elas eliminavam os maridos.
Um indivíd uo que con t ribu iu para o d esenvolvi-
mento da toxicologia naquela época foi Moses ben Mai-
m on , ou Maim on ides (1135 a 1204), que n asceu em
Córdoba e exerceu as funções d e rabino, m édico e filó-
sofo n o Egito. Ele escreveu Venenos e seus antídotos
( 1198 ), que é considerado o prim eiro guia de p rimeiros
socorros para envenenamentos acidentais ou propositais,
bem como para picad as de insetos e cobras e mordidas
de cães r aivosos. Foi ele quem prim eiro n otou que a
absorção d e toxinas pelo estôm ago pode ser diminuída
pela ingestão de substân cias com o leite e óleos.

O utra famosa en ven en ad ora foi Lu crécia Borgia
(1480 a 1519), qu e serviu de instrum en to da p olítica d e
seu pai (Papa Alexan dre VI - eleito p or m otivos p olíti-
cos, e não religiosos) e do seu irm ão (César, 1475 a 1507).
D a mesma form a, destacou-se Catarina de Méd ici (15 19
a 1589), qu e enviava cosm éticos enven enad os com di-
ferentes substâncias para a França. C atarina testou coc-
ções tóxicas em doentes e m en digos, n otan do a veloci-
dade da respost a tóxica, a eficáci a dos com p o sto s
(potência), o grau de respostas em diferentes regiões do
corp o (especificidade e sítio de ação), os sin ais e sintomas
dem on strad os p elas vítim as.
Person agem de destaqu e n a história d a m edicina
e tam b ém d a toxicologia foi Philippu s Aureolus Theo-
p h r astus Bombastu s von H ohen heim, o Par acelsu s
( 1493 - 1541), qu e dizia: "todas as substân cias são ve-
n en os, [... ] só a dose diferencia u m ven en o de um re-
médio': Vale d estacar qu e Paracelsu s apontou a impor-
tân cia d a d ose para cau sar a toxicidad e; h oje se sabe
que, além da d ose, devem ser considerad as tamb ém a
duração e frequência de exp osição, as vias de exposição,
as propried ad es físico -qu ím icas do agente tóxico e a
suscetibilid ade indiv idual, como com ent ad o ad ian te
n este capítulo. Foi ele qu em inicialmente ap on tou qu e
a exp erimentação é essencial para a elucid ação dos efei-
tos d e substâncias químicas e qu e as p ropried ades tera-
pêuticas e tóxicas de uma substância estão relacionadas
à dose administrad a. Foi d ado, assim, o p rim eiro passo
p ara o estudo e a con firmação da relação d ose-resposta.
Os n ativos d o con t inente american o, m u ito antes
da chegad a d e Cristóvão Colomb o, já conheciam plan-
tas tóxicas das qu ais tiravam proveito para a gu erra e
caça. O cu rare, p or exemplo, era conhecido pelos n ativos
d as flo restas tropicais da Am érica d o Sul, h á muitos
séculos, com o um ven eno extrem am ente p otente, em-
p regado em flech as. O nom e provém de palavras indí-
genas, woorari, woorali, urari, que sign ificam veneno. O
, , . . -
curare e um term o gen er1co para m u it as preparaçoes
feitas pelos indígenas, que utilizavam várias combin ações
de plantas, como Strychnos toxifera, S. guianensis, Chon-
drodendron tomentosum e Sciadotenia toxifera e, até
m esm o, venen o de cobra ou de formiga. A mistura era
fervida em água p or cerca de dois dias e, posteriorm en -
te, evaporada para tornar-se uma p asta escu ra e espessa
com um sab or amargo. A potên cia do ven eno era testa-
da, contando-se o número de saltos que um sap o dava
após ter sid o flechado. As flech as eram con feccionad as
com curare e arremessad as com zarabatanas feit as d e
b ambus ocos; o animal atingido, geralmente p ássaros e
pequ enos m amíferos, m orria dentro de p oucos minutos.
D ent re os vários princípios ativos p resentes n o curare,
Capítulo 1 • Introdução à toxicologia veterinária 5
d estaca-se a d-tubocurarina, qu e foi isolada em 1897 e
obtida em form a cristalina a partir d e 1935. Atu almen-
te, é empregada como relaxante m uscular de ação peri-
férica (bloqu ead or n euromuscular), p roduzindo um
profundo relaxam ent o m u scular e facilitando, assim ,
tanto a anestesia com o a cirurgia.
O ut ra p lanta já conhecida p elos nativos d as Am é-
ricas na época do descobrimento foi o t abaco (Nicotina
tabacum), cujas folhas secas eram fumadas em cerim ô-
n ias religiosas. Essa p lan ta foi levada p ara a Eu ropa,
ent rand o pela Espanha e p or Portu gal, sen do introdu-
zid a, posteriorm ente, n a Fran ça p or Jean N icot, em bai-
xador d a Fran ça em Portu gal. Rapidamente, o t ab aco
espalhou-se por toda a Europa no século XVI. O prin-
cípio ativo dessa plan t a é a n icotina, qu e serviu para
classificar o receptor d a acetilcolin a. O receptor colinér-
gico n icotínico é um canal iônico comp osto por cinco
subunidad es proteicas presentes n a mem bran a celular ;
esse receptor está localizado princip almente na junção
neurom uscular, n as sinapses ganglion ares e no sistema
nervoso central dos animais. Os insetos também possuem
receptor nicotínicos, o que faz com que a nicotina pos-
sa ser usada como inseticida de uso agrícola.
A toxicolo gia m oderna in iciou-se com Mathieu
Orfila ( 1787 a 1853), químico e médico espanh ol que
viveu na França, n a corte de Luís XVIII, e lecionou na
Universid ade de Paris. Foi o primeiro a correlacion ar,
sistem aticamente, as substâncias químicas e os efeitos
b iológicos por elas provocadas após a ingestão. Grande
parte de suas ob servações foi realizad a em cães, n os
qu ais buscava a correspond ente terapêut ica. Criticou e
d emonstrou a ineficiên cia de m uitos antídotos e trata-
mentos recom endados naqu ela ép oca. C onsiderado o
p ai da toxicologia foren se moderna, O rfila apontou a
necessidade de an álises quím icas para obtenção de pro-
vas legais em intoxicações letais, desenvolvendo m étodos
p ara a detecção de venen os, alguns utilizados atualmen -
te, associando a química com a ju risprudência. Junta-
mente com outros estu diosos d a ép oca, oficializou a
toxicologia como sendo uma ciên cia distinta, n a qu al
se estudam os venenos, e publicou, em 1815, o primeiro
livro dedicado, inteiramente, ao estu do dos efeitos no-
civos das subst âncias químicas, Traité de Toxicolagie.
A t oxicologia m o d erna sign ifica m u ito m ais qu e
u ma simples exten são d o trabalho d esenv olvido p or
O rfila e outros pioneiros estud iosos. Grand e ên fase hoje
é atribuída à exp osição segu ra e ao con t role de efeitos
nocivos d e subst ân cias químicas. D essa for m a, n ovas
áreas d e estud o são desenvolvidas e delimitadas, favo-
recend o u m a melh or compreensão e m aior exploração
d essa ciência em contínuo crescimento.
6 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

AREAS DA TOXICOLOGIA Em medicin a veterinária, o tema drogas ilícitas,

A toxicologia é u ma área do conhecimento multi-
disciplinar, interdisciplin ar e multiprofissional. É mul-
tid isciplinar p orque envolve várias áreas do conheci-
men to; é interdisciplinar porque estab elece interações
com várias áreas do conh ecimento; e é m ultiprofissional
porqu e p rofissionais de várias áreas contribuem p ara
seu avanço (Figura 1.1).
As áreas tradicionais da toxicologia, com en foque
maior na espécie humana e tam bém de importância na
medicina veterinária, são:
• Toxicologia ambiental: estuda os efeitos n ocivos n o
organism o d ecorrentes d e exp osição a agen tes tó -
xicos presentes n a águ a, no solo e no ar. Esse tema
é abordado com maior ênfase no Capítulo 39.
• Toxicologia ocupacional: estud a os efeitos nocivos
decorrentes da exposição a substâncias químicas
provenientes do ambiente d e trabalh o. A prevenção
de intoxicações n orm almente é realizada por m o -
n itorizações do ambiente de trab alho e d o trabalh a-
dor. Os padrões de segurança são objeto de lei e cha-
mados de limite de tolerân cia (LT).
• Toxicologia social: estuda as substâncias químicas
que levam à alteração do humor, do com portamen-
to, que provocam disfunções do sistema nervoso cen-
tral. Nela são estud adas drogas lícitas (álcool, fu mo
e algu ns m edicam entos) e ilícitas (macon ha, cocaí-
na, crack, ecstasy etc.). Geralmente são substân cias
químicas que levam à tolerância e à depen dên cia.
abordado no Capítulo 15, tem recen tem ente d es-
pertado interesse.
• Toxicologia de alimentos: área d e aplicação da toxi-
cologia que estabelece as condições em que os ali-
mentos podem ser ingeridos sem causar danos à saú-
de. Su a importância está em assegurar a qualidad e
dos alim entos, pela detecção de contamin antes como
aflatoxinas, n itrosamin as, praguicidas, antimicrobia-
nos e hormônios. Os contaminantes podem ser n a-
turalm ente encontrados em alguns alimentos (ácido
oxálico e cianeto em algumas plantas) ou artificial-
m ente adicionados aos alimentos de forma intencio-
n al (ad itivos, pragu icidas) ou acidental (aflatoxinas).
Alguns produtos de uso veterinário empregados em
animais de produção, se não obedecido o período de
carência, podem deixar resíduos n o alimento (carn e,
leite, ovos, m el), o qu e impede o consumo desse ali-
mento pelo ser hum ano. Nesse contexto, avaliação de
risco, tema abordad o no Capítulo 40, mostra como
esse processo fundam en tado em evidência científi-
ca avalia o impacto à saú de humana da utilização d e
p rodutos de uso veterinário em an imais produtores
de alimentos.
• Toxicologia medicamentosa: estuda as substân cias
químicas usadas em terapêutica; avaliando-se o ris-
co versus ben efício e, em caso de exposição prolon-
gada, faz a monitorização terap êutica e a an álise
preventiva que impede o ap arecimento de efeitos
adversos proven ientes do uso do medicamento. Deve
ser m encion ado que os estudos de seguran ça n as

Toxicolo gia

Biólogo

Químico Farmacêutico

/ Médico

Multidisciplinar Interdisciplina r M ulti profissional

FIGURA 1.1. Toxicologia: área do conhecimento mult idisciplinar, interdisciplinar e multiprofissional.

 Capítulo 1 • Introdução à toxicologia veterinária 7

espécies-alvo, tema abordado n o Capítulo 9, contri-
bu em p ara evitar a toxicidad e d e m edicamentos.
O m édico veterinário n os dias de h oje con t ribu i e
participa ativam ente p ara a evolu ção do conhecim ento
dessas diferen tes áreas da toxicologia, torn ando mais
ampla a avaliação d os efeitos tóxicos, mais precisa a
iden tificação de agen tes tóxicos e mais eficien te a tera-
pêutica das intoxicações, b em com o contribu i p ara evi-
t ar a presen ça de resíduos indesejáveis (produtos de uso
vet erinário, p raguicidas etc.) em pro dutos de origem
an imal, salvagu ardando a saúd e humana. Acrescente-se,
ain da, que a toxicologia aplicada à medicina veterinária
abrange temas como a toxicologia foren se, toxicologia
da reprodução, toxicologia d o desenvolvimento, imu-
not oxicologia, entre outros, os q u a is são abordados
tam bém n essa obra.
CONCEITOS
A toxicologia, sendo uma área d o conhecim en to
m ultidisciplinar, in terdisciplin ar e multip rofissional, é
abord ad a de várias m aneiras. Exemplificando, o farma-
cêutico considera a toxicologia como a parte d a farma-
cologia que estuda os efeitos colaterais e adversos d os
fármacos; o p atologista se p reocupa com as lesões m a-
croscópicas e microscópicas qu e ocorrem nos tecid os
dos an imais em consequência da exposição ao agen te
tóxico; o químico dá ênfase aos métodos analíticos para
identificar a presença das substâncias nocivas em m a-
terial biológico; o biólogo-ecólogo consid era a presen ça
de sub st ân cias nocivas interferin d o n as relações dos
seres vivos com o am b iente em qu e vivem; o médico
veterinário se interessa pela terap êutica eficiente para o
quadro de intoxicação; e o toxicólogo centra sua atenção
no agente tóxico (Figura 1.2).
Con siderando o ponto d e vista d o toxicólogo, po-
d e-se conceituar a toxicologia com o:
• A ciên cia que estu da os efeitos nocivos decorrentes
da interação das substân cias químicas com o orga-
nism o; este conceito foi ampliado, englobando tam -
bém os agentes físicos.
• O estu do qu alitativo e quantitativo d os efeitos no-
civos de substâncias químicas e d e agentes físicos,
incluind o alterações estruturais (lesões an atômicas
e h istológicas) e de resposta (lesões bioquímicas, fi-
siopatológicas e psíquicas) em um ser vivo ou em
seus descen dentes.
• A ciên cia qu e define os limites de segurança dos
agentes quím icos e físicos.
• A ciência qu e se ocup a dos agentes tóxicos.
Agente tóxico ou toxicante é qu alquer substância
química ou agente físico (radiações X, gama, ultravio-
leta etc.) qu e ao interagir com o organismo vivo provo-
ca algum efeito nocivo. Evita-se usar o termo tóxico
como sinônimo de toxicante, pelo fato d e o leigo asso-
ciá-lo com drogas de abuso.
O termo xenobiótico (ksénos = estranho; bio = vida)
é empregad o para indicar qu alquer substância estranha
ao organ ismo, qu alitat iva ou qu an titativament e, não
indican do necessariam ente qu e provoca efeito nocivo.
Quan do o xen obiótico, por alguma razão (por exem plo,
concentração excessiva ou ausência completa) provoca
algum efeito nocivo, ele é considerado tam bém um to-
xicante ou agente tóxico. Port anto, nem todo xenobió-
. , .
t1co e um tox1cante.

Farmacologia Patologia
(efeitos colaterais e (lesões macro e
adversos de fá rmacos) microscópicas)

Toxicologia
(agente tóxico) Biologia - Ecologia
Química
(seres vivos e
(métodos analíticos) substâncias nocivas no
meio ambiente)
Medicina veteriná ria
(tratamento das
intoxicações)

FIGURA 1.2. Contribuição da toxicologia pa ra as diferentes áreas do con hecimento.

8 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Toxinas são substâncias tóxicas produzidas por
seres vivos e, em geral, não são bem d efinidas. A toxi-
nologia é a área da toxicologia que estuda as toxinas. As
toxinas de m aior importân cia em toxicologia podem
ser classificadas em:
• Toxinas bacterianas: são produzidas por bactérias
e são classificadas em endotoxinas ou exotoxinas.
• Micotoxinas: são produzidas por fungos.
• Fitotoxinas: são produ zidas pelas plantas.
• Zootoxinas: são produzid as pelos animais. É cha-
m ada de peçonha se for tran smitida por mord e-
dura ou ferroada, sendo os animais cham ados de
peçonhentos, como, por exemplo, as serpentes, os
escorpiões e as abelhas. É chamada de veneno se o
animal não possuir um aparelho inoculador, sen-
do esses chamados d e animais ven enosos, como,
por exemplo, os sapos, cujo ven eno está presente
na pele e/ ou nas glând ulas paratoides, bem como
nas asas de algumas borboletas e nas cerdas d e al-
gumas lagartas.
Geralmente, a toxina recebe o nome do gênero ou
da espécie do ser vivo que a produz, como, por exemplo,
ricina presente n as sementes da mamona (Ricinus
com munis) e melitina presen te n a peçonha da abelha
(Appis mellifera). Q uando as toxinas são bem caracte-
rizad as e sua estrutura química é defin ida, é comum
denominá-las de acordo com sua estrutura química.
Os agentes tóxicos podem ser classificados de dife-
rentes m aneiras, d epend endo do interesse e da necessi-
dade da situação. Assim, podem ser classificados quanto
ao seu órgão-alvo (efeitos nocivos sobre o fígado, rim,
sistema nervoso etc.), seu uso ou local de uso (doméstico,
agrícola, industrial etc.), sua origem (animal, vegetal, mi-
n eral), seus efeitos nocivos (can cerígeno, mutagênico,
corrosivo etc.), seu estado físico (gás, líquido, sólido), sua
estrutura química (aminas arom áticas, h idrocarbonetos
halogenados etc.), seu mecan ismo bioquímico d e ação
(inibidores d a colinesterase, anticoagulantes etc.) e seu
QUADRO 1.1. Classificação toxicológica de praguicidas, considerando o G/obal/y Harmonized System of C/assification and Labeling
of Chemica/s (GHS - Sistema Globalmente Harmon izado de C lassificação e Rotulagem de Produtos Químicos)
Classe Categoria
la Ext remam ente tóxico (tarja vermelha)
lb Altamente tóxico (tarja amarela)
li Moderadamente tóxico (tarj a azul)
111 Leve mente tóxico (tarja verde)
poten cial tóxico (extremamente tóxico, altamente tóxico,
medianamente tóxico, pouco tóxico). Esse último critério
de classificação considera a Globally Harmonized System
of Classi.fication and Labeling of Chemicals (G HS - Siste-
ma Globalm ente Harmonizado de Classificação e Rotu-
lagem de Produtos Químicos), sendo empregado, por
exemplo, para classificar os praguicidas. No Brasil, a Agên-
cia Nacion al de Vigilância Sanitária (Anvisa) também
adota esse sistema, sendo os praguicidas distribuídos nas
classes I, II, III e IV, os quais recebem tarja colorida no
rótulo de acordo com a toxicid ade, respectivamente, ver-
melha, amarela, azul e verde (Quadro 1.1).
Os termos perigo (harzad) e risco (risk) têm também
importância em toxicologia. Perigo é a capacidade de
um agente ( químico, biológico, físico) causar um efeito
nocivo. Risco é a probabilidade da ocorrência de efeito
nocivo pelo uso, exposição ou manipulação de um agen-
te tóxico sob condições específicas ( condições de expo-
sição). A avaliação de risco tem se mostrado u ma im -
portante ferramenta para subsidiar processos decisórios,
de controle e prevenção da exposição de populações e
in divíduos aos agentes perigosos à saúde que estão pre-
sentes no meio ambiente por meio de produtos, de pro-
cessos p rodutivos ou de resíduos (para detalhes, veja
Capítulo 40).
A toxicidade pod e ser conceituada d e várias ma-
neiras: é a capacidade inerente que a substância quími-
ca possui de provocar um efeito nocivo; é a p roprieda-
de que a substância quím ica possui, em maior ou menor
grau, de provocar efeito nocivo; e é uma m edida relati-
va do risco d e exposição a uma substância tóxica. Por-
tanto, a toxicidade depende d as condições de exposição
(Figura 1.3), que são:
• Dose/con cen tração: quanto maior a dose (mg/kg
de peso vivo) ou a concen tração (mg/L no ar, na
água, n o solo) do agente tóxico, m aior a possibili-
dade de acarretar efeito n ocivo num ser vivo.
• Duração (minutos, horas) e frequência (aguda, crô-
n ica) de exposição: quanto maior é o tempo de
Dose letal 50% para ratos (mg/kg)
Oral Dérmica
<5 < 50
5-50 50-200
50-2.0 0 0 200-2 .000
Acima de 2.000 Acima de 2 .000

Condições de exposição
Dose/concentração
Duração e frequência Vias de exposição
de exposição
FIGURA 1.3. Condições de exposição que interferem na toxicidade: dose ou concentração, duração e f requência de ex-
posição, vias de exposição, propriedades físico-qu ímicas e suscetibilidade indiv idual.
exposição d o organism o ao toxicante, m aior tam -
bém é a disponibilid ade química.
• Via de exposição: em toxicologia, são de maior im-
portân cia as vias or al, d érmica e inalatória. Um
exem plo de variação d a toxicidade em função da
via de exposição é a água: por via oral não causa to-
xicidade, p or ém por via in t raven osa p ode causar
hem ólise, levan d o à m o rte d o in d iv íd u o. O utro
exemplo é o mercúrio m etálico, que não é absorvi-
do se ingerido na form a líquid a, sendo totalm en te
excretad o pelas fezes, porém se o vapor do m ercú-
rio m etálico for inalado sua totalidad e é absorvida
pelos alvéolos p ulmonares, exercendo seus efeitos
tóxicos em seu sítio d e ação.
• Propriedades físico-químicas: lipossolubilid ad e, es-
tabilidade, constante d e dissociação, pressão de va-
por e tamanho d a m olécula são exemplos das vari-
áveis que alteram a d ispon ibilid ad e q uímica do
, .
agente tox1co.
• Suscetibilidade individual: espécie, raça, idade, peso
corporal, características genéticas, p ren hez, estado
nutricional são algumas variáveis que influen ciam a
toxicidade. Os gatos, por exemplo, têm maior dificul-
dade em eliminar substân cias químicas que preci-
sam conjugar-se com o ácido glicurônico, em fun ção
da deficiência de uma en zima hepática, aumen tan-
do o risco de intoxicação.
Um a d as m aneiras de se m edir a toxicidade de uma
determinada substância química é empregar a DLSO (dose
letal 50%, isto é, a dose que causa a mor te em 50% da
p op ulação exposta ao agente); quan to menor a DLSO,
Capítulo 1 • Introdução à toxicologia veterinária 9
Suscetibilidade
individual
Propriedades
físico-químicas
maior a toxicid ade da substância. Esse parâmetro, embo -
ra não seja o mais adequad o para avaliar a toxicidade, é
bastante empregado por ser um a m edida objetiva e fácil
d e ser obtida.
A toxicidade pode ser também classificada segundo
a frequên cia de exposição, que pod e ser uma única ex-
posição ou m últiplas. No Capítulo 8 são apresentados,
em detalhes, os estud os de toxicidade aguda, de cu rta
duração, d e dose repetid a e de lon ga duração. Na toxi-
cidade aguda, os efeitos tóxicos são produzid os por um a
única ou por múltiplas exposições n um cu rto período
(inferior a um dia) e se m anifestam rapid am ente (ime-
diatamente ou até alguns poucos dias após a exposição).
Os estudos de toxicid ad e de d ose repetid a podem en -
volver exposições à substân cia-teste por 28, 60 ou 90
dias, os quais, em geral, não envolvem tempo de expo-
sição superior a 10% d o tem po d e vid a do anim al e os
efeitos se manifestam dentro de um período de até alguns
poucos m eses. Nos estud os de toxid ade de lon ga dura-
ção, em geral, os efeitos tóxicos ocorrem depois d e re-
petidas exposições, que abrangem um período longo de
tem po (cerca de 80% do tempo de vida do animal).
A toxicid ade pode, aind a, ser classificada segundo
a gravidade em : leve, m oderad a e grave. Na toxicidad e
leve, os distúrbios produ zidos são rapidam ente rever-
síveis e desaparecem com o término d a exposição. Na
toxicidade m o d erad a, os d istú rbios p roduzidos são
reversíveis e n ão são suficientes p ara provocar d anos
físicos sérios ou prejuízos à saúd e. Na toxicidade gra-
ve ocorrem mudanças irreversíveis no organism o, su-
ficien temen te severas para produzirem lesões graves
ou morte.
10 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
A intoxicação ou toxicose p ode ser conceituada de
várias formas:
• Estad o m órbido causado por um agente tóxico.
• Conjunto de sinais (objetivo, m ensurável) e/ou sin-
tomas (subjetivo, sentido p elo doente) causados pelo
agente tóxico no organismo animal; este conjunto de
sinais e/ou sintomas evidenciam uma alteração or-
gânica ou quebra da homeostasia ou ainda alteração
patológica, podendo ou não ser reversível. A habili-
dade intrínseca do tecido lesado de se regenerar é que
vai determinar a n atureza reversível ou não da lesão.
• Processo patológico ocasionado por substâncias en-
dógenas ou exógenas, determinado pelo desequilí-
brio fisiológico, decorrente das alterações bioquími-
cas no organismo. A intoxicação exógena é também
chamada de envenenam ento.
Foram aqui apresentados os principais con ceitos
empregados em toxicologia, os quais são usados nos
demais capítulos desta obra. Outros con ceitos são in-
troduzidos à medida que os temas abordados nos demais
capítulo os exijam. Deve ser enfatizado que a toxicologia,
como área de intersecção com outras e como se encon -
tra em franca exp an são, exige atualização constante,
harmonização e padronização de terminologia, bem
como d e procedimentos e condutas.
BIBLIOGRAFIA
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para elaboração de rótulo e bula de agrotóxicos, afins e preserva-
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Manole, 2001, p. 221.
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vinter, v. 10, n . 2, p. 155-7, 2017.
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to Classification, 2009. Disponível em: http://www.who.int/ipcs/
publications/pesticides_hazard_2009.pdf. Acesso em: 18 jul. 2018.

~ A Figura 2.1 mostra qu e todas as etapas toxicocin é-
INTRODUÇAO
Os efeitos de um agente tóxico no organismo de u m
an im al são consequência das suas características toxi-
cocinéticas e toxicodin âmicas. O term o toxicocinética
refere-se aos estu d os quantitativ os d o s processos de
absorção, distribu ição, biotransformação e excreção de
um organismo vivo exposto a um determinad o agen te
tóxico. Em outras palavras, seria o qu e o organismo faz
com um determinado toxicante. Embora os mecan ismos
de ação tóxica sejam geralmen te similares n a m aioria
dos seres vivos, sabe-se que a intensidade e du ração dos
efeitos deletérios n ormalmente variam de acordo com
a espécie anim al estud ada e podem , em parte, ser atri-
bu íd as aos fatores toxicocinéticos. Portanto, este estudo
aplicad o à m ed icin a veterinária p o de apresen tar d ife-
renças relevantes. Dessa forma, a extrapolação de dados
toxicocinéticos de uma espécie an imal para out ra, ou
mesmo para os seres humanos, pode n ão correspon der
à realidade, levando a resultados totalm ente inesperados.
O efeito tóxico promovid o por um toxicante, em um
determ inado animal, basicam en te está relacion ado com
a sua con centração n a biofase, isto é, no sítio d e ação ou
aind a na proxim id ade dos tecidos. En tretanto, a m ensu-
ração d essa substância nesses sítios de ação é uma tarefa
bastante complicada e m uitas vezes não acessível. Por esse
m otivo, dá-se preferência pela utilização de m éto d os
pouco invasivos, com o, por exem plo, a detecção e men-
sur ação do agente tóxico e seus metabólitos em amostras
biológicas como san gue, leite e urina. D essa form a, na
maioria das vezes é p ossível assumir que a con centração
plasmática de qualquer agente tóxico apresenta correlação
com as concentrações tecidu ais e estas, por su a vez, com
a biofase. Assim, m ud anças na con cen tração plasm ática
refletem alterações na quantidade dessas substâncias n os
tecid os e, consequen tem en te, d os efeitos tóxicos.
Capítulo 2
Toxicocinética
Raphae l Caio Tamborelli Garcia
Jorge Camilo Flório
Silvana Lima Górniak
ticas estão inter-relacion adas e ocorrem sim ultaneamen-
te. Essas etap as são determin an tes p ara que o toxicante
atinj a o sítio de ação em con cen tração ad equad a para
d esen cadear um efeito tóxico. No en tanto, para que isso
ocorra, o toxicante deve atravessar membranas biológicas.
Assim , torna-se im p ortante a discussão acerca dos m e-
canism os envolvid os no transporte dessas substâncias.
Substância química
Absorção
Distribuição
Efeito
Excreção Sangue • Tecido alvo
tóxico
• Tecido de estoque
Metabólito -©- Metabólito
atóxico -O- bioat ivo
FIGURA 2.1. Resumo das etapas toxicocinéticas: absorção,
distribuição e eliminação (biotransformação e excreção). Uma
substância química tóxica pode ser absorvida, por exemplo,
pelo trato gastrointestinal, pele e/ou pulmões, dependendo
de suas propriedades físico-químicas. O organismo, feliz-
mente, tem a capacidade de biotransformar compostos,
gerando metabólitos atóxicos (processo denominado deto-
xificação), e excretar por meio da urina, fezes, suor e ar ex-
pirado. Vale ressaltar que os agentes tóxicos podem ser
excretados também em sua forma inalterada, ou seja, sem
que ocorra biotransformação. Algumas substâncias, no en-
tanto, podem se tornar mais tóxicas que a orig inal, gerando
metabólitos bioativos, processo denominado bioativação.
Ainda, quando a taxa de absorção supera a de eliminação,
o agente tóxico pode atingir a concentração adequada no
sítio-alvo e desencadear um efeito tóxico. Por outro lado, o
toxicante também pode se distribuir para tecidos em que ele
não exerce nenhum efeito e ficar armazenado.
12 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria

MECANISMOS DE TRANSPORTE CELULAR a lipossolubilidad e d ecresce nesta ord em : parationa >

escopolamina > paraquat.
As membr anas celulares apresentam p ropried ades Muitos toxicantes são eletrólitos fracos, ou seja, são
dinâmicas e têm papel fundamental na sinalização celular. ácidos ou bases fracas que se apresentam parcialmente
Elas apresentam uma espessu ra de 7 a 9 nm e são consti- ion izad os em solução aquosa. Dessa form a, o pH do
tuíd as por um a dupla cam ada de fosfolipídios, form ad a meio e a constante de dissociação d a substância quími-
prim ordialmente de fosfatidilcolina e fosfatidiletanolami- ca determinam a razão entre as formas ion izadas e não
na. Os fosfolipídios, por sua vez, são anfifílicos: apresentam ionizadas. As formas não ionizadas dos eletrólitos fracos,
u m a cabeça polar h idrofílica, voltad a p ara fora e para também d enom inadas form as moleculares, são lipos-
dentro das superfícies da m embrana, e uma cauda lipídi- solúveis e permeiam m embranas celulares por difusão
ca contínua e hidrofóbica entre as porções hidrofílicas. A simples. Para determinar a p roporção en t re as formas
bicamad a de lipídios confere à m embrana impermeabili- ionizadas e não ionizadas d e uma molécula em um de-
dade às moléculas p olares e íons, sendo perm eáveis so- term inad o pH , d eve-se utilizar a equação d e Hender-
m en te substân cias apolares, as quais se dissolvem em son -H asselbalch d escrita a seguir.
gordura e permeiam a dupla camada lipídica pelo proces-
[forma protonada]
so de difusão simples, o qual é discutido a seguir. pKa - pH = log- - - - - -- -
[forma nao protonada]
Muitas proteín as, algumas transmembranares, com o
os recep tores de mem b ran a, se inserem na bicamad a, As form as proton adas de um ácido e um a base fra-
permitindo a formação de poros aquosos e canais iôni- ca estão representadas nos equilíbrios químicos a seguir
cos. Em geral, as substân cias p o dem atr avessar essas por HA e BH +, respectivamente, enquanto as formas não
m embranas sem gasto energético (transporte passivo), protonad as correspondem a A· e B, respectivamente.
ou necessitand o de um gasto energético para transpor- Assim , a forma m olecular de cada substância que é ca-
tar o agente tóxico (transporte ativo). p az de p ermear as membran as celulares é: HA para
ácidos fracos e B para bases fracas.
Transporte passivo
HA - A· +H+
No transporte passivo, a membrana biológica fun-
ciona com o uma estrutura inerte e porosa, por onde as O ácido ben zoico, por exem plo, apresen ta um pKa
m oléculas da substân cia química se tran sp õem, sem próximo a 4. Utilizando a equação de Henderson-Hassel-
gasto de energia. Nesse caso, a polarid ade d a m olécula balch e considerand o o pH do meio próxim o a 1, tem-se:
a ser absorvida assum e grande importância.
Na d ifusão simples ou passiva, as m oléculas do solu- _ _ [HA] _ [HA] 3
[HA]
_ [HA] _ 1.000
4 1 - log [A-] • 3 - log [A-] • 10 - [A-] • [A-] - l
to (isto é, do agen te tóxico) se distribuem da região em
que estejam em maior concentração para as regiões onde Nesse caso, há p red omínio d a form a molecular do
estejam em menor concentração, ou seja, ocorrem a favor ácido benzoico (mil vezes maior que sua form a ioniza-
de um gradiente de concentração. Para que esse processo d a, o ben zoato, representad a por A·). Con forme o pH
possa acontecer é necessário que as m oléculas do soluto aumenta, essa relação diminu i, como exemplificado a
sejam apolares e apresen tem peso m olecular compatível seguir em pH p róximo a 7.
com a bicamada lipídica d a m embrana a ser atravessad a.
No entanto, moléculas pequenas e hidrossolúveis conse- 4- 7 = log [HA] • -3 = log [HA] • 10- 3 =
[A- ] [A- ]
guem permear as membranas celulares por meio de poros
aquosos. É o caso do etanol, que, quando administrad o [HA] [HA] 1
- - - • -[A-]
- [A-]
~- --
- 1.000
em roedores por gavagem para estudos comportamentais,
atinge facilmente o sistema nervoso central (SNC). O mesmo ocorre para substâncias com caráter bá-
Para moléculas orgânicas m aiores, é essencial o co- sico. A anilina (pKa=S) en contra-se p raticamen te ioni-
n hecimento d e sua lipossolubilid ade, m ed id o pelo coe- zada em pH = 1, con form e exemplificado a seguir.
ficiente d e partição (P) octanol/água, o qual é expresso
[BH +] [BH +]
em escala logarítmica, ou seja, log P. Quanto maior o log 5 - 1 = log---=-~ • 4 = log ----,,--,=-- • 104
[B] [B]
=
P, m aior a lipossolubilidade d a molécula. Substân cias,
como o paraquat, a escopolam ina e a parationa apresen- [BH+] [BH+] 10.000
---=[=--=B],-- • ---=[=--=B],-- = 1
tam log P de -4,72, 0,30 e 3,47, respectivam ente. Assim,

Nesse exem plo, há cerca de dez mil vezes mais ani-
lina na forma ionizada quando comparada à sua form a
m olecular. À m edida que o pH aumenta, essa relação
também diminui, com predomínio da form a molecular
de substâncias com caráter básico, conform e exem pli-
ficado a seguir em pH próxim o a 7.
[BH+]
5 - 7 = log [B] ~ -2 = log [B] ~ 10
[BH+] [BH+]
= --,[,........,B]:-- ~ --,[,........,B]:-- = -10-0
É importante ressaltar que o pKa n ão classifica a
substância como ácida ou básica, ou seja, um ácido fra-
co n ão n ecessariamente apresenta um pKa inferior a 7,
assim como uma base fraca não possui um pKa acim a
de 7. Conceitualmente, pKa se refere ao pH do m eio no
qual o eletrólito fraco se apresenta 50% em sua forma
ionizada e 50% n ão ionizada.
Assim, pode-se afirmar que ácidos fracos perm eiam
mais facilmente uma membrana celular se o pH do meio
também for ácido, enquanto bases fracas atravessam as
membranas mais facilmente se o pH do meio for básico.
Na filtração, o agente tóxico atravessa as membranas
celulares p elos can ais ( ou poros) nelas existentes, os
quais variam em diâmetro nas várias m embranas cor-
porais. Esse é um mecanismo comum para transferência
de muitas substâncias de baixo peso molecular, hidros-
solúveis, polares ou apolares. Quando a água flu i em
massa p or meio dos can ais aquosos, gera uma força
h idrostática ou osmótica que permite a passagem de
qualquer molécula pequena pela membrana celular. Na
m em brana endotelial capilar, os canais são grandes (4
a 8 nm, dependendo da localização do capilar), ao pas-
so que no endotélio intestinal e n a maioria das mem-
branas celulares o diâmetro é de apenas 0,4 nm. A per-
m eabilidade às substâncias químicas através dos canais
aquosos é im portante na excreção renal, na rem oção de
substância quím icas do líquido cefalorraquidiano e n a
passagem de substâncias químicas através da m embra-
n a sinusoidal hepática.
Transporte med iado por carreado r
Os carreadores são compon entes da membrana
celular que têm a capacidade de transportar m oléculas
ou íons para dentro (influxo) ou para fora (efluxo) das
células. Vale ressaltar que a função desses transportado-
res n as diversas etapas da toxicocinética tem crescido e
é alvo de pesquisa científica. É im p ortante introduzir
tamb ém o con ceito de p olimorfismo genético qu e é
discutido ao lon go deste capítulo e que é responsável,
Ca pítulo 2 • Toxicocinética 13
além da variação de resposta terapêutica a um m edica-
mento, pela diferen ça de efeito desencadeado por um
agente tóxico entre indivíduos da mesm a espécie. Os
polimorfismos genéticos são definidos como variações
na sequên cia do DNA e que envolvem som ente um a
base nitrogenada em 90% dos casos, podendo criar ou
extinguir sítios de reconhecimento de enzimas de res-
[BH+] _
2 trição. Se essas alterações ocorrerem em sequências não
codificadoras de um determinado gene, na maioria das
1
vezes não haverá alteração de suas funções. No entanto,
se essas variações ocorrerem em sequências codificado-
ras, levará a modificações qualitativas e/ou quantitativas
de uma determinada proteína.
Entre os principais tipos de transporte mediado por
carreador citam-se a difusão facilitada e o transporte
. . . , .
ativo, os quais apresentam as seguintes caracteristicas:
são saturáveis, têm especificidade pelos substratos, podem
ser inibidos ou ativados por hormônios e necessitam ou
não de energia para sua ocorrência.
A difusão facilitada é um tipo de transporte sem
gasto de energia, m ediado por carreador no q u al o
substrato, isto é, o agente tóxico, se m ove a favor do
gr adiente de con centração. A velocidade da difusão
facilitada é consideravelmente m aior que a da difusão
simples. A glicose é absorvida pelos tecidos utilizando
esse tip o de transporte. Diversos transportadores re-
gulam o movimento de substân cias endógenas e exó-
genas através das m embranas celulares, tais como os
transportadores de soluto (SLC = solute carriers). As
subfamílias dos SLC in cluem os transportadores OCT
(organic cation transporter), OAT (organic anion trans-
porter), OAT P (organic anion transporters polypeptides)
e PEPT (peptide transporter).
O transporte ativo ocorre quando uma substân cia
é movida por meio de carreadores contra o gradiente
de concentração, n ecessitan do de energia derivada da
hidrólise de AT P ou de outras ligações ricas em energia.
Na m aioria dos casos, esse processo exibe alto grau de
especificidade estrutural e estereoquímica. Assim, du-
rante o transporte, se duas substâncias com proprieda-
des físico-qu ímicas semelhantes fo rem passíveis do
mesmo transp o rtad or ao mesmo tempo, uma pode
inibir o transporte da outra. O primeiro transportador
ativo, identificado e superexpresso em células tumorais,
foi a fosfoglicoproteína ou P-glicoproteína (ou simples-
mente PGP). Também é conhecida com o MDRl (mul-
tidrug resistance; codificada pelo gene MDRl), uma vez
que esta proteína confere resistência aos quimioterápi-
cos antineoplásicos, como o etoposídeo e a doxorrubi-
cina. Essa proteína pertence a um a fam ília de transpor-
tadores ABC (ATP-binding cassette), a qual funcion a
14 Toxicolog ia aplicada à med icina vet erinária
como uma bomba de efluxo, transportando substâncias
do meio intracelular para o extracelular. A PGP está
expressa tam bém em diversos tecidos com função ab-
sortiva (intestino delgado) e excretora (fígado e rins), e
também em barreiras importantes como a hematoen -
cefálica e placentária (Figura 2.2). Esse transportador
de efluxo limita a absorção de agentes tóxicos por via
oral, prom ove a excreção de substân cias pela urina e
bile, além de proteger tecidos (por exemplo, encéfalo e
feto) de agentes p otencialmente tóxicos. Como a PGP
exerce funções importantes na absorção, distribuição e
excreção de agentes tóxicos, ela é retomada no decorrer
do capítulo.
A
Enterócitos
• =PGP
B
Hepatócitos
Células
tubu lares
renais
Lúmen intestinal (urina)
e oral e retal, en quanto a segunda envolve as demais vias:
Capilares ou tecidos feta is
Células
endot eliais Sincitiotrofoblasto
(SNC)
Capilar sanguíneo
Capilar sanguíneo materno
FIGURA 2.2. Expressão e funcionalidade da P-glicopro-
teína (PGP) em diversos tecidos. A PGP é um tra nspo rta-
dor ativo responsável pe lo efl uxo de substâncias, ou seja,
necessita de AT P para bombea r os agentes tóxicos pa ra
fora d a cé lula. A: ela está expressa na membra na lu min al
dos enterócitos, lim itando a absorção de subst âncias
admi nistradas por via ora l. B: a PGP está exp ressa também
na membrana luminal das células tubu la res renais e na
membrana canalicu lar dos hepatócitos, promovendo a
excreção re na l e biliar, respectivamente, de agent es t ó-
x icos. C: ao atingir a circulação sistém ica, a PGP limita a
d istribuição de substâncias quím icas a tecidos como o
encéfa lo e o feto.
Fonte: adaptado de Fromm (2004).
Pinocitose e fa gocitose
Define-se pinocitose e fagocitose os processos de
transporte especializados, nos quais a mem brana celu-
lar se invagina em torn o de uma macromolécula ou de
várias pequenas m oléculas e as engloba junto com go-
tículas do m eio extracelular. Em seguida, for m am -se
vesículas intracelulares que se destacam da m embran a,
sendo a fagocitose relacion ada ao transporte de partí-
culas sólidas e a pinocitose relacion ada ao tran sporte
de partículas líquidas. Ambos os mecanismos exigem
energia celular para a sua execução e, diferentemente
do transporte ativo, n ão necessitam de transportadores
específicos nas m embranas celulares.
~
ABSORÇAO
A absorção de um agente tóxico con siste n a su a
transferência do local de exposição para a circulação
sistêm ica. Portanto, para que determ inado agente tóxi-
co seja absorvido, é necessário que este atravesse as di-
versas membranas biológicas, como o epitélio gastroin -
testinal, endotélio vascular e membranas citoplasmáticas.
As principais vias de exposição em toxicologia são a
oral, a inalatória e a dérmica. Cada uma dessas vias apre-
senta características específicas que perm item ou n ão
que um determ inado agente tóxico consiga alcan çar a
corrente sanguínea. Profission ais da área de saúde e
p esquisadores qu e trabalham com m odelos anim ais
frequentem ente distinguem entre as vias enteral e pa-
renteral, sendo a primeira relacionada às vias sublingual,
intraven osa, intraperitoneal, intramuscular, transdér-
m ica, entre outras. É importante ressaltar que, na via
intravenosa, a administração de uma substân cia é rea-
lizada diretamente nos vasos sanguíneos, não haven do
o processo de absorção definido anteriormente.
Absorção pelo t rato gastrointestinal
A via oral é a forma mais comum de exposição aos
agentes tóxicos, tanto para seres humanos quanto para
os animais. A absorção dos agentes tóxicos pelo trato
gastrointestinal ocorre geralmente por difusão simples,
sendo que substâncias lipossolúveis podem se dissolver
nas m embran as das células e se difun dir facilm ente,
enquanto as moléculas ion izadas não conseguem aden-
trar com facilidade nas células. Dessa maneira, a absor-
ção de um agente tóxico depende basicamente das suas
propr iedades físico-químicas, como log P, pKa e peso
m olecular, e das características m orfofisiológicas do

t rato gastrointestinal, com o trânsito gástrico e intestinal,
fluxo sanguíneo, área superficial e pH do lúmen. No en-
tanto, ao se considerar as diferentes espécies de anim ais,
esse processo se torna complexo, pois os toxicantes podem
ser modificados por diferenças anatômicas (por exemplo,
m onogástricos e poligástricos), no pH, no tamanho e na
m icrobiota presen te n os compartimen tos do sistem a
digestivo. Entretanto, uma vez que o agente tóxico alcan-
ce o intestino, que apresenta grande área superficial com
capacidade de absorção e é extremamente vascularizado,
esse agente pode ser absorvido com mais facilidade, par-
ticularm ente, quand o se consideram as espécies mono -
gástricas, haja vista que em p oligástricos há absorção
significativa ao nível do rúm en. A Figu ra 2.3 ilustra duas
situações nas quais o agente tóxico administrado por via
oral mostra curvas de concentração plasmática diferentes
em função da velocidade d e absorção.
Bases orgân icas fracas encontram-se ionizadas em
conteúdo gástrico (pH próximo a 2) e n ão ionizadas na
r egião intestinal (pH mais alcalino), sugerindo qu e a
absorção desses compostos é m aior no intestino quan-
d o comparada com o estôm ago. Por analogia, é d e se
p resumir que ácidos fracos sejam m ais facilmen te ab-
sorvid os na região estomacal. No entanto, além d a in-
terp retação da equ ação de Hen d erson- H asselbalch,
out ros fatores, com o a lei d e ação de massas e aspectos
morfofisiológicos d o trato gastrointestinal (área super-
ficial e fluxo sanguíneo), devem ser levados em con ta.
Consid erand o o ácido benzoico (pKa = 4) mencionado
anteriorm ente e o pH intestinal p róximo a 6, tem-se 1%
de sua form a molecular (não ionizada) p resen te no in-
testino, con form e ilustra a equação a seguir.
_ [HA] _ [HA] _2 _ [HA] [HA] _ 1
4 - 6 - log [A-] ~ -2 - log [A-] ~ 10 - [A-] ~ [A- ] - lOO
100
•••••• •••
•• ••
(ti •• ••
....u
·-'ctl ••• •••
••
E ••
•
(/)
-(ti ...J
-
o. :::::,
o 10
o ••
!(ti E
V, u
... E
(ti
....e:
(1)
u
- ••
e:
o •
u b ólitos excretados pela bile e conjugados ao sulfato ou
1 ácido glicu rônico são passíveis de degradação por sulfa-
o 5 10
Tempo (h)
FIGURA 2.3. Representação gráfica da curva concentração
x tempo de agentes tóxicos que apresentam cinética de
primeira ordem (linha pontilhada) e de ordem zero (linha cheia).
Ca pítulo 2 • Toxicocinética 15
Seria fácil con cluir que a capacidade in testinal de
absorção d e substâncias ácidas pelo intestino é baixa.
Entretanto, a absorção é u m processo dinâm ico, ou seja,
o sangue remove o ácido benzoico d o in testin o e, d e
acordo com a lei d e ação de m assas, o equilíbrio é des-
locado d e modo a manter constante 1% da forma mo-
lecular d o ácido, disponibilizando-o de forma contínua
para absorção. Ainda, há d e se ressaltar que o intestino
delgado é revestido por u m epitélio colun ar simples,
assen tad o sobre u m a mem brana basal e u m a camad a
d e tecido subm ucoso que é muito bem perfundida por
u m a extensa rede capilar sanguínea e linfática. Uma
importante adaptação anatôm ica nesse local é a presen -
ça das vilosidad es intestinais, as quais perm item aumen-
tar a área da superfície do intestino delgado ao redor d e
600 vezes mais do que se fosse apenas um tubo reto. No
estôm ago, embora o revestimento da m ucosa seja sim -
ples, sem queratina, o que permite a absorção intensa
d e agentes tóxicos n esse local, em an imais monogástri-
cos deve-se considerar a presença de muco necessário
para a proteção do epitélio contra a corrosão produzid a
p or secreção de ácido clorídrico e d e enzimas, o que
pod e comprometer a absorção de substâncias.
Muitos transportadores estão expressos no trato gas-
trointestinal, pod endo aum entar ou diminuir a absorção
de agentes tóxicos. Diversas proteínas da família dos SLC
estão expressas na r egião intestinal, especialm en te na
borda d a m embrana apical dos en terócitos, e estão en -
volvidas na captação luminal d e substâncias. Em roedo-
res, por exemplo, OATP l AS é o principal transportador
envolvido na captação de agentes tóxicos. Transportado-
res ativos, como a PGP, MRP (multiresistant drugprotein)
e BCRP (breast cancer resistance protein), também estão
presentes e participam essencialm ente do efluxo de subs-
tâncias químicas, diminuindo a sua absorção (Figura 2.4).
Os enterócitos, bem como os hepatócitos, expressam
enzim as (CYP3A4) responsáveis pela biotransformação
de agentes tóxicos. Dessa forma, a fração do agente tóxico
que atinge a circulação sanguín ea após a administração
oral depende não só da quantidade absorvida, mas também
••
••
•• d o que foi retirado pelo fígado por m eio da veia porta e
•
•• biotransformado pelas células do trato gastrointestinal.
••
••
•
••
•
Esse efeito é conh ecid o como eliminação pré-sistêmica
ou efeito de primeira passagem . Vale ressaltar que m eta-
••
15 20 25 30
tases e betaglicuronidases, respectivamente, presentes em
m icrorganism os intestinais. Esse fenôm eno é conhecido
como ciclo en tero -hepático, um a vez que restaura a es-
tru tu ra original do agen te tóxico e o torn a absorvível
novam ente, aum entando sua meia-vid a plasmática.
16 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Capilar sa nguíneo
M M
R R
p p
1 3 Intestino
o1
~A
p 5
(fezes)
FIGURA 2.4. Representação esquemática dos transporta-
dores de agentes tóxicos presentes no trato gastrointesti-
nal. PGP (P-g licoproteína), BCRP (breast cancer resistance
protein) e MRP1-3 (multiresistant drug protein) são t rans-
portadores ativos. OATP1A5 (organic anion transporter
po/ypeptide) está presente no intestino de roedores e pode
agir por difusão facil itada. As formas ovais estão envo lvidas
no efluxo e no influxo de substâncias, respectivamente
(adaptado de Li e Shu, 2014).
Como a absorção in t estin al envolve o t ran sporte
passivo para a maioria dos agentes tóxicos, as diferenças
anatômicas contribuem para as variações interespécies.
Macaco e coelho, por exemplo, apresentam pH intestinal
próximo a 6,0 e 7,5, respectivamente, contribuin do para
uma p roporção diferen te entre espécies ionizadas e não
ionizadas de um ácid o ou base orgânica fraca.
Outra característica importan te é a qu ant idad e e a
composição da m icrobiota gastroin testinal. Muitas vezes,
o metabolismo bacteriano é n ecessário para a absorção
de alguns agentes tóxicos. D e fato, sabe-se qu e os rumi-
nantes são considerados resistentes aos efeitos de muitos
toxicantes, como, p or exem p lo, das m icotoxinas (veja
Capítulo 27) e p resume-se que esse efeito esteja direta-
mente ligado à capacidade de biodegradação dos micror-
ganismos, com parado aos animais m onogástricos. Por-
tanto, em virtude da grande fonte de enzimas microbianas,
p resentes no trato digestório dos ruminan tes, p ermite
qu e promova a detoxificação de m u itos agentes tóxicos.
Absorção pulmonar
A absorção d e toxicantes pelos pulmões tem gran de
relevân cia toxicológica, uma vez que os animais, bem
como os seres humanos, estão expostos a m uitas substân-
cias, com o gases tóxicos, vapores e material particulado.
Os pulm ões apresentam uma grande área superficial de
contato, uma extensa vascularização e uma barreira fina
que sep ara o ar alveolar da corrente san guínea. Dessa
maneira, a absorção de agentes tóxicos é rápida e eficien-
te, envolven do principalm ente a difusão passiva.
A constituição sanguín ea deve ser levada em conta
também, um a vez que apresenta tanto uma característica
aqu osa (cerca de 75%) qu anto orgânica (lipídios, proteí-
n as e outros componen tes). Assim, a solub ilidade do
agente tóxico n o san gue é mais importante do que sua
h idrossolubilidade ou lip ossolubilidade, já que o contato
entre o ar alveolar e o sangue ocorre em uma fração de
segundo. Como o fluxo sanguíneo é rápido, h á rem oção
contínua de gases e vapores tóxicos do saco alveolar, es-
tab elecendo, assim , um gradiente constante de concen-
tração. Para substâncias com alta solubilidade no sangue,
ou seja, que apresentam um coeficiente de partição sangue/
ar alveolar (S/A) elevado, a satur ação sanguín ea é mais
lenta e dependente da taxa e profundid ade da respiração.
Já para compostos com baixa solubilidad e sanguínea e,
portanto, com baixo S/A, a saturação é rápida e depen-
dente do fluxo sanguíneo. É importante m encionar qu e
substâncias hidrossolúveis podem ficar retidas n o muco
do trato respiratório superior, o que constitu i uma situa-
ção favorável, p ois minimiza a absorção de agentes tóxi-
cos. No entanto, alguns compostos podem ser h id rolisa-
dos, gerando substâncias nocivas, tanto para as vias áreas
superiores quanto inferiores.
Aerossóis e material particulado também podem
atingir o trato respiratório. O tamanho e a composição
das partículas são importantes, pois determ inam o local
de deposição e toxicid ad e. Partículas com d iâmetro
superio r a 1O µm ficam retidas no trato respiratório
superior e podem ser removidas pelo movimento mu-
cociliar. Já as que possuem d iâmetro in ferior a 10 µm
são mais difíceis de serem removidas. O material parti-
culado fino (cerca de 2,5 µm) at inge e se d eposit a nos
alvéolos. Comp onentes solúveis podem atingir a circu -
lação sistêmica, enqu anto os insolúveis se sedimentam
nos pulmões, cau sand o p rejuízo de su as funções. O
material particulad o apresenta composição variável,
contendo subst âncias potencialmen te nocivas, como
• , • A • •
met ais toxicos, compostos organicos, gases reativos,
entre outros. Part ículas com d iâmetro igu al ou inferior
a 1 µm atingem os alvéolos e podem ser absorvidas por
fagocitose por macrófagos alveolares.
A bsorção pela pe le
A pele é uma barreira biológica importante, pois im-
pede que m u itas substâncias nocivas atinjam a corrente
 Ca pítulo 2 • Toxicocinética 17

sanguínea dos animais. No en tanto, essa b arreira varia mais perfu n didos p elo fluxo sanguíneo e lin fático con-
entre as espécies e, dentro da m esm a esp écie, p ode dife- centram mais, em um p rimeiro momento, um determi-
rir depen d endo d a região de exposição ao toxicante. nado agen te tóxico. Em seguida, há um equilíbrio entre
Existem p elo m enos três fatores princip ais qu e p o- os diversos compartim en tos orgânicos e acúmulo do
dem interferir diretamente n a absorção dos toxicantes toxicante em tecid os nos qu ais ele apresent a alta afini-
pela pele: d ad e, p oden do ser o sítio de ação ou, simplesmente, um
tecido de depósito ou estoqu e d o toxicante. As molécu -
• A esp essura d o estrato córn eo e o fluxo san guíneo las do toxicante encontram -se em equilíb rio entre su a
da derme. Quanto m en or a espessura do estrato cór- forma livre e ligada a um a macromolécula (p or exemplo,
neo, m aior é a absorção de agentes tóxicos lipossolú - proteína plasmática), de m odo que apenas a fração livre
veis p or difusão passiva. A pele é mais espessa, p or é capaz de tran sp or mem bran as (Figura 2.5).
exem plo, na região da linha d o d orso dos an imais
quando comparada com a região abdominal. Consi- Vol ume de distribuição (VD)
derando as diferentes espécies animais, a pele na qual
se observa m aior penetração de um agente tóxico, ou D efine-se VD com o o volum e de líquido n ecessário
seja, men or espessura do estrato córn eo, atingindo a p ara conter a quantid ad e total d o agente tóxico n o orga-
circulação sistêmica, é a seguinte: coelh os > rato > nismo, n a m esm a con centração presente no plasma; ou
cobaias > gatos > cães > suín os > seres hum an os. aind.a, VD representa uma con stante de proporcion ali-
• Os agentes tóxicos devem se difund ir p elas diferen - d ade que relaciona a quantidade total de uma substância
tes cam adas da derme p ara atingir a circulação san- administrada a um organism o com a con centração pre-
guínea por meio dos capilares ven osos e linfáticos. sente no plasm a. Quanto maior o VD (Equação 12 - Qua-
Assim, a vascularização apresentad a pelos seres h u - dro 2. 1), men or é a con cen tração p lasmática do agente
m an os é muito m aior que d os animais dom ésticos,
, . . , -
toxico e, portanto, m aior e a sua penetraçao ou sequestro
um a vez que esse sistem a está ligado à ação term or- p ara os tecidos. Um baixo VD im plica uma alta concen-
regulad ora d a p ele humana. A p rincipal razão para tração plasmática do agente tóxico, possivelmente p ela
as d iferen ças entre as vasculatu ras d érm icas entre o
homem e os animais é qu e o sup rimento sangu íneo
cutâneo sob o pelo está relacion ad o prin cipalmente
à nutrição do folículo piloso e n ão p arece estar au-
m en tado pelo estresse térmico (ou seja, não tem a Plasma Líquido intersticial 1 Nu '
m esma fun ção term orregulad ora que aqu ela verifi-
cada em humanos). De fato, áreas desprovidas de pelo
• • • • • •
em anim ais (com o a orelha do coelho) apresentam ••••
•xe • •.xE.
••• .•xE
••••
•• •• ••
m aior circulação cutânea, tal qual a human a. • • •
• • •
• A qu an tid ade de folículos pilosos tam b ém interfe- • • •
re diretam ente na absorção d e subst âncias. Os se- XE XE XE
res human os têm entre 40 e 70 cabelos/cm 2 n a pele
do t ron co e m embros, en quanto a grand e m aioria
dos outros m am íferos apresent a m uito mais p elos; , _____ _ '- Complexo X E-alvo

por exemplo, os roedores podem apresentar até 4.000 • = proteína

pelos/cm2 ).
• Podem tamb ém ser citados outros fatores qu e inter-
ferem n a absorção de agentes tóxicos, como a quan-
tidade de glân dulas sudoríp aras e o metabolismo e a
ligação com toxicantes pelas células da pele.
DISTRIBUIÇÃO
A distribu ição é u m processo d e transferência re-
versível d o agente tóxico da circulação geral para os
diferentes tecidos que constitu em o organism o. Os órgãos
X E = xenobiótico
Intensidade do
Nu = núcleo
efeito tóxico
FIGURA 2.5. Representação esquemática da distribuição
de um xenobiótico (XE). As moléculas do agente tóxico pas-
sam do plasma para os espaços ext racel ulares, dispersan-
do-se no líq uido intersticial. Em seguida, devem atravessar
as membranas celu lares (difusão passiva ou transporte es-
pecial) pa ra alcançar o líquido intracelular e interagir com o
sítio de ação. Para tanto, o xenobiót ico deve estar no seu
estado livre, ou seja, não ligado a proteínas. Vale ressaltar
que a intensidade e a duração do efeito tóxico dependem
da concentração do agente tóxico no sítio-alvo.
18 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
sua alta afi nidade a proteínas plasmáticas, r esultando
em m enor d istribuição da substância para os tecid os. O
VD não se refere ao volume hídrico biológico real, mas
representa a extensão com que ocorre a d istribuição da
substância fora do plasma e den tro d e outros tecidos.
Na prática, o VD não pode ser associado a um volume
hídrico real no organism o, uma vez que existem toxi-
cantes cujos valores são bem superiores aos valores d e
líquid o contido no organismo estudado.
A extensão da distribuição de um agente tóxico do
sangue para os tecid os depende d as seguintes variáveis:
• Hidrossolubilidade: compostos hidrossolúveis, como,
por exemplo, o etanol, m ostram pouca disposição
no tecid o adiposo ou no sistema nervoso central e
são d istribuídos por toda a água corpórea.
• Ligação às proteínas plasmáticas: os toxicantes que
se ligam às proteínas plasmáticas m ostram redução
n a distribuição nos tecidos e são retidos n a circu -
lação.
• Ligação às proteínas teciduais: os toxican tes com
alta afinidade por proteínas teciduais mostram uma
distribuição m ais extensa.
• Lipossolubilidade: os toxicantes lipossolúveis estão
concentrados nos tecidos adiposo e do sistema ner-
voso central, sen do neste último por causa do alto
conteúdo de lipídios, membranas citoplasm áticas e
retículo endoplasm ático d as células.
Tecidos de estoque de toxica ntes
Con forme discutido anteriorm ente, uma quantida-
de significativa d o agente tóxico absorvido por um or-
ganismo tende a ligar-se de form a reversível às proteínas
plasmáticas, somente a fração livre do agente tóxico tem
a capacid ade de d eixar o plasma para alcançar seu sítio
de ação tóxica. Dessa for ma, p ode-se considerar essa
ligação com o um reservatório ou tecid o de estoque de
um toxicante com alta afinidade às proteínas plasmáticas,
já que d iminui a quantidade da sua forma livre, respon-
sável pelo efeito tóxico (Figura 2.5). Um a alteração nos
n íveis dessas proteínas plasmáticas, com o na hipoalbu-
minemia secundária à d oença hepática, pod e aumentar
a fração livre do toxicante que apresenta alta afinidade
, - .
a essas prote1n as em questao e, assim, aumentar a sua
toxicidade. Ainda, a exposição concomitante a dois agen-
tes tóxicos com alta porcen tagem d e ligação a proteínas
plasm áticas pode ocasionar aum ento d a atividade ou d a
toxicidade de um d eles. Isso ocorre porque esses dois
agentes competem com os mesmos sítios d e ligação des-
sas proteínas, havendo, portanto, o deslocamento de um
deles para a forma livre, responsável pelos efeitos tóxicos.
É importante men cionar que a albumina plasmática é a
mais im portante proteína plasmática envolvida na liga-
ção com m edicam entos e agentes tóxicos, porém não é
a única, estando incluída neste grupo a betaglobulina e
a alfa-1-glicoproteína ácida.
O utros tecidos tamb ém p odem fun cion ar com o
estoque de substâncias tóxicas, como é o caso do chum-
bo que se acumula em tecido ósseo, mas não desencadeia
efeito tóxico nesse tecido, apenas em tecidos m oles como
o SNC. A m aioria dos praguicidas organ ofosforados,
com o a m etil parationa e a diazinona, é extrem am ente
lipossolúvel e, por isso, se dissolve facilm ente em tecido
adiposo, sen do liber ad a para a corren te sanguínea à
medida que a concentração dessas substâncias diminui.
Já alguns xenobióticos exercem efeito tóxico n o local
onde se acumulam, como as tetraciclinas que se incor-
poram à matriz óssea, comprom etendo animais em fase
d e crescim ento.
Barreiras hematoencefál ica e placentária
A barreira h ematoen cefálica im pede que muitas
substâncias tóxicas atinjam o SNC em d ecorrência d a
justaposição d as células endoteliais, impedindo a for-
mação de poros. Apenas substâncias lipossolúveis con-
seguem se d ifundir pela m embran a e atingir o tecid o
encefálico. No entanto, a presença de transportad ores
ativos, com o a PGP (Figura 2.2C), acaba lim itando o
~
acesso de muitos toxicantes. E o mecanismo responsável
também pela tolerância ao tratamento de diversas doen -
ças do SNC, como a epilepsia. Muitos medicam entos
antiepilépticos são substratos da PGP e a sua superex-
pressão n as células en doteliais im pede o acesso d essas
substâncias no tecido encefálico, prejudicando a terapia.
O polim orfism o genético é responsável ainda pelo au-
mento da sensibilid ade de alguns animais a d etermina-
d os m edicamen tos, como cães d a raça Collie, que são
sensíveis ao antiparasitário ivermectina. Uma deleção
na sequ ên cia genética, den ominada mutação MDR-
l- nt230 (del4), leva a uma fun cionalidade menor da
PGP e, portanto, maior acesso da ivermectina no SNC,
mesmo em doses muito reduzid as, causando reações
adversas graves.
Em relação à placenta, deve-se lembrar de que h á
características distintas d e placen ta entre as diferentes
espécies animais, as quais são classificadas conforme a
intensidade da penetração dos vilos coriôn icos e d a d is-
solução da mucosa uterina da m ãe. Na placenta den o-
minada epiteliocorial, presente nos ruminantes, suínos
e equinos, existem camadas tissulares suficientemente

espessas para imped ir a passagem d e an ticorpos m ater-
nos para o feto. Na placenta en doteliocorial, encontra-
d a em carn ívoros, a p en etração d os v ilos n a mucosa
uterina ocorre juntamente com uma dissolução ampla
do tecid o. Os primatas e roedores apresen tam a placen-
ta denom inad a h emocorial, e nesse tipo de placenta há
m aior d estruição tissular d a mucosa uterina quan do d a
penetração d os vilos coriônicos, fazend o com que haja
a abertura d e vasos d a m ucosa uterina d e tal m aneira
que o epitélio coriôn ico mergulha em lagunas de sangue.
Quanto à passagem de agen tes tóxicos, a den om i-
n ad a barreira placen tária se com porta da m esm a m a-
neira que a barreira hem atoen cefálica, ou seja, substân -
cias químicas d e baixo peso m olecular e lipossolúveis
atravessam as camad as que separam a mãe d o feto por
simples difusão, podend o também alcançar o concepto
por d ifusão facilitada, transporte ativo ou até pinocito-
se. O sincitiotrofoblasto, form ado pela fusão d e células
citotrofoblásticas, é a maior barreira difusora e apresen-
ta, ao contrário do termo barreira placentária, um a m aior
permeabilid ade aos toxicantes. Portanto, pode-se supor
que, independentemente da espécie animal, muitos agen-
tes tóxicos pod em passar do san gue materno p ara a
circulação fetal através da placen ta.
Por outro lad o, há m ecanismos que podem impedir
o acesso do agente tóxico ao feto, como diversos trans-
portador es d e efluxo (por exem plo, PGP, BCRP) que
estão presentes na bord a apical do sincitiotrofoblasto,
protegendo o feto de efeitos tóxicos a diversas substân -
cias. Ainda, a placenta possui m uitas enzimas relacio-
n ad as à biotransform ação, inativando muitos agentes
tóxicos E3 preven indo que atinjam o tecid o fetal. D e
maneira geral, substâncias de ação central administradas
du rante a prenhez facilm en te alcançam o feto.
~ normalmente biot ransform am substratos endógenos,
BIOTRANSFORMAÇAO
A biotransformação consiste na transformação quí-
mica de substâncias, sejam elas medicamentos ou agen-
tes tóxicos, dentro do organismo vivo, visando favorecer
sua eliminação. Esse processo permite a form ação d e
XE administrado Biotransformação
Absorção
por via oral pela mucosa intestinal
Efeito de p rimeira passagem "ou"
eliminação p ré-sistêmica
FIGURA 2.6. Efeito d e primeira passagem ou eliminação pré-sistémica. Um xenob iótico (XE) administrado por v ia oral é
passível de biotransformação na mucosa intestinal e no fígado antes de atingir a circulação sistémica.
Capítulo 2 • Toxicocinética 19
metabólitos que são habitualmente mais polares e menos
lipossolúveis d o que a molécula original. É importante
ressaltar que a biotransform ação e a excreção constituem
os p rin cipais m ecan ismos de elimin ação de agen tes
tóxicos do organism o.
A biotransformação não apenas favorece a excreção
d e u m agente tóxico, como também , frequentem ente,
resulta na inativação d este. Con tud o, muitos metabóli-
tos aind a apresentam ativid ad e, podendo provocar efei-
tos sim ilares ou d iferen tes das m oléculas or iginais, e
pod em tam bém ser responsáveis por importantes efei-
tos tóxicos que se seguem à sua exposição. Por exemplo,
o paracetamol (antitérmico), após sua biotransformação
por en zim as hepáticas, dá origem a um m etabólito al-
tamente reativo, que é responsável pelos danos hepáticos
observad os em gatos.
Os animais terrestres desenvolveram m ecanism os
enzim áticos, localizad os no fígado, responsáveis pela
biotran sformação de compostos lipossolúveis. Essas
en zimas m etabolizadoras localizam -se: a) no retículo
endoplasm ático liso (d enominad o também d e fração
microssôm ica) e são responsáveis pelas reações de fase
I e pela glicuronidação (principal reação de fase II); e
b) no citosol das células, responsáveis pelas reações de
fase II.
Toda substân cia química absorvida pelo trato gas-
trointestinal obrigatoriamente vai até o fígado at ravés
d a veia porta, onde é biot ransform ada, para posterior-
mente alcançar o restante do organismo. Esse processo,
combinado com a biotranform ação que ocorre na m u-
cosa in testin al, é conhecido com o efeito de primeira
passagem ou eliminação pré-sistêmica (Figura 2.6). No
en tanto, o fígad o não é o ú n ico local onde acontece a
biotransform ação de medicamentos e agentes tóxicos.
Muitos outros órgãos e tecid os possuem en zimas que
pod end o também biotransform ar substratos exógenos
com suficiente semelhan ça molecular com seus subs-
t ratos endógenos naturais.
Nos processos de biot ransformação de agentes tó-
xicos têm -se d ois tipos de reações: fase I e fase II.
Circulação
Fígado
sistêmica
20 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Reações de fa se 1
As reações de fase I em geral convertem os agentes
tóxicos o rigin ais em m etab ólitos m ais polares por
oxid ação, redução ou hidrólise. H á inserção de grupa-
m entos qu ím icos, com o sulfid r ilas (-SH), h id roxilas
(-O H ), am inas (-NH2), éteres (-0-) e ácidos carboxí-
licos (-COOH ), que cont ribuem para esse aumento de
polaridad e. Os m etabólitos resultantes podem ser m ais
ativos do que as m oléculas origin ais, m enos ativos ou
inativos, portanto, vale aqui ressaltar que essas reações
n ão d evem ser den om in adas "detoxificação", haja v is-
ta que em muitos casos os m etab ólicos pod em ser
, .
tox1cos.
Essas reações acontecem, n orm almen te, n o sistem a
microssomal hepático n o interior do retículo en doplas-
mático liso. A reação mais comum é a oxidação, d a qual
faz parte a hidroxilação, catalisada pelo citocromo P-450
( CYP450), exigindo n icotinamida-ad enina-dinucleotí-
deo-fosfato (NADPH), nicotinamida-adenina-dinucleo-
tídeo (NADH) e oxigênio m olecular. Também são n e-
cessárias, p ar a o funcion am ento d esse sistem a, as
en zimas NADPH citocromo P-450 redutase e a citocro-
m o P 5 redutase, en zimas estas ligad as à transferên cia
de elétrons para a CYP450. Essa via oxidativa, análoga
à cad eia d e transporte de elétrons que ocorre n a m ito -
côndria, tem como prin cipal componente uma proteína
hem e (citocromo 450) que catalisa a oxid ação. Essa en -
zima também é d en om inad a d e "oxigenase de função
m ista'' ou aind a "mono -oxigenase': Nesse sistema, a oxi-
dase fin al é design ada citocrom o P-450 porque pod e
ligar-se ao m on óxido de carbono (CO), fornecendo um
produto com espectro de absorção com um m áxim o de
in tensid ade de 450 nm.
Técn icas que empregam biologia m olecular foram
capazes de isolar um grande n ú m ero d e cDNA classifi-
cados em fam ílias, subfamílias e enzim as in dividuais de
acordo com a sequência de seus am inoácid os. As isoen -
zimas d o CYP450 são identificad as p elas letras CYP
seguid as de um numeral arábico que design a a família,
u m a letra m aiúscula que indica a subfam ília e em se-
guid a um n umeral arábico que id en tifica u m a en zim a
individual. Exemplificando tem-se a isoenzima CYP2D6
que oxida opioides em seus respectivos metabólitos, isto
é, a isoen zima 6 da familia 2 e subfamília D.
Utilizando essas técnicas já foram identificadas mais
de 70 fam ílias de genes que codificam o sistem a CYP450
em organismos vivos, sen d o que 14 destas são encon -
trad os em m amífe ros. Somente as fam ílias u m a três
estão envolvidas n a biotransformação de xen obióticos.
Essas isoenzimas ou isoform a exibem especificidade ao
substrato, baseada n as características estr utu rais d as
substân cias a serem biotransformadas. Entretan to, é
frequente que u m a d eterminada isoen zima possa agir
em substratos diferentes, porém que apresen tem entre
si características químicas sim ilares.
A expressão do CYP450 pode ser afetada pelo po-
limorfismo genético e p or agen tes in du to res. O poli-
morfism o genético d eterm ina d iferen tes níveis de ex-
pressão d e cada isofor m a d a CYP450 en tre diferentes
indivíd uos, m odificando a resposta terapêu tica a u m
medicamento ou u m efeito tóxico desen cadeado por
u ma toxican te. Indivíduos que biot ransform am subs-
tân cias m ais lentam ente em decorrên cia d e uma muta-
ção genética são classificados como metabolizares lentos
ou pobres quando comparados aos indivíduos "norm ais':
Isso pode causar um aumento sign ificativo d as concen-
trações plasm áticas d e u m toxican te, aumen tan do a
incid ên cia de efeitos tóxicos. De m aneira sem elhante,
existem ind ivíduos que são classificados como metabo-
lizadores rápidos, diminuind o a con cen tração plasm á-
tica d e uma determ inada substância, levando à subte-
rapia n o caso de um tratamento com um m edicamen to,
ou a um efeito nocivo se os metabólitos originados forem
mais tóxicos que o composto de origem.
Agentes indutores são substâncias provenien tes do
ambiente e/ ou da dieta, ou aind a d a utilização de alguns
med icamentos (por exemplo, fenobarbital) por período
prolon gado, os quais interagem com receptores nuclea-
res (por exemplo, receptores de aril hidrocarbonetos -
AhR; receptor constitutiv o d e andr ostan o - CAR) e
aumentam a transcrição gênica, incluindo genes ligados
à expressão de CYP. Esse processo aum enta a quan tida-
d e d e um a determinad a isoforma da CYP, aumentando
a biotransform ação de d eterminado agente tóxico, re-
duzindo sua concentração no organ ismo. O uso contínuo
d e fen obarbital pod e induzir sua própria biot ransfor-
mação por aumentar a expressão de CYP3A4, fenôme-
no conhecido com tolerância farm acocinética ou m e-
tab ólica. D o p onto de vista toxicológico, a in ibição
enzimática tem uma im portância maior, pois pode levar
a u m aum en to rápido e grand e d a concen t ração plas-
mática d e um toxicante, causando efeito toxicológico
ou exacerband o o efeito farm acológico. A inibição pode
envolver diversos m ecan ism os, impossibilitan do a bio-
transformação de um substrato: 1) ligação reversível ou
irreversível de uma substância no sítio ativo d a en zima;
2) inibição competitiva pelo mesmo sítio en zimático;
3) modulação alostérica e mud ança conformacional da
en zim a, alterando sua ação catalítica; 4) d estruição en -
zim ática; 5) d iminuição de cofatores; 6) redução d a
síntese enzimática por processos inflam atórios, os quais

envolvem a ativação de N F- KB que leva à supressão de
receptores nucleares (AhR, CAR).
Reações de fase li
As reações de fase II, denomin adas tamb ém reações
sintéticas ou d e conju gação, envolvem o acoplamen to
entre os agentes tóxicos ou seus metabólitos a substratos
en dógenos, com o ácido glicurônico, radicais sulfatos,
acetatos ou ainda amin oácidos. Essas reações necessitam
de duas enzimas: 1) as sintases, respon sáveis pela síntese
dos grupamentos polares que são inseridos no toxicante;
e 2) transferases, enzimas qu e catalisam a transferên cia
desses grup amentos à substân cia que será biotransfor-
m ad a. É im portante m en cion ar qu e as reações d e fase II
podem ou n ão ser precedidas pelas reações d e fase I.
Os p rodutos d as oxid ações originados d a fase I po-
dem, na fase II, passar por modificações estruturais mais
profu n d as que, em geral, inat ivam os agen tes tóxicos
quan do estes aind a apresentam atividade, levando fre-
qu entem ente a um aumento na su a hidrossolubilidade.
A maioria dessas reações é catalisada por enzimas cito-
sólicas, com exceção da conjugação com ácido glicurô-
nico que ocorre n o retículo en doplasm ático.
Uma das mais importantes reações de fase II é a con-
jugação com ácido glicurôn ico. O ácido u ridino-difosfo-
glicu rônico (UD PGA) é capaz de combinar-se com m o-
léculas receptoras que podem ser bases ou ácidos fracos,
fenóis ou álcoois, formando os glicuronídeos. Essa reação
é a principal via de biotransformação do paracetamol,
o
HN~
Paracetamol
o o
0,
so3- ' PAPS
'
!SULTs
HN ~
P450s
UDP-G
> 2E1/1A2/3A4
UGTs
o /
HN~
O"
NAPQI
FIGURA 2.7. Esquema de biotransformação do paracetamol.
GSH = glutationa; NAPQI = N-acetil-p-benzoquinona imina; PAPS = fosfoadenosina-fosfossulfato; SU LTs = su lfotransferases; UGTs = urid i-
na dinucleotídeo fosfato transferases; UDP-G = ácido uridino-difosfog licurônico.
Ca pítulo 2 • Toxicocinética 21
catalisad a pela urid ina dinu cleotídeo fosfato transferase
(UGT ), além da conjugação com sulfato pela sulfotrans-
ferase (SULT). A conjugação com glutationa é o principal
mecanismo toxicocinético resp onsável pela remoção do
metabólito tóxico originado pela oxidação do paracetamol
p ela CYP, a N-acetil-p-benzoquinon a imin a (NAPQI). A
saturação dessas vias de biotransformação leva à forma-
ção excessiva de NAPQI, que interage com resídu os de
sulfidrila d as proteínas do tecido hepático, prin cipal me-
canismo de toxicidad e do paracetamol (Figura 2.7). Os
felinos, por exemplo, não apresentam reações d e conju -
gação com ácid o glicurôn ico, p odendo a administração
de p aracetamol ser fatal nesses anim ais. Pelo mesmo
motivo (deficiên cia na conjugação com o ácido glicu rô-
n ico), os fenóis tamb ém p odem causar toxicidade em
felinos, mesm o em doses m u ito pequenas.
Conform e m encionado anteriormente, outro t ip o
d e conju gação possível é com a glutationa, qu e exerce
p ap el importante na proteção dos h epatócitos e de ou-
tras células contra lesões tóxicas. O produto dessa con-
jugação são normalmente os ácidos mercaptúricos.
Outras reações de conjugação ocorrem exclusiva-
mente no citoplasma, a saber :
• Conjugação com sulfato: fornece vários derivados
sulfatados originários de com postos orgânicos hi-
droxílicos alifáticos e aromáticos, tais como o fenol,
o cloranfenicol e hormôn ios sexu ais. Esse t ip o de
conjugação ocorre em vários estágios e envolve vá-
• •
rias en zimas.
o
HN ~
N~
I
/
S-glutationa
<
GSH OH
o
Proteína
o "' HN~
S-cisteína
O"
22 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
• Acetilação: catalisada pelas N-acetil-transfer ases
(NATs) e utilizando a acetil-coenzima A (acetil-
-CoA) como cofator, essas reações em geral masca-
. . , . . , .
ram grupos 1on 1zave1s, como am1nas aromat1cas
(R-NH2) e hidrazinas (R-NH-NH2), diminuindo a
hidrossolubilidade de um toxicante. Assim como o
CYP450, as NATs estão entre as enzimas m ais po-
limórficas, gerando fenótipos como os acetiladores
lentos e rápidos, pod en do alterar a resposta tera-
pêutica do sulfam etoxazol.
• Conjugação com am in oácidos: os principais cofa-
tores são a glicina e a glutamina.
Muitos fatores podem afetar as vias de biotransfor-
mação de agen tes tóxicos, sendo que os fato res mais
importan tes são divididos em fatores internos (fisioló-
gicos e patológicos) e externos. Dentre os fatores inter-
n os tem-se a espécie anim al, fatores genéticos, sexo,
idade, gravidez e doenças. Den tre os externos tem-se a
dieta e o meio ambiente.
O conhecimento d as vias preferenciais de biotrans-
form ação de um d eterm inado agen te tóxico po de d e-
terminar o sucesso d e um tratam ento d a intoxicação.
As diferenças quantitativas interespécies na fase I e
diferenças qualitativas no metabolismo da fase II são
con hecidas há muito. Assim, como exemplificado ante-
riormente, a pequena capacidade de felinos para realizar
algu mas glicuron idações, bem com o a deficiên cia de
cães para reações de acetilação e o baixo nível d e con-
jugação d e sulfato em porcos, por exemplo, vão acarre-
tar em diferentes respostas dessas espécies animais aos
, .
agen tes tox1cos.
De m odo geral (porém com as devidas exceções), as
substâncias têm menor depuração em carnívoros ( dieta
mais monótona) do que em herbívoros (dieta mais va-
riada), com os onívoros ten do p osição interm ediária.
Também é considerado que os herbívoros possuem efi-
cientes sistemas enzimáticos oxidativos, como os do sis-
tem a citocromo P450, p roporcionand o uma depur ação
rápida da substância para a sua consequente eliminação.
EXCREÇÃO
As substâncias químicas são eliminad as do organis-
mo em sua form a inalterada e/ou na forma de m etabó -
litos. Há dois mecanism os principais d e eliminação de
um agente tóxico do organism o: a biotransformação e
-
a excreçao.
A biotransform ação elimina a substância química
do organismo, convertendo-a em um metabólito. Este,
por sua vez, pod e ser biotransformad o novamente e/ ou
ser rem ovido d o organ ism o. Entretanto, d o pon to de
vista toxicocinético, o toxicante original foi eliminado
desde o m om ento que sofreu a primeira biotransforma -
ção. Assim, é de grande valia nas análises cinéticas d e
um agente tóxico original que a m etodologia emprega-
da separe o composto em estudo d e seus m etabólitos.
Quando a toxicidade se deve ao m etabólito, a exposição
pode ser avaliada pela medida de um produto formado
e en contrado no plasma, n os tecid os ou n a u rina, ou
seja, de um biomarcad or.
A excreção pode ocorrer via líquidos corpóreos ou
excretas, como as fezes e a urina, ou mesmo ar expirado;
a proporção de excreção entre essas vias de elim inação
depende das propriedad es físico -químicas do compos-
to a ser excretado.
A velocidade de eliminação é limitada por d ois pro-
cessos biológicos, que são:
• A capacidade dos órgãos de eliminar o toxicante da
circulação e removê-lo do organismo pela biotrans-
formação ou excreção.
• A extensão com que o agente tóxico permanece na
circulação, estan do dispon ível para elim inação. Se
um composto quím ico adentra nos tecidos em maior
p roporção e somente uma pequena fração da quan -
tidad e total do toxicante perm anece no sangue e,
portanto, disponível para ser elim inado, então, ave-
locidade em qu e essa substân cia é tran sferida de
volta d os tecidos para a circulação pode se torn ar a
principal variável determinan te d a velo cidade de
elim inação.
Excreção renal
A excreção renal constitu i o p rincipal p rocesso d e
excreção de agentes tóxicos, sobretudo os polares ou pou-
co lipossolúveis em pH fisiológico. Porém , cabe ressaltar
que fora esses fatores intrínsecos ao agente tóxico, outros
fatores podem interferir na sua excreção, como, por exem -
plo, alta ligação com p roteínas plasmáticas (acima de
80% ), que impossibilita ao agente tóxico ligado atravessar
os poros das m embranas do glomérulo.
Alguns agentes tóxicos com capacid ade de penetrar
n o líquido tubular, via filtração glomerular e excreção
tubular proximal, podem apresentar também baixa taxa
de excreção. Esse fato pode ser explicado pela reabsorção
que eles sofrem na porção distal do néfron. O pH urinário
tem características ácid as, oscilando normalmente entre
5 e 7. Substâncias químicas com caraterísticas de ácidos
orgânicos fracos com pKa por volta de 3, como é o caso
dos salicilatos, quando em pH ácido, como os encontrados

n a urina de cães e gatos, estão em m aior p roporção n a
forma molecular (d estituíd os de carga) e, portanto, são
facilm ente reabsorvidos em grande quantidade por difu-
são pelas membranas celulares de volta para o interior do
organism o. Esse fato fornece dados para tratamentos das
intoxicações de animais que sofreram ingestão excessiva
de determ inados medicamentos, pois é por meio da alca-
linização da u rin a que ocor re aumen to d a excreção d e
ácidos orgânicos fracos, com o, por exemplo, o uso d e bi-
carbonato para a eliminação do ácido acetil salicílico (para
detalhes, veja Capítulo 12). Para substâncias com caráter
básico, a acidificação da urina favorece a sua excreção, pois
estas estão em sua for m a ion izada e, portan to, n ão são
reabsorvidas nos túbulos renais.
Além d a filtração glomerular e d a reabsorção tubu-
lar, há de ressaltar a secreção tubular ativa. O transpor-
te de certas substâncias químicas e seus metabólitos por
carreadores ocorre n o t úb ulo proxim al d o rim com
gasto de energia. Esses sistemas podem apresentar, mui-
tas vezes, certa inespecificid ad e, podendo ser responsá-
veis tanto pela excreção d e substâncias de caráter ácido
com o as d e caráter básico; no entan to, esses m esmos
sistemas apresentam saturabilidade. Apenas 10% da dose
administrada de penicilina, por exemplo, passa do san-
gue para o filtrad o glom erular, sendo que aproximada-
m ente 90% são excretad as por secreção tub ular ativa,
por meio d e transportad ores, com o a PGP e a MRP2.
Alguns compostos endógenos, como o ácido úrico, tam-
bém são passíveis d esse mecanismo d e excreção e, por
competição, se acumulam no organismo, podendo pre-
cipitar uma crise de gota, quadro esse que pode ocorrer
p rincipalm ente em cães d a raça Dálmata.
Excreção biliar
Alguns agen tes tóxicos e seus respectivos metabó-
litos são eliminados pela via hepática por interm édio
da bile. Os fatores que d eterminam essa form a d e excre-
ção in cluem o tam anho e a polaridad e d a m olécula a
ser eliminad a. As m oléculas com peso molecular eleva-
d o, isto é, acima de 300, têm grande probabilidad e de
serem excretad as pela bile. A excreção biliar tem impor-
tância também na eliminação de substâncias orgânicas
polares que não são reabsorvidas pelo intestino, com o,
por exemplo, cátions e ânions orgânicos.
Além disso, deve ser salientado em relação ao ciclo
entero-hepático, anteriorm ente já m encionado, que este
pode contribuir com o aum ento d a meia-vida de alguns
agentes tóxicos. Algum as substâncias elim inadas na bile,
ao alcançarem o intestino, podem ser reabsorvidas. Esse
fato depende da lipossolubilidade, ou ainda da conjugação
Capítulo 2 • Toxicocinética 23
desses agentes tóxicos com glicuronídeos, sendo que, nes-
se último caso, esses compostos podem sofrer hidrólise
causada pela betaglicuronidase, sin tetizada pela m icro-
biota intestinal, e tornarem a ser reabsorvid os pelo orga-
nism o. Esse processo, quand o ocorre de form a significa-
tiva, é responsável muitas vezes pelo retardo na excreção
total de determinados agentes tóxicos, que são encontra-
dos na urina vários dias após a exposição à última dose.
Excreção pelo leite
O epitélio secretor da glândula m amária tem carac-
terísticas de uma membrana lipídica e separa o sangue do
leite. O leite tem pH levemente inferior ao do sangue (apro-
ximadamente pH 7,4), variando entre 6,4 e 6,8 em animais
sadios. Esse fato resulta em facilitação da excreção d e
substâncias químicas de caráter básico pelo leite, pois
essas substâncias se ionizam, impedindo que transponham
membranas e retornem para a circulação sanguínea.
Após a exposição da mãe a um agen te tóxico, n a
maioria das vezes, a concentração deste é similar n o
plasm a e no leite matern o, isso porque o epitélio da
glândula mam ária, funcion and o à semelhança de uma
membrana lipídica, perm ite a passagem, por difusão, de
substâncias apolares, o que acarreta muitas vezes em
intoxicação dos filhotes lactentes.
Resíduos
Uma p reocupação adicional com os animais pro-
dutores de alim en tos é o potencial efeito adverso que
pode causar no consumidor h umano, se os tecidos co-
mestíveis colh idos de animais expostos con tiverem re-
síduos prejudiciais de agentes tóxicos. Assim, para todos
esses produtos de origem animal, é necessário o estabe-
lecimento dos denominados limites máximos de resíduos
(LMR) e que se refere aos limites legais de concentrações
perm itid as para evitar danos aos consumidores h uma-
nos d e com postos tóxicos presen tes n os alim entos. O
período de tempo após a exposição necessária para que
as concentrações em tecidos animais se esgotem a níveis
abaixo dessas tolerâncias é referido como o períod o de
carência ou período de retirada. A duração desse perío-
do está intimamente relacionada às taxas de eliminação
d os compostos e, portanto, à sua meia-vida, no tecid o
específico d e interesse.
Assim , por exemplo, no caso da excreção pelo leite,
anteriorm ente com entado, h á a possibilidade de que as
m icotoxinas, os metais tóxicos, as substâncias lipossolú-
veis, como inseticidas organoclorados, e alguns medica-
mentos, como antimicrobianos, entre outras substâncias,
24 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

possam passar para o leite da vaca e, assim, constitu írem
contaminantes desse alimento, podend o, potencialmen -
te, promover toxicidad e indireta no ser human o (veja
Capítulo 40).
ESTUDOS TOXICOCINÉTICOS
Os estudos toxicocinéticos em pregam várias equ a-
ções matemáticas, sendo qu e algumas delas são apre-
sentadas sucintamen te no Quad ro 2.1. Algu mas delas
são com entadas a seguir.
Muitos processos envolvidos em toxicocinética po-
dem ser descritos como reações de primeira ordem com
relação ao substrato (Figura 2.3). Isto é, a velocidad e das
reações é proporcional à quantidad e de substrato pre-
sente. Assim, a eliminação é de primeira ordem quand o
a velocid ade d a eliminação d o agente tóxico é propor-
cional à qu antidade de substrato presente.
No entanto, nas reações de cinética de ordem zero,
a eliminação é constan te e independe da concentração
do agente no organismo (Equ ação 2 - Quadro 2.1). Esse
processo envolve a interação de um toxicante com uma

QUADRO 2.1. Principais equações util izadas no estudo toxicocinético

Descrição Equações
Reação de primeira ordem Equação 1. dC/dt = kC
dC: velocidade de mudança na concentração
dt: variação do tempo
k: constante
C: concentração

Reação de ordem zero Equação 2. dC/dt = k

Comportamento das reações de primeira ordem Equação 3. C1 = C0 . e -kt

Ou
Equação 4. lnC1 = lnC0 - kt
C1: concentração do agente tóxico no sangue, em um
determinado tempo (t)
C0 : concentração inicial do agente tóxico no sangue no tempo
zero
e: número de Euler ou número neperiano
k: constante

Cálculo da meia-vida (t 112) Equação 5 1112 = 0,693/k

k: s/ope da cu rva
Parâmetros toxicocinéticos independentes de modelagem

Absorção Equação 6. DA = F D0 (1 - e•ka(1-10 l)

DA: quantidade absorvida do agente tóxico
D0 : dose adm inistrada
e: número de Euler ou número neperiano
F: biodispon ibilidade
ka : constante da absorção
t0 : tempo entre o momento da adm inistração do agente tóxico
e o momento em que se inicia o processo de absorção

Biodisponibilidade (F) Equação 7. F = ASC oral x dose lv / ASC lv x dose vo

ASC: área sob a curva
Clearance (CI - constante) Equação 8. CI (mi min•1) = velocidade de eliminação (mcg min•1)
/ concentração plasmática (mcg mL·1)

Parâmetros toxicocinéticos dependentes de modelagem

Via intravenosa Equação 9. C=C0 . e -Kel.t

Após a administração de dose única de um toxicante, em bolus, a
velocidade na qua l o toxicante desaparece do compartimento
central pode ser descrita como um processo de primeira ordem:
C: concentração do agente tóxico no sangue em um
determinado tempo (t)
C0 : concentração inicial do agente tóxico no sangue no tempo
zero, ou seja, a dose administrada
e: número de Euler ou número neperiano
kel: constante de elim inação
A Equação 9 pode ser escrita como:

Equação 10. log C = log C0 - kel . t

(continua)
 Capítulo 2 • Toxicocinética 25

QUADRO 2.1. Princi p ais e quações utiliza das n o estud o toxicocinético (continuação)
Descrição Equações
A constante kel é um parâmet ro composto que envolve várias vias Equação 11. t/2 13 = 0,693/ke l
de eliminação (excreção na urina, fezes, b iot ransformação e
sequestro do A T pelos tecidos). Teoricamente, a eliminação nunca é
completa , portanto é mais convenient e medir a me ia-vida de
eliminação (t/2 = + )que pode ser ca lcu lada:

Volume de distribuição (VD) Equação 12. Vd = dose adm inistrada/C0

C/earance (CI) pode ser ca lculado de duas formas: a. utilizando a constante kel e o VD tem-se:

Equação 13. CI = kel-Vd

Ou

b. utilizando o pa râmetro área sob a curva (ASC}, pode se r

ca lcu lada reso lvendo a equação d iferencial:

C0 = CI J 0 C dt = CI-ASC
00
Equação 14.

Ou:

Portanto, da expressão ao lado, quanto ma ior o clearance menor é a Equação 15. CI = C0 /ASC
área sob a curva (ASC).
A ASC é ma is bem estimada no g ráfico linear, e pode ser calculada
pelo método dos trapezoides linea res:
A ASC é expressa em mg h·1

Via oral Equação 16. CI = F C0 .ka.(e•kel(t-toJ - e•ka(1•10>) / VD (ka - kel)

F: biodispon ibilidade
C0 : dose adm inistrada
e: número de Euler ou número neperiano
ka: constante de absorção
kel: constante de eliminação
VD: volume aparent e de dist ribu ição
Na parte termina l da curva, ou seja, quando o t é muito grande,
o termo e•ka(t-ioi torna-se praticamente zero. Então obtém-se:

Equação 17. CI = F.C0 .ka.e•kel(t-toJ / VD (ka-kel)

Ou:

Equação 18. log CI = (log F CofVD) . [ka / (ka - kel}] - (kel.t / 2,3)

A constante ka é ca lcu lada pelo método dos resíduos. Nesse Equação 19. log CI = (log F C0 /V D) . [ka / (ka - kel)] - (ka.t / 2,3)
método, as concentrações encont radas aplicando-se a Equação 16
são subtraídas da Equação 17. A concentração residual ca lcu lada é
então plotada loga rítmicamente versus o tempo.
A reta com slope de - ka/2,3 é dada por:

Modelo com dois compartimentos Equação 20. dCp/ dt = (k12 + kel} Cp - k21 Ct
Cp: é a concent ração do agente tóxico no plasma.
Ct: é a concentração nos tecidos em um tempo t.
A solução desta equação d iferencial fornece a expressão
b iexponencial:

Equação 21 e = Ae -a 1 + Be -~1
Em que os coeficientes A e B são a interceptação dos eixos,
com dimensões de concentração (mcg/ml ), e a e 13 são as
constantes de distribuição e eliminação, respectivamente, que
são expressas em unidades recíprocas de tempo (min-1) e
rep resentam a base do loga ritmo natural.

A soma de A e B fornece a concentração da substância no plasma Equação 22 Vc = Dose(IV) / CºP

imediatamente após a injeção intravenosa (Cºp) e o volume apa rente
do compartimento central (Vc) é estimado pela segu inte expressão:
(continua)
26 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

QUADRO 2.1. Principais equações utilizadas no estudo toxicocinético (continuação)

Descrição Equações

Da mesma forma que no modelo de um compartimento, a meia-v ida Equação 23 t1/2j3 = 0,693/13
de e liminação pode ser calculada por:

O c/earance plasmát ico é um important e parâmetro pa ra medir a Equação 2 4

capacidade de um animal em excreta r e e liminar agentes tóxicos. A
equação para se ca lcu lar o clearance é dada pela expressão:

No modelo de dois compartim entos, o agente tóxico em est udo Equações 25 k 21 = (Al3 + Bcx.) / (A + B)
passa por três processos de desaparecimento: e liminação (kel),
transfe rênc ia do compartimento centra l para o perifé rico (k12) e Equação 26 kel = 13 x ex. / k21
v ice-versa (k 21). As constantes experimentais A, B, ex. e 13 são
utilizadas para ca lcu lar as constantes de velocidade associadas com Equação 27
modelo de dois compartimentos (k12, k 21,kel). A determinação dessas
m icroconstantes permite uma avaliação da contribuição relativa dos
processos de dist ribuição e e liminaçã o , que podem esta r alterados
em estados patológicos, no perfil da concentração versus o tempo
de um agente tóxico .

proteína celular, tais com o enzimas catalisadoras do
m etabolismo ou do transporte ativo, que podem estar
saturadas em razão da presença de alta concentração do
, .
agente tox1co.
Consequentemente, colocando-se no gráfico a con-
centração na base natural logarítmica (lnCt) versus o
tempo (t), obtém-se uma reta, com um intercepto em
ln C 0 e um slope (ou inclinação da reta) de - k. Se fo r
utilizado o log 10, então o intercepto será log 10 C 0 e o slo-
pe será -k/2,0303 (Figura 2.8).
Meia-vida
Na cinética de primeira ordem, a constante de ve-
locidade k tem unidade de tempo -1, que é difícil de ser
visualizada (Equação 4 - Quadro 2.1). Uma importan-
te propriedade da função expon encial é que o tempo
necessário para que qualquer con centração na curva
decaia por um fator de 2 é uma constante e independe
da concentração (Equação 5 - Quadro 2. 1).
Portanto, a meia-vida (t 112 ) corresponde ao tempo
necessário para que uma determinada quantidade ou
con centração do toxicante em estudo se reduza à m e-
tade no organismo.
Depuração plasmática ou clearance
Depuração ou clearance é o processo pelo qual o
toxicante é removido permanentem ente da circulação,
isto é, por biotransformação e/ ou excreção. Ele é defi-
nido como o volume de plasma que é depurado do agen-
te tóxico por unidade de tempo. Pode ser expresso em
termos de volume/tempo (mL/min; L/h) ou de volume/
tempo / p eso corporal (mL/min/kg) . A d epuração

A B
100 70
IO IO
u u 60
·-
+-'
'IO
Co ·-'IO
+ -'

E E 50
V)

-IO ...J
-
' V)

-IO ...J
- Co
o. ::::: o. :::::: 40
o o 10 o o
l lt) E l lt) E
V> u V> u 30
~ E ~ E
e:
+-' -
e:
+-' -
Q/ Q/ 20
u u
e: e:
o o 10
u u
1 o
o 5 10 15 20 25 30 o 5 10 15 20 25 30
Te m po (h) Te m po (h)

FIGURA 2.8. Representação g ráfica da curva concent ração versus tempo em escala linear (A) e logarít mica (8), após a
administração intravenosa de um agente tóxico em estudo, assum indo o modelo monocomportamental.

plasmática total refere-se à somatória de todos os pro-
cessos de elimin ação qu e ocorrem em função d e suas
características físico-químicas e da via de administração
(Equação 8 - Quadro 2. 1).
O Quadro 2. 1 mostra também p arâmetros toxico-
cinéticos dependentes de modelagem, isto é, são parâme-
tros qu e dependem da via de administração, do número
de compart imen tos envolvidos, dentre outros fatores.
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Capítulo 2 • Toxicocinética 27
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Capítulo 3
Toxicodinâmica
Ra ph ael Ca io Tam bore lli Ga rcia
Jorge Cam ilo Flório
~ cadeia respiratória, impedindo a produção de adenosi-
INTRODUÇAO
A toxicodinâm ica estuda os mecanismos de ação
tóxica pelos quais uma substância química causa a lesão
em funções bioquímicas ou fisiológicas de um organ is-
mo vivo. O estudo quantitativo, isto é, a relação dose-
-resposta dos efeitos tóxicos, tam bém é avaliada.
Os estudos toxicodinâmicos têm primordial impor-
tân cia para o entendimento dos efeitos deletérios cau-
sados pelos agentes tóxicos, como tam bém fornecem
informações sobre a form a mais adequada de tratamen -
to das intoxicações causadas po r esses agentes. Além
disso, a correta informação acerca do mecanismo de ação
de um toxicante pode facilitar o diagnóstico do animal
intoxicado. Como exemplo, tem -se a intoxicação de cães
que utilizaram coleira impregnada com diazinona, um
ectoparasiticida da classe dos organofosforados, que pode
causar a síndrome colinérgica pelo acúm ulo de acetilco-
lina. Isso ocorre porque esses praguicidas se ligam irre-
versivelmente às colinesterases, impedindo a degradação
de acetilcolina. Um a maneira de m onitorar o paciente
até a sua recuperação é verificar a atividade da colines-
ter ase eritrocitária, a qual se en contra diminuída na
presença desses toxicantes.
Ainda, o conhecimento do m ecanismo de ação tó-
xica de uma substância pode ser uma ferramenta útil
n o desenvolvimento de um a condição fisiopatológica
que serve de modelo animal para posterior estudo far-
macológico. Como exemplo, tem -se a administração de
M PT P (1,2,3,6-tetrahidro-1-m etil-4-fenilpiridina) em
roedores, que causa morte de neurônios dopaminérgicos
da região nigroestriatal, mimetizando a doença de Par-
kinson que acomete o ser humano. A MPTP cruza a
barreira hematoencefálica e é oxidada pela ação da mo-
n oaminoxidase B (MAO B) à 1-metil-4-fenilpiridina
(MPP+), a qual é capaz de bloquear o complexo Ida
na trifosfato (ATP). A diminuição de ATP, por sua vez,
causa a inibição de processos dependentes de energia,
como os transportadores iônicos. Com isso, há alteração
na homeostase de cálcio, com consequente aum ento de
sua concentração intracelular, o que leva à ativação de
enzimas depen dentes desse cátion, como calpaínas e
caspases, resultando em dano e morte celular. Ainda, a
M PP+ parece aumentar a geração de espécies reativas
de oxigênio (EROs), levan do ao estresse oxidativo, o
qual ocorre por causa de um desequilíbrio entre a ca-
pacidade antioxidante do organismo e a ger ação de
compostos oxidantes (excesso de EROs) (Figura 3. 1).
CLASSIFICAÇÃO DOS MECANISMOS DE
AÇÃO TÓXICA
As substâncias químicas, considerando o mecanis-
mo de ação tóxica, podem ser classificadas por diferen-
tes critérios, sendo o mais comum ente utilizado aquele
que classifica essas substâncias em grupos químicos
definidos, como, por exemplo, praguicidas, solventes
orgânicos, metais tóxicos etc. Outro tipo de classificação
utiliza os efeitos bioquímicos causados pelo toxicante,
como, por exemplo, inibidores enzimáticos, agentes
metemoglobinizantes, agonistas de receptores colinér-
. , .
g1cos muscar1n1cos etc.
Da mesma forma que é feito na farmacologia, os
mecanismos de ação tóxica podem também ser classi-
ficados em inespecíficos e específicos.
Mecanismos inespecíficos de ação tóxica
São classificados como m ecanismos inespecíficos
de ação tóxica todos aqueles nos quais os agentes tóxicos
são capazes de acarretar lesão em qualquer célula do
 Capítulo 3 • Toxicod inâmica 29

Tecidos BHE SNC

periféricos Inibição complexo 1
J-ATP
MPTP - - - - -· • MPTP 1'[Ca2 +]
Ativação de caspases
Apoptose

FIGURA 3.1. Mecanismo de toxicidade da 1,2,3,6-tetrahidro-1-metil-4-fenilpiridina (MPTP). Ao cruzar a barreira hematoen-

cefálica (BHE), a MPTP é convertida à 1-metil-4-feni lpi ridina (M PP+) pela ação da monoaminoxidase B (MAO B). Esse pro-
duto de biotransformação é capaz de inibir enzimas do complexo I da cade ia respiratória, diminuindo a p rodução de ATP
e aumentando a concentração de cálcio intracelular (Ca 2+). Isso leva à ativação de diversas enzimas proteolíticas, como
as caspases, causando a apoptose de neurônios dopaminérgicos da substância negra.
SNC = sistema nervoso centra l.

organismo vivo, como, por exemplo, os ácidos e as bases
fortes que atuam indistintamente sobre qualquer órgão
ou tecido, causando irritação ou corrosão.
Essas lesões ocorrem quando as m embranas celu -
lares entram em contato com os compostos fortemente
corrosivos (ácidos), cáusticos (bases) ou que precipitam
proteínas ou lesam lipídios da membran a celular, sendo
que as áreas m ais suscetíveis são a pele, os olhos, o tra-
to respirató rio sup erior e a cavidade o ral. As lesões
usualmente ocorrem de fo rma rápida sem tem p o de
latência. Exemplos desse tipo de toxicante são os ácidos,
as bases, os fenóis, os aldeídos, os álcoois, os destilados
de petróleo e alguns sais de m etais tóxicos.
Algumas substâncias químicas alteram a concen -
tração de íons H+ na biofase aquosa, dissipando o gra-
diente de prótons n a m atriz mitocon drial responsável
pela síntese de ATP. Exemplos de substâncias com essas
propriedades incluem ácidos e produtos de biotransfor-
m ação com caráter ácido, como os m etabólitos do m e-
tan ol e etilen oglicol.
D etergentes e solventes alteram as propriedades
físico -quím icas da fase lipídica das m embran as celula-
res, destruindo o gradiente transm embrana de solutos,
essen cial para o funcion amento celular.
Alguns agentes tóxicos causam efeitos nocivos pela
ocupação de um sítio ou espaço. É o caso, por exemplo,
do etilenoglicol e do m etotrexato, que form am comple-
xos insolúveis que se precipitam nos túbulos ren ais. Já
o dióxido de carbono é considerado um asfixiante sim -
ples porque diminui a pressão parcial de oxigênio nos
alvéolos pulm onares, ou seja, reduz a disponibilidade
de oxigênio alveolar, causando asfixia. No m esm o sen -
tido, o kernicterus (impregnação amarelada dos núcleos
da base do recém-nascido humano, cuja característica
histopatológica é a de necrose das células, 7 a 1O dias
após o nascimento) ou encefalopatia causada pela bilir-
rubina ocorre pelo aumento da fração livre desse com-
p osto en dógen o que é cap az de atravessar a barreira
hem atoencefálica e pode levar à n ecrose n euronal, se-
guida por gliose e desmielinização das áreas afetadas;
esse aumento de fração livre pode ser causado por subs-
tâncias que com petem pelo sítio de ligação da bilirru-
bina n a albumina.
Meca nismos específicos de ação tóxica
Neste grupo, a grande m aioria dos agentes tóxicos
causa lesões a determinados órgãos ou tecidos por agir
seletivam ente em determinada estrutura orgân ica, não
atuando em outros locais do organismo, sen do que as
estruturas afetadas são m acrom oléculas, com o proteí-
nas com funções de en zimas, moléculas transportado-
ras, canais iônicos, receptores, ácidos nucleicos, entre
outros.
Enzimas como alvo de toxicantes
Vários toxicantes exercem seu efeito tóxico por meio
da interação com enzimas, atuando p rincipalmente
com o inibidor destas. Com o exem plos, podem ser ci-
tados os praguicidas carbamatos e organofosforados que
inibem a enzima acetilcolinesterase. Esses praguicidas
podem produzir dois tipos de inibição: a primeira, pro-
duzida pelos carbam atos, é de caráter reversível e a se-
gun da, produzida pelos organofosforados, é de caráter
irreversível (p ara detalhes, veja o Capítulo 18). Esse
conhecim ento é de fundamental importância, uma vez
que, além do tratam ento com atropina para ambos os
casos de intoxicação com esses praguicidas, a ligação
30 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
irreversível com os organofosforados d eve ser rapida-
m ente revertida com o uso d e oximas, como a p ralid o -
xim a. Esse procedimento deve ser realizado rapid amen-
te para que n ão ocorra o processo de envelhecimen to
enzim ático, levando a in ativação e p erda definitiva d as
funções da acetilcolin esterase. É importante mencion ar
qu e a pralid oxima não deve ser admin istrad a em casos
de intoxicação por carbam atos, uma vez que o an tídoto
n ão atua n a ligação carbam ila (resultado d a ligação de
carb amatos com o sítio esterásico da colinesterase) e o
p rocesso in ibitório reverte esp on tan eamente.
O cianeto tam b ém exem plifica esse mecan ism o d e
ação. Essa substân cia química in ibe o sistem a de trans-
porte de elétron s da en zima citocrom o c oxid ase mito -
con drial, também cham ada de com plexo IV, da cadeia
respiratória celular, acarretando em déficit d e energia
(veja tamb ém o Capítulo 23). A cadeia respiratória con -
siste numa sequ ên cia de reações m itocon driais de oxi-
dorredução qu e envolve transportad ores de elétrons, os
quais são responsáveis por tran sferir os elétrons d e um
substrato ( oxidad o n esse processo) até o 0 2• O último
t ransp ortador é o complexo IV (citocrom o c oxid ase),
uma h em eproteína, resp onsável p ela transferên cia final
de elétrons ao oxigênio, m ecanism o atrelado à síntese
de ATP. O cian eto apresen ta gran d e afin idade a íon s
férrico (Fe3+), m as n ão ferrosos (Fe2+), ligan do-se rapi-
damente ao íon férrico do complexo IV, imped indo que
ele retorne ao estado ferroso, bloqu eand o a cadeia res-
p iratória e, consequen tem ente, a síntese d e ATP. Tod as
as células são afetadas, especialmen te as células d o sis-
tem a n ervoso central e do coração, que são m ais susce-
tíveis. Podem ocorrer arritmias cardíacas e outras alte-
r ações q u e levam a circu lação deficien te e an óxia
isqu êm ica. A m orte p ode ser decorren te do dan o d e
células do tron co en cefálico, esp ecialmente d o b ulbo,
responsável p elo con trole respiratório.
ºyº- ºY
F
/ CH 2
Fluoroacetato
FIGURA 3.2. Co nversão do fluo racetato em fluorocitrato. O fluoroacetato se liga à acetil-coenzima A (SCoA), forma ndo
fluoroacetil-CoA que, por sua vez, substitui a SCoA no ciclo dos ácidos t ricarboxílicos. Este interage com a citrato-sintase,
produzindo fluorocitrato, o qual bloqueia competitivamente a aconitase e impede a formação das coenzimas NADH e
FADH2 • Dessa forma, não ocorre a t ransferência de elétrons para a cade ia respi ratória, b loquea ndo a síntese de ATP.
O aten dimento d e urgên cia n a in toxicação por cia-
n eto inclui a administração in traven osa de nitrito de
sódio, um agente meta-hemoglobinizan te, ou seja, oxida
o Fe2+ de parte da hemoglobina Fe3+, e tiossulfato de sódio.
O cian eto n ão se liga à h em oglobina n orm al (Fe2+), m as
se liga à meta-hemoglobina (Fe3+), a qual não é fun cional
no transporte de oxigênio, deslocando-o do complexo IV
e desbloqueando, assim, a cadeia respiratória. A produção
de m eta-hemoglobin a deve ser da ord em d e 20 a 40%
para que haja a remoção sign ificativa do cianeto do com-
plexo IV. No entan to, a administração d e agen tes meta-
-hemoglobinizantes requer monitorização cuidadosa e,
n o caso d e form ação excessiva, administra-se azul d e
metileno (discutida adiante n este capítulo). O tiossulfato
converte o cianeto livre em tiocianato, um a substância de
baixa toxicid.ade, pela ação da enzima rodanase mitocon-
d rial. Vale ressaltar que essa reação é m uito lenta.
A vitam ina B12a (h idroxicobalamina ou h idroxo-
cobalamin a) é outra altern ativa tamb ém empregada no
tratam en to da intoxicação p or cian eto. Ela for m a u m
complexo atóxico, a cianocobalamina, qu e é facilmen te
excretado n a u rin a. Seu efeito é aumen tad o q u an d o
associado ao tiossulfato de sódio.
É im p ortan te também para a m edicina veterinária
é o efeito do ácid o mon oflu oracético. Quando in corpo-
rado à en zima acetil-coen zima A (acetil-CoA), se con -
d ensa com oxaloacetato form and o o fluorocit rato. Este
últim o inibe a enzima acon itase mitocon drial perten-
cente ao ciclo dos ácidos tricarboxílicos, interrompendo
o ciclo e d iminuin do o consumo de 0 2, levan do à mor-
te celular (veja também o Cap ítulo 2 1). A Figura 3.2
ilustra a conversão de fluoroacetato a fluorocitrato. Vale
men cion ar qu e o agen te tóxico, n esse caso, é o produto
d e biotransform ação. A dose letal oral de fluoroacetato
varia entre as espécies: 0,06 a 0,20 mg/kg p ara cães; 0,30
a 0,50 mg/kg para gatos; O, 15 a 0,62 mg/kg para bovinos;
o
~ coo-
SCoA F -
H
c-coo-
HO 11 •·· ~ coo-
L coo-
Fluorocitrat o

0,25 a 0,50 m g/kg p ara ovin os; e 2,0 a 10,0 m g/kg p ara
seres h uman os.
Outro exem plo a ser citad o como in ibidores en zi-
m áticos são os m etais tóxicos qu e se destacam por sua
capacid ade em se ligar aos grup os sulfidrilas existen tes
n os sítios ativos das mais importantes en zim as celulares
de diferentes ciclos b io qu ímicos, o qu e leva a lesõ es
celulares imp ortantes, as qu ais são resp on sáveis pelos
diferentes sinais clínicos en contrados n as intoxicações
por ch umbo, m ercúrio, arsênico e cádmio, entre outros
(veja tamb ém o Capítulo 33). O ch umbo, por exemplo,
inib e a ação d e duas enzim as relacionadas à síntese do
grup o hem e: ácid o gam a-amin olevulínico desidratase
e ferr oquelatase (Figu ra 3.3). A in ibição da p rimeira
enzima leva ao acúmulo de ácido gama-aminolevulíni-
co (ALA), principal biomarcador d e efeito relacionado
à intoxicação por chumb o. A fe rroquelatase catalisa a
inserção d e ferro (Fe2+) n o anel de p rotoporfirina p ara
a form ação do grupamento heme. A in ibição dessa en-
zima resulta no acúm ulo de protoporfirina IX, a qu al se
torna o grup o prostético na m olécula de h emoglobina.
Eritrócitos circulantes com protoporfirina IX se quelam
ao zinco e não ao ferro. A anem ia ocorre em casos acen -
tu ados d e toxicidade ao chumbo.
Succinil Coenzima A+ glicina
Ácido õ-aminolevulínico sintetase
, d as células. A cocaín a, por exem plo, inibe a recaptação
Acido õ-aminolevulínico (ALA)
Inibição pelo chumbo I Ácido õ-aminolevulínico desidratase
Porfobili nogên io
Porfobilinogênio desaminase
Uroporfirinogênio Ili sintetase
Uroporfi rinogênio Ili
Uroporfirinogênio descarboxilase
Coproporfirinogên io Ili
Coproporfirinogênio oxidase
Protoporfirina IX
Inibição pelo chumbo 1
Ferroquelatase + Fe 2
• entre os neuron1os ou entre estes e os respectivos orgaos
Heme
FIGURA 3.3. Mecanismo de ação tóxica do c humbo. Há
inibição de duas enzimas que participam da síntese do
g rupamento heme da molécu la de hemog lobina: ácido
gama-aminolevulínico desidratase e ferroquelatase. Essa
inibição leva ao acúmulo de ácido gama-aminolevu línico
(ALA) e protoporfirina IX, respectivamente.
Capítulo 3 • Toxicod inâmica 31
A exposição ao ch umb o pod e alterar aind a a ativi-
dade de enzimas an tioxidantes por meio de su a alt a
afinidad e aos resíduos de sulfid rilas dessas proteínas.
Estudos em r atos adultos m ostraram que o ch umb o
p o d e dim inuir a atividade encefálica d a su peróxido
dismutase (SOD ) e da catalase, en zimas respon sáveis
pela detoxificação do ânion sup eróxid o e do peróxido
de hidrogên io, respectivamente. Essas alterações levam
a um quadro de encefalop atia caracterizado por in sônia,
déficit cognitivo, vôm ito, convulsões e coma.
O m etilm ercúrio (MeHg), que já foi empregado
como fungicida d e grãos e sem entes, está presen te na
natureza, basicam ente, em virtude da biometilação de
mercúrio inorgân ico p or microrganismos aquáticos. A
in toxicação h uman a e de outros animais ocor re p elo
consumo de peixes que o b ioacumulam. O MeHg tam -
bém interage com resídu os de sulfidrila e aind a leva ao
estresse oxidativo. Diversas macromoléculas são alvo d a
neurotoxicidade induzida por esse agente tóxico. Dentre
elas, h á depleção de glutationa reduzida e inativação da
glutationa peroxidase, prejudican do as defesas antio-
xiod antes.
Proteína s transportadoras celulares como alvo d e
t o xicantes
Alguns toxicantes exercem su a ação tóxica interfe-
rindo com as proteínas transportad oras, resp onsáveis
pelo carream ento de várias substân cias para o interior
d as catecolaminas p elos terminais sinápt icos ao inibir
seus transportadores p ré-sin ápticos. Os glicosídeos car-
díacos, existen tes em várias plan tas tóxicas, inibem a
bom b a de sódio-p ot ássio ATPase do músculo cardíaco
(para d etalhes, veja Capítulo 22).
Recepto res como alvo de toxicantes
Os receptores são constitu ídos p or m acrom oléculas
responsáveis p elo sistem a de comu n icação qu ím ica,
coordenando a fun ção de diversas células no organ ismo.
Existem casos em qu e os efeitos tóxicos são acarretados
por alteração em determ inada função fisiológica decor-
rente da estim ulação excessiva ou do bloqu eio d e recep-
t ores responsáveis pela transmissão de informações
A • • , -
efetores. A interação de uma m olécula com um receptor
pod e resultar em uma resposta biológica característica
e, d epen den do dos mecanismos de transdu ção de sin al,
pod em ser rápidas ou lentas.
Existem qu atro famílias de receptores, sen do que os
três p rimeiros estão localizados n a membrana celular ;
são eles:
32 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
1. Ion otrópicos ou can ais iôn icos, em que a resposta
é rápida (milissegundos). Os receptores colinérgi-
cos nicotín icos e os receptores gabaérgicos são exem-
plos dessa classe, perm itindo a entrada de sódio e
cloreto, respectivamente, quando ativados.
2. Metabotrópicos ou acoplados à proteína G. A res-
posta, n este caso, é mais lenta. Exemplo desse tipo
de ação é o alcaloide atropina que, ao bloquear re-
ceptores colinérgicos muscarínicos, im pede a ação
do neurotransm issor acetilcolina, tanto no sistem a
n ervoso central como no autônomo, acarretando,
quando administrada em doses acim a da farmaco-
lógica, efeitos tóxicos que variam de leve a m uito
intenso, podendo evoluir para o óbito (veja Capítu -
lo 12).
3. Receptores acoplados a enzimas, como os recepto-
res para insulina; a resposta é lenta.
4. Receptores nucleares, nos quais os agentes tóxicos
form am complexos citoplasm áticos que m igram ,
posteriormente, ao núcleo e se ligam a sítios espe-
cíficos do DNA. Há, então, alteração na transcrição
gênica e n a síntese proteica, processo mais dem o-
rado, que p ode ocorrer de m inutos a h o ras. Um
exemplo dessa atuação são os inseticidas organo-
clorados (veja Capítulo 17), os quais são agonistas
de receptores estrogênicos e p odem causar prejuí-
zos à diferenciação sexual e ao sistema reprodutor
( desregulador endócrino), depen dendo do estágio
de desenvolvim ento do animal.
Toxicantes co m atividade catalítica
Algum as vezes, um agente tóxico pode alter ar a
transmissão de um im pulso nervoso n ão por atuação
direta n os receptores dos n eurotran sm issores, com o
citado anteriormente, m as p or atuar em m ecanism os
vinculados à propagação de impulso. Como exemplo há
a toxina botulínica produzida pelo m icrorganismo Clos-
tridium botulinum. Essa toxina age com o um a protease,
hidrolisan do a fusão de proteínas resp on sáveis pelo
ancoramento das vesículas sinápticas, impedindo a exo-
citose do neurotransm issor acetilcolina em n eurônios
colinérgicos. Esse bloqueio da liberação de acetilcolina
acarreta paralisias de estruturas inervadas pelo sistem a
nervoso autônom o parassimpático e também promove
paralisia m otor a progressiva que pode evolu ir p ara a
parada respiratória.
Outro exem plo de toxicante com atividade catalíti-
ca é a peçonha da abelha, que possui entre os seus com -
ponentes a fosfolipase A2 (veja Capítulo 14). Essa enzi-
m a cliva os fosfolipídios das membranas celulares em
ácidos graxos livres e lisofosfolipídios, os quais funcio-
nam como n eoantígenos. Esses ácidos graxos são car-
regados pelas células de Langerhans epidér m icas e as
apresentam às células T residentes, as quais produzem
citocinas, como a interleucina-22 (IL-22), que contribui
com a resposta inflam atória.
In ib içã o da produ ção d e adenosina
trifosfato (A TP)
A síntese de ATP pode ser também importante alvo
para atuação de agentes tóxicos. Essa interferência pode
ocorrer por bloqueio do fornecimento de oxigênio aos
tecidos em consequên cia da ligação inadequada entre
a hemoglobina e o oxigên io, com o, por exemplo, aque-
la encontrada n a form ação da m eta-hemoglobina por
agentes m eta-hemoglobinizantes, como os n itritos, ou
na formação de ciano-hem oglobina pelo íon cianeto.
Alguns agentes tóxicos tam bém diminuem a for-
mação de AT P por interferir com enzimas específicas
da cadeia transportadora de elétrons, como, por exem -
plo, os dinitrofenóis, o fluoracetato de sódio e o cianeto
(veja Capítulo 21). O AT P é necessário para a manuten-
ção de diversas funções vitais de uma célula, incluindo
a integridade da m embrana, o funcionamento de bom -
bas iôn icas e a síntese proteica. Portanto, a depleção
significativa de energia, inevitavelmente, leva à perda de
funções celulares. Paralelamente, ocorrem variações no
potencial oxidativo do meio intracelular, as quais inibem
tanto a atividade de diversas enzimas, inclusive as rela-
cion adas à síntese de AT P, quanto dan os estruturais
diretos em organelas e membranas. Assim, a dim inuição
da síntese de ATP e o comprometimento da homeosta-
se redox são causas comuns que levam à m orte celular
por diversos m ecanism os (veja adiante).
Ao ultrapassar o "ponto de n ão retorno': ou seja, a
fase irreversível que leva à morte celular, uma sequência
de eventos acontece até o desfecho final. A depleção das
reservas de ATP celular interrompe o aporte energético
de bombas de cálcio, tanto da m embran a celular quan -
to de retículo endoplasm ático, causando aum ento n a
concentração intracelular de cálcio. O influxo de cálcio
para a mitocôndria diminui o p otencial de membrana
mitocondrial, impedindo o funcionamento da enzima
AT P sintase. Ainda, o excesso de cálcio intracelular ati-
va diversas enzim as dependentes desse cátion, com o a
óxido nítr ico sintase (NOS) con stitutiva ( en dotelial e
neuron al), aumentando a produção de óxido nítrico e,
consequentem ente, de EROs e de espécies reativas de
nitrogênio (ERNs). Há também a ativação de algum as
proteases, as quais convertem a xantina desidrogen ase
em xantina oxidase, aumentando a formação de ânion
superóxido (0 2- . ) e peróxido de hidrogênio (HOOH).

Dessa forma, o au mento da concentração de cálcio in-
t racelular leva à produção excessiva d e EROs e ERNs.
Essas espécies reativas pod em tanto inativar as bombas
de cálcio, aumentado ainda mais sua concent ração in-
t racelular, quanto reduzir as reservas de AT P pela ina-
tivação de diversos complexos d a cadeia respiratória
(Figura 3.4), levan do, por exemplo, à morte celular por
necrose ou apoptose.
Produçã o de co mpostos intermed iá rios altame nte
reativos como res ponsável pela ação tóxica
A biotransformação d e substâncias químicas pode
ser responsável pela produção de metabólitos altamen -
te reativos, os quais têm a capacidad e de se ligar cova-
lentemente aos componentes celulares, acarretand o
lesões nas células; esse fenômeno é também conhecido
como bioativação. Esta ocorre principalmente no fígado,
produzindo metabólitos in ter mediários eletrofílicos,
que interagem covalentemente com os sítios nucleofí-
licos das macromoléculas celulares, tais como proteínas,
polipeptídios, RNA e DNA. Esse processo pod e ser o
responsável pelo desenvolvimento de mutagênese, car-
cinogênese ou mesmo necrose celular. Um exemplo
típico desse processo ocorre com a aflatoxina B, mico-
toxina produzida pelo Aspergillus flavus. Essa substân-
cia, após biotr an sformação hepática em m etabólitos
ativos, como o 2,3-epóxido, acarreta lesão hepática ou
hepatocarcinoma (veja Capítulo 27).
- tATP sintase
- -1, potencial de
membrana mitoco ndrial
tATP tca2 +
tca2+-ATPase
-tNOS
lnativação de -tXO
co mplexos d a
cadeia respiratória
tca2 +-ATPase
t ERO
t ERN
FIGURA 3.4. Relação entre d iminuição de ATP, aumento
de cálcio intracelular e prod ução de espécies reativas de
oxigên io (ERO) e de nitrogênio (ERN), levando a necrose
ou apoptose.
t = aumento; ,l, = d iminuição; NOS = óxido nítrico sint ase; XO =
xantina oxidase.
Capítulo 3 • Toxicod inâmica 33
Esse m ecanism o tóxico acarreta as seguintes lesões
celulares:
• Alteração da integridade das m embranas celulares,
inclu indo lesão direta da membrana ou perda de
energia metabólica da membran a, o que interfere
no transporte ativo e, consequen temente, altera a
regulação do volume celular.
• Acúmulo anormal de componentes celulares como
lipídios, mucopolissacáridios ou mesm o pigmentos.
• Alteração de síntese p roteica.
• Lesão do DNA celular, o que acarreta alteração da
reprodução e d o crescimento celular.
A p rodução de metabólitos altamente reativos ga-
nhou destaque com o estudo dos radicais livres. Defi-
ne-se radical livre (X·) como uma substância química
que apresenta, em sua estrutura, elétrons não pareados
ocupan do orbitais atômicos ou moleculares (para deta-
lhes, veja Capítulo 4). Esses compostos têm como ca-
racterística a instabilidade quím ica, apresentando m eia-
-vida que pode variar de milésimos de segundo até alguns
minutos. Quan do gerados no in terio r do organ ismo
vivo, reagem rapidamente com d iver sos compostos e
alvos celulares, acarretando dano celular.
Esquematicamen te, pode-se repr esentar r adicais
livres da seguinte forma:
A ••B • A · + B·
Diferentemente da formação de íons, na qual se tem :
Nos seres vivos os rad icais livres são representados
por formas ativadas contendo oxigênio e/ ou nitrogênio:
• Anion superóxido (02 - · ).
• Peróxid o de hidrogênio (HOOH ou H 20 2 ).
• Radical hidroxila (·OH).
• Oxigênio atômico (O·).
• Peroxinitrito (ONOO-).
• Dióxido de nitrogênio (·No 2- ).
A
• Anion radicalar carbonato (C0 3- ·) .
O ânion superóxido, o radical hidroxila, o dióxido
de n itrogênio e o ânion radicalar carbonato são espécies
reativas; no entanto, o peróxido de hidrogênio, o oxigê-
n io atômico e o peroxinitrito, mesmo não sendo radicais
livres em sentido restrito, também participam da toxi-
cidade. O peróxido de h idrogênio pode ser convertido
34 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
a radical hid roxila e ânion hidroxila pela reação de Fen -
ton, a qual envolve a oxid ação de um metal, com o ferro
(Fe2 +), cobre (Cu+), m anganês (Mn2 +) e crômio (Cr5+).
O peroxinitrito, formad o pela reação entre o ânion su -
peróxido e o óxido de n it rogênio, ao se conjugar com
dióxido de carbono, origina u m intermed iário extrem a-
m en te instável, culm inando com a form ação d e duas
espécies reativas: dióxido de nitrogênio (·N0 2 ) e ânion
radicalar carbon ato (C03 - · ) .
No o rganism o vivo, os rad icais livres se fo rmam
frequentemente em vários processos bioquímicos, como
na cad eia respiratória, na produção de p rostaglandinas
e na fagocitose produzida por leucócitos. En tretanto,
a produção dos rad icais liv res nesses pro cessos é re-
duzida, sendo que as células apresentam m ecanismos
para neutralizar a produção dessas entid ades químicas
altam en te reativas. Entre os mecan ism os de d efesa,
têm -se as enzimas superóxido d ismutase, as catalases
e as peroxidases, além de algu mas substâncias antio-
xid antes, com o o ácido ascórbico, o alfatocoferol, entre
ou tros, qu e t am bém fu n cion am com o aceptores d e
elétrons d essas espécies reativas (para detalhes, veja
Capítulo 4).
Quando o organism o vivo fica exposto às substân -
cias químicas que aumen tam a quantidad e de radicais
livres, depen den d o da magnitu de dessa produção, os
mecanismos de defesa celulares já não são efetivos para
n eutralizar esses radicais, o que acarreta injúria celular,
send o que os três grand es alvos celulares atacados são:
• Membranas pericelulares e intracelulares (mitocôn -
drias e lisossom os): os fosfolipíd ios das m embranas
contêm ácidos graxos insaturad os, extremam ente
vulneráveis aos radicais livres, sendo que in icialmen-
te ocorre uma simples desorganização, seguida de al-
teração da fluidez e de distúrbios cada vez mais acen -
tuados até chegar à lise completa da membrana.
• Proteínas celulares: send o as mais sensíveis ao ata-
que d e radicais livres as que contêm grupos sulfidri-
las, nas quais estão incluídas várias enzimas primor-
diais para a b ioquím ica celu lar. Estão in clu ídas
também , com o p roteínas sensíveis a essas espécies
reativas, as miofibrilas de colágenos e o ácido hialurô-
nico, que são constituintes essenciais d o tecido con-
juntivo e cujas alterações originam fenômenos de es-
cleroses e fibroses.
• Ácidos nucleicos: os rad icais livres podem acarretar
a desnatu ração do DNA, levando a quebras cromos-
sôm icas com graves consequências para a multipli-
cação celular, para a transmissão e replicação da men-
sagem genética e também da síntese proteica.
MECANISMOS DE MORTE CELULAR
A morte celular é um processo importante que ocor-
re duran te a embriogên ese, no d esenvolvim ento e dife-
renciação celular e n a rem oção d e células envelhecidas
ou infectadas. Sua ausência implicaria dimensões des-
proporcion ais de alguns órgãos.
A morte celular pode ser classificad a com o:
• Aciden tal (Acidental Cell Death): causada por fato-
res físicos (temperatu ra e p ressão extrem os), quí-
m icos (variações extrem as d e pH) e/ ou m ecânicos
(trituração), que ocorre de form a agressiva e não é
responsiva a tratamentos farm acológicos ou inter-
- , .
vençoes genet1cas.
• Regulada (Regulated Cell Death): a qual envolve meca-
nism os moleculares específicos de síntese proteica e
vias de sinalização, ambos program ados genetica-
m ente. Esta se inicia com o uma resposta ad aptativa
para garantir a hom eostase celular e/ou tecidual.
Assim, a morte celular é o desfecho m ais crítico da
ação de um determinado agente tóxico, indubitavelmen-
te. É im portante enfatizar que existem d iversos tipos d e
morte celular, os quais pod em coexistir em determ inado
tecido, podendo um dar origem a outro, de acordo com
a extensão da lesão celular. No en tanto, as células n ão
devem ser consideradas mortas até que a fase irreversível
seja alcançada, ou seja, o "ponto de não retornó: São apre-
sentadas, a seguir, a necrose, a apoptose e a autofagia.
Necrose
A necrose é u m tipo de morte celular patológica, ou
seja, ocorre quando existem danos n a m em bran a plas-
m ática das células devidos a variações celulares extremas,
tais como anóxia, isquemia tecidual, intoxicação e reações
imunológicas. Morfologicam en te, as células n ecróticas
apresentam aum ento do volume citoplasm ático (onco-
se), in chaço de organ elas e p erda da integrid ad e da
membrana plasmática, com ext ravasamento do conteú -
do intracelular, gerando uma resposta inflamatória com
dan o e até morte às células adj acentes. Em bora esse
pro cesso de morte esteja associado à m orte acid en tal,
já existem evid ências de que a necrose po d e envolver
componentes reguladores, sen do den ominad a necrop-
tose. Bio quim icamente, há produção excessiva de EROs
e ERNs m itocondriais, com comprometim ento da cadeia
d e transporte d e elétrons e aum ento d a permeabilidad e
celular. Há depleção m assiva d e energia, com aumen to
excessivo d e cálcio intracelular (Figura 3.4) e ativação d e

enzim as catabólicas d ependentes de cálcio (fosfolipases,
p roteases e end on ucleases).
Um a das maneiras de se avaliar a morte celular por
n ecrose utilizando cultura celular, além das alterações
de morfologia, é por m eio da integrid ade da membrana.
Foi observado que a enzima lactato desidrogenase (LDH )
é rapidam ente liberada para o m eio extracelular em
decorrência d a intensa perda da integridade d a mem-
bran a celular, torn ando -se u m m arcador imp ortan te
desse p rocesso d e m orte celular.
A popt ose
A apoptose apresenta as segu intes características
morfológicas: retração celular ; con d ensação e fragmen -
tação d a cromatina; aum ento da perm eabilidade e di-
m inuição d o poten cial da mem b ran a m itocondrial;
t ranslocação d e resíduos d e fosfatidilserina para o ex-
terior da membran a celular, tornando-a reconhecível
para d egradação; e fragm entação celular com a forma-
ção d e pequen as unidad es d e con teúdo citoplasmático,
con hecidos com o corpos ap optóticos, os quais são fa-
gocitados por m acrófagos.
O Quadro 3. 1 resume as principais características
bioquímicas que diferenciam a n ecrose e a apoptose.
Existem duas vias principais de sinalização da apop-
tose: a int rínseca e a extrínseca. Ambas as vias podem
envolver a ativação de caspases, que são p roteases que
apresen tam u m resíduo de cisteína, o qual é capaz de
clivar outras proteínas que apresentam resíduos de ácido
, .
aspart1co.
As caspases podem ser divididas em iniciadoras e
efetoras (ou executaras). As iniciadoras necessitam de
oligomerização para serem ativad as e, n orm alm ente,
envolvem complexos proteicos como o DISC (death-in-
duced signaling complex) e o apoptossomo. As efetoras
( ou executaras) são ativadas pelas caspases iniciadoras.
As caspases efetoras clivam proteínas essenciais presen -
tes no citoesqueleto (foldrina, p roteín as quinase), n o
QUADRO 3.1. Principais d iferenças b ioquím icas entre apoptose
e necrose
Parâmetro __ Apoptose Necrose
Depleção d e ATP Mod erada Massiva
Aumento d a concentração Ord em d e nM Ordem d e µM
d e cálcio intracelular (nanomolar) (1.000 nM)
Produção d e EROs/ERNs* Mod erada A lta
Via das caspase s Necessária Pode não ser
. /
nece ssana
De pleção d e glutationa Progre ssiva Rápid a e extensa
*Espécies reativas de oxigênio/espécies reativas de nitrogênio
Capítulo 3 • Toxicodinâm ica 35
citoplasma (proteínas ligadas à p53 que, quando clivada,
transloca para o núcleo e aumenta a t ranscrição de ge-
nes pró-apoptóticos) no núcleo (cliva a PARP-1 *, res-
ponsável por reparações no DNA).
A via intrínseca é ativada por sinais de estresse ce-
lular, como aum en to int racelular d e cálcio e d ano em
DNA, e regulada por proteínas p ró-apoptóticas, com o
Bax, e antiapoptóticas, como Bcl-2. Ela pod e envolver a
ativação d a caspase-9.
Já a via extrínseca é ativada por receptores de mor-
te celular, com o CD95 e TRAIL-Rs**, localizad os na
superfície d a célula. A ativação d as caspases-8 e 10 par-
ticipa da via extrínseca. In depen den temente d a via en-
volvida, ambas pod em culminar com a ativação de cas-
p ases efetoras ou executoras, como a caspase-3. Há
ainda mecan ismos independen tes d a ativação d e cas-
pases, como o fator indutor d e apoptose (AIF) e a en-
donuclease G (ENDOG), os quais migram para o núcleo
e m ed eiam a fragmentação do DNA em larga escala.
A ut ofag ia
A autofagia é u m p rocesso catabólico importan te
pelo qual as células degrad am seus próprios componen-
tes por m eio de uma m aquinaria lisossomal com a fina-
lidade de garantir fontes energéticas em períodos críticos,
como resposta à falta de nutrientes. Ela é responsável pela
rem oção, seletiva ou não, d e organelas danificadas (por
exemplo, m itocôndria e retículo end oplasmático), agre-
gad os proteicos, além d a eliminação de patógenos intra-
celulares. No entanto, além desse mecanismo de sobrevi-
vência celu lar, sua d esregulação p ode desencadear a
morte celular. Incialm ente a célula apresen ta autofagos-
somos, constituídos por diversos vacúolos autofágicos no
citoplasma, podendo haver dilatação de organelas, como
a mitocôndria e o retículo endoplasm ático. O complexo
de Golgi apresenta atividad e au mentada, com intensa
geração de lisossom os, os quais se fundem com os auto-
fagossomos, originando os autolisossomos. Estes, por sua
vez, d egradam todo o conteúdo formado, caracterizando
um processo autofágico.
Há vários agentes tóxicos que podem causar apop-
tose e necrose, dependendo do tempo e da intensidad e
d a exposição. Baixos níveis d e exposição (baixas con -
centrações de um toxican te ou curto períod o de expo-
sição) po d em levar à apoptose, enquanto altos n íveis
( altas concentrações) do m esmo agente tóxico podem
causar necrose, indicando que a gravidade d a exposição
* Poly (ADP-ribose) poly merase-1.
** TNF-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) receptors.
36 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
é determinante para os processos mencionados. Expe-
r imentalmente, a exposição a grandes quantidades de
um agente tóxico ou por período prolongado pode levar
\ . . . , .
a necrose por 1ncapac1tar mecanismos apoptot1cos, ou
seja, aumento do núm ero de m itocôn drias afetadas,
depleção massiva de ATP e a falha na ativação das cas-
pases ou sua inativação. Foi observado que, se poucas
mitocôndrias forem afetadas, estas são removidas por
autofagia, com sobrevivência celular. No entanto, o pro-
cesso autofágico pode ser superado pela apoptose se
mais mitocôndrias forem afetadas. Há liberação de fa-
tores pró-apoptóticos e consequente ativação de caspa-
ses. Quando houver comprometimento de praticamen -
te todas as mitocôndrias, a depleção de ATP é massiva,
dando origem ao processo necrótico.
Finalizando, fica claro que os conhecimentos da
toxicodinâmica das diferentes substâncias químicas têm
importância primordial no tratamento e na prevenção
das intoxicações, os quais são abordados nos capítulos
segu intes.
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Toxicologia e o estresse oxidativo
~ bombardeia a Terra, e a rem oção d e íons de ferro (Fe2+)
INTRODUÇAO
Nas últim as d écad as, os termos radical livre e es-
t resse oxid ativo têm sido frequen tes na literatu ra cien-
tífica, muitas vezes relacionados a con d ições fisiológicas
e patológicas relevan tes para a saúd e humana e an imal.
Ainda assim, o com pleto significado desses term os n o
contexto biológico continua sob in tenso est ud o e os
autores têm atualizado esses conceitos à luz de n ovos
conhecimentos.
Neste capítulo abordam-se os conceitos de radicais
livres e espécies reativas, onde e com o são produzidos
n as células e quais as consequências dessa produção. É
apresentado o con ceito de estresse oxidativo em sistemas
biológicos, incluindo a perspectiva da sinalização redox.
São abordados alguns m ecanism os específicos da pro -
dução de espécies reativas, com o o funcionamento do
sistem a d o citocromo P450 e outras con dições associa-
das, que atuam n o estabelecim ento do estresse oxid ati-
vo em processos toxicológicos.
,..
TOXICIDADE DO OXIGENIO
Pode-se considerar que o oxigênio m olecular ( 0 2)
presente n a atmosfera da Terra, atualmente essen cial
para os organismos aeróbios, foi fruto de um a contami-
n ação ambiental que começou h á cerca d e 2,2 bilhões
de an os, com o su rgim en to d a fotossíntese em ciano -
bactérias. Ao usar a energia do sol para captar o poder
redutor da água (H2 0) e usar os átom os de hidrogên io
(H +) para impulsionar seu metabolismo, esses organis-
m os foram paulatinamente liberando o 0 2 não utiliza-
do n a at mosfera. A elevação d os n íveis de 0 2 trouxe
benefícios à vida no planeta, com o a for m ação d a ca-
mad a de ozônio (0 3) n a estratosfera, que filtra boa par-
te d a radiação ultravioleta (UV-C), vinda d o sol, que
Capítulo 4
Karin Argenti Simon
d os ambientes aquosos, formando complexos insolúveis
e não reativos, prevenind o a formação de espécies aind a
mais reativas. Com o tempo, uma nova bioquímica su r-
giu nos organism os que suportaram os n ovos n íveis de
0 2 atmosférico. En zimas antigas foram sendo substituí-
d as por outras mais eficien tes que u tilizavam o 0 2 e,
prin cipalmen te, o 0 2 passou a ser o aceptor fin al n as
cadeias d e t ransporte de elétrons nos sistemas primor-
d iais de produção d e en ergia, substituindo m oléculas
usadas an ter iormente, com o o N0 2 - e N0 3 - 3 _ Com o
aumento da eficiên cia d os sistem as m etabólicos, a p re-
sença do 0 2 na atmosfera facilitou a explosão d a vida
na Terra, com a possibilid ade da colonização dos espa-
ços fora d a água e d o d esenvolvim ento de organ ism os
maiores e m ais com plexos.
No entanto, à m edida que os n íveis de 0 2 subir am
na atmosfera, os organ ism os passaram a sofrer seus efei-
tos tóxicos. A oxid ação d e m oléculas essenciais prejudi-
ca a estrutura e o fu ncionamento das células e pode ser
letal. Além disso, a particip ação d o 0 2 em reações de
oxid ação pod e levar à form ação de radicais livres e de
outras espécies reativas, aumentando o potencial de dano
inicial. Para sobreviver na nova atm osfera e usufruir das
novas possibilid ades bioquímicas fornecidas pelo 0 2 , a
pressão evolutiva levou ao desenvolvimento de sistem as
d e proteção à ação lesiva e tóxica do 0 2 •
✓
RADICAIS LIVRES E ESPECIES REATIVAS
Para m elh or en tendimento da ação tóxica do 0 2 e
os m ecanism os d e defesa que surgiram em resposta a
essa toxicidad e, há necessidade de se conhecer os con-
ceitos d e radical livre e de espécie reativa.
Radical livre é qualquer espécie química capaz d e
existência independente e que con ten ha u m ou m ais
38 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
elétrons d esemparelhados. Um elétron d esemparelhado
é aquele que ocupa sozinho um orbital atômico ou mo-
lecular, de acord o com a d istribuição de elétrons de
Lin us Paulin g. Esse elétron desemparelh ado faz com
que os radicais livres sejam levemente atraídos por cam-
pos m agn éticos (e por isso são chamados de paramag-
néticos) e podem se tornar altamente reativos, ainda que
essa reatividad e possa variar muito en tre os diferen tes
radicais, dependendo de suas constantes de velocidades
de reação. Nos textos, os radicais livres são identificados
pela presen ça de um ponto sobrescrito n a fórmula do
átom o ou m olécula (por exem plo, radical ânion supe-
róxido: 0 2- · ), mas às vezes isso é om itido, como acon-
tece com frequência com o óxido nítrico, representado
tan to com o NO· ou, simplesm en te, NO.
Radicais livres podem ser formados em reações, nas
quais há ganho ou perda de um elétron, ou em reações
de fissão homolítica de ligações covalentes, comuns em
processos de fotólise, termólise ou radiólise. Para melhor
enten der o p rocesso de form ação d e radicais livres, ob-
serve-se o que acontece n a fissão homolítica d a água,
em cont raposição à fissão heterolítica dessa molécula.
Na fissão heterolítica, com a quebra da ligação covalen-
te entre u m dos átomos de h idrogênio e o átomo de
oxigênio, o par de elétrons que compõe essa ligação se
desloca para o íon hid róxido (OH-), confer indo uma
carga negativa. Nenhum elétron perm anece no íon hi-
drogênio (H+) e o p róton solitário confere carga positi-
va ao íon. Na fissão hom olítica, o par de elétrons se se-
par a, ficand o u m elét ron isolado em cada p ro d uto
form ado, gerand o dois radicais livres (o radical hidro-
gênio, H· e o radical hidroxila, OH·) (Figura 4. 1).
Os rad icais livres podem ser átom os (por exemplo,
Cl·), íons de m etais de transição (por exemplo, Fe3+) ou
m oléculas de tamanh os variados. De acord o com a
Molécula de água
H-:-0-:-H
Ionização Radiólise
(fissão heterolítica) (fissão homolítica)
+ Hº + OHº
, ,
lon lon Radical Radical
Hidrogên io Hidróxido Hidrogên io Hidroxila
FIGURA 4.1. Fissão homolítica e heterolít ica da água.
d efinição química, o 0 2 em seu estad o basal também é
um radical livre, pois possui d ois elét rons d esempare-
lhados, cada um localizad o em u m orbital m olecular
diferente. No entanto, esses dois elétrons possuem o mes-
mo n úm ero de spin, o que restringe muito sua reativi-
dade com biomoléculas orgânicas, apesar de reagir pron-
tam ente com outros radicais livres. Os radicais não são
necessariamente centrados em oxigênio; em uma m olé-
cula, o elétron desemparelh ado pode estar localizado no
átom o de nitrogênio, carbono, enxofre, en tre outros.
A tendência do elétron desemparelhado de um radi-
cal livre é reagir com outro elétron, de maneira a resta-
belecer o par de elétrons no orbital. Quando dois radicais
livres se encon tram , eles pod em ju ntar seus elétrons em
uma nova ligação covalente, em um a reação de recombi-
nação. Ou então, o elétron desemparelhado de uma mo-
lécula pode passar para a outra molécula, restabelecendo
o par, em um a reação chamada d ismutação. No entanto,
a maior parte das moléculas disponíveis para essas reações
não são radicais e, n esses casos, out ras reações podem
ocorrer, geralmente man tend o um elétron d esem pare-
lhado no produto fin al (Figur a 4.2).
Polimerizaçã o Abstração
RBºn Aº+ RH
R
1
- e-e~
1 1
~
+
R(OX) + •o R- (re d)
Adiçã o Dismutação
Rº
I \
R I \
R- R
I \
~ /
I \ Recombinação
I \
I \
+ x· ~ ~
Substituiçã o Aº s· + e
lsomeriza ção Cisã o
FIGURA 4.2. A lgumas reações envolvendo um radica l livre
(R·). As reações indicadas pelas setas tracejadas são reações
unimoleculares, enqua nto as indicadas pelas setas sólidas
são reações que envolvem o radical e mais uma molécula.
Nas reações de adição e polime rização, o rad ical livre é
adicionado à segunda molécula ou sequência de unidades
moleculares, mantendo um elétron desemparelhado. Nas
reações de abst ração e subst ituição, o radica l liv re abstrai
um elétron de uma segunda molécu la e se completa, ou é
adicionado a uma segunda molécula; em ambos os casos
se produz um novo rad ical a partir da molécu la com a qual
o radical inicial reagiu. Reações de isomerização e cisão
do rad ical livre também não eliminam o elét ron desempa-
relhado. Apenas nas reações de recombinação, nas quais
dois radica is se ligam em uma nova ligação covalente, e na
dismutação, na qual um radical é oxidado enquanto o se-
gundo, que recebe o elétron desemparelhado do primeiro,
é red uzido, há o em parelhamento final dos elétrons.
 Ca pítulo 4 • Toxicologia e o est resse oxidativo 39

Pelo fato de o 0 2 ter dois elétrons desemparelhados

de mesmo núm ero de spin, ao ser reduzido, ele só pode - - ->
• OH º + OH- + Fe3 + Reação de
Fenton
receber um elétron de cada vez. Então, para o 0 2 ser
totalm ente reduzido a H 2 0, ele precisa receber um total - - ->
• 02 +OHº+ OH- Reação de
Haber-Weiss
de quatro elétrons, que são recebidos em quatro etapas
(Figura 4.3). Em cada passo, novas espécies reativas de
FIGURA 4.4. Reações de Fenton e de Haber-Weiss.
oxigênio são geradas.
O radical ânion superóxido ( 0 2 - · ) é o radical livre
QUADRO 4.1. Exemplos d e algumas das principais espécies
formado quando o 0 2 recebe um único elétron (Figura
re ativas d e oxig ê nio (EROs) e de nitrog ê nio (ERNs). O termo
4.3). O 0 2 - · é um radical livre não muito reativo, mas " espécie reativa " inclui tanto rad ica is como não radicais
com papel fundam ental na bioquím ica dos radicais. Espécies reativas de oxigênio (EROs)
Primeiro, ele é gerado em uma série de reações catali-
Radicais livres Não rad icais
sadas por enzimas no metabolismo das células (por '
Anion superóxido (0 2 - •) Peróxido de hidrogênio (H 2 0 2 )
exemplo, NADPH oxidase, xantina oxidase e enzimas
Rad ical hid roxila (OH·) Oxigênio singlete (111g0 2)
do citocrom o P450), pela auto-oxidação de biom olécu- Rad ical pe roxil (R0 2 ·) Ozônio (03 )
/

las (por exemplo, gliceraldeído, FMNH2, FADH 2 , epine- Rad ical alcoxil (RO·) Acido hipoclo roso (HOCI)
Oxigênio sing lete (1~ •0 2)
frina, norepinefrina, L-DOPA, dopamina, tetrahid ro-
biopterina e tióis) e na respiração celular ("vazamento" Espécies reativas de nitrogênio (ERNs)

de elétrons nos complexos I e III da cadeia de transpor- Radicais livres Não rad icais
/

te de elétrons mitocondrial). Segundo, por sua partici-
pação em reações importantes da química dos radicais,
como as reações de Fenton e de Haber-Weiss (Figura
4.4), e na r eação com óxido nítr ico (NO·) , levando à
formação de espécies muito mais reativas que o próprio
0 2 - · , como será visto a seguir.
O peróxido de hidrogênio (H20 2) é a forma proto-
nada do íon 0 22- , formado quando o 0 2 recebe seu se-
gundo elétron (Figura 4.3). O H 20 2 também pode ser
formado enzimaticamente nas células, pela ação da
enzima superóxido dismutase, e n o metabolismo de
ácidos graxos que ocorre nos peroxissomos. Essa mo-
lécula n ão é um r adical livre, por não apresentar um
elétron desemparelhado. No entanto, ela é ainda mais
reativa que o próprio 0 2 - · e é considerada uma espécie
reativa de oxigênio (ERO) (Quadro 4.1). Citotóxico em
altas concentrações, o H 20 2 reage pouco com DNA, li-
pídios e a maioria das proteínas, mas pode inativar al-
gumas en zimas diretamente pela oxidação de grupos
tiol (- SH) essenciais. Maior dano ocorre quando parti-
cipa nas r eações de Fenton e de Haber-Weiss (Figura
4.4), gerando o altamente reativo radical hidroxila (OH·).
A formação do OH· ocorre na sequência da redução
unieletrônica do 0 2 , com a entrada do terceiro elétron
Oxido nítrico (NO·) Peroxinitrito (O Noo-)
(Figura 4.3). Sua produção é facilitada nas reações en-
volvendo metais de transição (por exemplo, Fe2+ou Cu+),
na reação de Fenton e na reação de Haber-Weiss, a par-
tir das outras EROs fo rmadas. A Figura 4.4 mostra as
reações finais desses complexos mecanismos. O OH·
também pode ser formado na fissão homolítica da água,
induzida por luz UV, radiação ionizante ou ultrassom,
como mostrado na Figura 4.1. Assim que for mado, o
OH· reage rapidamente com biomoléculas próximas,
normalmente por adição, abstração de h id rogênio ou
transferência de elétrons.
Uma ERO que pode ou não ser um radical, depen-
dendo de sua configuração eletrônica, é o oxigênio sin-
glete (10 2), produzido em reações de fotossensitização,
nas quais certas m oléculas absorvem a luz em determi-
nado comprim ento de onda, principalmente na faixa do
ultravioleta (UV). Nessas condições, a energia dessas
moléculas aumenta para estados excitados e é eventual-
mente transferida para uma molécula de 0 2 adjacente,
gerando o 10 2 • Produzido inicialm ente como um radical
livre, o estado 1I +0 2 rapidamente decai para 1~g02, um
estado não radical.

-
1e 1e-+2H+ 1 e- 1 e-+ H+

02 "-• 02-• "-• H202 "-• OH• "-• H20

/

Oxigênio Radical ânion Peróxido de Rad ical Agua

mo lecu lar superóxido hidrogênio hidroxila

FIGURA 4.3. Redução un ie letrôn ica do 0 2 .

40 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
Além das EROs, existem outras espécies reativas
importantes, baseadas no nitrogênio. É o caso do óxido
nítrico (NO·), identificado como fator relaxante do en-
dotélio, produzido pela en zima óxido n ítrico sintase
(NOS) a partir do aminoácido arginina e de nicotina-
mida dinucleotídio fosfato reduzida (NADPH). O NO·
possui uma reatividade ainda mais baixa que o 0 2- · , é
capaz de atravessar membranas e pode se difundir entre
organelas e células. Diferentes isoformas da enzima NOS
estão presentes nos tecidos, com funções distintas:
• Neuronal (nNOS ou NOS l ): originalm ente identi-
ficada em tecidos neuron ais, mas também presen -
te em outros tecidos, como o m usculoesquelético.
• Endotelial (eNOS ou N0S3): cuja ação depende de
Ca2+ e de calmodulina, que produz NO· constituti-
vam ente no endotélio vascular e atua na regulação
da pressão sanguínea.
• Indutível (iNOS ou N0S2): indepen dente de Ca2+,
expressa-se prim ariamente em células fagocíticas,
mas também em outros tecidos como o fígado e epi-
télio do trato respiratório. A iNOS catalisa a gera-
ção intensa e localizada de NO·, geralmente em res-
posta a estímulos inflamatórios, como citocinas e
endotoxinas.
• Mitocondrial, ainda sendo estudada a possibilida-
de de haver essa quarta isoform a de NOS.
O NO· exerce funções fisiológicas fundamentais na
vasodilatação e na defesa im une do organismo, mas
também participa das reações de produção de outras
espécies reativas. Os altos níveis de NO· produzidos pela
iNOS facilitam a reação deste com 0 2 - · , fo rmando o
peroxinitrito (ONOO-), uma espécie reativa de nitro-
gênio (ERN) com alto poder oxidante, que ainda pode
gerar outras m oléculas oxidantes e nitrantes.
ESTRESSE OXIDATIVO E SINALIZAÇÃO
REDOX
O conceito de estresse oxidativo foi introduzido pelo
pesquisador alem ão Helmut Sies, em 1985, e descreve o
estresse oxidativo com o sendo um desbalanço no equi-
líbrio entre fatores pró-oxidantes e antioxidantes, em
favor dos primeiros, levando a um potencial de dano. Esse
desbalanço pode apresentar durações e intensidades dis-
tintas. A produção aguda de ERO ou ERN pode levar a
um pico de estresse oxidativo, que com a ação dos sistemas
antioxidantes e de reparo retorna ao equilíbrio após um
curto período de tempo. Já um desequilíbrio m ais pro-
longado pode levar a célula ou o tecido a um estresse
oxidativo crônico, no qual a produção de espécies reativas
ou o dan o promovido se mantêm elevados por longos
períodos de tempo ou perm anentem ente.
O conceito de estresse oxidativo surgiu em uma
época em que os estudos n a área en fatizavam o dan o
causado pelas espécies reativas às biomoléculas, com
destaque ao potencial prejuízo às estruturas celulares
que poderiam levar essas células ao dano perm anente
ou à m orte. Nos anos seguintes os estudos m ostraram
uma outra face para o estresse oxidativo, no qual o es-
tado redox da célula influen cia a regulação de fatores
de transcrição gênica e a sinalização celular.
Com os novos conh ecimentos na área, o conceito
de estresse oxidativo foi atualizado para "quebra na si-
nalização redox e consequente controle e/ ou dano m o-
lecular". Dessa forma, pode-se considerar um estresse
oxidativo intenso, que prom ove dano às biom oléculas
em geral, e que aciona sistem as enzimáticos de respos-
ta antioxidante, como um processo patológico, do qual
a célula pode ou não se recuperar. Esse processo, quan-
do resulta em dano irreversível, pode levar a célula a
injúria, senescência ou morte (necrose). Por outro lado,
um estresse oxidativo de baixa intensidade, marcado
por oxidações reversíveis e em moléculas específicas,
com o proteínas regulatórias ou fatores de tran scrição
(NF-KB, AP-1, p53), e com uma resposta antioxidante
voltada para mecanismos de sinalização celular, com o
a oxidação e redução de glutationa (GSH) e tiorredoxi-
nas, pode estar relacionado a processos fisiológicos de
proliferação celular ou à morte celular p rogramada
(apoptose). Um estresse oxidativo moderado pode ser
benéfico, por exemplo, facilitando processos de cicatri-
zação, ou aumentando a síntese de defesas antioxidantes,
de m aneira a proteger as células de um estresse oxida-
tivo subsequente m ais severo.
~ ' ,
OXIDAÇAO E DANO AS BIOMOLECULAS
As EROs e ERNs possuem reatividades diferentes
e, portanto, reagem de formas distintas com as biom o-
léculas. Ainda que seja improvável que o 0 2 - · reaja di-
retamente com lipídios ou DNA, ele pode inativar cer-
t as enzim as que conten ham Fe-S o u p rom over a
liberação de Fe2+ de p roteín as de estoque. Bem m ais
reativo que o 0 2 - ·, seu produto da reação com NO·, o
ONOO- pode levar à inativação direta de enzimas, dano
ao D NA e a peroxidação de lipídios, além de outros
efeitos citotóxicos. Da mesma forma, o H 20 2 , especial-
mente após reações envolvendo metais de transição e
formação de OH · (Figura 4.4), também promove esses
danos às biomoléculas.

A peroxid ação d e lipídios é o resultado da oxidação
de lipídios poli-insaturados d e m em branas celulares e
de organ elas, lipoproteínas e até mesm o de gorduras
ingeridas pela d ieta, pela ação de radicais livres.
A peroxidação lipídica pod e se divid ir em três fases:
iniciação, propagação e decom posição (Figura 4.5). O
processo se inicia com a adição de um rad ical livre a um
lipídio ou com a abstração d e um átomo d e hidrogênio
de um grupo metileno (- CH 2 - ) causada por um radical
livr e. Lipídios p oli-insatur ados são m ais propensos à
peroxid ação lipídica, pois a presença de duplas-ligações
em ambos os lados de um carbono adjacente enfraque-
ce a energia das ligações entre esse carbono e os átomos
de hid rogênio, facilitando sua abstração. A retirada do
hidrogênio deixa um elétron desemparelhado no lipídio,
formand o um radical centrad o no carbono, que é ins-
tável. Esse rad ical se estabiliza por rearranjo m olecular,
form ando um dieno conjugado. Em condições aeróbias,
o radical de carbono tend e a se combinar com 0 2 , for-
mando um radical peroxil (R0 2 ·), que, por sua vez, abs-
trai um átomo de hidrogênio de um carbono nas mesmas
condições em um ácid o graxo vizinho, form ando um a
,
Acido graxo
po liinsaturado
OH .
• têm sido considerad os marcadores m ais confiáveis para
Radical instável
centra do em C
.. -------.....
. ' '..
', ....... ___ ___.., __ ..... , ,,
Dieno conjugado
Radical pe roxil
o H.
1
o·
Hidroperóxido
lipídico
o
1 tre proteínas, formação de adutos, S-nitrosilação e S-glu-
OH
FIGURA 4.5. Sequência da peroxidação lipíd ica . 1) Iniciação
pela abstração de um hidrogênio por um radical hidroxila
(OH º), gerando um radical centrado em ca rbono; 2) Rear-
ranjo molecular, formando um dieno conjugado (círcu lo
tracejado); 3) Entrada de um 0 2 , formando o radical peroxil;
4) Propagação da peroxidação lipídica, na qual o rad ical
peroxil abstra i um hidrogênio de um ácido graxo poli-insa-
turado viz inho, fo rmando o hidroperóxido lipídico.
Ca pítulo 4 • Toxicologia e o estresse oxidativo 41
reação em cadeia que m arca a fase de propagação d a
p eroxidação lipídica. O peróxido lipídico formado é
polar e, portanto, m enos lipossolúvel. Em conjunto, es-
ses peróxid os desestruturam as forças hid rofóbicas que
mantêm a coesão das membranas lipídicas, provocando
dim inuição da fluid ez e aumento da permeabilidad e das
m em b ran as, e inativação de com ponentes proteicos
associad os às membranas, com o enzim as, transporta-
d ores e receptores. Além disso, produtos da decompo-
sição desses peróxidos, com o o m alondiald eído (MDA)
e o 4-hidroxinonenal (4-HNE), também podem atacar
e danificar outras biom oléculas, com o proteínas e bases
d o D NA, form ando adutos com grupos - N H 2 e - SH.
Hidroperóxid os lipíd icos pod em ser rem ovidos d os
fosfolipídios de m embranas pela ação da enzima fosfo-
lipase A2 como parte do reparo de m embranas.
A reação do MDA com o ácido tiobarbitúrico (T BA)
forma um aduto (MDA-TBA) que pode ser d etectad o
por m étodos colorim étricos, fluorimétricos e cromato-
gráficos, em um a técnica comum ente d en omin ada
TBARS (sigla em inglês para ThioBarbituric Acid Reac-
tive Substances). Apesar de amplam ente usada, essa téc-
nica apresenta uma série d e interferentes, não sendo o
métod o mais sensível ou adequado para a d eterminação
de peroxidação lipíd ica em amostras biológicas. Os iso-
prostanos, que resultam da peroxidação de ácidos graxos
poli-insaturad os com pelos m enos três duplas-ligações
e se assemelham estruturalmen te às prostaglandinas,
a detecção d e peroxidação lip ídica. O utros métodos
incluem a detecção de dienos conjugados, 4-HNE, exa-
lação de etano, entre outros .
As proteínas podem sofrer ataque direto de radicais
livres, como o O H·, e n ão radicais, como o H OCl e o
ONOO-, além de ataques secundários de produtos d a
d egrad ação de peróxidos lipíd icos, reações de glicação
e glicoxidação. Alguns resíd uos de aminoácid os são
particularmen te sensíveis ao d an o, com o triptofano,
tirosina e fenilalanina, em virtude da presença de anéis
aromáticos. O grupo - SH d e resíduos d e m etionina e
cisteína é transformado no radical tiil (- S·) após a abs-
tração do hidrogênio, facilitando ligações cruzadas en-
tationilação. A oxidação d e proteínas pode ser reversível
ou não, e pode gerar grupos carbonila que são usados
para a detecção de proteínas oxid adas.
Bases do DNA e RNA são suscetíveis à oxidação por
EROs, mas a produção de espécies suficientemente rea-
tivas precisa acon tecer em proximidade a essas molé-
culas. Moléculas como o H 2 0 2, que percorrem maiores
distâncias den tro e entre as células, podem reagir com
42 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
íon s m etálicos (Fe2 + ou Cu+) que estejam n a proximi-
dade de moléculas de DNA e promover a oxidação pelo
mecanismo de Fenton (Figura 4.4). A ativação de endo-
n ucleases depend entes de Ca2 +, cujos níveis pod em es-
tar elevad os n o estresse oxidativo, também po d e oca-
sionar d anos ao DNA. Vários p rodu tos da oxid ação já
foram iden tificados, d epend end o da base m odificad a e
d o local d e ação das espécies reativas n a m olécula. A
base m ais sensível à oxidação é a guanina, e talvez seja
por esse motivo que o aumento da excreção de 8-hidroxi-
2'-desoxiguan osina (80H dG) na urina e a d etecção d e
níveis elevados de 8-hidroxiguanina (SOH G) nos tecidos
sejam parâm etros d e oxidação d o DNA usualmen te
encontrados em estudos com agentes carcinogênicos.
O dano oxidativo ao DNA pod e levar a mutações, que-
bra de fita, parada da replicação e d a d ivisão celular,
erros de tradução e parada d a síntese de proteínas, e até
m orte celular ( apoptose).
ANTIOXIDANTES
Em contrapartida à produção de espécies oxidantes,
os organismos desenvolveram mecan ism os an tioxidan -
tes para proteção con tra o potencial lesivo d essas espé-
cies às biomoléculas. A d efi nição de antioxidante é bas-
tante ampla e compreend e qu alqu er substân cia que
atrasa, previne ou rem ove o dano oxidativo a uma m o-
lécula-alvo. As células dispõem de mecanismos enzim á-
ticos e não enzimáticos para realizar essa função.
A identificação d a atividad e d a en zim a superóxido
dismutase (SOD ) por McCord e Fridovich em 1969 foi
fund amental para o entendim ento da ação dos radicais
livres nos seres vivos, p ois foi a prim eira enzima dire-
tamen te associad a à presença de ERO em organismos
vivos. Essa enzim a catalisa a dismutação do 0 2- · , ou seja,
partindo d e duas m oléculas de 0 2 - · , u ma é reduzida a
H 20 2, en quanto a out ra é oxidada a 0 2 (Figura 4.6). As
diferentes isoform as d a SOD estão p resentes em d ife-
ren tes localizações celulares e variam na composição
dos cofatores que participam da catálise. Assim, a CuZn-
SOD está presente em quase todas as células eucarióti-
cas, principalm en te n o citoplasma, e tem o íon Cu 2 +
p resente n o sítio catalítico. A M n SOD, p resente em
bactérias e plantas, está restrita à mitocôn dria em célu -
las animais, enquan to a FeSOD está mais presen te em
bactérias.
O H 20 2 produzid o pela SOD ou por outros m eca-
n ism os pod e ser removid o enzim aticam ente. A enzim a
catalase, presente n a m aioria dos seres aeróbios, é um a
metaloproteína composta por quatro subunidades con -
tendo um grupo hem e cada, na qual o Fe(III) participa
d a catálise. Assim como a SOD, a catalase também faz
u ma reação d e dismutação na qu al, partindo de duas
moléculas d e H 2 0 2 , u m a m olécula é reduzida a H 2 0
enquanto a outra é oxid ada a 0 2 (Figura 4.6).
A enzim a glutationa peroxidase (GPx) está p resen-
te p rincipalm ente em tecid os animais em várias isofor-
mas e tod as contêm selênio (Se) no sítio ativo. Ela atua
na redução do H 2 0 2 e de peróxidos orgânicos (com o os
produzidos n a peroxidação lipídica) por meio da oxi-
dação da glutation a (GSH). A GSH é u m tripeptídeo
(L-gam a-glutamil-L-cisteinil-glicina) que apresenta um
grupo - SH essencial para sua função antioxidante. Para
a atividad e d a GPx, duas m oléculas de GSH na sua for-
ma reduzida são oxidadas, formando um a ponte d issul-
feto en tre os dois grupos -SH, resultand o em uma úni-
ca m olécula oxid a d a (GSSG) . A GSSG pod e ser
novam ente reduzid a a GSH pela ação da enzima gluta-
tion a redutase (GR), que utiliza NAD PH com o coenzi-
ma (Figura 4.6). Em virtude de sua altern ância ent re as
fo rm as reduzida (tiol) e oxidad a (dissulfeto), a GSH
funciona como um "tampão red ox" celular, atuando na
proteção contra oxidação e ligações cruzadas em grupos
., . .
t101s proteicos.
A GSH é sintetizad a em todas as células an im ais
pela ação d as enzim as gamaglutamilcisteína sintetase e
glutationa sintetase. Além de ser subtst rato da GPx na
recuperação de peróxid os, a GSH atua na recuperação
do ácido ascórbico oxidado, como cofator da enzima
d ehidroascorbato redutase. A GSH também atua como
cofator da glutationa-S-transferase (GST), uma família
d e enzimas d etoxificantes que prom ove a conjugação
2GSH
IGRI
GSSG NADPH + H+
+
FIGURA 4.6 Reações catalisadas pelas principais enzimas
antioxida ntes: superóxido dismutase (SOO), catalase (CAT),
glutationa peroxidase (GPx) e glutationa redut ase (GR).
Glutationa reduzida (GSH) e glutationa oxidada (GSSG).

de GSH a compostos eletrofílicos. Normalmente asso-
ciada a reações de fase II na biotransformação e excre-
ção de toxinas, algumas isoformas de GST desempenham
papéis reguladores n a sinalização redox mediada por
quinases. Além de estar presente na form a livre, a GSH
pode estar associada a uma série de compostos conten-
do grupos - SH nas células, form ando dissulfetos mistos.
Dessa form a, proteínas podem sofrer um processo de
S-glutationilação, que muitas vezes afeta desfavoravel-
m ente o funcionam ento de enzimas e canais iônicos.
As tiorredoxinas (TRx), bem com o a GSH, consti-
tuem um grupo de polipeptídeos de cerca de 12kDa,
encontradas em eucariotos e procariotos, contendo dois
grupos -SH por molécula, que também protegem grupos
tióis de p roteínas da oxidação e podem participar da
redução de H 2 0 2 e peróxidos orgânicos catalisados pelas
en zimas peroxirredoxinas. As tiorredoxinas oxidadas
nesses processos são novamente reduzidas enzimatica-
mente pela ação da enzima tiorredoxina redutase.
Muitas moléculas possuem ação antioxidante dire-
ta, indepen den temente de reações enzimáticas. Elas
podem prevenir o dano oxidativo, agindo como scaven-
gers de radicais livres, ou seja, doando elétrons e prótons
às moléculas com elétrons desemparelhados. Algumas
vezes, essas moléculas antioxidantes tornam-se elas
mesmas radicais livres. Norm alm ente esses novos radi-
cais são muito menos reativos que as EROs e ERNs
"neutralizadas", e podem ser recuperados por outr as
moléculas ou sistemas antioxidantes.
Os antioxidantes não enzimáticos podem ser mo-
léculas endógenas, como a melatonina, a bilirrubina,
o ácido lipoico, o ácido úrico e a coenzima Q, ou ob-
tidos da dieta, como o ácido ascórbico (vitamina C),
tocoferóis e tocotrienóis (vitam ina E), carotenoides
(betacaroteno, licopeno ), compostos fen ólicos (flavo-
noides, resveratrol), entre outros. A eficácia de um an-
tioxidante in vivo depende de uma série de fatores, in-
cluindo a sua concentração (produção ou absorção), a
natureza do dano oxidativo a ser prevenido, as EROs ou
ERNs produzidas e o local dessa produção. Por exemplo,
moléculas lipossolúveis, como tocoferóis e coenzima
Q, atuam no compartimento lipídico, podendo inibir
a peroxidação lipídica, enqu anto o ácido ascórbico
h id rossolúvel participa da regeneração de outros an-
tioxidantes na interface aquosa. Além de agirem dire-
tamente como scavengers, algumas dessas moléculas,
como o resveratrol, in ibem a expressão ou atividade
de enzimas pró-oxidantes (por exemplo, NADPH oxi-
dase, m ieloperoxidase, iNOS) e induzem a expressão
ou atividade de enzimas antioxidantes (SOD, catalase,
GPx), atuando no balanço redox das células.
Ca pítulo 4 • Toxicologia e o estresse oxidativo 43
TOXICOLOGIA E ESTRESSE OXIDATIVO
Os dois tipos de processos, isto é, reações de fase I
e de fase II, pelos quais pode ocorrer a biotransformação
de compostos exógenos (xenobióticos) aos organismos
vivos, possuem relação direta ou indireta com a bioquí-
mica dos radicais livres. As reações de fase I aumentam
a hidrossolubilidade dos agentes tóxicos, adicionando
grupos polares nas m oléculas, processo realizado pelos
citocromos P450 (CYPs) e outras enzimas, como este-
rases, m onoamina oxidases e álcool desidrogenases. Nas
reações de fase II, os xenobióticos ou os produtos das
reações de fase I são conjugados às moléculas endógenas,
como a glutationa e o ácido glicurônico, facilitando sua
excreção. Nesses processos, é muito comum ocorrer a
formação de espécies reativas ou diminuição de antio-
xidantes, levando ao estresse oxidativo. No entanto, na
descrição do mecanism o de toxicidade de um xenobió-
tico, é preciso avaliar com cuidado se a presença de
radicais livres, uma vez detectada, causa dano efetivo.
Também é preciso esclarecer se o dano é primário ou
secundário à injúria, uma vez que os processos oxida-
tivos são facilitados em tecidos previamente danificados,
ainda que por outros mecanismos.
A biotransformação de xenobióticos, bem como o
metabolismo de substâncias endógenas de origem lipí-
dica como esteróis, ácido araquidônico, eicosanoides e
vitaminas lipossolúveis, ocorre pela ação de CYPs, os
quais são encontrados em várias organelas de células
animais e vegetais, presentes inclusive em bactérias e
partículas virais. Os CYPs catalisam um grande núme-
ro de reações complexas, atuando em uma imensa va-
riedade de substratos. Na presença de um agente redu-
tor, o ferro presente nos CYPs apresenta forte afinidade
ao monóxido de carbono, gerando um pico de absorção
de luz muito característico, na faixa dos 450 nm , origem
do nome citocromo P450.
A ação enzimática mais comum dos CYPs é a de
mono-oxigenase de função m ista, tornando os subs-
tratos mais h idrossolúveis pela oxidação com 0 2, na
qual um átomo de oxigênio é incorporado ao substra-
to, enquanto outro é reduzido a água. Para isso, é ne-
cessária a participação de um agente redutor. No fíga-
do, esse agente redutor é o NADPH e os elétrons são
disponibilizados pela enzima NADPH-citocromo P450
redutase. A reação geral de oxidação de um substrato
S à sua forma oxidada SO pelo sistema CYP segue a
fó rm ula:
S + 0 2 + NAD(P)H + H+ + 2e- • SO +
H 20 + NAD(P)+
44 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Os CYPs são hemeproteínas, n as quais o ferro do
grupo prostético h em e inicialm ente se en contra n o
estado Fe(l11). Q uando o substrato se liga ao CYP nes-
se centro de ferro, desloca um a molécula de H 20 e,
após o recebimento de um elétron ( e-) d o agente re-
dutor (NADPH ), o ferro passa ao estado Fe(II). O 0 2
então se liga a esse Fe2+, prom ovendo a entrada de m ais
um elétron e a proton ação do grupo Fe(II)- OO- for-
m ado, passando a Fe(III)- OOH . A perda de um a se-
gun da molécula de H 2 0 e uma nova proton ação gera
um intermediário [Fe(IV)=O]•+, que abstrai um hid ro -
gênio do substrato, form ando um radical que pronta-
m ente reage com o oxigênio ligado ao [Fe(IV) =O ]•+,
p rom oven do, assim , a transferên cia do oxigên io ao
substrato, e consequente liberação do substrato oxida-
do. No entan to, em algum as etapas, o 0 2 , ao receb er
um elétron, pode se desligar do grupo Fe(II) e ser li-
b er ado como 0 2- · . Tamb ém a forma p ro ton ada Fe-
OOH pode liberar o oxigênio na form a de uma molé-
cula de H 2 0 2 • D esse m odo, a ação detoxificante dos
CYPs contribui para a for mação de EROs, podendo
responder, em parte, pelo estresse oxidativo gerado em
con dições de intoxicação com xenobióticos variados.
Também a indução de certas isoformas de CYPs mais
propensas à liberação de 0 2 •- , em particular a CYP2El ,
p ode levar a um aum ento no dan o oxidativo causado
durante o processo de detoxificação.
Vale ressaltar que outras funções enzimáticas, como
a de peroxidase e de peroxigenase, também são exerci-
das por enzimas CYPs. No caso da função peroxidásica,
a hemeproteína reduz e detoxifica hidroperóxidos bio-
lógicos, como H 2 0 2 , hid roperóxidos lipídicos, hidrope-
róxidos esteroides e hidroperóxidos orgânicos exógenos,
uma ação que corrobora os sistem as antioxidantes e de
reparo da célula.
Há várias m an eiras p elas quais esp écies reativas
podem estar envolvidas durante os m ecanismos de de-
toxificação de xenobióticos. Por exemplo, o tetracloreto
de carbono ( CC14) é diretam ente transform ado em um
radical livre pelos CYPs. O radical triclorom etil ( CC13·)
produzido a partir de CC14 é reativo suficiente para ele
m esm o prom over p eroxidação lipídica, bem com o o
radical triclorometilperoxil (CC13 0 2·) gerado a partir de
CC13 • na presença de 0 2 , e são essas as espécies que pro-
m ovem o dano inicial aos tecidos, especialmente o fí-
gado, na intoxicação com CCL4 • Esse m ecanismo pode
ser observado n a ação de outros hid rocarbon etos halo-
genados, com o o clorofórm io e o bromotriclorometano.
Outro m ecanism o pelo qual os agentes tóxicos po-
dem ger ar esp écies reativas lesivas é por m eio de um
ciclo redox, no qual o agente tóxico recebe um elétron
(proveniente de um sistem a de transporte de elétrons
ou da ação de redutases), sendo transform ado em um
radical, e em seguida tran sfere esse elétron a um 0 2 ,
geran do 0 2· - e outras EROs. As EROs form adas dessa
maneira é que disparam o dan o oxidativo, em vez do
radical inicialm ente produzido. Esse é o m odo de ação
do paraquat e outros herbicidas bipiridílicos (veja Ca-
pítulo 19) em plantas, bactérias e animais. Em plantas,
o paraquat recebe o elétron do fotossistem a I, presente
em cloroplastos. Em animais, a redução do paraquat ao
radical livre PQ•+ pode ser realizada pela NADPH -cito-
cromo P450 redutase. O prin cipal órgão afetado pelo
paraquat em animais e seres human os é justam ente o
pulmão, pois, além de acumular o herbicida por trans-
porte ativo, apresenta alta pressão parcial de 0 2 , facili-
tando a for mação de 0 2• - a partir dos elétrons prove-
nientes do PQ•+. O dano oxidativo gerado dispara outras
ações celulares, como aumento do Ca2+intracelular, que,
por sua vez, ativa a produção de ERNs e a conversão de
xantina desidrogen ase em xantina oxidase, amplifican -
do a produção de espécies reativas e o estresse oxidativo.
As quinonas, como o dicumarol (anticoagulante -
veja Capítulo 2 1) e a m en adion a (vitamina K3 ), e com -
postos difenólicos também pr oduzem EROs via ciclo
redox. As semiquinonas (SQ·-) podem ser formadas pela
ação de enzimas com o a NADPH -citocromo P450 re-
dutase, e em seguida reduzir 0 2 a 0 2 · - , ou ainda reduzir
Fe3+ a Fe2 +, estimulando reações de Fenton e a produção
de OH·. Adicionalmente, algum as semiquinonas podem
form ar adutos com os grupos - SH proteicos, danifican -
do essas proteínas, ou serem conjugadas com GSH, pro-
movendo a depleção de GSH e interferin do na capaci-
dade de defesa antioxidante das células.
Não é raro um agente tóxico ser transform ado em
um radical durante as reações de biotran sformação,
especialmente as de fase I, o que não im plica, necessa-
riamente, que o radical formado seja promotor de dano
oxidativo. O potencial de dano de qualquer radical livre
dep ende de sua reatividade com outras biom oléculas
(lipídios, proteínas, DNA), ou de sua capacidade de ge-
rar espécies m ais reativas. Altern ativam ente, algun s
agentes tóxicos podem estimular a produção de espécies
reativas indiretamente, interferindo nos processos en-
dógen os de p rodução dessas esp écies. Por exemplo,
agentes que inibem o funcionamento da cadeia de trans-
porte mitocondrial de elétrons podem aum entar o "va-
zam ento" de elétrons para o 0 2 antes da etapa final de
redução completa do 0 2 a H 20, que ocorre norm almen-
te pela atividade da cito crom o c oxidas e (complexo IV).
O vazamento de elétrons antes da etapa final perm ite a
redução unieletrônica do 0 2 , produzindo 0 2 •- .

Eventos toxicológicos que disparam mecanismos
inflamatórios podem estimular o recrutamento e levar à
ativação de macrófagos e neutrófilos em um determina-
do tecido. As células fagocíticas produzem uma grande
quantidade de espécies oxidantes quando ativadas, em
associação a um aumento expressivo do consumo de 0 2,
chamado de burst respiratório. O complexo NADPH
oxidase dessas células é responsável pela redução do 0 2
a 0 2· - . A ativação da iNOS presente também aumenta a
produção do NO·, e a rápida reação de NO· e 0 2· - eleva
os níveis de ONOO-. O 0 2· - também pode ser dismutado
a H 20 2 e utilizado p ela enzima mieloperoxidase para
fazer uma outra forma d e ERO, o ácido h ipocloroso
(HOCl). A atividade NAD(P)H oxidase, com produção
de 0 2· - , também é encontrada em diversos outros tecidos,
e várias isoformas já foram identificadas (NOX 1-5, DUOX
1 e 2), porém a natureza da ativação e funcionam ento
dessas enzimas pode variar de acordo com o tipo celular.
O efeito tóxico de m etais tem sido associado à ele-
vação do estresse oxidativo, por m ediar reações sem e-
lhantes às de Fenton (Figura 4.4) e possibilitar a produ-
ção de radicais livres potentes, como OH· e RO· (veja
Capítulo 33). Níquel, cromo, cobalto, vanádio e titânio
podem reagir com H 20 2 para form ar OH·. Íons de chum-
bo (Pb2+) podem reagir com a oxi-hemoglobina, produ-
zindo m eta-hemoglobina e 0 2· - . Deve-se levar em conta,
no entanto, que a pr odução de esp écies reativas n em
sempre participa do mecanismo primário de toxicidade
e que pode surgir secundariam ente, como consequência
do dano tecidual ou da depleção de GSH. O arsênio, na
forma de arsenito (As0 33 - ), liga-se facilmente a grupos
- SH na GSH e em proteínas celulares, causando deple-
ção de GSH, além de aum entar a produção de radicais
livres n a mitocôndria e p ela atividade da NAD(P)H
Capítulo 4 • Toxicologia e o estresse oxidativo 45
oxidase, promovendo também aumento na excreção de
80HdG. O m ercúrio, na forma CH 3Hg+ e Hg2 +, também
se liga a grupos - SH e a selenoproteínas, d epletando
GSH e inibindo a atividade de enzimas antioxidantes,
como a GPx e tiorredoxina redutase.
Foram aqui abordados alguns exemplos de partici-
pação do estresse oxidativo em processos toxicológicos.
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Capítulo 5
Métodos alternativos para a
avaliação da toxicidade
A ndreia Oliveira Latorre
~ É den ominado com o método alternativo qualquer
INTRODUÇAO
Os modelos animais são utilizados há mais de 50
an os em pesquisas na área de toxicologia com intuito
de proteger a saúde hum ana e animal quando do desen-
volvimento de novos produtos, sejam estes com a fina-
lidade de medicamento, produto de uso veterinário,
biomaterial, cosm ético, praguicida, dentre outros.
O m édico veterinário desempenha papel fun da-
m ental na interpretação dos dados obtidos a partir de
m odelos anim ais, avaliando as características de toxi-
cocinética e toxicodinâmica da substância química tes-
tada para elucidar o modo de ação tóxico e também para
contribuir na interpretação da relevância desses efeitos
para os seres humanos.
As espécies animais mais utilizadas com o modelo
em toxicologia são: o rato (Rattus norvegicus), o camun -
dongo (Mus musculus), a cobaia (Cavia porcellus), o
coelho ( Oryctolagus cuniculus) e o cão ( Canis lupus
familiaris). Em alguns casos outras espécies anim ais são
usadas, por exem plo, para simular doenças humanas,
como é o caso do m acaco rhesus (Macaca mulatta), que
pode se infectar pelo vírus da imun odeficiência símia
(SIV), e tem sido utilizado com o m odelo nas pesquisas
que buscam o desenvolvimento da vacina contra o vírus
da imunodeficiência humana (HIV).
É sabido que não h á modelo an im al que permita
detectar todo e qualquer efeito que possa advir em seres
humanos; além disso, é crescente em todo o m undo a
preocupação pelo bem -estar an im al, o que tem impul-
sionado diretam ente o aum ento do número de labora-
tórios envolvidos n a pesquisa e no desenvolvimento de
métodos não animais ou m étodos alternativos que pos-
sam predizer toxicidade com maior acurácia do que os
m odelos animais.
método que busca melhorar o bem -estar animal com
base no princípio dos 3Rs (do inglês Replacement, Re-
duction, Re.finement), ou seja, que busque a substituição,
a redução e/ ou o refinam ento do uso de animais.
Atualmente, há cerca de 150 protocolos validados pela
Organization for Economic Co-operation and Development
(OECD - Organização para a Cooperação e Desenvol-
vimento Econômico), entre os quais também estão lis-
tados protocolos de métodos alternativos, favorecendo
sua aceitação internacional como métodos adequados
para avaliar a toxicidade de substâncias químicas.
No Brasil, desde 20 14, o uso de m étodos alternati-
vos validados é reconhecido em atividades de pesquisa
pelo Conselho Nacional de Controle de Experimentação
Anim al (Concea - Resolução Normativa n. 17, publica-
da no Diário Oficial da União n. 126, de 4 de julho de
20 14) e, desde 20 15, é aceito pela Agência Nacion al de
Vigilância Sanitária (Anvisa - Resolução da Diretoria
Colegiada n. 35, publicada no Diário Oficial da União
n. 151, de 10 de agosto de 20 15).
PRINCÍPIO DOS 3RS EM MÉTODOS
ALTERNATIVOS
Como mencionado anteriormente, os métodos al-
ternativos são aqueles desenvolvidos com base no prin-
cípio dos 3Rs, ou seja, que tem por objetivo a substitui-
ção, a red ução e/ ou o refinam ento do uso de animais.
Uma breve descrição dos tipos de protocolos que abran-
gem cada um dos princípios dos 3Rs é fornecida a seguir.
Os métodos alternativos que substituem o uso de
animais, total ou parcialm ente, são desenvolvidos com
base no uso de tecnologias e/ou procedimentos, tais como
cultura de células pr imárias ou de linhagens celulares

estabelecidas, uso de tecidos, m odelos matemáticos e
com p utacion ais etc. En tre esses m étodos altern ativos
validad os, h á protocolos ex vivo que são realizados em
tecidos an imais provindos de abatedouro ou em tecidos
hum an os descartados em procedimen tos cir úrgicos,
protocolos in vitro que são a base de cultivo celular (para
detalh es, veja Capítulo 7), protocolo in chemico que uti-
liza peptíd eos sintéticos e p rotocolos in sílica que utili-
zam as ferramentas computacionais (para d etalhes, veja
o Capítulo 6).
Os métod os altern ativos validad os que reduzem o
uso d e animais são o resultado d e constan te pesquisa
na revisão dos protocolos de modelos animais, para que
seja p ossível garan tir a obtenção de informações rele-
van tes para a base d o con hecimento, com dad os robus-
tos e reprodutíveis a partir d a utilização de m enor nú -
m ero de an im ais por estudo.
O refin amento do uso d e an imais, por sua vez, é u m
dos objetivos das pesquisas em bem-estar an imal e tem
sido alcançado pelo desenvolvim ento de procedimentos
que minimizam o sofrimento animal e melhoram seu
bem -estar. Exemplos de refinamento no uso de animais
in cluem d iferen tes aspectos, com o forn ecer ad equada
analgesia e an estesia para elimin ar a d or, treinar os ani-
m ais para cooperarem m inimizando os efeitos d o es-
t resse causad o p ela m an ipulação, p rover cond ições
adequad as d e alojam ento etc.
APLICABILIDADE E DESENVOLVIMENTO DE
MÉTODOS ALTERNATIVOS PARA
AVALIAÇÃO TOXICOLÓGICA
Os m étodos altern ativos validados pela OECD ou
em desenvolvimen to e valid ação por outros grupos de
pesquisas intern acion ais, com o o grupo de pesquisa do
governo n orte-americano N lCEATM (NTP Interagency
Center for the Evaluation ofAlternative Toxicological Me-
thods, no qual NTP = National Toxicology Program) e o
grupo de pesquisa da Un ião Europeia EURL-ECVAM
(European Union Reference Laboratory for alternatives to
QUADRO 5.1. Guias de testes da OECD de métodos alternativos para avaliar irritação e corrosão cutânea
OECD (n.) Título
430 Corrosão dérmica in vitro: te ste de
resistência elét rica t ranscutânea
431 Corrosão dérmica in vitro: te ste da
epiderme humana reconstruída
435 Teste de barrei ra d e membrana in vitro
para ava liar corrosão dérmica
439 Teste de irritação cutânea in vitro
Capítulo 5 • Métodos alternativos para a avaliação d a toxic id ade 47
animal testing), compreendem, em sua maioria, protoco-
los para avaliar os desfech os toxicológicos agudos, como,
por exem plo, irritação cutânea e ocular, em decorrên cia
d a men or complexid ade para d etectar esse tipo de efeito
tóxico. En tretanto, as pesquisas para o desenvolvimento
d e novos métodos altern ativos são m uito abrangentes e
envolvem também os d esfech os toxicológicos crônicos,
bem com o os diferentes sistem as, órgãos, tecidos e célu-
las que podem ser alvos d e toxicidade.
Há vários protocolos d a OECD validados para a
avaliação de irritação cutân ea (Quadro 5.1) e de irrita-
ção ocular (Quadro 5.2), e tam bém foram publicad os
d ocumentos de orien tação com abordagem integrad a
d e testes e avaliação (Integrated Approach on Testing and
Assessment - l ata), com o o lata n . 203 (20 14) e lata n .
263 (20 17), com o objetivo de esclarecer como integrar
tod os os d ados já disponíveis d a substân cia química ou
produto a ser testad o n a avaliação, e ajudar n a escolha
de qual(is) método(s) altern ativo(s) u tilizar, a fim de
garan tir que d ad os robustos sejam obtidos, evitan do a
utilização d e coelhos, que é o modelo animal de escolha
para esse tipo de avaliação.
Nos exemplos de métodos alternativos descritos nos
Q uadros 5.1 e 5.2, pod e ser observado que h á vários
protocolos d esenvolvid os com base no cultivo de linha-
gens celulares d e diferentes espécies animais ou na uti-
lização d e tecidos anim ais. Consequentem ente, d esta-
ca-se a importân cia do m édico veterin ário tam bém n a
interpretação d os d ados obtidos por meio desses m éto-
d os altern ativos; e vai-se além, uma vez que pode con -
tribuir n o desen volvim ento e n a validação de novos
métodos altern ativos.
Vale destacar que a OECD disponibiliza a Adverse
Outcome Pathway - Wiki (AOP-Wiki), que é u m a fer-
ram enta d e uso am igável e cód igo aberto, para promo-
ver e facilitar a troca de con hecimento entre os pesqui-
sad ores d a área de toxicologia, o que tem p romovido
também o d esenvolvim ento d e métodos altern ativos.
Essa ferramenta faz parte de um programa da OECD,
lan çad o em 20 12, para incentivar o d esenvolvimen to
Características
Discos de pel e d e rato (os discos d e pele são retirados de um mesmo rato
para rea lizar o teste)
Kit comerc ial de epid erme hu mana reconstruída. Ep iSkin"' (modelo pad rão);
Ep iDerm™; SkinEthic"' RHE; Ep iCS®
Kit com ercia l com membrana artificial semelhante à pel e anima l.
Corrositex®
Kit comercial de ep id erme hu mana reconstruída. Ep iSkin"' (modelo pad rão);
Ep iDerm™; SkinEthic™RHE; LabCyte EPI-MODEL24 SIT
48 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria

QUADRO 5.2. Gu ias de t estes da OECD de métodos alt e rnativos pa ra aval iar irrit ação e corrosão ocula r
OECD (n.) Título Características

437 Teste de permeabilidade e opacidade de córnea bovina, Córneas isoladas de o lhos frescos de bovino coletados em
sig la BCOP (do ing lês Bovine Corneal Opacity and abatedou ro
Permeability Test Method)

438 Teste de olho isolado de ga linha, sigla ICE (do inglês O lhos frescos de ga linha coletados em abatedou ro
lsolated Chicken Eye Test Method)
460 Teste de permeação de fluoresceína, sigla FL (do inglês Cu ltura da linhagem celular de cão MDCK (Madin Darby
Fluorescein Leakage Test Method) Canine Kidney) CB997

491 Teste in vitro de curta du ração pa ra danos ocu lares, sigla Cu ltura da linhagem celular de coelho SIRC (Statens
STE (do inglês Short Time Exposure ln Vitro Test Method) Seruminstitut Rabbit Cornea)

492 Epitélio cornea l humano reconstruído Kit comercial de "córnea humana" reconstruída a partir de
cu ltura primá ria de queratinócitos (por exemplo, EpiOcular"')

de Adverse Outcome Pathway (AOP), ou seja, de estru-
turas conceituais que d escrevem, a partir d e um even-
to molecular inicial, uma cadeia sequencial de eventos
causalmente ligados em diferentes níveis d e organiza-
ção biológica, que levam a um efeito adverso à saúde
ou ao ecossistema. O objetivo d e uma AOP é descrever
a sequência dos eventos-chave e dos eventos associados
que levam do evento molecular inicial ao efeito adver-
so (Figura 5. 1).
O conhecim en to d a AOP d e sensibilização cutânea,
ou seja, da sequência de eventos-chave que leva a esse
efeito adverso, possibilitou o desenvolvimento de vários
métodos alternativos específicos para a detecção d e cad a
um d esses eventos-chave (Quadro 5.3). Apenas para o
evento-chave 4 o m étodo alternativo validado é um
protocolo in vivo que utiliza como modelo o camun-
dongo. Esse protocolo reduziu o número de anim ais por
estudo quando comparado aos protocolos que utilizam

Evento
Evento-chave 2 Event o-chave 3 Evento-chave 4
molecular inicia l

Ligação
Produtos Ativação de Ativação e
, . covalente às Ativação d e Sensibilização
qu1m1cos células proliferação
proteínas da queratinócitos cutânea
eletrofílicos d end ríticas de linfócitos T
pele

FIGURA 5 .1. Sequência de eventos-chave q u e leva ao dese nvo lvimento de sensibi lização c utânea.
Fonte: adaptada de lata n. 256 (2016).

QUADRO 5.3. Guias de test es da OECD de mét odos alternativos para ava liar potencial de sensib ilização cutânea
OECD (n.) Título Ca racterísticas

429 Ensaio do linfonodo loca l (Local Lymph Nade Assay - ln vivo em camundongos. Evento-chave 4; ava lia pro liferação
LLNA); marcador radioativo celular com ma rcado r radioativo

442A Ensaio do linfonodo local (Local Lymph Nade Assay - ln vivo em camundongos. Evento-chave 4; ava lia pro liferação
LLNA); marcador bio luminescente celular com ma rcador bio luminescente

442B Ensa io do linfonodo local (Local Lymph Nade Assay - ln vivo em camundongos. Evento-chave 4; ava lia pro liferação
LLNA); marcador incorporação de BrdU celular pe la incorporação de BrdU

442C Sensibilização cutânea in chemico, sigla DPRA (do ln chemico. Evento-chave 1; interação covalente com proteínas
inglês Direct Peptide Reactivity Assay) celulares. O teste é feito utilizando peptídeos sintéticos

442D Sensibilização cutânea in vitro; eventos em ln vitro. Evento-chave 2; resposta de queratinócitos.

queratinócitos KeratinoSens'"

442 E Sensibilização cutânea in vitro; eventos em células ln vitro. Evento-chave 3; ativação de cé lulas dend ríticas.
dendríticas U-SENS'" e h-CLA T
 Capítulo 5
como modelo a cobaia para identificar as substâncias
quím icas com potencial sensibilizante.
Um a vez conhecidos os eventos-chave 1, 2 e 3, foi
p ossível o desenvolvim ento de m étodos alternativos a
partir de protocolos in vitro e in chemico, que, conforme
proposto na lata n. 256 (2016), podem ser utilizados em
uma abordagem integrada, seguindo uma estratégia de
testes; e, com base nos resultados obtidos em dois de três
desses métodos alternativos, é possível identificar as
substâncias quím icas que têm potencial sensibilizante.
Atualmente, há cerca de 243 AOPs e 1.800 eventos-
-chave descritos na base de dados da OECD que são de
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g-of-chemicals-section-4-health -effects_20745788>. Acesso em:
5 ago. 2018.
Capítulo 6
Toxicologia in sílica
And ré Rinaldi Fukushima
~ ~
INTRODUÇAO
Atualm ente, os métodos alternativos para a avalia-
ção da toxicidade vêm ganhando espaço, em virtude do
prin cípio dos "3Rs': ou seja, Replacement, Re.finement
and Reduction (substituição, refinam ento e redução)
(para detalhes, ver Capítulo 5).
Nesse sentido, as agências reguladoras internacio-
n ais têm incentivado o uso de tecnologias computacio-
n ais e modelagem matemática como método alterna-
t ivo e como estratégia de dim inuição d os testes que
u tilizam an im ais para a avaliação d a toxicidade de
substâncias químicas.
Nos Estados Unidos, a United States Environmental
Protection Agency (Usepa) tem desenvolvido programas
de pesquisa e segurança toxicológica, como, por exem -
plo, o ExpoCast, o ToxCast e o Tox21, os quais são pas-
síveis de integração com testes in vivo com tecnologia
HTS (High-Throughput Screening), bem como a mode-
lagem computacional, visando à avaliação da segurança.
A Europa também vem incentivando o desenvolvi-
mento de métodos alternativos ao emprego de animais,
e em alguns casos, como na indústria de cosméticos, foi
até mesmo proibida a realização de testes com animais,
uma vez que existem métodos altern ativos para avalia-
ção de toxicidade.
No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitá-
r ia (Anvisa) tem adotado m edidas de incentivo ao de-
senvolvim ento de métodos alternativos, como o apoio
à criação do Centro Brasileiro de Validação de Métodos
Alternativos (BraCVA), ligado ao Instituto Nacional de
Controle de Qualidade em Saúde (INCQS) da Fundação
Oswaldo Cruz (Fiocruz), e sua efetiva participação na
Rede Nacional de Métodos Alternativos (Ren ama).
CONTRIBU IÇAO DA TOXICOLOGIA /N S/L/CO
Nessa busca de métodos alternativos desponta a
toxicologia computacional ou toxicologia in silico, uma
área do conhecimento em rápido desenvolvimento, que
integra inform ações e dados de um a variedade de fon-
tes para desenvolver modelos matemáticos baseados no
uso do computador para m elh or compreender e prever
efeitos adversos à saúde causados por diferentes subs-
tâncias químicas, como os poluentes ambientais e os
produtos farm acêuticos. A expressão in silico aplica-se
ao dado gerado a partir de modelagem computacional
ou de tecn ologia da informação, em an alogia às expres-
sões in vitro e in vivo.
A toxicologia in silico investiga as interações de
agentes químicos com os organismos biológicos, envol-
vendo várias áreas do conhecimento, como m edicina,
medicin a veterin ária, biologia, bioqu ímica, química,
matemática, ciência da computação, engenharia, dentre
outras, abrangendo estudo da população e do indivíduo,
bem como a n ível celular e molecular.
Na atualidade, têm ganhado espaço os métodos
computacion ais aplicados, por exem plo, no estudo e
planejamento de compostos bioativos, pelo fato de ser
um método simples, de baixo custo e que pode fornecer
informações sobre a substância química que está sendo
estudada. É importante salientar que a modelagem mo-
lecular (investigação das estruturas e das propriedades
moleculares pelo uso da quím ica computacional, visan -
do for necer uma representação tridimensional - 3D)
não "cria" uma nova m olécula com o uso de softwares,
porém pode auxiliar no estudo de novas moléculas e de
moléculas que já existem . O processo de desenvolvi-
mento de novas moléculas exige o trabalho multidisci-
 Capít ulo 6 • Toxicolog ia in si/ico 51

plin ar e interd isciplinar, bem com o a combin ação de QUADRO 6.1. Métod os in si/ico usados para predição de toxi-
diversos métodos experimentais e analíticos. cidade de substâncias químicas e os softwares ou as bases

Os métod os de modelagem m olecular fornecem a de dados empregados

representação, a visualização, a m anipulação e a deter- Mét odo in sílica Descrição Software ou

base de dados
m inação de parâmetros geométricos (como, por exem -
QSAR (Quantitative Utiliza descritores para OECD QSAR
plo, com p rim en to e ân gulo das ligações químicas) e
Structure Activity predizer a toxicidade TopKat
eletrônicos (como, por exemplo, energia dos orbitais de Re!ationships)
, .
qu 1m1ca. Derek Nexus
fronteira, momento d e dipolo, potencial de ionização) - relação estrutura Vega
de uma molécula isolad a, permitind o estudos em ma- - atividade Meteor
quantitativa vlife-QSARpro
cromoléculas e complexos ligantes-receptores.
A lertas estruturais Estruturas quím icas que OECD QSAR
A aplicação da modelagem molecular em estudos
e modelos indicam ou associam a OCES
toxicológicos pode ser realizada de forma direta ou indi- baseados em toxicidade. Derek Nexus
reta. A abordagem direta ocor re quando se con hece a reg ras HazardExpert
Meteor
estrutu ra tridimensional do alvo biológico, permitindo a
Case
construção de modelos estruturais específicos, chamados cat-SAR
de ligan tes, seguind o o conceito de chave-fechadura. A nterpretação
1 Previsão de toxicidade OECD QSAR
abordagem ind ireta é utilizada quando não existem in- desconhecida de um Toxmatch
form ações con formacionais da macrom olécula, sen do produto químico usando Ambit
produtos químicos AmbitDiscovery
utilizados outros parâmetros, como características eletrô-
similares com toxicidade AIM
n icas e parâmetros estéricos, para auxiliar na elucidação conhecida da mesma DSSTox
da relação entre a estrutura química e atividade biológica. categoria química. ChemlDplus
A precisão dos programas de modelagem molecular Modelos Relação entre doses Cebs
é elevada, possibilitando o retrato de entidades químicas; dose-resposta e (ou tempo) e a PubChem
tempo-resposta incidência de um efeito ToxRefDB
os estu dos comp arativos de parâm etros eletrônicos e
biológ ico defin ido WinNonlin
geom étricos obtidos de forma teór ica e experimental Kinetica
sustentam essa afirmação. Portanto, a escolha dos mé- Adapt
tod os depende das propriedades que se d eseja avaliar
quanto à p recisão e capacidade com putacional dispo - por computadores no p rocessam ento das informações,
nível e suficien te para os cálculos. visualização e tratam ento dos resultad os obtidos, utili-
A m odelagem in sílica pode ser baseada em dife - zando modelagens m atemáticas, de m ecânica clássica,
ren tes métodos ou d a combinação destes, como, por d e física quântica, den tre outros.
exemplo, Quantitative Structure-Activity Relationships Há d iversos m étodos de cálculos que pod em ser
[( Q)SARs], formação de categoria, análise de tendência utilizad os na m odelagem m olecular. Esses métodos
e m étodos d e extrapolação, os quais são aplicados em po d em ser clássicos, os quais fazem uso da mecânica
softwares de agências com o a Usepa e a Organisation for molecular e da dinâmica molecular, ou quânticos, como
Economic Co-operation and Development (OECD), bem os métod os ab initio, semiempírico e baseados no fun-
com o a p r odução de ferram en tas computacion ais d e cional de densid ade.
avaliação preditiva da toxicidade, a partir da integração Os cálculos de d inâmica molecular são obtid os pe-
de avanços em informática e bioinformática, estatística, las equações de Newton, as quais simulam o movimen-
quím ica comp utacional, biologia e toxicologia. to por m eio de cálculos de energia poten cial do campo
O Quadro 6. 1 reúne alguns dos prin cipais m étodos de força para o m ovimento, assumindo que cada átomo
in sílica, sua descrição e os softwares ou base de d ados tem o comportamento de partícula.
que são muito úteis para a predição da toxicidade. Esses Os métodos quân ticos obedecem ao conjunto de
software e bases de d ados permitem procurar e relacio- leis d a m ecânica quântica. O cálculo é feito utilizand o
nar informações de toxicidade d e determ inada substân- a equação de Sch rõdinger e permite encontrar a energia
cia química a partir de d ados de testes p révios, tendo das moléculas. Assim, a partir de um conjunto de núcleos
como base o grau d e similarid ade estrutural. e elétrons, se obtém a energia da molécula e a sua função
O Quadro 6.2 m ostra várias fon tes d e dados úteis d e onda. A função de on da fornece informações sobre
em toxicologia in sílica que utilizam m étodos compu- as p ropriedades eletrônicas da molécula.
tacionais para solucionar p roblemas que envolvem as Os cálculos ab initio são baseados na mecânica quân-
diferen tes substâncias químicas. Os cálculos são feitos tica, porém utilizam equações sem aproxim ações, que
52 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

QUADRO 6.2. Fontes d e dados de int eresse em toxicologia in si!ico

Fonte de dados Descrição Link
,
Aers spider E uma ferra menta interativa online pa ra buscar associações estatísticas http://www.chemoprofi ling.org/A ERS/
em sistemas de notificação de eventos adversos, fa rmacoepidem iolog ia e
segurança de medicamentos
,
Cebs E uma base de dados de int eresse para pesquisadores da área de saúde https://cebs.n iehs.n ih.gov/
ambiental. Apresenta dados no contexto da biologia e do delineamento
do estudo, e também permite a integração de dados entre estudos para
nova meta-análise (aplicação de biologia de sist emas à Admet*)
,
Checkmol E um programa utilitá rio que lê arquivos de estrutura molecula r em http://merian.pch.un ivie.
diferentes fo rmatos ac.at/~nhaider/chem inf/cmmm.html
,
Chemaxon E uma empresa de desenvolvimento de software em informática e https://chemica lize.com/welcome
bioinfo rmática que oferece serviços de consu ltoria para pesquisa quím ica
e biológ ica (Admet*)
,
Chemo toais E um repositório que procura fragm entos dos nomes de medicamentos http://bi oinf-appl ied.cha rite.de/
ou cabeçalho do PDB (tipo de arquivo). Fornece informações sobre fragment_ store/
propriedades (carga, hid rofobicidade e preferências de locais de ligação),
rea liza análises estatísticas e pode visualizar o 1D de drogas e compostos
tóxicos, que contêm os fragm entos

DL-DILI Drug-induced Liver /njury (Dili - injúria hepática induzida po r drogas) é a http://www.pkumdl.cn/DILlserver/
ca usa mais frequente de abandono de um medicamento relacionado à Dll lhome.php
segurança. O servidor da web DL-Dili usa métodos deep /earning (DL)
pa ra prever a Dili
,
DrugM int E um servidor que estima quantitativamente a semelhança entre moléculas http://crdd.osdd.net/oscadd/drugmint/

eAdmet Possui uma plataforma que desenvolve modelos computaciona is http://www.eadmet.com/en/ochem.php

delineados para a pred ição de ADMET* de molécu las
,
Effectopedia E uma ferramenta de colaboração e agregação de conhecimento aberta, https://www.effectopedia.org/
projetada para facilita r os esforços interdisciplina res para delinea r AoPs
(Art of Problem Solving)
,
eTOX E uma plataforma úti l para a predição de toxicidade. Foi e laborada a partir http://www.etoxproject.eu/
do compartilhamento de dados toxicológ icos obtidos dent ro das
indústrias farmacêuticas
,
Gusar E um software desenvolvido para criar modelos QSAR/ QSPR (Quantitative http://www.way2drug.com/gusar/
structure activity relationships/Quantitative structure-property relationships) acutoxpred ict. htm 1
com base nos conjuntos de dados apropriados relacionados às estruturas
quím icas e endpoint, em termos quantitativos
,
HExpoChem E um banco de dados integrativo que contém diversos produtos químicos http://www. cbs.dtu .d k/services/
com o objetivo de explorar a exposição e os efeitos desses produtos em HExpoChem-1.0 /
seres humanos

lntSide Um servidor que integra informações quím icas e biológicas para elucidar https://omictools.com/ intside-tool
os mecanismos molecu lares subj acentes aos efeitos colate rais dos
med icamentos
,
Lazar E uma ferramenta para a previsão de atividades tóxicas que emprega http://la zar. in-siIico.de/
relações de estrutura-atividade

LiverTox Pesqu isa de hepatotoxicidade de medicamentos e plantas https:// livertox.n ih .gov/

,
Mcule E um servidor que prevê a druggabilty de um composto. Foi desenvolvido https:// mcu le.com/
com base na d iferença de descritores de molécu las pequenas aprovadas
e experimentais. Esse servido r auxilia no conhecimento das propriedades
druggab/e de uma estrutu ra química
,
MetaSite E um proced imento computacional que prevê as transformações http://www.mold iscovery.com/
metabólicas relacionadas às reações mediadas pela monoxigenase do softwa re/ metasite/
citocromo e da flavina no metabolismo da fase 1
,
Molsoft E uma empresa fornecedora de ferramentas, bancos de dados e serviços http://www.molsoft.com/m prop
de consultoria na área de previsão de estruturas, proteômica estrutura l,
bioinfo rmática , quim ioinformática, visualização e an imação de moléculas
e desenho raciona l de medicamentos
(continua)
 Capít ulo 6 • Toxicologia in si/ico 53

QUADRO 6.2. Fontes de d ados de int eresse em toxicolog ia in si!ico (continuação)

Fonte de dados Descrição Link

Myc MycPermCheck é uma ferramenta online para previsão de permeabilidade http://www. mycpermcheck.aksotriffer.
de moléculas de ba ixo peso molecu lar para a membrana do Mycobacterium pharmazie.un i- wuerzburg.de/
tubercu/osis. A base do programa é um modelo de regressão lógica das
propriedades físico-químicas de substâncias permeáveis

Pa DEL Padel-DDPredictor é um software que ca lcu la as prop riedades http://www.yapcwsoft.com/dd/

farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicológicas dos compostos padelddpredictor/
,
ProTox E um laborató rio v irtua l pa ra a prediçã o de toxicidade de pequenas http://tox.cha rite.de/
molécu las, que emprega modelos que envolvem vários desfechos de
toxicidade
,
Q ED E um servidor que contém info rmações sobre diversas fontes de produtos http://crdd.osdd.net/oscadd/qed/
químicos com o objetivo de explorar o risco à saúde huma na causado
pela exposição aos produtos químicos. São consideradas cinco fontes de
informação: medicamentos, alimentos, cosméticos, produtos químicos
industriais e metabólitos humanos
,
QSAR Toolbox E um software pa ra agrupar produtos químicos em categorias e https://qsartoolbox.org/
preencher lacunas de dados de (eco)toxicidade necessários para a
ava liação de risco de produtos químicos

Test Toxicity Estimation Software Too/ (Test) foi desenvolvido para perm itir aos https://www.epa.gov/chemical-
usuários estimar facilmente a toxicidade de produtos químicos usando o research/toxicity-estimation-software-
método QSAR** tool-test
,
ToxAlerts E um servidor que oferece informações de alertas estrutura is para https://omi ctools. com/taxa lerts-tool
produtos quím icos tóxicos e compostos com potencia is reações
adversas. O banco de dados já contém quase 600 alertas estruturais para
endpoints, como mutagenicidade, carcinogenicidade, sensibilização da
pele, compostos que sofrem ativação metabólica e compostos que
formam metabólitos reativos
,
ToxCast E uma ferra menta computacional que gera dados e modelos preditivos https://www.epa.gov/ chemical-
sobre milhares de produtos químicos de interesse da United States research/toxicity-forecasting
Environmental Protection Agency (EPA)
,
ToxiPred E um servidor para predição da toxicidade aquosa de pequenas crdd.osdd.net/raghava/toxipred
molécu las químicas em Tetrahymena pyriformis
,
Vega-QSAR E uma plataforma pa ra acessar uma série de modelos QSAR pa ra fins http://www.vega-qsar.eu/
regulatórios ou para desenvolver modelos para fins de pesquisa
,
V irtualToxl ab E uma ferra menta para pred ição do potencial tóxico de drogas, produtos http://www.biograf.ch/data/projects/
químicos e produtos natura is OpenV irtualToxl ab.php

*ADMET =absorção, distribuição, metabolismo, excreção e toxicidade; **QSAR =Quantitative Structure Activity Relationships (relação estrutura-atividade
quantitativa).

envolvem o total dos elétrons de um a m olécula. São
m étodos que determinam as constantes fundamentais
de modo independente. Esse método é empregado n os
casos de estruturas com pouca ou nenhuma informação
disponível, sendo capaz de reproduzir dados experimen-
• A , •
tamento molecular diante da predição de toxicidade de
diferentes substâncias químicas, podendo ser aplicados
na elucidação do m ecanismo de toxicidade, no enten-
dimento das transições eletrônicas e no planejam ento
de novos e potentes compostos com m esma ação e re-

tais sem empregar parametros emp1r1cos. dução da toxicidade.

Cálculos semiempíricos são baseados em mecânica
quântica, os quais utilizam fun ções de onda sobre os
orbitais de Slater (STO) e de Gaussian (GTO), também
cham ados de fun ções gaussian as prim itivas, pois são
um conjunto de funções que representam um orbital
m olecular, permitindo a m inimização de en ergia do
sistema.
Métodos computacionais de modelagem molecular
mostram-se muito promissores em estudos de compor-
~
CONSIDERAÇOES FINAIS
Os avanços da toxicologia e dos modelos in sílica
estão tornando o processo de avaliação da toxicidade
mais eficiente e de menor custo, considerando a gran de
quantidade de substân cias quím icas produzid as que
precisam ser estud ad as, o que representaria um alto
custo e o emprego de muitos animais, algo atualmente
54 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria
im praticável. As legislações dos países devem estar aten -
tas ao princípio dos 3Rs, aos avanços tecnológicos e
científicos, uma vez que esse novo paradigm a pode tra-
zer m elhorias nas políticas de segurança para a saúde
humana e animal, b em como p ara o m eio am biente,
além de contribuir para o setor produtivo no desenvol-
vimento de novas substâncias químicas.
Essas novas abordagens da toxicologia são válidas,
bem-vindas e definitivas, auxiliam no raciocínio toxi-
cológico e exigem cada vez mais o domínio das relações
estrutura-atividade, dose-efeito e dose-resposta e de
todos os aspectos que envolvem a toxicidade. Elas são
um aprofundamento sistematizado da toxicologia e da
integração de diferentes áreas da ciência.
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Acesso em: 5 out. 2018.

~ desde que validados e aceitos por órgãos regulamenta-
INTRODUÇAO
O avan ço científico e tecnológico aliado à opinião
pública impulsionaram o desenvolvimento e a validação
dos métodos alternativos realizados em laboratórios para
o estudo dos efeitos tóxicos de substâncias químicas no
organism o. Com o m étodo alternativo, os ensaios in vitro
(linhagens celulares e/ ou tecidos) se baseiam em estudos
realizados com células ou suas organelas, com parte de
tecidos reconstruídos em sistemas de cultivo celular bi-
dim ensionais ou trid imensionais, os quais buscam m i-
metizar, ao máxim o, um organismo animal ou humano.
Essa abordagem celular contribu i para a redução
do número de anim ais utilizados nos testes de toxicida-
de in vivo com base no princípio dos três Rs (3Rs) da
experimentação animal, elaborados em 1959 pelos in-
gleses William Russel e Rex Bu rch. Esse princípio se
baseia na redução, no refinamento e na substituição (do
inglês R eduction, R eplacement, R efinement), os quais
visam m inim izar a quantidade de an imais utilizados
n os estudos, à con d ução m ais adequada dos estudos
para m inimizar o sofrimento dos animais e ao desen-
volvimento dos ensaios in vitro que reproduzam as con -
<lições dos organismos, contribuindo para a diminuição
do uso de animais em ensaios para predizer a seguran-
ça, em especial, nos seres h umanos. Além disso, o uso
dos modelos in vitro ainda tem como objetivo am pliar
a confiança nos resultados obtidos nos modelos animais
e, também, serve com o uma ferramenta de triagem de
doses da droga a ser testada posteriormente em animais
e em moléculas-alvo.
No Brasil, a Agência Nacional de Vigilância Sanitá-
r ia (Anvisa), no âmbito de estudos não clínicos de se-
gurança, os quais são realizados durante o desenvolvi-
mento de m edicam entos, recomenda o uso de m étodos
alternativos in vitro em substituição ao modelo animal,
Capítulo 7
Toxicologia in vitro
Cristina de Olive ira Massoco Salles-Gomes
dores internacionais.
Muitos dos bioensaios in vitro utilizados em toxi-
cologia se en contram alicerçados pelo conhecimento
cientificam ente consagrado decorrente tanto da litera-
tura científica, com o dos estudos conduzidos pela in -
dústria farmacêutica, que num a fase inicial do processo
de pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos
avalia as propriedades biológicas das novas moléculas,
fazendo uso de testes in vitro, os quais são considerados
parte dos estudos pré-clínicos.
Apesar dos avan ços e da confian ça adquiridos ao
longo dos an os de desenvolvimento e validação dos
ensaios in vitro, não existe um modelo "ideal" que subs-
titua completamente o uso de animais n os estudos de
toxicidade. No entanto, há de se ressaltar a relevância
que os ensaios in vitro têm na segurança dos estudos de
toxicidade, com o, por exemplo, o teste de micronúcleo,
que avalia o potencial de agentes genotóxicos por meio
da avaliação de indução de anomalias crom ossômicas.
O desastre dos efeitos teratogên icos da talidomida na
década de 1950 poderia ter sido evitado se o ensaio do
micronúcleo tivesse sido empregado, um a vez que nes-
se ensaio é utilizada uma linhagem celular diferente dos
roedores. Os ensaios utilizados p ela ciência n aquela
, . . . . .
ep oca se restr1n g1am aos ensaios tn vivo com ratos e
camundongos, os quais não foram eficazes no biomo-
nitoram ento da teratogenicidade desse m edicamento.
,
HISTORICO
A evolução histórica acerca do uso dos ensaios in
vitro em substituição aos ensaios em animais demons-
tra que a concepção dos 3Rs no final da década de 1950
foi o movimento precursor, mas foi consolidado a par-
tir da década de 1970, n o Reino Unido, com a criação
56 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
d o Fundo para a Substituição de An im ais em Experi-
mentos Médicos (Frame - Fund for the Replacement of
Animais in Medical Experiments), o qual foi responsável
pela publicação de documentos esboçand o a substitui-
ção de animais por modelos computadorizados, estudos
em culturas de células e uso de organism os inferiores.
Em 1971, Bruce Am es, da Universid ad e d a Califór-
nia em Berkeley, p ropôs um teste in vitro para mutagê-
n ese, usando a Salmonella typhimurium e, em 1975, a
Academia N acion al d e Ciências d os Estad os Unidos
p romoveu, naquela época, o maior encon tro cien tífico
sobre os testes alternativos.
A partir de 1983, a Sociedade Escandinava de Toxi-
cologia Celular criou o cham ado Programa de Avaliação
Multicêntrica de Citotoxicidade ln Vitro (Meic - Multi-
center Evaluation ofln Vitro Cytotoxicity) para comparar
os resultados dos métod os in vitro com os métodos rea-
lizad os nos ensaios de toxicidade d e dose agud a oral em
roed ores (ensaio in vivo). Foi assumido nesse programa
que: a) o sistem a de cultivo celular in vitro pode ser uti-
lizad o com o u m m od elo de toxicidade oral in vivo; e b)
a citotoxicidade basal detectada por esses m o d elos in
vitro pode ser responsável p or uma grande p roporção
dos efeitos tóxicos in vivo. Esse programa reuniu pesqui-
sadores do mundo todo (96 laboratórios) para testarem
in vitro 50 substâncias pertencentes a grupos químicos
diferentes, as quais foram escolhidas com base nos regis-
tros de intoxicação letal, por via oral, em seres h umanos
e em roedores. Ao tod o foram utilizados 61 ensaios in
vitro, os quais foram conduzidos utilizando linh agens de
células human as e variadas linh agens d e células de ma-
míferos (não humanos). No geral, nesses ensaios tanto a
viabilidade celular quanto a proliferação celular foram os
parâm etros avaliados, sendo que o tempo de exposição
das células às substâncias variou de 5 m inutos a 6 sema-
nas, mas a maioria utilizou o períod o de 24 horas.
Em 1986, no Reino Unido, uma nova legislação sobre
o uso de anim ais substituiu a lei do ano de 1876, e o Con-
selho d e M inistros da Comunidade Eu ropeia aprovou
um a diretriz para que os países membros criassem uma
legislação que promovesse os 3Rs. Nesse m esmo ano, a
Organização para a Cooperação e Desenvolvimento Eco-
nôm ico (OECD - Organization for Economic Co-ope-
ration and Development) iniciou a discussão sobre mé-
todos altern ativos.
Em 1991 foi criad o na Eu ropa o Cen tro Eu ropeu de
Validação de Métodos Alternativos (ECVAM - European
Union Reference Laboratory for alternatives to animal
testing). Entre 1992 e 1993, o Frame conduziu uma ava-
liação d e cooperação internacion al para selecionar os
sistem as in vitro capazes de predizer a toxicidade aguda.
Em 1993 foi realizado o p rimeiro Congresso Mun -
dial sobre os Testes Alternativos e o Uso d e Anim ais nas
Ciências da Vida: Educação, Pesquisa e Testes, em Bal-
timore nos Estados Unidos.
Em 1997, o govern o fed eral d os Estados Unidos
cria o "Comitê de Coordenação Interagências para Va-
lidação de Métodos Altern ativos" (ICCVAM - lntera-
gency Coordinating Committee on the Validation of Al-
ternative Methods).
Em 1998, o ECVAM aprova os testes 3T 3 NRU PT
como alternativa n a avaliação de fototoxicid ade e, para
avaliação de corrosão d érm ica, o Episkin e o T ER (re-
sistência elétrica transepitelial).
No Brasil, em 2012 é criada pelo Ministério da Ciên-
cia, Tecnologia e Inovação (MCTI - Portaria n . 49 1) e
renovad a até 2020 a Rede Nacional d e Métodos Alter-
nativos (Renama,) a qual é integrada ao Centro Brasilei-
ro para Validação de Métodos Alternativos (BraCVAM),
cujo início se deu em 2013. O objetivo geral desses órgãos
é estimular a implantação, o desenvolvimento, a valid a-
ção e a certificação de novos métodos alternativos ao uso
de anim ais. Existem três laboratórios centrais que cons-
tituem o Renama e que representam o Instituto Nacional
d e Con trole de Qualidade em Saúde (INCQS), são eles:
o Instituto Nacional de Metrologia, Qualidade e Tecno-
logia (Inmetro ), o Laboratório Nacional de Biociências
(LNBio) e laboratórios associados.
,
ENSAIOS /N VITRO E SEUS PRINCIPIOS
Embor a muitos dos experimentos in vivo ain da
sejam insubstituíveis e o modelo animal aind a seja o
mais u tilizado, tan to no âmbito d a pesquisa com o na
avaliação d a toxicidade de u ma substân cia quím ica,
alguns modelos in vitro se encontram validados ou em
fase final de validação para serem utilizados nos estu-
dos d e toxicidad e, u ma vez que as fun ções celulares
basais suportam as funções celulares órgãos-específicas.
Vários estudos apontam para uma correlação positiva
ent re os efeitos tóxicos agudos in vivo e a citotoxicida-
de in vitro.
Os primeiros testes in vitro foram aqueles relaciona-
d os ao estudo da citotoxicidade basal, tendo como obje-
tivo a redução do número de animais para a avaliação de
toxicidade aguda sistêmica. Além disso, os ensaios in
vitro podem ser considerad os com o substituintes total
ou parcial ao uso de animais, e são exemplos disso, res-
pectivam ente, a determinação de potência da insulina
por métodos químico-físicos (por cromatografia de alta
eficiência) e técnicas que utilizam cultura de células, órgãos
isolados ou preparações subcelulares (receptores isolados).
 Capítulo 7 • Toxicologia in vitro 57

Os ensaios in vitro, na maioria d as vezes, são con-
duzidos an teriormente à condução dos ensaios com
an imais, visando aperfeiçoar o processo de identificação
da toxicidade, além de reduzir o tempo e os custos em-
pregados em uma avaliação toxicológica.
Assim, os ensaios in vitro atendem ao objetivo da
redução e substituição dos ensaios realizados com animais,
porém precisam também conferir um a avaliação acura-
da a respeito dos efeitos deletérios de uma d eterminad a
substância química. Nesse sentido, o estabelecimento da
implantação e confiabilidade dos ensaios in vitro em subs-
tituição aos testes com uso de animais depend e da ava-
liação e da h armonização d os processos d e validação
entre os comitês das agências in ternacionais american a
e europeia, respectivam ente, a ICCVAM (composta por
15 agências regulatórias e de pesquisa) e a ECVAM (com-
posta por representantes de todos os Estados m embros,
com o Áustria, Bélgica, D inamarca, Finlândia, França,
Alemanha, Grécia, Irlan da, Itália, Luxemburgo, Países
Baixos, Portugal, Espanha, Suécia e Reino Unido).
O comitê d essas agên cias produz protocolos conhe-
cidos como guias (guidelines), os quais são disponibiliza-
d os apenas quando a nova proposta tenha sido avaliad a,
valid ada e aprovada pelos órgãos competentes e por uma
avaliação independente, ou seja, por instituições que não
estiveram envolvidas durante o processo de pesquisa, de
d esenvolvimento e de valid ação do bioensaio. Em linhas
gerais, o processo todo para aprovação e regulamentação
d e uma proposta para um determinado ensaio in vitro
compreen de o período de aproximadamente seis anos.
O Quadro 7 .1 apresenta alguns exemplos d e ensaios
in vitro validados e aceitos para o estudo d os efeitos
potenciais de determinadas substâncias químicas sobre
a saúde h umana e sobre o meio ambiente.

QUADRO 7.1. Métodos alternat ivos va lidados q ue fazem uso de ensaios in vitro normatizados e regulamentados para fins de
reg istro de produtos
Método alternativo validado Desfecho de t oxicidade Validação científica dos ensaios Agência regulatória

Teste de fototoxicidade de captação do Fototoxicidade ICCVAM (2008)/JaCVAM (2011) OECD/Guia 129 revisada
corante vermelho neutro (NRU) 3T3 aguda em 2010
Un idade formado ra de colônia- Hematotoxicidade ESAC (2006)
granulócito/macrófago (ensaio de
neutropenia aguda)

Teste de barreira da membrana Corrosão cutânea Relatório do ICCVAM em 1999, OECD/Guia 435 revisada
Corrositex recomendado a agências dos em 2015
EUA em 1999; declaração do
Esac em 2000
Teste com epiderm e humana Corrosão cutânea Relatório do ICCVAM em OECD/Guia 431 revisada
reconst it uída 2002; declaração do Esac em em 2016
EpiSkin™ 1998

Skin Ethic™ Corrosão cutânea Esac em 2006 OECD/Guia 431 revisada

em 2016
epiCS® Corrosão cutânea Esac em 2009 OECD/Guia 431 revisada
em 2016
Teste com epiderme humana recons- Irritação cutânea ESAC em 2007 e 2008 OECD/Guia 439 revisada
tituída - EpiSkin "/ Ep iDerm "/SkinEt hic• em 2015

Método de difusão in vitro Absorção cutânea/ OECD OECD/Guia 428 publicada

penet ração em 2004

Método do t este da lucife rase em Sensibilização cutânea Recomendação da EURL OECD/Guia 442D revisada
ARE-Nrf2 (p. ex., ensa io KeratinoSens •; ECVAM em 2014 em 2018
LuSens)
V ia de efeito adverso (AOP) para Sensibilização cutânea OECD OECD/Guia 168 publicada
sensibilização cutânea em 2012
Teste de ativação de célula humana Sensibilização cutânea EURL ECVAM em 2015 OECD/Guia 442E revisada
(h-CLAT) em 2017
Método de t este de vazamento de Corrosão ocu lar OECD OECD/Guia 460 publicada
fluoresceína (FL) em 2012
Método do teste do epité lio humano Corrosão ocu lar OECD/Guia 492 revisada
reconstit uído semelhante à córnea em 2018
(p. ex., Ep iücu lar", SkinEt hic", LabCyte)
(continua)
58 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 7.1. Mét odos alt ernativos va lidados que fazem uso de ensaios in vitro no rmatizados e regulamentados para fins de
registro de prod utos (continuação)
Método alternativo validado Desfecho de toxicidade Validação científica dos ensaios Agência regulatória

Método de teste da opacidade e Corrosão ocu lar ICCVAM em 2006, OECD/Guia 437 revisada
permeabilidade da córnea de bovino recomendado a agências dos em 2013
EUA em 2007

Método do teste do olho iso lado de Corrosão ocu lar ICCVAM em 2006, OECD/Guia 438 revisada
frango recomendado a agências dos em 2018
EUA em 2007
Método de teste de vazamento de Irritação ocu lar OECD OECD/Guia 460 publicada
fluoresceína em 2012
Método de teste da opacidade e Irritação ocu lar Esac em 2007 OECD/Guia 437 revisada
permeabilidade da có rnea de bovino em 2013
Método do teste do epité lio humano Irritação ocular OECD/Guia 492 revisada
reconst it uído semelhante à córnea em 2018
(p. ex., Epiücu lar", SkinEthic•, LabCyte)

Teste in vitro de m icron úcleo Genotoxicidade/ Esac em 2006 OECD/Guia 487 revisada
mutagenicidade em 2016

Teste de Ames (mutação reversa Genotoxicidade/ OECD OECD/Guia 471 revisada

bacteriana) mutagenicidade em 1997
Teste in vitro de aberração Genotoxicidade/ OECD OECD/Guia 473 revisada
cromossôm ica com mamíferos mutagenicidade em 2016

Teste in vitro de mutação de gene Genotoxicidade/ OECD OECD/Guia 476 revisada

celular com mamíferos mutagenicidade em 2016
Testes in vitro de mutação de gene Genotoxicidade/ OECD O ECD/Guia 490 revisada
celular com mamíferos usando gene mutagen icidade em 2016
contendo tim idina qu inase

Ensaio de transformação celular Carcinogen icidade Recomendação da EU RL O ECD/Guia 214 revisada

ECVAM em 2012 e 2013 em 2015

Ensaio combinado de toxicidade e Carcinogen icidade OECD O ECD/ Gu ia 453 revisada

carcinogenicidade crônicas em 2009
Teste in vitro de ativação de monócito Pirogenicidade Esac (2006)/ICCVAM (2008) Relatório do ICCVAM em
2008; declaração do Esac
em 2006; adotado na
Farmacopeia Europeia em
2009
Teste de lisado de amebócitos do Pirogenicidade Capítu lo geral 85 da
limulus Farmacopeia americana;
capítulo geral 2.6.14 da
Farmacopeia da Europa;
Anexo 14 do ICH

Teste de células-tronco embrionárias Toxicidade reprodutiva Esac (2001)

Ensaio de esteroidogênese H295R Rastreamento de OECD O ECD/ Guia 456 pub licada
desreguladores endócrinos em 2011

Método do receptor de estrogênio Rastreamento de OECD O ECD/ Guia 457 publicada

BG1Luc desreguladores endócrinos em 2012
Ensaio in vitro com hepatócitos de truta Toxicidade aquática OECD O ECD/ Guia 319A publicada
arco-íris criopreservados em 2018

Ensaio in vitro com a fração subcelular Toxicidade aquática OECD O ECD/ Guia 3198 publicada
de fígado de truta arco-íris S9 em 2018

Teste de toxicidade aguda com Toxicidade aquática OECD; recomendação da O ECD/ Guia 236 publicada
embriões de peixe (FET) EURL ECVAM em 2014 em 2013
Esac ECVAM: Comitê Consultivo Científico do Laboratório de Referência da União Europeia para Alternativas à Experimentação Animal; EURL ECVAM:
Laborató rio de Referência da União Europeia para Al ternativas à Experimentação A nimal; ICCVAM US: Comitê lnterinstitucional para Validação de Métodos
Alternativos dos Estados Unidos; JaCVAM: Centro Japonês para Validação de Métodos Alternativos; OECD: Organização para a Cooperação e o
Desenvolvimento Econômico; VICH: Cooperação Internacional em Harmonização de Requisitos Técnicos para Registro de Medicamentos Veterinários.

Cada país, com base na regulam entação, pode con -
siderar a utilidade do método proposto, bem como apli-
cá-la p ara uso. Para o registro de n ovas substân cias
químicas, esses guias servem para a condução de estudos
que se propõem a predizer os efeitos tóxicos para a es-
pécie humana, para os animais e para o ambiente.
Além da questão ética n o uso de animais em testes
toxicológicos, uma vantagem na implantação dos testes
in vitro está no fato de que eventos tóxicos que antes
n ão eram observados em animais, por características
intrínsecas da espécie estudada, passaram a ser obser-
vados em um sistem a celular in vitro. Como exemplo,
pode ser citada a dermatite de contato causada por ní-
quel, cuj o ensaio in vitro d em onstrou evidên cias de
hipersensibilidade, as quais n ão foram observadas nos
ensaios in vivo em roedores.
É importante ressaltar que os ensaios in vitro devem
ser conduzidos de acordo com as boas práticas de labo-
ratório (BPL) e que a m aioria dos bioensaios in vitro
disponíveis ainda apresenta limitações que podem com -
prometer a confiabilidade e reprodutibilidade dos testes,
como, por exemplo, as variações interlaboratoriais e
intralaboratoriais de com petên cia metabólica nos lotes
de células e a falta de um fornecimento regular de teci-
dos, podendo comprometer a disponibilidade de vários
ensaios baseados em células.
~ center Evaluation of ln Vitro Cytotoxicity (MEIC), 2000. Dis-
CONSIDERAÇOES FINAIS
Com relação a tudo o que foi exposto, deve-se ter
em mente que a segurança do uso dos métodos in vitro
n os ensaios de toxicidade envolve um processo exten -
. . , . -
so e cr1ter1oso, uma vez que varias sao as etapas n eces-
sárias para sua validação e aceitação, tais como o de-
senvolvimento, a pré-avaliação, a validação, a revisão, a
aceitação regulatória e a im plantação. Cada etapa de-
pende de uma comunicação consistente e apropriada
Capítulo 7 • Toxicologia in vitro 59
entre os pesquisadores, os usuários, as agências regu-
ladoras e o público.
A ciência de h oje e do futuro deve garantir que o
método in vitro seja suficientemente capaz de indicar, o
mais precisam ente possível, as condições de eficácia e
segurança de uma substância química ou produto, des-
de que o m étodo esteja bem definido e validado.
BIBLIOGRAFIA
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ln Vitro, v. 10, p. 479-501.
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MEIC Results: I. Toe ln Vitro-In Vivo Evaluation. Toxicol. ln
Vitro,v.13,p. 1-7.
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ON THE VALIDATION OF ALTERNATIVE METHODS. 1999.
Evaluation of the validation status of toxicological methods:
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Validation of Alternative Methods. NIH Publication 99-4496.
National Institute ofEnvironmental Health Sciences, Research
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ponível em: https:/ /ntp.niehs.nih.gov/iccvam/docs/acutetox_
docs/finalrpt/finappe2-508.pdf. Acesso em: 17 dez. 2018.
6. [MCTI] MINISTÉRIO DA CIÊNCIA, TECNOLOGIA E INO-
VAÇÃO. Portaria no 491 . Institui a Rede Nacional de Métodos
Alternativos - Renama e sua estrutura no âmbito do Ministério
da Ciência, Tecnologia e Inovação - MCTI, que será supervi-
sionada por um Conselho Diretor. Diário Oficial da União de
3 de julho de 2012. Brasília, DF, 2012.
7. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals. ln Vitro Mem-
brane Barrier Test Method for Skin Corrosion (435), 19 July
2006. Disponível em: http://iccvam.niehs.nih.gov/SuppDocs/
FedDocs/OECD/OECDtg435.pdf. Acesso em: 13 set. 2018.
Capítulo 8
Avaliação de toxicidade:
estudos pré-clínicos
Clea Camargo
Ka ren Cristina Roth
INTRODUÇÃO
A Toxicologia considera que toda substân cia quí-
mica é capaz de p roduzir efeito no civo em um sistem a
biológico. Assim, toda substância química pode ser con-
sid erad a um agente tóxico, d epen dendo das condições
de exposição (dose/concen tração; du ração e frequên cia
de exposição, via d e exposição; propriedades físico-quí-
micas e suscetibilidade individual), como abordado n o
Capítulo 1. Portanto, há necessidade d e se conhecer o(s)
efeito(s) tóxico(s) que uma substân cia p od e produzir
n o organism o an imal e estabelecer as con dições de uso
segu ro d essa substân cia para n ão causar dano à saúde
dos an im ais, d e outros seres vivos e ao m eio ambiente.
Nesse con texto, os ensaios d e toxicidade auxiliam na
tomada d e decisão sobre a segurança do uso de novos
produtos obtidos a partir da síntese de novas moléculas,
sejam eles m edicam en tos, praguicidas, conservan tes,
germ icid as d e água ou d e alimentos etc.
Neste capítulo serão apresen tad os as exigências e
proced imentos relativos ao regist ro d e produtos de uso
veterinário, no que se refere aos estudos pré-clínicos.
Antes de serem abord ad os os procedimentos em -
p regados nos estudos pré-clín icos, é oportuno explicar
o porquê d a necessid ad e de a indústria de saúde an imal
fazer estudos empregand o animais.
O ser h umano com partilha o mundo com bilhões
de animais. Alguns desses bilh ões de animais são criados
em fazendas, enquanto outros v ivem d entro de casa,
como animais de companhia, ou fazem parte da vasta
enorm id ade de seres de vida selvagem .
A indústria de saúde an imal existe para garantir que
todos esses an imais vivam com qualidade e em condições
de expressar todo o seu potencial genético. Mas, por que
a saúde anim al importa? Porque a saúde do ser hum an o
está intrinsecamen te conectada com a saúd e e bem-es-
tar d os an im ais ao redor do mundo.
Há muito tempo, mas especialmente, nos anos mais
recentes, o mu nd o tem acompanhado o quão conectado
o ser humano está com os animais. Não apenas para pro-
visão de alimentos, trabalho ou companhia; o ser huma-
no também compartilha diversas doenças com os animais,
desde a raiva até a gripe aviária que, recentemente, dizimou
os plantéis d e aves em d iversos países, ao m esm o tempo
em que fez ad oecer in úmeras pessoas ao red or do mu n-
do. Dessa forma, cuidar da saúde dos animais é cuidar da
saúde d a população humana e do meio ambiente.
D ados d e 2017, da Health for Animais (organização
que represen ta o setor de saúde an im al, d a qual fazem
parte os fabricantes de p rodutos farmacêuticos veteri-
nários, de vacinas e de outros produtos de saúde animal
em todo o mun do), mostraram que, anualmente, o setor
d e saúde an imal investe ao redor de 3 bilhões de dólares
em pesquisa e desenvolvimento de novos medicamentos.
A Figura 8.1 ilustra o processo para o desenvolvimen-
to de u ma m olécula nova, p or exemplo, de um futur o
10.00 0 moléculas novas
1 2 anos 1
250 moléculas
Fase de farmacologia
química e d esenvolvimento
, .
20 moléculas qu1m1co
5
moléculas
1 8 anos 1
nova
Fase de desenvolvimento
e re gistro
FIGURA 8.1. Esquema ilustrativo do processo de pesquisa
e desenvolvimento de um novo medicamento pela Indústria
de Saúde Animal.
Fonte: adaptada de Hea lth f or Anima is.
 Capítulo 8 • Ava liação de toxic idade: estudos pré-c línicos 61

produto d e uso veterinário. A avaliação de toxicidade de
u m a substância química, atualm ente, é um processo que
leva ao redor de 10 anos e calcula-se que são gastos apro-
xim adam ente 100 milhões de dólares, desde o início das
pesquisas até a solicitação d o registro.
Esses produ tos d e uso veterinário são subm etidos
a uma extensa série de testes para a avaliação da quali-
dade, eficácia e segu ran ça, tan to p ar a o ser h uman o
( considerando o uso do produto em anim ais produtores
de alim en to) como para o próprio anim al d u rante o
curso de seu desenvolvimento, até que cheguem ao mer-
cad o. A Figu ra 8.2 ilustra, sucintam ente, as etapas e os
estudos necessários para o d esenvolvim ento e registro
desse p roduto.
A autorização para a comercialização, o registro ou
a licença d e um determ inado produto d e uso veteriná-
rio é feita pelo govern o d e cad a país, ou seja, an tes d e
ser colocad o no mercado, o produto d e uso veterinário
é avaliado e reavaliado, quanto a sua qualidade, eficácia,
segurança e resíduos, por diferentes agências regulatórias,
conforme a política de cad a país.
Considerando que cada país tem sua agência regu-
latória e, portanto, usualmente apresentam d iferentes
exigências para o registro, as empresas d e saúde animal
são compelidas a incluir os d iferentes requerimentos e
testes no processo de desenvolvim ento d e um novo pro-
duto d e uso veterinário, objetivando atender a tod as e
quaisquer d iferentes exigências de cad a agência regula-
tória dos vários países ond e o p roduto irá ser comercia-
lizado. Isso pode significar que, muitas vezes, é necessá-
rio repetir o m esmo teste em an im ais nos casos em que
a agên cia regulatória d e um determinad o país imponha
alguma exigência, como, por exemplo, um número es-
pecífico de anim ais por grupo de teste. Essa situação,
além de inviável economicamente, d emanda o uso adi-
cional de animais, muitas vezes, desnecessariamente.
Vale ressaltar que a indústria d e saúde an imal é to-
talm ente favorável à aplicação de regras rigorosas para
a avaliação de um novo m edicamento, as quais devem
ser claras e previsíveis, embasadas em ciência e aplicadas
consisten tem ente e de form a a garantir um ambiente
regulatório isonôm ico, sustentável e inovad or.
É por esse m otivo que se busca uma estratégia re-
gulatória positiva e de abordagem h armon izada entre
os países. Nesse sen tido, algu ns esforços têm sid o feitos
para a harmonização dos requerimen tos regulatórios,
com a adoção de diretrizes e gu ias internacionais.
Exemplos desses esforços de harmonização de reque-
rimentos são as diretrizes elaborad as pelo International
Cooperation on Harmonisation ofTechnical Requirements

8 a 10 anos
Farmacologia Estrutura
, ,
qu1m1ca qu1m1ca

Desenvolvimento Síntese Produção

, ,
qu1m1co qu1m1ca escala
industrial

Desenvolvimento Fórmula Fórmu la Estudo

farmacêutico "provisória" final Estabilidade

Desenvolvimento Análise
,
analítico qu1m1ca
-
Farmacologia Farmacologia geral Fa rmacologia aplicada e
modo de ação

Segu rança Toxicidade Toxic idade Toxicidade c rôn ica, cardinogenicidade,

toXícidade aguda repetida da multigeração, animal-alvo e toxicidade
reprodução ambiental
e genética
Farmacocinética Farmacocinética e desenvolvimento de métodos ana líticos

Resíduos Estudos de depleção de resíduos /

Estudos clínicos Determinação e Estudos de campo
confirmação de -
dose
Reg istros Preparação de Ava liação
dossiê pela agência
regu latória

FIGURA 8.2. Esquema ilustrativo dos estudos requeridos na fase de desenvolv imento e regist ro de um novo medicamen-
to (elipse em ci nza).
62 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH
- veja adiante) e pelo Codex Alimentarius (veja adiante).
A adesão das autoridades regulatórias a esses padrões
internacionais é muito desejável para uma regulamenta-
ção mais harmonizada e abrangente, que garanta a pro-
teção, seja da saúde dos seres hum anos, consumidores de
alimentos de origem animal, ou da saúde dos animais.
Para a melhor compreensão d os fundamentos dos
estudos pré-clín icos, serão apresentados, a seguir, alguns
conceitos e defi nições, os quais serão empregados neste
capítulo.
Conceitos
• Agências ou órgãos regulador es: são agências ou
órgãos governamentais que exercem o papel de fis-
calização, regulamen tação e controle, como, por
exemplo, o Ministério da Agricultura, Pecuária e
Desenvolvimento (Mapa), a Agência de Regulação
de Medicam entos e Alimentos dos Estados Unidos
da América (Food and Drug Administration - FDA)
e a Agência Europeia de Regulação de Medicamen -
tos (European Medicines Agency - EMA) para re-
gist ro e comercialização de medicamento de uso
. , .
veter1nar10.
• Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa):
é uma agência reguladora, vinculada ao Ministério
da Saúde, que tem como função p rimord ial a pro-
moção da saúde da população, atuando no contro-
le sanitário de diversos produtos, como medicamen-
tos, alim entos e cosméticos, bem como a fiscalização
de portos, fronteiras e aeroportos.
• Acute Reference Dose (ARfD): é a maior dose de uma
substância quím ica que, se admin istrada agudamen-
te (24 horas ou menos) e por via oral a uma popula-
ção humana (incluindo os indivíduos mais sensíveis)
não produz risco apreciável de efeito adverso ou tó-
xico': É geralm ente expressa em mg/kg de peso vivo.
• Boas Práticas de Laboratório (BPL) - Good Labo-
ratory Practice (GLP).
• Codex Alimentarius: é u m program a conjunto da
Organização das Nações Unidas para Agricultura e
Alimentação (FAO) e da Organização Mundial da
Saúd e (OMS), criado em 1963, com o objetivo de
estabelecer normas inter nacionais na área de ali-
mentos, incluindo padrões, diretrizes e guias sobre
boas p ráticas e de avaliação de segurança e eficácia.
Seus principais objetivos são proteger a saúde dos
consumidores e garantir práticas leais de comércio
,
entre os pa1ses.
• Dose letal 50% (DLSO) ou dose letal média de uma
substância: expressa o grau de toxicidade aguda de
substâncias quím icas. Corresponde à dose que mata
50% dos animais d e um lote utilizados nos estudos
pré-clínicos.
• Efeito adverso: qualquer efeito não intencional de
um medicamento que ocorra em doses normalmen-
te indicadas, e que esteja relacionado às p ropried a-
des farmacológicas do medicamento. Mudança na
morfologia, fisiologia, crescimento, desenvolvimen -
to, reprodução ou tempo d e vida d e um organismo
vivo, sistema ou (sub)população.
• European Medicines Agency (EMA): Agência Euro-
peia de Regulação de Medicamentos.
• Estudos de toxicidade: estudos de segurança pré-
-clínicos conduzidos durante o desenvolvimento de
um medicamen to de uso veterin ário de natureza
farmacêutica ou biofarmacêutica.
• Exposição aguda: exposição em curto p razo a um
m edicam ento de uso veterinário, geralmente con-
sistindo em uma única exposição ou dose adminis-
trada por u m período de até 24 horas.
• FAO: O rganização d as Nações Unid as para a Ali-
mentação e a Agricultura.
• Fator de segurança (FS) ou Uncertainty Fator (UF -
fator de incerteza): é um fator que pretende conside-
rar a incerteza na extrapolação de d ad os de animais
para o ser humano (variabilidade interespécies), ava-
riação na sensibilidade entre seres humanos (variabi-
lidade interindividual), a qualidade dos dados toxico-
lógicos disponíveis, ou outras possíveis interferências
relacionadas aos efeitos da substância no organismo.
• International Council for Harmonisation ofTechni-
cal Requirements for Pharmaceuticals for Human
Use (ICH): Conselho Internacional sobre Harmo-
nização de Requisitos Técnicos em Prod utos Far-
macêuticos para Uso Humano.
• Ingestão D iária Aceitável (IDA) -Acceptable Daily
Intake (ADI): é a quantidad e estimad a do medica-
m ento veterinário, expressa em m iligrama por qui-
lo de peso corpóreo (mg/kg p.c. - considera-se um
adulto padrão de 60 kg), que pode ser ingerida dia-
riam ente, ao longo da vida, sem oferecer risco apre-
ciável à saúde d o ser h u mano (consu m idor).
• Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Addi-
tives (JECFA): Comitê Científico da FAO/OMS so-
bre aditivos alimentares.
• Lowest-observed-adverse-effect-level!lowest-observe-
d-effect-level (Loael/Loel): menor nível de dose com
observação de efeito adverso/menor nível de dose
com observação de efeito.

• Mapa: órgão no Brasil responsável pelo registro de
produtos de uso veterinário, dentre outras atribuições.
• No-observed-adverse-effect-level!no-observed-effect-le-
vel (Noael/Noel): Nível de dose sem observação de
efeito adverso/nível de dose sem observação de efeito.
• Organization for Economic Cooperation and Deve-
lopment (OCDE): Organização para Cooperação e
Desenvolvimento Econômico, reúne os governos
de vários países para apoiar o crescimento econô-
mico sustentável, impulsionar o emprego, elevar os
padrões de vida, manter a estabilidade financeira,
auxiliar o desenvolvimento econômico de outros
países e contribuir para o comércio mundial.
• Organização Mundial da Saúde (OMS) - World He-
alth Organization (WHO).
• Toxicidade: capacidade inerente e potencial do agen-
te tóxico de provocar efeitos nocivos em organis-
mos vivos. O efeito tóxico é geralmente proporcio-
nal à concentração do agente tóxico no sítio de ação
(tecido-alvo).
• VICH (International Cooperation on Harmonisa-
tion of Technical Requirements for Registration of Ve-
terinary Medicinal Products): é um programa trila-
teral (Estados Unidos/Comunidade Europeia/Japão)
criado em 1996 com o intuito de harmonizar os re-
querimentos técnicos para obtenção de registro de
produtos de uso veterinário.
USO DE ANIMAIS NOS ESTUDOS
DE TOXICIDADE
Paralelamente aos esforços de harmonização de
requerimentos regulatórios, o aumento crescente da
preocupação com o uso de animais em pesquisa cien-
tífica tem colocado a área de saúde animal no centro
dessa discussão global. Como parte dos esforços para
racionalizar o uso de animais em pesquisas, criou-se o
Princípio dos 3 R's, abreviatura do inglês Reduction,
Re.finement and Replacement (redução, refinamento e
substituição), o qual foi proposto pelos cientistas ingle-
ses William Russell e Rex Burch, em 1959, no livro The
principie of humane experimental technique. Os capítu-
los 5, 6 e 7 também abordam esse tema.
Sucintamente, explicando os 3R's:
• Reduction: deve-se dedicar esforços para diminuir
o número de animais utilizados nos estudos, evitar
retestes in vivo, testes em duplicata e triplicata.
• Re.finement: deve-se dedicar esforços na busca de
procedim entos in vivo menos estressantes e/ou do-
lorosos ou que causem sofrimento.
Capítulo 8 • Avaliação de toxicidade: estudos pré-clínicos 63
• Replacement: deve-se dedicar esforços em buscar
metodologias in vitro.
A partir de então, o princípio dos 3 R's se expandiu,
tendo a adesão global e apoio não só da comunidade
científica, como também das autoridades regulatórias
ao redor do mundo e da indústria de saúde animal.
Essas iniciativas geraram várias publicações, como,
por exemplo, Directive 2010/63/EU, publicada pela Co-
munidade Europeia em 20 10, e OCDE - Guidance Do-
cument n. 34 on the Validation & Internacional Accep-
ta nce of New Updated Test Methods for Hazard
Assessment, publicado em 2005.
Uso de animais em estudos
de toxicidade no Brasil
Em 8 de outubro de 2008, após 13 anos de trami-
tação no Congresso Nacional, foi sancionada no Brasil
a Lei n. 11. 794, que estabelece critérios para a criação
e a utilização de animais em atividades de en sino e
pesquisa científica em todo território nacional. Propos-
ta inicialmente pelo médico sanitarista e então depu-
tado federal Sérgio Arouca, ela ficou popularmente
conhecida como "Lei Arouca': Em seis capítulos, a Lei
Arouca define quais são as atividades de ensino e pes-
quisa científica que envolvem o uso de animais, deter-
mina a criação do Conselho Nacional de Controle de
Experimentação Animal ( Concea) e a constituição de
Comissões de Ética no Uso de Animais (Ceuas). Além
disso, estabelece regras, lista as condições de criação e
o uso dos animais e as penalidades administrativas às
instituições que transgredirem as suas disposições e
seu regulamento.
Conforme determinado pela Lei Arouca, são con -
sideradas como atividades de pesquisa científica todas
aquelas relacionadas com ciência básica, ciência apli-
cada, desenvolvimento tecnológico, produção e contro-
le da qualidade de medicamentos, alimentos, imuno-
biológicos, instrumentos ou quaisquer outros testados
• •
em an1ma1s.
O Concea é um órgão integrante do M inistério da
Ciência, Tecnologia, Inovações e Comunicações (MCTIC)
e tem a competência de formular e zelar pelo cumpri-
mento das normas relativas à utilização humanitária de
animais com finalidade de ensino e pesquisa científica;
credenciar instituições para criação ou utilização de ani-
mais em ensino e pesquisa científica; monitorar e avaliar
a introdução de técnicas alternativas que substituam a
utilização de animais em ensino e pesquisa; estabelecer
e rever, periodicamente, as normas para uso e cuidados
64 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
• • • • A •
com animais para ensino e pesquisa, em conson an cia
com as convenções internacionais d as quais o Brasil seja
signatário; estabelecer e rever, periodicam ente, norm as
técnicas para instalação e funcionamento de cen tros de
criação, de biotérios e de laboratórios de experimentação
animal, bem como sobre as condições de trabalho em tais
instalações. Ainda, cabe ao Concea estabelecer e rever,
period icamente, norm as para cred enciamen to de insti-
tuições que criem ou utilizem anim ais para ensino e pes-
quisa; m anter o cadastro atualizado dos procedim entos
d e ensino e p esquisa realizados ou em andamen to no
país, bem como dos pesquisadores, a partir de informações
remetidas pelas Ceuas, entre outras ativid ad es.
A constituição d e Ceuas é condição prévia reque-
r ida para o credenciamento d as instituições com ativi-
dad es de ensino ou pesquisa com an im ais. Com pete às
Ceuas examinar previamen te os procedimentos de en-
sino e pesquisa a serem realizad os na instituição à qual
esteja vin culada, para d eterminar sua compatibilidad e
com a legislação aplicável; manter cad astro atualizado
dos procedimentos de ensino e pesquisa realizad os, ou
em andamen to, na instituição, enviando cópia ao Con -
cea; man ter cad astro dos pesquisadores que realizam
procedimen tos d e ensino e pesquisa, enviando cópia ao
Concea; exped ir certificados que se fizerem necessários
perante órgãos de financiamento de pesquisa, periódicos
científicos ou outros; notificar im ediatamente ao Concea
e às autoridades sanitárias a ocorrên cia d e qu alquer
acidente com os anim ais n as instituições cred enciadas,
forn ecendo inform ações que permitam ações san eado-
r as. Dessa fo rm a, a criação ou a utilização d e animais
para pesquisa ficam restritas, exclusivam ente, às insti-
tuições creden ciadas no Con cea.
Q ualquer instituição legalmen te estabelecida em
território nacional que crie ou utilize animais para en-
sin o e pesqu isa dever á requerer cred en ciamen to n o
Concea para uso d e animais, d esd e que, previamen te,
crie a sua Ceua.
Além disso, a Resolução Norm ativa n . 23, d e 23 d e
julho d e 20 15, baixou o capítulo Introdução Geral d o
Guia Brasileiro de Produção, Manutenção ou Utilização
de Animais para Atividades de Ensino ou Pesquisa Cien-
tífica d o Con cea. Esse d ocumento, além de considerar
as particularidades e n ecessidades das instituições de
ensino, laboratórios e instalações an imais, também ofe-
rece elem entos para priorizar o bem-estar an im al e m i-
n im izar a d or e as consequên cias n egativas da m anipu-
lação d os an imais. O guia apresen ta for m as de com o
id entificar e recon hecer evidências de dor e estresse nos
animais e a potencial relação d estes com a man ipulação
animal. Ain da, indica como desenvolver estratégias para
minim izar situações consideradas estressantes e de como
manter e incrementar o bem -estar animal, além de opor-
tunizar uma reflexão sobre a necessidade do uso d e ani-
mais para atingir os objetivos d as edificações em que os
animais são criados, m antidos ou submetidos aos expe-
rim entos, bem com o os equipamen tos necessários para
mantê-los com qualidade sanitária e bem-estar. Esse guia
também disponibiliza, na form a de capítulos, as diretri-
zes p ara a criação e m anuten ção d e diversas espécies
anim ais, o qual pode ser acessado, em e-book, na página
d o Concea e da Fund ação Oswaldo Cruz (Fiocruz).
Em síntese, uma instituição de ensino ou pesquisa
com animais deverá atender aos requisitos constan tes
do Guia Brasileiro de Produção, Manutenção ou Utiliza-
ção de Animais para Atividades de Ensino ou Pesquisa
Cientifica, constituir sua Ceua, cadastrar-se no Concea
antes d e iniciar seus protocolos de ensin o ou pesquisa.
Uma vez cad astrado no Concea, o centro de ensino
ou pesquisa só poderá submeter o anim al às in tervenções
recomendadas nos protocolos dos experimentos que cons-
tituem a pesquisa após a aprovação pela respectiva Ceua.
Ao término do experimento ou, aind a, em qualquer
d e suas fases, sempre que necessário que um animal seja
submetid o à eutanásia, deverão ser obed ecidas às orien-
tações pertinentes a cada espécie anim al, conforme as
diretrizes do Con cea.
Nesse sentid o, a Resolução Norm ativa n. 37, publi-
cada pelo MCTIC em 15 d e fevereiro de 20 18, estabe-
leceu as "Diretrizes da prática de eutanásia'' do Concea,
referentes aos procedimentos d e eutanásia realizad os
em an imais inclu ídos em atividades de ensin o ou de
pesquisa científica.
Conforme precon izado pelo Concea, os procedi-
mentos de eutanásia d evem garantir o mínimo d e dor
ou sofrim en to ao animal, devem ser supervisionad os,
mesmo que de fo rm a n ão presencial pelo respon sável
técnico pela instalação animal. Esse técnico d eve ter o
título de médico veterinário com registro ativo no Con-
selho Region al de Medicina Veterinária (CRMV), da
Unidad e Fed erativa em que o estabelecimen to esteja
localizad o, sob Anotação de Responsabilidade Técn ica
(ART) no referido Conselho.
A D iretriz do Concea se baseia n o princípio de que
a dor só é reconhecida a partir d e um estímulo nocicep-
tivo, isto é, quando o córtex cerebral e estruturas sub-
corticais forem fun cion ais. Por outro lad o, quando o
an imal se en con tra no estad o de in con sciên cia, n ão
ocorre a percepção da dor. Dessa form a, o método d e
eutanásia não é tão crítico quando o animal se apresen-
tar inconsciente ou anestesiado, desd e que o animal não
restabeleça a consciên cia antes do óbito.

MODELOS ANIMAIS
Os seres vivos compartilham propriedades e carac-
terísticas. A ideia de "estudar características comuns
entre as esp écies, a fim de compreender a fu nção das
espécies" advém, no mínim o, da época da obra Historia
Animalium, de Aristóteles e sustenta o valor da medici-
n a comparativa. Descobertas fundam entais acerca da
fisiologia e da fisiopatologia vieram de estudos compa-
rativos utilizando animais.
Nesse contexto, esses organismos animais consti-
tuem-se em modelos ou substitutos para estudos sobre
os seres humanos ou outros animais. Modelos animais
podem ser utilizados para investigar a fisiologia celu-
lar, tecidual d e estruturas e de ó rgãos, e perm item
avaliar a integração de órgãos e sistemas com o orga-
nismo ou em uma estrutura similar. Ofertam a possi-
bilidade de compreender mecanismos subjacentes a
doenças.
Na medida em que o conceito de m odelo anim al se
aplica a toda utilização de animais para fins científicos,
então, de fo rma geral, os m esm os critérios devem ser
aplicados para a seleção e validação de um m odelo ani-
mal específico.
Inicialmente, o pesquisador deve definir os objetivos
do projeto e determinar qual o nível do sistem a bioló-
gico que é relevante para a sua condução. Por exemplo,
seus estudos envolverão um tipo específico de célula,
tecido, órgão ou a interação de órgãos. Tendo a percep-
ção de qual é o sistem a biológico envolvido, o pesqui-
sador poderá, então, decidir a melh or espécie ou linha-
gem animal q u e representa mais adequad amente o
sistema biológico a ser investigado.
A opção por um determinado modelo animal deve
ter fun damento científico e não ser in fluen ciada po r
• A •
conven1enc1a ou orçamento.
ESTUDOS DE TOXICIDADE
Os estudos de toxicidade são realizados durante a
fase p ré-clín ica do desenvolvimento de um produto
farmacêutico, e têm como objetivo avaliar o perfil de
segurança e as características farm acocinéticas e toxi-
cológicas das formulações candidatas. Se bem realizados,
podem maximizar as chances de sucesso na fase clínica
do desenvolvimento de um produto farm acêutico.
As estratégias para o desenvolvimento dos estudos
pré-clínicos dos produtos de uso veterinário de nature-
za farmacêutica seguem diretrizes gerais de regulam en -
tação, mas também são elaboradas caso a caso, de acor-
do com as especificidades do m edicamento.
Capítulo 8 • Avaliação de toxicidade: estudos pré-clínicos 65
O conjunto dos estudos toxicológicos é um compo-
nente im portante do processo de desenvolvimento dos
produtos farmacêuticos requeridos pelas agên cias re-
guladoras, o qual é realizado antes da fase de investiga-
ção clínica, visando: identificar doses e exposições que
causam toxicidade (incluindo relações dose-resposta);
ajudar a definir uma dose inicial apropriada e uma es-
tratégia de escalonam ento de dose para os primeiros
testes na espécie-alvo, bem como a dose máxim a; iden-
tificar possíveis estratégias de monitoramento de po-
tencial toxicidade na espécie-alvo; e, em alguns casos,
avaliar a atividade farmacológica.
À medida que o desenvolvimento do m edicamento
progride, estudos de toxicidade de longo prazo são con -
<luzidos, se necessário, com base na indicação clínica e
na duração do tratamento clínico. Em geral, os dados
gerados a partir desses estudos são decisivos para apro-
vação e com er cialização do novo produto veterinário
de origem farmacêutica ou biofarmacêutica.
Os relatórios dos estudos toxicológicos elaborados
para submissão às agências reguladoras devem ter as
seguintes inform ações:
• Propósito ou objetivo do estudo.
• Identificação, especificação e pureza do material tes-
te e o número do lote; e a natureza de qualquer impu-
reza potencialmente importante para a toxicologia.
• Espécie animal utilizada. O Quadro 8. 1 resum e as
espécies animais m ais relevantes empregadas n os
estudos de avaliação de toxicidade.
• Níveis de dose e form a de administração (por exem-
plo, sonda gástrica, cápsula etc.). Caso houver algu-
m a precaução associada à dosagem , como solubili-
dade, estabilidade e palatabilidade, esta deve ser
descrita no relatório.
• Veículo utilizado para preparação da substância tes-
te; e se o veículo pode interferir nos achados clínicos.
• Sexo e número de animais em cada grupo.
• Informações adicionais ao protocolo de teste pa-
drão, com o a mensuração dos níveis hormonais ou
a avaliação da toxicocinética etc.
• Descrição de todas as doses administradas, incluin-
do a "zero" para os grupos-controle; para estudos
via ração incluir valores da concentração em m/kg
(se medida) ou equivalente (se baseada em fatores
de conversão de dose) mg/kg de peso corporal por
dia para machos e fêmeas; para estudos com uso de
água potável, deve incluir os valores em mg/L (mes-
mo que originalm ente os dados sejam em partes por
milh ão) e os valores iguais (se medidos) ou equiva-
lentes (se baseados em fatores de conversão de dose)
66 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
m g/kg por dia dose. Se o estudo apresentar níveis
de administração em termos de mg/ animal por dia,
esses valores devem ser convertidos para mg/kg de
peso corp or al por dia, usan do os pesos dos ani-
mais. Se o estudo não usou a administração da dose
diariam ente (por exemplo, 5 dias/semana em vez
de 7 dias/semana), deve-se verificar se os n íveis de
dose indicados são dados apenas para os dias de
dosagem ou calculados ao longo de toda a duração
do estudo.
• D uração do estudo (data do início e do térm ino).
• Caso algun s dos animais tenham de ser tratados/
recuperados durante o estudo, informar o número
de animais, duração da dosagem; intervalo entre a
prim eira e a última dose e as reações apresentadas,
investigações etc.
• Qualquer mortalidade observada durante o estudo
deve ser relatada, tanto em anim ais dos grupos trata-
dos como aqueles dos grupos de controle, e a in for-
m ação sobre as causas da mortalidade, se conhecida.
• Descrição dos achados relacionados à substância
teste, se houver, identificando o efeito, sua gravida-
de ou magnitude.
• Informações relevantes sobre dados h istóricos, se
disponíveis.
• Qualquer ach ado que seja estatisticamente signifi-
cante, mas não esteja relacionado com os efeitos ad-
versos ou relevantes para uma avaliação de risco em
seres humanos.
• Q ualquer achado in vivo no início do estudo que
possa ser relevante para o estabelecimento da ARfD,
por exemplo, alterações do peso corporal ou efeitos
comportamentais.
• Qualquer informação relevante para o estudo (por
exemplo, alta morbidade nos grupos-controle).
• O(s) autor(es) e a data de elaboração do relatório
do estudo.
Os estudos de toxicidade apresentados neste capí-
tulo foram baseados em documentos de agências regu-
ladoras reconhecidas, como EMA, FDA e Mapa, bem
como de instituições de interesse na área, como OCDE,
VICH e OMS.
Os estudos toxicológicos rotineiram ente em prega-
dos são: estudo de toxicidade aguda; estudo de toxici-
dade de cur to prazo; estu do de toxicidade de lon go
prazo e carcinogenicidade; gen otoxicidade; e estudo de
toxicidade reprodutiva e de desenvolvim ento. Caso du -
rante esses estudos de rotina for apontada a necessida-
de de se avaliar determinado(s) órgão(s) ou tecido(s)-
-alvo, esse estudo é classificado como estudo especial.
QUADRO 8.1. Algumas espécies e modelos animais* mais
comumente utilizados em estudos de segu rança, como parte
da pesq uisa e desenvolvimento de um novo p roduto
Tipo de estudo Espécie - modelo animal
Toxicidade aguda (oral/ Rato e camundongo
dérmica, dose única , irritação,
potencial alergên ico)
Toxicidade subcrônica e crônica Rato e camundongo
Mutagenicidade ln vitro e in vivo (ca mundongo)
Carcinogenicidade Rato e camundongo
Toxicidade da reprodução e Rato e coelho
dese nvolvimento
Toxicidade específica Rato ou camundongo
Farmacocinética (incluindo o Rato, cão, cam undongo (co mo
dese nvolvimento de parte dos estudos de
metodologia) toxicidade)
Atividade micro biológica ln vitro
Farmacologia Rato e cão
• Outras espécies animais poderão ser empregadas. em substituição aos
modelos convencionais, desde que devidamente justificado.
Estudo de toxicida de aguda
Os estudos de toxicidade aguda são aqueles utiliza-
dos para avaliar a toxicidade produzida por uma subs-
tância teste quando esta é adm inistrada em uma ou mais
doses durante um período não superior a 24 horas, se-
guido de observação d os anim ais por 14 d ias após a
administração. Esses estudos devem ser conduzidos com
no mínimo duas espécies de mamíferos. Propõe-se que
sejam utilizadas duas vias de administração: a preten-
dida para administração (se for oral, recom enda-se por
gavagem ) e um a parenteral; se a administração intrave-
nosa for a pretendida para uso, a utilização de apenas
esta via para estudos de toxicidade de dose única é su-
ficiente. A dose limite a ser testada é de 1.000 m g/kg/
dia para roedores e n ão roedores. Em situações em que
essa dose n ão resulte em uma margem de 10 vezes a
exposição clínica e a dose clínica exceda 1 g por dia,
deve ser considerada a m enor dose disponível entre 1O
vezes a exposição clínica, 2.000 mg/kg/ dia ou a máxima
dose disponível.
Os estudos para a determin ação de DLSO, atualmen-
te, não são necessários; podem ser utilizados m étodos
alternativos para a estimativa da dose letal envolvendo
um m enor número de an imais, tais como os preconiza-
dos nos guias da OECD.
Deve ser aqui introduzida a importância, em algu-
mas situações, do uso da Acute Reference Dose (ARfD).
O ser humano pode ser exposto durante a sua vida aos
resíduos de medicam entos veterin ários p or m eio do

con sumo de alimen tos de origem an im al. Em algu ns
casos, os resíduos de medicamentos veterinários podem
causar efeitos adversos em seres h uman os após u m a
única in gestão. Um a situação d essa já ocorreu n o pas-
sado na Europa, quando houve a intoxicação aguda pelo
clembuterol logo após o consumo de fígado de vitela ou
carneiro e carne bovina. Nesse caso, a IDA pode não ser
o valor m ais apropriado para quantificar o nível acim a
do qu al u ma ú n ica exposição pode p roduzir efeitos
adversos. Assim , o estabelecim en to da ARfD é m ais
apropriado para abordar essa p reocupação.
O guia do Guidance document for the establishment
of ARJD for veterinary drug residues in food (JECFA)
foi d esenvolvido com base n a orientação ARfD exis-
tente e considerando características específicas de me-
dicamentos veterinários, as quais são diferentes d aque-
las de p r aguicidas e d e o u t ras substân cias quím icas
(por exemplo, efeitos m icrobiológicos e cen ários de
exposição específicos). São alguns exemplos de situações
em que o uso da ARfD é m ais apropriado: o produto
de uso veterinário, com o foi d esenvolvido para atu ar
em mam íferos (espécie-alvo), p od e causar um efeito
indesejado/adverso p ara o ser hum an o (espécie não
alvo); o medicamento veterinário é derivado d e u m
medicamento de uso em humano e, nesses casos, além
dos dad os de toxicidade de an imais de labor atório,
estão disponíveis também informações sobre far m a-
cologia e dados clínicos hum an os; há, ain da, m edica-
m en tos veterinários derivados de praguicidas e, por-
tanto, a A RfD pod e já existir para tais com p ostos e
pod e ser usad a n a avaliação de r isco agud a p ara seu
uso com o m edicam en to veterinário.
Os prin cipais d eterminantes para d ecidir se é ne-
cessário ou não estabelecer a ARfD são as avaliações dos
efeitos agudos e crônicos dos medicamentos veterinários,
considerando parâmetros específicos d e toxicidad e, a
farmacologia e a atividade antimicrobiana, esse último
n o caso dos antim icrobianos.
Est udo de toxicidade de curta duração
Os estudos toxicológicos de curta du ração, em que
as substân cias-teste são administradas em dose repeti-
da, fornecem informações importantes sobre os prin ci-
pais efeitos tóxicos d a substância em estudo e sua rela-
ção dose -resposta. Estudos de toxicid ade de curto
p razo são frequentemente realizados par a ajudar na
seleção da dose p ara estud os de toxicidad e d e longo
prazo. Em alguns casos, estudos d e toxicidade d e cu rto
p razo podem ajud ar a esclarecer quais são os níveis de
dose com menor impacto para os efeitos observados em
Capítulo 8 • Avaliação de toxicidade: estudos pré-clínicos 67
estud os d e toxicidade d e longo prazo; além d isso, for-
necem informações relevantes para a interpretação so-
b re toxicidade de longo prazo e carcinogenicidade (por
exemplo, sinais precoces de toxicidade no rim ou fígad o
quando os tumores aparecem nesses órgãos após expo-
sição prolongada).
É muito importante relatar os achados de estud os
equivalentes. Por exemplo, se certo efeito foi observado
em um estudo em ratos de 28 dias, seria esperado que
tam bém estivesse p resente no estudo de 90 d ias em
níveis d e d ose semelhantes ou mais baixos.
Qualquer achado que for considerado não relevan-
te para seres hum anos e as suas razões (como, por exem-
plo, achados renais em ratos m achos apenas, apoiados
por investigações d e alfa2u- microglobulina) devem ser
relatad os. Qualquer d escoberta precoce de possível re-
levância para uma ARfD, mesm o se em doses acim a do
Loael, deve ser identificada, juntamente com o tempo e
a men or dose em que foram observados. Quando os
efeitos são observados após alguns d ias de dosagem , no
entanto, na p rimeira vez que forem observados devem
ser claram ente relatados.
Há duas diret rizes V ICH relacionad as a testes de
toxicid ade de d ose repetid a para a avaliação d a segu -
rança de resíduos de med icamen tos veterinários em
alim entos destinados ao ser humano: VICH GL31 [Stu-
dies to Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs
in Human Food: Repeat-Dose (90-Day) Toxicity Testing]
e VICH GL37 [Studies to Evaluate the Safety of Residues
ofVeterinary Drugs in Human Food: Repeat-Dose (Chro-
nic) Toxicity Testing] .
Teste de toxicidade de dose repetida (VICH GL31
e V ICH GL37)
O teste de toxicidade d e dose repetid a é realizad o
para definir: ( 1) efeitos tóxicos com base nas adminis-
t rações repetid as d o composto e/ou seus metabólitos;
(2) a incidência e gravid ade do efeito em relação à dose
e/ ou duração d a exposição; ( 3) doses associadas com
respostas tóxicas e biológicas; e (4) a Noael.
O teste de toxicidade exige a avaliação dos efeitos
à exposição repetida ao composto parental e/ou m eta-
bólitos. Tal como acontece com outros testes de toxici-
d ade, informações disponíveis sobre o composto d evem
ser utilizadas na con cepção do teste. Testes de toxicida-
d e de dose repetida devem ser realizados em espécies
sensíveis e/ou apropriadas. Geralmente, o estud o deve
ser conduzido empregando-se no mín imo duas espécies
de mamíferos, in cluindo uma espécie não roedora, em-
bora a seleção d as espécies deva sempre levar em con-
sid eração a relevân cia d o composto, farm acocinética,
68 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
farm acodin âm ica, biodisponibilidade d a substân cia
teste, in cluin do sua biotransform ação.
O estudo deve contemplar números iguais de machos
e fêm eas (a utilização de apenas um dos sexos deve ser
devidam ente justificada). A via de administração deverá
ser a via de eleição para espécie-alvo e também a via pa-
renteral. As doses utilizadas em estudos de administrações
repetidas geralmente são estabelecidas a partir das infor-
mações produzidas em estudos de toxicidade aguda. Ge-
ralmente, três doses são utilizadas, sendo a m ais alta es-
colh ida com a exp ectativa de produzir efeitos tóxicos
observáveis, m as não m orte, n em sofrim ento intenso e
respeitan do-se o limite m áxim o de 1.000 mg/kg/dia em
roedores e não roedores. Os parâmetros avaliados são:
• Roedores: m ortalidade, sinais clín icos (incluindo
parâmetros comportamentais); variações no peso
corporal e n o consumo de ração e água, patologia
clínica (hem atologia, bioquím ica); duração e rever-
sibilidade da toxicidade; investigações anátom o e
histopatológicas.
• Não roedores: mortalidade; sinais clínicos (incluin-
do parâmetros comportamentais); variações no peso
corporal e n o consumo de ração e água; patologia
clínica (hematologia, bioquím ica); oftalmologia; du-
ração e reversibilidade da toxicidade; investigações
anátom o e histopatológicas.
Os dados obtidos durante esse teste podem ser usa-
dos para estabelecer a Noael/Noel.
Embora a diretriz do VICH 31 recom ende a estru-
tura de testes de toxicidade de 90 dias para m edicamen -
tos de uso veterinário, é importante que o desenho do
teste perm aneça flexível. Dentro do contexto dessa di-
retriz, os testes devem ser adaptados para estabelecer
dose-resposta e a Noael para toxicidade após tratamen-
to de 90 dias.
Os testes de toxicidade de dose repetida (90 dias)
devem ser realizados de acordo com as diretrizes da
OCDE n. 408 «Estudo de toxicidade oral de 90 dias com
dose repetida em roedores" e OCDE n . 409 «Estudo de
toxicidade oral de 90 dias com dose rep etida em n ão
roedores': Necroscopia m acroscópica e exam e histopa-
tológico devem ser realizados de acordo com as Dire-
trizes da OCDE n . 408 e 409.
Est udo de toxicidade de longa duração
e ca rcinogenicida de
Os estudos de toxicidade de longa duração e carci-
n ogenicidade têm como principal objetivo investigar
efeitos crônicos que não são observados em estudos de
curta duração ou que m ostram progressão com a dura-
ção da exposição. Os estudos de longo prazo para inves-
tigar efeitos específicos, com o carcinogenicidade, serão
aqui ab ord ados; trata-se do VICH G L28 (Studies to
Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in
Human Food: Carcinogenicity Testing).
Os estudos de toxicidade de longa duração devem
indicar a taxa de sobrevivência nos animais após a dose
máxima. Devem indicar também se a mortalidade con-
centrou -se principalm ente nas últimas sem anas does-
tudo e se a sobrevivência foi adequada para avaliar os
vários pontos do estudo. Devem observar se há alguma
indicação de que os achados ocorreram m ais cedo nos
animais tratados. Essas inform ações podem ser im por-
tantes para lesões com alta incidên cia e para interpre-
tação de alguns efeitos de toxicidade de longo prazo. As
observações durante o estudo (por exemplo, m ortalida-
de, consum o de ração e água, peso corporal, h em atolo-
gia, bioquímica, análise de urina, exam es de oftalmos-
copia, exames físicos/neurológicos, sinais clín icos, pesos
dos órgãos, patologia m acroscópica e histopatologia) e
qualquer outra inform ação sobre o desenho do estudo
deverão ser fornecidas, m esmo nos achados negativos.
Teste de ca rcinogenicidade (VICH GL28)
A decisão de r ealizar testes de carcinogenicidade
deve levar em con sideração: 1) os resultados de testes
de gen otoxicidade; 2) relações estrutura-atividade; e 3)
ach ados n os testes de toxicidade de curto p razo qu e
podem ser relevantes n os estudos de toxicidade de lon-
go prazo. Também se deve levar em consideração o m e-
canism o de toxicidade esp écie-esp ecífico. Q u alqu er
d iferen ça n o metab olism o entre as esp écies de teste,
espécie animal alvo, e os seres humanos deve ser levada
em consideração. Os resultados claram ente n egativos
da genotoxicidade serão geralmente considerados evi-
dência suficiente de falta de potencial carcinogênico por
meio do m ecan ismo de ação gen otóxico. Compostos
com provadam ente gen otóxicos, na ausên cia de outros
dados, são presumidam ente carcinógenos a seres hu -
manos e não necessitam de estudos de longo prazo de
carcinogenicidade.
Os estudos de carcinogenicidade podem, no entan -
to, ser necessários se, p or exemplo: 1) o com p osto for
membro de um a classe química conhecida com o carci-
nogênica para o animal ou hom em ; 2) estudos de toxi-
cidade de curto e longo prazo disponíveis do composto
identificam lesões potencialmente pré-neoplásicas ou
ach ados indicativos de neoplasia; ou 3) os estudos de
toxicidade sistêm ica in dicam que o composto p ode

estar associado a efeitos conhecidos associados a m eca-
nism os epigen éticos de carcinogenicidade que são re-
levantes para os seres humanos.
O estudo de carcinogenicidade tem como principal
objetivo identificar substân cias que possam causar o
desenvolvim ento potencial de tumores em algum local
por algum m ecanismo. O estudo de carcinogenicidade
deve ser realizado em roedores durante longo prazo ou
por meio de um estudo de curto e médio prazo em roe-
dores in vivo, empregando-se m odelos iniciação/pro-
moção em roedores, ou modelos de carcinogenicidade,
usando transgênicos ou roedores neonatais; ou estudo
em longo prazo de carcinogen icidade em um a segunda
espécie roedora. O emprego do rato é recom endado na
ausência de dados que elejam outra espécie.
A dosagem recomendada para o estudo deve con -
siderar o perfil de toxicidade, farmacocinética, farm a-
codin âm ica, dose máxim a possível, dose lim ite, dose
terapêutica na espécie-alvo, entre outros fatores de acor-
do com as características da substân cia estudada. O
período de observação é de 24 meses em ratos e 18 m e-
ses em camundongos e h amsters, e um resultado posi-
tivo em qualquer espécie será considerado indicativo
de potencial carcinogênico.
A via de administração para o teste de carcinogeni-
cidade é a oral. Recomenda-se pelo m enos três vezes a
dose, além de um grupo de animais sem o tratamento
(grupo-controle). Os animais devem ser avaliados para
m orbidade ou mortalidade, e especial atenção deve ser
dada ao desenvolvim ento de tumores: início, localização,
dim ensões, aparência, progressão de cada tum or macros-
copicamente visível ou palpável. Devem ser verificados
periodicamente sinais específicos de importância toxico-
lógica, além de peso corporal e consumo de ração/ água.
A dose alta deve ser ajustada para demonstrar um
efeito tóxico mínimo sem afetar a sobrevida em virtude
de outros efeitos que não relacionados à carcinogenici-
dade. A demonstração de um efeito tóxico no estudo de
carcinogenicidade, sem comprometer a sobrevivência
ou homeostase, garante que os animais foram suficien -
tem ente desafiados e for n ece a confiabilidade de um
resultado negativo.
A diretriz da OCDE n. 451 "Estudos de Carcinoge-
nicidade" contém o protocolo de estudo, orientações e
abordagens para testar produtos químicos para carci-
nogenicidade usando animais experimentais. As infor-
m ações derivadas de um ensaio combinado sobre car-
cin ogen icidade e toxicidade crôn ica (OCDE n . 453
"Estudos Combinados de Toxicidade Crônica/Carcino-
genicidade") também são aceitáveis.
Capítulo 8 • Avaliação de toxicidade: estudos pré-clínicos 69
Estudo de genotoxicidade
Os dados de um númer o apr opriado de testes de
gen o toxicidade in vitro e in vivo podem ser úteis n a
elucidação do mecanism o de toxicidade de certos com -
postos.
Teste de genotoxicidade (VICH GL23)
O VICH GL23 (Studies to evaluate the safety of re-
sidues of veterinary drugs in human food: genotoxicity
testing) é um protocolo in vitro.
Muitos agentes cancerígenos e/ou mutagênicos têm
um m odo de ação genotóxico. Além disso, substâncias
que causam toxicidade reprodutiva e/ ou no desenvolvi-
mento podem ter um m odo de ação que envolve m eca-
nismos genotóxicos. Os resultados dos testes de genoto-
xicidade normalmente não afetarão o valor num érico da
IDA, m as podem in fluenciar a decisão sobre se um a IDA
pode ser estabelecida ou não.
Usualm ente, um a bateria de testes de genotoxicida -
de é usada para identificar substâncias que têm a capa-
cidade de causar mutações gênicas e alterações crom os-
sôm icas. Aquelas substâncias qu e são considerad as
gen otóxicas são tam bém consideradas carcinógen os
potenciais. Aqueles compostos que causam danos gené-
ticos nas células germ inativas também têm o potencial
de causar efeitos reprodutivos e no desenvolvim ento.
A diretriz VICH GL23 recomenda uma bateria pa-
drão de testes (BPT) que pode ser usada para avaliação
da gen otoxicidade dos medicam entos de uso veteriná-
rio. Na maioria dos casos, os resultados in dicarão, de
forma clara, se o material de teste é ou n ão genotóxico.
Contudo, a bateria pad rão de testes n ão é apropriada
para certas classes de medicamentos. Por exemplo, alguns
antimicrobian os podem ser tóxicos para as cepas tes-
tadas quan do da avaliação da mutação gen ética em
bactérias. Nesse caso, o VICH aconselha alterações na
bateria básica de testes necessários para tais m edica-
mentos. Testes adicionais podem ser n ecessários em
alguns casos, como, por exemplo, substâncias com po-
ten ciais efeitos aneugênicos e/ou germinativos.
D e m an eir a geral, ap en as o com posto parental é
testado; entretanto, em algum as situações pode ser ne-
cessário testar também um ou m ais m etabólitos. Tais
situações ocorrem quando o m etabólito tem estruturas
que não estão presentes na estrutura molecular do me-
dicamento original. Sais, ésteres, conjugados e resíduos
ligados são geralm ente considerados com o tendo pro-
priedades genotóxicas sem elhantes às do composto pa-
rental, a m enos que o contrário possa ser demonstrado.
70 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Bateria padrão de testes (BPT)
Recomendam-se três baterias de testes como triagem
n a avaliação da genotoxicidade dos m edicamentos de
uso veterinário de n atureza farmacêutica:
1. Teste para mutação genética em bactérias: para esse
teste foi construído um banco de dados m uito ex-
tenso com cepas de Salmonella Typhimurium e Es-
cherichia coli. As cepas mais bem validadas são Sal-
monella Typhimurium TA1535, TA 1537 (ou TA97
ou TA97a), TA98 e TA 100. Entretanto, essas estir-
pes podem n ão detectar alguns mutagênicos oxi-
dantes e agentes de ligação cr uzada. Para cor rigir
isso, as cepas de Escherichia coli WP2 (pKM l Ol ),
W P2uvrA (pKM l Ol ) ou Salmonella Typhimurium
TA102 devem também ser usadas no teste bacteria-
no. No entanto, apesar de o teste de mutação do gene
bacterian o ser eficiente n a triagem para detectar
compostos com potencial inerente para induzir mu-
tações genéticas, não detecta todos os compostos
com potencial mutagênico. Alguns compostos clas-
togênicos n ão produzem m utações no teste de Sal-
monella (por exemplo, com postos inorgânicos de
arsên ico).
Para teste de Am es, as con centrações m áximas re-
com endáveis são de 5 m g/placa, quando não lim i-
tado por solubilidade ou citotoxicidade. Compostos
com difícil solubilização têm sua concentração má-
xim a de exposição limitada à sua solubilidade em
veículo compatível com o sistem a testado.
O teste de m utagenicidade reversa bacteriana deve
ser realizado de acordo com protocolo estabelecido
n a diretriz da OCDE n. 471.
2. Teste citogenético para avaliação de danos crom os-
sômicos, ou um teste in vitro de mutação gênica em
células tk do linfom a de camundongo: esse segun-
do teste deve avaliar o potencial de um produto quí-
mico produzir danos cromossômicos. Nessa avalia-
ção pode-se em pregar um dos três testes relatados
a seguir: a) teste de aberrações crom ossôm icas in
vitro usando análise de metáfase, que detecta clas-
togenicidade e aneugenicidade; b) teste do micro-
núcleo in vitro em células de mamíferos, que detec-
ta a atividade de clastogenicidade e aneugenicidade;
ou c) teste em células tk de linfoma de camun don -
go, que, com modificação, pode detectar tanto mu-
tação genética quanto dano cromossômico. Para cé-
1u las d e m amíferos as con cent r ações m áximas
recomendáveis são de 1,0 mM ou 0,5 mg/mL, o que
for m en or, quando não limitado por solubilidade
ou citotoxicidade.
Os testes de aberração crom ossôm ica devem ser
realizados de acordo com a OCDE n. 473. O ensaio
in vitro dos micronúcleos de células de m amíferos
(OCDE n . 487) pode ser empregado com o parte da
bateria inicial de testes de genotoxicidade como um
substituto do teste de aberração cromossômica des-
crito n o protocolo da OCDE n. 473.
Se o teste do linfoma de camundongo for realizado,
o protocolo deve estar de acordo com os critérios
estabelecidos na OCDE n . 476 e deve incluir o uso
de controles positivos apropriados (clastógenos).
3. Teste in vivo para danos cromossômicos usando cé-
lulas hematopoiéticas de roedores: esse teste foi adi-
cionado a BPTs para fornecer garantia adicional de
que esse procedimento detectará todos os poten-
ciais m utagên icos. O VICH estava ciente de que,
para o teste de algum as classes de químicos, algu-
mas autoridades govern am entais recom en dam o
uso de uma bateria de testes de mutagenicidade que
consistem apenas em testes in vitro, sendo necessá-
rios testes in vivo apenas se a bateria in vitro apre-
sentar um resultado positivo ou equívoco. Em bora
o VICH tenha considerado essa abordagem , defi-
niu -se por incluir um teste in vivo n a sua bateria de
testes, a fim de alcançar a h armonia com os requi-
sitos da ICH para testes de m edicam entos huma-
nos para genotoxicidade. Tal estudo pode ser o tes-
te de avaliação do m icro núcleo ou u m teste de
avaliação citogen ética. Um ensaio de micronúcleos
de eritrócitos em m amíferos (OCDE n. 474) ou um
teste de aberrações crom ossôm icas da m edula ós-
sea em m amíferos (OCDE n. 475) pode ser realiza-
do com o parte da bateria inicial de testes de geno-
toxicidade.
Modificações da Bateria Padrão de Testes (BPT)
Para a maioria das substân cias, a BPT é no rmal-
mente suficiente, m as em alguns casos pode h aver ne-
cessidade de m odificações n a escolha dos testes ou dos
protocolos dos testes individuais realizados. As proprie-
dades físico-quím ico de uma substância (por exemplo,
volatilidade, pH, solubilidade, estabilidade etc.) podem ,
algumas vezes, tornar as condições de teste pad rão ina-
dequadas. Medicam entos testados usando baterias de
testes alternativos de ensaio de gen otoxicidade serão
considerados caso a caso. Um a justificativa científica
deve ser dada para não usar a BPT.
Algum as substân cias antimicrobianas são excessi-
vam ente tóxicas para as bactérias e, portanto, difíceis de
ser em testadas. Nesse caso, é apropriado realizar um
teste bacteriano usando concentrações até o limite de

citotoxicidade e suplem entar o ensaio bacter iano com
um teste in vitro para m utação gen ética em células de
mam íferos.
Para a detecção de substân cias ativad as ap ós sua
m etabolização, o ensaio in vitro deve ser realizado n a
presença e ausência de um sistem a de ativação metabó-
lica. O sistem a de ativação metabólica mais comumen-
te utilizado é a mistura S9 de fígados de roedores trata-
dos com uma enzima, agente indutor (Aroclor 1254 ou
uma combinação de fenobarbital e betanafitoflavona) .
No entanto, outros sistem as podem ser usados. Um ra-
cion al técnico científico deve ser apresentado para jus-
tificar a escolha de um sistem a de ativação m etabólico
alternativo.
Avaliação do resu lta do dos ensa ios
A avaliação do poten cial genotóxico de um com -
posto deve considerar a totalidade dos resultados e re-
conhecer os valores intrínsecos e limitações dos testes
in vitro e in vivo. Compostos que apresentam resultados
"positivos" nos testes supracitados são potencialmente
agentes carcinogênicos e/ou mutagênicos para seres
hum anos e, portanto, não há possibilidade de empregá-
-los como medicamento, hum ano ou animal.
Se uma substância apresentar resultado positivo
para genotoxicidade in vitro, mas resultado negativo nos
testes de genotoxicidade in vivo realizados com m edu -
la óssea, será necessário confirm ar se o composto é ge-
notóxico ou não com outro teste de genotoxicidade in
vivo, usando um tecido-alvo diferente da medula óssea.
No caso de outros resultados positivos ou ambíguos na
BPTs, a necessidade de se realizar m ais testes deve ser
decidida caso a caso.
Resultados claramente negativos para a genotoxi-
cidade em uma série de testes, incluindo a BPT, geral-
mente serão consider ados evidência suficiente de au-
sência de genotoxicidade.
Est udo de toxicidade na rep rodução
e no desenvolvimento
Estudos de toxicidade reprodutiva em multigerações
fornecem informações gerais sobre os efeitos da subs-
tância teste nos ciclos de estro, comportamento de aca-
salamento, concepção, parto, lactação e crescim ento e
desenvolvimento da prole até a idade de desm ame. Os
dados devem ser apresentados para cada etapa e geração
separ adam ente (por exemplo, geração dos pais para
primeira geração, geração dos pais para segunda geração
etc.). Normalmente, devem ser identificados Noaels para
Capítulo 8 • Avaliação de toxicidade: estudos pré-clínicos 71
toxicidade reprodutiva (por exemplo, comprometimen -
to da fertilidade, parto, lactação), toxicidade parental
(geralmente toxicidade sistêmica, como efeitos no peso
corporal ou consumo de ração) e toxicidade de proles
(por exemplo, efeitos n o peso corp or al de filhotes ou
viabilidade de filhotes).
Estudos de toxicidade do desenvolvimento são usa-
dos para avaliar os efeitos no organismo em desenvol-
vimento, que podem incluir a morte do organism o em
desenvolvimento, anormalidades estruturais, crescimen-
to alterado ou deficiências funcion ais. A unidade para
comparação estatística em estudos de toxicidade do
desenvolvimento é a n inhada, n ão o feto individual.
Assim, quando são relatadas diferenças estatisticamen -
te significantes nas incidên cias relativas ao número to-
tal de fetos por grupo de dose, deve-se verificar se tais
diferenças também são aparentes quando os resultados
são expressos por ninhada. Q ualquer efeito que ocorra
no primeiro dia ( ou nos prim eiros dias) após a dosagem
deve ser an otado, p ois p odem ser usados como base
para o estabelecimento de um ARfD. Geralmente, os
Noaels devem ser identificados para toxicidade m ater-
na (geralm ente toxicidade sistêm ica, como efeitos no
peso corporal ou consumo de ração) e toxicidade em -
brionária e fetal (p or exemplo, efeitos n o peso fetal,
mortalidade fetal, incidência de anomalias esqueléticas
e viscerais ou variantes).
Teste de toxicidade na reprodução (VICH GL22)
O VICH GL22 (Safety studies for veterinary drug
residues in human food: reproduction studies) propõe
um estudo m ultigeracional.
A abordagem dos testes de toxicidade reprodutiva
e de desenvolvim ento de produtos veterinários difere
em alguns aspectos do que foi adotado pela ICH. A di-
retriz da ICH defende uma combinação de três estudos,
nos quais a dosagem se estende por períodos m ais cur-
tos, para avaliar fe rtilidade ad ulta e desenvolvimento
embrionário precoce, desenvolvimento pré e pós-natal
e desenvolvimento embrionário-fetal. Embora tal abor-
dagem seja considerada apropriada para a maioria dos
medicamentos human os, a exposição aos resíduos de
m edicamentos veterinários na alimentação human a
pode ser de longo prazo. Para exposição de longo prazo
e baixa dose, um estudo que se estende por mais de uma
geração (também denom inado de multigeracional) é
considerado mais apropriado.
O estudo de mais de uma geração permite a detec-
ção não só de qualquer efeito na reprodução do adulto,
mas também qualquer efeito nas gerações subsequen-
tes em decorrência da exposição in útero e pós-natal.
72 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Estudos m ultigeracionais po d em tam bém perm itir a
detecção de efeitos reprodutivos da bioacumulação da
substância em estudo. Interferên cias no t rato reprodu-
tivo em desenvolv imen to ou bio acu mulação pod em
m anifestar-se por meio do aum ento d o grau ou gravi-
dade d os efeitos adversos n as gerações sucessivas.
Recom enda-se o ensaio em m ultigeração em uma
única espécie. Usualm en te, a m aioria dos estudos para
tod as as classes de produtos químicos são realizados em
ro edores. Estud os em duas ou três gerações têm sido a
exigência usual para medicamentos veterinários. Estudos
de uma geração, em que o tratamento term ina quando a
primeira geração d e d escenden tes é desm am ada, n ão
permitem a avaliação do d esempenh o reprodutivo d os
anim ais que foram expostos à substância em estudo no
período pré-n atal até a p uberdad e. Um estudo d e mais
de um a geração é, portan to, consid erado necessário.
O número m ín imo necessário para fornecer resul-
tad os claros e interpretáveis na maioria d os casos é d e
duas gerações. Enquanto protocolos d o ensaio em mul-
tigeração para algu m as classes d e produ tos químicos
exigem uma terceira geração, geralmen te os efeitos que
são claros na terceira geração também p odem ser ade-
quad amente detectad os n a segund a geração. Portanto,
recom enda-se qu e seja realizado u m estudo de duas
-
geraçoes.
Teste de toxicidade no desenvolvimento
(VICH GL32)
Para este teste, p ropõe-se o VICH GL32 (Studies to
Evaluate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in
Human Food: Developmental Toxicity Testing).
A avaliação do poten cial para toxicidad e no d esen-
v olvim en to foi iden tificada como u m a das prin cipais
áreas a serem considerad as na avaliação d a seguran ça
d e resíduos de m ed icam entos de uso veterinário na
alimen tação humana.
O objetivo d o teste de toxicidade n o d esenvolv i-
m ento é detectar qualquer efeito adverso na fêmea grá-
v ida e n o desenvolv imento do embrião e feto conse-
quente à exposição da fêm ea duran te todo o período de
gestação até o dia anterior ao parto. Tais efeitos adversos
incluem m aior toxicid ade em relação à observada em
n ão grávidas, m orte embriofetal, crescimento fetal alte-
rad o e m udanças estruturais para o feto. Para os fins d a
diretriz VICH GL32, a teratogenicidade é definida como
a capacid ad e de produzir uma m ud ança estrutural no
feto considerado prejudicial para o animal, que pode ou
n ão ser compatível com a vida.
O desen ho do ensaio d eve ser tal que, se qualquer
efeito adverso sobre o desenvolvimento for detectado,
a(s) dose(s) em que ocorre(m ) e a(s) dose(s) que n ão
produz(em ) efeito adverso deverá(ão) ser claramente
id entificad a( s). Algumas observações pod em requerer
mais estudos para caracterizar completam en te a natu-
reza da resposta ou da relação d ose-resposta.
Tradicionalmen te, duas espécies, um roed or e um
n ão roedor são utilizados para teste d e toxicidade de
desenvolvimento. Duas espécies ainda são recomendadas
no teste ICH , segund o a diretriz para testes de toxicidade
no desenvolvimento para m edicam entos h umanos.
O teste de toxicidade em desenvolvimento inicia-se
no roedor. Se for observada evidência clara de terato-
genicid ade, independen tem ente d a toxicidade materna,
uma segunda espécie não seria necessária. Se for obser-
vado um resultado negativo ou duvidoso para teratoge-
nicidade n o roedor, u m n ovo teste de toxicidad e em
d esenvolvim en to em u ma segunda espécie, preferen-
cialm ente, de não roedor deve ser conduzido. Na ausên -
cia d e teratogenicid ad e no roedor, um teste de toxicida -
d e no desenvolvim en to em um a segunda espécie seria
n ecessário, m esm o se n ão h ouvesse o utros sinais de
d esenvolvimento de toxicidade no roedor (por exemplo,
feto toxicid ade ou embrioletalid ade).
Se, após a revisão de todos os principais estudos,
ficar eviden te que a IDA seria baseada em teratogen i-
cidade que ocorre no roedor, um estud o d e toxicid ad e
no desenvolvim ento deve ser r ealizad o em outra es-
pécie, a fim de d eterminar se a segu nda espécie apre-
sen ta m aior sensibilidade para efeitos d esenvolvidos.
Portanto, é recomen dável uma ab ord agem em etapas.
O resultad o desse teste inicial indicará a necessid ade
de u m n ovo ensaio n o desen volv imen to de u m a se-
gun d a espécie.
A D iretriz O CD E n . 414 "Estudo d e toxicidad e no
desenvolvim ento pré-natal" é um m étodo de referência
ad equado para u m ensaio de toxicidade para m ed ica-
mentos de uso veterinário. Essa d iretriz inclui discussão
d o número d e animais de ensaio, período de adminis-
t ração, seleção de doses, observações d as m ães, exam e
d os fetos e relato dos resultad os.
Testes adicionais
Estes testes são necessários para abordar questões
de segurança, como aquelas baseadas em estrutura, clas-
se e mod o d e ação. Alguns exemplos d esses estudos são:
• Teste de efeitos n a m icrobiota intestinal h u m an a
(VICH GL36 - Studies to evaluate the safety of resi-
dues of veterinary drugs in human food: general
approach to establish a microbiological ADI): é indi-

cado para compostos com propriedades an tibacte-
rianas. É n ecessário se obter inform ações para de-
terminar os efeitos residuais do m edicam ento na
microbiota intestinal humana.
• Teste d e efeito farm acológico: alguns m edicamen-
tos veterinários produzem efeitos farmacológicos
sem resposta tóxica ou com uma dose inferior à ne-
cessária para induzir toxicidad e. A Noael d eve ser
identificada e levada em consideração na definição
da IDA do m edicamento.
• Teste de imunotoxicidad e: para algum as classes d e
medicamentos, como, por exemplo, antibióticos be-
talactâmicos, o potencial da substân cia para indu-
zir uma reação alérgica em indivíduos sensíveis deve
ser investigado. Teste de imunotoxicidad e pode ser
n ecessário p ara outros m edicamentos veterinários
quando os resultados dos testes indicarem um po-
tencial risco imunológico.
• Teste d e n eurotoxicid ade: a evidência de p oten cial
n eurotóxico pode ser identificada em testes de dose
repetida e pode desen cadear a n ecessidad e de tes-
tes adicionais, com o o recomen dado na OCDE nº
424 "Estu do d e Neurotoxicid ade em Roedores':
Estudos especiais
Esses são testes realizados para entend er o modo de
ação do medicamento e usados para ajudar na interpre-
tação ou na avaliação da relevância dos dados obtidos
nos testes b ásicos e/ ou adicion ais. Esses estudos são
projetados para resolver qu estões e p reocupações cien-
tíficas específicas, e os protocolos podem variar d e es-
tu d o para estudo.
Exemplos de estudos especiais que podem ser in cluí-
dos são os estudos especiais sobre efeitos cardiovascula-
res, respostas imunes, ligação m acromolecular, m etab ó-
litos ( de importância toxicológica), efeitos hormonais,
toxicidade ocular, produtos de fotoisom erização, função
da tireoide e efeitos n eurocomp ortamentais.
Observações em seres humanos
As observações em humanos podem ser p articular-
m ente úteis para estabelecer valores d e orientação ba-
seados na saúde, p ara avaliar a relevância dos resultados
de estudos em animais exp erimentais e para confirmar
valores d e orientação baseados n a saú de. Todos os es-
tudos que lidam com seres hum anos (exceto aqu eles
resumidos sob aspectos bioquímicos ou efeitos m icro-
biológicos) devem ser incluídos nesta seção, incluindo
levantamentos epidemiológicos, experiên cia clínica
Capítulo 8 • Ava liação de toxicidade: estudos pré-clínicos 73
(alguns m edicamentos veterinários podem ter sido in-
vestigados p ara uso como agentes terapêuticos em seres
human os), notificações de abuso e estu dos voluntários
medindo efeitos farmacológicos ou intolerância.
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C3%A3o+de+Estudos+N%C3%A3o+Cl%C3%ADnicos+de+-
Toxicologia+e+Seguran%C3%A7a+Farmacol%C3%B3gica+Ne-
cess%C3%A l rios+ao+Desenvolvimento+de+Medicamentos+-
-+ Vers%C3%A3o+ 2/a8cad67c-l 4c8-4722-bf0f-058a3a284f75>.
Acesso em: 31 dez. 2018.
3. _ _ _ . Presidência da República. Decreto nº 6.899, de 15 de
julho de 2009. Dispõe sobre a composição do Conselho Nacio-
nal de Controle de Experimentação Animal - CONCEA, esta-
belece as normas para o seu funcionamento e de sua Secretaria-
-Executiva, cria o Cadastro das Instituições de Uso Científico
de Animais - CIUCA, mediante a regulamentação da Lei nº
11.794, de 8 de outubro de 2008, que dispõe sobre procedimen-
tos para o uso científico de animais, e dá outras providências.
Disponível em: <http:/ /www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato2007-
2010/2009/Decreto/D6899.htm>. Acesso em: 30 dez. 2018.
4. _ _ _ . Resolução Normativa nº 37, publicada pelo MCTIC em
15 de fevereiro de 20 18 . Diretriz da prática de eutanásia do
CONCEA. Disponível em: <http:/ /www.mctic.gov.br/mctic/
export/sites/institucional/institucional/concea/ arquivos/legis-
lacao / resol ucoes _ normativas/Resolucao-Normativa-n -3 7 -Di-
retriz-da-Pratica-de-Eutanasia_site-concea.pdf>. Acesso em: 30
dez. 2018.
5. [EMA] EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Guideline on the
principles of regulatory acceptance of 3Rs (replacement, reduction,
refinement) testing approaches - EMA/CHMP/CVMP/JEG-
-3Rs/450091/2012, 15 dez. 2016. Disponível em: <https://www.
ema.europa.eu/documents/scientific-guideline/guideline-prin-
ciples-regulatory-acceptance-3rs-replacement-reduction-refine-
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6. [FIOCRUZ) FUNDAÇÃO OSWALDO CRUZ. Guia Brasileiro
de Produção, Manutenção ou Utilização de Animais para Ati-
vidades de Ensino ou Pesquisa Científica do CONCEA, 2016.
Disponível em: <https://www.arca.fiocruz.br/handle/icict/ l 4259>.
Acesso em: 30 dez. 2018.
7. HEALTH FOR ANIMALS. Disponível em: <https://healthfora-
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8. [OECD] Organização para a Cooperação e Desenvolvimento
Econômico. OECD Guidelines for the Testing of Chemicals.
Disponível em: <https:/ /www.oecd-ilibrary.org/environment/
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9. _ _ _ . OECD series on testing and assessment. Number 34.
Guidance document on the validation and international accep-
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10. PULCE, C.; LAMAISON, D.; KECK, G.; et al. Collective human
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and Human Toxicology, v. 33, p. 480-1, 1991.
74 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
11. SALLERAS, L.; DOMINGUEZ, A.; MATA, E.; et al. Epidemio-
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12. SOLECKI, R.; DAVIES, L.; DELLARCO, V.; et al. Guidance on
setting of acute reference dose (ARfD) for pesticides. Food and
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13. SPORANO, V.; GRASSO, L.; ESPOSITO, M.; et al. Clenbuterol
residues in non-liver containing meat as a cause of collective
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14. THE EUROPEAN PARLIAMENT AND THE COUNCIL OF
THE EUROPEAN UNION. Directive 2010/63/EU of 22 Sep-
tember 201 O on the protection of animais used for scientific
purposes. Disponível em: <https:/ /eur-lex.europa.eu/LexUriServ/
LexUriServ.do?uri=OJ:L:2010:276:0033:0079:en:PDF>. Acesso
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15. VICH Guidelines for Toxicology Studies. Disponível em:< ht-
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16. [WHO] WORLD AND HEALTH ORGANIZATION. Guidan-
ce document for the establishment of Acute Reference Dose
(ARfD) for veterinary drug residues in food - Joint FAO/WHO
Expert Committee on Food Additives (JECFA), Geneva - July
2016. Disponível em: <https://www.who.int/foodsafety/chem/
jecfa/ARfd/en/>. Acesso em: 30 dez. 2018.

~ subm etido ao Mapa devem ser inseridos resultados
INTRODUÇAO
O b em -estar e a saúde an imal estão d iretamente
relacionados à segurança e à eficácia d os produtos d e
uso veterinário. As d iferen tes indústrias com foco na
saúde an imal, por meio da manufatura dos mais diver-
sos p rodutos, são responsáveis pela manutenção da hi-
gidez d e rebanhos (asseguran do sua produtiv idad e),
bem com o d os an im ais d e estimação.
No Brasil, o papel da indústria veterinária torna-se
mais evidente se considerados alguns fatores. O país vem
ganhando visibilid ade e importância d iante do mercad o
ligado à produção de proteína an imal. Como resultad o,
o M inistério da Agricultura, Pecuária e Abastecimento
(Mapa) passou a desempenhar tarefas d e auditoria, vi-
sando à fiscalização sanitária das condições de produção,
essen ciais aos processos d e com ercialização interna e
extern a. Soma-se a isso o aumento da conscien tização
d os criadores sobre a importân cia da m an u tenção de
rebanhos saudáveis por meio de program as sanitários
efetivos e periódicos. Finalm ente, d eve-se citar o fato de
que o país possui a segunda maior população de cães,
gatos e aves canoras e ornam entais em todo o m undo,
sendo o quarto em população de anim ais de estimação,
potencializando a força do setor econ ôm ico brasileiro.
Todo esse cen ário acaba por elevar a dem anda pela
eficiência da fiscalização do comércio e do emprego de
produtos de uso veterinário desempenhada pelo Mapa.
D essa forma, para que um produto de uso veterinário
obtenha ou renove registro, é mandatória a apresentação
de um dossiê d e registro que comprove sua inocuid ade
(segurança), qualidade, eficácia e, em alguns casos, quan-
do há o consumo pelo ser h umano de produtos de ori-
gem anim al, seus níveis de resíduos em diferentes ma-
trizes (para detalhes, veja Capítulo 40). Nesse dossiê
Capítulo 9
Estudos de segurança nas
espécies-alvo
Greyce Lausana
Thais Sodré Lima
referentes aos estudos laboratoriais, pré-clínicos e clíni-
cos conduzidos com o p roduto em questão. A análise e
a aprovação d o dossiê são realizad as pela Coord enação
d e Fiscalização de Produtos Veterinários (CPV), divisão
pertencente ao Departamento de Fiscalização d e Insu-
mos Pecuários (DFIP)/Mapa.
De acordo com disposto no Decreto-lei n. 467/ 1969,
e d epois modificado pelo Decreto-lei n . 12.869/2012,
um p roduto de uso veterinário é definido como
toda substância química, biológica, biotecn ológica ou
preparação manufaturada cuja admin istração seja apli-
cada de forma individual ou coletiva, direta ou m istura-
da com os alimentos, destinada à prevenção, ao diagnós-
tico, à cura ou ao tratamento das doenças dos animais,
inclu indo os aditivos, suprimentos promotores, melho-
radores da produ ção animal, medicamen tos, vacinas,
antissépticos, desinfetantes de uso ambiental ou equipa-
mentos, pesticidas e todos os produtos que, utilizados nos
animais ou no seu habitat, protejam, restaurem ou mo-
difiquem suas funções orgânicas e fisiológicas, bem como
os produtos destinados ao embelezamento dos animais.
Cabe salientar que de acordo com a Instrução Nor-
mativa n. 37/1999, ficam dispensados d e registro junto
ao Mapa, nos moldes mencionados anter iormente, os
produtos de uso veterinário que não se destinam apre-
venir, diagnosticar ou curar doenças d os an imais, que
não possuam ação sobre agentes patógenos que acome-
tem os anim ais e que não ofereçam riscos ao meio am-
biente, à saúde animal e h umana. São exem plos desse
tipo de produto aqueles de uso exclusivo para embele-
zamento (sem ação terapêutica concomitante), instru-
mental cirúrgico, entre outros.
76 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
,
CARACTERISTICAS GERAIS DO ESTUDO
Estudos para avaliar a seguran ça e a eficácia de pro-
dutos de uso veterinário devem sempre seguir um pro-
tocolo de pesquisa, elaborado de forma criteriosa e com
foco no p roduto e na espécie-alvo. Não é possível partir
de projetos mal delin eados, sem justificativas, desfechos,
critérios de inclusão e exclusão, an álises estatísticas,
garan tias para o bem-estar animal e as devidas aprova-
ções de Comissões de Ética n o Uso de Anim ais ( Ceuas)
e demais iten s d efinidos p o r p ad rões metod ológicos
aceitáveis pela com unidad e científica.
Compete ao médico veterinário, responsável pela con-
dução do projeto, elaborar e manter um prontuário robus-
to e o acompanhamento diário dos animais inseridos em
um estudo. Guias locais e internacionais devem ser segui-
dos, mas o que vale é sempre uma justificativa cientifica-
m ente aceitável para suportar um protocolo de pesquisa.
Garantir que dad os clínicos e n ão clínicos sejam
estud ados e possam servir com o subsídios para justifi-
car os diferentes desenhos de um p rotocolo é o m ínim o
que se espera d e uma empresa que preten de registrar e/
ou renovar um p roduto.
Outro aspecto importante que deve ser salientado
é a garantia d os locais onde o estudo clínico será con -
duzido ( CRO, Contract Research Organization, sigla n a
língua inglesa que denota um a organização que fornece
ensaios clínicos e out ros serviços de apoio à pesquisa
para indústrias farm acêuticas). Esse sistema deve prever
p roced im entos operacionais pad rão, m anuais, fluxos,
treinam en tos e programas de educação con tinuada e
demais itens específicos para a garantia da qualidade de
um estudo.
Sendo assim, para que haja a conform idade nas boas
práticas clínicas veter in árias para a realização de u m
estud o é n ecessário um p rojeto m etod ológica e cienti-
ficamente aceitável e aprovado por um a Ceua, equipe
qualificad a e t reinada de forma con tin uada, local para
a condução do estud o que garanta a rastreabilidade dos
dados clínicos e n ão clínicos, acompan ham ento d os
eventos adversos esperados, não esperados, graves ou
n ão, um m édico veterinário capacitad o, fichas clínicas
com dados atribuíveis, legíveis, contemporâneos, origi-
n ais, acurados e completos (ALCOA-C). Dessa form a,
os resultados dos estudos serão passíveis d e serem acei-
tos pelas autorid ades regulatórias.
~ as inform ações relacion adas a farm acocinética, farm a-
LEGISLAÇAO E GUIAS
No presente capítulo são abordados os estud os que
visam à obtenção de informações relativas à segurança
d a administração de determinado p roduto d e uso vete-
rinário na(s) espécie(s)-alvo, com intuito de obtenção
d e seu registro junto ao órgão regulatório.
O Brasil n ão possui instrução normativa que trata
de for ma específica esse assunto. Entretan to, existe a
recomendação, por parte da entidade regulatória (Mapa),
d e que tais estud os sejam delineados de acordo com o
disposto nos guias publicados pela International Coo-
peration on Harmonisation of Technical Requirements
for Registration ofVeterinary Medicinal Products (VICH).
Esse p rograma trilateral (Estad os Unidos/Comunid ad e
Europeia/Japão) foi criado em 1996 com o intuito d e
harmonizar os requerim entos técnicos para obtenção
de registro de p ro dutos de uso veterinário. O V ICH
d isponibiliza em seu site vários guias destinados à con-
dução d e estudos de seguran ça com d iversos escopos.
Além disso, agências regulatórias importantes, com o o
FDA (United States of Food and Drug Administration) e
a EMA (European Medicines Agency) também d ispõem
d e guias que discorrem sobre esse tema. O Quadro 9.1
apresen ta os guias d essas agências regulatórias.
D entre os guias publicados pelo VICH, o Guia Tar-
get Animal Safety for Veterinary Pharmaceutical Products
(VICH GL43), d irecionado para bovinos, ovinos, capri-
nos, felinos, caninos, suínos, equinos e aves, abord a re-
quisitos essen ciais, recom endados para estudos de se-
gurança de um produto farm acêutico veterinário a ser
submetido à instância regulatória. Tal guia visa difu ndir
padrões de harm onização internacional de form a a re-
du zir a n ecessidade de realização de estudos separados,
para contemplar os requerimentos de instâncias regu-
latórias de d iferen tes países e, por conseguinte, reduzir
os custos de d esenvolvimento d e produ to e o nú m ero
d e animais utilizados.
Vale ressaltar que esse guia con templa recomenda-
ções e que cabe ao investigador principal (m édico ve-
terinário responsável pela condução do p rojeto) e ao
patrocinador (pessoa física ou jurídica, responsável por
garantir os recursos para a condução do projeto) elabo-
rar o delineamento experim en tal d e um estudo d e se-
guran ça que leve em consid eração a m argem de segu-
ran ça do produto em in vestigação, dados p révios já
pu blicad os sobre d ele, questões de bem -estar animal,
exigên cias regulatórias d o país no qual se p retend e re-
gistrar o p roduto, entre outras.
D en t re os dad os possivelm ente p ublicad os e que
podem ser utilizados como base do delineamen to estão
codinâmica e toxicologia do pro duto não somen te n a
espécie-alvo, m as também em estudos pré-clínicos (veja

QUADRO 9 .1 G u ias pa ra e st udos de s egura n ç a na e spé c ie-
-alvo
FDA
CVM GFI #49 - Target Animal Safety and Drug Effectiveness
Studies for Anti-Microbial Bovine Mastitis Products (Lactating
and Non-Lactating Cow Products)
CVM GFI # 50 - Target Animal and Human Food Safety, Drug
Efficacy, Environmental and Manufacturing Studies for Teat
Antiseptic Products
CVM GFI # 56 - Protocol Development Guideline for Clinica!
Effectiveness and Target Animal Safety Triais
CVM GFI #104 - Content and Format of Effectiveness and
Target Animal Safety Technical Sections and Final Study
Reports for Submission
CVM GFI #123 - Development of Data Supporting Approva/ of
NSAIDS for Use in Animal
CVM GFI #192 - Anesthetics for Companion Animais
CVM GFI #197 - Documenting Statistical Analysis Programs
and Data Files
CVM GFI #21 5 - Target Animal Safety & Effectiveness Protocol
Development & Submission
CVM GFI #226 - Target Animal Safety Data Presentation and
Statistical Analysis
EMA
7 A E21a - Local tolerance of intramammary preparations in
cows
CVMP/ EWP/117899/2004 - Guideline on efficacy and target
animal safety data requirements for veterinary medicinal
products intended for minor use or minor species (MUMS)/
/imited market
CVMP/ EWP/459868/2008 - Demonstration oftarget animal
safety and efficacy of veterinary medicinal products intended
to use in farmed finfish
o Capítulo 8) ou aind a d ad os d o p roduto obtid os em
animais de out ras espécies que n ão a espécie-alvo.
DELINEAMENTO DO ESTUDO
Para o adequado delineamento de estudos que visam
avaliar a segurança de produtos de uso veterinário reco-
menda-se o emprego de ferramentas redutoras de vieses,
como grupos-controle, random ização e cegamen to.
O grupo-controle negativo é o usado para compa-
ração que recebe apen as placebo. Por sua vez, placebo
é a substância ou procedimento in ativo (que não produz
n en h u m efeito), admin istrado a u m p articip ante ou
gru p o com a finalidade d e comparar o efeito d e u m a
su bstância química ou interven ção. O efeito placebo
(tem m aior relevância na espécie h u mana) é uma res-
posta favorável a uma terapêutica, ind epend entemen te
do fato de esta ser real ou um placebo; pode ser atribuída
Capít ulo 9 • Estudos de segu rança nas espécies-alvo 77
à expectativa de um efeito, isto é, pod er da sugestão. O
grupo-controle positivo é o usad o para com paração
com tratam ento convencional - padrão ouro. Quando
os animais de um grupo-controle negativo não são sub-
metidos a nenhum tratam ento ou são subm etidos a um
placebo (por exemplo, o d iluente do produto) se espera
que não haja nenhuma alteração nos animais desse gru-
po. No grupo-controle positivo os animais recebem um
tratamen to que é conhecid o por causar um determina-
d o efeito; a inclusão d esse grupo n o experimento per-
m ite qu e u m novo tratam en to seja comparad o a esse
t ratam ento existen te.
O grupo-controle negativo d eve ser sempre incluí-
d o nu m delineam en to experimental. Ent retanto, a au-
sên cia d esse grup o n um estu d o pode ser justificada
quando sabidam ente a falta de tratam ento subm ete os
an im ais a u m sofrim en to e/ou d or. Nessa sit uação, a
Ceua n ão aprovará a realização do experimen to, sen do
n ecessário empregar u m gru po -con t role positivo, n o
qual será empregad o o tratam ento convencional e/ ou o
uso de um analgésico padrão.
Independentemente d o tipo de con trole empregado
em um estudo, a randomização, um a poderosa ferramen-
ta para a obtenção d e evidências, torna-se m andatória e
possibilita a d istribuição de forma aleatória dos partici-
pantes n os grupos de estud o. Portanto, tod os os partici-
pantes têm as mesm as chances d e serem alocad os em
qualquer um dos grupos, promovendo a imprevisibilida-
de d a alocação. Já o cegamento (cego, duplo-cego) impe-
d e que um a ou m ais partes envolvidas no estudo conhe-
ça a interven ção que está sendo procedida no indivíduo.
Outra ferramenta, o bloqueio do estudo, pode ser empre-
gada para cont rolar, quan to possível, a distribuição d e
fatores de interesse, como lactação, id ade, sexo, d en tre
outros.
A segurança de produtos com indicação de múltiplas
vias de administração pod e ser avaliad a por m eio d a via
de admin istração com maior predisposição ao surgimen-
to de efeitos colaterais. Entretan to, a d ecisão de avaliar o
produto por somente uma via de adm inistração deve ser
tomada de forma criteriosa, sem desconsiderar a avaliação
d os efeitos locais da administração d o produto.
Outro fator relevante na concepção do delineamen -
to de um estud o de segurança é a avaliação de múltiplas
d oses d o p roduto, e por um período que exceda a in di-
cação presente na bula. Esse procedimen to pod erá não
ser realizado se as propried ades farmacológicas, toxico-
lógicas do in sumo farmacêutico ativo (IFA) e o uso
proposto do p roduto justificarem o contrário.
Para a d eterm inação da d ose r ecom en dad a e d as
sobredoses, d eve-se levar em con ta as p ropriedades
78 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
farm acológicas e a toxicidade do IFA. Em linhas gerais,
o VICH G L43 recomen da a inclusão no estudo, além
de um grupo placebo, de um grupo no qual os an imais
serão medicados com o maior nível de dose do produ -
to proposto, recomendado na bula (lX), e dois múltiplos
dessa dose de uso de bula, que na maioria dos casos é
três vezes (3X) e cinco vezes (SX) a maior dose da bula,
por um período de tempo superior à duração m áxima
recomendada na bula para a utilização. Em geral, reco-
m en da-se que cada g rup o seja tratad o p or p eríodo
equivalente a pelo m en os três (3X) vezes a duração de
tratam ento a ser indicada, até um máxim o de 90 dias.
Vale ressaltar n ovamente que o disposto nesse guia é
considerado uma recomendação, caben do ao patroci-
nador e ao investigador estarem informados sobre quais
são de fato as exigências requeridas pelo órgão regula-
dor local.
De forma geral, os estudos de segurança em an i-
m ais-alvo se dão com números reduzidos de an imais
(oito por tratamento). Aconselha-se a inclusão de machos
e fê m eas (50% de cada), a m en os que o prod uto seja
destinado a um sexo apen as. D u rante os estudos de
segurança a utilização de animais saudáveis é esperada.
Além disso, a idade desses animais é um fator impor-
tante a se considerar. Caso o produto sob investigação
seja destinado a animais jovens, geralmente devem ser
empregados an im ais de menor idade para a qual se so-
licita aprovação do produto.
É importante ter em m ente qu e, n esses estu dos,
muitas variáveis devem ser observadas, as quais são
distintas n a dependência das características do produto
e suas indicações. De m an eira geral, qu atro tipos de
variáveis são considerados n os estudos de m argem de
seguran ça: exam es físico e com portam ental, testes clí-
nico-patológicos, exame necroscópico e histopatológico.
Exa mes físico e comportamental
O exame físico detalh ado de todos os animais deve
ser realizado em diversos p ontos do estudo, por um
médico veterinário. Observações a respeito do compor-
tamento e estado geral podem ser feitas por técnicos
treinados, sob a supervisão de um m édico veterinário,
devendo ser registrados os dados, de cada um dos ani-
m ais dos grupos, diariamente, sete dias por semana. A
avaliação clínica e a observação do com portam ento
devem ser feitas sem pre n o m esm o horário ou em ho-
rários predeterminados.
Em linhas gerais, o exame deve ser direcionado aos
sistem as: visual, nervoso central, m usculoesquelético,
tegumentar, cardiovascular, respiratório, gastrointestin al,
reprodutor, urinário, linfático, além do comportamento.
Caso o produto seja de uso parenteral, deve-se observar
a aparência, presença de dor, exsudação ou hipertermia
no local de aplicação. Observações gerais, ainda, devem
ser realizadas sobre a ingestão de alim ento, água, tem -
peratura corpórea, defecação, m icção e peso.
Testes clínico-pato lógicos
Durante os testes, devem ser realizados exam es he-
matológicos, incluindo bioquím ica sér ica e urinálise,
no mínim o no período inicial e final do estudo. Outros
testes podem ser pertinentes na dependência do tipo de
produto. Tais testes devem ser realizados em todos os
indivíduos, exceto quando o tamanho do grupo exceder
um núm ero de oito indivíduos (a exemplo dos rebanhos);
nesse último caso, podem ser selecionados animais alea-
toriamente para tais exames. É importante salientar que
sob hipótese alguma deve ser feita a "m isturá' ou um
"pool" das am ostras, a título de reduzir o núm ero de
exames realizados.
É indicado realizar exam es complem entares adicio-
nais em anim ais que apresentem eventos adversos (ou
em que haja suspeitas para tal) com o intuito de se iden -
tificar a causa das m anifestações clínicas.
Necro psia e exames histopatológicos
A princípio e desde que n ão h aja estudos prévios
publicados que suportem tais informações (produto
novo), é necessário que se realize a coleta de amostra de
tecido em todos os animais de todos os grupos envol-
vidos na pesquisa. Naqueles estudos nos quais já seco-
nhece, ou há bibliografia sobre o IFA, norm almente se
realiza a avaliação m icroscópica dos tecidos de todos os
animais do grupo-controle e do grupo de maior dose
do produto testado. Se nos animais pertencentes a esse
último grupo forem encontradas lesões teciduais, deve-
-se proceder ao exam e nos animais do grupo que rece-
beu a dose imediatam ente inferior àquela aplicada nos
an im ais desse grupo. Além disso, r ecom en da-se qu e
todos os anim ais, exibindo manifestações clínicas sistê-
m icas ou alterações n os exam es clínico-patológicos,
devam passar por esses exam es.
Entretanto, o próprio VICH GL43 apresenta a res-
salva de q ue, caso h aja ampla m argem de seguran ça
previamente docum entada para o IFA, o exame de ne-
cropsia e h istopatológico podem n ão ser n ecessários
diante da ausência de alterações nos parâmetros clínicos
e resultados de exam es clínico-patológicos realizados
no decorrer do estudo.

,
ESTUDO ESTATISTICO
Em relação aos aspectos estatísticos, tabelas e textos
descritivos são métodos comuns de sum arização n os
estudos de segurança. Aconselha-se também o uso d e
gráficos, pelos quais padrões de eventos adversos podem
ser descritos. Logicamente, a seleção do mod elo estatís-
tico d ependerá da variável a ser analisada, bem com o
do tipo de estudo a ser conduzido. Quaisquer que sejam
os m étodos escolhidos, as análises estatísticas necessitam
ser descritas.
ESTUDOS DE SEGURANÇA ADICIONAIS
Alguns estud os adicionais de segurança podem ser
necessários para um determinado produto de uso vete-
r inário, depend end o d as condições d e uso e das carac-
terísticas desse p roduto. Tais estu dos podem ser com -
binados com a margem de avaliação de segurança e, em
anim ais produtores d e alimen tos, estud os de resíduos.
É recomend ado que os desen hos de estudos específicos
sejam determinados pela com unicação prévia en t re o
patrocinador do produto e a agência regulad ora.
Avaliação do loca l da injeção
Ainda, a depender das condições de uso e caracterís-
tica do produto em investigação, alguns estudos de segu-
rança adicion ais podem ser recom end ad os. A avaliação
da segurança no local da injeção deve considerar a m aior
dose recom endad a em bula e o volu me m áxim o a ser
administrado. A localização e o m omen to da aplicação
devem ser registrados para facilitar a d eterminação d o
tempo de resolução da possível lesão. Nessa m odalidade
de avaliação devem ser observados sinais clínicos relacio-
nados com comportamento/locomoção; aparência e sinais
de edem a e/ou in flamação no local de injeção; avaliação
sérica das enzimas creatina quinase e aspartato transami-
nase; e avaliação macroscópica e histopatológica d o local
nos casos em que alterações clínicas foram observadas.
Avaliação da administ ração tó pica
Para estudos de produtos administrados topicamen -
te, da m esma forma que os demais, são indicados oito
animais por grupo, avaliando-se a presença de alteração
de comportamento/locomoção e a ocorrência de aumen-
to de volum e, dor, calor, eritema ou outros sinais no local
de aplicação.
Recomen da-se, n uma form ulação tópica, o uso d a
administração por via oral da máxima dose da formulação
Ca pítu lo 9 • Estudos de segu rança nas espécies-a lvo 79
tópica proposta, para examinar a segurança do IFA, caso
haja a probabilid ade de ingestão acid ental após o trata-
mento (por exemplo, con tato por lambedura).
Ava liação em estudos da reprod ução
A avaliação de segurança específica e adicional deve
ser realizad a para p rod utos com indicação de uso em
animais em fase reprodutiva. O objetivo de tais estud os
é id en tificar possíveis efeitos adversos no desempenho
reprodutivo ou sobre a progên ie dos an im ais. Nesse
delineamento é recomendado incluir animais saudáveis
(geralm ente oito por sexo) que representem a espécie,
id ade e classe na qual o produto será utilizado. A ava-
liação dos m achos compreende o em prego de um gru-
po-controle e de u m grupo tratado com três vezes a dose
do produto. O período de tratamento deve compreender
ao m en os um ciclo de esperm atogênese.
Já na avaliação d os efeitos de u m produto sobre a
ativid ad e reprodutiva de fêmeas, elas devem ser tratadas
com três vezes a d ose indicada em bula no período que
antecede a fertilização (a partir da fase folicular), ao lon -
go d a gestação (incluind o fase embrion ária, fetal e pré-
-parto) e no período pós-parto, ao menos até ser possível
observar d esenvolvimento inicial e função locomotora
d a p rogênie. Essas avaliações pod em ser realizad as em
anim ais de laboratório desde que o perfil farm acocinéti-
co do p roduto seja comparável ao da espécie-alvo.
D e form a mais específica, os estud os de segurança
reprodutiva no macho devem contemplar a avaliação da
espermatogênese, qualidade do sêmen e comportamen-
to sexual. Nas fêm eas avalia-se o ciclo estral, com porta-
mento sexual, taxa de concepção e duração da gestação,
parto e amamentação. A progênie é avaliada quanto a
aspectos toxicológicos (incluindo teratogen icidade e
fetotoxicidade ), desenvolvim ento fetal, número de filh o-
tes, viabilidade, crescimento e saúd e da progênie.
Em aves, ainda deve ser avaliado o peso d os ovos,
espessura d a casca, taxa de postu ra, fertilidade dos ovos,
eclodibilid ade e viabilidad e da progênie.
Uso intramamá rio
A avaliação da segurança d e produtos in dicados
para uso intramam ário em anim ais lactantes e não lac-
tantes d eve ser realizada em fêmeas liv res de mastite
clínica ou subclínica. Cad a teto deve receber a dose
máxima pelo período indicado em bula.
Recomenda-se que na avaliação da segurança de um
IFA d estinad o a lactantes haja a inclusão de uma avalia-
ção objetiva dos efeitos inflamatórios agudos em animais
80 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
em fase inicial até a metade da lactação. Tanto para o
estudo do IFA em animais lactantes como n ão lactantes,
prefere-se que seja usado um ún ico grupo, com o desenho
comp arativo para avaliar a sim ilaridade d e valores do
período pré e pós-tratamento de cada animal. Geralmen-
te, são empregadas oito fêmeas lactantes, incluindo qu a-
tro qu e estejam na sua p rimeira lact ação.
Para todos os animais envolvidos n o estud o, o exa-
me físico local, incluindo palpação, deve ser realizado
para avaliar a ocorrência de processo inflamatório, p or
meio da observação de edema, eritema, dor ou calor. No
delin eam en to do estudo em animais lactant es, dados
sobre todas as variáveis relevantes, associadas à irritação
tecidu al e p rodução de leite, devem ser coletados an tes,
durante e p ós-tratamento. Amostras par a contagem
quan t itativa d e células somát icas e cultura b acteriana
devem ser coletadas de cada teto an tes da ord en ha. É
necessário registrar a produ ção d iá ria de leite, a su a
com posição (p or exemplo, gordura, p roteína, lactose e
sólidos não gordurosos) e aparência. Variáveis-ch ave
para avaliação de segurança geralm ente in cluem sinais
de irrit ação d a glân d u la mamária, células som áticas
elevadas e p rodu ção de leite alte rada. A presen ça d e
células som áticas muito alta ou a elevação prolon gada
de células som áticas após o tratamento, de maneira ge-
ral, não é aceit ável, a m enos qu e h aja uma justificativa.
DADOS DE SEGURANÇA ORIUNDOS DE
ESTUDOS DE CAMPO
Os estudos de camp o forn ecem a avaliação d os
poten ciais efeitos adversos na d ose de u so p retendida
em u m número muito maior de animais. Esses estudos
são conduzidos normalmente sob con dições represen -
tativas da população-alvo que, se aplicável, incluem
an im ais d oen tes. A inclu são de u m n ú m ero relativa-
mente grande de anim ais n o estudo aumen ta a possi-
bilidade de se d etect ar eventos adversos de frequ ên cia
relativamente baixa.
Em locais onde a ocorrência da doença e a pecu ária
apresentam muitas semelhanças, os dados internacionais
podem ser utilizados p ara estudos de campo, desde que
uma p roporção m ínima de d ados seja gerada den tro d a
região ond e a aprovação está sendo solicitada. É opor-
tuno lembrar aqui que, em m uit as situações, con side-
rando-se a raça e o clima local, pod em haver m u itas
diferenças n a resposta. Por exemplo, em b ovinos, deve-
-se avaliar com precaução o emprego de dados oriundos
de estudos realizados com o gado eu rop eu (Bos taurus),
em clima frio ou temperado, em detrimento do teste em
an imais azebua d os (Bos indicus ), que co rresponde à
grande maioria de bovinos n o Brasil, em con dições tro-
picais, e que pod em apresen tar diferenças significativas
na farmacodin âmica e farmacocin ética, poden do, assim,
diferir significativam en te nos resultados da avaliação.
A coleta dos dados deve ser com animais qu e sejam
represent ativos da faixa etária, raça e gên ero a qu e se
destina o IFA. O estudo deve ser delineado empregando-
-se um grup o de anim ais-con trole apropriado. Em cada
estudo, as observações clínicas devem ser realizadas no
que se d enomina "m étodo cego': qu e é o estu do no qu al
os indivíduos que administram a substância desconhecem
se é o m edicamento (e d oses) ou o placeb o, evitando-se
assim o viés. As variáveis apropriad as para avaliação p o-
d em ser baseadas em resultad os de estu d os farmacod i-
nâmicos em animais d e lab oratório ou estud os n as esp é-
c ies-alvo. Devem ser relatados event os adversos e
determin ação d e causalidade para o evento adverso.
ESTUDOS DE SEGURANÇA PARA ADITIVOS
A European Food Safety Authority publicou em 2011
um guia para condução d e estud os de segu rança e efi-
cácia para aditivos. Da mesma forma qu e o VICH GL43,
d irecion ado p a ra p ro dut os farmacêuticos, esse gu ia
aborda a imp ort ância d e utilizar n os estud os d e segu-
rança a espécie e categoria animal para qu al o p roduto
é destin ado. O número de an imais saudáveis utilizados
d eve p ermitir a análise estatística adequ ada, a fim de se
estabelecer não somen te a segu rança do produto, como
tam b ém a sua margem de segurança. Nesses estudos os
an imais são avaliad os quan to à presença de alterações
clínicas, características de desem pen ho, alterações h e-
matológicas ou bioquímicas. Os casos de óbitos in espe-
r ados devem ser investigad os p or m eio d e exame de
n ecropsia e h istopatológico. A d u ração do estu do de
eficácia para aditivos varia de acordo com a espécie e a
c ategoria animal a qu al o produt o se destin a, sen do
indicada a consult a do Apên dice do referido gu ia téc-
nico, que apresenta diversos exemplos direcion ad os a
estudos a serem con duzidos em suínos, aves, bovinos,
ovin os, caprinos, p eixes, coelhos, cavalos, cães e gatos.
É im p ortante mencion ar aind a qu e, a d ep end er do
tipo de p roduto, pod e ser necessária a realização d e
testes para avaliar o impacto ambiental e sobre a saúd e
d o ser hum ano, ao administrar o produto ao anim al. O
Q u adro 9 .2 apresen ta os princip ais guias internacion ais
qu e inst ruem sobre os cu id ad os esp eciais n o descarte
de produtos d e uso veterin ário, visando-se reduzir o
impacto ambien tal. Também são apresen t ados guias
p ara evit ar a contaminação do ser h uman o qu e adm i-
nistra pro dutos de u so veterinários.

QUADRO 9.2 Guias de avaliação de produtos de uso veteri-
nário sobre o impacto ambienta l e a saúde do ser humano
Avaliação de risco de impacto ambiental dos produtos de uso
veterinário
V ICH
• GL 6 - Environmentol impoct ossessment (E/As) for
veterinary medicinal products (VMPs) - Phase 1.
• GL 38 - Environmental impact assessment (E/As) for
veterinary medicinal products (VMPs) - Phase li.
FDA
• CVM GFl#50 - Target Animal and Human Food Safety, Drug
Efficacy Environmental and Manufacturing Studies for Teot
Antiseptic Products
• CVM GFl#56 - Protoco/ Development Guide/ine for Clinica/
Effectiveness ond Target Animal Safety Triais
EMA
• CVMP/ ERA/52740/2012 - Assessment of persistent,
bioaccumulative and toxic (PBT) or very persistent
bioaccumulative substances in veterinary medicinal products
• CVMP/ ERA/103555/ 2015 - Assessing the toxicologica/ risk
to human hea!th and groundwater communities from
veterinary pharmaceuticals in groundwater
• CVMP/ ERA/430327/2009 - Determining the fate of
veterinary medicinal products in manure
• CVMP/ ERA/418282/ 2005 Rev. 1 (2016) - Environmental
impact assessment for veterinary medicinal products in
support to VICH guidelines GL6 and GL38.
• CVMP/ ERA/409350/ 2010 - Higher-tier testing of Veterinary
medicinal products to dung fauna
• CVMP/ ERA/147844/ 2011 - Plant testing strategy in the risk
assessment
Avaliação de risco ao ser humano que administra os produtos
d e uso veterinário
EMA
• CVMP/ 543/2003 Rev. 1 - User safety for pharmaceutical
veterinary medicinal Products
• CVMP/SWP/721059/ 2014 - User safety oftopically
administered products
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5. _ _ _. Decreto-Lei n . 467, de 13 de fevereiro de 1969. Dispõe
sobre a fiscalização de produtos de uso veterinário, dos estabe-
lecimentos que os fabriquem e dá outras providências. Dispo-
nível em: http://www.planalto.gov.br / ccivil_03/ decreto-lei/
Del0467.htm. Acesso em: 6 dez. 2018.
6. _ _ _. Portaria n. 74, de 11 de junho de 1996. Dispõe sobre a
aprovação dos roteiros para elaboração de relatórios técnicos
visando o registro de produtos biológicos, farmacêuticos, far-
moquímicos, e de higiene e/ou embelezamento de uso veteri-
nário. Disponível em: http://sistemasweb.agricultura.gov.br/
sislegis/action/ detalhaAto.do ?method=visualizarAtoPortalMa-
pa&chave=50674376 l . Acesso em: 6 dez. 2018.
7. _ _ _ . Lei n . 12.689, de 19 de julho de 2012. Altera o Decre-
to-Lei n . 467, de 13 de fevereiro de 1969, para estabelecer o
medicamento genérico de uso veterinário; e dispõe sobre o
registro, a aquisição pelo poder público, a prescrição, a fabrica-
ção, o regime econômico-fiscal, a distribuição e a dispensação
de medicamentos genéricos de uso veterinário, bem como sobre
a promoção de programas de desenvolvimento técnico-cientí-
fico e de incentivo à cooperação técnica para aferição da quali-
dade e da eficácia de produtos farmacêuticos de uso veterinário.
Disponível em: http://www.planalto.gov.br/ccivil_03/_Ato20 l l -
2014/2012/Lei/L12689.htm. Acesso em: 6 jun. 2018.
8. Capanema, L.X.L. et al. Panorama da Indústria Farmacêutica
Veterinária. Disponível em: https://web.bndes.gov.br/bib/jspui/
bitstream/ 1408/25 30/ 1/BS%2025%20Panorama %20da%20In-
d %C3%BAstria%20Farmac%C3%AAutica%20Veterin%C3%A-
lria_P.pdf Acesso em: 27 ago. 2018.
9. _ _ _. Target Animal Safety for Veterinary Pharmaceutical
Products (GL43). Disponível em: http://www.vichsec.org/com-
ponent/attachments/attachments/31 O.html?task=download.
Acesso em: 6 dez. 2018.
10. _ _ _. Guideline on statistical principles for clinicai trials for
veterinary medicinal products (pharmaceuticals). Disponível
em: http://www.ema.europa.eu/docs/en_ GB/document_library/
Scientific_guideline/2012/0l/WC500120834.pdf. Acesso em: 6
dez. 2018.
11. _ _ _. Technical guidance: Tolerance and efficacy studies in
target animals. Disponível em: https:/ /www.efsa.europa.eu/en/
efsajournal/pub/2175. Acesso em: 6 dez. 2018.
12. [EMA] EUROPEAN MEDICINES AGENCY. Disponível em:
www.ema.europa.eu. Acesso em: 6 dez. 2018.
13. [FDA] UNITED STATES FOOD AND DRUG ADMINISTRA-
TION. Disponível em: www.fda.gov. Acesso em: 6 nov. 2018.
14. [MAPA] MINISTÉRIO DA AGRICULTURA, PECUÁRIA E
A BASTECIMENTO. Disponível em: http:/ /www.agricultura.
gov.br/. Acesso em: 6 nov. 2018.
15. UNITED STATES OF AMERICA. Department ofHealth and
Human Services. Code of Federal Regulations. Title 21 (Food
and Drugs), Chapter I (Food and Drug Administration), Sub-
chapter E (Animal, Drugs, Feeds, and Related Products), Part
514 (New Animal Drug Application), Subpart B (Administra-
tive Actions on Applications), Section 514.117 (Adequate and
Well-controlled Studies). Disponível em: https:/ /www.access-
data.fda.gov/ scripts/cdrh/cfdocs/cfcfr/CFRSearch.cfm?-
fr=514.117. Acesso em: 6 dez. 2018.
16. [VICH] INTERNATIONAL COOPERATION ON HARMO-
NISATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGIS-
TRATION OF VETERINARY MEDICINAL PRODUCTS.
Disponível em: http://www.vichsec.org/. Acesso em: 6 dez. 2018.
 Seção 2
Toxicologia clínica:
. , . .
pr1nc1p10s gerais

Diagnóstico das intoxicações
~ certeza é obtida quando foi presenciada a exposição ao
INTRODUÇAO
O estabelecimento do d iagnóstico exato de uma
intoxicação é um fator fundamental para se obter êxito
n o tratamento, p ois conhecida a causa do problema
(exposição ao agente tóxico) que acomete o animal, é
possível iniciar o tratamento específico, que possibilita
salvar a vida, evitar complicações e acelerar a recupera-
ção, bem com o elaborar o prognóstico mais preciso e
fazer a prevenção, evitando, assim, que outros animais
sejam expostos também ao agente tóxico.
Quando o diagnóstico n ão é feito, a intervenção do
m édico veterinário é limitada à aplicação de m edidas
terapêuticas sintomáticas e de m anutenção. Caso a in-
toxicação seja inten cional e não for feito o diagnóstico
exato, não é possível estabelecer o nexo causal e, por-
tanto, as implicações legais relacionadas aos maus-tratos
ou à morte do animal não são levadas adiante, não sen -
do combatido o crime.
Deve ser salientado que o diagnóstico da intoxica-
ção ainda é um grande desafio para o profissional, pois
a resposta à exposição a um agente tóxico é individual.
D essa m an eira, o m édico veterinário p ode observar
manifestações variadas, em diferentes pacientes, expos-
, .
tos ao m esmo agente toxico.
A conduta adequada para o diagnóstico da intoxi-
cação é semelhante àquela empregada para diagnosticar
qualquer outra enfermidade, isto é, usando-se o proces-
so de eliminação. Portanto, o diagnóstico toxicológico
é baseado no conhecimento dos critérios pertinentes ao
caso, na avaliação quantitativa das amostras apropriadas
realizadas no laboratório e na interpretação racional dos
resultados obtidos no laboratório, diante das circuns-
tân cias associadas ao caso.
No diagnóstico da intoxicação, pode-se ter a certeza
(geralmente difícil), a suspeita e o desconhecimento. A
Capítulo 10
Helenice de Souza Spinosa
André Rinaldi Fukushima
agente tóxico ou quando são deixados sinais evidentes
da intoxicação associados aos sinais clínicos correspon-
dentes à sintom atologia observada. Na suspeita, muitas
vezes há indícios do agente tóxico, mas há necessidade
de certificar-se da exposição do animal, de quando ele
foi exposto e da quantidade aproximada do agente tóxi-
co. Há ocasiões, ainda, em que se ignora o agente tóxico
e a origem do quadro clínico.
MEIOS EMPREGADOS PARA FAZER
O DIAGNÓSTICO
O diagnóstico exato de uma intoxicação, como em
outras enfermidades, é obtido utilizando-se as informa-
ções provenientes dos seguintes meios:
• Anam nese (história clínica).
• Avaliação clínica (exame físico e exam es comple-
mentares).
• Achados post mortem (alterações anatomopatoló-
gicas).
• Exame toxicológico (análise química).
Deve ser salientada a importância de se evitar que
o diagnóstico seja baseado nos dados obtidos mediante
um único critério, desprezando-se as outras informações
conseguidas com os demais critérios; quanto mais sub-
sídios forem utilizados, m aior a segurança que se tem
no estabelecim ento do diagn óstico exato. O conjunto
dessas inform ações per mite conclu ir qual é o agente
específico responsável pela toxicose ou, pelo m enos, a
qual classe ele pertence (por exemplo, praguicida anti-
colinesterásico, rodenticida anticoagulante etc.), auxi-
liando na adoção das medidas terapêuticas mais apro-
priadas para a recuperação do paciente e na escolh a das
86 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
~ • r • • A •
açoes preventivas n ecessar1as para evitar a ocorren c1a
de novos casos de intoxicação. Além disso, o d iagnósti-
co toxicológico tem grand e importância em saúde pú-
blica e na proteção ambiental, na m edida em que agen -
tes tóxicos possam ser contaminan tes ambien tais (ar,
solo e água), comprometendo a qualidad e d e vida e a
sobrevivên cia d e diversas espécies, incluind o o homem.
Na m edicina forense, o diagnóstico toxicológico é
fund amental para a elucidação d os casos de intoxicação
crim inosa, sen do imprescindível a determinação do
agente tóxico envolvido por m eio de exame toxicológi-
co (análise química) e a documentação dos resultad os
pelo laudo toxicológico (ver Capítulo 4 1).
A namnese (história clínica)
Como ocorre em d iversas doenças que acom etem o
animal, a an amnese dos casos d e intoxicação deve ser
criteriosa, de form a a se obter todas as informações re-
levantes. Ela é a base para o diagnóstico toxicológico e,
com o tal, determina se haverá sucesso ou não na iden-
tificação do agente tóxico, na instituição d a terapia apro-
priada e, consequentemente, na recuperação do pacien -
te ou na elucidação definitiva de um caso de in toxicação
fatal. Algumas vezes o tutor d o animal pode trazer in -
formações suficientes para o diagnóstico correto, já du-
rante a an am nese, principalmente nos casos em que
estava presente no mom ento em que o animal se into-
xicou . No entanto, n a maioria das vezes, essa situação
não ocorre, sendo necessário formular questões baseadas
nos indícios e até mesm o recorrer aos outros membros
da família (se for em anim ais de companhia) e/ou tra-
tador do animal, na busca de informações sobre tod os
os possíveis agentes tóxicos presen tes no ambiente d o
animal e que podem ter causado o quadro de intoxicação.
A anam nese tradicional é constituída de: identifi-
cação do paciente, queixa principal, história d a doença
atual; informações referentes às alterações em diversos
órgãos e sistem as que possam estar relacionados com a
queixa principal; história de enferm id ades pregressas;
e hábitos de vid a do animal. Assim, o m édico veteriná-
rio, ao atender um animal com suspeita d e intoxicação,
precisa con siderar, entre as informações que devem
estar presentes em uma anamnese completa:
• Histórico de saúde: antecedentes mórbidos, histó-
rico de vacinações, último exame feito por um m é-
dico veterinário, uso de medicações, banhos, pro-
dutos de uso tópico, ectoparasiticidas, entre outros.
É importante também saber das ocorrências de ou-
tros casos de intoxicação com outros animais (na
m esm a propriedade ou nas vizinhanças, antigos ou
recentes) e o estad o de saúde d os contactantes.
• Dados ambientais: para pequenos animais, se é do-
miciliad o (e, n esse caso, se a casa permite acesso à
rua) ou querenciado, fu nção desempenhada (com-
panh ia ou guard a), se mora em casa ou em estabele-
cimen to comercial ( oficin as d e automóveis, indús-
tr ias, fábricas e outr as), se houve utilização de
produtos poten cialmente tóxicos no ambiente em
que vive (por exemplo, praguicidas ou fertilizantes
em plantas orn am entais, raticidas etc.) ou se tem
acesso a eles (produtos de limpeza, medicações, plan-
tas etc.), se está sendo efetuada reforma no domicí-
lio (contato com materiais de construção, tintas, sol-
ven tes) ou se houve desinsetização recente, se foi
encontrada no local algum a substância tóxica, como
a presença de iscas (agente tóxico concentrado, ge-
ralm ente misturado a alimento ou ração). Em alguns
casos, o proprietário pode relatar que encontrou, pró-
ximo ao animal, algum tipo de alimento que não ti-
n ha o hábito de oferecer ao animal, como pedaços
de carne, peixe ou embutidos. Isso é importante, pois
muitas vezes se utilizam alim entos acrescidos de al-
gum agente tóxico com a intenção de intoxicar, cri-
m inalmente, animais de companhia.
• Para animais de grande porte, são inform ações re-
levantes: descrição d o ambiente em que é criado (se
em pastagem, próximos a rios ou lagos), acesso a
lixo, presença de plantas invasoras no pasto, acesso
a estradas, áreas industriais, uso de produtos ecto-
parasiticid as, uso de novos produtos, form a d e apli-
cação e utilização de produtos no ambiente.
• Dados da dieta: tipo d e alimentação, mud anças re-
centes na dieta, presença de alimento estragado ou
mofado, fo nte de água bebid a.
• Sinais clínicos: muitas vezes, os sinais clínicos são as
únicas informações disponíveis para se iniciar a iden-
tificação d o agen te tóxico. Devem ser d escritos to-
dos os sinais apresen tados, o início das manifesta-
ções, a velocidade e o t empo d e evolução.
Geralmente, os sinais apresentados são inespecíficos,
comuns a diversos agentes tóxicos e a d oenças in fec-
ciosas, parasitárias, metabólicas e endócrinas. Em
outros casos, o proprietário relata m orte súbita do
anim al e também dos contactantes, não trazendo ne-
n huma outra infor mação adicional sobre os sinais
clínicos, haven do necessidad e da realização da ne-
cropsia e de análise toxicológica para o esclarecimen-
to do agente tóxico envolvid o no quadro de intoxi-
cação. Os odores exalados também podem evidenciar
com qual tipo de agente o anim al entrou em conta-

to: odores aliáceos têm sid o descritos nos casos de
in toxicação por arsênio, organofosforados, tálio, fós-
foro e fosfato de zin co; odores cetônicos ocorrem nas
toxicoses por salicilatos, acetona, benzeno, tolueno,
fenóis, xilen o, cresol e isopropanol; odor formólico
nas intoxicações por m etaldeído e od or d e amên do-
as amargas (acre) na intoxicação por cianeto.
Avaliação clínica (exame físico e exames
complementares)
A anamn ese e a avaliação clínica são fundamentais
para subsidiar a conduta do médico veterinário peran-
te um quadro d e intoxicação, pois na m aioria das vezes
e nos casos graves, o paciente deve ser tratado, empiri-
camente, antes de qualquer resultado de exame. O Qu a-
dro 10.1 mostra um mod elo de ficha empregada para
registrar, d e forma padron izad a, as inform ações obtidas
na anamnese e n a avaliação clín ica.
Deve ser ressaltado que ap enas o exame físico n ão
é suficiente para a conclusão diagn óstica, uma vez qu e
é in comum encon t rar alterações patogn omônicas de
u ma determinada toxicose e, ain da, os sinais produzidos
em uma mesma espécie não são constantes, variando
consideravelmente em cad a indivíduo.
Os exames complementares (de laboratório, de ima-
gem) solicitados durante a avaliação clín ica d o animal
podem auxiliar no diagnóstico toxicológico ou forn ecer
informações gerais sobre o estado de saúde do paciente,
tendo grande valor em su a avaliação, na adoção de me-
didas de tratamen to ad icionais, n a exclusão de outras
enfermidades que produ zem sinais semelhantes e tam-
bém para a determinação do p rognóstico.
Mu itas vezes n ão é possível realizar os exames com -
plem entares nos primeiros instantes do atendimento e
o m édico veterinário adota, então, as m edidas terapêu -
ticas emergenciais baseadas apenas na anamnese e no
exam e físico, p ois o tempo para o envio até o laborató -
rio e o recebimento do resultado pod e ser longo o sufi-
ciente para comprometer as chances de recuperação do
paciente. Alguns desses exames são: hemograma, glice-
mia, ureia, creatinina, en zimas h ep áticas, eletrocardio-
gram a, radiografias, testes d e coagulação (como, por
exemplo, tempo d e protrombin a e temp o de t rombo-
plastina ativada), u rinálise, determ inação dos eletrólitos
séricos (cálcio, potássio, magnésio e sódio) e gasometria.
Achados post mortem
Nos casos de intoxicação fatal, a necropsia detalhada
é muito importante para a conclusão do diagnóstico, pois,
Capítulo 10 • Diagnóstico das intoxicações 87
além da descrição d e todas as lesões m acroscópicas, há
a possibilidade da coleta de diferentes tecidos para exame
h istop atológico e para o exame toxicológico. Por isso, é
imp ortante que seja feita por um p atologista experien te,
que tenha condições d e descrever todas as alterações
an atomopatológicas e coletar as amostras dos tecidos d e
maneira apropriada. Nos casos de óbito de an imais com
suspeita d e maus-tratos, n egligência, intoxicações exó-
genas e erros médicos, a necropsia é in dispensável.
No Capítulo 41 é ab ordada a toxicologia forense,
que tem p or objetivo a busca d a verdade d e um fato
perante a lei, além de identificar e quantificar os efeitos
prejudiciais associados à exposição ao agente tóxico, no
seguimento d e solicitações processuais de investigação
criminal, sendo fundamental a realização d o exame
toxicológico. As necropsias com fins periciais são apoia-
das, esp ecialm ente, no registro e na documentação de
lesões, bem como n o exam e toxicológico, nos casos qu e
envolvem agentes tóxicos.
Para o exam e histopatológico, os órgãos e tecidos
devem ser cor tados em pequenos fragmen to s r epr e-
sentativos e fixados em solu ção de formol a 10%, em
qu antidade equivalente a dez vezes o volume ocupado
pela am ostra dent ro do frasco. Para o exame toxicoló-
gico, os cuidados de coleta e conservação são comen-
tados mais adiante.
Alguns agentes tóxicos provocam lesões extensas,
outros apenas pequenas lesões em algu ns tecidos ou n e-
nhum tipo de alteração macro ou microscópica. Frequen-
tem ente, a ausência dessas lesões é tão imp ortante para a
conclusão diagnóstica quanto o achado de lesões extensas,
podendo também descartar a possibilidade de uma into-
xicação, por m eio do achado d e lesões comp atíveis com
outros tipos de enfermidades. Algumas vezes as evidências
circu nstan ciais apon tam p ara a possibilidade de uma
intoxicação criminosa, como, por exemplo, no caso de um
cão de guarda sadio, ativo, alim entando-se normalmente,
que é encontrado morto n o dia seguinte, sem qualquer
tipo d e sintoma prévio. A primeira suspeita do proprie-
tário recai sobre a possibilidade de intoxicação por aque-
le vizinho de má índole, que já havia ameaçado seu animal
de estimação, m as a necropsia revela que o animal veio a
óbito em consequência de uma torção gástrica, excluin do
de maneira definitiva qualqu er tipo de toxicose.
As lesões macroscópicas qu e ocorrem com umente
nos casos de intoxicação incluem, entre outras, gastroen-
terite, esteatose hepática, edema e palidez de córtex
ren al, necrose cardíaca, h idro ou hemotórax, congestão
e hem orragia de d iferentes órgãos e edem a pulmonar.
Pode ser observada flu id ez sanguín ea total nos casos d e
intoxicação por agentes anticoagulantes.
88 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 10.1. Modelo de ficha pa ra o reg istro de atend imento de animal intoxicado

Data: I I M.V.:
Hora:

Nome do animal: Idade:

Espécie: Sexo:
Raça: Peso:

Nome do t utor:
Endereço:
Te lefone:

Antecedentes mórb idos:

Im unização:

Tipo de ocorrência:

( ) Intoxicação ( ) Exposição ( ) Reação adversa ( ) Outros:

Circunstância:

( ) Acidenta l ( ) Criminosa ( ) Ignorada ( ) Outras:

Agente tóxico:

( ) Conhecido. Qua l? ( ) Desconhecido

Via de exposição:

( ) O ral ( ) Cutânea ( ) Respiratória ( ) Ignorada

Tipo de exposição:

( ) Aguda ( ) Subcrônica ( ) Crônica ( ) Ig norada

Tempo decorrido da exposição:
Duração da exposição:

Informações adicionais (dados sobre o ambiente, medicações ut ilizadas, estado de saúde dos contacta ntes, contato com produtos
tóxicos, p lantas, outros):

Evolução:

( ) Assintomático ( ) Sintomático ( ) Morte Súbita

Sinais clínicos

( ) Sia lorreia ( ) Tremores ( ) Cegueira

( ) Voca lização ( ) Fasciculaçõ es ( ) Dep ressão
( ) Convulsõe s ( ) Do r abdomina l ( ) Disúria
A

( ) Emese ( ) Hemorragia ( ) Disquesia

( ) Diarreia ( ) Excitação ( ) Fraqueza

( ) Outros. Quais?

Exam e físico:
Estado gera l: FC: bpm Hidratação:
( ) bom Temperatura: ºC FR: mpm ( ) normal
( ) regular Mucosas: TPC: s ( ) desidratação: %
( ) mau Pulso:

Exame neurológico:
( ) Normal
( ) Alterado:

Informações adicio nais:

Diagnóstico:

Prognóstico:

( ) Bom ( ) Reservado ( ) Ruim

bpm = batimentos por minuto; FC = frequência cardíaca; FR = frequência respiratóri a; mpm = movimentos por minuto; MV = médico veterinário;
TPC = tempo de preenchimento capilar; s = segundos.
 Capítulo 10 • Diagnóstico das intoxicações 89

É importante também analisar os conteúdos estoma-
cal e intestinal, observando a coloração, se há presença
de plantas, de corpos estranhos, de comprimidos, de cáp-
sulas ou indícios da própria presença do agente tóxico.
Se for um animal de pequeno p orte, todo o conteúdo
estomacal ou intestinal pode ser remetido ao laboratório
para o exame toxicológico; se for um animal de grande
porte, uma amostra representativa desse conteúdo deve
ser coletada para essa fin alidade.
Exame toxicológ ico (análise química)
Esse exame não deve ser considerado indispensável
para o estabelecimento do diagnóstico da intoxicação,
pois tem suas lim itações, sendo as principais delas a
impossibilidade de se ter métodos analíticos para iden -
tificação de todas as substâncias químicas capazes de
produzir efeitos tóxicos e a quantidade da amostra bio-
lógica e laboratórios equipados e pessoal treinado para
interpretação dos resultados obtidos (escolha do méto-
do analítico, identificação do falso-positivo ou falso-ne-
gativo etc.). Para minimizar essas limitações, os labora-
tórios toxicológicos estab elecem, na sua rotina d e
trabalho, os métodos analíticos m ais adequados para a
identificação dos agentes tóxicos m ais frequentemente
associados com quadros de intoxicação. E, ainda, vale
ressaltar, que, hipoteticamente, se houvesse métodos
analíticos disponíveis para identificação de todas as
substâncias potencialmente tóxicas, haveria a limitação
da quantidade de amostra a ser submetida a todos os
métodos analíticos disponíveis.
Nos casos em que o exame toxicológico for solici-
tado, o médico veterinário deverá apontar sua hipótese
diagnóstica. Desse modo, o analista terá condições de
escolher o método mais apropriado para identificar o
agente tóxico na amostra biológica, uma vez que existem
milhares de substâncias químicas potencialmente tóxi-
cas e os métodos analíticos são específicos para cada
agente ou grupo de agentes tóxicos. Em caso de dúvida,
o laboratório deve ser contatado para orientar que tipo
e quantidade de amostra deve ser coletada, qual a form a
da coleta e conservação da amostra.
Alguns casos de intoxicação transformam-se em
litígios, de m odo que o médico veterinário ou o pato-
logista devem estar atentos e sempre que possível rea-
lizar a coleta de amostras apropriadas e conservá-las
de manei ra adequada (veja adiante). A escolha do
material biológico a ser encaminhado ao laboratório
de análise toxicológica depende do agente tóxico, da
sua toxicocinética/farmacocinética, do tempo entre a
exposição e a coleta do material e do método utilizado
para o exame toxicológico, de modo q ue não há um
espécime que sirva para todas as análises laboratoriais.
O Quadro 10.2 relaciona alguns métodos analíticos
empregados em laboratórios que auxiliam o diagnós-
tico toxicológico.

QUADRO 10.2. Métodos analíticos utilizados em laboratórios de análises toxicológ icas

Método analítico Características
Colorimétrico Método simples, de ca ráter qualitativo, de baixa especificidade e sensibilidade,
,
que consiste na determinação
(Spot-tests) de uma substância em função de sua habilidade de absorver a luz visível. E, portanto, um método visual que ,se
baseia na mudança de coloração e/ou na intensidade de cor em função da concentração do agente tóxico. E
uti lizado para a triagem rá pida de alguns agentes tóxicos, como: cianeto, estricn ina, paraquat e fenotiazinas.

Espectrofotometria Método quantitativo, baseado no princípio de que a energia eletromagnética luminosa, ao atravessar uma
solução contendo átomos e moléculas, fa z com que parte dessa rad iação seja absorvida e o restante sej a
tra nsmitido. A rad iação absorvida, por sua vez, depende da quantidade de molécu las presentes (da
concentração da solução) e da estrutura dessas moléculas. Em certas situações esse método tem ba ixa
especificidade e sensibilidade, podendo sofrer ,
interferência pelo uso de azu l de metileno, pela cetoacidose
e pela elevação de bilirrubinas plasmáticas. E utilizado para dosagem de salicilatos, metemoglobina,
ca rboxiemoglobina, barbitúricos e paracetamol.

lm unoensaio Metodologia quantitativa, de especificidade e sensibilidade relativamente moderada, baseada no

reconhecimento do agente tóxico por anticorpos específicos. São exemplos as técnicas de radioimunoensaio
(RIA - Radioimmunoassay) e ELISA (Enzime -liked lmmunosorbent Assay).

Cromatog rafia Constitui um processo de separação de component es de uma mistura por meio da d istribuição destes entre
(conceito) duas fases que estão em íntimo contato. Uma fase permanece estacionária, enquanto a outra se move
através dela; durante a passagem da fase móvel sobre a estacionária, os componentes da mistura são
d istribuídos entre as duas fases, de forma que cada um dos componentes é seletivamente retido pe la fase
estacionária, resultando em migrações d iferencia is desses componentes. A identificação ou determ inação
quantitativa dos componentes de uma amostra só é possível quando os métodos cromatog ráficos são
combinados com técn icas apropriadas de detecção e medida.
(continua)
90 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria

QUADRO 10.2. Métodos ana lít icos utilizados em laboratórios d e an álises toxicológ icas (continuação)
Método analítico Características

Cromatog rafia em Método no qual os componentes de uma mistura são separados por meio da mig ração d iferencial sob re
camada delgada uma camada delgada de adsorvente retido sobre uma superfície plana (gera lmente uma placa de v idro); a
(CCD) identificação da substância é feita usando-se reveladores específicos que produzem manchas ca racterísticas.
,
E um teste qua litativo de média especificidade e ba ixa sensibilidade, de baixo custo e de fácil realização, não
exigindo nenhum tipo de equ ipamento especial. Pode ser ut ilizado na detecção de diversos compostos,
como dicuma rín icos, orga nofosforados e carbamatos.

Cromatog rafia gasosa Método quantitativo, de alta sensibilidade, baseado na separação de gases ou substâncias volat ilizáveis,
(CG) termoestáveis, presentes na amostra. Possui alto custo , necessidade de equ ipamento especial e de pessoal
habilitado para sua execução. Utilizado principalment e na det ecção de agentes voláteis, como eta no l,
metanol e etilenog licol.

Cromatografia líquida Método que emprega pequenas colunas fechadas recheadas de materiais especialmente preparados para
de alta eficiência receber a fase móve l que é eluída em alta pressão. Método utilizado para a sepa ração de substâncias não
(CLA E ou HPLC - voláteis. Possui especificidade e sensibilidade médias.
hight performance
liquid chromatography)

Espectromet ria Técn ica hifeinizada que auxilia na ident ificação (empregado, p ortanto, após a separação da substância
de massa presente numa mat riz) que perm it e obter a massa molecular de quase qualquer substância química. Não é
método usado na rotina, tem alto custo e apresenta alta sensibilidade e especificidade.

COLETA E CONSERVAÇÃO DAS AMOSTRAS
.,
PARA O ENVIO AO LABORATORIO DE
., .,
ANALISES TOXICOLOGICAS
Alguns cuidados devem ser tomados com a coleta, a
conservação e o transporte da amostra a ser submetida a
análises toxicológicas, a fim de que a amostra possa che-
gar em condições que permitam auxiliar no diagnóstico
da intoxicação. Esses cuidados são apresentados a seguir.
Cuida dos gerais
Todo o material qu e entrar em contato com as
amostras deve estar r igorosamente limpo (seringas,
agulhas, recipientes etc.); há necessidade de estar este-
rilizado ap enas o m aterial empregado para a coleta
direta de amostra do animal vivo. Da mesma forma, as
amostras devem ser mantidas limpas e livres de conta-
minações por sujidades, como pelos e outras influências
ambientais. No entanto, não devem ser lavadas em
razão da possibilidade da remoção de resíduos do agen-
te tóxico. Portanto, m esm o em con dições de campo,
realizan do uma necropsia ao ar livre para coleta de
amostras, devem-se tomar as precauções para não con-
taminar as amostras.
As amostras coletadas devem ser acondicionadas,
individualm en te, em recipientes apropriados (tubos
plásticos de coleta, frascos plásticos de boca larga) e
devidam ente identificados .
Essas amostras devem ser remetidas ao laboratório
de an álises toxicológicas acompanhadas de fichas que
contenham informações relativas ao caso de intoxicação,
inclusive com suspeita do agente tóxico, para auxiliar
na seleção do método analítico a ser utilizado no labo-
ratório. O Quadro 10.3 m ostra as in formações m ais
relevantes que devem constar dessas fichas que acom-
panham as amostras remetidas ao laboratório de análi-
ses toxicológicas.
A conservação das amostras é feita única e exclu-
sivamente pelo frio: resfriadas, se fo rem rapidamente
enviadas ao lab oratório, ou congeladas, caso devam
percorrer distâncias maiores; os recipientes contendo
as amostras devem ser colocados em caixas com iso-
lamento térmico (isopor), para o transporte ao labo-
ratório. O congelamento evita a perda de agentes vo-
láteis e previn e a atividade en zim ática ou bacterian a
que pode inativar algum as substâncias tóxicas. D eve
ser ressaltado que a utilização de qualquer tipo de
con servan te pode inviabilizar o exam e toxicológico,
p ois este pod e in terferir no método an alítico a ser
empregado no laboratório. Quan do se trata de exame
an atomopatológico, os fragmen tos teciduais devem
ser conser vados em solução d e form ol 10%, como
citado anteriormente.

QUADRO 10.3. Informações relevantes que devem acompan har
as amost ras remetidas ao laboratório de aná lises toxicológ icas
1. Identificação do animal (espécie, sexo, raça, idade).
2. Identificação do tutor.
3. Sinais clínicos observados (tempo, duração e severidade).
Período de tempo entre a exposição ao agente tóxico e o
socorro (quando este é conhecido).
4. Se houve morte súbita, quanto tempo decorreu e ntre o
últ imo momento em que o ani mal foi visto v ivo e sua morte;
qual o se u estado de saúde ante rior ao óbito.
5. Descrição das lesões anatomopatológicas nos casos de
intoxicação fatal.
6. Descrição do ambiente e m que o ani mal vivia . Estado
clínico dos contactantes.
7. Utilização de substâncias potencialment e tóxicas no
am bie nte em que vivia (desi nsetização, ad ubação, tintas,
so lvente e out ros).
8. História méd ica prévia e tratamentos atuais.
9. Suspeita clínica (possíveis agentes tóxicos envolvidos).
Tempo decorrido entre a exposição e a coleta da amostra.
10 . Outras informações que o médico veterinário j ulgar pertinente.
Amostras
Para a análise toxicológica, é sugerida a coleta de
certa quantidad e de cada amostra de interesse, porém,
caso não seja possível, d eve ser coletado tod o m aterial
disp onível, e o analista avaliará a viabilid ade da realiza-
ção do exame mediante a quantid ade de material dis-
ponível. Usu almente colhem -se os seguintes materiais
que devem ser conservados única e exclusivamente pelo
frio:
• Amostras do animal ante mortem:
- Sangue (5 m L de soro; 10 mL de sangue total):
útil na detecção da m aioria dos metais, medida
d a ativid ade da colinesterase, praguicidas, dro-
gas ilícitas, medicamentos e etilenoglicol. Para
análise de m etais é necessária amostra coletada
que deve ser colocada em um tubo esp ecial, com
baixo teor de m etais pesados. Em alguns casos
p o d e ser necessária adição d e anticoagulan tes
no tubo de coleta, como, por exemplo, para a
med ida da atividade da colinesterase que n eces-
sita de h ep arina ( anticoagulante fisiológico).
- Urina (50 m L): pode ser útil na d etecção de al-
caloides, metais, eletrólitos, medicamentos e dro-
gas ilícitas.
- Fezes (250 g): útil na detecção de exposição oral
recente a drogas ilícitas e outras substâncias tó-
xicas excretadas p rincipalmente pela bile.
Capít ulo 10 • Diagnóstico das intoxicações 91
- Vômito (250 g): útil em todos os casos d e inges-
tão de qu alqu er tipo de agente tóxico.
- Pelos (5 a 10 g): útil nos casos de exposição d ér-
mica a praguicidas e a m etais (por exemplo, ex-
posição crônica ao selênio e ao arsênio).
• Amostras do anim al post mortem:
- Fígado (50 a 100 g): principal órgão d e biotrans-
formação e por isso útil quand o d a suspeita d e
. . - , . , .
1n tox1caçao por var1os agentes tox1cos, como,
por exem plo, metais, praguicidas, alcaloid es, fe-
,. . .
no1s e m1cotox1nas.
- Rins (50 a 100 g): órgão de excreção p ara medi-
cam entos, drogas ilícitas, alcaloid es, herbicidas,
algu ns metais, com postos fenólicos e oxalatos.
- Conteúdo estomacal ( 150 a 500 g ou o qu e for
possível coletar): de grande utilidad e nas expo-
sições orais recentes (1 a 6 horas), para todos os
agentes tóxicos; deve ser mantido congelado até
o momento da an álise.
- Conteúdo ruminal (150 a 500 g): devem ser co-
letadas amostras de d iferentes localizações ru-
minais e man tê-las congeladas até o momento
da análise. Deve-se salientar qu e o rúmen pod e
degradar alguns tipos de substâncias tóxicas,
com o n itratos e m icotoxinas, e que a análise
quan t itativa é difícil em virtud e d a grande va-
riabilidade de con centrações existentes em m eio
ao conteúdo rum inal.
- Tecid o adiposo (50 a 100 g): útil para a detecção
de agentes lip ossolúveis acumulativos, com o or-
ganoclorados e dioxinas.
- Encéfalo (inteiro): metade do encéfalo deve ser
congelado e a outra mantida em solução de for-
mol a 10%. Útil na detecção de agentes neuro-
tóxicos, como organoclorad os, anticolinesterá-
. . . , .
s1cos, p1retr1nas e mercur10.
• Amostras ambientais:
- Alimen tos (200 a 500 g): devem ser coletadas
amostras múltiplas misturadas para compor uma
única amostra representativa do todo ou pequ e-
nas am ostras in dividu ais.
- Forragens (200 a 500 g): devem ser colhidas dire-
tamente dos cochos e de seus locais de armazen a-
mento. Em relação à silagem , é necessário que esta
seja mantida congelada para evitar a deterioração.
- Iscas: se possível, toda a isca deve ser coletada e
enviad a p ara análise toxicológica; en caminhar
também , se houver, o rótu lo do p rod uto ju nto
da amostra.
- Plantas tóxicas: podem ser en caminhadas para
a identificação, caso haja possibil idade de
92 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
ingestão pelo an im al ou rebanho. No entanto, é
fun dam ental que se realize adequadam ente o
preparo da amostra do vegetal (veja como deve
ser o procedim ento do preparo da amostra n o
Capítulo 22).
- Água (0,5 a 1 1): útil para a detecção de nitratos,
sulfatos, sólidos totais, metais, algas e praguicidas.
Deve-se permitir que a água corra para limpar os
encanamentos antes da coleta de amostras de fon-
tes ou tanques de armazenamento. Manter em re-
frigeração até o m om ento da análise.
- Solo (1 kg): coletar amostras aleatórias, de dife-
rentes pontos e profundidades.
- Agentes tóxicos com os quais o animal teve
contato: são exemplos praguicidas, pr odutos
químicos, m edicamentos, solventes, drogas ilí-
citas e produtos de limpeza, os quais devem ser
encaminhados ao laboratório para que sejam
avaliados quais agentes prováveis e se há cor-
relação entre eles e quadro clínico apresentado
pelo animal.
Como com entado anteriorm ente, algu mas vezes,
n os casos de intoxicação, o m édico veterin ário pode
estar diante de situações que envolvam litígio. Nesses
casos o profissional pode ser chamado para atuar com o
testemunha perita (para detalhes ver Capítulo 41) ou
atender uma das partes envolvidas. Nessa última situa-
ção, o m édico veterinário atua com o testemunha sobre
aquilo que viu ou fez e, con sider an d o que um a ação
judicial pode levar algum tempo para ser resolvida, é
im portante que o profissional guarde cuidadosam ente,
por escrito, suas observações e achados, para que tenha
condições de oferecer inform ações fidedignas quando
for cham ado em juízo, e assim m anter-se com o um ob-
servador acurado e imparcial.
A preservação das evidências é outro cuidado que o
profissional deve ter ao atuar nessas situações que envol-
vem litígio. Portanto, todos os cuidados relacionados a
coleta, conservação e remessa de amostra para um labo-
ratório idôn eo devem ser tomados, in clusive, se for o
caso, lacrar os recipientes que contenham as amostras
(pode-se improvisar um lacre, colando-se um papel ao
nível da jun ção da tam pa com o frasco e solicitar que
testemunhas aponham suas assinaturas). Não devem ser
em pregadas fitas adesivas que p ossam ser retiradas e
recolocadas. No laboratório de an álises toxicológicas,
verificam-se as condições de chegada do m aterial rem e-
tido e procede-se a análise, empregando-se os m étodos
apropriados. O laudo emitido pelo laboratório ajudará
no esclarecim ento do caso de intoxicação.
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Research and Animal Science, v. 44, n. 4, p. 304-9, 2007b.

Conduta de urgência nas intoxicações
~ om itido pelo proprietário do animal na an amn ese, o
INTRODUÇAO
As intoxicações são causas frequentes de busca ao
atendimento médico veterinário de urgência. A rapidez
do aparecimento das m an ifestações clínicas e de sua
intensidade p odem conduzir as medidas terapêutica e
profilática que devem ser tomadas imediatamente para
assegurar a sobrevivência do anim al.
Em muitas situações o m édico veterin ário assiste
ao animal que apresenta transtorn os clínicos graves e
agudos, frequ entem ente sem dispo r de um a história
direta de exposição a um agente tóxico. Para aten der
corretam ente essas u rgên cias toxicológicas o m édico
veterinário deve obedecer a um a abordagem sistem ati-
zada e padronizada, para se evitar perda de tempo ou o
esquecimento de algum passo im portante. Na conduta
de urgência propõem -se os seguintes passos:
• Instituição de um a terapia de emergência para a ma-
nutenção da vida.
• Estabelecim ento do diagnóstico clínico para que se
possa realizar um a terapia racion al.
• Emprego de m edicamentos (antídotos se houver) e
recursos adequados.
• Determinação da fonte de exposição ao agente tó-
xico para o estabelecimento de medidas de preven-
ção, instruindo o proprietário sobre os riscos da ex-
posição ao agente tóxico e formas de evitar exposições
futuras.
Deve ser salientado que o diagnóstico de intoxica-
ção ainda é um grande desafio para o clínico, p ois as
m anifestações clínicas apresentadas podem ser as mais
variadas e as informações obtidas na anam nese, pouco
conclusivas. Nas intoxicações por drogas ilícitas, com o,
por exem p lo, a m aconha, muitas vezes esse fato é
Capítulo 11
Bruna Maria Pereira Coelho
Márcia Mery Kogika
Helenice de Souza Spinosa
que prejudica a abordagem terapêutica. Nesse caso em
particular, ap ós a inalação, a con centração da d roga
atinge nível sérico m áximo em pouco tempo e, quando
ingerida, pode ser absorvida mais lentamente, atingindo
um p ico de con centração sérica máxima em 30 a 60
minutos (para detalhes, veja Capítulo 15).
A seguir, estão comentários acerca dos procedimen-
tos usuais na conduta de urgência nas intoxicações e com
maior ên fase no atendimento de pequenos animais.
INSTRUÇÕES PRELIMINARES AO
,
PROPRIETARIO
Geralmente, a evolução do quadro clínico da into-
xicação ocorre de forma agu da, fato q u e desperta a
atenção do proprietário, levando-o a procurar im edia-
tam ente a assistência do m édico veterinário, m u itas
vezes por m eio de contato telefônico. De fato, nos gran -
des centros u rbanos está se torn ando cada vez mais
com um o contato inicial com casos de intoxicação por
meio do telefone ou por aplicativo de mensagem ins-
tantânea. Nesse m omento, as perguntas e as instruções
devem ser claras e tran quilas, para que o proprietário
possa assimilá-las facilm ente. Essas instruções prelimi-
nares p odem ser m uito importantes para o sucesso e a
eficácia das medidas terapêuticas subsequentes.
O proprietário, nesse momento, deve ser instruído
para proteger não só o anim al, com o também as pessoas
em contato com ele. Pode ser recomendado que o animal
seja mantido aquecido, em lugar tranquilo, evitando-se
qualquer fenômeno estressante. Às vezes, o uso de fo-
cinheira pode ser necessário, ou mesm o manter o animal
em local restrito, isolado de outros animais e/ ou pessoas.
A conversa telefônica ou as mensagens instantâneas
devem ser iniciadas com a tentativa de se assegurar que,
94 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
de fato, trata-se de um quadro de intoxicação. Para isso,
deve-se perguntar ao proprietário:
• Presenciou o animal tendo acesso ou o contato com
o agente tóxico?
• Qual o produto? (Se for possível, solicitar a leitura
dos constituintes da fórmula presentes no rótulo).
• Qual a via de exposição? (Oral, dérm ica ou inala-
tória).
• Qual a quantidade aproximada do agente tóxico?
• Qual a manifestação clínica que o animal apresenta?
• Há quanto tem po ele a apresenta?
• Há outros animais apresentando o m esm o quadro?
Esses são alguns exemplos de algum as perguntas
que devem ser realizadas nesse primeiro contato.
Nesse momento inicial, o médico veterinário já pode
também instruir o proprietário, baseando-se nas infor-
m ações relatadas e pressupondo que o quadro clín ico
seja de intoxicação, sobre algum as m edidas que podem
m anter ou m elhorar as con dições clínicas do an im al
intoxicado, até que seja possível a avaliação do anim al
pelo profissional. Assim, se a exposição do anim al ao
agente tóxico foi tópica, o proprietário deve ser instruí-
do a lavar a pele do anim al com água corrente em abun -
dância. Preferencialmente, a água deve ser fria ou morna
para evitar a vasodilatação periférica que favorece a ab-
sorção do agente tóxico. Se o agente tóxico for liposso-
lúvel, deve ser recomendado o banh o empregando-se
sabões neutros (sabão de glicerina, detergente dom ésti-
co, xampu neutro, sabon ete de uso infantil etc.) para
facilitar a rem oção do agente tóxico, tom ando-se o cui-
dado para não esfregar ou m assagear a área, pois pode
ocorrer o aumento da circulação sanguínea local e, con -
sequentemente, a absorção dérmica do agente tóxico. O
proprietário tam bém deve ser instruído a proteger-se
quando realizar esse procedimento, usando vestim enta
protetora impermeável (luvas, aventais, botas etc.).
Algumas vezes, quando o agente tóxico foi ingerido,
o proprietário acredita, empiricam ente, que deva usar
medidas para induzir o vômito. Nessa situação, o m édi-
co veterinário deve estar atento e, se necessário, deses-
timular tal procedimento, um a vez que há várias con -
traindicações para êmese (veja adiante), além do que
vários dos recursos disponíveis para o leigo para exe-
cução desse p rocedim en to são ineficazes e, algumas
vezes, até mesm o prejudiciais para o animal.
Alguns proprietários podem insistir na administra-
ção de medicamentos, por via oral, a animais intoxicados.
O médico veterinário deve, então, alertar o proprietário
para n ão administrar substân cias por essa via quan do
o animal encontrar-se deprimido ou inconsciente, uma
vez que há o risco de aspiração dessas substâncias, por
causa da redução ou ausência dos reflexos protetores da
tosse. Se for possível o uso da via oral, o proprietário
deve ser orientado a permitir o acesso do animal a água
à vontade (favorece a diluição do agente tóxico) ou, em
alguns casos, pode-se administrar leite ou clara de ovo
( efeito demulcente/protetor de mucosa).
É imperativo que não se desperdice tempo: o anim al
deve ser levado ao m édico veterinário tão logo quanto
possível, ou o profissional deve ir até o animal. Se a op-
ção for trazer o an imal até o médico veterinário, o pro-
prietário deve ser instruído a trazer o produto ou ma-
teriais suspeitos e, se for o caso, também o conteúdo do
vômito. Muitas vezes tempo precioso pode ser poupado,
aplicando-se medidas terapêuticas apropriadas, quando
o agente tóxico é conhecido. O m aterial suspeito, bem
como o produto do vômito ( colocado em recipientes
lim pos - veja os cuidados no Capítulo 10), pode ser
valioso sob o ponto de vista m édico-legal.
Em alguns casos de intoxicação grave, é m ais apro-
priado o médico veterinário ir ao en contro do animal
intoxicado. Por exemplo, se o an imal entrou em contato
com um agente tóxico convulsivante, o fato de subm eter
o animal ao estresse do transporte pode induzir o apare-
cimento de convulsões, agravando o quadro geral.
"
MEDIDAS PRELIMINARES DE URGENCIA
O aspecto mais importante do tratamento de ur-
gên cia diante de um quadro de intoxicação é a manu-
tenção das funções vitais. Todos os procedimentos que
o médico veterinário p ossui disponíveis para o trata-
mento do animal intoxicado, inclusive o uso de antído-
to específico, n ão têm qualquer utilidade se o an imal
p erder uma ou todas as fun ções vitais. D essa forma,
deve-se certificar que as vias aéreas encontram-se de-
sobstruídas, assegurando-se, assim , a m anutenção da
respiração e da função cardiovascular; se for necessário,
fazer uso da respiração artificial, das técnicas de desfi-
brilação e da massagem cardíaca. Um a vez obtida a es-
tabilização dos sinais vitais, pode-se dar andam ento às
medidas terapêuticas subsequentes.
Para o bom atendimento das emergências de um
quadro de intoxicação, é necessário dispor de equipa-
mentos e materiais que variam, evidentemente, da dis-
ponibilidade econômica. Recom en da-se que o m édico
veterinário tenha, n o m ínim o:
• Sondas gástricas de vários tamanhos.
• Sondas en dotraqueais de vários tam anhos.

• Peras d e b orrach a ou seringas grandes ( em substi-
tuição à b om ba d e sucção).
• Instrumental cirú rgico p ara d issecção de veias (para
facilitar o acesso venoso).
• Cateteres int raven osos.
• Sondas uretrais.
• Seringas de vários tamanhos e agulhas h ip odérmicas.
• Oxigênio a 100%.
• Termômetro.
• Estetoscópio.
• Monitor eletrocardiográfico.
• Aparatos para con tenção.
• Recipientes para coleta de m aterial (vômito e ex-
cretas).
• D oppler ultrassônico para avaliação d a pressão ar-
terial.
• Glicosím etro.
• Lactatímetro.
• Oxímetro.
• Bom b as de infusão.
Na avaliação inicial do p aciente intoxicado, d evem
ser sem pre con siderad as as inform ações em relação a
esp écie, raça, sexo, idad e, peso, utilização de m edica-
, . . . .
m entos prev1os, tratam entos atuais, an1m a1s contactan-
tes (sintomáticos e assintomáticos), an im ais exp ostos
ao r isco d e in toxicação, defin ição d as m anifestações
clínicas, como tam b ém tempo de m anifestação e gravi-
dad e d o qu adro clínico, tem po d e exposição ao agen te
tóxico, p ossível dose de exposição ao agen te tóxico, for-
m ulação do agente tóxico, via de exp osição, m u danças
dietéticas recentes, acesso à rua (pode ser a origem do
contato com o agente tóxico), m u dan ças d e com porta-
m ento, am b iente p eridom icilia r (possíveis riscos d e
intoxicação plan ejada por terceiros), relacion amento do
anim al com out ros morad ores e trab alhadores d a casa
etc.
No exam e físico, d eve-se sempre atentar para odo-
res e h álitos, presença de úlceras na cavid ade oral, algum
m aterial fixado ao pelame, men suração d o d ébito uri-
n ário, observação d a cor e asp ecto das fezes, além dos
A • •
parametros v1ta1s.
Uma vez observada a estabilização clínica d opa-
ciente, é im p or tan te qu e se estabeleça a defin ição d o
diagn óstico de intoxicação, procu rand o-se d eterminar
qu ais seriam as am ostras biológicas a serem en cami-
nhad as ao laboratório de análises toxicológicas, segun -
do a suspeita clínica, se isso for necessário. Orien tações
oriund as de centros de intoxicações regionais, vincula-
dos ao Sistema Nacion al de Inform ações Tóxico-farm a-
co lógi cas (Sin itox), serv iço, geralm ente, de acesso
Capítulo 11 • Conduta de urg ência nas intoxicações 95
cont ínuo e gratuito p ara a população, tam bém são d e
gran de valia, p ois a obten ção de in formações adicion ais
auxilia o clínico quanto ao diagnóstico d e intoxicação.
~
MEDIDAS PARA DIFICULTAR A ABSORÇAO
DO AGENTE TÓXICO
Dificultar ou impedir a absorção adicional do agen -
te tóxico é o fator de m aior relevân cia n os qu adros de
in toxicação. Um a vez exposto ao agen te tóxico, quanto
mais rapidamen te ocorrer a interven ção no sen tid o de
prevenir a absorção, m aior será a garantia de sucesso no
tratamento do qu adro de intoxicação. A segu ir, estão co-
mentários sobre as medidas empregadas p ara d ificultar
a absorção do toxicante em fu n ção da via d e exposição.
Exposição cutânea
Existem várias substâncias qu ímicas que podem ser
bem absorvidas pela pele íntegra, sen do essa via de ex-
posição o fator de agravamento d o quadro de intoxica-
ção, caso não se im peça a con tinu idad e da absorção do
, .
agente tox1co.
O banho é a melh or forma d e retirar ou d iminuir a
concentração do agente tóxico na p ele. Contudo, deve-
-se ressaltar qu e o b anho só é recomen dado quando o
quadro clínico d o p acien te estiver estabilizado, um a vez
que tal procedimento pod e exacerbar colapsos cardio-
vasculares e convulsões. É in question ável que cab e ao
médico veterinário fazer uma avaliação quanto aos ris-
cos e b en efícios de remover ou não o agente tóxico n es-
se mom ento. As pessoas qu e irão realizar esse proced i-
mento d evem ser orien tadas para utilizar vestimentas
ad equ adas (luvas, avental, b otas), com o intu ito d e evi-
ta r p o ssível contam in ação ou con tato com o agente
tóxico. Tam b ém devem ser p rotegid os olh os, focinho e
a cavidade bucal d o paciente, p ara evitar in alação ou
ingestão do toxicante durante o b anho.
Recom end a-se b anho com águ a m orna corrente
p or p elo m en os 15 minutos. As substân cias oleosas po-
d em ser m ais bem retirad as com o uso de sabão neutro
(sab ão d e glicerin a, d etergente doméstico para lavar
louças, xampu n eutro, sab on ete d e uso infantil etc.). O
p aciente d eve ser muito b em enxagu ado e seco, evitan -
d o -se o uso de secad ores com tem peratu ra alta, pois a
vasodilatação da pele favorece a absorção. Deve-se res-
saltar qu e não é recomend ad a a tentativa de neutralizar
substân cias ácid as ou alcalinas, p or causa d o risco de
aumentar a gravidade da lesão (reações de neutralização
podem produzir calor suficiente p ara d anificar o tecido
subjacente). Caso o agente tóxico apresente-se sob a
96 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
forma de m ateriais colan tes fixados no pelam e, reco -
men da-se a tricotomia, ou seja, a retirada do pelame d a
área com prom etida ou m esmo a realização de tosa em
área mais extensa ou adjacen te.
Exposição ocu lar
O contato o cular com agentes tóxicos pode provo-
car lesões nos olh os. As est rutu ras m ais vulneráveis são
a conjuntiva e a córnea. Solven tes como álcoois, deter-
gentes e h id rocarbonetos causam lesões superficiais nos
olhos e as substâncias corrosivas geralmente causam u m
dano m aior, poden do levar à cegueira.
Logo após a confirmação da exposição, deve-se ini-
ciar a lavagem do olho acom etid o, por pelo menos 20 a
30 minutos. A lavagem sempre deve ser feita no sentido
mediolateral, com a cabeça lateralizada para evitar o
comprometim en to d o out ro olho. Esse p rocedimen to
pode ser iniciado p elo proprietário do an imal no domi-
cílio, utilizand o-se águ a limpa ou soro fisiológico.
Com o mencionado anteriorm ente, n ão é recomen-
dada a ten tativa de neutralizar substâncias ácidas ou al-
calinas, em razão do risco de aumentar a gravidad e d a
lesão.
A avaliação oftalm ológica p osterior é sempre neces-
sária e deve ser feita o mais rápid o p ossível, m as não an-
tes da lavagem exaustiva dos olhos. A indicação de colírios
anestésicos pode trazer m aior con forto ao pacien te.
Exposição inalatória
O animal deve ser mantido longe da fonte que levou
à intoxicação, removendo-o para um am biente arejado
e com temperatura agradável. Deve-se oferecer oxigênio
e sup orte ventilatório ad equado, além de tratar o bron -
coespasm o e o ed em a pulmonar, se n ecessário.
Exposição gastrointestinal
A ingestão acidental ou prop osital de agentes po-
ten cialmen te tóxicos é resp onsável pela maio ria d as
intoxicações graves. As med idas para reduzir ou impe-
dir a absorção do agente tóxico ingerid o d eve conside-
rar alguns aspectos relevantes, dent re eles a velocidade
do esvaziamento gástrico. Dessa for ma, se a ingestão
ocorreu recentemente, uma parte do agente tóxico pode
estar aind a presente no estôm ago; contudo, em carní-
voros (cães e gatos), se t ranscorreu mais de u ma h ora
da ingestão, provavelmente parte do agente tóxico atin -
giu tam bém o intestino. No en tanto, h á alguns agentes
tóxi cos (por exempl o, o álcoo l) q u e po d e m ser
rapidamente absorvidos no estôm ago. Em alguns casos,
h á ocorrên cia de vômito por causa do efeito nocivo do
, . , .
agente toxico, porem ocorre apenas o esvaziam ento
p arcial do estômago. D eve ser salientado tam b ém que
o vôm ito pode não representar uma opção d e esvazia-
mento gástrico, com o, por exemplo, em equinos e ru-
. - , . . . - .
minantes, que sao especies animais qu e n ao vomitam.
Os m étodos usualmente utilizados para imp edir a
absorção do agente tóxico presente n o trato digestório
são: indu ção d a êmese, lavagem gástrica, transformação
d o agente tóxico em um a forma n ão absorvível, uso d e
catárticos e elimin ação direta do agente tóxico.
Indução da êmese
Há controvérsia em relação à eficácia dessa manobra
na ten tativa de d iminu ir a absorção do agente tóxico,
p ois os estu dos não dem onstram a melhora significati-
va n a m orbidade ou mortalid ade. Entretanto, é inques-
tion ável que a obten ção d e material emético pod e ser
de gr ande valia como amost ra para ser sub metida à
análise toxicológica.
A d ecisão p ara a in dução do vômito, como parte da
terapia do animal intoxicad o, d epende, na m aioria das
vezes, tanto da experiência do profissional, como também
d o agente tóxico ingerid o e do tempo decorrido após a
ingestão. D e modo geral, a indução da êmese deve ser
feita no m áxim o até uma hora após a ingestão, com ex-
ceção das substân cias que retardam o esvaziamento gás-
trico (anticolinérgicos, barbitúricos). Poucos p acien tes
ch egam até o atendimento m édico dentro desse períod o
d e evolução, portanto, tem sid o cada vez menos indica-
d a. D eve ser salientad o tamb ém que a êmese ocorre d e
form a mais eficiente quando a cavidad e gástrica está
repleta ou p arcialm ente repleta de sólidos e/ou líquidos.
A êmese é contraindicada nas seguintes situações:
• In gestão d o agente tóxico h á mais de 60 minutos.
• In gestão de substân cias cáusticas (expõe novam en -
te a mucosa d o trato digestório sup erior ao agente
tóxico corrosivo).
• In gestão de destilados de petróleo, substân cias vo-
láteis, depressores do sistema nervoso central (SNC)
e agen tes convulsivantes (risco d e levar a aspiração
do conteúd o gástrico).
• A nimal inconsciente ou inten samente d eprimido
(o emético será pou co efetivo, acrescido do fato de o
animal n ão apresentar o reflexo protetor da tosse).
• Agente tóxico d e origem desconh ecida.
O vômito pode ser indu zido pela estimulação de
receptores localizados no SNC ou, ain da, estimulando-se

diretamente a mucosa gástrica ou faríngea. Em medici-
n a veterinária, os agentes que podem ser usados para
p rovocar o vomito sao:
A • -
• Apom orfina: é um opioide sin tético indicado para
indução d e vômitos em cães; não é recomendado o
seu uso em gatos. Apresenta ação central e pode ser
administ rad a por via subcutânea (0,08 mg/kg), in -
tramuscular (0,04 a 0,08 mg/kg), intravenosa (0,03
a 0,04 m g/kg) ou conjuntiva!. A instilação n o saco
conju ntiva! deve ser feita na dose de 0,25 m g/kg de
apomorfina diluíd a em algum as gotas de água; re-
comenda-se p roceder à lavagem d o olho/mucosa
conjuntiva! imediatam ente após o in ício da êm ese,
com a fin alidade de diminuir ou cessar a absorção
da apomorfina pela mucosa. A êm ese ocorre ime-
diatam ente após administração intravenosa, perdu -
rando por 1 a 2 minutos; por via intram uscular, os
vômitos iniciam -se após 5 m inutos. Com o efeito
colateral, pode ser observada a depressão do SNC,
quadro que pod e ser revertido com a ad ministra-
ção d e naloxon e, sem, n o entanto, ocorrer inibição
da ação emética. Deve ser salientado que é difícil a
aquisição de apom orfina e, com isso, sua dispon i-
bilidad e para o uso do médico veterinário.
• Agonistas alfa-2-adrenérgicos: xilazina (produtos de
uso veterin ário: Rompun®, Kensol®, Virbaxyl®) e dex-
m edetomidina (medicamen to human o, Precedex®;
produto de uso veterinário, Dexd om itor®) são geral-
m ente empregados em medicina veterinária como
agente tranquilizante, analgésico e relaxan te museu -
lar de ação central. A xilazina induz a êmese em ga-
tos n a dose de 0,44 mg/kg, por via intramuscular,
dose essa menor que aquela recom endada para ob-
tenção de sedação. Como efeitos colaterais d a xilazi-
na, podem ser observad as bradicardia, sedação e de-
p ressão respir ató ria. A sedação p rovocada pela
xilazina pode ser revertida com a ioimbina, na d ose
de 0,1 mg/kg, por via intravenosa. A dexmed etomi-
dina pode ser u tilizad a como indutor eficiente de
êmese em gatos na dose de 7 µg/kg, por via intramus-
cular, ten do como efeito colateral a sedação. Os ago-
n istas de receptores alfa-2-ad renérgicos não são efi-
cientes para a indução da êmese em cães.
• Peróxido de hidrogênio a 3% (água oxigenada 10 vo-
lu mes): a administração oral n essa con centração
causa o vômito reflexo, por distensão estomacal; con-
centrações m aiores podem induzir quadros eméti-
cos graves. Deve ser administrada na d ose de 1 a 2
m L/kg, e o vômito ocorre após 1O minutos. A dose
deve ser repetid a caso não ocorra o vômito n o pe-
Capítulo 11 • Conduta de urg ência nas intoxicações 97
ríodo de 20 m inutos após a prim eira admin istração.
A m ovimen tação do animal, como o ato de cami-
nhar logo após a administração d o peróxido de hi-
drogênio, pode auxiliar na indução do vôm ito. Não
deve ser negligenciad a a possibilidade d e aspiração
da espuma do peróxido de hidrogênio e, com isso, a
m orte do animal. Consid erando-se que o peróxido
de hidrogên io é de fácil aquisição e, portanto, dispo-
nível e de baixo custo, o seu uso como agente indu-
tor de êm ese pode ser recomendado para o proprie-
tário como prim eiro p rocedimento de terapia a ser
realizado n o domicílio. Recentem ente, foi relatado
que o peróxido de h idrogênio pode causar lesão ne-
croulcerativa em gatos, sendo por isso a administra-
ção de agentes alfa-2 agon istas ind icad a como pri-
m eira opção para indução da êmese nessa espécie.
• Xarope de ipeca: é obtido a partir da raiz d a Cepha-
elis ipecacuanha, que possui como princípios ativos
a em etina e a cefalina. O efeito emético ocorre por
irritação d a mucosa gástrica e por estimulação d o
SNC. No passado, o xarope d e ipeca era m uito uti-
lizado, entretanto, atualmente não é m ais indicado
por causa da dem ora na indução do vôm ito, além
de promover episódios eméticos persistentes e o ris-
co d e cardiotoxicidade.
• Cloreto de sódio (NaCl): o mecanismo emético do
sal d e cozinha é a estimulação d a faringe. Pode ser
preparad a uma solução morna de cloreto de sódio
saturad a ou a colocação direta na faringe de peque-
na porção de sal de cozinha. Em pequenos animais
não se observa um bom efeito emético e, ainda, pode
causar intoxicação por sódio, cujas m anifestações
clínicas são fraqueza, vômitos, convulsão, taquicar-
dia e edema pulmonar.
• Outros em éticos: a administração oral de detergen -
te líquido de p H neutro ou de sulfato de cobre (so-
lução a 1%) e a estimulação faríngea são pouco efi-
cientes para a indução do vômito em cães e gatos.
Quand o não há contraindicação para a indução da
êmese, dá-se p referência ao uso de eméticos em vez da
lavagem gástrica. Isso ocorre porque os eméticos geral-
mente são mais efetivos para rem oção do conteúdo
estomacal, são mais eficientes para a remoção de quan-
tidades razoáveis de m aterial particulado ou de m uco
viscoso, são mais fáceis de adm inistrar e estão disponí-
veis para o uso, inclusive pelo leigo.
Lavagem gástrica
Da mesma forma que ocorre com a indução d o vô-
m ito, há também controvérsia sobre a eficácia da lavagem
98 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
gást rica. Há estu dos que m ost raram que a in du ção da
êmese pode rem over 40 a 60% do agente tóxico ingeri-
do, sen do m u ito m ais efetiva quando com parad a à la-
, .
vagem gast r1ca.
Caso seja indicada a "d escon taminação" gástrica e,
ao m esmo tempo, con traindicada a in du ção de vômito,
pode-se recorrer à lavagem gástrica. Esse proced im en-
to é recomen dado também quando a in dução da êmese
n ão apresen tou su cesso ou n os casos em que, m esm o
após a indução d o v ôm ito, n ão h ouver a elimin ação
adequad a do agen te tóxico. A lavagem gástrica deve ser
realizad a até, n o m áximo, uma h ora após a in gestão d o
agen te tóxico, para evitar que este atinja o intestino. A
realização da lavagem gástrica é essen cial se o toxican -
te n ão tem a capacidad e d e se ligar ao carvão ativado
ou, então, se o toxicante for, logo após a ingestão, poten -
cialmente fatal; entretanto, n a rotina clínica nem sempre
esse período pode ser presen ciad o.
São descritas como as principais vantagens da lava-
gem gástrica a rem oção rápida d o con teúdo gástrico, a
diluição das substân cias cáusticas ingeridas e sua rem o-
ção p or um tubo esofágico, n ão expondo novamente as
mucosas gástrica e esofágica às substân cias cáusticas,
além d e perm itir a administração de carvão ativado. Por
outro lad o, as desvantagens são: n ecessidade de an este-
sia geral para a realização d esse proced imento (ressalte-
-se aqui a importância de avaliar o estado de consciência
d o pacien te); em p rego d a in tubação or otraqueal para
evitar aspiração do conteúdo gástrico; risco de ocorrên -
eia de traum atismos n o esôfago e estômago (perfuração),
quan do da in gestão de substân cias cáusticas; ineficácia
do proced im ento para a remoção de grand es volumes,
prin cipalmente de partículas sólid.as; e risco d a ocorrên -
cia de h ipern atremia ou hiponatrem ia, com o tam bém a
propulsão do fluido para o intestino d elgado.
Há algumas recomen dações gerais para a realização
da lavagem gástrica. Assim, como o proced imento deve
ser realizad o em an imal in consciente o u com p lan o
anestésico superficial e, ainda, com intubação orotraqueal,
a escolha do anestésico d eve ser cautelosa e d e acordo
com o estad o clínico d o anim al. O pacien te d eve per-
manecer em decúbito lateral e com a posição d a cabeça
em u m plano inferior à projeção do estômago. O calibre
do tubo para a lavagem gást rica d eve ser o m aior pos-
sível (d iâm etro da lu z do esôfago) para facilitar a reti-
rada d o agen te tóxico (exceto quando houver a ingestão
de substâncias cáusticas que lesam a parede do esôfago,
poden d o levar à r uptura d o órgão) e n ão obstruir a
son da com o alim ento contido n o estôm ago. Antes d e
iniciar a colocação da son da, d eve ser feita a estimativa
do comprimen to a ser utilizado (distân cia da n arina até
o apên dice xifoid e) e, então, a son da d eve ser int rodu-
zida até a m arca previamente plan ejada.
A lavagem do estômago pode ser realizada com água
ou solução salina (NaCl 0,9%) m orna, n o volume de 5
a 1O m L/kg, sen do o líquido introduzido com discreta
pressão (com o auxílio d e uma bom ba ou pera de bor-
racha) e, a seguir, retirad o (utilizand o a força da gravi-
d ade). Vários desses ciclos devem ser repetidos (15 a 40)
até recuperar o líquido com o mesm o aspecto daquele
que foi introduzid o n o estômago. A extremid ade exter-
n a d a son da d eve ser oclu ída antes d e rem o ção p ara
evitar a aspiração. O carvão ativad o pode ser utilizado
antes e após a lavagem gástrica, bem como junto ao lí-
quido a ser utilizad o para esse procedimento.
Transformação do agente tóxico em uma
form a não absorvível
Im pedir a absorção d o agente tóxico que n ão pod e
ser eliminado fisicamente do trato digestório é um pro-
cedimen to m uito importante no tratam ento da intoxi-
cação. Nesse sentido, dispõe-se d e três opções:
• Form ação d e um p recipitado ou com plexo insolú-
vel: em pregam -se substân cias que p od em evitar a
dissolu ção de u m agente tóxico ou form ar u m com-
p lexo insolúvel. Por exem plo, pode-se adm in istrar,
por via oral, quelantes como a pen icilamin a (Cupri-
m in e®) e ácid o dimercaptosuccínico (DMSA) n as
in toxicações agu das causad as por ch u mbo, zinco,
cádmio e m ercúrio inorgân ico (veja Capítulo 33).
Íons cálcio (presentes, por exemplo, no leite) podem
impedir a absorção d o ácido oxálico presente n o
trato d igestório, formando oxalato de cálcio que é
insolúvel. O m esm o ocorre com o sulfato de m ag-
n ésio ou de sódio administrad o quan do da exposi-
ção ao chumbo ou sais solúveis d e bário, os quais
form am sais insolúveis d e sulfato d e chumbo e de
sulfato de bário, impedind o, assim, a absorção.
• Ionização: consiste n a man ipulação do pH do tra-
to digestório para evitar a absorção do agente tóxi-
co. Sabe-se que as substâncias químicas n a sua for-
m a ionizada têm maior dificuldad e d e atravessar as
barreiras celulares. Assim, conh ecen do-se as carac-
terísticas químicas d o agen te tóxico, pode-se m odi-
ficar o p H d o trato digestório de tal forma que este
permita que o agente tóxico perm an eça n a sua for-
m a iônica, dificultan d o, assim, sua absorção pela
m ucosa gástrica ou intestinal.
• Adsorção: é um processo de captação física das molé-
culas do agente tóxico, que, aderidas ao adsorvente,

n ão são absor vidas pela m ucosa do trato digestó-
rio, sendo eliminadas do organism o. De todos os
adsorventes disponíveis, o mais eficaz contra um a
ampla variedade de agentes tóxicos é o carvão ati-
vado (Quadro 11.1).
O carvão ativado é obtido a partir da queima con -
trolada (com baixo teor de oxigên io) de m adeiras de
alta dureza a altas temperaturas (800 a l.000°C), a fim
de m anter sua estrutura porosa, responsável pela sua
grande área oferecida para a adsorção. De fato, a quan-
tidade de um gram a de carvão ativado pode oferecer
u ma superfície de adsorção de 100 m 2• A eficácia do
carvão ativado n ão é reduzida pela variação do pH do
trato digestório, permitindo que o m aterial adsorvido
seja eliminado juntam ente com as fezes.
O carvão ativado é o adsorvente de eleição quando
se suspeita de uma intoxicação sem que seja conhecido
o agente tóxico específico.
A administração do carvão ativado é realizada por
via oral ou via sonda orogástrica, dissolvendo -o em água
(1 g em 3 a 5 m L de águ a), sendo indicado para peque-
nos anim ais 5 a 50 g e para grandes animais 250 a 500
g. Também pode ser usado nas técnicas para lavagem
gástrica ou de indução do vômito. Em algumas situações
pode ser preconizada a adm inistração do carvão ativa-
do em doses múltiplas (2 a 6 doses) a cada 6 a 8 horas,
com atenção quanto à possibilidade de desenvolvim en -
to de h ipern atremia, em particular, em cães.
O uso de carvão ativado deve ser limitado a 48 ho-
ras, por causa do aum ento do risco de complicações com
o uso prolongado, como a form ação de concreções no
QUADRO 11.1 Alg umas substâncias adsorv idas pelo ca rv ão ativado
Substâncias adsorvidas
Aceto minofeno (paracetamol) Benzodiazepín icos
Aflatoxinas Dig itálicos
Agentes betabloq ueadores Estricn ina
Anfetaminas Etilenoglicol
Antidepressivos Fenol
Antiepiléticos Fenolfta leina
Anti-hista mínicos Fenotiazínicos
Aspiri na e outros sa licilatos Fenilbutazona
At ropina Furosemida
Barbitúricos Hexaclorofeno
Benzeno lpeca
Substâncias pouco ou não adsorvidas
Á lcalis Cloreto de sódio
Caústicos De rivados do pet róleo
Capítu lo 11 • Conduta de urgência nas intoxicações 99
intestino que p odem levar a obstrução, desidratação e
distúrbios h idroeletrolíticos. Se houver a necessidade
de uso prolongado (interrupção da recirculação ente-
ro -hepática nas intoxicações, por exemplo, por digoxina,
antidepressivos, carbam azepina e ivermectina) deve ser
associado a um catártico para evitar a constipação in-
testinal.
A indicação da associação do carvão ativado com
a indução da êm ese tem se m ostrado m ais efetiva nos
casos de ingestão de agentes tóxicos.
O caulim (silicato de alumínio h idratado) e a pec-
tina apresentam efeito protetor de m ucosa e também
atuam como adsorvente, embora esse último efeito seja
bastante inferior àquele do carvão ativado.
Uso de catárticos
Os m edicam entos m ais utilizados para favorecer a
elim inação das fezes n os quadros de intoxicação são:
sorbitol, manitol, sulfato de magnésio e sulfato de sódio;
todos fazem parte do grupo dos catárticos osmóticos.
Esses catárticos têm absorção limitada e exercem força
osmótica na luz intestinal, causando a retenção de líqui-
dos dentro do trato intestinal. O aumento de volum e
intraluminal estimula o reflexo que aumenta a m otili-
dade intestinal.
Catárticos à base de óleos vegetais, de m odo geral,
não são indicados em situ ações de ingestão de agente
tóxico p orque o efeito catártico demora para ocorrer,
eles dim inuem a eficácia do carvão ativado e podem
aumentar a absorção de alguns agentes tóxicos lipossolú-
veis, como, por exemplo, os praguicidas organofosforados.
Morfina
Nicotina
Oxalatos
Paraquat
Penicilina
Praguicidas organoclo rados
Praguicidas organofosfo rados
Sulfas
T etraciclinas
T eofilina
Etanol e metanol
Ferro e outros metais
100 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
No entanto, o óleo mineral não é absorvid o pelo orga-
n ismo, fato que perm ite que agentes tóxicos lipossolúveis
fiquem dissolvid os n o seu interior, impedindo sua ab-
sorção. Portanto, após a administração do óleo m ineral,
deve ser administrado um catártico osmótico para pro -
m over a eliminação m ais rápida de todo conteúdo in-
testin al, in clusive d o óleo m in eral conten do o agen te
tóxico lipossolúvel.
Os catárticos são indicados nos casos de ingestão
de agentes com alto grau de toxicidad e e com facilidade
de absorção intestinal, ou en tão quand o for n ecessário
o uso de carvão ativado por alguns dias. As p rincipais
complicações são as alterações h idroeletrolítica, disten -
são abd om inal, vôm itos e h ipermagnesemia (quand o se
faz uso de sulfato de magnésio em animal com compro-
metimento renal, levando à fraqueza muscular e depres-
são d o sistema nervoso cen tral).
Enema ou clister é um a forma m edicam entosa que
consiste na introdução d e líquido por via retal, poden -
do ser de evacuação ou d e retenção. No caso d a condu-
ta d e urgên cia n as intoxicações é empregado o enema
de evacuação para favorece r a elim in ação do agente
tóxico presen te no intestino. O líquido mais indicado
para a realização do enema de evacuação é a água m or-
n a; entretan to, sua eficácia depend e d e o agente tóxico
aind a estar presente n o intestin o (não ter sido absorvi-
do) e, em particular, nas últimas porções d o intestino
grosso (local de atuação d o enem a).
Eliminação direta
Consiste em fazer uso da gastrotomia ou enteroto-
m ia para elim inação d o agente tóxico não absorvido.
São raras as situ ações em que é necessária a indicação
de cirurgias para a retirad a de agen tes tóxicos do trato
gastrintestinal, como, por exemplo, quando da ingestão
de metais (moedas, porcas de parafusos etc.) ou de gran-
de quantid ade d e substâncias que form am um a m assa
coalescente (por exemplo, tabletes). Em bora esse pro-
cedimento seja efetivo, deve ser reservad o quando ocor-
rerem falhas em outros meios ou proced im entos. A
end oscopia gást rica pode ser uma alternativa m ais se-
gura para a gastrotom ia em algum as situações.
MEDIDAS PARA INATIVAR O AGENTE
TÓXICO ABSORVIDO OU SEUS EFEITOS
O procedimento ideal para inativar o agen te tóxico
absorvido seria a utilização de antídotos, substân cias
quím icas que são capazes d e se ligar ao agen te tóxico
q u e se en con t r a dent ro do o rganismo do an imal,
impedindo que este cause seu efeito tóxico nos tecidos.
Infelizm en te o núm ero d e antíd otos é muito pequen o
perante a grande quantidade de substâncias passíveis
d e causar efeitos nocivos no organismo animal.
Um exemplo característico d e an tíd oto usad o em
quadros de intoxicação são os quelantes de metais. Con-
tud o, deve-se ter p recaução, pois alguns antídotos mais
específicos por si só causam toxicidad e. Por exemplo,
em algumas intoxicações crônicas por chum bo, o uso
d e quelan tes pod e precipitar o quadro de intoxicação
agud a decorrente da mobilização rápida d o m etal de
seus depósitos no organismo para a circulação sanguí-
nea (para detalhes, veja Capítulo 33).
Recen tem ente, surgiu a em ulsão lipídica para ser
usada como antídoto no tratamento de intoxicações por
anestésicos locais e outras substâncias lipofílicas. Acre-
dita-se que a emulsão lipídica d im inua a con centração
plasm ática d as substâncias químicas lipofílicas em d e-
corrência do sequestro plasm ático, reduzindo sua d is-
p on ibilidad e, lim itando sua distribu ição cerebral e a
ocorrência de m anifestações neurológicas. Os benefícios
e m ecanism os de ação d a em ulsão lipídica ainda estão
sendo estu dados. A proposta de que a terapia com a
em ulsão lipídica poderia ser efetiva seria pelo fato de as
partículas pequen as de gordura apresen tarem grande
capacidade de ligação, tornando-a, então, um a substân-
cia lipossolúvel. Os lipídios podem ativar canais de cálcio,
revertend o as intoxicações por agentes bloquead ores d e
canais de cálcio, ou pod em interferir na diminuição no
transporte de ácidos graxos.
Na grand e m aioria das vezes, quand o o agente tóxi-
co foi absorvido e não há a d isponibilidade d o uso de
antídotos, procura-se utilizar meios para con trolar os
efeitos nocivos causados pelo agente tóxico no organis-
mo. Por exemplo, na intoxicação por p raguicid as anti-
colinesterásicos (organofosforados e carbamatos), uma
d as medidas é o uso da atropina, um bloqueador (anta-
gonista) d e receptores colinérgicos muscarínicos, impe-
d indo, assim, que o excesso d e acetilcolina estimule o
receptor m uscarínico (para detalhes, veja Capítulo 18).
Pode-se também fazer uso d e med icamen tos que
interferem na via de biotransform ação usada pelo agen -
te tóxico. Por exemplo, o 4-metilpirazole é um in ibid or
enzimático (d a álcool-d esidrogen ase) que bloqueia a
via de biot ransform ação que ativa o agente tóxico, n o
caso o etilenoglicol (para detalhes, veja o Capítulo 13).
Pode-se também oferecer um substrato alternativo que
bloqueia a via d e biotransform ação, como, por exemplo,
o etanol na intoxicação por etilenoglicol (veja o Capí-
tulo 13) ou o acetato n a in toxicação por fluoracetato
(veja o Capítulo 21).

MEDIDAS PARA ELIMINAR O AGENTE
TÓXICO ABSORVIDO
Os agentes tóxicos são geralm ente eliminados pela via
renal, uma vez que o rim é a principal via de eliminação,
m as também podem ser excretados pela via biliar (sendo
eliminados pelas fezes) e pela pulmonar. O utras vias de
elimin ação têm m enor importância n o t ratamento d as
intoxicações. A seguir, são apresen tad os procedimentos
para favorecer a eliminação do agente tóxico absorvido.
Eliminação rena l
A elim in ação u rin ária d o agente tóxico p ode ser
aum entad a pelo uso d e diuréticos ou pela alteração d o
pH da urina. Para a indicação d esses p rocedim entos é
n ecessário qu e a fu n ção ren al esteja n orm al e que o
animal esteja hidratad o.
Os diu réticos de escolha são o manitol e a furose-
m id a, pois ambos possuem potente ação diurética. O
manitol é um diu rético osmótico que em pequenos ani-
mais pode ser administrado na dose de 0,25 a 0,5 mg/kg,
por via intraven osa, du rante 30 m inutos. A fu rosemid a
é u m poten te diurético de alça que pod e ser ad minis-
trado com o bolus (0,5-4,0 mg/kg) ou por infusão con-
tínua (0, 1 m g/kg/hora).
In d ica-se, tam bém , a dop am in a (p ara p equ en os
animais, na d ose de 1 a 3 µg/kg/m in) para atuar n a he-
m odinâmica renal, aumentand o o fluxo plasm ático re-
n al. O uso d a dopam ina é con troverso, pois em anim ais
com d isfu nção ren al esse efeito vasodilatador n ão é
efetivo e suscita-se dúvidas m esm o em condições de
função ren al adequada.
É importante a m onitorização estreita do paciente,
pois há riscos de hipervolemia ou hiper-hidratação, no
caso d e ad ministração d e flu idos, ou d e d esidratação,
desequilíbrios eletrolíticos, hipotensão, d éficits d e per-
fusão e alterações na osm olarid ade plasm ática, quando
da adm inistração d e d iuréticos.
Muitos agentes tóxicos são ácidos ou bases fracas.
Portanto, modificações do pH da urina podem favorecer
a elim inação d esses agen tes tóxicos, por causa do au-
mento d a porção ionizad a do agente tóxico e a redução
de sua reabsorção nos túbulos renais.
A acidificação pod e ser útil para rem oção de bases
fracas (anfetaminas, estricnina). O cloreto d e am ônio
pode ser indicad o como acidificante u rinário, na d ose
de 100 a 200 m g/kg, dividid a quatro vezes ao dia para
cães e d e 20 m g/kg a cad a 12 horas para gatos. Reco -
m en d a-se qu e o u so d os acid ificantes urin ários seja
feito com cautela em p acientes com r abdomió lise,
Capítulo 11 • Conduta de urgência nas intoxicações 10 1
mioglobinú ria, hemoglobin úria, insuficiên cias ren al e
hepática, e acidose m etabólica.
A alcalinização d a ur ina é indicada nos casos d e in-
toxicações por ácidos fracos, com o os salicilatos, o etile-
noglicol, o ácido acético e o fenobarbital. Para a alcalini-
zação da urina recomenda-se o uso d e bicarbon ato d e
sódio, na dose de 1 a 2 mEq/kg a cada 3 a 4 horas por via
intravenosa, m as deve-se estar atento ao risco de d esen-
volvim ento de alcalose metabólica, hipocalemia e hipo-
cloremia.
Técnicas de diálise e hemoperf usão
O termo diálise refere-se ao movim ento de uma subs-
tância química através de uma membrana semipermeável.
No caso da diálise peritoneal, a grande área da superfície
d o peritôneo funciona eficientem en te com o membrana
de troca d e substân cias d ifusíveis de diferen tes pesos
moleculares presentes no sangue, que passam ou alcançam
o líquido de diálise. D essa forma, o agente tóxico em alta
con centração n o sangu e gradativam en te é t ransferido
para o outro compartimento, ou seja, o líquido de diálise,
que, por sua vez, é elim inado do organism o.
Em algu mas situações, esse é o p r ocedim en to de
detoxificação de escolha na clínica de pequenos animais,
principalm ente quando associado a anúria e com quadro
progressivo de piora clínica, m esm o quand o instituído
previamen te o tratamento da intoxicação.
O proced imen to d e diálise peritoneal envolve a in-
fusão d e 1O a 20 m L/kg de um a solução d e d iálise (por
exemplo, de d extrose 1,5 a 4,25 %) aquecida, no interior
d a cavidad e periton eal, aguardando-se 30 a 60 m inutos
para a retirada d essa solução. Esse ciclo deve ser repeti-
d o por 12 a 24 h oras ou até que a função renal seja res-
tabelecid a. As p rincipais complicações relatad as são o
d esequilíbrio eletrolítico, hipoproteinemia e peritonite.
Para que o referido procedimento seja eficiente, há
n ecessidade de se con hecer várias características d o
, .
agente tox1co, como:
• Sua capacidade de difundir-se através de uma mem-
brana a uma velocid ade razoável de deslocamento.
• Se o agente tóxico está presen te em quantidade sig-
nificativa no plasma ou se rapidam ente atinge equi-
líbrio com o plasm a.
• Se há correlação dos níveis plasmáticos d o agente
tóxico e/ou metabólito(s) dialisável(is) com a gra-
vidad e d a intoxicação.
A hemo diálise e a hemoperfusão são técn icas ind i-
cadas somente quando o agente tóxico for de baixo peso
10 2 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
m olecular (inferior a 1.500 daltons), baixo volume de
distribuição e com pouca ligação com as proteínas plas-
m áticas. Para a realização desses procedim entos há ne-
cessidade de se realizar a anticoagulação sistêmica. O
san gue é retirado do paciente p or m eio de um cateter
de lúmen duplo e bombeado para a "m áquina'' de he-
m odiálise/hem operfusão ( essa última possui uma co-
luna que contém um m aterial adsorvente), facilitando
a retirada do agente tóxico presente n o sangue e, uma
vez depurado, o sangue retorna ao paciente. Essa técn i-
ca é de alto custo e apresenta riscos aos pacientes, que
devem ser estreitam ente m onitorizados.
A capacidade de rem oção efetiva dos agentes tóxicos
p or técnicas extracorporais aumenta se a h emodiálise
for combinada com a h em operfusão com adsorvente.
O carvão ativado é muito utilizado junto às técnicas de
hem odiálise e hem operfusão.
MEDIDAS DE SUPORTE
As m edidas de suporte são necessárias p ara dar
continuidade à con duta de urgência nas intoxicações.
Em cães e gatos, em particular, são:
Hipertermia
O aumento da temperatura corpórea geralmente é
resultante de atividade m uscular contínua (com o, por
exem plo, nas convulsões), hipertermia m align a, dimi-
nuição da capacidade de dissipar calor (decorrente da
rigidez ou fraqueza dos músculos respiratórios), altera-
ções no hipotálamo e aum ento da taxa metabólica. Como
complicações, pode ocasionar o aparecimento de dis-
funções cerebrais perm anentes, desidratação, rabdomió-
lise, intermação (heatstroke), choque, vasculite, coagu-
lação intravascular disseminada e m orte.
O tratam ento imediato é indicado quando a tem -
peratu r a corp oral atin gir valores superiores a 41 °C.
Preconiza-se a administração de oxigênio, soluções cris-
taloides (solução de Ringer ou NaCl 0,9%), por via in-
travenosa, controle das convulsões, banhos com água
m orna ou corrente e uso de álcool isopropílico embe-
bid o em algodão colocado n os coxins e ab dôm en . É
contrain dicada a realização de imersão ou banho em
água fria ou gelada, pois pode causar vasocon str ição
periférica e, dessa form a, dim inuir a habilidade do or-
gan ism o em dissipar o calor. Todos os procedimentos
devem ser suspensos quando a temperatura corpórea
atingir valores de 37,5ºC, evitando-se assim a hipotermia.
Nos casos em que forem constatadas tem peraturas
m aiores qu e 40ºC, recom en da-se adotar medidas de
resfriamento externo, associadas às técnicas internas de
resfriamento, tais como a lavagem gástrica ou irrigação
do cólon (procedimento semelhante ao enema), com
água fria ou m orn a. Se necessário, faz-se uso dos anti-
-inflamatórios esteroidais ou não esteroidais, evitando-
. . , .
-se os ant1p1ret1cos.
Hipoterm ia
Os agentes tóxicos podem interferir no mecanismo
de produção de calor do organismo, causan do vasodi-
latação e hipotensão, diminuindo assim a atividade m e-
tabólica e induzindo ao estado de coma. Temperaturas
abaixo de 36,5ºC podem ser observadas em pacientes
intoxicados e geralmente são acom panhadas de baixo
nível de consciência. Bradicardia e fibrilação ventricular
também podem ser observadas. Recom enda-se a admi-
nistração de oxigênio e de soluções cristaloides (solução
de Ringer ou NaCl 0,9%) para controle da pressão san -
guínea, que só apresenta resposta adequada caso a tem -
peratura corpórea tam bém estiver controlada. Preco-
n iza-se, ain da, associar as técn icas d e aqu ecimento
extern o e intern o (lavagem gástrica e enemas) na de-
pendência das condições clínicas do paciente e também
do ambiente. Deve-se estar atento aos cuidados para se
evitar a hipervolem ia ou h iper-hidratação.
Conv ulsões
As convulsões frequentes podem ocasionar apn eia,
hipoventilação, hipóxia, acidose metabólica e aspiração
pulm on ar. O tratam ento de prim eira escolha par a o
controle da convulsão é o uso dos ben zodiazepínicos,
como, por exemplo, diazepam, na dose de 0,5 a 1,0 mg/
kg, por via intravenosa, ou de 1 a 4 mg/kg, por via retal.
Sugere-se avaliar também as concentrações séricas de
glicose, cálcio total e cálcio iônico para verificar a exis-
tência de alterações importantes relacion adas com as
convulsões.
Insuficiência respiratória: hipóxia
A insuficiência respiratória pode ocorrer em decor-
rência da depressão direta do centro respiratório ou da
disfun ção dos m úsculos respiratórios, ocasionando a
hipóxia. Esta pode resultar em danos cerebrais, arritmias
e parada cardíaca, além do desenvolvimento de acidose
decorrente da presen ça de alta pressão san gu ínea de
C02 • Nas situações de intensa h ipóxia podem ocorrer
dan os cerebrais, arritmias cardíacas, lesões em túbulos
renais proxim ais e necrose da mucosa intestinal.

Além disso, o comprom etim ento na disponibilida-
de de oxigênio no organism o pode ocorrer:
• Pela quantidade in suficiente de oxigên io n o am-
biente, como, por exem plo, nos casos de intoxica-
ção por gases inertes, que diminuem a con centra-
ção de oxigênio.
• Pelo comprometim ento da absorção de oxigênio pe-
los pulmões decorrentes de pn eumonia em decor-
rência da aspiração de conteúdo gástrico durante o
vômito ou por m eio da inalação de gases irritantes.
• Pelo edem a pulmonar, em consequência da inala-
ção de gases irritantes, sen do o edema do tipo não
cardiogênico, ou ainda em virtude da falência car-
diorrespiratória ou intoxicação por medicam entos
que deprimem o miocárdio.
• Pela inalação de m onóxido de carbon o (m eta-he-
m oglobinem ia).
• Pela intoxicação por cianeto ou sulfito de hidrogê-
nio ou pelo broncoespasmo por lesão de brônquios,
efeitos farmacológicos estes causados por agentes
tóxicos ou reações alérgicas.
A seguir estão algumas sugestões de terapias:
• No edema cardiogênico: deve-se evitar administra-
ção excessiva de soluções cristaloides; recomen da-
-se a oxigenioterapia; deve-se indicar diuréticos so-
m ente quando os sinais de hipovolemia, choque e
instabilidade hemodinâmica estiverem ausentes (fu-
rosemida de 1 a 5 mg/kg a cada 1 ou 4 horas) e de
agentes inotrópicos (dopamina 5 a 20 m g/kg/m in ,
por via intravenosa; dobutamina cães de 2 a 40 mg/
kg/min e gatos de 2,5 a 15 mg/kg/min).
• Na pnemonia por aspiração do conteúdo gástrico:
recomen da-se o uso de antimicrobian o som ente
quando há evidência de infecção bacteriana; tam -
bém são recomendados os broncodilatadores e ne-
bulização com acetilcisteína.
• No broncoespasmo: indica-se oxigenioterapia e uso
de broncodilatadores (beta-2-agonista como a ter-
butalina, sob a for ma de aerossol ou por via sub -
cutânea, para cães e gatos, na dose 0,0 1 m g/kg, por
via subcutânea, a cada 4 horas).
• Tratam ento padrão: fo rnecimento de oxigênio e
ventilação assistida.
Hipotensão
Nos pacientes intoxicados, a hipotensão (pressão ar-
terial média inferior a 60 mmHg) ocorre por hipovolem ia,
Capítulo 11 • Conduta de urgência nas intoxicações 103
vasodilatação ou diminuição do débito cardíaco, poden -
do evoluir para o ch oque, in suficiência renal aguda,
lesões cerebrais, necrose da mucosa intestinal e morte.
A constatação da h ip oten são é baseada n os ach ados
clínicos, nas mensurações das pressões arterial e ven o-
sa central, na avaliação da frequência cardíaca (geral-
mente apresenta taquicardia reflexa ou, na dependência
do agente tóxico, pode estar acompanhada de bradicar-
dia - no eletrocardiogram a geralmente observa-se as-
sociação com arritmias). O tratamento geralm ente está
relacionado com a administração de soluções cristaloi-
des (solução de Ringer ou NaCl 0,9%) por via intrave-
nosa, associada, quando necessário, ao uso de baixas
doses de medicamentos vasopressores ( dopamina),
coloides e soluções hipertôn icas (solução de NaCl 7,5%
na dose de 4 mL/kg).
Hipertensão
A hipertensão (pressão arterial média acim a de 145
mmHg), quando não tratada, pode ocasionar hem orra-
gia intracraniana, insuficiência renal, encefalopatia h i-
pertensiva, h emorragia retiniana ou descolamento de
retina, com o também insuficiência cardíaca congestiva.
Seguem , abaixo, alguns medicamentos indicados para
o controle da hipertensão:
• Furosemida: a dose indicada para os casos de hi-
pertensão grave é de 1 a 5 m g/kg, por via intrave-
nosa, a cada 1 ou 4 horas; nos casos de hipertensão
m oderada a dose é de 0,5 a 1,0 mg/kg por via oral,
intramuscular ou subcutânea a cada 8 ou 12 horas.
• Diuréticos tiazídicos: clortiazida na dose de 20 a 40
mg/kg a cada 12 horas e hidroclortiazida n a dose
de 2 a 4 mg/kg a cada 12 horas para cães e gatos.
• Inibidores da ECA ( en zima conversora da an gio-
tensina): en alapril n a dose de 0,25 a 0,5 mg/kg a
cada 12 ou 24 horas; benazepril na dose de 0,25 a
0,5 mg/kg a cada 12 ou 24 horas para cães e de 0,25
m g/kg a cada 24 horas para gatos.
• Bloqueadores de canal de cálcio: anlodipino na dose
de 0,625 mg por dia para gatos e para os cães a dose
ainda não foi estabelecida.
Rabdomió lise
A lesão muscular ocorre, geralmente, após episódios
prolongados de convulsões, nos casos de hiperatividade
m uscular e hiperterm ia. A mioglobina circulante, libe-
rada das células musculares lesadas, quando filtrada
pelos rins, pode causar n ecrose tubular renal aguda e,
104 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

consequentem ente, insuficiência renal aguda, podendo
ainda estar associada com hipercalemia, hiperfosfatemia
e hipocalcemia. Ainda pode ser observado o aumento
da atividade sérica da creatina fosfocinase ( CK) e colo-
ração âmbar da urina.
O tratamento recomendado é a administração de
fluidos (soluções cristaloides) e assegurar a produção
de volume urinário adequado; sedação com ben zodia-
zepínicos; e alcalinização da urina com bicarbonato de
sódio para evitar a precipitação de mioglobina nos tú-
bulos renais, evitando-se assim maior dan o renal.
Alterações neurológicas
São frequentes os tremores m usculares, ataxia e de-
pressão do sistem a nervoso central. Podem ser observa-
dos também agitação ou hiperatividade, estupor e com a.
No caso de agitação ou hiper atividade, devem-se
avaliar de imediato as vias aéreas e fornecer, na depen-
dência da gravidade do processo, oxigênio. Além disso,
recomenda-se manter o paciente em um ambiente calmo
e escuro e a com administração de diazepam, se neces-
sário. Também deve-se avaliar e tratar a hipoglicemia,
hipertermia e desidratação. Sempre deve-se relacionar
a m anifestação clínica ao provável agente tóxico.
Q uanto ao estupor e com a, geralmente é resultante
de depressão do sistem a de ativação reticular (Sara),
decorrente de convulsões, hemorragia intracraniana,
depressão respiratória e h ipoglicemia. O tratamento
específico está relacionado com a causa de base.
ALGUNS EXAMES COMPLEMENTARES PARA
~
A AVALIAÇAO DO PACIENTE INTOXICADO
Além dos dados da anamnese e do exam e físico, a
avaliação de alguns exames complementares, como ci-
tado na introdução deste capítulo, pode auxiliar o mé-
dico veterinário no diagnóstico provável de intoxicação.
A seguir, são apresentados os principais exames com-
plem entares que podem trazer inform ações adicionais
relacionadas com quadros específicos de intoxicação e
no Q uadro 11.2, as principais m anifestações clínicas.

QUADRO 11.2 Principais man ifestações clínicas observadas nos diferentes sistemas segundo o agente tóxico
Sistema Agente tóxico Manifestação clínica
,
Sistema tegumentar e Acidas e álcalis Queimadu ra.
ocular Detergentes Irritação, que mose, hiperem ia e ceratite
Sistema nervoso Acetam inofeno Coma
A mitraz Ataxia, depressão ou sedação, coma e convu lsões
Anti-inflamatório não Coma e convulsões
esteroidal
Aspirina Fraqueza muscular, ataxia e convulsões
Cafeína Hiperexcitabilidade, tremores e convulsões

Chocolate (teobrom ina) Ansiedade, excitação, t re mores, convulsões e coma

Chumbo Convulsões, demência , histeria, head pressing, movimentos mastigatórios
compulsivos, vocalização, anda r em círculos, tremores muscu lares,
polineuropatia (na intoxicação crônica), cegueira aparente e midríase
Enema com composição à Disfunção neuromuscular, ataxia, tetania e convulsões.
base de fosfato de sód io
Estricnina Ansiedade, contrações musculares tetânicas, convulsões induzidas por
qua lquer estímulo
Fenóis Ataxia, fasciculações muscu lares e inconsciência
Ferro Depressão do sistema nervoso centra l em fases ta rdias

lvermectina Em gatos: ataxia, vocalização, desorientação, demência, tremores musculares,

Naftalina
Organofosforado e carbamato
cegueira aparente, andar e m círculos, head pressing, coma e midríase
Em cães: ataxia, comportamento anorma l, desorientação, hiperestesia,
hiperatividade, head pressing, movimentos de pedala r, inqu ietação, rigidez e
t remores muscula res e midríase
Convulsões
Convulsões, ataxia, ansiedade, depressão do sistema nervoso central,
ag ressividade, fasciculações e fraqueza muscular, pa ralisia, lacrimejamento
. .
excessivo e m1ose
(continua)
 Capítulo 11 • Conduta de urg ência nas intoxicações 105

QUADRO 11.2 Principais manifestações clínicas observadas nos diferentes sistemas segundo o agente tóxico (continuação)
Sistema Agente tóxico Manifestação clínica

Sistema nervoso Piretrina e piretro ides Tremores muscu lares e ataxia

Rodenticida à base de Cont rações muscu lares, convulsões e estupor
vitamina D
Sistema digestório Acetam inofeno Vôm ito e sintomas inespecíficos compatíveis com hepatite
,
Acidas e álcalis Irritação da mucosa oral, salivação, úlceras orais, hematemese, disfag ia,
perfuração esofág ica e peritonite

Amitraz Vôm ito, hipomotilidade gast rointestinal

Anti-inflamatório não Do r abdominal, melena, hematoquesia, hematemese, periton ite e
esteroidal hepatopatia
Aspirina Vôm ito, hematemese, anorexia e sintomas compatíveis com hepatite
Chumbo Anorexia, vômito, constipação e dor abdom ina l
Cresol Vôm ito, diarreia e salivação

Detegentes Vôm ito, diarreia, dor abdomina l; hiperemia de mucosas (irritação de

Enema com composição à
base de fosfato de sód io
Fenóis
Ferro
lvermectina
Naftalina
Organofosforado e carbamato
Piretrina e piretro ides
mucosas), icterícia, ptia lismo e d isfagia
Ra ram ente vômito e diarreia sangu inolenta
Salivação profusa, anorexia e êmese
Vôm ito com ou sem presença de sangue, diarreia com ou sem presença de
sangue e falência hepática aguda
Em cães pode causar vômito
Vômitos com odor característico e quadro clínico de hepatite após 3 a 5 dias
Diarreia, vômitos e salivação
Vômito e anorexia

Rodenticida à base de Anorexia, vômito, constipação, hematemese e hematoq uesia

vitamina D
Rodenticidas (antagonistas da Anorexia, melena e hematemese
vitamina K)
Sistema respiratório Acetam inofeno Cianose e dispneia
,
Acidas e álcalis Dispneia (decorrente de pneumotórax ou pleu rite)

Anti-inflamatório não Hipoventilação e apneia

esteroidal
Aspirina Taqu ipneia e edema pulmonar (raro)
Cafeína Taqu ipneia
Detergentes Edema de laringe

Estricnina Apneia
Fenóis _______ Taqu ipneia (esti mulação do centro respiratório) seguida de depressão
lvermectina Dispneia, cianose e edema pulmonar
Organofosforado e carbamato Dispneia, tosse (secreção brônquica e/ou broncoconstriçao), depressão
resp iratória e insuficiência respiratória
Piretrina e piretro ides Dispneia e broncoespasmo

Rodenticidas (antagonistas da Tosse e dispneia (hemotórax)

v itamina K)

Sistema Amitraz Bradicardia e hipotensão

cardiovascular
Cafeína Taqu icardia e arritm ias
Chocolate (teobromina) Hipertensão, brad i ou taqu icardia, arrit mias e respiração ofegante

Cresol Hipotensão e arritm ia

(continua)
106 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

QUADRO 11.2 Pri ncipais manifestações clínicas observadas nos diferentes sistemas segundo o agente tóxico (continuação)
Sistema Age nte tóxico Manifestação clínica

Sistema Enema com composição à Taqu icardia, pulso fraco e arritm ia

cardiovascular base de fosfato de sód io

lvermectina Bradicardia ou taquica rdia

Naftalina Taqu icardia

Organofosforado e carbamato Bradicardia

Sistema Anti-inflamatórios não Anem ia

hematopoiético esteroidais

Aspirina Anem ia (hipoplasia medu lar, corpúscu los de He inz em gatos)

Cresol Anem ia (hemolítica e meta-hemog lobinem ia)

Detergentes Anem ia (hemoglobinemia)

Naftalina Anem ia (meta-hemoglobinemia, co rpúscu los de Heinz, hemólise)

Raticidas antagonistas da Anem ia (d iátese hemorrágica)

v itamina K

Sistema urinário Amitraz Poliúria

Anti-inflamatórios não O ligúria

esteroidais

Chocolate (teobrom ina) Inconti nência uriná ria

Detergentes Hemoglobinúria e o ligúria

Fenóis Colúria

Ferro O ligúria
Naftalina Hemoglobinúria

Organofosforadose Inconti nência uriná ria

ca rbamatos

Rodenticidas antagon istas da Hemat úria

v itamina K

Rodenticidas a base de Poliúria, polidipsia e sintomas compatíveis com síndrome urêm ica
vitamina D

lnespecífico Acetam inofeno Depressão, hipotermia, edema facial e fraqueza

,
Acidas e álcalis Dor, choque, sepses e colapso

Amitraz Hipote rmia

Anti-inflamatórios não Letargia, taquipneia (alcalose respiratória compensatória à acidose)

esteroidais

Aspirina Depressão, leta rgia, hipertermia ou hipoterm ia (man ifestação tardia)

Enema com composição à Letargia, desid ratação e hipoterm ia

base de fosfato de sód io
Fenóis Mucosas de colo ração escura e choque
Ferro Choque, taqu ipneia (alca lose respirató ria compensatória à acidose) e
sonolência

lvermectina Depressão, hipertermia, fraqueza, ptialismo, choque e hipotermia

Organofosforados e Depressão
ca rbamatos

Piret rinas e piret roides Depressão, hipersalivação, hipo ou hiperterm ia

Raticidas antagonistas da Anorexia, depressão, fraqueza, epistaxis, sangram ento gengival e

v itamina K hemoperitônio

Raticidas à base de vitam ina D Letargia, depressão e anorexia


Hemograma
A hem ocon cen t ração está associada aos casos de
desidratação ou p erda excessiva de fluido. An em ia é
observada nas intoxicações por chumbo e zin co, além
da intoxicação por anticoagulantes.
Hemogaso metria
D istúrbios do equilíbr io ácido -base (pr essões de
C02, 0 2, bicarbonato, excesso de base e ânion gap) ge-
ralm en te estão relacionad os com falên cia hepática ou
renal e intoxicações por aspirina, etilenoglicol e tolueno.
Determ inação sé rica de elet rólitos
Avaliação principalmente do sódio, potássio, cloro,
cálcio e fósfo ro séricos que usualmente acompanham
intoxicações de etiologia variad a.
Dosagem sérica de g licose
Em geral, nas intoxicações, o achado de hipoglicemia
é mais frequente que h iperglicemia. Deve-se tratar a
hipoglicem ia quando os valores séricos de glicose forem
inferiores a 60 m g/ d L, utilizando a solução d e glicose
50%, n a d ose d e 0,25 a 1,0 mL/kg, send o que esta d eve
ser diluída em partes iguais em solução fisiológica, com
o intuito d e evitar flebite ou vasculite.
Determinação sérica de ureia e creatinina
É importante a diferenciação entre as azotemia pré-
-renal, renal e pós-renal.
Determinação da atividade sérica das
enzimas hepát icas
Recomenda-se a avaliação sempre n os casos de en-
cefalopatia hepática, diátese hemorrágica (alterações de
coagulação), ou quando o agente tóxico for hepatotóxico.
Eletroca rdiogra ma
Para avaliação das alterações eletrolíticas e arritmias
de origem cardíaca.
Exame de urina
É recomendada a observação, p rincipalmente, da
densidade u rinária para avaliação indireta d o estad o de
Capítu lo 11 • Conduta de urgência nas intoxicações 107
hidratação; proteinú ria e sedimentoscopia para detecção
de lesão ren al; bilirrubinúria e u robilinogenúria para
avaliação d e lesão hepática. Aind a, a amostra d e urina
pod e ser submetida ao exam e toxicológico e assim au-
xiliar na iden tificação do agente tóxico.
Provas de coa gulação
Principalmente na intoxicação por d icu marínicos
avaliam-se os tempos d e protrombina (TP) e de trom-
boplastina parcial ativada (TTPA).
Exa me radiog ráfico
Recomend ad o de acordo com a necessid ade clínica
d o caso, como, por exemplo, para constatação d a pre-
sença de corpos estranhos radiopacos que conten ham
metais (ferro, chumbo e zinco).
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Toxicologia dos medicamentos
~ observar a existência de uma relação causal entre o uso
INTRODUÇAO
A toxicologia dos m edicamentos, como m encionado
no Capítulo 1, estuda as substâncias qu ímicas usadas em
terapêutica (medicamentos, produtos de uso veterinário),
avalian do-se o risco versus o benefício; no caso de exp o-
sição prolongad a é feita a monitorização terapêutica e a
an álise preventiva qu e imp ede o aparecimen to de efeitos
adversos provenientes do uso do m ed icam ento.
Quando se faz a admin istração de um medicamento
a um animal, espera-se a obtenção de efeitos terapêuticos,
contu do p o d em ocorrer efeitos indesejáveis, os qu ais
podem ser não deletérios (efeitos colaterais) ou deletérios
(reação adversa ao medicamento - RAM) (Figura 12.1).
Efeito colateral é qualquer efeito n ão intencional de um
medicamento, em doses normalm ente utilizadas, relacio-
nad o com su as propriedades farm acológicas. A RAM é
definida com o qualqu er resp osta prejud icial ou ind ese-
jável, não intencional, a um medicamento, que ocorre nas
doses usualmen te em pregadas p ara profilaxia, diagnós-
tico ou terapia de doen ças. No conceito de RAM pode-se
Med icamento
Efeitos desejáveis
(terapêuticos)
'•
Efeitos não deletérios
(efeitos colaterais)
FIGURA 12.1. Efeitos de medicamentos.
RAM = reação adversa ao medicamento.
Capítulo 12
Cristina de Olive ira Massoco Salles-Gomes
Jéssica Soares Garcia
Helenice de Souza Spinosa
d o m edicamento e a ocorrên cia do problem a.
A intoxicação por m edicamentos pode ser: acidental,
causada pelo proprietário do animal ou pelo profissional.
A intoxicação acident al ocorre quand o o animal tem
acesso ao m edicamento deixado em local in apropriad o,
p or descuido do seu p roprietário. A intoxicação p ode
ocorrer tamb ém qu an do o p roprietário faz uso de um
medicamento contraindicado para aquela espécie anim al
ou em dose/frequência inadequada, acreditando que está
tratan do o seu animal. Pod e ocorrer, aind a, a iatrogenia,
(do grego iatro = méd ico; gennan = produzir) que são as
d oen ças ou alterações patológicas causad as por m edica-
ção administrada pelo médico veterinário. As intoxicações
medicam entosas p odem estar associad as à alta dose do
medicamento, à alta toxidade para aquela espécie animal
ou à idiossincrasia ( característica peculiar d e u m indiví-
duo, que reponde de maneira inusitada ao medicamento,
geralmente associada a causas gen éticas) (Figu ra 12.2).
Os med icamentos são a principal causa de in toxica-
ção tanto em seres humanos como em animais. O Sistema
Efeitos indesejáveis
' •
Efeitos deletérios
(RAM)
110 To xicologia aplicada à medicina veterinária

intoxicação hum ana e 924 casos (1,6%) em anim ais. Os

Intoxicação por medicamentos dados do Sin itox mostram que os medicamentos ocupam
o primeiro lugar como causa de intoxicação tanto hum a-
n a (36, 1%) como animal (31,7%). Deve ser ressaltado,
'• •
ainda, que, além dos m edicamentos, os produtos veteri-
Causada pelo
Acidental latrogenia nários foram responsáveis por intoxicação humana (793
proprietário
registros - 14ª p osição) e p or in toxicação an im al (82
r----------, r----------------, r----------, registros - 5ª posição). Fica, pois, evid ente a importância
Idiossincrasia
Alta toxicidade que deve ser d ad a à intoxicação m edicamentosa.
A lta dose , . (resposta
para a espec1e As espécies anim ais com umente afetadas pela into-
._ __________ ... inesperada) ...
._ __________
~---------------- .J x icação medicam en tosa são os cães, os gatos e outros
animais de companhia e, em menor frequência, os animais
FIGURA 12.2. Intoxicação por medicamentos: acidental,
d e produ ção. No caso de cães e gatos, isso se deve, prin -
causada pelo prop rietário e iatrogen ia (causada pelo p ro-
fissional). cipalmen te, à facilidade d e aquisição, isto é, a m aioria é
de venda livre, estando disponível no domicílio, e na cren-
ça d o proprietário de qu e pod e tirar o d escon forto do
Nacional de Informações Tóxico-farmacológicas (Sinitox), an imal, desconhecen do os riscos dessa atitude. Os gatos,
cuja principal atribuição é coordenar a coleta, a com pi- em p articular, em virtude d e su as peculiarid ad es fisioló-
lação, a an álise e a d ivulgação d os casos de intoxicação e gicas relacionadas à biotransformação de substân cias
enven en amen to notificados no p aís, tem mostrado que químicas, são mais vulneráveis que outras espécies animais,
os m edicamentos são os prin cipais resp onsáveis por in- em especial quando do uso de alguns medicamentos. No
toxicação humana e animal. No ano de 2016 foram com - Q u ad ro 12.1 estão apresentad os os m ed icamentos con -
putados 59.143 registros, sen do 56.937 (96,3%) casos de train dicad os p ara diferentes espécies animais.

QUADRO 12.1. Medicamentos contrai ndicados ou com alto risco de causar toxicidade nas d ife rentes espécies de anima is
Gatos Coelhos Cães Cavalos

5-fluorou racil A mo xicilina** Diclofenac o A mitraz

Pa racetamol A mo xicilina com ácido clavulâ nico** lbuprofeno Atropina

,
Acido acetilsalicíl ico A mpicilina** Paclitaxel

Azatioprina Cefalosporinas** Paracetamol (Paraceta mo l)

Azul de metile no Clindamicina**

Benzoato de b enz ila Eritromicina**

Brometo de potássio* Estreptomicina**

Cetoc onazol* Lincomicina**

Cisplat ina Oxitetraciclina

Diazepam* Penicilina**

Dipirona* Procaína

Do xi ci clina* T etraciclina

Enrofloxacino* Tiletam ina

Escopolam ina Tilmicosina

Estreptomicina*

Fleet e nema

Fenazopirid ina

Griseofulvina*

Lidocaína/Benzocaína

Pomadas oftálmicas contendo:

neomicina, polim ixina e bacitracina

Sa licilato de bism uto

*Medicamentos não totalmente contraindicados. mas devem ser usados com cautela. **Alto risco de diarreia quando administrado por via oral.

Deve ser ressaltado que a obtenção de um histórico,
realizado por m eio de uma anamnese, pode m uitas ve-
zes indicar a intoxicação medicam entosa, como, por
exemplo, n os casos de administração crônica de anal-
gésicos e an ti-inflamató rios em cães com problemas
ortopédicos. Uma triagem inicial deve incluir: a obten -
ção da embalagem da medicação para identificar o prin-
cípio ativo; a averiguação se o medicam ento é de curta
ou de lo nga duração; a verificação se o p roprietário
induziu a êmese e, em caso afirmativo, qual agente emé-
tico foi utilizado; e a estabilização do paciente baseado
n os sinais observados durante o exam e físico (tem pe-
ratura corpórea, padrão do pulso e frequências cardía-
ca e respiratória).
Dentre os prin cipais grupos farmacológicos respon-
, . . . - . .
save1s por 1ntox1caçao em an1ma1s se encont ram os
analgésicos e os anti-inflam atórios, seguidos pelos me-
dicam entos de ação no sistema nervoso central. No
presente capítulo é dada maior ênfase a essas classes
farmacológicas, acrescida dos antineoplásicos, cujo uso
está em expansão nos últimos anos.
GRUPOS FARMACOLÓGICOS
São descritas as inform ações quanto a toxicidade,
toxicocinética, m ecan ismo de ação, sinais clín icos e
exam es laboratoriais, diagnóstico e tratam ento para os
grupos farmacológicos que mais frequentemente causam
intoxicação nos animais dom ésticos.
A nal gésico: paracetamol
O paracetam ol, termo contido na lista das denomi-
nações comuns brasileiras (DCB), também é conhecido
como acetaminofeno (N-acetil-p-am inofenol), apresen-
ta propriedades analgésica e antipirética, sem atividade
anti-in flam atória nem anticoagulante expressiva. No
Brasil, o medicamento de referência do paracetamol é
o Tylenol®, em apresentação de comprim idos com 500
ou 750 mg, de gotas (solução oral de 200 m g/m L) e de
suspensão oral (32 m g/m L e 100 m g/m L).
Toxicidade
Dentre os anim ais dom ésticos, a toxicose por para-
cetamol é a mais frequentemente relatada em gatos, em
decorrência de exposição aguda geralm ente induzida pelo
proprietário do animal. Os gatos apresentam altíssima
suscetibilidade à intoxicação pelo paracetamol, tanto que
é contraindicado para essa espécie animal. A dose tóxica
para gatos está entre 50 e 100 mg/kg, contudo sinais de
toxicidade foram observados em gatos com doses de
Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 111
1O mg/kg. Foi relatado que 50% dos gatos intoxicados
apresentaram meta-hemoglobinem ia (MetHba) após 4 h
da ingestão de paracetamol na dose de 120-140 mg/kg.
A dose oral recom en dada para cães é de 15 mg/kg
a cada 8 h ou 10 mg/kg a cada 12 h. Cães que receberam
doses m aiores do que 460 mg/kg apresentaram MetHba
e também algumas mortes foram relatadas; doses infe-
riores a essa ampliam as chances de recuperação para
essa esp écie animal. Há relato de mor te por falê n cia
hepática fulm inante em cães após o animal ter recebido
a dose de 900 mg/kg. Doses m aiores do que 1 g/kg po-
dem induzir cianose e m orte em até 12 h.
Toxicocinética
Após ingestão oral, o pico plasmático do paraceta-
mol é de 4 h para os gatos e sua absorção se dá rapida-
mente no estômago e no intestino delgado. O volume
de distribuição é alto, uma vez que o parecetamol se liga
minimamente às proteínas plasmáticas. A biotransfor-
mação ocorre principalmente no fígado e existem três
vias principais: conjugação glicurônica, conjugação com
sulfato e oxidação mediada pelas enzimas do citocrom o
P450. O destino de 50 a 60% da dose administrada é a
conjugação com ácido glucurônico.
Em gatos, a habilidade de biotransform ação do pa-
racetam ol corresponde a 10% daquela realizada pelos
cães, uma vez que os gatos apresentam uma limitação
fisiológica decorrente da deficiência de glicuroniltrans-
ferase. Em decorrência dessa via de biotransformação
deficiente nos gatos, após uma dose oral de 20, 60 e 120
mg/kg somente 1%, 5% e 16%, respectivam ente, sofre
conjugação com ácido glicurôn ico.
A sulfatação é m enos importante, sendo que apenas
1O a 20% da dose adm inistrada é conjugada com sul-
fato, além do que essa via tam bém pode sofrer satura-
ção em razão da lim itação de sulfatos inorgânicos. Em
virtude da saturação da via de sulfatação, são gerados
dois metabólitos reativos, os quais estão envolvidos no
mecanism o de toxicidade do paracetam ol. Assim , por
meio de vias altern ativas do citocrom o P450 são for-
mados o N -acetil-p -ben zoquinoneimina (NAPQI) e o
para-aminofenol (PAP). O NAPQ I é conjugado com a
glutationa reduzida e transform ado em um m etabólito
in ativo. Em roedores, o PAP pode ser inativado após
conjugação com glutationa reduzida e acetato; entre-
tanto, os gatos apresentam ativid ade red uzida par a
N -acetilação e os cães são desprovidos da enzima N-a-
cetiltransfer ase, o que os tornam m ais vulner áveis à
intoxicação ao paracetam ol.
Os metabólitos são excretados pela urin a e a taxa
de elim inação varia conforme a dose e a espécie anim al.
112 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
Em cães, para as d oses entre 100 e 200 m g/kg, a meia-
-vida é d e 72 min u tos, enquan to para doses acima d e
500 m g/kg a meia-vida é d e 2 10 m inutos. Em gatos, a
m eia-vid a de eliminação para a dose de 20 mg/kg é de
36 m inutos e para as doses de 60 mg/kg e 120 mg/kg
aumenta, respectivamente, para 144 minutos e 288 mi-
n utos; um fato curioso é que gatos machos apresentam
m eia-vid a de eliminação m aior d o que fêmeas.
Mecanismo de ação
Os efeitos terapêuticos d o paracetamol o correm
por ação n as end op eroxidases e não via in ibição d as
cicloxigenases. O órgão-alvo do paracetam ol é o fígado,
por causa do m etabólito ativo NAP Q I, qu e se torna
atóxico quan do conjugado com a glutation a por m eio
de grupam entos do tipo sulfidril (glutatiação, uma rea-
ção de fase II, isto é, conjugação). Con tudo, após 16 a
24 h d a exposição ao paracetamol, os estoques hepáti-
cos d e glutation a se encon tr am exaurid os, e o NAPQI
em excesso in terage pr incipalm ente com resíduos d e
cisteína e lisina das p roteínas m itocrondriais hepáticas,
formand o adutos, os quais causam diminuição da res-
piração m ito condrial e estresse oxidativo. O estresse
oxid ativo mitocondrial leva a alterações estru turais de
proteínas e DNA com abertu ra de poros d e t ransição
de permeabilidade da membrana m itocondrial, os quais
levam à rup tu ra d a m em brana externa, resultand o n a
r edução d a respiração m itocondrial. Além d isso, em
v irtude d a liberação d e p roteínas envolv idas na frag-
m entação do DNA e na ativação de fatores pró-apop -
tóticos ocorre, respectivamente, a m orte celular por
n ecrose e por apoptose.
Outro metabólito reativo formado é o PAP, que atua
causan do efeitos hem atotóxicos, uma vez que a gluta-
tion a exaurida nas hem ácias favorece a formação de
hemoglobina oxidada, ou seja, a meta-hemoglobina, que
é a forma que não transporta oxigên io. A m eta-hem o -
globina p ode ser revertid a à hem oglobina por m eio da
conversão via meta-hemoglobina redutase, sendo que
os gatos são mais suscetíveis ao efeito hematotóxico em
relação aos cães, u ma vez que apresentam a atividad e
redutase m eta-hemoglobina m enor.
Por meio do processo oxidativo em excesso, pod em
ser observados em um esfregaço sanguíneo os corpús-
culos de H einz nas hemácias (precipitação da hemoglo -
bina), os quais acabam dim in uindo a vida ú til dessas
células, culminand o em hem ólise e an emia. Esse pro-
cesso oxid ativo aumenta quanto m aior for o n úmero de
grupos sulfidrilas na hemoglobina, e os gatos apresentam
oito grupos, en quanto as ou tras espécies an imais do-
m ésticas e o homem apresen tam quatro e dois, respec-
tivamente, o que torna as hemácias dos gatos muito m ais
propensas à reação oxidativa.
Nos cães, preferen cialm ente são observados efeitos
hepatatóxicos, enquanto nos gatos são observados tan -
to efeitos hematotóxicos com o h epatotóxicos. Animais
mais jovens apresen tam imaturidade do sistema d e oxi-
d ação e m aior rapidez n a síntese de glutationa em rela-
ção aos animais m ais velhos e, d essa forma, os filhotes
são m en os suscetíveis à toxicose por paracetamol.
A Figura 12.3 ilustra sucintam en te o m ecan ism o d e
ação responsável pela toxicidade do paracetamol em cães
e gatos.
Sina is clínicos e exames labo ratoriais
Os sinais clínicos d ecorren tes da toxicose por pa-
racetamol são aqueles relacionados aos efeitos tóxicos
n as hem ácias e n os h epatócitos. Nos gatos é p ossível
estimar o tempo d e exposição pelos sin ais e sintomas
apresen tados, sen d o eles: até 2 h , 35% d os gatos apre-
sentam anorexia e êmese, 24% pod em apresentar sia-
lorreia e 18%, diarreia; até 3 h, 76% ap resentam depres-
são d o sistem a nervoso central; e com 4 h da exposição
pod e ser observad a a MetH ba.
Relatos em gatos in dicam que, na dose d e 60 mg/kg
d e paracetam ol, 2 1,7% d a h emoglobina foi convertida
em meta-hemoglobina e 45,5% com a dose de 120 m g/
kg. Cian ose evidente ao exame clín ico pod e ser obser-
vada com 30% de MetHba. Hemólise, anemia, icterícia
e san gue com coloração mar rom -escuro p o d em ser
observados em até 48 h após a exposição. É com u m a
descrição de edem a de patas e da face. A causa de óbito
geralmente ocorre por MetHba. A falência hepática pode
ocorrer n os gatos, sen d o m ais com u m n os m achos a
ocorrência de necrose hepática.
Em cães, os sinais clínicos são observados com 36 h
d a exposição oral e incluem náusea, êm ese, dor abdo-
minal, anorexia e depressão em d ecorrência dos efeitos
hepatotóxicos; taquicardia e taquipneia também têm
sido relatadas. A MetHba normalm ente ocorre com 12 h
após a ingestão, mas pode ser observad a até com 48 h .
Estudos experimentais m ostraram que doses superiores
a 500 mg/kg induziram aum ento em 50% nos níveis d e
meta-hem oglobina e alto risco d e morte, uma vez que
25% dos cães vieram a óbito. Falên cia hepática fulmi-
nante p ode ocorrer com três doses totalizan do mais de
1.000 mg/kg, em um período de 24 h .
Quando o san gue d os an imais susp eitos d a into-
xicação com paracetamol é exposto ao ar, a cor deste
se torna marrom e pode ser u m ind icador d a intensi-
d ade da MetH ba, a qual é m ais com umente observada
em gatos. Cor púsculos d e H einz pod em ocorrer com

Paracetamol
,
Acido glicu rônico Su lfatação
(cão: 40-60%; gato: 10%) (10-20%)
•
Metabólito atóxico
N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI)
Glutationa +
Metabólito atóxico
• •
N EC ROSE H EPÁT ICA
FIGURA 12.3. Mecanismo de ação responsáve l pela toxicidade do paracetamol em cães e gatos. Note que quando há
redução dos níveis de glutationa surgem os efeitos tóxicos (para detalhes, veja o texto).
três dias da intoxicação e relatos indicam a ocorrência
de 12% nos gatos. Hiperbilirrubin emia tem sido ob-
servad a em cães e gatos com h emólise, após 48 h d a
ingestão de paracetamol, e evidên cia de regen eração
pode ser observada em cães em um período de dois a
11 dias. No exame para avaliar o perfil hepático, pode
ser verificado aum ento de alanima am inotransferase
(ALT), fosfatase alcalina (ALP), ureia, creatinina e crea-
tinina quin ase (CK). São sinais de dano hepático mui-
to grave quando são observados aumento do tem p o
de protrombina e de tromboplastina parcial e diminui-
ção da albumina.
Diag nóstico e tratamento
O diagnóstico da toxicose por paracetamol é basea-
do n o relato do proprietário sobre a administração do
paracetam ol e da observação dos sinais clínicos ante-
riormente descritos. Até 1 h da ingestão, os procedimen-
tos de descontaminação gástrica, por meio do emprego
de eméticos e de carvão ativado, podem auxiliar n a
prevenção da absorção; entre 1 e 6 h, o uso de catárticos,
como, por exemplo, o sorbitol, pode reduzir a absorção
intestinal do paracetamol.
A terapia m edicamentosa deve ser iniciada o mais
rápido possível quando da suspeita da toxicose por pa-
racetam ol, a qual se baseia em substâncias como fonte
de sulfato, as quais se ligam aos metabólitos ativos e que
aumentem a fonte de glutationa. D entre esses, estão
Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 113
Oxidação
(citocromo P450)
Metabólitos tóxicos
Para-aminofeno
(PAP)
+ Glutationa
Metabólito atóxico
META-HEMO BLO BINA
Glutationa +
- --
1
'
Hemoglobina
disponíveis para uso ambulatorial a N -acetilcisteína, a
S-adenosil L-metionina (SAMe) e o sulfato de sódio. O
mais utilizado é a N-acetilcisteína, que é capaz de redu-
zir em até 50% a meia-vida plasmática do paracetamol,
pois funciona como uma fonte de grupos sulfidrilas que
são usados nas reações de fase II e como precursor da
glutationa. Esse tratam ento é m ais eficiente até 8 h da
exposição, contudo o tratamento em até 24 h pode re-
duzir o óbito por disfunção hepática. O tratamento deve
iniciar com a dose de 140 m g/kg N -acetilcisteína, por
via intravenosa (0,7 mL/kg da apresentação em solução
injetável a 20%) ou por via oral na dose de 70 mg/kg a
cada 6 h por um período de 48 h.
Estudos recentes realizados com a N -acetilcisteína
amida, um derivado da N -acetilcisteína, apontam resul-
tados mais prom issores quanto ao restabelecimento das
reservas de glutationa por sua maior biodisponibilidade.
Em relação ao SAMe, existem protocolos que indi-
cam para gatos a dose de 180 mg/kg, por via oral, a cada
12 h por 3 dias e 90 mg/kg, por via oral, a cada 12 h por
14 dias; seus efeitos auxiliam apenas na manutenção do
hematócrito e na dim inuição dos corpúsculos de Heinz.
Para cães a dose recomendada de SAMe é de 40 mg/kg,
por via oral, na primeira dose, e 20 mg/kg diariamente
por um período de 7 a 9 dias.
O sulfato de sódio é recomendado n a dose de 50
mg/kg, por via intravenosa (solução de 1,6%) a cada 4 h,
por até 6 aplicações.
114 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Podem ser usados, aind a, o ácid o ascórbico e o azul
de metileno para auxiliar na redução da MetHba, mesmo
que estes atuem de maneira mais lenta do que os demais.
O ácid o ascórbico pode ser usado na dose d e 30 mg/kg,
p or via oral, a cada 6 h por 6 a 7 aplicações. O azul d e
m etileno pode induzir anemia hemolítica em gatos.
Mais recen tem en te, foi verificado que o uso de le-
flunomida pod e ser utilizad o nos casos de intoxicação
p or paracetam ol, uma vez que inibe a fosforilação da
via de sinalização (Janus quinase) na form ação dos pe-
roxinit ritos, imped indo a n ecrose hepática.
As terapias d e suporte e sintom ática devem ser ins-
tituídas, prin cipalmente o suporte hematológico, por meio
de transfusão sanguínea e adm inistração d e oxigênio.
A nti-inflamatórios não esteroidais (A INEs)
Os Aines são utilizados com o uma ferram en ta far-
macológica para o manejo da inflam ação e, consequen-
temente, da d or. A toxicose por Aines pode ser causada
p o r u ma d o se simples ou pequenas doses múltiplas
desses m edicam en tos.
Existem aproximadamente m ais d e 30 grupos d ife-
ren tes d e Aines n o m ercad o. Os Aines são classificados
com b ase na estrutu ra do ácid o carboxílico, o s quais
incluem os derivados d o ácido salicílico, derivados do
ácid o acético, os fenamatos ou derivados d o ácido an -
t ranílico e p ropiôn ico, bem com o os d o ácido en ólico.
O m ecanism o de ação é similar entre os grupos, contu -
do a farmacocinética e a toxicidade pode variar entre as
espécies animais, e essas características são abord adas
•
a seguir.
Toxicidade
Gatos são m ais suscetíveis à toxicose pelos salicila-
tos, en quanto os cães são m ais sensíveis ao ibuprofen o
e n aproxeno. Portanto, deve-se evitar extrapolação n o
que diz respeito à d ose terapêutica entre uma espécie e
out ra. Além disso, variações individuais, com o a idade
do an im al, a capacidade de excreção, a fu n ção hepática,
a fun ção cardíaca e as d oen ças p ré-existentes p odem
p redispor aos efeitos tóxicos d os Aines.
Doses de ibuprofeno maiores do que 5 mg/kg podem
estar associad as aos efeitos tóxicos em cães, os quais
podem ser observados na form a d e lesões gástricas com
ou sem sinais clínicos. Foram relatados efeitos tóxicos
em doses únicas de 50 a 125 mg/kg; perfuração gástrica
foi observada após a dose acum ulativa de 11Omg/kg de
ibuprofen o por um perío do de 48 h. Lesão renal aguda
p ode ocorrer após d oses de 175 a 250 mg/kg. Em bora
os gatos sejam suscetíveis à toxicose por ib up r ofen o,
existem poucos estudos acerca dos seus efeitos para essa
espécie an imal. Num desses estudos foi relatad o que a
d ose de 200 m g/kg pod e causar falência renal e d oses
acim a d e 600 mg/kg causaram óbito d os animais.
Toxicocinética
A absorção dos Aines ocorre no estômago, um a vez
que a m aioria apresen ta pKª men or que 4,5 e algu ma
absorção pode ocorrer no intestino delgad o. Geralmen -
te os Aines têm baixo volume de distribuição, pois apre-
sentam alta ligação à albumina. Em geral, o pico plas-
mático dos Aines ocorre com 3 h após a ingestão oral.
A biodispon ibilidad e do ib uprofeno e n aproxeno em
cães é, respectivamente, de 60 a 80% e de 68 a 100%. Em
cavalos a biodispon ibilid ade do n aproxeno é de 50% e
em suínos p róximo a 100%. Várias diferenças interes-
pécies existem com relação à farm acocinética dos Aines.
Por exem plo, alguns deles, com o o ácid o salicílico e o
carp rofen o, são biotransform ad os via glicuron ização,
- . , . ' .
portanto, gatos sao mais suscetiveis a toxicose por esses
medicam entos, en quan to o m eloxicam e o piroxicam ,
que são biotransformados via oxidação, não apresentam
esse p roblema para essa espécie animal.
D e modo geral, a biotransformação d os Aines ocor-
re principalmen te no fígado via citocromo P-450. A eli-
m inação varia conforme o grupo d os Aines e da espécie
animal, m as em geral animais com até seis sem an as de
idade e geriátricos apresentam biotransform ação desses
medicamentos mais lenta. A excreção é primordialmen -
te u rinária e aumentada em pH alcalin o. A excreção
biliar é importan te para o ibuprofeno, o n aproxeno, a
ind ometacina, o piroxicam , o flunixino meglumina, o
ácid o m eclofen âmico, o diclofen aco e o carp rofen o em
cães, os quais passam pelo ciclo êntero-hepático.
A m eia-vid a d os Aines pode variar bastante en tre
as espécies an im ais. Por exemplo, é de 2,5 a 6 h para o
ibup rofen o nos cães e gatos, de 35 a 74 h, respectiva-
mente, para o naproxeno em cães da raça beagle e sem
raça d efinida. A concen tração ter apêutica plasm ática
recom endad a em seres hum anos é d e 100 a 150 µg/mL,
que p ode ser letal em cavalos, send o a con cen tração
plasmática recomendada para essa espécie animal de 1O
a 30 µg/mL. A meia-vida de fenilbutazon a para cavalos,
ruminantes e suínos é, respectivamente, 5 a 8, 37 e 4 h. Os
u rubus são, particularmente, sensíveis aos efeitos tóxicos
dos Aines, especialm ente ao diclofenaco e ao cetoprofeno,
causando falên cia renal.
Mecan ismo de ação
De modo geral, os Aines agem inibindo as en zimas
ciclo-oxigenases (COXs), as quais são encontradas em
 Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 115

todas as células, exceto nas hem ácias, e em decorrência
dessa inibição observa-se a diminuição na síntese dos
eicosanoides, com o as p rostaglandinas (PG) e o t rom -
boxano, substâncias essen ciais na sinalização d o pro-
cesso inflamatório. Especificamente, a PGI2 e a PGE2 são
responsáveis pela d or em razão da liberação d e bradi-
cinina e h istamina (Figura 12.4). Além disso, a PGI2 atua
inibindo a agregação plaquetária e a PGE2 age em diver-
sos p rocessos fisiológicos e patológicos, tais como pro-
teção da m ucosa gástrica, fluxo sanguíneo renal, entre
out ros (Figura 12.4).
Os Aines agem inibin do competitivamente u m sítio
ativo das COXs, enquanto o ácido salicílico atua inibin-
do ir reversivelmente as COXs das plaquetas (Figu ra
12.4). As COXs apresentam três isoform as, a COX- 1, a
COX-2 e a COX-3, sendo que essa última foi descrita
em cérebro d e cães e é estru turalmen te semelhante a
COX-1. A m aioria d os efeitos adversos d os Aines é d e-
corrente d e suas ações sobre a COX- 1; essa é uma enzi-
ma constitutiva expressa em nível basal na maioria d os
tecidos e é responsável por diversas fun ções p rotetoras
e fisiológicas do organ ism o. Já a COX-2 é uma enzima
indu zível expressa principalmente na resposta à infla-
m ação (tem expressão basal em alguns tecid os) e, por
causa disso, buscou -se obter Ain es com ação seletiva
sobre essa enzima.
A maioria das toxicoses pelos Aines é causad a por
aqueles que in ibem preferencialmente a COX- 1, uma
vez são mais baratos e n ão n ecessitam da p rescrição
. , . -
veter1nar1a para a compra, o que n ao ocorre com os
Aines inibidores d e COX-2, os quais são mais caros e
necessitam da p rescrição para aquisição no com ércio.
Além da inibição d as COXs, alguns an ti-inflamatórios
agem inibin d o a v ia d a lipo-oxigenase (Figura 12.4),
com redução da p rodução d os leucotrienos, com o é o
caso do flunixino meglumina.
Sina is clínicos e exames labo ratoriais
Os efeitos mais comun s decorrentes d a toxicose
por Aines estão relacionados aos efeitos gastrointestinais,
ren ais e hepáticos, e, para alguns, d istúrbio de coagu -
lação. A ulceração d a m ucosa gástrica ocorre pela ini-
bição na síntese de PGE2 e pela dimin uição na produ-
ção de substân cias que protegem a mucosa gástr ica,
como o bicarbonato e o muco. São observados episódios
d e êm ese, diarreia, dor abdom inal e m elena. An imais
com p erfuração da m ucosa gast rointestinal podem
apresen tar abdom e d isten did o, d or abdominal, d esi-
d ratação e h ip ertermia. Em cavalos, efeitos n o trato
intestinal podem levar a uma enteropatia com h ipopro-
teinem ia e consequen te ed em a secun dário p ela d imi-
n u ição da pressão o n cótica. Choque e en dotoxem ia

Trauma
(mecânico, químico, térmico)
Membrana
celu lar i ii j
Fosfolipase A 2

,
Acido araquidônico

Aines ciclo-oxigenases lipo-oxigenases

(Cox)
r--------------------- , Leucotrienos
: Plaqueta :
~
1
Tromboxano .__. Cox-1
1 • :

:1 ______________________
•Agregação plaquetária :1 •Aumento de leucócitos
-Fagocitose
Prostaglandinas Prostaglandinas ~Fibrinogênese
constitutivas induzíveis

•
•Proteção da mucosa do trato d igestório '
•Processo inflamatório
(.J-HC1 e tmuco) vasodilatação
•Proteção do rim à agressão hipotensora quimiotaxia

Histamina, bradicinina . . dor

FIGURA 12.4. Mecanismo de ação dos anti-inflamatórios não esteroidais (Aines), indicando a inibição da via das c iclo-
-oxigenases (COXs) e consequente bloqueio da síntese de prostaglandinas, o que prejudica os processos fisio lógicos
regulados por elas. O flunixino meglumina atua também na via da lipo-oxigenase, reduzindo a síntese de leucotrienos.
116 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
são d escritos em cavalos com perfuração d o trato gas-
t rointestin al ap ós uso de Aines em altas doses.
Com o ocorre inibição d a sín tese de P GE 2 a nível
renal, são observad os sinais decorrentes de distú rbio de
regulação osmótica com insuficiên cia renal, letargia e
óbito. Em gatos foi descrito nefropatia após administra-
ção d e meloxicam e exposição acidental ao flurbiprofe-
no. Maior atenção ao estado de hidratação deve ser dada
ao p rescrever Aines para gatos com afecção ren al pré-
-existente. Os an imais p odem apresentar poliúria, poli-
dipsia, desidratação, u lceração da m u cosa oral e en ce-
falopatia u rêm ica. Sin ais h ep atotóxicos graves não são
comuns na toxicose p or Aines; con tu do, existem relatos
de cães com reações idiossincráticas ao carprofen o e ao
n aproxen o.
Com relação aos exames lab oratoriais, hipoalbumi-
n emia tem sid o descrita em animais com úlcera n o tra-
to gastroin testin al e 25% d os cães com úlcera gastro-
duod en al apresentam anemia hipocrômica microcítica.
O teste de sangue oculto n as fezes n ão é um teste con-
fiável porque p od e ser n egativo qu an do o n ível d a p er-
da de sangu e for m u ito baixo e falso-positivo no caso de
o animal ter consumid o carn e verm elh a em até 72 h d o
exam e. Aum ento leve e transitório das enzimas h epáti-
cas alanima aminot ran sferase (ALT), aspartato amino-
transferase (AST) e fosfatase alcalin a (ALP), b em com o
da bilirrubin a, pode ser observado. Aum ento de u reia
no sangue total, n o soro ou no plasm a ind ica nefropatia,
assim com o é com um observar aumento san guíneo de
fósforo, cálcio e potássio.
Diagnóstico e tratamento
O d iagn óstico é baseado no h istórico e em sinais
clínicos. Apesar da necessidade d e anestesia e d opa-
cien te estar estabilizad o, o exam e d e endoscopia gás-
trica é o mais sensível para a d etecção de úlcera gás-
t rica. A d escontinuid ad e de adm in istração do A in e
deve ser im ediata e a lavagem gástrica p ode ser reali-
zada em an im ais an estesiad os que in geriram grande
qu antidade do Ain e, mas que não dem on st ram sinais
de perfuração gástr ica. É in dicada a administração de
carvão ativado, b em com o su a administração rep etida
para dim inuir a reabsorção intestinal causada pelo ciclo
entero -hepático. A administração de catárticos, como
o sorbitol, e do carvão ativado aumenta a taxa d e elimi-
n ação dos Ain es.
A infusão p or via intraven osa de soluções de em ul-
são lipíd ica p ara tratar a toxicose p or ibuprofen o (doses
superiores a 1.800 mg/kg) e n aproxen o ( 60 a 200 m g/
kg) em cães aumenta a taxa d e eliminação e dim inui o
tem po d e recuperação e acarreta p oucas com plicações.
Os anim ais intoxicados d evem perm an ecer m onitori-
zados qu anto ao grau d e hid ratação, equilíb rio acido-
básico, glicose sanguín ea, creatinina, ureia, temperatu ra
corpórea e pressão arterial. A in dicação de fluidoterapia
com solução fisiológica a 0,9% ou solução salina a 0,45%
acrescida d e dextrose a 2,5% em anim ais h ip oglicêmi-
cos administrada a uma taxa de 120 m L/kg/ dia favore-
ce a evolução d os animais intoxicad os. Alcalin ização
d a urin a p ode ser útil para aumentar a elimin ação do
ibuprofeno e do n aproxen o, sen do ind icado o p H entre
7,5 e 8.
A an emia deve ser avaliada e se n ecessário realiza-
-se transfusão sanguín ea. O uso de protetores d e m u co-
sa, tais com o o misoprostol (an álogo sintético da PGE 1)
e o sucralfato, bem com o os an tiácid os (h idróxid o de
alu m ínio, h idróxido de magnésio) e os inibidores da
bom ba H +/K+ AT Pase ( om eprazol) pod em auxiliar a
recuperação d a m u cosa gástrica. O uso de misoprostol
em cadelas gestantes é contrain dicado, por ser abortivo.
A taxa d e recup eração d e cães intoxicad os com Ai-
nes d ep en de d a cronicidad e, d ose e sin ais clín icos. Em
geral, a recuperação leva de 2 a 9 dias e o anim al deve
ser m antido h ospitalizad o.
Salicilatos
A toxicose p o r salicilatos é muito frequente n os
animais domésticos, prin cip alm ente em cães e gatos,
seja por dose ú nica ou repetidas. O ácido salicílico (As-
pir in a®, AAS®, Bu ferin ®, Melh ora!®, Doril®) é u m dos
principais represen tantes d esse grupo; possui atividad e
an algésica, antitérmica e an ti-in flamatória. Algum as
p om adas podem con ter até 15% de salicilatos, além d e
outros m edicamentos m uito comumen te utilizad os em
seres hum anos, como, por exem plo, comprimidos con-
ten do salicilato de bismuto (indicado cont ra azia e m á
d igestão) e o metilsalicilato presente em p omadas indi-
cadas para o alívio de dores m usculares.
Toxicidade
D entre os animais dom ésticos, os gatos são os mais
suscetíveis à intoxicação p or Aspirina®, uma vez que a
principal via d e biotransform ação d esse m edicam en to
é a conju gação com ácid o glicurôn ico, qu e é deficiente
em gatos. A d ose terapêutica p ara essa esp écie an imal
varia de 1O a 20 m g/kg a cada 48 h , enquanto para cães
a dose é d e 10 a 25 mg/kg a cada 12 h . Foi relatad o que
a ad m in istração d e 25 mg/kg a cad a 8 h por até três
sem anas em cães n ão causou efeitos adversos graves.
Gatos com doen ça renal ou h ep ática e os animais
idosos são mais suscetíveis à toxicose p or salicilatos.

Ruminantes, com o os bovinos e cabras, são m ais resis-
tentes à intoxicação por via oral por salicilatos, enquan -
to em cavalos foi d escrito aumento no tem po de san-
gramento ap ós a d ose única de 20 mg/kg. Em gatos,
administrações diárias de Aspirina®entre 100 e 11Omg/
kg levam a óbito em sete dias.
Toxicocinética
Os salicilatos são rapidamente absorvidos n o estô-
m ago e duodeno de cães e gatos, por serem lipofílicos
em p H ácido. A biodisponibilid ade dos salicilatos pode
variar conforme a formulação encontrada no mercado;
por exemplo, Aspirina®tamponad a é mais solúvel e me-
nos ionizada; portanto, sua absorção ocorre mais lenta-
m ente e causa men or irr itação gástrica, em relação à
form a não tam pon ada. A ligação às proteínas plasm á-
ticas é de 45% em cães e a ingestão de alimentos gordu-
rosos pode dim inuir a biodisponibilid ade dos salicilatos
em cerca de 30%.
No trato gastrointestinal, fígado e hemácias, os sa-
licilatos são rapidam ente hid rolisados por esterases e
essas en zimas são m enos eficientes em filhotes. Os sali-
cilatos tam bém d ependem d a conjugação com ácido
glicurôn ico e glicin ação p ara serem eliminados; p or
causa disso, o tem po de eliminação é m aior nos gatos.
Em gatos a m eia-vid a de eliminação dos salicilatos
é de 22 a 27 h quando adm inistrad os na dose de 5 a 12
mg/kg, e para doses maiores, com o, por exemplo, de 25
mg/kg, a m eia-vida d e eliminação é d e 44,6 h. Em cães,
equinos e bovinos, a m eia-vida é de, respectivam ente,
8 h, 1 h e 30 minutos.
Mecanismo de ação
D iferentem ente dos outros Aines que inibem com-
petitivam en te as cicloxigen ases (COXs), os salicilatos
inibem perm an entem ente essas en zim as, acetilan do o
resíduo de serin a e, con sequentemente, d imin uem a
síntese de prostaglandinas. As plaquetas (Figura 12.4)
são as células mais afetad as pelos salicilatos, uma vez
que n ão sintetizam COXs, sendo, então, observad as
coagulopatias na toxicose por salicilatos.
Sina is clínicos e exames laboratoriais
Náusea, êmese com ou sem a presença de sangue e
a perfuração da mucosa gástrica podem ocorrer d entro
de 24 a 96 h após a ingestão de salicilatos; são observa-
dos também d iarreia (melena) e d ores abdom inais,
letargia e fraqueza. A administração crônica d e salici-
latos pode promover o aparecimento de úlceras gástri-
cas. A taquipneia é decorrente d a acidose metabólica e
é acom pan h ada de d esidratação, icterícia, sinais de
Capítu lo 12 • Toxicologia dos medica mentos 117
p eritonite e evolui para convulsões, coma e óbito. A
lesão ren al não é u m achad o comu m na toxicose por
salicilatos, a não ser que seja secundária à hipotensão
e à rabdom iólise em d ecorrência d e vários episód ios
convulsivos, os quais são atribuídos à hipoven tilação,
acidose e hipoglicem ia.
Diagn óstico e tratame nto
Achad os laboratoriais d e anim ais intoxicad os por
salicilatos incluem anormalidades eletrolíticas, tais como
acidose metabólica e aumento do anion gap (hiato aniô-
nio ou intervalo aniônico é a diferença entre os cátions
presen tes no sangue - sódio - e os ânions - bicarbona-
to e clor o), bem com o h ipernatrem ia e h ip ocalem ia.
Também pod em ser observad os aumento no tempo de
coagulação, anemia e aum en to d as enzim as avaliad as
no perfil hepático. Em gatos pode ser observada a su-
pressão m edular e hipertermia.
Nos casos em que a ingestão do salicilato ocorreu
d en tro de um períod o d e 1 a 2 h, é indicado o uso d e
em éticos, carvão ativado e catárticos osmóticos. A in-
dução da d iurese alcalina forçada com a administração
d e bicarbonato é recomendada n a toxicose por salicila-
tos, uma vez que esse p rocedimento aumenta a quanti-
d ade d e salicilato ionizad o no sangue, favorecend o sua
excreção renal. É recomendad a a m onitorização, bem
como a correção do equilíbrio ácid o-base. Deve ser
evitado o uso de agentes antitérmicos; como alternativa
para a hipertermia, pod e-se fazer uso do resfriamento
corpóreo por m eio de m étodos físicos, como o uso de
compressas e banho frios. Benzodiazepínicos (diazepam)
pod em ser utilizados para o controle d as convulsões.
Antineoplásicos
A qu im ioterapia é uma m odalidade terap êutica
muito utilizada na área de on cologia veterinária. Con-
siderando que os m edicamentos utilizados na quimio-
terapia apresen tam baixo índice terapêutico, é frequen-
te o aparecimento d e reação adversa ao m edicamento
(RAM).
As RAMs podem ser p revenid as ou m inimizad as
pelo acom pan ham ento clínico criterioso realizado du-
rante a terapia. Atualmente, têm sid o empregados crité-
rios para avaliar o grau d e in tensidad e d as RAMs em
cães e gatos, em função d o sistem a orgânico acometid o,
o que cont ribui para direcionar o tratam ento e o nível
d e urgên cia com que d evem ser t ratad os.
No Quadro 12.2 são apresentados os principais an-
tineoplásicos utilizados em medicin a veterinária e as
RAMs associad as ao seu uso.
118 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

QUADRO 12.2. Principais antineoplásicos utilizados em medicina veteriná ria e as su as reações adversas (RAM - reação adversa
ao med icame nt o)

Antineoplásico Re ação adversa ao medicamento (RAM)

Antimetabólitos

• Metotrexato A lterações hematológ icas: leucopenia, anemia e trombocitopenia

A lterações TGI: estomatite, náuseas, êmese, diarreia, hematoquezia e hematêmese
A lterações neurológicas: depressão e ataxia
Outros: nefrotoxicidade (precipitação do agente nos túbulos rena is e necrose tubular), alterações cutâneas
(alopecia e descolo ração), febre, hepatotoxicidade (em humanos)
Incompatibilidade com outras medicações: A ines, p irim etam ina, trimetoprim e sulfas

• 5 -fluorou racil Toxicoses após ingestão oral acidental ou após uso tópico em cães
A lterações hematológ icas: leucopenia leve e trombocitopenia
A lterações TGI: sialorreia, êmese, hematêmese, dia rreia e hematoquezia
Outros: alterações neurológ icas (letargia, dispneia, arritm ias, desorientação). Ataxia cerebelar e convulsões
~
em caes
Contraind icado uso em gatos (neurotoxicidade fata l)
Incompatibilidade com outras medicações: metotrexato, vimb lastina, d iazepam, doxorrubicina, citarabina e
substâncias ácidas (penicilina, polivitam inicos, insu lina e t etraciclina)

• Citarabina A lterações hematológ icas: mielossupressão

A lterações TGI: anorexia, náusea e êmese
Outros: alterações cutâneas (t romboflebite, alopecia e fotossensib ilidade), neurológ icas (convulsão,
sonolência, paresia e neuropatia periférica)
Incompatibilidade com outras medicações: 5-fluorouracil, metotrexato e metilpredn isolona

• Gencitabina A lterações hematológ icas, gastrointest inais, dermatológ icas e rena is leves

A lquilantes

• Ciclofosfamida A lterações hematológ icas: mielossupressão intensa

A lterações TGI: náusea , êmese e estomatite ocasional
A lterações reprodut ivas: esterilidade
Outros: cistit e hemorrágica estéril (pela ação do metabólito acroleína), hepatotoxicidade e alopecia
Incompatibilidade com outras medicações: barbitúricos, alopurinol, hidrato de cloral e diluentes contendo
álcool benzíl ico

• Clorambucil A lterações hematológ icas: mie lossupressão leve

A lterações TGI: náusea e êmese
Outros: alterações neurológicas (toxicidade cerebe lar em altas doses), hepatotoxicidade, hipersensibilidade e
infertilidade

• Melfalano A lterações hematológ icas: mielossupressão

Alterações TGI: pouco frequente, anorexia, náusea, êmese e dia rreia
Outros: alterações dermatológicas (alopecia, urticária e dermatite), fibrose pulmonar em humanos

• Carmustina A lterações hematológ icas: mielossupressão tardia

A lterações TGI: náusea e êmese intensas
Outros: alterações dermatológicas (alopecia e hiperpigmentação), alterações respiratórias (fibrose pulmonar
em humanos tratados cron icamente), hepatotoxicidade, nefrotoxicidade, alterações neurológicas (ataxia e
neurite óptica)

• Lomustina A lterações hematológ icas: mielossupressão intensa

A lterações TGI: náusea, êmese
Outros: hepatotoxicidade (pode ser grave e p rogressiva), nefrotoxicidade, feb re idiopática

• Dacarbazina A lterações hematológ icas: mielossupressão

A lterações TGI: anorexia, náusea, êmese, diarreia
Outros: alterações dermatológicas (alopecia, hiperpigmentação e foliculite), hepatotoxicidade
Incompatibilidade com outras medicações: succinato sód ico de hidrocortisona e d iluentes contendo álcool
benzílico ou parabenzílico

• Cisplati na A lterações hematológ icas: mielossupressão moderada

A lterações TGI: náusea intensa, êmese e hematoquezia
Outros: nefrotoxicidade intensa em cães (degeneração e necrose tubular), neurotoxicidade (neuropatia
peri férica , ataxia, perda de sensib ilidade cutânea, ototoxicidade e neurite ópt ica), hipersensib ilidade
(anafi laxia em cães),
Contraind icado uso em gatos (alte rações respiratórias graves, com dispneia, edema pulmonar agudo e
irreversível com óbito)
(continua)
 Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 119

QUADRO 12.2. Principais antineoplásicos utilizados em medicina veteriná ria e as suas reações adversas (RAM - reação adversa
ao medicamento) (continuação)

Antineoplásico Reação adversa ao medicamento (RAM)

• Carbop latina Alterações hematológicas: mie lossupressão

A lterações TGI: náusea , êmese e diarreia
Outros: nefrotoxicidade (reduzir a dose em pacientes com alterações renais), hepatotoxicidade e
hipersensib ilidade (erupção cutânea e urticá ria)

A lcaloides da vinca

• Vincristina A lterações hematológicas: mielossupressão leve

A lterações TGI: anorexia, hematoquezia , constipação em gatos
Outros: t rombocitose, neuropatia periférica após uso p ro longado (gatos mais sensíveis) e alterações cutâneas
(necrose por extravasamento durante a aplicação)
Incompatibilidade com outras medicações: doxorrubicina, hepa rina e furosemida
*Em casos de extravasamento: ret irar o conteúdo residual; infiltrar na área solução salina ou bicarbonato de
sódio 8,4%; pode ser aplicado, na reg ião, hialuronidase ou dexametasona ou uso tópico de DMSO;
compressas mornas

• Vimblastina A lterações hematológicas: mielossupressão moderada

A lterações TGI: náusea , êmese e anorexia
Outros: alterações cutâneas (necrose por extravasamento durante a aplicação), neurotoxicidade (a lterações
iguais as da vincristina, porém mais raras)
*Em casos de extravasamento: retirar o conteúdo residual; infiltrar na área solução salina ou bicarbonato de
sódio 8,4%; pode ser aplicado, na reg ião, hialuronidase ou dexametasona ou uso tópico de DMSO;
compressas mornas

Antib ióticos

• Actinomicina-D A lterações hematológicas: mielossupressão moderada

(dactinom icina) A lterações TGI: náusea , êmese e diarreia
Outros: alterações cutâneas (alopecia e hiperp igm entação)

• Bleom icina A lterações hematológicas: mielossupressão leve

• Doxorrubicina
A lterações TGI: náusea , êmese e diarreia
Outros: alterações resp iratórias (feb re e fibrose pu lmonar) e hipersensibilidade (alergia e anafilaxia)
Incompatibilidade com outras medicações: am inofilina, ácido ascórbico, cefazolina, cefa lot ina, heparina,
pen icilina , metotrexato, mitomicina, hid rocortisona, diazepam e te rbutalina
A lterações hematológicas: mielossupressão moderada
A lterações TGI: anorexia, náusea, êmese e d iarreia
Outros: cardiotoxicidade em cães (aguda se adm inist rada de forma rápida e crôn ica com uso p rolongado),
hipersensib ilidade (anafilaxia), nefrotoxicidade em gatos e alterações cutâneas (necrose por extravasamento
durante a aplicação)
Incompatibilidade com outras medicações: heparina
*Em casos de extravasamento: retirar o conteúdo residual; aplica r na reg ião dexametasona; uso tópico de
DMSO e compressas geladas

• Mitoxantrona Alterações hematológicas: mie lossupressão intensa

A lterações TGI: anorexia, náusea, êmese e d iarreia
Outros: alterações dermatológicas (alopecia e urticá ria), cardiotoxicidade (em humanos) e hepatoxicidade
Incompatibilidade com outras medicações: heparina

Enz im as

• L-asparag inase A lterações hematológicas: mielossupressão, coagu lopatia

A lterações TGI: anorexia, náusea e êmese
Outros: hipersensibilidade (pode ocorrer 30 minutos após a administração), hepatotoxicidade, pancreat ite e
hiperglicem ia (estes últimos mais raros)
Aines: anti-inflamatórios não esteroidais; TGI: trato gastrointestinal.
120 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

TOXICOSES MEDICAMENTOSAS E SISTEMAS que devem ser consideradas para o diagnóstico diferen -
ORGÂNICOS ACOMETIDOS cial quando da intoxicação por medicamentos.

No Quadro 12.3 são apresentados os prin cipais MEDICAMENTOS COMUMENTE

grupos farmacológicos associados às intoxicações em EMPREGADOS EM QUADROS DE
medicin a veterin ária e as respectivas m an ifestações INTOXICAÇÃO EM CÃES E GATOS
clínicas d e acordo com o sistema acom etido e trata-
m ento proposto. No Quadro 12.5 são apresentados os medicamentos
No Quadro 12.4 são apresentadas m anifestações comumente empregados em quadros de intoxicação em
clínicas de acordo com o sistem a orgânico acometido, cães e gatos.

QUADRO 12.3. Med ica mentos e manifestações c línicas da intoxicação de acordo com o sistema acomet ido e o trat amento
ind icado

Med icamento Manifestações clínicas da intoxicação de Tratamento

acordo com o sistema acometido

A ines TGI: apatia, anorexia, êmese, hematêmese, Medidas de suporte/descontaminação do

• Diclofenaco melena, hematoquezia, dor abdominal, úlcera TGI, suporte gástrico e rena l
,
• Acido aceti lsalicílico gástrica e duodenal
• lbuprofeno Outros: insuficiência renal aguda
• Cetoprofeno (oligúria e azotem ia}, lesão hepática, *Medicação: N-acetilcisteína, ácido
• Carprofeno meta-hemoglobinemia, hemólise e anemia ascórbico, cimetid ina,
• Etodolaco azu l de metileno (somente em cães; não
• Paracetamol* usar em gatos)
Expectorantes reflexos TGI: ná usea e êmese Medidas de suporte/descontaminação do
• Iodeto de potássio Outros: hipotireo idismo (uso p ro longado TGI e suporte gástrico
• lpeca iodeto de potássio)
• Gua ifenesina

Descongestio nantes nasais im idazólicos TGI: ná usea e êmese Medidas de suporte/descontaminação do

• Tetraidrazolina Sistema cardiovascular: hipotensão e TGI e suporte gástrico
• Nafazolina b radicardia Atropina e ioimbina
• Oximetazolina SNC: sedação e fraqueza

Descongestionantes nasais sist émicos SNC: ag itação, vocalização, convu lsão e Medidas de suporte/descontaminação do
• Efedrina midríase TGI e suporte gástrico
• Pseudoefedrina TGI: hiporexia , náusea e êmese
Outros: fasciculações, hipertermia, retenção
uriná ria e hiperglicemia

Anti-histamínicos SNC: ataxia, convulsão, desorientação e Medidas de suporte/descontaminação do

• Difenidramina midríase TGI e tratamento sintomático
• Hidroxizina Sistema cardiovascu lar: taqu icardia, arritmias, (antiarrítm icos e anticonvulsivantes)
• Prometazina hipertensão ou hipotensão
• Loratadina

Broncod ilatadores agonistas SNC: hiperatividade Medidas de suporte/descontaminação do

ad renérgicos Sistema card iovascu lar: taqu icardia, TGI, suporte gástrico e tratamento
• Sa lbutamol taqu ipneia e arrit mia sintam ático (ant iarrítm icos)
• Clembuterol TGI: êmese
• Terbutalina

Broncod ilatadores SNC: excitação e convu lsão Medidas de suporte/descontaminação do

• Metilxantinas Sistema card iovascu lar: taqu icardia e arritm ia TGI, suporte gástrico e tratamento
• Teofilina TGI: êmese e d iarreia sintomático (ant iarrítmicos e
Outros: tremores musculares e acidose a nticonvulsivantes)
metabólica

Broncodilatadores anticolinérg icos SNC: leta rgia e mid ríase Medidas de suporte e tratamento
• Atropina Sistema card iovascu lar: taqu icardia sintomático
• Glicopirrolato
• lp rat rópio
(continua)
 Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 121

QUADRO 12.3. Med icament os e manifest ações c línicas da intoxicação de acordo com o sistema acomet ido e o tratamento
ind icad o (continuação)
Medicamento Manifestações clínicas da intoxicação de Tratamento
acordo com o sistema acometido
Digitá licos TGI: anorexia, êmese e diarreia Medidas de suporte/descontaminação do
• Digoxina SNC: letarg ia e convu lsão TGI, suporte gástrico e
• Digitoxina Sistema cardiovascular: arritmia tratamento sintomático (a ntiarrítmicos e
a nticonvulsivantes)

Dobutamina e dopam ina TGI: ná usea e êmese Medidas de suporte, suporte gástrico a
Sistema cardiovascular: tratamento sintomático (antiarrítmicos)
taqu icardia, hipertensão e arritm ias

Vasodilatadores TGI: ná usea , êmese e diarreia Medidas de suporte/descontaminação do

• Nitrog licerina Sistema cardiovascular: hipotensão e TGI, suporte gástrico e
• Hidralazina taqu icardia rena l
• Prazosina
• Inib idores ECA

Antiarrítmicos SNC: convulsões Medidas de suporte/tratamento

Classe 1: bloqueadores dos canais de Outros: meta-hemoglobinemia sintomático (anticonvulsivantes)
sódio * toxic idade ma ior em gatos
• IA: proca inamida, quinid ina,
d isopiram ida
• 1B: lidocaína, fen itoína, toca inamida,
mexiletina, aprindina
• IC: flecainida, lorcainida, encainam ida

Antiarrítmicos SNC: depressão Medidas de suporte/descontaminação do

Classe li: betabloqueadores Sistema cardiovascu lar: brad icardia, arritm ias TGI, suporte gástrico e tratamento
• Propanolol e hipotensão sintomático (atropina - b radicard ia)
• Oxip renol TGI: êmese e d iarreia
• Metoprolol Outros: hipoglicem ia
• Timolol
• Pindolol

Antiarrítmicos Sistema card iovascu lar: bradicardia e Medidas de suporte/descontaminação do

Classe Ili: hipotensão TGI, suporte gástrico e tratamento
• Amioda rona Outros: hipot ireoidismo pela am iodarona sintomático
• Bretílio
• Sota lol
• Acecainida

Antiarrítmicos Classe Ili: b loqueadores Sistema card iovascu lar: hipotensão, Medidas de suporte/descontaminação do
dos canais de cálcio: b radicard ia ou taqu icardia reflexa e edema TGI e tratamento sintomático (controle
• Verapamil pu lmonar eletrocardiográfico, monitorização da
• An lodip ina Outros: hiperglicemia e acidose metabólica pressão arterial e glicemia)
• Felodipina
• lsradip ina
• Diltiazem
• Nimod ipina
• Nifedip ina

Antidepressivos tricíclicos SNC: ataxia, letargia e convulsão Medidas de suporte/descontaminação do

• Amitriptilina Sistema card iovascu lar: hipotensão, TGI, suporte gástrico e
• Clomipramina taquicardia, arritm ia e d ispne ia tratamento sintomático (ant iarrítmicos e
• Nortriptilina TGI: êmese a nticonvu lsivantes)
• Maprotilina
• lmipram ina

Benzodiazepínicos SNC: ataxia, letargia e depressão respiratória Medidas de suporte/descontaminação do

• A lprazolam Sistema card iovascular: b radicard ia e TGI e flumazen il
• Clonazepam hipotensão
• Diazepam
• Lorazepam
• Midazolam
• Estazolam
(continua)
122 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 12.3. Med icament os e manifest ações c línicas da intoxicação de acordo com o sistema acomet ido e o tratamento
ind icado (continuação)
Medicamento Manifestações clínicas da intoxicação de Tratamento
acordo com o sistema acometido
Barbitúricos SNC: ataxia, leta rgia, nistagmo, depressão Med idas de suporte/descontaminação do
• Tiopenta l respiratória e hipoterm ia TGI, tratamento sintomático e uso de
• Pentobarbita l Sistema cardiovascular: b icarbonato de sódio
• Fenoba rbital hipotensão

Brometo de potássio SNC: ataxia, sedação e hiporreflexia Medidas de suporte/descontaminação do

TGI: ná usea e êmese TGI, tratamento sintomático

Agentes serotoninérgicos SNC e siste ma ca rdiovascular: ataxia, Medidas de suporte/descontaminação do

Inibido res da rece ptação de serotonina vocalização, convu lsão, tremores, hipertermia, TGI, t ratamento sintomát ico
• Sertra lina sialorreia, taquicard ia e hiperreflexia (anticonvulsivantes) e ciproeptadina
• Pa roxetina (síndrome serotoninérgica)
• Fluoxetina
• Fluvoxam ina

Inibidores da monoaminoxidase Idem Idem

• Selegilina

Anfetam ina e derivados SNC: hiperatividade e convu lsão Medidas de suporte/descontaminação do

• Femproporex Alterações neuromuscu lares: fa sciculação e TGI, t ratamento sintomático e suporte
• Dexfenfluraina rigidez muscular para alterações neurológicas
• Anfepramona Sistema cardiovascu lar: taqu ipenia,
• Metilfenidato taqu icardia, hipertensão e arritm ia
TGI: êmese e d iarreia
Outros: hipoglicem ia e acidose metabólica

Antimicrobianos: sulfas
Aguda: sialorreia, diarreia, excitação, ataxia, Medidas de suporte, b ica rbonato de sódio
fraqueza muscular e nefrotoxicidade aguda e controle da coagulopatia (vitam ina K1)
Crônica: crista lúria, coagulopatia e anem ia
a plástica
Reações idiossincráticas ou de
hipersensibilidade: ceratoconjutivite seca,
urticá ria, hepatopatia, anemia hemolítica e
hipotireoid ismo
*insuficiência renal em gatos

Antimicrobianos: quinolonas SNC: convulsões Medidas de suporte e tratamento

• Enrofloxacino TGI: ná usea , êmese e diarreia sintomático
• Cip rofloxacino Outros: danos hepáticos, artropatias em
• Orbifloxacino anima is jovens e degeneração de retina em
• Ma rbofloxacino gatos
Antimicrobianos: penicilinas Outros: reações de hipersensib ilidade e Medidas de suporte e tratamento
anem ia hemolítica imunomediada (mucosas sintomático
hipocoradas, icte rícia, colúria e
esplenomega lia)

Antimicrobianos: am inoglicosídeos
Outros: nefrotoxicidade (azote mia, êmese, Medidas de suporte e tratamento
anorexia}, ototoxicidade (perda definitiva da sintomático
audição) e bloqueio neuromuscular
*gatos mais sensíveis a ototoxicidade e
neutotoxicidade (ataxia e alterações posturais)
(continua)
 Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 123

QUADRO 12.3. Med icament os e manifest ações c lín icas da intoxicação de acordo com o sistema acomet ido e o tratamento
ind icad o (continuação)
Med icamento Manifestações clínicas da intoxicação de Tratamento
acordo com o sistema acometido
Antimicrobianos: tetraciclinas Outros: insuficiência renal aguda (azotem ia, Medidas de suporte e tratamento
êmese e anorexia), dano hepático, hipoplasia sintomático
de esma lte dentário (uso durante a gestação
e/ou filh otes)
• Antimicrobianos: macrolídeos e TGI: gastroenterite de intensidade variável Medidas de suporte e tratamento
lincosaminas *mais sensíveis: equinos, coelhos, hamsters, sintomático
cobaias e ruminantes

Antimicrobianos: SNC: ataxia e depressão Medidas de suporte e tratamento

• Griseofu lvina TGI: anorexia, êmese e diarreia sintomático
Outros: alterações hematológicas (anemia,
leucopenia e trombocitopen ia)
*gatos fi lhot es mais sensíveis
*não deve ser administrado em gestantes

Antimicrobianos: Outros: dano hepático e mielossupressão Medidas de suporte e tratamento

• Cloranfen icol *gatos mais sensíveis sintomático
* não deve ser adm inistrado em gestantes

Antimicrobianos: TGI: anorexia e diarreia Medidas de suporte e tratamento

• lonóforos SNC: depressão e fraqueza sintomático
Outros: distúrbios locomotores e insuficiência
cardíaca
*equinos e perus mais sensíveis

Avermectinas e milbem icinas: SNC: ataxia, vocalização, agressividade, Medidas de suporte/descontaminação do

• lvermectina convu lsões, cegueira TGI, t ratamento sintomático e suporte
• Abamectina Sistema cardiovascu lar: b radicardias, edema para alterações neurológicas; emu lsão
• Doramectina pu lmona r, d ispneia, taquicard ia lipídica int ravenosa (ELI)
• Eprinomectina *raças de cães mais sensíveis à
• Selamectina neurotoxicidade: O/d Eng/ish Sheepdog,
• Milbem icina Pastor Australiano, Border Co/lie, Pastor de
• Moxidectina Shetland e Co//ie
Amitraz SNC: ataxia e depressão Medidas de suporte/descontaminação do
TGI: êmese, diarreia, dor abdomina l e TGI, t ratamento sintomát ico
hipomotilidade intestinal *exposição tópica: lavar com água morna
Sistema card iovascu lar: b radicardia e e sabão
hipotensão
Outros: prurido e eritema
*Contraindicado em diabéticos
(hiperglicemiante) e em equinos (redução da
motilidade intestina l)

Enemas à base de fosfato de sódio TGI: êmese e hematoquezia Medidas de suporte e tratamento
SNC: ataxia e convu lsão sintomático
Sistema card iovascu lar: taquicardia e arritm ia
*contraindicado em gatos e cães pequenos
ECA: enzima conversora de angiotensina; SNC: sistema nervoso central; TGI: trato gastrointestinal.
124 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
QUADRO 12.4. Manifestações clínicas de acordo com o sistema orgân ico acometido, que devem ser consideradas para o d iag-
nóstico diferencial quando da intoxicação por med icamentos
Manifestações clínicas de
acordo com os sistemas
afetados
A lte rações relacionadas ao
sistema nervoso central
(excitação e convu lsões)
A lt erações musculares,
fraqueza, paresia e paralisia
Cegueira aguda
Insuficiência rena l aguda
Dano hepático agudo
Diagnóstico diferencial
• Trauma cranioencefá lico
• Meningite
• Hidrocefalia
• Neoplasia intracran iana
• Shunt portossistêm ico
• Doenças infecciosas (raiva, cinomose, PIF, Fel V, vírus da panleucopenia felina)
• A lterações metabólicas (hipocalcem ia, hipe rcalcemia, hipoglicemia e urem ia)
• Policitemia vera
• Endotoxemia, choque séptico
• Deficiência de tiamina em gatos
• Outras intoxicações: estricnina, metaldeído, micotoxinas termogên icas, o rganofosforado/
carbamato, piret rinas/piret róides, organoclorado, choco late, fosfato de zinco, brometa lina,
chumbo, metron idazol, nicotina, planta Brunfe/sia sp., maconha, etilenog licol, metanol/etanol e
propilenoglicol
• Botu lismo
• Tromboembolismo aórtico
• Anem ia intensa
• Hipocalem ia intensa
• Tétano
• Hipovolemia intensa
• Doenças medulares degenerat ivas
• Outras intoxicações: picada de aranha viúva negra, herbicidas fenóxidos, metronidazol,
brometalina, envenenamento por cobra coral e óleo de melaleuca
• Anticoccidiostáticos ionóforos (equinos)
• Descolamento de retina
• Glaucoma
• Trauma
• Catarata aguda
• A lterações no nervo óptico
• Outras intoxicações: chumbo e intoxicação po r sal
• Infiltração renal neop lásica (linfoma)
• Tromboembolismo rena l
• Doenças infecciosas (pielonefrite, leptospirose, PIF}
• Estágio final da doença renal crôn ica
• Fa lência renal isquêmica (hipotensão, trauma, choq ue séptico, anafilaxia, insuficiência cardíaca
congestiva)
• Am iloidose
• Hipercalcem ia
• Reações transfusionais
• Mioglobinúria, hemog lobinúria
• Outras intoxicações: eti lenoglicol, planta Lilium sp. (lírio}, raticida colecalciferol e outros aná logos
da vitamina D3 (ca lcitriol, ca lcipotriene}, uva, toxicose por zinco, melam ina e ácido cia núrico
• Lipidose hepática (felinos)
• Neoplasia hepática
• Hepat ite infecciosa (leptospirose, hepatite infecciosa can ina, herpesvírus canino, colang iohepatite,
abscesso hepático, histoplasmose, coccidioidomicose, babesiose, toxoplasmose, PIF)
• Pancreatite aguda
• Septicem ia, endotoxemia
• lnt ermação
• Congestão passiva crônica (secundário a cardiopatias)
• Outras intoxicações: cogumelo tipo amanita, alga azu l esverdeada Microcystis sp., ferro, cobre,
planta Cycas sp., aflatoxicose e xilito l
(continua)

QUADRO 12.4. Manif estações clínicas de acordo com o sist ema orgân ico acomet ido, q u e devem ser consideradas para o d iag-
n óstico d iferencial q u ando da int oxicação por med icamentos (continuação)
Manifestações clínicas de
acordo com os sistemas
afetados
/ N
Ulceras e lesoes orais agudas
Anemia
Meta-hemoglobinemia aguda,
anem ia oxidativa, hemólise ou
perda de sangue
A lt erações card iovascu lares
Edema pulmonar
Sinais gast rointestina is (vômito,
diarreia, dor abdomina l,
sia lorreia)
PIF: peritonite infecciosa felina; FelV: vírus da leucemia felina.
Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 125
Diagnóstico diferencial
• Estomatite urêmica
• Doença periodontal
• Trauma (corpo estranho, osso)
• Mastigação de cabo elétrico (queimadura)
• Lúpus eritematoso sistêmico
• Doenças infecciosas (infecção em felinos por calicivírus, Fel V, herpesvírus felino, noca rd iose,
estomatite ulcerativa necrotizante, fusobacterium)
• Outras intoxicações: ingestão de substâncias ácidas e alcalinas; detergentes catiôn icos, bateria
alca lina, alvejantes e componentes fenólicos
• Trauma
• Anem ia hemolítica imunomed iada
• Trombocitopenia
• Doença renal crônica
• Doenças infecciosas (erliqu iose, Fel V, babesiose, micoplasmose felina)
• Doença hepática grave
• Coagulação intravascular disseminada
• Distúrbios de coagulação
• Outras intoxicações: fenazopiridina , naftalina, cebola, alho, zinco, ferro, rodenticidas
anticoagu lantes, cobre, d l-metion ina e envenenamento por cascavel
• Trauma
• Dilatação vólvulo gástrico
• Anemia grave
• Hipocalem ia grave
• Acidose
• Hipóxia
• Doença cardíaca primária (ca rd iom iopatia, doença valvar crônica, alte rações cardíacas congênitas,
dirofi lariose, cardiomegalia e insuficiência cardíaca congestiva)
• Outras intoxicações: planta Digita/is sp./Convallaria majalis/Nerium o leander/Rhododendrom sp.
(azálea) e bufotoxinas
• Cardiogên ico
• Não cardiogên ico (convulsão, t rauma craniano, choque e létrico)
• Doença hepática
• Doença renal
• Afogamento
• Choque (imunomediado, anafilático, trauma, reação t ransfusional)
• Neoplasia
• Outras intoxicações: herbicida paraquat, dest ilados de pet róleo, fosfato de zinco, inalação de
f umaça e organofosfo rado/ carbamato
• Doenças infecciosas (cinomose, panleucopenia felina, parvovirose, coronavirus can ino, hepatite
infecciosa can ina, leptospirose, sa lmonelose)
• Parasitose
• Troca recent e de dieta/imprudência alimentar
• Ingestão de corpo estranho
• Dilatação-vólvulo gástrica
• Doença hepática/doença rena l
• A lterações metabólicas (cetoacidose d iabética, hipoadrenocorticismo)
• Doença inflamatória intestinal
• Outras intoxicações: herbicidas arsenicais, ferro, planta Ricinus communis, toxicose por chocolate,
ingestão de fertilizante, oxalato de cálcio insolúvel em plantas (Oieffenbachia sp./Philodendron sp.),
endotoxinas/enterotoxinas, óxido de zinco e fosfato de zinco.
126 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

QUADRO 12.5. Medicamentos comumente empregados em quadros de intoxicação em cães e gatos

Medicamento Dose Observações

Cães Gatos
Ad renalina Anafi laxia 2,5 a 5 µg/kg IV ou 50 Idem A dose de adrenalina a ser administrada
(epinefrina) µg/kg endotraquea lm ente endotraquea lmente pode ser diluída em solução
Parada cardíaca 10-20 µg/kg IV, fisiológica antes do uso
ou 100-200 µg/kg
endotraquealmente

Atenolol 6,25 a 12,5 mg/kg a cada 12-24h
VO ou 0,25-1 mg/kg a cada 12-24h
vo
Atipamezole 0 ,32 mg/kg (an imais de pequeno
porte 4 kg)
0 ,23 mg/kg (an imais de porte
médio 11 kg); 0,14 mg/kg (animais
de grande porte 4 5 kg)
6,25-12,5 mg/gato a cada Usar com cuidado em animais portadores de
12-24h VO distúrbios respiratórios e de condução cardíaca
Idem Pode provocar excitação logo após a reversão.
Pode provocar redução t ransitória da pressão
arterial após a adm inist ração. Não administre em
an imais destinados ao consumo humano

Atropina 0,02 mg/kg a 0,04 mg/kg a cada Idem Uso contraindicado em pacientes com glaucoma,
6 -Bh IV, IM, se gastroparesia e taquicardia. Não ad icionar em
soluções alca linas. A atropina antagon iza os
efeitos de qua lquer medicamento colinérgico

Carvão ativado 1-4 g/kg VO Idem Não absorvido sistemicamente

Cim etidina 10 mg/kg a cada 6-Bh IV, IM, VO
Insuficiência renal 2,5-5 mg/kg a
cada 12 VO, IV
Idem Efeitos adversos podem ser observados quando
há redução na taxa de filtração glomerular. Inibe
enzimas hepáticas (pode haver aumento da
concentração de outras substâncias
adm inistradas concom itantemente). Aumenta o
pH estomaca l (pode prejudicar a absorção ora l
de outros medicamentos)

Ciproeptadina 0,5-1,1 mg/kg a cada 8 -12h VO 2 mg/gato a cada 12-24h Pode causar polifagia e ganho de peso. Em
vo alguns gatos provoca hiperatividade
Clorpromazina 0,5 mg/kg a cada 6 -Bh IM, se 0 ,2-0,4 mg/kg a cada 6-Bh Uso com cautela em animais com distúrbios
IM, se convulsivos e suscetíve is à hipertensão. Evite o
uso em equinos

Diazepam 0,5 mg/kg IV ou 1 mg/kg por via Idem Não usar em anima is intoxicados com
retal ive rmectina. Uso com cautela nas terap ias
crônicas em gatos
Pode ocorrer excitação paradoxal em cães e
hepatite necrótica fatal em gatos

Dobutamina 5-20 µg/kg/min infusão IV 2 µg/kg/min infusão IV Não adicionar em soluções alca linas
Não administrar em an imais recebendo terapia
com inibidores da MAO. Não infundir em equipas
contendo heparina, cefalosporinas ou penicilinas

Dopam ina 0,5-2 µg/kg/min (vasodilatação, Idem Não ad icionar em soluções alcalinas
receptor D1) 2-10 µg/kg/m in
(estimulação cardíaca, recepto res
131) > 10 µkg/m in (vasoconst rição)
Famotidina 0 ,1-0,2 mg/kg a cada 12h VO, IV, 0,2-0,2 5 mg/kg a cada 12h Efeitos adversos podem ser observados quando
IM, se IM, se, VO, IV (lentamente) há redução na taxa de filtração glomerular

Fenoba rb ital 2-8 mg/kg a cada 12h VO 2-4 mg/kg a cada 12h VO Pode ocorrer o desenvolvimento de hepatopatia
Status epileticus 10-20 mg/kg IV Status epileticus 10 - 20 em terapias crôn icas ou após a administ ração em
lento mg/kg IV lento altas doses. Pode alterar a concentração de
outros medicamentos administrados
concom itantemente

Fisostigmina 0 ,02 mg/kg a cada 12h IV Idem Não usar em anima is com obstrução uriná ria ou
intestinal, asma, arrit mias cardíacas, pneumon ia e
broncoconst rição
(continua)

QUADRO 12.5. M edicamentos comu m ente e m pregados em q u ad ros de intoxicação em cães e gat os (continuação)
Medicamento Dose
Cães
Flum azenil 0 ,2 mg/anima l IV lento (repeti r a
administ ração se necessário -
retorno da depressão respiratória)
Fu rosemida 2-6 mg/kg a cada 8-12h VO, IV, IM,
se
Gluconato de 75-500 mg IV lento
cá lcio 10%
loimbina 0,11 mg/kg IV lentamente
0,25-0,5 mg/kg SC ou IM
Lidocaína Antiarrítm ico: 2-4 mg/kg IV em
bo/us (lentamente); 25-75 µg/kg/
min infusão IV; 6 mg/kg a cada
1,5h IM
Manitol Diurético: 1 g/kg da solução 5 -
25% IV
Glaucoma/edema do SNC: 0 ,25-2
g/kg da solução 15-25% IV durante
pelo menos 30-60 minutos
Metoclopram ida 0,2-0,5 mg/kg a cada 6-8h IV , IM,
vo
Metoprolol 5-50 mg/cão (0,5-1 mg/kg) a cada
8h VO
Misoprostol 2,5 µg/kg a cada 12h VO
Omeprazol 0,5-1 mg/kg a cada 24h VO, IV
Proca inamida 10-30 mg/kg a cada 6h VO (dose
máxima 40 mg/kg); 8-20 mg/kg IV
ou IM; infusão contínua: dose de
ataque 10 mg/kg segu ida po r 20
µg/kg/m in IV (pode ser aumentada
para 25-50 µg/kg/min para
arritmias refratárias)
Prometazina 0,2-0,4 mg/kg a cada 6-8h IV, IM,
VO (dose máxima 1 mg/kg)
Propranolo l 20-60 µg/kg durante 5-10 minutos
IV (titular a dose at é surgir efeito)
0,2-1 mg/kg a cada 8h VO (titular a
dose até surgir efeito)
Ran it idina 2 mg/kg a cada 8h VO
Sucra lfato 0,5-1 g a cada 8-12h VO
Vitam ina K1 1 mg/kg a cada 24 h VO, IM, se
(fitomenadiona)
Gat os
Idem
1-4 mg/kg a cada 8-24h
VO, IV, IM, se
Idem
Idem
A ntiarrítm ico: 0,1-0,4 mg/kg
IV em bolus (lentamente) e
aumentar para 0,25-0,75
mg/kg se não houver
resposta; 10-20 µg/kg/min
infusão IV
Idem
Idem
2-15 mg/gato a cada 8h
vo
Indeterminada
1 mg/kg a cada 24h VO, IV
3-8 mg/kg a cada 6-8h IM
ou VO; infusão contínua :
dose de ataque 1-2 mg/kg
IV lento segu ida po r 10-20
µg/kg/min IV
Idem
0,4-1,2 mg/kg (2,5-5 mg/
gato) a cada 8h VO
3,5 mg/kg a cada 12h VO
0,2 5 g a cada 8-12h VO
Idem
Capítulo 12 • Toxicologia dos medicamentos 127
Observações
Contraindicado em pacient es com histórico de
convulsões, arrit mias, na terapia com
antidepressivos tricíclicos e outros
medicamentos que reduzem o lim iar convulsivo
O uso de am inog licosídeos aumenta o risco de
nefrotoxicidade e ototoxicidade e, com a
anfotericina B, de hepatotoxicidade
Pode ca usar lesão tecidua l caso haja
extravasamento durante a aplicação
Podem ocorrer convu lsões e tremores após a
adm inistração de altas doses. Durante o
tratamento, monitorar rit mo e frequência cardíaca
Usar a lidocaína com mu ito cuidado em gatos
por causa do maior risco da ocorrência de
neurotoxicidade (tremores, espasmos e
convulsões). Se possível, utilizar o propano! ou
atenolo l ou procainam ida nessa espécie
Uso caute loso na suspeita de hemorragia
intracraniana. Não administrar em an imais
desidratados
Monitora r eletrólitos
Uso caute loso em pacientes epilét icos ou com
doenças gastrointestinais obstrutivas
Uso caut eloso em animais propensos a
broncoconst rição e naqueles que recebem
tratamento com digoxina
Não ut ilizar durante a gestação
Pode ter efeitos pró-arrítm icos. Usar com cautela
em anima is que estejam recebendo d igoxina,
pois pode potencializar as arrit mias
Não adm inistrar em animais com baixa reserva
cardíaca, brad icardia ou comprometim ento da
f unção sistólica. Usar com caute la em an imais
com problemas respiratórios. Gatos com
hipertireoidismo podem ter menor depuração do
med icamento e ma io r risco de toxicidade
Efeitos colatera is são vistos em pacientes com
dim inuição da taxa de fi ltração glomerular
Pode dim inu ir a absorção de outros
med icamentos administ rados por via oral.
Adm inist ra r os out ros medicamentos no mín imo
30 minutos antes do sucra lfato
No caso de intoxicação por raticidas, ajustar a
dose e o tempo de tratamento de acordo com o
tipo de agente envolvido
Evite adm inist rar por v ia intravenosa (risco de
reação anafilá tica)
128 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
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n. 4, p. 417-46, 2011 .

Toxicologia dos domissanitários
~ diagnóstico d a intoxicação e, consequentemente, d ando-
INTRODUÇAO
Os produtos d om issan itários são aqueles de uso
dom éstico ou peridomiciliar que são aplicados em ob-
jetos ou superfícies com a finalidade d e m anter as con-
dições sanitárias adequadas. Deve ser salien tado que as
intoxicações causadas por esses produtos dependem d a
disponibilid ade de uso d oméstico, bem como do nível
socioecon ômico e de costumes regionais. Um a d as cau-
sas comuns de intoxicação por esses produtos é o fato
de estarem em local de fácil acesso aos anim ais ou, ain -
da, o hábito de reaproveitar embalagens usando-as, por
exemplo, como comed ouro ou bebedouro d e animais.
Muitos pro dutos dom issanitários são form ulados
com o misturas d e várias substâncias químicas. Assim,
quando o médico veterinário se depara com o problema,
este d eve determinar qual(is) o(s) ingrediente(s) conti-
do n o produto que seria(m ) o(s) principal(is) respon -
sável(is) pelo quadro de intoxicação.
Para isso recom enda-se que o méd ico veterinário
solicite ao proprietário do animal a embalagem do pro-
duto, tend o à sua disposição o nom e com ercial, rótulo
contendo todos os ingredientes d e sua formulação e as
respectivas concen trações. Além disso, d eve-se estim ar
a quantid ade do produto que entrou em con tato com o
anim al, além d e obter inform ações sobre a via de expo-
sição (oral, dérmica ou inalató ria), a progressão d os
sinais clínicos e a resposta a algum a tentativa d e trata-
m ento que, eventualmen te, o proprietário tenha feito.
Geralmente, o prim eiro contato com o proprietário
do anim al intoxicado por produtos d omissanitários se
faz por meio do telefone (veja no Capítulo 10 as instruções
desse procedimento). Caso seja recomendado ao proprie-
tário trazer o animal até a presença do m édico veteriná-
rio, este deve ser instruíd o a trazer consigo a embalagem
ou a amostra d o produto suspeito, facilitand o, assim, o
Capítulo 13
Silvana Lima Górniak
-se início imediato ao tratamento adequado.
Neste capítulo são abordados os produtos que mais
frequentem ente têm sid o associados às intoxicações n a
clínica d e pequenos anim ais, em bora sejam vários os
agen tes domissanitários passíveis de causar intoxicação
nos anim ais de com panh ia.
~
SABOES, DETERGENTES E
INCORPORADORES
Os sabões e d etergentes estão en tre os ingredien tes
mais frequentemente encontrados nos produtos d om is-
sanitários que causam intoxicações em anim ais. Essas
substâncias podem ser en contrad as em sabões e deter-
gentes de uso doméstico, xampus, limpadores em spray,
produtos para lavar pratos e de lavanderia em geral.
O sabão, tecn icam en te, é um sal de ácido gr axo,
produzido pela ação de um álcali sobre ácidos graxos e
gorduras naturais ou sobre ácidos graxos deles obtidos;
é um agente surfactante, isto é, reduz a tensão superficial
da água. A Figura 13.1 mostra a fórmula geral dos sabões.
Q u anto aos detergentes, o principal ingrediente
orgânico é um surfactante, o qual usualmen te é obtido
do petróleo, m as pode também ser adquirido de outros
materiais orgân icos com o, por exemplo, açúcares. O
surfactante é adicion ado aos agentes alcalinos (fosfatos,
silicatos e carbonatos). Conform e a natureza do surfac-
tante, os detergentes podem ser divididos em três grupos:
não iônicos, aniônicos e catiôn icos. Os n ão iônicos n ão
__ cH 2......___ - - CH 2......___ .--cH 2 CH - e~º
H3 C CH 2 CH 2 --........_CH - 2 1
2
o- Na+
FIGURA 13.1. Fórmula estrutural dos sabões.
130 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
têm im portân cia toxicológica e, portanto, não são co-
m entados n este capítulo.
Os detergen tes aniônicos são com p ostos químicos,
caracterizad os por um m eio lipofílico, geralm ente uma
estrutura alquil ou alquil-aril, em um m eio hidrofílico
polar, qu e possui carga negativa. Os princip ais represen -
tantes são o alquil sulfato de sódio, alqu il sódio sulfonato,
lau ril sulfato de sód io e o sulfosu ccin ato de sódio dioctil.
Os grup os m ais import an tes, n o que se refere aos
detergentes dom issanitários catiôn icos, são aqueles com -
postos d erivados do alquil ou aril d o cloreto d e am ôn ia.
São exemplos o cloreto de b enzetôn eo e o cloreto de b en-
zalcôn eo. D eve ser salientado qu e muitas vezes as emba-
lagen s d os p rodutos comerciais ap on tam apen as a p re-
sen ça de "d erivado am ôn io quatern ário': Os detergen tes
catiôn icos são geralmente en contrados em germicid as e
desinfetan tes. A Figura 13.2 m ostra exemplos de estru -
tu ras químicas d e d etergentes an iôn ico e catiônico.
C om o surfact antes, os sabões e os d etergen tes d i-
m inuem a tensão sup erficial da água, permitin do um e-
decer mais eficientem ente as sup erfícies e emulsificar
os óleos e as gorduras. Assim , tan to os sab ões quanto os
detergen tes têm como característica uma estrutura qu í-
m ica n a qu al u m a cadeia lon ga (grup os C H 2 ) lembra
m oléculas de óleos e gordu ras e, p ort anto, ten de a se
dissolver n elas; por outro lado, a parte iôn ica (por exem -
plo, a d o sabão é a porção C02 Na+ da m olécula) ten de
a dissolver-se n a água.
Em algumas condições, os sabões e detergentes po-
dem não ter eficácia: isso acontece quan do a água é rica
em íons Ca2 + e Mg2 + (denom in a-se de "água dura''). Nes-
sa situação, a porção negativa d a m olécula do sabão ou
d o d etergen te aniôn ico se u n e a esses íon s positivos,
p roduzind o u m a substân cia insolúvel (precipit ado d e
H3C - - (CH )11
2 o
Lauri l-sulfato de sód io
CH3
Brometo de dimetil-eti l-hexadeci l-amônio
FIGURA 13.2. Fórmula estrutural de um detergente aniô-
nico (la uril-sulfato de sód io) e de um detergente catiônico
(brometo de dimetil-etil-hexadeci l-amônio).
coloração cinza, às vezes visível a olh o nu ) qu e n ão p os-
su i efeito su rfactante. Portanto, para qu e n ão h aja are-
dução da eficácia dos sabões e detergentes, são usados
compostos inorgânicos, os quais acrescentados ao pro-
duto comercial facilitam a ativid ade dos agen tes surfac-
tantes. Essas sub stân cias são ch amadas d e incorpora-
dores (ou builders), que agem quelan do ou removen do
esses íons responsáveis pela dureza da água. O principal
agente desse grup o é o t ripolifosfato.
A segu ir, são apresen tados os p rincip ais riscos to-
xicológicos, os sin ais clínicos, b em com o o tratamen to
d a intoxicação por esses agentes.
Sabonetes
Os sabonetes são um t ip o especial d e sab ão d est i-
nado à lim p eza corporal; p ossuem sub st âncias correto-
ras do p H e usualmen te são acrescid as fragrân cias. São
considerados de b aixa toxicidade, pois têm seu p H pró-
ximo do n eutro; n o entanto, há grande possibilid ade d e
ingestão pelos an im ais, já que as essências contidas nes-
se produto estimulam o consumo.
Sinais clínicos: em consequên cia da ingestão de sabo-
netes, verificam-se vômitos e diarreia bran da.
Tratamento: consiste n o uso de demulcentes (protetores
de m u cosa) e diluentes, como águ a ou leite. É aconselha-
d a a h idratação do animal, por via oral, n a ocorrên cia de
d iarreia e vômitos, p ara evitar distúrbios eletrolíticos.
Sabão em ped ra
Os efeitos tóxico s dependem m u ito d a su a com-
p osição; caso o sabão seja m u ito alcalino, p ode causar
corrosão tecidu al. Se houver ingestão, p ode-se observar
d istú rbios digestivos bem m ais acen tuados que aque-
les p rod uzidos pelos sabon etes, p rin cipalm en te se fo-
rem causados por sab ões caseiros, já que estes são b em
m ais cáu st ico s q u e aqu eles com e rciais ( o p H pode
ch egar a 13).
Sinais clínicos: são principalmen te vôm itos e diarreia
em consequ ência da ingestão.
Tratamento: é im p ortante qu e n ão se coíba d elibera-
d am ente a diarreia, pois est a pode favorecer a elimina-
ção d o agen te tóxico. No entanto, o vôm it o d eve ser
inibido, principalmente se for devido a sab ões confeccio -
nad os em casa, um a vez qu e a êmese expõe n ovamen te
a mucosa d o trato digestivo sup erior ao agen te tóxico.

Nessa situação, recomenda-se a lavagem gástrica, to-
m ando-se os devidos cuid ados para que a cân ula não
perfure a parede dos tecidos fragilizados pela ação
corrosiva do agente tóxico. É importante ainda lembrar
que n ão d evem ser u tilizados m edicam entos à base d e
carbonatos, com o p rotetores de m ucosa, para aliviar a
irritação gást r ica, u m a vez qu e estes podem fo rmar
dióxido de carbono ( C0 2 ), que distende o reservatório
gástr ico, pod en do levar, assim, à perfuração da muco-
, .
sa gastr1ca.
Deve-se proceder à hidratação parenteral, prefe-
rencialmente por via intravenosa (IV), p rincipalmen-
te se houver gran de perda de líquid os por vômitos e
diarreia. Recomenda-se também o uso de antimicro -
bianos, se houver perfuração e consequente peritonite.
Aconselha-se, ain da, administrar leite ou água, objeti-
vando-se diluir o agente tóxico no trato gastrointesti-
n al. O uso de sucralfato para auxiliar a restauração da
mucosa gástrica lesada tem se mostrado de gr ande
valor nessa intoxicação.
Detergentes an iônicos
A pele parece ser uma boa barreira aos detergentes
aniônicos. No entanto, essas substâncias, quand o inge-
ridas, são muito bem absorvidas no trato gastrointestinal.
Sinais clínicos: a maioria dos d etergentes aniônicos tem
r isco toxicológico d e leve a moderado. Os anim ais in-
toxicados com essas substâncias apresentam sintoma-
tologia bastan te parecida àquela verificada em animais
intoxicados por sabões em ped ra comerciais. No entan-
to, aqueles d etergen tes aniôn icos usados em m áquinas
de lavar louças são considerados mais tóxicos pela sua
grand e alcalin idad e ( o pH pode ch egar a 11,5); esse
efeito cáustico propicia o aparecimento de sinais clínicos
mais graves, semelhantes àqueles produzidos pelos sabões
em pedra caseiros. A toxicose tópica ocorre, de man ei-
ra geral, somente quando há exposição frequente a esses
produtos. No entanto, os efeitos são geralmen te de irri-
tação leve ou mod erad a.
Tratamento: é o mesm o ind icado quand o d a intoxica-
ção por sabões em pedra.
Detergentes catiônicos
Estes detergentes são considerados de alta a extrema
toxicidad e. A injúria produzid a por essas substâncias
pode ser tanto local como sistêm ica. Se ingeridos, são
rapidamente absorvidos. Deve-se ressaltar que a toxici-
Capítu lo 13 • Toxicologia dos dom issan itários 131
dade sistêm ica pod e também ocorrer pela absorção
d esses d etergentes através d a pele lesad a.
Sinais clínicos: os sinais de toxicidade sistêmica incluem
salivação profusa, vômito com frequente aparecimento
de hematem ese, fraqueza muscular ou fasciculação,
depressão e convulsões. Pode ocorrer choque se os sinais
clínicos p rogredirem. Esses sinais são bastan te seme-
lhantes àqueles apresentados quando da intoxicação por
praguicidas organofosforados e carbamatos, sendo, por-
tanto, importante realizar o diagnóstico d iferen cial.
Os principais sinais da toxicidade tópica p rodu zida
por detergentes catiônicos são de perda de pelo, ulcera-
ção e processos inflam atórios na pele. As alterações
oculares podem variar de ligeiro desconforto até úlcera
d e córnea.
Tratamento: n a toxicose sistêmica produzid a pelo de-
tergente catiônico, não se indica êmese ( decorrente da
exp osição adicional da m u cosa à ação corrosiva do
agente tóxico) ou lavagem gástrica (risco da cânula
causar a ru ptura d e órgãos fragilizados pela corrosão
tecidual), principalmente se a concentração do detergen-
te for igual ou superior a 7 ,5%, ou se o animal se apre-
sentar deprimido ou em estado convulsivo. Recomen-
da-se o uso de clara de ovo e carvão ativad o (2 g/kg)
como adsorventes e, 30 m inutos após esse procedim en -
to, a adm inistração de catártico. Se o animal manifestar
convulsão deve-se administrar anticonvulsivantes como
os benzodiazepínicos.
É importante avaliar a corrosão de mucosas do tra-
to gastrointestinal, que é bastante comum nesse quadro
de intoxicação, sen do necessário, nesse caso, utilizar
corticosteroides (no estado de choque) e antimicrobia-
nos (periton ite).
Na toxicose tópica recomenda-se o banho com água
e sabão neutro. A m ucosa ocular deve ser lavada com
solução salina isotônica por 20 a 30 minutos. Se houver
o aparecimento de úlceras córneas, estas devem ser tra-
tad as, avaliando-se a evolução por 3 a 5 dias.
Incorporadores
Os incorporadores são empregados para aumentar
a eficiência d os detergentes, como, por exemplo, o t ri-
polifosfato d e sódio.
Sinais clínicos: as soluções de tripolifosfatos são alca-
lin as; portanto, podem promover irritação nas mucosas.
Quando ingeridas, podem acarretar distúrbios gastroin-
testinais, tais com o vômitos e diar reia. Se absorvidas
132 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
em qu antid ad es mod er ad as ou elevadas p r omovem
tetania e h ipocalcemia, já qu e os tripolifosfatos quelam
o cálcio.
Tratamento: n essa intoxicação, o tratamento específico
é a administração de glu conato de cálcio a 10%. Para os
distúrbios do trato gastrointestinal, deve-se administrar
dem ulcen tes, an tiesp asm ódicos e corticosteroides.
DESINFETANTES E ANTISSÉPTICOS
Fenol e creso l
O fenol, tam b ém cham ado de ácido fênico ou car-
b ólico, é um álcool arom ático, derivado d o carvão. Um
grand e n úmero d e derivad os do fen ol é usado com d e-
sinfetantes, antissépticos, cáusticos germicidas e preser-
vativos. Os com postos fenólicos são form ulados com o
se segue: 3 a 8% d e clorofen óis, 2 a 10% de fen ilfen óis,
10 a 20% de sabões e detergentes, 1 a 2% d e glicerin a e
1 a 20% de álcool e glicol.
Entre as mistu ras fenólicas aind a m uito usadas na
desin fecção domiciliar d estaca-se a creolin a, qu e é a
m istura d e 15% de cresóis, 46% d e h idrocarbonetos e
sabões.
Os d erivados fenólicos d esn aturam e precipitam as
p roteínas celulares. D essa forma, em contato com pele
e m ucosas, p rom ovem inicialmente lesões corrosivas e,
em seguida, an estesia p or d estru ição das terminações
n ervosas. Os com p ostos fenólicos são rapid amente ab -
sorvidos por ingestão, inalação ou contato d érmico. A
absorção através d e soluções de continuidade da pele e
mucosas, ou até mesmo nos tecidos íntegros, é tão gran -
de com o p or via digestiva.
Os comp ostos fenólicos são b iotransformados n o
fígado e excr etad os como glicuronídeos e, em menor
extensão, com o conjugados sulfatos, n a u rina. Os gatos,
por p ossuírem lim itada atividad e da enzima glicuron il
t ransferase, têm m aior sensibilidad e aos efeitos tóxicos
p roduzidos pelos compostos fenólicos.
A toxicose p roduzid a por fen óis e derivados é con -
sid erad a em ergência m édica. A exposição dérm ica aos
compostos fen ólicos pode resultar na formação de áreas
de necrose d e coagulação, acompanhada de dor intensa.
A exposição ocular pod e produ zir um dan o consid erá-
vel na córn ea. A ingestão desses compostos usualmente
leva à grave corrosão dos tecidos da porção sup erior do
t rato gastrointestinal.
Sinais clínicos: as prin cipais alterações observadas quan-
d o h á ingestão dos comp ostos fen ólicos são vôm itos,
salivação abundante, ataxia e fraqueza nos estágios iniciais.
Com a progressão d a intoxicação verificam-se trem ores,
arritm ias card íacas, meta-hemoglobin em ia, convulsão e
coma. Os compostos fenólicos possuem um efeito esti-
mulante do centro respiratório, semelhante aos salicilatos,
p or isso produ zem , inicialm ente, alcalose m etab ólica,
seguida de acidose metabólica. Esse último efeito está
relacionado à n atureza acíclica d os fen óis e associado à
alteração n o m etabolism o de carboidratos.
Tratamento: se a toxicose ocorrer p or exposição tópica,
deve-se utilizar um agente para diluir e remover os com-
p ostos fenólicos, sen do in dicado o uso de polietileno-
glicol ou glicerol. Segu e-se a esse tratamento a lavagem
com u m d etergente, acompanhad o d e grande qu anti-
d ade de águ a.
Pela gravidad e e m agnitud e das consequên cias ad -
vin d as d a exposição oral aos com postos fen ólicos, o
p roprietário do animal d eve já ser orientado por con-
tato telefônico a utilizar dem ulcentes, como o leite ou
clara de ovo, antes mesmo de o animal ser levado à clí-
n ica veterinária. É n ecessário avalia r a gr avidad e d o
d ano n a orofaringe antes de se tentar realizar a lavagem
gástrica. Se h ouver extensa lesão (o que frequen temen -
te ocorre) d eve-se cont raindicar a lavagem gástrica e a
indu ção de vômitos. Nesse caso, deve-se administrar o
carvão ativad o e a solução catártica salina. Para o t rata-
mento da meta-h em oglobinemia utiliza-se azul d e me-
tileno, na dose de 1,5 mg/kg para gatos e 4,0 mg/kg p ara
cães, p or via IV, len tamente, u ma única dose. Pod e-se
também utilizar o ácido ascórbico (20 mg/kg, tanto para
cães como gatos); no entanto, pode não haver a reversão
d a m eta-hemoglobinem ia se esta for severa.
Sugere-se o uso d e N -acetilcisteína para prevenir o
d ano h epático e ren al; tanto para cães como para gatos
recomenda-se a administração, por via oral (VO) ou IV,
d e 140 m g/kg e, a segu ir, 50 mg/kg a cada 4 horas, até
com p letar um total d e 15 doses.
Fo rma ldeído
O formaldeído (oximetilen o, aldeído fórmico, me-
tanal) é um gás, geralmente encontrado com o solução
comercial ao redor de 40% em peso, ch amado de formal
ou formalina. É usado como solução d esinfetante, an -
tisséptica, fixador de cab elos ou flu id o p ara emb alsama-
mento.
O fo rmaldeíd o reage quim icam ente com várias
substâncias celulares, portanto, tem um grand e impac-
to em suas funções, levando, de m aneira geral, à m or-
te celular.

Os vapores do formaldeído são m uito irritantes para
os olhos e mucosa respiratória. A in alação p ode acarretar
em ed ema ou esp asm o de laringe, bron quite obstrutiva
e, ocasionalmente, edema pulmonar. Se ingerido, promo-
ve corrosão da mucosa digestiva, evoluin do rapidam en-
te para a necrose d e coagu lação. A exposição cutân ea
produz derm atites e lesões de hip ersensibilidade.
Sinais clínicos: as principais manifestações tóxicas quan-
do há ingestão p or form ald eíd o são vômitos e diarreia,
colapso, coma e m o rte, q u e ocorre por insuficiên cia
circulatória. Em seres hum anos, é relatad a dor ab domi-
n al intensa e im ed iata e a perda da consciência.
Tratamento: par a tratar a in gestão, recom enda-se a
administração de d em ulcentes, carvão ativado e, prefe-
rencialm ente, água de am ôn ia (solução contendo 1% de
carbon ato de amôn io e 2% d e b icarbon ato de sódio),
qu e transform a o formaldeído em m etenam ina. Se p os-
sível (isto é, se não h ouver corrosão intensa de mucosas),
remover por lavagem gástrica ou êmese. Caso não sejam
ind icados esses p rocedimentos, d eve-se fazer uso d e
catártico salino.
Hipocloritos
Um grande número de produtos de limpeza contém
vários tipos de compostos de h ipoclorito, principalm en -
te o de sód io. Os h ipocloritos são também utilizados em
antissépticos m edicinais caseiros, dos q u ais os m ais
conhecid os são o líquido de D akin (solução conten do
0,5 a 0,6% de hipoclorito de sódio) e a águ a d e Lab ara-
que (solução conten do 4 a 6% d e hipoclorito de sódio
associado a cloreto e hidróxid o de sódio).
Os produtos comerciais, utilizados com finalidade
desinfetante, normalmente contêm , n a sua formulação,
o hipoclorito d e sódio (ao redor d e 6%), sal e um agen -
te alcalino, com o o hidróxido ou carbamato d e sódio.
O principal efeito lesivo produzid o pelos d esin fe-
tan tes à base de hipoclorito é a corrosão da p ele e m u -
cosas, con sequente a um mecanismo duplo: a ação oxi-
dante do cloro e a ação dos agentes alcalin os. As soluções
mais ácidas são mais p erigosas, pois liberam cloro livre
e ácido hip ocloroso, sendo esse últim o pouco ionizável,
poden do p enetrar profund amente n as mucosas.
Portanto, pelo baixo pH estom acal, a m ucosa gás-
t rica é aquela mais sensível aos efeitos tóxicos produzi-
dos pelos hipocloritos.
Sinais clínicos: a in gestão d e compostos con ten do
hipoclorito p roduz d isfagia, sialorreia e vômitos, que
Ca pítu lo 13 • Toxicologia dos dom issan itários 133
u sualm en te torn am-se san guinolentos, distúrbios cir-
culatórios, com hipotensão e choque. Os seres humanos
relatam dor intensa na boca, esôfago e estômago.
Tratamento: quan d o d a ingestão de produtos à base d e
h ipoclorito, admin istra-se leite ou águ a, para promover a
d iluição do agente tóxico. Recomen da-se tamb ém o uso
de dem ulcentes, com o o sucralfato e, se disponível, a ad-
min istração de solução de tiossulfato de sódio (também
ch amado de hipossulfi.to d e sódio; age inativand o o íon
cloro). D a mesma maneira que o preconizado, quando da
in gestão de substâncias corrosivas, a lavagem gástrica e a
produção de vômito só devem ser realizadas se não houver
corrosão pronunciada da mucosa do trato gastrointestinal.
É totalmente desaconselhad o o uso de antídotos ácidos,
p ois pode haver aumento d a formação de ácido hipoclo-
roso e, dessa maneira, piorar o qu adro da intoxicação.
/
Acido bórico
O ácido bórico (H 3 B0 3 ) é um composto b ranco,
p ouco solúvel em água, muito u tilizado an tigamente
com o antisséptico caseiro (água boricada), particular-
mente n o tratamento de afecções d a pele e dos olhos. O
ácido b órico também é utilizad o como inseticida, para
o controle de baratas, pulgas e, principalmente, form igas,
e como fungicida de vegetais, em frutas e árvores. Tam-
bém é utilizad o como preservativo de alimentos e para
fazer o p ó de talco fluir mais livremen te.
A ab sorção do ácido bórico ocorre facilm ente atra-
vés da pele lesad a; n o entanto, a absorção dessa subs-
tância pela pele íntegra é desprezível. Se ingerido, o
ácido b órico é rápid a e prontamente absorvido d o trato
gastrointestinal.
A distribuição ocorre em todos os tecidos, sen do o
ácido bórico livremente solúvel em líquidos orgânicos;
no entanto, as maiores concent rações são atingidas n o
sistema n ervoso central (SNC), fígado e, principalm en -
te, n os rins, por onde é eliminado, na sua grande maio-
ria, de maneira inalterada.
O m ecanismo de ação tóxico exato do ácido bórico
aind a não é conhecido, mas sabe-se que tem considerá-
vel efeito citotóxico para todas as células.
Sinais clínicos: a qu an tid ade de ácido bórico ingerido,
bem como a idade e o estado de saúde d o animal ex-
p osto, determina a gravidade do qu adro. Nesse sentido,
sabe-se que animais mais joven s ou id osos são aqu eles
mais sen síveis à intoxicação por essa substância.
Se houve uma única exposição aguda (que geralmen-
te ocorre por ingestão, mas também pode ocorrer por
134 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
absorção cutânea através da pele lesada), observa-se sa-
livação profu sa, vôm itos d e coloração azul-esverdead a,
que usualmente evolui para hematemese, diarreia e letar-
gia. Os seres human os relatam dor ab dominal intensa.
Se houver ingestão de altas con cen trações de ácid o
b órico, pode-se tam bém verificar ataxia, trem o res e
convulsões, oligúria e an úria con sequ ente à n efrose
tubular. Alterações h epáticas são raram ente verificad as.
As convulsões podem ser seguidas por acidose m eta-
b ólica, coma e morte.
Nas intoxicações crônicas, ocorridas tanto p or in-
gestão como p or ab sorção cutân ea ou de m u cosas lesa-
das, são observadas alopecia, anorexia, perda de peso e
diarr eia pou co inten sa. Em algun s casos, p o de h aver
também o com prom etimento ren al, verifican do-se oli-
, . , .
guria e anur1a.
Estud os exp erimentais m ostraram qu e o ácido b ó -
r ico prom ove, em ratos, queda de crescimen to e dege-
neração testicular; em galinh as, verificou-se que o ácido
b órico p roduz teratogênese.
Tratamento: com o p rimeira p rovidência, e em d ecor-
rência da gravidade d essa in toxicação, recom enda-se
in duzir ao vôm ito. A lavagem gást rica tam bém é indi-
cada, no entanto, deve-se atentar para as con dições n e-
cessárias p ara qu e esse procedimento possa ser realiza-
do (ver Capítulo 11). Não se recomen da a utilização de
carvão ativado nessa in toxicação, por causa da baixa
adsorção do ácid o b órico.
Se o quadro gastrointestinal já estiver in stalado,
deve-se realizar o tratamento de suporte, procedendo-se
à fluidoterapia e ao controle d os vôm itos. O uso de pro-
tetores de mucosa é in dicado após o controle da êmese.
Para o controle d a falên cia ren al, d eve-se u tilizar
NaCl 0,9%, p or via IV, p or 48 horas, ou até que os n íveis
de creatinina e u reia voltem ao norm al. Recomend a-se,
aind a, o uso de bicarbonato de sódio se o animal apre-
sentar acidose. Para o tratamento de convulsões, deve-se
utilizar ben zodiazepínicos.
Se a exposição for dérmica ou ocular recomenda-se
lavagem abund ante, com águ a, nas áreas atingidas. D e-
ve-se avaliar o risco de infecção secun dária, devendo-se
in dicar, nesse caso, o uso de antimicrobian os.
/
Agua oxigenada
A água oxigenada, ou p eróxido de oxigênio (H 20 2),
é um antisséptico dom iciliar usado em solu ção a 3%, que
libera 1Ovolumes d e oxigênio. É também u sad a como
alvejante de cab elos, sendo empregadas p ara tal fin alida-
de soluções bem mais concentradas (de 20 a 30 volum es).
Os efeitos antissépticos d a água oxigenada d evem-
-se à p ropriedad e oxidante. Não são observadas altera-
ções tóxicas sistêmicas p rovocadas por esse p roduto,
uma vez que se decompõe n o t rato gastrointestinal.
Sinais clínicos: Por causa de sua ação oxidante, a in gestão
d e águ a oxigen ada p ode determinar irritação de mucosa
do trato digestivo, acarretando sialorreia, disfagia, vôm i-
tos e diarreia. Em seres humanos, são relatad as, ainda,
dores abd om inais. O contato com a m ucosa ocular pode
produzir d esde conjuntivite até úlceras de córnea.
Tratamento: é apenas sin tom ático; deve-se coibir o
vômito e, a seguir, utilizar protetores de m u cosa. Se hou-
ver ulcerações de córnea, utilizar medicamentos que
auxiliem na reepitelização (pomadas à base d e vitamina
A e aminoácidos).
lodo
O iodo en contra-se amplamente distribu ído n a n a-
tureza, ocorrend o principalmente n a forma de iod etos
e iodatos. O io d o é solúvel em álcool e muito p ouco
solúvel em água.
A tin tu ra d e iod o é uma solu ção de álcool a 50%,
contend o 2% de iodo e 2% d e iodeto de sódio. Há, ain-
da, u ma solução m ais forte de iodo, con ten do 5% de
iodo e 10% de iodeto de potássio em água. Os iod óforos
(p or exemplo, iodofor e iodo-povidona) são o resultado
d a associação de iodo com detergentes, agentes umede-
cedores e solubilizantes.
O iodo e seus derivad os são bastan te em p regados
com o antissépticos, usualmente na antissepsia d a pele,
p elo seu am plo espectro de ação; age diretamente sobre
as células, precipitan do proteín as.
Sinais clínicos: se ingerido, em decorrência d a su a ação
corrosiva, o iodo determina o aparecimento de m anchas
de coloração marrom n a mucosa bu cal. As principais
alterações observadas são vômitos acentuados ( estes po-
dem apresentar-se azulados se houver substâncias amilá-
ceas no conteúdo estomacal), podendo levar à pneumonia
aspirativa; aumento da frequ ência de defecação, sen do
que as fezes se apresen tam líquidas; sede e anúria. Em
casos graves, pode haver alterações do SNC, como delírio
e torpor. A morte ocorre em u remia. O uso de soluções
d e iodo m uito con centrad as sobre a p ele pod e acarretar
o aparecimento de lesões vesiculosas, bolh as e crostas.
Tratamento: qu ando de ingestão de soluções de iod o,
recomen da-se a administração de solu ção de amido,

feita adicion ando-se 15 g (uma colher das d e sopa) d e
amido de milho, ou farinha de trigo, em m eio litro d e
água. Pod e-se prom over a catarse com 30 g d e sulfato
de sódio e 15 g de amid o de milho em 250 m L de água.
Ap ós cessarem os vôm itos, recomen d a-se o uso de
demulcentes. D eve-se também proced er à correção dos
distúrbios eletrolíticas.
Etilenog licol
O etilen oglicol é u m líquido, sem cor ou od or, d e
sabor adocicad o, usad o principalmente como anticon-
gelante (por exemplo, com o líquid os de arrefecim ento
de motores e ad itivos para radiadores), compondo 95%
da solução. Pode-se encont rar também o etilenoglicol
(em con centrações bem m enores), em solu ções para
p reservação de embriões, xampus, cosm éticos e tintas.
O etilenoglicol representa uma das m aiores causas
de intoxicação em an imais de companhia, e isso se deve,
principalmen te, ao seu sabor adocicad o, bastante agra-
dável. A d ose letal mínima de etilenoglicol para cães é
de 6,6 mL/kg e para gatos de 1,5 mL/kg.
A absorção do etilenoglicol é bastante rápida a par-
tir do t rato gastrointestinal, após a ingestão e também
a partir dos pulm ões, se inalado.
A biotransformação, que ocorre n o tecid o hepático,
inicia-se dentro de 2 a 4 h oras da exposição, sendo com -
pletamente b io transfo rmado en tre 24 e 48 h oras. O
etilenoglicol é biotransformado em glicoald eído, pela
ação da enzim a álcool desidrogenase; subsequentemen -
te, é t ransformad o em ácido glicólico, um m etabólito
primário, responsável pela acidose metabólica observa-
da nessa intoxicação. O glicoaldeído é, posteriormen te,
biot ransformad o em ácido glioxílico, o qual, p or sua
vez, é t ransform ad o em ácido oxálico, glicina e ácido
fórm ico. A maioria do ácido oxálico é elim inad a pela
u rin a. Entretanto, grande parte se combina com o cálcio,
formando o oxalato de cálcio e cristais de ácid o h ipú-
rico, os quais podem se d epositar n os túbulos renais. A
Figura 13.3 ilust ra os caminhos d a biotran sformação
do etilenoglicol.
Sinais clínicos: o etilen oglicol é um irritante da m uco-
sa gástrica. Portanto, n orm alm ente, as prim eiras altera-
ções após a ingestão dessa substância são náuseas, vô-
mitos, segu ido de hem at emese. Cólicas têm si d o
associadas à ingestão de etilen oglicol em hum anos.
Didaticamen te, os sinais clínicos produ zidos pela
ingestão de etilenoglicol são d ivid id os em três fases. No
en tanto, deve-se lembrar que essas fases po d em estar
sobrep ostas; além d isso, muitas vezes o proprietário
Ca pítu lo 13 • Toxicologia dos dom issan itários 135
Etileno glicol
,
Alcool desidrogenase
Glicoaldeído
,
Acido glicólico
,
Acido glioxílico
,
Acido oxálico Glicina + ácido benzoico
,
Oxalato de cálcio Acido hipúrico
FIGURA 13.3. V ia de b iot ransformacão do etil e nog lico l
no fígado.
po d e não observar as fases iniciais d a in toxicação no
an imal, n otan do a toxicose apenas quando ele já estiver
apresentando a falência renal.
O estágio I se in icia entre 1 e 3 horas após a ingestão
do etilenoglicol, e po d e durar até 12 horas. O an imal
pode apresentar mod erad a depressão, poliúria, polidip-
sia e alterações nervosas, particularmente, ataxia e andar
cambaleante (aparência de embriaguez). Em geral, os
cães apresentam comportam ento agressivo.
O estágio II aparece, aproximadamente, entre 4 e 12
h oras após a ingestão d o etilenoglicol e se caracteriza
por taquipneia, hipotermia, miose e d epressão p rofun-
d a. Os vômitos podem aind a estar presentes.
Pode-se também verificar nessa fase edema cerebral,
d eposição de cristais d e oxalato d e cálcio nas pared es
de pequen os vasos san guíneos n o cérebro causan d o
toxicid ad e no SNC. Arritmias cardíacas significativas
pod em ocorrer durante esse período.
Além disso, pode haver edema pulmonar, pneumo-
nia, insuficiência cardíaca congestiva e choque circula-
tório durante a fase II.
O estágio III é caracterizad o pela falência renal. A
lesão nos rins é devida à formação de cristais d e oxala-
to d e cálcio nos túbulos renais, os quais geralmente se
desenvolvem entre 24 e 72 horas após a exposição. A
d ecaída subsequente da função renal e da oligúria exa-
cerbam a acidose metabólica.
Os sinais clínicos resultantes da urem ia são de le-
targia, vôm itos, u lcer ação o r al, con vulsões, coma e
136 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
morte, qu e ocorre normalmente 3 dias após a in gestão
d o etilen oglicol.
Tratamento: b asicamente, a terapia d essa intoxicação
deve focar três objetivos p rincipais: 1) prevenir a absor-
ção, aumentar a excreção e impedir a b iotransformação
do etilenoglicol; 2) deve-se corrigir a acidose m etab ó -
lica e m anter a taxa de filtração glomerular; e 3) estab e-
lecer uma terapia adjunta de suporte.
Com relação à prevenção da absorção do etilen o -
glicol, é im portan te lembrar que ele é rapidamen te ab-
sorvido no trato gastrointestin al e, assim, a indução d o
vômito, o uso de carvão ativado e a lavagem gástrica têm
valor ap en as em exposições m uito recentes. Ain da, com
relação ao uso d e carvão ativado, vale lem b rar que este
pode n ão ser de gran de valor n o tratamento, já que é
n ecessária u ma grande qu antid ade de carvão ativado
para adsorver um a pequena quantidade de etilen oglicol.
O mais importan te p r oced im ento n o tratamento
dessa intoxicação é impedir qu e o etilen oglicol seja bio-
transformado p ela enzima álcool desid rogen ase, send o
usad o para esse objetivo o etan ol ( álcool etílico, etanol
farm acêutico). O etan ol compete p elo sítio ativo d a en-
zim a, sendo que este tem afinidad e muito m aior pelo
álcool desidrogen ase que o etilen oglicol. No en tan to,
esse tratam ento tem real valor qu an do é institu ído até
12 horas após a ingestão d o etilen oglicol. Out ro fator
que d eve ser considerad o qu and o do estab elecim ento
desse tratamento é a ocorrên cia de d epressão d o SNC,
poden do levar ao comprometimento do centro respira-
tório, e ainda o aum en to d a diu rese (p ela inib ição do
horm ôn io antidiurético ), que já é observad o tam b ém
n a prim eira fase d a in toxicação pelo etilenoglicol.
O regime de tratamen to p rop osto p ara cães e gatos
é de 5,5 mL/ kg de etanol a 20%, por v ia IV, a cada 4
horas, p or cinco vezes consecutivas e, posteriormente,
a cada 6 h oras, por quatro vezes, para m anter a con cen -
tração de etanol entre 50 a 100 mg/dl. Uma dose menor,
de 1,3 m L/kg de solu ção de etanol a 30% dad a como
bolus (apresenta r isco de ocorrên cia d a supressão da
respiração), seguida da infusão IV contínua de 0,42 m L/
kg/h ora duran te 48 h oras, tem se mostrado efetiva n a
p reven ção d o m etabolismo do etilen oglicol.
Se não houver d ispon ibilidade do etan ol farmacêu-
tico, p odem-se empregar b ebidas alcóolicas ( cach aça,
vod ca e uísqu e), as qu ais são administrad as por son da
nasogástrica. A dose recomend ad a p ara esses destilados
é de 1,9 a 2,4 m L/kg, com a dose d e m anuten ção de 0,4
a 0,5 m L/kg, a cada 4 horas.
Embora o tratam en to com etan ol seja de grand e
valor, nunca se deve administrar essa substân cia ao ani-
mal em hiportem ia, desidratad o ou em oligú ria/ anúria.
Além d isso, é importan te considerar que animais sob
t ratam ento com etanol n ecessitam d e intenso mon ito-
ramen to, prin cipalm ente se estão apresentan do depres-
são cardiovascular e/ ou respiratória, hipotermia, desi-
dratação e distúrbios eletrolíticos.
~
E n ecessário que se corrija a acidose, norm almente
grave nessa intoxicação, devend o -se empregar o bicar-
bonato de sódio, o qual d eve ser adm inistrado im edia-
tamen te, por via IV, n a con cen t ração d e 1 mEq /kg e,
p osteriorm ente, adicionar 3 m Eq/kg aos fluid os de ad -
ministração IV
Pode-se obter o restabelecimen to de uma taxa d e
filtração glom erular ren al qu ase n o rmal p elo uso de
diuréticos p or via IV, com o o manitol e/ou vasopresso-
res, como a dopamina. É frequentemente o método mais
eficaz de correção d a acidose e outros distúrbios eletro-
líticos associados à intoxicação pelo etilen oglicol.
O uso d e corticoesteroides é b astante útil se houver
edema pulmonar. Para o t ratamento da h ip ocalcem ia,
recom enda-se ad m inistrar 0,25 mL/kg d e boroglu co-
nato, em solução a 10%, diariam en te.
A admin istração de cloridrato de tiamina promove
a t ran sform ação do etilen oglicol para hom oisocitrato
d esidrogenase, e a administração d e vitamin a B6 (piri-
d oxina) p rom ove o metab olism o do etilen oglicol a gli-
cina e, depois, em ácido hipúrico. Portanto, o em prego
dessas vitam inas do com p lexo B p o de ser de gran de
valor com o suporte no tratamento.
As convulsões, se presen tes, devem ser controladas
com ben zodiazepínicos ou b arbitúricos.
,
DESTILADOS DE PETROLEO
D estilad os do p etróleo são m istu ras qu ímicas com -
plexas, e inclu em os hidrocarb onetos arom áticos, como
o b en zen o, os cicloalcanos e os hidrocarb onetos alifáti-
cos, como a tereben tin a, a qual é tamb ém obtida d e
plantas. Os d estilados d e pet róleo são encon trados n a
gasolina, solventes e pintu ras. Agentes com maior vola-
tilidade, como o éter de p etróleo ou a gasolina, são aque-
les com maior p robabilid ade d e causar a toxicose; por-
tan to, a toxicidade dessas substân cias é inversamen te
proporcion al à su a viscosidad e.
Em b ora a intoxicação por via oral por destilados de
p etróleo envolva três sistemas ( o trato gastrointestin al,
o SNC e o respiratório) é a ocorrên cia de pneum onia
p or aspiração o quad ro poten cialmente letal.
A exp osição d érmica a esses p rodutos pode levar a
dermatite grave e necrose, provavelmente em decorrência
d a dissolução d e lípides e injúr ia da m embran a celular.

Os destilados do petróleo são também irritantes oculares,
podendo produzir conju n tiv ite, edema de p álpebra e
blefaroespasm o.
Sinais clínicos: as alterações respiratórias produzidas
pela pneumonia por aspiração manifestam-se rapida-
m ente, observand o-se tosse, dispneia, cianose e febre.
Se a irritação pulmonar for severa, pod e ocorrer edem a
p ulmonar. A morte ocorre norm almente por falência
. , .
resp1rator1a.
Outras alterações observad as n a in toxicação sistê-
mica por destilados do petróleo são de vômitos, diarreia,
ataxia, sonolência agitação e coma.
Tratamento: na exposição dérm ica por derivad os de
petróleo, deve-se banhar o an im al com gran de quan ti-
dad e de água e d etergente. D evem -se utilizar pomad as
ou óleos que evitem rachaduras e ressecamento. Se h ou-
ver exposição ocular, d eve-se irrigar a região por pelo
menos 15 minutos e avaliar posteriormente se não h ou-
ve lesão de córnea.
Em relação à toxicidade sistêmica, pouco pode ser
feito, já que a administração, por exemplo, de carvão ati-
vado, pode piorar o quadro de vômito, acarretando, por-
tanto, maior perigo de desenvolver a pneumonia por aspi-
ração. O uso de corticosteroides tem se mostrado benéfico
Capítu lo 13 • Toxicologia dos domissa nitários 137
na melhora do quadro respiratório. Deve-se admin istrar
benzodiazepín icos ou barbitúricos se houver convulsão.
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Capítulo 14
Zootoxinas
lsis Machado Hueza
Maria Mieko Nakayama Duarte
~ De fato, o Brasil vem experimentando uma grande
INTRODUÇAO
Toxinas, como discutido no Capítulo 1, são subs-
tâncias tóxicas produzidas por seres vivos. As toxinas
de maior importân cia em toxicologia podem ser de
classificadas em : toxinas bacterianas (produzidas por
bactérias - Capítulo 31); micotoxinas (produzidas por
fungos - Capítulos 27 e 28); fitotoxinas (produzidas
pelas plantas - Capítulos 23 e 24); e zootoxinas, as quais
são produzidas pelos animais.
Há dois tipos de zootoxinas: a peçonha e o veneno.
A peçonha é produzida e armazen ada em glândulas
especializadas e é transmitida à vítima por meio de mor-
dedura ou ferroada. Assim , são animais peçonhentos as
serpentes, os aracnídeos, as abelh as, entre outros, os
quais possuem mecanism os apropriados para a inocu -
lação da peçonha na vítim a, com o dentes m odificados,
quelíceras e ferrões.
Os animais venenosos não possuem um aparelho
inoculador, o veneno está entrem eado em seu tecido
, - . .
ou em orgaos, os quais prom ovem a toxicose na vitima
, .
ao serem ingeridos, pression ados ou m esm o por con -
tato, com o, por exem plo, o peixe baiacu (também co-
nhecido como peixe-balão da ordem dos Tetraodonti-
f o r me s), q ue possui em seus t ecid os a p otent e
neurotoxina denominada tetrodotoxina; os sapos, cujo
venen o está presente na pele e/ ou nas glândulas para-
toides; ou ainda por contato com lagartas venen osas,
com o as do gênero Lonomia.
Os acidentes com animais peçonhentos e venenosos
têm aum entado nos últim os anos. Curiosam ente, tais
acidentes não se confinam aos ambientes r urais, mas
estão ocorren do também em regiões peridomiciliares
de gran des centros urbanos. As razões para tais ocor-
rências se devem a alguns fatores intrínsecos à urbani-
zação e às atividades agrícolas.
atividade rural e expansão das áreas agrícolas e de pas-
tagens em diversas regiões do país, o que faz com que
animais silvestres acabem fugindo dessas regiões e bus-
can do outras áreas para habitarem e procurarem ali-
mentos. Ainda, nos grandes centros urbanos, principal-
mente em regiões de vulnerabilidade social, a presença
de esgoto não encanado e entulhos propicia a prolife-
ração de baratas e outros insetos, e, consequentem ente,
de seus predadores naturais, os escorpiões. Assim , se-
gundo o Ministério da Saúde, entre os anos de 2003 e
2009 houve um aumento de quase 33% dos acidentes
em seres humanos com animais peçonhentos n o país,
com 45.721 acidentes provocados por escorpiões, segui-
dos pelas serpentes com 22. 763 ocorrências, e acidentes
com aranhas e lagartas com 18.687 e 3.387 notificações,
respectivamente (Tabela 14. 1 e 14.2).
Em anos anteriores a 1985, não havia estudos epi-
dem iológicos sobre as casuísticas de acidentes com ani-
m ais peçonhentos para as diferentes regiões do p aís,
situação essa que m udou a partir de 1986, em virtude
da obrigatoriedade exigida pelo Ministério da Saúde das
notificações pelos profission ais da saúde. Ainda, os aci-
dentes por esses animais, particularmente as serpentes
e cobras, foram incluídos pela O rganização Mundial da
Saúde (OMS) n a lista das doenças tropicais negligen-
ciadas que, na maioria dos casos, acometem populações
pobres que vivem em áreas rurais. Em agosto de 201 O,
o agravo foi incluído na Lista de Notificação de Com -
pulsória (LNC) do Brasil, publicada na Portaria n. 2.472,
de 31 de agosto de 20 10 (ratificada na Portaria n . 104,
de 25 de janeiro de 201 1). Essa importância se dá pelo
alto número de notificações registradas no Sistem a de
Inform ação de Agravos de Notificação (Sinan), sendo
acidentes por animais peçonhentos e venenosos um dos
agravos mais notificados. Contudo, diferentemente das
 Capít ulo 14 • Zootoxinas 139

TABELA 14.1. Acident es escorpiônicos, e m seres humanos, not ificados no Brasil entre 2 003 e 2009
Região 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Norte 1.380 1.603 1.917 2.047 2.013 2.110 2.485
Nordeste 10.478 13.132 16.143 19.063 19.415 18.161 21.238
Centro-Oeste 873 1.245 1.366 1.355 1.134 1.451 1.850

Sudeste 11.276 13.546 15.836 14.418 13.884 16.138 19.184

Sul 479 540 677 768 985 996 964

Tota l no país 24.486 30.066 35.939 37.651 37.431 38.856 45.721

Fonte: Ministério da Saúde (2009}.

TABELA 14.2. Acidentes ofídicos, em seres humanos, notificados no Brasi l entre 2003 e 2009
Região 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Norte 7.029 7.564 8.643 8.528 8.065 7.846 6.977
Nordeste 6.573 6.206 6.753 6.963 6.899 6.727 6.612

Centro-Oeste 721 2.695 2.880 2.717 2.357 2.739 2.259

Sudeste 7.534 8.238 7.545 7.716 6.685 6 .791 4.785

Sul 2.826 2.762 2.680 2.882 3.072 2 .749 2.130

Tota l no país 26.683 27.465 28.501 28.806 27.078 26.852 22.763
Fonte: Ministério da Saúde (2009}.

ocor rências de acidentes em seres humanos, pouco se
sabe da casuística de casos em anim ais domésticos, um a
vez que tais notificações n ão são compulsórias.
,
ACIDENTES OFIDICOS
Os acidentes ofídicos são de ocorrência m undial.
Acredita-se que exista no mundo cerca de 3.000 espécies
diferentes de serpentes e cobras distribuídas em três
fam ílias prin cipais, Colubridae, Elapidae e Viperidae;
porém, apenas cerca de 400 são consideradas peçonhen -
tas. O Brasil p ossui 256 esp écies de serpentes, sen do
apenas 62 delas de importância clínica para seres hum a-
n os e animais, sendo que destas, 32 são do gênero Bo-
throps (jararaca, jararacuçu, urutu -cruzeira, boip eva,
caiçaca e cotiaras), 6 do gênero Crotalus (cascavel, ma-
racá, boicinunga, boiquira), 22 do gênero Micrurus (co-
r al, coral-verdadeira) e finalmente 2 do gênero Lachesis
(pico-de-jaca, surucucu, surucutinga, m alha-de-fogo) .
Essas serpentes podem ser classificadas de acordo
com o tipo de dentição que possuem:
• Áglifas: todos os dentes são iguais e m aciços, geral-
mente as mordidas são dolorosas e podem se infec-
cion ar pela flora bucal patogên ica, e as de maiores
dimensões m atam por sufocamento da vítim a (ji-
boias e sucuris).
• Opistóglifas: possuem um ou mais pares de dentes
in oculadores de peçonha na região posterior das
m axilas, dificultando a inoculação da peçonha.
• Proteróglifas: os dentes inoculadores se localizam
na parte anterior da m axila; porém, anatomicamen -
te desfavorável p ara inoculação efetiva du rante o
bote, m as, ainda assim, de alta periculosidade.
• Solenóglifas: os dentes inoculadores são m aiores e
além de se en contrarem n a região anterior da ma-
xila, se pronunciam para frente para melhor efeti-
vidade do ataque. É o grupo de m aior periculosida-
de, tanto para seres humanos, cães, gatos e animais
que pastejam.
Um aspecto que cham a a atenção em relação aos
acidentes com serpentes está relacionado ao período do
ano. No Brasil, pela característica tropical, os acidentes
ofídicos ten dem a se concentrar m ais nas ép ocas de
calor, entre os meses de novembro a maio (primavera e
verão), período quente em que animais pecilotérm icos
se en contram em m aior atividade e, coincidentemente,
por ser o período de chuvas em grande parte do país,
quando h á a maior presen ça do hom em no campo para
plantio e manejo de animais (Figura 14.1).
No Brasil, como já com entado, h á pou cos dados
estatísticos acerca de acidentes ofídicos em animais
domésticos; contudo, os pecuaristas relatam perdas em
140 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Nº de casos
3.000
2.500
2.000
1.500
1.000
500
OJ MMJSNJMMJ SNJMMJ SNJMMJSN
meses
FIGURA 14.1. Period icidade de acidentes ofídicos no Bra-
sil ao longo dos meses.
Fonte: FUNASA (2001).
decorrência de acidentes ofídicos em suas propriedades.
O óbito de bovinos e equinos não parece ser de relevân-
cia econômica, como ocorre, por exemplo, com as per-
das p rovocad as por plantas tóxicas. Contud o, vale res-
saltar q u e a m orbidade/mortalid ade po r acid en te
ofídico está relacionada ao peso corp óreo e à quantida-
de de peçonha inoculada; assim, para animais de gran -
de porte, com peso d e cerca de 400 kg, há a morbidade,
porém nem sempre acompanhada da mortalid ad e. Ain-
da, deve ser consid erado que, em an imais de produção,
é necessário realizar o diagn óstico diferencial d a m orte
por acid entes ofídicos com outras enferm idades, com o
clostridiose, distúrbios n eurom uscalares, intoxicações
por plantas e outras neuropatias tóxicas.
Acidente botró pico
Serpentes solenóglifas do gênero Bothrops pertencem
à família Vipiridae, send o as p rincipais espécies: B. al-
ternatus (urutu ), en contrada do Rio Grande d o Sul até
o sul de Minas Gerais; B. atrox (jararaca do Am azonas),
d a região do Am azonas; B. jararacuçu, B. jararaca, as
m ais com uns da região Sudeste e também en cont rad as
n o Paran á e Santa Catarin a; B. moojeni (caiçaca) e B.
neuwiedi (jararaca pin tada), que habitam a região central
e todo o Brasil, com exceção d a região am azônica.
Essas serpentes são as prin cipais protagon istas d os
acidentes ofídico s do Brasil. São d e com portamento
agressivo e d e m aior importância epidemiológica, pois
perfazem entre 85 e 90% dos casos de aciden tes em
seres h umanos com serpentes n o país. Em seres h um a-
nos, os locais de mordedura são pés, tornozelos, pernas,
mãos e antebraço. No entanto, como algumas jararacas
possuem o hábito d e subir em árvores e arbustos para
caçar pássaros e seus ovos, tam bém po d em atacar em
região de pescoço e face. Em anim ais de pastejo, os aci-
den tes ocor rem em membros e na região d a face d os
an im ais. Apesar de causar alta m orbidade, a letalid ade
em seres h umanos tratados alcan ça 0,3%.
Composição da peçonha
A peçonha de tod as as serpentes, no geral, é cons-
tituíd a de um a mistu ra complexa d e vários com postos
orgân icos e inorgânicos. A das serp entes do gênero Bo-
thops possui aminoácidos livres, carboidratos, am inas
biogên icas, peptídeos e proteínas, sen do essas últimas
as principais componentes da peçonha, perfazen do até
95% d o peso seco da peçonha. D en t re essas p roteínas,
m uitas possuem atividad e en zim ática d e im portância
n o d esenvolvimento da morbidade do acid ente ofíd ico.
D en tre as p rincipais proteínas com atividad e enzi-
mática destacam-se:
• Hialu ron idases, as quais d esempenham atividad e
lítica sobre o ácido hialu rônico d o colágeno.
• Proteases, botropasina (metaloproteína ácida) com
ativid ade lítica sobre a caseína, a hemotoxina que
promove lise eritrocitária e aind a fosfolipases e es-
terases com sabida atividad e pró-inflam atória.
• En zim as pró-trom bóticas qu e p odem p rom over
quatro situações diferen tes, dependend o da espécie
de Bothrops: 1) conversão da protrombina em trom-
bina na p resença d o fator V d a coagulação (ativa-
ção indireta); 2) sem a presença d esse fator d e coa-
gulação (ação direta); 3) indução da conversão d o
fator X em sua forma ativa; 4) atividad e tipo t rom -
bina com a conver são d o fibrin ogên io em fib rin a
(botrojararacina, botrombina e jararagina C). To-
dos esses m ecanismos levam à coagulação dissemi-
nada e esgotam en to d os fatores de coagulação sis-
têmico, o que resulta em p rocessos hemorrágicos.
• Metaloprotein ases ácid as e m etaloen dopeptidases
(por exemplo, HFl , H F2 e HF3) com atividad e líti-
ca sobre colágeno, p rincipalmen te aquele presente
nas membranas basais d os tecidos, inclusive dos en-
dotélios (endoteliotóxicas), permitindo, assim, maior
absorção e d istribuição sistêmica d a peçonha, favo-
recend o também p rocessos hemorrágicos.
Morbidade
Com o conhecimento prévio dos componentes bioa-
tivos presen tes na peçon ha da Bothrops, é possível fazer
uma d escrição d a sequência d e even tos que ocorre no
organ ismo an im al após a agressão pela serpente. Pela
presen ça de p roteases n o local d a agressão, dá-se início
a u ma intensa atividade lítica tecid ual agravad a p ela

presença de enzim as pró-inflam atórias que prom ovem ,
n o local, os cinco sin ais card eais da inflam ação, com
edema intenso, o qual pode comprimir vasos sanguíneos
adjacentes e compressão de feixes nervosos, que con fe-
rem, em conjunto, hipóxia tecidual e necrose, com mais
inflamação e m uita d or local.
Ainda, a ação lítica da peçon ha sobre o colágeno
perm ite qu e os seus con stit uintes tóxicos gan hem a
circulação sanguínea e prom ovam efeitos sistêm icos,
p rincipalmente aqueles relacionad os a fato res d e coa-
gulação, que resultam em coagulação intravascular d is-
seminad a (CID), cujos trombos gerados pod em provo-
car isqu emia d e out ros órgãos, inclusive podendo
ocasionar nefropatia. Porém, há relatos de que a peçonha
prom ove nefrotoxicid ade de forma direta ao prom over
n ecrose t ub ular e en dotelial, levan d o à insuficiência
renal agud a (IRA).
A ação de enzim as tipo trombina presentes na peço-
n ha d a Bothrops e o esgotamento d os fatores de coagula-
ção têm como prin cipal consequência, além da formação
dos trombos, a indução d e p rocessos hemorrágicos m a-
n ifestados por equimoses, epistaxes e gengivorragias.
O utro ponto que d eve ser ressaltado na patogenia
do acid ente botrópico está n a liberação maciça de m e-
tabólitos do ácid o araquid ônico e liberação d e TNF-al-
fa, o qual promove hipotensão que po d e ser agravada
pela hemorragia decorren te da CID (hipovolemia),
pod en do resultar em choque e morte do anim al, caso
n ão seja tratado.
Sina is clínicos
A vítima pode apresentar-se prostrada e an oréxica.
Muitas vezes, os ferimentos no local da inoculação não
são facilmente observados por causa d os pelos e isso
pode levar ao atraso na identificação d o acidente pelo
proprietário e busca do socorro veterinário. A palpação
do local acom etido é bastante dolorosa.
Os sinais clín icos provocados por acid entes com a
Bothrops in cluem inflamação local in ten sa e dan o ao
epitélio vascular, hem orragia local e, em casos graves,
hem orragias sistêmicas com epistaxes e gengivorragia.
An im ais hemorrágicos que apresentam tempo d e coa-
gulação (TC) elevado são considerados de alta gravida-
de. Em aciden tes na região d a cabeça, m u ito comuns
den tre os anim ais dom ésticos, com o aqueles que paste-
j am, o edem a exacerbad o pod e d enotar gravidade, pois
pode promover dificuldade respiratória e evoluir para
necrose, com necessidad e futura de correção cirúrgica
ou, em casos de m embros inferiores ou úberes, a neces-
sid ade de amputação. No entanto, apesar de apresentar
alto grau de morbidade, a taxa d e letalidad e é baixa.
Capít ulo 14 • Zootoxinas 141
Exames e achados laboratoriais
Assim que for diagnosticado o acidente botrópico,
deve-se proceder a realização dos seguin tes exames
laboratoriais: hemograma completo com contagem de
plaquetas, ativid ade d e protrombina, tempo de coagu-
lação (TC), temp o de tromboplastin a parcial (PTT ),
função renal (ureia e creatinina) e urina tipo I. Os prin-
cipais achados laboratoriais em an imais acidentados
com a Bothrops são: redução no núm ero de eritrócitos
d ecorrente da perda sanguínea, leucocitose com d esvio
à esquerda (in flam ação), plaquetopen ia (coagulação
disseminad a), aumento no tempo d e protrombina e do
PT T, alteração na função renal, a qual pode vir acom-
panhada de proteinúria, glicosúria e hematú ria, eviden -
cian do a lesão renal que pode evoluir para IRA.
Tratamento
O tratamento com soro específico é o mais indicado;
no entanto, com o em muitas das vezes o agente agressor
não é identificad o, o soro polivalente antibotrópico-cro-
tálico (SABC) é considerado com o tratamento efetivo. O
menor tempo decorrid o entre o acid ente ofíd ico e a ins-
tauração da terapêutica pode ser determinante para o
sucesso do tratamento e m enor morbidade.
É necessário aplicar soro antiofídico em quantidade
suficiente para neutralizar 100 mg de peçon ha botrópi-
ca. Com o existe a padron ização no SABC d e 2 m g/mL
d e soro antibotrópico e 1 mg/mL de soro anticrotálico,
a quan tidade a ser empregad a, independentem ente do
tamanho do animal, é de 50 m L. A via de aplicação deve
ser preferencialmente a int ravenosa lenta, diluída em
solução fisiológica ou glicosada a 5%. Na depen dên cia
d a gravidade e da responsivid ad e ao tratamento, podem
ser n ecessárias mais aplicações.
Os cuidados complementares são o uso de analgési-
cos adequados à espécie acometida; antibioticoterapia em
virtude de processos infecciosos que possam ocorrer no
local d a agressão; e quando da ocorrência de sínd rome
compartimental decorrente do edema excessivo, realiza-
ção de fasciotomia ou traqueostomia para d esobstrução
d as vias aéreas por compressão e debridamento de áreas
necrosadas. Porém, esses últimos procedimentos d evem
ser realizados com m uito critério, já que esses animais
apresentam coagulopatias e tend ência a hemorragias.
Acidente crotá lico
As cascavéis são serpentes solen óglifas do gênero
Crotalus, com fosseta loreal, pertencentes à família Vi-
peridae e sub-família Crotalidae. Possuem com o p rin-
cipal característica a p r esença d e um guizo form ad o
142 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
por resqu ícios d as m udas de pele na extrem idad e da
caud a. Diferentem en te d a Bothrops, que está d ispersa
em diferentes regiões de m atas da Am érica do Sul, as
cascavéis se distribuem por todas as Américas, apreciam
regiões secas ou semiárid as, com terrenos roch osos e
as regiões de cerr ad o tamb ém são habitat p ara essas
serpen tes. Habitam d esd e o sudoeste do Canadá até a
região central d a A rgentina. São seis as subesp écies
encontradas no Brasil: C. durissus terrificus, C. durissus
marajoensis, C. durissus ruruima, C. durissus cascavella,
C. durissus collilineatus e C. durissus trigonicus.
As cascavéis, além dessa denomin ação, tamb ém
podem receber os seguintes n omes vulgares, dependen -
do d a região onde se en contram: boicininga, maracam -
boia, m aracá, entre outras. Têm com o características
serem m ais tím idas qu e as jararacas; p o rém , d e bote
veloz e, ainda, quan do se sentem ameaçadas, se en rolam
em posição de ataque e agitam o guizo da extremid ade
da cauda de form a a alertar sua presen ça.
Apesar de a m aioria dos acid entes ofídicos ser de-
corrente de agressões por serpentes do gênero Bothrops,
os acid entes com as cascavéis são de maior preocupação
e mortalidade. Os acidentes com cascavéis perfazem de
7 a 10% dos acidentes ofídicos notificados no país; porém,
há regiões em que esse número chega a 30% dos casos.
Possuem o maior coeficiente de letalidad e entre indiví-
duos tratados, com valores próximos a 2%.
Composição da peçonha
Noventa por cento do peso seco da peçonha da Cro-
talus é con stituído p or p roteínas, sendo m uitas delas
com atividade enzim ática, como fosfolipase A2, bem
como esterases, colagenases, endopeptidases e outras
enzimas p roteolícas; ainda são encontrados carboidra-
tos e componentes inorgânicos, como alguns íons (Mg+2,
Ca+2 , Cu+2 ) que funcionam com o cofatores en zim áticos
das p róprias enzim as constituintes d a peçonha.
A principal toxina que perfaz 50% das p roteínas d a
peçon ha é um complexo m olar d en om inado de com-
plexo crotoxina, que é constituído por duas frações na
p roporção d e 1:1, uma ácida também conhecida com o
crotapotina ou crotoxina A, a qual sozinha n ão possui
atividad e en zim ática e u m a fração básica, denom ina-
da crotoxina B, que possui atividade hidrolítica seme-
lhante à fosfolipase A2. No entanto, o com plexo cro-
toxin a como u m todo p ossui atividad e neu rotóxica
que imped e a liberação pré-sináptica de acetilcolina
pelas terminações n ervosas colinérgicas. Aind a, a cro-
toxina possui importante efeito miotóxico sobre fibras
do tipo I, provocando degeneração d e organelas celu -
lares e rabdomiólise.
A peçonha ainda possui como constituinte polipep-
tídico a crotamina, que possui uma ampla variedad e de
efeitos biológicos, como a fácil penetração em diferentes
tipos celulares e citotoxicidade sobre linhagens celulares
tumorais; e, como constituinte tóxico d a peçonha cro-
tálica, atuação em canais de sódio e ação despolarizan-
te de fibras musculares, levando a contração e paralisia
d a musculatu ra esquelética. Ainda, sugere-se que possui
ativid ade miotóxica juntamente com a crotoxina, indu-
zind o necrose de fib ras m usculares esqueléticas, carac-
terizada por dilatação do retículo sarcoplasmático, per-
d a de fu nção e morte celular necrótica.
O utros constituintes d a peçonha d a Crotalus são a
giroxina, que possui ação tóxica sobre o labirinto e há
também relatos d e promover atividade en zimática d o
tipo t rombina, e a convulxina, que prom ove alterações
neurológicas que levam à perda de equilíbrio (labirinto),
além d e alterações visuais e convulsões.
Morbidade
O início e a intensidade dos sinais clínicos nos ani-
mais domésticos dependem d a quantidade d e peçonha
injetada e da espécie an im al acometida. Porém, no geral,
os sinais clínicos se iniciam entre 3 a 6 h da agressão.
Pesquisas têm verificado que, com d oses semelhan tes
(1 mg/kg), equin os são mais sensíveis à toxicose, segui-
d os por ruminantes (bovinos, ovinos e caprinos) e, se-
quencialmente, por ordem decrescente de toxicidad e,
canídeos, lagom orfos, suínos e felinos.
Uma das p rimeiras m anifestações clínicas observa-
das está relacionada à ação colinérgica da crotoxina, que,
ao inibir a liberação da acetilcolina na sinapse d as jun-
ções neuromusculares, promove paralisia flácida, p rin-
cipalmente na região d a face, manifestada por ptose
p alpebral, que pode ser bilateral ou n ão, flacidez da
m usculatura da face, inclusive para m an ter a boca fe-
chada, caracterizand o a denominada fácies miastênica.
Em seres hum an os é relatada pelos pacientes a ocorrên -
eia de visão turva e d iplodia. Em casos graves, pode ser
observada fraqueza muscular e dificuld ade em respirar,
em decorrên cia de paralisia da musculatura respiratória
(diafragm a e músculos intercostais).
Na dependência da gravid ade da toxicose, em torno
d e 12 h após o acidente, é possível observar o surgimen -
to d e urina cor vermelh o-escura e o animal ressente-se
d e movim entar-se por mialgia; tais efeitos são decor-
rentes da ação conjunta da crotoxin a e da crotamina
sobre a musculatu ra esquelética, além do desenvolvi-
mento da rabdomiólise e d a liberação para a circulação
da mioglobina. Lembran do que a mioglobina p ossui
atividade tóxica sob re os rins, sua presença maciça na

circulação pode levar ao desenvolvim ento da insuficiên-
cia renal aguda (IRA), que é a m aior preocupação clí-
n ica dos acidentes crotálicos e a principal causa dos
óbitos. Apesar da presença de proteínas tipo trom bina,
a ocorrência de coagulação sistêmica e quadros hem or-
rágicos são pouco evidenciados.
Sinais clín icos
O desenvolvim ento dos sinais clínicos depende da
gravidade do acidente e esses estão relacionados à ati-
vidade anticolinérgica, com presença de fácies m iastê-
nica que pode apresentar-se discreta ou muito evidente,
evoluindo para dificuldade respiratória em casos graves.
Em casos classificados como moderados e graves, a ocor-
rência de mioglobinúria com evolução para oligúria e
anúr ia, bem com o relutân cia em m ovimentar-se em
razão de mialgia, também pode se desenvolver. Em alguns
casos, também pode ser observado aumento n o TC.
Exames e achados laboratoriais
Com a identificação do agressor e a confirm ação do
acidente crotálico, deve-se proceder ao exame de sangue
e investigação da atividade coagulante ( atividade pro -
trombina e TPP), realização da bioquímica sérica para
função h epática e ren al, com pesquisa de eletrólitos,
creatinina quinase (CK); gasometria, eletrocardiograma
e urina tipo I.
Nos parâmetros sanguíneos é possível observar leu-
cocitose com desvio à esquerda e aum ento do TC. Em
virtude da ocorrência da lesão muscular, é com um en-
contrar aumento da fosfatase alcalina, lactato desidro -
gen ase (LDH) e aspartato aminotransferase (AST). Por
causa de prejuízos renais decorrentes da deposição de
m ioglobulina, podem ser encontradas hipercalem ia e
h ipocalcem ia com aumento de creatinin a e ureia. Em
algum as situações, observadas em humanos, as alterações
n a onda ST do eletrocardiogram a podem denotar car-
diotoxicidade. É comum a ocorrên cia de urina de cor
verm elh o-escura decorrente da m ioglobulinúria, a qual
n a evolução positiva do quadro tóxico reto rna a sua
coloração n ormal. Vale ressaltar que em animais como
bovinos e equinos, que possuem urina alcalina, é raro
observar alterações renais causadas por mioglobulinú -
r ia, h aja vista que o pH elevado dessa urina diminui a
deposição tubular da mioglobina.
Tratamento
O tratamento com soro anticrotálico (SAC) é o mais
indicado e específico para a terapêutica; porém, em caso
de desconhecim ento do agressor, o uso do soro poliva-
lente SABC também pode ser considerado. A dose a ser
Capít ulo 14 • Zootoxinas 143
utilizada é aquela que pode n eutralizar 50 mg de peço-
nha, independentem ente do tamanho do anim al, sempre
p or via intravenosa. A evolução clín ica do paciente,
quanto à n eurotoxicidade e nefrotoxicidade, m ostrará
a n ecessidade de rep etição da dose, a qual deve ser a
metade da dose inicial.
A m onitorização do TC e da color ação da u rin a
deve ser avaliada a cada 6 h . O uso de diurético (m a-
nitol 20%) e fluidoterapia (solução fisiológica ou ringer)
também deve ser instaurado até a n orm alização do
fluxo e da coloração da ur ina e, caso não ocorra me-
lhora do quad ro ren al, sugere-se o uso de diu réticos
de alça.
Para animais carnívoros e também seres hum anos,
é comum proceder o antagonism o disposicional com a
alcalinização da urina pelo uso de bicarbonato de sódio,
com o intuito de diminuir a deposição tubular da m io-
globina. Além da terapia sintom ática, é recomendado o
uso de analgésicos específicos para cada espécie ou mes-
mo de opioides para minimizar o desconforto decor-
rente da mialgia.
Acidente laq uético
Mesmo n a espécie humana, os acidentes com ser-
pentes do gên ero Lachesis são muito raros de ocorrer e
isso também se aplica aos acidentes em anim ais domés-
ticos. O gênero Lachesis, m esm o sendo com posto por
serp entes de tamanh o avantajado (até 3 metros de com-
primento) e, consequentem ente, com m aior capacidade
de armazen amento de peçonha e ainda maior amplitu-
de do bote, promove raros acidentes, pois as serpentes
possuem hábitos noturnos e se encontram em regiões
de florestas densas e m atas fechadas, com o aquelas que
habitam a região norte do país, principalmente na bacia
do Amazonas, na mata Atlântica e na zona da mata, que
se estende desde o norte do Rio de Janeiro até a região
do Nordeste do Brasil. As serpentes do gênero Lachesis
têm com o particularidade possuírem apenas uma espé-
cie, a L. muta e quatro subspécies, a L. m. melanocepha-
la e a L. m. stenophryis presente na Costa Rica e Panamá,
e a L. m. rhombeata e L. m. muta presentes n o Brasil,
sendo mais conhecidas com o surucucu.
Composição da peçonha
As características quanto às atividades proteolíticas,
inflam atórias, necróticas, acompanhadas de efeito coa-
gulante dissem inado e processo hem orrágico são m ui-
to sem elhantes àquelas observadas nos acidentes botró-
picos, porém, ainda acr escentadas de sintomatologia
nervosa de característica vagal.
144 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
A peçonha das surucucus possui várias proteínas
com atividade enzimática, como fosfolipases A2 (Lm-
TX-I) com potente ação in ibitória sobre plaquetas e
atividade anticoagulante. Sugere-se que essa en zim a
p ossua efeito m iotóxico significativo e ainda envolvi-
mento nas manifestações de neurotoxicidade da peçonha.
Possui ainda serinoproteases com atividade m uito se-
melhante à giroxina presente na peçonha das cascavéis
e ainda caracterizadas por p ossuírem ação catalítica
sobre resíduos reativos de ser ina. Seu principal efeito
está no envolvimento de desordens coagulativas, são
ativadoras da proteína C e, consequentemente, ocorre a
inibição dos fatores V e V III e d as vias intrín secas e
comuns da cascata de coagulação.
Ain da são encontradas n a peçonha das surucucus,
m etaloproteinases dependentes de z n +2 (LHF-I e LH-
F-II) que contribuem para o processo hemorrágico - por
essa razão são denom inadas hem orraginas -, e m aior
absorção da peçon ha, um a vez que lesion am célu las
endoteliais e contribuem para a ocorrên cia da m ione-
crose, dermonecrose e formação de bolhas. E ainda
oligopeptídeos potenciadores da bradicinina com ação
in ibitória sobre a metabolização da bradicin in a e prin-
cipalmente sobre a conversão da angiotensina I em II
e finamente cinin ogenases, que atuam sobre cininogê-
nio liberando peptídeos vasoativos, como a bradicini-
n a e as calicreínas participantes da queda da pressão
arterial.
Morbidade
Logo após o acidente, na dependência da quanti-
dade de peçonha injetada, o surgimento imediato de
dor e edem a já se faz n otar. O processo inflamatório
exacerbado surge já nas primeiras horas após o aciden-
te; e com o desenvolvimento do edem a e ação proteo-
lítica, surgem focos n ecróticos no local do acidente e a
possível evolução para a sín drome com partim ental.
Pela ação das substâncias anticoagulantes presentes na
peçon ha, é comum a observação de h em or ragia n o
local da agressão, equimoses no membro afetado e em
casos mais graves, epistaxes e gengivorragias. Assim,
n ota-se que a morbidade é m uito semelhante àqu ela
observada no acidente botrópico, porém a hipotensão
acom panhada de bradicard ia, su dorese e alter ações
gástricas é de grande preocupação, um a vez que a li-
beração m assiva de am inas vasoativas, o efeito vagal e
ain da a inibição da conversão da an gioten sin a I em
angiotensin a II podem levar a vítim a a desenvolver
uma h ipotensão bastante preocupante, que se não tra-
tada de for m a adequada pode levar o animal a óbito
por choque.
Sina is clínicos
Os sin ais e sintom as desenvolvidos por an im ais
acidentados com serpentes do gênero Lachesis apresen-
tam m u itas sem elhan ças àqueles observados nos aci-
dentes botrópicos, porém acrescidos de sinais clínicos
de tônus vagal, como hipotensão arterial, bradicardia,
sudorese, aumento do peristaltismo gástrico e relaxa-
mento de esfíncteres, com manifestações de cólica ab-
dom inal, vôm itos e diarreia.
Exames e tratamento
Os exames laboratoriais complementares são seme-
lhantes àqueles aplicados para o acidente botrópico, com
testes de coagulação sanguín ea, hemograma, funções
hepáticas e ren ais, e a gasometria arterial.
O tratamento é feito com soro antilaquético ou soro
polivalente antibotrópicolaquético na dose que neutra-
lize 250 a 400 mg de peçonha. As manifestações graves
colin érgicas ( estim u lação vagal) devem ser tratad as
sintomaticamente e com uso de sulfato de atropina.
Acidente elapídico
Acidentes elapídicos são aqueles promovidos p or
serpentes do gênero Micrurus, vulgarmente chamadas de
cobras-corais, ibiboca ou boicorá. São da família Elapidae,
de porte pequeno a médio, podendo ter de 30 cm até 1,20
m etro. São mun d ialm ente en contradas, haven do n o
Brasil 18 espécies. As mais amplamente encontradas no
Brasil são a M. corallinus, encontrada nas regiões sul e
sudeste; a M. frontalis, nas regiões sul e sudeste e ainda
na região centro-oeste; e a M. lemniscatus, encontrada na
região centro-oeste, nordeste e norte do país. Os padrões
de cores dessas serpentes são bastante variados; são cons-
tituídos de anéis coloridos em torno do corp o nas cores
preta, vermelha e branca e/ou amarela, que dependendo
da espécie se dispõem das mais diferentes formas.
Os acidentes p or essas serpentes são raros, pois
p or ser em serp entes proteróglifas muitas vezes n ão
obtêm sucesso para inocular a peçonha no animal. Po-
rém, apesar de raros os acidentes, quando ocorrem, são
sempre de urgência médica, pois sua peçonha é de alta
toxicidade.
Composição da peçonha
Todas as espécies de cor ais-verdadeiras possuem
peçonhas com atividade neurotóxica. Existem dois tipos
de neurotoxinas presentes n a peçonha desses animais
que, mesm o atuando em alvos diferentes das vias co-
linérgicas, promovem efeito mórbido semelhante, a pa-
ralisia flácida.

A neurotoxina pré-sináptica (NTX pré-sináptica) é
encontrada apenas na peçonha das serpentes da espécie
M. corallinus. Possui peso m olecular de 12 a 60 kDa e
atividade fosfolipásica. Essa n eurotoxina interfere no
influxo de Ca+2 para o inter ior da terminação axonal
colinérgica (pré-sináptico) das junções neuromuscula-
res, impedin do q ue ocorr a a m igração das vesículas
contendo acetilcolina e sua liberação na fenda sináptica;
n ão h á, assim, neurotransm issor para a promoção da
contração m uscular.
Já as M. fronta/is e M . lemniscatus possuem neuro-
toxinas pós-sinápticas (NTXs pós-sinápticas). Essas são
de baixo peso molecular (:::::l4kDa) e possuem atividade
antagonista competitiva colinérgica n a fenda sináptica
da junção neuromuscular, bloqueando receptores nico-
tínicos pós-sinápticos e, consequentemente, levando ao
desenvolvimento da paralisia flácida.
Sina is clínicos
Os sinais clínicos são observados logo nos prim ei-
ros m inutos da agressão pela serpente, pois a absorção
da peçonha ocorre rapidamente. A ação das neurotoxi-
nas, ambas pré e pós-sinápticas, leva à paralisia aguda
do tipo miastênica, que caminha no sentido crânio-cau-
dal, com ocorrência de ptose palpebral, dificuldade de
deglutição, flacidez e paralisia da musculatura da face,
de músculos orofaríngeos, intercostais e diafragmático,
resultando em dificuldade respiratória, que se não tra-
tada pode levar o animal à morte.
Exames e tratamento
Não há exames clínicos específicos a serem realizados.
A gasometria arterial pode ser de valia para a avaliação
do grau de oxigenação sanguínea e possível acidose me-
tabólica, uma vez que há comprometim ento respiratório.
Em relação ao tratamento específico, vale ressaltar
que, apesar de o soro antielapídico ser a melhor opção,
é bastante dificultosa sua obtenção para o uso veteriná-
r io. Deve-se instituir terapia de suporte com o uso cri-
terioso da neostigm ina (agente anticolinesterásico) que
impede que a acetilcolina, presente na fenda sináptica,
seja degradada e, assim , aumenta sua con centração e,
consequentem ente, gera m aior competição para a liga-
ção aos receptores nicotínicos pós-sinápticos da junção
n euromuscular. A fisostigmina n ão é indicada para o
tratam ento, porque atravessa a barreira hematoencefá-
lica, podendo desencadear efeitos centrais. O tratamen-
to com o anticolinesterásico deve ser monitorado e caso
ocorra exacerbação de efeitos colinérgicos, deve-se fazer
uso de sulfato de atropina, inclusive pode ser adminis-
trada antes da neostigmina.
Capít ulo 14 • Zootoxinas 145
"
ACIDENTES ESCORPIONICOS
Os escorpiões, apesar de serem animais tímidos e
de hábitos noturnos, são os principais responsáveis pelo
aumento nos índices de acidentes com animais peço-
nhentos no Brasil. Segundo o Ministério de Saúde, entre
2003 e 2009, ou seja, em seis anos, houve um aumento
de 87% nos casos de acidentes escorpiônicos no Brasil,
com 45.721 notificações em 2009. Em 2013, as notifica-
ções som aram 79.481 .
Apesar de acidentes escorpiônicos serem raros em
medicina veterinária, são bastante comuns em seres
humanos, cuja gravidade do acidente está relacionada
aos extrem os etários e na relação peso corpóreo/quan-
tidade de peçonha injetada, uma vez que esses animais
causam acidentes ao serem pressionados e, como forma
de defesa, desferem várias ferroadas na vítima. Segundo
o Ministério da Saúde, esse aum ento que vem ocorren-
do no núm ero de notificações em seres humanos se deve
ao desequilíbrio ecológico e também à falta de sanea-
mento básico próximo às residências nas periferias de
grandes centros urbanos, o que atrai insetos - as prin-
cipais presas dos escorpiões - e, principalmente, grande
presença de entulho, o que proporciona a esses animais,
ambiente perfeito para se alojarem.
As principais espécies de escorpiões de importância
médica pertencem à fam ília Buthidae, gênero Tityus: T.
serrulatus, T. bahiensis, T. stigmurus, T. trivitatus, T. cam-
bridgei e T. metuendus. Porém, a espécie T. serrulatus,
também conhecida popularmente como escorpião ama-
relo, é a de m aior importância no Brasil, já que possui
ampla distribuição no país, que, em parte, é decorrente
da partenogênese que essa espécie apresenta. O T. bah-
iensis, o escorpião marrom, e o T. stigmurus também são
responsáveis por vários casos de acidentes no país.
Peçonha e sinais clín icos
A peçonha dos escorpiões do gênero Tityus é com-
posta por uma m istura complexa de proteínas básicas,
aminoácidos e sais com atividades farmacológicas he-
terogêneas, como, por exemplo, a presença de enzimas
pró-inflamatórias, como fosfolipases e hialuronidases,
fração tóxica essa denominada de tityustoxina. Ainda,
apesar de haver diferenças na constituição da peçonha
entre as espécies desse mesmo gênero, todas possuem
neurotoxinas, as quais podem atuar de forma seletiva
sobre canais de potássio, cloreto e cálcio. No entanto, a
sua ação sobre os canais de sódio das membranas exci-
táveis é a que traz maior preocupação médica, uma vez
que essa ação promove a despolarização das membranas
excitáveis e, con sequentemente, liberação maciça de
146 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
n eurotransm issores pós-gan glionares, com o catecola-
minas e acetilcolina, e consequente estimulação simpá-
tica e parassimpática, levan do ao d esenvolvimento de
sintom atologia complexa.
Assim , os sinais resultantes nos animais acidentados
são caracterizados por dor no local da agressão, sintomas
m uscarínicos, com aumento de secreções, hipermotili-
dad e gástrica, êm ese e diarreia, acompanhados por al-
terações cen trais, com o tremores musculares com mio-
clonias, desorientação, agitação, prostração e convulsões.
Há cardiotoxicidad e caracterizad a por ação direta das
toxinas sobre o tecido cardíaco, com indução de maior
influxo de Ca+2 para o cardiom iócito, levando ao in o-
tropism o e cr on otropism o positivo com alter ação da
con t ratibilidad e cardíaca, o que pode gerar, d e forma
som atória aos efeitos das catecolaminas liberadas, ar-
ritmias e extr assístoles, taquicardias e alterações n os
traçad os Te ST do tipo isquêmicas. Além disso, a h iper-
tensão arterial, som ada aos efeitos cardíacos, pode levar
ao desenvolvimento de ed ema agudo de pulmão, a prin -
cipal causa mortis d o acidente com escorpiões.
Exames e tratamento
No hem ogram a é com u m se encontrar leucocito-
se com neut rofilia e é sugerida a realização d a bioquí-
mica sérica para investigação de creatina-quinase (CK),
creatina-quinase m iocárd ica (CK-M B), lactato-d esi-
drogenase (LDH) e aspartato aminotrasferase (AST ),
que, se au m entados, pod em ser indicativos de cardio-
toxicidad e. A amilasem ia é um achad o em quad r os
moderados e graves. A realização do eletrocardiograma
se faz n ecessária para o acom panh am en to do qu adro
evolu tivo e tomad as d e decisões. Uma característica
d o aciden te escorpiônico está relacion ada com a dor
intensa, e o tratam ento é instaurado conforme evolução
do quadro. Nos casos leves, com manifestação doloro -
sa e o corrên cia d e vôm itos e agitação, ger almen te o
t ratamento é sintomático, tanto em pacientes hum anos
com o em an imais d omésticos. Nos casos que variam
de m oderad o a grave, o tratam en to para an im ais do-
m ésticos d eve ser sintom ático, uma vez qu e o t rata-
mento específico com soroterapia antiescorpiônica não
é acessível ao médico veterinário. Nos casos graves com
manifestação parassimpática acentuad a e as alterações
cardíacas evid entes, com b radicard ia e diminuição do
débito card íaco com bloqueio AV, o uso d e atropin a
0,0 1 a 0,02 m g/kg tem sido preconizado. Para os qua-
dros hipertensivos, com ou sem edema pulmonar, pode
ser p reconizado o uso de nifedipina (bloqueador d os
can ais de Ca+2), 0,5 m g/kg sublingual (d ose emprega-
da em seres humanos) ou também o uso d e prazosina,
u m bloquead or alfa- 1-adrenérgico pós-sináptico, que
resulta em vasodilatação.
,
ARANEISMO
As aranhas, cerca de 40.000 espécies, são encontra-
das em p r aticamen te tod o o mundo, com exceção de
áreas com cobertura permanentes d e gelo, com o a An-
tártica. Perten cem ao filo dos Arthropoda, subfilo Che-
licerata, classe Arachnida, ordem Araneae. As aranhas
habitam os mais diversificados habitats, regiões árid as,
florestas úmidas, inclusive a água. Os principais gêneros
d e aranha responsáveis em causar lesões de importância
médica segundo a OMS são a Phoneutria (aran ha-ar-
madeira, aranha-das-banan as), a Loxosceles (aranha-
-m arrom ), a Lactrodectus (viúva-negra) e a Atrax (ara-
n ha- teia-d e-funil), sen do essa última en con trad a n a
Austrália.
Em med icina veterinária, à semelhança dos aciden-
tes escorpiôn icos, os acidentes com aranhas são raros e
estes ocorrem ent re os m eses de abril e m aio, períod o
d e acasalamento. Por outro lado, em seres humanos, só
em 20 11 foram n otificados 26.143 casos envolvendo
aranhas em um total de 136.000 notificações de aciden-
tes p o r anim ais peçonhentos, segu ndo o Sistema d e
Informação de Agravos de Notificação do Ministério da
Saúd e (Sinan/MS). Geralmente, o acidente com aranhas
não causa óbito, mas depen dend o d a gravid ade, pode
prom over m orbidad e severa e trazer sequelas im por-
tantes à vítim a. Mais uma vez, a gravidade é proporcio-
nal ao peso corpóreo/quantid ade de peçonha injetada,
causando, na maioria das vezes, alterações locais e rara -
• A •
mente s1stem1cas.
Acidentes com Ph oneutria
Essas aranhas possuem comportam en to bastante
agressivo, podendo inclusive saltar sobre quem as amea-
ça, colocando-se em posição de ataque, apoiando-se nos
dois pares de patas posteriores, e erguendo as anteriores,
exibind o suas p resas na ten tativa de picar ou "armando
o bote", daí a origem de seu nome "armadeirà: Possuem
dimensões razoáveis, com 3 cm d e corpo e envergadu-
ra entre patas de até 15 cm. São de hábitos n otu rn os,
não fazem teias, m as buscam reen trâncias d e pared es,
buracos, entre plantas e suas frutas. Quando d entro de
d omicílios, podem se abrigar n o interior d e sapatos e
botas, fruteiras, send o as agressões em seres h umanos
geralmente decorren tes do contato acidental da vítima
com a aranha em seu abrigo. Em seres humanos, os prin-
cipais locais das agressões ocorrem em extremidad es de

m embros, en quanto em anim ais dom ésticos ocor rem
n a região da face.
Peçonha e morbidade
A peçonha da Phoneutria é constituída de frações
n eurotóxicas (PhT x l , PhTx2 e PhTx3), que atuam , de
forma geral, n a ativação dos canais de Na+, induzindo
a despolarização de fibras n ervosas, e terminações neu-
romusculares e autonômicas. Promovem cardiotoxici-
dade ao in du zirem a liberação de catecolam in as em
decorrência da interferência nos canais de Na+, promo-
vendo cronotropism o e inotropismo positivos, que pode
evoluir para taquicardias e arritmias.
Sina is clínicos e tratamento
Os sinais clínicos resultantes do acidente iniciam -se
de form a rápida com man ifestação de dor local, edem a
e eritem a n o local da picada. Geralmente, os acidentes
são leves e caracterizados apen as por dor que pode ser
tratada com analgésicos. Caso h aja evolução para sin-
tomatologia gástrica, com êmese e sialorreia, podendo
ocorrer o priapism o, alterações cardiovasculares, com
hipertensão e taquicardia, que pode evoluir para edem a
pulm onar agudo, o paciente deve ser tratado sintoma-
ticam ente, uma vez que o soro específico antiaracnídio
não é acessível ao m édico veterinário.
Acidentes com Loxosceles
São aranhas de cor marrom, daí seu nome popular,
de dimensões pequen as, medindo entre 1 e 3 cm de
comprim ento e que se encontram principalmente nas
regiões sul e sudeste do Brasil. São aranhas de hábitos
noturnos encontradas em terrenos não m uito úm idos
e nem muito secos, escondendo-se entre plantas, fendas,
sob entulhos, junto às árvores e suas folhas e flores. Ha-
bitam tam bém terrenos peridom iciliares e intradomi-
ciliares, como cantos de armários e gaveteiros, e causam
o acidente quando são pressionadas acidentalmente pela
vítim a ao manipular utensílios ou vestimentas onde elas
se encontravam abrigadas.
Peçonha e morbidade
A peçonha da Loxosceles possui peptídeos e proteínas
com atividade enzim ática de ação lítica sobre proteínas,
eritrócitos e, ainda, com ação coagulante, resultando, no
local da picada, derm onecrose e, eventualmente, pode
ocorrer hemólise intravascular, sendo um a das enzimas
responsáveis por essa atividade a esfingolielinase-D, a
qual atua sobre as esfingomielinas das membranas plas-
máticas endoteliais, dos eritrócitos e, também, promo-
Capít ulo 14 • Zootoxinas 147
vendo a ruptura das plaquetas. Consequente à cascata
de seu efeito proteolítico, a peçonh a acaba desencadean-
do a ativação do sistema complem ento e, consequente-
mente, a migração d e neutrófilos. A atividade lítica
dessas enzimas e ainda as atividades citotóxicas de leu-
cócitos ativados pelo complem ento sobre tecidos adja-
centes à lesão, com liberação de quimiocinas e indução
da agregação plaquetária, promovem isquemia local que
resulta em n ecrose seca, característica da peçonha lo-
xoscélica. Apesar de componentes líticos, o acidente não
promove, no m omento da picada, dor local. Esse sinto-
ma surge após 12 horas da picada, evoluindo para ede-
ma, eritema e dermonecrose, que n a dependência do
grau de gravidade pode ocorrer dentro de 4 a 5 dias. A
h emólise intravascular pode promover lesão tubular
renal decorrente da hem oglobulinemia e evolução para
insuficiência renal aguda (IRA). Estudos realizados com
a peçonha evidenciaram que esta, ao alcançar a corren-
te sanguín ea, pode levar à formação de tromb os em
vênulas de órgãos nobres, como pulmões, fígado e rins.
Sina is clínicos e tratamento
Noventa e oito por cento dos casos de acidente com
Loxosceles em seres hum anos evoluem para a forma cutâ-
nea da manifestação da toxicose. Como dito anterior-
mente, com ocorrência de edema e eritema que pode
evoluir, após 8 a 12 h, para formação de uma "placa mar-
móreá' caracterizada por área eritematosa que se expan -
de e apresenta, como particularidade, m esclas pálidas ao
redor do tecido eritematoso. Entre 36 e 48 h do acidente,
é possível se observar no local da inserção das presas a
presença de conteúdo sero-hemorrágico e início do pro-
cesso necrótico, que avança pelo espaço circunvizinho,
com o princípio do processo cicatricial ocorrendo ao
redor dos 7 dias após o acidente, que dependerá da ex-
tensão da lesão e presença ou não de infecções secundá-
rias para se efetivar. Em virtude da percepção sempre
tardia do acidente, uma vez que não há manifestação de
dor, raras são as vezes em que o uso de soro específico
antiloxoscélico, disponível apenas para uso humano, se
mostra efetivo em prevenir a evolução do quadro necró-
tico. Assim, a terapia sintom ática é sempre instaurada
no sentido de promover analgesia e antissepsia local.
Ainda, é importante lembrar que alguns pacientes
podem apresentar a sintomatologia cutân eo-visceral,
que, além de promover os efeitos locais já descritos,
evolui para oligúria e anúria (IRA), icterícia e alterações
indicativas de hem ólise. Nesses casos, considerados os
mais graves do loxoscelismo, recomenda-se, além do
uso de anti-inflamatórios esteroid.ais, a hidratação paren-
teral com correção de possíveis distúrbios eletrolíticos.
148 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
ACIDENTES POR ABELHAS
Nos idos de 1950 fo ram trazidas para o Brasil abe-
lhas (Apis mellifera L.) originárias da África, numa ten-
tativa de prom over u m p r ogram a d e melhoram en to
genético n o país, em específico em Camaquã, Rio Cla-
ro, São Paulo. Essas abelhas, apesar de mais agressivas,
produziam muito mais mel do que as abelh as europeias,
que foram aqui introduzid as entre 1840 e 1850. Porém ,
h ouve u m acidente n o apiário onde as rainh as dessas
abelhas estavam em quaren ten a e ocorreu a enxam ea-
ção de 26 colmeias. A partir d aí, houve a dispersão d as
r ainhas pelo território brasileiro e a hibridização com
aquelas eu ropeias já residentes n o país, gerando as abe-
lhas africanizadas, que, apesar de p roduzirem mais m el,
também trouxeram a preocupação com as ocorrências
de enxames e ataques a seres h umanos e an im ais, cau-
sando sérias sequelas e m ortes. Atualm ente, essas abe-
lhas africanizadas estão dispersas em tod o o continen -
te am ericano, e apesar d os esforços de apicultores em
p romover cru zamentos na tentativa d e selecionar abe-
lhas m ais d óceis, os acid en tes ainda ocorrem por toda
a Am érica.
Peçonha
A peçonha das abelhas africanizadas é constituída
por uma m istu ra com plexa de en zimas, lipídios ami-
noácid os, carboidratos e peptídeos, com o a apamina e
a m elitina. A m elitina é um peptíd eo que perfaz entre
40 e 60% do peso seco da peçon ha da abelha e p ossui
várias atividades biológicas e tóxicas, com o prom otora
de bloqueio neuromuscular, paralisia respiratória e ati-
vid ade lítica sobre as m embranas celulares.
A apam ina (2% do peso seco d a peçonha) é u ma
im portan te neurotoxina d e ação m otora (medula espi-
n hal) que interfere na perm eabilid ade iônica das m em -
branas celulares, diminuindo o influxo de potássio, com
consequen te redução do tônus inibitório e, consequen -
tem ente, maior propensão ao desenvolvimento de qua-
dros excitatórios, como espasm os musculares, hiperati-
vid ade e convulsões.
A peçonha possui aminas vasoativas, como a h is-
tam in a e um p eptíd eo MCD (fator degran ulador de
m astócitos), que prom ovem ação direta sobre os m as-
tócitos, levando à sua degranulação e liberação de m ais
am in as vasoativas. E, finalm ente, dentre os com postos
presentes na peçon ha da abelha, também são encon -
tradas as en zim as hialu ron idases e fosfolipases A2 com
alta atividad e pró-inflamatória e, ainda, u m peptídeo
com propried ades cardiotóxicas que causa arrit mas
cardíacas.
Sina is clínicos
Os sinais clínicos desenvolvidos pelos anim ais pi-
cados por abelha depen dem de alguns fatores, como a
quantid ad e d e ferroadas recebid as e predisposição ge-
nética do animal. Vale ressaltar que cães geralmente são
os que m ais se acidentam com esses insetos, pelo próprio
com p ortamen to curioso e latid os constantes que pro-
vocam o ataque das ab elhas, segu idos p o r equídeos,
prin cipalmen te aqueles que são m an tidos p resos por
cordas para pastejar e não têm com o fugir durante um
ataque. O utro d ado interessante é que animais d e pela-
gem clara (branca) recebem menos ferroadas que animais
d e pelagem escura.
Em r elação à quan tidade d e ferr oadas, quando o
an im al recebe u m a ou p oucas ferroad as, geralmen te
observa-se, n o local da agressão, dor e ed ema d ecorren -
te de processo inflamatório local. Porém , caso o anim al
tenha predisposição gen ética ao desenv olvimen to de
alergias ou hipersensibilidades, u m a ú nica ferroad a é
capaz d e levá-lo a desenvolver um a reação de hipersen-
sibilidade do tipo I, tam bém conhecida como reação
tipo anafilática, tend o que ser subm etido com u rgência
à interven ção veterinária para reverter o quadro de cho-
que an afilático imunomediado. No en tan to, os quadros
de maio r preocupação são aqu eles em qu e ocorrem
múltiplas ferroadas, levand o o an im al a d esenvolver d e
imediato agitação, vômitos, hipotensão, fraqueza mus-
cular, taquicardia, taquip neia, arritm ias cardíacas, m ial-
gia, n istagm o, convulsões e com a. A for m a aguda da
sintom atologia po d e evoluir para óbito decorren te d a
cardiotoxicidade e ed ema agud o de pulm ão. De form a
tardia, o quadro pode evoluir para lesão ren al (insufi-
ciên cia ren al aguda - IRA) causada por hem atúria e
hemoglobinúria, presen ça d e equim oses e hem atom as,
rabdom iólise, coagulação in travascular d issem inada
(CID) e coagulopatias.
Exames e tratamento
Nos achados laboratoriais é possível verificar a ocor-
rência d e dim in uição n o hem atócrito com p resença d e
soro averm elh ado causada por hem ólise intravascular.
No h em ogram a, verifica-se leucocitose com neutrofilia
com d esvio à esquerda e ainda a presença de eosinófilos.
Na urina tipo I é possível verificar a presença de proteinú-
ria, bilirrubinúria, hematú ria e a p resença de leucócitos.
Ap esar d e est udos estarem sen do realizados n o
sentid o de desenvolver u m soro antiapílico, ainda não
h á tratam en to esp ecífico; p ortanto, o t ratam ento é
. , .
s1n tom at1co.
Vale ressaltar que uma das pr imeiras m edid as ne-
cessárias é p roced er com a retirad a do ferrão. Porém ,

quando a abelha insere o ferrão n a vítim a, esse se d es-
taca do abdôm en d a abelha, juntam ente com a glân du-
la p rodutora d a peçonha, a qual con tinua a cont rair-se
e inoculando a peçonha, mesmo depois que a abelha já
saiu d o con tato com a pele. Estudos têm evid enciado
que a raspagem do ferrão tem melhores resultad os clí-
nicos que sua retirada com pinça, uma vez que a pressão
da pinça sobre a glândula p resa ao ferrão pod e p rom o -
ver maior inoculação da peçonha.
O tratamento deve ser de suporte emergencial, com
fluidoter apia e oxigen oterapia. Uso d e adrenalina 0,01
mg/kg via subcutânea. Benzodiazepínicos para a agitação
e possível ocorrência de quadros convulsivos. Prometa-
zin a ou out ros anti-histamínicos pod em ser utilizad os
para minim izar os efeitos alergênicos da peçonha. Alguns
estudos têm m ostrado que o uso d e corticoides po d e
auxiliar na hipotensão periférica decorrente da liberação
m assiva de TNF-alfa após a d egranulação m astocitária,
com o uso de hidrocortisona n a dose de 60 mg/kg.
ANIMAIS VENENOSOS
A nimais ven en osos são aqueles que p ossuem as
toxin as en t remead as em seu tecido ou no in terior d e
glândulas, porém sem aparelho inoculador; causam o
acidente quand o são ingeridos, p ressionados ou apenas
o contato físico é suficiente para a liberação d as toxinas.
No Brasil, existem algu mas esp écies de an fíbios e d e
lagartas que p rom ovem uma série de aciden tes em ani-
m ais dom ésticos.
Erucismo
O termo erucism o é utilizado para caracterizar os
casos de acidentes ocasionados por lagartas, também
conhecid as popularm ente com o tatu ranas, m andrová,
sauí, ruga, lagarta-de-fogo, entre outros nomes. A lagar-
ta é a forma larval de borboletas e mariposas ( ordem
Lepidoptera). São gêneros d e importância m édica em
seres humanos e animais domésticos, p rincipalmente
aqueles de companhia, a lagarta do gênero Lonomia.
As lagartas do gênero Lonomia são caracterizadas
por serem de coloração marrom-esverdeada, com listras
longitudinais d e tom m arrom-escuro e amarelo-ocre,
com cabeça de cor âmbar e espinhos ramificados e pon -
tiagudos no formato d e "pinheirinhos': Com o forma de
p roteção, elas ten dem a se manter unid as, agregad as, o
que facilita a exposição d a vítima ao veneno presen te
sem suas cerdas. São m uito comuns n a região sul e su -
deste do Brasil. Os acidentes tendem a ocorrer em pe-
ríod os quentes e ú m idos, quand o há abun dân cia d e
Capít ulo 14 • Zootoxinas 149
vegetação e as m anifestações clínicas da exposição po-
d em ser locais ou sistêmicas.
Veneno, morbidade e tratamento
Estudos têm mostrado que a toxina presente n as
lagartas do gên ero Lonomia promove intensa ação fi-
brinolítica pela ação d e uma enzima denominad a lono-
fibrase e, consequentemente, eventos de coagulação
intravascular disseminada e quadros hemorrágicos de-
correntes do esgotamento do fibrinogênio. Estudos com
a Lonomia achelous revelaram que essa espécie possui
também uma toxina com atividade u roquinase-like,
fator Xa-like e ativad ora d e plasminogên io.
A manifestação clínica depend e do grau de exposi-
ção, podendo ser leve, com alterações locais dolorosas
(queimação), presença de prurid o e eritema, pod en do
form ar ou não bolhas. Em casos de m aior extensão do
contato, além das m an ifestações locais, os pacientes
hu m an os relatam mal-estar com presen ça de cefaleia,
náuseas e dores abominais, que evolui, nos casos graves,
para manifestações hem orrágicas com gengivorragias,
• A •
equim oses espontaneas ou por traumas, ep1staxe, e po-
d em ocorrer h ematúria, hematêmese e hem optise, que
pode levar a u m qu adro de insuficiência ren al aguda
(IRA), que é a principal complicação por acidentes com
Lonomia.
Em anim ais domésticos, o tratamento indicado para
o acidente com a lagarta é sintomático. Já para a espécie
humana, o Ministério da Saúde preconiza seguir o pro-
tocolo com a administração d o soro antilonômico (SA-
Lon), depend end o da gravidade d a exposição:
• Leve: para man ifestação dolorosa local, proced er
higienização d o lo cal, uso de com pressas frias ou
geladas, analgesia ou anestesia local e uso de anti-
-histamínicos em d ecorrên cia de prurido.
• Moderado: diagnosticado o acid ente e o surgimen-
to de distúrbio na coagulação, alterações n o tempo
de coagulação (TC), presença de sangramentos (gen-
givorragia), empregar cinco ampolas d e soro espe-
cífico antilonômico (SALon).
• Grave: em complicações decorrentes d as alterações
de coagulação, alterações no TC, com sangramentos
em vísceras (sinais clínicos), utiliza-se SALon, 10 am-
polas e tratamento sintomático e de suporte para evi-
tar a evolução para insuficiência renal agud a (IRA).
Acidentes com anfíbios
Dentre os anfíbios, vários são sabidamente venenosos,
tend o sid o inclusive utilizados aqui na Am érica d o Sul
150 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
para envenenar flechas por ín dios sul-americanos, como
a rã-venenosa-granulada ( Oophaga granulifera, que n a
verdad e é um sapo) e outros sapos do gênero Phylloba-
tes, que são caracterizados por cores fortes e por estarem
em m atas tropicais e ú midas.
Os sapos d o gênero Rhinella (anteriorm ente d eno-
minado Bufo) são de preocupação m éd ico -veterinária e
entre eles R. marinus, R. typhonius, R. ictericus e R. alva-
rius. Essas espécies estão d istribuíd as por tod o o conti-
nente americano, não somente na América Latina, sendo
o R. marinus e o R. alvarius en contrad os tam bém n os
Estados Unid os, onde causam acidentes em cães e gatos,
principalmente os p rimeiros, com o aqui n o Brasil.
Os acid entes ocorrem pelo fato de cães serem p re-
dad ores naturais de sapos; e ao abocanharem o animal
este expele a toxina p resente nas glândulas paratoides,
que poderá causar efeitos tóxicos locais ou sistêmicos,
caso haja a ingestão e o grau de absorção da toxina.
Veneno e morbidade
Sapos do gênero Rhinella secretam pela pele ou ar-
mazenam em suas glân dulas paratoides bilaterais loca-
lizad as atrás dos olhos u m a m istu ra complexa conten do
am inas biogênicas: adrenalina, n oradrenalina, bufote-
ninas e hid robufoteninas, bufotioninas e, ainda, deriva-
dos esteroides, com o bufodien ólide e a bufotoxina. Os
derivad os esteroides se caracterizam p or possu írem
m ecan ismo d e ação sem elh ante aos d igitálicos, p ois
inibem a bomba d e sódio e potássio das fibras cardíacas,
fazendo com que h aj a um aumento intracelular de Ca+2 ,
aumento do in otropism o, porém levando à bradicardia.
Mas o problem a m aior d esses d erivad os esteroides está
n a sua ação na con dução do nod o sinoatrial, com ocor-
rência de disparos ectópicos que podem levar a contra-
ções ventriculares prem aturas e evolução para fibrilação
ventricular. Esses efeitos, acrescid os da ação das aminas
biogên icas, levam o animal a d esenvolver sintomas sim -
patomiméticos, como taquicardia, aumento da pressão
arterial e broncodilatação.
Sina is clín icos e tratamento
Os primeiros sinais observados em cães acidentados
com sapos do gênero Rhinella são ganid os e vocalização,
e ainda comportam ento de esfregar as patas na boca e
nos olhos. Ocorre sialorreia e palidez d a mucosa oral. O
animal apresen ta dificuldade respiratória e para se m an -
ter em estação; os sinais pod em evoluir para convulsões,
aumento de temperatu ra e colapso cardíaco com edema
agudo d e pulmão e m orte, caso n ão sejam tratados.
A prim eira m edida em ergencial é lavar a boca do
cão por 5 a 1O min u tos para dim inuir a absorção d as
toxinas. D eve ser feita a avaliação da temperatura e dos
sinais cardíacos com mon itoração p o r ECG. A lguns
autores p recon izam o uso d e atropina para diminuir a
sialorreia, enquanto outros acreditam que a produção
d e saliva auxilia na retirada das toxinas da mucosa b u-
cal. No entan to, o tratam ento p ara a m an uten ção do
r itmo card íaco é imp rescin d ível com p ropran olol ou
verapam il, ten do sido esse último utilizado com bastan -
te sucesso em cães, porém é contraindicad o em gatos.
Em casos em que o animal m an ifesta m uita dor, é pos-
sível realizar a anestesia; em casos de convulsões, o uso
de barbitúricos é recom endad o, o que p ode inclusive
facilitar o m anejo para intubação orotraqueal em casos
graves de intoxicação.
O prognóstico da intoxicação d epende d o grau de
gravidade, porém anim ais não tratados apresentam 100%
d e letalidad e.
Acidentes com Pe rreyia fl avipes
Na região sul d o país, a presença de uma larva cha-
mada popularmente de "bicho-mata-porcos': "bich o-da-
-chuva'' ou "carestia'', da ordem Hymenoptera, família
Pergidae, gên ero Perreyia, em esp ecífico a esp écie P.
flavipes, vem ocasionando intoxicações espontâneas em
bovinos, ovin os, suínos e também em coelhos, cuja ma-
nifestação é a hepatotoxicidade aguda, que pode levar
à m orte.
A Perreyia é um tipo de vespa que põe seus ovos
sobre a vegetação em d ecomposição, cujas larvas m e-
d ind o 1 mm eclodem no período de m arço. Nos perío-
d os d o último estágio larval, podem alcan çar 17 a 22
mm, e são fáceis de encontrar entre os m eses de m aio a
setembro, pois são de coloração preta, com aspecto bri-
lhante e se man têm agregadas, send o ingerid as aciden -
talmente por animais de pastejo, ou devoradas por outros
pred adores, causan do intoxicações que se con cen t ram
nesse períod o do ano.
As m anifestações clínicas apresentadas por bovinos
caracterizam -se por d epressão, p r ostração, icterícia,
d ecúbito lateral com m ioclonia e coma. Relatos apon -
tam que a morte pod e ocorrer até d ois d ias ap ós o
início da sin tomatologia. Na necropsia é possível ave-
r iguar alterações hepáticas d e caráter agud o. Po rém ,
apesar de vários surtos e estudos em diferentes espécies
animais, pouco se sabe d a(s) toxina(s) presente(s) nes-
sas larvas.

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~ na como de intoxicação animal, coletados pelo Sinitox
INTRODUÇAO
A exposição d e animais às drogas ilícitas não é fre-
quen te n a clín ica veterinária, porém ela ocorre e, n a
m aioria das vezes, está relacionada ao atendimento em
situações de emergência. Geralmente, o proprietário do
animal reluta em admitir que o animal entrou em con -
tato com drogas ilícitas. Por esse m otivo, o m édico ve-
terinário d eve estar atento a esse fato e saber reconhecer
os efeitos das drogas ilícitas m ais comuns, os sinais clí-
nicos e os tratam entos preconizad os nessas situações.
As informações sobre intoxicações d e animais por
drogas ilícitas são escassas em todo o mund o. No Brasil,
os casos de intoxicação por diferentes agentes tóxicos,
e entre eles as drogas d e abuso, são registrados n o Sis-
tem a Nacional de Inform ações Tóxico-Farm acológicas
(Sinitox), o qual tem como p rincipal atribuição coorde-
n ar a coleta, a compilação, a an álise e a divulgação d os
casos de intoxicação e envenenamento notificad os n o
país. Os registros são realizados pelos Centros de Infor-
mação e Assistência Toxicológica, localizados em vários
estados brasileiros. Esse sistema d ivulga anualmente os
casos d e intoxicação h umana, de intoxicação animal e
de solicitação de informação.
A Tabela 15.1 mostra o total de casos registrados e
aqueles de drogas de abuso, tanto de intoxicação hum a-
TABELA 15.1. Total de casos reg istrados e de d rogas de abuso, tanto de intoxicação humana como de intoxicação animal, cole-
tados pelo Sinitox nos anos de 2014 a 2016
Intoxicação
2014
Humana Total 88.836
Drogas de abuso 3 .344 (3 ,76%)
Ani mal Total 1.611
Drogas de abuso 9 (0 ,56%)
Capítulo 15
Drogas ilícitas
Helenice de Souza Spinosa
André Rinaldi Fukushima
de 2014 a 2016. É possível notar que os casos registrados
d e intoxicação h uman a são muito maiores que aqueles
d e intoxicação anim al, sugerindo que há um a subnoti-
ficação de casos d e intoxicação anim al. Con tud o, deve
ser ressaltado que, m esm o com essa p rovável subnoti-
ficação, há o registro de intoxicação por drogas de abu-
• •
so em an1ma1s.
A intoxicação acid en tal ou intencional por drogas
ilícitas é mais frequ ente em an im ais d e companhia,
sendo os cães m ais suscetíveis e, ocasion alm en te, os
gatos e os pássaros. Em animais d e grande porte, a ex-
posição às drogas ilícitas tem maior relevância em ca-
valos atletas envolvendo o d oping, tem a abord ad o n o
Capítulo 42. Em outras espécies de animais de grande
porte, os relatos são bastante escassos. Um d esses rela-
tos envolveu a m orte de quatro bovinos no sul d o Bra-
sil, os quais ingeriram aciden talmente folhas secas de
maconha confundid as com feno.
As drogas ilícitas m ais frequentemente relacionadas
com in toxicação aciden tal ou in ten cional de an imais
são aquelas também mais usad as pelo ser hum ano. Os
relatórios da The United Nations Office on Drugs and
Crime (UNOD C) têm mostrad o que a droga ilícita mais
consumid a mundialm ente pelo ser humano é a m aconha
(cerca d e 192 m ilhões de p essoas, no ano de 20 16); é
Ano
2015 2016
90.774 56 .937
3 .653 (4 ,24%) 2 .745 (4 ,82)
1. 668 924
4 (0 ,24%) 2 (0 ,22%)
154 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
apontado também o uso de outras drogas como opioides
e opiáceos, anfetaminas e outros estimulantes, além de
cocaína. Em medicina veterinária, os relatos da litera-
tura indicam que os responsáveis por intoxicação com
m aior frequên cia em cães e gatos são a maconha, a co-
caína (crack) e o LSD; as anfetam inas ap arecem com
menor frequência.
ANFETAMINAS
O term o anfetam in a refere-se especificam ente à
alfametilfeniletilam in a e n o plural é usado p ara des-
crever um grupo de compostos relacionados que pos-
suem atividade estim ulante do sistem a nervoso cen -
tral (metilfenidato; 2,5-dimetoxi-4-bromoanfetamina
ou "DOB"; 2,5- dimetoxi-4-m etilam p het am in e ou
"DOM" etc.) e/ou alu cin ógen as (por exem plo, 3,4
metilenodioximetanfetamina - M DMA - ou "êxtase",
(C
ecstasy .
")
Em medicina veterinária as anfetaminas não têm
uso terapêutico e em medicina humana são empregadas
para controlar o apetite em pacientes obesos (anorexí-
genos), para tratar narcolepsia, depressão e transtorn o
do déficit de atenção com h iperatividade (TDAH) em
•
crianças.
As anfetam inas no comércio ilegal são ch amadas
de "rebite" pelos motoristas que precisam dirigir duran-
te várias h or as seguidas sem descan so, e conh ecidas
como "bolinhá' por estudantes que querem passar noi-
tes inteiras estudando. O êxtase é usado em festas rave,
clubes e boates.
Fontes de exposição
Em animais de com panh ia, o risco de exp osição
m ais provável é a ingestão acidental de p rescrição de
anfetamin as usadas p elos proprietários dos an im ais,
bem como a exposição dos animais às drogas ilegais. O
doping ilegal é um possível risco de exposição para equi-
nos atletas.
Toxicidade
Foi relatado que 1O m g/kg de anfetamina, por via
intraven osa, leva cães ao óbito dentro de 3 h . A dose
letal 50% (DL50) oral, em cães, de sulfato de anfetamina
é de 20 a 27 mg/kg e p ar a a met an fetamin a d e 9 a
100 m g/kg.
A DL50 oral do MDMA em r atos está entre 160 e
325 mg/kg. Em cães, a dose de 15 m g/kg, por via oral,
causou sinais clínicos graves e até óbito.
Toxicocinética
A absorção de anfetaminas através do sistem a gas-
trointestinal é geralmente rápida, embora possa ser mais
lenta com produtos de liberação sustentada. As concen -
trações plasmáticas máximas de anfetamina ocorrem 1
a 3 h após a ingestão, exceto quando da ingestão de um
produto de liberação sustentada.
As anfetaminas são altam ente lipossolúveis e atra-
vessam rapidamente a barreira hematoen cefálica; atin-
gem também os rins, fígado e pulmões, não se deposi-
tando n o tecido adiposo.
A biotransformação é hepática, sendo as duas prin -
cipais vias a hidroxilação e a desaminação. Os produtos
desam inados podem ser oxidados e conjugados com a
glicina. São produzidos metabólitos ativos.
A anfetam ina e os seus metabólitos são excretados
principalmente na urina e m uito p ouco na bile. Cerca
de 8% da dose de sulfato de an fetam in a é excretada
inalterada na urina em suínos e 30% em cães. A taxa de
excreção é significativamente aumentada pelo declínio
do pH da urina. A anfetamina é quase totalmente eli-
minada em cerca de 6 h em cães com um pH urinário
m édio de 7,5 e em 3,3 h se o pH ur inário estiver em
torno de 6,0 .
Mecanismo de ação
Os efeitos centrais e periféricos das anfetaminas
são devidos a ações diretas em receptores alfa e beta-
-adren érgicos, ao aumento da liberação de catecola-
min as, particularmente da n orepinefr in a, à inibição
da monoamina oxidase (MAO) e à inibição da recap-
tação de catecolaminas. As anfetaminas também pro-
movem a liberação de serotonina e dopamina, e atuam
diretam ente nos receptores de dopamina.
O M DMA, em particular, aum enta a liberação de
neurotransmissores, incluindo serotonina, dopamina e
norepinefrina, bem como inibe a MAO. Os efeitos alu-
cinógenos têm sido atribuídos à liberação de serotonina
e a inibição de sua recaptação. O MDMA liga-se dire-
tam ente a algun s receptores, com o os receptores da
serotonina do tipo 2 (5-HT 2), receptores alfa2 -adrenér-
gicos, receptores muscarínicos M 1 e receptores de his-
tamina H 1, com menor afin idade pelos receptores 5-HT1,
de dopamina, alfa 1 e beta-adrenérgicos.
A utilização das anfetaminas no tratamento da obe-
sidade se deve à redução do consumo de alim entos,
atuando n o centro da fom e localizado no h ipotálam o
lateral, provavelm ente promovendo aum ento da libera-
ção de norepinefrin a e/ ou dopamina.

Sinais clínicos
Os sinais clínicos com uns de intoxicação por anfe-
taminas em animais são midríase, h iper atividade, in -
qu ietação, trem o res e convulsões, comp ortamentos
estereotip ados r epetitivos e, ocasion almente, ataxia e
depressão. Pode ocorrer hiperterm ia secundária às con-
vulsões e à vasoconstrição periférica. Foram relatadas
também taquicardia e contrações ventriculares prema-
turas, h ipertensão ou ocasionalmente hipotensão.
Em cães que vieram a óbito por sobredose (overdose)
de anfetaminas foram descritas coagulação intravascular
dissem inada secundária à hiperterm ia e à insuficiência
respiratória, bem como hemorragias cerebrovasculares
em decorrência de hipertensão, hipoglicem ia, acidose
láctica e insuficiência cardíaca. Nos exames de bioquími-
ca sérica, além de acidose láctica e hipoglicemia, são ob-
servadas hipercalemia, hiperfosfatem ia e enzim as hepá-
ticas elevadas, como alanin a transaminase, fosfatase
alcalina e aspartato transaminase. A rabdomiólise pode
causar insuficiência renal, que é evidenciada pelo aumen -
to da creatina quinase e pela mioglobinúria.
Em cavalos que receberam baixas doses de anfeta-
min as foram observados aum ento n a frequên cia car-
díaca durante o repouso e o exercício, aumento da pres-
são arterial, bloqueio atrioventricular de segundo grau
e contrações ventriculares prematuras.
Tratamento
O prognóstico para os animais que ingeriram anfe-
taminas depende da dose, do tempo entre a exposição e
o início do tratamento e da gravidade dos sinais clínicos.
A descontaminação gastrointestinal é indicada den -
t ro do período de até 2 h após a ingestão. O carvão
ativado e o uso de catártico podem contribuir para a
redução da absorção das anfetaminas.
Os animais devem ser cuidadosamente monitorados
quanto aos sintom as neurológicos, hipertermia, arritmias
cardíacas ou insuficiência respiratória. Os exam es bio-
químicos basais devem ser realizados para monitorar a
hipoglicemia, anormalidades eletrolíticas, acidose lác-
tica, m ioglobinúria, danos hepáticos e renais.
A estimulação externa deve ser mantida mínim a para
ajudar na prevenção da atividade convulsiva. O diazepam
pode, paradoxalmente, exacerbar os sinais clínicos das
anfetaminas, por isso é contraindicado. A clopromazina
e o haloperidol são indicados pelo fato de bloquearem
receptores alfa-ad renérgicos e dopaminérgicos.
A hipertermia pode ser tratada pelo uso de fluidos
intravenosos frios, bolsas de gelo, ventiladores, banhos
Capítulo 15 • Drogas ilícitas 155
de água fria ou toalhas úmidas, ou a lavagem gástrica
com água fria. No entanto, a resposta de tremores au-
menta a temperatura corporal.
As arritmias cardíacas no paciente com sobredo-
se de anfetamina geralmente se resolvem com o tra-
tam ento dos sintomas do sistema nervoso centr al. O
uso de betabloqueadores pode levar a vasoconstrição
mediada por receptores alfa-adrenérgicos e espasmos
da ar téria coron ária. A lidocaín a, procainamida ou
amiodarona têm sido recomendadas para tratar arrit-
m ias ventriculares.
A acidificação urinária com ácido ascórbico ou clo-
reto de amônio aumenta a excreção de anfetam in as, mas
não deve ser realizada na presença de acidose ou rab-
domiólise ou se o equilíbrio ácido-base não puder ser
monitorado. O tratamento para acidose e rabdomiólise
envolve diurese e alcalinização do fluido.
O suporte respiratório é por vezes necessário.
MACONHA
A m aconha é o nome dado no Brasil à Cannabis
sativa, uma planta herbácea nativa da Ásia Central e
Meridional, amplamente cultivada em várias partes do
mundo, sendo conhecida como hashishi ou haxixe, bangh,
ganja, diamba, marijuana, marihiana.
Essa planta é conhecida a mais de 5.000 anos, sendo
usada para fins recreativos, medicin ais e também em
rituais religiosos. A posse, o uso ou a venda da maconha
começou a se tornar ilegal no início do século XX em
diversos países ocidentais. Ultimamente, no início do
século XXI, alguns países começaram a liberar o uso da
maconha sob certas circunstâncias e pesquisas recentes
têm reconhecido os efeitos ben éficos da maconha ou
dos princípios ativos extraídos dela como estimulante
do apetite, para a redução ou abolição de náuseas e vô-
mitos produzidos por antineoplásicos e efeito anticon-
vulsivante em alguns casos de epilepsia refratária.
Fontes de exposição
A maconha consiste nos caules, folh as e flores secos
da Cannabis sativa, os quais são picados. Esse material
é consumido pelo ser human o por in alação ( cigarros
artesanais, cachimbos etc.) ou por via oral ( chás, biscoi-
tos etc.). Em animais, a exposição geralmente é por in-
gestão do m aterial fornecido ilicitamente pelo proprie-
tário do animal e, menos frequentemente, pela exposição
à fumaça do cigarro elaborado com a planta.
Deve ser salientado que, com a liberação do uso da
maconha em certas circunstâncias em algumas localidades
156 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
dos Estados Unidos, recentemente, relatou-se aumento
concomitante n o número de casos de intoxicação de
cães por essa planta ou seus derivados, atendidos nas
emergências de hospitais veterinários.
Toxicidade
O principal constituinte da maconh a é o delta-9-te-
traid rocanabinol (THC). Além do THC, a m aconha
possui mais de 60 can abinoides, como, por exem plo, o
canabidiol e o canabinol. A quantidade de THC na plan-
ta pode variar, depen dendo do solo, clima, estação do
ano, época de colh eita, tempo decorrido entre a colhei-
ta e o uso, dentre outros fatores. Em geral, a m aconha
possu i cerca de 4,5% de THC; n o México existe um a
variação genética da maconha (sinsemilla, sem sem en -
tes) que pode ter entre 7,5 e 24% de THC.
A dose letal m ínima oral de THC em cães foi des-
crita como sendo superior a 3 g/kg, que é cerca de 1.000
vezes superior à dose que produz alterações comporta-
mentais no cão, indicando ampla margem de segurança.
Toxicocinética
A absorção por via oral do THC é variável tanto n o
ser humano com o nos cães, sendo que alimentos gor-
durosos podem aum entar su a absorção; o início dos
efeitos ocorre entre 30 e 60 minutos. Por via in alatória,
os efeitos do THC iniciam -se entre 6 e 12 minutos.
Em seres humanos, a ligação às proteínas séricas do
THC varia entre 97 e 99%, e o pico plasm ático ocorre
entre 2 e 3 horas.
O THC é bastante lipossolúvel, distribuindo-se n o
tecido adiposo, fígado, sistema nervoso central e rins. A
biotransformação do THC é h epática e ocorre rapida-
m ente; 10 a 15% do THC e seus metabólitos são elim i-
n ados pelo rim e o restante é elim inado pelas fezes por
m eio da bile. A meia-vida inicial do T HC é curta, em
razão de sua lipossolubilidade, porém , como pode se
depositar n o tecido adiposo, sua meia-vida biológica é
de 2 h e de seus m etabólitos é de 35 h .
Mecanismo de ação
O THC atua no sistem a endocanabinoide, que foi
descoberto no final do século XX. Esse sistem a é cons-
tituído pelos receptores canabinoides (CBl e CB2), pe-
los agonistas endógen os, pelas enzim as envolvidas no
seu m etabolismo e pelo transportador de membrana.
Os receptores CB1 e CB2 são receptores acoplados
à proteína G. O receptor CBl está presente n o sistema
nervoso central, localizado em terminais nervosos pré-
sinápticos e é responsável pela m aioria dos efeitos n eu-
rocomportamentais dos canabinoides. O receptor CB2
está presente em órgãos e tecidos periféricos.
Os prin cipais agonistas endógen os de receptores
CBl e CB2 são os derivados do ácido araquidônico. A
etanolamina araquidonoil foi o primeiro en docan abi-
noide descoberto e chamado de an andamida (em sâns-
crito ananda significa felicidade, prazer). Posteriormen -
te, outros en d ocanabin oid es fo r am identificad os:
glicerol 2-araquidonoil (2-AG), dopamina N-araquido-
noil (NADA), éter glicerol 2-araquidonoil (n oladina) e
etanolam ina 0 -araquidonoil (virodamina). Os endoca-
nabin oides podem se acoplar a outros receptores além
do CB 1 e do CB2, com o, por exem plo, ao receptor po-
tencial transitório de van iloide tipo- 1 (TRPVl - deno-
minado anteriorm ente de receptor de capsaicina).
Os en docanabinoides são neurotransm issores atí-
picos, pois a transm issão das infor mações é feita dos
term inais pós-sinápticos para os pré-sinápticos (form a
retrógrada), além de serem sintetizados sob demanda e
não serem arm azen ados em vesículas. A síntese ocorre
nos neurônios pós-sinápticos após o influxo de cálcio e
subsequente ativação das fosfolipases, que convertem
os fosfolipídeos em en docanabinoides. Estes atingem a
fe nda sináptica e se acoplam aos receptores CB 1 pré-
-sinápticos. Assim , por meio de um a rede complexa de
processos de sin alização intracelular, a ativação dos
receptores CB 1 resulta n a dim inuição no in fluxo de
cálcio n os terminais axônicos, prom oven do a diminui-
ção da liber ação do neurotran smissor. A ativação do
receptor CB2, que está presente principalmente em cé-
lulas do sistem a imun itário, parece mediar efeitos imu-
nossupressores.
Sinais cl ínicos
Os sinais clínicos da intoxicação por m aconha n o
cão são sem elhantes àqueles descritos no ser humano.
Os sinais atribuídos à ação no sistem a nervoso central
são: depressão, ataxia, midríase, desorientação, distúrbios
comportam entais, hiperestesia e recumbên cia; é menos
frequente a ocorrência de estupor, trem or e convulsão.
A exposição por via oral pode causar leve irritação do
trato gastrointestinal e vômito. A hipotermia pode ser
também observada em cães intoxicados por m aconha
e é menos comum a ocorrência de hipertermia, bradi-
cardia, vocalização e o comer com pulsivo.
Em bovinos, os sinais clínicos têm início 20 h após
a ingestão da planta seca, sen do observados trem or
muscular, sialorreia e mid ríase. Os animais apresentam

relutância para mover-se e incoorden ação m otora. Foi
relatado que de cinco bovinos intoxicados, quatro mor-
reram em um período de 3 dias e um se recuperou sem
t ratamen to; esses animais já estavam debilitados pela
escassez de alimento.
Em equinos foi d escrita intoxicação pela ingestão
da planta fresca, sendo observad os dispneia, tremores,
hipoterm ia, sialorreia, sudorese, recumbência e morte
dent ro de 30 m inutos.
Tratamento
O tratamento é principalmente sintomático e de ma-
n utenção. Considerand o que é larga a m argem d e segu-
rança dos canabinoides, raram ente ocorre o óbito do
anim al. Se o animal ingeriu grande quantid ade de maco-
nha, a d escontamin ação do trato gastroin testinal se faz
necessária para reduzir a absorção do agente tóxico. Se o
anim al m ostrar sinais d e depressão do sistema nervoso
central, a indução da êmese é contraindicada, porém
recomenda-se o uso de carvão ativado e de catárticos para
impedir a absorção digestiva e o ciclo êntero-hepático do
agen te tóxico, o que reduz a duração dos sinais clínicos.
Geralmente, o prognóstico é muito bom, dependen-
do da d ose e d a via de exposição. A recuperação do
animal ocorre entre 24 e 72 h, se a planta é ingerid a, e
de algumas poucas horas, se inalada a fumaça d o cigar-
ro soprada no animal.
COCAÍNA E CRACK
A cocaína é um alcaloide encontrad o nas folhas d e
u m a planta arbustiva cham ad a Erytroxylon coca, vul-
garmente chamada de coca ou epadu; esse últim o nome
é d ado pelos índ ios brasileiros. Essa planta é n ativa d os
And es, na América do Sul; as folhas são mascadas pelos
povos an dinos para ajudar a suportar as tem peratu ras
baixas e respirar melhor n as grand es altitud es da cor-
dilheira dos Andes. O consumo das folhas é feito também
n a forma de chá nos países em que a prática é permiti-
da, como no Peru.
A m aceração das folhas da coca, mistu rad a a deter-
minados p rodutos químicos, p roduz uma pasta d e na-
tureza alcalina denomin ada pasta de cocaína. O refino
dessa pasta origina a cocaína em pó ( cloridrato d e co-
caína), apr esen tação mais conhecida em n osso meio,
sendo cheirada ou injetada, por ser h id rossolúvel. O
crack e a m erla (mela, mel ou m elado) são a cocaína em
sua fo rma de base livre, os quais são fu mados. Ambas
apareceram no Brasil a partir de meados dos anos de
1980 e perm anecem até os dias de hoje.
Capítulo 15 • Drogas ilícitas 157
Fo nte de exposição
A cocaína é a segunda droga ilícita m ais usada pelo
ser humano no Brasil (a primeira é a m aconha), por esse
motivo não é surpresa que também seja responsável por
intoxicação em animais. Os relatos de intoxicação pela
cocaín a são mais comun s em cães, inclusive em cães
farejad ores d a polícia. Já foi citad o caso de intoxicação
por cocaína em gato, bem como em cavalos atletas, para
melhorar o seu desempenho.
Toxicidade
As folhas secas de Erytroxylon coca possuem peque-
na quan tidade de cocaína, cerca de 0,52%. A pasta de
cocaína pode conter muitas impurezas, possuindo entre
20 e 85% d e sulfato de cocaína. O refino da pasta origi-
na a cocaína em pó, que está na forma de cloridrato de
cocaína, cuja pureza varia entre 30 e 90%.
O crack pode ser obtido d a pasta de coca ou do
clorid rato de cocaína, enquanto a merla pode ser obtida
a partir d as folhas d e coca ou da pasta de coca. Tanto o
crack como a m erla podem con ter muitas impurezas.
A D L50 de cocaína para o cão, por via intravenosa,
varia en t re 3 e 13 mg/kg. Em gatos foi relatada a d ose
letal mín ima de aproximad amente 7,5 m g/kg por via
intravenosa e d e 16 mg/kg por via subcutânea.
Toxocinética
A cocaína é bastante lipossolúvel, sendo rapidamen-
te absorvida por todas as mucosas, com o a nasal, da
cavidade oral, do trato gastrointestinal e a alveolar. Cer-
ca de 20% da dose ingerida é absorvida.
Dependendo d a via de uso da cocaína, há diferenças
na velocidade de absorção, intensidade e duração dos efei-
tos. Na espécie humana, o crack e a merla, como são fum a-
dos, são absorvidos por via pulmonar. Como o pulm ão é
um órgão intensamente vascularizado e com grande su-
perfície, a absorção da cocaína é muito rápida, ganhando
imediatamente a circulação cerebral. Em 1Oa 15 segundos,
os primeiros efeitos centrais já são observados, enquanto
os efeitos decorrentes da aspiração do pó (absorção pela
mucosa nasal) acontecem após 10 a 15 minutos e a admi-
nistração por via intravenosa, cerca de 3 a 5 minutos.
A duração d os efeitos d o crack inalado também é
muito rápid a; em m édia, duram em torno de 5 minutos,
enquanto após injetar ou cheirar a cocaína, em torno de
20 a 45 minutos, respectivamen te.
A cocaína é hidrolisada pelas esterases plasmáticas,
forman do metabólitos hidrossolúveis, como a benzoi-
158 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
lecgon ina e a ecgonina metil éster ; en zimas hepáticas
também participam da biotransform ação d a cocaína.
Até 20% d a cocaína pod e ser eliminad a d e forma
inalterada pela urina. Os metabólitos da cocaína também
são eliminados pela urina, quer na form a conjugad a ou
n ão conjugada.
Meca nismo de ação
A cocaína au menta a liberação das catecolam inas
(dop amina, n orepinefrina e epinefrina) e bloqueia a
r eceptação d e dopam ina, norepinefrina e seroton ina,
aumentando a con centração d esses neurotransmissores
n a fend a sináptica.
A norepin efrina do tálamo está envolvida com o
apetite, a tem peratura corporal e o sono.
A cocaína tem efeito direto no miocárdio, no qual
bloqueia os canais de sódio, causand o d istú rbios d a
con dução cardíaca. A cocaína aum enta a concentração
de cálcio d entro do miócito, pode p romover despolari-
zação durante o intervalo d iastólico e fibrilação ventri-
cular. A dem an da de oxigênio pelo coração está aumen-
tad a e pod e h aver constrição d os vasos coron arianos,
causand o o infarto.
Sinais clín icos
A cocaín a possui u m potente efeito psicoestim u-
lante. Em cães p rodu z h iperexcitabilidad e, trem o res
m usculares, convulsões, mid ríase bilateral, sialor reia,
ataxia, taquicardia, hipertermia, h ipertensão e êm ese.
Em cavalos, após a administração intraven osa d e
pequena dose de cocaína, foi descrito aumento do esta-
do de alerta, irritabilidade, tremor muscular, vocalização
e comportamen to estereotipado.
Tratamento
A descon tam inação d o trato gastrin testinal pode
ser feita em cães que ingeriram a cocaína, porém esse
procedimento deve ser feito n um curto espaço de tem -
po ap ós a ingestão porque essa d roga é rapidam en te
absorvid a. A indução da êm ese pod e precipitar a ocor-
rência de convulsões. A lavagem gástrica pode ser útil
se o animal ingeriu grand e quantidade d e cocaína.
Cães farejad ores podem se intoxicar ao morder a
cocaína embalad a, aspirando o pó ou ingerindo a droga
em balada. A remo ção da cocaín a em balada d o trato
gastrintestinal, por en doscopia ou cirurgicamente, d eve
ser feita com cuidad o para não romper o envoltório ou
causar obstrução.
O tratam ento d a in toxicação é sintom ático e d e su-
porte, os quais in cluem m anutenção d a temperatura cor-
poral (temperatu ra ambiente, banhos e fluid os frios), do
equilíbrio acid obásico e eletrolítico, bem como monito-
ramento da função cardíaca e respiratória. O controle das
convulsões pod e ser feito com o uso de diazepam.
LSD
O LSD (dietilamida do ácido lisérgico) é uma dro-
ga alucin ógena, semissintética, derivada do ácido lisér-
gico. Esse últim o é u m a substância natural produzid a
pelo fungo Claviceps purpúrea, que parasita o centeio
(esporão d o cen teio). O LSD foi sintetizado, em 1938,
por Albert H ofmann, u m químico de produtos natu rais
d a Sandoz A.G. Pharmaceutical Compan y (Basileia,
Suíça), que aciden talmen te descobriu os efeitos da d ro-
ga sobre si próprio, em 1943, ao en t rar em con tato di-
reto com a droga. D urante a década d e 1950, o LSD foi
introduzid o na comun id ade m édica com o u ma ferra-
m en ta exp erimental para in duzir estados p sicóticos
, . . .
tem porar1os e, posteriormente, em tratam entos ps1co-
terapêuticos. No fin al d a década de 1960, as p essoas
com eçaram a usar o LSD para fins recreativos e espiri-
tuais, levando à form ação d e um "movimen to psicodé-
lico" durante os protestos estu d antis in ternacion ais
d aquela época. Embora a partir de mead os dos anos d e
1960 o LSD tenha se tor nado u ma droga ilegal, o seu
uso tem se mantido até os dias de hoje.
Fo ntes de exposição
Geralmente, a intoxicação por LSD é acidental, quan-
d o o animal (usualmen te o cão) tem acesso à droga do
seu proprietário, ingerindo os micropontos ou papéis
impregnados com a droga.
Toxicidade
Em seres humanos não foi relatada morte por over-
dose d e LSD, mesm o quando foi usada acid entalmente
em d ose m uito alta (foi confundida com cocaína), ten -
d o sid o descrito estado com atoso, h ipertermia, vôm itos,
san gram ento gástrico leve e p roblemas respiratórios.
A D L50 em animais varia com a espécie, sendo o
coelho a espécie m ais sensível, com DL50 de 0,3 m g/
kg por via intravenosa. A DL50 d e ratos foi de 16,5 mg/
kg, por via in t raven osa, e d e camundon gos foi de 46 a
60 mg/kg, por via intravenosa. Esses animais apresen-
taram paralisia e insuficiência respiratória. Em macacos
(Macaca mulatta) que receberam u m a dose alta de LSD

(1 m g/kg, p or via intraven osa) n ão foi observado ne-
nhum efeito som ático duradouro.
Toxocinética
Em seres hum anos, o LSD é rapidamente absorvido
após a ingestão. O pico de concentração plasmática ocor-
re em 6 h e aproximadamente 80% do LSD encontra-se
ligado às proteínas. A biotransformação é hepática, for-
m ando um metabólito in ativo. A via de elimin ação prin-
cipal é fecal (80%), com meia-vida de eliminação de 2 a
5 h. Os efeitos podem persistir por 12 h .
Meca nismo de ação
O LSD é estruturalmente similar ao neurotransmis-
sor serotonina (5-hid roxitriptamina - 5-HT ). Com o os
dem ais alucinógenos indólicos, acredita-se que o LSD
atua principalmente com o antagonista de receptores da
serotonina. A atuação em receptores 5-HTzA parece ser
r esponsável pelos efeitos alucin ógenos do LSD; esses
receptores estão localizados em células piram idais do
córtex pré-frontal, n o núcleo reticular do tálamo e pos-
sivelmente no locus cerúleos, alterando o processamen -
to sensorial.
O LSD atua também como agonista em autorrecep-
tores serotoninérgicos 5-HT IA no locus cerúleos, nos
núcleos da rafe e no córtex, inibindo a liberação de se-
rotonina das células. Atua ainda como agonista parcial
em sítios 5-HT 1A pós-sinápticos. O LSD tem alta afini-
dade p or outros subtipos de receptores 5-HT 1, com o
5-HT 1B, 5-HT 1D e 5-HT iE· Os efeitos do LSD sobre os
receptores 5-HT 2c, 5-HT5A, 5-HT6 e 5-HT7 foram des-
critos, porém suas funções ainda são desconhecidas.
Já foi relatado também que o LSD causa aumento da
liberação de glutam ato n o córtex pré-frontal, tem alta
afinidade por receptores dopaminérgicos D 1 e D 2 e tam-
bém afinidade por receptores alfa 1 e alfé½ ad renérgicos.
Sinais clín icos
Os sinais clínicos da intoxicação por LSD em seres
humanos aparecem dentro de 1,5 h após a ingestão e
geralm ente duram p o ucas h oras; caso a qu antidade
ingerid a seja gran de, a duração dos efeitos p ode ser
superior a 12 h. São descritos nos seres hum anos eufo-
ria, alucinações, sinestesia, desorientação, in coordenação
m otora, midríase e ansiedade grave.
Os sinais clínicos da intoxicação descritos em ani-
mais são desorientação, m idríase, depressão ou excitação
e vocalização. Em um cão que havia ingerido LSD foram
Capítu lo 15 • Drogas ilícitas 159
descritos agitação, andar compulsivo, incapacidade de
reconhecer o proprietário e tentativa de saltar da m esa
de aten dimento da clín ica sem demonstrar medo da
altura; no exame físico constataram -se estado m ental
de alerta, taquicardia, taquipneia, m id ríase, andar com -
pulsivo e ataxia.
Tratamento
Não h á relato de m or te causada p ela intoxicação
por LSD. O tratam ento da intoxicação é sintom ático e
de suporte. Com o a d roga é rapidamente absorvida e os
efeitos são autolimitantes, não se torna necessária a des-
contaminação do trato gastrointestinal. O animal deve
ser m antido em ambiente tranquilo, escuro e com esti-
mulação sensorial m ínima. A administração de diazepam
pode ser feita se houver agitação grave.
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 Seção 3
Praguicidas

Considerações gerais sobre
~ p ara reduzir a densidade de frutos ou in ibidores de
INTRODUÇAO
Nos capítulos 16 a 21 são abordados tem as referen-
tes à toxicologia dos praguicidas. Para padron izar os
termos empregad os nesses capítulos, alguns conceitos
são apresentad os a seguir.
Praga (d o latim plaga) refere-se a tudo aquilo que
ataca, lesa o u transmite enfermidad e às plantas, aos
animais e ao homem, como, por exemplo, ervas daninhas,
fungos, insetos, carrapatos, aracnídeos, roedores ou qual-
quer outra form a de vida vegetal ou animal consid era-
da danosa à saúde e ao bem -estar do hom em, à lavou ra,
à pecuária e seus produtos e m atérias-prim as alim en-
tares. Já o term o praguicida (a term inação latina cida
significa matar) refere-se a u ma substân cia quím ica,
natu ral ou sintética, em pregada para m atar, repelir ou
m itigar as p ragas.
O term o pesticida é usado inad equadamente (an-
glicismo) como sinônim o d e p raguicida em função do
termo inglês pesticide, em que pest significa, em verná-
culo, praga. No entanto, o termo em português peste (do
latim pestis, m eio de destruição, m orte, flagelo) corres-
pond e a plague em inglês.
O Cod ex Alim en tarius - p rogram a conjunto da
Organ ização d as Nações Unid as para Agricultu ra e Ali-
m en tação (FAO) e da Organ ização Mun d ial da Saúd e
(OMS), criado em 1963 - con ceitua praguicida (pesti-
cide) com o qualquer substân cia destinada a preven ir,
destruir, atrair, repelir ou combater qualquer praga, in -
cluindo as espécies indesejáveis de plantas ou de anim ais,
durante a produção, armazenamento, transporte, distri-
buição e elaboração de alimentos, produtos agrícolas ou
ração animal, ou que possa ser adm inistrada aos animais
para combater ectoparasitas. O term o inclui as substân-
cias d estinadas à utilização como regulad ores de cres-
cimento para plantas, desfolhantes, dessecantes, agentes
Capítulo 16
os praguicidas
Helenice de Souza Spinosa
germ inação, e substân cias aplicadas a culturas antes e
depois d a colheita para p roteger o pro duto contra a
d eterioração durante a estocagem e o transporte. São
excluídos desse conceito os fertilizan tes, n utrien tes de
origem vegetal ou animais, aditivos alimentares e m e-
dicam en tos de uso veterinário.
A legislação brasileira refere-se aos praguicidas como
agrotóxicos (Lei Federal n. 7.802, d e julho d e 1989),
con ceituand o-os com o:
os produtos e os agentes de processos físicos, químicos
ou biológicos destinados ao uso nos setores de produção,
no armazenamen to e no beneficiamento de produtos
agrícolas, nas pastagens, na proteção de florestas, nativas
ou implantadas, cuja finalidade seja alterar a composição
da flora ou da fauna, a fim de preservá-las da ação dano-
sa de seres vivos considerados nocivos.
Atualmente, está send o d iscutido no legislativo bra-
sileiro um projeto de lei (PL do Senado n . 6.299/2002)
que t rata da revisão d a legislação brasileira de agrotó-
xicos, visan do modernizar os termos e procedimentos
vigentes, com o objetivo de m elhorar a eficiên cia do
registro d esses p rodutos; esse p rojeto p ropõe a substi-
tuição do term o agrotóxico por pesticida.
Vários outros termos são também usad os como
sinônimo d e praguicida, como, por exemplo, defensivo
agrícola, defensivo agropecuário, produto fitossan itário,
agroquímico, biocida, dentre outros. O term o d efensivo
é mais emp regad o pela indústria produtora dessas subs-
tân cias químicas, enquanto os ambientalistas p referem
o termo agrotóxico, ressaltando a polêmica que existe
no uso d esses termos.
Há, ain da, denominações com conotação m ais res-
trita, referindo-se à atuação específica sobre determina-
164 To xicolog ia aplicada à medicina veterinária

da praga (Quad ro 16. 1). Entretanto, essa conotação não

exclui a possibilidade de que determinado praguicida 1 AT I Aves de ra pina
seja útil também para o controle de outro tipo de praga.
Entre os con ceitos envolvendo os praguicid as e a
/
1 AT I Peixes grandes
ecotoxicologia (veja o Capítulo 39), encontram-se os
termos bioacumulação e biomagnificação . A bioacu-
1
/
AT I Peixes pe quenos
mulação refere-se à transferência de determinada subs-
tân cia química (por exemplo, um praguicida) presente /
n o m eio ambiente (ar, água, solo) para um organismo 1 AT I Zooplâncton

vivo, n o qual as concentrações observadas são muito

superiores às do meio. A bioacum ulação pode levar à 1
/
AT I Aut ótrofos
biomagn ificação, que é definida com o o aumento da
concentração de uma substância química (por exemplo, 1 AT I Água
/
o praguicida) nos tecidos dos organismos à medida que
se encontra em um nível trófico superior. A Figura 16. 1 FIGURA 16.1. Esquema ilustrativo da b ioacumulação do
ilustra esses fenôm enos. agente tóxico (AT) ao longo da cadeia al imentar, mostrando
Geralm ente, o praguicida (ingrediente ativo) preci- que a concentração do AT aumenta à medida que se eleva
sa ser acrescido de alguns elementos inertes ( como óleo, o nível trófico, evidenciando o fenômeno de biomagnificação.

água, solventes, aditivos ou adjuvantes) para que possa

QUADRO 16.1. De n o min aç ão d o praguicida e m fun ç ão do estar comercialmente d isp on ível sob a fo rma de um
organ ism o -alvo produto eficiente e seguro. Essa m istur a é con hecida
Organismos-alvo Denominação do p ragu icida como formulação, na qual o princípio ativo encontra-se
Animais verteb rados na concentração ideal para a sua manipulação, aplicação
• Aves, pombos • Avicidas, columbicidas e transporte. A escolha da melhor form ulação depende
• Morcegos • Vampiricidas
da praga que se deseja combater e da sua suscetibilida-
de, da fase-alvo do ciclo de vida da praga, da forma de
• Peixes • Piscicidas, ictiotóxicos
aplicação, dos equipamentos de aplicação envolvidos,
• Roedores, ratos e • Rodent icidas, raticidas,
camundongos muricidas
da relação custo/benefício, da avaliação de risco para os
ser es hum an os e para os anim ais e do impacto desse
Animais inverteb rados
, produto sobre o meio ambiente.
• Aca ros • Acaricidas
O rótulo e a bula do p roduto devem obedecer à
• Carrapatos • Carrapaticidas
----- legislação vigente, que prevê a necessidade da indicação
• Cup ins • Cupinicidas
da concentração do ingrediente e do tipo de formulação.
• Escorp iões • Escorpionicidas Assim , logo após o nome comercial do produto, deve
• Formigas, saúvas • Fo rmicidas ser indicada a proporção, em porcentagem , do ingre-
• Insetos (adultos, larvas, • Inseticidas (adulticidas, diente ativo, segu ida das iniciais que indicam o tipo de
ovos) larvicidas, ovicidas) form ulação (por exemplo, CE para con centrado emul-
• Lesmas • Lesmicidas sionável, E para emulsão, OS para pó solúvel etc.). Exem -
• Moluscos • Moluscicidas plifican do: Diazinon 600 CE, significa que esse produto
• Nematoides • Nemat icidas com ercial contém 600 g de princípio ativo por litro de
• Pio lhos • Piolhicidas con centrado emulsionável (600 g/L).
• Pulgas • Pulguicidas
No Brasil, para a comercialização de um praguicida
(quer para uso agrícola, domissan itário ou uso em saú-
Plantas
de pública), há necessidade do registro, o qual é avalia-
• Ervas da ninhas, p lantas • Herbicidas, d esfolhantes,
invasoras d e ssecantes do por três órgãos: o Ministério da Agricultura, Pecuá-
O ut ros seres vivos
r ia e Ab astecim ento (Map a), a Agên cia Nacion al de
Vigilância Sanitária (Anvisa), vinculada ao M inistério
• A lgas • A lg icidas
da Saúde, e o In stituto Brasileiro do Meio Am biente
• Bactérias • Bactericidas
(lham a), vinculado ao M inistério do Meio Ambiente.
• Fungo s • Fung icidas
Cada órgão realiza a análise correspondente à sua área,
 Capítulo 16 • Consideraçõe s g erais sobre o s prag uicidas 165

com o d efinido n o Decreto n. 4074/2002, que regula-
menta a Lei Federal n. 7.802/1989. Cabe ao Mapa avaliar
a eficiência agronômica, à Anvisa, o impacto sobre a
saúde humana e ao Ibam a, o impacto am bient al. O re-
gistro final é con cedid o pelo Mapa somente se os dem ais
órgãos derem parecer favorável.
A Anvisa faz a avaliação toxicológica d o praguicida
para o qual a empresa está pleitean do registro, com base
nos diversos estudos apresent ad os no dossiê do produ -
to, inclusive n a formulação. Con cluído esse processo, é
emitido o informe de avaliação toxicológica com a clas-
sificação toxicológica do produto.
A classificação toxicológica dos pragu icidas empre-
gada pela Anvisa considera o Globally Harmonized System
of Classification and Labeling of Chemicals (GHS - Siste-
ma Globalmente Harm onizad o d e Classificação e Rotu-
lagem de Produtos Químicos). Assim, os praguicidas são
distribuídos n as classes I, II, III e IV, sendo considerados,
respectivamente, extremam ente tóxico, altamente tóxico,
median amente tóxico e pouco tóxico; esses, por su a vez,
devem receber tarjas coloridas nos rótulos, de acordo com
a toxicidade: vermelh a, amarela, azul e verde, respectiva-
mente. O projeto de lei (PL n. 6.299/2002) em discussão
no legislativo brasileiro p revê a distribuição dos pragui-
cid as em cinco categorias. O Q u adro 16.2 mostra a clas-
sificação toxicológica para os praguicid as vigente atual-
mente e a proposta em d iscussão.
O Mapa possui um banco d e informações on-line
(Agrofit) sobre os produtos registrados no Brasil, permi-
tindo a consulta por ingrediente ativo e produtos formu -
lados, facilitando a pesquisa dos produtos para o controle
de pragas na agricultura do país (http://agrofit.agricultura.
gov.br/agrofit_cons/principal_ agrofit_ cons. Acesso em: 21
ago. 2019).
,
HISTORICO
Desd e os tempos mais remotos, o h omem tem se
preocupado em controlar as pragas, particularmente quan-
do adquiriu hábitos sedentários, cuidando da agricultura,
da pecuária e de seu próprio dom icílio. Há registros des-
sa prática desde a época da An tiguidade, como no Papiro
de Ebers, m anuscrito da antiga civilização egípcia escrito
por volta de 1500 a.C., no qual foram documentadas in-
formações sobre plantas tóxicas, metais e preparações
indicadas para repelir do domicílio pulgas e outras pragas.
Nos docum entos da antiga civilização grega, também
h á referên cias ao uso de sub stâncias para con trolar as
pragas. Na Odisseia, o poema épico de Homero, escrito
por volta d e 1000 a.C., mencion a-se o uso do enxofre
para o controle de p ragas "da casa e da corté: Antes d e
1000 a. C, o enxofre foi também usado como fumegante
pelos ch in eses e, por volta de 900 a.C., o arsênio foi em -
pregado para o controle de insetos da horta ou do pomar.
Na antiga civilização romana, há outros relatos do
uso de praguicidas. Plínio, o Velho, qu e viveu entre 23 e
79 d.C. e autor d a obra História Natural, compost a por
37 livros, relaciona vários casos sobre o u so de pragui-
cidas nos três a quatro séculos anteriores. Ainda nessa
civilização, faz-se referência ao uso d e algumas plantas
como raticidas: Veratrum album e Veratrum nigrum.
Essas espécies p roduzem efeitos semelh antes ao acôni-
to, planta que p romove estimulação seguida de depres-
são do miocárd io, dos músculos lisos, dos músculos
esqueléticos, do sistema nervoso cent ral e de ner vos
perifé ricos. Outro exemplo de p lant a u tilizada como
rodenticida, no século XVII, é a Strychnos nux-vomica,
• A • •
cuJas sementes contem estr1cn1na.
Q u ando os espanh óis aportaram no Novo Mu ndo,
ao redor do ano d e 1500, observaram que o pó das se-
mentes da "sabadilhà' (gênero Sabatina) era usado pelos
nativos como inseticida. Hoje, sabe-se qu e essa planta
possui alcaloides veratrínicos semelhantes aos presentes
nas plantas do gênero Veratrum.
A nicotina, obtida das espécies de Nicotiana, planta
origin ária das Américas, foi empregada pela p rimeira
vez como inseticida no fim do século XVII, na França,
sob a forma de lavagem de fumo.

QUADRO 16.2. C lassificação toxicológ ica dos p ragu icidas, conside rando o G!obally Harmonized System of C!assification and
Labeling of Chemica!s (GHS - Sistema Globa lmente Harmonizado de Classificação e Rotu lagem de Produt os Quím icos}, segundo
a legislação vigente e a proposta do Proj eto de Lei n. 6.299/ 2002 e m tramitação no legislativo

Classe at ual Classe proposta Toxicidade Cor da tarja

1 Ext remamente tóxico vermelha

2 A lta mente tóxico vermelha

li 3 Mo deradament e tóxic o amarela

111 4 Pouco tóxico azul

5 Improvável causar dano agudo azul

IV Não classificado Não classificado verde

166 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Outros exemplos de plantas com atividade inseti-
cida são a Derris spp, Lonchocarpus spp ("timbós"), Te-
phrosia spp e Mundulea spp; todas essas plantas possuem
rotenona, usada pela p rimeira vez como inseticida em
1848, na Malásia. A Chrysanthemum spp, da qual foram
obtidas as piretrinas, foi usada na região do Cáucaso e
norte do Irã como inseticida, a partir do século XVII.
Na Índia, a Azadirachta indica A. Juss., conhecida como
"n eem", possui o princípio ativo azadiractina, também
com propriedades inseticidas.
Em 1669, no Mundo Ocidental, há o relato de iscas
preparadas com a mistura d e arsênio e m el com a fina-
lidade de exterminar formigas.
Na França, preparados com cobre foram emprega-
dos no final do século XIX para combater fungos das
videiras da região de Bordeaux (mistura de Bordeaux:
cal hidratada e sulfeto de cobre). Entre o final do sécu-
lo XIX e início do século XX, em d iversas localidades,
vários outros compostos com enxofre, cobre e arsênio
também foram empregados no controle de pragas da
agricultura.
Até o início do século XX ainda p redominavam os
praguicidas de origem vegetal ou compostos inorgâni-
cos ( compostos à base de bário, boro, flúor, antimônio,
tálio, chu mbo, cádmio, mercúrio, arsênio, enxofre e os
óleos minerais). A partir de então, a toxicologia desen-
volveu-se rapidamente.
Na década de 1930, inicia-se a moderna era dos
praguicidas orgânicos ( aqueles que possuem o átomo
de carbono em sua fórmula) sintetizados no laboratório.
O primeiro praguicida orgânico sintético empregado
foi o inseticida organoclorado DDT [2,2,bis(p-cloro-
fenil) 1,1,1-tricloetano] .
Embora o DDT tenha sido sintetizado em 1874 pelo
alemão Othm ar Zeidler, foi Paul Müller (entomologista
suíço), em 1939, quem o redescobriu quando procu rava
um praguicida para o controle de traças. O DDT mostrou
ser também efetivo contra outros insetos. Pela impor-
tância da sua d escoberta e posterior aplicação no com-
bate aos vetores e hospedeiros intermediários de diver-
sas doenças que acometem o homem (inicialmente, a
malária e, posteriormente, a dengue, a filariose, a febre
amarela, a doença de Chagas, a leishmaniose, a esquis-
tossomose etc.), Paul Müller ganhou o prêmio Nobel de
Medicina em 1948. Esse praguicida foi tão amplamente
utilizado que o vocábulo "dedetizar" foi criado e acabou
se tornando um sinônimo do controle d e pragas em
determinadas situações.
Vale ressaltar que o DDT não foi o primeiro inseti-
cida organoclorado a ser sintetizado, e, sim , o HCH
(h exaclorocicloexano, antigamente conh ecido como
BHC), por Faraday, em 1825. O seu isômero gama (lin-
dano) é responsável pelo seu poderoso efeito inseticida.
Outros inseticidas organoclorados foram obtidos, em
particular, entre 1939 e 1948, como aldrin , d ieldrin,
endrin, clordano, entre outros.
No entanto, a ascensão dos praguicidas organoclo-
rados, promovida pela sua representativa importância
no con trole dos vetores tran smissores de doenças ao
homem, foi mantida até a década de 1950. Estima-se
que a utilização desses compostos tenha salvado 50
milhões de pessoas e evitado cerca de um bilhão de
novos casos de doenças.
Em 1959, Hayes publicou um extenso artigo sobre
a "Farmacologia e Toxicologia do DDT", com 685 refe-
rências. Logo após, em 1962, Rachel Carson publicou o
livro Primavera Silenciosa, no qual denunciou as con-
sequências da contaminação ambiental, dando ênfase à
bioacumulação do DDT (por ela considerado como o
"elixir da morte") e seus efeitos na reprodução de aves.
Evidências apontavam para o acúmulo dos organoclo-
rados n a cadeia alimen tar de todo o ecossistem a (em
decorrência de sua grande persistência ambiental e alta
lipossolubilidade), além dos seus possíveis efeitos on-
A • A • A •
cogen1cos, mutagen1cos e teratogen1cos.
O DDT, que até 1970 era considerado o agente pa-
drão para o controle de insetos, por sua persistência
ambiental, bioacumulação, biomagnificação e aum ento
da resistência dos in setos, foi banido da Suíça nesse
mesmo ano e dos Estados Unidos em 1973. No Brasil,
em 2 de setembro de 1985, o Ministério da Agricultura
baixou a Portaria n. 329 proibindo em todo o território
nacional a com ercialização, o uso e a distribuição de
alguns p raguicidas à base de organoclorados. O uso
destes ficou limitado ao governo federal, em campanhas
de saúde pública de combate a vetores d e agentes etio-
lógicos de moléstias e em situações em ergenciais liga-
das ao aparecimento de pragas, a critério da Secretaria
Nacional d e D efesa Agropecuária, do Ministério da
Agricultura. Essa portaria faz, porém, duas ressalvas:
admite o uso de iscas formicidas à base d e aldrin e do-
decacloro e o uso de cupinicidas à base de aldrin para
o emprego em florestamento e reflorestamento. Atual-
mente, o único organoclorado registrado no Mapa é o
endosulfam , classificado como acaricida/formicida/
inseticida para culturas de algodão, café e soja.
Paralelam ente ao emprego dos organoclorados, os
organofosforados foram usados também como inseti-
cidas. Foi Clermont, em 1854, quem primeiro relatou a
obtenção de um agente desse grupo, o TEPP (tetraetil
pirofosfato ), embor a n ão tivesse atividade inseticida.
Pouco antes do início da Segunda Guerra Mundial,

quando a nicotina se tornou escassa na Alemanha, am -
pliou-se o interesse na obtenção de agentes que a pu-
dessem substituir como praguicida na agricultura. Foi
então que Willy Lande, da Universidade de Berlim, em
1932, sintetizou alguns com p ostos com ligação P-F e
observou que apresentavam toxicidade. Entretanto, com
a eminência do início da guerra, Lande partiu da Ale-
manha, abandonando seus estudos. Em seguida, Gerhard
Schrader, químico da I.G. Farbenindustrie (atual Bayer),
retom ou o estudo dos organ ofosforados e sin tetizou
cerca de 7.000 deles até o final da guerra. Em 1944, ob-
teve o paration, um organofosforado ainda muito utili-
zado na agricultura como inseticida/ acaricida até os dias
de hoje. Ao mesmo tempo, nos Estados Unidos e Ingla-
terra, McCombie e Saunders também estavam estudan -
do esses praguicidas e, em 1946, anunciaram a obtenção
do D FP ( diisopropil-fluorofosfato).
Sabe-se também que, du rante a Segun da Grande
Guerra, alguns organofosforados, como o sarin, soman
e tabun, foram estudados visando à potencial aplicação
como arm as químicas, ao mesmo tempo que diversos
outros compostos for am pesquisados e mantidos em
segredo, como o MCPA (ácido 4-cloro-2-metilfenoxia-
cético) e o 2,4-D (ácido 2,4-diclorofenoxiacético).
Os carbamatos compõem outro grupo de pragui-
cidas introduzido no comércio no fin al da década de
1940 e início de 1950. O primeiro a ser amplam ente
utilizado foi o carbaril, em 1953, nos Estados Unidos.
Atualmente, os praguicidas piretroides, desenvol-
vidos nos anos de 1970, são muito utilizados como in -
seticidas. Eles são derivados sintéticos das m oléculas
originalm ente isoladas das flores de Chrysanthemum
cinerariaefolium, cujas estruturas foram elucidas entre
1910 e 1924.
As formamidinas como praguicidas aparecem na
década de 1960, com destaque p ara o am itraz, que é
registrado n o Mapa como acaricida/inseticida para cul-
turas de citros e maçãs e também como produto de uso
veterinário para o controle de ectoparasitos ( ácaros,
pulgas).
Na década de 1980, como praguicidas, surgem as
lactonas macrocíclicas, com as avermectinas, as mil-
bemicin as e as espin osinas, empregadas tanto para o
controle de pragas agrícolas, como endectocidas de uso
. , .
veter1nar10.
No final da década de 1980 surgem os inseticidas
da família dos fenilpirazóis, como o fipron il, que foi
introduzido no comércio em 1993 usado para o contro-
le de pragas de solo e de folhas em uma variedade de
cultura, bem como em fo rmulações contra pulgas e
carrapatos para animais dom ésticos.
Capítulo 16 • Considerações gerais sobre os prag uicidas 167
A busca de praguicidas de amplo espectro de ação,
seletivos e de baixa toxicidade para organismos não alvo
é grande, mas poucas novas moléculas têm sido lançadas
, .
no comercio.
Ao longo de todos esses anos, vêm aumentando os
embates entre as indústrias químicas produtoras dos
pragu icidas, os ativistas do meio ambiente e os consu-
midores. De fato, é reconhecida a necessidade do em -
prego desses compostos, sempre com a preocupação de
se utilizar os recursos naturais necessários com o míni-
m o de impacto p ossível. Assim , de man eir a sempre
ponderada, os benefícios fornecidos pelo controle efi-
ciente das pragas podem ser aproveitados, lembrando-
-se sempre que o uso indiscriminado e inadequado dos
pragu icidas nunca se tornará uma prática justificável.
O USO DE PRAGUICIDAS
Como com entado anterior mente, o emprego dos
praguicidas trouxe grandes benefícios para a produção
de alimentos e para a saúde humana e animal, desde o
início de sua utilização pela hum anidade. Tanto que,
ainda hoje, n ão é possível proibir a utilização desses
agentes sem comprometer a produção de alimentos de
origem animal e vegetal e o controle de vetores respon-
sáveis por doenças em seres humanos e em an im ais. O
uso de praguicidas envolve o conceito de "Saúde Únicá'
(One Health) , que traduz a un ião indissociável entre
saúde humana, animal e ambiental.
O uso frequente de praguicidas pode acarretar a
ocorrência de resistência, que é um fenômen o bioló-
gico responsável pela in eficiência de um praguicida,
mesm o quando este é utilizado em níveis adequados.
Quando uma praga se torna resistente, ela sobrevive à
ação do princíp io ativo e é capaz de se multiplicar e
persistir no ambiente. O aparecimento desse fenômeno
pode ser decorrente da utilização inadequada das for-
mulações e, por isso, é fundamental a leitura criteriosa
das informações do fabricante e tam bém o respeito às
normas de segurança, utilização e comercialização des-
ses produtos.
O amplo uso dos praguicidas, além da possibilida-
de de acarretar a bioacum ulação e a biomagnificação
ocasionando dan os à saúde do m eio am biente, pode
também deixar resíduos em produtos de origem vegetal
e animal, os quais quando consumidos pelo ser humano
podem prejudicar sua saúde. Para evitar que isso ocor-
ra, o Mapa e a Anvisa fazem o monitoram ento desses
resíduos, o estabelecimento dos limites máximos de
resíduos (LMR) de praguicidas e a avaliação de r isco
(para detalhes, veja o Capítulo 40).
168 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Os praguicidas têm sido associados também à ocor-
rên cia de intoxicações, as qu ais podem ser acidentais e
intencionais. Conhecer com o os p raguicidas podem ser
classificados por d iferen tes critério s p o de auxiliar n o
entend im ento d o qu adro de intoxicação.
Classificação
Os praguicid as podem ser classificados segundo
, . . , . .
var1os cr1ter1os, tais com o:
• Modo de ação: contato (absorção pelo tegumen to
do organism o-alvo em b orrifações residuais ou es-
paciais), ingestão (ingerid o pelo organismo-alvo) e
fumigante (lançado n a form a de vapor, atinge o or-
ganism o-alvo pela via respiratória).
• Persistência: consideran do a meia-vid a (tempo ne -
cessário, ap ós aplicad o, para qu e tenha sua eficácia
redu zid a à metade) tem-se: curta (90 dias), m édia
(9 1 a 180 dias) e lon ga (superior a 180 dias).
• Deslocamen to no meio ambiente du rante a meia-
-vid a: pequ eno (até 20 cm ), médio (2 1 a 60 cm) e
gran de (superior a 60 cm ).
• D uração do efeito d o t ratam ento: efeito resid u al
(permanece no local de aplicação, em dose letal para
u m organism o-alvo p or u m tempo prolongado, isto
é, algumas sem anas ou m eses) e efeito instantân eo
(knockdown - logo que aplicad o, o efeito é imedia-
to sobre o organism o-alvo).
• Finalidade de uso: considera o organismo-alvo, como
mostra o Q u adro 16.1.
• Toxicidade: é baseada no in grediente ativo da form u -
lação, consideran do a dose letal 50% (DL50) oral e
dérmica, bem como a concen tração inalatória letal
50% (CL50) para ratos. A partir desses dados, os pra-
guicidas são classificados con forme mostrado n o
Qu ad ro 16.2.
Sob o ponto de vista da toxicologia veterinária, tem
maior im p ortância a classificação que considera a fina-
lidade d e utilização asso ciada à estrutura qu ímica do
praguicida. Esse é o critério usado n os capítulos subse-
quen tes. Assim, tem-se:
• Inseticidas: organoclorados, piretrinas e piretróides,
organofosforad os e carb amatos.
• Herbicidas: bipiridílos (paraquat), derivados do áci-
do fenoxiacético (2,4-D) etc.
• Fu ngicidas: ditiocarbam atos (man eb), ftalimídicos
(captan) etc.
• Acaricidas: clordimeform.
• Raticidas: anticoagu lantes e out ros.
Intoxicação por prag uicidas
Seria d esejável que o praguicida exercesse seu efei-
to tóxico exclusivamente sobre o organism o-alvo (praga),
porém isso n ão ocorre, poden do atingir a microbiota do
solo e a v ida selvagem ( aqu ática e terrestre; vegetal e
anim al), além de animais domésticos e os próprios seres
humanos.
Por isso, os praguicidas despertam gran de interes-
se dentro da tox ico lo gia. A ampla u tilização desses
compostos n a agricultura, na indústria e em ambiente
doméstico tem resultado na ocorrência d e intoxicações
em human os e animais, principalm ente em países em
desenvolvimento.
No Br asil, os casos de in toxicação p or diferentes
agentes tóxicos, entre eles os praguicidas, são registrados
n uma b ase de dados qu e foi criada p or u ma parceria
entre o Min istério da Saúde e a Fundação Oswaldo Cruz
(Fiocru z). Essa base d e dad os é o Sistema Nacional de
Informações Tóxico-Farmacológicas (Sinitox), que tem
como prin cipal atribuição coordenar a coleta, a compi-
lação, a análise e a divulgação dos casos de intoxicação
e envenenam ento notificad os no país. Os registros são
realizados pelos centros de in formação e assistência
toxicológica, localizad os em vários estados brasileiros.
A partir de 1985, esse sistem a passou a d ivulgar anual-
mente os casos de intoxicação h umana, de intoxicação
an im al e de solicitação de informação.
A última informação divulgada pelo Sinitox mostra
qu e, n o ano 20 16, foram com putados 59.143 registros,
sendo 56.937 (96,3%) casos de intoxicação humana e 924
( 1,6%) em an imais. Esses dados refletem que h á u ma
subestimação do n ú m ero real de casos de intoxicação
an imal, de m odo semelhan te ao que ocorre em outros
,
pa1ses.
Baseado n esses dados do Sinitox, os medicamentos
são os principais responsáveis por intoxicação h umana
(36, 1%), enquanto os praguicidas de uso agrícola ocupam
a 7ª posição (3,9%) e os d e uso dom éstico a 11 ª posição
(2%). Nos casos registrad os d e in toxicação animal, a
principal causa de intoxicação também são os m edica-
mentos (3 1,7%), enqu anto os p raguicidas de uso agrí-
cola ocup am a 8ª posição (3,8%) e os de uso dom éstico
ocupam a 2ª p osição (15,7%). Quando se considera os
óbitos humanos, a 1ª posição é ocupada pelos praguici-
das de uso agrícola (4, 1% de letalidade) e os m edica-
mentos estão n a 2ª posição (0,2% d e letalidade).
 Capítulo 16 • Considerações gera is sobre os praguicidas 169

A.; CAMPOLINA, D.; DIAS, M .B. Toxicologia na prática clínica.

Assim, fica evidente que tanto os praguicidas como
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9. CARDOSO, M.F.E.C.; CAMPOLINA, D.; ANDRADE FILHO,
cology, v. 44, n. 1, p. 115-6, 2002.
A. História, conceitos e epidemiologia. ln: ANDRADE FILHO,
Capítulo 17
Toxicologia dos praguicidas
organoclorados e piretroides
Dario Ab bud Righ i
Maria Martha Berna rdi
João Palermo-Neto
INTRODUÇAO
Historicam ente, os prim eiros praguicidas a surgir
foram os organoclorados. D escobertos no final do sé-
culo XIX, foram utilizados com o praguicidas somente
ap ós a descoberta de sua ação sobre insetos e pragas,
por Paul Muller, em 1939. Após a Segun da Guerra Mun-
dial o uso desses compostos difundiu-se pelo m undo.
Entretanto, em decorrência da baixíssima degradabili-
dade no meio ambiente e da alta lipossolubilidade que
apresentam, os praguicidas organoclor ados adentram
facilmente nas membranas lipoproteicas dos organismos
vivos e produzem, consequentem ente, efeitos tóxicos e
am bientais extremam ente preocupantes. Esses efeitos
resultaram na atual proibição de seu uso em pratica -
m ente todo o mundo.
As piretrinas vieram , então, como alternativa aos
problem as toxicológicos desencadeados pelos pragui-
cidas disp on íveis. Na ver dade, esses praguicidas têm
baixa estabilidade no meio ambiente, sendo facilmente
degradados em presença de luz e calor.
As piretrinas são com postos naturais derivados de
inflorescên cias secas do Chrysanthemum (m ais com u -
m ente do C. cinerariefolium) . Os piretroides fo ram
sinteticam ente desenvolvidos a partir das piretrin as,
com a principal finalidade de se obter moléculas com
os m esmos efeitos contra pragas, p orém com m aior
estabilidade e com idêntica ausência de efeitos indese-
jáveis para o meio ambiente e para os organismos even-
tualmente expostos a eles.
Os praguicidas organoclorados têm mecanismos de
ação muito semelhantes aos dos piretroides. Por causa
dessas semelhanças e, com fin alidade didática, esses dois
grupos de praguicidas são abordados conjuntamente
n este capítulo.
ORGANOCLORADOS
Histó rico
Em 1874, Othmar Zeidler sintetizou um composto
orgân ico, o diclorodieniltricloroetano ou DDT, cujas
propriedades inseticidas foram descobertas apenas em
1939 por Paul Müller. Em 1948, em fun ção da im por-
tância dessa descoberta e da sua posterior aplicação no
combate a mosquitos transmissores de doenças, Müller
recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia/Medicina. Antes
do final da Segunda Guerra Mundial, o DDT foi utili-
zado pela primeira vez, com finalidade m édica em uma
epidemia de tifo n a Itália, quando foi aplicado direta-
mente nos soldados para o controle de piolhos. Relata-
-se que por ocasião da II Guerra morriam mais soldados
em função de doenças transmitidas por insetos do que
em decorrência dos combates propriamente ditos. Após
o sucesso desse uso clínico, intensificou-se a produção
e o uso de novos compostos organoclorados com ativi-
dade inseticida, fato que representou um impacto posi-
tivo quer na produção m undial de alim entos quer na
solução de problemas de saúde pública. O DDT foi tido
durante muito tempo com o sendo um praguicida ideal,
visto que tinha baixo custo, alta eficiência e, aparente-
mente, baixa toxicidade para o ser humano.
Embora os organoclorados sejam praguicidas efe-
tivos que apresentem baixa volatilidade, alta estabilida-
de química, alta solubilidade lipídica, baixa taxa de bio-
transformação e de degradação, seu uso foi proibido na
década de 1970 nos Estados Unidos, Canadá, Austrália
e na Com un idade Europeia. Na verdade, sua alta per-
sistência no meio ambiente e sua capacidade de bioa-
cum ulação e biom agnificação em diversos elos de cadeias
alimentares dem andaram por essa m edida.
 Ca pítulo 17 • Toxico logia dos praguicidas o rganoclorados e piretro ides 171

No Brasil, os organoclorados foram proibidos por Ca racterísticas

m eio da Lei n . 7.802, d e julho de 1989. Mesmo assim,
alguns organoclorad os, como, por exemplo, o DDT, ain-
da são fabricados em alguns países, mantendo-se o ciclo
de contaminação dos recursos naturais nos locais em
que são usad os. Portanto, o estud o d os organoclorad os
p rincipalmen te n o que d iz respeito à contam inação
ambiental e efeitos tóxicos que produzem em lon go
p razo continuam sendo objeto de grande relevância.
Est rutura química
Tom ando -se com o base sua estrutura química, os
organ oclo rad os podem ser classificados em (Figur a
17. 1):
• Derivad os clorados d o etan o ou compostos difenil
alifáticos: DDT (diclorodifeniltricloroetano), me-
toxicloro, pertano, cloroben zilato e d icofol.
• Ciclod ien os: clordano (toxicloro, octacloro), aldrin
( octaleno), dieldrin, heptacloro, end osulfan o (tio-
dan ) e endrin.
• Cicloexan os: h exaclorocicloexan o (HCH an tiga-
m ente den om inado BHC), lindan o (gam a-HCH),
mirex ( dodecacloro) e toxafeno (can fen o clorado,
canfecloro).
Os p raguicidas organoclorados têm alta estabilida-
d e, baixa h id rosolubilidade e alta lipossolubilidade, sen-
d o relativam en te inertes perante ácid os e bases. Sob a
ação da lu z solar, formam com postos com estabilidade
sim ilar ou maior que o com posto original. Tod as essas
características, aliad as ao fato d e serem pouco biod e-
gradáveis, tornam esse grupo d e praguicid as importan-
tes contaminantes ambientais, send o, dessa forma, en-
contrados durante muitos anos, em ambientes aquáticos
e terrestres. Além d isso, por serem altamente lipossolú-
veis, os organoclorad os acum ulam-se no tecid o adipo-
so d e animais, em proporção crescente à medida que se
avança para o topo da cadeia alim entar, o que recebe o
nom e de biom agnificação biológica, fenôm eno conhe-
cido pelo papel deletério que tem sobre aves, peixes e
mam íferos (veja adiante).
Fo ntes de exposição
A exposição aos praguicidas organoclorados ocorre
principalmente d e maneira indireta, por meio da con-
taminação ambiental e/ou de alim entos, pelo uso inde-
vido de formulações de fabricação clandestina. A expo-
sição direta é muito rara tendo em vista sua p roibição

De riv ados clora das do etano

CI CI
CI ., J,... CI CI CI

'.;::: '.;::: 1/' 1/'

1
/4- /4- ........ ~ ~ /
CI
DDT
CI o Metoxic lo ro
o

Ciclodie nos
CI CI
CI CI CI CI
1-CI 1-CI
,:::: ,::::
·' CI ·' CI
/; /;
CI o CI CI
CI CI

A ldrin Dieldrin Heptacloro

Ciclo exanos
CI
CH3
CI CI Cln '>.,i-___,,
' CH3
..,,
11
CI CI
CH2
CI
HCH ou BHC Toxaf eno

FIGURA 17.1. Estrutura química de alg uns organoclorados. Derivados clorados do eta no (DDT e metoxicloro), ciclodienos
(a ldrin, d ie ldrin e heptacloro) e cicloexanos (HCH - hexaclorocicloexano, anteriormente denominado BHC, e toxafeno).
172 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
n a m aioria dos países, m as, quando acontece, é decor-
rência de manipulação inapropriada em atividades ocu-
pacionais, ingestão acidental, utilização incorreta ou, até
mesmo, quando usado com finalidade autodestrutiva ou
• •
cr1m1nosa.
Absorção, biotra nsform ação, dist ribuição e
armazenamento
Os organ oclor ados são absorvid os por via oral,
respiratória e dérmica, distribuindo-se por todo o or-
ganismo e depositando-se no tecido adiposo. Aplicados
n a forma de solução oleosa ou emulsão, os organoclo-
r ados p odem ser absorvidos pelas m ucosas e pele ín-
tegra. Uma vez absorvidos, a biotransformação ocorre
lentamente, em parte, pela complexidade de sua estru -
tura química e, em parte, por sua lipossolubilidade e
capacidade de armazenam ento.
A biotransformação do DDT em mam íferos é lenta
e extensa, sen do seus metabólitos o DDE (1,1-dicloro-
-2,2-bis(p-clorofenil) etileno), o DDD (1,1-dicloro-2,2-
bis(p-clorofenil) etan o) e o DDA (2,2 di-(4-clorofenil)
acético).
Os ciclodienos são biotransformados por enzimas
m icrossomais em correspondentes epóxidos, os quais
são igualmente ou mais tóxicos qu e os produtos ori-
ginais. Os epóxidos, por sua vez, passam por biotrans-
formação hepática transforman do-se em substâncias
m ais h id r ofílicas, que são excretadas pela u rin a e
pelas fezes.
Os praguicidas do grupo do cicloexano também são
biotransformados por enzimas hepáticas, formando uma
variedade de produtos fenólicos excretáveis.
Conform e mencionado anteriormente, os organo-
clorados apresentam n atureza lipossolúvel e, por isso,
permanecem armazenados por longo tem po n o tecido
adiposo e/ou em órgãos que contenham alto teor lipí-
dico, como fígado, rins e tecido nervoso.
A maior parte desses compostos e/ou metabólitos
é excretada pela via biliar para o intestino. Pode haver
recaptação de parte deles da luz intestinal para a cir-
culação sistêm ica, sen do n ovamente excretado p ela
bile e fazendo, assim, o ciclo êntero-hepático. Em fun -
ção desse fato e do arm azenam ento, a taxa de elim i-
nação dos organoclorados pelos animais a ele expostos
é extremamente baixa - em b ovin os, por exemplo, a
m eia-vida do DDT foi estim ada como sen do de até
335 d ias. Nesse sent ido, o leite an im al e o hu m an o
pod em ser u m a via im portante d e excreção p ar a o
DDT, HCH e eldrin e, em pequenas prop orções, para
o toxafeno e o m etoxicloro.
Mecanismo de ação tóxica
Os organoclorados atuam sobre os insetos do mes-
mo modo como atuam sobre os animais superiores, isto
é, são considerados estimulantes gerais e difusos do
sistema n ervoso central (SNC) e periférico.
Têm sido descritos pelo m en os quatro p ossíveis
mecanismos por meio dos quais o DDT e outros orga-
noclorados desse grupo produzem este efeito: 1) afetan -
do a perm eabilidade das m embranas aos íons potássio
(K+); 2) dificultando o fechamento dos canais de sódio
(Na+); 3) inibindo as en zim as sódio-potássio (Na+/K+)
e cálcio-magn ésio (Ca2+/Mg2+) ATPase dependentes; e
4) inibin do as ações da calm odulina n o transporte de
íons cálcio, o que é essencial para a liberação dos n eu-
rotransm issores. Em conjunto, esses mecanismos redu-
zem a taxa de repolarização da membran a n euronal e,
dessa forma, aumentam a sensibilidade do neurônio a
pequenos estímulos, um a vez que facilitam a despola-
rização neuronal.
Os organoclorados do grupo dos ciclodienos e dos
cicloexanos atuam preferencialmente como antagonis-
tas competitivos de receptores do ácido gama-am ino-
b utírico (GABA) p resentes n o SNC de in setos e de
vertebrados. Dessa forma, impedem os efeitos do GABA
n a captação dos íon s cloro pelo n eu rôn io. Esse fato
resulta em um a repolarização parcial do n eurônio e,
por consequência, em um estado de excitação incon-
trolada. Tam bém inibem as en zimas sódio-potássio e
cálcio-magn ésio AT Pase depen dentes, as q uais são
imp ortantes par a o tran sp orte do cálcio através d a
membran a; essa inibição resulta no acúmulo de cálcio
livre n o m eio in tracelular, facilitan do a lib eração de
neurotransmissores estocados nas vesículas sinápticas
com subsequente despolarização neuron al e propaga-
ção do estím ulo nervoso.
Sinais de intoxicação
Dependendo do tempo de exposição, os organoclo-
rados podem causar toxicidade agud a, subagud a ou
crônica. As m anifestações clínicas apresentadas pelos
anim ais intoxicados variam de acordo com a estrutura
química, o mecanismo de ação do composto, a dose e a
via de exposição.
A intoxicação aguda pelos derivados clor ados do
etan o ou compostos d ifen il alifáticos (com o o D DT)
caracter iza-se pela presença de sinais de parestesia da
língua, lábios e face, o que diminui ou impede a ingestão
de alimentos, principalm ente pelos animais que utilizam
a língua como ferramenta de apreensão, como os bovinos.
 Ca pítulo 17
Produ zem , ainda, aumen to d e susceptibilidad e a estí-
m ulos externos (luz, toque, sons), irritabilid ade, ataxia,
and ar anormal, t rem ores e convulsões tônico-clôn icas.
Sinais d e intoxicação crônica por organoclorad os desse
grupo incluem perda de peso, anorexia, anemia, tremo-
res, fraqueza muscular, mudanças no padrão do traçado
eletroencefalográfico (EEG) e hiperexcitabilidade. Dados
de necroscopia revelaram alterações morfológicas he-
páticas e presen ça de tumores. Produ zem , também, al-
terações imu nes e no sistem a reprodutor. Nesse últim o
caso, são considerados desregulad ores en dócrin os por
competirem com o estradiol pelos receptores de estró -
gen o localizados no útero.
Por atuar principalm ente no SNC, os sinais d e in-
toxicação aguda produzid os pelos ciclodienos e cicloe-
xanos incluem : vôm ito, hiperexcitabilid ad e, h iper-refle-
xia e convulsões generalizadas. Quanto à in toxicação
crônica, esses praguicidas produzem sinais e sintomas
ligados ao sistem a nervoso como: h iperexcitabilidade,
mioclonia, irritabilidade, perda de consciência e mudan-
ças no padrão do traçado do EEG. Experim entalmen te,
m ost rou-se que anim ais de labor atór io cronicam ente
intoxicados p or derivad os ciclodien os apresentaram
redução d e fertilid ade, aumento d a mortalidad e de fi-
lh otes e p resença de an omalias fetais; exam es histopa-
tológicos de anim ais assim intoxicados mostraram pre-
sença de lesões hepáticas.
Diag nóstico
O diagnóstico clín ico da intoxicação por organ o -
clorados é feito por meio de anamnese e d e exame clí-
n ico, isto é, pela avaliação d os sinais decorren tes da
intoxicação. Pod e ser feita, ainda, análise laboratorial
para investigação da presença e da quan tid ade do pra-
guicida n o organismo d os anim ais intoxicad os. D eve
ser feito diagn óstico diferencial, considerand o-se a pos-
sibilidade de intoxicações por piretroid es, organ ofosfo-
rados, metaldeído, estricnina, n icotina, ou, ainda, d e
presença de enfer m idades do sistem a nervoso, como
pseudorraiva (d oença de Aujeszky) e meningite. D eve-
-se atentar que intoxicações crônicas por organoclorados
produzem alterações endócrinas, reprodutivas e im unes,
devendo essa possibilid ad e ser considerad a na presença
dessas condições.
Tratamento das intoxicações
O tratamento d eve ser sintomático, adotando-se as
m edidas de suporte que se fizerem necessárias. Assim,
em casos de convulsões pod em-se administrar benzo-
• Toxico logia dos praguicidas o rganoclorados e piretro ides 173
d iazepínicos (com o o d iazepam) ou barbitú ricos (como
o fen obarbital) por via int ravenosa lenta. Em casos de
suspeita de intoxicação agud a p or organoclorados é
relevante que se proceda à descontaminação do pacien -
te intoxicado agudamente, o que pode ser feito por meio
d e ( 1) banho com água corren te e sabão abu ndante, se
a suspeita for d e contaminação dérmica, e (2) lavagem
gástrica para eliminar o praguicida, caso se suspeite d e
in gestão aciden tal ou criminosa; nesse último caso, po-
de-se usar carvão ativado para reduzir a absorção do
praguicida. A indução d e vômito é totalmente contraio -
clicad a na presença d e convulsões. O uso de diuréticos
mostrou -se ú til n os casos de intoxicação agud a por
favorecer a eliminação d os agentes. O bicarbonato de
sód io a 3% já foi usado com sucesso p ar a aceler ar a
elim inação dos praguicidas organoclorados, em especial
nos an im ais que apresen tam urina ácid a.
Meio ambiente e biomag nificação
na cadeia alimentar
A persistên cia dos organoclorados no meio ambien-
te é muito grand e. Mostrou-se contam inação da água e
d o solo algumas décadas após sua aplicação. De fato, na
d écada d e 1980 encon traram-se concentrações relativa-
mente altas d e aldrin e de dieldrin (até 200 e 100 ppb,
respectivamente) em sedimentos recolhidos do fundo
de dois lagos no estado do Colorado, nos Estados Unidos.
Nessa região, o aldrin e o dieldrin tin ham sido sintetiza-
d os e armazen ad os de 1955 a 1974.
No Brasil, os inseticidas organoclorados m ostram
dist ribuição ambiental muito variável, tend o sido rela-
tada ocorrência em m ananciais dos estados de São Pau-
lo e de Goiás na décad a de 2000.
Como já salien tado, os organoclorad os podem se
biom agnificar na cadeia alimentar. A p rimeira evid ên-
cia d e biomagn ificação n a vida selvagem foi feita por
Rachel Carlsson em seu livro Silent Spring; essa autora
relacionou a mortalid ade elevad a de and orinhas à pre-
sença de DDT em minhocas. Esse praguicida havia sido
em p regado (um litro de inseticida para cada 50.000
metros cúbicos d e água) em 1954, n a região do lago
Clear, n os Estados Un idos. Meses dep o is, d u ran te o
inverno, aves (mergulh ões q ue m igravam para esse
local no invern o, atraídos pela gran de qu an tidade de
p eixes) começaram a morrer. Examinados os tecidos
adiposos de várias aves mortas, foi encon trado DDT na
proporção de até 1.600 ppm, enquanto na água do lago
a proporção era de 0,02 ppm. Verificou-se, nessa ocasião,
que o plâncton continha cerca de 0,5 ppm do praguicida,
ou seja, 25 vezes a concentração encontrada na água. Fo-
174 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
ram, ainda, examinados peixes herbívoros encontrand o-
se uma taxa de 40 a 300 ppm, enqu anto os peixes carn í-
voros apresentavam uma taxa maior (2.500 ppm). D essa
an álise, con clu iu-se qu e o DDT h avia sid o tran sp ortad o
do p lân cton p ara os p eixes pequ en os, acumulando -se
nestes e, em segu ida, em outros peixes m aiores que deles
se alim entam até atin gir e se concentrar no organismo de
aves, nas quais afetou a perpetuação das espécies. De fato,
os organ oclorad os p od em modificar a textura d a casca
dos ovos de aves que se quebram durante o ato de chocar.
Acredita-se que tenh a sido essa a ameaça à continuidade
das espécies de aves que in spirou o título do livro de Carl-
sson : um a primavera sem aves, sem pios, silenciosa.
PIRETROIDES
Os p r agu icid as do grupo d os p iretroides foram
introduzidos n o mercad o em 1980 e em ap en as dois
an os já representavam 30% do total de inseticidas u ti-
lizados n o mundo. São derivados de um inseticida bo-
tânico m u it o an tigo, o piret ru m , con stituído de u m a
m istu ra de seis ésteres (duas p iretrin as, duas cin erin as
e duas jasmolinas) extraídos d e in flo rescências secas
do Chrysanthemum (mais com umen te do C. cinerarie-
folium). Com a fin alidade d e obten ção de moléculas
que apresen t assem idên ticos efeitos contra pragas, p o -
rém com estabilidad e um p ouco maior, desenvolveram-
se, posteriormente, os piretroides a partir das piretrinas.
Os piretroid es apresentam com o vantagens sobre
os outros p raguicid as ditos "clássicos" ( organ oclorad os,
organ ofosforados e carbamatos): alta seletividade praga/
m amífero, grand e eficácia, baixa fotoest abilidade, alt a
biodegradabilidade e men ores efeitos adversos sobre o
meio ambiente e/ ou sobre os organismos a eles expostos.
Histórico
Ap esar de ser consid erada um a n ova classe de inse-
ticidas, acredita-se que as piretrinas tenham sido desco-
b ertas p elos chineses n o primeiro século depois de Cris-
to. Os prim eiros relatos escritos do uso de preparações de
piretrinas rem ontam à prim eira m etade d o século XIX.
Na verdade, esses praguicidas naturais for am sempre
utilizados pelo ser hum an o, em diferentes épocas e locais
do mund o. Entretanto, seu uso aumentou de form a con -
siderável após a proibição do emprego dos organoclorados
e o ap arecimento dos primeiros relatos de efeitos tóxicos
decorrentes do uso de carbamatos e de organofosforados.
Estima-se que a produção m un dial dos piretroides tenha
sido de aproximad amente 20 ton elad as em 1965.
O aumento con stante da dem and a p or p iretrinas a
p artir da década de 1970 excedeu em m u ito a produção
m un d ial. Esse fato, associado à necessidade de obtenção
d e produtos m ais est áveis, mais persistentes, m ais sele-
tivos e com men or toxicid ade para aves e m amíferos,
forçou os pesquisadores a buscar por análogos sintéticos:
os piretroides. Por essas razões, o emprego de piretroides
p opularizou-se em todo o m undo, send o am plamente
u sados na atu alid ade como ectoparasiticid as em m edi-
. . , .
c1na veter1nar1a.
Assim como ocorreu com outras classes de pragui-
cidas que os anteced eram , a eficiên cia dos piretroides
tem sido com prom etid a pelo desenvolvimento d e re-
sistência paralela ou cruzada p or p arte de alguns inver-
tebr ad os, como, por exemplo, Haematobia irritans
(m osca-dos-chifres) e Rhipicephalus microplus (carra-
p ato). Dessa forma, tem sido prop osta a associação dos
piretroides com butóxido de piperonila (uma substân-
cia qu ím ica cap az de in ibir as en zim as resp onsáveis
p ela degrad ação dos piretroides, o qu e p otencializa seu
efeito praguicid a) p ara contornar a b aixa eficácia que
ap resen tam as p r agas a eles resiste ntes. Por idêntica
razão, algun s praguicidas d o grupo dos organ ofosfora-
d os têm sido tam b ém associad os aos piretroides.
Cab e ressaltar qu e a Organização Mundial da Saú-
d e (OMS) recomen dou o uso d e telas m osquiteiras im-
pregn ad as com piretroides e butóxido de p ip eronila em
locais on de o vetor da m alária é resistente aos piretroi-
d es. Idên tico procedimento pode ser usado n a preven -
ção de outras epidem ias t ran sm itidas por m osqu itos
com o febre amarela, den gue, zica e chicungunha.
Estrutura química
Os piret roides podem ser d ivid id os d id aticamen-
te em duas classes, toman do-se como b ase a existên cia
d e diferenças estr u turais e de ação n eu rofisiológica e
toxicológica. Estruturalmen te, os piretroides d o tip o I,
como aletrin a, tetrametrin a, p ermetrin a, resmet rina e
fen otr in a n ão contêm um compon en te alfacian o na
su a estrutura, enqu anto os d o tip o II, como a cialotri-
na, a delt am etrina, a flu m etr ina, a cife n otrin a, o fen-
valerato e a ciperm etrina contêm esse componente
(Figura 17.2).
Sab e-se que a presen ça ou ausên cia d o compon en -
te alfaciano d etermin a o tipo d e sín drome n eurotóxica,
observad a em m am íferos e insetos intoxicados por esses
in seticidas. De fato, os piretroides d o tipo I cau sam a
ch amada sín drome T (tremores), e os do tip o II causam
aquela den om inada de sínd rom e CS ( coreoatetose e
salivação), as qu ais são descritas adiante.
 Ca pít ulo 17 • Toxico logia dos praguicidas o rganoclorados e piretro ides 175

CI

CIA o

Tipo 1: Permetrina

CI 1/' 1/' Br 1/' 1/'

~ ~ ~ ~
CIA (º o Br
A (º o
o 11 o 11
N N
Tipo li: Cipermetrina Tipo li: Deltamet rina

FIGURA 17.2. Estrutura química de piretroides do tipo 1(permetrina) e do t ipo li (cipermetrina e deltametrina - o círculo
indica a presença do componente alfaciano).

Usos Resíduos de piretroides em tecidos e produtos pro-

Os piretroides do tipo I são utilizados comum en-
te como inseticidas em ambientes d omésticos, sob a
forma de spray, sen do os do tipo II em p regados em
medicin a veter in ária como ectop arasiticidas, isto é,
para combater e controlar ácaros, carrapatos, moscas,
pulgas e piolhos. O uso dessas moléculas incorporadas
em xampus vem aumentando consideravelmente em
fun ção do rápido efeito knockdown ("quedá ') que têm
sobre pulgas e carrapatos.
No mercado brasileiro existem dezenas de produtos
à base de in seticidas piretroides de uso em medicina
veterinária; são produtos contendo alfam etrina, alfaci-
perm etrina, cipermetrina, cialotrina, ciflutrina, delta-
m etrina, fenvalerato, flumetrina, p ermetrina, dentre
outros. Esses produtos, formulados para administração
pour on ou por aspersão/ spray em animais de produção
e, até mesmo, como sabon etes, xam pus ou outros pro-
dutos de higiene para cães e gatos, podem conter um ou
m ais piretroides ou, como acontece n a maioria das ve-
zes, associados com inseticidas organofosforados (clor-
fenvinfós, clorpirifós, cum afós, diasinon a, diclorvós,
etion a, fen ition a, triclorfon), carbam atos ( carbarila,
propoxur) ou, ainda, com outros princípios ativos, como
piripropoxifeno, m etopren o ou im idacloprida.
Fonte de exposição
A exposição aos praguicidas piretroides pode ocorrer
de forma direta via manipulação incorreta do praguicida,
de ingestão acidental ou, até mesmo, pelo uso de manei-
ra criminosa; pode também ocorrer de maneira indireta,
por meio da contaminação do meio ambiente.
venientes de an im ais de produção tratados com eles
também podem ser fontes de contaminação. Nesse caso,
a estrita observância ao período de carên cia do produ-
to de uso veterinário à base de piretroide garante a se-
gurança dos consumidores de alimentos provenientes
de animais tratados com piretroides.
Absorção, biotransformação e distribuição
Os piretroides são substâncias lip ofílicas rapida-
mente absorvidas por via oral, dérmica ou respiratória.
Por exemplo, em relação ao fenvarelato, observou-se,
após 30 minutos da administração oral, a presen ça do
piretroide no soro de animais tratados, sendo que o pico
máxim o de concentração plasmática foi alcançado após
duas horas.
O sistema microssomal da monoxigenase está inti-
mamente envolvido com a detoxificação dos piretroides
em mamíferos, peixes e principalmente em insetos. A
im portância desse mecanismo de detoxificação é de-
monstrada, por meio do uso associado com o butóxido
de piperon ila (um inibidor da mon oxigenase) em pre-
parados tóxicos para moscas e outros insetos; essa subs-
tância química aumenta a potência dos piretroides em
1O a 300 vezes.
Os piretroides, como são ésteres, passam por de-
gradação hepática por meio de enzimas da fração mi-
crossomal, com o, por exemplo, as carboxiesterases. A
im portân cia da hidrólise dos ésteres com o via de de-
toxificação dos p iretroides reside n a observação de
serem eles potencializados por praguicidas do grupo
dos organ ofosforados e carb am atos, qu e in ibem as
esterases.
176 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Em geral, os piretroides são m u ito pouco tóxicos
para mamíferos e aves, m as são altamente tóxicos para
peixes e invertebrados aquáticos. A principal r azão é
que a biotransform ação e a eliminação dos piret roides
são significativam ente mais lentos nesses an imais aquá-
ticos do que em mamíferos e aves.
Sabe-se que os metabólitos dos piretroides são con-
jugados com a glicina ou com ácid o glicu rôn ico ou sul-
fatos, sendo excretad os pela urin a. Esses m etabólitos
podem , ainda, em baixíssimas porções, serem excretados
por m eio das fezes.
Mecanismo de ação tóxica
A toxicidade o ral agu da d os piretroides é m u ito
baixa para m am íferos e aves (por exem plo, a dose letal
50% - DLSO - quando testados por via oral e diluídos
em óleo d e milho em cobaias, é superior a 5.000 mg/kg
de peso vivo).
Nos insetos expostos a esses praguicid as observam-
-se h iperativid ade, incoordenação e dificuld ad e d e mo-
vimentos associada à hipersecreção, tremores, convulsão
e, finalmente, por efeito knockdown ( queda).
Vários mecanism os de ação foram p ropostos para
os piretroides em mam íferos e aves. Alguns autores afir-
m am que eles atuam predom inantem en te sobre a per-
m eabilidad e iôn ica, em particular, sobre os canais de
sódio das memb ranas d as células nervosas. No entanto,
existem diferenças im portantes a serem considerad as
entre os mecanism os de ação d e piretroid es d o tipo I e
do tipo II, uma vez que os sintom as decorren tes da in -
toxicação dependem dessas ações.
Os piretroides do tipo I (perm etrina, aletrina) pro-
duzem disparos neuron ais repetitivos em d ecorrên cia
do aumento d o pós-poten cial positivo. Mais especifica-
m en te, eles aum en tam a frequên cia d e abertu ras dos
canais de sód io, acarretando maior fluxo desse íon para
dentro d o neurônio. Essa situação é observada em várias
regiões do sistema n ervoso, tan to em fibras n ervosas
m otoras e sensor1a1s, como em 1ntern euron1os e term1 -
• • • A • •
nações nervosas; em seu conjunto, elas explicam os sinais
e sintom as observados em animais intoxicados.
Os piretroides do tipo II (cipermetrina, deltametrina,
fenvalerato, flum etrina) produ zem diminuição n a am -
plitude d o poten cial de ação e, depen den d o d a dose d o
praguicida, blo queio total d a ativ id ade n euron al em
virtude da despolarização da membrana. Eles, portanto,
prolongam o tempo d e abertura d os canais de sód io.
Esses efeitos sobre neurônios sensoriais e term inações
n ervosas pré-sin ápticas explicam a sin tomatologia
observad a na intoxicação por piretroides do tipo II (co-
reoatetose e salivação) (veja adiante).
Além desses m ecan ismos de ação, foram aind a re-
latad as possíveis interações d os piretroides com canais
de cálcio voltagem dep en dentes que m o dulam u ma
série de eventos celulares com o: liberação d e n euro-
transmissores, ajustes m etabólicos, proliferação celular
e con tração m uscular. Mostrou-se, em especial, que os
piretroides inibem en zim as cálcio-m agn ésio ATPase
depen dentes, aumen tand o os níveis de cálcio intracelu-
lar e, consequentem ente, causando aumento na liberação
d e neurotransm issores e d espolarização pós-sináptica.
Finalmen te, observou -se experimentalmente que o
uso prévio d o diazepam (que se liga à subunidade alfa
do receptor GABAA) aumen tou a latência para o apare-
cimen to d e efeitos neuron ais d e piret roid es d o tipo II
( deltametrina e fenvalerato) e não produziu quaisquer
efeitos em an imais expostos aos piretroides d o tipo I
(perm et rina e aletrina). Esses ach ados sugerem que os
piretroid es tipo II atuem com o antagon istas d e recep-
tores ben zodiazepínicos, o que foi confirm ad o, poste-
riormente, por m eio de um radioligante dos canais de
cloro do receptor GABA marcado radiativam ente ([35S]
TBPS).
Sinais de intoxicação
As m anifestações clínicas apresentadas pelos indi-
víduos in toxicados d epend em da estrutura química d o
piretroide (tipo I ou tipo II), d o m ecanismo d e ação do
composto, da dose, da via de exposição e, ainda, d a es-
pécie an im al considerada.
Ratos intoxicados experimen tal e agud amente p or
23 tipos diferentes de piretroides apresentaram sinais
clínicos distintos, em especial quando se comparavam
os piretroides do tipo I ou do tipo II. Os piretroid es do
tip o I p roduziram u ma sín d rom e qu e foi d esignad a
com o d o tipo T (trem or), en quanto aqueles do tipo II
causaram uma síndrome que foi d esignad a de CS (co-
reotetose e salivação).
Sabe-se, hoje, que a síndrom e T inicia-se pela pre-
sen ça de alterações compo rtamen tais e au m ento d e
sensibilid ade aos estímulos externos, seguida do apare-
cim ento de um trem or fino que se torna m ais grave até
que os animais fiquem p rostrados e com trem ores ge-
neralizados por todo o corpo. Observa-se também , e na
vigên cia da in toxicação por piretroides do tipo I, au-
men to d a temperatura corporal, possivelm en te ocasio-
nado pela excessiva atividad e muscular associada aos
tremores. Após administração de altas doses de piretroi-
 Ca pítulo 17
des do tipo I, os animais m orrem em prostração duran -
te e/ou após inten sos tremores e even tuais convulsões.
Quanto à síndrome CS em ratos e em outros animais,
é caracterizada in icialm ente pelo aparecimento d o com -
portamen to "de escavar ou de fazer tocas': seguid o p or
p rofusa salivação, trem ores generalizados e grosseiros,
locom oção an orm al, envolvendo rigidez do t rem p os-
terior. Esse tremor grosseiro pode progredir até coreoa-
tetose e convulsões clônicas que são poten cializadas p or
estímulo sonoro. Sinais análogos tamb ém foram obser-
vad os em camund ongos. Para alguns autores, os sinais
clínicos produzidos p elos piretroid es tipo II estão dire-
tamente relacionados com a ação d esse praguicida no
SNC.
É im p ortante salientar que os sinais clínicos de in -
toxicação observados em animais domésticos, para am-
b os os tip os d e piretroides (I e II), são normalmente
muito semelh antes, inclu indo: salivação e vômito, hipe-
rexcitabilidade, tremores e convulsões, d ispn eia, fraque-
za, p rostação e m orte. Os sinais clínicos pod em evoluir
para morte em decorrên cia de parad a cardiorrespirató-
ria ou para recuperação, o que geralmente ocorre dentro
de 24 a 72 h oras.
Mostrou -se que gatos são m uito sensíveis, em par-
ticular, à p ermetrin a, sen do esse um tipo de intoxicação
muito comum nessa espécie anim al. A maioria dos casos
de intoxicação dos gatos ocorre ap ós aplicação do pro-
duto d estin ado para uso em cães, seja por contato com
os animais t ratados, seja pelo ato de lamb er os p elos;
pode ocorrer, tam bém, em decorrência do uso indevido
por parte d e proprietários d esavisados. Acredita-se que
essa in toxicação seja decorrente d a incapacidade que
ap resentam os m icrossomos hepáticos dos gatos para
h idrolizar e conjugar a permetrina. Mais especificamen -
te, tem sido p roposto que os gatos apresentam algum
tipo de deficiên cia na en zima glicu ronil tran sfer ase,
essencial p ara essa detoxificação.
A intoxicação de gatos por permetrina caracteriza-se
pela presença de trem ores, fasciculações musculares, so-
bressaltos, hipersalivação, mid ríase, pirexia e, em casos
mais graves, convulsões e coma. Além de descontamin a-
ção d érm ica com águ a morna, tem sido prop osto, com o
tratamento paliativo, o uso d e anti-convulsivantes com o
os benzod iazepínicos ou fenobarbital ou, ain da, de rela-
xantes musculares de ação central como o metocarbamol.
Diag nóstico
O diagnóstico clínico d a intoxicação por p iretroides
é difícil e normalmente depen de de u ma anamn ese bem
feita, n a qual há relatos d e possível exp osição a esse
• Toxico logia dos praguicidas o rganoclorados e piretro ides 177
grup o d e praguicidas e da observação dos sinais decor-
rentes d a intoxicação. Os valores h em atológicos e bio-
qu ím icos de an imais in toxicados por p iretroides são
normais, exceto em casos que envolvam respostas ge-
neralizadas ao estresse da ocorrência (por exemplo,
neutrofilia e hiperglicemia).
O diagn óstico diferencial deve ser feito consideran-
d o-se intoxicações por organoclorados, organ ofosfora-
dos, carbam atos, m etaldeído, estricnina, n icotina ou
enfermidades do SNC, como m eningite.
Emb or a os p iretroides sejam de d ifícil detecção
an alítica em tecidos, pode-se fazer a análise química de
tecido hepático para investigar a presença e a quantida-
d e do praguicida em qu estão.
Tratamento das intoxicações
O tratam en to a ser instit u ído é sintom ático e d e
sup orte. Nesse sentido, a con duta emergencial de des-
con tam inação do paciente intoxicad o agudamente é
muito im p ortante e varia de acordo com a via de exp o-
sição do p raguicida: ( 1) se por via dérmica, banh o com
água corrente e sab ão abundante auxilia na eliminação
d os resíduos dos p iretroides; e (2) se por ingestão, nos
casos em que não se observa convulsões, pode-se pro-
ceder à lavagem gástrica com carvão ativad o p ara eli-
minar o praguicida que não foi ainda absorvido; um
catártico salino pode ser também eficaz, principalmen -
te na fase precoce de intoxicação. Em casos de convulsão
recomenda-se ad m in istrar lentam ente u m benzo dia-
zepínico (com o o d iazepam) por via intravenosa; esse
t ratamento pod e ser repetido caso necessário.
Meio ambiente
Em decorrên cia de su a baixa toxicidade observa-se,
na atualid ade, um crescente d escu id o quando da apli-
cação ou da preparação d e produtos que não sejam de
"pronto uso" e que con templem os piretroides em sua
formulação. Esses descuid os têm resultado em intoxi-
cações tanto humanas (intoxicação ocupacional ou aci-
d ental) com o animais.
A p resen ça de resíduos de p iretroides em níveis
maio res que os permitidos em alim entos de o rigem
animal é rara, uma vez que eles são rapidamente b io-
transform ados e excretad os.
Entretanto, cab e aqui ressaltar qu e a utilização in-
discriminada desses praguicidas cont ribu i para a con-
tam in ação de ambientes aquáticos e intoxicação de
p eixes, os quais são mais sensíveis aos efeitos tóxicos
d os piretroides.
178 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria
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Capítulo 18
Organofosforados e carbamatos
Helenice de Souza Spinosa
~ pida hidrólise no meio ambiente e em meios biológicos.
INTRODUÇAO
Há muito tempo o hom em tem se preocupado em
controlar as pragas, particularm ente quando adquiriu
hábitos sedentários, cuidando da agricultura, da pecuá-
r ia e de seu próprio dom icílio. E, m ais recentem ente,
com o desenvolvimento da agricultura e da pecuária
intensivas, ampliou -se a n ecessidade de tornar m ais
eficiente esse controle. Assim , ao longo do tempo, diver-
sos princípios ativos for am , in icialmente, obtidos da
n atureza e, posteriorm ente, por síntese laboratorial, a
fim de se conseguir praguicidas mais eficientes (alta
toxicidade para a praga) e menos tóxicos para os orga-
nismos não alvo.
Dentre os praguicidas sintéticos, tem-se os organo-
fosforados e os carbamatos, que são agentes anticolines-
terásicos, isto é, inibem a enzim a acetilcolinesterase, a
qual é responsável pela degradação do neurotransm issor
acetilcolina. Esses praguicidas são m undialmente utili-
zados desde do século XX, principalmente a partir de
1970, quando se iniciou o declínio do uso dos pragui-
cidas organoclorados. Vários organofosforados foram
sintetizados na época da Segun da Guer ra Mundial, e
algun s deles, com a fin alidade de serem empregados
como armas químicas («gases dos nervos': como o tabun
e o sarin ), em razão de sua alta toxicidade para o ser
humano (ver Capítulo 16).
Esses praguicidas são empregados principalmente
como inseticidas (agrícolas, domésticos e de uso vete-
rinário), além de possuírem ação acaricida, nematicida,
fungicida e herbicida em diversas pragas de culturas
agrícolas (como algodão, cereais, fruticultura e em plan-
tas ornamentais).
Os organofosforados são derivados dos ácidos fos-
fórico, ditiofosfórico e tiofosfórico. Entre suas proprie-
dades químicas estão a alta lipossolubilidade e sua rá-
O primeiro a ser sintetizado foi o tetraetil-pirofosfato
(TEPP), em 1854, e o prim eiro utilizado na agricultura
com o inseticida foi a paration a, em 1944. Em seguida,
outros organofosforados com maior estabilidade e me-
nor toxicidade, como a fention a e a m alationa, foram
sendo sintetizados. Eles possuem na sua estrutura a li-
gação P = S ( thion) ou P = O (oxon). A forma thion não
é in ibid or a da en zima acetilcolin ester ase, até que n o
fígado seja bioativada para a forma oxon. A Figura 18.1
mostra a estrutura química básica dos organofosforados.
Os carbamatos fo ram primeiram ente obtidos a
partir do alcaloide extraído da semente da planta Phy-
sostigma venenosum, conhecida como fava de Calabar
o u feijão-de-pr ova, que era utilizada em r ituais p or
tribos africanas do leste da África. Em 1840, a sem en-
te foi levada para a Inglaterra, inician do-se as prim ei-
ras investigações sobre suas propriedades farmacoló-
gicas e, em 1864, foi isolado um alcaloide p u ro,
denominado fisostigmina, por Jobst e Hesse. Em 1877,
a fisostigmina foi utilizada, pela primeira vez, na tera-
p êutica, para o tratamento do glau com a. Posterior-
mente, em 1931, Aeschlim ann e Reinert investigaram
sistematicamente uma série de «fenil-ésteres" substi-
tutos de ácidos alquilcarbâmicos.
O primeiro praguicida derivado do ácido carbâmi-
co foi sintetizado em 1930 e possuía propriedades fun-
gicidas. A partir da metade dos anos 1950, ampliou-se
o interesse por inseticidas com atividade anticolineste-
rásica e baixa toxicidade para mamíferos, levando à
síntese de vários aril-ésteres do ácido metilcarbâmico,
elaborados a partir de alterações químicas da fisostig-
min a. O primeiro in seticida carbamato amplamente
utilizado foi o carbaril, em 1953, n os Estados Unidos.
O grupo dos carbamatos (Figura 18. 1) é formado
por derivados do ácido N-metil-carbâmico e dos ácidos

o
11
R - O - C - NH - CH3
O = oxon· S = thion
'
X e Y = alquil, am ido ou alcoxi
Z = ari l, alqui l ou alcoxi
Organofosfo rado Ca rbamato
FIGURA 18.1. Est rutura qu ímica básica dos praguicidas
o rganofosforados e carbamatos.
tiocarbamatos e ditiocarbamatos, sendo que esses últim os
não são inibidores das colinesterases, são pouco solúveis
em água, têm baixa pressão de vapor e são muito solúveis
em aceton a e m etanol. Entre os derivados do ácido N-
m etil-carbâmico, in cluem -se os m etil-carbamatos (al-
dicarbe e carbaril), os carbam atos fenil-substitu ídos
(p rop oxu r) e os carbamatos cíclicos ( carbofu ran o) .
Apen as o prim eiro grupo apresenta m arcante atividade
anticolinesterásica.
O aldicarbe, em particular, foi registrado n o Brasil
como um praguicida de uso agrícola. Em virtude de seu
uso ilícito como raticida e por possuir dose letal 50%
(DLSO) m u ito baixa (DLSO oral em r atos de 0,6 a 1,0
mg/kg), foi responsável por intoxicações fatais em seres
humanos e em animais, tanto acidentais com o crimi-
n osas. Em fun ção disso, o M in istér io da Agricultura,
Pecuária e Abastecimento (Mapa) suspendeu seu regis-
tro em 2012, restrin gindo o acesso ao produto, com
consequente redução dos casos de intoxicação.
usos
Os organofosforados e carbamatos são amplam en -
te utilizados com o inseticidas. Esses com postos substi-
tuíram os praguicidas organ oclorados usados com essa
finalidade, pelo fato de n ão serem persistentes no meio
ambiente, não se acumularem no tecido adiposo e, por-
tanto, não sofrerem o fenôm eno de bioacumulação nem
de biom agn ificação.
No Mapa, há o registro de organofosforados de uso
agrícola indicados como acaricida, cupinicida, insetici-
da, formicida e nem aticida, enquanto os carbamatos são
indicados principalmente como acaricida e inseticida.
Em relação aos produtos de uso veterinário regis-
trados no Mapa, os organofosforados e carbamatos são
indicados principalmente como ectoparisiticidas e alguns
Capítulo 18 • Organofosforados e carbamatos 181
organofosforados são indicados também contra endo-
parasitas, como, por exem plo, o triclorfom.
O Quadro 18.1 m ostra os organ ofosforados e car-
bamatos, tanto de uso veterinário como de uso agríco-
la, comercializados atualmente no Brasil.
Os levantamentos estatísticos nacion ais e interna-
cionais dos casos de intoxicação em seres humanos e
em animais m ostram que os praguicidas organ ofosfo-
r ados e carbam atos estão entre os principais agentes
tóxicos relacion ados a exposições agudas, que levam a
letalidade, tanto em situações acidentais ou criminosas,
além de tentativas de suicídio em seres humanos. Exis-
tem alguns fatores que podem explicar esta casuística,
dentre eles, sua ampla utilização, a alta toxicidade de
alguns desses compostos, o uso incorreto e a facilidade
de acesso a essas substâncias (ambos apresentam pro-
dutos registrados para uso agrícola, veterinário ou do-
méstico), mesmo aquelas de uso restrito a um a deter-
m inada fi nalidade, como, por exem plo, empregar um
pragu icida de uso agrícola, com o raticida.
TOXICOCINÉTICA
Os organofosforados e os carbamatos, pelo fato de
serem lipossolúveis, são rapidamente absorvidos pela
pele (prin cipalmente quando há lesão ou quando a tem-
peratura ambiente está alta), pelos tratos respiratório e
gastrintestinal. D istribuem -se p or todos os ó rgãos e
tecidos, sendo que alguns deles podem atravessar a bar-
reira hematoencefálica e placentária. A biotransform a-
ção é hepática por meio de diferentes reações, envolven -
do, p or exem plo, o citocrom o P-450. São eliminados
principalmente pelas vias urinária e fecal. Alguns desses
praguicidas podem ser eliminados também pelo leite.
Não existem evidências de bioacumulação.
~
MECANISMO DE AÇAO
Tanto os o rgan ofosforados como os carbamatos
exercem sua toxicidade principal por m eio da inibição
da atividade da acetilcolinesterase, enzim a presente nas
sinapses colinérgicas, resultando no acúmulo do neu-
rotran smissor acetilcolina e, consequentemente, esti-
mulação excessiva dos receptores colinérgicos nicotíni-
, .
cos e m uscar1n1cos.
A acetilcolinester ase possui dois sítios ativos, um
aniônico e outro esterásico (Figura 18.2). A acetilcolina
se liga a ambos os sítios da enzima e rapidam ente ocor-
re a hidrólise desse neurotransmissor, form ando colina
e acetato. A enzima, então, se encontra apta novamente
para hidrolisar outra m olécula de acetilcolina.
18 2 Toxicologia aplicada à med ic ina vet e rinária

QUADRO 18.1. Praguicidas organofosforados e carbamatos, t anto de uso veterinário como de uso ag rícola, comercializados no Brasil.
Uso vete rinário (parasiticidas)

O rganofosforados
Clo rfenvinfós Carrapatic ida e Sarnicida UCB®; Fluron Gold pou r o n® (com c ipermetrina e fluazuron); Flytion 40 BR® (com
(supona) cipe rmetrina); Fusion CL 50® (com cipe rmetrina e fluazu ron); Gado Limpo® (com diclorvós); Mata Bicheira Biovet
aerosol® (com d ic lorvós).
Clo rpirifós Aciendel Plus® (comc ipermet rina); Aspersin® (com cipermetrina); Carbeson® (com diclorfós); Ca rrapaticida
saponificada Cha rmdog®; Cic lorfos® (com cipermetrina); Cic lorvet pour-on® (com cipermetrina); Colosso
Avicu lt ura® (com cipe rmetrina); Colosso FC30® (com fention e c ipermetrina); Comba Pour on® (com
cipe rmetrina); Couro Limpo Pour o n® (com c ipermetrina e citrone la; Ectobat 80® (com diclorvós); Ecto fó s® (com
diclorvós); Expert® (com diazinon); Lepecid BR spray®; M3Ecto® (com cipe rmetrina); Máximo Pour-on Biovet®
(com c iperm etrina); Potenty® (com etio na e c ipermet rina); Texvet Max® (com c ipermet rina).

Coumafós Asunto l® - sabonete; Larvex® (com p ropoxur); Neguvo n + Asuntol p lus® (com triclorfon); Tanidil®; Tan itop IGR®
(com p ropoxur).
D iazinona Brinco mosquicida à base de d iazinon®; Brinco mosqu ic ida na mosca®; Carrapaticida Duprat®; Defender
Francodex®; Diazinon Allvet EW®; Diazitrin Plus® (com cipermetrina); Expert® (com c lorp irifós); Madaldrin 400
PM®; Mata Biche ira Biovet aerosol® (com c lorvinfós); Matabicheira Champion®; Neocidol B 40®; Optim izer -
brinco insetic ida®; Pikzio n 400 PM®; Preventef®; Pulgoff cole ira antipu lgas e carrapatos®; Top Tag®
D ic lo rfentio na Matab iche iras Cooper Líqu ido®; Solução Anti-pulga Ducão®.
D ic lorvós (DDVP) Alatox® (com cipermetrina); Bactrovet Prata AM ® (com c ipermetrina); Bernex®; Bertac® (com tricorfon); Carbeson® (com
clo rpirifós); DDVP-Cis Nortox® (com cipermetrina); Ectobat 80® (com clo rpirifós); Ectofarma® (com cipermetrina);
Ectofós® (com clo rpirifós); Ectomax Pour on L.A.® (com fenitrotiona); Flytick Plus® (com cipermetrina); Gado Limpo®
(comclo rpirifós); Good Dog Coleira Antipulgas®; Kobra Matabiche ira spray® (com cipermetrina); Pradocid®; Valléecid
spray®; Vaponex®.
Etiona Potenty® (com c lo rpirifós e cipe rmetrina).

Fent io na Colosso FC30® (com c lo rpirifós e c ipermetrina); Tiguvon spot-on®.

Fenitrotio na Cidental líqu ido®; Ectomax pou r on L.A.® (com d ic lorvós); Facthal®.

Triclorfom Bertac® (com diclorvós); Controlle r BRN Pour-on® (com cipermetrina); Equifen Plus® (com febendazol); Lontal Pour
(metrifonato) on®; Metrinate Pour-on® (com cipermetrina); Mu lti-Pour on® (comcipermetrina; Neguvon + Asunto l Plus® (com
coumafós); Newberne Ca rrapato!® (com cipermetrina); Triclo rsil®; Unguento Friezol®; Unguento Reforçado lbasa®.

Carbamatos
Carbaril Farmaril®; Larvic ida Pó Nortox® (com cipe rmetrina); Pulgoff Banho Seco®; Talco Inseticida Toy®; Ta lfon top®;
Tan ic id - ectopa rasit ic ida® (com c ipermetrina).
Metom il Vetomil®.

Propoxur Bolfo®; Cole ira T ea 327®; Kiltix Cole ira®; Larvex® (comcoumafós); Leevre (comdeltrametrina); PikPulga®; Propoxur
1%; Shampoo Toy Antipulgas®; Tanitop IGR® (com coumafós).
Uso ag rícola

O rganofosforados
Acefato Acefato Fersol 750 SP®; Faith SD 750 SP®; Magnific; Orthene 750 BR®; Rape i; Take 750 SP®; Trishul 750 SP®;
U rge 750 SP®
Clo rpirifós Catcher 480 EC®; Ciclone 48 EC®; Clorpirifos Sabe ra 480 EC®; Lorsban 480 BR®

D imetoato D imetoato 500 EC®; Nortox; Perfekthio n®

Fenam ifós Nemacur EC®

Fenitrotio na Pirephos EC®; Sumifog 70®; Sum ig ran 500 EC®

Fostiazato Cierto 100 GR®

Ma lationa Ma lathio n Prentiss®; Ma lathion 1000 EC®; Ma lat hion 440 EW®

Metidatio na Suprathion 4 00 EC®

Pirimifós Actellic 500 EC®; Graolin 500 EC®

Profenofós Curyom 550 EC® (com lufenurom); Polytrin 400/40 CE® (com cipe rmetrina)
T ebup irinfós Arriba GR®

Terbufós Counter 150 G®

Carbamatos
Carbofurano Carboran Fe rsol 3 50 SC®; Furacarb 100 GR®; Furada n 100 G®; Ra lzer 50 GR®
Metom il Bazuka 216 SL®; Brilhante BR®; Chiave 215 SL®; Met homex 215 SL®
 Capítulo 18 • O rganofosforados e ca rba matos 183

Os organofofosforados se ligam no sítio esterásico A butirilcolinesterase é também chamada de pseu-

da en zima, por m eio d e um a ligação covalente (Figura
18.2). A acetilcolinesterase fosforilada é relativam en te
estável, inativando a enzim a por um período prolongado.
É por isso que os organofosforados são considerad os
inibidores irreversíveis d a acetilcolinesterase. Algu ns
organofosforados podem promover o "envelhecimento'
da en zim a fosforilad a, em decorrência d a perda de gru-
pamentos alquila, o que impede a regeneração da enzima.
Os carbam atos prom ovem a carbamilação da ace-
tilcolinesterase; são chamados de inibidores reversíveis,
uma vez que sofrem h idrólise entre 12 e 48 h oras, libe-
rand o a en zima.
Além d a acetilcolinesterase, os carbamatos e os or-
ganofosforados podem inibir também outras colineste-
rases, com o a b utirilcolinesterase e a esterase neuropá-
tica-alvo.
A acetilcolinesterase também é chamad a de coli-
nesterase verd ad eira, específica ou eritrocitária. Ela
possui afinidade específica pela acetilcolina e está p re-
sente no tecido nervoso, na junção neuromuscular e na
superfície da membrana de glóbulos verm elh os d e ma-
m íferos (não em aves). É sintetizad a durante a erit ro-
poiese e renovad a a cada 60 a 90 dias.
docolinesterase, colinesterase inespecífica, plasmática ou
sér ica. Ela hidrolisa vários outros ésteres, en t re eles a
acetilcolina. Essa enzima é encontrada no plasma, fígado,
pâncreas, mucosa intestinal e substância branca do sis-
tema nervoso cen tral. Os gatos apresentam a butirilco-
linesterase também n os eritrócitos. Sua síntese ocorre
no hepatócito, e sua renovação se dá em 7 a 60 dias.
A esterase neuropática-alvo, também chamad a es-
terase n eu rotóxica, é en contrad a principalmente no
tecid o nervoso, cuja fosfo rilação parece estar intima-
mente relacionad a à ação neurotóxica tardia de alguns
organ ofosforados nos nervos periféricos; esse efeito é
independente da inibição d a colinesterase. A esterase
n eu ropática-alvo pode ser tamb ém en contrada em
lin fócitos periféricos, n o fígado, em plaquetas, en tre
out ros tecid os.
SINAIS CLÍNICOS DA INTOXICAÇÃO
O quadro de intox icação por organofosforados e
carbam atos é muito sim ilar entre si e com os dem ais
agentes an ticolinesterásicos. Esse quadro é consequên -
cia do acúmulo d e acetilcolina n os locais o n de esse

Hidrólise da acetilcolina pela acetilcoli nesterase

acetilcolinesterase acetilcolinesterase
Sít io aniônico Sítio esterásico
~ . -
Sítio aniônico Sítio esterásico
~ . -
senna senn a
.........., (-) '--------' 1 .........., (-) '--------' 1
.. .. OH
OH o
Atração eletrostát ica 11
o / N+\-CH 2 - CH 2 - OH -o - C - CH 3 - OH +
11

I
N+ -
\
eH 2
- CH -
2
o-e- CH
3
CH 3 CH3 Coli na Acetato
CH 3
CH 3 CH 3
CH 3 Acetilcoli na

Inibição da enzima pela ligação no sítio esterásico

acetilcolinesterase
Sítio aniônico Sítio esterásico
~ serina-
1
........., (-) '--------'
OH
1

Y-P-X
11
o
O rganofosforado

FIGURA 18.2. Hidrólise da aceti lcolina pe la aceti lcolinesterase e inibição dessa enzima pelo organofosforado. Note que
a acetilcolina se liga nos sítios aniônico e esterásico da enzima e rap idamente ocorre a hidrólise, form ando colina e ace-
tato. O org anofofosforado se liga apenas no sítio esterás ico da enzima, por meio de uma ligação cova lente estável, ini-
b indo a enzima.
184 Toxicolog ia aplicada à med icina vet erinária
n eurotran smissor é liberado no organismo. A Figura
18.3 m ostra, esqu em aticam en te, a distribuição d os re-
ceptores muscarín icos e nicotínicos, nos quais a acetil-
colina atu a como n eurotran sm issor e acumula-se n a
presen ça de anticolin esterásicos. Assim, n ota-se que os
receptores colin érgicos nicotín icos estão p resen tes n os
gân glios do sistem a nervoso autôn om o p arassimpático
e simpático, na ad ren al, n a jun ção n eu rom uscular e n o
sistem a n ervoso cen tral. Já os receptores colinérgicos
m uscarín icos estão presentes jun to aos órgãos efetores
do sistem a n ervoso autôn omo parassim p ático e n o sis-
tema n ervoso central.
Geralm ente, a toxicose agu da por carbamatos tende
a ser de m en or duração e gravidade, o qu e p ode ser
explicado p elo fato de qu e a ligação n ão covalente en tre
o carb am ato e a acetilcolinesterase é espontan eam en te
reversível in vivo, com regen eração d a en zim a após a
descarbamilação, levan do à curta duração da sintoma-
tologia após o início do qu adro. Além disso, ensaios in
vitro m ostraram qu e a m eia-vida de in ibição d a acetil-
colin esterase p elos carbamatos é de 30 a 40 m in utos.
Contud o, essas características que su gerem relativa se-
gu rança em relação aos organofosforados n ão impedem
a ocorrên cia de intoxicações graves e fatais, envolvendo
principalmente algu n s compostos como o aldicarbe,
cujo registro n o Mapa foi suspenso em 20 12.
A intoxicação p or agentes anticolinesterásicos p ode
ser caracterizada por t rês síndromes bem d efin id as: a
crise colinérgica aguda, a síndrome intermed iária e a
polin europatia tardia.
Crise co linérg ica ag uda
A sintomatologia clássica da intoxicação por anti-
colin esterásicos é b em conh ecida desde a década de
1940 e foi primeiramente d escrita p or DuBois. Ela com-
SNA SNA Junção
par assimpático simpático Ad renal neuromuscular SNC
NM
N tema n ervoso central. A m orte advém da hip óxia resul-
Músculo
( Órgão efetor ()
FIGURA 18.3. Distribuiçã o dos receptores coliné rg icos
nicotínicos (N) e muscarínicos (M), nos quais a acet ilcolina
atua como neurotransmissor.
SNA = siste ma nervoso autônomo; SNC = sistema nervoso central.
preen de os sin ais clínicos r esultan tes d a estimulação
excessiva dos receptores m uscarínicos d o sistem a n er-
voso autônomo parassimpático (broncoconstrição, m io-
se, sialorreia, náuseas, vômito, expectoração, sudorese,
in con tinên cia u rinária, cólicas abdom in ais, diarreia,
bradicardia); os resultantes da estim ulação e subsequen-
te b loqueio dos recepto res n icotín icos, in clu indo os
gân glios das d ivisões simpática e par assimpática do
sistem a n ervoso autôn om o e junções n eurom usculares
(taquicardia, hip ertensão, fasciculação, t remores, fra-
qu eza m uscular e/ou paralisia flácida), e os resultan tes
d os efeitos no sistem a nervoso central (ansied ade, agi-
tação, tontura, ataxia, p rostração, confusão mental, p er-
d a de m emória, labilidade emocion al, fraqueza gen era-
lizad a , d ep ressão do centr o r esp ir a tó r io, cian ose,
convulsões e coma), além de m an ifestações cardíacas
(arritmias, anormalid ades eletrocardiográficas, d efeitos
d e condu ção e alterações da pressão arterial) e hipoter-
mia ligeira a m oderada.
Nos casos graves, ap ós a exposição a altas d oses, a
morte pode ocorrer em decorrên cia d a p arad a respira-
tória. Em pacientes humanos pode ocorrer m id ríase nos
casos de intoxicação grave e/ ou de longa duração, mos-
t ran do que a ausência de m iose, sinal comum da into-
xicação p or anticolinesterásicos, n ão exclui a possibili-
d ade de exposição grave a esses agentes.
Em cães e gatos, a intoxicação por praguicidas an-
ticolinesterásicos evolu i progressivam ente, iniciando-se
com um quadro de agitação (m ovimentação compulsi-
va com ou sem interação com o m eio ambiente), evo-
luindo para hipoexcitabilidade (estado de prostração e
apatia, m esmo perante estímulos extern os) ou hip erex-
citabilidade (estad o geral de excitação excessiva, inclu -
sive diante de estímulos extern os). É comum a ocorrên-
cia de sialorreia, observada em m aior intensidade nos
gatos, e trem ores m usculares; segu e-se a miose, micção
frequente, diarreia, brad icardia, dor abdomin al e êmese.
A ocorrência de bradicardia é m ais comum, mas pode
h aver taqu icardia pela liberação de catecolamin as pelas
adrenais. Em casos graves, observa-se cianose e dispn eia,
em virtud e d o acúm ulo de secreções respiratórias e de
b ron coconstrição, além d e depressão acen tuad a do sis-
tante d as alterações respiratórias (paralisia d a muscu-
latu r a respirató ria, aumento das secreções do trato
resp ir atório, b ron cocon strição e in ibição do cen t ro
respiratório) e da b radicard ia.
A ocorrên cia de acidose metabólica foi observad a
em vários casos d e intoxicação grave por organ ofosfo-
rados e carbamatos em seres humanos, além de alterações
no tem po de protrombin a e dos fatores de coagulação

(aumen to ou dim inuição), embora raramen te esses úl-
timos achad os apresen tem importância clínica.
Nos casos de sensibilid ade abd ominal, é importan-
te a d eterminação d as en zim as pan creáticas amilase e
lipase, em virtude d o risco de p ancreatite agud a. Há
diversos relatos da ocorrência de pancreatite tóxica em
seres h umanos associad a com a intoxicação aguda por
organofosforad os e carbamatos, fazendo com que a do-
sagem d as en zim as pancreáticas seja importante n esses
casos.
A pancreatite agud a pode ser resultante do aum en-
to da p ressão do dueto pancreático e da secreção exó-
crina pancreática causad os pela estimulação colinérgi-
ca. Em crian ças intoxicadas gr avemen te po r esses
compostos, foi observada a ocorrência de hiperglicem ia,
p rovavelmente secundária a esse tipo de pancreatite.
Em seres hum anos, a exposição a altas concentrações
desses p raguicidas, prin cipalmente após tentativas d e
suicídio, tem sido relacionada à presença de n eurotoxi-
cid ade, que pode persistir p or vários meses após a ex-
p o sição e q ue envolve a manifestação d e d isfu n ções
n eu rocomportamentais, cognitivas e n eu romusculares.
Entre essas alterações, incluem-se prejuízos importantes
n a capacidade de apren d izad o e mem ória, d isfu n ção
autonômica (sin tom as gastrin testinais, cardiovasculares),
intolerância a vários m edicam entos, desordens d epres -
sivas, surtos vegetativos cerebrais, amnésia leve ou m o -
derada e sinais de dem ên cia.
A prim eira evidên cia desse tipo d e sín d rome foi
feita em 1963, por Spiegelberg, após a avaliação de tra-
balhadores envolvid os na p rodução e m anip ulação de
gases dos nervos na Alem anha, durante a Segunda Guer-
ra Mundial.
Síndrome intermediária
Essa sín drome, descrita pela prim eira vez por m é-
d icos do Sri Lan ka em 1987, ocorre em 20 a 50% das
intoxicações com organofosforad os. Ela é caracterizad a
p or paralisia da musculatura proximal d os mem bros,
da m usculatura flexora do pescoço e d a m usculatura
respiratória que ocorr e 24 a 96 hor as após a crise co-
linérgica aguda. Nessa fase, n ão há correlação da sinto -
m atologia com a atividade d a colinesterase. A fisiopa-
tologia d essa síndrome ainda não está bem esclarecida
e, em seres human os, a recuperação pode d emorar de 5
a 20 dias, com a instituição de terapia apropriad a, que,
usualmente, inclui suporte ventilatório.
A síndrom e interm ediária não foi descrita em in-
toxicações por carbamatos em seres human os, m as ex-
perimen talmente em ratos.
Capítulo 18 • Organofosforados e carbamatos 185
Polineuropatia tardia
A polineuropatia tard ia, também chamada de neu-
ropatia sensitivomotora, neurop atia perifé rica tard ia
ou sín d rom e neurotóxica tard ia, ocorre cerca de 1 a 3
sem an as após a exposição aos p raguicidas anticolines-
terásicos, principalmente aos organ ofosforad os (m i-
pafós, leptofós, m etamidofós, merfós, triclorfom, clor-
pirifós e acefato). Em seres h u m an os são descritos
for migam en to e queim ação d os ded os que p r ogride
para todo o membro superior, seguido por fraqueza e
ataxia, com pouca alteração d a sensibilidade cutânea.
Os casos mais graves p od em progredir para p aralisia
completa, dificuldade respiratória e m orte.
Essas alteraçõ es estão relacion ad as à in ibição da
en zima esterase n europática-alvo, an ter iormen te co-
n hecida como "esterase neurotóxica': que promove uma
axoniopatia d istal com degeneração nervosa proxim al
progressiva. A recuperação pode ser lenta (sem anas a
meses) e incompleta. Portanto, é essencial o t ratamento
d e suporte e, quando for p ossível, a fisioterapia.
TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO
O rápid o reconhecimento d a intoxicação e seu tra-
tamen to adequado são essen ciais para o progn óstico
favorável n o caso d e intoxicação por organofosforados
e carbamatos. No caso de agentes extremamente tóxicos,
o socorr o precoce do animal é fundam en tal p ara au-
men tar as suas ch ances de sob revida, p rincipalmen te
nos casos de intoxicação crim inosa de cães e gatos, quan-
d o grandes quantid ades do p raguicida são geralmente
adicionad as em iscas palatáveis ( carnes, peixes e embu-
tidos). Nesse caso, o ponto crítico do atendimento emer-
gen cial é a descon taminação gástrica, realizad a p refe-
rencialmente pela lavagem gástrica.
O tratam ento inclui m edidas gerais e específicas.
Após exposição d érmica, a pele d eve ser lavad a com
sabão e água em abun dân cia e, n os animais d e pelos
lon gos, a tosa pod e ser aconselh ável.
Nos casos de ingestão, recomend a-se a lavagem gás-
trica até 2 horas após a exposição, bem com o a admin is-
tração d e carvão ativado. O xarope d e ipeca po d e ser
utilizad o para induzir êm ese em pacientes conscientes e
alertas, embora alguns autores contraindiquem a indução
d e êm ese pela possibilid ade d e ocorrência p osterior d e
depressão do sistem a nervoso central e convulsões. Con -
tribui para a contraindicação o fato de que alguns desses
praguicidas são formulad os juntam ente com solventes
orgân icos, cujos vapores, quando inalados ou aspirados,
podem causar pneumon ite química.
186 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
A terapia com carvão ativado d eve ser m antida por
pelo m enos 12 h oras nas intoxicações causadas por car-
bamatos e por 48 h oras nas in toxicações por organ ofos-
forados, pois estes podem sofrer o ciclo êntero -hepático.
Nos casos de exposição inalatória, o paciente deve
ser im ediatam en te retir ado do local d e exposição, e
os sin ais d e d ific uldade respiratória d evem ser rever-
tidos. Se h ou ve contato ocular, os olhos d evem ser
lavados ab undantem en te com águ a m orna por, p elo
m en os, 15 m in utos.
Com o medida específica, em prega-se o sulfato d e
atropina em doses suficientes para o controle dos sinais
muscarínicos. Portanto, recomenda-se a administração
do sulfato de atropina na dose de 0,2 a 0,5 mg/kg, sen do
que um quarto da dose deve ser adm inistrad a pela via
int ravenosa e o restan te pela via subcu tânea ou int ra-
muscular. Recomenda-se a utilização d a men or d ose
efetiva possível, dad a a possibilid ade de que sejam ne-
cessárias várias repetições. Nesse caso, preconiza-se a
admin istração da metade da dose inicial. A terapia con -
tinuad a com atropina deverá ser efetuad a com cautela
em animais ruminantes por causa da possibilidade d e
ocorrer atonia r uminai.
Como marcador clínico mais seguro da efetiva atro-
pin ização pod e ser considerada a redução da sialorreia
e do alívio das alterações respiratórias (ausência de disp-
neia e d e secreções respiratórias), já qu e o d iâm etro
pupilar n ão é um in d icador confiável em gatos e em
alguns cães.
O sulfato de atropina não interfere n a ligação pra-
guicida -enzim a, mas bloqueia o efeito d a acetilcolina
nos terminais n ervosos muscarín icos (a atropina é um
antagon ista de receptores muscarínicos). A administra-
acetilcoli nesterase
Sítio aniônico Sítio esterásico
serina
1
OH
1
H 7C3 0 - P - OC 3 H 7
I \
o- F
DFP
C=N-OH
1
H H
Pralidoxina
FIGURA 18.4. Acetilcolinesterase fosforilada pelo organofosforado diisopropil flúor fosfato (DFP) e reativação enzimática
pela pra lidoxima. Note que a pral idoxima (N+) é atraída para ligar-se ao sítio aniônico da enzima. Ao se ligar neste sítio, a
oxima é capaz de fragilizar a ligação do organofosforado com o sítio esterásico, fazendo com que este se ligue à oxima e
ambos abandonem os sítios ativos, reativando a enzima.
ção da atropina não afeta os sinais clín icos nicotínicos,
como os t remor es m uscul ares e as fasciculações, que
pod em persistir por m ais de 24 horas, dependendo do
tipo do composto e da gravidade d a exposição.
Nos casos em que houver d ispneia grave, a oxige-
noterapia deve ser realizada a fim de p rover a demanda
aumentada de oxigênio exigid a pelo miocárdio na ocor-
rên cia d e taquicard ia. A d ose d a atropina d eve ser re-
duzida ou sua adm in istração descontinuada se houver
o desenvolvimento de taquicardia, estase gastrintestinal,
alterações de comportam ento ou hiperterm ia.
O uso dos reativad ores d a acetilcolinesterase, como
as oxim as, no tratam ento d a intoxicação por organofos-
forados é amplamente aceito, m as essas substâncias não
d evem ser utilizadas nas intoxicações por carbam atos,
já que esses form am um complexo en zima-p raguicida
reversível espontaneamente. Além d isso, diversos estu-
d os e experiên cias clínicas m ostraram que h á o agrava-
men to do quadro clínico da intoxicação por carbamato
quando se administram as oximas, contribuindo para a
con traindicação de seu uso.
A oxima possui um N+ que é atraído pelo sítio an iô-
nico da acetilcolinesterase (Figura 18.4). Ao se ligar no
sítio an iônico da en zima, a oxima é capaz de fragilizar
a ligação d o organ ofosforado com o sítio esterásico,
fazendo com que este se ligue à oxima e ambos aban -
d on am os sítios ativos, reativand o essa en zim a.
As oxim as d evem ser utilizad as o mais precocemen-
te possível, pois se ocorrer o «envelhecimento da enzima:
elas são incapazes de reativar a acetilcolisterase. Nos
casos moderados e graves, como, por exemplo, quan do
h ouver d epressão d o sistem a nervoso cen tral, é r eco-
mendado o uso de oxim as.
acetilcoli nesterase
Sítio aniônico Sítio esterásico
serina
1
OH
C=N - 0 - P - OCH +HF
1 / ~ 3 7
OC3 H 7 O

A oxim a disp on ível n o Brasil é a pralidoxima ou
2-PAM (Contrath ion®). A dose preconizada d a pralido-
xim a é de 15 a 40 mg/kg em pequen os an im ais e de 25
a 50 m g/kg em grandes animais, devendo ser admin is-
t rada por via intravenosa ou intramuscular.
No caso d e ocorrerem convulsões, pode ser feito o
uso d e ben zodiazepínicos, como o diazepam , na d ose
de 0,5 a 1,0 m g/kg, pela via in travenosa.
O uso con com itante de succinilcolina, tranquilizan -
tes fenotiazín icos e outros m edicam entos que po d em
causar d epressão respiratória, além d e p rocaína, com -
postos com m agnésio, an estésicos inalatórios, agentes
bloqueadores neuromusculares, antibióticos aminogli-
cosíd eos, clind amicina, lin comicina, polimixinas A e B,
colistina e teofilina é con traindicado n as toxicoses por
agen tes an ticolinesterásicos.
Quanto ao t ratam ento da síndrom e interm ediária
e d a polineuropatia tardia, o tratam en to é sintomático
e de m an uten ção.
,
DIAGNOSTICO
O diagnóstico d a in toxicação por essa classe de p ra-
guicidas inclui o h istórico d e exposição ao agente, a sin -
tom atologia característica de toxicose por an ticolineste-
rásicos e as alterações post mortem. A suspeita pod e ser
confirm ad a por meio da med id a d a atividad e d as coli-
nesterases e do exame toxicológico de amostras biológi-
cas (principalmente do conteúdo estomacal ou rum inal)
ou das iscas utilizadas n as intoxicações in ten cionais.
Para a avaliação da atividade da colinesterase podem
ser utilizad as am ostras d e sangue e, n o caso d e óbito,
tecido cerebral. A redução em mais de 50% d a atividade
da en zim a é altam ente sugestiva d a exposição a an tico-
linesterásicos, embora essa taxa depen da da espécie do
an im al intoxicad o. Por isso, para que seja possível de-
termin ar a porcen tagem de inibição e sab er se esta é
compatível com a exposição ao praguicida, é necessário
con hecer os p arâm etros n ormais d e ativ idade d essas
en zim as na espécie analisada. Além disso, é importante
lem b rar que, n o caso de alguns carbamatos, a r ápida
dissociação da acetilcolinesterase pode torn ar difícil a
confirm ação da intoxicação por m eio dessa análise.
As alterações post mortem m acroscópicas e micros-
cópicas (exame histopatológico) encontradas na toxico-
se por organofosforados ou carbamatos geralm ente são
inespecíficas, representadas principalm en te por con ges-
tão em d iversos órgãos e edema pulm onar, d e intensid a-
des variadas. A hem orragia também pode estar presente.
Apesar de essas alterações n ão serem patognom ônicas,
em alguns casos, o conjun to d elas torna o quadro alta-
Capítulo 18 • Organofosforados e carbamatos 187
mente sugestivo d e intoxicação por determinado tipo d e
praguicida. Por isso, a importância d e ser realizad a sem -
pre a n ecrópsia e a coleta d e m aterial para avaliação mi-
croscópica e, quan do possível, o exame toxicológico.
MEDIDAS PREVENTIVAS
In dependentem en te d a circunstância em que a in-
toxicação ocorreu, a orientação para o tutor do an im al
é fund am ental para a prevenção de novos casos. Além
d isso, se há a exposição de um an imal a determ inad o
praguicida, amplia-se o risco d e o ser humano tornar-se
também uma vítima de intoxicação.
Se a exposição foi aciden tal e o agen te era de uso
d om iciliar, deve ser salien tada a necessidade de se uti-
lizar o produto em locais onde não haja nenhum anim al,
além d os cuidados na m anipulação e armazen am en to
d o p raguicida, que devem ser m antidos sempre fora do
acesso de animais e crianças.
Para impedir a ocorrência de novos casos, todo o
ambien te deve ser avaliado quanto à presença de pragui-
cidas; e m edid as de descontam inação devem ser realiza-
d as, como, por exemplo, lavagem d o local, troca d a água
e comida dos animais e, ainda, se for o caso, rem oção do
solo con tamin ado ou afastamento dos animais d o local
suspeito. Com o m ed id a imp ortante d e saúde pública, o
leite dos an imais intoxicad os não d eve ser consumido, a
não ser que a avaliação de resíduos tenha sido negativa
para a presen ça d o agente suspeito. A utilização de pra-
guicidas an ticolinesterásicos de uso veterinário deve ser
evitada por um período d e 4 a 6 sem anas.
Nas intoxicações intencionais, os praguicidas geral-
mente utilizados são aqueles de uso restrito ou proibido,
pela alta toxicid ade d e alguns deles para mamíferos e a
rapid ez de seu m odo d e ação, o que os tornam bastan te
pop ulares para fi nalid ades crim inosas ou, n o caso de
ser es human os, para tentativas d e suicídio. Tal fato é
aind a m ais agravado pelo fato de que, em muitos casos,
ocorre adulteração do produto antes de sua com ercia-
lização, podendo ser misturado a grafite, milho m oído,
farinha de trigo, areia ou mesmo serem feitas associações
d e vários praguicidas (por exemplo, organofosforados,
carbamatos, anticoagulantes e/ou fluoracetato de sódio),
agravan do o quadro clínico, dificultando o tratamen to
médico e, consequen tem ente, redu zind o as chances d e
sobrevivên cia do animal intoxicad o.
Muitas vezes esses produtos são usados erroneamente
como praguicidas domésticos, pois são vendidos por preços
baixos, colocando todos em perigo de exposição acidental.
Assim, cabe também ao médico veterinário divulgar a gra-
vidade desse problem a e educar o tutor do anim al quanto
188 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
aos riscos envolvidos nessa prática. Além disso, a notificação
desses casos permite obter informações mais fidedignas da
realidade e, a partir daí, torna-se possível investir em pro-
gramas mais eficientes de prevenção e exigir a adoção de
medidas mais eficientes de fiscalização, controle e punição.
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Dissertação (Mestrado) - Faculdade de Medicina Veterinária e
Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo, 2004.

~ an imal e humana. Contudo, esses compostos estão cada
INTRODUÇAO
Produtos herbicidas, fu ngicidas e acaricidas são
praguicidas capazes de combater e/ou controlar, respec-
tivamente, ervas ou plantas dan inhas, fungos e ácaros
que podem comprom eter a produ tivid ad e na agricul-
tura/agropecuária, bem como interferir n a saúd e e no
bem-estar an im al e h uman o.
Muitos d esses praguicid as começaram a ser desen-
volvidos por síntese química n a d écada de 1930, m as,
com o rápido desenvolvimento da agropecuária, hou-
ve a necessidade crescente de compostos cad a vez mais
eficientes para o controle dessas p ragas. Com seu uso
cada vez mais frequen te e in ten so, au men tou a preo-
cupação com o r isco de intoxicações animais e h uma-
nas, o impacto sobre o meio ambiente, ou mesm o, com
os seus resíduos em subprod utos de origem animal e/
ou vegetal.
Ressalte -se que o au m en to d a p op ulação an imal
para fins de produção (bovinos, caprinos, suínos, ovinos
etc.), bem como da população de an im ais criad os para
fins de compan hia e/ou d e esporte (cães, gatos, equinos
etc.), tem levad o ao aparecimento de pragas difíceis de
serem cont rolad as, seja pelas condições climáticas d e
países t ropicais, com o o Brasil, seja p elo surgim en to
cad a vez m aior de p ragas resisten tes aos produtos d e
uso rotineiro.
Algumas d essas pragas como certos fu ngos e ácaros
podem causar p rejuízos à saúde e ao bem-estar an im al
e human o, u ma vez que algun s deles p articipam da
t ransm issão d e in ú meras d oen ças animais, incluindo
certas d o enças zoon óticas, com rep ercussões para a
saúde h uman a.
Por tudo isso, os praguicidas são destacad os com o
um grupo de substân cias químicas de importância in-
discutível para a agropecuária e para a saúd e pública
Capítulo 19
Herbicidas, fungicidas
e acaricidas
Célia Apa recida Pau lino
vez mais incorporados ao nosso m eio ambiente com o
u m todo, trazendo con sequ ên cias inevitáveis para a
saúde de todos os seres vivos, com impactos m uitas
vezes relevantes para todas as cadeias alimentares. Ain-
da, seu uso contínuo tem produzido resistência progres-
siva de certas pragas, levan do à necessidad e do uso d e
quantidad es cad a vez m aiores ou do desenvolvim ento
de substân cias mais poten tes, aumentand o os riscos
toxicológicos e os custos para a produção agropecuária.
USOS, FONTES DE EXPOSIÇÃO E IMPACTO
AMBIENTAL
Os praguicid as são amplamente utilizad os nos am-
bien tes rurais, u rbanos e d om ésticos, e os riscos asso-
ciad os a esses usos variam depen dendo d a toxicidade
d o composto, da form a e local de utilização, do grau e
tempo de exposição d os d ifere ntes organ ismo s e d e
possíveis interações com outros produtos quím icos.
Na agropecuária, a despeito da sua importância para
a p rodução de alimentos d e origem vegetal e animal, o
uso intenso d esses produtos, e por vezes até ind iscrimi-
nado, tem sido motivo de amplas discussões técnicas,
científicas, políticas e de saúde, em razão do seu poten-
cial de risco para a saúde e o meio ambiente.
A utilização de herbicidas apresen tou rápido cres-
cim ento nas últimas duas décad as d o século XX, em
parte pelo desenvolvimento das monocultu ras agríco-
las, para p rod ução d e alimentos ou para produção de
pastagens, e pela m ecanização d as práticas agropecuá-
rias, como a substituição d a cham ada capin a m ecânica
(por m eio d e enxad a) pela capina quím ica (por meio de
herbicid as).
Ain da, outras possibilid ades d e uso d os herbicidas
têm con tribuíd o para esse crescim ento, tais como: para
190 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
a rem oção de folhagens (como agentes d esfolhantes) e
plan tas aquáticas, a sua utilização em áreas d e desmata-
m ento, em margens d e córregos ou rios, ao lon go d e
rodovias, áreas in dustriais, de recreação e d e linhas d e
transmissão de energia elétrica, em acostam ento d e ro-
dovias, linhas férreas, can ais d e ir rigação, valas, linhas
de cerca, jardins, parques e praças p ú blicas, terrenos
baldios etc. Em m uitos desses usos, há outra finalid ade
igualm ente importante para os herbicidas, que é a des-
truição de ambien tes propícios para o d esenvolvimen to
de outras pragas, além do mato, como as larvas de inse-
tos, os insetos adultos e os roedores, que são importantes
do ponto de vista de saúde pública, dentre outros anim ais,
como os peçonhentos (serpen tes, escorpiões, aranhas
etc.), que pod em causar aciden tes an imais e humanos.
Do pon to de vista ambiental, destaca-se que o im-
pacto dos herbicidas n os ambientes aquáticos, seja pela
aplicação direta para cont role d e plantas aquáticas ou
pela contaminação indireta após aplicação em out ros
ambientes, tem sido alvo de pesquisas e m onitoram en -
to d os seus efeitos sobre a qualidad e da água d os ma-
n anciais e d os sed imentos em caixas d'água, bem como
sobre o comprometimento d a fauna e flora depen dentes
dessas fon tes d e água. De fato, m uitos herbicidas têm
sido pesquisados e detectados em d iferentes mananciais
brasileiros, pr incip alm ente pela aplicação d esses pra-
guicidas em cultu ras agrícolas, pastagens ou em corpos
híd ricos para controle de plan tas aquáticas, ou m esm o,
pela contaminação d ireta d a água n o processo d e lava-
gem de equipam entos e embalagens após sua utilização.
Da m esma form a, a rápida evolução da agricultura
para fins de produção d e m ais alimentos tam bém tem
p ropiciad o aumento n o uso de fungicidas, importante
grupo de praguicid a para a conservação, principalmen-
te de grãos (m ilho, arroz, feijão, soja etc.), - que são
u tilizados direta ou indiretam ente para consu m o h u-
m ano e anim al. A conservação d os grãos pelo uso d e
fungicid as faz com que os órgãos governam entais pos-
sam geren ciar os p reços d esses produtos agrícolas para
consu mo intern o e extern o, exigindo, assim, a m anu-
tenção d e estoques em arm azéns graneleiros.
Por sua vez, os acaricidas podem n ão só colaborar
para o fomento da produção agrícola, como também da
p rodução animal, uma vez que os ácaros pod em afetar
a saúde e o bem -estar animal, requeren do, frequen te-
mente, aplicações diretas sobre a pele dos an im ais, sejam
eles para produção, para com panhia ou m esm o p ara
esporte. O con trole de ácaros, em geral, com auxílio d e
produtos acaricidas também pode reduzir a transmissão
de doenças zoonóticas (ou zoon oses), com repercussões
im portan tes para a saúde pública.
Os acaricidas d e uso estritam ente veterinário (n a
form a de produto de uso veterinário) podem ser pulve-
rizados diretam ente sobre a pele d os animais, ou apli-
cados n a forma líquida (com o a formulação pour on ou
spot on ), ou também na forma de banhos ( especialmen -
te para os animais de companhia, com o cães e gatos, ou
an im ais d e produção d e pequen o ou méd io porte) e
chuveiros ou banheiros (principalmente para os an imais
d e pro dução de grande porte, com o os bovinos). A sua
absorção dérm ica é a forma mais importante d e expo-
sição e p o d e trazer riscos, sobret ud o, em fu n ção d a
temperatura e umidad e ambien tes, ou ainda, se h ouver
lesão d a pele do anim al ou pela possibilid ade d o an imal
se lamber ou ingerir tais compostos dur ante o tratamen -
. , .
to por via top1ca.
Para os animais em geral, as vias oral e respiratória
d e absorção são m ais importantes com relação aos her-
bicidas, fungicidas e acaricid as de uso essencialmen te
agrícola, u ma vez que os an im ais podem con su mir,
diretam ente, alimen tos (com o pastagens) ou água (de
rios, riach os ou aguad as) contaminados por esses com-
postos, ou ingerir ração (não com ercial) preparad a com
grãos ou restos d e cult uras agrícolas que apresentam
resíduos d esses compostos, ou até, de form a inesperada,
lamber restos de embalagens aband onados em terrenos
baldios ou m esm o no campo.
Embora em m enor p roporção, também há que se
con tar com a absorção d érm ica quando d a exposição
dos animais à pulverização d ireta de d iferen tes culturas
agrícolas, in cluindo as pastagens, os depósitos de grãos,
a pulverização aérea (p or m eio d a aviação agrícola),
além do uso urban o para cont role de certas zoonoses,
ent re outras finalidades.
Com relação à solubilidad e, os compostos m ais li-
possolúveis são os que requerem m ais esforço do orga-
n ismo para sua biotransform ação e posterior elimin ação.
D essa forma, quanto mais lipossolúvel for o agente tó-
x ico, m aio r sua ch an ce d e sofrer bioacu m ulação em
certos tecid os. No caso de animais de produção, muitos
d esses tecid os poderão ser utilizados, no fu tu ro, com o
fonte d e alimentos para consumo human o e/ou an im al
e, com isso, conter resíduos de produtos quím icos, que
pod em trazer consequên cias para a saúde pública.
No que diz respeito à eliminação, o leite é uma das
prin cipais fon tes in natura de resíduos tóxicos de h er-
bicidas, fungicidas e acaricidas e esse alimento de origem
animal pod e ser consumido tanto pela população hu-
mana quanto animal.
Por todos esses aspectos toxicocinéticos associados
à toxico d inâm ica desses compostos, é obrigatório o
cumprimento d o ch amad o período de carência ou

intervalo de segurança (intervalo entre a últim a apli-
cação d o comp osto e a colheita ou comercialização d os
vegetais ou dos subprod utos d e origem animal) p ara
to dos os praguicid as, com o objetivo de reduzir as con-
centrações residuais d esses com p ostos n o organ ism o
anim al até níveis considerad os toxicologicamen te acei-
táveis e sem risco p ara os consumid ores em geral.
O impacto ambiental provocado p elos herbicidas,
fungicid as e acaricidas pod e ser ain da mais am plo, pela
contaminação direta ou indireta do solo, da água e do
ar, que também p ode afetar a saúde e a sobrevivência de
an imais silvestres, bem como a saúd e de outros anim ais,
como pássaros, ab elh as, peixes e out ros seres vivos d e
toda cad eia alimentar. Além disso, os resídu os d e her-
bicid as, fu n gicidas e acaricid as u tilizados em culturas
vegetais e/ou em animais (no caso dos acaricidas) p odem
estar presen tes em tod o meio ambien te, in clu indo as
coleções de água, os organismos aqu áticos, os m icror-
gan ism os d e solo e os alimentos em ger al ( de origem
animal e vegetal), e são fontes importantes d e exposição
animal e h u mana (Figura 19. 1). A p ersistên cia d esses
comp ostos n o meio ambiente depende da eficiência dos
processos físicos e b iológicos ( evaporação, absorção/
HERBICIDAS
FUNGICIDAS
ACARICIDAS
Aplicação/Uso
Solo Culturas Vegetais
,
Agua
Consumo Humano e
Animal (exposição)
FIGURA 19.1. Exposição humana e animal a resíduos de herbicidas, fungicidas e acaricidas presentes na água, nos ali-
mentos e em organismos aquáticos.
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 191
d egrad ação por organismos, lixiviação, erosão), das ca-
racterísticas ambientais (temperatu ra, conteúdo de ma-
téria orgânica, acidez, umidade) e d as características do
composto (como a su a taxa de degrad ação). Nesse sen-
tid o, estud os de toxicidade e de impacto ambiental dos
praguicidas, em geral, são muito importantes p a ra a
previsão d os seus efeitos sobre a saúd e e o ecossistema.
Apesar d e tud o isso, ainda há muitas lacu nas no
conhecimento sobre o m ecanismo de ação e o quadro
tóxico produzid o pelos dife rentes agentes h erbicidas,
fungicidas e acaricid as em animais, quando se compara
com outros tipos de praguicid as, em particular os inse-
ticidas. Por essa razão, m u itas das in form ações descritas
neste capítulo referem-se à ação e aos efeitos tóxicos dos
principais compostos dos grupos mais conhecid os de
h erb icidas, fu ngicidas e acaricidas no o rganism o de
mamíferos em geral, incluin do, m u itas vezes, o homem.
CLASSIFICAÇÃO GERAL
Existem diferentes formas de classificar os herbicidas,
fungicidas e acaricid as, e todas normalmente estão rela-
cionadas com a classificação química desses com p ostos.
Consumo Humano e Animal
Alimentos
(exposição)
- Organismos Aquáticos
19 2 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Larin i ( 1997) classificou os h erbicid as como: com -
postos quatern ários de amônio, fenoxiácidos, com pos-
tos d erivados d a ureia, compostos triazínicos, dinitro -
fen ó i s e pent aclorofe n ol. E os fu n g icid as, como:
ditiocarbam atos, organomercuriais e organofosforad os.
Em 1999, o autor reclassificou os herbicidas e fungicidas
em diversos subgrup os e indicou os principais acarici-
das, os qu ais tam b ém podem apresentar ação inseticid a
e fun gicid a.
Um a das classificações m ais com plet as foi realiza-
da p or Osweiler ( 1998), d ividin d o os herbicidas em
inorgânicos (muitos d eles estão banidos ou pratica-
m ente em desu so) e orgân icos sin téticos ( os m ais uti -
lizados atualmente), como: bipirid ilas, dinitroanilinas,
fenóxis, triazinas e out ros. O au tor t am bém citou di-
fe rentes t ipos de fun gicid as, sen do os mais comumen-
te usad os: dit iocarb amatos, benzimidazóis, ftalimid as,
cobre e enxofre, clorotalon il e d inocap, d ent re outros.
E, ainda, classificou os acaricidas ju n tamente com os
in seticidas, n ão fazen do distinção entre esses dois gru-
pos d e praguicidas.
Do ponto de vista agronômico, os herbicidas podem
ser classificad os como: herbicidas p ré-plantios, quan do
aplicad os n o solo antes do plantio das sem entes ou d as
m udas; h erb icidas p ré-em ergen tes, quando aplicad os
n o solo antes da vegetação d aninh a ap arecer ; e herbici-
das pós-em ergentes, qu and o aplicad os no solo ou nas
folhas após a germin ação d as sementes ou das mudas
p lantad as. Com relação à su a ação sobre o vegetal, os
herbicidas p odem ser classificados com o: herb icidas
seletivos, que atuam seletivamen te sobre algum as esp é-
cies vegetais; h erbicid as de con tato, qu e atuam quan do
em cont ato com as folhagen s d o veget al; e h erbicidas
por translocação, que atu am após sua absorção por meio
do solo ou d as folh agen s.
Ain da, sob o p onto de vista agronômico, os fungi-
cidas, que p od em ter fu n ção p rotetora e curativa, são
classificados com o: fungicidas foliares, qu ando aplicados
n as p artes aéreas das plantas, produzindo uma b arreira
protetora contra os fu ngos; fungicidas de solo, que n or-
m almente agem sobre os fun gos pela liberação deva-
pores ou por via sistêmica; e fun gicidas de revestimen -
to, qu an do utilizad os p rincipalmente sobre os grãos de
cereais, para fins de estocagem.
Dessa forma, pela complexidade do tema aqu i abor-
dad o e a dificuldade de se obter um a classificação unâ-
nime desses com postos, n ão são abordadas n este capí-
tulo as respectivas estrutu ras qu ím icas de cad a grup o e
subgrup o dos p raguicidas aqui apresen t ad os.
Além d isso, do p on t o d e vista toxicológico, m u i -
tos comp ostos representantes de cad a u m desses gru -
p ose subgrupos ain d a n ão apresentam dados com -
pletos e tot almente esclar ecid os a respeito d as su as
resp ectivas ações tóxicas e, consequentem ente, d o
quadro tóxico qu e desen cadeiam , do p ossível trata-
men to n o caso de intoxicações e d as formas de diag-
, .
nost1co e preven çao.
-
Em função das diferen tes classificações aqui apre-
sen tad as e d a d iversidade de compostos herb icidas,
fun gicidas e acaricidas, são abordados n este capítulo
apen as aqu eles mais com u m en te utilizados em n osso
m eio e toxi cologicam ente mais import an tes p a ra os
anim ais, sobretu do os de produção, conforme descrição
resumida n o Q u ad ro 19 .1. É im portante destacar qu e
muitos desses comp ostos p odem apresentar m ais de
uma propriedade, em especial os herbicidas e fungicidas,
que possuem outras tantas fin alidades, ou mesmo certos
acaricid as, qu e tamb ém podem ter p ropried ades inse-
ticidas e fu n gicidas.
HERBICIDAS
Bipiridílios ou Dipi ridíl ios (Paraq uat e Diquat)
Toxicocinética
D e todos os h erbicid as, o paraqu at tem cau sado
maior número de intoxicações humanas graves, muitas
delas fatais, sobretud o por acidentes dur ante a exp osição
ocupacional, ou m esm o pelas tentativas de suicídio. Pela
sua extrem a toxicid ade, este h erbicid a também repre-
senta alto r isco p a ra os an imais em geral, t an to p elo
contato direto com o pela exp osição indireta a tal com -
p osto.
A absorção oral, dérm ica e respiratória dos herbi-
cidas b ipiridílios é pequen a, m as a presença d e solven -
tes e outras substâncias que facilitam sua absorção pod e
elevar o r isco toxicológico. No caso do p araqu at, sua
toxicidad e é predom in an tem en te pulmon ar, local de
maior acumulação em comparação com outros tecidos.
Su a eliminação ren al é exten sa e, em estu dos exp er i-
mentais, o paraquat foi detectado na urin a mesmo após
2 1 dias d a exposição oral a esse herbicida.
Todavia, em com paração com outros herbicidas, o
p araqu at tem efeito residual pequ en o, pode ser degra-
d ado com m ais facilid ade em contato com o solo e seu
p eríodo de carência é relativamente m en or. Assim, p ara
minimizar o risco toxicológico é importante evitar-se o
con tato d ireto d os an im ais com esse com p osto.
Toxicodinâmica
Há descrição de vários possíveis mecanism os de
ação p ara os herbicidas bipiridílios. En tretanto, o m ais
 Ca pítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 193

QUADRO 19.1. Principa is g rupos de h erbicidas, f ungicidas e acaricidas ma is utilizados e de importância toxicológ ica pa ra os animais

HERBICIDAS FUNGICIDAS ACARICIDAS

BI PIRIDÍLIOS (ou DI PIRID ÍLIOS) D ITIOCARBAMATOS FO RMAMIDINAS

• Paraquat • Maneb • Am it raz
• Diquat • Zineb
• Mancozeb

D ERIVAD OS DO ÁCIDO FEN OXIACÉTICO FTALIM ÍDICOS

• 2,4-D • Captan AVERMECTINAS
• 2,4,5-T • Captafol

CLOROFEN Ó IS IM IDAZÓLICOS
• Pentaclorofenol • Tiabendazol CLORDIMEFORM
• Benom il

D IN ITROFENÓIS CLOROFEN Ó IS
• Dinoseb CLOROTA LONIL • Pentaclorofenol
• Dinocap

D IN ITROBENZENAMÍNICOS DINITROFEN ÓIS

• Triflura lina COBRE • Dinoseb
• Dinocap

TRIAZÍNICOS
• Atrazina
ENXOFRE O RGANOFOSFORADOS
• Sim azina
• Cianaz ina

D ERIVAD OS DA UREIA CLOROFEN Ó IS

• Diuron • Pentaclorofenol
CARBAMATOS
• Tebutiuron
• Linuron

D ERIVAD OS DA GLICINA D INITROFEN Ó IS

• Glifosato • Dinoseb PIRETROIDES
• Dinocap

AMINOPIRIDÍNICOS
DERIVADOS MERCURIAIS ORGÂN ICOS
• Piclora m (norma lmente associado ao 2,4-D)

ACETANILÍDICOS
• A laclor AVERMECTINAS
• Acetaclo r

D ERIVAD OS MERCU RIAIS ORGÂNICOS

importante d eles é sua capacidade de aumen tar a pro-
dução de radicais livres de oxigênio (radicais superóxi-
do e peróxido de h idrogênio) nos pulmões, on de esse
herbicid a atinge alta concentração. Esses rad icais livres
p roduzem excessiva peroxid ação lipídica (lipoperoxi-
dação) nas células pulmon ares, que perdem a integri-
dade das suas m embranas, resultand o em d egeneração,
necrose e morte celular. Esse processo leva à substituição
das áreas do tecido pulmonar lesado por áreas de tecido
conjuntivo, ou seja, ocorre fibrose pulmon ar, que pode
se instalar a partir do 10° dia d e exposição. A excessiva
lipoperoxidação também promove depleção do peptídeo
glutationa (GSH ), especialmente n o fígado, no qual esse
peptídeo aparece em maior concentração. A glutation a
está envolvid a em várias reações biológicas d o organ is-
mo, incluindo aquelas relacionadas com a metabolização
de substân cias en dógenas e/ ou a biotransformação de
substâncias exógen as.
Sinais clínicos da intoxicação
Nas intoxicações pelos herbicidas bipiridílios podem
ser observados: náuseas, vômitos, diarreia com fezes fé-
tidas, dores abdominais, disfagia, ulceração e necrose da
cavidade bucal e esôfago (principalmente se a exposição
for por via oral), dispneia, estertores pulmonares, ed ema
pulmon ar, h ipóxia, cianose, hem orragia progressiva e,
com frequência, morte por insuficiência respiratória, que
geralmente ocorre ao redor de 1 a 4 semanas após expo-
sição intensa. Pode haver fibrose pulm onar se o organis-
mo sobreviver à fase agud a da intoxicação. Esse quadro
pode vir acom panhad o de insuficiência renal e circula-
tória, com uremia, oligúria, proteinúria e hematúria, além
de insuficiência hepática e icterícia. Pode haver irritação
d a pele, com dermatite (eritem a, bolhas e ed ema) e de-
formação, descoloração e queda de unhas (e cascos), além
de irritação e até queimaduras oculares, principalmente
se a exposição foi tópica, isto é, envolvendo a pele e as
194 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
mucosas. Também podem ocorrer sinais clínicos gastrin -
testinais e relacionados ao sistema nervoso central.
Há relato de cães intoxicados qu e apresentar am
in icialm ente vôm ito e inap etên cia, letargia, m ucosas
congestionadas, taquicardia leve, desid ratação, estoma-
tite ulcerativa e taquipneia leve. Houve piora clínica ao
longo de 1 a 6 dias, com sinais de taquipneia, dispneia
e hipoxem ia progressivas. Como não houve resposta aos
tratamentos realizados, e em razão do prognóstico gra-
ve da intoxicação, os cães foram submetidos à eutanásia.
Achados de necropsia
Na n ecropsia podem ser detectados, de form a bas-
tante característica: congestão, hem orragia, edem a e
áreas de fibrose pulmonar. Se a exp osição for p or via
or al, p odem ser observadas ulcerações e n ecrose n a
cavidade oral e faringe, além de hem orragias n a m uco-
sa estom acal (ou ruminal).
Os principais achados da necropsia de cães intoxi-
cados acidentalmente foram : lesões ulcerativas severas
na língua, pulmões escurecidos e com hemorragia, con-
gestão visceral moderada, esplenomegalia, hidrotórax e
hidropericárdio com líquido serosanguinolento e lesões
de irritação gastrintestinal. Microscopicamente, fo ram
observados: congestão capilar alveolar, edema e colapso
com distensão dos duetos alveolares e bronquíolos ter-
minais (pulmões com aparência atípica de favo de m el),
necrose das células epiteliais bronquiolares com desca-
m ação no lúmen , fibrose alveolar e hiperplasia das cé-
lulas epiteliais bronquiolares.
/
Deriva dos do A cido Fenoxiacético
(2,4-D e 2,4,5-T)
Toxicocinética
O 2,4-D (ácido 2,4-diclorofenoxiacético) é um dos
herbicidas m ais utilizados em nosso meio e no mundo
todo, in clusive em p astagen s e, em certas situações,
pode ser mistur ado a fertilizantes par a controlar o
crescim ento de ervas daninhas ao red or de determ i-
n adas culturas agrícolas.
A intoxicação por h erbicidas der ivados do ácido
fen oxiacético pode ocor rer, sobretudo, p ela in gestão
direta ou indireta (via oral), pois as demais vias de ex-
posição são m en os im portantes para os animais.
Em comparação com o 2,4-D, o h erbicida 2,4,5-T
(ácid o 2,4,5-triclorofen oxiacético) representa m aio r
r isco de intoxicação, já que é m uito m ais lipossolúvel e
sua meia-vida plasmática é cerca de três vezes m aior,
em função da sua m aior reabsorção renal e consequen -
te m enor eliminação urinária.
Estudos experimentais envolvendo a exposição oral
de bovin os a diferentes doses do herbicida 2,4-D m os-
traram que as alterações nos achados clínicos e nas do-
sagens de parâm etros bioquímicos coincidiram com os
níveis séricos elevados desse h erbicida na circulação
desses anim ais. Tais resultados foram dose dependentes
e desapareceram com o tempo, quan do esses níveis sé-
ricos do herbicida alcançaram um valor mínimo. Tais
dados coincidem com outros descritos n a literatura,
revelando pouco efeito cumulativo do 2,4-D nos tecidos
anim ais, m esmo após exposição oral repetida a doses
abaixo da dose oral tóxica.
Toxicodinâ mica
O mecanism o de ação dos h erbicidas derivados do
ácido fenoxiacético ainda não foi completamente elu -
cidado. Existem diferentes mecanismos de ação propos-
tos, incluindo o dano dose-dependente das m embranas
celulares, o desacoplamento da fosforilação oxidativa,
com o consequência do ou após o dan o da m em bran a
celular, e a interrupção do m etabolism o da acetilcoen -
zim a-A (acetil-CoA) com interferên cia nas vias m eta-
bólicas celulares.
Sinais clínicos da intoxicação
Nas intoxicações por esses h erbicidas é comum
ocorrer a alteração no m etabolism o de carboidratos e
na função m uscular esquelética, causando um quadro
diabetiform e transitório, m iopatia e neuropatia perifé-
rica. Além disso, podem ser observados anorexia, náuseas,
vômitos, disfagia, redução da motilidade gastrintestinal
( ou até aton ia r um inal), ir ritação da pele e m u cosas,
d iabetes tran sitório (às vezes), depressão do sistema
nervoso central, fraqueza muscular principalmente dos
membros posteriores, letargia, apatia progressiva, pare-
sia, rigidez m uscular, ataxia e claudicação.
Um dos m aiores riscos toxicológicos associados aos
derivados do ácido fenoxiacético é a possibilidade de
apresentarem certas impurezas de fabricação (ou con -
taminantes) cham adas de dioxinas, que são substâncias
extrem amente tóxicas para o organism o e que podem
causar grande contaminação ambiental. Esses contami-
nantes podem aparecer durante o processo de produção
industrial do composto, se a tem peratura do processo
de síntese não for rigidam ente controlada.
Um dos fatos h istóricos sobre esse assunto rem on -
ta à Guerra do Vietn ã, quan do a utilização do chamado
"agente laranjà ' (um a mistura contendo 2,4-D e 2,4,5-T
contaminada com a 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxi-
na ou TCDD) levou à descoberta da grave toxicidade
desse tipo de impureza (DLSO oral aguda para ratos ao

redor de 25-50 µg/kg), da sua alta estabilidade n o orga-
n ismo (meia-vida biológica de cerca de 24 dias) e n o
meio ambiente, e da sua baixa degradabilidade micro-
biológica (m eia-vida n o solo ao redor d e um ano).
Estud os experimen tais em an im ais dem onstraram
que a TCDD altera o sistem a hem atopoiético, variando
de acordo com a dose e a espécie animal envolvida. Pode
ocorrer principalmente leucocitose, linfopen ia e trombo-
citopen ia moderadas, além d e redução d a celularid ade
da medula óssea. Tod avia, em seres humanos expostos a
essa impureza, esses achados não são cientificamen te
. ,
consistentes ate o mom ento.
Em diferen tes espécies an im ais foram detectados
efeitos embriotóxicos e fetotóxicos causad os p rin cipal-
m en te pela contam in ação com a dioxina, e, também,
estudos experim entais em animais dem onstraram seu
potencial imun otóxico, m u tagênico, em briotóxico, te-
ratogênico e carcinogên ico. Nesse sentido, essa impu re-
za é classificada como u m dos mais importantes agentes
desreguladores en dócrinos de origem ambiental e, por-
tanto, capaz de p rodu zir alterações reprodutivas e do
desenvolvimento em várias espécies anim ais.
Os desreguladores endócrinos são substâncias
exógenas que alteram uma ou várias fu n ções do sistema
end ócrino e produzem, consequen tem ente, efeitos ad-
versos sobre a saúde num organ ismo in tacto, n a sua
descendência, ou nas subpopulações. O mecanism o
dessa ação desreguladora é em gran de parte ainda d es-
con hecido, m as parece ser m ediado pela ligação a sis-
temas en zim áticos, ou a receptores nucleares o u d e
membrana, esteroides e não esteroid es, incluindo neu-
rotransm issores.
É d escrito que as d ioxinas atuam com o desregula-
dores endócrinos por seu efeito antagonista dos estro-
gênios, sendo capazes d e p roduzir t ranstornos repro-
d utivos graves e alterações do desenvolv imento em
várias espécies anim ais, além da sua carcinogenicid ade.
A dioxin a também pode causar d an os reprodutivos,
neurológicos e lesões dérmicas, como hiperplasia e h i-
perqueratose do epitélio folicular ( quadro tópico sem e-
lhante à chamada d ermatite acneiforme ou eczem atosa,
com u m ente observada em seres h umanos expostos à
tal im pureza).
É extremamen te difícil a avaliação d as reais con -
sequências à saúde anim al e humana da exposição aos
agentes desreguladores endócrinos. Porém, atualmen-
te, con sid era-se que são substâncias deter min antes
para muitas doenças, ou então, são amplificad oras d as
suas man ifestações. Os organism os m ais jovens são
con siderados os mais críticos, u m a vez que a exposi-
ção muito precoce aos desreguladores endócrinos traz
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 195
r isco mais elevado, pela imaturidade d e tod os os sis-
tem as fisi ológicos envolvidos n o n eurodesenvolvi-
men to.
A taxa de absorção da dioxina não é conh ecida, mas
essa impureza pode se acum ular no tecido adiposo por
um p eríodo de an os, com meia-vida d e aproximada-
mente 7 anos n esse tecido. Ressalte-se que a dioxin a
pode ser elim inada pelo leite materno, elevando bastan -
te o risco de contaminação d os animais lactentes e até
d a população hu mana consumidora d esse alimento d e
origem an im al.
Todos os dan os tóxicos fizeram aumentar o rigor e
a importância d o controle de qualidad e após a fabrica-
ção desse grupo de herbicidas, no sentido de evitar pos-
síveis contaminações pelas dioxinas. Os estudos mostram
que o herbicida 2,4,5-T é o mais frequentem ente incri-
minad o nessa contaminação, quan do se compara com
o 2,4-D.
Também é descrito que os herbicidas derivados d o
ácido fenoxiacético, em especial o 2,4-D (mais utilizad o
em pastagens), podem aumentar a toxicidade de algumas
plantas no campo, o conteúdo de nitritos de plantas que
já apresentam tal característica ou ainda a palatabilid a-
d e de certas plantas tóxicas pouco palatáveis. Tais fatos
com plicam a questão do uso de herbicidas na agrope-
cuária e exigem maior rigor com relação ao período d e
carência de cada composto desse grupo.
Clorofenóis (pentaclorofe nol)
Toxicocinética
O pentaclorofenol (ou pen taclorofenato de sódio),
conhecido popularmente com o "pó da china: tem sido
utilizado com o conservante ou preservante d e madeira,
além de apresentar propried ades herbicida, fu ngicida,
acaricid a, inseticid a, moluscicida e algicida, m uitas das
quais não são usuais em função da acentuada toxicid a-
d e desse composto.
O risco de intoxicação pelo pentaclorofenol é gran-
d e, uma vez que sua absorção pelas vias oral, dérmica e
respiratória é muito rápid a e sua meia-vida é de cerca
de 20 dias - embora seja muito influenciada pelo pH
u rinário, sen do que o p H alcalino favorece sua elimina-
ção renal (por exemplo, em bovinos, sua meia-vida pode
ser de 2 d ias).
Toxicodinâ mica
O mecanismo d e ação tóxica mais aceito par a o
p entaclorofenol é o r ápido desacoplamento da fos-
forilação oxidativa nas m itocôn drias de m uitos teci-
dos, p rovocando um au mento do metabolismo basal.
196 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Isso justifica, prin cipalmente, o aum ento de tempe-
ratura corpor al, o colapso e a morte em caso d e in-
toxicação grave ( d e for m a m uito sem elh an te aos
h erbicid as din itrofenóis, que são abordados a seguir).
O órgão-alvo princip al da toxicidade do pentacloro-
fe n ol é o fígado, m as tam b ém p ode afetar o s r in s e a
m edula óssea.
Sinais clínicos da intoxicação
Nas intoxicações pelos herbicidas clorofenóis podem
ser obser vados an orexia, n áuseas, vômitos, perd a d e
peso, aumento da tem peratu ra corporal, sede intensa,
sudorese excessiva, desidratação, dor abdominal, dispneia,
taqu icardia e taquipn eia e, n os casos m ais graves, in -
quietação, convulsões, colapso e morte, acom panhada
de uma temperatura corporal bastante elevada. No fí-
gad o, p od em ocorrer alterações d o n ível das en zimas
citocrom o P450 e outras en zimas hepáticas, do glicogê-
nio, alterações do peso e aparên cia do fígado, além de
h iperplasia, fibrose, vacuolização, d egeneração e necro -
se h epáticas.
A expo sição m ais prolongada ao pen taclorofenol
pode causar irritação da pele e m ucosas, e u m quadro
sem elh ante ao da d erm atite acneiform e ou eczem a -
tosa observad a em seres h umanos expostos à im pu-
reza dioxina.
Como outros compostos, o pentaclorofenol também
p od e apresentar vários tipos d e imp urezas ( ou con ta-
m inantes), tais com o: dibenzodioxinas, dibenzofuranos,
difen il clorados e d iidrox ibifen is clorad as. D en tre as
diben zodioxinas, a TCDD é a m ais importante e a que
causa m aior impacto sobre o organism o e o m eio am -
biente (com o já d escrito para os herbicidas derivad os
do ácid o fen oxiacético).
Há relatos de estu d os experimentais em roed ores
mostrand o que o pen taclorofen ol p rovoca efeitos tera-
togênicos e fetotóxicos, embora existam cont rovérsias,
u ma vez que esses efeitos parecem estar d iretamen te
ligados à dose envolvid a na exposição a esse herbicida.
Os estudos de carcin ogên ese em ratos associaram a
exposição ao pen taclorofenol com o aparecimen to d e
m esoteliomas; p or ém , o m ecanism o envolvido n essa
alteração necessita de m elhor compreensão.
Achados de necropsia
Na necropsia de animais intoxicad os por esse com -
posto e que vieram a óbito, n or malmen te po d em ser
ob servadas, e d e form a característica, a presen ça d e
sangu e com aspecto espumoso nas n arinas, boca e tra-
queia, além d e rigidez cadavérica m u ito m ais r ápida,
quando comparad a à de anim ais n ão intoxicados.
Dinit rofenóis (Dinose b)
Toxicocinética
Os herbicid as d in itrofen óis são praticam ente in -
solúveis em água e solúveis n a m aioria d os solven tes
o rgân ico s. A absor ção desses compo stos p elas vias
oral e respiratória é mais importante que pela via dér-
mica. A sua elimin ação renal é bastan te lenta, poden -
d o ser detectados n a circulação du rante um período
m uito lon go.
Toxicodinâmica
O mecanismo d e ação tóxica m ais provável para os
herbicid as dinit rofenóis é o rápid o d esacoplam en to da
fosforilação oxid ativa, com aum en to d o m etabolism o
basal. Nesse caso, ocorre aumento do consumo de oxi-
gênio e dim inuição d a formação de AT P (trifosfato de
ad enosina), com consequen te aum ento da temperatu ra
corporal (hipertermia), como reflexo da perda d e en er-
gia, o que pod e levar ao colapso e até à m orte ( de modo
muito semelhante ao pentaclorofen ol).
Sinais clínicos da intoxicação
Nas intoxicações por herbicidas dinitrofenóis podem
ocorrer náuseas, vômitos, cólicas abdominais, irritação
d a pele, aparecim ento de cor amarelad a na pele, na u ri-
na e na esclerótica, aumento da temperatura corporal,
sud orese intensa, d esidratação, fraqueza, respiração rá-
pida e profu n da, agitação, tremores musculares, convul-
sões, inconsciên cia, alterações hepáticas e renais, colap -
so e m o rte p or in suficiên cia cardio rrespiratória ( em
casos agud os graves, a m orte p od e ocorrer em 24 a 48
h oras após a exposição).
Dinitrobenzenamínicos (t rifluralina)
Toxicocinética
Esses h erbicid as são praticam ente insolúveis em
água e solúveis na m aioria dos solventes orgânicos. A
trifluralina, em particular, é um herbicida pouco absor-
vido p elas vias o ral e d érmica em mamífero s, sen do
eliminad a pelas fezes em grande prop orção após in ges-
tão direta ou indireta; dessa form a, a toxicidad e aguda
p ara m am íferos é relativam en te baixa. Entretanto, o
maior risco está na p resen ça de solven tes utilizados na
formulação desses herbicidas, o que pode aum entar sua
absorção, sobretudo pela via dérmica e, com isso, elevar
a toxicidad e.
Os h erbicidas dinitrobenzenamínicos são bastante
estáveis durante o seu armazenam en to e apresenta ca-
pacid ade m oderada d e persistên cia no solo.

Toxicod inâmica
O m ecanismo de ação da trifluralina envolve a in-
dução de meta-hemoglobinemia, ou seja, esse herbicida
é capaz de desen cadear a formação in ten sa ( além do
normal) de m eta-hemoglobina no organismo, que é uma
forma de hem oglobina na qual o íon ferroso (Fe2 +) da
molécula heme foi oxidado a íon férrico (Fe3+), ficand o
assim incapaz de carrear oxigênio. Esse p rocesso resul-
ta em anemia funcional, que restringe a oxigenação dos
tecidos e resulta em hipóxia celular.
Sinais clínicos da intoxicação
Nas intoxicações pela trifluralina, podem ser obser-
vadas principalmente an orexia e alterações hem atoló-
gicas, como anem ia, leucopenia, meta-hem oglobinemia
e, n os casos m ais graves, aplasia medular. Com o au-
m ento d a concen tração d e m eta-hem oglobina, pod em
su rgir taquicardia, h ipertensão arterial, dispneia, náuseas,
vômitos e d or abdominal. Nos casos m ais graves, pode
haver agitação, convulsões, arritmia cardíaca, cianose,
choque, coma e até m orte.
Além disso, a triflu ralina pode apresentar traços da
impureza nitrosamina, uma substân cia sabidam en te
mutagên ica e carcinogên ica, o que reforça a necessidade
de um rígid o controle d e qualidad e na p rodução desse
herbicida. Essa impureza também é classificada como um
agente desregulador endócrino e, portanto, capaz de pro-
duzir alterações na reprodução e n o desenvolvimento.
Triazínicos (atrazina, simazina, cianazina)
Toxicoci nética
Esses herbicidas são bastan te utilizados em nosso
m eio, até mesmo n o cont role d e plantas daninhas em
coleções d e água e pod em causar impactos mais rele-
vantes sobre o m eio aquático, com o já citado anterior-
mente n este capítulo. Tais compostos são absorvidos
pelas vias oral, d érmica e respiratória, m as apresentam
baixa toxicidade aguda, quando comparad a com a d e
out ros herbicidas.
Os herbicid as triazínicos são classificados com o pré-
-emergentes, e, em especial, a atrazin a não tem boa ad-
sorção (retenção) no solo, o que facilita a sua mobilização,
con taminando especialmente o meio aquático. Nesse
sentido, a atrazina tem sido apontad a como o herbicida
do grupo d os triazín icos com maior n úmero de relatos
como con taminante de água n o mund o. Apesar da sua
menor solubilidade em água, alguns herbicidas t riazín i-
cos, como a simazina, podem frequentem ente deixar
resíduos n esse m eio, poden do elevar o risco de conta-
m inação dos animais quando d a ingestão d essa água.
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 197
Toxicodinâ mica
O mecanismo de ação tóxica dos herbicidas t riazí-
nicos ainda não foi devidam ente esclarecido.
Em est ud os exp erimentais com ratos, a atrazina
revelou-se um agente desregulador endócrino e foi ca-
paz d e produzir adenocarcinomas mamários. Esse her-
bicida parece agir no sistem a nervoso central reduzindo
a liberação de gon adotrofinas h ipotalâmicas e, con se-
quentemente, diminuindo a taxa d e hormônio luteini-
zante (LH) e d e prolactina, o que interrompe o ciclo
ovarian o e leva à m anutenção da fase de estro, com u ma
maior exposição do tecid o m amário ao estrógeno (esse
efeito parece ser d epend ente da espécie animal envol-
vida na exposição).
Contudo, resultados obtidos com trabalhad o res
expostos aos herbicid as triazínicos, principalm ente a
atrazina, mostraram que os dados obtidos até o momen-
to não são suficientes para sua comprovação como subs-
tâncias carcinógenas para a espécie humana.
Ainda, estudos experimentais realizados em camun-
d ongos revelaram que a exposição oral à simazina in-
duziu imu nossupressão nesses animais, embora o m e-
canism o exato dessa alteração ainda não tenha sido
completamente elucidado.
Sinais clínicos da intoxicação
O quad ro tóxico d esenvolvido pelos animais ex-
postos aos herbicidas t riazínicos não é muito caracte-
rístico, mas podem ser observados: anorexia, sialorreia,
estimulação do sistem a nervoso central, trem ores mus-
culares, fraqueza m uscular, ataxia, apatia, decúbito e
alteração nas funções hepática e renal ( em u m quadro
agudo). D erm atite e t rombocitopenia foram relatad as
em quadro clínico mais crônico. Ocasionalmente, pode
correr d iarreia.
Derivados da ureia (d iuron, tebutiuron,
linuron)
Toxicocinética
Esses herbicidas tam bém são muito utilizados no
meio veterinário e podem ser associados a outros, como
o paraquat e o glifosato, o que m odifica bastan te a sua
toxicidade aguda, que normalmen te é baixa, quando
comparad a a d e outros herbicid as.
Os herbicid as d erivados da ureia são facilmente ab-
sorvidos pelas vias oral e respiratória, mas pouco absor-
vidos pela via dérm ica. São moderadamente persistentes
no meio ambiente, e sua decomposição gera subprodutos
d erivad os da anilina. Esses compostos são indutores do
sistema citocromo P450 e de outros sistemas enzim áticos,
198 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
responsáveis pela biotransformação de inúm eros outros
, .
agentes qurm1cos.
T oxicod inâ mica
O m ecanismo de ação tóxica dos herbicidas deri-
vados da ureia ainda não foi totalmente elucidado.
N o h om em , a biotran sformação h epática desses
herbicidas pode levar à produção de subprodutos deri-
vados da hidroxicloroanilina, agentes capazes de causar
m eta-h em oglobinem ia (como aco ntece com outros
herbicidas). É bem possível que esse processo também
• •
ocorra em an1ma1s.
Sinais clínicos da intoxicação
O quadro clínico das intoxicações pelos herbicidas
derivados da ureia é muito vago, poden do surgir an o-
rexia, depressão e ataxia. Na ocorrência de m eta-hemo-
globinemia, os sinais clínicos são semelhantes àqueles
descritos anteriorm ente para a trifluralina.
O maior risco desses herbicidas é a possibilidade da
presença da impureza 3,4-dicloroanilina, agente com
ação m eta-h em oglobinizante. Pode ocorrer, aind a, a
contaminação (durante o seu processo de síntese) por
im purezas derivadas de benzen o, as quais são estrutu -
ralmente sem elh antes à dioxina TCDD, cujo risco toxi-
cológico já foi com entado anteriorm ente.
De riva dos da g licina (g lifosato)
Toxicoci nética
O glifosato é um dos herbicidas mais utilizados em
n osso meio. Seu efeito residual é m uito curto, o que o
classifica com o um herbicida ecologicam ente seguro,
p ois esse com posto é degradado rapidamente quando
em contato com o solo.
A absorção do glifosato pelas vias oral, dérmica e
respiratória é pequen a, sendo elim inado de fo rma in-
tacta e em maior quantidade pelas fezes, após a ingestão
direta ou indireta. Seu poder de bioacumulação é míni-
mo e, nos solos, pode ser degradado em cerca de 90 dias.
Estudos exper im entais em anim ais indicam que esse
herbicida n ão gera subprodutos tóxicos, com o outros
compostos citados neste capítulo.
Toxicod inâmica
O mecanismo de ação do herbicida glifosato ainda
n ão é con clusivo, mas acredita-se que esteja relaciona-
do ao desacoplamento da fosforilação oxidativa mito-
con drial.
A toxicidade do glifosato é considerada baixa para os
animais mamíferos (incluindo o ser humano) e, também,
para os peixes. Provavelm ente seu efeito tóxico, mesmo
que pequeno, seja muito m ais pelo componente surfac-
tante bioativo (polioxietilenam ina) da sua form ulação
e, ain da assim, é considerado um h erbicida de am pla
margem de segurança, incluindo a sua fo rmulação co-
mercial.
Sinais clínicos da intoxicação
Os sin ais observados em um a intoxicação leve
p elo glifosato são in específicos, tais com o: n áuseas,
vôm itos, diarreia, anorexia, fraqueza muscular e le-
targia, p oden do ter em an im ais um a duração de 2 a
24 horas. O produto form ulado p ode in duzir derma-
tite de contato e ir ritação ocular e da mucosa gastrin -
testinal. Em uma intoxicação mais grave, os sinais são
m ais intensos e podem ser representados prin cipal-
mente por hipotensão, choque vascular, convulsões,
com a e m orte.
Na intoxicação do ser humano por glifosato, obser-
vou -se alteração no eletrocardiogram a (ECG), caracte-
rizada por prolongam ento do intervalo QTc e arritmias
cardíacas, as quais podem ser a causa de óbito. Efeitos
semelhantes, ou seja, alterações eletrofisiológicas car-
díacas, bloqueio da condução elétrica no coração e ar-
ritmias fo ram relatados em ratos e coelhos.
Foi bem estabelecida a relação dose-efeito na expo-
sição ao glifosato em seres humanos e parece que o sur-
factante polioxietilenamina está diretamente envolvido
nessa relação.
Aminopi ridínicos (picloram)
Toxicocinética
O picloram é um h erbicida bastante utilizado em
cultu ras agrícolas, em pastagens e n a m anuten ção das
áreas de extensão das ferrovias e das linhas de alta ten -
-
sao.
É u m composto qu im icamente com p atível com
vários outros herbicidas e, portanto, é n ormalmente
form ulado em mistura com outros herbicidas, com o é
o caso da m istura com o 2,4-D (m uito com um no Bra-
sil) e com diuron, tebutiuron, atrazina, simazina e outros.
O herbicida picloram é facilm ente absorvido pela
via or al e m u ito pouco absor vido pela via dérmica; a
elim inação ren al é rápida e total em cerca de 48 horas.
A m aior parte do que foi absorvido pela via oral é eli-
minada pela via renal e pouco pelas fezes.
Toxicodinâ mica
O mecanismo de ação tóxica do picloram ainda não
está devidam ente esclarecido.

Sinais clínicos da intoxicação
A toxicid ade desses herbicid as é muito baixa para
os m am íferos, m as, ainda assim, podem ser observad as
anorexia, debilidade, depressão, ataxia e prostração. Vale
lembrar que n orm alm ente o picloram está associado ao
herbicid a 2,4-D, o que pode aumentar a toxicidad e da
formulação com ercial e os animais passarem a apresen-
tar outros tipos d e sinais tóxicos.
Em estud os experimentais envolvend o a admin is-
t ração oral d a mistura de 2,4-D e picloram para ratos,
n ão foi claram ente demonstrada a possível toxicid ad e
para o desenvolvimento animal (redução d o peso fetal
e aumento das anorm alid ades fetais) observada em es-
tudos prévios realizados em cam undongos.
Acetan ilídicos (a lac lor, acetaclor)
Toxicocinética
Os herbicidas acetan ilídicos são rapidam ente ab -
sorvi dos pelas v ias o r al e d érm ica e sua toxicidade
varia bastante d e acord o com o composto pertencente
a este grupo. A biotransform ação ocorre de form a rá-
pid a nas primeiras 1O horas e só se com pleta n o p e-
ríodo de 5 a 16 dias. A eliminação ocorre em parte pela
u rin a ( cerca de 40 a 50%) e tam bém pelas fezes, m as
essa característica pode variar em função de cada com-
posto do grupo.
Toxicod inâmica
O mecanism o de ação tóxica desses compostos ain-
da não foi totalmente elucidado.
Sinais clínicos da intoxicação
A toxicidade aguda dos herbicidas acetan ilídicos
é baixa, mas pode apresen tar im purezas, tais com o a
3,4-d icloroan ilina, u m contamin ante capaz de p ro-
duzir meta-hem oglobin em ia (sinais clín icos já refe-
ridos neste capítulo) e d epressão d o sistem a nervoso
cen t ral. Além d isso, essa impureza pode dar origem
a contamin an tes d erivad os d e ben zen o que, por su a
vez, são estruturalmente semelhantes à dioxina T CDD
( citada an teriormen te).
O alaclor é considerad o um agen te d esregulador
end ócrino e, portanto, capaz de produzir alterações n a
repro dução e n o desenv olvim ento em an im ais. Esse
com posto tam bém é classificado com o um provável
carcinógeno, já que, em estudo experimental, promoveu
o aparecimento de tumores n o estômago, na tireoid e e
n os pulmões, o que reforça a necessid ade de maior cui-
dad o n o uso desse composto.
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 199
Derivados mercuriais orgânicos
Toxicocinética
Os herbicid as mercu riais são compostos lipossolú-
veis e, por isso, são bem absorvid os pelas vias oral, dér-
m ica e respiratória, além de apresentarem alto poder de
acu m ulação n o organism o (e n o meio ambien te). São
capazes de atravessar a barreira placentária, acumulan-
do-se n o cérebro fe tal, e p o dem ser elimin ad os pelo
leite m atern o. Sua m eia-vida é d e cerca d e 70 dias, po-
den do variar b astante de acordo com o composto, a
exposição e o organism o exposto.
Toxicodinâmica
O m ecanism o d e ação d esses herbicidas se deve à
ligação covalente do mercúrio com grupam entos sulfi-
d rilas de en zim as, a qual interfere no metabolism o e na
fun ção celular. Há tam bém relato de que o mercúrio
pode elevar os níveis séricos de catecolaminas (adrena-
lina, noradrenalina e dopamina). Outros detalhes sobre
os com postos mer curiais podem ser en contrad os no
Capítulo 33.
Sinais clínicos da intoxicação
O alvo prin cipal d a ação dos herbicidas m ercuriais
orgânicos é o sistema nervoso central (especialm en te o
córtex e o cerebelo). Por isso, na intoxicação, podem ser
observados cegueira, tremores musculares, parestesia,
ataxia, convulsões e d ermatite.
Embora estejam citad os neste capítulo, o uso desses
compostos como praguicidas ( com função herbicida e
fungicid a) está proibido em nosso país, seja pela sua alta
toxicid ade, seja pelo seu alto poder cumulativo no m eio
ambiente, p rodu zindo con tamin ação e alto risco d e
d esequilíbrio ambiental. O mercúrio tam bém é classi-
ficad o como um agente desregulador endócrino e, por-
tanto, capaz d e produzir alterações na reprodução e no
d esenvolvimento em animais.
FUNGICIDAS
Ditioca rbamatos (ma neb, zineb, mancoze b)
Toxicocinética
Os fungicid as ditiocarbamatos pod em ser absorvi-
d os pelas vias oral, dérm ica e respiratória, sendo elimi-
nados em grande p roporção pelas fezes. São compostos
muito pouco solúveis em água e solúveis em solventes
orgânicos. São relativamente estáveis em condições nor-
mais d e armazenamento. En tretanto, sobretudo na p re-
200 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
sen ça de oxigên io e umidade, p odem se decomp or e
formar impurezas, dentre elas a etileno-tioureia (ETU),
com um a meia-vida no solo e nos vegetais ao redor de
7 dias. Todavia, a m eia-vida dos ditiocarbam atos n o
ambiente varia de 30 a 60 dias, o que favorece a recon -
taminação dos produtos vegetais com a impureza ET U.
Toxicod inâmica
O m ecanism o de ação desses fungicidas ainda não
está totalmente elucidado. N o entanto, sua toxicidade
aguda é relativamente baixa quando comparada com a
de outros fungicidas.
Um dos grandes riscos da exposição a esses fungi-
cidas (especialmente o maneb e o zineb) decorre da sua
degradação no meio ambiente e no organismo de m a-
míferos em um subproduto: a etilen o-tioureia (ETU),
sabidamente mutagênica, teratogênica e carcinogênica,
além do seu p otente efeito antitireoide (interr om pe a
função tireoideana e induz câncer de tireoide).
Há descrição também da possibilidade dos ditiocar-
bamatos, em geral, conterem a impureza nitrosamina, de
forma sem elhante a alguns herbicidas. A nitrosamina é
também classificada com o um dos agentes desregulado-
res endócrinos e, portanto, capaz de produzir alterações
n a reprodução e no desenvolvimento em animais.
Sinais clínicos da intoxicação
Na intoxicação por fungicidas ditiocarbam atos, po-
dem ser observadas anorexia, diarreia aquosa, derm a-
tite, rinite, conjuntivite, faringite, bronquite, excitação
seguida de depressão, diminuição do tônus m uscular,
ataxia, convulsões e disfunções hepática e renal.
Os fungicidas ditiocarbamatos apresentam grande
potencial neurotóxico em altas doses. Em seres hum anos,
foi descrita um a possível relação entre a exposição crô-
nica ao m aneb e o aparecimento de sintom as da doença
de Parkinson (com disfunções cognitivas e psicomotoras),
provavelmente pela neurodegen eração dopaminérgica
in duzida por inibição da função m itocon drial causada
p or esse fungicida, alteração essa reproduzida experi-
m entalmente em ratos e camun dongos.
Contudo, outros praguicidas já foram associados
com disfu n ções e doen ças n eu rológicas, p rin cipal-
m ente os inseticidas organofosforados, carbamatos e
organ oclorados, além de certos fu m igantes, qu e são
apontados como capazes de aumentar o r isco de de-
senvolvim ento da doença de Parkinson . Nesse senti-
do, são descritos na literatura casos dessa doença em
indivíduos expostos aos inseticidas organofosforados,
aos herbicidas glifos ato, paraqu at e diquat e aos fun -
gicidas m an eb e outros ditiocarbamatos.
Ressalte-se que outras doenças n eurodegenerativas
têm sido igualmente associadas à contam in ação p or
praguicidas em seres humanos, com o o alto risco para
a doença de Alzheim er. Entretanto, esses dados requerem
estudos complementares de toxicidade crônica que com-
provem a relação causal com a doença, excluindo outras
variáveis, como a susceptibilidade genética dos organis-
mos, entre outras.
Além disso, dentre os efeitos mais tardios provoca-
dos p or alguns ditiocarbam atos, estão a redução do
crescim ento e da m atu ridade de espermatozoides e a
embriotoxicidade. Tam bém foi descrita, em seres hu-
manos, a ocorrên cia de abortos provocados pela expo-
sição ao m ancozeb.
Um dos efeitos crônicos mais críticos desencadeados
pela impureza ETU é a hiperplasia de tireoide, que evo-
lui para tumor nessa glândula, além de produzir tumor
pulm onar e anom alias congênitas. Essa im pureza tem
m eia-vida de aproxim adam ente 7 dias n o solo e em
produtos vegetais, e sua elim inação pela urina dos ani-
mais expostos é alta nas primeiras 60 horas, decrescen -
do progressivam ente até 3 sem an as.
Ftalimídicos (ca ptan, captafol)
Toxicocinética
Os fungicidas ftalimídicos são bem absorvidos pela
via oral, e n o caso do captan há eliminação pela urina
(cerca de 50%) e pelas fezes (cerca de 20%) nas primei-
ras 24 horas ap ós exposição or al. Tais fungicidas são
pouco solúveis em água e solúveis em solventes orgâni-
cos. Apresentam poder residual relativamente pequeno
e que pode du rar apenas alguns dias, na dependência
de cada composto do grupo.
Toxicodinâ mica
O mecanism o de ação tóxica desse grupo de fun-
gicidas n ão está com pletamente estabelecido. Entre-
tanto, su a toxicidade agu da é relativamente baixa,
quando comparada com a de outros grupos de fungi-
cidas.
Sinais clínicos da intoxicação
Dentre os sinais da intoxicação aguda pelos fungi-
cidas ftalim ídicos, podem ser citadas: anorexia, respira-
ção rápida, depressão, ascite e gastrenterite.
Há também relatos do potencial imunotóxico, m u-
tagênico, teratogênico e carcinogênico desses fungicidas.
Estudos experimentais realizados com o captan revela-
ram sua capacidade de induzir tumores gastrintestinais
em camundongos e pólipos no estôm ago de ratos.

Os riscos d o uso d os fun gicidas ftalim ídicos são
controversos, em especial porque suas est ruturas quí-
micas são sem elhantes à da talid om ida, mund ialmen te
reconhecida pelo seu alto potencial teratogên ico.
lmidazó licos (tia bendazo l, beno mil)
Toxicoci nética
Os fungicidas imidazólicos são pouco ou lentamen-
te absorvidos pelas vias oral e d érmica. A principal via
de eliminação é a renal (quase 90%), sendo quase que
completa em 72 horas. As fezes represen tam cerca d e
10% da elim inação total. A m aior parte do que foi ab-
sorvido é eliminad a pela urina em cerca d e 24 horas e,
em especial, o ben omil é pouco absorvido pelo organis-
mo animal.
Toxicod inâmica
O mecanismo de ação d esses fungicidas não é con -
clusivo. Entretanto, sua toxicidad e agud a é baixa quan-
do comparada com a de out ros grupos de fungicid as.
Sinais clínicos da intoxicação
Em animais intoxicad os pelo tiabendazol podem
ocorrer anorexia, sialorreia, fraqueza muscular, depres-
são e, em casos m ais severos, dispneia e ataxia.
Nas intoxicações m ais graves pelo ben omil pod em
ser observadas disfunção hepática e cirrose. Há descri-
ção de que o benomil seja teratogênico e, em estudos de
toxicid ade crôn ica, foi capaz d e causar alterações testi-
culares, com atrofia d os túbulos sem iníferos e oclusão
dos dutos eferentes. Esse composto tam bém é classifi-
cad o como um im portante agente desregulador en dó-
cr ino e, por tan to, capaz de p roduzir alterações na re-
p rodução e n o desenvolvimen to em animais.
Out ros fungicidas
Cobre
É o mais an tigo fu ngicida em uso regular n o m o-
m ento, sen do sua toxicid ade aguda considerada muito
baixa. Em casos d e in toxicações graves, pod e causar
diarreia, desid ratação e prost ração. Tod avia, há relato
de que os fungicid as que contêm cobre são mais tóxicos
para organismos não alvos que qualquer outro fungici-
da mais m odern o, e sua persistência n o solo é d escrita
como danosa para o meio ambiente. Apesar disso, vários
casos d e intoxicação de ovin os (animais mais sensíveis)
por cobre têm sido relatados, por ingestão d e rações e/
ou sal mineral contendo altos níveis de cobre. Também
foram d escritos casos fatais por intoxicação crônica d e
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 201
ovinos, com diferen tes idades, por ingestão d e bagaço
d e uva tratad o com fungicid a à base de cobre, os quais
apresentaram sinais clín icos de hemoglobinúria e apatia,
e com achad os anatomopatológicos compatíveis com
lesões p rincipalmente no fígad o e nos r ins; foram de-
tectados altos níveis d e cobre em fragm entos de fígado
e a troca d a dieta interrom peu o problem a na criação.
Enxofre
A toxicidade aguda do enxofre é m uito baixa, m as
podem ocorrer gastrenterite, cólicas, irritação de pele e
prurid o em casos de intoxicações graves.
Clorota lon il
A toxicid ad e aguda do clorotalonil é m uito baixa,
mas podem ocorrer anorexia e perda de massa corporal.
Na necropsia pod e ser observad o aum ento d o peso do
fígado, rins e tireoide.
Clorofenóis e dinitrofenóis
Já fo ram referidos anteriormente p o r possuírem
também atividade herbicida.
Derivados me rcuri ais o rgâ nicos
Já fo ram referidos anteriormente p o r possuírem
também atividade herbicida.
Averm ectinas
Embora também sejam considerad as úteis no con-
trole dos fungos, esses compostos são d escritos no gru-
po dos acaricidas, nos quais apresentam utilização mais
importante.
ACARICIDAS
Fo rmamidinas (amitraz)
Toxicocinética
O amit raz é um acaricid a utilizado para o con t ro-
le de ectopar asitas em an im ais, além do uso como
inseticida. É u m comp osto m o d erad am ente solúvel
em águ a e bastante s olúvel em solven tes or gân icos,
sendo facilm ente absorvido pelas vias oral, d érmica e
respiratória. Su a biotransformação é relativam ente
rápid a e a elimin ação ocorre em cerca d e 4 dias; a
excreção ren al é mais exten sa ( ao redor de 80%) que
a fecal (cerca d e 10%). Não há relatos de contaminação
ambiental pelo amitraz, nem de resíduos em alim entos
de or igem an imal, p ela r ápid a transformação desse
composto tanto no meio ambiente como no organism o
d os an im ais.
202 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Toxicod inâmica
O mecanismo de ação do amitraz envolve a inibição
da enzima monoamino oxidase (MAO), responsável pela
m etabolização das m onoaminas cerebrais, e tam bém a
estimulação de receptores alfa-2-adrenérgicos (ação ago-
nista alfa-2 adrenérgica). Entretanto, outras ações também
são sugeridas p ara esse acaricida, como o bloqueio da
síntese de prostaglandinas E2 e a atividade anestésica local.
A toxicidade do am itraz é m oderada, mas o sub -
produto da sua biotransformação, a N -3,5-dimetilfenil-
-N -metilformamida, apresenta toxicidade muitas vezes
m aior que a do composto propriamente dito, podendo
levar ao colapso cardiovascular e à parada respiratória
em casos clínicos m ais graves.
Sinais clínicos da intoxicação
Na intoxicação aguda, o amitraz pode causar de-
pressão do sistem a nervoso central, levan do o animal a
um estado de letargia associada com períodos de hipe-
rexcitabilidade; parece que esse efeito depressor ou es-
timulante central está relacionado com a dose e as es-
pécies anim ais exp ostas a esse composto. Também
ocorre hipotensão, bradicardia, hipotermia, hiperglice-
mia e, em algumas espécies an im ais, alterações no ba-
lanço hídrico (com hem oconcentração ).
Outros sinais da intoxicação podem ser observados,
como ataxia, midríase, secreção nasal, trem ores muscu-
lares, irritação ocular, dispneia e, nos casos mais graves,
cianose e com a. Também pode haver redução da ativi-
dade da musculatura lisa, sobretudo do trato digestório.
O uso do amitraz em gatos e em equinos é contrain-
dicado, pela m aio r sen sibilidade desses anim ais aos
efeitos desse acaricida. Em equinos, pode ocorrer cólica
grave, além de depressão central e ataxia. Estudo expe-
r imental realizado em cavalos m ostrou que o amitraz
foi capaz de induzir efeito sedativo potente e de longa
du ração, quando comparado à xilazina, um agon ista
alfa-2 adrenérgico, comum ente utilizado como agente
, , . . .
pre-anestes1co em an 1m a1s.
Avermectinas
Toxicoci nética
As averm ectinas são lactonas m acrocíclicas desta-
cadas pelas su as propriedades acaricida e in seticida,
além de fungicida e bactericida. São utilizadas em m e-
dicin a veterinária com o ectoparasiticida e endoparasi-
ticida, razão pela qual estão m ais detalhadam ente cita-
das n o Capítulo 12.
A m ais conh ecida das avermectin as é a ivermec-
tina, que possui amplo espectro de ação antiparasitária.
Outras averm ectinas são igualm ente importantes com o
acaricidas em animais, tais como: abam ectina, dora-
m ectin a, m ilbem icin a, moxidectin a , selam ectin a e
eprinom ectina.
São compostos pouco solúveis em água e solúveis
em solventes orgân icos. São pouco absorvidos pela via
oral e quase n ão absorvidos pela via dérmica; todavia,
para facilitar sua absorção, são acrescidos solventes or-
gânicos às suas formulações comerciais. Pelo seu caráter
lipofílico, as aver m ectinas podem ser bioacumuladas
nos tecidos, pr incipalmente h epático e adip oso. Esses
comp ostos são eliminados em maior proporção pelas
fezes e muito pouco pela urina e pelo leite.
Contudo, deve ser ressaltado que as características
toxicocinéticas das averm ectinas podem variar na de-
pen dência da espécie animal envolvida e da via de ex-
. -
pos1çao.
Toxicodinâ mica
Os estudos indicam que o mecanism o de ação das
averm ectin as em m am ífe ros envolve o au mento da
transmissão gabaérgica no sistema nervoso central e no
sistem a neuromuscular, o que leva à repolarização neu -
ronal e consequente inibição da transmissão n ervosa.
Em alguns an imais essa ação se restringe ao sistema
neuromotor, uma vez que pode haver um a proteção do
sistema nervoso central exercida pela barreira h em a-
toencefálica.
Sinais clínicos da intoxicação
Todas as averm ectinas possuem ampla margem de
segurança para os animais, com exceção dos gatos e dos
cães das raças Collie e Sheepdogs, que p odem se into-
xicar m ais facilm ente com a iverm ectina e a milbemi-
cina, que desencadeiam um quadro neurotóxico carac-
terizado p o r sialorreia, vôm itos, letargia, trem ores
musculares, ataxia, m idríase, convulsões, depressão e, às
vezes, morte. O mecanism o dessa neurotoxicidade pa-
rece estar relacion ado com a maior perm eabilidade da
barreira hem atoencefálica n esses anim ais.
Em geral, a toxicidade das avermectin as para os
demais animais é relativam ente baixa e, quando ocorre
intoxicação, pode ocorrer ataxia e, eventualmente, nos
casos muito graves, morte por depressão respiratória.
Clordimeform
Toxicocinética
O clordim eform é um acaricida facilm ente absor-
vido pelas vias oral, dérmica e respiratória, e sua elimi-
nação é completa durante o período de 24 horas.

Toxicod inâmica
O mecanismo de ação tóxica desse composto aind a
n ão é conhecido.
Sinais clínicos da intoxicação
Na intoxicação, p od em ser observados sinais in di-
cativos d e estimu lação do sistem a n ervoso cen tral, re-
p resentad o s p o r agitação, h iper- reflexia e t rem o res
m usculares, que aum entam de inten sidade com o d e-
correr do tempo.
Out ros aca ricidas
Clo rofenóis e d initrofenó is
Esses com p ostos já foram referidos anteriorm ente,
pois tamb ém p ossu em atividades h erbicida e fungicida.
Piretroides, o rga nofosforados e ca rbamatos
Esses grup os d e praguicidas tam bém apresen tam
propried ades inseticidas e, p or isso, estão apresentados
de form a m ais detalhad a n os Capítulos 17 e 18.
Outras substâncias
Estudos experim entais têm apon tado a possibili-
dad e d o con trole ecológico de carrapatos com o uso
de r ep elentes ou acaricidas d e origem vegetal, entre
outras m edidas d e controle biológico ou p r áticas d e
manejo integrad o d e pragas, com o objetivo d e reduzir
o risco toxicológico e o impacto ambiental pelo uso de
, .
agen tes qu1m1cos.
Vários produ tos d e origem vegetal têm sido alvos
de investigação p ara o possível controle d e carrapatos,
com destaque para: citronela (Cymbopogon nardus) , nim
(Azadirachta indica), an d irob a ( Carapa guianensis ),
fum o (Nicotiana tabacum), capim -limão (Cymbopogon
citratus) e eucalipto (Eucalyptus spp. e Corymbia). Con-
t u do, o uso d essas substân cias, ap esar d e p rom issor,
ain da é um desafio e demanda mais estudos, sobretudo
os d e viabilidad e dessas práticas n as criações animais.
, ~
DIAGNOSTICO DAS INTOXICAÇOES POR
HERBICIDAS, FUNGICIDAS E ACARICIDAS
A toxicologia dos herbicidas, fu ngicidas e acaricid as
em anim ais ainda carece de mais estudos e novos co -
n hecimentos a resp eito do m ecanismo d e ação e da fi-
siopatologia dos quadros tóxicos que podem desencadear,
a exem plo de outros tipos d e praguicid as, com o os in -
seticidas.
Essa carência de d ados leva à m aior d ificuldad e n o
diagn óstico clínico das intoxicações p or esses compos-
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 203
tos, p ois muitos d os sinais d essas intoxicações pod em
ser con fundidos com aqu eles r elacionad os a doen ças
infecciosas, parasitárias, ou m esm o com intoxicações
p or outros tip os de agentes tóxicos, prejudican do ou
limitand o, assim, o diagnóstico e o tratamen to dos ani-
mais in toxicados por herbicidas, fungicidas ou acaricidas.
Com relação ao diagn óstico lab oratorial, que nor-
malm ente deve ser rápido e simples, na prática, tem
contribuído pouco p ara o t ratamento d as intoxicações
p or esses praguicidas, v isto que, a terapia inicial nos
qu adros tóxicos deve ser in iciada rapidamente, os re-
sultados dos exames toxicológicos nem sem pre influen-
ciam nessa terapia e, muitas vezes, p odem até ser qu es-
. , .
t1on ave1s.
De tod a forma, para se alcançar um diagnóstico cor-
reto e preciso é necessário consid erar, inicialm en te, qu e
toda doença inexplicável pode ser um caso de intoxicação
e, ademais, é necessário acumular dados clín icos, circuns-
tan ciais e analíticos, antes de se chegar a u m a decisão
final a respeito d o caso clínico tóxico em qu estão.
Um dos aspectos relevantes a serem considerados
no diagnóstico é o fato de que nenhum caso d e intoxi-
cação pode ser explicado até que a fonte do agente tó-
xico seja d escoberta, m esm o que o diagn óstico tenha
sid o comprovado por an álises qu ímicas d o m aterial
proven ien te d e an imais in toxicados e/ ou mortos por
agentes praguicid as.
O utro ponto a ser d estacado é que a gravidad e clí-
n ica dos casos de intoxicações por h erbicidas, fun gicidas
e acaricidas pode não ser devida esp ecificam en te a um
d eterm in ad o composto, m as a diferentes compon en tes
d as formulações com erciais, que, m uitas vezes, elevam
o risco toxicológico e com plicam os sin ais clín icos das
intoxicações (como alguns tipos d e solven tes orgân icos
e surfactantes, en t re outros). Sobre esse asp ecto, é im-
p ortante enfatizar que os p rodutos com erciais são mis-
tu ras ou preparações con tendo u m ou mais prin cíp io
ativo, e outros componen tes, como: solventes, aditivos,
coadjuvantes, impurezas e outros, que p od em ser tão ou
mais tóxicos qu e o p rincípio ativo princip al.
Além disso, tam b ém deve ser considerada a possi-
bilidade da presença de im pu rezas químicas, sobretudo
em certos grup os de h erbicidas e fungicid as. Tais subs-
tâncias são frequentemente m ais tóxicas que o compos-
to principal d a formulação, e n ão existem an álises lab o -
ratoriais ro tineir as p a ra su a detecção, entre outros
aspectos, o que d ificulta a sua investigação diante de
casos clínicos de intoxicações an im ais.
Assim , o d iagn óstico d e intoxicações p or pragui-
cid as, em geral, in clu in do os herbicidas, fu n gicidas e
acaricidas, é um p rocedimento complexo, on eroso e
204 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
requer, quase sempre, o apoio de um lab oratório toxi-
cológico de qualidade, bem equ ipado e com p essoal
especializado e devidam ente trein ado para execução
das diferentes técnicas analíticas a serem empregadas
para cada grupo de pr aguicidas. Todas essas caracte-
r ísticas nor malmente inviabilizam o diagnóstico labo-
r atorial das intoxicações por praguicidas em animais
e tornam ainda mais desafiadora a clínica das intoxi-
cações anim ais por esses produtos.
TRATAMENTO E PREVENÇÃO DAS
~ mental retirar o animal do local de ocorrên cia da con -
INTOXICAÇOES POR HERBICIDAS,
FUNGICIDAS E ACARICIDAS
Da m esma fo rma que o diagnóstico, o tratamento
medicamentoso específico das intoxicações animais por
herbicidas, fungicidas e acaricidas é restrito, pois n ão
existem antagonistas específicos para cada com p osto
herbicida, fungicida ou acaricida.
D iante d e u m qu adro de in toxicação aguda p or
qualquer um desses compostos, a conduta terapêutica
passa por avaliação inicial rápida das con dições clíni-
cas do animal, no sentido de identificar e corrigir r is-
co iminente à vida. Para isso, é importante a interven -
ção clínica de urgência para desobstrução de vias aéreas,
reversão de parada respiratória ou cardiorrespiratória,
contenção de hemorragias e correção de déficits neu-
rológicos, concom itantem ente à realização das m edi-
das de d escontam inação p ara lim itar a exp osição e
r eduzir a absor ção do agente tóxico (p ara detalhes,
veja Capítulo 11 ).
Em geral, quan do é possível intervir numa intoxi-
cação anim al, o tratamento sintomático é a medida mais
efetiva para se tentar evitar a morte do anim al.
Além do tratamento sintomático, e dentro dos prin-
cípios gerais do tratamento das intoxicações, podem ser
utilizados algun s procedim entos par a m inim izar ou
impedir a absorção, a partir da exposição oral a esses
praguicidas, tais como:
• Lavagem gástrica (ou ruminal) com água, soro fi-
siológico ou com água contendo carvão ativado;
esse procedimento deve ser precedido da intubação
endotraqueal do animal intoxicado, para evitar a as-
piração do conteúdo gástrico.
• Indução de êmese com o uso, por exemplo, do xa-
rope de ipeca, sendo que esse procedimento é con-
traindicado nos casos de incon sciên cia ou com a,
de convu lsões e de in gestão de substân cias irri-
tantes (por exem plo, ingestão de h erbicidas bipi-
r idílios).
• Uso de substâncias adsorventes, como o carvão ati-
vado administrado na form a de suspensão aquosa
por via oral, após ( ou não) a êmese ou lavagem gás-
trica.
Q uando a exp osição aos praguicidas for p ela via
dérm ica ou pelo contato com a mucosa ocular, faz-se
necessária a rápida lavagem da pele e mucosa com água
corrente e, se n ecessário, a tricotomia do anim al, para
auxiliar na descontaminação da pele.
No caso de exposição pela via respiratória, é funda-
taminação, para facilitar a oxigenação e evitar a inalação
do praguicida. De m odo geral, é im portante, também,
m anter as vias aéreas desobstruídas e, se n ecessário,
utilizar oxigenioterapia, exceto nos casos de intoxicação
pelos h erbicidas bipiridílios (paraquat e diquat), para
os quais a oxigen ação está contraindicada, uma vez que
o oxigên io pode agravar o quadro tóxico.
Todas as medidas indicadas nos casos de exposição
oral, dérmica e r espiratória r equerem u rgên cia para
que os procedim entos aqui in dicados alcan cem a efi-
cácia desejada.
Outras m edidas para tratam ento geral das intoxi-
cações podem ser associadas às demais condutas tera-
p êuticas, m edicamentosas ou n ão, de acordo com o
praguicida, o quadro tóxico e o animal envolvido. Algu-
mas m edidas relevantes são aqui citadas:
• Correção de distúrbios hidroeletrolíticos com flui-
doterapia, especialm ente quando da ocorrência de
vômitos, diarreia, insuficiên cia h epática e renal, ou
mesmo em casos de choque.
• Tratamento de vômitos prolongados com antiemé-
ticos (como metoclopramida ou domperidona).
• Tratamento de gastrites ou úlceras gástricas com
anti-histamínicos do tipo H2 (como cimetidina ou
r an itidin a), ou inibidores de bomba d e p róton s
(como omeprazol ou pantoprazol).
• Tratamento de diarreia prolongada com antidiar-
reicos (como loperamida).
• Tratamento de convulsões com benzodiazepínicos,
barbitúricos ou outros anticonvulsivantes.
• Tratamento da insuficiência renal aguda grave com
hemodiálise ou diálise peritoneal (nem sempre mui-
to fáceis e práticas de serem realizadas em animais).
• Estimulação da diu rese com diuréticos (como fu-
rosemida ou m anitol), apesar de ser uma conduta
de eficácia limitada e de alto risco em certos casos.
• Utilização de laxantes (como sulfato de m agnésio
ou manitol), para facilitar a eliminação fecal.

• Mudança do pH urinário com administração de bi-
carbonato de sódio para a alcalinização da urina ou
de cloreto de am ôn ia para acidificação da ur ina.
Esse procedim ento facilita a elim inação ren al de
agentes tóxicos de caráter ácido ou básico, respec-
tivamente. Todavia, essa cond uta é r elativamente
perigosa e depende da espécie anim al envolvida e
do seu respectivo pH urinário.
• Correção das arritmias cardíacas com uso de me-
dicam entos antiarrítmicos, escolhidos n a depen-
dên cia do tipo de arritmia instalada.
• Emprego de métodos físicos para dim inuir a tem-
peratura corporal, tais como bolsas de gelo, com -
pressas frias ou mesmo banhos com água corrente.
As condutas terapêuticas medicamentosas (ou não)
indicadas para tratamento das intoxicações animais por
praguicidas devem seguir aquelas descritas na farm a-
cologia veterinária clássica.
Com relação a algun s com postos em p articular,
podem ser preconizados tratamentos mais específicos.
No caso dos herbicidas e fungicidas mercuriais orgâni-
cos, o uso de substâncias quelantes de metais, como BAL
(ou Dimercaprol), EDTA ou D-penicilamina. No caso
dos praguicidas com ação meta-hemoglobinizante, o
uso de solu ção de azul de metileno a 1% em in fusão
venosa lenta e muito cuidadosa. E, no caso dos herbici-
das bipiridílios, a falta de um tratam ento específico e
efetivo torna o prognóstico da intoxicação muito ruim,
como acontece, por exem plo, n as intoxicações graves
por paraquat, exigindo condutas urgentes para redução
da absorção gastrintestinal, aumento da diurese para
facilitar a eliminação e o uso de intensa terapia antioxi-
dante (por exemplo, com vitam ina C), para evitar danos
oxidativos graves provocados por esse composto.
Ademais, existe muita carência de dados estatísticos
sobre intoxicações an imais no Br asil, sobretudo com
relação aos compostos herbicidas, fungicidas e acarici-
das, de uso essencialmente agropecuário. Essa carência
pode ser resultado de falhas ou deficiências no diagnós-
tico clínico e/ou laboratorial dessas intoxicações, e/ou
até reflexo da subnotificação de casos clínicos. Diante
disso, há m uita dificuldade de sugestão e/ou de adoção
de medidas preventivas e de controle das intoxicações
por herbicidas, fungicidas e acaricidas.
Não obstante, existem inúmeras medidas de segu-
rança que são padronizadas e indicadas para todos os
praguicidas e que, se adotadas também para os herbici-
das, fungicidas e acaricidas, podem minimizar o r isco
de intoxicações animais (e humanas), de contaminação
am biental e de contaminação de alimentos de origens
Capítulo 19 • Herbicidas, fungicidas e acaricidas 205
animal e vegetal em níveis residuais acim a daqueles
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~ No Brasil, segundo o banco de informações on-line
INTRODUÇAO
Avicidas são quaisquer substân cias quím icas que
podem ser utilizadas para m atar aves. São em pregadas
em situações nas quais as aves são consideradas pragas
urbanas ou agrícolas. Em geral são de ação r ápida e a
via de exposição pode ser oral, por contato ou inalação.
A m aioria dos avicidas tem ação sobre o sistem a n er-
voso central, outros sobre o sistem a gastrointestinal ou
renal. Há ainda aqueles quimioesterilizantes, que afetam
a eclodibilidade dos embriões. Contudo, independente
do produto, os avicidas são pouco utilizados, visto que
os métodos de controle físico são menos impactantes
para a população e para o meio ambiente, além de apre-
sentarem m elhores resultados em longo prazo no con -
trole de populações de aves consideradas pragas.
Em alguns países o uso de avicidas é permitido,
em outros, proibido. Nos Estados Unidos três produtos
são registrados n a Agên cia de Pro teção Ambiental
(Environmental Protection Agency- EPA) para uso em
aves consider adas pragas urbanas, desde que os riscos
sejam mitigados de acordo com as recomendações de uso
feitas pelo órgão. Portanto, são de uso restrito ao Serviço
de Inspeção de Saúde Anim al e Vegetal (Aphis) do De-
partamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA).
Na Eur op a, h á um número restrito de produtos
avicidas registrados por causa da legislação que proíbe
ou limita a utilização de m étodos de controle de aves.
Essa legislação visa proteger não apenas a vida selvagem
que não é alvo da intoxicação, com o também a saúde
pública. Fran ça e Reino Unido têm apenas um produ -
to registrado para uso como avicida. Alemanha, Áustria,
Dinamarca e Finlândia não perm item a utilização de
produto biacida para controle populacional de aves.
Itália e Suécia permitem o uso de avicidas, embora não
seja de uso regular.
Capítulo 20
Avicidas e intoxicações
por praguicidas em aves
Tânia de Freitas Raso
do Sistem a de Agrotóxicos Fitossanitários (Agrofit) do
M inistér io da Agricultura, Pecuária e Abastecim ento
(Mapa), não há produto avicida registrado para uso no
país. Apesar disso, eventualmente algumas espécies de
aves silvestres são in toxicadas intencion alm ente p or
serem consideradas pragas. Em outras situações, a in-
toxicação ocorre acidentalm ente por descuido com o
uso de produtos perigosos ou pelo desconhecim ento
sobre a dosagem adequada, tempo de carência e cuida-
dos adicion ais. Há também uma grande utilização de
produtos de origem ilegal no país.
No Brasil, a Lei fede ral n . 9.605, de 12 de fevereiro
de 1998, dos Crim es Ambientais, especifica no art. 32
que praticar abuso, maus-tratos, ferir ou mutilar animais
é crime com pena de detenção e multa. Ainda, a recen -
te Resolução n. 1.236, de 26 de outubro de 20 18, do
Con selh o Feder al de Medicina Veterin ária, defin e e
caracteriza crueldade, abuso e maus-tratos contra ani-
mais vertebrados. Essa resolução, em seu art. 5°, con-
sidera m aus-tratos executar m edidas de depopulação
por métodos não aprovados pelos órgãos oficiais. Sen-
do assim, a intoxicação intencional é considerada cri-
me no Brasil, uma vez que os anim ais expostos inten-
cionalm ente às substâncias tóxicas são vítimas de um
método cruel de m orte.
No presente capítulo são abordados os produtos
avicidas de uso permitido em alguns países, bem com o
os praguicidas que produzem intoxicações criminosas
ou acidentais em aves selvagens.
USO DE AVICIDAS EM AVES DE VIDA LIVRE
Apesar de toda a rejeição pública, produtos avicidas
são utilizados de forma legal ou ilegal para o controle
de aves de vida livre consideradas pragas agrícolas ou
208 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
urbanas em alguns países. Nesse contexto, os principais
avicid as com erciais são a 4 -aminopiridina (Avitrol·), o
cloridrato de 3-cloro-p-tolu idina (DRC- 1339·, Starlici-
deº) e a alfacloralose (C8 H 11 Cl30 6 ). Eventualmente, algun s
organ ofosforados tam b ém são usad os como avicidas.
4-a minopi ridina (4-AP)
A 4-amin opiridin a (4-AP), uma das mais conhecidas
e altamente tóxica, é utilizada apenas em algumas cidades
dos Estados Unidos para o controle de populações de aves
con sideradas pragas locais, como corvos, melros, estorn i-
n hos europeus e pombos. É encontrada em du as form u-
lações: em grãos, contendo grãos não tratados misturados
a iscas tóxicas (toxicidade Classe III), e em pó con centra-
do (toxicidade Classe I). Segu nd o a bula do fabrican te, o
objetivo do produto é repelir as aves, um a vez que o indi-
víduo que o ingere apresen ta voo errático, vocalização
alterada, h iperatividade e alterações n eurológicas, tais
como tremores e convulsões violentas, assustando, assim,
o bando do local. As aves mostram os sinais clínicos entre
5 e 15 m inutos após a exposição, com sinais graves por 30
a 60 m inutos. A dose letal 50% (DLSO) oral aguda varia
entre 1,4 e 8,1 mg/kg en tre as diversas espécies de aves.
A 4-aminopiridina apresenta efeito inibidor de des-
sensibilização de receptores n icotínicos d a placa termi-
n al e promove gran de au mento de acetilcolin a. Esse
aumento é resultan te de du as ações distintas na mem -
brana das term inações n ervosas: a inibição dos canais
de potássio, que produz aumento n a duração do poten-
cial de ação, e o maior in fluxo de íon s cálcio par a as
terminações nervosas m otoras durante a despolarização
da mem bran a. O fabricante d o p roduto afirm a que ele
n ão causa dor à ave, sen do apen as u m repelen te. Por
outro lado, os sinais clínicos evid enciam que h á sofri-
m ento p ara as aves, que podem se machucar ao colid ir
com edificações durante u m voo descoord en ad o ou
durante um episódio convulsivo. É importante ressaltar
qu e as aves afugentadas n essas circunstâncias retornam
rapidamente ao local e mantêm o potencial reprodutivo.
Em altas doses o 4-AP é letal para as aves-alvo, sen-
d o igualmen te perigoso para outras espécies de aves,
m amíferos e p eixes. Aves carnívoras ou pequenos p re-
dadores podem se intoxicar secundariamente após se
alimentarem de aves contam inad as com esse p roduto.
Em m am íferos o 4-AP causa convulsões epileptiformes.
A American Society for the Prevention of Cruelty to Ani-
mais (ASPCA), em Nova York, identificou 29 casos de
in toxicação de pequenos animais pelo avicida, sendo
86% cães e 10% felinos, com cinco pacien tes sobrevi-
ventes após tratamento. Ainda, o 4-AP pode causar sinais
clínicos em seres h umanos expostos, tais como náusea,
fraqueza, dispneia, t remores e convulsões. A exposição
dérmica pode resultar em in toxicação sistêmica. O diag-
nóstico desse t ipo de intoxicação, in depen dente da es-
p écie, está b aseado no h istó rico de exposição, sinais
clínicos, alterações patológicas e detecção d a substância
no conteú do gást rico ou n os tecid os.
O 4-AP não é a solução d efinitiva para um proble-
ma com aves, não produzin do bons resultados qu ando
utilizado de forma isolada, sendo, assim, cru el e ineficaz.
Em 20 14, o aerop or to de Houston usou inten cion al-
mente o produto para elimin ar aves da área, o que ch o-
cou os fu ncionários ao se d epararem com centen as de
aves mortas espalhadas p elo terren o do aeroporto. Ou-
tro exemplo dessa situação ocorreu em uma região com
enorme con cent ração de produ ção de girassol n os Es-
tados Unidos e, por consegu inte, u m a alta incidência de
d epredação do girassol p elo melro-preto, Passeriforme
da família Icteridae. Inúmeros agentes químicos e físicos
têm sido utilizad os há d écadas na região, inclu indo o
4-AP, contu do, não foram eficazes em virtude da dinâ-
mica da p opulação dos melros, a mobilidade das aves e
a antipatia pública quanto às ações de controle.
Cloridrato de 3-cloro-p-toluidina
O cloridrato d e 3-cloro-p -toluidina e su as versões
3-cloro-4-metilanilina, 3-cloro-4-metilb enzen amina e
2-cloro-4-amin otolueno é outro avicid a de uso nos Es-
tad os Unid os, sen do a p rimeira versão a mais conheci-
da. O avicida comercial com esse prin cípio ativo foi
desenvolvido para matar o estornin ho-comum europ eu,
Passeriforme da família Sturn idae.
Apesar de seu mecanism o d e ação não ser conhe-
cido, acredita-se que o local de ação seja n os r ins, pois
induz a morte lenta p or falência renal e n ecrose. A DLSO
oral agu da é de 3,8 mg/kg para a espécie. O efeito do
produto parece ser cumulativo. Estu dos demonstraram
que a DLSO para estorninh os foi de 4,7 ppm du rante 30
dias, m as apenas de 1,0 ppm qu ando alim entados por
90 dias. É im portante notar que outras esp écies de aves
granívoras são igualmente susceptíveis a esse avicida.
A lfa cloralose
O alfacloralose é registrad o p ara uso na Nova Ze-
lân dia e Tasmân ia, embora seu uso seja altam ente regu-
lado neste último. É um produto de con den sação de
hidrato d e cloral e glicose, sendo utilizado como ratici-
d a e avicida. O pó é misturado diretamente com a isca
ou ad erido aos grãos que são fornecidos às aves.

É um agente depressor d o sistem a n ervoso central
(sedativo, anestésico) que induz inicialmente um estado
de dissociação, com u m nível superficial d e anestesia
por u m período p rolongad o. A cloralose exerce ações
semelhantes aos barbituratos na transmissão sináptica
em neurônios d o encéfalo, inclu indo efeitos potentes
nos receptores inibitórios do ácido gama-aminobutíri-
co tipo A (GabaA). Os sinais clínicos apresentados são
ataxia, prostração, redução d a frequên cia cardíaca, re-
dução d a frequên cia respiratória, com consequente hi-
potermia e óbito. A D150 para aves aquáticas varia d e
30 a 60 mg/kg, en quanto em gatos e cães é d e cerca d e
500 m g/kg.
O rganofosforados
O organofosforado fen tiona é a formulação de avi-
cid a usad a na África d o Sul para con t rolar ten tilh ões-
-d e-bico-vermelho (Quelea quelea). Os ten tilh ões têm
suas colôn ias de reprodução e áreas de repouso ao lon-
go das margens de rios pulverizadas ou atingid as com
explosões do produto. Em 2013, um estudo laboratorial
realizado com am ost ras d e cam po estim ou em 47 d ias
a meia-vida do produto, entretanto, após o uso dos sprays,
a fentiona persistiu no solo por até 188 dias, in dicand o
lixiviação e representando uma séria ameaça à saúde de
todo o ambien te local.
Com auxílio de outros países, a partir de 2016 alter-
nativas para o uso da fentiona têm sido pesquisadas para
o controle d os tentilhões na África. Até o m om en to, a
alternativa avicida encon trad a é outro organofosforado,
o cianofós. O produto não é registrado n os Estados Un i-
dos ou na União Eu ropeia, contudo, é um avicid a regis-
trado na África do Sul. Tem sido utilizado n o controle de
tentilh ões em diversos países african os, apresentando
toxicid ade ligeiramente inferior à fentiona para os tenti-
lh ões (cianofós D1 50 3 mg/kg; fentiona D1 50 6-10 m g/
Kg). Infelizm ente, aparenta ser tão d anoso quanto a fen -
tiona. Sua principal desvantagem é em relação ao m aior
tempo para ocasion ar o óbito da ave, o que resulta em
maior quantidad e de intoxicação secund ária de organ is-
mos n ão alvo. O m ecan ismo de ação tóxico dos organ o-
fosforados está descrito em d etalhes no Capítulo 18.
Esses casos dem onstram que m edidas de cont roles
de aves d evem ser realizadas d e form a contínua e m o-
nitorada, com o auxílio de métodos diversos e estratégias
bem d efinidas para mitigar o impacto das populações
aviárias em determinado local, minimizar o sofrimento
das aves-alvo, bem como m inimizar o im pacto d essas
m edid as para as espécies não alvo, para o ser humano
e para o m eio ambiente.
Capítulo 20 • Avicidas e intoxicações por praguicidas em aves 209
~
INTOXICAÇOES ACIDENTAIS EM AVES
DE VIDA LIVRE
As aves selvagens representam um d os grupos de
animais mais frequentemente im pactados por acidentes
toxicológicos em tod o o mundo. Diversos agentes estão
envolvid os n as intoxicações em aves de vid a livre, des-
tacan do-se os organoclorados, principalmente no pas-
sado quan do era permitido seu uso em vários países, os
an ticolinesterásicos (organofosforados, carbamatos), os
raticidas an ticoagulan tes e, mais recentemente, os neo-
nicotin oid es.
Acidentes ambientais com agentes quím icos como
os praguicidas usad os na agricultura são tão d an osos
para as espécies em vida livre quanto à intoxicação agu-
da fatal causad a por um avicida específico. As aves, mes-
m o não sen d o o organ ism o-alvo, são afetad as de forma
secundária por estarem no ambiente pulverizado, in ge-
rindo grãos, frutas, verduras ou água contaminados ou,
no caso das aves carnívoras, em decorrência da ingestão
de p resas contaminadas. O im pacto será dependen te da
dieta e posição t rófica d a espécie d e ave n a cad eia ali-
men tar. Alguns casos são m ais difíceis d e serem iden ti-
ficad os pela cronicidade resultan te de exposição recor-
ren te. Aplicação de um único agen te tóxico, com o um
praguicida, terá sua persistência baseada na m eia-vida
do produto e, desse modo, em áreas de intensa produção
agrícola, as aves podem ser expostas ao produto de for-
,
ma continua.
No Brasil, os casos de intoxicação em aves são ra-
ram en te diagnosticados, sendo provavelmen te negli-
gen ciad os, pois não há descrição do nú m ero de ocor-
rências. Os riscos de intoxicação fatal a que as aves estão
susceptíveis d epen dem de vários fatores, ressaltando a
espécie, n ich o ecológico e a substância tóxica.
Orga noclorados
Nas décadas de 1950 e 1960 o uso d e inseticidas
organoclorados afetou severam ente populações d e
diversas espécies de aves ao redor do mun do, resultan -
d o em even tos com elevad a m or talidade de aves p or
in toxicação agu da. Os organ oclorad os estim ulam ou
deprim em o sistem a nervoso central das aves, causando
ataxia, tremores, p rostração, convulsões e óbito, n ão
sendo observadas lesões macroscópicas específicas. Efei-
tos subletais do organoclorado DDE, um metabólito do
DDT, foram r esponsáveis por afetar a reprodução de
aves adultas, causand o adelgaçamento da casca do ovo,
d iminuindo a eclodibilid ade dos ovos e a sobrevivência
d os ninhegos (ver tam bém o Capítulo 17).
210 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Aves de rapina (águias, gaviões, corujas, abutres) são
predadores que estão n o topo da cadeia alimentar, re-
presentando um importante papel com o sentinelas da
saúde do ecossistem a on de estão inserid as. Pelo seu
hábito alimentar, os rapinantes são susceptíveis à bio-
m agnificação de substân cias n ocivas e con sequ ente
intoxicação secundária. No passado, populações silves-
tres do falcão-peregrino (Palco peregrinus) e da águia-
-am ericana (Haliaeetus leucocephalus) foram severa-
m ente afetadas p ela b io acumulação de pragu icidas
organoclorados n a Am érica do Norte. Algumas popu -
lações de aves apresentaram declínio grande o suficien -
te para colocar espécies n a lista de ameaçadas de extin -
ção. D esde en tão, diversas o r den s de aves fo r am e
continuam sen do impactadas indiretam ente por pra-
guicidas, com o aves das ordens Charadriiformes, Grui-
form es, Passeriform es, Columbiform es, Coraciform es,
Falconiform es, entre outras.
Assim, poluentes persistentes, com o os compostos
organoclorados, têm se destacado com o uma causa do
declínio de aves predadoras em todo o mundo. Em 20 18,
diversos estudos foram realizados em diferentes países
avaliando o acúm ulo e a persistência de contam inantes
cloradas. Na Espanha, uma an álise das con centrações
de poluentes clorada s demonstrou elevados n íveis des-
sas substâncias nos tecidos adiposos de gaivotas, sendo
algun s com postos d etectados em cerca de 66% d as
amostras. Estudos similares foram realizados na Coreia,
Turquia, Canadá, Estados Unidos e Peru, avaliando-se
tecidos, sangue, ovos, pen as, bem com o o sucesso re-
produtivo das aves afetadas. Na Ín dia, surpreen dente-
m ente, a produção de DDT ainda está em curso, colo-
cando o p a ís en t re os m a iores n o co n s u m o d e
praguicidas e representando um a séria ameaça ao am-
biente e às populações silvestres. Na África do Sul, tam-
bém em 20 18, um estudo com adultos e filhotes de um a
espécie de gavião en dêmica ameaçada de extinção de-
m onstrou a presença de componentes organoclorados
em 79 (PCB) e 84% (DDT) das 11 3 amostras de sangue
an alisadas.
Esses dados reforçam a necessidade urgente de es-
tudos de biom onitoramento e avaliação da saúde am -
biental e da vida selvagem. Ainda, a incorreta destinação
das embalagens dos praguicidas fazem com que estas
também perm aneçam como fonte de contaminação no
am biente por longos anos. É im portante n otar que no
Brasil a ausência de aplicação das boas práticas no uso
de praguicidas, eviden ciada pela falta de qualificação e
t rein am ento p ara o uso dos p rodutos n a dosagem e
descarte adequados, constitui um grave problem a de
saúde pública.
Raticidas anticoa gulantes
e fosforeto de zinco
Os raticidas anticoagulantes estão também entre as
causas mais frequentes de intoxicação acidental em aves.
São amplam ente utilizados na Am érica do Norte e Aus-
trália para controlar infestações de roedores. No entan -
to, podem causar mortalidade direta ou efeitos não letais
quan do ingeridos de forma secundária pelas aves de
rapina, principalmente pelas espécies que tem preferên -
eia alim entar p or roedor es. Nos Estados Unidos, em
20 18, raticidas anticoagulantes fo ram detectados em
33% das amostras de fígado obtidas de carcaças de co-
ruj as de vida livre. Os com ponentes m ais comum ente
detectados foram brodifacum , cumacloro e bromadio-
lon a, sendo o primeiro detectado em 88% das aves po-
sitivas para os raticidas.
Recentemente, um estudo r ealizado n a Austrália
demonstrou que 72,6% das corujas en contradas m ori-
bundas ou m ortas apresentavam resíduos de raticidas
anticoagulantes. Em 38,4% das amostras de fígado foram
detectados múltiplos raticidas e a análise espacial cor-
relacionou a exposição com áreas periurbanas.
As p esquisas ressaltam ainda qu e os raticidas de
segunda geração são altamente persistentes e apresentam
grande potencial para causar intoxicação secundária em
aves predadoras.
Por m ais de um a década nos Estados Unidos várias
espécies de gansos morreram em consequência de in-
toxicação acidental com o raticida fosforeto de zinco
(Zn3 P 2 ). A substância pode ser absorvida pela pele, por
in gestão ou p o r inalação. As aves eram en contradas
mortas próximas à margem da águ a, ocasion almente
apresentavam sinais clínicos neurológicos prévios, como
a incapacidade de elevar ou controlar a cabeça. Nesse
caso, a orientação correta aos fazendeiros e o r eforço
nas regulamentações auxiliaram na redução da m orta-
lidade das aves desde 2009.
Neonicotinoides
Derivados da n icotina, os neonicotin oides repre-
sentam a ameaça mais recente às aves. Utilizados como
inseticidas, os n eon icotinoides m ais comuns são a im i-
daloprida, tiametoxam e clotiam idina.
Seu uso inicial como praguicida ocorreu n a década
de 1990, entretanto, a p artir de 2004 diversos países
intensificaram os estudos e ficou evidente sua correlação
com o desaparecim ento de colônias de abelhas na Fran -
ça e Alemanha. Assim, em 2013, a Comunidade Europeia,
por meio da European Food Safety Authority, e outros

países realizaram u ma análise com m ais de 1.500 arti-
gos cien tíficos e, en tão, p roibiram o uso de alguns dos
comp ostos em razão d o r isco in aceitavelm ente alto
para as abelhas. Nesse mesmo an o a American Bird
Conservancy publicou uma revisão de 200 estu dos sobre
os n eon icot inoides solicit an d o a proibição do seu u so
n o tratam ento de sem entes em d ecorrên cia de su a to-
xicidade para as aves, invertebrados aqu áticos e outros
an imais selvagens. Desde 2017, os neonicotin oides estão
em revisão n o Can ad á com propost a de proib ição de
uso da imidacloprid a no p aís. Nos Estados Unidos, os
regulamen tos sobre o uso d a imid acloprida estão atual-
m ente em revisão.
No Brasil, os neonicotin oides são de uso permitido,
n o entan to, o relatório da Agên cia Nacion al de Vigilân-
cia Sanitária (Anvisa) de 2016, com b ase n o Programa
de Análise de Resíduos de Agrotóxicos, demonstrou que
traços d esses comp ostos estiveram entre os m ais encon-
t rad os n os alimen tos, com n íveis irregulares da sub s-
tância em cerca de 14% das am ostras. Ainda, foi detec-
t ada a p resen ça do com p osto em gên eros alimen tícios
para os quais o u so da substân cia n ão é autorizad o.
Assim, os neonicotinoides, con hecidos por cau sa-
rem qued a acentu ada n as populações de ab elhas, estão
agor a envolvidos em m or talidad es de aves. En tre os
m ais tóxicos p ara as aves estão a imidacloprid a e ace-
tam iprida (de lª geração) e a tiacloprid a (2ª geração).
Um estudo no Canadá, em 2018, avaliou a exposição
de ab elhas, flores, pólen e também d e beija-flores aos
p rincipais inseticidas n eonicot inoides, d etectando di-
ferentes componentes e con centrações n as d iversas
amostras p esquisadas. Aind a n o Canadá, p erus de vid a
livre foram avaliad os, e resíduos neonicotinoid es foram
detectados em 22,5% das aves.
Na África do Sul, a intoxicação p or imidacloprida
foi relatad a recentem en te em frangolins (fam ília Ph a-
sian id ae). As aves apresentaram incoordenação motora
e caíram duran te o vo o, e à n ecrop sia apresen taram
congestão e hem orragia. Essa esp écie é granívora e se
intoxicou pela ingestão de sem entes de cevada tratadas
com o imid acloprida.
Outro estud o realizado na Europa avaliou o impac-
to dos n eonicotin oides em uma espécie de gavião m i-
gratória, sendo detectados resíduos em todas as am ostras
de sangue de adultos e filhotes, b em como n as amostras
de ninho testadas. Houve uma correlação d os resídu os
n as aves com a d ist r ib u ição esp acial d os camp os de
plan tação de semen tes ond e os p rodutos são utilizados.
Estu dos sobre a in toxicação letal ou n ão letal de
n eonicotin oides em aves ain da são incip ien tes, contu-
do, dem on stram o am p lo e perigoso imp acto qu e po-
Capítulo 20 • Avicidas e intoxicações por praguicidas em aves 211
d em cau sar. Um exem p lo de intoxicação n ão let al re-
centem ente avaliado é o efeito n egativo n a atividad e
migratória das aves. Em um estu do experimen tal, p ar-
d ais-d e-coroa-bran ca (Zonotrichia leucophrys) rece-
beram im idacloprida e foram testados em ensaios de
orien tação m igratória, p ós-exp osição e du rante a re-
cup eração. As aves apresent aram redução significativa
nos d epósitos d e gordura e m assa corporal e n ão con-
seguiram se orientar cor retam en te, alterand o, assim, o
fluxo m igratório d a esp écie, con sequ entem ente, afe-
tando sua capacid ade reprodutiva. Foi avaliado tamb ém
o clorpirifós (organofosforado ), que p rejudicou sign i-
ficativam ente a or ien tação d as aves na ativid ade mi-
gratória. A inibição d a colin esterase n o cérebro p ode
comprom eter as h abilidad es cognitivas tanto qu an to
a orien tação migratória e o tem p o de voo nas esp écies
., .
av1ar1as.
Outro estu do recente realizado na H oland a revelou
uma redução anual de até 3,5% na população de algum as
espécies de Passeriformes relacion ada às altas con cen-
t rações de im idacloprida. Os efeitos indiretos incluem
a elim inação dos insetos com o recurso aliment ar, afe-
t an do os índices reprodu tivos das aves. Os neonicot i-
noides são pragu icidas sistêmicos, sendo absorvidos por
tod as as p artes d a planta, afetan do n ão apen as as esp é-
cies d e aves in setívor as ou gran ívoras, m as causan d o
efeitos em cascata em todo o ecossistema.
Não existe u m pragu icida d e uso complet am ente
segu ro. M u it os dos in ciden tes observad os em aves e
outras espécies, inclusive seres humanos, são resultantes
do mau uso do produto, invariavelmente, p or negligên -
cia e uso incorreto das inst ruções d os fabricantes.
INTOXICAÇÕES INTENCIONAIS CRIMINOSAS
EM AVES DE VIDA LIVRE
Os carbamatos ( aldicarbe, carbaril, carb ofu ran o,
metomil, m etiocarb e) são amplam ente utilizad os n o
Brasil para o controle d e p ragas agrícolas, com o inseti-
cida e nem aticid a. D esd e 2012, o Mapa can celou ore-
gistro d o produto de uso agrícola conten do aldicarb e,
que era comercializado, clandestinamente, n a forma d e
grân ulos en egrecid os, popularm ente conh ecidos como
"ch umbinh o" (para detalhes, ver Capítulo 18).
Entre os carb amatos, o carbofurano é o m ais utili-
zad o com o inseticida n ematicida e acaricida em algu ns
p aíses d o mundo , a maioria do te rceiro mun do. Em
virtude do seu mecanismo de ação (anticolin esterásico),
promove uma intoxicação agud a que geralmente leva à
morte, seja por ingestão, inalação ou contato. O carbo-
furan o, de u so p roibido em m ais de 25 países, esteve
212 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
en tre os praguicidas m ais frequentem en te envolvidos
em intoxicações acidentais em aves ao redor do m u.n do,
sen do responsável por m ortalidad e de aves aquáticas,
como d iversas espécies de patos, gansos, gaivotas e Pas-
seriform es.
Apesar das restrições de uso, a mortalid ade d a avi-
fauna continua, u m a vez que o carbofu ran o é u m dos
m ais utilizados de form a proposital e ilegal para into-
xicar pássaros e outros animais. No Brasil, é d e uso co-
mum e, eventualmente, observam-se episód ios isolados
de mortalidad e de aves decorren tes do uso inten cional
ilegal. Em 20 13, u m a intoxicação criminosa afetando 31
Passeriformes foi relatada em u ma escola n o Espírito
Santo. As análises d o conteúd o gást rico, fígad os e rins
das aves revelaram intoxicação por carbam ato. No mes-
m o períod o, em São Paulo, uma intoxicação criminosa
foi letal para d ezenas d e pom bos que viviam em u ma
praça pública. O exam e necroscópico revelou conteúdo
alimen tar utilizado como isca con tam in ado, além de
con gestão e hemorragia sistêm icos. Am ostras do con -
teúd o gástrico das aves testadas n o Laboratório de D iag-
n óstico Toxicológico (Ladtox) da Faculdade d e Medi-
cina Veterinária e Zootecnia da Universidad e d e São
Paulo (FMVZ-USP) foram positivas para carbamato.
Poucos são os relatos científicos de intoxicações cri-
minosas n o país. Isso se d eve à dificuldade d e obten ção
de material adequado para análise laboratorial, bem como
o elevado custo d os exam es comp robatórios. No entan -
to, é possível observar na internet dezenas de relatos de
mortalidade de aves de vida livre em diversos estados do
país, sendo vários altamente in d icativos de intoxicações,
porém , a m aioria sem diagnóstico confirm atório.
~ between reproductive success with persistent organochlorine
CONSIDERAÇOES FINAIS
Para o d iagnóstico de u m a intoxicação em aves é
n ecessária uma anamn ese d etalhad a, com h istórico da
evolução d o quadro clínico e avaliação am biental em
busca d e resíduos que p ossam indicar algu m com po-
n ente tóxico. Contudo, frequen temente isso é impossí-
vel em virt u de de: rápid a pred ação d as carcaças n o
ambiente natural; quan tid ade de in divíduos afetados; e
dificuldade de coleta de amostras biológicas de quali-
dad e e que estejam em quantidades adequadas para os
exam es diagnósticos.
Em muitos casos, a mortalidade d e aves d e pequeno
porte, como os Passeriformes, pode passar desapercebida.
Logo, a obtenção d o diagnóstico con clusivo do agen te
tóxico resp onsável pela m ortalidade d as aves em vida
livre pode ser um gran de desafio. Além disso, é essencial
realizar um diagn óstico diferen cial em relação a outras
causas, particularm ente, aqueles agentes infecciosos que
podem causar m ortalidade em m assa. Frequentem ente,
a determ inação do(s) elemen to(s) químico(s) é dificul-
tada pela falta d e evidência clínica, ausência de informa-
ções d e base, coleta inadequada das amostras para aná-
lise laboratorial e custos dos exames de diagnóstico.
O diagn óstico e a divulgação de d ados epidemioló-
gicos de casos de intoxicação acidental ou criminosa em
aves silvestres são fun dam entais para o conhecim en to
e para a busca de soluções que tenham menor im pacto
à biod iversidad e e à saúd e humana. Infelizm en te, estu-
d os sobre os im pactos dos praguicidas d e uso agrícola
no Brasil são ainda incipientes, m as devem ser estim u -
lados de fo rm a prioritária. Atividades d e vigilân cia to-
xicológica coordenadas serão essenciais para avaliar a
real situação n o país.
A intoxicação de aves não é a solução para redu zir
populações de aves consid eradas inconvenientes para o
ser hum an o, sen do praticam ente impossível evitar o
impacto dos avicidas para as espécies não alvos da ação.
O uso d e avicid as é um tem a polêmico em todo o mun -
do, entretanto, é importan te ressaltar que existem alter-
n ativas hum an itárias e mais eficazes em lon go prazo
para evitar o seu uso, tais como uso de barreiras físicas,
ved ação d e espaços, uso de objetos e sons repelen tes,
m anejo d e resíduos orgân icos, limpeza d os locais infes-
tados, rem oção de locais de nid ificação, cap t ura por
arm ad ilhas, en tre outros.
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~ destes os sujam, fazendo com que se tornem impró-
INTRODUÇAO
Desde os tempos m ais rem otos já há d escrições de
que os roedores, isto é, ratos e camundongos, conviviam
com o homem . Estes roedores são denominad os sinan -
t rópicos, ou seja, aqueles animais que têm convivência
indesejável com o ser humano.
Comparativamente aos insetos, o combate d os roe-
dores é bem mais difícil, pois além desses últimos tam-
bém poderem desenvolver resistência aos p raguicidas,
os roed ores têm a capacidade d e "aprender': por exem-
plo, que uma isca pode causar a morte; portanto, esses
an im ais podem passar a evitá-la, m esmo que esta seja
veiculada a um alimento bastante atrativo.
O grande interesse no combate aos roedores se deve,
basicamente, aos p rejuízos econômicos e ao potencial
r isco que esses an im ais têm de transmitir d oenças ao
ser h uman o e/ ou animais d om ésticos:
• Perdas econômicas produzidas por roedores: po-
dem ocorrer tan to n o campo com o nas cid ades.
No campo: os prejuízos econômicos podem ocor-
rer já n as plantações, pois esses roedores d estroem
sementes recém-plan tadas e atacam os cereais, tan -
to n a espigagem como depois de colhidos e arma-
zen ad os. Estima-se que 1/5 d a produção mund ial
de cereais seja perdida por causa d essa praga.
Consideran do-se a pecuária, os roed ores infestam
quase tod as as propriedad es que criam animais em
regim e de confinam ento. O melhor exemplo são as
granjas d e aves e suínos, ond e a perda pod e ocor-
rer n ão só por com partilharem da ração dos ani-
m ais de criação, mas também por consum irem o
produto d e com ercialização. Assim, por exem plo,
em granjas de poedeiras, podem fazer dos ovos par-
te de sua refeição diária e quando não se alimentam
Capítulo 21
Raticidas
Silvana Lima Górniak
prios para o consumo. Podem tamb ém se tornar
carnívoros, atacando, por exemplo, os pinteiros.
Nas cidades: a Organização Mundial de Saúde (OMS)
estima que cada rato produza um prejuízo d e 1Odó-
lares/ano. Assim , partindo-se desse dado e tomando-
-se um levantamento de que em grand es m etrópo-
les como São Paulo, com uma população ao redor de
17 milhões, existam três roedores por habitante, cal-
culand o-se que, anualmen te, nessa cid ade haja u m
p rejuízo aproximado de 500 milhões d e d ólares.
Nas cid ades, os roedores podem promover danos es-
truturais em m ateriais, em razão do h ábito d e roer.
Calcula-se que cerca de 25% d os incênd ios são pro-
vocados por ratos. Também, no armazenamento e na
estocagem de alimentos, há uma considerável perda.
Nesse sentido, calcula-se que o rato consuma, em mé-
dia, 10% de seu peso por dia. Além disso, deve-se con-
siderar a contaminação dos alimen tos com fezes e
urina, fazen do-se que sejam cond enadas tonelad as
de alimentos, pois se estima que por meio da conta-
minação das excretas dos roedores perca-se cinco ve-
zes mais alimento do que estes consumiriam.
• Transmissão d e doenças: a OMS estim a em 200 o
número d e doen ças transmitid as por roedores, en -
tre as quais d estacam-se a leptospiorse, o tifo, a pes-
te bubônica, a febre da mordida do rato, a salm one-
lose, as sarnas e m icoses e a hantavirose. Os ratos
urinam, aproxim adamente, quaren ta vezes por dia,
portanto, pod em form ar vários focos de propaga-
ção d e doenças.
,
CARACTERISTICAS GERAIS DOS ROEDORES
Os roedores de maior importância para o combate
são os ratos d a espécie Rattus rattus, conhecid a como
216 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
rato preto ou rato de telhado e, principalmente, o Rattus
norvergicus, con hecid o como ratazan a e, tamb ém, os
cam und on gos (Mus musculus).
Esses an im ais têm as segu intes características: o
tempo médio de vida do rato preto é de um ano e meio,
enqu anto as ratazan as podem viver d ois anos. Os ca-
m undon gos vivem , aproxim adamente, um ano. O n ú -
mero de filh otes, por gestação, de ratos está entre 7 e 12,
en qu an t o as fêm eas de camundon gos parem de 3 a 8.
Assim, con siderando -se qu e o temp o de gestação d e
ratas é d e 21 d ias, p ode-se estimar que uma fêmea p ode
originar, aproximadamente, 120 filhotes por ano.
Outra característica interessante é qu e camundon -
gos formam casais p erm anentes, p ortanto, se h ouver a
morte de um d eles, o seu parceiro não se reproduz mais.
Por outro lad o, com os ratos isso não ocorre. Uma outra
d ifere n ça entre o com p or t am en to d e camundon gos e
, . . -
r atos e que enqu an to os pr1m e1ros sao extrem am ente
curiosos em explorar qualquer objeto n ovo colocado no
território (n eofilia), os r atos são m u itos desconfiad os
(n eofobia).
Por ocasião do d esmam e, os filhotes já passaram
por d iversas exp eriên cias de aprendizado, especialmen -
te com relação ao alimento. Assim, se a fêm ea evita cer-
tos alimentos, certamente os filh otes também os evitarão;
assim, p or exemplo, se a mãe evita uma isca, certamen -
te seu s filhotes tam bém a evitará.
Em relação aos sentidos, os roedores enxergam m al,
n ão d istingu em cor. Por outro lado, o olfato, au d ição,
t ato e equilíb rio são extremam en te desenvolvid os.
Quanto aos seu s h ábitos alimentares, os ratos e ca-
mundon gos são on ívoros. Preferem os cereais, esp ecial-
m ente grãos quebrados. Suas preferên cias alimentares
são bastante variadas e, p or essa razão, parece n ão exis-
t ir isca universalm ente aceita. Em certas situações há a
necessidade de se produzir isca especialmente p ara uma
determinad a situação.
Particularm en te, entre os ratos h á uma hierarquia
a ser seguida; n esse sen tid o, os d ominantes ocupam os
m elh ores sítios e territórios, enqu an to os dom inad os
somen te se alim entam qu and o n ão houver dominantes
presentes. Por ou t ro lad o, em situ ações em qu e su rge
u m n ovo tip o d e aliment o n o território (por exem plo,
uma isca raticida), o dominante n ão a ingere sem qu e o
rato dominado a tenha feito p reviam ente.
LEGISLAÇÃO BRASILEIRA SOBRE RATICIDAS
Os raticidas, também denom in ados de rodenticidas,
são considerados sanean tes dom issan itários. Segun do a
Agên cia Nacion al de Vigilân cia Sanitária (Anvisa), os
raticid as são preparações destinadas ao combate a ratos,
camundon gos e outros roedores, em domicílios, em bar-
cações, recintos e lugares de uso público, con tendo subs-
tâncias ativas, isoladas ou em associação, que não oferecem
risco à vida ou à saúde do h omem e dos animais úteis d e
sangue quente, quand o aplicados em con form idade com
as recom en dações con tid as em sua apresentação.
Segundo a legislação br asileira, atualmente to d os
os r aticid as d evem obrigatoriamen te estar registrad os
na Gerên cia Geral de Saneantes (GGSAN), vinculada à
Anvisa. Assim, n enh u m raticida p o d e ser produ zido,
com ercializad o e/ ou ut ilizad o em território brasileiro
sem estar registrado e lib erad o por esse órgão oficial.
A inda, seguind o -se essa legislação, existem du as
classes d e raticidas, a de "uso profission al", da qu al so-
men te profission ais d o ram o (ou seja, técnicos que per-
ten çam a órgãos públicos ou em p resas aplicadoras de
produtos san itários) têm acesso; e os raticid as de "u so
livre': o qual qualqu er ind ivídu o pode adqu irir. No Bra-
sil, os rodenticidas, qu er sejam d e uso livre, qu er sejam
aqu eles manipulados por profissionais, são som ente os
d o t ip o an t icoagulan te d e efeito crônico . Essa d ecisão
se b aseia b asicamente, em três pontos:
• N as intoxicações acidentais (h omem e an imais n ão
alvo) d eve h aver tem po h ábil p ara o trat am ento,
portanto, descartam-se aqueles rodenticid as d e efei-
to agu do.
• Necessidade d e qu e o raticida tenha u m an t ídoto
esp ecífico p ara se realizar o t ratam en to de m anei-
ra adequad a.
• Por razões h u m an it árias, o rod enticida n ão deve
causar m orte violenta n os an im ais-alvo.
Embora seja permitido som ente o uso dos anticoa-
gulantes com o ingredien te ativo n as formulações rati-
cid as, têm sido relatados vários casos de intoxicação, no
h om em e n os animais d om ésticos/selvagen s, por subs-
tân cias de uso proibido n o Brasil. Assim, neste capítulo
são apresentadas tanto as características das intoxicações
com rodenticidas anticoagulantes como aquelas p rodu -
zid as por rod enticid as de uso ilegal, como o mon ofluo-
racetato d e sódio (composto 1080), alfa-n aftil-t ioureia
(ANT U), estricnina, tálio e b rom etalina.
Mais recentemente, tem sido descrito o aumento no
núm ero de casos de intoxicação, tanto no homem como
nos animais, provocados por um praguicid a empregado
na agricultura e qu e ilegalm ente é usado como raticid a:
o aldicarb (con h ecid o com o "chum b inho"), este é u m
praguicid a do grupo dos anticolinesterásicos que é abor-
d ado em detalhes no C apítulo 18.

RATICIDAS DE USO LEGAL
A nticoag ulantes
As for mas d e apresentação d este tipo de r aticida
podem ser:
• Pós d e contato: são d e uso exclusivamente profis-
sional. É um raticid a form ulado com pó finíssimo
para ser polvilhado nas passagens dos roedores, pois
essa substância se ad ere a pele e pelos; como os ro-
ed ores têm o hábito d e se limpar, acabam lamben -
do esse raticida e ingerindo-o.
• Iscas: podem ser simples, blocos (parafinados ou re-
sinados), gran ulad os e pellets. A isca é a p rincipal
form a de apresentação d os raticid as anticoagulan -
tes e d eve ter como característica a capacidade d e
atrair o roedor, tanto pelo olfato como pelo palad ar.
Deve ser tão atraente que o roedor d eixa de ingerir
o que está habituado, trocan do-o pelo rodenticid a.
Deve ser salientado que o roedor não gosta de mas-
tigar pós ou farinhas; o ideal é confeccionar uma
isca com cereais quebrados. A coloração da isca não
importa, já que não distinguem cores.
• Prem ix: são usad os em situações quando a oferta
de alimento é tão grande e de tão boa qualid ade que
dificilmente o rato vai deixar de ingerir esse alimen -
to para ingerir as iscas. Essa situação ocorre, por
exemplo, em granjas d e aves e suínos, onde o pre-
mix é mistu rad o às rações balancead as, colocando-
-se essa m istura próxima às tocas dos ratos.
Não são permitidas formulações líquidas, em pasta,
pós solúveis, pós molháveis e iscas em pó.
Os rod en ticidas anticoagulan tes podem pertencer
a dois gran des grupos: os derivad os d a cumarína (cha-
mados de cumarínicos ou "warfarínicos") e os derivados
da id antion a. Atualmen te, os mais amplam ente utiliza-
dos são aqueles derivad os da cumarina.
Esses compostos p o dem, ainda, ser divididos em
rodenticid as de primeira (dose múltipla) ou de segunda
geração (dose única):
• Dose m últipla: tanto os raticidas cum arínicos com o
os idantiôn icos são de p rimeira geração. Os princi-
pais representantes deste grupo são: dicumarol, war-
farina, pindona, clorfaciona e valone. Têm como van-
tagem o fato de o roed or n ão associar a m orte com
a ingestão da isca; portanto, não há a ocorrência d o
chamado "m edo das iscas': Além disso, a dose é bas-
tante baixa, tornan do-os bem m ais segur os no que
Capítulo 21 • Raticidas 217
se refere à intoxicação acidental. Por outro lado, têm
como desvantagens a necessidade de os roedores te-
rem de ingerir as iscas em um intervalo de até dois
dias, além de ser necessário semp re renovar as iscas.
• D ose única: esses rodenticid as têm basicamente as
m esm as estruturas quím icas dos cum arín icos ou
idantiônicos, contud o algum as partes da molécula
foram alteradas, p rocurando-se aumentar a toxici-
dad e. São os p rincipais representantes deste grupo:
o brod ifacum , a bromadiolona e a d ifaciona. A van-
tagem desses produtos é, basicam ente, a redução
dos custos relacionados à mão de obra e d a própria
isca. Por outro lado, apresentam as desvantagens de
serem mais tóxicos e h á u m p razo m aior para que
as mortes ocorram .
Os rodenticidas anticoagulantes são bem absorvidos
por via oral. Após sua absorção têm alta porcentagem
d e ligação com proteínas plasm áticas (aproximadamen -
te 95%). A m eia-vid a varia grandem en te, depend endo
d a espécie anim al; no entanto, de maneira geral, consi-
dera-se que a d uração d o warfarin seja, aproxim ada-
mente, d e 14 d ias, enquan to aqueles roden ticidas de
segunda geração têm duração ao redor de 30 dias.
Mecanismo de ação: visand o facilitar o enten dimen to
d o m ecanism o de ação desses raticid as, é descrito sucin-
tamente, a seguir, o processo da coagulação sanguínea. A
coagulação é a passagem d o sangu e do estado líquido
para o estado gel, como resultado da transformação d e
uma p roteín a solúvel, o fibrinogênio, para uma proteína
insolúvel, a fibrina. Para que haja a passagem de fibrino-
gênio para fibrina é necessária a form ação da trombina.
Por sua vez, a trombina (fator II) e os fatores VII, IX e X
(todos os quatro são proenzimas diferentes sintetizadas
no fígado) apresentam várias características em comum,
sendo por essa razão denominado d e "complexo pró-
-trombínico': A característica mais específica é a p resen-
ça de radicais carboxiglutâmicos na extremidade amina-
da das cadeias peptídicas, sendo que estas se formam por
fixação de um segundo grupo carboxílico sobre os ácidos
glutâmicos da cadeia peptídica ao nível do hepatócito,
sob a influência da vitamina K. Os raticidas anticoagu-
lantes competem com a vitamina K pelas enzim as epó-
xi-redutase e vitamina K redutase; a primeira é respon-
sável pela reativação da vitamina K. Deve ser salientado
que a in ibição da epóxido-redutase tem m aior importân-
cia no quadro d a intoxicação, uma vez que a vitam ina K
proven ien te da alimentação (fonte exógena) n ão é sufi-
ciente para rever esse quadro. A Figura 21.1 ilustra o me-
canism o de inibição do rod en ticida anticoagulante.
218 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Fatores ativados
Fatores precursores da coagulação
da coagulação inativos (fatores li, VII, IX e X)
Vitamina K1 Vitamina K1 2,3 epóxido
(ativa) (inativa)
\
Vitamina K1
in ibe ...
•·................Rodenticida .... inibe
• •••• •• ••
anticoagulante ····• Epóxido
redutase
redutase
V itamina K1 quinona
•
Fonte exógena
de vitamina K
FIGURA 21.1. Mecanismo de ação dos raticidas anticoagu-
lantes.
Sinais clínicos: as alterações produzidas por essa toxico-
se podem variar muito, conforme o volume e o local da
perda sanguínea. O sinal clínico mais frequente é o súbi-
to aparecimento de depressão, palidez, dispneia, tosse e
hem atomas. Podem ser observados hematemese, epista-
xis, fezes m elênicas, ataxia, paresia, convulsão e morte
súbita. A presença de petéquias e equimoses na pele e
m ucosas n ão é comum nessa intoxicação. Um dado de
gran de auxílio na anamnese é o relato do proprietário
sobre a coloração azul ou rosa das fezes, e isso se deve ao
corante utilizado nos raticidas, o qual não é digerível.
Diagnóstico: o diagn óstico in icial é frequentemente
difícil se feito somente por meio da observação dos sinais
clínicos, já que outras patologias, como doenças hepá-
ticas, trombocitopenia e síndrome da má observação de
vitamina K podem apresentar a mesm a sintomatologia.
O tempo de protrombina é o teste considerado de es-
colha para esse diagnóstico. Pode-se também faze r o
teste do tempo de tromboplastina parcial ativado. Além
desses, a radiografia e a to racocen tese p odem ser de
grande auxílio diagnóstico.
A análise química, pós-morte, é feita pesquisando-
-se a presença do anticoagulante no fígado. A am ostra
desse órgão deve ser colhida e congelada para o envio
para análise laboratorial.
Tratamento: a terapia depende, basicamente, do tempo
decorrido entre a ingestão e o atendimento clínico, da
intensidade dos sinais clínicos e do tipo do produto (de
dose m últipla ou única).
Se a exposição ocorreu em um período inferior a
24h, o uso de em éticos, carvão ativado e catártico é in -
dicado. Mas se h á sinais de hemorragia, a intoxicação
progride rapidam ente, portanto, é necessário tom ar
medidas mais agressivas para manter o anim al vivo. São
prioridades corrigir a hipovolemia, a coagulopatia e a
disfunção do órgão afetado (geralmente o pulmão).
A síntese dos fatores de coagulação leva, aproxi-
madamen te, 12h , por tanto, é necessário prevenir as
consequências da perda elevada de sangue, pr incipal-
mente n aqueles animais gravemen te afetados. Nessa
situação deve-se realizar inicialmente a administração
intravenosa (IV) de fluidos e transfusão de sangue ou
plasm a; no entanto, se for realizar a transfusão sanguí-
nea deve-se ter alguns cuidados, com o, por exemplo,
não ultrapassar 20 mL/kg para evitar o risco de se cau -
sar h ipervolemia.
O tratamento específico consiste n a administração
da vitam ina K 1, na dose inicial de 2,5 a 5,0 m g/kg por
via subcutânea (SC). A m anutenção deve ser feita por
via oral, na dose de 2,5 a 5,0 mg/kg, a cada 8 ou 12 horas.
A duração do tratamento depende do tipo de raticida
anticoagulante que produziu a intoxicação. Assim , se for
o de dose m últipla, deve-se administrar a vitamina K 1
por cinco a sete dias e, por outro lado, se o rodenticida
for aquele de dose única, é necessário prolongar o tra-
tamento por 2 1 a 28 dias. Se n ão se conhece o tipo de
raticida anticoagulante utilizado (dose única ou múlti-
plo), deve-se realizar o tratamento com a vitamina K 1
por dez dias, depois aguardar 36h e realizar o teste do
tempo de protrombina; se este estiver dentro da norma-
lidade, pode-se suspen der o tratamento. No entanto, se
ainda se constatar um tempo de protrombina elevado,
, , . . .
e necessario repetir o tratam ento por mais uma semana
e, novam ente, fazer a avaliação do tempo de protrom -
bina até que se verifique que este esteja dentro do tem-
po normal. É importante atentar ao fato de que a admi-
nistração da vitamina K 1 não deve ser feita por via IV,
mesmo naqueles anim ais em estado adiantado de into-
xicação, pois a administração por esta via pode desen-
cadear anafilaxia, além do que a administração por via
IV não acelera o processo de síntese dos fatores de coa-
gulação. D eve-se também evitar a adm in istração de
vitamina K 1 por via intramuscular (IM), porque os pa-
cientes têm grande possibilidade de desenvolver dolo-
rosos hem atom as.
É importante também realizar alguns procedimen -
tos ger ais, tais com o usar tran quilizantes ( em geral
benzodiazepínicos), visando impedir que o animal se
movimente muito e, com isso, propiciar traumatism os.
Como a vitamin a K 1 é lipossolúvel, o acréscimo na
dieta de um pouco m ais de gordura ajuda bastante na
absorção dessa vitam in a. O uso de agulhas d e fi no
calibre também é recom endado.
 Capítulo 21 • Raticidas 219

Deve-se evitar o uso de corticosteroides, pois esse
anti-inflam atório esteroidal pode interferir com o tra-
tam ento com a vitamina K. Deve-se evitar também o
uso de anti-inflam atórios não esteroid ais, bem com o o
TABELA 21.1. Va lores da dose letal 50% (DL50 ), do ácido mo-
nofluoracético, em algumas espécies animais e no ser humano
(va lor estimado), por v ia o ral
Espécies D L50 (mg/kg)

emprego de m edicam entos tais com o clo ran fen icol, Ho mem 0 ,7-2 ,0
sulfas, trimetoprim , m etronidazol, neomicina e cimeti- Suíno 1,0
d in a, pois p odem aum entar a toxicidad e, bem com o Cão 0 ,06
prolongar a ativid ade dos rodenticidas an ticoagulan tes. Gato 0 ,2

Camundongo 5,0 -10 ,0

RATICIDAS DE USO ILEGAL Rato 5,0

/ Equino 1,0
Acido monoflu oracético (tam bém chamado Bovinos ad ulto s 0 ,39
de fl uo racetato ou co mposto 1080)

O fluoracetato tem ocorrência natural em algumas

plantas tóxicas como a planta sul-africana Dichapetalum
cymosum ou aquelas encontrad as na Austrália pertecen -
tes ao gênero Gastrolobium e Oxylobium. No Brasil, esse
princípio ativo está presente em uma das principais plan-
tas tóxicas, a Palicourea marcgravii (ver Capítulo 23).
Essa substância química foi sintetizad a nos Estados
Unid os, nos anos de 1940, tend o com o principal obje-
tivo proteger o exército contra o ataque dos roed ores;
com o não tem odor e nem sabor podia ser adicionada
a qualquer tipo de isca, tendo grande vantagem em re-
lação aos outros raticidas.
No Brasil, seu uso foi introduzid o em 1965. No en-
tan to, por causa d o grand e número de acidentes fatais,
foi retirada do m ercado em 1980, sendo, então, permi-
tid o o seu emprego apenas em cam panhas p úblicas.
Mesm o com essa limitação, ainda ocorriam vários aci-
dentes fatais e em 1982 foi totalm ente proibida a su a
produção, importação, formulação e a com ercialização
em todo o território nacional. Embora haja essa proibi-
ção, ainda hoje vêm sendo descritos casos de intoxicação,
tanto no homem como em animais d om ésticos e silves-
Mecanismo de ação: o ácido m onofluoracético, ao aden-
trar à célula, reage com a acetil coenzima A (acetil CoA),
na presença de adenosina-5 ' -trifosfato (ATP), para for-
m ar fluo ro acetil CoA, que, p or sua vez, reage com o
oxalacetato e a água, form ando o fluorcitrato. Este últi-
mo é o responsável pela inibição d a en zima aconitase,
que é responsável pela oxid ação d o ácido cítrico, resul-
tando em bloqueio do ciclo dos ácid os tricarboxílicos
(ciclo de Krebs), com consequente depleção d e energia,
acúm ulo de citrato e lactato e queda do pH sanguíneo.
O citrato acumulad o se combina com o cálcio, levando
à h ipocalcemia. Com o o efeito tóxico não é produzido
diretamen te pelo ácid o mon ofluoracético, e sim pela
form ação d e um metabólito (o fluorcitrato), essa into-
xicação é denom inad a de "síntese letal': A representação
do processo de formação do fluorcitrato e o consequen -
te bloqueio do ciclo dos ácidos tricarboxílicos são mos-
trad os n a Figura 2 1.2.
,
Glicose Acidos graxos

tres, produzidos por esse rodenticida. Em outros países, i i Fluoracet ato

com o os Estados Unid os e a Austrália, essa substância
é ainda utilizada em alguns estad os, na forma de colares
Piruvato
Acetil CoA •• ••• ••• ••••• .. •
~
•
T
de proteção na criação (por exemplo, contra coiotes), Oxa lacetato • Fluoracet il CoA
••••••••
•• ••••••
particularm ente em ovinos e caprinos.
A toxicidade do ácido monofluoracético varia gran-
/
L-malato
Citrato •
•
T
demente entre as diferentes espécies animais, porém, de Aco9 if ase ~-····· .... 1 FIuorcitrato
(
1

m aneira geral, os vertebrados d e sangue frio são menos

sensíveis aos efeitos tóxicos quand o comparados àque- Fumarato
Cisaconitato
les anim ais de sangue quente. A Tabela 2 1.1 apresenta \ Succinato I
a D L50 d essa substância em algumas espécies animais. lsocitrato
O ácido monofluoracético é rapidamente absorvido
pelo trato gastrintestin al, pele lesad a e mucosas; p or "' a -oxoglutarato /

outro lad o, muito pouco pode ser absorvid o através d a FIGURA 21.2. Mecanismo de ação do ácido monofluora-
pele íntegra. cético.
220 To xicologia aplicada à medicina veterinária
Sinais clínicos: as manifestações clínicas podem apa-
recer dentro de 30 m inutos até 2,Sh ap ós a ingestão,
dependendo da dose ingerida, do conteúdo gástrico e
da espécie animal. Há uma grande variação na sintoma-
tologia apresentada pelas diferentes espécies anim ais.
Assim, de maneira geral, os herbívoros mostram falên -
eia cardíaca, enquanto os carnívoros apresentam distúr-
bios nervosos e do trato gastrintestinal. Cães e outros
carnívoros apresentam ansiedade, h iperatividade, alu -
cinações e finalmente convulsões do tipo tôn ico-clôni-
ca; os distúrbios do trato gastrintestinal se traduzem por
vômitos, aumento da salivação e da defecação.
Em ruminantes e outros herbívoros, as alterações
cardíacas predominam, observando-se marcada arritmia,
pulso fraco e rápido e, na fase terminal, fibrilação. No
estágio mais avançado da intoxicação os anim ais apre-
sentam trem ores e, p osteriormente, convulsões n ão
m uito intensas.
Diagnóstico: é feito baseando-se nas alterações clínicas,
alterações na patologia clínica, que incluem hiperglice-
mia (os níveis de glicose podem estar aumentados em
até duas vezes mais), aumento dos níveis séricos de ci-
trato, hipocalcemia e acidose. A análise química se faz
pesquisando-se a presença do agente nas iscas, no vô-
mito ou no conteúdo estomacal, usando-se, para tal, a
técnica do eletrodo específico de íon fluoreto.
Tratam ento: n ão há antídoto para o ácido m ono -
fluoracético; assim, o tratamento (sintom ático) geral-
m ente é malsucedido, mesm o porqu e muitas vezes o
an imal pode vir a óbito r apidamente, em menos de 1
hora após a ingestão do agente tóxico.
Há descrição na literatura de sucesso no tratamen-
to da intoxicação pelo ácido monofluoracético em cães
utilizando-se acetamida a 10% associado a 5% de dex-
trose. Essa solução deve ser administrada, por via IV,
n a dose de 7 a 1O m L/kg em um período de 30 minu-
tos e depois administra-se a cada 4 h , por 24 ou 48 h .
Outro protocolo utilizad o com su cesso, tam bém em
cães, é aquele n o qual se adm in istra, in icialm ente, o
pentobarbital sódico num a dose suficiente para pro-
duzir leve anestesia; a seguir, administra-se, por via IV,
um a solução a 8,4% de bicarbonato de sódio em solu-
ção salina, na dose de 300 m g/kg, por um período de
15 a 30 m inutos.
Est ricnina
A estricnina é um alcaloide extraído de um a planta,
a Strychnos nux vomica. Esse alcaloide é usado como
rodenticida desde o século XVI na Alem anha.
A estricnina é relativamente estável, podendo per-
sistir no alimento ou no ambiente por um período re-
lativamente longo.
Após a ingestão, esse agente tóxico é rapidamente
absorvido do trato gastrintestinal, sendo amplamente
distribuído pelos tecidos; portanto, diminutas quanti-
dades da estricn ina podem ser detectadas n o sangue. A
absorção desse alcaloide pode também ocorrer na m u-
cosa nasal e por exposição dérm ica. Ele sofre biotrans-
formação no fígado, sendo prontamente excretado pelos
rins. A meia-vida de eliminação da estricnina é de 10h.
De m aneira geral, a estricnin a é altam ente tóxica
para os animais dom ésticos, con form e mostra a Tabela
21.2. A intoxicação secundária, por ingestão de roedores
que ingeriram a estricnin a, pode ocorrer, send o essa
form a de intoxicação mais relatada em cães.
Mecanismo de ação: a estricnina p ossui estrutura se-
melhante à da glicin a, principal n eurotransm issor da
medula espinhal. D essa form a, a estricn in a bloqueia
com petitivamente os receptores pós-sinápticos da gli-
cin a, no n eurônio motor da medula ventral, reduzindo
a ligação da glicina com seus receptores e desen cadean -
do excitação da medula espinal e tron co cerebral.
Sinais clínicos: as alterações clínicas produzidas por
essa intoxicação ocorrem, geralmente, de 1O m inutos
a 2h após a in gestão da isca. Os sin ais iniciais são de
ansiedade, aumento da frequência respiratória e inten -
sa sialor reia. A seguir, os animais p od em apr esentar
ataxia, espasm os da m usculatura, que se iniciam , ge-
ralm ente, pelos músculos da face, se dissem inando para
a musculatura dos membros, seguindo-se as convulsões
tôn ico-clôn ica e opistóton o. À m edid a q u e o cu rso
clínico progride, as convulsões torn am -se menos fre-
quen tes. A síndrom e, se n ão tratada, leva o anim al a
óbito dentro de 1 a 2h. Durante as convulsões, ocor re
dilatação da pupila e cianose. É frequente se verificar
o músculo do pescoço arqueado e trisma de mandíbu -
la. Qualquer estímulo externo (toque, som , luz) exa-
cerba a sintomatologia. A morte do animal ocor re por
TABELA 21.2. Valores da dose letal 50% (DL50) da estricn ina,
em algumas espécies de animais domésticas, por via oral
Espécies D L50 (mg/kg)
Suíno 0,5
Cão 0,75
Gato 2,0
Rato 3,0
Equino 0,5

parada respiratória, p elo comprom etim ento do mús-
culo diafr agm ático.
Diagnóstico: é feito associando-se os sinais da intoxica-
ção e a análise química, pesqu isando-se a presença de
estricnin a nas amostras biológicas ou iscas. São vários os
m étodos an alíticos utilizados para a detecção de estric-
nina, como, por exemplo, a crom atografia em cam ada
delgada (CCD), a crom atografia líquida de alta perfo r-
m ance (HPLC) e a crom atografia a gás associado ao es-
pectrômetro de m assa. Alguns órgãos, com o o fígado e o
rim, podem ser colhidos para a análise química, no en-
tanto, o m elhor m aterial é o conteúdo gástrico. A estric-
nina pode também ser detectada em soro, plasma e urina.
Tratamento: a principal preocupação do m édico vete-
r inário quando se depara com esse tipo de intoxicação
é o controle do quadro convulsivo. Assim, pode-se uti-
lizar, em cães e gatos, para essa fin alidade, a guaifenesi-
n a (110 m g/kg, por via IV), o diazepam (2,5 a 20,0 mg,
por via IV ou oral), o pentobarbital sódico ou, ainda, o
m etocarbamol (22 a 55 m g/kg, por via IV). Pode ser
usado o bicarbonato de sódio caso o animal apresente
acidose. É altam ente recomendável que os anim ais in-
toxicados com a estricnina sejam deixados em um local
com pouca luminosidade e silencioso.
Sulfat o d e t álio
O tálio é um metal pesado que se apresenta n a ta-
bela periódica dos elementos químicos entre o mercúrio
e o chumbo. Foi descoberto em 1861 e foi usado duran -
te anos com a fin alidade de tratar doen ças infecciosas
e, posteriormente, foi empregado até mesm o como agen-
te depilatório.
O tálio é rapidamente absorvido pelo trato gastrin-
testinal, respiratório e pele. Essa substância se distribui
de m aneira uniform e no organism o, concentrando-se,
principalmente nos rins, fígado, músculo, baço e pulm ão.
Atravessa a barreira hematoencefálica. Sua principal via
de excreção é a urinária, sendo também excretado pelas
fezes. O tálio pode se acumular no organism o, assim, a
exposição a pequen as doses, em períodos prolongados,
pode produzir a toxicose.
Mecanismo de ação: o m ecanismo de ação do tálio é
semelhante àquele do chumbo e arsênio (Capítulo 33 );
liga-se aos grupos sulfidrila, principalmente n as mito-
côndrias, interferindo em reações de fosfo rilação oxi-
dativa, impedindo a respiração celular e, consequente-
m ente, a produção de energia pela célula. O tálio inibe
Capítulo 21 • Raticidas 221
também o fluxo de potássio através da membrana celu-
lar. Além disso, promove alteração na síntese do hem e
e n a produção de proteínas.
Sinais clínicos: quando da intoxicação aguda, as alte-
rações são caracterizadas por distúrbios gastrintestinais,
os quais vão se man ifestar entre 3 e 4h após a exposição
ao agente tóxico. Os animais apresentam dor abdominal,
anorexia e diarreias sanguinolentas. O sistem a nervoso
central também é afetado, no entanto, as alterações nes-
se sistem a vão ser observadas de 12 a 24h a após a in-
gestão, sendo observado desorientação, delírio, letargia,
sonolência, ataxia e convulsões. É também relatada al-
teração do sistema nervoso autônomo; assim, os animais
podem apresentar taquicardia, hipertensão arterial, sa-
livação e sudorese. Alguns dos sinais podem aparecer
alguns dias após as alterações iniciais e entre esses estão
constipação, polineurite e a alopecia.
Na intoxicação crônica, o sistema nervoso e o diges-
tivo são ligeiram ente afetados. A pele se apresenta seca
e escamosa e há perda de pelos bastante pronunciada.
Diagnóstico: é feito pelos sin ais clínicos, avaliação da
função hepática e exam e de urina, que podem se apre-
sentar alterados nessa intoxicação. A detecção do tálio
pode ser feita n a urina, nos pelos e n o sangue, n o en-
tanto, não são utilizados rotineiramente.
Tratamento: se a ingestão do tálio foi recente, devem
ser utilizados em éticos ou lavagem gástrica e a admi-
nistração de carvão ativado em doses seriadas para di-
minuir a absorção dessa substância.
Se já houver manifestação clínica, pode-se tentar
utilizar a difeniltiocarbazona (ditiazona), a qual se mos-
trou eficaz em animais de laboratório, porém h á escas-
sez de dados sobre sua eficácia em animais dom ésticos
e n o hom em . O azul da Prússia impede a circulação
êntero-hepática sendo, portanto, muito útil. Não se acon-
selh a o uso do cloreto de potássio com o quelante, pois
pode promover aumento dos n íveis sanguíneos de tálio
e, consequentem ente, da toxicidade.
Pode-se utilizar os benzodiazepínicos para o con-
trole do quadro convulsivo.
A lfa-n aft i 1-t iou reia
A alfa-nafitil-tioureia (ANTU) é bem absorvida por
vias cutânea, respiratória e digestiva.
Os roedores, particularm ente os ratos, são muito
sensíveis à ANT U. A toxicidade da ANTU varia em
virtu de de algun s fato res, entre os principais está a
222 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
espécie animal, sen do cães e gatos os mais sen síveis aos
efeitos tóxicos, enquan to os ruminantes são bastante
resistentes. O tam anh o da partícula do ANTU tamb ém
influen cia a toxicidade: quanto m aior a partícula, maior
a toxicidade; já a repleção gástrica m inora os efeitos
tóxicos e, considerando-se a idad e, os animais id osos
são aqueles mais sensíveis.
Mecanismo de ação: o ANTU causa aumento da permea-
bilidade dos capilares pulmonares, levando ao edema pul-
m onar; o an imal se «afogá' em seus próprios fluidos.
Sinais clínicos: as alterações observadas são de dispneia,
cianose, edema pulm onar e aum ento da secreção brôn -
•
qu1ca.
D iagnóstico: deve-se fazer o diagn óstico basean do-se
n a an amnese e n os sinais clínicos, procurando-se dife-
renciar da intoxicação por organofosforados e carb am a-
tos. A an álise química tem limitações, deven do ser rea-
lizad a até 24 h após a ingestão de quantidades
relativam ente gran des de ANTU.
Tratamento: n ão há an tíd oto específico; o tratamento
é sintomático e de suporte. O com prometimen to pul-
m onar grave exige a intubação end otraqu eal e suporte
ven tilatório mecânico. Alguns estudos mostram que o
uso de compostos que possuem grupos sulfidrilas di-
minui a mortalidade.
Brometalina
Embora de uso proibido n o Brasil, a brometalina
vem sendo amplamente usad a em outros países, com o,
por exemplo, nos Estados Un idos, visando controlar
aqueles ratos resistentes à varfarin a. As formulações
encontradas são, geralm ente, em pellets ou na form a de
barras, na con centração d e 0,01 %.
Após a ingestão da b romelin a, a absorção ocorre
rapidamente, com pico de concentração alcançado apro-
ximadamente em 4h. A brometalina é biotransformada,
n o fígado, pelas oxidases de fun ção mista ao um meta-
bólito mais tóxico, a demetil-brometalina. Tan to abro-
metalina quan to o seu metabólito são amplamente d is-
tribuídos pelo organismo, inclusive atingindo o sistema
n ervoso central. A brom etalina é altamente lip ofílica,
sen do o tecido ad iposo e o cérebro os locais d e m aior
concentração d esse raticida. A excreção se faz de ma-
n eira bastan te lenta, sendo su a meia-vida ao redor d e
seis d ias. A eliminação p ela bile é a prin cipal via de ex-
creção da brom etalina.
Mecanismo de ação: a brom etalina parece en trar nas
células, interferindo com a fosforilação oxidativa (há o
d esacoplamen to), reduzindo drasticam ente, dessa m a-
neira, a produ ção de energia celular, o que é crítico,
p rincipalmente p ara o fu ncion amen to dos n eurôn ios.
Assim, como resultado, o ATP celu lar e tecidual está
diminuído e as b omb as do can al iônico sódio-potássio
são afetadas. Esse processo leva a desequ ilíbrios elet ro-
líticos, bem como à mud ança de fluido para áreas m ie-
linizadas do cérebro e da medula espinal. A peroxidação
lipídica cerebral tam bém pod e ocorrer, o que dan ifica
organelas e membranas celulares. Uma reação em cadeia
d e dano celular progressivo e irreversível e n ecrose pode
então se desenvolver.
Sinais clínicos: o tempo para o aparecimento dos sinais
d a intoxicação está relacionado à quantid ade de bro-
metalina ingerida. Assim, em d oses elevad as desse ra-
ticida, as alterações já podem se manifestar ao red or de
4h; por outro lado, em doses men ores, essas alterações
p odem ser verificadas depois de até sete dias d a inges-
tão da brometalina.
As alterações clínicas produzidas pela brometalina
são normalmente dose-dependente e pode-se diferenciar
essa toxicose em duas síndromes. Assim, as alterações
apresentadas por an imais que consu miram elevadas
con cen trações d o rat icida manifestam-se n a d enomi-
nada «síndrom e convulsivá', que se caracteriza por tre-
mores m u sculares intensos, hiperexcitabilidade, hip e-
restesi a, convulsão focal m otora o u generalizada,
vocalização e hipertermia. Quando há exposição a bai-
xas doses de brometalina, o animal apresenta um quadro
denominado de «síndrome paralíticá: que é a forma mais
comum de intoxicação por esse rodenticid a, observan-
do-se ataxia e paresia do trem p osterior, sendo qu e a
p aralisia ocorre dias depois das alterações iniciais. Além
disso, p ode-se observar, ainda, depressão do sistem a
nervoso central, que pode evolu ir para o semicom a.
Pod e-se verificar p iora d o quadro clínico até duas se-
manas após a in gestão d a brometalin a.
Diagnóstico: no animal vivo o diagn óstico é feito utili-
zando-se os dados de anamnese e sin ais clínicos, uma vez
que não é possível a detecção da brometalina em amostras
de sangue e urina. Muitas vezes o proprietário desconhe-
ce o contato do an imal com as iscas d e brom etalina, no
entanto, uma b oa indicação na an amnese é o relato de
observação de fezes de coloração normalmente verde.
Em an imais qu e vieram a óbito, a detecção de brometa-
lina pode ser feita em amostras de rins, fígado, gordura e
cérebro, utilizando-se para tal a cromatografia gasosa.

Tratamento: o uso de em éticos deve ser realizado em
até 2 h d a ingestão d a b rom etalina e imed iatam en te a
seguir utiliza-se o carvão ativado. Não há antídoto es-
pecífico para essa intoxicação; portan to, o tratamento é
sintom ático, u tilizando-se o man itol (250 mg/kg, por
via IV, a cad a 6h) e a d exam etazona (2 mg/kg p or via
IV, a cad a 6h ), na tentativa d e se cont rolar o edem a ce-
rebral. Pode-se também utilizar o diazepam ( 1 a 2 m g/
kg, por via IV) ou o fen obarbital (5 a 15 mg/kg, por via
IV), na tentativa de se controlar as convulsões.
Em situações nas quais os animais já manifestam o
quad ro de intoxicação, é difícil haver sucesso n o trata-
m ento, especialmente se o paciente está m anifestan do
claram ente a alteração no SNC; ent retanto, se a sinto -
matologia for m ais b rand a, com a manifestação apenas
com depressão e ataxia, alguns animais podem se recu-
perar totalm ente em um período d e 2 a 4 semanas.
COLICALCIFEROL (VITAMINA D)
Embora o colicalcifer ol (vitam ina D ), da m esm a
m aneira que o ácido monofluoracético e a brometalina,
tenha também seu uso, com o rodenticida, p roibido n o
Brasil, esse composto vem sendo usado em vários países,
inclusive nos Estados Un id os, o que p ropicia que h aja
o t ráfico d o colicalciferol e, con sequentemen te, o uso
ilegal em nosso país.
Mecanismo de ação : Para se compreen der melho r o
m ecanismo pelo qual ocorre a intoxicação pelo colical-
ciferol, brevem en te será comentado sobre a for mação
dessa vitamina e suas funções fisiológicas. A vitamina D 3
é necessária no organismo e é adquirida pelos mamíferos
com o parte da dieta, ou por exposição dérmica aos raios
ultravioleta (UV). No fígado, o colicalciferol é biotrans-
form ado em calcifed iol (também conhecid o com o cal-
cidiol, 25-h idróxi-colecalciferol ou 25-hid róxi-vitamina
D). Portanto, uma gran de ingestão d e colicalciferol irá
levar d iretamen te a um significante aumento d e calcife-
diol, o qual é então biotransformado nos rins, forman do
um com posto d enom in ado de calcitriol (1,25 dihidro-
colicalciferol, vitam ina D 3 ), que é o metabólito ativo.
Quando há o aum ento das con centrações sanguíneas de
calcitriol, verifica-se um mecanismo de feedback negati-
vo, ou seja, há a in ter rupção d a produção de calcit riol
pelos rins; entretanto, esse processo d e feedback não
ocorre na produção de calcifediol, que continua a ser
p roduzido e, embora n ão seja tão ativo quan to o 1,25
di-hidrocolicalciferol, leva aos efeitos clínicos tóxicos.
Os m etabólitos do colicalciferol atuam aumentand o
a absorção intestinal de cálcio, estimulam a transferên cia
Capítulo 21 • Raticidas 223
d e cálcio e fósforo do tecid o ósseo para o plasma e au-
mentam a reabsorção tubular de cálcio. A elevação pro-
longada de cálcio e fósforo sérico pode levar à minera-
lização dos tecidos; se tal efeito ocorrer nos rins poderá
haver o desenvolvimen to de insuficiência ren al agu da.
Outro desd obramento dessa intoxicação é a dim inuição
do funcionamento d o trato gastrintestinal, músculo
esquelético e cardíaco, dos vasos sanguíneos e dos liga-
mentos, em decorrên cia da mineralização.
Sinais clínicos: os efeitos da in toxicação ger almente
ocorrem d entro de 12 a 36h após a ingestão d o colical-
ciferol. Os sinais mais comuns da intoxicação incluem
vômitos, an orexia, d epressão, poliúria e p olidipsia. A
insuficiência renal aguda pod e se desenvolver dentro d e
24 a 72h . Se o animal sobreviver aos sinais clínicos in i-
ciais, é muito frequente verificar os efeitos relacionados
à mineralização de seus tecidos e órgãos, os quais per-
sistem por lon go prazo
Diagnóstico: normalmente o diagnóstico da intoxicação
é feito por m eio d o histórico da ingestão d a isca, asso-
ciad a à sintom atologia clínica apresentada pelo animal.
É com um o proprietário relatar a p resença da isca nas
fezes.
Os testes laboratoriais para a confirm ação d o diag-
nóstico incluem níveis séricos d e fósforo, cálcio (total e
ionizado), nitrogênio u reico no san gue (BUN) e creati-
nina sérica. Um exame de u rina pode mostrar isostenú-
r ia ( alteração da fu n ção ren al, in dicando a perda da
capacid ade d e concentração renal, acarretando em eli-
minação de urina com densidades baixas). Em casos de
ingestão aguda de colicalciferol, normalmente a elevação
d o fósforo sérica é a primeira alteração laboratorial a
ser verificada (7 a 8 mg/dL), a qual é seguida pelo au-
mento de cálcio sérico (13 a 20 m g/dL). A radiografia
ou a ultrassonografia podem ajud ar no diagnóstico da
mineralização d os tecidos m oles em animais sintom á-
ticos. Embora seja possível a realização da detecção de
calcitriol e outros análogos da vitamina D 3, estes não
são sim ples de serem realizad os e são caros.
O d iagnóstico post-mortem é n ormalmen te mais
d ifícil. Basicamen te, o diagnóstico é realizado por meio
d os achados de necropsia e de histopatologia. À avalia-
ção macroscópica, pode ser observada ulceração gástri-
ca e hemorragia, os rins se apresen tam com aparência
normal ou com aspecto manchad o. Os pulmões podem
estar hem orrágicos e ed em atosos. À histopatologia, é
possível se verificar m ineralização d e tecido m ole n o
coração, rins, trato gastrintestinal, músculo esquelético,
ligamentos e tend ões.
224 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Tratamento: se o animal foi exposto n as últimas 4h,
deve-se administrar em ético; se ocorreu em um perío-
do superior a 4h, adm in istrar-se carvão ativad o se o
animal não estiver apresentando êm ese. É importante
consid er ar que o colicalcife rol apresenta recirculação
êntero-hepática; assim , é necessário realizar doses repe-
tidas de carvão ativado. Pode-se empregar a colestira-
m ina (medicamento empregado para redução dos níveis
séricos elevad os d e colesterol em pacientes com hiper-
colesterolemia), com o um tr atamen to adjuvan te, em
cães, n a dose d e 0,3 a 1 g/kg por via oral, três vezes ao
dia durante qu atro d ias. Isso pod e ser ad m in istrado
entre d oses d e carvão ativad o (p or exem plo, carvão
ativado, em segu ida dar colestiram ina em 4h, repetir o
carvão em 8h, em seguida, dar colestiram ina em 4h ).
D iariamente, por quatro dias, d eve-se realizar a avalia-
ção d os n íveis séricos de cálcio total, cálcio ionizado,
fósforo e ureia; se na última avaliação esses níveis esti-
verem norm ais, não há mais necessidade d e tratamento.
Em animais que apresentam os sinais da intoxicação,
deve-se instituir o tratamento visan do corrigir a hiper-
calcem ia. Muitas vezes esses animais apresentam vômi-
tos e anorexia; portanto, deve-se reidratá-los e proceder
à diurese. Inicialm ente, a diurese é com cloreto de sódio
a 0,9% (os íons de sód io aum en tam a excreção de cálcio
reduzindo a reabsorção tubular de cálcio e aum entando
a calciurese). Posteriorm ente, empregam-se diuréticos
de alça; a furosemida aumenta a excreção renal de cálcio,
diminuindo a reabsorção de sód io e cloreto através da
alça d e Henle. Pode-se também empregar corticoides;
a predinisona auxilia n a supressão d a reabsorção óssea,
também reduz a absorção d e cálcio pelos in testinos e
aum enta a excreção urinária d e cálcio, reduzind o a ab-
sorção pelos túbulos distais. Se o pacien te estiver acidó-
tico, o bicarbon ato de sódio pode d iminuir os níveis de
cálcio, à medida que os íons cálcio se ligam às proteínas
plasmáticas e ao bicarbonato.
Pacientes que são severam en te afetados pela intoxi-
cação, ou cujos níveis de cálcio continuam a aumentar
apesar da terapia, necessitarão de tratamento mais agres-
sivo. O m edicamen to preferido para uso é o pam idroato
dissódico, que é um bisfosfonato, cujo mecanismo de ação
é a inibição da reabsorção óssea. Esse medicamento deve
ser administrado lentamen te, por via IV, em cloreto d e
sódio a 0,9%. O pamidroato dissódico pode inibir a reab-
sorção óssea por um longo período, m as em alguns casos
os animais necessitarão receber um a segun da infusão d o
medicamento. Se não houver a disponibilidade do pami-
droato dissódico. Outra opção é a calcitonina, m as é me-
nos eficaz; além disso, apresen ta meia-vid a muito curta
(2 a 4 h) e deve ser administrad a p or via intram uscular,
várias vezes ao dia, durante várias semanas. O mecanismo
d a calcitonina se faz por m eio da redução d a atividade e
formação d e osteoclastos, promoven do uma rápid a di-
min uição dos níveis séricos d e cálcio.
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 Seção 4
Pia ntas tóxicas

Considerações gerais sobre as plantas
tóxicas em medicina veterinária
~ d enominad as de m etabólitos secu ndários ou aleloquí-
INTRODUÇAO
Segundo Stahl (1888) "o m undo animal que cerca
as plantas influencia profu ndam ente n ão somente a
morfologia, mas tam bém sua qu ímica': De fato, quando
u m a planta é atacada por um pred ador, por exemplo,
um inseto, esta não pode correr nem se defend er fisica-
m ente. Assim, as plan tas têm d esenvolvido m an eiras
sutis para proteger-se. Um outro estudioso desse assun-
to, Rhoad es ( 1973) sugere que existem t rês maneiras
pelas quais as p lantas podem se d efen der, as quais são
apresentadas a seguir:
• Tolerância: essa forma de defesa permite que estru-
turas menos n obres sejam atacad as. A tolerân cia
ocorre quand o o ataque às plantas é de pequen a in-
tensidade.
• Escap e: n essa man eira, a p lanta lança estratégias
para escapar temporariamente ao ataqu e; por exem -
plo, o vegetal se cam ufla ou varia o tem po de apa-
recimento d e est ruturas atacadas, prin cipalmen te
brotos e frutos.
• Defesa: nessa forma, a planta d esenvolve m étodos
capazes de deter, repelir ou interferir no desenvol-
vimento ou n a reprodução d e predadores. As bar-
reiras mecân icas são capazes d e prom over a inibi-
ção contra o ataque dos an imais, como os espinhos
de roseiras e cactos, folhagens fibrosas ou cober-
tas por resin as e pelos glandulares de algumas plan-
tas. Outros vegetais desenvolvem a produção de
substâncias que agem como redutores de digestibi-
lid ade, como a celulose, pectina, ligninas, cutinas,
tan inos.
A defesa dos vegetais pod e, ainda, ocorrer de ma-
neira mais eficaz pela produção de substâncias químicas,
Capítulo 22
Silvana Lima Górniak
Mitsue Haraguchi
micos, a qu al é derivad a da p alavra grega alello, que
significa relação recíproca.
Os aleloquímicos, com o os alcaloid es, terp en oid es,
glicosídeos cianogênicos, entre outros, são definidos como
compostos qu ímicos, sintetizados por um organ ism o, e
que podem afetar um outro organ ismo, tanto estimulan-
d o como inibind o. D essa forma, além do m etabolism o
prim ário, responsável pela produção de celulose, lignina,
proteína e outras substâncias, que realizam fun ções vitais
d a planta, há o m etabolismo secundário, gerando esses
compostos que não participam dos processos metabóli-
cos básicos d o vegetal; en tretan to, reconhece-se uma
série de diferentes fu n ções desses com postos. D essa ma-
neira, os aleloquím icos podem beneficiar tanto a planta
quanto o an imal, com o o néctar das flores, que atrai os
insetos e aves que vão polinizá-las; por sua vez o vegetal
lhes oferece o alimento.
No entanto, a produção dos metabólitos secundários
pelos vegetais pode ter como finalidade o combate, sen-
do os insetos, por ser seus principais predadores, o prin -
cipal alvo. De fato, embora os insetos h erbívoros ocupem
destacada posição na natureza, já que em uma escala de
biom assa comparativa a biomassa total de insetos nas
florestas tropicais é, aproximadamente, sete vezes maior
que a dos vertebrados. Isso representa um alto potencial
para produzir impacto severo nas diferentes espécies de
planta para satisfazer su as necessid ades n u tricion ais;
, . . .
porem , estrma-se que esses an1ma1s consumam somen -
te 10% do ecossistem a natural e apen as 13% das plantas
cultivadas. Acrescenta-se, ainda, o fato de que, embora
os insetos sejam os m aiores pred adores de p lantas, so-
mente 9 entre 29 ordens de insetos existentes usam os
vegetais como fonte alimentar. Ressalta-se, também, que
aqueles insetos que se alim entam de plantas são os m ais
evoluídos. Assim, pode-se inferir que as plantas devam
228 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
mesmo possuir u m mecanismo de defesa inerente que
pode provê-la d e resistência pelos insetos.
Portanto, apesar d e existirem inúmeras discussões
entre os vários grupos de pesquisadores que vêm estu-
dando sobre a p resença desses metabólitos secundários
em vegetais, há evidências claras de que os aleloquími-
cos p roduzidos pelas plantas têm, no que se refere à
defesa, a finalidade de combater fungos, bactérias e vírus,
outras plantas que competem por luz, água e nutrientes
e, também, seus p rincipais predadores, que são os inse-
tos, sendo, portanto, a intoxicação, observada no verte-
brado herbívoro, acidental.
Considerando-se os herbívoros vertebrados, estes
possuem alimen tação muito menos seletiva, ou seja,
comem indistintamente a planta toda, bem como várias
espécies de vegetais no pasto, além de possuírem menor
população, menor fecundidade e longa duração de ges-
tação, quando comparado aos insetos. Além disso, foram
removidos d e seu habitat, consequentemente, diminuí-
ram -se as oportunidades para desenvolver mecanismos
adaptativos d e detoxificação. Assim, por todos esses
motivos, pod e-se supor que os vertebrados mamíferos
estão muito mais expostos à intoxicação por esses ale-
loquímicos, que a partir de agora serão d en ominados
de toxinas.
Entretanto, deve-se considerar que os vertebrad os
superiores vêm , timidamente, procuran do contor nar
essa situação. Por exemplo, veados possuem uma pro-
teína salivar que se liga a taninos, essa mesma proteína
é, também , encontrada em caprinos, mas não em bovi-
n os ou ovinos. Um outro exemplo de mecanismos d e
detoxificação é o verificado em rum inantes da Austrália,
os quais são intoxicados pela m imosina, uma toxina
encontrad a na planta Leucaena leucocephala, enquanto
que animais das mesmas espécies só qu e criados na
Ind onésia ou Havaí não apresentam sinais de toxicida-
de. Isso se deve à presença d e microrganism os, particu-
larmente uma bactéria já bem caracterizada, denomi-
nada Synergistes jonesii, que degradam a m imosina, no
rúmen de ruminantes na Indonésia e no Havaí.
Uma outra e principal maneira pela qual os animais
superiores podem livrar-se da toxicidade de um a deter-
m inada planta é aquela que se faz por meio da sua bio-
transformação no fígado. Nos hepatócitos, o citocromo
P-450 tem uma vasta especificidade por substratos (ver
Capítulo 2), permitind o que o animal possa detoxificar
várias toxinas d e plantas. Em razão da indução e trans-
m issão genética, a seleção natural relativa à resistência
às toxinas de plantas é observada. Exemplificando, de
maneira geral, os bovinos e os equinos, que são animais
que se alimentam basicamente de gramíneas forrageiras,
têm menor "bateria" en zimática capaz de promover a
detoxificação, se comparados aos ovinos e caprinos, que
se alimentam basicamente de plantas arbustivas, as quais
possuem maior quantidade de metabólitos secundários,
ou seja, d e toxinas. Assim, nesse processo coevolutivo,
essas últimas espécies animais tiveram que d esenvolver
mecanismos de defesa, pois, d e out ra m aneira, seriam
extintos.
IMPORTÂNCIA DO ESTUDO SOBRE
PLANTAS TÓXICAS
Considerações sobre o prejuízo econôm ico
, .
na pecuar1a
As plantas tóxicas no Brasil têm sido problem a des-
de os mais remotos tempos da colonização, quando da
introdução das primeiras cabeças d e gado pelos portu-
gueses. Embora seja um problema reconhecido de longa
d ata e apesar de toda a evolução no setor agropecuário
brasileiro, pouco se sabe sobre os p rejuízos advindos
desse tipo de intoxicação. Essa situação se deve, en t re
outros fatores, à d iversidad e do problema, pois existem
d iferentes plantas envolvidas, uma grande varied ad e d e
efeitos tóxicos e a variação na m orbidad e e mortalid ade
de ano a ano. No entanto, um estudo feito nos Estados
Unidos, em 1992, um país que possui muito menos plan-
tas tóxicas catalogadas e tendo uma pecuária muito mais
controlada que a brasileira, ou seja, basicamente exten-
siva, calcula-se que são perdidos anualmente, 340 milhões
de dólares, considerando-se apenas 17 estados do meio-
-oeste americano. No Brasil, são muito poucos os dados
sobre esse assunto, sendo esses raros levantamentos fei-
tos particularmente em bovinos, os quais as plantas tó-
xicas são responsáveis pela terceira principal causa de
mortalidade, ficando apenas atrás da raiva e do botulis-
mo, secund ário à deficiên cia d e fósforo. Deve-se levar
em con ta que, no Brasil, ao redor de 5% da população
bovina (que se estima ser d e aproximadamente 226 mi-
lhões de cabeças, conforme levantamentos de 2017)
morre por diferentes causas. Considerando-se os estudos
realizados por alguns labor atórios de diagnóstico de
alguns estados brasileiros, que estimam que 10 a 14%
dessas m ortes se devam à intoxicação por plantas, então
pode-se estimar que haja a m orte de, aproximadamente,
1,5 milh ão de bovinos/ano pela intoxicação por plantas.
Tipos de perdas econômicas por plantas
A morte de animais de produção por plantas, espe-
cialmente aquelas que matam agudamente, é a que vem
 Capítulo 22
recebendo m aior atenção em relação a outros tipos de
per da. Esse interesse está relacion ado ao fato de que,
n ormalm ente, a ocorrên cia de m ortes é muito m ais
dram ática, acom eten do vários animais; neste caso há a
sensação de maior perda.
No entanto, deve-se considerar que, como são vários
os anim ais mortos, naquele determ inado local, fica mais
fácil a associação de ingestão de um determinado vege-
tal e o óbito. Um exemplo de planta que produz esse tipo
de intoxicação no Brasil é a Palicourea marcgravii, ou
plantas que contêm glicosídeos cian ogênicos (p. ex.,
Manihot sp.).
Por outro lado, quando as m ortes ocorrem de m a-
n eira esporádica, em an imais que vêm adoecendo ao
longo do tem po, o contrário se verifica; ou seja, pouca
atenção é dada a essa intoxicação. Esse fato ocorre por
causa de alguns fatores, tais como: o pequeno número
de m ortes, em um dado momento, p arece ser pouco
importante; a mortalidade de animais em um determi-
n ado período parece que já está "computada" n os pre-
juízos da criação anim al e, talvez, principalmente com o
o an imal já vem adoecen do ao lon go de um período
longo, é muito difícil se associar a ingestão de uma de-
terminada planta, sendo, muitas vezes, realizado o diag-
nóstico errado. São exemplos de plantas que intoxicam
com essas características a Pteridium aqulinum, a Cro-
talaria sp. e o Senecio braziliensis.
Outro tipo de perda devido a plantas tóxicas e, sem
dúvidas, aquele que m ais causa prejuízos na pecuária é
quando há perdas na performance. Nesse caso, o animal
vai apresentan do queda de ren dimento, com o a perda
de peso ou diminuição n a produção de leite, ovos etc.
Caracteristicamente, o animal vai m ostran do a queda
n a performan ce, m as, de maneira geral, não há m orte
diretam ente relacion ada a essa intoxicação. A m aioria
das plantas tóxicas existentes n o Brasil se en caixa nesse
grupo, tais com o a Lantana camara, a Senna occidenta-
lis e a Ipomoea carnea.
Ainda, com relação às perdas, devem ser conside-
radas aquelas que promovem alterações n a reprodução.
Esse tipo de intoxicação tem sido m uito pouco estuda-
do no Brasil, por outro lado, nos Estados Unidos existem
várias pesquisas e levantamentos m ostran do os efeitos
indesejáveis produzidos por plantas com o o lupinus sp.,
Veratrum sp. e Conium sp., as quais podem acarretar em
abor tamento, repetição de ciclo estral e teratogênese.
Alguns estudos realizados no Brasil mostram que a Tri-
folium subterraneum possui ação estrogên ica, enquanto
que a Strypnodendrom obovatum e a Ateleia glazioviana
prom ovem abortam entos. Existem, ainda, aquelas plan -
tas que podem promover efeitos teratogênicos, como as
• Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veterinária 229
plantas que contêm alcaloides pirrolizidínicos (Senecio
brasiliensis, Crotalaria sp. etc.) ou a Leucaena leucoce-
phala.
Além desses tipos de perdas diretas, deve-se, tam-
bém, computar os prejuízos advindos de perdas indire-
tas, como a suplem entação de ração, gastos com m edi-
. , . .
cam entos, custos veter1nar1os, maneJo etc.
Impactos na sa úde humana
A possibilidade de intoxicação indireta, por m eio
de consumo de produtos de origem animal por toxinas,
vem sendo avaliada desde que se verificou, em meados
do século passado, que uma toxina produzida por fun -
gos do gênero Aspergillus, denominada de aflatoxina M 1
(veja no Capítulo 27), p odia ser excretada pelo leite,
causan do, indiretam ente, a intoxicação no ser humano.
Com relação às toxinas de plantas, estudos n orte-
-am ericanos m ostram que a intoxicação do ser hum a-
no, por esse meio, pode também ocorrer; sendo encon -
trados, p articularmente n o leite, substân cias tóxicas
com o um glicosídeo, den omin ado de ptaquilosídeo,
contido na Pteridium aquilinum, os glucosinolatos da
Brassica sp., os alcaloides piperidínicos da Conium ma-
culatum e os alcaloides pirrolizidínicos do Senecio ja-
cobea ou Crotalaria sp., entre outros. Portanto, a pre-
sença dessas substân cias no leite representa potencial
risco de intoxicação aos indivíduos consumidores des-
se alimento, particularm ente as crianças. Deve-se ain-
da considerar que o animal neonato pode se intoxicar
dessa man eir a, acarretan do, também, em prejuízos
econômicos (p. ex, promovendo a morte ou outros efei-
tos, com o queda n a taxa de crescimento ou maior sus-
ceptibilidade às infecções).
Com relação aos alcaloides pirrolizid ínicos, são
toxinas que ocorrem em m ais de seis mil plantas cata-
logadas, e por isso são con sider adas as toxin as m ais
amplamente distribuídas, podendo afetar a vida selva-
gem, a produção animal e os h umanos. Por isso vêm
sendo tem a de grande preocupação pelo Codex Alimen-
tarius, que é um program a conjunto da O rganização
das Nações Unidas para a Agricultura e Alimentação
(FAO) e da Organização Mundial de Saúde (OMS), com
o objetivo de estabelecer norm as intern acion ais para
segurança do consumo de alimento (para maiores de-
talhes sobre o Codex Alimentarius, ver Capítulo 40),
criou um grupo de trabalh o, preocupado em avaliar o
potencial r isco à saúde human a, causado pela ingestão
dessas toxinas. Está em fase final de elaboração a pro-
posta de um código de práticas para controle de plan-
tas contendo essas toxinas, bem como a prevenção e a
230 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

redução d a contaminação dos alcaloides pirrolizidínicos Alcaloides

nos alimentos humanos e em ração de animais.
Classificação das toxinas de plantas
segundo a estrutura química
As toxinas naturais ou princípios ativos tóxicos são
metabólitos secundários sintetizados a partir de meta-
bólitos primários por diferentes caminhos biossintéticos
(via acetato, via chiquimato, via mevalonato) do meta-
bolismo celular conform e está esquematizado na Figu -
ra 22.1. Elas estão classificad as de acord o com n úcleo
químico principal d a m olécula d e on de se originaram.
Os alcaloides são, em particular, de origem vegetal,
sendo estimado a sua ocorrência ao redor de 15 a 20%
em plantas vasculares. São moléculas orgânicas que con-
têm átom o de n itrogênio no anel heterocíclico, além de
carbono e hidrogênio, send o formados a partir dos ami-
noácidos (ácido aspártico, ornitina, lisina, fenilalanina,
tirosin a, triptofano, histidina). Em geral, os alcaloides
possuem átomo de oxigênio em sua estrutura química e
encontram-se em estado cristalino, incolor, inodoro e não
volátil. Por outro lado, na ausência de oxigênio, os alca-
loides mostram-se em estado líquido, volátil e odorífero
(coniina, nicotina) e alguns com porcentagem pequena

Clorofi la + C02 + luz

Fotossínt ese

Carboidratos

Ciclo das pentases Glicólise

,
Acido fosfoenolpirúvico

'
, ,
Acido chiquímico Acido pirúvico

•
'
, Aminoácidos
Acido gálico
aromáticos
- Alcaloides Acetil coenzima A

'

-
Taninos hidrolisáveis Am inoácidos alifáticos - Ciclo do ácido cítrico

,
Acido cinâmico Malonil coenzima A
•

Antraquinonas ,
Fenilpropanoides Flavonoides Acido mevalônico
Taninos condensados

• •

Cumarinas Compostos Terpenos

fenólicos Esteroides

FIGURA 22.1. Ciclo biossintético dos metabólitos secundários.

 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 231

de oxigênio e baixo peso molecular aparecem no estado
líquido ou cristalino. Esses compostos são insolúveis ou
pouco solúveis em água, porém seus sais form ados com
ácidos m ostram -se norm alm ente hidrossolúveis. Os al-
caloides norm alm ente são solúveis em éter, clorofórmio
ou outro solvente relativam ente não polar. O átom o de
nitrogênio, defin ido pela função química amina, confere
as propriedades químicas próprias dos alcaloides, além
de possibilitar a formação de sais por meio da combina-
ção com ácidos minerais indicando sua propriedade bá-
sica. Outra característica impor tante dos alcaloides é a
ocorrência de precipitação em decorrência da formação
de sais duplos com os compostos de mercúrio, platina e
outros metais pesados como os reagentes gerais com o de
Dragen dorff (iodeto duplo de bism uto e potássio), de
Mayer (iodeto duplo de mercúrio e potássio), de Son-
n enschein (ácido fosfom olíbdico) e com ácido pícrico,
que dão condições para identificação, isolamento, puri-
ficação e dosagem dessas substân cias.
Os alcaloides são norm alm ente classificados de
acordo com estrutura química básica da qual eles deri-
vam , com o está apresentada a seguir.
Alcaloides piperidínicos
Os alcaloides piperidínicos apresentam núcleo pi-
peridina proveniente do aminoácido lisina. Os principais
alcaloides de im portân cia em plantas tóxicas são rici-
nina, coniin a e anabasina encontrados, respectivamente,
n as sem entes de m amona (Ricinus communis, Euphor-
biaceae), frutos de cicuta (Conium maculatum, Apiaceae)
e n as folhas de tabaco (Nicotiana glauca, Solan aceae)
fe nilalanina. Os exem plos m ais conhecidos são nico-
tina, de elevada toxicidade, e an abasin a encontrados
nas folhas Nicotiana spp. e N. glauca, respectivamente
(Figura 22.2).
Alcaloides pirrolizidínicos
Os alcaloides pirrolizidínicos apresentam o núcleo
bicíclico com n itrogên io terciário, tipo pirrolizidina
em sua estrutura (Figura 22.3), sendo originados a par-
tir de duas unidades do aminoácido ornitina. São co-
nh ecidos ao redor de 150 compostos com estrutu ras
qu ímicas definidas, dentre eles, os hepatotóxicos ca-
racterizam -se pela presen ça da ligação dupla 1,2 no
an el e com esterificação do grupo CH2 0H n a cadeia
lateral. Em geral, a toxicidade aguda está relacion ada
com presença ou ausência da ciclização dos diésteres.
Assim , os diésteres cíclicos, tais como retrorsina, são
mais tóxicos d o que os d iésteres não cíclicos, com
toxicidade intermediária, e os m on oésteres são pelo
menos tóxicos. As principais plantas tóxicas contendo
alcaloides pirrolizidínicos são encontradas nas folhas
e sem entes de algum as espécies dos gêneros Senecio e
Crotalaria, respectivam ente ( Q uadro 22.1).
Alcaloides indólicos
São conhecidos cerca de dois mil alcaloides indóli-
cos cuja estrutura básica contém o an el indólico deri-
vado do aminoácido triptofano. Grande número destes
HO CH3 OH CH3

(Figura 22.2). 7 1
CH3
o

Alcaloides piridínicos 6 2
o o
o
N
Os alcaloides piridínicos possuem n a sua estrutura 5 3
química o núcleo da piridina, proveniente do aminoácido Pirrolizidina \
N

Monocrotalina

N R
::::,.__ CH3 H,
H, CH3
::::,.__
N 7H :::-.....
N
1

CH3 o CH3 CH3

o
H
Piridina Piperidina Nicotina H CH3 o
o o o
o o
OCH3

CN
\ \
/✓
7H N
N
::::,.__
CH3 N o
~ 1 N
Senecionina R - CH3
H CH3 lntegerrimina
Coniina
Anabasina Retrorsina R - CH20 H
Ricinina

FIGURA 22.2. Principa is alcaloides piridín icos e piperidí- FIGURA 22.3. Principais alcaloides pirrolizidínicos em plan-
nicos em plantas tóxicas. tas tóxicas.
232 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

QUADRO 22.1. Principais plantas tóxicas brasi lei ras contendo alca loides pi rrolizidínicos
Família Nome científico Princípio(s) tóxico(s) Nome popular
Compositae Senecio braziliensis Retrorsina, senecionina e int egerrim ina Flo r-das-almas, maria-mole, vassoura-
-------------------------- -mole
S.selloi Retrorsina

S. cisplatinus Retrorsina

S.oxyphyl/us Retrorsina
S.heterotrichius lntege rrimina

Legum inosae Crotalaria spectabilis Monocrotalina , espectabilina e retusina Gu izo-de-cascavel, feijão-de-g uizo,
choca lho-de-cobra
C. retusa

é constituído de alcaloides indólicos monoterpênicos e importante, a suainsonina, apresenta propriedade hi-

n o restante, em menor núm ero e com estruturas diver- drossolúvel. Ocorrem frequentem ente nos gêneros As-
sificadas, estão concentrados os de elevada toxicidade. tragalus e Oxytropsis, nos Estados Unidos e Austrália.
Dentre esses podem ser citados os seguintes compostos: No Brasil, a suainsonina é en contrada nas folhas das
estricnina isolada da noz-vômica (Strychnos nux-vomi- espécies Ipomoea carnea (sin. I..fistulosa, Convolvulaceae)
ca, Loganiaceae); fisostigm ina de sementes da fava de e Sida carpinifolia (Malvaceae) (Figura 22.6).
Calabar (Physostigma venenosum, Fabaceae) (Figura
22.4); e alcaloides do espor ão-do-centeio produzidos
pelos fungo Claviceps purpurea, cujas estruturas quími-
cas e suas propriedades biológicas são apresentadas no
Capítulo 27.

Alcaloides isoquinolínicos
lsoquinolina
Os alcaloides dessa classe, apesar de apresentarem HO o OH

estrutura química complexa tendo núcleo isoquinolíni- Morfi na

co, são derivados do aminoácido fenilalanina ou tirosi-
n a. Os r epresentantes mais im p ortantes são morfin a, OCH3 2C1-
(CH3)2 o
isolada do ópio (látex produzido pela incisão dos frutos
1

capsulados im aturos de Papaver somniferum, Papavera- ~ N

OH
+
ceae), e tubocurarina, obtida das folhas e caules de cura-
re ( Chondendron tomentosum, Menisperm aceae), cujas +
/;>--o-< /; N- '
estruturas estão apresentadas na Figura 22.5. /"'-
Cloreto de tubocurarina
Alcaloides indolizidínicos
Os alcaloides in dolizidín icos são derivad os do FIGURA 22.5. Est rut uras do núcleo isoquinolina, morfina
am inoácid o lisina, cujo representante tóxico m ais e clo reto de tubocurarina .

N
CH3

o
li
7
H
CH3NHCO N
1
N
1
N

CH3 CH3
lndol
o o
Fisostigm ina
Estricnina

FIGURA 22.4. Principa is alcaloides indólicos em pla ntas tóxicas.

 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 233

ou ornitina, e N-metilpiperidina, proveniente da con-

OH OH densação de duas moléculas de ácido acético ativado
8a
ao núcleo pirrolidina. Representam -se usualmente com o
7 um derivado do ciclo-heptano com um grupo N-metil
2 OH
6
entre os carbonos 1 e 5 (Figura 22.7). Frequentemente,
N N
5 os alcaloides tropânicos são hid rossolúveis. Aproxim a-
lndolizidina Suainsoni na damente quarenta alcaloides tropânicos são conhecidos
sendo distribuídos principalmente na família Solanaceae
e em menor número n as fam ílias Erythroxylaceae e
FIGURA 22.6. Estruturas químicas do núcleo indolizidina
e da suainsonina.
Convolvulaceae. No Q uadro 22.2 são apresentadas as
pr incipais plantas contendo alcaloides tropânicos.

Alcaloides tropânicos Alcaloides esteroidais

Os alcaloides tropânicos apresentam estrutura com Os alcaloides dessa classe apresentam esqu eleto
núcleo bicíclico constituído pela fusão dos núcleos pirro- esteroidal com 27 carbonos, frequentem ente em forma
lidina, biossintetizado a partir do aminoácido arginina de glicosídeos. Eles são derivados biogeneticamente do

CH3
CH3
H 1
1
1 N
N N

O CH20H
Pirrolid ina N-Metilp iperid ina
11 1
o- c--cH
CH3 H
1 1
N N OH OH
\____.:~1- 72 Atro pina
Hiosciamina

OH
5 4
3
CH3
Calistegina B 1
OH N
Tropano
o

o o CH20H
CH3
1 11 1
11
N COCH30H
o e CH
o
11
o e
/;
Cocaína Escopolamina

FIGURA 22.7. Estruturas dos núcleos pi rrolidina, N-metilpiperid ina e t ropânico além de alca loides tropânicos em plantas
tóxicas.

QUADRO 22.2. Principais plantas tóxicas bras ileiras contendo alcaloides tropânicos
Nome científico Família Nome popular Princípio(s) tóxico(s)

A tropa bel/adona Solanacea Beladona Atropina , escopolamina e hiosciam ina

Oatura suaveo/ens Solanacea Estramônio, figueira-do-inferno, Hiosciam ina, atropina e escopolam ina
figueira-brava , t ro mbeteira

Hyoscyamus niger Solanacea Meimend ro Hiosciam ina e escopolam ina

Erythroxylon coca Eryt hroxylaceae Coca Cocaína
234 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

m etabolismo de acetato ativado via isopentenilpirofos-
fato com formação de colesterol e p osterior adição do
átomo de nitrogênio nas etapas avançadas da biossín-
tese. Encontram-se somente n as famílias Solanaceae e
Liliaceae, particularmente em abun dância nos gêneros
Solanum, Lycopersicum e Cestrum. Os alcaloides m ais
representativos dentro das plantas tóxicas são en con-
trados nas batatas verdes ( Solanum tuberosum) como
solan ina e na espécie de Veratrum californicum como
veratramina (Figu ra 22. 8).
Alcaloides amínicos
Nessa classe de alcaloides, o nitrogênio não perten-
ce a um heterocíclico, porém localiza-se em uma cadeia
lateral acíclica. Muitos são derivados de triptamina, que,
p or sua vez, são biossintetizados do aminoácido feni-
lalanina ou tirosina. A mescalina, primeiro alucinóge-
n o conh ecido, isolada d o cacto peyote (Lophophora
williamsii, Cactaceae). A efedrina, alcaloide cristalino,
h id rossolúvel e solúvel tam bém em solventes com o
álcool, clorofórmio e éter, é extraída do gênero Ephedra
(Gn etaceae) (Figura 22. 9).
Glicosíd icos
Glicosídeos ou heterosídeos são substâncias que por
hidrólise quím ica ou enzimática resultam duas porções:
uma porção constituída de um ou m ais açúcares, oses
ou osídica (carboidratos), e outra porção de compostos
de natureza diferente n ão osídica denominada aglicona
ou genina. Nos vegetais, a aglicona é liberada frequen -
temente por ação enzimática quando a planta sofre al-
guma agressão física como ação de mastigar, congelar
ou pisotear. Classificam -se de acordo com a base da
estrutur a e/ou propried ade da aglicon a. O bserva-se
pouca homogen eidade nas propriedades dos heterosí-
deos, em con sequ ên cia da sua estrutura variada, em
particular, determinada pela porção aglicôn ica da mo-
lécula, em b or a tam bém se m an ifeste a n atureza e o

21 22 24 26 N

18 20 23 25

12 27 HO
19 11 13 17 16
14 15
1 HO Veratramina
2 10 8
3 5~
4 7
HO Colesterol
6

N
OPP

_ Glicose _
Ramanose 0
1 4 2
Sola nina
1
lsopentenil pirofosfato Galactose

FIGURA 22.8. Estruturas do isopentenilpirofosfato, colesterol, veratramina e solan ina.

OH
CH30
NH2
CH3
N NH2
CH30
1
H NHCH3
OCH3

Triptamina Mesca lina Efed rina

FIGURA 22.9. Principais alcaloides amínicos em plantas tóxicas.

 Ca pítulo 22 • Co nsiderações gerais so bre as plantas tóxicas em medicina veterinária 235

comprimento da cadeia de carboidratos. Geralmente,
os glicosídeos são moléculas cristalinas, incolores, ino-
doras e de sabor amargo. Além disso, apresentam eleva-
da polaridade, justificando, dessa forma, suas solubili-
dades n a água e nos álcoois diluídos, e insolúveis nos
solventes apolares (éter, clorofórmio, éter de petróleo).
As propriedades químicas e toxicológicas estão na de-
pendência da parte aglicônica das moléculas.
Cianogênicos
Os glicosídeos cianogênicos ocorrem em mais de
2.050 espécies de plantas superiores, distribuídos por
m eio de 11 O diferentes famílias. Todavia, ao redor de
duas dezenas são conhecidos e na sua grande maioria
derivados dos aminoácidos proteicos fenilalanina, ti-
rosina, leucina, isoleucina e valina. Quando as plantas
são mastigadas, congeladas, secas ou esmagadas, as
en zimas e os glicosídeos conseguem ser liberados de
seus compartimentos das células e reagir causando a
cianogênese (hidrólise enzimática) e, portanto, forman-
do ácido cianídrico (HCN) ou ácido prússico, compos-
to termolábil e volátil.
Muitas das plantas empregadas como fonte de ali-
mento para animais domésticos apresentam glicosídeos
cianogênicos, conforme apresentado na Figura 22.10 e
no Quadro 22.3.
Os glicosídeos dessa classe são solúveis em água e
álcool, porém insolúveis em solventes apolares. O mé-
todo rápido na identificação desses glicosídeos é basea-
do numa reação do ácido cianídrico, resultante da hi-
drólise. Esse método é d enominado "P ro cesso de
identificação rápida (Reação de Guignard), para ácido
cianídricó', descrito, a seguir:
• Dissolver l g de ácido pícrico em 100 mL de água
destilada e adicion ar 1O g de carbonato de sódio
cristalizado. Tiras de papel de filtro com 1 cm de
largura são mergulhadas no reagente e secas à tem-
peratura ambiente. As tiras de papel, assim prepa-
radas, podem ser conservadas em frascos bem ar-
rolhados por quatro meses.
• Em um tubo de ensaio, colocar pelo m enos 2 g de
planta esmagada ou moída, adicionar umas gotas
de éter ou clorofórmio e, em seguida, vedar com

Linamarina Lotaustralina Durrina

Glicose o C ==== N Glicose o C ==== N Glicose o

H3C CH3 CH3CH2 CH3 H

HO

Glicose Glicose o C ==== N Glicose o C ==== N

H H
1/ 1/
Amigda lina Prunasina

FIGURA 22.10. Principais glicosídeos cianogênicos em plantas tóxicas.

QUADRO 22.3. Principais plantas tóxicas brasileiras contendo glicosídeos cianogên icos
Nome científico Família Nome popular Princípio(s) tóxico(s)

Manihot esculenta Euphorbiacea e Mandioc a-brava Linamarina e lotaustralina

Prunus sphaerocarpa Rosaceae Pesseg ueiro-bravo Prunasina e am idalina

Sorghum vu/gare Poac eae So rgo Durrina

Holocalyx glaziovii Legumi nosae Alecrim-de-campina Prunasina

Piptadenia macrocarpa Legumi nosae Angico-preto A inda não identificado

P. veridiflora
236 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

u m a rolh a d a qual se susp ende u ma t ira de p ap el
mergulhada no reagente de m od o que fique livre no
interior d o tub o d e ensaio. O aquecim ento do tubo
de ensaio em b anho-m aria favorece a hidrólise en -
zimática e, p ortan to, o result ado do teste torn a-se
rápido.
• Na presença do ácido cianídrico, libertad o por hi-
drólise enzimática em virtude da destruição das su as
células veget ais, o p apel cora-se p elo reagen te em
laranja, p assan d o para vermelho-escuro. Q u and o a
concent ração do ácido cianíd rico for elevada, a co-
loração ocorre dentro d e alguns minutos, revelada
pela cor vermelh a ad quirid a p elo papel (ácido iso-
purpúrico ). Na ausência da coloração verm elh a ap ós
4 h oras, significa qu e o result ado foi n egativo.
Tiog/icosídeos ou glucosinolatos
Glucosin olatos e a en zima chamad a glu cosinolase,
t ioglucosidase ou mirosinase estão presentes nas plan -
tas tais com o nabo (Brassica napus), repolh o (Brassica
oleracea var.capitata) e mostarda (Brassica Alba), p rin-
cipalmente da família das crucíferas, as quais são usadas
com o alim en to n ut ricion al.
São conhecidos cerca de 100 glucosin olatos naturais.
Eles reagem entre si qu ando liberados dos seus compar-
tim entos celulares p or algu ma agressão que a plan ta
sofra, sem elhante à situação que ocorrem com os glico-
sídeos ciangênicos.
Esses comp ostos sob h id rólise enzim ática produzem
uma porção osídica e outra porção aglicônica, instável,
d o tipo íon sulfato, que por rearranjo espontâneo pro-
d u zem isotiocian ato, nitr ila, tiocian ato ou comp osto
similar, responsáveis pela ação tóxica.
Outro produto de importân cia é tioxazolidona cha-
mada goitrin a proveniente do glucosinolato progoitrina
(Figura 22.11 ). Tan to os glicosíd eos como os p rodutos
d e degradação hidrolítica apresentam odor marcan te e
sabor pungente.
Cardiotóxicos
Os glicosíd eos cardiotóxicos também conhecidos
p or glicosídeos cardioativos, cardíacos ou cardiotônicos,
são constitu ídos d e porção osídica e uma porção genina
d e natureza esteroid al conten do esqueleto de 27 carbo-
nos em u m sistema tetracíclico e com an el lactônico
(lactona-alfa, b et ainsaturad a) n a posição C- 17. Pod em
ser classificados em dois tip os conforme a estrutura d o
anel lactônico: cardenolídeos contendo cinco m embros,
frequ ente no reino vegetal, e bufadienolídeos, com seis
membros, encontrad os em men or número n o reino
vegetal e mais n o rein o animal, com o em algum as es-
p écies d e anfíb io do gênero Bufos (Figura 22. 12).

,.,...-:::: N - O- S03 X Mirosinase

R - C :::;.,-- ...--O - S03X
R-N=C
'---- S - Glicose pH = 6-7 . . . . ____ s - Glicose

Mirosinase
pH =3 4
I \
R=C =N R- N=c=s R- S - C=N
Nitrila lsotiocianato Tiocianato

+ Glicose

Tioxazolidona (Goitrina)

CH2 - N~
N - o- S03X ---c=s
CH2 = e- CH2 - e -1/ Mirosinase
CH2
1

= C-OH
1 '---- S - Glicose
OH

Progoitrina

FIGURA 22.11. Reação enzimática de g lucosinolatos e progoitrina.

 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 237

Os glicosídeos cardiotóxicos são geralmente hidros-
solúveis e ligeiramente solúveis em etanol e clorofórm io.
A polarid ade da m olécula está na dependência da pre-
sença ou ausência de hidroxilas suplementares na porção
da genina, que determina o grau de lipofilicidade e a sua
farmacocinética. Os principais representantes dessa clas-
se encontram-se nas folhas da d ed aleira (Digitalis pur-
púrea, Scrophulariaceae), na espirradeira (Nerium olean-
der, Apocyn aceae) e chap éu d e nap oleão ( Thevetia
peruviana, Apocynaceae) produzind o os seguintes prin-
cípios tóxicos, respectivamente: digitoxina, oleandrina e
tevetina A (Figura 22. 12).
Esteroidais terpênicos, triterpênicos, diterpênicos e
sesquiterpênicos
Os esteroides e os com postos terpênicos são subs-
tân cias d e n at ureza alifática, n ormalm en te ap olares,
derivad os biogen eticamente do m etabolismo de aceta-
to ativado via mevalonato para form ar isopentenilpi-
rofosfato e alilpirofosfato (grupo C 5). A junção de dois
grupos C 5 forma mon oterpen os ( C 10); três grupos C 5 ,
sesquiterpenos (C 15) ; quatro grupos C5, diterpenos (C 20) ;
seis grupos C 5, triterpenos (C30) ; e esteroid es (C27) , con-
forme apresenta a Figura 22.13. Esses compostos podem
ser encon trados na natureza nas formas livre ou glicosí-
dica. São conhecidos cerca de 1.000 monoterpenos, 3.000
sesquiterpenos, 2.000 diterpenos e, por fim, 4.000 triter-
penos, esteroides e saponinas, dos quais somente alguns
sesquiterpenos, diterpenos, triterpenos, esteroides e sa-
poninas apresentam importân cia em plantas tóxicas.
Esteroidais ou triterpênicos (sap oninas)
Os glicosídeos esteroidais ou triterpênicos, d enomi-
nad os saponin as, são moléculas de elevad a polaridade,
com peso molecular elevado (600 a 2.000 daltons) e pos-
suem porção hidrofílica (açúcares) e porção lipofílica
(esteroide ou triterpeno). Frequentemente encontram-se
nas plantas como m isturas complexas cujos constituin tes

o o o o
21
21 D 24
23
18 20 18
22 1
~ 23
1
1
20
17
1
17 22
12 1
19 11 13 D 16 1
1 13 D 16
e 14 15
1
1
1
14 15
1
1 9 1
2 10 B 8 1
A OH Cardenolídeo
1
1 Bufadieno lídeo
3 5 1
4 7 o o
6

''
' ', Anel lactôni co
''
''

OH

digitoxose - digitoxose - digit oxose - O

Genina esteroidal
Porçã o osídica
Digitoxina

o o

o o
OCCH3
16 11
o
o
OH 11
HC
oleandrose - O

Oleandrina
OH

glicose - glicose - tevetose - O

Tevetina A

FIGURA 22.12. Principais g licosídeos ca rd ioativos em plantas tóxicas.

238 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

Acetil CoA OH
CH3 COSCoA 1

+ ---• • HOCH2 - CH2 - c-cH2 -coo-

CH3COCH2COSC0A 1

Acetoacetil CoA CH3

Mevalonato

PPOCH2 - CH2 - C = CH2

1

CH3

lsopenten ilpirofosfato CH sPP

Monoterpenos C10 • Geran ilpirofosfato C10PP -• - -

CsPP
CH3 - C = CH - CH20PP
1

Sesqu iterpenos C1s -• -- Farnecilp irofosfato C1sPP CH3

Dimetilalilp irofosfato CsPP
C1sPP

Esqualeno C3o
Geran ilpirofosfato C20PP

i / ~
Diterpenos C20 Est eroides C27 Trite rpenos C3o

FIGURA 22.13. Biossíntese de compostos terpênicos.

químicos diferenciam-se apenas levemente n a por ção As saponinas esteroidais são formadas de esqueleto
osídica ou na estrutura da aglicona (Figura 22.14). de 27 carbonos d isp osto em u m sistema tetracíclico
As saponinas podem ser classificadas de acordo com esteroidal; e as saponinas triterpênicas, de esqueleto d e
o núcleo d a aglicona em dois tipos: saponina esteroidal 30 carbonos de natureza terpênica pentacíclica, como
e sap on ina triterp ên ica, sendo essa ú ltim a de ampla as saponinas triterpênicas medicosíd eos C e I da alfafa
distribuição na natureza. (Medicago sativa, com atividade antinutricional) (Fi-
gura 22.20).
Em solução aquosa, caracterizam-se por reduzir a
tensão superficial d a água, atuando como detergen te e
em ulsifican te, form ando espumas permanen tes e abun-
,. ,. o dantes. Em geral, apresentam propriedade hidrossolúvel,
e
--.. . ._ OR
atuam sobre as membranas d as células sanguíneas (ação
hemolítica) e células das brânquias dos peixes (ação ic-
tiotóxica), além de complexar com esteroides (precipita-
ção com colesterol).
HO

OH Medicosíd eo C R= H Oiterpênicos
OH Glicosíd eos diterp ênicos são compostos que sob
HO ,----o O
clivagem enzimática fornecem uma porção com unidades
OH 1 Medicosídeo I R= OH
d e oses e outra de genin a de natureza d iterpênica. Os
OH
diterpenos são formados d e 20 carbonos derivad os de
OH OH
terpenos (Figura 22. 13), alifáticos e solúveis em solven -
FIGURA 22.14. Estruturas das saponinas triterpênicas me- tes apolares. O carboxiatractilosídeo (Fig. 22. 15) é um
d icosídeos C e I de alfafa. exemplo de agente tóxico dessa classe isolad o no estado
 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 239

Calcinogênicos
CH2
CH20H
Glicosídeos calcinogênicos são compostos hidros-
CH3
>- o solúveis que por clivagem enzimática prod uzem uma
H03So unidad e de glicose e outra unidad e de genina, de natu-
reza lipossolúvel, principalmente 1,25-dihidroxicolecal-
H03So o C02H
ciferol (l ,25(0H ) 2 D 3 ), forma ativa d e vitamina D 3 em
C02H
animais superiores (Figura 20.17). São derivados bio-
CH3 o gen eticam ente d o metabolism o d e acetato via isopen -
CH3 Carboxiatractilosídeo tenilpirofosfato com form ação do esqueleto esteroidal
e posterior transformações enzimáticas. Tanto o glico-
FIGURA 22.15. Estrutura do carboxiatractilosídeo. síd eo l,25(0H) 2 D 3 denominad o calcitriol como a sua
form a livre são distribuídos nas folhas de algum as es-
pécies de solanáceas, tais como na espichadeira Solanum
germinativo d as sem en tes de uma er va d aninh a Xan- malacoxylum (sin. Solanum glaucophyllum), Nierember-
thium spp., da família Asteraceae. gia veitchii e Cestrum diurnum.

Sesquiterpênicos Cumarín icos e furanocuma rinas

Glicosídeos sesquiterpênicos são compostos que sob As cumarin as são lactonas d o ácido orto-hidroxi-
clivagem en zim ática apresentam um a p o r ção com cinâmico, sendo o representante mais simples a cumarina
unidades de oses e outra de genina representada por ses-
quiterpeno. Os sesquiterpenos são compostos que possuem
15 carbonos de natureza alifática em seu esqueleto, como 25
26

foi apresentado n a Figura 22. 13. O representan te m ais 20 23

OH
importante dessa classe é o ptaquilosídeo, glicosídeo car- OH 27
cinogênico encontrado nos brotos de samambaia (Pteri-
1
dium aquilinum). O ptaquilosídeo e sua aglicona ptaqui-
3
losina são compostos instáveis em condições ácidas e
Glicose -o
básicas. Em solução aquosa transform a em pro duto d e
Glicosídeo do 1,25 - dihidroxicolecalciferol
natureza aromática denominada pterosin a B. Em solução
alcalina fraca, é convertido em composto dienona, que é FIGURA 22.17. Estrutura do g licosídeo do 1,25-dihidroxico-
a forma ativad a de ptaquilosídeo (Figura 22.16). lecalcifero l.

14
CH3 OH O
13 CH3 OH O

12L..._-1/'" pH =8
10

11
CH3
7
6::::::-..._
5
>-CH3
7\ Glicose
CH3
>-CH3

º'\ Dienona
Glicose
+
Ptaquilosídeo NH3 • 2C1 -

H20
COOH
H+ OH-
Metionina

CH3
+ 2C1-
NH3
HO CH3

> - CH3 COOH

>--CH3
CH3

Pterosina B CH3

S- alquilmetionina

FIGURA 22.16. Fo rmação dos metabólitos do ptaquilosídeo.

240 To xicolog ia aplicada à medicina veterinária

(Figur a 22.18). Em virtude d a estrutu ra química, muitas
vezes são sensíveis a ácidos e bases. A adição de um
grupamento prenila no anel benzênico de uma 7-hidro-
xi-cum arina conduz à formação d e furanocumarinas
(Figura 22. 19). Podem ser encon tradas em estado livre
ou glicosiladas.
O trevo-d e-cheiro-amarelo (Melilotus officinalis), o
trevo-d e-cheiro-bran co (Melilotus alba) e o trevo-azedo
(Melilotus indicus), todos da fam ília Fabaceae e usad os
com o pastagem , adubo, forragem e silagem , são d e in-
teresse com o plantas tóxicas por possuírem glicosídeo
melilotosídeo, que sob certas condições d e fermentação,
o glicosíd eo transform a-se em dicumarol, produto que
interfere no m ecanismo da coagulação sanguínea, con -
<luzindo a p rocessos h em orr ágicos quand o ingerido
pelo animal oralmente (Figura 22.18).
As furanocum arinas, como a maioria das cum arinas,
são substâncias que absorvem fortemente energia na
região do ultravioleta e, portanto, altamente reativas sob
a incidên cia d e lu z. Os p rin cípios ativos xantotoxin a
(8-metoxi-psoralen o), bergapteno, imperatorina e iso-
pimpinelina, isolados dos frutos da planta Ammi majus
da família Apiaceae (Figura 22.19), são os prin cipais
exemplos dessa classe em plantas tóxicas.
Com postos fen ó licos
Essa classe de compostos, tais com o flavonoides,
isoflavonoides, taninos, gossipol e quinonas, apresentam
, . . ,. , .
em sua estrutura quimica um ou mais aneis aromaticos
com um ou m ais substituintes hidroxílicos.
F/avonoides e isoflavonoides
Os flavon oid es são compostos de natureza fe nólica
que ocorrem em form a livre ou glicosilados. Possuem
15 átom os de carbono em seu núcleo fundamental, de
natureza arom ática, na maior parte em forma tricíclica,
formad o d e três unid ades de acetato e um a unidad e de
ácido cinâmico proveniente via chiquimato (Fig. 22.20).
Os derivados flavonoídicos apresentam grupo fenila
ligad o ao carbon o 2 do anel C, geralmente oxigenado e
glicosilado. Por outro lado, os derivados isoflavonoídicos
mostram grupo fenila ligado ao carbono 3 do an el C,
com substituinte em forma de hidroxila (-OH), m eto-
x ila ( -OCH 3 ) e metilenodioxila ( -OCH20 -), além de

CH = cH - e- OH Glicosidase
)lo

o
O - (glicose) n

Cuma rina
Melilotosídeo

OH
/ OH
CH2

o
Dicuma ro l

FIGURA 22.18. Metabolismo da formação do dicumarol a partir do glicosídeo melilotosídeo.

R1
Psoral eno
R1 = R2 = H
Xantotoxina
R1 = H R2 = OCH3
Bergapteno
R1 = OCH 3 R2 = H
o o o lsopi mpi neli na
R1 = R2 = OCH3
lmperatorina
R2 R1 = H R2 = OCH2C H C(CH3) 2

FIGURA 22.19. Principa is furanocumarínicos em Ammi majus.

 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 241

2 ~ 4 8

8 1
B 7 ~ ?C 1 2
A 1

~ ?C ,,,,,;;:, 5 8a 1

7 : 3 2
A 8a : 2 6 ....._,,,,,;;:,,.,, 4a 4
6
~
1
1 3
,,,,,;;:, 4a '3 5 1
6 4 B
5
o 4
6~
o 5
Flavonoides lsoflavonoides

FIGURA 22.20. Núcleos dos flavono ides e isoflavonoides.

poucos representantes glicosídicos. Os isoflavonas gli-
cosídicos caracterizam-se geralmente por serem solúveis
em água e álcool, m as insolúveis em solventes orgânicos
enquanto as genin as são pouco h idrossolúveis e mais
lipossolúveis.
As isoflavonas são distribuídas quase exclusivamente
na família Fabaceae, send o o trevo (Trifolium subterra-
neum) uma d as principais plantas tóxicas com ativida-
de estrogên ica em razão d a presença do isoflavonoide
form on onetina e seus p rodutos de m etabolisno no rú-
m en , d aid zeina e equol, quando in ger ida pelos rumi-
nantes (Figura 22.2 1).
Taninos
Tan inos são substân cias fen ólicas, hidrossolúveis,
com peso m olecular entre 500 e 5.000 daltons, capazes
de formar em água complexos insolúveis com alcaloides,
gelatina e outras proteínas. São classificad os d e acordo
com sua estrutura química em taninos h idrolisáveis e
taninos condensados ou proantocianidinas.
Hidrolisáveis
Os tanin os hidrolisáveis podem ser hidrolisados por
ácidos ou enzimas, tais como tanase. São formados de
várias moléculas de ácidos fenólicos, como ácid o gálico,
que são unidos por ligações ésteres a uma m olécula d e
glicose cujas m oléculas são estáveis à temperatura am -
biente (Figu ra 22.22). Os compostos vescalagina, casta-
lagina, estaquiurina e casuarinina são o s p r incípios
tóxicos isolad os das folh as de sipaúba ou vaqueta (Thi-
loa glaucocarpa, Combretaceae), planta frequentem en-
te encontrada na região nordeste d o Brasil.

4 OCH3 OH
o 2 ,:1/ o
5
~ Rúmen
6 ~
4 31 )lo
6
7 ,✓,::, 2
HO 8
o HO o
Formononetina Daidzeína

Rú men

OH

HO o
Equol

FIGURA 22.21. Metabolismo do isoflavonoide formono netina no rúmen.

242 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

HO
o
11 ,
HO - C- OH Acido gálico
/;
HO

OH OH OH OH OH

HO
HO OH OH
/; \ /; o
o HO ~ OH
o o 6

o o HO
o
o OH
6 4 2 R1 o 2 R1
3 1
R2 HO o
o 1 o R2

o o OH
OH o
o HO
OH
HO OH IÍ
/; HO OH
OH OH
HO OH
OH OH
OH

Castalagina R1 = H R2 = H Estaquiurina R1 = H R2 = OH

Vescalagina R1 = H R2 = OH Casuarin ina R1 = OH R2 = H

FIGURA 22.22. Estrutu ra do ácido gálico e taninos hidrolisáve is de Thiloa glaucocarpa.

Condensados
Os taninos condensados ou proantocianidinas, ao
contrário de taninos hidrolisáveis, n ão são prontam en -
te hidrolisados em moléculas mais simples e não contêm
glicose. Eles são formados pela condensação de unida-
des de flavan-3-ol (núcleo de catequina) principalmen-
te por m eio das posições 4 e 8, dan do form a oligômera
ou polim érica. Os oligômeros (solúveis) são constituídos
de duas a cin co ou seis un idades de catequ in as e os
poliméricos (insolúveis), com m ais de seis unidades de
catequinas. Eles se caracterizam por formar complexos
com íon s metálicos (ferro, mangan ês, van ádio, cobre,
alumínio, cálcio, entre outros) e com outras macrom o-
léculas, tais como proteínas e polissacarídeos. Diante
dessas propriedades, as plantas contendo taninos con -
densados, quan do são ingeridos pelos animais, causam
adstringência. Além disso, eles podem agir com o anti-
diarreico e ser empregado com o antídoto em intoxica-
ção com m etais p esados, alcaloides e glicosídeos. O
representante mais simples é procianidina, frequente
em plantas comestíveis causando atividade antinutri-
cional (Figura 22.23).

OH

HO o
R1 OH

R2 OH
-;;:, 4 OH
2 4
1 OH
HO o ~6
HO 8
~8
2 R3
~
o OH
6
3
~5
OH ~
OH
OH 1
OH
Flavan-3-ol R1 = R2 = R3 = H ' OH Procianidina

FIGURA 22.23. Estruturas do flavan-3-ol e procianidina.

 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 243

Gossipol o o
o
Gossipol é um pigm ento d e n atureza fen ólica, de-
~8 1 ~8 9
rivado de produto de estresse d e sesquiterpen os, encon- 7 7

~5 ~5
trado n as glân dulas pigmentadas dos botões florais e 10

sementes do algodoeiro ( Gossypium spp.) (Figura 22.24). o o o

É quim icamente reativa em razão da presença de grupos 1,4 - benzoquinona
(p-benzoquinona)
1,4 - naftoquinona 9,10 - antraquinona

hidroxílicos e aldeídicos, assim, reage rapid am ente com

várias substân cias, in cluind o minerais e aminoácid os. OH O OH

Sendo assim , caracteriza-se pela capacid ad e de ligar a

p roteína, p rincipalmente, a lisina, arginina e cisteína,
HO
forman do gossipol ligado. Também o grup o fe n ólico
pod e form ar ponte de hid rogênio ou ser oxidado a qui- HO

n onas que reagem com proteínas. Sob o pon to de vista

toxicológico, o gossipol ligad o, d e n atureza insolúvel, é OH O OH o
inativo, porém reduz o valor biológico da p roteína.
Hipericina Diantrona

Ouinonas
As quinonas são originárias de produtos de oxidação
de fenóis. Caracterizam-se pela presença de dois grupos
carbonílicos que form am sistema conjugado com pelo
m en os duas duplas ligações C-C. São en contrados em
forma livre ou glicosilados em plantas superiores. Podem
ser classificados conform e o esqueleto do anel arom á-
tico: benzoquinon a, naftoquinona e antraquinon a (Fi-
gura 22.25). Geralmente, apresentam -se cristalinas de
cor amarela a vermelha, com alta reatividade e agente
oxidante forte. Essas p ropriedades permitem que as
quinonas tenham capacid ade d e interagirem com siste-
ma redox ou de transferência d e elétrons em ambientes
biológicos. Na classe das an traquin on as ocorre u m a
inter-relação entre as formas oxidadas e reduzidas, sen-
do que em plantas, inicialm ente, originam derivados
redu zidos em forma glicosídica e poster iorm ente em
form a oxidada, sendo essa m ais estável. Os glicosídeos
apresen tam baixa lipossolubilidade, portan to men or
absorção que as correspond en tes antraquinonas livres.
Dentre as plantas tóxicas, pode ser citada a ocorrência
de derivado n aftodiant rona, a h ipericina, nas folhas de
erva-de-são-joão (Hipericum perforatum) e derivado de
FIGURA 22.25. Estruturas de hipericina e dos derivados
de quinonas.
antranóis (diantronas) nas sementes de fedegoso (Sen-
na occidentalis, Caesalpiniaceae).
Compostos terpên icos
Os compostos ter pên icos são biossintetisados via
mevalonato formando unidade isopentenilpirofosfato,
composto com 5 carbonos (C5 PP). A ligação d e duas,
três, quatro e seis unidades de C 5PP forma os m onoter-
pen os, sesquiterpenos, diterpenos e triterpenos, respec-
tivamente, conforme ilustra a Figura 20. 13. Os sesqui-
terpen os, diterpenos e triterpenos são os representantes
d e interesse em plantas tóxicas.
Sesquiterpenos
Sesquiterpenos são compostos contendo 15 carbonos
(C 15), de natu reza alifática, volátil, insolúvel em água e
faz parte d os óleos essenciais. O ácido isocupréssico,
isolad o d e con ífera Pinus cubensis e P. ponderosa, da
família Pinaceae, é a substância mais importante dessa
classe que apresenta atividade abortiva (Figura 22.26).

Lactona sesquiterpênica
O~ / H O~ / H
OH OH Lactonas sesquiterpênicas são terpen oid es com 15
8
7
1 1 8
7
carbonos (C 15 ) possuind o anel lactônico em sua estru-
HO OH

HO
6
o o 5
3 CH3 CH3 3
o o 5
6
OH
tu ra química (Figura 22.27). Usualmente lactonas ses-
q u iterp ênicas estão concentrad as em glândulas das
folhas, inflorescên cias, brácteas e flores. Em estad o puro,
CH3 CH3 CH3 CH3 esses compostos são cristalinos, não voláteis, incolores,
Gossipol relativamen te estáveis e usualmente de polaridade in-
term ediária. Historicam ente, são conhecidos como in -
FIGURA 22.24. Estrutura do gossipol. tensamente amargos e altamen te irritantes à membrana
244 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

29 30
16
12
11 13
20 19
14
22 o- R
1 9
8
CH20H 12 ~ 18
2 10 11 13 17
15 25
3 5 7 CH2H
26 14 28
1 9 16
2 10 8 15
27
19 18 CH2H 3 5 7
o 4 6
,
Acido isocupréssico 23 24
o CH3
11 1 __,,,..- H
FIGURA 22.26. Estrutura do ácido isocupréssico.
Lantadeno A R= - c - c = c ..______ CH3

da mucosa do nariz, olhos e garganta. Apesar de quase

1.000 compostos n aturais identificados, somente ao
redor de nove foram registrados como causador de to-
xicidade aguda em mamíferos. Q uando administrado
por via oral, é possível que ocorra alguma degradação
da lactona no trato digestivo, então diminuindo a mag-
nitude da toxicidade. Himenovina, o maior agente tó-
xico de Hymenoxy odorata, e helenalina, de Helenium
autumnale, são representantes dessa classe que mostrou
ação tóxica para mamíferos nos Estados Unidos. Essas
plantas são d e importância econômica p ois quando
servem de alimento para o gado, o leite produzido pode
apresentar sabor amargo e não palatável.
Triterpenos
Triterp enos são compostos constituídos de 30
carbonos, de natureza alifática e lipossolúvel. Os repre-
sentantes principais dessa classe são lantadeno-A e lan -
tadeno-B isolados nas folh as de Lantana camara, da
família Verbenaceae (Figura 22.28).
Outras classes
Organof!uorado (monof!uoroacetato)
Monofluoroacetato é derivado do acetato ativado,
altamente h id rossolúvel, toxina altamente p otente
o CH3
11 1 __,,,..- CH3
Lantadeno B R= - c - c = c ..______ CH3
FIGURA 22.28. Principais triterpenos de Lantana camara.
encontrada na planta erva-do-rato (Palicourea marcgra-
vii, Rubiaceae), uma das plantas mais tóxicas e conside-
rada a principal causadora de mortes em bovinos por
plantas no Brasil (Figura 22.29).
Outros compostos contendo átomo de flúor na cadeia
de carbono com números pares são tóxicos também,
entretanto, aqueles que tem números ímpares de carbonos
perdem a toxicidade. Esse fato pode ser explicado sobre
a base no metabolismo da beta-oxidação (Figura 22.29).
Oxalatos solúveis
Ácido oxálico, produto hidrossolúvel, é um agente
quelante que liga-se efetivamente ao cálcio formando
oxalato de cálcio, produto insolúvel (Figura 22.30). Es-
ses produtos são frequentemente encontrados nas pas-
tagens de Setaria sphacelata (Poaceae), Oxalis spp. (Oxa-
lidaceae) e Panicum maximum (Poaceae).

CH3 CH3 Ácido monofluoroacético

HO ✓f'º
F-CH2 -CH 2 - C

n = ímpar
'--oH
o ✓f'º
F-CH2 - (CH2) n - C - oxidação
o O H3C o '--oH n = par
OH OH CH2
CH2

Himenovina Helena li na

FIGURA 22.27. Principais lactonas sesquiterpênicas em FIGURA 22.29. Estrutura do ácido monofluoroacético e o
p lantas tóxicas. metabolismo de compostos fluo rados orgânicos.
 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veteriná ria 245

QUADRO 22.4. Principais aminoácidos tóxicos e m plantas

O /OH
~/
o~ ___--o Nome científico* Princípio(s) tóxico(s)
c c
Leucaena leucocephala Mimosina
Ca Astraga/us bisu/catus Selenocistationa
,

~c~ / e ----------- /
Lathyrus spp. Acido 2-am ino-3oxa lilam inopropa-
01/' OH nó ico (13-0DAP)
o 1/"' o
lndigofera spicata lndospicina
,
Acido oxálico Oxa lato de cálcio • Todas essas p lantas pertencem à família Leguminosae.

FIGURA 22.30. Estrut uras do ácido oxálico e do oxalato

de c á lcio.
Am inoácidos e proteínas
Aminoácidos
Os amin oácid os têm na sua estrutura geral o grup o
am in o e o radical R que estão ligados ao alfa (b eta, gama
ou d elta) d o átom o de carbon o depois do grup o carbo-
xílico (Figura 20.3 1). Há mais de 600 am in oácid os co-
n hecidos dos quais vinte deles ocorrem em m oléculas
de p roteín as (tipo alfa-amin oácidos) , den omin ad os
aminoácidos proteicos, e alguns outros apresen tam to -
xicidade para animais domésticos. A mimo sina, estru -
turalm ente similar à tirosina, en contrada na legumino-
sa tropical Leucena leucocephala, e outros aminoácid os
n ão proteicos conten do toxicidade estão apresentados
n o Quadro 22.4 e na Figura 22.31.
Proteínas
Os aminoácid os são ligados entre si form an do liga-
ção peptídica conforme apresen ta a reação química d a
Figura 22.32. Em geral, cadeias m oleculares d e 70 ou
mais aminoácidos (p eso m olecular superiores a 7.500
d alton s) são denominadas proteínas (Figu ra 22.33). Es-
sas são solúveis em águ a e p odem se d esn aturar induzi-
d as por quaisqu er condições qu e interrom pam as forças
estabilizantes, tais como sais, solventes orgânicos, deter-
gentes, pH extrem o, aquecimento e congelamento. Entre
algum as proteín as com ação tóxica podem ser citadas as
. , . . . . .
seguintes proteinas: enzim a tiamin ase e ricina en contra-
d as em samambaia (Pteridium aquilinum) e n a mam ona
(Ricinus communis, Euphorbiacee), respectivamente.
Nitrato e n itritos
Nitratos, send o nitrato de potássio (KN0 3) o m ais
com um deles, são relativamente não tóxicos, entretanto,
têm im portância em caso de intoxicação em an im ais
por serem convertid os para nit ritos, produto que tem
cap acidad e de t ransform ar h em oglobina em metemo-
globina. O exemplo mais con hecid o d e planta t óxica
conten do altos teores de n itrato é a gram ínea Brachiaria
radicans.

o
OH o
o COOH
H N
1 N N H
R- C- COOH OH NH2
1 1
1 CH2 - C- COOH
NH2 betaODAP
1

Aminoácido NH2
Mimosina

NH2
NH
HO Se COOH
COOH
H2N
o NH2
NH2
lndospicina Selenocistationa

FIGURA 22.31. Estrutura gera l do aminoácido e a lgu ns am inoácidos tóxicos de p lantas.

246 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

H o H o H o H
1 11 1 11 1 11 1
H- N-e - e - OH H - N- e - e - OH • NH2 - e - e- N- e - eooH
1 1 1 1 1 1
R H R R H R

FIGURA 20.32. Formação da ligação peptídica.

H O H o H o H
1 11 1 11 1 11 1
H2 N ......... e - e- N- e- e- N- e- e- N- e········ eooH
1 1 1 1 1 1 1
R H R H R H R

FIGURA 22.33. Estrutura geral de proteínas.

CLASSIFICAÇÃO ,DAS PLANTAS SEGUNDO manifestações no quadro clínico e anatomopatológico

SEUS EFEITOS TOXICOS
Muito se tem pensado, objetivando classificar as
plantas tóxicas da maneir a m ais didática. Tendo em
vista isso, alguns propõem a divisão regional, na qual
a classificação desses vegetais está vin culada às suas
presenças em determinadas regiões dos países, ou mes-
mo de suas distribuições n os diferentes países. Essa
divisão pode ser bastante útil em países, como os euro-
peus, on de existem poucas plantas que representam
. ' . - . .
perigo as cr1açoes an1ma1s.
Há, ainda, propostas para dividirem as plantas con-
forme o critério botânico ou de acordo com as toxinas
que estas contêm. No entanto, essa divisão é de pouco
valor para o veterinário, pois, considerando-se o crité-
r io botânico, dentro de uma mesma família há plantas
que servem de alimentos e aquelas que causam toxici-
dade; além disso, há necessidade de que se conheça bem
as características botânicas de um determinado vegetal;
portanto, seria de pouca p r aticidade par a o médico
. , .
veter1nar10.
Quanto à classificação adotando-se como parâme-
tro a toxina existente na planta, a utilização desse crité-
r io é, ainda, mais difícil, haja vista o desconhecimento
de princípios ativos tóxicos da grande maioria de plan-
tas tóxicas, principalmente no Brasil.
Uma outra classificação é aquela na qual se consi-
dera o sítio de ação e/ou o efeito. Essa é a prin cipal
classificação usada pelo médico veterin ário e será a
empregada neste capítulo. No entanto, com o uma mes-
ma planta poderá produzir alterações em diferentes
ó r gãos e tecidos e, consequentemente, d ife r ent es
mostrado pelo animal, também será adotada m ais uma
divisão, classificando-se aquelas plantas qu e têm im-
portância na criação animal (veja Capítulo 23), quando,
então, será ainda considerado a consequência final des-
sa intoxicação.
Nessa classificação, esses vegetais serão classifica-
dos, tom ando-se os seguintes critérios: plantas causa-
doras de morte, podendo essa ser ain da dividida em
aguda ou crônica; plantas que causam queda na per-
formance e, ainda, plantas que causam alterações re-
produtivas. O Quadro 22.5* mostra as principais plan-
tas tóxicas do Brasil de interesse agropecuário e suas
respectivas classificações.
Com relação às plantas tóxicas ornamentais (ver
Capítulo 24), ou seja, aquelas que representam riscos de
causar intoxicação em animais de companhia, como são
comparativamente poucas em relação àquelas de inte-
resse agropecuário, essas serão divididas somente levan-
do-se em consideração o efeito produzido por elas, como
apresentado no Q uadro 22.6
FATORES QUE ALTERAM A TOXICIDADE
Fatores re laciona dos aos an imais
Como qualquer outro xenobiótico, as toxinas de
plantas promovem , segundo alguns fatores relacionados
* Neste Quadro são apresentadas as alterações produzidas pelas plantas,
tomando-se como base a espécie bovina. As peculiaridades da intoxica-
ção nas diferentes espécies animais de interesse agropecuário vão ser
abordadas no Capítulo 23.
 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as p lantas tóxicas em medicina veteriná ria 247

QUADRO 22.5. Principa is plantas tóxicas d e interesse na QUADRO 22.6. Principais plantas tóxicas o rnamentais
criação an imal Plantas Efeito
Tipos de plantas Sítio de ação e/ou efeito
Amaryl!is sp.
Mortalidade aguda Gastroenterite b randa
Aza!ea sp.
• Bacharis coridifo/ia Trato gastrintest inal
Euphorbia pu/cherrima
• Palicourea marcgravii Anóxia histotóxica
Abrus precatorius
• Plantas cianogênicas Anóxia histotóxica AI/amando cathartica
• Ricinus comunis (folhas) Neurotoxicidade
/ris sp.
Mortalidade crônica
Jathropa curcas
• Amaranthus sp. Nefrotoxicidade
Narcisus sp.
Gastroenterite severa
• Ate/eia glazioviana Ca rd iotóxica
Rhododendrum
• Cestrum /aevigatum Hepatotoxicidade
Ricinus comunis
• Crotalaria sp. Hepatotoxicidade, nefrotoxicidade,
Tulipa sp.
pneumotoxicidade
Alocasia sp.
• Dimorphandra mo/lis Nefrotoxicidade
Oieffenbachia picta
• Pteridium aquilinum Depressão da medu la ósse a,
.
ca rc1 '
nogene se Monstera sp. Estomatite e g lossite

• Senecio braziliensis Hepatotoxicidade Philodendrum sp.

• Sessea braziliensis Hepatotoxicidade Zantedeschia aethiopica

• Tetrapterys sp. Ca rd iotóxica Atropa be /ladona

• Thiloa glaucocarpa Ne frotoxicidade Cannabis sativa

Alteração na performance Datura sp.

• Brachiaria decumbens Fotossensib lização hepatógena Hyociamus niger

A lterações de comportamento
• Brachiaria radicans Anemia hemolít ica Nicotiana tabacum

• lpomoea asarifo/ia Neu rotoxicidade So!anum nigrum

• lpomoea carnea Neu rotoxicidade Digita/is purpurea

• Lantana camara Fotossensib lização hepatógena Nerium o/eander A lterações ca rdíacas

• Leucaena Efe ito bociogênico, alopecia, Thevetia peruviana

/eucocepha/a alterações reprodut ivas

• Prosopis julif!ora Neu rotoxicidade

podem prom over substanciais variações de respostas
• Senna occidentalis Miotoxicidade, hepatotoxicidade de toxicidade.
• Solanum fastigiatum Neu rotoxicidade Nesse sentido, p or exemplo, os poligástricos, por
• Solanum malacoxylum Efe ito ca lcinogênico possu írem r ú m en e, p or isso, p roduzirem gr an d es
Alterações reprodutivas qu antidades de vitamina B1, n ão sofrem os efeitos de
• Stryphnodendrum Abortamentos deficiên cia de tiamina quando da ingestão prolongada
obovatum de Pteridium aquilinum, que encerra entre seus prin-
, . . , . . .
• Tetrapterys sp. Abortamentos cipios ativos toxicos um a tiamin ase; n o entanto, o
• Trifolium sp. Ação estrogênica consumo dessa planta pelos m on ogástricos pode levar
• Ate/eia glazioviana Abortamentos
a quadros clínicos, característicos da deficiên cia dessa
vitam in a.
Além disso, considerando-se a espécie anim al, um
ao indivíduo, maior ou menor efeito tóxico (para deta- importante determinante da toxicidade é a biotransfor-
lhes, ver Capítulo 1). A seguir, serão apresentados alguns mação das toxinas, ou seja, diferenças n a atividade en -
desses fatores. zimática do fígado, tanto na fase I quanto n a fase II (ver
Capítulo 2).
Espécie an ima l Dessa forma, tomando-se como exemplo a suscepti-
É o prin cip al fator a ser considerado, quando se bilidade dos alcaloides pirrolizidín icos, sabe-se que bo-
. . , - . , .
vinos, equinos, aves e suinos sao muito sensiveis aos seus
analisa a diferen ça de resposta a um determ inado to-
xicante. Nesse caso, diferenças na anatomia e fisiologia efeitos tóxicos; por outro lado, ovinos, caprinos e coelhos
248 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
são bastante resistentes. Essas diferenças n a toxicidade
estão diretamente relacionadas à biotransform ação e à
excreção desses alcaloides pelos animais.
Raça
Anim ais de raças puras, criados em condições de
alim entação controlada, são mais sensíveis à intoxicação
por plantas que aqueles m ais rústicos, criados no cam -
po. Essa diferença de susceptibilidade parece estar rela-
cion ada com a menor capacidade dos animais de raças
m ais puras, a detoxificar os xen obióticos, já que vêm
sendo expostos à alimentação mais controlada.
Dieta
Algum as dietas podem retardar ou potencializar os
efeitos das toxinas. Por exemplo, dietas ricas em amido
o u carboidr atos têm efeito p r o teto r nos casos de
intoxicação por plantas cianogênicas, pois retardam a
sua liberação. Toxin as ionizáveis em meio ácido são mais
rapidamente absorvidas em dietas cujo pH é ácido; por
outro lado, dietas alcalin as em p H ácido prom ovem
m enor eficiência na absorção dessas toxinas ionizáveis.
Esse m esmo tipo de raciocínio se aplica às substâncias
ionizáveis em m eio alcalino.
Tolerância metabólica
Nesse caso, deve-se considerar a indução de enzimas
participantes do m etabolism o n or m al do anim al. Por
exemplo, animais que ingerem pequen as quantidades
de plantas cianogênicas, como a Manihot esculenta (man-
dioca), por um período prolongado, induzem à síntese
de uma enzim a denominada rodanase, a qual promove
a sua biotran sformação em um a substân cia atóxica,
den ominada tio cianato, a qual é excretada; consequen -
. . . . '
tem ente, esses an imais torn am -se m ais resistentes a
intoxicação cianídrica.
Tolerância imunológ ica
Anim ais já expostos a determin adas toxinas (em
geral proteínas) podem desenvolver a produção de an -
ticorp os, os quais, por su a vez, atuariam contra essa
toxina. Com o exemplo, cita-se a sem ente da Abrus pre-
catorius, a qual p ossui um m aterial proteico, den omi-
n ado de ricina, que induz à imunidade.
Idade e cond ições de saúde
A grande maioria das toxinas produz efeitos tóxicos
mais graves em animais mais jovens ou mais idosos. Isso
ocorre p orqu e an im ais n os extrem os d a faixa etária
apresentam menor capacidade para detoxificar toxinas
(para m aiores detalhes, ver Capítulo 2).
Animais doentes são mais susceptíveis à intoxicação
que aqueles sadios, isso se deve tanto pela queda na re-
sistência do animal com o pelo fato de que essas toxinas
podem atuar em órgão já comprometidos pela doença.
Exercício físico
Algum as plantas, tais com o aqu elas qu e causam
morte súbita (como a Palicourea marcgravii), têm seus
efeitos m anifestados mais precocem ente naqueles ani-
mais submetidos à m aior movimentação.
Sexo
Tem significante im portância quan do se an alisam
os efeitos daquelas plantas com ação estrogênica (como
o Trifolium sp.); além disso, considerando-se a biotrans-
formação hepática, sabe-se que machos biotransformam
com m aior eficiên cia as diferentes substâncias, por isso,
em grande parte das intoxicações por plantas esses são
mais resistentes, por outro lado, no caso da biotransfor-
mação dos alcaloides pirrolizidínicos, com o h á a pro-
d ução de um metabólito tóxico, os m achos são m ais
, . . . -
sensiveis a essa intoxicaçao.
Fatores re lacionados às plantas
A composição das toxinas na planta é influenciada
por fatores genéticos, ontogênicos (estágios de cresci-
m ento) e p elo m eio am biente, p oden do variar tanto
qualitativa com o quantitativam ente. A seguir são abor-
dados com mais detalhes esses fatores, sendo acom pa-
nhados de alguns exemplos de plantas tóxicas.
Va riação genética
Sabe-se que nem todas as variedades da espécie de
lantana (Lantana camara) induzem quadros de intoxi-
cação por fotossensibilização em animais ruminantes,
isso pode ser explicado pela presença ou ausên cia dos
. , . .
pr1ncipios ativos.
Fase de crescimento
As plantas tóxicas podem acumular um teor eleva-
do de princípios ativos conform e a sua fase de cresci-
mento. Os brotos dos sorgos (Sorghum spp.), samambaia
(Pteridum aquilinum) e Thiloa glaucocarpa contém maior
toxicidade do que a planta adulta. Por outro lado, o m io-
-m io (Baccharis coridifolia) é mais tóxico na fase de
floração e o Senecio spp. na fase de crescim ento.
Pa rtes do vegetal
Os princípios tóxicos podem estar contidos em todas
as partes da planta, porém alguns deles frequentemente
 Capítulo 22 • Considerações gerais sobre as plantas tóxicas em medicina veterinária
estão con cen trad os em m aior quantidade em determ i-
n ados locais. Em geral, em compar ação com ou tras
partes das plantas, sem entes possuem m aior toxicidade
do que as folhas p elo elevad o teor de prin cípio ativ o
com o n o fedegoso ( Senna occidentalis) e n o canudo
(Ipomoea carnea), justificado pela preservação da espé-
cie n a natureza. O ut ras plan tas p rodu zem princípios
tóxicos d iferen tes em locais distintos e, portanto, ocor-
rem d istú rbios d iferen tes quan d o são in geridas pelos
animais. Nesse caso, pod e ser citada a in gestão d e se-
m entes d e m amona (Ricinus communis), que induz in-
toxicação gástrica, e as suas folhas, intoxicação nervosa.
Agressão mecânica
Em ger al, as plantas qu e apresentam compostos
cianogênicos ou glucosinolatos, quando são triturados,
d essecados ou outra agressão m ecânica q ue altera o
sistema celular, podem perder a toxicidade com o trans-
correr do tem po em decorrên cia da volatilização d os
. , . , .
p r1nc1p1os toxicos.
Variação sazonal
Os princípios tóxicos pod em variar conforme as
estações do an o, dessa forma, causando maior toxicid a-
de qu an do ingerida p elos anim ais. In toxicações com
glicosídeos cianogênicos são mais prováveis que ocorram
n a primavera ou início do verão quan d o o conteúd o de
HCN está mais elevado.
Fertilização
Os terren os recém fertilizados com adubos à base
de nitrato de potássio e nitrato de amônia, p róximos à
p resença de pastos, pod em indu zir ao acú mulo d e n i-
tratos e n itritos em vegetais. Estes, quando são ingerid os
pelos animais, conform e o teor do n itrato, podem de-
sencadear quadro de intoxicação.
Tipos de solo
Os solos com algumas características como tempe-
ratura, acidez, deficiências de fósforos, de enxofre ou de
molibdên io favorecem a absorção de nitratos pelas plan-
tas. Por exem plo, em épocas de estiagem , os n íveis d e
n itrato estão elevad os n o solo e são absorvidos pelas
plan tas com a ocorrên cia das primeiras chuvas. D essa
forma, com a ingestão d essas plan tas con tendo teores
altos de n itratos pode con duzir casos de intoxicação em
• •
anrma1s.
Uso de herbicidas
O emprego de herbicidas como ácido fen oxiacético
(2-4D e derivad os) pod e favorecer m aior d eposição de
249
nitratos nas plan tas nas p rimeiras fases do crescimento
e, assim, quan do os anim ais inger irem n íveis tóxicos
d esse prin cípio podem indu zir alterações.
Distribu ição geog ráfica
Dentro da m esm a espécie de planta, dependendo
d a região geográfica, alguns tipos de princípios ativos
são frequentem ente encontrad os ou estão ausentes. O
gênero Astragalus apresenta frequentemente nitrocom -
postos: ácido 3-nitropropiônico (ANP) e glicosídeo do
3-nitropropan ol (GNP). As espécies de Ast ragalus en-
con tradas na Europa, Ásia e América do Sul norm al-
mente são p rodutoras d e ANP. Por outro lado espécies
d e Astragalus d a América do Norte p roduzem , de m a-
neira geral, o GNP.
Coleta de material pa ra identificação botân ica
Um dos meios que auxiliam consideravelmente no
diagnóstico de intoxicação por plantas é a sua id entifi-
cação botân ica. Esse dado será fun damental não só para
se fechar o diagnóstico presu ntivo, quando se suspeita
de uma planta em uma determinada situação, mas tam-
bém , e prin cipalmente, auxiliará no seu recon hecim ento,
para que se evite futuras intoxicações causadas por ela.
N o entanto, algumas normas d evem ser seguidas,
para que o botân ico possa realizar corretamente a iden -
tificação d o vegetal. Nesse p rocesso, são levadas em
consideração tan to as características m orfológicas d a
parte aérea da planta, bem como a m orfologia de suas
flores, frutos e sementes. Ressalte-se que, para algu ns
vegetais, o reconhecimento de uma determinad a espé-
cie só é obtido por meio d e peculiaridades n a inflores-
cência ou conformação das sementes, e a ausência dessas
partes no material colh ido inviabiliza a sua identificação.
Assim, com o regra geral deve-se procu rar seguir os
seguintes p rocedimentos:
• Evitar a coleta desse m aterial em d ias chuvosos e
durante as manhãs, quando as plantas estão cober-
tas de orvalh o e, portanto, muito úmidas.
• Colher, no caso de plantas de pequeno porte, toda
a planta, inclusive a raiz.
• Colher, pelo menos, três exemplares de cada plan ta.
Os ramos devem ter de 20 a 30 cm de comprimen-
to, com flores e folhas, se possível, frutos. Se na ocasião
d a coleta não houver flores, d eve-se mandar o m aterial
com frutos e vice-versa; portanto, o material nun ca deve
ser estéril, isto é, sem flores e frutos.
Após a coleta, o material deve ser colocado em folhas
de jornal e borrifado com álcool comum e prensado. Esse
250 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
procedimento consiste na colocação de cada amostra
do vegetal entre as folhas de jornal (uma ou duas folhas
inteiras, dobradas ao m eio), alternadas com folhas de
papelão ondulado. O conjunto ( que pode conter várias
camadas de planta intercaladas com jornal e pap elão)
será, a seguir, colocado entre duas prensas de madeira
e amarrado fortem ente com cordas. A Figura 22.34 ilus-
tra a elaboração dessa prensa.
Como a confecção desse material se faz mais ade-
quadamente quando há secagem rápida, pode-se utilizar
algumas fontes artificias de calor, tais como fogareiro
de querosene ou gás, estufas de lâmpadas ou resistências.
Na falta desses recursos, as prensas poder ão ser coloca-
das no sol, em local ventilado. Nessa última situação,
recomenda-se que se substitua os jornais diariamente,
até que o material fique completam ente seco.
Após a secagem completa do vegetal, este poderá
ficar entre folhas de jornal, devendo sempre estar acom-
panhado de um rótulo, no qual deverá haver as seguin -
tes informações: local da coleta (município, localidade);
descrição do local da coleta (m ata, pasto, capoeira, bre-
jo etc.); dados sobre a planta, como o porte (árvore,
arbusto, cipó), tamanho, flores (cor e forma), frutos
(forma, tamanho, cor), e data da coleta. Como informa-
ções complem entares pode-se informar o(s) nome(s)
vulgar(es) da planta, sintomas apresentados pelos animais
e nome da pessoa que realizou a coleta.
b cel Dekker, 1983, p. 362-406.
e defense against herbivores. ln GA Rosenthal, DH Janzen (Eds),
o o o o
d
FIGURA 22.34. Esquema geral para o preparo da amostra
de planta: a) co leta da amo stra da planta; b) colocaçã o da
am ostra em fo lhas de pape l (jornal); c) p rensa do material
entre duas tábuas de madeira, unida s co m corda; d) depois
de alg uns d ias, constando-se que o material botânico está
seco , este poderá ser e nviado para a identificação.
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Capítulo 23
Plantas tóxicas de interesse
. /
agropecuar10
Silvana Lima Górn iak
~ Segundo D obereiner (2000), é necessário desmistificar
INTRODUÇAO
Foi Steyn, em 1933, quem primeiro conceituou plan-
tas tóxicas do ponto de vista agropecuário. Esse pesqui-
sador, em seu livro intitulad o The toxicology ofplants in
South Africa, p ropôs a seguinte definição: "Uma planta
tóxica ao anim al é aquela que quando ingerida natural-
m ente, por u m perío d o curto o u p rolon gado, causa
efeitos nocivos à sua saúde ou m esmo a sua morte".
Portanto, para que u ma determin ada planta seja consi-
derada de interesse para a criação an imal, não apenas é
n ecessário que esta con tenha as toxinas, mas tam bém
que sua toxicid ade seja verificad a experimentalmente.
É imprescindível q ue esta comprovação seja feita na
espécie animal em questão; portanto, a confirmação d e
toxicid ade para uma d ada espécie animal não poderá
ser ext rapolada para out ra, já que, como apresentado
n o capítulo anterior, h á diferenças espécie-específicas
quanto aos efeitos tóxicos.
Na experimentação, é necessário que a administra-
ção sempre se faça pela via oral, pois é a via natural de
intoxicação por plantas, sendo também im portante que
o vegetal seja recém-colhido, uma vez que o armazen a-
mento, em alguns casos, poderá promover a inativação
da toxina. D eve-se considerar, ainda, que mesmo que
exista a toxin a na plan ta e, experim en talmen te haja a
intoxicação em um a espécie animal, ain da assim esses
fatos n ão habilitam esse vegetal para ser incluído n o rol
de plantas tóxicas. É n ecessário que, em con dições na-
tu rais (ou seja, quando há ingestão espontânea da plan-
ta), os an imais tenham desenvolvido a sintomatologia
da intoxicação.
Um outro fato que deve ser considerado, com relação
ao estudo de plantas tóxicas n o Brasil, refere-se às inú -
meras crendices sobre elas, que são d isseminad as entre
os criadores e, até mesmo, entre os médicos veterinários.
muitas dessas crenças, como as que se seguem:
• ''A ingestão de quantid ades m ínimas de plantas cau-
sa a morte do animal': D e m an eira geral, é n ecessá-
rio que o animal ingira quantidades relativam ente
grandes de plantas e, na maioria d as vezes, durante
alguns dias para que h aja o desenvolvimento da in-
toxicação. Não seria a ingestão de algumas poucas
folhas de um vegetal que promoveria esse efeito.
• "O instinto d os anim ais o p rotegeria contra a into-
xicação d e plantas': A palatabilidad e a uma d eter-
m inad a planta é o que, principalmente, determ ina
o seu consumo. D essa form a, é provável que o ho-
m em do cam po, erron eam ente, associe a rejeição a
um a determin ada planta tóxica pelo animal ao ins-
tinto deste que o afastaria da planta. No entanto, sa-
be-se que, em condições d e escassez de pasto, não
h aven do plantas m ais palatáveis, o anim al irá in ge-
rir aquelas disponíveis, dentre estas, poderiam es-
, .
tar as tox1cas.
• ''As plantas sempre causam distúrb ios digestivos':
D as várias plantas tóxicas existentes no Brasil, ape-
n as u ma única, de grande importân cia para animais
d e criação, a Bacharis coridifolia, tem seus efeitos
tóxicos diretamente n o t rato gastrointestinal.
• ''A presença d e látex indica a toxicidade d a plantá'.
É crendice n o Brasil que aquelas plantas lactescen-
tes, ou seja, que contêm látex (vulgarm ente deno-
m inad o de "leité') são tóxicas. No en tanto, daque-
las m ais d e 130 plantas consideradas com o tóxicas
para a pecuária n o nosso país, apenas a Piptadenia
macrocarpa é lactescente e pode causar toxicid ade
• •
aos an1ma1s.
• "Os efeitos produzidos pelas plantas aparecem qua-
se que imed iatam ente após a ingestãó: De maneira

geral, as plantas tóxicas p rodu zem seus efeitos tó-
xicos d epois d e exposição p rolon gad a, sendo que
os sinais se manifestam após vários dias d o início
da sua ingestão. No en tanto, existem algum as plan-
tas que causam a m orte aguda (veja no Capítulo 22,
Quadro 22. 1), m as até m esmo estas têm , de m anei-
ra geral, um período de latência para o desen cad e-
amen to d os efeitos de, pelo m enos, algumas h oras,
com o ocorre com as p lan tas cianogên icas ou com
a Palicourea marcgravii.
Diag nóstico de intoxicação por plantas
De man eira ger al há, n o meio r u ral, u ma grand e
tendência de se considerar as plantas tóxicas como aque-
las causad oras de doenças e/ ou m ortalid ade, das quais
n ão se consegue fechar o diagn óstico. Isso se d eve, ba-
sicam en te, ao fato d e existirem várias plantas tóxicas,
que podem produzir d iversas sintomatologias, as quais,
de m aneira geral, se confundem com aquelas que podem
ser d evido a patologias de origem infecciosas, n utricio-
nais ou mesmo tóxicas de outra origem, que não plantas.
Acrescente-se, ainda, o desconhecimento sobre as plan-
, .
tas tox1cas.
Também, d eve-se consid erar que, mesm o na into -
xicação por u ma p lanta tóxica, é fu ndamen tal deter-
m inar qual plan ta seria, pois apenas o diagnóstico d e
in toxicação de plantas n ão o ferece n en h um au xílio
para que se evite esse tipo de acidente em situações
futuras.
Além d isso, deve ser d esmistificado o con ceito d e
que ao se coletar o conteúdo estomacal do an imal mor-
to, ou m esmo a planta suspeita na pastagem e enviá-la
para u m laboratório, pod e-se, facilm en te, chegar ao
diagn óstico do tal vegetal tóxico pela análise química.
Portanto, para que o m édico veterinário realize o
diagnóstico correto é n ecessário que este reúna o maior
n úmero d e dados possíveis, com o já citado no Capítulo
10. A seguir, estão descritos, suscintam en te, os passos
que auxiliam, em particular, o diagn óstico d a intoxica-
ção por plantas. A sequên cia se inicia pela história clí-
nica (an am nese). Nessa fase, é necessário realizar u m
cr iterioso questionário, levand o-se em consideração
que, geralmente, o indivíduo que fornece as informações
pode ter o seu "diagn óstico" e, por m eio de suas respos-
tas, induzir a erros na interpretação dos achad os. Vale
também lembrar que o informante conhece a planta por
u m de seus n omes vulgares; embora esse dado seja de
pouco valor, já que existem vários n omes vulgares para
uma m esma planta tóxica (ou, ao contrário, um nom e
vulgar para den ominar diversas plan tas tóxicas).
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 253
Das vár ias causas que p odem levar o anim al a
con su mir a p lan ta tóxica, a fome é a p rin cip al delas.
Outros fatores que devem ser considerados n a an am-
nese são: o "vício': situação n a qual os animais podem
d esenvolver um gosto especial por plantas; a perversão
d o ap etite, quan d o o an imal torn a-se pou co seletivo
ao alimento (por exem plo, quan do ocorre a deficiên cia
de fósforo); e a adaptação, situação na qual an im ais
trazidos d e regiões d istan tes e in tro duzidos sem um
p eríodo p révio d e adaptação em novas regiões são
vítimas mais frequentes desse tipo de intoxicação. De-
vem -se, ainda, con siderar os t ratos com a lavoura:
n esse caso, a falta de limpeza periódica d os p astos
favorece a concentração de plantas tóxicas, o que, con-
sequentemente, acarreta aumento d o risco de ingestão
d estas pelos animais.
A avaliação do quadro clínico e as alterações ana-
tom opatológicas são primordiais. No entanto, como já
com entad o anteriormen te, esses dad os, quand o an ali-
sados isoladam en te, n ão fecham o diagnóstico, já que
os sinais clín icos e as alterações morfológicas po d em
ser comuns a diversas d oen ças.
A inspeção d as pastagens objetivando-se verificar
se houve, efetivam ente, o consumo d e um a p lanta tóxi-
ca que se suspeita é uma m edida de grande valor, pois
a simples presen ça de uma d eterminad a planta tóxica
no pasto n ão é motivo para que se feche diagn óstico d e
intoxicação. É necessário verificar se, d e fato, o animal
a ingeriu (observand o vestígio de mordedura deixados
nas plantas d a pastagem) e em que quantidade o an imal
• •
a 1nger1u.
A identificação botânica tem também grand e rele-
vân cia, pois po r m eio desse p rocedim ento o médico
veterinário pod e dirim ir a dúvid a se aquela planta sus-
peita é tóxica e provocou a patologia e/ ou a morte dos
animais. Os passos para a coleta correta de amostras d e
planta para a id entificação botânica foram apresentados
no Capítulo 22.
Classificação das plantas tóxicas de
interesse ag ropecuário
Atualmente, no Brasil, são catalogad as m ais de 130
plantas tóxicas de interesse agropecuário. Neste capítu-
lo são apresentadas aquelas m ais importantes, tom an-
do-se como parâmetros para a escolha a sua distribu ição
pelo território nacional e os prováveis prejuízos econ ô-
m icos advind os da intoxicação. As plantas tóxicas foram
dividid as segu ndo os dois parâmetros apresentad os n o
Quadro 22. 1 (Capítulo 22), segundo o tipo d e efeito e
o quadro clínico e anatomopatológico.
254 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
PLANTAS QUE CAUSAM MORTALIDADE
AGUDA
Palicourea marcgravii
A Figura 23.1 ilustra a P. marcgravii.
Nomes vulgares: cafezinho, café-bravo, erva-d e-r ato,
roxinha, vick.
A Palicourea marcgravii perten ce ao grupo de plan -
tas que causam a m orte súbita. Além dela existem outras,
como a Palicourea juruana, Palicourea grandiflora, Ar-
rabidae bilabiata e a Arrabidae japurensis, no ent anto,
elas são de interesse regional, n ão sendo difu n did as em
todo o país. Portanto, são abordados aqui apenas os aspec-
tos relativos à Palicourea marcgravii.
Características gerais: a P. marcgravii é a prin cipal
planta tóxica do Brasil, isso se d eve, b asicamente, a três
fato res. O primeiro é a sua ampla d istrib uição geográ-
fica, já que essa plan ta se d istribui em quase todo o
país. O segun do é a boa palatabilidade: ao contrário
do que n ormalmente ocorre com outros vegetais tóxi-
cos, o fator fom e n ão é a principal cau sa d a procura da
p lanta pelo animal, p ois, n esse caso, a ingestão ocorre
mesm o que h aja fo rrageira em quant idad e abu ndante
no pasto. O terceiro fator é qu e a P. marcgravii possui
alta toxicidade, diferin do, portanto, das características
de out ras plantas tóxicas, já qu e ao contrário da maio -
r ia, o consum o de uma pequen a qu an tid ade d a plan t a
(depen dend o da região e d as con dições de crescimen-
to, ao r edor de 0,4 g/kg de planta verde) já pod erá
acarretar m ort e.
A P. marcgravii tem crescimento exuberante em
locais som breados, onde p ode alcançar até 4 m etros de
FIGURA 23.1. Palicourea marcgravii.
altura. Cresce bem em beira d e mat as em capoeiras e
p astos recém -formados. Essa planta ocorre sem pre em
terra firme, n unca em regiões d e várzea, isto é, não se
desenvolve em locais alagados.
As folhas e os frut os d a P. marcgravii são tóxicos,
sendo que o dessecamento não p rom ove inativação ou
aten uação d e sua t oxicidad e. Os casos de intoxicação
n atur a l com a P. marcgravii t êm sid o descr itos em
bovinos. No entanto, experim entalmente, ovin os e ca-
prin os tamb ém são bastante sensíveis. Os equin os pa-
recem ser resistentes à intoxicação por essa planta.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação : o ácido
m onofluor acético é o princípio ativo tóxico presente
na P. marcgravii. Essa subst ância é rapidam ente absor-
vida no t rato gastroin testin al, se distribuindo ampla-
mente em qu alquer tecido corpóreo, inclusive sistema
nervoso central. O ácid o m onoflu oracético é conside-
rado como não tóxico, send o o fluorcitrato (seu produ -
to do m etabolismo) o respon sável pela toxicidade. As-
sim , ao adentrar a célula, o ácido m on ofluor acético
in terfe re no ciclo d e kr ebs, sendo o p rim eiro p asso a
sua união com a acetil coen zima A, origin an do u m
composto denominado de flu oracetil CoA, o qual, em
segu ida, combin a-se com o oxalacetat o, fo rmando o
fluorcitrato. O fluorcitrato se liga, então, com a en zima
aconitase, resultan do em uma parada drástica d o ciclo
dos ácid os tricarboxílicos, e, consequentemente, produ -
zin do depleção en ergética.
A inibição da en zima acon itase interfere com a res-
piração celular e o metabolismo de carboidratos, gor-
duras e proteínas. O citrato que se acumula (já qu e não
está sen do utilizado n o ciclo de Krebs) liga-se ao cálcio
sérico e, além disso, causa acidose metab ólica. No Ca-
pítulo 21, é m ostrado um esqu ema que ilu stra o m eca-
nism o d e inibição do ciclo de Krebs pelo ácid o m ono-
fluoracético (ver Figura 2 1.2).
Sinais clínicos: em bovinos, a sintom atologia da into-
xicação se inicia em p oucas horas após ser completada
a ingestão d a d o se let al, sendo a evolução de caráter
superagu do. A sintomatologia apresentada p or esse
quadro de "síndrome de morte súbit a'' se tradu z por
relutância em andar, urinar frequ ente e em pouca quan-
tidade, pulso ven oso positivo, desequilíbrio, instabilida-
de, t rem ores m usculares, o animal cai - normalmente
em decúbito estern o-abdominal e lateral - taquipn eia,
movimentos de pedalagem , cab eça em opistótono, m u -
gid os constantes e convulsão do tip o tônico-clôn ica, que
pod e ser uma única e fatal, ou várias, levando, invaria-
velmente, à morte.

Por causa da rapidez do desenvolvimento dos sin-
tomas d e in toxicação e morte, d eve-se realizar d iag-
n óstico diferencial da intoxicação pela P. marcgravii
com out ras plantas que causam mor te súbita, como
aquelas cianogênicas. Também, por alterações no equi-
líbrio do metabolism o de minerais (por exemplo, defi-
ciência de cálcio e fósforo), que, da mesma maneira que
ocor re com esta plan ta, podem acar retar em mortes
superagudas.
Achados de necropsia e histopatologia: os achados de
necropsia são d e pouco valo r, já que não se verifica,
macroscopicamente, qualquer alteração no animal.
Igualmente, as alterações histopatológicas não contri-
buem para o diagnóstico, sendo encontrado, em alguns
casos, a degeneração hidrópico-vacuolar, nas células dos
túbulos contornados distais do rim . Como essa alteração
ao nível renal não está presente em todos os casos de
intoxicação, a sua ausência não permite descartar a in-
toxicação pela P. marcgravii.
Tratamento e controle: a acetamida, uma substância
doadora de acetado, poderia, teoricamente, ser efetiva
no tratamento da intoxicação por P. marcgravii; no en-
tanto, experim entos com bovinos revelaram que a ace-
tamida não tem valor terapêutico quando os sinais clí-
n icos já estão evidentes.
A melhor maneira de se evitar mortes por intoxi-
cação por P. marcgravii é imped indo o consu mo d a
planta pelo animal, já que, com o comentado anterior-
mente, uma pequena quantid ade de planta já desenca-
deia a intoxicação e a morte. Dessa form a, é necessário
se reconhecer essa planta e procurar erradicá-la da pro-
priedade. Tal tarefa torna-se difícil quando a P. marc-
gravii não apresenta flores, nesse caso: deve-se espremer
as folhas d a planta entre os dedos, procurando sen tir o
cheiro de salicilato de metila (Vick Vaporub®), auxilian-
do, assim, na sua id entificação.
Plantas cianogênicas
Nesse grupo, destacam-se as seguintes plantas com
os respectivos nomes vulgares:
• Manihot esculenta: man dioca-brava.
• Sorghum sp.: sorgo.
• Cynodon sp.: capim tifton .
• Holocalyx glaziovii: alecrim -de-campina.
• Piptadenia macrocarpa: angico-preto.
• Prunus sphaerocarpa: pessegueiro-bravo.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuário 255
Características gerais: tod as as plantas produzem cia-
neto, tornando-o ubíquo nos vegetais, embora essa subs-
tância apareça em quan tidades diminutas na maioria
das plantas. As plantas cianogênicas, portanto, são
aquelas nas quais são encontrados altos níveis de cianeto.
Para considerar uma planta como pertencente ao grupo
d aquelas cian ogênicas, é necessário que con ten ha, n o
mínimo, 10 m g d e HCN por kg de planta fresca. Entre
as plantas desse grupo, algumas são u tilizadas como
alimen tação anim al, com o a Manihot esculenta, o Sor-
ghum sp. e o Cynodon sp. Nesse caso, a intoxicação ocor-
re, em geral, em razão dos erros de manejo. No entanto,
outras plantas, tais como a Piptadenia macrocarpa, Ho-
localyx glaziovii e Prunus sphaerocarpa não têm serventia
na alimentação, deven do, portanto, ser evitada a sua
presença nas pastagens.
Como já apresentado no Capítulo 22, o cianeto con-
tido nessas plantas está ligad o aos glicosídios. Essa li-
gação é quebr ada por ação d e enzimas existentes na
própria planta ou d e microrganismos provenien tes do
t rato gastrointestinal dos animais. Na planta íntegra, a
ruptu r a dessa ligação não ocorre, já q ue as enzim as
responsáveis por essa quebra estão separadas dos glico-
sídios cianogênicos. No entanto, quan do a integridade
celular se p erde, há o con tato das enzimas com o seu
substrato (ou seja, o glicosídio), acarretando, consequen-
tem ente, a liberação do cianeto livre.
beta-glicosidase
Glicosídio - - - = - - - - - - - - - - 1• Açúcar + aglicona
• A
c1an ogen1co
•
. hidroxinitrila-liase
A g11cona - - - - - - --. HCN + aldeído
ou cetona
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação na toxici-
dade aguda: após a liberação do cianeto íon CN-, este íon
é rapidamente absorvid o pelo trato gastrointestinal (se
houver inalação, também pelos pulm ões). Uma vez ab-
sorvido o cianeto é ampla e prontamente distribuído por
todo organismo. A maior parte do cianeto (aproximada-
mente 80%) é transform ad o em tiocianato, reação que é
catalisada pela enzima rodanase (tiossulfato sulfurtrans-
ferase), necessitando de tiossulfato como fonte de enxofre.
Pequen a parte d o cianeto absorvido sofre conjugação
com cisteína, form ando 2-imino-4-tiazolina-carboxílico
e 2-aminotiazolina-4-carboxilico e com hidroxicobala-
m ina (vitamina B12), form ando cianocobalamina; ainda,
há formação de ácido fórmico, em diminuta quantidade.
Além dessas reações, o cianeto irá, em uma pequena par-
te, ser elimin ado, de m aneira íntegra, pelos pulm ões.
256 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
O mecanismo de ação do cianeto se faz pela inibição
de en zimas qu e possuem m etais, p articularmente o
ferro. O fer ro tr ivalente (Fe3 +) da en zim a citocromo-
-oxidase reage com o cianeto, fo rm an do o com plexo
citocromo-oxidase-CN. Manten do -se o ferro na form a
trivalente, paralisa-se o sistema de transporte de elétrons
da cadeia respiratória, produzindo, assim, a hipóxia e
anóxia citotóxica. A maior concentração de citocrom o-
-oxidase está nos tecidos que apresentam elevado m e-
tabolism o oxidativo, como o sistem a n ervoso central e
a musculatura cardíaca. A toxicidade aguda ocorre
qu an do a qu antidade de cian eto ab sorvido excede a
concentração mínima necessária para inibir a atividade
da enzim a citocrom o-oxidase e é superior àquela su-
port ada pelas enzimas de detoxificação.
Sinais clínicos: os principais sintom as da intoxicação
aguda por plantas cianogênicas são sialorreia, paresia,
espasm os m usculares generalizados e convulsões do
t ipo tôn ico-clôn ica. As m embran as se apresentam ,
inicialmente, verm elho-vivas, depois cian óticas. Com
relação ao quad r o respir atório, o an imal apresenta
polipneia e d ispn eia, p od en do evolu ir par a par ada
respiratória. Quan do a concentração de cian eto absor-
vido é elevada, a mor te ocorre alguns minutos após o
início da sintomatologia.
Necropsia e histopatologia: a necropsia, em geral, não
revela alterações significantes. Em alguns casos, quando
a evolução do quadro é muito rápida, pode-se verificar
o sangue venoso de coloração vermelho-vivo (sangue
altamente oxigenado). O abomaso e os intestinos tam -
bém podem apresentar-se congestos, com presença de
petéquias. Nos animais que foram a óbito recente ( es-
tando, nesse caso, o conteúdo ruminal fresco) pode-se
n otar o odor característico de cian eto, conhecido como
odor de am ên doas am argas. O estudo histopatológico
n essa intoxicação não tem valor.
Tratamento e controle: quando feito a tempo, o trata-
mento é muito eficiente, sendo realizado pela associação
de nitrito de sódio (150 m g/m L) com o tiossulfato de
sódio (200mg/mL). Para cada 45 kg de animal se admi-
nistra 1 m L de nitrito de sódio com 3 m L de tiossulfato
de sódio. A base dessa terapia consiste no seguinte: tios-
sulfato se com bina com o cianeto livre p ara formar o
tiocianato, enquanto o nitrito induz à form ação de m eta-
-h em oglobin a, que tem alta afin idade pelo cian eto,
deslocando-o da citocrom o-oxidase. A ad ministração
de tiocianato pode ser repetida posteriormente, em bo-
ra não deva ser feita com o n itrito, um a vez que há a
possibilidade de essa substância produzir m uita m eta-
-hemoglobina, o que acarretaria um quadro de cianose.
Pode-se fazer a prevenção de intoxicação de plantas
cianogênicas destinadas à alimentação animal, realizan-
do-se o "teste do picrato: Nesse teste, prepara-se o papel
reagente, em bebendo -se tiras de pap el-filtro em um a
solução composta de 5 g de carbonato de sódio com 0,5 g
de ácido pícrico, em 100 m L de água. A seguir, deixa-se
a tira de papel secar. O teste é feito com um a am ostra do
vegetal que se deseja examinar, sendo introduzida em um
pequeno frasco (de 30 a 50 m L), fixando-se a tira de pa-
pel anteriormente preparada na borda (não deixando que
a fita toque a amostra) e vendando-se o frasco. A seguir,
aquecendo-o a 30 a 35°C por 5 minutos. Se essa tira de
papel, que anteriorm ente se apresentava amarelada, tor-
nar-se vermelho-tijolo, isso indica grande quantidade de
cianeto na amostra. Nesse caso, será necessário realizar
procedimentos, tais como amassar ou secar a planta para
prom over a liberação do cian eto, diminuindo, assim, a
quantidade de glicosídio cianogênico.
Deve-se ter aten ção especial para os animais que
nunca ingeriram plantas cianogênicas na alim entação,
pois aqueles que já o fizeram podem desenvolver a to-
lerância, pois há a indução da enzima rodanase. Dessa
maneira, quanto maior o tempo de exposição anterior
ao cianeto, m aior será a tolerância.
Toxicidade crônica produzida por p lantas
. " .
c1anogen 1cas
A intoxicação crônica pelo cian eto já vem sen do
descrita h á vários an os. Esse tipo d e intoxicação se
caracteriza por exposições prolongadas, a baixos níveis
de cianeto, que, em exposições esporádicas não prom o-
vem tal sintom atologia clínica. Em humanos, foi com -
provada a respon sabilidade da exp osição crônica ao
cianeto na etiologia de diversos distúrbios neurológicos,
como a neuropatia atáxica tropical, o konzo a ambiopia
pelo tabaco, neurite retrolobular e atrofia ótica de Leber.
O utra doença que vem sen do associada à ingestão
crôn ica de cian eto é o bócio. Nesse caso, o princip al
produto de biotransform ação do cianeto, o tiocianato,
é uma substân cia reconhecidamente bociogênica, uma
vez que compete com o iodo na proteína transportado-
ra desse íon , presente n a glândula tireoide. Essa com -
petição promove a diminuição da captação do iodo e,
consequentem ente, inibe a produ ção dos h or mônios
tireoidian os. Sabe-se que os h or môn ios tireoidean os
agem no metabolism o energético, no crescimento e na
diferenciação celular, e em processos metabólicos celu-
lares. Portanto, todas essas funções ficam comprom eti-
das quando há um qu adro de h ipotireoidism o. Além

disso, alterações n o fígado, rins e pâncreas vêm sen do
descritas com o causa de exposição crônica ao cianeto.
Observações d e campo com algumas espécies an i-
mais (equinos, bovin os e ovinos) m antidos em pastagens
de Sorghum sp. têm sido associadas a u ma p atologia
den ominada d e cistite e ataxia enzoótica, caracterizada
pela presença de degeneração walleriana da substân cia
branca d a m edula espinal e d e degeneração de pedún-
culos cerebrais e cerebelares.
Ricinus communis
A Figura 23.2 ilustra a R. communis.
Nomes vulgares: mam on a, carrapateira.
Características gerais: essa planta tem ampla distribui-
ção no território nacional, ocorrendo de maneira natu -
ral em solos férteis, ricos em m aterial orgânico, embo-
ra a R. communis p ossa tam bém ser cultivad a e seus
subprodutos serem utilizad os para diversas finalidades
FIGURA 23.2. Ricinus communis.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 257
(por exemplo, o óleo de m am on a lubrificante). Aqui é
abordado o efeito neurotóxico d a planta, causad o pelas
folhas, sendo esse efeito descrito, em condições naturais,
apenas em bovinos. Já as sementes da R. communis cau-
sam distúrbios gastrointestinais (os quais estão descritos
d etalhadamente no Capítulo 24).
A condição para que se desen cad eie a intoxicação
pela R. communis é, basicamente, a fome. D eve-se con -
siderar que a planta apresenta m aiores relatos de into-
xicação n o períod o d a seca.
Princípio ativo e mecanismo de ação: o princípio ati-
vo tóxico contido nas folhas da R. communis e que pro-
duz as alterações nervosas, provavelmente, é um alca-
loi de, a r icinin a. Contudo, n ão se sab e como esse
alcaloide prom ove seus efeitos neurotóxicos.
Sinais clínicos: os sintomas d a intoxicação aparecem
por volta d e cinco horas após a ingestão da planta, ten-
d o evolução bastante rápida, podend o ocorrer o óbito
em u m período de até quatro h oras após o estabeleci-
mento do quadro.
Os sin ais são bastan te sem elhantes à in toxicação
por organ ofosforados ou carbamatos (ver Capítulo 18),
com o, por exemplo, t remores m usculares, sialorreia e
erutação excessiva.
Necropsia e histopatologia: n ão são en contradas alte-
rações, tanto na necropsia com o n a histopatologia.
Tratamento e profilaxia: não se conhece o tratamento
para essa intoxicação. Q uanto à profilaxia, deve -se evi-
tar que os an im ais consu mam essa plan ta, sobretudo
quan do estão fam in tos, o que p ermite a in gestão de
elevadas quantid ades das folhas, levando-os à morte.
Bacharis coridifolia
Nome vulgar: m io-mio.
Características gerais: em bora a Bacharis coridifolia
seja uma d as plantas mais importantes e comuns no sul
d o Brasil, particularm en te n o Rio Gran de do Sul, essa
planta não é amplamente difu ndida no restante do país,
sen d o encontrada somente na região e no sul do estado
d e São Paulo.
As partes tóxicas dessa planta são as flores, as folhas,
as sementes, os talos e até mesm o a raiz. Um a caracterís-
tica importante relativa à toxicidade da B.coridifolia refe-
re-se à sua grande toxicidade durante o período de flora-
ção, que ocorre, n o r malmente, a p artir d e março.
258 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
D urante a brotação (de maneira geral, no mês de outubro
a novembro), a toxicidade da B. coridifolia pode ser até
quase dez vezes menor que aquela apresentada na floração.
A condição para qu e haja a intoxicação por essa
planta ocorre de m aneira peculiar, pois os animais que
se intoxicam por B. coridifolia são aqueles que não tiveram
ainda contato com a planta anteriorm ente, ou seja, são
animais recém-ch egados aos p astos onde a planta é
n ativa. É interessante verificar que animais criados em
regiões onde existe a B. coridifolia, m esmo em situações
de pastagem escassa, com fom e, não a ingerem.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: os prin -
cípios ativos tóxicos da B.coridifolia são os tricotecenos
macro cíclicos, sendo a roridin a A e a roridina B os prin -
cipais desses tricotecen os tóxicos presentes na planta.
Na verdade, essas substâncias são produzidas por um
fungo, o Myrothecium verrucaria, e não pelo vegetal.
Esse fungo se aloja nas raízes da B. coridifolia, produ-
zindo os tricotecenos macrocíclicos, que são capazes de
serem absorvidos e acumulados pela planta.
O mecanismo de ação tóxico dos tricotecenos ocor-
re por suas ações cáusticas, causando necrose n as célu-
las epiteliais do trato gastrointestinal.
Sinais clínicos: os principais sinais que os animais apre-
sentam nessa intoxicação são de anorexia, timpanism o,
instabilidade do trem posterior (pode estar associada a
trem ores da m usculatura) e aparecimento de exudato
catarral nos olhos e narinas. Há uma característica ir-
r itação e sinais de desconforto; as fezes apresentam-se
ressequidas. A evolução da intoxicação por B. coridifo-
lia é sempre aguda nos casos em que o êxito é letal. A
morte pode o correr aproximadam ente, entre 4 e 40
horas do início dos sintom as.
Achados de necropsia e histopatologia: os achados de
necropsia m ais frequ entes, in dep en dente da espécie
anim al, são de congestão da mucosa e edem a da parede
do rúm en e do retículo, congestão e petéquias na m u -
cosa do abom aso e do intestin o d elgado. O fígado
apresenta-se de coloração mais clara que o normal.
Quanto aos achados histopatológicos, eles caracte-
rizam -se por necrose do epitélio, congestão e edema da
m ucosa do rúmen e do retículo; con gestão do baço e
edema dos espaços de Disse no fígado. Em grande par-
te dos casos, pode-se, ainda, encontrar necrose do teci-
do linfoide, com exceção do timo.
Tratamento e controle: n ão existe um t ratamento
eficaz para esse t ipo de intoxicação. Pode-se tentar
administrar, por via oral, um a m istura de cal apagada
e carvão (100 g de cada).
O controle dessa intoxicação p ode ser feito pelo
cuidado ao se introduzir anim ais provenientes de regiões
livres dessa planta em pastagens com B. coridifolia. Em -
piricamente, alguns criadores procedem ao processo
denominado de "fumigação" que consiste na defumação
dessa planta, obrigando os animais a inalarem a fuma-
ça proven iente da sua queim a.
PLANTAS QUE CAUSAM MORTALIDADE
, ~ ~
APOS EXPOSIÇAO CRONICA
Nesse grupo, estão plantas que causam a morte dos
animais após o aparecimento, por um período relativa-
m ente longo, de sin ais de adoecimento. De maneir a
geral, esses sinais refletem-se na queda de produção e
em agrecimento.
Pteridium aquilinum
A Figura 23.3 ilustra a P. aquilinum.
Nomes vulgares: sam ambaia, sam ambaia-do-campo.
Características gerais: a P. aquilinum é uma planta
bastante primitiva, tendo ampla distribuição geográfica
por todo o mundo. Portanto, é uma planta cosmopolita,
não sendo encontrada apen as em regiões desérticas e
polares.
É uma planta r izomatosa, q ue pode ch egar até a
180 cm de comprim ento. É um a pteridófita, reprod u-
zindo-se, assim, por esporos. A sam ambaia cresce, pre-
ferencialm ente, em solos ácidos e arenosos de capoeir as,
matas ciliares, solos abandonados (por exem plo, plan -
FIGURA 23.3. Pteridium aquilinum.

tações abandon adas), campos e pastagens velh as e bei-
ras d e m atas e d e estrad as. Um a car acterística do P.
aquilinum é m anifestar exuberân cia no crescimento em
ambientes on de há pouca competição. Seus esporos são
facilmen te tran sportados, em razão d e dim inutas di-
mensões, podendo estabelecer novas colôn ias, uma para
cad a esporo, a distân cias relativam ente lon gas.
Um dos prin cipais fato res que pode interferir n a
toxicid ad e d a sam ambaia refere-se às suas partes que
foram ingeridas, pois os brotos e plantas aind a imatu ras
são mais tóxicos que aqueles totalmente d esenvolvidos.
Os rizom as não possuem o p rincípio ativo tóxico mais
im portante.
A P. aquilinum não é uma planta palatável, sen do o
principal fator, ou cond ição que leva os an im ais a se
intoxicarem , a fom e. No entan to, há relatos de que em
períod o pós-estiagem, quando os pastos estão abund an -
tes, é comum observar que an imais continuam a prefe-
rir a P. aquilinum (no campo, se costuma dizer que os
animais ficam "viciados" pela planta). Além d isso, acre-
d ita-se que a baixa ingestão de fibr as faz com que os
• • • •
anrma1s as 1ng1ram.
Em con dições naturais, as espécies animais domés-
ticas sensíveis à intoxicação por P. aquilinum são, em
ordem decrescente, a bovina, a equina, a ovina e a suín a.
Deve-se consid erar que os b rotos d e P. aquilinum
são também consumidos por humanos, como salad a ou
cozidos, p rin cipalmente n o Japão. Po r causa do seu
efeito carcinogên ico, o em prego d os brotos dessa plan-
ta deve ser abolido.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: os p rin -
cipais com postos tóxicos presentes na P. aquilinum são
a tiamin ase (responsável por d istúrbios n eurológicos
observad os somen te em m on ogástricos) e o p taquilo-
sídeo (glicosídio n orsesqu iterpênico, que possui ativi-
dade carcinogênica, mutagên ica e clastogênica). Alguns
estudos experimentais em camundongos vêm m ostrando
que os efeitos imunossupressores da p lanta são produ-
zidos pelo ptaquilosídeo, o qual prom ove a redu ção da
citotoxicidade d e células natural killer (células NK) e a
resposta imune celular do tipo tardia (DT H). Verificou-
-se, aind a, que h ouve a preven ção desses efeitos quan do
co-administrou -se a esses animais o selênio.
Deve-se salientar que é possível detectar esse p rin-
cípio ativo tóxico no leite de vacas que consomem a P.
aquilinum e, portanto, deve-se considerar a intoxicação,
ain da, com o uma preocupação na saúde pública. D essa
planta isolou-se, também , um glicosídio cian ogênico, a
pru nasin a, em quan tidade suficiente para p roduzir a
intoxicação.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 259
Com relação ao m ecan ism o de ação da tiaminase,
essa enzima quebra a tiamina (ou vitamin a B 1), inati-
vando -a. A tiamania é u m cofator em reações d e d es-
carboxilação, como a conversão do piruvato a acetil-
-CoaA e a oxidação de alfacetoglutarato a su ccinil-CoA,
portanto, a sua in ibição compromete o metabolismo de
gorduras, carboidratos e proteínas.
Quanto ao ptaqu ilosídeo, trata-se de um composto
instável em solução aquosa na presença de ácido-base ou
calor, d egradando -se muito rapidamente em pterosina B
e D - (+) glicose. Uma característica importante é que em
condições alcalin as, o ptaquilosídeo pode dar origem a
um conjugad o d en omin ado d ienona. Pesquisadores ja-
pon eses verificaram que o anel ciclopropil d a dienon a se
abre e promove o aparecim ento de uma terminação livre
(OH) que interage preferen cialm ente com um átom o d e
n itrogên io da base adenina do DNA, sendo essa substân-
cia aquela considerada, atualm ente, o verdadeiro compo-
nente tóxico. A dienon a é capaz de associar-se qu imica-
mente com uma infinid ade de proteínas com terminais
amino expostos, como o DNA, já que o p taqu ilosídeo
atravessa a membran a celular e n u clear d as células. No
núcleo causa uma alteração permanente e irreparável em
d etermin ad os gen es. Estes gen es são os que codificam a
ativação de out ros gen es ou têm função reguladora d e
outros processos bioquímicos, como o gene p53 (regula-
dor da apoptose e da supressão de tumores). Desse modo,
a dienona p ropicia a form ação e multip licação d e u m
tecido afuncion al e canceroso.
Sinais clínicos: os sin ais da intoxicação pela P. aquilinum
variam conforme a espécie an imal (m on ogástricos e po-
ligástricos) e o tempo de in gestão da planta. A seguir, são
apresentados detalhadamente os quadros de intoxicação.
Alteraçõ es neurológicas: os efeitos pr o duzidos pela
tiaminase são observados, como men cionad o anterior-
mente, em mon ogástricos (poligástricos apresen tam
gran de p rodução de tiamina pelos microrganism os do
rúmen ), send o a espécie equina a mais sensível a esses
efeitos. O quadro clínico se in icia com discreta incoor-
d enação motora e evolui para an dar in certo e trôpego,
membros assumem posições anorm ais, dorso curvado,
trem ores m usculares e son olên cia. Pode ocorrer a mor-
te, precedida por espasmos clônicos e opistótono. Com o
con sequên cia da deficiên cia d e tiamina, cujos níveis
séricos ficam baixos, a con cen t ração sangu ínea de pi-
ruvato é m arcadamente elevada. O diagn óstico diferen -
cial d eve ser feito com a raiva, a encefalomielite e com
a leucoen cefalomalácia equina (ver Capítulo 27), e com
uma outra plan ta que também apresenta a tiaminase, a
260 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Equisetum arvense (que possui o nom e vulgar de cava-
linha) que, por esse m otivo, apresenta síndrome idên-
tica a essa descrita pela sam ambaia.
Em ru m inantes, particular mente em bovin os, a
intoxicação pela sam ambaia pode ser dividida em três
tipos: a diátese hemorrágica, a hem atúria en zoótica e
os carcinomas do trato digestivo superior.
Diátese hemorrágica: nesse quadro, costuma-se dizer
que a P. aquilinum apresenta um efeito radiomim ético
(sem elhante ao efeito produzido pelo elemento químico
rádio. Não se sabe se o ptaquilosídeo é responsável por
essa form a de intoxicação. Os sin ais aparecem ao redor
de 3 a 8 semanas de ingestão da planta, sendo caracteri-
zados por hem orragias na pele e m ucosas, e sangram en -
tos pelos orifícios naturais; em alguns casos, ocorre diar-
reia com coágulos de sangue. O exame de sangue revela
o tempo de coagulação retardado, trombocitopenia, neu-
tropenia, relativa linfocitopenia e anemia.
Hematúria enzoótica: esse quadro tem aparecim ento
insidioso e acomete bovinos sem pre com m ais de dois
anos de idade. Ocorre em áreas esp ecíficas on de h á
exposição continuada ao P. aquilinum. Os animais apre-
sentam caracteristicamente a hem atúria interm itente;
também anemia e perda de peso. O curso dessa doença
dura diversos anos.
Carcinomas do trato digestório superior: tem-se su-
gerido que há um a interação entre o papiloma vírus e
o ptaquilosídeo da P. aquilinum para produzir esse qua-
dro. Dessa forma, a planta atuaria prom oven do a de-
pressão da resposta imun ológica do an im al ao vírus
p rodutor desse tumor. Esse tip o de intoxicação pela
planta ocorre em bovinos acima de cinco anos de idade
e caracteriza-se por formações tumorais no trato diges-
tivo, com nódulos de diferentes tam anhos, que causam
obstrução mecânica. A manifestação clínica se traduz
por tosse, regurgitamento, timpanismo, diarreia e acen -
tuada perda de peso.
Necropsia e histopatologia: com relação aos animais que
apresentam o quadro de diátese h emorrágica, a histo-
patologia tem grande valor. Nessa avaliação verifica-se
a rarefação do tecido hematopoiético da medula óssea.
Nos animais acometidos pela hematúria enzoótica,
verifica-se na necropsia formações nodulares na bexiga,
que podem variar em tamanho, medindo desde a cabe-
ça de um alfinete até do taman ho de um a couve-flor,
tomando toda a bexiga. Na histopatologia, esse tecido
revela um p rocesso neoplásico de origem epitelial e
mesenquim al, algumas vezes com severa anaplasia. Nor-
malmente verifica-se, tam bém , um a reação linfocítica
severa n esse tecido.
Na n ecropsia, daqueles animais que apresentam o
carcinom a no trato digestivo superior, verificam-se for-
mações neoplásicas de coloração am arelo-acinzentada,
infiltradas, n orm almente, n a base da língua, esôfago,
cárdia e rúmen . A histopatologia revela carcinoma epi-
dermoide (carcinoma escamoso), com grande formação
de queratina.
Tratamento e controle: não há tratam ento conhecido
para nenhuma dessas formas de intoxicação produzida
pela P. aquilinum em rum inantes. A remoção dos animais
dos pastos invadidos pela planta não reverte nem altera
o curso dessa afecção, sendo, portanto, aconselhado o
abate do animal, tão logo seja diagnosticada um a dessas
form as de intoxicação.
A identificação e a erradicação da planta no pasto
é a melhor m aneira de se controlar a intoxicação. Pode-
se diminuir ou banir a presença da P. aquilinum no pas-
to, por meio da calagem, já que a planta tem predileção
por solos ácidos.
"'
PLANTAS QUE CONTEM ALCALOIDES
PIRROLIZIDÍNICOS
As plantas de interesse agropecuário que têm alca-
loides pirrolizidínicos são a Crotalaria sp. (guizo-de-
-cascavel, xique-xique) (Figura 23.4) e Senecio braziliensis
(flor-das-almas, flor de defunto).
. -. . ....._
-.,·
•
-·,. ...
•
-' -
. • .' .
--
'
FIGURA 23.4. Crotalaria sp.

Características gerais: os alcaloides pirrolizidínicos são
compostos encon t rados em várias fam ílias de plan tas,
com o Compositae (Senecio sp.) e Leguminosae ( Crota-
laria sp.). No entan to, até o m omento, não se sabe exa-
tam ente a função dessas substâncias na fisiologia desses
vegetais. Vários são os tipos dos alcaloid es pirrolizidí-
n icos e u m a m esma plan ta po d e possuir u m ou mais
deles. A S. braziliensis contém a retrorsina, senecionina
e a interregim ina; en q uanto a Crotalaria sp. con tém
m onocrotalin a (principal alcaloid e), espectabilina e a
retusina. A C. spectabilis, em particular, contém as maio-
res quantid ades d e m onocrotalina, sendo, portan to, a
espécie m ais tóxica. As estruturas químicas desses alca-
loides são apresentadas n o Capítulo 22 (Figura 22.3).
Nos seres h u m an os, a intoxicação por alcaloides
pirrolizidínicos pode ocorrer pela in gestão de uma in-
fusão de plantas do gênero Crotalaria, em um prepara-
do denominado de bush tea, muito popular na Jam aica.
Uma outra m aneira d e in toxicação é o consu m o, na
form a d e chás, de Symphytum officinalle, popularmen-
te conhecido n o Brasil com o confrei, e utilizad o com
finalidades medicinais. Sabe-se que as folhas d essa plan-
ta contêm, pelo menos, oito tipos d e alcaloides pirroli-
zidínicos. A intoxicação por alcaloides pirrolizidínicos,
em humanos, pode ocorrer também ind iretamente, por
exemplo, pelo consumo de m el feito do néctar de plan-
tas que contêm esses compostos, ou, aind a, pelo consu-
mo de leite d e vacas que ingeriram plantas contendo os
alcaloid es pirrolizid ínicos. Portanto, essas plantas têm
grande importância na saúde pública. Na criação animal,
as intoxicações por plantas que contêm alcaloid es pir-
rolizidínicos vêm sendo descritas em bovin os e equinos.
A S. braziliensis é uma planta invasora de pastagens.
Não é uma planta palatável; d essa forma, caracteristi-
RCCO
1
RCCO OCOR o
RCCO
alcaloide
pirrolizidínico
FIGURA 23.5. Esquema da biotransformação hepática dos alcaloides pi rrolizidínicos e produção de metabólito tóxico.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuário 261
camente, a intoxicação dos animais ocorre quand o há
escassez d e alimento. Ocasionalmente, também pod em
ocorrer surtos de intoxicação em decorrência de silagens
con taminadas com a planta.
As plan tas d o gên ero Crotalaria são amplam ente
utilizad as como adubação verde, d estinadas à recupe-
ração de solos empobrecidos. Além disso, no Brasil, essa
leguminosa é en contrada am plamen te distribuída em
várias regiões com o planta nativa, sendo usada m uitas
vezes com o forrageira para o gado.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação : os prin-
cípios ativos tóxicos são os alcaloid es pirrolizidínicos.
Uma vez n o organism o, esses compostos podem se dis-
t ribuir por vários tecidos ou serem convertid os a m e-
tabólitos (tóxicos ou não), no fígad o, especialmente na
região centrolobular. As p rincipais vias d e biotransfor-
mação desses com postos nos anim ais são: a detoxifi-
cação p or meio da reação de h idrólise p or esterases
h epáticas, fornece ndo uma base e u m ácido bastante
hidrossolúveis e não tóxicos, e N -oxidação d os ésteres,
catalizada por oxid ases de fu nção mista. Nessa reação
haverá a form ação de N -oxid os hidrossolúveis, favore-
cen do sua excreção renal. Os alcaloides pirrolizidínicos
podem aind a sofrer ativação pelas oxid ases de fu nção
mista, formando m etabólitos tóxicos d enominad os pir-
róis ( ou d erivados di-hidropirrolizidínicos). Os pirróis
são compostos altamente reativos e agen tes alquilantes,
podendo, portanto, ligarem-se ao DNA, RNA e proteínas,
causando efeitos tóxicos ao n ível hepático, tais como
edema, necrose centrolobular, megalocitose, proliferação
dos duetos biliares, oclusão e perda da função hepática.
A Figu ra 23.5 mostra o processo de biotransformação
hepática dos alcaloides pirrolizidínicos.
OCOR
glutatlona et c.
OCOR
excreção
)
renal
DNA, RNA ou protalnaa
OC OR
= =);> toxicidade
262 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Além de danos hepáticos, a monocrotalina, alcaloi-
de pirrolizidínico en contrado n a Crotalaria sp., atinge
a corrente circulatória, podendo chegar nos pulm ões e
causar um quad ro denominado síndrome vascular pul-
monar, caracterizada por vasculite proliferativa, hiper-
tensão pumonar e cor pulmonale. Esse alcaloide pode
também ch egar aos rins e lá prom over glom erulonefri-
te e lesões tubulares.
Alguns estudos têm também m ostrado efeitos imu-
n otóxicos da m on ocrotalina, prom ovendo imunossu-
pressão em linfócitos T e B. No entanto, até o m om en-
to n ão se sabe por qual m ecanismo de ação ocorre essa
disfunção n o sistema imun e; p or outro lado, esses efei-
tos foram observados em doses bem menores que aque-
las necessárias para produzir alteração no fígado, pul-
- e rins.
m oes .
Sinais clínicos: nos anim ais intoxicados pelo S. brazilien-
sis, os sinais traduzem o com prometimento da função
hepática. Dessa form a, com o há decréscim o de secreção
de bile, observa-se aum ento dos níveis de bilirrubina,
promovendo a icterícia. Além disso, verifica-se fotossen -
sibilização, ascite, edem a de tecidos do trato gastrointes-
tinal, depressão e comportamento anorm al. Em equinos,
as alterações neurológicas são bem m arcadas, o animal
apresenta cegu eira e caracteristicam ente pressionam a
cabeça contra objetos sólidos. Essa alteração neurológica
é conhecida com o encefalopatia hepática e norm almen-
te aparece em estágios fin ais da intoxicação.
As enzimas que devem ser pesquisadas incluem a
gam aglutam il transferase (gama-GT ), fosfatase alcalina
e glutamato desidrogen ase. O ut ra con sequ ên cia da
intoxicação por alcaloides pirrolizidínicos é a anemia;
portanto sugere-se realizar também o h emogram a.
Nos animais intoxicados pela Crotalaria sp., verifi-
ca-se, além dessas alterações descritas anteriormente,
sintom as de com prometimento do trato respiratório,
com o dispneia.
Achados de necropsia e histopatologia: na n ecropsia
p ode ser eviden ciado o au mento de con sistên cia do
fígado, ascite, edema do m esentério e das paredes do
abomaso e, ainda, icterícia.
A histopatologia revela necrose hepática periacinar,
m egalocitose hepatocelular, fibrose hepática, edem a de
hepatócitos, cariom egalia e proliferação dos duetos bi-
liares. Nos an im ais expostos à m onocrotalin a, além
dessas alter ações, p odem ser eviden ciados, ao n ível
pulm onar, edem a e hem orragias de intensidade média
a m oderada, megalocitose do tipo II das células do epi-
télio alveolar, intumescim ento do alvéolo pela presença
de macrófagos, alveolite fibrosante difusa com membra-
nas hialinas, congestão, epitelização alveolar e vasculite.
Além disso, a monocrotalina pode promover, ao nível
renal, glomerulonefrite e lesões tubulares.
Tratamento e controle: existem, experim entalmente,
tentativas para o controle da intoxicação por alcaloides
pirrolizidínicos pelos animais, alterando-se o processo
d e biotransform ação dos alcaloides pirrolizidín icos.
Para tanto, tenta-se o uso de amin oácidos de form a a
suprir os radicais sulfid rila para a conjugação com os
pirróis. O uso de cisteína vem sendo utilizado com esse
objetivo.
Cestrum axillare e Sessea braziliensis
A C. axillare, anteriorm ente con hecida com o C.
laevigatum (dama-da-noite, coerana) é um arbusto ou
árvore pequena, enquanto a S. braziliensis (peroba-d'água,
canela-de-veado) é uma árvore de porte médio. Ambas
são encontradas em várias regiões do Brasil, particular-
mente n o Sudeste.
A intoxicação por essas plantas ocorre quando da
ingestão dos brotos após o corte dos troncos nas limpe-
zas de pasto ou m esm o desm atam ento para form ação
de pastos novos. No caso da S. braziliensis a intoxicação
tam bém ocorre p elo con sum o de frutos e das folhas
murchas após o corte das árvores.
Até o m om ento n ão se sabe qual(is) ser ia(m ) o(s)
princípio(s) ativo(s) tóxico(s) presente(s) na S. brazi-
liensis. No entanto, com relação a C. axillare, um estudo
recente apontou serem os compostos carboxiatractilo-
sídeos responsáveis pela toxicidade. No entanto, até o
m omento, não foi proposto o mecanismo pelo(s) qual(is)
ocorreria a toxicidade. Ambas as plantas produzem um
quadro de hepatotoxicidade muito sem elhante àqueles
produzidos pelos alcaloides pirrolizidínicos.
A profilaxia se faz pela erradicação dessas plantas
no pasto.
Thiloa glaucocarpa
Nomes vulgares: sipaúba, vagueta.
Características gerais: a T. glaucocarpa cresce particu-
larmente n as regiões de caatin ga. A intoxicação pela
planta, que popularm ente é conhecida como "mal da
ram a murcha': "popa inchada'' ou "venta seca'' foi des-
crita som ente em bovinos.
A intoxicação ocorre, em surtos, n orm almente no
com eço da estação chuvosa. Os an imais começam a

apresen tar as alterações en t re o 10° e o 25° dia após a
p rimeira chuva. Parece que esse fato ocorre porque os
bovinos ingeririam gran de quantid ade da T. glaucocar-
pa, que é uma plan ta que brota m ais rapidamente, com -
parativam en te às outras, n os d ias imediatamente após
as chuvas. A incidência dessa afecção varia muito de ano
a ano e está d iretam ente relacionada à man eira como
se iniciam as chuvas.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: até o
m omento, não foram iden tificad os os princípios ativos
tóxicos d a T. glaucocarpa, portanto, n ão se sabe qual o
m ecanismo d e ação.
Sinais e sintomas: a m an ifestação clínica m ais carac-
terística são os edemas subcutâneos, particularm ente
n a parte posterior da coxa (de on de vem a denomin a-
ção popular de "popa inchadá'), também períneo, região
supr am am ária, região do p rep úcio e escroto, parte
inferior do abdôm en, pod end o se esten der até a região
inferior da barbela. Em alguns casos de intoxicação, os
animais apresentam significantes alterações d igestivas,
com an orexia, parada d a ruminação e as fezes resse -
quidas ("venta seca''), recobertas por m uco. Em fases
posteriores da doen ça, as fezes tornam-se de consistên-
cia pastosa, ainda com m uco e, algumas vezes, raiad as
de san gue. Os bovin os apresentam , ain da, emagreci-
mento progressivo, depressão, pelo áspero e polidipsia.
A u r ina apresen ta-se d e coloração n ormal, mas n or-
malmente se verifica polaciúria. O índice d e letalidade
nessa intoxicação é bastante elevado, aproximadamen-
te 80%.
O exame laboratorial pod e revelar au m en to n os
n íveis séricos d e ureia, creatinina e bilirrubina. Presen -
ça de albumina, sais biliares e cilindros na urina.
Necropsia e histopatologia: os achados d e necropsia
se traduzem por edemas subcutâneos, derrames serosas
n as cavid ades abd ominal e torácica, n o saco pericárdi-
co e ed em as no m esen tério. Os rins ap resentam-se de
coloração pálid a com a p resen ça d e pontos verm elhos
n a superfície de corte. Hem orragias nas serosas n o epi
e end ocárdio, n as mucosas d a t raqueia, abomaso e do
intestino delgad o e grosso. Algumas vezes, podem-se
encontrar n a m ucosa d as narinas, faringe, laringe, tra-
quéia e esôfago extensas áreas de necrose recobertas por
fibrina e ulcerações.
As alter ações h istopatológicas m ais sign ifican tes
nessa afecção são encontradas nos rins, que apresentam
n efrose tubular tóxica. As células epiteliais necróticas
se transformam em uma m assa eosinófila, preenchendo
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 263
todo o túbulo. Nas alças d e H enle pode h aver degene-
ração gordurosa.
Tratamento e profilaxia: não se conhece nenhum t ra-
tam ento para essa intoxicação. A profilaxia consiste em
reconhecer a T. glaucocarpa no pasto e retirar o gad o de
áreas cuja planta esteja p resente, na época do início d as
chuvas.
A maranthus sp.
Nome popular: caruru.
Características gerais: o Amaranthus sp. é um arbusto.
Existem várias espécies d esse gên ero no Brasil, particu-
larmente tendo sido descritas intoxicações com A. reflexus,
A. hybridus e A. spinosus. A planta é amplamente distri-
buída no Brasil, sendo seu habitat os solos férteis, em ter-
renos baldios ou lavouras anuais. Os surtos de intoxicação
pelo Amaranthus sp. está associado à escassez de alim en-
to, já tendo sido descrita para suínos, ovinos e bovinos.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: acredi-
ta-se que sejam os oxalatos, p resentes em concentrações
elevadas na planta, os responsáveis pela intoxicação; no
entanto, são necessários m ais estud os fitoquímicos.
Sinais e sintomas: os principais sintomas de intoxicação
pela planta aparecem d e duas a quatro semanas da sua
ingestão continuad a, send o observados depressão (os
animais perm anecem em d ecúbito por períod os pro-
longad os), anorexia, corrimento san guinolen to pelas
narinas e, em alguns casos, d iarreia. Pode haver ema-
grecimento significativo e polidipsia, sobretud o naque-
les casos m ais crôn icos. Pod e-se verificar tam bém, em
algu ns casos, ed em as. D a m esm a m aneira que ocor re
com a T.glaucocarpa, o ín dice d e letalid ad e também é
alto nessa intoxicação.
Necropsia e histopatologia: basicamen te, verifica-se
na necropsia petéquias no tecido subcutâneo e serosas,
presença d e líquido seroso nas cavidades abdominal e
torácica e con gestão d a mucosa do abom aso, edema
perirrenal. Podem ser verificados, em alguns casos des-
sa intoxicação, ed ema de mesentério, ascite h idrotórax
e hidropericárid o. Na histopatologia, a lesão m ais im -
portante é a nefrose tubular tóxica.
Tratamento e profilaxia: não se conhece nenhum trata-
mento para essa intoxicação. A profilaxia é baseada no
roçam ento daquelas áreas invadid as por Amaranthus sp.
264 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Dimorphandra mol/is
A Figura 23.6 ilustra a D. mollis.
Nome vulgar: faveira.
Características gerais: a faveira é uma árvor e de pe-
queno a médio porte, utilizada nas pastagens para som-
breamento. É encontrada nas regiões Sudeste e Centro-
-Oeste, ten do como habitat o cerrado. Os relatos de
intoxicação até o momento são em bovinos e, norm al-
m ente, ocorrem quan do h á escassez de pastagem e as
favas da D. mollis caem ao ch ão, quan do, então, são
avidam ente consumidas pelos animais. A introdução
de an imais em pastagens on de há grande quantidade
das favas dessa planta caídas ao ch ão tamb ém pode
desencadear a intoxicação.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: até o
momento, não se sabe qual(is) o(s) princípio(s) ativo(s)
tóxico(s) da faveira, consequentemente, não se sabe qual
seria o mecanism o de ação.
Sinais clínicos: geralm ente, os sintom as aparecem a
partir do segun do dia de consumo da planta e são ca-
racterizados por anorexia, emagrecimento progressivo,
decúbitos con stantes, fezes de consistên cia pastosa a
semilíquida com muco e estrias de sangue. Alguns ani-
m ais apresentam edemas subcutân eos, particularm en-
te n o abdôm en . A avaliação do sangue revela aumento
de ureia e aspartato transam inase. O exam e de urina
pode mostrar a presença de cilindros h ialinos, albumi-
n a e glicose.
Necropsia e histopatologia: na necropsia, os ach ados
m ais fr equentes são de edema n o tecido subcutâneo,
FIGURA 23.6. Dimorphandra mal/is.
aumento de líquido nas cavidades torácica e abdom inal,
edema do mesentério, h em orragias petequ iais n a su-
perfície dos rins. A histopatologia revela, como achado
mais importante, a necrose de coagulação nos túbulos
contorn ados proximais.
Tratamento e profilaxia: não há tratamento conhecido
para essa intoxicação. A profilaxia se baseia em impedir
o acesso de bovinos em pastos com gran de quantidade
de favas da D. mollis.
A te/eia g/azioviana
Nomes vulgares: timbó, cinamomo-bravo e Maria-preta.
Características gerais: A. glazioviana é uma árvore
en contrada principalmente na região Sudeste do Brasil.
A intoxicação por essa planta foi descrita apenas em
bovinos. O consumo da planta ocorre no final do outo-
no, início do inverno, ten do boa palatabilidade.
Principio ativo tóxico e mecanismo de ação: n ão se
conhece o(s) princípio(s) ativo(s) tóxico(s) da planta e,
consequentemente, seu mecan ismo de ação.
Sinais clínicos: nessa intoxicação, são caracterizados
três quadros clínicos. No primeiro, o animal se apresen -
ta caracteristicam ente letárgico, sendo que em alguns
se verifica edema, particularmente na barbela. Alguns
dos anim ais que adoeceram p odem se recuperar; n o
entanto, em outros há recorrência, observada entre dois
e três meses após a recuperação, com acentuado edema
de barbela. Geralmente, o êxito, nesse caso, é letal. No
outro quadro de intoxicação, já h á, logo de in ício, o
aparecim ento acentuado de barbela e cansaço (perce-
be-se claramente que esses animais doentes n ão conse-
guem acompanhar o resto do rebanho). No terceiro tipo
de intoxicação pela A. glazioviana, verifica-se a m orte
súbita, sem qualquer sinal anterior de adoecim ento do
an im al. É relatada tam bém um a frequên cia bastante
elevada de abortamentos de animais gestantes que con-
sumiram essa planta.
Necropsia e histopatologia: as pr in cipais alterações
observadas na necroscopia são no coração, no qual se
observam áreas pálidas ao corte do miocárdio, particu-
larmente próximo às coronárias. Naqueles bovinos que
apresentam edema n a barbela, pode-se tam bém verifi-
car edemas subcutân eos do h idrotórax, ascite, edema
de mesentério e congestão hepática, que, ao corte, apre-
senta-se com aspecto de noz-moscada.

Na histopatologia, as alterações são principalmen-
te observadas no miocárdio, caracterizadas p or tume-
fação e necrose de fibras cardíacas, sendo também fre-
quente o ap arecimento de vacuolizações. Pode haver
fibrose cardíaca, bem como infiltrado de m acrófagos
m ultifocal.
Tratamento e profilaxia: não h á nenhum tratam ento
conhecido para essa intoxicação. A profilaxia se baseia
em im pedir o acesso de bovinos em pastos com A. gla-
zioviana. A erradicação da planta na propriedade é bas-
tante difícil, já que o corte das árvores favorece a brota-
ção pelas suas raízes gemíferas, tornan do as folhas de
m ais fácil acesso aos bovinos.
Tetrapterys sp.
Nomes vulgares: cipó-ruão, cipó-preto, cipó-ferro ou
cipó-verm elho.
Características gerais: Tetrapterys sp. é um cipó típico
principalmente da região Sudeste do Brasil. As principais
espécies são T. acutifolia e T. multiglandulosa. Em con-
dições naturais, a intoxicação por essa planta só foi des-
crita n a espécie bovin a. Os animais ingerem a planta
n orm almente na época de seca, quando há brotação.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: não se
conhece o(s) princípio(s) ativo(s) tóxico(s) da planta e,
consequentemente, seu m ecanism o de ação.
Sinais clínico s: as alterações observadas nos an imais
ocor rem de um a a quatro sem anas após o in ício da
ingestão da Tetrapterys sp., sendo elas: dificuldade de
locomoção, cansaço, fraqueza, anorexia, tremores mus-
culares e dispneia branda. Pode-se eviden ciar a pre-
sen ça de edem a, principalmente na região da barb ela.
Na auscultação do coração, verificam-se arr itm ias. O
índice de letalidade é elevado. Da mesm a maneira que
ocorre com a A. glazioviana, verificam-se com bastan-
te frequência abortamentos nas dife rentes fases da
gestação.
Necropsia e histopatologia: as lesões mais significantes
são observadas no coração, encontrando-se áreas claras,
bastante nítidas, ocupando boa parte do miocárdio, que
n o rmalm ente encontra -se em con sistên cia rígida. O
tecido hepático n ormalmente tam bém está alterado,
verifican do-se ao corte o aspecto de noz-moscada. Po-
dem-se também observar edemas e derram es n as cavi-
dades pré-form adas.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 265
Tratamento e profilaxia: não há tratamento conhecido
para essa intoxicação. A profilaxia se baseia em impedir
o acesso de bovinos em pastos com grande quantidade
da planta.
PLANTAS QUE CAUSAM ALTERAÇÃO NO
DESEMPENHO
As plantas desse grup o causam intoxicações que,
caracteristicamente, promovem queda na eficiência pro-
dutiva dos animais. Em geral, as alterações se arrastam
por meses, ou até m esm o por anos. Geralmente, não há
alterações clínicas significantes e/ou patognom ônicas,
tornando o diagnóstico dessa intoxicação bastante difícil.
Em bora possam ocorrer m ortes, inclusive aguda, por
plantas pertencentes a esse grupo, isso é observado, em
form a de surtos, de m aneira muito esporádica.
Solanum malacoxylon
Nome vulgar: espichadeira.
Características gerais: S. malacoxylon é um arbusto,
tendo gran de ocorrência no pantan al mato-grossense
e, também, no Rio Grande do Sul. A intoxicação ocorre
com maior intensidade quando há a ingestão das folhas
caducas, isto é, quando estas começam a cair no início
do verão até o final do outono. O consumo da S. mala-
coxylon se faz quando as folhas desta se m isturam às
plantas nativas, provavelmente por n ão ser um a planta
palatável. O princípio ativo tóxico da planta pode per-
sistir por muitos meses, mesmo com o dessecam ento da
folha.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: o princí-
pio ativo tóxico da S. malacoxylon é o 1,25 di-hidroxi-
colicalciferol ou l,25(0H)2D3 (vitamina D3), a qual se
en contra conjugada a um glicosídio de composição
ainda não determinada. Portanto, a calcinose ocorre por
excesso de consumo de vitamina D3 pelo animal.
O mecanismo de ação da vitamina D3 se faz quan-
do esse hormônio adentra as células do intestino, ligan-
do-se a receptores específicos na crom atina nuclear, na
qual estimula a expressão gênica, levando ao aumento
da síntese de proteínas depen dentes de vitamina D, tais
como as calcium bound protein (CaBP ou calbidina),
específicas de células intestinais. Assim, a capacidade
de absorção de cálcio n o intestino está diretam ente re-
lacionada à quantidade de calbidina presente.
Uma outra função do l,25(0H)2D 3 é a mobilização
do cálcio ósseo, por meio da absorção óssea, ativando,
266 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
assim, a proliferação osteoclástica. A vitamina D3 esti-
mula também a absorção de fosfato. Portanto, essa in-
toxicação ocorrerá em decorrência da excessiva absor-
ção d e cálcio e também fósforo, acar r et ando na
calcificação m etastática, em decorrência da deposição
de sais de cálcio em tecidos moles, tais como fibras mus-
culares de artérias, miocárdio, tendões, musculatura lisa
da parede estomacal e intestinal, rins e pulmões.
Sinais clínicos: as manifestações clínicas aparecem em
decorrência da redução drástica no peso, cifose, distúr-
bios de locomoção e depravação de apetite. Como os
animais não conseguem flexionar o carpo, associado ao
em agrecimento, estes têm um aspecto de terem aumen-
tado de tamanho, "espichados"; portanto, essa doença é
também conhecida como "espichamentó'. Com a evo-
lução da doença os animais n ão con seguem mais se
levantar, perm anecendo em decúbito constante. A aus-
cultação do coração revela arritmias. A avaliação san-
guínea revela n íveis elevados de cálcio e fósforo.
Necropsia e histopatologia: a avaliação, tanto nane-
cropsia quanto n a histopatologia, revela calcificação da
aorta e artérias maiores, do endocárdio, incluindo-se as
válvulas, medular da renal e tendões. Nos pulmões a
calcificação é associada ao enfisema. O tecido ósseo se
apresenta compacto e pesado (osteopetrose).
Tratamento: não há tratamento para essa afecção. Pro-
filaticamente recomenda-se a erradicação da planta nas
pastagens.
Senna occidentalis
A Figura 23. 7 ilustra a S. occidentalis.
FIGURA 23.7. Senna occidentalis.
Nomes vulgares: fedegoso, mata-pasto, mamangá, sene,
cigarreira, lava-pratos.
Características gerais: a S. occidentalis é um arbusto
que pode ser en contrado em quase todo o Brasil, em
pastagens e culturas de cereais, como o milho, o sorgo,
o trigo e a soja. A intoxicação pode ocorrer por m eio
da ingestão da planta toda, como ocorre em bovin os.
Porém, a forma mais comum de intoxicação se faz pela
forma indireta, quando as sementes da S. occidentalis
não são separadas dos grãos dos cereais. Portanto, essa
afecção ocorre também em criações animais confinadas,
como na avicultura. Embora a semente da S. occidenta-
lis seja a principal causadora de intoxicações m ais seve-
ras, outras partes dessa planta, como as folhas, caules e
vagens são consideradas tóxicas.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: o princí-
pio ativo tóxico é a diantrona, uma antraquinona. Pro-
põe-se que essa substân cia promova alterações mito-
condriais, produzindo edema e alterações na estrutura
interna dessa organela.
Sinais clínicos: os principais sintomas dessa intoxicação
se traduzem por abatimento, tremores musculares, diar-
reia, principalmente em ruminantes, mioglobinúria e
incoordenação motora. Na intoxicação com doses baixas
da S. occidentalis, as únicas alterações que podem ser
ver ificadas seriam a diminuição no ganho de peso e a
queda na produção. Foram encontradas alterações bem
consistentes no sistema imune de aves e ratos intoxicados
experimentalmente com as sementes da planta, em doses
bem inferiores àquelas que causaram alterações físicas.
Foram também verificados efeitos teratogênicos, na pro-
le de ratas e cabras tratadas experimentalmente, com as
sementes de S. occidentalis durante a gestação.
Achados de necropsia e histopatologia: os principais
achados de necropsia, nas diferentes espécies animais,
são as degenerações do músculo esquelético e cardíaco.
Além disso, pode-se também verificar alterações no
fígado, músculo e sistema n ervoso central.
A histopatologia revela, ao nível da musculatura
esquelética, atrofia e edema intersticial. No miocárdio
verifica-se degeneração vacuolar, com desorganização
da estrutura m uscular. O tecido hepático mostra dege-
neração vacuolar de hepatócitos próximos à veia hepá-
tica terminal. No rim, observa-se vacuolização do epi-
télio dos túbulos contorcidos; enquanto que no sistema
nervoso central, pode haver o aparecimento de vacuo-
lizações axonais.

Tratamento e profilaxia: não há tratam ento para essa
intoxicação. Profilaticam ente, é fun d amental q ue se
err adique essa planta antes de proceder à colheita dos
•
cereais.
Brachiaria decumbens
Nome vulgar: braquiaria.
Características gerais: a B. decumbens foi introduzida
pela prim eira vez n o Brasil em 1952 p elo instituto de
Pesquisas Experimentais Agropecuárias do Norte e seu
plantio era feito por estolhos. Essa limitação de plantio
foi contornada a partir de 1972 p ela im portação, da
Austrália, de sem entes de alto poder germinativo. A B.
decumbens é uma espécie que se adaptou bem, em vir-
tude da tolerân cia a solos de baixa fertilidade e ácidos,
facilidade em estabelecer-se, crescim ento rápido e alta
produtividade. A aceitação por parte dos pecuaristas foi
tal, que não só nas regiões dos cerrados, m as também
em outras regiões do Brasil Central, encontram-se m ais
de 30 milhões de hectares plantados un icamente com
essa gram ínea. De m odo geral, pode atribuir-se o cres-
cente papel que o gênero vem assumindo, nas regiões
pecuárias, às seguintes características: são gramíneas de
alta produção de m atéria seca; adaptaram-se bem a
dife rentes tipos de solos; n ão apresentam problem as
limitantes de doen ças e seu crescimento é bem distri-
buído dur ante a m aior parte do an o.
Apesar das grandes vantagens de se utilizar a B.
decumbens com o forrageira, a ocorrên cia da fotossen -
sibilização hepatógena (ou secundária, já que a fotos-
sensibilização ocorre por, prim ariam ente, lesão hepáti-
ca) tem sido verificada, em reban h os de animais que
consomem essa planta, em diversas partes do m undo.
Essa doença ocorre, naturalm ente, em ruminantes do-
m ésticos (ovinos, caprinos, bovinos e bubalinos) e em
equídeos.
Com relação ao princípio ativo tóxico, há ainda con-
trovérsia. Assim, é proposto que a toxicidade promovi-
da pela B. decumbens seria decorrente da presen ça de
um fungo, o Phytomyces chartarum, encontrado nessa
gramínea. Dessa maneira, o P. chartarum seria o produ-
tor de uma toxina, denom inada esporodesm ina ( e por
isso a doença é também conhecida como esporodesmi-
n atoxicose), que causa distúrbios no m etabolism o he-
pático e derm atite. Por outro lado, há ainda uma outra
corrente de pesquisadores que atribuem às saponinas
esteroides (saponinas esteroidais litogênicas), produzi-
das pela B. decumebens. Nesse sentido, alguns pesqui-
sadores sugerem que o m etabolismo ruminal promo-
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 267
veria a produção de sapogeninas, a partir das saponinas,
e essas prom overiam , então, a hepatotoxicidade.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: como
dito anteriormente, a teoria ainda m ais aceita atualmen -
te defen de que o princípio ativo tóxico prin cipal é a
esporodesmina, produzida pelo fungo P. chartarum, que
produziria a denominada fotossensibilização hepatóge-
na. É também proposto que ambas as toxinas (esporo-
desm in a e as saponinas esteroidas litogênicas) poderiam
atu ar sinergicam ente, causando, assim, a toxicidade.
Deve-se salientar que a esporodesmina pode passar pelo
leite, promovendo a fotossensibilização também no
anim al lactante.
A fotossensibilização h epatógena ocorre quando a
disfun ção hepática ou a obstrução biliar prejudicam a
excreção normal da filoeritrina pela bile. A filoeritrina
é um agente fotodinâmico derivado da clorofila existen -
te nos vegetais ingeridos e biodegradada pela ação da
flora do trato gastrointestinal dos herbívoros. É normal-
mente excretada com a bile, de modo análogo à bilirru-
bina. No entanto, quando há a disfunção hepatocelular
ou a obstrução biliar, impede-se que h aja a excreção
normal da fi.loeritrina, prom ovendo o acúmulo de ele-
vados níveis dessa substância no sangue e nos tecidos.
As moléculas da filoeritrina absorvem energia lu-
minosa, em um com primento específico de on da, pas-
sando para um estado de alta energia. As moléculas
excitadas, geralmente na presença de oxigênio, passam
por um a série de reações na derme. Assim, a ação fotos-
sensibilizante da fi.loeritrina deve-se a reações fotoquí-
micas, com form ação de radicais livres, promovendo a
peroxidação de lipídios e o desarranjo das estruturas
celulares, resultando em liberação de enzim as hidrolí-
ticas e mediadoras do processo inflam atório, acarretan -
do, então, em dermatite necrótico-purulenta. Dessa
maneira, para que haja o desencadeamento dessa pato-
logia, são necessários dois fatores: a radiação solar di-
reta e a pele despigm entada e/ ou pouco espessa.
Sinais clínicos: a esporodesminotoxicose pode mani-
festar-se clinicamente de quatro formas:
• Subclínica: não existem sintomas clínicos, somente
perda de peso (de 1 a 2 kg/dia), em bovinos. Em va-
cas, verifica-se também acentuada queda na produ-
ção leiteira. A bioquím ica sanguínea revela níveis sé-
ricos altos de GGT e AST. Esse quadro representa
grande perda no desempenh o da pecuária nacional.
• Crônica moderada: os sintomas instalam-se de for-
m a gradativa, com lesões cutâneas pouco intensas
268 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

e sem m anifestação clínica d e icterícia. Há evolu-
ção espontânea para cura de 8 a 30 dias. Os níveis
séricos de AST e GGT são elevados. A perda de peso
é acentuada.
• Crônica grave: também tem início e evolução de
forma gradativa; no entanto, verifica-se o apareci-
mento de icterícia, aproximadamente 3 semanas
após o início da derm atite, que persiste por longo
período (ao redor de três meses). As alterações cutâ-
neas são observadas na região das orelhas, focinho
e a pele da região caudal do úbere nas vacas e a pele
dos testículos em mach os. Portanto, as áreas da der-
me mais sujeitas às lesões são aquelas com menor
espessura e pouca cobertura de pelos, com pouca
ou totalmente desprovidas de pigmentação. Os ní-
veis séricos de AST e GGT estão elevados. A perda
de peso é bastante significante, calculando-se que
no transcorrer dessa afecção o animal perca, apro-
ximadam ente, 30% do peso.
• Aguda: é de mais difícil ocorrência e caracteriza-se
por lesões cutâneas superficiais e ausência de icte-
rícia, possivelmente pelo óbito ocorrer antes da ins-
talação d a estase biliar. A morte é fulm inante, dois
a cinco d ias após o início dos sintomas, lembrando
um quadro de choque. Dois fatores d evem ser con -
siderados nesses casos: a predisposição individual
e a variação de toxicidade entre as diferentes cepas
do fungo.
Achados de necropsia e histopatologia: o aum ento de
volume d o fígado e do r im são os p rin cipais achados
macroscópicos. O fígado apresenta padrão lobular e
consistência friável. No exame microscópico do fígado
é observada necrose de hepatócitos e d o epitélio biliar;
obstrução de pequenos duetos; presença d e cristais ou
fendas aciculares d entro, ou em torn o dos duetos bilia-
res. Os mesmos cristais são vistos dentro dos hepatóci-
tos sinusoides e macrófagos e/ou células de Kupfer.
Observam-se, tam bém, fibroplasia e h iperplasia dos
duetos biliares. No rim foi observada presença d e cris-
tais n os túbulos renais, atrofia tubular, m ineralização
da medula e glomerulonefrite proliferativa; n ecrose e
dilatação d os túbulos renais com presença de material
. , . .
p rote1naceo no seu 1nter1or.
No entanto, pode-se controlar essa intoxicação por
meio do diagnóstico precoce e da retirada do an imal
das pastagens "perigosas". Diz-se que a pastagem está
perigosa quando há alta umidad e relativa do ar e tem -
peratura. Pode-se avaliar o potencial perigo desse pasto
ao realizar-se a contagem do número de esporos na
câmara hematimétrica. Nesse método, coleta-se uma
certa quantidade de folhas da forrageira e coloca-se em
um recipiente contendo dez vezes mais água (por exem -
plo, se forem coletados 1O gramas das folhas, acrescen-
ta-se 100 mL de água). Homogeniza-se bem e coleta-se
2 m L dessa m istura, colocando-se em uma câmara he-
matim étrica. Cada esporo representa 5.000 esporos por
grama da forrageira; se houver 40 esporos (descontar
os esporos velhos) na contagem final em um dos lados
dessa câm ara, devem -se retirar os anim ais do pasto, ou,
altern ativamente, proceder ao corte da B.decumbens.
Evita-se, assim, que as folhas grandes cresçam e se en-
rolem, propiciando condições ideais de temperatura e
u midade para a p roliferação do fungo.
Lantana camara
A Figura 23.8 ilustra a L. camara.
Nomes vulgares: chumbin h o, amendoim-de-grilo.
Características gerais: existem muitas variedades de L.
camara, que variam na cor das flores, no habitat e em
algumas características morfológicas. São plantas cos-
mopolitas, sendo que no Brasil podem ser encontradas
em todas as regiões. A intoxicação ocorre pela ingestão
contínua e prolongada da planta. O dessecamento não
acarreta perda da toxidez da L. camara.

Tratamento e controle: como os animais apresentam

sintom atologia clínica, aproximadamente duas semanas
após o início da ingestão, as lesões ao nível hepático já
estão bem determinad as, assim, não há tratamento efi-
caz para essa intoxicação. FIGURA 23.8. Lantana camara.

Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: os princí-
pios ativos tóxicos da L. camara são triterp en os, os lan-
tadenos A e B, send o o lan tad en o A aproxim ad amen te
três vezes mais tóxico que o lantadeno B. Esses triterpenos
promovem lesão, p rimariamente, ao nível do fígado, le-
vando à colestase in tra-hepática, resultan te d a in ibição
da saída d a secreção biliar para den tro d os canalículos.
Essa alteração acarreta saíd a d a filoeritrina para a cor-
rente circulatória, p roduzindo aquelas reações químicas
já descritas na intoxicação pela B. decumbens, culminan-
do, assim , em dermatite necrótico purulenta.
Sinais clínicos: as p rincipais alterações observad as são
de fotossensibilização, icterícia, desid ratação, estase
ruminal e insuficiência renal na fase terminal, em casos
graves dessa intoxicação.
Necropsia e histopatologia: as prin cipais alterações
observadas à necropsia são as lesões cutâneas e a icte-
r ícia generalizada. Na histopatologia verifica-se, ao n í-
vel d o fígado, prolife r ação d as células epiteliais d os
duetos biliares, em alguns locais verifica-se focos de
n ecrose de hepatócitos. Nos r ins, pod em-se obser var
alterações degenerativas e necrose dos túbulos contor-
n ados p roximais.
Tratamento e profilaxia: não existe t ratamento eficaz
para essa intoxicação. Q uanto à profilaxia, d eve-se im-
pedir que os an imais sejam soltos em locais on de há
grande quantidad e d a L. camara, sobretudo quand o há
escassez d e pastagem.
lpomoea carnea
A Figura 23.9 ilust ra a 1. carnea.
FIGURA 23.9. /pomoea carnea.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 269
Nomes vulgares: can ud o, m anjoran a, algodão-bravo,
capa-bode.
Características gerais: a 1. carnea, an teriorm ente co-
nhecid a com o 1. .fistulosa, é uma planta arbustiva, com
ampla distribuição geográfica. É encontrada, p rincipal-
mente, na região Nordeste d o p aís, on de é uma d as
poucas plantas que se conserva verde durante o período
da seca; portanto, a in toxicação produzida por essa plan-
ta n ormalmente ocorre em períodos em que há escassez
de forrageira. Seu habitat é nas margens dos rios e lagoas
ou em regiões inu ndáveis que ficam cobertas d e água
d u rante parte d o an o. Em condições n atu rais, foram
d escritas intoxicações em bovinos, ovinos e, principal-
mente, caprin os.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação : foram
detectados os prin cípios ativos tóxicos suainsonina, um
alcaloid e indolizidínico e os alcaloides nortropânicos:
as calisteginas Bl, B2, B3 e C l . A swainsonina é o p rin-
cipal princípio ativo tóxico da 1. carnea, cujo mecanismo
d e ação está na in ibição d a enzima alfamanosid ase li-
sossom al, que resulta no acúm ulo de oligossacarídeos
não m etabolizados no interior de lisossomos. Esse pro-
cesso permite que haja a fo rmação de vacúolos nas
células, promoven do a perd a d e fu nção celular e, no
últim o estágio, morte celular. Além d essa alteração, a
swainsonina também inibe a monosidase II, a qual está
envolvida com o processo de formação de glicoproteínas,
sen do que essa alteração faz com que h aja d isfunção na
adesão celular de m oléculas, h orm ônios circulantes e
vários receptores d e m embrana. Com relação a caliste-
ginas, poucas são as informações disponíveis sobre a
ativid ade biológica desses alcaloides nortropânicos, sa-
ben d o-se apenas que são potentes inibidores d a betagli-
cosid ase afetand o a alfaglicosid ase, com o a alfa e beta-
galactosidase. Portanto, acred ita-se que a presen ça
d esses alcaloides pod erá produzir uma exacerbação da
inibição p roduzida pela swainsonina.
Sinais clínicos: a evolução dessa intoxicação é crônica
e resulta em em agrecimento p rogressivo, trem ores dos
mem b ros pélvicos, incoordenação motora e ataxia. A
retirad a da planta permite com que haja a remissão d os
sintom as. Estudos em roedores e ruminantes m ost ram
que a 1. carnea, quando ingerida pela fêmea gestan te,
produz efeitos teratogênicos.
Necropsia e histoapatologia: não são observadas alte-
rações macroscópicas. Porém, na microscopia, verifica-
-se a característica vacuolização, particularmen te em
270 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
n eurônios d o sistem a n ervoso central e tamb ém em
células d o fígad o, do pâncreas, da tireoid e e dos rins.
Tratamento e profilaxia: não há tratamento para essa
intoxicação. No en tanto, com o diagnóstico e a retirad a
da planta, h á recuperação dos an imais em alguns dias.
Como essa in toxicação o corre quando há escassez d e
pastagem, é importante, duran te esse períod o, proceder
à retirad a da 1. carnea do pasto.
Solanum fastigiatum
A Figura 23.10 ilustra a S. fastigiatum.
Nome vulgar: jurubeba.
Características gerais: a S. fastigiatum é en contrada
principalmente nas regiões Sul e Sudeste do Brasil. Essa
intoxicação foi descrita apen as em b ovinos.
Parece que não há condições especiais para que essa
plan ta seja ingerida, ou seja, n ão é n ecessário o fator
fom e para que os animais a ingiram . No en tanto, para
que h aja o d esencad eam en to d a d oen ça, é n ecessário
que os animais ingiram quantidades relativamen te ele-
vadas d a S. fastigiatum; portanto, essa intoxicação tam-
b ém oco rre n o perío d o de seca, quando h á carên cia
alimen tar.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: até o
mom ento, não se iden tificou o prin cípio ativo tóxico da
S. f astigiatum. Tem sido especulado que essa substância
seria u m inibid or en zimático, provavelm ente atu ando
no m etabolism o d e um glicolipídio, assim promoveria,
como a swainsonina presente na 1. carnea, a vacuoliza-
ção de células d o sistema nervoso cen tral.
FIGURA 23.10. So/anum fastigiatum.
Sinais e sintomas: a evolução d essa intoxicação se es-
tende p or vários m eses e se caracteriza p or crises epi-
lep tifor m es, que ocorr em p r in cipalmente quan do os
animais são estimulados. Essa alteração é caracterizada
p or n istagm o, rigidez d o s m úsculos e pesco ço e dos
membros anteriores, extensão da cabeça, perda d o equi-
líbrio e queda. Quando em marcha, os an im ais mostram
h ipermetria, e os mais severam en te acometid os pela
intoxicação perd em bastante peso e em estágios fin ais
ficam em decúbito perm an en te. Ao con t rário do que
acon tece na intoxicação pela 1. carnea, a retirada da S.
f astigiatum não prom ove a recuperação d os animais.
Necropsia e histopatologia: na n ecropsia não são evi-
d enciadas lesões; por outro lad o, na h istopatologia são
obser vados, ao nível do cereb el o, vacu o lização,
d egen eração e desaparecimento das células d e Purkin -
jie, e a presen ça bastante significan te de esferoides axo-
nais na camad a granular d a substância branca.
Tratamento e profilaxia: n ão h á t ratamento para essa
intoxicação. A profilaxia consiste em impedir o acesso
d e bovin os em pastagens com alta con centração de S.
fastigiatum, prin cipalm en te se houver m enor disponi-
bilid ade de forrageira.
lpomoea asarifolia
Nomes vulgares: salsa, batatarana.
Características gerais: a 1. asarifolia é uma planta her-
bácea, e pode ser encontrada em várias partes do Brasil,
prin cip almente n a região Nordeste. A intoxicação n a-
tu ral pela plan ta já foi d escrita em caprinos, ovinos e
bovin os. Durante o período em que há abu ndante quan-
tidade d e forrageira, os an im ais n ão a in gerem , p ois
parece que a plan ta é p ouco palatável; n o en tan to, d a
mesm a man eira que ocorre com a 1. carnea, na escassez
d e pastagem, há o consu mo dessa planta e os casos de
intoxicação aparecem. Em bovinos, a ingestão da 1. car-
nea d u ran te apenas u m ú nico d ia já é suficiente para
promover o aparecimen to dos sintomas d e intoxicação.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: até o mo-
mento, não foi (foram ) identificado(s) o(s) princípio(s)
ativo(s) tóxico (s) d essa plan ta, portanto, n ão se sab e
com o essa(s) substân cia(s) atuaria(m ). Tem sid o p ro-
posto que o princípio ativo tóxico seria uma lectina.
Sinais clínicos: os sinais da in toxicação são semp re d e
ordem nervosa e se traduzem , de m aneira geral, por so-

nolência, tremores musculares, principalm ente da cabeça
e do pescoço, incoordenação, hipermetria. Normalmente,
n ão é n ecessária a estim ulação do an im al par a qu e
apresente esses sintomas, embora, caso seja movimentado,
há o agravamento da sintomatologia. Em caprinos, a reti-
rada da planta não promove a remissão dos sintom as.
Necropsia e histopatologia: tanto n a necropsia quanto
n a h istopatologia, não são observadas alterações signi-
ficantes.
Tratamento e profilaxia: não há tratam ento para essa
intoxicação. A profilaxia consiste em im pedir o acesso
de bovinos em pastagens com alta con centração de J.
asarifolia, principalmente se houver m enor dispon ibi-
lidade de forrageira.
Leucaena /eucocephala
A Figura 23.11 ilustra a L. leucocephala.
Nomes vulgares: leucena.
Características gerais: a L. leucocephala é um arbusto
or iundo da América Central e hoje é amplamente di-
fundido nas regiões tropicais e subtropicais. Essa plan-
ta é bastante p alatável, com algum as car acterísticas
desejáveis na alim entação animal, como boa digestibi-
lidade e altam ente nutritiva. No entanto, em razão dos
relatos de efeitos tóxicos, tanto em r um inantes com o
em mon ogástricos, sobretudo quando m inistrada em
elevadas quantidades, tem-se limitado seu uso na cria-
ção anim al. Portanto, se houver o consumo excessivo
da L. leucocephala, as alterações aparecerão em 100%
do rebanho, entre um a dois m eses de consumo.
FIGURA 23.11. Leucaena leucocepha/a.
Capítulo 23 • Plantas tóxicas de interesse agropecuá rio 271
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: um ami-
noácido n ão proteico, a mimosina, é o princípio ativo
tóxico da L. leucocephala. A mimosina ocorre em maior
con centração n a p onta dos brotos, quando há cresci-
mento ativo da planta, b em com o nas favas novas e
sem entes.
A mim osina promove um efeito depilatório, atuan-
do na fase de crescim ento do pelo (fase anagênea). Esse
efeito é principalmente observado em monogástricos.
A L. leucocephala produz tam bém qu eda no de-
sempenho e retardo no crescimento, sendo que se pro -
põe que esse efeito se deva ao antagonism o da mimo-
sina com a tirosina, inibindo a síntese proteica ao nível
hepático.
Em r uminantes, a m im osina, ao nível do rúm en, é
transformada em um m etabólito den om in ado de 3,4
d i-h idroxipiridina (3,4 DHP). Embora em con dições
naturais o bócio tenha sido descrito em rum inantes, estu-
dos recentes em ratos mostram que a mimosina também
produz bócio nesses animais. Portanto pode-se sugerir
que, da m esm a m aneira que a flora ruminai transform a
o princípio ativo em 3,4 DHP, a flora do intestino de mo-
nogástricos realiza o mesm o papel.
O 3,4 DHP in ter fere n a ligação do iodo com os
h ormôn ios tireoideanos, promovendo o bócio. Vale
ressaltar que o efeito bociogênico n ão está relaciona-
d o à absorção do iodo, por tanto n ão adianta suple-
men tar com esse elemento. Essa alteração tem uma
característica interessante, existem países como a Aus-
trália em que ocorrem cotidian am ente casos de into-
xicação com a L. leucocephala; por outro lado, outros
locais, com o a Indonésia, não há relatos de intoxicação
por essa planta, embora seja abundantem ente encon-
trada n as pastagens. Esse fato propiciou um a pesqui-
sa em que se verificou que naqu eles locais em que os
p oligástricos possu em uma bactéria, denom inada de
Synergistes jonesii, a intoxicação não ocorre, justamen -
te porqu e esse m icrorganismo consegu e degradar o
3,4 DHP.
A ingestão de elevados níveis de L. leucocephala na die-
ta tem sido também associada a reabsorção fetal, tera-
togênese e abortos, no entanto, não se sabe quais seriam
os m ecanism os envolvidos nesses efeitos.
Sinais clínicos: os principais sinais dessa intoxicação
são alopecia, anorexia e salivação. Em rum inantes, po-
de-se observar tireoide aumentada e o exame de sangue
revela níveis baixos de tiroxina. Recém -nascidos e ani-
mais lactantes p odem tam bém apresentar os efeitos
bociogênicos.
272 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
Necropsia e histopatologia: as únicas observações,
tanto na necropsia quanto na patologia, são as alterações
verificadas ao n ível da tireoide.
Tratamento e profilaxia: não há tratamento; com rela-
ção à profilaxia, recom end a-se n ão fornecer exclusiva-
m en te a leucena. Na Austrália (país onde há alta inci-
dência d e intoxicação por L. leucocephala), dietas com
m enos de 30% de leucena são tidas como seguras para
ru m inantes. No en tanto, a administração d e até 40%
dessa plan ta p or, no máiximo, quatro meses, permite
u m a engord a rápid a, sem aparecim ento d os sinais d e
intoxicação.
Prosops julifora
Nomes vulgares: algaroba, algarobeira.
Características gerais: a P. julifora é uma árvore cujas
favas são u m a im portante fonte d e alimen tação para
os anim ais de criação no n ordeste brasileiro, p articu-
larm en te na região sem i-árid a, a qual foi int rod uzida
a partir de sementes oriun das do Peru. Por outro lado, a
partir da década de 1990, foram relatados surtos em
diferentes estados do Nordeste. A planta é bastante pa-
latável e, caracteristicamente, a intoxicação se desenvolve
somente quand o há o oferecimento exclusivo das favas
de P. julifora. Portanto, essa doença não ocorrerá quando
out ros alim entos são oferecidos ju n tos com a plan ta.
Essa intoxicação já foi descrita em bovinos e caprinos,
m as parece que os bovinos apresentam maior sensibi-
lidade à intoxicação.
Princípio ativo tóxico e mecanismo de ação: até o
momento não se sabe qual(is) é(são) e como atuaria(m)
o(s) princípio(s) ativo(s) tóxico(s) presente(s) na plan-
ta. Foram identificados alguns alcaloides piperidínicos
n as favas da P. juliflora, n o entanto, ain da não se pode-
ria afirmar se esses alcaloides teriam algum papel nessa
intoxicação. Especula-se, ainda, que a ingestão prolon-
gada d a algorobeira resultaria em uma dieta totalmen-
te desbalanceada, assim , prom ovendo os sintomas. Por-
tanto, propõe-se que não haveria princípios ativos tóxicos
associados com essa afecção.
Sinais e sintomas: a d o ença é con h ecida como cara
torta e se m anifesta somente depois de um longo período
de ingestão de P. juliflora, em alta con cen tração ou caso
os animais sejam alimentados exclusivam ente com essas
favas. Os animais apresentam inclinação lateral da ca-
beça com trem ores musculares, movimentação invo -
lu n tária d e abrir e fechar a boca com relaxamento d a
mandíbula, atonia ruminal e disfagia. Pode-se verificar,
em alguns anim ais, sialorreia constante. Há dificuldade
d e os animais ingerirem os alimen tos e, por isso, have-
rá emagrecimento progressivo, sendo que podem perder
até 50% de seu peso.
Necropsia e histopatologia: tanto na necropsia quanto
na histopatologia, verifica-se emaciação e atrofia m us-
cular severa d os músculos temporais e masseter. A his-
topatologia indica, ainda, espongiose e gliose do sistem a
nervoso central. Em caprinos, pode-se verificar também
lesões no núcleo trigêm eo.
Tratamento e profilaxia: n ão há t ratamento para essa
intoxicação. A profilaxia consiste em realizar o diagnós-
tico o mais precoce possível, alteran do rapidamen te a
alimentação, p rocurando diminuir o quanto possível a
quan tid ade de P. julifora na dieta.
~
PLANTAS QUE PRODUZEM ALTERAÇOES
REPRODUTIVAS
A importân cia do impacto d as fitotoxinas na repro -
dução vem send o estud ada em d iversos países, princi-
palmente n os Estados Unidos e Austrália, onde já foram
id entificad as dezenas de plan tas que produ zem efeitos
como queda da eficiência reprodutiva, tanto em machos
quanto em fêm eas, além de abortamentos e efeitos te-
ratogênicos. No entanto, no Brasil, o estud o de plantas
que prom ovam efeitos tóxicos na esfera reprodutiva é
bastante in cipiente. A seguir, é m encionado apen as um
pequeno grup o d essas plantas, que são divididas con-
forme seu efeito tóxico: as de ação estrogên icas e aque-
las com ação abortiva.
Plantas com ação estrogênica
A p rincipal representante d esse grupo de plantas é
a Trifolium subterraneum, cujo n ome vulgar é trevo
subterrâneo. Essa planta tem grand e importân cia por-
que tem ampla distribu ição no país, além d e alto po-
ten cial estrogênico, poden do conter acima de 5% de
isoflavon as, que é o principal fitoestrógeno encontrado
nesse gênero. A ingestão de T. pratense (trevo vermelh o)
também vem sen do associad a à p rodução de distúrbios
reprodutivos.
As alterações estrogênicas ocorrem, em geral, quando
a alim entação consiste, basicamente, por um tempo rela-
tivamente prolongado de T. subterraneum. Vale ressaltar
que o efeito estrogên ico é bastante pronunciado quando

a planta se apresenta verde, no entanto, o dessecamento e
a fenação prom ovem a inativação do fitoestrógeno.
Alguns fatores devem ser considerados, com relação
ao maior efeito fitoestrógeno do T. subterraneum. Sabe-
-se, por exemplo, que quando esse vegetal é infectado
por alguns tipos de fungo ( como a Pseudopeziza trifolii)
há um aumento bastante significante na con centração
das isoflavonas. Sabe-se também que solos deficientes
em fósforo promovem o aum ento de fitoestrógeno n a
planta.
Os fitoestrógenos possuem certas similaridades es-
truturais com o 17-betaestradiol, e provavelmente por
isso permite interagir com os receptores nucleares para
compostos estrogênicos, em órgãos-alvo e, assim , desen -
cadean do m ecanism os dependentes de estrógen o. Por-
tanto, as consequências dessa ingestão continuada de
plantas com ação estrogênicas, em fêmeas, são a redução
da taxa de ovulação, provavelm ente pela liberação dim i-
nuída de LH, bem com o a redução das taxas de concep-
ção pela contínua contratilidade uterina, pela presença
desses fitoestrógenos. Além disso, pode também h aver
prolapso e m orfologia anormal da vagina, ciclos estrogê-
n icos irregulares ou anestro total, nin fomania, descarga
de muco cervical e espessamento do tecido uterino. Nos
m achos castrados pode-se verificar ginecom astia.
A reversão dos sintomas p ode ser obtida em um
tem po relativam ente rápido. Portanto, é fundam ental
que se faça o mais rapidamente possível o diagn óstico
e a retirada dos anim ais do pasto com grande quanti-
dade dessa planta. Com o profilaxia, deve-se evitar a
administração de plantas com alto teor estrogênico como
alimentação predominante ou única.
Plantas abortivas
No Brasil, as principais representantes desse grupo
são Ateleia glazioviana, Tetrapterys sp. e Stryphnodendron
obovatum. As duas primeiras plantas já foram men cio-
n adas n este m esm o capítulo, pois além de alter ações
reprodutivas, tanto A. glazioviana quanto Tetrapterys
sp., causam alterações cardíacas.
Embora as alterações abortivas tenham sido verifi-
cadas, tanto ao nível de campo quanto experimental-
m ente, até o mom ento não é possível propor o meca-
nism o de ação abortivo dessas três plantas.
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Plantas tóxicas ornamentais
~ para se entreter, podem vir a ingerir plantas que es-
INTRODUÇAO
A intoxicação por plantas ornamentais tem impor-
tância n a clínica de animais de companhia, pois, sem
dúvidas, esse tipo de intoxicação é menos frequente que
a incidência de doenças infecciosas. No entanto, com o
os sinais clínicos da intoxicação não são patognomônicos
e, muitas vezes, se confundem com alterações produzi-
das por doenças infecciosas, parasitárias ou por outro
tipo de intoxicação, o m édico veterinário pode encontrar
m aior dificuldade no seu diagnóstico.
Portanto, o diagnóstico de intoxicação por plantas
raramente pode ser feito apenas pelos sinais apresenta-
dos e, como regra geral, é necessário que essas alterações
clínicas venham acom panhadas do histórico de expo-
sição à planta para que se possa fechar o diagnóstico.
Existem algum as situações que predispõem o animal
a ingerir a planta tóxica e, consequentemente, a intoxi-
cação. São elas:
• Idade: cães e gatos jovens são, por natureza, curio-
sos, e essa exploração se faz por m eio da boca. Por
exemplo, a irritação da gengiva causada pela erup-
ção da nova dentição pode levar o animal a mor-
discar diferentes objetos e, assim , ingerir algumas
substâncias tóxicas, como as plantas. Nesse senti-
do, se os proprietários possuem uma grande diver-
sidade de vegetais em sua residência e também pos-
suem filhotes, não é necessário banir essas plantas;
n o entanto, estes devem ser orientados sobre essa
particularidade dos anim ais jovens, impedindo que
eles tenham acesso às plantas.
• Fastio: tanto animais jovens como adultos podem
sofrer de fastio. Os cães, em particular, têm esse pro-
blema quando n ão possuem área livre suficiente.
Portanto, se esses animais não tiverem atividades
Capítulo 24
Silvana Lima Górniak
tão à sua volta.
• Mudanças à sua volta: são duas as situações que po-
dem ser enten didas por mudan ças à sua volta. A
primeira se refere a alterações físicas no ambiente
do animal; por exemplo, novos objetos, como plan-
tas são colocadas no seu espaço, ou quando os pro-
prietários viajam para um n ovo local, com novos
objetos. Essa "novidade" propicia a curiosidade e a
investigação pelo animal. Uma outra situação na
qual se entende por mudanças à volta do animal, é
quando este, que é o centro das atenções da famí-
lia, perde essa condição, por exemplo, com a chega-
da de um bebê. Nessa nova situação, o animal se
sente negligenciado e, nessas circunstâncias, pode
desenvolver a perversão do apetite (pica).
Na m edicina humana, h á relatos frequentes de pe-
diatras sobre a intoxicação em crianças, particularmen-
te em idade pré-escolar. Os animais de companhia estão,
de maneira geral, expostos às mesmas substâncias tóxi-
cas que as crianças; portanto, embora ainda não haja no
Brasil um centro de controle de intoxicação que relate
especificamente intoxicações ocorridas em animais,
pode-se supor que os agentes tóxicos, nesse caso as plan-
tas, que promovem patologias em humanos (como dito,
particularm ente em crianças), são basicamente os m es-
mos que causam toxicidade nos animais de companhia.
A seguir são apresentadas as principais plantas tó-
xicas ornamentais*, responsáveis por intoxicações em
seres humanos e, muito provavelmente, em animais de
companhia.
* As plantas tóxicas apresentadas neste capítulo são aquelas, em geral,
contidas na lista apresentada pelo Sistema Nacional de Informação Tó-
xico-Farmacológico (Sinitox).
276 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
PLANTAS QUE AFETAM O SISTEMA
GASTROENTÉRICO
Estas plantas podem ser subdivididas em dois grupos:
aquelas que causam sintomatologia mais branda, ou seja,
embora possam promover sinais de intoxicação, elas não
põem em risco a vida do an im al; e plantas que causam
sintom atologia com quadros graves, isto é, pod em levar
o an imal a óbito se não for pron tamente aten d ido.
Plantas que ca usam sintomatologia mais
branda
São elas a Azalea sp. (Figura 24. 1) e Rhododendrum
sp. (família Ericaceae); Tulipa sp. (fam ília Liliaceae);
Narcisus sp., Amarylis sp. e !ris sp. (família Amaryllida-
ceae); e Euphorbia pulcherrima (família Euphorbiaceae)
(Figura 24.2).
FIGURA 24.1. Azalea sp.
FIGURA 24.2. Euphorbia pulcherrima.
Características gerais: apesar de a sintomatologia des-
sa in toxicação n ão ser severa, sabe-se qu e p equen as
quantidad es dessas plantas já pod em causar intoxicação.
Assim , por exemplo, a ingestão correspondente a 0,2%
do p eso corpo r al do an im al de Azalea sp . j á p o d e
d esencadear a sintom atolgia.
Quan to aos princípios ativos tóxicos, con hece-se
apenas aqueles con tidos em plan tas da família Erica-
ceae: u m glicosídeo d en om in ado an d rom etotoxin a
(graian otoxina).
Sinais clínicos: as alterações aparecem d en tro de, apro-
ximadam ente, seis h oras após a ingestão d a planta e são
caracterizadas por anorexia, sialorreia, deglutições re-
petidas, d epressão, fácies de n áusea e vôm itos. As alte-
rações gastroentéricas podem levar à cólica com tenesmo.
Há aum ento da frequência d e defecação, no entan to as
fezes não têm a consistência alterada.
Nos an im ais in toxicados com plantas da família Eri-
cacea, pode haver, associados aos efeitos gastroin testinais,
alterações nervosas, como tonturas, fraqueza, parestesias.
Além disso, também pod e-se verificar h ipotensão. Esse
quadro é bem caracterizado em h umanos, que ingerem
o den om inado "mel da loucurá' (em inglês, mad honey).
Esse m el é produzid o por abelh as que retir am o néctar
d e plantas, como o Rhod odendrum e a Azalea.
Com relação ao m ecan ismo d e ação, as graianoto-
xin as interferem n a t ransm issão d o poten cial d e ação
por bloqueio de canais de sódio dependentes de voltagem
n a m em bran a citoplasm ática. A molécula liga-se ao
can al de sódio do lado citoplasm ático, alteran do a sua
con form ação, o que imped e a sua inativação.
Tratamento: não há um t ratam ento esp ecífico para a
intoxicação por plantas d esse grupo. Deve-se realizar o
tratam en to sintom ático, especialm en te, procuran d o
corrigir os p rováveis distúrbios eletrolíticos. Em casos
graves de intoxicação por plan tas d a família Ericacea,
po d e-se recorrer à administração d e aropina, 0,5 m g,
uma ou duas vezes.
Plantas que ca usam sintomatologia mais
grave
As principais representantes d este grupo são Abrus
precatorius (olh o de cabra, olho de pombo, jequiriti) e
Ricinus communis (mamona, carrapateira). /atropa cur-
cas (pinhão-paraguaio, pinhão-de-purga, figo-do-infer-
no, purgante-d e-cavalo) tam bém está catalogado n esse
grupo, entretanto o m ecan ism o d e ação é diferente dos
d ois an teriores.
 Capítulo 24 • Plantas tóxicas ornamentais 277

Abrus precatorius e Ricinus communis
Características gerais: ambas as plantas possuem lec-
tinas, isto é, p roteínas com alta afinidade por m oléculas
de açucares. A lectina encontrada na A . precatorius é a
abrina, en quan to na R. communis é a ricina. A abrina é
b em mais p oten te que a ricina; assim, estim a-se qu e
menos que o conteúdo d e apenas uma sem ente é capaz
de pr oduzir a m orte em u m ser h umano adulto e cal-
cula-se que 1 kg d e abrina pode m atar aproxim ad amen-
te 3,5 milhões de pessoas. A abrin a é considerada a m ais
poten te fitotoxina que se conhece. A Figura 24.3 apre-
senta a estrutu ra esquem ática d essas proteínas.
Essas lectinas são encontradas som ente n as semen -
tes dessas plantas (vale r essaltar que nas folhas d a R.
communis, o princípio ativo é um alcaloide, que produz
alterações nervosas, com o descrito n o Capítulo 23).
Para que h aja a liberação das lectinas é n ecessário
que essas sem entes sejam mastigadas. Uma vez liberadas,
essas fitotoxinas são pobremente absorvidas n o trato
gastrointestinal, contud o se ligam às células d a parede
intestinal. Essas lectinas são compostas por duas cad eias
de glicoproteínas: a cad eia A e a cadeia B. Esta última
se liga à galactose de m embrana p resen te na superfície
celular, permitindo, assim, a end ocitose da toxina. Um a
vez d entro da célula, algum as lectinas são transportadas
para os lisossom os ou então levad as de volta à superfí-
cie celular; nesses locais essas fitotoxinas não produzem
danos.
Algumas das moléculas de lectin a, en tretan to, são
t ranslo cad as d o citosol, atin gindo o retículo end oplas-
m ático; nesse local, a cadeia A retira um resíduo d e ad e-
n ina d a porção 28 S d o RNAm, inibindo, dessa maneira,
a síntese proteica e, consequentem ente, levando à m orte
celular. A ricina, além disso, causa distúrbio na homeos-
tase do sistem a cardiovascular, prom ovend o um d ecrés-
cimo d a captação do cálcio no retículo sarcoplasm ático.
Sinais clínicos: é necessário um período laten te para o
aparecimento dos efeitos, de cerca d e 24 horas após a
ingestão dessas fitotoxinas. Nas fases iniciais, observa-se
d epressão m od erada e característica elevação da tem -
peratura corpórea. Os animais apresentam -se com sede
e evidência de cólica. Com a evolução d a intoxicação,
verificam-se vômitos e u ma profusa diarreia catarral
hem orrágica. Na fase term inal, podem ser observadas,
em algum as situações, convulsões.
Tratamento: não há tratam en to específico para essas
intoxicações. O tratam ento de suporte e sintomático é
o indicado. Se for feito o diagnóstico rapidamente e após
algumas poucas horas da ingestão d a plan ta, é indicado
o uso d e carvão ativad o e catártico.
Se já houver a manifestação d e gast roen terite, de-
ve-se utilizar protetores gástricos (por exemplo, pectina,
sucralfato). Além disso, é fundamental que se corrija o
distúrbio eletrolítico, utilizando-se soluções balanceadas
de eletrólitos. Como podem ser observadas convulsões,
pr incipalmen te em animais que se intoxicaram com a
ricina, deve-se administrar, nessa situação, benzodia-
, . . .
zepinicos, por via intravenosa.
Jatropha cu rcas
Características gerais: as sementes também são as par-
tes mais tóxicas d essa plan ta. Suspeita-se que a J. curcas
tenha como um dos princípios ativos tóxicos as lectinas.
No entanto, parece que além dessa glicoproteína (cu r-
sina), a planta possui também com o princípios tóxicos
um complexo resinoso, alcaloides e glicosídeos. O com -
plexo resino -lipoide seria aquele responsável pela pro-
dução d e d erm atite p roduzid a pela planta; enquanto os
glicosídeos e alcaloides, encontrados na casca da semente,
teriam ação d epressora sobre os sistem as respir atório e
cardiovascular e ação estimulante sobre a musculatura

Abrina Ricina

cadeia A
(PM = 30.000) (PM = 32.000)
~~

s s
1 1
s cadeia B s

(PM = 35.000) (PM = 34.000)

FIGURA 24.3. Representação esquemática da estrutu ra da abrina e da rici na.

278 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

gastrointestinal. As semen tes possuem também gran de

quantidad e de óleo purgativo (ao red or de 40%).

Sinais clínicos: em seres h um an os, os efeitos tóxicos

aparecem quan do do consumo d e 3 ou m ais sem en tes
da J. curcas. As principais alterações são observadas no
trato gastroin testin al, cerca de 1 hora após a ingestão
das sementes.
Os an imais manifestam dor abd ominal, sendo que
os seres humanos relatam também uma sensação de quei-
mação na garganta; seguem-se náuseas, vômitos e diarreia
aquosa profusa. Em intoxicações severas, esses sin ais
progridem até gastroen ter ite hem orr ágica e profun d a
desidratação. Pode haver alterações cardíacas e do sistema
nervoso central. Há, ainda, relatos de que os anim ais apre-
sentam espasm o d e musculatura esquelética.

Tratamento: o tratam ento p ara essa in toxicação é o FIGURA 24.5. Philodendrum sp.
m esm o que aquele indicado nos casos de intoxicação
por sementes d e A. precatorius e R. comunis.

PLANTAS QUE CAUSAM ESTOMATITE E

GLOSSITE

Várias são as plantas da família Araceae que produ-

zem sintom atologia tóxica sem elhante, entre estas d es-
tacam-se a Dieffenbachia picta (com igo-ninguém -pode)
(Figura 24.4), Philodendrum sp. (filoden d ro) (Figura
24.5), Alocasia sp. (orelh a-de-elefan te), Monstera sp.
(dragão-fedoren to) (Figura 24.6) e Zantedeschia aethio-
pica (copo-d e-leite, caládio). Dentre essas plantas, a D.
picta é a m ais tóxica.

FIGURA 24.6. Monstera sp.

Características gerais: m u ita con fusão ocorre com

FIGURA 24.4 . Dieffenbachia picta.
relação ao princípio ativo tóxico dessas plantas. Antiga-
mente, acreditava-se tratar do oxalato d e cálcio. Entre-
tanto, verificou-se que não seria este o principal promo-
tor de estomatite/glossite; o oxalato apenas aumen ta ou
potencializa a ação de um outro princípio ativo. Poste-
riormente, sugeriu-se uma substância proteica que pro-
moveria a liberação de histamina d os m astócitos, sendo
esta trocada mais recentemente por um lipídio.

Sinais clínicos: os sinais dessa intoxicação são alarman -
tes e, frequentemente, n ecessitam d e uma resposta ime-
diata por p arte d o m édico veterin ário. Pou cos m inutos
após o animal morder o m aterial vegetal h á sinais claros
de d or e irritação. O animal m anifesta meneios de ca-
b eça indo procurar águ a, visan do, dessa man eira, aliviar
a dor. H á salivação profusa, edem a intenso da m u cosa
da faringe e cordas vocais. Por esse p rocesso inflamató-
rio exuberante o animal apresenta dispn eia severa e, em
casos m ais graves, p od e h aver obstrução com pleta d e
faringe.
Tratamento: o tratamento consiste, basicam ente, no uso
de anti-histamínicos H l. Não se deve usar, em nenhum a
h ipótese, em éticos. Recomen da-se, ain da, o u so d e de-
mulcentes, como, por exemplo, leite e hidróxido de alu -
mínio. O u so de p rotetores de m u cosa, com o o su cral-
fato também é indicado. Se o an imal man ifesta r dor,
recomen da-se a adm inistração d e h ipnoan algésicos,
com o o butorfan ol (em cães e gatos: O, 1 m g/kg por via
intraven osa ou 0,4 mg/kg p or v ias intram uscular ou
sub cutân ea).
PLANTAS QUE ATUAM NO SISTEMA
NERVOSO CENTRAL
Nicot ia na tabacum
A in toxicação pelas folh as de N. tabacum (tabaco,
fu m o) p o d e ocorre r em an imais de comp anhia. No
entanto, a intoxicação desses animais pelo tab aco ocor-
re principalmente qu an do estes ingerem cigarros, ch a-
r utos, cigarrilhas etc.
Caracterísiticas gerais: a intoxicação por essa p lanta
prom ove, p or m eio de seu princípio ativo, a n icotina, a
estim ulação d o sistema colin érgico. Um cigarro pod e
con ter de 20 a 30 mg d e nicotin a, enquanto os charutos
podem conter até 120 m g d esse alcaloide. Portanto, po-
de-se supor que a intoxicação resultan te da in gestão de
charutos é bem m ais grave. Pa ra se te r uma ideia d a
potên cia da n icotina, a ingestão de qu ant idades dimi-
n u t as de nicotina (ao red or de 4 m g) pode promover
sin ais de alteração n ervosa em seres h u manos n ão ta -
b agistas, calcula-se que 60 mg d o alcaloide p ode pro-
m over a m orte desse in divíduo.
Sinais clínicos: os sinais podem se desenvolver rapida-
m ente (ao red o r d e 15 m inutos após a in gestão); da
m esm a m an eira, a morte p od e ocorrer em pou cos m i-
n utos ap ós o início d os sinais ou d em orar dias.
Capítulo 24 • Plantas tóxicas ornamentais 279
Os primeiros sinais são de náusea e salivação, acom -
panhados de vôm itos e diarreia. A sintom atologia n ervo-
sa tradu z-se por tremores, fasciculações, and ar cam b a-
leante, fraqueza e p rostração. A n icot in a promove,
in icialmente, estimulação e, posteriormente, a depressão
d o gân glio auton ômico. Por tan to, os sinais iniciais são
d e estim ulação e depois d epressão. As alterações cardía-
cas e respiratórias são observad as du ran te o curso d a
intoxicação; a m orte ocorre, de m aneira geral, por insu -
ficiên cia respiratória, con sequ ente à p aralisia m uscular
(p arad a respiratória secun dária).
Tratamento: nos estágios iniciais da intoxicação, isto é,
na fase de estimulação, p ode-se administrar bloqueador
ganglion ar do tipo não despolarizante (por exemplo, me-
camilamin a). Se o animal já estiver d eprimido, d eve-se
proceder à entubação endotraqueal, com pressão positiva.
Dat ura suaveolens
Todas as espécies de Datura (Figura 24.7) são tóxi-
cas; no ent anto, aqu elas normalmen te utilizadas como
ornamentais são D. stramonium, D. metaloides, D. arbo-
rea e D. suaveolens (trom beteira, saia branca, cartuch ei-
ra), sendo esta últim a esp écie a mais comumente en-
con trada no Brasil.
Características gerais: os princípios ativos presentes nas
plantas do gênero Datura são os alcaloides tropânicos -
atropina (ou hiosciamina) e escopolamina (ou h ioscin a).
As folhas podem conter até 0,7% em alcaloides tropâni-
cos. No entanto, são n as sem entes que esses alcaloid es se
encontram em muito m aior concentração, podendo atin -
gir a concentração de 2,8%, sen do, por isso, m u itas vezes
usadas ilicitamente p ara produzir efeitos alucin ógen os.
FIGURA 24.7. Datura sp.
280 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

Sinais clínicos: as alterações podem ocorrer minutos Sinais clínicos: as alterações clínicas mais significantes
após a ingestão da planta, ou podem dem or ar horas. (especialm ente quan do houver superdosagem) incluem
Inicialmente, o animal apresenta sede intensa e distúr- depressão, alucinações visuais e alterações na percepção
bios de visão, pela m idríase inten sa provocada p elos sensorial. Os animais geralm ente apresentam nervosis-
alcaloides tropânicos. Pode-se observar também secu- mo e hiperexcitabilidade. No entanto, n o cão, o sinal
ra da pele e das mucosas, m em branas com coloração clínico mais consistente é a depressão. Pode-se verificar
avermelhada, aum ento da tem peratura corpórea e ir- ainda, nessa espécie anim al, midríase e nistagmo, ême-
regularidades car díacas (em geral, taqu icardia) . As se, salivação, ataxia, tremores musculares e hipertermia.
alterações centrais observadas são de delírio e hiperir-
r itabilidade. Pode haver convulsões violentas, progre - Tratamento: n ão h á tratamento esp ecífico para essa
din do até o com a. intoxicação. Se a m aconha tiver sido ingerida, deve-se
tentar retirá-la do trato gastrointestinal. Podem-se uti-
Tratamento: visando sobrepor os efeitos antagonistas lizar estim ulantes centrais, como o doxapram, se houver
colinérgicos produzido pelos alcaloides tropânicos, po- depressão severa do sistem a nervoso central. Geralmen-
dem ser utilizados m edicamentos parassimpatom im é- te o an imal se apresenta anoréxico por vários dias, nes-
ticos, como a neostigmina. No entanto, esse tratamento ses casos recom enda-se fluidoterapia de suporte.
deve ser reservado apenas para animais com sintoma-
tologia grave. A hipertermia deve ser tratada com m e- PLANTAS COM AÇÃO NO CORAÇÃO
didas físicas, como bolsas de gelo e compressas úmidas,
pois os an algésicos são ineficazes nessa situação. Neste grupo de plantas ornamentais tóxicas, desta-
cam-se a Nerium oleander (espirradeira) (Figura 24.8),
Cann abis sativa Thevetia peruviana (chapéu-de-napoleão) (Figura 24.9 ),
Digitalis purpurea (dedaleira) e Asclepias curassavica
Embora a C. sativa (maconha, marijuan a, h axixe) (oficial-de-sala) (Figura 24.10).
não seja utilizada como planta ornamental, mesmo por-
que seu cultivo é ilegal (já que é considerada uma dro -
ga de abuso), ela está incluída n este capítulo porque é
comumente relatada a intoxicação pela maconha em
animais de companhia. No Capítulo 15 (Drogas ilícitas)
são apresentados também dados a respeito da intoxica-
ção por m aconha em outras espécies animais.
Nos Estados Unidos, uma pesquisa mostrou que é
hábito entre os consumidores de m aconha, particular-
mente os adolescentes, estim ular seus an imais de com-
panh ia a partilharem desse h ábito, fazendo com que
in alem a fumaça produzida pela queima desse vegetal.
Mais recentemente, com a legalização do uso da maco-
nha em alguns estados daquele país, há um crescimen-
to muito significante de casos de intoxicações em animais
de com panhia, principalmente cães, com a maconha.

Características gerais: o princípio ativo da m aconha é

o tetraid rocanabinol (THC), substância que tem , com o
principal ação farmacológica, a depressão do sistema
n ervoso central e a alteração do comportamento.
A concentração de T HC n a planta varia de m an ei-
ra significante, pois existem variáveis como temperatu -
ra, altitude, tipo de solo, variedade e m aturidade da
planta, que são determinantes para a m aior ou m en or
quantidade desse princípio ativo. A m aior concentração
do THC é en contrada n a planta fêm ea, na floração. FIGURA 24.8. Nerium oleander.
 Capítu lo 24 • Plantas tóxicas ornamentais 281

ingestão de água contam inada com flores ou folhas des-

sas plantas. Esses vegetais também são utilizados em
ten tativas de homicídio ou suicídio. D e m aneira geral,
a intoxicação por essas plan tas é bastante grave, exigin-
d o a internação d o animal.

• Sinais clínicos: os sinais da intoxicação podem aparecer

.. •
•
• •
d entro d e algu mas hor as após a ingestão, o que muitas
•• t' •
1I •• vezes dificulta o diagnóstico. Os prim eiros sinais carac-
'.....
' K- ,>' ,,..,
, • •

• \
. . 1' ,
, terizam-se por náusea e vômitos. A diarreia com tenesmo
. ' ,~
r.•.· .l ".. •
•• •• é u ma car acterística comum observada nos an im ais
• ,f

·• ~
.. ·, .
·
'
intoxicados. Geralmente, o proprietário leva o animal ao
• médico veterinário para tratar os sinais observados ao
FIGURA 24.9. Thevetia peruviana. nível do trato gastroin testin al, mas as alterações m ais
consistentes e potencialm ente letais são aquelas verifica-
d as no coração. O pulso pod e-se apresentar rápid o e fra-
co ou lento e forte, dependendo do estágio da intoxicação.
À auscultação pode-se verificar vários tipos de bloqueios
cardíacos, taquicard ia, brad icardia e, nos estágios termi-
nais, fibrilações atriais e ventriculares. A respiração está
aum entada, tanto na frequência quanto na profundidade.
Há anóxia e, nesse contexto, as extrem id ades ap resen -
tam-se frequentemente frias e a tem peratura corpórea
pode baixar. Nos estágios terminais pode haver convulsões.
Na intoxicação produzida pela N. oleander ger al-
men te observa-se também um quadro de gastroenteri-
te catarral e/ ou hem orrágica.

Tratamento: como mencionado anteriormente, em geral,

FIGURA 24.10. Asclepia curassavica.
Características gerais: embora essas plantas pertençam
a diferentes famílias, elas têm em comum a m esm a na-
tureza química d os princípios ativos tóxicos: os glicosí-
deos card iativos. Vale ressaltar que até hoje a D. purpu-
rea é cultivada, visan d o-se extrair de su as folh as os
glicosídeos card io ativo s, digitoxina e d igoxin a, com
aplicações clínicas importantes, com o na insuficiência
cardíaca congestiva.
Sabe-se que a oleand rin a presen te n a N. oleander
tem ação bastante sem elhante à d igoxina. No entanto,
seu efeito é m ais persistente, send o, portanto, m ais tó-
xica. Com relação à Thevetia peruviana, foram detecta-
dos cinco tipos d e glicosídeos cardioativos: tevetina A
e B, tevetoxina, peruvosídeo, ruvosídeo e neriifolia. No
entanto, são escassos os dados relativos às suas toxici-
dad es; sabe-se apenas que as tevetinas A e B parecem
ser as mais ativas e de efeitos sem elhantes à d igoxin a.
To d as as p artes dessas plantas são tóxicas, send o
relatados casos de intoxicação graves simplesmente pela
essas plantas que contêm os glicosídeos cardioativos pro-
movem in toxicação grave mesmo com a ingestão de um a
pequena quantidade; assim, é fund amental que se retire
tod o o m aterial vegetal do estômago do animal, evitando
que m ais princípio ativo seja absorvido.
O tratamento consiste em administração d e cloreto
de potássio, na taxa de 1O m Eq/h , por via intravenosa.
Deve-se monitorizar o quadro cardíaco pelo eletrocar-
diograma. Pode-se tentar o uso de procainamida, na dose
d e 100 a 500 mg/animal, por via in travenosa, no entanto
a chance de sucesso é pequena. Além disso, deve-se man-
ter o balanço eletrolítico, depletado pelo vômito e diarreia.
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mental pela Dieffenbachiapicta Schott. 1995. 109p. Dissertação
(Mestrado em Medicina Veterinária) - Faculdade de Medicina
Veterinária e Zootecnia, Universidade de São Paulo, São Paulo.

~ Além disso, surgiu um fen ôm eno a partir d o final
INTRODUÇAO
A utilização de plantas com fins m edicinais se con -
funde com a p rópria evolução da h u manidad e. Nesse
sentido, sabe-se que o uso de plantas medicinais é a mais
antiga forma de cuidado com a saúde pela human idade.
A primeira citação de utilização de plantas com finali-
dad e m édica foi realizad a pelos Sumérios, ao red or de
4000 a.C., quand o se descreveu o em prego d a papoula
(Papaver sonniferum) para o alívio da dor. Além disso,
vários são os relatos descritos em diferen tes obras d o
mun do antigo, com o o liv ro d e Pen Tsao Ch in g , na
Ch in a (2700 a.C.), em p apiros egípcios (1500 a.C.) e
ainda na própria Bíblia escrita pelos H ebreus, n a qual
encontram-se m ilhares de citações sobre o emprego de
plantas medicinais e preparações à base d e ervas.
Assim , ao lon go d e tod a a história da humanidad e,
as pessoas coletavam plan tas silvestres e as cultivavam
próximo delas com a intenção de manter ou restabelecer
a saúd e, combater infecções e até com finalidad e repro -
dutiva, entre outros usos. A ligação entre plantas e m e-
dicina atravessa a história, sendo observado em todas
as civilizações. Portanto, ap esar d e haver u m gran de
avanço na m edicina m oderna nas últimas d écad as, as
plan tas repr esen tam ainda u m a gran de contr ib uição
para a saúd e h um ana. D e fato, a O rgan ização Mun dial
d e Saúde ( OMS) d ivulgou u ma p esqu isa n o final do
século passado, n a qual aponta que d e 65 a 80% d a po-
pulação dos países em desenvolvimento depen diam das
plantas como ún ica form a de acesso aos cuidados bási-
cos de saúd e, h aja vista q ue a grande m aioria desses
produtos tem um valor muito m enor, senão sem custo,
quando comparado aos medicam entos convencionais.
Atualm en te, calcula-se que 25% da terapia empregada
n a medicina m o d erna é derivada, d ireta ou indireta-
m ente, d e plan tas.
Capítulo 25
Toxicologia das plantas
medicinais e fitoterápicos
Silvana Lima Górniak
do século XX, no qual se verifica que mais e mais pessoas
vêm p rocu rando utilizar plantas m edicinais e os fitote-
rápicos como um a forma de tratamento. Assim, avalia-se
que 80% da população m und ial emprega essas substân-
cias como form a de tratam ento inicial. Com relação ao
Brasil, um a estimativa apresentada pela Associação Bra-
sileira d e Indústrias de Fitoterápicos (Abifito ) assinala
um crescim en to nesse setor ao redor d e 15% ao ano.
O ut ro fator relacionado, e talvez a principal causa
para esse expressivo aumen to d o consu m o d e plantas
medicinais e fitoterápicos, é a forte cren ça p op ular de
que os fitoterápicos não causam efeitos colaterais inde-
sejáveis, sen do, assim , m ais "seguros ou confiáveis': Ain-
d a, com relação à confian ça da população no uso m e-
dicinal desses produtos, out ro ponto a ser considerado
é a cer teza de que medicam entos, ditos n aturais, têm
efeito benéfico n o tratamento de determinad as doenças
n as quais a m edicina alop ática conven cion al n ão se
mostrou eficaz; esse fato é particularm en te verificad o
para aquelas enfermidades crônicas ou incuráveis, como
câncer e d iabetes, ou afecções d e evolução aguda, tratá-
• •
veis em casa, com o gripe.
Em b or a aparentem ente h aja várias van tagens no
uso de plantas m ed icin ais e de fitoterápicos, sabe-se,
atualmente, por meio de diversos estudos que evidenciam
explicitamente que estas podem causar reações adversas
e intoxicações, pod endo levar até à m orte. Deve-se ter
em men te que as plan tas medicinais e fitoterápicos po-
d em estar associad os a riscos diretos à saúde. Seus cons-
tituintes bioativos são capazes de produzir os m esmos
tipos de reações adversas que aqueles p roduzid os por
medicamen tos sintéticos, um a vez que os receptores no
organ ismo human o não diferenciam se a molécula vem
d o reino vegetal ou do laboratório; da m esm a m an eira,
a farm acocinética/toxicocinética d e u m princípio ativo
284 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
de um vegetal não terá um cam inho diferente d e u m a
substância química sintetizad a n o laboratório.
Basicam en te, os efeitos ind esejáveis e intoxicações
advin dos da exposição aos vegetais medicinais se devem
p rincipalm en te aos seguintes fatores:
• As plantas m edicinais e os fitoterápicos são comu -
m ente u m a m istu ra d e vários constitu intes e, n a
grand e maioria das vezes, os princípios ativos n ão
são conhecid os.
• Muitas espécies de plantas pod em ser confund id as
pela sem elhança física; portanto, ocorre erro na iden-
tificação de determ inado vegetal com fin alidade me-
dicinal. Assim , essas plan tas pod em en cerrar prin-
cípios ativos completamente distintos, alguns d eles
m uito tóxicos. Adicion alm ente a esse p roblema, há
a falta d e padronização d o nome d a plan ta e, com
isso, permitirá várias man eiras para se referir a um
determinado fitoterápico ou plan ta medicinal, tal
com o a den ominação popular e, nesse caso, várias
plantas (que pode compreender aquelas medicin ais,
bem como as tóxicas) podem ter esse mesmo nome
em com u m . Outro fator que contribui para o erro
n a escolha d a planta é quando ela é de origem es-
trangeira, p ropiciand o haver erro na tradução. D e-
ve-se acrescentar que, particularm ente no Brasil, as
plantas medicinais da flora n ativa são consu mid as
com pouca ou nenhuma comprovação de suas p ro-
priedades farm acológicas propagad as por usuários
ou comerciantes. As pesquisas no Brasil para a ava-
liação do uso segur o de plantas m edicinais e fitote-
rápicos são aind a incipien tes; acrescen te-se a isso a
falta de fiscalização por órgãos oficiais em feiras li-
vres, mercados públicos e lojas de produtos naturais.
• O material proveniente dos vegetais é quím ica e na-
tur almente variável, havendo norm almente diferen -
ça na concentração das substâncias químicas (prin -
cípios ativos) em variedades e cultivares de u m a
m esma espécie de plan ta. Além disso, deve-se pon-
derar que se considerando um a mesm a varied ad e
de uma determ inada plan ta, esta pode apresen tar
grande variação na concentração dos princípios con-
tidos em virtude d e local, solo, clima, entre outros
tan tos fatores ambien tais. De fato, há uma im ensa
variação na concentração d e p rincípios ativos em
cond ições de cultivo com alterações na temperatu-
ra, exposição à luz, teor hídrico, id ade e fase d e co-
leta, bem com o as partes da plan ta coletada.
• Os m étodos d e colheita, secagem , arm azenamento,
transporte e processamento podem alterar comple-
tamente as características da planta/fitoterápico.
• Ad ição intencional de medicamentos, ou seja, adul-
teração d o produto, particularmen te aqueles d eno-
minados de p reparações herbais chinesas, nas quais
há a mistura com m edicamentos. No Brasil, várias
foram as apreensões de p rodutos herbais adultera-
dos, sendo inúmeros os exemplos, entre eles citam -
-se: preparações para tratamen to de artrose/artrite,
nas quais já foram encontrad os corticoides com o a
p rednisolona e a dexametazona. Para tratamento de
dor, detectaram -se p reparações herbais associadas
ao paracetam ol e out ros anti-inflamatórios não es-
teroidais. Para a p rodução de relaxam ento muscu-
lar, preparações n as quais foi adicion ad o o d iaze-
pam, u m tranquilizante menor, sujeito a con trole
especial, o qual não poderia ser comercializado li-
vremen te. O utros med icam entos que vêm sendo
encontrados em adulterações de plantas medicinais
são: efedrina, clorfeniramina, teofilina, metiltestos-
terona, fenilbutazona, diclofen aco, ind om etacina,
en tre outros. Deve-se consid erar que a adulteração
em m edicina veterinária poderá ter consequências
m ais graves que em seres humanos, pois muitos dos
m edicamentos adicionados às preparações herbais
ilicitamente, como o paracetamol, podem ser extre-
m amen te tóxicos para felinos, bem como o d iclofe-
naco, para felinos e cães.
• Pode h aver contam inação ambiental de produtos.
Nesse sentido, existem vários estudos, em diferentes
países, inclusive no Brasil, m ostrand o que as prepa-
rações herbais p od em estar n ão intencion almente
contaminadas. Pela importância da contaminação de
preparações herbais, este tópico é abordado com maio-
res d etalhes, posteriorm en te, neste mesm o capítulo.
• Outra forma bastan te comum d e intoxicação com
preparações herbais é a interação de plantas medici-
nais e fitoterápicos com m edicamentos conven cio-
nais, haja vista que essa interação pode prom over al-
terações da farmacocinética e/ou farmacodinâmica
dos medicamentos ( esse assunto também é retoma-
do, com m aiores detalh es, adiante, neste mesmo ca-
pítulo). Essa interação muitas vezes tem a anuência
do médico ou médico veterin ário, por também acre-
d itar qu e n ão há m aiores problem as ou, então, a
ocultação d a inform ação pelo proprietário do an i-
mal de estar adm inistrando, por conta própria, plan-
tas m edicinais ou fitoterápicos.
Portanto, pelo aqui exposto, pod e-se afirm ar que o
fato de que algu m a coisa é natural, n ão sign ifica, de
maneira alguma, ser considerad a atóxica e mais eficaz
que os m ed icamentos trad icionais. Deve-se atentar que

os ingredientes ativos de plantas são substâncias quími-
cas similares (e muitas vezes as mesm as) àquelas encon-
t rad as em m edicamentos elab or ados p ela indústria
farm acêutica; portanto, são p assíveis de causar efeitos
tóxicos, m u itas vezes graves, e até mesm o a m orte. É
fundamental saber que o potencial tóxico de uma plan -
ta medicinal ou fitoterápico não depende de sua origem
vegetal, m as, sim, de suas características farmacológicas
e dos níveis de seus constituintes bioativos.
Outro ponto que deve ser considerado com relação
à toxicidade de preparações de plantas e fitoterápicos
refere-se à exposição dessas substân cias por gestantes
e por lactantes. Em gestantes, m uitos princípios ativos
podem prom over efeitos embriotóxicos e teratogênicos,
e em lactantes muitas das substâncias contidas na plan-
ta p odem ser veiculadas p elo leite, poden do causar
grande risco à saúde do lactente. Ainda, devem ser con -
sideradas as administrações de preparações herbais a
n eonatos e idosos. A maior possibilidade de toxicidade
por produtos herbais nesses grupos justamente se deve
ao fato de se acreditar que, como são produtos naturais
e, consequentem ente, desprovidos de toxicidade, apre-
sentam maior seguran ça p ara se ad m in istrar n esses
indivíduos.
Além disso, deve-se ponderar que esses produtos
são, n a grande m aioria das vezes, empregados com o
autom edicação e con sumidos usualmente de man eira
crônica, nesse caso, fica difícil associar o consumo pro-
longado de uma determ inada p reparação herbal aos
efeitos tóxicos, tais com o efeitos mutagênicos, teratogê-
nicos e carcinogenicidade.
,
USOS DE FITOTERAPICOS E PLANTAS
MEDICINAIS EM MEDICINA VETERINÁRIA
O uso de preparações herbais nos animais, do mesmo
m odo que ocorre em seres humanos, vem crescendo de
m aneira vertiginosa, particularmente n aqueles animais
de companhia. A adesão do uso dessas preparações pe-
los seres humanos, como dito anteriorm ente neste ca-
pítulo, identifica como principais causas as sociais, as
econômicas e as filosóficas (por um a vida mais "natural").
Por outro lado, com relação ao uso em an im ais, são
inexistentes os levantam entos que buscam encontrar os
motivos pelos quais os proprietários dos anim ais fazem
tal escolha; entretanto, é muito provável que estes devam
ser exatam ente os mesm os.
O principal e m ais preocupante entrave que o clí-
n ico veterin ário en contra diante da solicitação dos
proprietários para a prescrição de plantas m edicinais
e fitoter ápicos para os seus an im ais é a d iferen ça n a
Capítulo 25 • Toxicolog ia das plantas medicinais e fitoteráp icos 285
movimentação de prin cípios ativos no interior do or-
ganism o vivo (ou seja, a farmacocinética) e ação dessas
substâncias químicas no organismo (a farmacodinâmi-
ca). Portanto, da mesma m an eira que ocorre com os
medicam entos tradicionais, os princípios ativos conti-
dos nas preparações herbais podem ser bastante segu-
ros quando adm inistrados para um a determ inada es-
pécie (por exemplo, no ser hum ano); entretanto, esses
mesmos prin cípios podem causar efeitos tóxicos mui-
to graves e m esm o a morte quando consumido por um
animal de outra espécie. Assim, quando do emprego de
fitoterápicos e plantas medicinais nas diferentes espécies
an im ais, d eve-se con siderar não somente os efeitos
indesejáveis que podem advir de alguns fatores gerais,
como já comentado anteriormente, mas também devem
ser analisadas as características da farmacocin ética/
toxicocinética, bem como da farmacodinâmica/toxico-
dinâm ica inerente a cada espécie anim al.
Acrescente-se ainda como mais um motivo que deve
preocupar o clínico veterinário n o momento da pres-
crição de uma preparação herbal o fato de que são mui-
to poucos os dados disponíveis n a literatura referentes
à segurança e incompatibilidade de uso e eficácia (m es-
mo considerando-se apenas cães e gatos), da imensa
maioria de preparações herbais disponíveis no comércio
p ara as diferentes espécies animais. O objetivo deste
capítulo não é o de "demonizar" o uso de medicamentos
herbais na clín ica veterinária, m as, sim , o de fazer um
alerta e esclarecer sobre os riscos de se empregar pre-
parações herbais.
RISCOS DE TOXICIDADE
,
DE ALGUMAS
PLANTAS E FITOTERAPICOS COMUMENTE
USADOS
Como são inúm eras as plantas medicinais e fitote-
rápicos empregados, não seria possível apresentar neste
capítulo uma ampla cobertura sobre a grande maioria
dessas preparações herbais com finalidades medicinais,
assim, o objetivo principal é o de chamar a atenção sobre
o potencial risco de intoxicação ou, quando não houver
dados disponíveis, a sinalização da inexistência de estu-
dos de segurança para um a determinada planta ou des-
sas p reparações (por exemplo, falta de in formações
sobre a avaliação de toxicidade quando do uso n a ges-
tação). Portanto, aqui são apenas relacion ados alguns
poucos exemplos, dentro de um a quantidade abundan-
te de plantas medicinais e fitoterápicos que vêm sendo
usados no Brasil, pelo fato de que os critérios que servi-
ram de base para a escolha foram os dados mais consis-
tentes en contrados na literatura referente à toxicidade
286 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
(fund amentalmente, em seres humanos), associando-se
ao amplo uso n o país.
Muitas das plantas usadas com finalidades medicinais
são também catalogadas com o plantas tóxicas, m uitas
delas ornam en tais, como, por exemplo, Datura sp. (saia-
-branca, trombeteira) e a Symphtytum officinale (confrei);
assim, norm alm ente os casos d e intoxicação são descri-
tos principalmente em crianças e anim ais de companh ia.
Há também vegetais empregados como m edicinais, mas
que são encontrados em pastagens, poden do causar in-
toxicação em animais de produção, tais como a Equisetum
arvense (cavalinha) e Senna sp. (sene). As características
e toxicidade dessas plan tas são apresen tadas com maio -
res detalh es n os Capítulos 23 e 24.
Também, d eve-se considerar que os efeitos tóxicos
descritos, a segu ir, são extraídos principalm en te de es-
tud os em seres h umanos, exceto quan d o foram en con -
trados dados científicos referentes à avaliação realizad a
em alguma espécie animal, haja vista que, com o já aqui
com entado, m u ito p oucos estu dos são en contrad os
quanto aos efeitos tóxicos (e mesmo benéficos) das pre-
parações herbais m edicinais em an im ais.
Echinacea purpurea (equinácea)
A planta é originária do leste e centro da América do
Norte, sendo a mais estudada das várias espécies de Echi-
nacea conhecidas. Essa planta vem sendo empregada para
o tratamento de gripes e resfriados; é também emprega-
da para o tratamen to de lesões na pele, em queimadu ras
e em picadas de insetos e cobras. Em cães, além do uso
como imunoestimulan te, preparações contendo equiná-
cea também têm sido empregadas para o tratamento d a
síndrom e de m á-absorção e parasitoses en téricas. Essas
propried ad es medicinais descritas para a equinácea são
imputadas em virtud e de suas ações im unomodulatórias
e an ti-inflamatórias. São vários os diferentes grupos de
princípios ativos aos quais se atribui seus efeitos m edici-
n ais: derivados do ácido cafeico, alcam idas, m elaninas,
polissacaríd eos, lipopolissacarídeos e lipoproteín as.
Com relação à toxicid ad e, vários estudos m ostram
que a planta, empregada na d osagem e forma corretas, é
bastan te segura, sen do que estudos com animais de la-
boratório mostraram que a planta ap resenta baixa toxi-
cid ad e; ent retanto, em seres humanos foram d escritas
graves reações alérgicas. Além disso, as p reparações à
base de equinácea são contraindicadas em pacientes com
doenças sistêmicas p rogressivas, como tuberculose, leu -
cernia, distúrbios do colágeno, esclerose múltipla e outras
doenças autoimunes, justamente por seus efeitos n o sis-
tem a im une, não havendo estudos clínicos que p ossam
d emonstrar seguran ça. São incipien tes e incon clusivos
os estudos disponíveis com relação ao uso da equinácea
na gestação e lactação, portanto, recom end a-se que essa
planta não seja em pregad a nessas con dições.
Hypericum perforatum (erva-de-são-joão)
A erva-de-são-joão é uma planta h erbácea, n ativa
d a Europa e Ásia, e vem sendo empregada popularmen -
te como medicinal h á muito tempo, desde a Grécia an -
tiga, como "calmante dos nervos" e para tratar disfunções
nervosas. Além disso, a planta também é empregad a no
tratamento de cortes e queimadur as. Em seres humanos,
o emprego da erva-de-são -joão é, sobretud o , para o
t ratam ento d e depressão, de leve à m od erad a.
A preparação herbal m ais amplamente emp regada
é um extrato no qual existem no mínimo dez compos-
tos. Portanto, vários metabólitos biologicamente ativos
têm sido isolados d o extrato do H. perforatum, incluin-
do antraquin on as/n afto d iantron as (prin cipalm en te
hipericina e pseudo-h ipericina), derivad os de floroglu-
cinol (hiperforina e ad-h iperforina), flavonoid es (como
rutina, quercetina, quercitrina, isoquercitrina, luteolina
miricetina e canferol), biflavonas (I3,II8-biapigenina e
am entoflavon a), xan tonas e óleos voláteis; além d a p re-
sença d e algu ns am inoácidos, vitam ina C, cumarinas,
tan in os e caroten oides. O efeito an tidep ressivo se faz
prin cipalmente pela presença de hiperforina e hiperici-
na, embora venha sido sugerido que outros compostos
como os flavon oides possuam efeito sinérgico.
D iversos estud os em seres humanos mostram que
a H. perforatum, quando empregada em doses recomen -
d ad as, se apresen ta com o bastante segura, entretanto,
em d oses elevad as e/ou uso crônico, tem sid o d escrita
fotossensibilização. O ut ros efeitos relatados com o uso
prin cipalmen te prolon gado d a erva-de-são-joão são d e
irritação gastrintestinal, reações alérgicas e inquietação,
n o entanto, esses efeitos têm incidência muito pequena.
Quanto à avaliação de toxicid ad e dessa planta, os dados
são muito limitados no que se refere à toxicidade aguda,
toxicidade reprodutiva (incluind o gestação e lactação),
administração p rolongada e carcinogenicid ade.
Larrea tridentata (chapa rral)
A planta é originária da Am érica d o N orte, a partir
do deser to de Son oran , n o México, até os estad os d o
oeste dos Estados Un id os. A plan ta vem send o empre-
gada para o tratamen to de várias afecções, prin cipal-
men te em infecções do trato respiratório superior, reu-
matism o, artrite, infertilidad e, diabetes, pedra no rim e

na vesícula biliar, mordida de cobra e cânceres. É também
atribuído efeito antienvelhecim en to. O compon ente
at ivo, ao qu al se at ribui os efeitos benéficos, é o ácido
n ordi-hidroguaiarético. A esse m esm o prin cípio ativo
vêm sendo também imputados os efeitos tóxicos, entre-
tanto, mais estu dos são necessários para melh or se con -
clu ir sobre a toxicidade d o chaparral.
Em seres human os, foram descritos diversos casos,
associan do-se o con sum o, usualm en te prolon gado da
planta (ao redor d e d ois m eses; n o entan to, foram d es-
critos casos d e intoxicação após o con sumo entre três a
52 sem an as), e a hep atotoxicid ad e. Em b ora a maioria
dos casos evolu a para a reversão da toxicid ade, h á tam -
b ém várias descrições nas qu ais se relata a evolução para
a cirrose h ep ática, in clusive requerend o t ran splante de
fígad o.
Panax ginseng (ginseng)
Existem ap roxim ad amente 13 espécies de ginsen g
id entificadas, sendo a mais comumente empregad a com
fin alidade terapêutica o Panax ginseng (conhecido como
ginseng chinês, gin seng corean o ou sim plesmente gin -
seng). Vale ainda ressaltar que com relação à nom encla-
tura, esta pod e cau sar m uita confu são se apen as levar
em consideração a denomin ação de "ginseng': haja vista
que além das outras 12 espécies de Panax, existem outras
preparações herb ais, de espécies completamente diferen -
tes, com o Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano)
e Pfaffia paniculate (ginseng brasileiro), os quais pod em
apresentar composições químicas com pletam ente d ife-
rentes. O Panax ginseng é uma planta arbustiva, peren e,
oriunda de algumas regiões da Chin a e Coreia. A coleta
para fins medicin ais ocorre a partir do sexto ano de vid a
da planta. O ginseng é uma das plan tas com fin alidades
m ed icinais m ais estu dadas e conh ecidas n a atu alidad e.
Existem vários componentes químicos iden tificados n a
raiz do ginsen g, que é a p arte da planta empregada p ara
fi n alidade medicinal. Os principais compon entes são:
saponin as triterpênicas (principal constitu inte qu ímico,
sen do d en omin ados de "ginsenosíd eos), p oliacetilenos,
sesqu iterpenos, polissacarídeos, peptidoglicanos, ácidos
graxos, carboidratos e com postos fenólicos.
A principal utilização do ginseng é para diminuição
do estresse e melhora da atividade física e mental. Ain da,
é em p regado com o estimulante do t rato respiratório e
gastrin testinal, b em como n o tratamento de úlceras e
com o agen te que p ropicia a diminuição do colesterol.
Embora o consumo da planta tenha se mostrado bas-
tante segur o, em seres h u manos o con sum o em d oses
elevadas pode promover um efeito tóxico denominado de
Capítulo 25 • Toxicologia das plantas medicinais e fitoterápicos 287
"síndrome do abu so d o ginsen g': no qual os pacientes
apresentam h iperatividade, erupções cutâneas e diarreia
matinal. Além disso, vêm também sendo descritos in-
sônia, taquiarritmias, sangramentos vaginais, m astalgia
(esses d ois últim os efeitos atribuídos à ação estrogênica
do ginseng) e cefaleia. Outro fato que deve ser conside-
rad o em relação ao ginsen g é que, como é um p roduto
relativamente caro, é m uito comum se observar adulte-
ração ou a sub stituição por outros p rodutos d e menor
custo, os quais podem causar efeitos tóxicos diversos.
Piper methysticum (kava kava)
A kava kava é um arbusto p erene, nativo de algum as
ilhas d o Pacífico Sul. Esse n ome p opular "kava" deriva
d a p alavra p olinésia "awà' que significa am argo, referin -
d o-se ao sab or d a planta quan do ingerida na forma de
chá pelos nativos, os quais a empregavam em cerimoniais
religiosos. A p lant a tem seu emprego com finalidade
medicinal para o tratamento de ansiedade e depressão,
já q u e a essa plant a se atribuem os efeit os sed ativos,
ansiolíticos e também anestésicos, relaxante muscular
e anticonvulsivante. A kava kava é também usada em
d esord ens d o trato gênito-urin ário, n o t ratamento d a
gonorreia, sífilis e cistite. A b ioativid ade d o extrato d a
kava kava é at ribuída à p resença d e lactonas, ou "kava-
lact on as" ( tamb ém conhecidas como "kavapironas").
São várias as kavalactonas isoladas da planta, t ais como
iangonin a, d esmetoxiiangonin a, kavaína, d ihidrokavaí-
na, metisticina e di-hidrom etisticina.
Em seres humanos, são vários os relatos, associan-
do-se o consumo d a p lant a com toxicidade hepática,
in clusive h epatotoxicidade fulm inante. Em algum as
situações, foi necessário o t ran splante de fígad o e em
out ras relataram-se m ortes. O uso prolongado de kava
kava também está associado ao aparecimento d e desco-
loração, descamação e secu ra da pele e vermelhidão dos
olh os. O u so d a p lant a na gestação e lactação é total-
mente con traindicado.
Ainda muito pou co se conhece sobre a toxicidade
e o(s) possível(is) prin cíp io(os) ativo(s) responsáveis;
entretanto, em razão dos inúmeros e bem docum entados
estud os reportados na literatura, p rincip almente relati-
vo aos graves efeitos no fígad o, a distribuição e com er-
cialização d a kava kava foi imp ed id a em p aíses como
Canadá, n a Comun idad e Europeia e na Austrália.
Ruta graveo lens (a rruda)
A arru da é um arbusto perene, com um odor desa-
gradável característico; a planta é nativa do sudoeste da
288 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Europa, m as foi introduzida também n o sul europeu e,
atualmente, é cultivada em todo o mundo.
O emprego da planta com finalidade medicinal é
evidenciado desde os tempos pré-históricos, e até h oje
vem sendo am plam ente empregada em todo o m undo
para o tratamento de am enorreia e dism enorreia, como
anti-hemorrágica (n a insuficiência ven osa), anti-infla-
m atória e antiespasmódica (n as afecções reumáticas e
osteoarticulares). É também utilizada em algumas afec-
ções dermatológicas, com o a psoríase, e em m edicina
veterinária vem sendo empregada em ectoparasitoses.
Q uando administrada oralm ente, se faz sob forma de
infusão e são utilizadas as partes aéreas da planta (folha
e flo res). Os prin cípios ativos en contrados n a planta
pertencem a quatro classes m aiores de substâncias: os
alcaloides da quinolina (graveolina), furoquinolina (dic-
tamina y- fagarina), piranoquinolina (rutalinío) e acri-
dona (furacridona); os cum arínicos como a cumarina,
dicum arinas e furan ocumarinas, piran ocumarinas e os
compostos cumarino-naftoquinona; os flavonoides (ru-
tin a e rutosídeo); e os óleos essen ciais (2-n on an on e,
2-nonilacetato, 2-undecil acetado).
Os principais efeitos tóxicos descritos para a R. gra-
veolens são em fêmeas gestantes, e se referem aos efeitos
embriotóxicos, verificando-se abortos e teratogenicida-
de. Além disso, têm sido associados também hemorragias,
inflamações epidérmicas, vômitos, gastroenterites, sono-
lên cia e convulsões.
Trigane/la foenum-graecum (feno g rego)
O feno grego é um a das mais antigas plantas medi-
cin ais que se tem conhecimento. A planta é nativa do
oeste europeu e parte da Ásia, entretanto, atualm ente é
cultivada em quase todo o mundo em r azão de suas
propriedades m edicinais e também pelo seu uso como
condimento.
Ao feno grego são atribuídas várias finalidades m e-
dicinais; dessa m aneira, a planta vem sendo empregada
(particularmente as sem entes e folhas) com o galacto-
goga, ou seja, para aumentar a produção de leite da mu-
lher lactante. Além disso, é em pregada como carmina-
tiva, dem u lcente, esto m áqu ico (isto é, favo rece a
digestão gástrica), laxante, expectorante, hipocoleroste-
rêmico, hepatoprotetor, antidiabetogênico, antipirético,
anti-inflam atório, antibacteriano e antifúngico.
Os constituintes biologicam ente ativos isolados do
feno grego são: alcaloides (trigonelina, colina e carpaína);
amin oácidos (lisina, h istidin a, 4-did roxi-isoleucina,
triptofano, tirosin a, cistina e arginin a); cumarín icos
(metil-cumarin a, trigocum arina, trimetil cumarina);
flavonoides (n aringenina, lilina, campferol, vecen ina-1,
tricina 7 -0 -D glicopiranosídeo, saponaretina, isovitexi-
na, isorientina, orientina, vitexina, luteolina e querceti-
n a); sap on in as (fenugrina, foenugracin a, glicosídeo,
yam ogenina, trigonoesídeos, sm ilagenina, gitogenina,
sarsasapogenina, yucagenina, hederagina, diosgenina,
tigonerina, n eotigogen ina. Além desses constituintes
ativos, também são incluídos outros com postos, como
vitamina A, ácido fólico, ácido ascórbico, tiamina, ribo-
flavina, biotina, ácido nicotínico e gom a.
O principal e m ais preocupante efeito da planta é a
teratogenicidade, com vários estudos em seres humanos
e animais bem documentados sobre esses efeitos. Assim ,
o sistema n ervoso central em desenvolvimento parece
ser particularm ente sensível aos efeitos tóxicos do feno
grego, sendo associado, em vários países, o consumo da
planta com o nascim ento de crianças com hidrocefalia,
anencefalia e espinha bífida. Estudos experim entais em
anim ais de laboratório revelam que a planta causa ini-
bição da proliferação de células na medula óssea e pa-
rada de crescimento fetal. O utros efeitos tóxicos atri-
buídos ao consumo da planta são alergias, diarreia, dor
abdo m in al e flatulên cia. O u so p rolongado do fen o
grego tem sido associado à alteração de glicose sanguí-
nea (hipoglicem ia), sendo por esse motivo contraindi-
cado o uso dessa planta em fêm eas lactantes.
CONTAMINANTES
Adicion almente aos problem as de toxicidade cau-
sados por princípios ativos presentes n a própria planta,
ou seja, um efeito direto, outra preocupação suplem en-
tar e relevante quan do da prescrição de plantas m edi-
cin ais o u fitoterápicos são as contaminações desses
produtos, que podem acarretar em poten ciais riscos de
intoxicação; portanto, mesmo aquelas plantas medicinais,
as quais foram amplam ente estudadas e não se encon -
trando qualquer princípio ativo que possa levar à toxi-
cidade, estas podem ainda assim representar um grande
risco, pois podem estar carreando substâncias altam en-
te nocivas à saúde. Portanto, aditivamente às intoxicações
diretamente relacionadas às preparações herbais que
p odem levar à intoxicação, já comentadas n o in ício
deste capítulo (por exemplo, o emprego de plantas clas-
sificadas erroneamente e o desconhecim ento sobre sua
composição química), outros r iscos pela presença de
outros agentes tóxicos no produto vegetal podem ocor-
rer durante o cultivo, no armazenamento, no transpor-
te e na com ercialização, representando um risco com -
plem entar quando do consumo de um produto herbal
medicinal.

Vale lem b rar qu e no Brasil a Agên cia Nacion al de
Vigilân cia Sanitária (Anvisa) h avia estabelecido que os
fabricantes de fitoterápicos teriam até o início do ano de
2018 para apresentar a análise de resíduos de praguicidas
e micotoxin as (ocratoxinas, fum on isinas e tricotecen os)
p ara os seus produtos (com relação à an álise de aflatoxi-
n as, estes já são exigidos por essa Agên cia como p arte do
relatório d e controle de qu alid ad e de fitoterápicos). En-
tretanto, a Anvisa suspendeu, por temp o indeterminado,
a exigência de apresentação pelas empresas dos resultados
das análises relativas aos níveis de resíduos de praguicidas
(incluin d o-se os m etais p esados) e micotoxinas em suas
preparações h erbais, h aja vista que esses testes são de
difícil im plantação e p ossu em custos elevados.
A seguir, são apresentados os contaminan tes m ais
relevan tes que p odem estar presen tes em preparações
de plantas m edicin ais e em fitoterápicos.
Microrganismos
A contaminação por microrganismos nas prep ara-
ções h erbais pod e ocorrer n a plantação, n o transporte
e, p r in cipalmen te, n a armazen agem. São diversos os
estu dos em diferen tes p aíses qu e mostram que as plan -
tas m edicinais apresentam alta carga m icrobiana, com
m icrorgan ism os proven ientes do solo e presentes n a
superfície dos vegetais, ou decorrentes de más condições
de m anipulação e arm azen amen to.
Os microrganismos p od em contaminar os vegetais
durante as etap as pré e p ós-colheita. Na pré-colheita, os
princip ais focos de con taminação são o solo, os adubos
n ão comp ostad os de form a adequada, a água de irriga-
ção con t aminada, a poeira, os insetos, os an imais do -
mésticos e silvestres e a m an ipulação hum ana. As fontes
de contaminação p ós-colheita são: manipulação huma-
n a, limp eza inadequad a ou insuficiente de equipamen-
tos de colheita, embalagen s de transporte sujas e conta-
m in adas, an imais, insetos, poeira, águ a d e lavagem
contam inada, veículos de transp orte e contaminação de
equip amentos utilizad os n os p rocessamen tos p ós-co-
lh eita, secagem e arm azen am ento realizad os de form a
in ad equ ada sem qu alqu er tipo de higien e. O utro gran-
de p roblema d e contaminação microbian a é duran te o
processo de comercialização. Diversos estudos realizados
n o Brasil mostraram que plantas medicinais com ercia-
lizadas p or raizeiros encont ravam-se m uito próximas a
fontes de con t aminação com o p oeira e esgoto. Ain da,
gran de p arte desses p rodutos para a ven da já se encon-
t ravam mofados.
Particularm ente, com relação aos microrganismos,
destacam-se a contaminação por fungos, os quais podem
Capítulo 25 • Toxicolog ia das plantas medicinais e fitoteráp icos 289
ser toxigênicos, p roduzindo as d enominad as micotoxi-
n as. Entre as m icot oxin as de maior im port ân cia, em
termos d e contamin ações herbais n o mundo destacam -
-se as aflatoxin as e a ocratoxin a A. De fato, os vários
estudos realizados no Brasil verificaram que os prin cipais
microrganism os p resentes nas prep arações herb ais são
os fungos, com porcentagem de até 77% de contamina-
ção fúngica, e den tre os fungos há predomin ante inci-
dên cia de Aspergillus flavus e Aspergillus parasiticus,
agentes que produ zem micotoxin as com ações hepato-
, . A • • A • A •
t ox1cas, mutagen 1cas, carc1nogen1cas e teratogen 1cas
(para detalhes sobre fungos toxigênicos e efeitos tóxicos,
ver Capítulo 27). Além d e fungos, levantamentos n acio-
n ais e intern acion ais t amb ém mostra ram incidên cia
relativamente alta d as b actérias Staphylococcus aureus,
algum as cepas de Escherichia coli, Salmonella sp., Shi-
gella sp ., Bacillus cereus e Pseudomonas aeruginosa.
Metais pesados
A con t aminação p or metais pesados nas p lant as
medicinais represen t a, atualmente, um a d as princip ais
preocupações, tan to pelo fato d os vários levantamen tos
apontarem frequen temente a presen ça n as preparações
h erb ais, quan to pela potencial toxicidade d essas subs-
t âncias. D entre os m etais pesados m ais citad os na lite-
ratura estão o mercúrio, o chumbo, o arsênio e o cádmio.
A toxicidade dessas sub st ân cias está d etalhad amen te
d escrita no Capítulo 33.
A contam inação de vegetais com os metais pesados
p od e ser acidental; p articularm ente no Brasil, algum as
cond ições propiciam p ara que ela ocorra. Por exemplo,
o local de colheita n em sem pre é criterioso, est and o as
plantações localizadas em b eiras d e estrad as, exp ostas
con stantem ente a particulad os poluídos, oriun dos dos
can os de d escarga dos veículos autom otores, torn ando
as plantas inadequadas para o uso medicin al. Plantações
qu e ocorrem próximas a áreas d e min eração t am b ém
p odem conter altos n íveis de m etais pesados. O utro fato
que contribu i para a presença d e elevados n íveis de m e-
t ais de man eira acid ental em preparações herbais n o
Brasil é o descaso com a qu alidad e d o solo e d a águ a.
Acrescente-se que o uso de fertilizantes e praguicidas,
sem os d evidos cuidad os, p ode cont ribuir p ara a p re-
sença d e n íveis elevad os d e m etais pesados no meio
am biente e, consequentem ente, nas p lantas.
O utra m an eira de serem encontrados m etais pesa-
dos em plantas medicin ais e fitoterápicos é por m eio da
cont aminação proposit al. Nesse sentido, representa
grand e risco p ara a população aqu eles fitoterápicos im-
p ort ados de p aíses asiáticos, uma vez que as formulações
290 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
contêm vários metais pesados em concentrações que,
m uitas vezes, ultrapassam os valores seguros para con -
sum o. Estudos oriundos da Ín dia mostraram que as
form ulações aiurvédicas, quase que n a sua totalidade,
excederam consideravelmente os limites legais de con-
centrações de metais pesados. Entre os principais metais
pesados en contrados nas form ulações aiuvérdicas ci-
tam-se cobre, estanho, chumbo, mercúrio, ferro, prata e
zinco. Da mesma m aneira, numerosos casos de intoxi-
cação por metais pesados associados ao uso da medici-
n a tradicional chinesa têm sido publicados nos últimos
anos, sendo o chumbo um dos principais responsáveis
por intoxicações. Outros metais pesados, como mercú-
rio, arsên io, cádmio, cobre e tálio também têm sido en-
contrad os em fitoterápicos da medicin a tradicion al
chinesa.
Estudos apontaram que os riscos de contaminação
com metais pesados em formulações contendo extratos
de plantas medicinais orientais têm aumentado expres-
sivamente com a possibilidade de aquisição de medica-
m entos via intern et.
Praguicidas e fumigantes
Da mesma man eira que os praguicidas são ampla-
m ente em pregados em diversas plantações para a pro-
dução de alimentos, visan do ao controle de pragas, ve-
rifica-se qu e esse uso tam bém está se amplian do n o
cultivo de plantas medicinais, em particular, em plan-
tações destin adas a produção de fitoterápicos. Estudos
em todo o mundo vêm mostran do a ocorrência relati-
vamente com um desse tipo de contaminação em pre-
parações herbais.
Entre os praguicidas relatados na literatura estão os
organoclorados, cujo uso está proibido em todo o mun-
do h á várias décadas; são ain da encontrados resíduos
em plantas medicinais, inclusive no Brasil. Os organo-
fosforados tam bém têm sido encontrados em prepara-
ções herbais. Os efeitos tóxicos desses praguicidas são
descritos, respectivamente, nos Capítulos 17 e 18.
As preparações herbais podem ficar m uitas vezes
estocadas até a su a comercialização e, nessa situação,
para impedir a contaminação microbiana e repelir in -
setos, se faz uso de fumigantes. Há alguns estudos que
relataram a presença de resíduos de fumigantes em pre-
parações herbais, os quais podem causar sérios quadros
de intoxicação, bem descritos em seres humanos. Entre
esses agentes fum igantes citam-se o óxido de etileno, a
fosfina e o brometo de m etila. Deve ser salientado que
n ão há dados que possam auxiliar na determinação de
níveis seguros dessas substâncias em produtos herbais.
~
INTERAÇAO COM MEDICAMENTOS
CONVENCIONAIS
Outro grande fator complicador relativo à crença
de que as preparações de origem vegetal n ão causam
toxicidade à saúde é a associação dessas substâncias de
origem vegetal com medicamentos tradicionais. Assim,
como vem sendo reiteradamente dito ao lon go deste
capítulo, as plantas medicinais e os fitoterápicos são
constituídos por misturas complexas de vários compos-
tos químicos que podem ser responsáveis por diversas
ações, com o efeitos antagônicos e/ ou sinérgicos com
outros medicamentos. Portanto, deve-se estar conscien -
te de que numerosas interações medicamentosas podem
ocorrer em caso de uso de produtos de origem vegetal
con comitantem ente com outros medicamentos e, de
maneira geral, com ações completamente imprevisíveis,
o que pode levar a sérios danos ao paciente, com o com-
prom etimento da recuperação da saúde.
As interações entre os medicamentos convencionais
e produtos herbais podem causar efeitos farmacológicos
ou toxicológicos, podendo ser classificadas em dois gru-
pos: interações fármaco/toxicodinâmicas, que levam à
ampliação ou redução do efeito esperado do medica-
mento em virtude de sinergism o ou antagonismo, res-
pectivamente; e interações fármaco/toxicocinéticas, que
produzem alterações nos parâmetros que descrevem os
processos de absorção e disponibilidade do medicamen-
to n o organismo, gerando perfis de con centração plas-
m ática da substân cia or igin al e/ ou seus m etab ólitos
alterados, que podem resultar em efeitos farmacológicos
ampliados ou reduzidos.
As interações farmacocinéticas entre o produto her-
bal e o m edicamento convencional podem ocorrer nos
processos de absorção, distribuição, metabolismo e ex-
ereção. Interações no processo de absorção podem cau -
sar a redução ou aumento da quantidade de substância
ativa absorvida, ou da velocidade de absorção, resultan -
do na diminuição ou aumento da intensidade do efeito
farmacológico verificado. Os compostos fitoquím icos
também podem interagir com transportadores de pro-
teínas ATP-depen dentes, como a glicoproteína-P intes-
tinal e outras proteínas que facilitam o efluxo do medi-
camento, alterando sua biodisponibilidade. No entanto,
considerando-se o aspecto farmacocinético, a interação
entre os prin cípios ativos herbais e aqueles do medica-
mento convencional de relato m ais comum na literatu-
ra refere-se à alteração n a biotransformação do medi-
camento convencional, um a vez que os vários princípios
ativos presentes n a planta p odem causar in dução ou
inibição das enzim as responsáveis pelo metabolismo
 Capítulo 25 • Toxicolog ia das plantas medicinais e fitoterápicos 291

oxidativo pertencente ao citrocromo P450 (CYP), prin-
cipal sistema utilizado para eliminação de substâncias
químicas do organismo (para detalhes sobre biotrans-
formação e eliminação, ver Capítulo 2).
Como resultado tanto da interação no aspecto far-
m acodinâmico quanto do farmacocinético, podem-se
observar a exacerbação dos efeitos farm acológicos do
medicamento tradicional e o surgimento de efeitos ad-
versos normalm ente não man ifestados quando este é
administrado isoladam ente.
No Quadro 25. 1 são apresentadas as mais comuns
associações entre plantas medicinais e fitoterápicos que
podem causar efeitos adversos, os quais já foram bem
documentados na literatura. Em particular, conside-
rando a diversidade de efeitos bem documentados das
interações da erva-de-são-joão (Hypericum perforatum)
com diversos medicamentos, estes são apresentados no
Quadro 25.2. Vale reiterar a lembrança de que os dados
apresentados nesses quadros foram obtidos, principal-
mente, a partir de estudos realizados em seres humanos
e/ ou animais de laboratório, sendo praticamente in e-
xistentes as informações de interações medicamentosas
em animais domésticos. Portanto, deve-se considerar
que os efeitos n os an im ais dom ésticos p odem ser de
maior ou menor intensidade que aqueles descritos para
os seres humanos, ou ainda que essas interações possam
apresentar outras reações adversas que não estão aqui
descritas.

QUADRO 25.1. Principa is plantas medic inais empregadas no Brasil e suas interações com medicamentos convencionais que
possam resultar em efeit os adversos

Nome científico Principais finalidades de uso Interação com medicamentos e efeitos adversos
(nome popular)

Allium sativum L. Coadjuvante no tratamento de
(a lho) hiperlipedem ia e hipertensão
arterial leve; auxilia na prevenção
da aterosclerose
Anticoagu lantes orais (p.ex. varfarina): aumento do tempo de
sangramento
Hipoglicemiantes (p.ex. insu lina e glipizida): diminuição excessiva dos
níveis de açúcar no sangue (hipoglicem ia)

Cynara scolymus Colerética, hepatoprotetor,
(alcachofra) tratamento de hiperlipidem ia,
promoção de diurese, diabet es,
hipertensão, tratamento de úlcera
Diuréticos como os de alça (furosemida) e os tiazidicos (clorta lidona,
hidroclorotiazida, indapam ida) poderão dim inuir d rasticamente o volume
sanguíneo, levando a uma queda da pressão arterial por hipovolemia, e
como oco rre também a perda de potássio, há a possibilidade de ocorrer
a hipocalemia

Echinacea purpurea lmunoestimulante Esteroides anabolizantes, metotrexato, cetoconazol e amiodarona,

(equinácea) aumento do risco de hepatotoxicidade. O uso contínuo, pois, poderá
causar danos hepáticos

Não ser administrada em doenças como tuberculose, esclerose múltipla,

Ginkgo biloba L. Vertigens e zumbidos (tinidos)
(ginkgo biloba) resultantes de d istúrbios
circu latórios gerais e d ist úrbios
circu latórios periféricos e
insuficiência vascular cerebral,
demência, asma, degeneração
macu lar, deficiência cognitiva,
disfunção sexual induzida por
antidepressivos
síndrome da imunodeficiência adquirida, infecções oportunistas em
síndrome da imunodeficiência adquirida e doenças autoimunes
,
Acido acetilsalicílico, varfarina, hepa rina, clopidogrel, ibuprofeno,
naproxeno ou outros medicamentos que promovem o aumento do tempo
de coagulação: riscos de sangramentos
Anticonvulsivantes (p.ex.fenitoína): d iminuição da ação
Antidep ressivos (p.ex. inibido res da monoam ino oxidase), intensifica a
ação farm acológica desses medicamentos e, também, dos efeitos
colatera is como cefaleia, tremores e surtos maníacos
Vasodilatadores (n ifedipina): aumento dos níveis plasmát icos

Matricaria recutita Antiespasmódico, anti-inflamatório Anticoagu lantes (p.ex varfarina): aumento do tempo de sangramento
(camomila) tópico, distúrbios digestivos e
insônia leve Barbitúricos (p.ex. fenobarbita l) e outros sedativos: intensifica ou prolonga
a ação depressora do sistema nervoso central

Reduz a absorção de ferro ingerido

,
Panax ginseng Estado de fadiga física e mental, Acido acetilsa licílico, varfarina, hepa rina, clopidogrel, ibuprofeno,
(ginseng) adaptógeno naproxeno ou outros medicamentos que promovem o aumento do tempo
de coagulação

Estrogênios: aumento da atividade estrogênica

Hipoglicemiantes (p.ex. insulina): hipoglicem ia

(continua)
292 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 25.1. Principa is plantas medicinais empregadas no Brasi l e suas interações co m medicamentos convencionais que
possam resultar em efeitos adversos (continuação)
N ome cie ntífico Principais finalidade s de uso Interação com medicamentos e efeitos adversos
(nome popular)

Piper methysticum Ansiedade, insôn ia, tensão Benzodia zepín icos (p.ex. diazepam) e barbitúricos (p.ex. fenoba rbital):
(kava kava) nervosa e ag itação potenciação de ação, podendo levar a estado sem icomatoso

Agon istas dopam inérgicos (p.ex. levodopa): inibição do efeito, pois

antagon iza o efeito da dopam ina

Rhamnus purshiana Const ipação Diuréticos tiazídicos: excessiva perda de potássio, resultando em quad ro
(cáscara sagrada) de hipocalemia

Glicosídeos cardiotônicos: promove desequ ilíbio de e letró litos, com

potencialização de efeitos

Senna sp. Laxativo Glicosídeos cardiotônicos: potencializa efeito, em deco rrência da perda
(sene) de potássio

Diuréticos tiazídicos ou adrenocorticosteróides: exacerbação de

distúrbios elet rolít icas

Zingiber officinale Profilaxia de náuseas causada Antiácidos (p.ex. sucra lfato, ranitid ina ou lansoprazol): há evidências de
Rose. (gengibre) por movimento (cinetose) e que estimu lam a produção de ácido clorídrico estomacal, portanto, inibe o
,,. . ,, .
pos-c1rurg1cas efeito dos antiácidos
,
Acido acetilsa licílico, varfarina, hepa rina, clopidogrel, ibuprofeno,
naproxeno ou outros medicamentos que promovem o aumento do tempo
de coagulação: sangramento estomaca l

Med icamentos para o coração (p.ex. betabloqueadores e digoxina):

alteração da cont ração cardíaca

QUADRO 25.2. Efeitos adversos resultantes da interação ent re a erva-de-são-joão (Hypericum perforatum) e medicamentos
convenciona is
Medicamentos Efeitos adversos Mecanismo de ação

Sistema nervoso central

Am inotriptilina Redução dos níveis plasmáticos do medicamento e seu Indução da CYP3A4
principal metabólito ativo

Midazolam Redução dos níveis plasmáticos Indução da CYP3A4

Nefazodona Síndrome serotoninérgica: tremores, mioclonia, Efeito ad it ivo à inibição de recaptação de serotonina
alteração da consciência, irritabilidade pelos neurônios

Nortriptilina Redução de ma is da metade dos níveis plasmáticos Indução da CYP3A4

Paroxetina Aumento dos efe itos sedativos e hipnóticos (fraqueza, Efeitos combinados de medicamentos inibindo a
fadiga, movimentos letárgicos recaptação de neurot ransm issores

Quazepam Redução dos níveis plasmáticos Indução da CYP3A4

Sertralina Síndrome serotoninérgica Mesmo mecanismo que a paroxetina

Sistema imune

Ciclosporina Queda dos níveis plasmáticos, rej eição aos transpla ntes Indução da CYP3A4

Tacrolimus Queda dos níveis plasmáticos, rej eição aos transpla ntes Indução da CYP3A4

Sistema cardiovascular e sangue

Digoxina Queda dos níveis plasmáticos Indução da glicoproteína-P intestinal, promovendo

excreção da digoxina

Nifedipina Queda dos níveis plasmáticos Indução da CYP3A4

Sinvastatina Queda dos níveis plasmáticos, aumento dos níveis de Indução da CYP3A4
colesterol sanguíneo

Va rfarina Queda dos níveis plasmáticos, dim inuição do efeito Indução CYP1A2, inibição da absorção intestinal
anticoagulante

Sistema respiratório
Teofilina Queda dos níveis plasmáticos Indução da CYP1A2

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 Seção 5
Toxicologia dos alimentos

Alimentos tóxicos para animais
INTRODUÇÃO
Há algun s alimen tos consumidos p elos seres huma-
n os que p o d em causar intoxicações em animais, u ma
vez que há d iferen ças n a toxicodinâmica e, p rincipal-
mente, na toxicocin ética, particularmente n os processos
de biotransformação que ocorrem no fígado e em outros
tecidos en t re as várias espécies animais, acrescidos da
sensibilidade individu al. Além disso, deve ser salientado
que alimentos poten cialm en te tóxicos p ara os an im ais
estão d isp oníveis n o seu ambiente e em quantidade
passível de causar toxicose, sendo essas situações comuns
qu ando há uma proximid ade de convívio en tre os seres
hum an os e os an im ais, com o frequ entem ente acon tece
n os dias d e hoje.
D ent re os animais de companhia, os cães são mais
suscetíveis qu e os gatos à intoxicação por alim en tos,
u m a vez que esses últimos são mais seletivos e exigentes
quanto aos hábitos alimen tares.
Os alimen tos que m ais causam intoxicação em cães
são: chocolate, café, m acad âmia, alimentos que conte-
nham xilitol, cebola, alh o, uva e p assas.
Em gatos, os alimentos m ais com u n s na causa d e
toxicose são: cebola, alho, ch ocolate, uva e passas.
A segu ir são apresentados os alimentos mais comu-
men te associados a quadros d e intoxicação em animais,
em particular, cães e gatos.
ALHO E CEBOLA
O alh o e a cebola pertencem à fam ília Alliaceae, que
possu i 15 gêneros e cerca d e 800 esp écies. O gên ero
Allium apresenta várias espécies silvestres e d om estica-
das, as quais já eram conh ecidas pelos p ovos d a Antigui-
dade, que as usavam para fins culinários e etn om edici-
n ais, além de outras esp écies con sideradas atualm ente
•
invasoras.
Capítulo 26
Helenice de Souza Spinosa
Silvana Lima Górn iak
As espécies domesticadas comumente envolvidas em
toxicoses são: Allium cepa (cebola), Allium porrum (alho -
-poró), Allium sativum (alho) e Allium schoenoprasum
(cebolinha). Essas plan tas contêm componentes tóxicos
que podem causar dano aos eritrócitos e provocar anemia
h em olítica, acompan h ad a pela form ação d e corp úsculo
de Heinz em eritrócitos em cães e gatos, bem como tam-
bém em bovinos, búfalos, ovelh as e equ inos.
Fo nte de exposição
Considerando que as plantas do gênero Allium estão
presentes na culinária d o ser h umano, há o risco d e os
animais terem fácil acesso a elas. No caso de cães e gatos,
os animais podem se intoxicar ao ingerir sobras da ali-
mentação human a, contendo, p or exemplo, ceb ola cru a,
cozid a ou d esidratada (sop a d e cebola). Em equ inos e
ruminantes a intoxicação ocorre quand o esses animais
invad em lavou ras ou quan d o têm acesso a locais on de
existem essas p lantas.
Toxicidade
Vários fatores estão implicados n a ampla variação na
suscetib ilidade das esp écies animais à toxicose causada
p or essas plantas, incluindo diferenças na estrutura da
h emoglobin a e nos sistem as enzim áticos protetores.
Relata-se que alterações hematológicas clinicam en -
te imp ortan tes são observad as em gatos que consomem
5 g/kg de cebola e em cães qu e ingerem de 15 a 30 g/kg.
A in toxicação p or ceb ola tem sido observada em
an im ais qu e ingeriram esses alimentos em qu antid ade
superior a 0,5% de seu p eso corp óreo. Uma quantid ad e
relativamen te alta (600 a 800 g) em uma única refeição
ou dividida em alguns dias pode causar danos em eri-
t rócitos e levar à an emia h emolítica, acompanhada d a
form ação de corpúsculo d e Heinz n essas células .
298 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
O cozim ento ou a d eterioração dessas plantas não
redu zem o seu poten cial de toxicid ade.
Os seres human os estão en t re as espécies mais re-
sistentes à toxicose causada por essas plantas. Por outro
lado, observou-se maior suscetibilidade de certos grupos
étnicos à intoxicação em razão d a deficiência genética
de glicose-6-fosfato d esidrogenase ( G6PD).
Mecanismo de ação
As espécies de Allium contêm uma ampla variedade
de compostos, sulfóxidos e sulfetos alifáticos, e seus me-
tabólitos, os quais são responsáveis pelos odores, sabores
e efeitos farm acológicos dessas plantas. O alilpropil dis-
sulfeto tem sido consid erado o principal constituinte do
óleo d e cebola responsável pelo dan o oxid ativo dos eri-
trócitos, enquanto a alicina contém alil dissulfeto, com -
posto sem elhante que está presente n o óleo d e alho.
Esses princípios ativos são oxid an tes que transformam
a hemoglobina em m eta-hemoglobina.
Acredita-se que o alilpropil d issulfeto ou o alil dis-
sulfeto reduzam a atividade d a glicose-6-fosfato d esi-
drogenase (G6PD) dos erit rócitos, interferindo na re-
generação da glutationa reduzida, necessária para evitar
a desnaturação oxidativa da hem oglobina. A hem oglo-
bina desnaturada precipita-se na superfície dos erit ró-
citos, form ando o corpúsculo d e Heinz, e desencadeia
a hemólise extravascular e intravascular.
O quadro de anemia é d ecorrente d a p resença do
corpúsculo de Heinz, que é reconh ecido pelo sistema
fagocítico mon on uclear, e os erit rócitos passam a ser
retirados d a circulação, principalmente pelo baço e fí-
gad o, fenômen o chamado d e hemólise ext ravascular.
Ocorre também opsonização do corpúsculo d e Heinz
pela imu n oglobulina G (IgG) e com plem ento, porém
de m aneira pouco eficiente, poden do causar a ruptura
de algun s eritrócitos n a circulação, resp on sável pela
hemólise intravascular e a m eta-hemoglobinúria.
Os gatos são m ais p ropensos à oxidação eritrocitá-
ria, por sua hem oglobina possuir oito grupos sulfid rila,
em vez de dois grupos, como em outros mamíferos; além
disso, o baço d os gatos é menos eficiente em reter os
eritrócitos danificados presentes n o sangue que nas
demais esp écies anim ais. Por isso, os gatos são mais
susceptíveis à intoxicação por esses alim entos.
Sinais clínicos
A intoxicação espontânea por cebola está associada
a duas m anifestações clínicas que têm início en tre 1 e
2 dias após a ingestão: um a aguda e outra um pouco mais
crônica. A condição agud a é caracterizada por m eta-he-
moglobinemia grave, que causa cianose e morte. A con-
d ição um pouco mais crônica é decorrente de anemia
hemolítica com formação de corpúsculos de H einz.
Os animais que ingerem grande quantidade da plan-
ta de uma única vez desenvolvem meta-hemoglobinemia,
tornando-se apáticos, hipotérmicos e cianóticos. Animais
que não morrem ou que ingerem pequenas quantid ades
da planta por vários dias d esen cadeiam um quadro he-
molítico, tornando-se também apáticos e apresentando
mucosas hipocorad as, m eta-hemoglobinúria, taquicar-
d ia, taquipneia, d ificuldade para respirar e letargia.
A an emia hemolítica causada pela ingestão de ce-
bola foi relatada em bovin os, ovinos, equin os, cães e
gatos.
Tratamento
Não há um tratam ento específico; devem ser reali-
zad os os tratamen tos sin tomático e d e sup orte. Se a
ingestão da planta for recente, pode-se fazer a descon -
tam inação do trato gastroin testinal. No caso da p resen-
ça da anemia hemolítica, podem ser necessários a t rans-
fusão de sangue, a fluidoterapia para evitar a lesão renal
em decorrência da hemoglobinúria, a oxigen ioterapia e
o uso de antioxidantes, como a N-acetilcisteína, a vita-
mina E e o ácido ascórbico.
, ,
CHOCOLATE, CAFE E CHA
O chocolate, o café e o chá são alimen tos ricos em
metilxantinas, bem como o guaraná e as bebidas à base
de cola. As metilxantinas m ais abund antes são a cafeína,
a teofilina e a teobromina.
O chocolate é obtido a partir das sementes do cacau
(Theobroma cacao ), que possui cerca de 1 a 2% d e teo-
brom in a e 0,05 a 0,3% de cafeín a. O café é obtido a
partir d as sementes da Coffea arábica, cujo teor de ca-
feína varia entre 1 e 2,5% e de 0, 1 a 0,2% de teobromina.
O chá de folhas d a erva-mate (Ilex paraguaiensis) tem
cerca de 1 a 2,2 % d e cafeína e traços d e teobromina e
teofilina; o chá-preto ( Camellia sinensis) possui teofili-
na e cafeína. As sem entes do guaraná (Paullinia cupana)
possuem cerca de 3 a 5% de cafeína, enquanto a noz-
-de-cola ( Cola nítida) p ossui cerca d e 1,5 a 2,5% de
cafeína e t raços d e teobromina.
As principais p ropriedades farmacológicas das me-
tilxantinas são estimulação do sistema nervoso cen tral,
relaxamento d a musculatu ra lisa (p r incipalmente a
b rônquica) e prom oção da d iurese.
O quadro de toxicose é d escrito em cães e gatos.

Fonte de exposição
Os efeitos tóxicos dependem do teor de m etilxan-
tinas presentes n o alim ento: por exemplo, o chocolate
ao leite p ossui menor teor de cacau q ue o ch ocolate
meio-am argo e, consequentemente, é menos tóxico. Vale
salientar que as m etilxantinas podem estar p resentes
também em m edicam entos, os quais devem ser m anti-
dos fora do alcance dos animais.
Toxicidade
As m etilxantinas são absorvidas no trato gastroin-
testinal e são biotransform adas no fígado por m eio de
reações de conjugação. Os cães são mais sensíveis à in-
toxicação p or metilxantin as p o r apresentarem lenta
elim inação em comparação às outras espécies anim ais
(m eia-vida plasmática de cerca de 17 h).
A dose letal 50% (DL50) oral de cafeína para cães é
de 140 mg/kg, sendo que a dose letal pode variar de 11 O
a 200 mg/kg. A DL50 oral de cafeína para gatos é de 80
a 150 m g/kg, porém a intoxicação é m enos frequente,
provavelmente pelo fato de os gatos possuírem hábitos
alimentares m ais seletivos.
A DL50 oral de teobrom in a para cães é de 250 a
500 m g/kg, sendo que a dose letal pode variar de 100 a
250 mg/kg. Con siderando que 100 g de ch ocolate ao
leite pode conter cerca de 150 a 200 mg de teobromina,
justifica-se o motivo pelo qual é com um a toxicose de
cães por chocolate. A DL50 o ral de teobromina para
gatos é de 200 m g/kg.
Meca nismo de ação
As metilxantinas são inibidores competitivos de re-
ceptores de adenosina, que causam estimulação do siste-
ma nervoso central, diurese e taquicardia. Sugere-se ain -
da que as metilxantin as alteram o transporte de cálcio
intracelular, resultando em aumento da contratilidade
muscular esquelética e cardíaca. Além disso, podem pro-
m over inibição competitiva da fosfodiesterase nucleotí-
dio-cíclica, enzima que catalisa a conversão de 3'5' -ade-
n osin a monofosfat o cíclico (AMPc) a aden osin a
m onofosfato (5'-AMP). Essa inibição resulta no aumen -
to da con centração de 3'5'-AMPc, que estimula um a
proteinaquinase, e esta, por sua vez, fosforila (inibindo)
um a enzima denominada quinase da cadeia leve da mio-
sina, a qual prom ove a contração da musculatura lisa.
Ca pítulo 26 • Alimentos tóxicos para animais 2 99
Sinais cl ínicos
São descritos vôm ito, hematêmese, poliúria, hipe-
ratividade, ataxia, taquicardia e vocalização. Nos casos
graves observa-se rigidez muscular, taquipneia, hiper-
termia, convulsões, arritm ias cardíacas e m orte. Foi
relatado que qu an do o ch ocolate p ossui alto teor de
gordura pode ser observada a ocorrência de pancreati-
. . , .
te em anrma1s suscet1ve1s.
Tratamento
Não há um tratamento específico; devem ser reali-
zados os tratamentos sintomático e de suporte. Se a in -
gestão da planta for recente, pode-se fazer a descontami-
nação do trato gastrointestinal e o uso de adsor vente
com o o carvão ativado. Se houver êmese após a descon -
taminação gástrica, deve-se fazer uso de antiem éticos.
Nos casos de arritm ias cardíacas, é indicado metoprolol
nas taquiarritm ias, atropina nas bradiarritmias e lido-
caína n as taquiarritmias ventriculares refratárias. Para
o controle de tremores e/ou convulsões leves, indica-se
m etocarbam ol ou d iazep am; n o caso de convulsões
graves é indicado o uso de barbitúricos. Deve-se atentar
para o controle da temperatura e correção do desequi-
líbrio ácido-base.
ABACATE
O abacate é o fruto do abacateiro (Persia americana),
uma árvore da fam ília da Lauraceae, originária da Amé-
rica tropical (México e dem ais países da Am érica Cen -
tral, bem com o da América do Sul) e hoje cultivada em
várias regiões tropicais e subtropicais. A palavra "aba-
cate" tem origem asteca que significa testículo, em fun -
ção do form ato dos frutos, os quais podem ser ovoides
ou piriformes. Avocado é o termo em inglês para aba-
cate, e aguacate e palta em espanhol.
Fo nte de exposição e toxicidade
O abacate foi descrito como potencialmente tóxico
para várias espécies animais, como bovinos, caprinos,
ovinos, equinos, cães, gatos, coelh os, pássaros e peixes.
Os fr utos, sementes e folhas de certas variedades de
abacateiros podem desencadear a toxicidade. As doses
letais são desconhecidas e os efeitos tóxicos podem va-
riar dependendo da espécie animal.
300 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Mecanismo de ação
O mecanism o de ação ainda é desconhecido, mas
acredita -se que a p ersina [(Z,Z)- l - (acetiloxi) -2-hi-
d roxi- 12, 15-h en eicosadien o-4-on e], u m a fito toxina
fu n gicida e com atividade cit otóxica p resen te n os
frutos e nas folhas do abacateiro seja responsável pela
toxicidade.
Sinais clín icos
Os sinais clínicos observados são irritação do trato
gastrointestinal, êmese, diarreia, desconforto respirató-
rio, congestão, acúmulo de líquido no pericárdio e mor-
te. As aves parecem ser m ais sen síveis à toxicose e os
sinais são taquicardia, dano ao tecido miocárdico, res-
piração ofegante, plumagem desalinhada, agitação, fra-
queza e apatia. Altas doses podem causar uma sínd rome
respiratória aguda (asfixia), com m orte em aproxim a-
dam ente 12 a 24 h após a ingestão.
Em coelhas e em ratas lactantes foram observadas
m astite n ão in fecciosa e agalaxia após o consum o de
folhas ou cascas da planta. Em coelhos, foram relatados
ocorrên cia de arritmia cardíaca, edem a subm andibular
e m orte após o consumo de folhas.
Em vacas, éguas e cabras foi observada m astite não
in fecciosa e agalaxia após consum o de folhas ou cascas
da planta. Esse quadro é associado com necrose de coa-
gulação exten sa do epitélio secretório acinar, edem a
intersticial e h emorragia.
Em ovinos e caprinos, bem como em cães que ad -
quiriram o hábito de com er abacate, foi diagnosticada
um a síndrom e de insuficiên cia cardíaca, sendo obser-
vada n ecrose de fibras m iocárdicas.
Em cães fo ram descritos dispneia, abaulam ento
abdominal, ascite, anasarca, efusão pleural e pericárdica
com edem a pulm o nar, bem com o irr itação do trato
gastrointestin al, com vôm ito e diarreia, em até 24 h após
a ingestão dos frutos. Além disso, a ingestão de alta quan-
tidade de abacate pode levar à pancreatite, pelo fato de
o fruto ser rico em gordura.
Tratamento
O tratam ento da intoxicação por abacate é sinto-
mático, sendo indicado, dependendo do quadro clínico,
o uso de diuréticos, m edicações antiarrítmicas, entre
outros m edicamentos. Os anti-inflam atórios não este-
roidais e os analgésicos são recomendados para anim ais
com processo inflamatório na glândula m amária.
"
MACADAMIA
A noz de m acadâmia é obtida de árvores das espé-
cies Macadamia integrifolia e M. tetraphylla. As nozes
com ercializadas são m uito populares com o petiscos e
ingredientes de biscoitos e doces. Os relatos de intoxi-
cação por essas nozes são descritos som ente em cães.
Mecanismo de ação
O mecanism o de toxicidade ainda é desconhecido,
e pode estar relacionado a algum componente das nozes,
contaminantes do processo, alguma micotoxina ou ou-
tras causas n ão determinadas. Certos estudos mostram
que a intoxicação n os cães ocorre já a partir de 2,4 g/kg
de nozes.
Sinais cl ínicos
Os sinais clínicos geralmente se torn am aparentes
entre 6 e 24 h após a ingestão. Inicialm ente os cães m a-
nifestam fraqueza e depressão, seguido de vômitos, ata-
xia e tremores. A hiperterm ia pode ou não estar presen-
te. A macadâmia pode ser identificada no vômito e fezes.
De m aneira geral, os sinais da intoxicação se revertem
até 48 h do início da sintom atologia.
É im p or tante diferen ciar a intoxicação de m aca-
dâm ia por agentes h ipotensivos e p or etilen oglicol,
bem com o por doen ças infecciosas, com o as enterites
• •
v1ra1s.
Tratamento
Não há um tratamento específico. A administração
de carvão ativado (2 g/kg, por via oral) com uma solu-
ção catártica, com o o sorbitol a 70% (3 m L/kg por via
oral), pode auxiliar na rapidez da passagem das nozes
de m acadâmia pelo trato gastrointestinal, impedindo a
absorção.
UVAS E PASSAS
Os relatos de intoxicação de cães por uvas ( Vi tis sp.)
e p assas têm aum entado n os últimos an os, inclusive
casos fatais de cães com insuficiência renal que consu-
m iram os frutos entre 10 e 57 g/kg de peso corpóreo.
Há relatos inclusive de intoxicação de cães que consu-
miram uvas e/ ou passas cozidas presentes em bolos de
frutas e em outros produtos de panificação, bem com o
do resíduo da uva após a prensagem (bagaço).

Mecanismo de açã o
O m ecanismo de ação ainda é desconh ecid o, sendo
p ropostas várias h ipóteses com o: intolerân cia d e cães
aos taninos presentes n a fruta; contaminação dos frutos
por micotoxinas, p raguicidas ou m etais pesados; sobre-
carga de açúcar, levan do os animais ao ch oqu e; reações
id iossin cráticas por d iferen ças na b ateria en zimática do
animal; e excesso d e vitamina D.
Emb ora exista um a relação entre o aumento d a to -
xicidade com o aumento d a ingestão de uvas, h á grande
variabil id ade n a tolerân cia d os cães a essa fr uta, que
independe d o sexo, d a idade ou da r aça, uma vez qu e
algun s cães vão a óbito após ingestão de p ouca qu an ti-
dad e d e uva, e outros p erm an eceram assintom áticos,
m esmo ap ós in gerir grande quantid ade ( cerca d e 1 kg
da fruta).
Sinais clín icos
Os sinais clín icos geralmente se torn am aparen tes
entre 6 e 24 h após a ingestão. Os p rimeiros sin ais são
êm ese, d iarreia, an orexia, d or ab dominal, fraqueza, de-
sidratação, tremores muscu lares e letargia. Os frutos
podem estar presentes no conteúdo de vôm ito, das fezes
ou da lavagem gástrica. Pod e ser observado tamb ém
polidipsia. A insuficiência ren al (oligú ria ou an ú ria) se
desenvolve entre 24 e 72 h d epois da exposição. Uma
vez instalad a a an úria, a m aioria d os cães vai a óbito.
A u rinálise pode revelar proteinú ria, glicosúria, he-
m atú ria microscópica e, raram ente, cristalúria.
Trat amento
Não há um tratamento esp ecífico, e como a morta-
lidade fica em to rno de 50 a 70%, o an im al deve ser
m an tido sob cuidad os intensivos. O tratamen to é sin-
tom ático e de suporte. Se a ingestão d os frutos for re-
cente, p o d e-se fazer a descon tamin ação d o t rato gas-
t rointest in al e o uso d e adsorven te, como o carvão
ativad o. Se h ouver êmese após a descontamin ação gás-
trica, deve-se fazer uso d e antiem éticos. Den tre as p rin-
cipais recom end ações terap êuticas está a fluid oterapia
in traven osa inten sa nas primeiras 48 h , a fim de reid ra-
tar e m anter a função ren al, em particular, n os animais
que apresen tarem êmese e/ou diarreia esp ontân ea n as
p rimeiras 12 h após a ingestão d as uvas e/ ou p assas. O
m onitoram ento da função ren al e do b alanço eletrolí-
tico deve ser feito duran te a flu idoterap ia n as primeiras
72 h após ingestão d a fruta.
Ca pítulo 26 • Alimentos tóxicos para animais 301
XILITOL
Xilitol é u m adoçante encontrad o em muitas frutas,
vegetais e cogumelos, p orém, em quantidad es inferiores
a 900 mg/ 100 g; é empregad o como edulcorante (subs-
tância orgânica, n ão glicídica, capaz d e conferir sabor
d oce aos alim en tos) em diversos p rodutos industriali-
zad os, como b alas, gomas de mascar, confeitos, comp o-
tas, caramelos, ch ocolates, geleias, pud ins, entre outros,
em decor rên cia do sabor ad ocicado com b aixo valor
en ergético. O xilitol tam b ém pode ser ad quirido como
um pó granulad o p ara uso culinário. Por su a ativid ade
antib acterian a e palatabilidad e, o xilitol é em pregad o
aind a em produtos m édicos e o d ontológicos de uso
human o.
Fo nte de exposição
O cão é a espécie animal mais suscetível à intoxica-
ção por xilitol, um a vez que aprecia o sabor doce - di-
ferentemen te do gato, que é muito pou co sen sível ao
sabor d oce. O xilitol é em p regad o como ad oçante em
diversos produtos industrializados, aos quais o cão pode
ter fácil acesso.
Toxicidad e
Há algu ns relatos de cães intoxicados por xilitol e
em um d eles o animal da raça Labrador Retriever d e 9
meses de idade ingeriu cerca de 100 unidades de gomas
de m ascar sem açúcar, contendo 70% de xilitol, cuja dose
tóxica calculada é d e cerca d e 3 g/kg. A d ose tóxica des-
crita em cães é entre 0,15 e 16 g/kg, sendo qu e a dose
superior 0,5 g/kg é consid erada poten cialmente capaz
d e causar hepatotoxicid ade.
A ingestão de p rodutos conten do xilitol pod e pro-
vocar uma rápida hipoglicemia desencadeada pela lib e-
ração de insulina em cães, p od end o levar à m orte. Por
out ro lado, em seres human os o xilitol n ão provoca al-
terações dos níveis de insulin a ou d e glicose san guínea.
Meca nismo de ação
O mecanism o de toxicid ad e do xilitol aind a é des-
conhecido. Sabe-se qu e a ingestão d e xilitol p elos cães
resulta em uma grave crise hip oglicêmica pela grande
liberação de insulina p elo p âncreas. Em seres humanos,
a in gestão de x ilitol n ão causa qu aisqu er alter ações
significativas nos n íveis de insulin a e n em n a glicose
, .
ser1ca.
302 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Sinais clínicos
São descritos em cães êmese, depressão, ataxia, tre-
mores, convulsões e coma em 30 minutos após a inges-
tão do xilitol. Esses efeitos são consequência da queda
rep entina no nível de açúcar no sangue. Alguns cães
intoxicados podem apresentar petequeias generalizadas,
equimoses e h emorragias do trato gastrointestinal. O
xilitol pode causar danos ao fígado e morte.
Além da grave hipoglicemia, são observados nos
exames complementares hipocalemia e disfunção he-
pática, bem como hiperfosfatemia, hiperbilirribinemia,
tempo de coagulação prolongado e trombocitopenia.
Tratamento
A indução do vômito é recomendada apenas quan-
do os sinais clínicos ainda não se manifestaram. Pode
ser oferecida dieta contendo açúcar ou um suplemento
oral de açúcar em cães que ainda n ão apresentaram
sinais clínicos.
Após o aparecimento de sinais clínicos, a glicose
intravenosa deve ser usada para controlar a hipoglicemia,
sendo mantido esse tratamento até que os níveis d e
glicose no sangue retornem aos níveis normais. Se n e-
cessário, deve-se também tratar a hipocalemia.
~ a retrospective evaluation of 43 dogs ( 1992-2002) . Journal of
CONSIDERAÇOES FINAIS
Neste capítulo foram apresentados os alimentos
m ais frequentem ente associados com quadros de in-
toxicação em animais, em particular, em cães e gatos.
Outros alimentos consumidos p elos seres humanos
também podem causar toxicoses nos animais. Em cães
são citadas b ebidas alcoólicas e alimentos contendo
sal responsáveis por toxicose. Em gatos, casos de in -
toxicação foram relatados após ingestão d e alguns
vegetais como tomate ve rde, b atata ve rde ou crua,
dentre outros. Portanto, os proprietários de animais
devem ser alertados sobre o p erigo da toxicose cau-
sada por alguns alimentos, e p ermitir o acesso dos
animais ap enas a alimentos que sabidam ente façam
parte de sua dieta em condições n aturais ou que foram
desenvolvidos esp ecialmente p ara aquela dada espécie
animal.
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Capítulo 26 • Alimentos tóxicos pa ra animais 303
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Capítulo 27
Micotoxinas e micotoxicoses
Maria José Moreira Batatinha
Mariana Borges Botu ra
Silvana Lima Górniak
~ datem desde a antiguidade, o estudo das micotoxinas
INTRODUÇAO
Micotoxinas são m etabólitos secundários produzi-
dos p or fungos toxigênicos, principalmente pertencen -
tes aos gêneros Aspergillus, Penicillium, Fusarium, Cla-
viceps e Alternaria. O term o é origin ário das palavras
grega mykes e latina toxicum, que significam respecti-
vam ente fungo e toxina.
Diversos fatores podem influenciar o crescim ento
de fungos e a consequente produção de m icotoxinas em
alim entos, especialmente a umidade e a tem peratura
ambiental, condições da integridade dos grãos, teor de
umidade e atividade de águ a do substrato. A atividade
da água (Aw, do inglês activity of water) é um parâmetro
que m ede a disponibilidade de água de um determina-
do alimento e corresponde à umidade relativa de equi-
líbrio no qu al o alimento n ão perde n em ganha água
para o ambiente. Esse parâmetro perm ite determ in ar a
capacidade de conservação e propagação microbian a
no alimento, e varia entre O e 1.
Diversos cultivos vegetais, incluindo produtos com-
modities com o cereais, castanhas, fr utas fo rragens e
produtos derivados, são frequentemente contaminados
p or esses compostos, os quais tam bém podem ser en -
contrados em produtos de origem an imal, como carn e,
leite e ovos de animais que consumiram alimento con -
tam inado por essas toxinas. Estim a-se que aproxima-
damente 25% dos cultivos vegetais no m undo estejam
contaminados por m icotoxinas, resultan do em perdas
econômicas de bilhões de dólares. Essas perdas são re-
fletidas não somente em redução da safra, m as também
em receitas comerciais e efeitos adversos à saúde anim al
e human a.
A enferm idade causada pela ingestão de alimento
contaminado por essas toxinas é denominada micoto-
xicose. Em bora registros de surtos de m icotoxicoses
só passou a ser intensificado a partir de 1960, quando
uma enfermidade conhecida como «doença X dos perus"
ocasionou a morte de milhares de aves n a Inglaterra, e
a causa foi atribuída à presença de aflatoxinas produzi-
das pelo fungo Aspergillus flavus. A partir desse episódio,
o estudo dessas toxin as recebeu m aior importân cia
científica, quando verificou-se que as aflatoxinas eram
p otentes agentes hepatocarcinogên icos, encontrados
como contaminantes naturais de alimentos e rações.
Atualm ente, são relatadas mais de 400 m icotoxinas,
mas som ente algumas, incluindo aflatoxinas, fumon isi-
nas, ocratoxinas, tricotecen os (deoxinivalenol-D ON,
Toxina T-2, Toxina HT-2), patulina e zearalenona, são
mais frequentem ente encontradas n a agricultura e em
alimentos em geral ou destacadas como relevantes sobre
o p onto de vista econômico e de segurança alim entar.
Os principais efeitos adversos das m icotoxicoses na
saúde animal são variáveis com a toxina envolvida. São
exemplos o carcinoma hepatocelular, associado às afla-
toxinas; hiperestrogenismo em mamíferos, especialm en-
te em suínos expostos à zearalenon a; a nefropatia indu-
zida por ocratoxinas; a leucoencefalomalácia em equinos;
e o edema pulm onar em suínos expostos a fumonisinas,
as q uais tam bém têm sid o im plicadas com o fator de
risco para câncer esofágico em seres humanos. De for-
ma geral, as micotoxinas são conhecidas p or causarem
alterações no sistema imune, principalmente em decor-
rência de alterações n a síntese proteica.
Nos últim os anos, relatos sobre a contaminação de
produtos agrícolas utilizados nos processos de produção
de alimentos destinados a animais de com panh ia vêm
crescendo, e acarretan do riscos à saúde desses animais,
incluindo surtos de micotoxicoses.
Resultados de estudos epidemiológicos utilizando
b io m arcado res em p opulações hum an as exp ostas à

alimentos contaminad os com micotoxinas, particular-
m ente aflatoxinas, tam bém têm crescido consideravel-
m ente na última década, sugerind o m aior atenção dos
órgãos competentes aos efeitos deletérios dessas toxinas
para os seres humanos. O d esenvolvimento de biom ar-
cadores tem facilitado a m ensuração d a exposição in-
d ividu al às aflatoxinas e a sua relação com os efeitos
adversos, contribuindo com os estudos epidemiológicas
de populações expostas.
O diagn óstico das micotoxicoses nos animais e n o
ser h uman o, especialmente em casos d e exposição por
períodos prolon gad os, ainda é dificultad o por fatores
que incluem :
• A inespecificidade do quadro clínico das micotoxi-
coses em animais, especialmente na sua form a su -
baguda ou crônica. Por causa de alterações de algu -
m as m icotoxinas sobre o sistema imunológico pode
ocorrer aumento na suscetibilidade a diversas en-
fermidad es oportun istas.
• A coocorrência de micotoxinas. D uas ou m ais mi-
cotoxin as podem ser encontrad as em u m mesmo
alimen to, aum entando os n íveis totais de micotoxi-
n as p resen tes, implicando n egativam en te sobre a
saúde humana e anim al.
• As interações ent re as diferen tes micotoxinas têm
sido pouco estudadas. Além disso, n ão há conheci-
m ento sobre as diferenças ent re os efeitos da toxi-
na produzid a em condições ambientais e a d e labo-
, .
ratorio.
• A ocorrência das m icotoxinas é sazonal e diferen -
ciada geogr aficamen te, o que d ificulta o plan eja-
m ento d e um programa d e pesquisa.
• O importante princípio toxicológico relativo à "dose
X resposta'' tem sido difícil de ser aplicado às m ico-
toxicoses. Isso decorre basicamente das suas formas
de ocorrência, frequentem ente crônica, e d a possí-
vel in teração com outras micotoxinas; fato res n u-
tricionais e de m anejo também devem ser consid e-
rad os.
• A amostragem pod e interferir no resultado da aná-
lise d o alim ento para a presen ça de m icotoxin as,
u m a vez que a d istrib uição d essas toxin as n o ali-
m ento é irregular.
• Métod os econômicos e factíveis para a detecção de
diferentes m icotoxinas têm sido pesquisad os e de-
senvolvidos, n o en tanto, alguns problemas com o
risco de reações cruzad as com outros compon en-
tes químicos presentes nas rações e outros d esafios
ainda são encontrados. As tendências futuras se con-
cent ram no desenvolvimento de ensaios rápidos e
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 305
sensíveis, e ferram en tas que analisem as múltiplas
. . , .
toxinas em um a matriz unica.
• A coocorrência d e m icotoxinas livres e n a sua for-
m a modificada "micotoxinas ocultas ou m ascara-
das". Estas ú ltim as pod em ser produ zidas p elos
fu ngos toxigên icos, pela planta in fectada, com o
m ecanism o de defesa à infecção fúngica ou serem
formad as d u rante o processam ento de alimen tos
a partir de matérias-primas con taminadas, e não
são d etectadas por métodos tradicion ais de an áli-
se. Em alguns casos, nos quais a sua concentração
excede o n ível d a forma livre em alimentos pro-
cessad os, poderá haver dificuldade na correlação
do resultado de análise das m icotoxinas no alimen-
to e o grau de toxicidade no animal acom etido pela
m icotoxicose, u m a vez que as micotoxinas m odi-
ficadas pod em estar presentes, sem, no entanto, te-
rem sido detectad as.
• Novas micotoxinas têm sido detectadas, no entan-
to, os seus efeitos biológicos ain da não estão bem
definid os.
Não há tratamento específico para as micotoxicoses.
Além d o tratamen to de supor te recom en da-se a sus-
pensão do alimento contaminado e introdução de nova
dieta. É de fundam ental importância que a enfermid a-
d e seja o mais rapidamente diagnosticad a, para que os
m étodos de controle possam ser rapidamente instituídos.
Embora já tenham sid o identificadas mais de 400
m icotoxin as, a m icotoxicose correspondente a cada uma
dessas toxinas ainda não foi caracterizada, em sua gran-
d e maioria; portan to, neste capítulo são apresen tad as
apenas as p rincipais e mais estudad as micotoxicoses d e
interesse em m edicina veterinária.
AFLATOXINAS
Aflatoxinas são metabólitos tóxicos produzidos por
fungos d o gênero Aspergillus. As espécies de Aspergillus
aflatoxigênicos encontram-se inseridas em t rês seções
d enominadas Flavi, Ochraceorosei e Nidulantes, sendo
que as principais espécies p rodutoras, A. flavus, A. pa-
rasiticus e A. nomius. A. pseudotamarii, A. bombycis, A.
ochraceoroseus, A. tamarii e Emericella astellata, também
produzem essas toxinas em alimentos, m as são pouco
abu ndan tes n a natu reza e m enos fr equentemente en-
contradas na agricultu ra. Outras espécies d e Aspergillus
toxigênicos en contram -se descritas no Quadro 27.1. Os
A. parasiticus e A. nomius são produtores d e aflatoxinas
d a série B e G, enquanto os A. flavus e A. pseudotamarii
produzem a série B. Esp ecialmente os A. flavus e A.
306 Toxicologia aplicada à med ic ina vet erinária

QUADRO 27.1. Espé c ies d e A spergillus ide ntifica das como produto ras de aflatoxina s
Espécieª Local de ocorrência Micotoxinasb

A. bombycis (F) Japão, Indonésia AFB,AFG,KA

A. f/avus (F) Ubíquo AFB1, A FB2, KA, CPA, outros

A. nomius (F) Estados Unidos, Tailândia, América do Sul AFB, A FG, KA, outros

A. parasiticus (F) Ubíquo AFB,AFG,KA,outros

,
A. parvisc/erotigenus (F) Africa AFB,AFG, CPA, KA

A. minisc/erotigenes (F) Estados Unidos, Áf rica, Austrá lia, América do Sul AFB, A FG, KA, CPA, outros
A. arachidicola (F) América do Sul AFB, A FG, KA, CPA, outros
A. pseudotamarii (F) Japão, América do Su l AFB1, KA CPA
,
A. ochraceoroseus (O) Africa AFB1, A FB2, ST, out ros
,
A. rambel/ii (O) Africa AFB1, A FB2, ST, out ros
,
E. astellata (N) America do Sul AFB1, ST, outros
E. olivico/a (N) Sul da Europa AFB1, ST, outros
E. venezue/ensis (N) América do Sul AFB1, ST, outros
• F = Flavi; O = Ochraceorosei; N = Nidulantes.
b AFB= aflatoxina B; AFG= aflatoxina G; KA = ácido kójico; CPA= ácido ciclopiazônico; ST = esterigmatocistina.

parasiticus infectam um a variedade de grãos e cereais
no campo, durante a colheita, estocagem, transporte e
processamento. Produtos commodities como m ilho,
amen doim, p istache, castanh a-do-Brasil e coco são al-
tamente suscetíveis à contamin ação p or aflatoxinas, m as
m uitos outros, com o aveia, cevad a, arroz, soja e sorgo,
tamb ém podem ser contam in ados, emb ora em men or
frequ ência. Essas toxin as também podem estar presen -
tes em produtos de origem animal como leite, carne e
derivados, causando riscos à saúde pública. Em 2008,
essas toxin as foram in cluídas n o Sistem a Rápido de
Alerta para Alimentos e Rações (RASFF - Rapid Alert
System for Food and Feed) da União Europeia, em função
dos seus efeitos deletérios.
O term o aflatoxinas origin a-se do fato de essas to-
xin as terem sido primeiram ente identificadas como
metabólitos do Aspergillus flavus. Destacam-se como as
mais importantes as micotoxinas p resentes em alimen-
tos d estinados ao ser humano e an imais, particularmen -
te em países em desenvolvimento. Relatos sugerem que
as aflatoxicoses em animais domésticos estejam sendo
subidentificad as e que os efeitos a curto e longo p razo
sobre a saúde hum an a tam bém sejam subestim ados.
Afere-se que quatro a cin co bilh ões de pessoas no m un-
do estejam cron icamente expostas ao risco d a exposição
A • • .
cronica a essas toxin as.
A ingestão de produtos contaminad os por essas to-
xinas p ode resultar em um quadro d e intoxicação co-
nhecido como aflatoxicose. O p rimeiro relato dessa
toxicose, como men cion ad o anteriormen te, foi descrito
em 1960 na Inglaterra, onde uma enfermidade conheci-
da como "d oença X dos perus" ( Turkey X disease) oca-
sion ou a morte de milhares de aves (perus) e a causa foi
atribuída à presença dessas toxinas no farelo de amendoim
proveniente do Brasil. A partir desse episódio, os estudos
das micotoxinas foram in tensificados e receb eram maior
importância científica, qu ando se verificou qu e as afia-
toxinas eram p oten tes agen tes h ep atocarcinogênicos,
encontrados como contamin antes natu rais de alimentos
e rações. Essas micotoxinas têm sido as mais investigadas
e apresentam -se como fonte de r isco para a saúde hu-
man a e anim al, em virtude d e suas ações tóxicas como
hepatotoxicidade, teratogenicidade e imunotoxicidade,
além d e causarem grandes perdas econ ômicas.
A biossíntese de aflatoxinas por fu ngos toxigênicos
requ er condições de umidade relativa do ar superior a
80% e tem peratu ra ent re 13 e 42ºC, embor a 25 a 37ºC
sejam consideradas temperaturas ótimas para a produ -
ção d essas toxinas. Percentuais d e umidad e acima de
12% em grãos d e cer eais arm azenados, e 8 a 9% para
sementes oleaginosas, acrescido de Aw no mínimo de
0,85, favorecem o crescimento desses fu ngos. Estes ge-
ralmente ocorrem em regiões de clima tropicais e sub -
t ropicais, e embora as aflatoxinas possam entrar na
cad eia alim entar de regiões com temperaturas modera-
das, por meio da importação de m atéria-prima alimen -
tar, como grãos e subp rodutos exportados de regiões
, .
mais suscetiveis.
Propriedades físico-quím icas
As aflatoxin as (AF) são com postos heterocíclicos
derivados de d ifuranocumarin a com an el pentanona
(AFB1, AFB2, AFB2 ª, AFM 1, AFM 2, AFM2 ª e aflatoxicol)
 Capítulo 27 • M icotoxinas e micotoxicoses 307

e anel 6-lacton a (AFG 1 e AFG 2 ). As AFB 1, AFB2 , AFG 1
e AFG 2 estão primariam ente relacionadas à contamina-
ção de alimen tos e os resultad os de análise química são
expressos em valores in divid uais e p ela som a dessas
quatro toxinas. D iferenciam -se cromatograficam ente
em sér ie B, com fluorescê n cia azul (do inglês blue), e
série G com fluorescên cia verde (do inglês green), quan-
do submetidas à rad iação ultravioleta de comprimento
de ond a lon go.
Já foram identificad as m ais de 20 aflatoxinas, sen d o
as B1, B2, G 1 e G 2 as mais frequentem ente encontradas em
produtos agrícolas. A m aioria dessas toxinas resulta do
m etabolism o fúngico, entretanto, algumas são produtos
da biotransformação hepática, com o aflatoxicol, AFB2a,
AFM 1, AFM 2 , AFP 1 e AFQ 1• As AFM 1 e AFM 2 são geral-
mente excretadas n o leite de an imais expostos a aflatoxi-
nas, em bora fun gos aflatoxigênicos tam bém p ossam
p roduzir esses compostos. As estruturas químicas d as
principais aflatoxinas são apresentad as na Figu ra 27.1.
Essas m oléculas apresen tam baixo peso m olecular
e são solúveis em solventes de polaridade in termediária,
como clorofórmio, m etanol e d imetilsulfóxido. São re-
sistentes a elevad as temperatu ras, como ocorre nos pro-
cessos de cozimento e extrusão, implicando sérios pro-
blemas de contaminação de alimentos processados, como
o o
o o o o
Aflatoxina 81 Aflatoxina G1
o o
o o o o
Aflatoxina 82 Aflatoxina G2
o OH
o Aflatoxina
OH
,✓,;;"
o o o o
castan has assadas e out ros produtos. As principais ca-
racterísticas físico-químicas das aflatoxinas encontram -
-se n o Q uadro 27.2.
Toxicocinética e toxicodinâmica
As aflatoxinas são lipossolúveis e, por isso, facilmen-
te absorvidas por d ifusão passiva no t rato gast rointes-
tinal. Distribuem -se aos diferentes órgãos, com o m ús-
culos, rins, tecido adiposo e, principalmente, fígado, no
qual as m aiores con centrações pod em ser encontrad as.
O fígado é o principal órgão de biotransformação dessas
toxin as, embor a esse processo tam bém possa ocorrer
em outros órgãos, como rins e trato gastroin testin al.
An im ais m ais jovens absorvem essas toxinas de form a
mais eficiente.
A biotransformação hepática das aflatoxinas é me-
d iada p rincipalmente por enzimas m icro ssomais da
superfam ília d o citocromo P450 (CYP). As p rincipais
reações de fase Ida biotransform ação d a AFB1 são epo-
xidação, redução, h idroxilação e 0-d esm etilação, que
resultam na formação de moléculas mais hidrossolúveis.
Essas reações levam à formação de compostos altam en -
te tóxicos, como o AFB 1-8,9-epóxido e AFM 1, ou relati-
vamente pouco tóxicos, como AFP 1, AFQ 1 e AFB2 ª (Fi-
gura 27.2). A variedade no tipo de enzim as que catalisam
as reações de bioativação e d etoxificação nos animais é
um importante fato r para as d iferenças de suscetibili-
o d ade entre espécies.
A AFB 1 é um pró-cancerígen o, cuj a ativação por
meio d a reação d e epoxidação resulta na formação d o
composto eletrofílico reativo AFB1 -exo-8,9-epóxido, que
reage com ácidos nucleicos e p roteínas. A in teração
o desse metabólito com o DNA envolve a intercalação do
ep óxido entre os pares de bases, facilitan do a rápida
form ação de aduto com N7 da base guanina, o 8,9-dii-
QUADRO 27.2. Características físico-quím icas das principais
aflatoxi nas
Fórmula Massa Temperat ura Emissão de
, .
qu1m1ca molecular de fusão fluorescência
(ºC) (nm) e cor*
OCH3 B, C,7H120 6 312 269 425 - azul

Aflatoxina M1 Aflatoxina M2 B2 C,7H140 6 314 286-289 425 - azul

lf G, C17H 12 0 7 328 244-246 450 - verde
o o
G2 C17H 140 7 330 237-240 450 - verde

M, C17H 12 0 7 328 299 425

HO O o OH O o - azul-vio leta

293 425 - vio leta

Aflatoxina 82a Aflatoxina G2a
230-234 425

FIGURA 27.1. Estrutura química das principais aflatoxinas. *Sob luz ultravioleta.
308 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

'U"1)
Sistema enzimático Sistema v D
Microssomal hepático AFLATOXINA 81 Red utase
(Citocromo P450)
1
1
Citoplasmático Afl atoxico l
hJ 1
1
Q» Q.»
~----------------- . ----,
1
1
1

Epoxidação Hidratação Hidroxilação 0-Desmet ilacão 1

1

~
s(J,

AFB,- exo-
s(J, s(J, s(J, s(J,
..
1

Glut ation a -S-transferase AFB2a AFM1 AFQ1 AFP1 CARNE

, E
8,9-epóxido 1 )
Conjugação 1 1 VISCE RAS
• :
Glutationa ,.
Ligação
.
1
1

covalente Inibição
•
AFB, 8,9 Epóxido com ácidos de 1
Leite 1
Excreção
nucleicos (DNA) enzimas na urina
Glutationa e b ile •

-0. -0. -0.

CARCINOGENESE
A
- ,
DIMINUIÇAO DA SINTESE PROTEICA
ovos
Detoxificação MUTAGÊNESE
A
lmunossupressão, inibição dos fatores
TERATOGENESE li e VII da coagulação sanguínea

FIGURA 27.2. Biotransformação da aflatoxina 8 1 (pa ra detalhes, veja o texto).

dro-8-(N7-guanil)-9-hidroxiaflatoxina (AFB1-N7-Gua).
Esse aduto é relativamente resistente aos p rocessos d e
r eparo d o DNA, resultando em efeitos mutagênicos e
carcinogênicos. A con centração do aduto na urina pod e
ser empregad a com o biomarcador d e exposição a AFB1•
A toxicidade aguda d as aflatoxinas tem sido rela-
cionada com a h idrólise d a AFB1 e da AFB1 8,9-epóxido,
que originam, respectivamen te, a aflatoxina B2ª (AFB2ª)
e a aflatoxina B 1 8,9 d iidro -8,9diidroxi (AFB 1-diol). Es-
ses m etabólitos pod em interagir com grupos amin o
p rimário de proteínas, p rodu zindo bases de Schiff, re-
sultand o na redução da síntese de proteínas e ativid ades
enzimáticas. A interferência na síntese de RNA e pro-
teínas pode ser u m d os m ecanismos d os efeitos imu-
n ossupressores da AFB 1•
O utro m etabólito da A FB 1 é o aflatoxicol (AFL),
originado d a reação de redução mediada pelo sistem a
redutase citoplasmático NADPH-d epend ente. Embora
esse composto apresente menor toxicid ade, atua com o
reservatório da AFB1, em razão d a sua característica de
reversibilidad e d essa reação, prolon gando a exposição
aos efeitos tóxicos da aflatoxina. Resultados de pesqui-
sas m ais recen tes sugerem que o aflatoxicol n ão d eve
ser considerado como um produto de detoxificação d a
A FB 1, u m a vez q u e também vem sen do asso ciado à
~ A
açao mu tagen1ca.
•
As reações d e h idroxilação resultam n a for m ação
de compostos m ais hidrossolúveis com o as aflatoxinas
M 1 (AFM 1) e Q 1 (AFQ 1), enquanto a reação d e 0-des-
m etilação p roduz a aflatoxina P 1 (AFP 1). Resultad os de
estudos em bovin os tratad os com alimen to con tam ina -
d o com AFB1 revelaram que a AFM 1 também pod e ser
form ada n o rúm en por ação da microflora ruminal.
Apesar d e a AFM 1 ser men os tóxica que a AFB 1,
também apresen ta propriedades genotóxicas e carci-
nogên icas. Essa m icotoxina apresen ta estr u tu ra quí-
m ica an áloga ao seu precu rsor (AFB 1), sugerin do se-
melhanças n a biotransform ação de ambas as toxinas.
A formação d o AFM 1-epóxid o tem sido relacion ad a
aos seus efeitos m utagênicos; en tretanto, estudos com
microssomos hepáticos hum anos e d e ratos d em ons-
t ram lim itada capacidad e de catalisação desse tipo de
reação nessas espécies. O AFM 1 -epóxido parece n ão
ser essen cial p ara o desenvolvimen to d os efeitos tóxi-
cos agudos d a AFM 1, u m a vez que a atividade citotó-
xica in vitro dessa toxina pode ocorrer independente-
men te d a su a bioativação en zimática.
Nas reações d e fase II, os metabólitos da AFB 1 são
conjugad os com moléculas n ucleofílicas (glutation a,
ácido glicu rônico, sulfatos), facilitando a excreção. A
conjugação d a A FB 1 -8,9-epóxido com a glutation a é
considerad a com o a mais importante via de detoxifica-
ção. A resistên cia de camundongos aos efeitos carcino-
gênicos das aflatoxinas tem sido relacionad a à sua m aior
atividade catalítica en zimática d a glutation a-S-transfe-
- , . , .
rase, em comparaçao com o utras esp ec1es sens1ve1s,
com o ratos. No ser humano, essa atividad e en zimática
é baixa, sugerindo menor capacid ade d e detoxificação
d esse metabólito.
As aflatoxinas pod em ser excretadas n o leite, ovos,
sêm en e bile, m as prin cipalm ente pelas vias fecal e u ri-
n ária. A taxa d e excreção da A FM 1 n o leite de vacas

varia ent re 0,3 e 6,2%. A excreção de níveis constantes
da A FM 1 no leite ocorre ap ós 3 a 6 d ias de ingestão
con tínua de AFB 1, enquan to a AFM 1 não é d etectada
após 2 a 4 dias da retirada d o alimen to contaminad o.
A form ação d e compostos hidrossolúveis du rante
a biotransform ação d a AFB 1 contribui para sua rápida
excreção d o organismo. Em aves, a maior quan tidad e
de AFB 1 ingerida é excretada dentro de 48 h, sen do que
a parte retida é encontrada principalm ente n o fígado.
Toxicidade
A AFB 1 é considerada com o a mais tóxica, seguida
de AFM 1, AFG 1, AFB2 e AFG 2 • D e acordo com os crité-
r ios de avaliação da carcinogenicid ade de agentes quí-
micos para animais de experimentação e seres humanos
estabelecidos pela Agência Internacional para Pesquisa
em Câncer (Iarc - In ternational Agency for Research
on Cancer), a A FB 1 foi classificada no grupo 1 com o
carcinogênico para o ser humano. No entanto, evidências
sobre a ocorrência de carcinogenicidade em animais
experimentais e no ser h umano com as aflatoxinas, in-
cluindo as AFB1, AFG 1 e AFM 1, também têm sugerido
a classificação destas no grupo 1. A AFM 1 é o maior
metabólito carcinogênico encontrado no leite de anim ais
e mulheres expostas à AFB1, constituindo fonte de risco,
especialmente para lactentes.
A toxicid ade crônica é a forma mais comum da afia-
toxicose e é causad a pela ingestão d e quantidades relati-
vamente pequenas de aflatoxinas por período prolonga-
do; está mais relacionada aos efeitos imunossupressor e
carcinogênico. Surtos de in toxicação aguda em decorrên-
cia da ingestão de alimento contaminado com aflatoxinas
são pouco frequentes, especialmente em seres humanos,
embora já tenham sido descritos tanto em animais como
no ser humano, com níveis variados de mortalidade e em
diversos países, incluindo Índia, Quênia, Romênia, Sérvia,
Croácia, Turquia e Brasil. Geralmente, tal ocorrência está
ligada à presença d e alimento contaminado com altas
concentrações dessas toxinas.
A toxicidade das aflatoxinas é variável com a espé-
cie animal, idad e, sexo, estado nutr icional, tempo de
exposição e quan tidade de toxinas ingerida, sen do os
animais m ais jovens, mais suscetíveis. As diferenças de
suscetibilidade às aflatoxinas entre as diversas espécies
animais estão relacionadas às variações na toxicociné-
tica, especialmente d istrib uição, biot ransformação e
elim inação dessas toxinas no organismo dessas espécies.
Perus, patos, truta arco-íris e suínos são m ais sensíveis.
Frangos d e corte são mais resistentes em comparação a
essas espécies, mas são m ais sensíveis que galinhas poe-
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 309
d eiras. Os ruminantes se mostram mais resistentes aos
efeitos tóxicos das m icotoxinas quando comparados aos
animais monogástricos, sendo esse fato atribuído à de-
toxificação dessas toxinas pela microbiota ruminal. Os
valores de d ose letal 50% (DLSO) de aflatoxin as para
algum as espécies anim ais são d escritos no Quadro 27.3.
A aflatoxicose é causada pela ingestão de aflatoxinas,
as quais podem provocar uma variedad e de ações tóxi-
cas em diversas espécies animais, incluind o animais d e
produção e d e companhia, aves e seres h umanos. D en-
t re os efeitos tóxicos dessas micotoxinas, d estacam -se
hepatotoxicidade, imunossupressão, carcinogenicidade,
mutagenicidade e efeitos teratogênicos. Em decorrência
d a ação imunossupressora, a resposta imune induzida
por vacinas em animais d omésticos pod e ser reduzida.
Out ras alterações sobre a esfera reprodutiva e de p ro-
dução, como redução no crescimento e eficiência repro-
dutiva, também podem ser observadas.
A manifestação clínica pode ocorrer de forma aguda
ou crônica e, geralmente, caracteriza-se por alta m orbi-
dade e baixa letalidade. O quadro clínico está diretamen -
te relacion ado ao grau de con tam inação e quantidade
in gerida do alimento, duração da exposição, idade e
estado nutricional d o animal.
Sinais e sintomas d a intoxicação aguda em mamí-
feros incluem letargia, inapetência, ataxia, pelos ásperos,
palidez, icterícia e coagulopatia. Alterações d e parâme-
tros clínicos, hematológicos e bioquímicos também são
observadas. Há aumento da atividade de enzim as hepá-
ticas no soro, incluindo gama glutamil transferase (GGT),
aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina
(FA), sorbitol desidrogenase (SDH) e ornitina carbamil
transferase (OCT), embora as GGT, AST e SDH corres-
pondem àquelas que se encontram m ais elevadas. O
tempo de p rotrombina pode estar aum entado, com pre-
sença de hemorragias. As alter ações n os parâmetros
hematológicos geralmente são decorren tes da hemo-
concentração e perda de sangue.
Na exposição crônica podem ser observados, dentre
outros, anorexia, icterícia, redução da eficiência alimen-
tar, do crescimento e d a p rodução de leite. A redução
no crescimento é relacionada com a alteração no meta-
bolismo das proteínas e carboid ratos. Diferenças na
sensibilidad e aos efeitos tóxicos d as aflatoxinas são no
entanto, observadas nas diferentes espécies animais.
Aves
Patos e perus jovens são m uito sensíveis à ação tó-
xica das aflatoxinas, enquan to codornas apresentam
sensibilidade intermediária e frangos se mostram mais
resistentes.
310 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 27.3. Valores de dose letal 50% (DL50) de aflatoxinas em várias espécies anima is
Aflatoxinas Espécie animal Sexo Idade ou peso Vias de administração DL50 (mg/kg)

AFB1 Pato M 1 dia Ora l 0 ,37

AFB1 Pato M/F 1 dia Ora l 0 ,33-0,36

AFB1 Rato M/F 1 dia Ora l 1,0

AFB1 Rato M 21 dias Ora l 5,5
AFB1 Rato F 21 dias Ora l 7,4

AFB1 Rato M 100 g Ora l 6 ,0

AFB1 Rato F 150 g Ora l 17,9
AFB1 Rato fisher M/ F 0-4 dias IP 1,1-1,36

AFB1 Rato fisher M/ F 70 dias IP 0,75-1,3

AFB1 Rato fisher M/ F 12 dias IP 12-15

AFB1 Rato fisher M/ F 21 dias IP 8,0

AFB1 Rato fisher M/ F 42 d ias IP 4,0-5,0

AFB1 Camundongo (CFW Swiss) M 30 dias IP >150,0

AFB1 Camundongo (CFW Swiss) M 58 dias IP 40,0

AFB1 Camundongo (CFW Swiss) M 100 d ias IP 12,0

AFB1 Hamster M 30 dias Ora l 10,2
AFB1 Cão M/ F Adulto* IP 1,0
AFB1 Cão M/ F Adulto* Ora l 0,5-1 ,0

AFB1 Gato M/ F Adulto* Ora l 0 ,55

AFB1 Truta M/F 9 meses IP 0 ,81

AFB1 Coelho M/ F 3 meses Ora l ou IP 0 ,30
AFB1 Porcos M Lactante* Ora l 0,62
AFB1 Porquinho-da-índ ia M 250 g IP 1,4
AFB1 Ovino M 2 anos Ora l 2,0

AFB1 Macaco M 2 anos Ora l 2,2

AFB1 Macaco F 38-44 meses Ora l 7,8
AFB1 Pinto (-) (-) Ora l 6 ,5-16,5

AFG1 Pato M/ F 1 dia Ora l 0 ,79

AFG 2 Pato M/F 1 dia Ora l 172,5

AFM 1 Pato M/ F 1 dia Ora l 16,6
(-) = Não determinados; F =fêmeas; IP =intraperitoneal; M = machos.

A intoxicação aguda caracteriza-se por sinais clíni-
cos como anorexia, icterícia e hemorragias. A ingestão
de aflatoxinas por períodos prolongados pode resultar
em anorexia, redução do consumo e conversão alimen -
tar, redução do crescimento e peso corporal, diminuição
de ganho de peso, palidez de m ucosas, crista, barbela e
patas, redução na m assa de penas, queda na produção
de ovos e hemorragia generalizada. As lesões anatomo-
patológicas mais significativas incluem aum ento do peso
do fígado e rins, coloração amarelo pálido do fígado,
que se apresenta com áreas de degeneração ou necrose,
hiperplasia de dueto biliar e áreas de congestão m ulti-
focal nos rins. Lesões nas m icrovilosidades intestinais
podem estar relacionadas com a redução da absorção
de nutrientes e consequente redução do ganho de peso
em animais intoxicados.
As alterações hematológicas e bioquímicas são re-
fletidas pela redução do número de eritrócitos e hemo-
globina, aumento da atividade das enzimas AST, ALT,
FA, GGT, ácido úrico e creatinina, e pela redução dos
níveis séricos de proteína total, albumina e globulina.
Dentre os efeitos imunossupressores, destacam -se
aplasia do timo e da bursa de Fabricius, redução do nú-
mero e da atividade das células T e supressão da ativida-
de fagocitária. Em consequência das alterações no sis-
tema imune, pode ocorrer aumento na suscetibilidade a

diversas enferm id ades e redu ção d a resposta im u n e à
vacin ação. Correlação entre su rtos de N ewcastler e
rações de aves contaminad as com aflatoxinas tem sido
observada.
Cães e gatos
Cães e gatos são m u ito sensíveis à ação d as aflato-
xinas. A maior suscetibilid ade de cães a essas toxinas
está relacion ada à sua baixa con cent ração de glu tatio-
n a-S-transferase n os hepatócitos, prin cipal enzima d e-
toxificante das aflatoxin as.
Aumen to no núm ero de regist ro sobre contamina-
ção por aflatoxinas em alimentos destin ados a cães tem
sido observado nos últim os anos, embora a aflatoxicose
n essa espécie aind a seja pouco relatada.
A aflatoxicose em cães foi primeiramente descrita,
em 1952, como "hepatite X" e, em 1955, foi reproduzida
experimentalm ente. O curso dessa toxicose pode ocor-
rer d e forma agu da, subaguda ou crônica, emb or a a
toxicidad e aguda e subagu da seja mais frequen te. Os
sin ais e sin tomas clínicos po d em ocorrer semanas ou
meses após o início da exposição a alimentos contami-
n ad os. Em alguns an imais, o óbito pod e ocorrer em
poucos dias, m as geralmente a toxicose pode se prolon -
gar por até duas sem an as. Inicialmente ocorre anorexia,
fraqueza, obnubilação, vôm itos e diarreia; em seguid a,
os cães podem apresentar icterícia, melena, hem atêm e-
, . .
se, petequ1as e ep1staxe.
A con centração total de aflatoxinas n o alim ento
ingerid o e que está relacion ad a com a aflatoxicose em
cães é 60 ppb. A análise bioquímica do soro pode revelar
aum ento dos níveis de bilir rubina total e da atividade de
en zimas hepáticas, com o ALT, AST e GGT. O tem po de
protrombina e o de tromboplastin a parcial ativada tam -
bém se encon tram aumentados em d ecorrência da re-
dução n a síntese dos fatores de coagulação, en quanto as
con centrações de albumina sérica, proteína C, antitrom -
bin a III e colesterol estão reduzid as.
As p rincipais alterações anatomopatológicas carac-
terizam-se por icterícia, hepatomegalia com lipólise,
hemorragia gastrointestinal e petéquias m ultifocais. As
alterações histológicas m ais importantes são en contra-
das n o fígad o, e são variáveis em fun ção d a extensão
do curso da intoxicação. In cluem degen eração gordu-
rosa dos h epatócitos, n ecrose cent rolobular, fibrose e
nódulos regen erativos, estase biliar, h iperplasia e pro-
liferação dos duetos biliares. Out ras lesões, como h e-
morragias multifocais nos rins, n efrose e necrose dos
túbulos renais proximais, en docardite, edema pulm onar
e hemorragias do trato gastrointestinal e pulmões, tam -
bém pod em ser verificadas.
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 311
Estud o sugerindo a possível associação en tre a pre-
sença de aflatoxina em rações comercializadas para cães
e a in cidên cia d e cân cer d e mama em an im ais fêmeas
apon ta para o risco d a exposição crônica às aflatoxinas.
O diagn óstico diferencial deve ser realizad o com a
intoxicação por cobre e algu ns m edicam entos anticon -
vulsivantes que causam lesões sem elhantes às observa-
d as n a aflatoxicose, leptospirose, parvovirose e rod en -
ticidas anticoagulantes.
Su ín os
Os sin ais clínicos da aflatoxicose agud a em suínos
são in iciados em aproxim adamente seis h or as após a
in gestão do alim ento contam inad o e caracterizam-se
p or grave depressão, que evolu i rapidamente p ar a o
óbito ou apresentam curso m ais lento, com a p resença
d e an orexia, apatia, inapetên cia, sangue nas fezes, tre-
mores m usculares, incoordenação motora e temperatu -
ra elevada, podendo ocorrer o óbito entre 12 e 24 h. Nos
casos subagud os, a evolu ção é m ais len ta, poden do-se
observar anorexia, letargia e depressão, icterícia e perda
progressiva de peso e cerd as eriçad as.
O quadro crôn ico caracteriza-se p or redução no
gan h o d e peso e conversão alimentar, inapetência, icte-
rícia e às vezes d iarreia. Nos estágios finais podem ser
observados sinais de ataxia e convulsões. Fotossensibi-
lização, caracterizada pela dermatite necrótica com áreas
d e hiperqueratose em decorrência das lesões hepáticas,
pod e ocorrer.
A aflatoxicose subclín ica é a for ma que está m ais
relacionada ao baixo desempenh o produtivo e ocorrên -
eia de enfermid ades, em decorrên cia d a ação imunos-
supressora das aflatoxinas, resultando em grand es pre-
juízos econômicos. Resultados de est udos recentes
sugerem que a exposição de suín os fêm eas à aflatoxina
B 1 pode provocar alterações n a m aturação de oocistos.
D en tre as alter ações b ioquímicas, destacam-se au-
mento do tempo de protrombin a e atividade de ALT, AST,
GGT, OCT, FA e redu ção do n ível de proteínas plasmá-
ticas. Redução no número de leucócitos, n íveis de hema-
tócrito e h em oglobina também pod em ser observados.
Os achad os de n ecropsia mais significativos estão
relacionad os à p resença de icterícia, líqu ido am arelado
nas cavidad es abdominal e pericárdica, fígado de colo-
ração am arelo-alaranjado, com áreas de h emor ragias
p etequeais e edema da vesícula biliar. Os p rincipais
achad os h istológicos são observad os n o fígad o e con-
sistem, dentre outros, de tum efação e degeneração mo-
derada difusa de hepatócitos e con gestão moderada.
Ocorre aind a necrose de h epatócitos, proliferação de
duetos b iliares e colestase.
312 Toxicolog ia aplicada à med icina veteriná ria
Ruminantes
Os ruminantes são m enos sensíveis que os animais
m onogástricos à ação das m icotoxin as, e isso d ecorre
da ação d a microbiota rum inal sobre essas toxinas, pro-
duzindo com postos menos tóxicos como o aflatoxicol.
No entanto, em virtude da con dição de manejo alimen-
tar em pastagen s ou sistem a d e con fi n amento, esses
an im ais são frequentemen te exp ostos a essas toxin as
por m eio de alimen to contam in ado. A aflatoxicose é
associada à quantidade de toxina que não foi degrad ad a
pela m icrobiota ruminal.
Relatos dessa toxicose em caprin os e ovinos são
escassos. Em bora ovinos se m ostrem resisten tes, altas
concen t rações (2.000 p pb ) estão associadas à redução
do ganho d e peso.
Anim ais joven s são mais sensíveis e, em bovinos,
essa intoxicação é m ais comum em bezerros e gado de
leite. Su rtos de intoxicação aguda são pouco frequentes,
e só ocorrem quando h á ingestão de altas d oses da to-
xina (0,02 a 0,08 mg de AFB1 por quilo de peso corporal/
dia). Os anim ais podem apresentar an orexia, d epressão,
icterícia, fotodermatite, edema subm andibular e diarreia,
às vezes sanguinolenta; sintomas nervosos associados a
encefalopatia hepática e aborto também podem ocorrer.
Geralmente, a aflatoxicose se apresenta de forma crô-
n ica ou subaguda, após exposição às aflatoxinas por várias
semanas ou meses. A inespecificidade de sinais e sintomas
contribui para a dificuldad e de diagn óstico, um a vez que
ocorre aumento da suscetibilid ade a enfermidades infec-
ciosas e redução da eficiên cia produtiva. Essa forma sub-
clínica é mais frequentemente observada e caracteriza-se
por emagrecimento, redução na produção de leite e ganho
de peso, depressão imun ológica, aumen to da frequência
de diarreia, doen ças respiratórias e m astite.
Aumento da atividade enzim ática de FA e GGT são
bon s indicadores d as lesões h epáticas causadas p elas
aflatoxinas.
As principais lesões macroscópicas incluem altera-
ções na coloração, tamanho e consistência do fígad o e
dilatação d a vesícula biliar. Pode ocorrer edema do me-
sentério e da parede do abomaso e, em casos agud os, há
p resen ça de ascite, hid rotórax, icterícia e sangram ento
do tecido subcutâneo, músculos esqueléticos, linfonodos,
pericárdio e trato gastrointestinal. D entre as alterações
h istológicas, destacam-se fibrose periportal, proliferação
de células do dueto biliar, m egalocitose e vacuolização
ou necrose de hepatócitos.
O d iagnóstico d ife ren cial deve ser realizado com
as intoxicaçõ es p or plantas h epatotóx icas, esp ecial-
m en te aquelas que contêm alcaloides pirrolizidínicos.
Outras enferm idad es q ue também possam p roduzir
efeitos n egativos sobre a imun idade e eficiência p ro-
du tiva também são importan tes nos casos d e aflatoxi-
cose subclínica.
Equi nos
A ocorrên cia de surtos de aflatoxicose em equinos
é pouco frequente. Assim com o em outras espécies, os
maiores efeitos d eletérios ocorrem n o fígado. Con cen -
t rações de 500 a 1.000 p pb de aflatoxinas n a d ieta têm
sido associad as à indução de alterações clínicas e lesões
hepáticas. À n ecropsia po d em ser observados fígado
com color ação amarelo-amarronzado, com n ecrose
centrolobular, proliferação do dueto biliar, icterícia, he-
morragia, exsudatos traqueais, palidez dos r ins e urina
d e coloração m arrom .
Peixes
O prim eiro relato de aflatoxicose em peixes ocorreu
após um surto que atingiu trutas arco-íris cultivadas em
Idaho, Estados Unidos, no qual os animais apresentavam
hepatocarcinomas e hepatom egalia, sendo a causa as-
sociada à sem ente de algodão contaminada p or aflato-
xina e u tilizad a como com ponente d a ração. Esse fato
contribuiu para o reconhecimento das aflatoxinas como
• A
agente carc1nogen1co.
•
Os efeitos dessas toxin as em p eixes tam bém são
variáveis em função da sua concentração n o alimen to,
duração da exposição e suscetibilid ad e d a espécie, den -
t re as quais a t ruta arco-íris apresenta m aior sensibili-
dade. Na aflatoxicose aguda pode haver morte súbita
sem a m anifestação de sintom as ou caracterizar-se pela
inclusão de sinais e sintom as, com o lentid ão de movi-
mentos e perda do equilíbrio, anemia, palidez das guel-
ras, redução n o valor de hematócrito, edema, hem orra-
gias, alterações n o m etabolismo de n u trien tes, lesões
hepáticas, opacid ade ocular que pod e evoluir para ce-
gu eira, icterícia, anorexia, convulsões e óbito.
A form a subaguda caracteriza-se pela presença de
lesões hepáticas mais graves, icterícia, sinais de alterações
no processo d e coagulação san guínea, anemia, redução
d a conversão alimentar e resposta imunológica, além
d e lesões ren ais.
A intoxicação crônica apresenta-se de forma subclinica,
o que dificulta o diagnóstico. No entanto, os principais sinais
clín icos estão relacionados às lesões hepáticas e incluem
redução do ganho de peso, aumento da suscetibilidade a
doen ças infecciosas, necrose e desenvolvim ento de tumor
n o fígado e outros órgãos. Podem ain da ser observados
lentidão dos movimentos, ascite e emagrecimento, opacida-
de ocular, exoftalmia, aumento da atividade enzimática de
ALT, AST e FA e redução de proteínas plasmáticas.

Diag nóstico
O diagnóstico da aflatoxicose é realizado por meio
da história e sintomatologia clínica, achados anátomo-
-histopatológicos e análise laboratorial para a determi-
nação de aflatoxinas no alimento suspeito. Na interpre-
tação desses resultados, é impo rtante avaliar se a
am ostra analisada foi coletada corretam ente, uma vez
que a dist rib uição d as m icotoxinas é irregular no ali-
mento, e se este correspond e àquele consumid o duran -
te períodos prévios (semanas ou m eses), principalmen-
te em casos de exposição por períod os prolongados ao
alimento contaminado. A determinação de aflatoxinas
e seus m etabólitos no fígado também pod e contribuir
para a confirmação do diagnóstico.
Os métodos d e análise química quantitativa d essas
toxinas em alim entos e tecidos biológicos incluem: mé-
todos cromatográficos ( cromatografia em camad a del-
gada - CCD; crom atografia líquida d e alta eficiência -
Clae - com d etector de fluorescência e espectrom etria
de massas - MS); ensaios im u noenzimáticos (Elisa -
Enzyme Linked Immuno-Sorbent Assay); colunas de
imunoafin idad e com leitura por fluorimetria; e elet ro-
forese capilar.
Tratamento e prevenção
O tratamen to da aflatoxicose é sintomático e de
suporte, incluindo h idratação e correção do equilíbrio
elet rolítico, suplementação com vitam inas do comple-
xo B, vitamin a K, d extrose e protetores hepáticos. A
remoção do alimento suspeito d e con tam inação d eve
ser realizada o mais b reve possível e uma dieta rica em
p roteína de boa qualidade deve ser implem entada.
Medidas preventivas relacionadas ao impedimento da
contaminação do alimen to podem ser ad otadas, como
m anter o controle das condições que favorecem o cresci-
m ento de fungos e consequente produção de aflatoxinas,
um a vez que a após a sua produção, dificilmente essas to-
xinas podem ser completamente degradadas. São incluídas
nessas medidas a adoção de boas práticas agrícolas, antes,
durante e após a colheita de grãos, controle da temperatu-
ra e umidade dos locais de armazenamento e teor de umi-
dade do alim ento. Da mesma forma, a contaminação de
forragens ensiladas pode ser minimizad a com medidas
preventivas ao crescim ento fúngico antes e depois da en-
silagem. O monitoramento periódico da qualidade dos
alimentos (grãos, rações etc.) para a presença de aflatoxinas
também é útil com o m edida preventiva da aflatoxicose.
Quando os p rodutos alimentícios já estão contam i-
nados por aflatoxinas, podem-se empregar medidas para
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 313
eliminar ou diminuir essa contaminação. Diversos mé-
todos físicos, quím icos e biológicos de descontaminação
têm sido p ropostos, no entanto, sua aplicação em larga
escala é limitad a, em decorrência de problemas de se-
gurança alimentar e ambiental, perda da qualid ade n u-
tricional, baixa eficácia e custo do p rocedimen to. Den-
tre esses métodos incluem-se: m étodos físicos, m étodos
químicos e m étodos biológicos.
Métodos fís icos
• Separação de grãos que apresentam alterações na
superfície, como d escoloração, fluorescência, d ife-
renças de densidade ou a presença de mofos.
• Ext ração de aflatoxinas em semen tes oleaginosas,
utilizando-se solventes, como hexano-metanol, me-
tanol-água, acetonit rila-água, acetona-água e iso-
propanol. As limitações dessa técnica incluem o alto
custo do emp rego em larga escala em razão do des-
carte dos resíduos tóxicos e inadequação para con-
sumo humano.
• Inativação térmica, incluindo aquecim ento (237 a
306ºC), extrusão, micro-ondas e irradiação (gama,
UV, raio X e feixe d e elétrons). A eficiên cia desses
métodos pod e variar em fun ção de fato res como
temperatura, tem po d e exposição, nível d e conta-
minação, composição e um idade do substrato.
• Adsorventes (aditivos antimicotoxinas). Esses pro-
dutos se ligam às aflatoxinas, impedin d o sua ab-
sorção n o t rato gastrointestinal, sendo excretados
nas fezes. Os p rincipais adsorventes utilizados para
aflatoxinas são os aluminossilicatos, alu minossili-
catos cálcicos e sódicos hidratad os (HSCAS), ben-
tonita, argilas e zeólitas. Nos últimos anos tem se
observad o maior crescimen to de pesquisas u tili-
zando aditivos orgânicos oriundos do Saccharomy-
• •
ces cerevisiae.
Métodos químicos
• Agentes hidrolíticos (ácid os, bases e aldeídos), ozô-
nio, peróxid o de hidrogênio e amônia. O ozônio e
a am ônia são mais eficientes n a degradação da to-
xina, apresentam m enor custo e facilidade de ope-
ração, p odendo, no en tanto, causar poluição am-
biental e impactos negativos no alimen to.
Métodos biológ icos
• Microrganismos e/ou suas enzimas, como leveduras,
fungos filam en tosos, bactérias e algas. Atuam por
m eio de competição por nutrientes, interações e an-
tibiose. Bactérias ácido-láticas (BAL) têm sido inves-
tigadas, apresentand o resultados promissores quan-
314 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
to à capacidad e de rem oção de aflatoxin as em
alimentos por meio de mecanismos relacionados com
adsorção e degradação por fermen tação. Extratos e
óleos de plan tas para o con trole fúngico e inativação
de aflatoxinas também têm sido objeto de pesquisas.
Resíduos
Resíduos de aflatoxinas, principalmente AFM 1, po-
dem ocorrer em produtos de origem anim al. Os alimen -
tos de m aior r isco à saú de pública são o leite e seus
derivad os, fígado e rim.
Leite
Resíduos d e AFM 1 pod em ser encon trad os no leite
de diferentes espécies animais, como vaca, ovelha, cabra,
búfala e no leite humano. Existe uma relação linear entre
a concen tração de AFM 1 no leite e a taxa de ingestão de
AFB1 pelo animal lactante. Entretanto, a taxa de transmis-
são pode variar entre espécies e anim ais da mesma espé-
cie, período da lactação, horário da ordenha e estação do
ano. Maiores níveis de contaminação são observados du-
rante o inverno, quando há um maior consumo de ração.
A AFM 1 é relativamen te term oestável e n ão pod e
ser com pletamen te inativad a por diferentes p rocessa-
men tos d o leite, como pasteurização, esterilização, con-
gelamento e preparação de vários produtos lácteos. Essa
toxin a tem sido detectada em diversos derivados lácteos,
incluindo m an teiga, iogurte e queijos. Apresenta alta
afinidade pela proteína d o leite, principalm ente caseína
e, portan to, sua con cen t ração no queijo é geralmen te
m aior em relação ao leite.
Ca rne e ovo
As aflatoxinas geralmente são encontrad as no fíga-
do, rins e em partes comestíveis do trato gastrointestinal
e, geralmen te, não se acumulam n a gordura corporal.
Em aves, resíduos d e AFB 1 têm sido detectados em fí-
gado, músculos, m oela, rins e ovos, observan do maior
contaminação n o fígado.
Maiores níveis dessas toxinas nesses tecidos são en-
con trados em animais m ais jovens, possivelmen te em
decorrência do p rocesso d e biotransform ação mais efi-
ciente com o aum ento da idade. O período de eliminação
das aflatoxinas após a retirada d a alimentação contam i-
nada ocorre em aproximadamente quatro dias. A taxa de
t ransferência de AFB 1 do alimento contaminad o para
ovos é d e 5.000:1. Metabólitos dessa toxin a, como AFM 1,
AFB2ª e aflatoxicol, também são detectados em ovos. Em
bovinos, resíduos de AFB1 e AFM 1 também são identifi-
cados no fígado, rins, músculo, coração, pulmão e rúmen.
Legislação sobre a presença no alimento
Ali mentos para consumo anima l
A legislação br asileira estabelecia o nível m áximo
de 50 µg/kg de aflatoxinas (B1+B2 +G 1+G 2 ) para qualquer
matéria-prim a a ser utilizada diretamente ou como com-
p on ente p ara rações destin ad as ao con sumo an im al
(Portaria n . 07 de 09/11/1988 do Ministério da Agricul-
tura). Essa portaria foi revogada pela Instrução Norma-
tiva de 2009 d o Min istério da Agricultura Pecuária e
Abastecim ento (Map a), n a qual foram estabelecidos
apen as os padrões m ínimos das matérias-primas em-
pregadas na alimentação animal, sem , no entanto, definir
os limites para as m icotoxinas. Em 2006, o Mapa criou
o Grupo de Trabalh o sobre Micotoxinas, que recom en-
d ou os limites m áximos tolerad os (LMT ) para m icoto-
xinas em ração animal. Baseado nessa recom endação, o
limite para aflatoxinas foi reduzido para 20 µg/kg.
A r egulamen tação da Un ião Eu ropeia d os n íveis
máximos d e AFB 1 em alim entos para animais determi-
na valores diferenciad os a depend er d a espécie, varian-
d o entre 5 a 20 µg/kg (Quadro 27.4).
Ali mentos para consumo huma no
A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa),
por m eio da Resolução RDC n . 007/2011, estabelece os
LMT para aflatoxinas em diferentes alimen tos destina-
d os ao consumo h uman o. Essa resolução represen tou
um avanço na legislação n acional n o con trole d e mico-
toxinas em alimen tos, no en tanto, ainda são observadas
diferenças d os valores de LMT em relação à União Eu-
ropeia, a exemplo do leite, para o qual o valor determi-
nad o n o Brasil (0,5 µg/kg) é d ez vezes superior ao d a
União Europeia (0,05 µg/kg).
FUMONISINAS
As fumonisinas são um grupo de micotoxinas pro-
duzid as por fungos dos gêneros Fusarium e Alternaria,
principalmente Fusarium verticillioides e F. proliferatum.
O fungo Aspergillus niger tam bém tem sid o associad o
com a p rodução de fumonisinas B2 e B4 •
As fum onisinas foram isoladas e caracterizadas em
1988, sendo considerad as agente causal da leucoence-
falomalácia em equinos, ed em a pulmonar em suínos,
neoplasias em ratos e relacion ad as epidemiologicamen-
te ao câncer esofágico em seres humanos.
Os fungos d o gênero Fusarium apresen tam ampla
d istribu ição n o m u ndo e são contam in an tes n aturais
de cereais, principalmente de m ilho e seus subprodutos,
sen do também encontrados em arroz, sorgo, cevad a,
 Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 315

QUADRO 27.4. Regulamentação e recomendação da União Europeia para as aflatoxinas fumonisinas, ocratoxinas, deoxinivalenol,
zearalenona, toxina T-2 e toxina HT-2 em produt os dest inados à alimentação animal (al imento com u midade de 12%)

M icotoxinas A limento/espécie Nível máximo Nível máximo

permitido (mg/kg) aceit ável (mg/kg)

Mat érias-primas de alimentos 0,02

A lim entos complementares e comp letos para animais com 0,01
exceção de:

• A limentos pa ra bovinos leiteiros e vitelos, ovinos leiteiros e 0,005

cordeiros, caprinos leiteiros e cabritos, leitões e aves j ovens.

• A limentos pa ra bovinos, ovinos, caprinos, suínos e aves. 0,02

Fumonisinas Mat érias-primas de alimentos: milho e seus produtos 60
(FB, + FB2)b
A lim entos completos e complementares para:

• Cavalos e outros equídeos, suínos, coelhos e an imais de 5

companhia.

• Peixes. 10

• Cordeiro, cabrito, bezerro(< 4 meses}, aves de c riação. 20

• Ruminantes (adu lto). 50
Ocratoxinasb Mat érias-primas de alimentos: cereais e seus produtos 0,25
A lim entos completos e complementares para:

• Suínos. 0,05

• Aves. 0,1
Deoxinivalenolb Mat érias-primas de alimentos:

• Cerea is e seus produtos (exceto subprodutos de milho). 8

• Subprodutos de milho. 12
A lim entos completos e complementares com exceção de: 5

• A limentos completos e complementares pa ra suínos. 0,9

• A limentos completos e complementares pa ra bovinos 2
(< 4 meses}, cordeiro, cabrito .
Zearalenonab Mat érias-primas de alimentos:

• Cerea is e seus produtos (exceto subprodutos de milho). 2

• Subprodutos de milho. 3
A lim entos completos e complementares para:

• Leitões e marrãs (porcas jovens). 0,1

• Porcas e suínos de engorda. 0,25
• Bezerros, bovinos leiteiros, ovelhas (incluindo cordeiro, cabras 0,5
e cabritos).

T-2 e TH-2c Cerea is para alimentação e matérias-primas de alimentos:

• Produtos de moagem de aveia. 2

• Outros produtos de cereais. 0,5

• Ingredientes de alimentos (exceto alimentos destinados a gatos). 0,25
ªEuropean Commission (2011); bEuropean Commission (2006); <European Commission (2013}.

aveia, trigo e silagens. A temperatu ra ótima para a bios-
sín tese dessas toxinas encont ra-se en tre 20 e 30ºC (F.
verticillioides) e 15 e 26ºC (F. proliferatum), enquanto
os valores de ativid ade d e águ a ideais são de 0,97 a
0,98. Assim com o a m aioria dos fungos, necessita d e
umidad e relativa do ar superior a 80% para a produção
das toxinas.
Propriedades físico-q uím icas
As fumonisinas são m oléculas estruturalmente rela-
cionad as, constituídas por uma longa cadeia de hidrocar-
bonetos hidroxilados ligados a ácido tricarbalílico, radicais
metil e amino, sendo o grupamento amino impor tante
para suas atividades biológicas. Até o mom en to já foram
316 Toxicolog ia aplicada à medicina veterinária
caracterizados 28 tipos de fumonisinas, divididas em qua-
tro grupos: A, B, C e P. A série B é mais comumente encon-
t rad a n a n atureza, send o a FB 1 a m ais frequentem ente
detectada em alim entos, representando 70 a 80% da con-
centração total de fumonisinas, seguida pela FB2 (15 a 25%)
e a FB3 (3 a 8%). As fumonisinas apresentam similaridade
estrutural com a esfinganina e esfingosina, que são inter-
m ediários da biossíntese de esfingolipídios (Figura 27.3).
Essas m icotoxinas são compostos altamente polares,
solúveis em água, metanol ou água-acetonitrila, e insolúveis
em solventes orgânicos, apresentando a FB1 peso molecu-
lar de 721,84 g/mol. Não possuem nenhum cromóforo de
fácil detecção analítica e são estáveis ao aquecimento.
Toxicocinét ica e toxicod inâm ica
As fumonisinas apresentam baixa taxa de absorção
por via gastrointestinal e são rapidam en te excretadas,
principalmente pelas fezes e, em menor quantidade, na
u rina. A FB 1 é eliminada pela bile e, ap esar da b aixa
absorção, pode sofrer reabsorção êntero-hepática e se
acumular no fígado e rins.
Em bovinos, a FB1 também apresenta reduzida ab-
sorção no trato gastrointestinal e baixa taxa de biode-
gradação rum inal e hepática. Nessa espécie, a distribui-
ção e excreção da FB1 ocorrem rapidamente, não sendo
carreada extensivamente par a os tecidos, podendo
permanecer n o plasma até 120 min utos após a admi-
nistração oral. Pod e atravessar a barreira mam ária e ser
O COOH
COOH
R1
CH3 O CH3
o
HOOC COOH
FIGURA 27.3. Estrutura química das principa is fumon isinas e dos precursores dos esfingolipídeos (esfingosina e esfinganina).
veiculada no leite d e vacas; contudo, por sua baixa bio-
disponibilidade, raram ente pode ser detectada no leite,
representando baixo r isco à saúd e h u mana. O percen -
t ual de transferência da FB 1 para o leite p ode variar
ent re zero e 0,05%.
Os efeitos tóxicos das fumonisin as têm sido associa-
d os com a sua capacidad e d e interferir no metabolismo
d os esfingolipídios. Essas moléculas d e lipídios são en -
con t rad as nas membranas celulares e desempenham
importante papel em sistem as vitais para o funciona-
mento d as células, com o na manutenção da integrid ad e
celular, na regulação de receptores d e crescim ento celu-
lar, no processo d e apoptose e de diferenciação celular.
As fum onisinas inibem de forma competitiva a en-
zim a N-acetiltransferase (ceram id a sintetase), por sua
similaridad e com percussores dos esfingolipídios ( es-
finganina e esfingosin a). A N-acetiltransferase catalisa
a reação de acetilação da esfinganina na via biossintéti-
ca dos esfingolipídios e atua n a conversão da esfingosi-
na para ceramida (Figura 27.4). A consequência dessa
alteração metabólica reflete em um aumento nos níveis
de esfinganina e às vezes de esfingosin a, associado a uma
dim inuição de esfingolipídios complexos n o soro e te-
cidos de animais.
Toxicidade
As fum onisinas podem causar efeitos tóxicos em
diferen tes espécies animais, principalmente em equi-
R2
CH3 Fumosina 8 1: R1 =OH, R2 = OH, R3 =OH
Fumo sina 8 2 : R1 =OH, R2 =O H, R3 = H
Fumo sina 8 3 : R1 = H, R2 =OH, R3 = OH
NH2
Fumosina 8 4 : R1 = H, R2 =OH, R3 =H
OH
CH30H
Esfingosina
NH 2
OH
CH30H
Esfingosina
NH 2

1, Via bloqueada pelas fumonisinas
Diidroceramida
+
Ceramida
/ \
Esfingomielina
FIGURA 27.4. Mecanismo de ação da fumonisina 8 1.
nos e suínos, sendo a FBI referida como a m ais tóxica.
Segundo a Iarc, essa toxina foi classificada no grupo
toxicológico 2B referen te a substâncias p ossivelm en -
te carcinogênicas para o ser humano. A FBI causa
cân cer h ep ático em ratos, atuand o n as fases de ini-
ciação e promoção do câncer. Os mecanism os p ro-
postos da ação carcin ogênica da FB I são promoção
de danos oxidativos, alter ações no metabolismo de
lipídios, in terferência n a integrid ade d a membran a
celular e na atividade dos fatores regulad ores do cres-
cimento celular.
Em seres h umanos, o elevado consumo d e alimen-
tos contam inados com fumonisinas tem sido associado
com alta ocorrên cia de câncer esofágico e alterações na
form ação do tubo neural de embriões. Em ratos, a ex-
posição à FBI no início da gestação também pode resul-
tar em defeitos no tubo neural de fetos. Seu m ecan ism o
de teratogênese está relacionado com interferência no
t ransporte d e folato em virtude d a inibição da síntese
de esfingolipídios.
Doses mínimas tóxicas para in duzir toxicose foram
determinadas em d iferentes espécies animais. Em fran -
gos, 75 mg de FBI/kg de alimento já pode induzir into-
xicação, enquanto quantidades acima de 1Omg/kg e de
5 mg/kg d e alimento são tóxicas, respectivamente, para
suínos e equin os. Ruminantes são m enos sensíveis aos
efeitos adversos da FBI, possivelm ente pelas diferenças
no mecanism o d e ação nesses animais, uma vez que é
pouco degradada pela microbiota ruminai.
Os sinais clínicos e achados anatomopatológicos da
intoxicação são variáveis, dependendo da espécie animal
acom etid a.
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 317
Palmito( CoA + Serina
3-cetoesfinganina
+ 3 -cetoesfinganina redutase
Esfinganina
CoA
N-acetiltransferase
•
N-acetiltransferase
---- Esfingosina
Acetil CoA CoA
Glicoesfingomielipídeos
Turnover (membrana celular)
Equinos
Os equin os são mais sensíveis aos efeitos tóxicos
das fu monisinas, e o pr incipal órgão-alvo nessa espé-
cie é o sistema n ervoso central, entret anto p odem
ainda ocorrer alter ações hepáticas e card íacas. As
fumo n isinas p rovocam um quadro de leucoencefalo-
malácia equin a (Leme) caracterizad o p or anorexia,
fraqueza, incapacidad e de deglu tição, ataxia, h iperex-
citabilidad e, cegueira, paralisia dos membros poste-
r iores, andar em círculos, d esorientação e pressão d a
cabeça contra objetos, evoluindo para decúbito lateral,
convulsões tônico-clônicas e mor te. Essa sínd rom e
apresen ta alta taxa de mortalidad e e o animal geral-
men te vem a óbito após evolução clín ica de 4 a 72 h.
Quadros d e m orte súbita sem sin ais clín icos prévios
tamb ém podem ocorrer. A pr incipal lesão macroscó-
pica evidenciada no exam e post-mortem é a necrose
liqu efativa da substância branca cerebral, car acteri-
zad a por descoloração am arelada, cavitação e amole-
cimento d o tecid o. À microscopia, os principais acha-
d os são n ecrose com influxo d e macrófagos ( células
Gitter), ed em a e hemorragia.
As principais alterações hepáticas causadas p elas
fumonisinas são icterícia, aumento da bilirrubina sérica
e ativid ade d e en zimas hepáticas (AST, SDH e GGT).
Alterações h em atológicas não esp ecíficas, incluindo
aumento na concentração de hemoglobina, volume ce-
lular e hem atócrito, também podem ser encontrad as. À
macroscopia, o fígado ap resen ta-se geralm en te firm e,
d e tamanho reduzido com acentuação d o pad rão lobu-
lar. Microscopicamente, podem ser verificadas necrose
centrolobular e fibrose periportal.
318 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Efeitos cardiotóxicos observad os em quadro clín ico
experimental de Lem e caracterizam -se por redução da
frequência cardíaca, contratilidade ventricular e da pres-
são do pulso arterial, além do aum en to d a resistên cia
vascular sistêmica.
Suínos
Em suínos, a intoxicação por fumo n isin as induz
a uma sín drom e específica d enom inada edem a pul-
m on ar suín o (EPS). Essa sín drom e ger almente é de-
corren te d a in gestão d e altas d oses de fumon isin as
por cu rtos períod os, e os sinais clín icos in cluem ina-
petência ou anorexia, letargia, p elos arrepiados, sali-
vação espu mosa, cianose na pele e mucosas, dispneia,
aumen to da freq uên cia respiratória com respiração
superficial, ofegante e estertor ú mido, ataxia dos mem-
bros posteriores, decúbito lateral e morte. Os anim ais
geralm en te vêm a óbito pou cas h or as após o início
das alter ações respiratórias.
Toxicidade hepática pode ocorrer em d ose m enor
à necessária para causar edem a pulmonar. Pode-se ob-
servar alterações bioquímicas caracterizadas pelo au -
mento dos níveis séricos de colesterol e bilirrubina, e da
atividad e d as enzimas AST, ALT, gam a glutamil trans-
peptid ase (GGTP), FA e arginase.
Os principais achados d e necropsia são hidrotórax
e pronunciado ed em a pulm onar. As lesões microscópi-
cas incluem ed em a d os tecidos conectivo perivascular,
interlobular e peribron quiolar, e alargamento dos septos
alveolares com fluid o do edema. Alterações na morfo-
logia intestinal, com redução da altura d as vilosidades
e alterações hepáticas caracterizad as por necrose hepa-
tocelular, desorgan ização nos cord ões d e hepatócitos,
apoptose e aum ento da prolife ração celular também
podem ser evid enciadas.
A form ação d o edema pulmonar é atribuíd a a uma
falha no ventrículo esquerdo d o coração, causada pelo
aumento das con centrações plasmática e m iocárdica de
esfinganina e esfingosina. Esta atua como segun do men-
sageiro intracelular que inibe os canais de cálcio tipo L
em células miocárdicas. Com aumento da esfingosina,
ocorre diminuição dos níveis de Ca+2 no retículo sarco-
plasmático e, consequentemente, redução da cont rati-
lidade card íaca. Esse efeito resulta em insu ficiência
ven tricular esquerda e edema pulmonar (Figura 27.5).
Outras espécies
Os efeitos tóxicos das fumonisinas em fran gos e
patos caracterizam-se por redução do ganho d e peso e
consumo de ração, diarreia e hepatotoxicidad e. Podem
ser observadas alterações na bioquím ica sérica, refletidas
Consumo de Inibição da esfi ngosina t esfingosina
Fumonisina N-acetiltransferase (tecidos)
Inibição dos canais
J, contratilidade no retículo de ca•2 tipo L no
do miocárdio sarcoplasmát ico miocárdio
Falha do ventrículo Edema
esquerdo pulmonar
FIGURA 27.5. Mecanismo de toxicidade proposto para a
indução do edema pu lmonar em suínos.
em aumento de proteínas, colesterol, atividade d as en-
zimas ALT, LDH, GGT e taxa de esfinganina/esfingosina,
além do aum ento de peso do fígado. As lesões histopato-
lógicas consistem em n ecrose hepática, hiperplasia d o
d u eto biliar e hiperplasia h epatocelular moderad a e
difusa.
Os ruminantes são mais resisten tes aos efeitos das
fumonisinas em comparação aos equinos e suínos. En-
tretanto, alterações hepáticas e renais têm sido descritas
em bovin os e pequenos rum inantes expostos a altas con -
centrações d e fumonisinas. Os sinais clínicos da intoxi-
cação nessas espécies, geralmente restringem-se a anorexia,
d iarreia e letargia. A bioquímica sérica revela alterações
na atividade de AST, GGT, lactato desidrogenase (LDH),
SDH, FA, bilirrubina total e colesterol. Os principais dis-
tú rbios renais relatados nesses an imais são alterações na
d ensid ade u rinária, concentração de proteína e taxa d e
creatinina. Na análise m icroscópica do fígado pod em ser
observadas ap optose, cariomegalia e prolife ração das
células do epitélio do dueto biliar. As lesões renais são
sugestivas d e nefrose tubular, com a presença de células
apoptóticas e m itóticas. Os n íveis de esfinganina e esfin-
gosina podem estar alterados em diversos órgãos, sendo
as m aiores alterações observad as no fígad o e rins.
Em peixes, as fu m on isinas causam redução do peso
e crescimento, alterações hem atológicas e neu rológicas.
A sensibilidade d esses anim ais aos efeitos dessas m i-
cotoxinas d epende da espécie, peso, idade e tempo de
. -
expos1çao.
Dia gnóstico
O d iagnóstico da intoxicação por fumonisinas ba-
seia-se na observação dos sinais clínicos e alterações
anátom o-histopatológicas associado com a pesquisa
d essas toxinas no alimen to. Geralmente, o histórico da
introdução de uma nova fonte de alim ento está associa-

do ao quadro de in toxicação. Nos casos de Leme, a iden -
tificação d e lesões d e m alácia n a substância branca do
en céfalo é d e gran de u tilidade. O diagnóstico clínico
d iferencial com a raiva, en cefalomielite viral equin a e
outras en fermidad es neur ológicas d eve ser realizado.
Os p rincipais métod os utilizad os para d etecção de
fumonisinas em alim entos são cromatografia líquida de
alta eficiência (Clae) e métodos de im unoensaio (Elisa).
Geralmente, a d etecção de fumonisin as em alimentos
em n íveis d e 1O p pm (equino) e 50 ppm (suíno) é su-
gestiva de intoxicação.
Um importante biomarcador d e exposição a fumo-
nisinas é a determinação do nível d e esfinganina/esfin -
gosina no soro e tecid os d e an im ais. N o entanto, esse
tipo d e an álise não se encon t ra disponível na m aioria
dos laboratórios d e diagnóstico.
Tratamento e prevenção
Não existe tratam ento específico para a intoxicação
por fumonisinas. Deve-se afastar os anim ais acometid os
da fonte alimentar suspeita o m ais breve possível, e ini-
ciar o tratamento sintomático e de suporte.
O prognóstico dessa intoxicação em equinos e suínos
é ruim, porém a identificação e remoção do alimento con-
taminado podem prevenir o su rgimento de novos casos.
Os métodos p ropostos para a d escontaminação de
alimentos com fum onisinas são semelhantes àqueles já
d escritos para aflatoxinas, no entanto, nenhum desses
métodos têm se m ostrado eficientes para essa micotoxina.
Legislação so bre a presença no al imento
No Brasil não há legislação para a p resença de fu-
monisinas em produtos destinados a alim entação animal.
A recomen dação d a União Europeia para fumonisinas
em alimen tos d estinad os aos animais está d escrita no
Q uadro 27.4.
Os LMT estabelecidos pela Anvisa para a presença
de fumonisinas em alimentos destinados ao consumo
humano en cont ram-se disponíveis na Resolução RDC
n. 007/2011. O nível de ingestão diária máxima tolerável
p rovisória para fumonisinas (FB 1, FB2 e FB3 - isoladas
ou em associação) é de 2 µg/kg/ d ia, a qual foi determi-
nada pelo Joint FAO/WHO Expert Committee on Food
Additives (JECFA/FAO /WHO)
ZEARALENONA
A micotoxicose estrogênica em suínos foi prim eira-
m ente relatada nos Estados Unidos, em 1927, sendo essa
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 319
toxicose observada em marrãs. Uma associação entre o
consu mo de m ilh o m ofado e a tu mefação da vulva foi
reportada na ocasião. No entanto, somente décadas m ais
tarde é que se verificou que o fungo responsável por essa
afecção é o Fusarium roseum (antigam ente conhecid o
com o F. graminearum ), que produz uma micotoxin a, a
zearalenona, uma lactona ácido resorcíclica, fenólica, que,
posteriormente, se verificou que além do F. graminearum,
pode também ser produzida por outras várias espécies do
gênero Fusarium, como F. culmorum, F. cerealis, F. equise-
ti e F. semitectum. Esses fungos crescem em plantações em
zonas de clima temperado. A indução de enzimas respon-
sáveis pela produção da zearalenona ocorre em tempera-
tu ras b aixas (12°C a 14°C), h avendo um ótim o para a
produção em 20 a 25°C, e um idade do substrato acima de
23%, com um ótimo para a produção em torno de 45%.
A zearalenona se acumula em grãos, principalm en-
te n a pré-colheita, m as também na pós-colheita, sobre-
tudo quando não há condições adequadas de estocagem.
Após ter sido produzida, a zearalenona é bastante estável
du rante tanto o p rocesso de estocagem e m oagem como
no processamento e cozimento. Por essas características,
essa m icotoxina pode ser encontrada em pães, alimentos
infantis, cerveja e outros tantos p rodutos acabados.
O nome zearalenona ( também con h ecido como
toxina F-2) d eriva dos seguintes termos: "Zeá' de Zea
mays (milho, o p rincipal cereal hospedeiro do fungo),
"ral" corresponden te às iniciais da língua inglesa para
d enominar lactona ácida resorcíclica (resorcyclic acid
lactone), "en" referente à dupla ligação no C -1 e C-2, e
"oná' em virtude da molécula de ceton a no C-6 (Figu ra
27.6). Além d o milho, a zearalenona pode também ser
detectad a n o trigo, n o sorgo, na cevad a, na aveia, no
arroz e outros grãos.
Toxicocinética e toxicodinâmica
Vários estudos mostram que há rápida e extensa ab-
sorção de zearalenona no trato gastrointestinal, entretanto,
OH
o
HO
o
FIGURA 27.6. Estrutura química da zeara lenona.
320 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
a biodispon ibilidade por via oral varia muito entre espé-
cies. Assim, em suínos a biodisponibilidad e da zearale-
nona é ao redor de 80 a 85%, enquanto em frangos e em
ratos é ao redor de 10%, e essa variação está relacionad a
ao extenso m etabolismo pré-sistêmico. A zearalen ona se
distribu iu em vários tecidos com o rins, fígad o, tecid o
adiposo, bem com o em tecidos alvo da ação estrogênica,
como útero, folículos ovarian os e testículos.
São p ropostas basicam ente duas vias d e biot ran s-
form ação para a zearalen on a: a h idroxilação, resultando
n a form ação de alfazearalen ol e betazearalenol, sen do
esse processo catalizado pela 3alfa- e 3beta-hidroxi-es-
teroide desidrogenases; ou a conjugação da zearalenona
e seus m etabólitos reduzid os (alfazearalen ol e betazea-
ralenol) com o ácido glicurônico, catalizado pela uridi-
n a difosfato glicuron il transferase (UDPGT). H á u ma
rota de biot ransform ação m ais cu rta, a qual envolve o
citocromo P450, que por m eio de oxid ação produ z um
m etabólito alifático e arom ático da zearalen ona.
A zearalen ona e seus metabólitos sofrem o ciclo
ên tero-hepático, o que leva ao aum ento de sua meia-
-vida plasmática e, consequentemente, ao prolongamen-
to d e seu efeito estrogênico. Em suínos, o ciclo ên tero-
-hepático da zearalen on a é con siderável, o que pod e
contribuir com a m aior suscetibilidade dessa espécie a
essa intoxicação.
A principal via de excreção também varia entre espé-
cies. Assim, em ratos é principalmente pelas fezes, enquan-
to em suínos essa se faz pela urina. Em vacas lactantes, o
principal composto excretado na urina é a betazearalen o-
na, enquanto em suín os são a zearalen ona e a alfazearale-
nona as principais substân cias excretadas. A zearalenona
e seus metabólitos podem também ser excretad os n o
leite, em baixas quantidades (ao redor de 1%) .
A zearalenona pod e atravessar a m embrana celular
e ligar-se aos receptores citosólicos d o l 7betaestradiol
(E2), formando, assim, o complexo ZEA-E2R. Esse com-
plexo é, então, transferido para o núcleo da célula, ligan-
do-se aos receptores nucleares E2 específicos, ativando
o gen e responsável pela síntese do RNAm. Esses efeitos
mimetizando o estrogênio promovem ativid ade anabó-
lica e interferem na reprodução.
Toxicidade
Os efeitos p rodu zid os p o r essa m icotoxin a são
aqueles da exposição excessiva ao estradiol. Além disso,
a zearalenona age tam bém n o h ipotálamo e n a pitui-
tária d e m aneira semelhante ao estrogênio. O metabó -
lito alfazear alen ol p r om ove o au mento d a p otên cia
estrogênica (até quatro vezes maior que a zearalen ona),
en quan to o m etabólito betazearalen ol possui baixa ati-
vidade estrogênica. A form ação desses m etabólitos in -
fluen cia diretamente na sensibilid ad e espécie-específica
na intoxicação pela zearalen ona. Além d isso, a glicuro-
nid ação (ligação com o ácido glicurônico), como inati-
va à zearalen ona, também contribui para a sensibilida-
d e da espécie an im al à intoxicação a essa m icotoxina.
Comparativamente com outras espécies, a suína, tendo
maior capacidad e d e produzir alfazearalenol, associada
à baixa capacidad e de glicuronidação, é a m ais sensível
aos efeitos tóxicos dessa micotoxina.
Su ínos
Os suín os d e tod as as idad es pod em ser afetad os,
no entanto, porcas na fase pré-púbere (marrãs) são mui-
to mais sensíveis. A zearalenon a p rodu z hiperest roge-
nism o, o qual é caracterizad o por tumefação d a vulva
(in chaço causado pelo ed em a) e m etaplasia escam osa
d a cérvix e d a vagina, send o observad a aind a a presen -
ça de exu dato catarral saindo pela vulva. Tem sido tam-
bém reportado espessamento uterino em razão do ede-
ma e da p roliferação celular, e hipertrofia de tod as as
camadas uterinas. Relata-se, ainda, d esenvolv imen to
precoce d e m am a, com galactorreia, e prolapso d e va-
gina e do reto (respectivamente, 30% e de 5 a 10% dos
animais afetados). Em porcas adultas, verifica-se infer-
tilidade, anest ro e ninfom an ia. Nessas fêm eas exibindo
ninfom ania, verifica-se que os ovários estão atróficos e
inexistên cia de corpo lúteo e folículos terciários, o que
indica at resia folicular. O consumo da toxina por ges-
tantes pode produ zir altas taxas d e abortos, m ortalida-
d e n eonatal e redução sign ificante do tamanho d a pro-
le. Têm si d o ain da r elata das malfo r m ações com o
artrogripose e paresia de trem posterior dos filhotes,
bem como pseudoprenhez. A manifestação d a intoxi-
cação é de t rês a seis dias após a ingestão da ração m o-
fad a e desaparece rapidamen te d epois d a rem o ção d a
ração contaminada. No entanto, a mortalidade é alta em
d ecorrência de efeitos secundários, tais com o o apare-
cimento d e cistite, uremia e septicemia.
Em mach os a zearalenona pode induzir feminiliza-
ção, qued a d a libido, decréscim o de espermatogênese,
d o peso testicular e d a con cen t ração de testosteron a.
Rum ina ntes
Bovin os e ovin os são m uito men os sen síveis qu e
suín os aos efeitos do estrogen ism o produ zid os p ela
zearalenona. Norm almente, essa toxicose aparece em
animais mais jovens; assim, verificou -se que bezerros
in gerindo d e 5 a 7 4 ppm d e zearalenon a n o alimen to
já produzem os sin ais do h iperestrogen ism o, que se

m anifestam principalm ente por desenvolvimento pre-
coce do úbere e queda da fertilidade.
Equ inos
A toxicose por zearalenona é raramente descrita em
equinos; entretanto, recente estudo in vitro mostrou que
essa micotoxina pode ter um importante papel nos dis-
túrbios reprodutivos nessa espécie animal.
Diag nóstico
O diagnóstico dessa toxicose está baseado princi-
palmente n a sintom atologia clínica, p ela observação,
sobretudo nas m arrãs, de alterações e edem a da vulva.
À n ecropsia, são observadas alterações características
de hiperestrogenismo. Esses achados consistem em al-
teração do peso do ovário, com decr éscimo de corpo
lúteo, edem a e vaginite de fêmeas; em machos ocorre
atrofia testicular. Assim, a pesquisa da toxina no alimen-
to é fundamental.
Tratamento e prevenção
Não há tratamento específico. Há completa recupe-
ração dos animais após a retirada do alim ento contam i-
n ado com a micotoxina. Dependendo da extensão do
p rolapso vagin al e retal, é n ecessária a realização de
cirurgia para a reparação da área prolapsada.
Legislação so bre a presença no al imento
No Brasil não h á legislação para zearalen on a em
produtos destinados à alim entação anim al. A recomen -
dação da União Europeia para zearalenona em alimen -
tos para anim ais está descrita no Quadro 27.4.
H H
1/'
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CH3
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CH3
H3C O
Toxina T-2
H
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1 o "1---_., / ..OH
"'\i?º
...--
o --
CH20H CH3
OH
4-deoxinivalenol (DON)
FIGURA 27.7. Estrutura química de alguns tricotecenos.
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 321
Os LMT estabelecidos pela Anvisa para a presen-
ça de zearalenon a em alimentos prontos p ara o con-
sumo humano encontram-se disponíveis na Resolução
RDC n . 007/20 11. Assim, essas con centrações variam
de 20 µ g/kg (para alimentos à base de cereais para
alimentação infantil) até 600 µg/kg (farelo de arroz).
TRICOTECENOS
Os tricotecenos são um grande grupo de substâncias
sesquiterpenoides, as quais são caracterizadas por um anel
12-13 tetracíclico. São aproximadamente 170 tricotecenos
já identificados, sen do divididos em quatro grupos, de
acordo com as características químicas, de A até D. En-
tretanto, os mais importantes em term os de intoxicação
para o ser humano e os animais são os grupos A, no qual
estão incluídas as toxinas T-2 e HT-2 e o diacetoxiscirpe-
nol (DAS), e aqueles que compõem o grupo B, do qual
fazem parte o 4-deoxinivalenol (DON), também conhe-
cido como vomitotoxina, e o nivalenol (NIV) (Figura 27.7).
Os tricotecenos são, de maneira geral, compostos
. , .
m uito estave1s, tanto no armazenamento e moagem
quanto no processamento e cozimento do alimento, não
sendo degradados por altas temperatura.
Os tricotecenos dos grupos A e B são produzidos
principalmente por várias espécies de Fusarium, m as
também por algumas espécies de Trichoderma. Assim,
em relação às toxinas T-2 e HT-2, os fungos produtores
são F. sporotrichioides, F. langsethiae, F. acuminatum e F.
poae. Os prin cipais produtores de DON são F. grami-
nearum, F. culmorum e F. cerealis. Todos esses fungos
são de solo e representam importantes patógenos de
plantas que crescem nas plantações. Os principais cereais
contaminados por fungos produtores de tricotecen os
são trigo, cevada, aveia e milho.
H
Jl
O CH3
Diacetoxisci rpenol (DAS)
H
o ❖,,···
"'"' OH
HO /
HO HO
Nivalenol
322 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
A produção d essas toxin as está relacionad a a grãos
colh idos tard iamente ou aqueles que perm anecem no
campo durante o inverno. Os fungos do gênero Fusarium
produzem essas toxinas em temperaturas baixas (O a 15°C).
Vários surtos de micotoxicoses causad os por trico-
tecenos foram descritos, como a aleucia tóxica alimen-
tar (ATA) ocor rida em seres h umanos, na Rússia, du-
rante a segun da guerra mund ial. Os cereais cobertos por
espessa cam ada de gelo fo ram infestados pelos fungos
F. sporotrichoides e F. poae, os quais originaram m eta-
bólitos tóxicos, produzindo a ATA, cujos efeitos iniciais
consistiram em inflamação das mucosas, oral e gastroin-
testinal, evoluindo para um quadro de alteração sanguí-
nea com dimin uição do número de leucócitos, alterações
da medula óssea e petéquias na pele. Além d isso, foram
também observad os distúrbios do sistema nervoso cen-
tral e autônomo.
A esse gru po d e substân cias atrib ui-se também o
seu em pr ego n a "guerr a quím icá', com o pro dutor de
hemorragias difusas e lesões disseminadas que levam
os ind ivíduos rapidamente à morte. Assim, sabe-se que
n a década de 1970 o Afeganistão e outros países foram
bombardeados pela denominad a chuva amarela, a qual
se tratava d e tricotecenos.
Toxicocinét ica e toxicod inâm ica
Essas m icotoxinas são m oléculas pequenas e anfi-
páticas ( ou seja, apresentam uma região solúvel em meio
aquoso e um a outra insolúvel em água, no entanto, são
solúveis em lipídios). Assim, os tricotecenos são rapida-
m ente absorvidos pelo tegumento, bem com o pelo sis-
tem a gastrointestinal, perm itindo a dissem inação em
tecid os que apresen tam rápid a proliferação. De manei-
ra geral, essas toxinas são rapidamente biotransformadas
e excretadas como m etabólicos p ela bile e ur in a, n o
períod o de d ois a três dias após a ingestão.
Em relação ao mecanismo de ação dos tricotecenos,
já está bem estabelecido que essas m icotoxinas atuam
inibindo a síntese proteica de células eucarióticas, por
se ligarem à subunid ad e 60S do ribossomo, interagindo
com a enzima peptidiltransferase. Essa interação leva a
vários graus de inibição da formação d e peptíd ios, sen-
do essa diferença n a eficácia da ligação d epen dente da
estrut ura qu ímica específica do tricoteceno. O efeito
fin al da interação com a en zim a é a inibição d o início
da form ação, bem com o do alongamen to do polipeptí-
d io, em bora, dependen do d o tr icotecen o, esse p ode
tam bém comprom eter a finalização d o p olipeptídio.
Mais recentem ente, estudos vêm m ostrando que os tri-
cotecen os podem tam bém inibir a sín tese p roteica e
interagir com grupos sulfidrílicos. Além disso, a ativi-
d ade dessas micotoxinas pode também eventualmente
promover níveis danosos de estresse oxidativo, por meio
d a geração de radicais livres.
Sinais cl ínicos
Os efeitos produzidos pelos tricotecenos são bas-
tante amplos, envolvendo um grande espectro de desor-
d ens clínicas. No entanto, os efeitos comuns às d iferen-
tes espécies animais são: n áusea, vôm itos e recusa d o
alimento, sendo mais observados quando da intoxicação
por DON, que embora não seja tão tóxico quanto outros
tricotecenos, com o toxina T-2 ou HT-2, é um d os m ais
comuns contaminantes dos cereais no mundo. Os suínos
são particularmente sensíveis à intoxicação por DON,
send o que nessa espécie animal, além d os sinais descri-
tos, pod e haver também neurotoxicid ade, a qual causa
a síndrom e anorexígena.
A toxina T-2, em suínos, também causa decréscimo
de consumo de alimento e queda no ganho de peso, bem
como o aparecimento de lesões orais. O utro efeito bem
d escrito para suínos é a imunossupressão. Em bovinos
de leite, a T -2 causa qued a n a produção de leite, gas-
troenterite e sangramento intestinal e, em alguns casos,
morte. Também tem sido descrito efeito imunossupres-
sor da toxina T-2 nessa espécie an im al.
A aplicação direta d a toxina T-2 na pele causa infla-
mação, hemorragia subepidérmica e necrose. O mecanis-
mo pelo qual os tricotecenos causam a epitélio-necrose
não está ainda totalm ente elucidado; sugere-se que essas
toxinas possam aumentar a p erm eabilidad e capilar ou
romper mastócitos e, consequentemente, liberar histamina
e serotonina, levando à alteração na integridade vascular.
Os tricotecenos podem também causar alterações
hematológicas, que incluem diátese hemorrágica, qued a
d a hem atopoiese, resultando em leucopenia e eritrope-
nia, e tromb ocitopen ia. Acr edita-se que esses efeitos
sejam em virtude da ação inibitória d os tr icotecen os
sobre a síntese proteica. Tam bém, têm sido descritas
alterações nervosas, que incluem ataxia, com prom eti-
mento do reflexo de endireitamento e convulsões.
A inten sidade desses efeitos tóxicos pro duzidos
pelos tricotecenos é bastan te variável entre as espécies
animais, send o que animais jovens são muito mais sen -
síveis a esses efeitos do que os adultos.
Dia gnóstico
Recomen da-se com o procedimento para o estabe-
lecimento do diagnóstico de in toxicação por tricotecenos,

os m éto dos analíticos para a detecção desses compostos
nos alim entos. Em alguns países, como nos Estados Uni-
dos, há kits d e imunoensaio (RIA e Elisa) para detecção
e quan tificação de D ON e toxina T-2. O uso d e croma-
tografia a gás e líquida é indicado para detecção de níveis
bastante baixos dessas m icotoxinas.
Prevenção
De maneira geral, os tricotecen os são bastante es-
táveis tanto no meio ambiente como quando submetidos
ao processam ento de alimentos. Portanto, é de funda-
m ental im p ortância qu e se evite a colheita de cereais
tardiamente, sobretudo nos períodos d o ano em que a
temperatu ra se apresen ta baixa.
Legislação so bre a presença no alimento
No Brasil não há legislação para D ON e toxina T-2
em produtos destinad os a alimen tação animal. A reco -
m end ação d a Un ião Europeia para os tricotecen os em
alimen tos para animais está d escrita no Q uadro 27.4.
Os LMT estabelecid os pela Anvisa para a presença
de D ON em alimentos prontos para o consumo h uma-
n o en contram -se disp on íveis n a Resolução RD C n.
007/20 11, send o que as con cen trações de DON permi-
tidas variam de 750 (para arroz beneficiad o e d erivados)
até 2.000 µg/kg (como, por exemplo, para trigo integral
e grão de cevad a).
OCRATOXINAS
As ocratoxin as são uma fam ília de isocumarin as
derivadas d o am in oácid o fenilalan ina. Atualmen te, já
foram id entificad os nove tipos d e ocratoxina, n o en tan -
to, somente a ocratoxina A (OTA) é produzida sob con -
dições naturais (Figura 27.8).
A OTA foi isolada inicialmente do Aspergillus ochra-
ceus (ou A. alutaceus), d e onde originou-se seu nome.
Posterior m ente, essa m icotoxina foi isolada d e ou tras
várias espécies de Aspergillus e Penicillium. O m ais im-
C02H o OH o
N o
1
H meia-vida. D e m aneira geral, verifica-se que aves pa-
CH3
CI
FIGURA 27.8. Estrutura química da ocratoxina A (OTA).
Capítulo 27 • Micotoxinas e micotoxicoses 323
portante fungo produtor de OTA é o A. ochraceus. Essa
micotoxina é um contam inan te natural de alimen tos d e
animais d e criação em tod o o m und o. A preocupação
com a toxicidade d a OTA não se refere som ente à san i-
dade d esses animais, m as tam bém p elo fato de haver
risco de exposição humana, indiretamente a essa toxina,
por ingestão de produtos de origem animal, já que há
vários relatos da presença da OTA no leite e em deriva-
dos lácteos e outros produtos, como carne. Uma ad icio-
nal preocupação com a intoxicação pela OTA se refere
ao fato de que, até o momento, não há m eios para pre-
dizer e evitar a p resença da m icotoxina nos alimen tos.
São várias as fontes de contamin ação p ela OTA,
como, por exemplo, a maioria dos cereais, grãos e outros
derivados de alimentos. Dentre os cereais, a m icotoxina
é encon trada principalm en te no milh o, cevada e trigo.
No Brasil, um estudo apontou que a maior fonte de OTA
é o milh o, os grãos para p ro dução de cerveja e os ali-
mentos p rontos para consumo.
O perfil toxicológico da OTA inclui nefrotoxicid a-
d e, hepatotoxicid ade, teratogen icidad e e imunotoxici-
d ad e. Algu ns estudos most raram que essa toxina p ro-
duziu efeito carcinogênico em anim ais de laboratório e,
por isso, a OTA é classificada pelo Iarc com o carcino-
gênica do grupo 2B.
Toxicocinética e toxicodinâmica
A OTA é absorvid a por difusão passiva n o trato
gastrointestinal. A absorção estomacal é maior por cau -
sa da acid ez desse compartim ento. O alimento também
influencia na absorção dessa m icotoxina. Nesse sentid o,
em herbívoros, a OTA é m ais bem absorvida quando a
alimentação é m aior em con cen trad os, p or causa da
redução do p H estomacal, do que em alimento volumo-
so, como as forrageiras.
Em razão da alta afinidad e da OTA pela albumin a,
após a absorção, essa toxina liga-se a essas proteín as,
contribuin do, assim , p ara o p ro lon gam ento da sua
meia-vida sérica. A correlação positiva en tre a su a li-
gação com a p roteín a plasmática proporciona u m a
grande d iferença entre a m eia-vid a de elim inação n as
d iversas esp écies animais. Nesse sentido, en tre as es-
pécies d e anim ais d e produção, os suínos são os m ais
sensíveis à toxicid ade da OTA, justam ente p ela acu-
mulação n os tecidos, em d ecor rên cia d e sua lo n ga
recem eliminar OTA m ais rapid amente do que mamí-
feros; assim, com parando -se frangos e suínos, verifi-
ca-se qu e n essa últim a esp écie animal a meia-vida
sérica é até 30 vezes m aior que a de frangos.
324 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
A biotransformação da OTA é realizada principal-
m ente no fígado, m as também ocorre nos rins e intes-
tin o, sen do sua principal via de biotran sformação a
hidrólise, formando como principal metabólito a OTAa,
tanto em seres humanos e an im ais, com o também por
m icrorganism os. Como consequência da hidrólise, ocor-
r e a p erda da m olécula de fe nilalan ina, o que torn a a
OTAa, bem como seus outros m etabólitos, menos tóxi-
ca. A eliminação, tanto da OTA com o de seus metabó-
litos, faz-se principalm ente pelas fezes e urina.
Pela capacidade de protozoários ruminais prom o-
verem a degradação da OTA a OTAa, os ruminantes
são menos suscetíveis aos efeitos tóxicos produzidos por
essa micotoxina, um a vez que esse processo ao n ível
rum inal perm ite que a grande parte absorvida seja de
m etabólitos, que, com o já com entado, apresentam m e-
nor atividade tóxica. Entretanto, deve-se considerar que
vacas, n o período de transição que compreende o final
da gestação e in ício de lactação, são particularmente
suscetíveis à intoxicação pela OTA, em decorrên cia da
dramática alteração m etabólica que ocorre nesse perío-
do. Fora do período de transição, as vacas podem tam -
bém se tornar vulneráveis à toxicidade da micotoxina,
em virtude de alterações na com posição do alimento.
Assim, a alta porcentagem de proteína no con centrado
adm inistrado às vacas modifica a capacidade de clivagem
da OTA pela m icrobiota ruminal, levan do à absorção
de grande quantidade dessa micotoxina, inclusive resul-
tan do em excreção de OTA no leite.
O modo de ação da OTA ainda não está claramen-
te elucidado e parece ser bastante complexo. Têm sido
propostos alguns mecanism os de toxicidade:
• Inibição da síntese proteica. Inicialmente, havia sido
levantada a hipótese de que esse efeito seria em de-
corrên cia da inibição da atividade da fen ilalanina
RNA-t sintetase. Entretanto, vários estudos subse-
. , . ,
quentes mostram que a estrutu ra 1socumar1n1ca e
mais importante nessa interação que a m olécula de
fenilalanina. Além disso, propõe-se ainda que a OTA
pode influenciar a transcrição de várias proteínas,
resultando em um efeito intracelular específico.
• A OTA apresenta um alto efeito negativo na gera-
ção de energia celular (ATP). A disfunção m itocon-
drial é um sinal precoce de toxicidade, resultando,
com o um todo, n o decréscimo da síntese proteica.
Parece que algumas enzimas-chave para a glicone-
ogênese, com o a fosfoen olpiruvato-carboxiquina-
se, mostram -se bastante comprom etidas em sua ati-
vidade na p resença dessa m icotoxina. Tem sido
prop osto que a O TA tan to inter fere n a atividade
com o na produção da fosfoen olpiruvato-carboxi-
quinase. Além disso, a OTA penetra na m itocôndria
e muito provavelmente liga-se às proteínas envol-
vidas na m anutenção da fosfo rilação oxidativa da
m embrana, sendo que esse efeito seria por meio da
interferência do transporte do fosfato e pela inibi-
ção do transporte de elétrons.
• Estudos recentes sugerem que a O TA induz o es-
tresse oxidativo, resultando na produção excessiva
de radicais livres. Assim, muitos autores evidencia-
ram claram ente o aumento da produção de espé-
cies reativas de oxigên io (EROs) (veja detalhes so-
bre a produção de EROs no Capítulo 4).
• Vários experimentos sugerem que a OTA tem efei-
tos genotóxicos. Após a bioativação, produtos ele-
trofílicos são formados a partir da toxina, que pode
se ligar covalentemente ao DNA causando muta-
ções e subsequente formação de tum ores m alignos.
• Muitos estudos têm comprovado que a OTA pode
causar m orte celular apoptótica e necrótica. Mes-
mo em concentração nan omolar, marcadores de
apoptose puderam ser observados, como, por exem-
plo, fragmentação de DNA, condensação da croma-
tina e aumento da atividade da caspase-3. A expres-
são alter ada d e diferentes genes p ode ser u m a
causa potencial de apoptose; foram observadas al-
terações transcricionais acentuadas de m uitos ge-
nes que estão envolvidos n a r esposta ao dan o n o
D NA e na apoptose (por exemplo, GADD153,
GADD45, clusterina e p53).
• Embor a vários p esquisadores considerem qu e a
OTA seja um agente não mutagênico, sem efeito di-
reto sobre o DNA, é um agente carcinogênico, sen-
do que esse efeito é explicado pelo fato de essa m i-
cotoxina causar rupturas de mitose e instabilidade
cromossômica. Nas células renais humanas, foi ob-
servado o bloqueio da transição m etáfase/ an áfase,
form ações mitóticas aberrantes e células gigantes.
A desorganização do sistema m icrotubular e a ini-
bição das enzim as h istona acetil transferase (HAT)
também foram verificados. Como as HATs são res-
p onsáveis pela regulação da expressão gên ica, n o
reparo do DNA e no controle do ciclo celular, sua
inibição pode levar à ruptura da mitose, prolifera-
ção celular e instabilidade genética.
• A OTA induz à parada no ciclo celular. Nesse sen -
tido, vários estudos evidenciam os efeitos negativos
da OTA no ciclo celular em células renais e fibro-
blastos pulmonares. A parada seletiva da fase G2 foi
observada em células epiteliais gástricas tratadas
com OTA.

Sinais clínicos
No quadro clínico de intoxicação aguda pela OTA,
verifica-se gastroenterite, diarreia, êmese, desidratação
e depressão. Em exposições a pequenas qu an tidades
pode-se verificar apen as alterações sutis do compro-
m etimento da função ren al, como, por exemplo, po-
liúria. Além disso, observa-se queda no ganho de peso
e da produção.
Diag nóstico
Testes de imun oensaio (Elisa) e an álises químicas
cromatográficas da OTA (Clae) estão disponíveis para
a detecção dessa m icotoxin a em alimentos ou tecidos
orgânicos, como fígado e rim. Na urina e leite deve-se
pesquisar a presença do metabólito da OTA (OTAa),
preferencialmente, a essa micotoxina.
Prevenção
As principais formas de prevenção das micotoxico-
ses consistem no emprego de m étodos que induzam à
inibição do crescimento do fungo e a consequente pro-
dução das micotoxinas.
Legislação sobre a presença em al imentos
No Brasil não há legislação para OTA em produtos
destinados à alimentação animal. A recomendação da
União Europeia p ara ocratoxinas em alimentos para
animais está descrita no Quadro 27.4.
Os LMT estabelecidos p ela Anvisa para a presen-
ça d e OTA para alim entos p ron tos para o con sumo
humano encontram-se disponíveis na Resolução RDC
n. 007/2011 , sendo que as concentrações OTA vão de
20 µg/kg ( cereais p ara posterior processamento, in-
cluindo grão de cevada) até 3.000 µg/kg (trigo e milho
em grãos para posterior processam ento).
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todo seu ciclo biológico no espaço intercelular de tecidos
vegetais. D esse m odo, ocorre um relacion amento sim-
biótico entre a planta e o fungo. A planta fo rnece nu-
trientes e proteção ao fungo, enquanto as m icotoxinas
produzidas protegem o vegetal contra herbívoros, prin -
cipalmente contra insetos.
Neste capítulo, são abordadas as micotoxicoses cau-
sadas por Claviceps purpurea, Claviceps paspali e Diplo-
dia maydis. Apesar de apresentarem parte de seu ciclo
no solo, as micotoxicoses produzidas por esses fungos
estão aqui classificadas como micotoxinas produzidas
pelos fungos endofíticos.
Um fungo semelhante ao C. purpurea, den omina-
do Claviceps africana, infecta o sorgo, especialmente
o Sorghum bicolor, e está presente em diversos países,
in clu in d o o Brasil. A in gestão dos escleródios de C.
africana pode causar intoxicação de bovinos e suínos,
car acterizad a por d rástica redução ou m esmo inter -
rupção n a p rodu ção leitei ra e aversão ao alim ento
contaminado. Essa intoxicação ainda não foi descrita
n o Brasil.
Foram identificados, entre os anos de 20 1O e 2014
n o estado de Santa Catarina, surtos de uma for ma de
ergotism o em bovinos atribuída ao consumo da pasta-
gem de capim-m ourão [Sporobolus indicus (L.) R.Br.],
que apresentava grande quantidade de inflorescências
com coloração enegrecida. Essas inflorescências estavam
contaminadas pelo fungo Bipolaris sp., p ossivelmente
da espécie B. australis; a doença foi reproduzida expe-
rimentalmente com a administração das inflorescências
contaminadas. Os sinais clínicos observados nos bovinos
intoxicados in cluíram hipertermia, diarreia e gangrena
de extremidades.
Capítulo 28
Micotoxinas produzidas
por fungos endofíticos
Ben ito Soto Bianca
ERGO TISMO
Claviceps purpurea (Fr.) Tul., fungo ascomiceto da
classe Sordariomycetes, ordem Hypocreales, form a es-
cleródios que lembram o esporão do galo nas sem entes
de suas plantas hospedeiras, sendo denominados ergot,
term o francês para esporão. Dessa form a, o quadro de
intoxicação pelas toxinas do C. purpurea é conhecido
com o ergotism o.
O ergotism o esteve envolvido em m uitos fatos da
h istó ria da humanidade, sen do os m ais significantes
apresentados aqui.
H á cerca de 2.500 an os, o centeio in fectado p elo
ergot era utilizado medicinalmente para o controle da
hem orragia no pós-parto, sendo, dessa forma, conheci-
do como "erva obstétricá: Durante a Idade Média, entre
os séculos XI e XVI, ocorreram epidem ias de ergotism o
que afligiram centen as de m ilhares de pessoas na Fran -
ça. Essa micotoxicose era causada pela ingestão de pães
fabricados com farinha de centeio contaminado pelo C.
purpurea, e era caracterizada por vasoconstrição peri-
férica intensamente dolorosa, responsável por gangrena
seca das extremidades e distúrbios nervosos.
Naquela época, o ergotismo er a conhecido como
Fogo de Santo Antôn io, pois as p essoas afetadas qu e
seguiam em romaria para o santuário de Santo Antôn io
de Pádu a, localizado em uma r egião da Itália on de o
ergot não se desenvolve, frequentemente se recuperavam
durante a viagem. Essa recuperação era considerada um
milagre atribuído a Santo Antônio de Pádua.
Também durante a Idade Média, diversos relatos de
feitiçaria provavelm ente foram resultado de alucinações
prom ovidas pelo ergot, sendo o episódio m ais famoso
o ocorrido em Avalon. No m esmo sentido, há relatos
sugerindo que a exaltação apresentada por camponeses
que culminaram com a Revolução Fran cesa se devia a
332 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
alucinações e delírios indu zidos por alcaloid es d o ergot
presentes em pão produzido com cen teio contam inado.
Atualmente, alcaloid es produzidos pelo C. purpurea
e, prin cipalm ente, variações sin téticas são utilizad os
terapeuticam ente. Os usos in cluem o con t role d e h e-
m orragias no parto, a supressão d a lactação e o t rata -
mento da doença de Parkinson. Outro desses alcaloides
é a d ietilam ida d o ácido lisérgico (LSD), im portante
. , .
agen te ps1cotrop1co.
Cerca de 600 espécies de plantas foram identificadas
como hospedeiras do fungo C. purpurea em todo o mun-
do, entre os quais estão os pequenos grãos como o cen-
teio, a cevada, o trigo e a aveia, além d e diversas espécies
de gram íneas.
No Br asil, as esp écies de gramíneas iden tificad as
como hosped eiras do fu ngo são Chaetotropis chilensis
Kunth, Holcus lanatus L. (capim-lanudo), Festuca spp.,
Lolium multiflorum Lam. (azevém), Poa pratensis L.
(gram a-azul) e Setaria geniculata Lam. (setaria).
Ao infectar a planta, o C. purpurea fo rma, n as se-
m entes, um escleródio de coloração negra ou marrom -
-escura, d e consistência dura e tamanho m aior que as
sem entes. No solo, os escleródios pod em persistir por
alguns meses. Em cond ições de temperatu ra e umidade
ad equ ad as, são liberadas ascosporas, qu e promovem
invasão do ovário e d o estigma d a planta. Em algu ns
A 8
N,
CH3
H H
e D
HN
E
º~
H ,,,,,,
HN
FIGURA 28.1. Estrutura química dos alcaloides do ergot: A) ergotamina; B) ergonovina; C) ergocornina; D) ergocristina;
E) ergocriptina.
d ias, o C. purpurea form a conídias na superfície do ová-
rio e libera um líquido sem elhante ao mel. Finalmente,
os escleródios madu ros são formados e substituem a
semente. Assim como ocorre com a maioria d os fungos,
elevações da umid ade e da tem peratura também favo-
recem o crescimen to do fungo.
Princípios tóxicos
Os escleród ios de C. purpurea apresentam pelo m e-
nos cem diferen tes substâncias químicas, especialm en-
te aminas, aminoácidos, glicosídeos, pigm entos, enzimas
e ácidos graxos. No entanto, as substâncias responsáveis
pela toxicid ad e do ergot são alcaloid es conhecid os ge-
nericamente como ergoalcaloides ou alcaloides d o ergot,
com estrutura quím ica tetracíclica d erivada do in dol
d enominad a ergolina.
Já foram identificados mais de 40 alcaloides do ergot,
divid idos em três grupos: derivados d o ácido lisérgico,
d erivados da clavina e os alcaloides peptídicos. Os prin -
cipais d erivad os do ácido lisérgico são a ergotamina, a
ergonovina (também conhecida como ergom etrin a) e
a ergotoxina ( que, por sua vez, é composta pela asso-
ciação dos alcaloides ergo cornina, ergocristina e ergo-
criptina). A est rutu ra quím ica de algu ns alcaloides d o
ergot está ap resentada na Figu ra 28.1. A concen t ração
0~ ,.,.- NH ~
1 OH
CH3
HN
º~
H ,,,,,.
HN
CH3 CH3
OH
N H 11,,,, 0 f N
N,
o,,,__-~0o -yCH3
CH3
H CH3

de alcaloides n os escleródios varia de O a 1,2% do p eso
seco, o que claram en te influen cia em su a toxicidade.
Toxicocinética e mecan ismo de ação
A absorção d os alcaloides do ergot p or via or al é
rápida. A ação d a ergom etrina sob re o útero inicia-se
em 4 a 8 m inutos, enquanto a duração d esse efeito é de
3 a 6 h . A b iotransform ação é hepática, promovida p or
enzimas do citocromo P450. Foram detectados resíduos
de ergoalcaloides n a gordu ra da carn e d e bovinos ex -
postos a essa substân cia. No entanto, não h á p assagem
dos ergoalcaloides pelo leite de vacas.
Os alcaloides do ergot são agonistas parciais d e re-
ceptores alfa 1-adrenérgicos, mas não promovem inibição
dos receptores beta-adren érgicos. A ergotam in a e a er-
gometrina tamb ém são agonistas p arciais d e receptores
serotoninérgicos. Além disso, a ergom etrina também é
agonista p arcial de receptores dop am in érgicos.
Os alcaloides d o ergot prom ovem con tração d os
m ú sculos lisos dos vasos sangu ín eos, gerada pela ação
sobre os receptores alfa-adrenérgicos d a musculatura
uterina e influxo de íons cálcio, provavelmente por aber-
tura dos can ais d esse íon . A vasocon strição é responsá-
vel p elo aumento d a pressão sanguín ea, além d e isque-
•
mia e gangrena.
Os alcaloides do ergot tamb ém prom ovem ação oci-
tócica, sendo a ergometrina considerada a respon sável
por essa ação. D esse m od o, a ergometrin a, também por
ação em receptores alfa-adrenérgicos, estim ula a contra-
ção do m iométrio, produzin d o aumento do tônus ute-
rino ou da força das contrações. No entanto, os alcaloides
do ergot parecem não afetar o peristaltismo intestinal.
Out ra ação d essas m icotoxin as ocorre n o eixo hi-
p otalâmico -h ip ofisário, redu zindo a con cen t ração d e
prolactina circulante. Dessa forma, a hipoprolacten emia,
com consequente queda n a produ ção leiteira, é normal-
m ente associad a à intoxicação por alcaloides d o ergot.
Sinais clín icos
As alterações produzidas pelos alcaloides do ergot nas
diferentes espécies an im ais podem m an ifestar-se por di-
ferentes qu adros clín icos, tais como a form a gan grenosa,
a redução do crescimento e qued a na produção, a síndro-
m e distérm ica, a forma reprodutiva e a form a n ervosa.
Forma gang renosa
Causada pela constrição de arteríolas, ocorre p re-
domin antemen te no inverno, e é caracterizad a pela for-
m ação de gangrena seca nas extrem idades, geralmente
Capítulo 28 • Micotoxinas produzidas por fungos endofíticos 333
dos membros posterio res. As espécies n atu ralmente
afetadas são a b ovin a e a ovina. In icialm ente, os an imais
afetad os apresentam claudicações, associadas ao ed em a
e à h iperemia da p ele d o rodete coron ário, d a quarteia
e do boleto. Além disso, vacas leiteiras também apresen-
tam diminuição n a produção de leite.
Após cerca d e dez dias de exposição a esses agentes,
a claudicação apresenta-se menos severa, provavelm en -
te em d ecorrên cia d a perda da sensibilidad e d as patas.
Posteriormente, a pele torn a-se gan gren osa e com ra-
ch aduras, sen do que, em alguns casos, verifica-se a pre-
sen ça de exsud ato, que pode ser purulento, e sep aração
d a m uralh a, especialmente n a região d os talões. Com a
evolução do quad ro, é form ad a uma linha en tre o rod e-
te coronário e o terço distal do boleto, permitindo vi-
sualizar as regiões normais e n ecrosad as d a pele.
Em alguns casos, há gangrena na extremidade de cau-
da, orelhas e tetos. Em intoxicações mais graves, pode ha-
ver ruptura de tendões e perda do casco. É possível obser-
var, em algumas situações, a p ele com n ecrose, que se
assem elha às lesões causadas pela fotossensibilização. Em
frangos e galinhas, pode haver gangren a da crista. O esta-
do geral dos animais afetados n orm almente é pouco pre-
judicad o; n o entanto, em alguns casos, pode h aver infla-
mação e sangramento intestinais, e constipação ou diarreia.
A h istopatologia da pele e do tecid o subcutân eo
nesses animais revela n ecrose de coagulação com infil-
tração por macrófagos e n eutrófilos. Tam bém pode es-
tar p resente p roliferação de tecido de granulação n o
tecido sub cutâneo. A tú nica muscular arterial na derm e
en contra-se au mentada, o qu e tam bém pod e ocor rer
nos pulmões, nos rins, no intestino delgado, no baço, n o
miocárdio e n o cérebro.
Redução do crescimento e queda na produção
Animais joven s, em fase de crescimento, p o d em
apresentar diminuição n o consumo de alimentos e n o
ganh o de peso ou, até mesm o, perda de peso. Além d is-
so, em galinhas poedeiras, a qu antidade e qualidade dos
ovos é d esfavoravelmen te afetada. As lesões h istopato-
lógicas ap ontadas como responsáveis por esse efeito são
inflam ação, hem orragias e, às vezes, necrose n o t rato
gastrointestin al. Como consequ ência d essas lesões gas-
trointestinais, é possível verificar, em alguns casos, diar-
reia even tualmente sanguinolenta.
Síndrome distérmica
Ocorre após a ingestão d os escleródios p or du as
sem anas a três meses. É caracterizad a por aum ento da
temperatu ra corpórea (entre 40 e 42ºC, mas pode chegar
a 43ºC). Em razão de uma acentu ada dispneia, alguns
334 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
animais mantêm a boca aberta e a língua exteriorizada.
O utras man ifestações que podem estar presentes são
salivação, pelos alongados sem brilho, redução no con -
sum o de alimentos, aumento do consum o de água e
poliúria. Normalmente, os animais afetados procuram
por sombras ou perman ecem dentro da águ a, objeti-
vando aliviar a sensação térm ica. A produção leiteira e
o ganho de peso estão diminuídos. Os sinais clínicos
tor nam-se mais evidentes qu ando a temperatura am-
biente está mais elevada, podendo haver mortes quando
a temperatura ambiente estiver superior a 30ºC. Apesar
das manifestações clínicas, geralmente n ão são encon -
tradas lesões macro ou microscópicas nos bovinos afe-
tados, mas já foi descrita a ocorrência de enfisema pul-
monar e hipertrofia da musculatura bronquiolar. Ainda,
alguns animais podem apresentar, con comitantemente,
sinais brandos da form a gangrenosa. Cessando o con -
sumo do alimento contaminado, pode haver com pleta
recuperação clínica em duas a três semanas.
Forma reprodutiva
Podem ocorrer abortamentos, particularmente in -
duzidos pelo alcaloide ergonovina, pois este possui sig-
nificante potência uterotrópica. Outros efeitos atribuídos
ao ergot incluem agalactia, morte embrionária e anestro.
Os distúrbios na reprodução são as únicas consequências
verificadas na intoxicação pelos alcaloides do ergot em
equinos. No entanto, essa forma também pode ser ob-
servada em suínos, bovinos, ovinos e caprinos.
Em equinos, as fêm eas prenhes liberam prem atu -
ramente o corioalantoide, e a placenta apresenta-se mais
espessa, engrossada e fibrosa, sendo necessário realizar
o rompimento manual. Também pode haver prolonga-
mento da gestação, distocias, menor dilatação e redução
n a intensidade das contrações e acentuada fraqueza da
égua após o parto. Os filhotes geralmente nascem fracos,
e a redução na produção leiteira contribui para a eleva-
da mortalidade dos neon atos.
Em cabras prenhes, a adm inistração experimental
promoveu morte fetal e abortamentos. Os efeitos obser-
vados n os fetos provavelm ente decorrer am de lesão
placentária prom ovida por dano endotelial em arterío-
las term in ais, bloqueando a circulação sanguínea dos
cotilédon es uterinos.
Forma nervosa
A forma nervosa é rara em an im ais, m as já foi des-
crita em bovinos, carnívoros, equinos e ovinos; n o en -
tanto, é questionado se o C. purpura realm ente promo-
veria esse tipo de intoxicação. É car acterizada p or
fasciculações, incoordenação motora, hiperexcitabilidade,
hiper metria, cegueira aparente, opistótomo, tremores
m usculares, paralisia do trem posterior e decúbito. É
erroneamente denominada forma convulsiva, já que não
há realmente convulsões, pois os animais não perdem
• A •
a consc1enc1a.
Dia gnóstico
O diagn óstico p ode ser re alizad o p or m eio da
associação dos sin ais observados com os ach ados da
patologia. Além disso, tem grande valor a observação
da p resença dos escleródios d e C. purpurea n o ali-
mento. O número de escleródios é diretam ente pro-
p orcional à con centração de alcaloides do ergot n os
grãos, exceto quan do a concentração dos alcaloides é
baixa (inferior a 350 µg/kg). Entretanto, a visualização
desses escleródios pode ser dificultada quan do o ali-
mento é constituído de grãos moídos ou ração. Nessas
situações, pode-se tentar a observação m icroscópica
dos escleródios, a detecção química dos alcaloides do
ergot (por meio de cromatografia em camada delgada,
cromatografia em fase gasosa, espectrometria de mas-
sa) ou a adm in istração do alim en to a an im ais de la-
boratório.
Nos casos em que se manifesta a forma gangrenosa,
deve-se fazer o diagnóstico diferencial com outras cau-
sas de claudicação, como, por exemplo, a intoxicação
pelo fungo Ramaria flavo -brunnescens e a pododerma-
tite infecciosa.
Controle e prevenção
Infelizmente, n ão há tratamento específico para o
ergotismo. Os animais afetados devem ser retirados da
exp osição aos escleródios de C. purpurea, e deve ser
iniciado o tratamento sintom ático. Em diversos casos,
especialmente da forma gangrenosa, é necessária a ad-
m inistração de antim icrobiano para controle de infeção
bacteriana secundária.
Em alguns bovinos, a form a gangrenosa pode per-
sistir por mais de um ano após o término da exposição
ou, até mesmo, ser irreversível. Portanto, para os casos
graves, recomenda-se o abate. A recuperação clínica da
síndrom e distérm ica dos bovinos é lenta, sendo que os
sinais podem ser percebidos m esmo depois de seis se-
man as após a retirada do alimento contaminado com
essas toxinas. No entanto, os sinais clínicos da forma
nervosa dos bovinos regridem logo após o término da
exposição. Em relação aos efeitos reprodutivos obser-
vados em equinos, estes têm sua frequência dim inuída
quando é cessada a exposição ao C. purpurea. Quanto

aos efeitos n a lactação, esta se reinicia ger alm ente de
cinco a sete dias após a rem oção do ergot da dieta.
Para a prevenção, diversas m edidas são recom en-
dadas, entre elas está a análise dos grãos antes de forne-
cê-los a anim ais para se avaliar a presença de escleródios
de ergot. Foi estabelecido com o lim ite m áximo, sem
manifestação de sintom atologia de intoxicação, 300 mg
de escleródios p or kg de ração para machos e fêm eas
não prenhas. No entanto, alimentos destinados às fêmeas
gestantes devem ser isentos de escleródio.
Procurando evitar o desenvolvimento do ergot n os
alim entos, o plantio de gramíneas forrageiras suscetíveis
deve ser feito com sementes isentas de C. purpurea, e
deve-se alternar o plantio destas com outras espécies
n ão suscetíveis por, pelo m enos, um ano. Além disso, é
necessário proceder à limpeza da área ao redor das plan-
tações ou pastagens, limitando, assim, a disseminação
do fungo. Recomen da-se, ainda, o plantio de plantas
suscetíveis apenas em áreas livres de azevém . No caso
de plantações de trigo em áreas com elevada concentra-
ção de azevém , podem-se utilizar herbicidas seletivos,
com o o diclofope metílico. É importante salientar que
o uso de h erbicidas deve ser racion al, pois quando ina-
dequadam ente em pregado pode aumentar a suscetibi-
lidade das plantas ao C. purpurea.
No caso de pastagens ou de plantações de gramíneas
para fe n ação ou ensilagem , o pastoreio ou a colh eita
devem ser realizados antes de as plantas formarem se-
m entes. No entanto, o uso de fungicidas para o contro-
le direto de C. purpurea não é viável. Com o podem ser
produzidos anticorpos contra os ergoalcaloides, é pos-
sível que n o futuro sejam desenvolvidos tratamentos
im unológicos visando im pedir o ergotism o.
INTOXICAÇÃO POR CLAVICEPS PASPALI
O fungo Claviceps paspali (Stev. et Hall) (ascomice-
to da classe Sordariomycetes, ordem Hypocreales) in-
fecta diversas espécies de gramíneas do gênero Paspalum,
incluindo P. dilatatum Poir. (capim-melador, capim -m i-
m oso, sanduva), P. notatum Flüggé (grama-forquilha,
gram a-batatais) e P. vaginatum Sw. (grama-boiadeira).
O ciclo biológico do C. paspali apresenta duas etapas,
uma assexuada e outra sexu ada. A primeira etapa ocor-
re no Paspalum, quando os ovários das flores são infec-
tados por ascosporas desse fungo, os quais formam um
núcleo com conidióforos contendo pequen os conídeos.
Nessa fase, é produzido um líquido de aparência sem e-
lhante à do mel. Em seguida, esse núcleo torn a-se um a
m assa dura, rugosa e pálida, apresentan do tamanho de
três a quatro vezes o da semente da planta, de coloração
Capítulo 28 • Micotoxinas produzidas por fungos endofíticos 335
o
~
o
OH
FIGURA 28.2. Estrutu ra química do paspalitremo A.
cinza-amarelada ou m arrom , denominada escleródio.
Entretanto, a etapa sexuada do ciclo biológico ocorre
no solo.
No Brasil, a intoxicação tem sido descrita exclusi-
vamente na região Sul, n os estados do Rio Gran de do
Sul e Santa Catarina. A frequência dessa intoxicação
apresent a sazon alidade, com m aio r frequ ên cia n os
meses de abr il e maio, época da sementação de Paspa-
lum . Também se verificou que há aum ento na quanti-
dade de surtos em anos em que há períodos de estiagem
no outon o.
Princípios tóxicos e meca nismo de ação
Os princípios responsáveis pela intoxicação por C.
paspali são micotoxinas trem orgên icas de estrutura
semelhante à dos peritrenos, denominadas paspalitremos
(A e B; Figura 28.2) e 3-hidroxi-3-m etilbuten il paspa-
lan in a. Paspalitrem os (A e C) também são produzidos
por outro fungo endofítico, Phomopsis sp., que se de-
senvolve n a casca de Cavendishia pubens, planta pre-
sente n a Colôm bia. Entre outros alcaloides, tam bém
estão presentes n os escleródios de C. paspali o ácido
lisérgico e o alfa-hidroxietilam ida-ácido lisérgico, m as
provavelmente não estão envolvidos n a toxicidade des-
se fungo. Assim como ocorre com o ergot, o clim a úmi-
do e quente favorece a produção dessas micotoxinas.
Com relação ao mecanismo de ação, as m icotoxinas
trem orgênicas produzem inibição dos receptores do
am in oácido in ibitório ácido gam a-am in obutírico
(GABA) do tipo A (receptores GABAA). Entretanto, a
região do receptor onde ocorre a ligação dessa toxina
ainda é desconhecida.
Sinais cl ínicos
A única espécie afetada naturalmente n o Brasil é a
bovina, mas a intoxicação p elo C. paspali em outros
países também já foi descrita em ovinos, equinos e buba-
linos. São afetados an im ais de todas as idades e catego-
rias produtivas. A morbidade é variável (de 1 a 50%),
336 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
en quanto a m ortalidad e é caracteristicamente b aixa
(inferior a 10%).
As alterações clínicas em bovinos podem ser obser-
vadas 24 h após a ad ministração oral de 3,0 a 4,0 g de
escleródios p or kg de peso vivo. Já a ingestão de 1,0 a
2,0 g/kg/dia promove sinais após três a seis dias do iní-
cio da exposição. Os ovinos são m ais resistentes que os
bovinos, sendo necessárias doses duas a três vezes maio-
res para a ocorrência de manifestações clínicas.
A evolução da intoxicação é subaguda. De acordo
com a dose diária, os sinais clínicos podem manifestar-
-se desde 48 h até vários dias após o início da exposição.
Além disso, a dose única elevada p ode prom over sinais
de intoxicação, podendo persistir por vários dias.
Essa intoxicação é clinicam ente caracterizada como
doença tremorgênica, na qual os animais apresentam
hiperexcitabilidade e tremores musculares, principal-
mente no pescoço e nas extremidades. Os animais per-
m anecem em atitude de alerta, com as orelh as eretas.
Também podem ser observados ataxia e dismetria com
hiperm etria, opistótono e convulsões. Os sinais podem
ser sutis ou , até mesm o, ausentes quan do os an imais
estão em repouso, m as tornam-se exacerbados ou evi-
dentes quando são movim entados. Pode haver quedas
em diversas posições: com os membros estendidos, sen-
tados sobre os m em bros poster iores ou em decúbito
lateral. Quando o gado é reunido, é possível observar
que os anim ais afetados caem pelo caminho. Os bovinos
tornam a levantar-se alguns m inutos após a queda, mas
ainda apresentam tremores e ataxia.
Os bovinos afetados não apresentam anorexia. Para
m anter o equ ilíbrio en quanto pastejam , p rocu r am
m an ter-se em posição de cavalete, com os membros
rígidos e afastados. Tamb ém podem ser observadas
perdas de p eso (apesar de se alim entarem), salivação
excessiva e, às vezes, diarreia. A m or te pode ocorrer
n os anim ais em decúb ito p er man ente com o con se-
quên cia à tetania constante, interferindo na respiração
p o r afetar a musculatura respir atória. An imais qu e
caírem dentro da água podem afogar-se. A m orte tam-
b ém p ode ocorrer em decorrên cia de traumatism os
acarretados pelas quedas.
Achados patológicos
O único achado constante na necropsia é o aumen-
to de volume do líquido cefalorraqu idiano. Também
já foram encon tradas hemor ragias subdurais na me-
dula espinhal, p ossivelm ente causad as pelas quedas.
Na histopatologia, p odem ser observadas degeneração
de células de Purkinje e presença de balões axonais na
cam ada granular e n a substân cia branca cerebelares.
Também já foi descrita degen eração neuronal n o cór-
tex cerebral.
Dia gnóstico
O diagnóstico é obtido pelos achados clínicos e pa-
tológicos associados à exposição a Paspalum spp. infec-
tado por C. paspali. Além disso, a administração a ca-
mundongos do alimento suspeito suspenso em solução
salina pode auxiliar no diagnóstico.
Os sinais dessa intoxicação são sem elhantes àqueles
produzidos por outras toxinas tremorgênicas, oriundas
de plantas (por exem plo, Cynodon dactylon, Ipomoea
asariflora, Lolium perenne, Phalaris angusta) e fungos
(Aspergillus e Penicillium), com os quais se deve fazer o
diagnóstico diferencial. Também se deve fazer diagnós-
tico diferencial com hipomagnesem ia e com intoxicação
pela planta Solanum fastigiatum var. fastigiatum (juru-
beba), que causam doença de armazenamento lisossomal;
outras plantas que causam essa doença, como Ipomoea
carnea e Sida carpinifolia, não são im portantes na região
Sul do país.
Na Argentina e no Chile, ocorre uma micotoxico-
se em equin os, con hecida com o "m al seco", causada
p ela fes tuca argen tin a (Festuca argentina) infectada
por Acremonium chlamydosporioides. Trata-se de um
distúrbio neurotóxico invariavelmente fatal com m a-
n ifes tações clín icas sem elh an tes àquelas produzidas
pelo C. purpurea.
Controle e prevenção
Não há tratam ento eficaz para esse tipo de intoxi-
cação. Entretanto, os animais recuperam-se rapidamen -
te quando retirados da exposição ao C. paspali; geral-
m ente em até 15 dias h á ausên cia dos sinais clínicos.
Entretanto, em casos graves, os sinais clínicos p odem
p ersistir p o r até três sem anas. D esse m odo, deve-se
transferir os animais das pastagens de Paspalum conta-
m in adas par a locais livres do C. paspali, evitan do-se
colocá-los em locais on de o terreno seja irregular, por
causa dos riscos de queda.
A principal m edida possível para se prevenir esse
tipo de intoxicação é a minimização da frutificação do
Paspalum spp. nas pastagens, objetivo esse que pode ser
alcançado por meio de pastoreio intensivo ou por roça-
gem, especialmente nos meses de fevereiro e março. O P.
dilatatum deve ser cortado para uma altura m áxim a de
40 cm , en quanto as demais espécies para apenas 20 cm .
Mesmo assim, esse procedimento pode não ser eficiente

para espécies como P. notatum, já que é possível que esse
capim frutifique com altura inferior a 20 cm .
Ain da com o medida de preven ção, a redução n a
lotação das pastagens durante os perío d os em que o
Paspalum esteja com sementes pode reduzir a in cidên -
cia d e in toxicações, pela diminuição d o consumo de
sementes pelos animais, que p referem ingerir as folhas
da plan ta.
DIPLODIOSE
Stenocarpella maydis (Berk.) B. Sutton, anteriormen -
te Diplodia maydis, é um fun go ascomiceto, d a classe
Doth id eomycetes, ordem D oth ideales, comumente en-
volvido na putrefação do milho. Inicialmente, esse fungo
infecta a base d a espiga, form and o um a espessa m assa
de micélios. Com a maturação do m ilho, são produzidos
corpos de frutificação ou picnídios, d e coloração negra
e tam anho igual ao da cabeça de um alfinete, permane-
cendo nessa forma em resíd uos de m ilho po r todo o
inverno. Posteriormen te, as conídias são liberadas d os
picn ídios e d isseminadas pelo ar ou por insetos. A into-
xicação ocorre quand o há o acesso dos anim ais a restos
de plantações d e milh o nas quais se encontram espigas
infectadas pelo fungo durante períodos d o ano em que
há m aior precipitação pluviométrica.
Apesar d e a S. maydis ser encontrada em qualquer
local ond e existam plantações de m ilho, os casos de
diplodiose ocorrem principalmente na África do Sul,
m as foram d escritos alguns casos n o Brasil (todos n o
estado do Rio Grand e do Sul) e na Austrália. A ausência
de d iplodiose nos m u itos países onde a S. maydis se
desenvolve se deve, possivelmente, a diferenças gen éti-
cas en tre as cepas, além de variações n as condições cli-
r • A •
mat1cas e agronom 1cas.
Com relação ao prin cípio tóxico, foi isolado de S.
maydis um composto denominado d iplodiotoxina. En-
t retanto, não se sabe ao certo se essa substância é real-
mente a responsável pela micotoxicose.
A espécie bovina é a principal afetada, mas a diplo-
diose também ocorre em ovinos e caprinos. Os primei-
ros sinais clínicos d a diplodiose aparecem entre sete e
dez dias após o início d o consumo do milho infectad o.
As principais alterações clínicas em anim ais com diplo-
diose consistem em lacrimejamento, sialorreia, trem ores
musculares, ataxia, d ismetria e h iperm etria. Os animais
pod em permanecer em posição de cavalete, com flexão
do dorso e cabeça penden te. Esse qu adro evolui para
paralisia, paresia e m orte. Quand o estão em decúbito,
os anim ais tam bém pod em apresen tar opistótomo e
extenção dos m embros.
Capítu lo 28 • Micotoxinas produzidas por fungos endofíticos 337
Alguns casos de ingestão S. maydis por períodos pro-
longados revelaram espongiose laminar subcortical no
cérebro e cerebelo, quadro conhecid o como status spon-
giosis, uma form a clínica ainda não relatad a no Brasil.
A S. maydis é respon sável por fetotoxicidade em
bovin os e ovinos, caracterizada por p arto de filhotes
natimortos ou fracos que sobrevivem por pouco tempo.
Tanto os fetos quanto os filhotes apresentam status spon-
giosis, ind ependentem ente de a m ãe apresentar ou não
sinais de toxicidade.
A admin istração experimental de cult u ras de S.
maydis a m acacos Cercopithecus aethiops p roduziu des-
mielinização axonal, atrofia, degeneração e necrose de
fib ras musculares e hepatite. Portanto, supõe-se que o
ser human o também possa ser suscetível à intoxicação
por toxinas de D. maydis.
O d iagnóstico é obtido pelo conjunto das manifes-
tações clínicas, dos achad os histopatológicos, dos dados
epidemiológicos e da alimen tação dos an imais com
restos de lavouras d e milh o infectados por S. maydis. É
recom en dável a realização da reprodução experimental
da diplodiose com cepas de S. maydis d a p ropriedade
afetada. O d iagnóstico diferencial deve ser feito com
outras intoxicações tremorgên icas produzidas pelas
toxinas d e Aspergillus spp. Claviceps paspali, Cynodon
dactylon e Phalaris spp.
Os animais intoxicados d evem ser retirados ime-
d iatamente d o contato com os restos d o milho infec-
tado com S. maydis. Apesar de a d ip lo id iose causar
elevada m ortalidade, o p rogn óstico é favo rável se os
anim ais deixarem de ingerir o alim ento contaminado
logo após a manifestação dos primeiros sinais clínicos.
A recuperação ocorre em sete a dez dias após o térmi-
no d a exposição.
A prevenção d a diplodiose é feita por meio d a ava-
liação diária dos animais que forem m antid os nos restos
de plantações de m ilh o. Também pode ser feita a inspe-
ção das espigas, que apresentam mofo branco entre os
grãos nas contaminações graves.
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~ em 1899, e seu nome foi concebid o pela associação en-
INTRODUÇAO
A soja ( Glycine max) é a principal fonte de proteínas
para a alimentação animal, representando cerca de 63%
da produção m undial de farelos proteicos. Isso se d eve
ao fato de os grãos d e soja apresentarem um con teúdo
de até 49% d e proteína total, além d e serem ricos em
quase todos os aminoácid os essenciais e possuírem até
22% de óleo. No entanto, pelo fato do caroço d e algodão
(Gossypium spp.) e seus subprodutos apresentarem me-
nor custo que a soja, sendo bastante acessível em regiões
produtoras, este vem sen do empregado como substitu -
to à fonte de proteínas n a ração animal.
En tretan to, am bos os cereais apresentam, em sua
com p osição, substâncias com potencial tóxico. Nesse
sentid o, sabe-se que os inibidores d a protease (inibido -
res da tripsina Kunitz e Bowman-Birk) e a lecitina (aglu-
tinina) são encontrad os n a soja; enquanto o gossipol e
os ácid os graxos ciclopropenoid es podem estar presen-
tes no algodão.
Os grãos de soja tam bém apresentam substân cias
bociogênicas, antivitaminas, saponinas, fitoestrógenos,
fatores de flatulência, lisinoalanina, alergênicos e fitato.
~
TOXINAS DO ALGODAO
Além do gossipol, as sementes d e algod ão apresen -
tam dois ácidos graxos ciclopropenoides (AGCs) com
potencial tóxico: o ácido estercúlico e o ácido malválico.
Gossipo l
O gossipol, um pigmento fenólico de coloração ama-
rela, é produzido pelas glândulas de pigm ento encon -
tradas nas raízes, nos talos, nas folhas e nas sementes do
algodoeiro. Essa substância foi isolada pela primeira vez
Capítulo 29
Gossipol e fatores
antinutricionais da soja
Ben ito Soto Bianca
tre o nome científico do gênero do algod ão (Gossypium)
com a terminação "ol" oriunda d e fenol (Figura 29. 1).
Há pelo m enos outros 15 compostos fenólicos nas
glândulas de pigm ento d o algodão, mas tais compostos
são de pouca importância toxicológica, pois estão pre-
sen tes em concentrações muito inferiores àquelas apre-
sentadas pelo gossipol.
Na d écada de 1950 houve uma drástica redução na
taxa de natalid ade humana em diversas áreas rurais da
China, nas quais a população consumia óleo de algod ão
(rico em gossipol) em sua dieta como substituto da soja.
Esse fato permitiu a associação entre o consumo de óleo
d e algodão e a ocorrência de infertilid ade m asculina.
Nesse sentido, o gossipol já foi utilizado experimen-
talmente como medicamento anticoncepcional mascu-
lino, e novos experimentos vêm send o con duzidos, es-
p ecialm ente n a China, procur and o desenvolver um
med icamento anticoncepcional que, além de eficaz, seja
com ercialmente viável.
Com o o gossipol altera a color ação e a qualidade
do óleo d e sementes d e algodão, os processamentos
OH
º~
HO
OH
~
o
HO
FIGURA 29.1. Estrutura química do gossipol.
340 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
industriais para a obtenção desse óleo procu ram manter
essa toxina nas sementes. Um a form a d e obtê-la é por
m eio d o processamento térmico, faze n do o gossip ol
ligar-se a am in oácidos con stit uin tes de proteínas do
algod ão, especialm en te à lisina.
O grupamen to form il d a molécula d o gossipol se
liga aos grupam entos amin o epsilon d a lisina e d a ar-
ginina, reação con hecid a com o browing ou reação d e
Maillard. Pode haver também ligação d o gossipol com
o grupam ento tiol da cisteína. Essa ligação é de grande
importância, pois o gossipol conjugado n ão apresen ta
significância toxicológica, sen d o considerad o fisiologi-
cam en te inativo, enquanto o gossipol livre, não conju -
gado, é ativo, pod end o prom over os efeitos tóxicos.
O con teúdo de gossipol livre n as sem entes íntegras
de algodão varia d e 0,02 a 6,64%. No en tan to, esse con-
teúdo pod e ser bem men or (até 0,6%) quando é feita a
extração d o óleo por solven tes. Já nos p rocessos m ecâ-
nicos de extração envolven d o p ressão e tratamen to tér-
mico, h á um a redução ainda m aior d o gossipol (cerca
de 0,06%). Além disso, quando se realiza a extrusão ou
expan são antes da extração por solven tes, tam bém é
possível p rodu zir farelos com baixas con cen trações d e
gossipol livre (0,06%).
Vários são os fatores que influenciam a concentração
do gossipol na planta; entre os prin cipais estão as con d i-
ções climáticas, h avendo correlação positiva com a taxa
de precipitação pluviom étrica e negativa com a tempe-
r atura. O utro fator conhecid o é a variação en tre as es-
pécies d e algodão, send o que a Gossypium barbadense
apresenta maiores con cent rações d o que a Gossypium
hirsutum. No entanto, o armazenamento do algodão tem
pouca influên cia sobre o conteúd o de gossipol.
Ca racterísticas físico-químicas
A fórmula química geral d o gossipol é C 30 H 30Ü 8 ,
com peso m olecular de 518,6 daltons e fórmula quími-
ca estrutu ral (2,2' -binaftaleno )-8,8' -dicarboxaldehído-
- 1,1:6,6:7,7' -hexahidroxi-5,5' -diisopropol-3,3' -dimetil.
Há duas fo rmas isoméricas nas quais o gossipol pod e
ser encontrado: positivo e negativo. O isômero negativo
é consid erad o o m ais tóxico. Foi constatado que há va-
riação na p roporção en t re essas duas formas n as d ife-
ren tes variedades de algodoeiro, sen d o essa variação
determinad a geneticamente.
Toxicocinética e mecanismo de ação
A absorção do gossipol livre por rum inantes depen -
de da capacidade de by-pass rumenal do alim ento inge-
rido. Observou -se que vacas leiteir as alimen tad as com
15% de farelo de algodão apresentaram níveis plasmáticos
d e gossipol variando de 1,5 a 3,5 mg/m L. Níveis de até
5,0 m g/m L são considerados seguros.
No rúmen, a atividade m icrobiana conjuga parte do
gossipol livre a aminoácidos. Como já mencionado an-
teriormente, ao contrário da forma livre, o gossipol con-
jugado é considerado fisiologicam ente inativo, embora
haja indícios d e que possa ser transform ado para a for-
ma livre n o t rato intestinal.
Após ser absorvido, h á acúm ulo d o gossipol no fí-
gado e n os rins. A p rincipal form a de excreção d o gos-
sipol é pela bile após a conjugação com glicu ron ídeos e
sulfatos, sendo eliminado juntam ente com as fezes. Em
menor quantidad e, o gossipol também pod e ser excre-
tado pela urina e pelo ar expirado. No en tanto, parece
não h aver passagem significante do gossipol pelo leite.
O gossipol é um composto altamente reativo, que se
liga rapid amente a diferen tes substâncias, incluind o mi-
n erais e amin o ácidos. En tre os min erais com os quais
pode ocorrer a ligação, o principal é o ferro, dando origem
ao complexo gossipol-ferro. Assim, a taxa de absorção do
gossipol é inversamente proporcional à concen tração do
ferro na dieta. Como o ferro presente nesse complexo não
é fisiologicamente disponível, d esenvolve-se uma defi-
ciência desse m etal, afetando principalmente a hem ato-
poiese. Além disso, a formação desse complexo na gem a
de ovos estocados determina a form ação de color ação
esverdead a nessa gem a, uma característica que acarreta
repulsa do produto pelos consumidores.
Além disso, o gossipol é u m agen te oxidante qu e
induz a form ação d e espécies reativas do oxigên io que
causam efeito citotóxico.
Sina is clínicos
A intoxicação natural pelo gossipol ocorre em de-
corrência da ingestão prolongada, uma vez que os níveis
d essa substân cia no algo dão n ão se elevam suficiente-
men te para promover intoxicação agu da. D essa forma,
os efeitos d o gossipol são cumulativos, e pod em su rgir
abruptamen te após um período variável d e ingestão.
N os casos clínicos d e intoxicação, o efeito cardio-
tóxico é considerad o o mais n ocivo, m as tam bém h á
importante efeito hepatotóxico. Os sinais clínicos m ais
observados são dificuldade respiratória, fraqueza, apatia,
an orexia e redu ção no gan h o ou perd a d e peso, com
morte após alguns dias por falência cardíaca.
O exam e patológico pode revelar n ecrose hepática
cen t robular, degeneração renal e card íaca, bem com o
edema em diversos tecid os. Pod e haver degeneração e
atrofia do epitélio folicular d as tireoid es.
O utro importante efeito é a redução n a fertilid ade
de machos e fêm eas. Também é possível observar anemia

decorrente da formação do complexo entre o ferro e o
gossipol e do aumento da fragilidade eritrocitária.
Por haver diferenças entre espécies na sintomato-
logia da intoxicação, esta ser á melhor considerada se-
paradamente de acordo com a espécie afetada.
Aves
O consumo de algodão por aves é responsável por
dispneia, fraqueza e anorexia, qu e são sinais clínicos
r esultantes da insuficiên cia cardíaca. Aves poedeiras
podem ter redução na produção e no peso dos ovos; a
completa interrupção da postura foi observada em ga-
lin has que recebiam 0,1 % de gossipol livre n a d ieta.
Com o comentado anteriormente, a gem a dos ovos es-
tocados torna-se esverdeada. Além disso, há redução na
taxa de eclosão dos ovos incubados, com menor nasci-
mento de pintos viáveis.
Suínos
Clinicamente, os suínos apresentam dispneia, tosse,
insuficiência cardíaca, intolerância ao exercício, anorexia
e redução no ganho de peso. Os achados post-mortem
incluem acúmulo de fluidos nas cavidades corpóreas,
edem a e congestão h epática, pulmonar e esplênica, di-
latação e hipertrofia cardíaca com degeneração das fibras
m usculares. Também foi verificado em suínos alimen -
tados com farelo de algodão o aumento da consistência
da gordura da carcaça, mas esse efeito é produzido pelos
ácidos graxos ciclopropen oides.
Ruminantes
Os ruminantes adultos apresentam menor sensibi-
lidade ao gossipol do que os jovens por haver ligação
dessa substância com proteínas no fluido rum inal. Des-
se m odo, os ruminantes joven s são bastante sensíveis
aos efeitos do gossipol. Nos adultos, a ingestão de gos-
sipol em quantidades superiores à capacidade de deto-
xificação ruminal permite a absorção de gossipol livre.
Vacas intoxicadas apresentam taquipneia e anemia
com aumento da fragilidade er itrocitária e hemoglo-
binúria. Ocasionalmente, ocorrem mortes. Os achados
patológicos incluem edema pulmonar, presença de lí-
quido am arelado n as cavidades torácica e peritoneal,
gastroenterite, necrose hepática centrolobular e fibras
cardíacas h ipertróficas e degeneradas.
Por serem da raça m ais sensível à intoxicação pelo
cobre, vacas da raça Jersey apresentam maior sensibili-
dade à deficiência de cobre quando são alimentadas com
farelo de algodão, provavelmente p o r causa da lesão
hepática (a injúria no fígado afetaria o armazenamento
do cobre no organismo).
Capítulo 29 • Gossipol e fatores anti nutricionais da soja 3 41
Em bezerros, as principais alterações são ascite,
edema visceral, necrose aguda de hepatócitos centrolo-
bulares e lesões cardiovasculares e renais. A ingestão de
800 ppm de gossipol pode ser letal para os bezerros.
Foi observada m aior incidência de pneum onia e
mastite em bovinos e ovinos alimentados com algodão,
por causa do efeito imun ossupressor do gossipol, au-
mentan do a susceptibilidade a infecções secundárias.
Nessas mesm as espécies, a produção de anticorpos con -
tra Brucella após a inoculação de cepa lisa atenuada de
Brucella abortus foi afetada negativam ente pelo consu-
mo do algodão. O efeito imunossupressor do gossipol é
caracterizado pela redução na quantidade dos linfócitos
nos órgãos linfoides, em virtude da inibição da prolife-
ração e da indução da apoptose dessas células.
Efeitos na reproduçã o
Em m achos, independentemente da espécie animal,
o gossipol inibe a espermatogênese, reduzindo a con-
centração, motilidade e viabilidade dos espermatozoides
e aumentando a frequência de defeitos espermáticos.
Esses efeitos resultam da ação direta do gossipol, que
prom ove danos às mitocôndrias na cauda dos esperma-
tozoides e nas células germinativas, mas não ocorre
nenhuma inter ferência no DNA espermático. Apesar
desse efeito, n ão há alteração nos níveis de testosterona
nem na morfologia testicular, e o efeito é reversível.
Nas fêmeas, a exposição ao gossipol é responsável
por atresia dos folículos ovarianos em todas as fases do
desenvolvimento, incluindo os folículos primordiais.
Também são afetadas a expansão das células do cumu-
lus e a m aturação nuclear. Assim, o gossipol prejudica a
maturação folicular e, consequentemente, a fe rtilidade.
O utro efeito atribuído ao gossipol é a irregularidade no
ciclo estral, em razão da interferência na atividade este-
roidogênica das células ovarianas. Há, aind a, perda
embrionária por meio da embrioletalidade direta e do
impedimento da implantação.
Dia gn óstico
O diagnóstico é difícil toman do com o parâm etro
apenas os sinais clínicos, pois vários dos sinais apre-
sentados são semelhantes aos promovidos por doenças
tóxicas, nutricionais, in fecciosas ou parasitárias. O
hemograma pode ser útil nos casos em que há anem ia
microcítica, hipocrômica e aumento no tempo de coa-
gulação. Além disso, pode h aver h em oglobinú ria e
aumento na fragilidade capilar. O tempo de protrom-
bina pode apresentar-se prolongado em coelhos e suí-
n os. Também em su ínos, o aumento n as atividades
séricas de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato
342 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
amin o tran sfer ase (AST) auxilia o d iagn óstico dessa
intoxicação, por ser indicativo d e lesão hepática.
Prevenção
A administração de dieta con ten do algod ão é segu-
ra qu an d o os níveis de gossipol livre n a dieta n ão são
superiores a 20 ppm para alim entação de galinhas poe-
deiras e leitões, 60 ppm p ara coelhos e suínos, 100 ppm
para bezerros e frangos de corte e 500 ppm para bovin os,
caprin os e ovinos. A ingestão diária de gossipol por va-
cas de raças leiteiras adultas não deve ser superior a 24
g. No entanto, os b ovinos d e corte adultos pod em rece-
b er, d e forma segu ra, suplementação proteica exclusiva-
m ente com farelo d e algod ão, p ois o volume total con -
sumido não é tão elevad o quanto p ara raças leiteiras.
Os processos m ais utilizad os para d iminu ir a quan -
tidade d e gossipol livre nos alimentos são o tratamento
térmico e a ext r usão, que promovem a fo rmação d a
form a conjugada. A peletização tamb ém pode reduzir
o con teúd o d e gossipol livre em sem en tes ou n os pro-
dutos de algodão, mas essa redução depende das condi-
ções em que ela ocorre (calor, mistura etc.). O aumen to
da quantid ade d e proteínas n a dieta tam bém prom ove
efeito protetor, especialmente em r ações peletizadas.
Essa proteção ocorre por ligação das p roteín as com o
composto livre, mas há ind ícios de qu e o gossipol p ossa
ser parcialmente lib erad o d o conju gad o durante a d i-
gestão do alim ento. Além disso, recom en d a-se a suple-
m entação da dieta com lisin a, visando à reposição d a
su a perda causad a pela conjugação.
Para reduzir os níveis de gossipol no alimento, po-
de-se suplementar a dieta com sulfato férrico, que se liga
a grupamentos reativos dessa substância. Recomen da-se
a suplem entação n a prop orção de 1 m ol de ferr o para
cada m ol de gossipol. Quan do se realiza essa suplemen-
tação, os níveis m áximos toleráveis d e gossipol livre n a
dieta p odem aumentar de 100 p pm para 400 ppm para
suínos e aves d e corte, e de 50 p ara 150 ppm, para aves
de postura.
Outros nutrientes que reduzem a toxicid ade do gos-
sipol são o selênio e a vitamina E. Ovinos suplementados
com 1 mg d e selenito por dia apresentaram men or in-
terferência do gossipol n a qualidade d o sêmen em com -
paração com os animais que não receberam o selenito.
Da m esma forma, tou ros alimentados com farelo d e
algod ão suplementados d iariamente com 4.000 U I d e
vitamina E apresentaram melhor qu alid ade do sêmen
do qu e os não suplemen tad os.
Experimentalmente foi verificad o que os níveis d e
gossip ol livre n os subprodutos d o algodão pod em ser
r edu zidos pela ação de algu mas esp écies de fun gos,
in cluindo Aspergillus niger, Aspergillus oryzae, Candida
tropicalis, Geotrichum candidum e Saccharomyces cere-
visiae. A presen ça desses fungos n o alim ento ap ós o
processamento parece n ão oferecer riscos aos animais
que os consum am. Também exp erimentalmente, as ra-
diações gam a e por feixe d e elétrons foram cap azes de
eliminar grande proporção da forma livre nos alimentos.
A produção do gossip ol pelas glân dulas de pigmen -
to está relacion ada à resistên cia d a p lanta con tra o ata-
q u e d e insetos. Dessa fo rma, v aried ad es de algodão
isentas dessas glândulas apresentam m aior susceptibi-
lidade à predação por insetos. Um a vez qu e o algod ão
é plantado objetivan do a produção de fibras, e a extração
do óleo é um subproduto, o uso d o farelo d e algodão na
alimentação animal é uma terceira form a de aproveita-
mento comercial da p lanta, send o, por isso, a m enos
im portante. Portan to, as varied ades d e algodão despro-
vidas das glândulas d e pigm ento não apresentam gran-
d e importân cia agronômica.
Um a possibilid ad e futura p ara p reven ção d a into-
xicação está no desenvolvimento de uma variedade que
possua glândulas em toda a planta, exceto n as sementes,
sendo capaz de manter seu poder inseticid a, p orém sem
d eixar níveis residuais significantes no farelo a ser uti-
lizado na alimentação anim al.
/
Acidas graxos cicloprope noides
As sementes de algodão apresentam dois ácidos
graxos ciclopropenoides (AGCs): o ácid o estercúlico e
o ácido malválico. Esses ácidos estão presentes n os lipí-
dios das sementes, send o en contrados em níveis d e 1 a
2% no óleo cru d e algodão e níveis residu ais no farelo.
O ácido estercúlico p ossu i maior atividade biológica
que o ácido malválico.
A m aioria das espécies é cap az de promover a des-
saturação de alguns ácidos graxos, como a conversão do
ácido esteárico em linoleico. Os AGCs r eduzem essa
d essaturação por m eio da inib ição da ativid ade d a en-
zim a delta9 -dessatu rase, resultand o em m aior concen-
tração de ácidos graxos saturados n o tecido adiposo.
Dessa form a, em suín os alimentados com farelo d e al-
god ão , foi verificado o aum en to da con sistên cia da
gordura d a carcaça, com elevação d a tem peratu ra de
fusão d essa gordu ra. Em rumin antes, não há interferên -
eia n a composição lipídica d a carcaça, m as foi observa-
d o qu e o leite de vacas apresen ta m aior teor de ácido
esteárico e menor de ácid o linoleico.
A formação de fosfolipídios de membranas também
pode ser reduzida p ela inibição da dessaturação d e áci-
d os graxos p rom ovida por AGC qu e se incorp oraram

às m embranas. Em coelhos, p romovem-se h ipercoles-
terolem ia e aterosclerose.
O retard o n a maturid ad e sexu al e a in fer til id ad e
fo ram associados à ingestão d e AGC. Nesse sen tido,
verificou -se que o ácido estercúlico inibe a conversão
de pregn enolona em progesteron a no corpo lúteo. Além
disso, alguns trabalhos têm revelado que esses ácidos
graxos sao agen tes co-oncogen1cos e possuem capaci-
- A • •
dade d e in ibir oxidases de função m ista.
TOXINAS DA SOJA
As substân cias com poten cial tóxico en con t radas
na soja são os in ibidores da protease e a lecitina. Os grãos
de soja tam bém apresentam alérgen os, fitato e outras
substâncias.
Inibidores das proteases
A capacid ade de extratos d e soja em inibir as pro-
teases é conhecida desde 1938. Os inibidores d as pro-
teases são importantes fatores responsáveis pela limita-
ção do uso da soja crua para a alimen tação h uman a e
animal. Eles também são frequentemente den ominados
inibid ores d a tripsin a, embora essa den omin ação seja
inadequad a. Pod em inibir, além d a tripsin a, a quim o-
tripsina, a elastase e diversas outras enzimas que contêm
a serina com o local ativo. Esses in ibidores não são afe-
tados pelas secr eções gástricas, permitindo atingir os
intestinos sem serem inativados. Dessa form a, sua ação
tóxica ocorre por m eio do bloqueio da digestão de p ro -
teínas n o t rato gastrointestinal. Nas plantas, os inibido-
res das p roteases parecem atuar como defesa contra
bactérias e insetos, pois poderiam inibir as suas p rotea-
ses, além de regularem proteases endógen as das plantas.
Existem pelo m en os cinco inibidores das proteases,
sendo os principais o inibidor de Kunitz e o de Bowm an-
-Birk. O inibidor de Kunitz, descoberto em 1945, é for-
mado p or u ma molécula com peso d e 21,5 k D a, 181
aminoácidos e duas pontes de dissulfeto. Possui ativi-
dade específica para a tripsina, à qual se liga na propor-
ção m olecular de 1: 1, em reação forte e quase instantâ-
nea. A ligação da t ripsina ao inibidor de Kunitz parece
ser semelhante à que ocorre com as proteínas digeridas
pela enzima. No sítio ativo da tripsina, várias pontes não
covalen tes são formadas, gerand o um com plexo ligante
irreversível, interferindo na digestibilidade das proteín as.
O inibidor de Bowm an-Birk, parcialm ente purifi-
cado em 1944, constitui-se de um a cadeia polipeptídica
sim ples de 7 1 amin oácidos com peso molecular de 6
a 1O k Da e sete pontes d e d issulfeto. São conh ecidos
Capít ulo 29 • Gossipol e fatores ant inutricionais da soja 343
cinco inibidores relacion ados ao Bowman -Birk, deno-
minados de PI-I a PI-V. Esses tipos de inibidores possuem
ação sobre a tripsina e a quimotripsin a em dois diferentes
sítios de ligação. Compar ativamente, o inibidor de
Bowm an-Birk é m ais poten te que o de Kunitz.
As espécies animais mais afetadas são as n ão rumi-
nantes, especialmente as aves e os suínos. Nessas espécies,
os inibidores das p roteases prom ovem redu ção n o cres-
cimento, enfraquecimento de pelos ou penas e distúrbios
d igestivos. Em aves, há hipertrofia e aumento n a secre-
ção pancreática, provavelmente em decorrência de au-
men to na taxa de produ ção d e enzim as, uma vez que o
pân creas é sensível a estímulos para aumento na sínte-
se e secreção de tripsina.
Com a redução n a quantidade d e tripsina livre em
razão da ligação com os in ibidores, produz-se uma con -
sequente redução n a inib ição da secr eção d e en zim as
pancreáticas produ zida pela p rópria t ripsina, de forma
que há aumento dessa secreção. Sendo assim, ocorre
h ipertrofia e h iperplasia do pân creas, com h ipersecreção
d as en zimas, compensan do a porção perdida com a li-
gação aos inibidores. Esse efeito permite que n ão haja
o comprometimento da digestão das proteínas. En tre-
tanto, há aum ento nos requerimentos dietéticos de ami-
noácidos sulfurados, acarretando a sua deficiência. Além
disso, há também aumento nos níveis séricos de insuli-
n a, p ossivelmen te um efeito indireto da estimulação
, .
pan creat1ca.
Em suínos, cães e bezerros, a redução no crescimen-
to deve-se à menor digestão das proteínas dietéticas.
Foi verificado experimentalmen te em ratos que a
ingestão prolongada de in ibidores das proteases da soja
também produz, além de h ipertrofia e hiperplasia, nódu-
los hiperplásticos e aden omas no pâncreas. Entretanto,
essas lesões não ocorrem em camundongos e hamsters.
Apesar de apresentarem ação carcinogênica poten -
cial, os in ibidores d a tripsina, especialm ente o in ibidor
de Bowman-Birk, provavelmente possuem efeito supres-
sor d o câncer. Além disso, outros compostos p resentes
na soja, os fitoestrógen os isoflavonas, também apresen -
- . ,
tam açao ant1cancer1gena.
Os inibidores das p roteases podem ser destruídos
pelo tratamento com calor e umidade - m ais d e 95% da
ativid ade d esses inibidores é destruída a l OOºC por 15
minu tos. Para uso n a alimentação d e animais d e pro-
du ção, a extrusão d a soja crua é a técnica mais ad equa-
da para a inativação dos inibidores. A n ecessidade des-
sa in ativação pode ser an alisada pelo teste da u rease,
uma vez que essa enzima tam bém está p resente n a soja
crua, sendo inativada pelo mesm o tratamento térmico
que o utilizado para os inibidores das p roteases.
344 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
Nesse teste, à amostra de soja são adicionados ureia
e um indicador de pH. Quando se forma am ônia, que é
observada pelo aumento do pH , p ode-se concluir que
essa amostra contém urease, indicando que os inibido-
res das proteases provavelmente também estão presen-
tes. Apesar do efeito protetor, é importante lembrar que
o calor necessário para a destruição dos inibidores tam -
bém desnatura proteínas.
Há variedades de soja isentas do inibidor de Kunitz.
Entretanto, estas também podem afetar o crescim ento
animal quando não sofrem o tratam ento térmico, já que
elas contêm o inibidor de Bowman-Birk, além de outros
fatores antinutricion ais. O utro fator que deve ser con -
siderado é que essas variedades são m ais susceptíveis
ao ataque de insetos, p ois, com o já m en cion ado ante-
riormente, esses inibidores promovem proteção contra
a predação. Desse modo, o uso de variedades de soja
isentas do inibidor de Kunitz não seria viável economi-
cam ente. Além disso, seria necessária a realização do
tratam ento térmico de qualquer m an eira.
Lecitina de soj a
Lecitinas são proteín as que se ligam a m oléculas
que contêm carboidratos, h avendo elevada especifici-
dade de cada lecitina p or determinado tipo de carboi-
drato. Por haver interação com locais de ligação m últi-
plos de recepto res glicoconjugados, esp ecíficos n a
superfície da m embran a celu lar de eritrócitos, u m a
capacidade característica das lecitinas é a de prom over
hemaglutinação, por isso também são conhecidas como
aglutininas ou hem aglutininas.
A lecitina de soja é uma glicoproteína tetram érica
com peso molecular de cerca de 120 kDa. Possui afini-
dade pela N-acetilgalactosam in a, pelos glicosídeos e
pelos oligossacarídeos, n os quais esse carboidrato se
apresenta como uma unidade term inal não reduzida.
Ao ligar-se a carboidratos específicos na superfície
epitelial do intestino, principalm ente duodeno e jejuno,
a lecitina de soja prom ove destruição e atrofia das mi-
crovilosidades e diminuição da viabilidade das células
epiteliais. Além disso, há hiperplasia das células da crip-
ta de Lieberkühn. Nesse processo, parece haver acúmu-
lo de poliaminas, principalmente esperm idina, estimu -
lando a proliferação celular.
Parte da lecitina ingerida é absorvida, chegando à
circulação sanguínea e estimulando a produção de an -
ticorpos antilecitina. Há aum ento no tamanho do pân -
creas, provavelm ente por acúm ulo de esperm idina e/
ou outras poliaminas. Outros efeitos incluem a redução
n os n íveis séricos de insulina, in ibição intestinal de
dissacaridases e proteases, alterações degenerativas em
fígado e rins, e interferência na absorção de ferro e lipí-
dios dos alimentos.
O tratam ento térmico tam bém é útil p ara q ue a
lecitina seja destruída n os grãos de soja. A lecitina da
soja é inativada pelo calor úmido, mas é resistente ao
calor seco. Portanto, a extrusão é o m elhor tratamento
para a soja crua, destruindo essa proteína e também os
inibidores das proteases.
Há variedades de soja com menor concentração de
lecitina (1.000 a 10.000 vezes inferior) que a maioria das
variedades frequentemente empregadas, mas que também
são capazes de, quando cruas, reduzir o ganho de peso
e a taxa de eficiência proteica, comparadas às variedades
comuns que sofreram o tratamento térm ico para sua
inativação. Desse modo, mesm o as variedades com m e-
nor teor de lecitina também necessitam sofrer o trata-
mento térmico para desn aturação da lecitina de soja.
A determinação dos níveis de lecitina n a soja pode
ser realizada p or meio de diversas técnicas, sendo as
principais a hem aglutinação, a aglutinação em látex e o
ensaio imunen zimático (Elisa).
A lérgenos
As p ro teín as d e estocagem da soja, glicin in a e
betaconglicinina n ão são digeridas e podem ser absor-
vidas pela mucosa intestinal de animais jovens. Essas
proteín as possuem efeitos antigênicos, propiciando,
assim, o desencadeamento de reação im une. A exposição
ocorre por meio do uso da soja com o substituto do lei-
te e com o ração para animais na fase de desm ame.
Nas placas de Peyer, a glicinina e a betaconglicinina
desen cadeiam a prod ução das imunoglobulinas IgA e
IgM, promovendo processo inflamatório com lesões nas
vilosidades e m icrovilosidades do epitélio intestinal.
Dessa form a, há atrofia das vilosidades e hiperplasia das
criptas de Lieberkühn. O animal apresenta redução na
absorção de nutrientes, aum ento do peristaltismo intes-
tinal, infecção por microrganism os oportunistas e diar-
reia. O crescim ento é prejudicado e, em alguns casos,
pode haver m orte.
Os alérgen os não são degradados p elo processa-
mento térmico utilizado para a inativação dos inibido-
res das proteases e da lecitina de soja. Podem ser extraí-
dos com solução aquosa de etanol quente ou inativados
p elo tratam ento alcalin o com h idróxido de sódio ou
ácido. A melhor m edida de prevenção, no entanto, está
no desenvolvimento de tolerância imun e, obtida pela
admin istração de grande quantidade de soja, como o
uso de ração conten do 15 a 22% de farelo de soja.

Fitato
Responsável pela redução na biodispon ibilidade de
alguns m inerais da dieta, o fitato é um composto cíclico,
inositol, conten do seis grupamentos fosfatos. Trata-se
de uma forma de estoque do fósforo nas sementes, sen -
do que esse elemento corresponde entre 40 e 60% do
peso da molécula do fitato. No entanto, o fósforo dessa
molécula está p ouco dispon ível como nutriente para
aves e suínos. O fitato está presente nos grãos e na maio-
ria dos produtos derivados da soja, na concentração de
1 a 1,5% de matéria seca.
Essa substância atrai para si minerais bi e trivalen-
tes, tais com o o cálcio, o magnésio, o zinco e o fe rro,
formando compostos pouco solúveis e de baixa absor-
ção pelo intestino. Também interage, de forma inespe-
cífica, com resíduos alcalinos de proteínas. Foi obser-
vado que o fitato promove inibição in vitro de diversas
enzimas digestivas como a pepsina, a tripsina e a alfa-
am ilase. Assim, o fitato afeta o metabolismo mineral e
o crescimento de esp écies mon ogástricas. Por outro
lado, os ruminantes são pouco sensíveis, pois a micro-
biota ruminal sintetiza a enzima fitase, que inativa esse
composto.
O fitato é relativamente estável ao tratamento tér-
mico. O controle do pH, da concentração de cloreto de
sódio e da temperatura durante a extrusão auxiliam na
redução de seus n íveis na soja. A hidrólise pode ser
obtida por meio da adição da enzima fitase, que pode
ser obtida a partir do filtrado de cultura de Aspergillus
.ficcum e do farelo de trigo. A fitase isolada está dispo-
nível comercialmen te para ser ad icionad a à ração
contendo soja. Com a destruição do fitato pela fitase,
há aumento na disponibilidade dos m inerais da dieta
para aves e suínos, melhorando, assim, o desempenho
produtivo.
Outros compost os presentes na soj a
Lipoxidase
O efeito antivitam ínico pr esente na soja é dado
pela redução na atividade da vitamina A. Esse efeito é
p rom ovido pela enzima lipoxidase - esta catalisa a
reação de oxidação de lipídios que contêm cis-cis-1,-
4-pentadien o, com formação de h idrop eróxidos. A
consequente oxidação e rancificação da gordura resul-
ta no sabor característico de produtos derivados da
soja. Pela ação da lipoxidase, há destruição de carote-
n o e xantofilas no alim ento, o que resulta em redução
Capít ulo 29 • Gossipol e fatores ant inutricionais da soja 345
na atividade da vitam ina A. A lipoxidase é desnatura-
da pelo tratamento térm ico, a 80ºC.
Rafinose e estaquiose
Os fatores de flatulência são oligossacarídeos (po-
límeros de carboidratos de cadeia curta) rafinose e es-
taquiose. Por não serem digeridas pelas enzimas pan -
creáticas, a rafinose e a estaquiose passam pelo intestino
delgado e chegam ao intestino grosso, onde são utilizadas
pelas bactérias em processos fermentativos com forma-
ção de gases. Em seres hum anos, os gases prod uzidos
geram flatos, náuseas e d iarreia. Em suínos e aves, o
efeito promovido pelos oligossacarídeos é a redução nos
níveis de energia digestíveis na dieta.
Proteínas tóxicas
Foram identificadas três proteínas tóxicas nos grãos
de soja, denominadas soyatoxina, G. max-toxina (Gm-TX)
e toxina da soja (SBTX). As duas primeiras são proteí-
nas de cadeia única de 21 e 28 kDa, respectivamente,
enquanto a última apresenta du as cadeias ligadas por
ponte de dissulfeto, com massa de 44 kDa. As três pro-
teínas apresentam ação inseticida, e a SBTX também
possui atividade antifúngica. A adm in istração intra-
peritoneal de cada uma das toxinas em camundongos
promoveu bradicardia, dispneia severa, convulsões
tônico-clônicas e morte. No entanto, uma única admi-
nistração oral de doses até 15 vezes maiores que aque-
las letais, quando administradas por via intraperitoneal,
demonstr am não serem letais. Desse modo, as três
proteínas tóxicas não devem apresentar significância
toxicológica.
Lisinoa lanina
A lisinoalanina (N-epsilon-(DL-2-amino-2-carbo-
xietil)-L-lisina) pode ser ger ada na soja tratada para
extração de proteínas. Sob condições alcalinas, é forma-
do um resíduo dehidroalanil a partir da cisteína e/ ou
serina, que se liga a um grupamento amino-epsilon da
lisina. Com a conversão da lisina a lisinoalanin a, h á
redução na digestibilidade proteica, bem como na bio-
disponibilidade da lisina. Além disso, foi verificado em
ratos que a lisinoalanina causa lesão renal, a nefrocito-
megalia, provavelmente por causa da sua ligação com
íons cobre presentes nas células epiteliais dos túbulos
contornados proximais.
Apesar desses dados, a importância toxicológica e
nutricional dessa substância ainda não está bem deter-
m inada, tornando necessária a condução de experimen-
tos que visem esclarecer seus efeitos, especialmente os
346 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
relacionados com a produção animal e seus possíveis
efeitos para os seres humanos.
lsoflavonas, compostos bociogênicos e sa poninas
Os fitoestrógenos presentes na soja são isoflavonas
com atividade estrogênica, principalmente a genisteína
e a daidzeína. Também estão presentes em grãos de soja
os compostos bociogên icos e saponinas. Entretanto,
todos esses compostos provavelmente não apresentam
significân cia toxicológica para animais de produção.
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Intoxicação pela amônia (ureia)
~ Entre os com postos de NNP, a ureia é sem dúvid a
INTRODUÇAO
A ingestão d e altas quan tidades de u reia dietética
por rum inantes, adaptados ou não a esse nutriente, pode
gerar elevados teores d e amôn ia no r ú men . Ao serem
absorvidas, elas provocarão graves transtornos nervosos,
caracterizados pelo surgimento de tremores musculares
e quadro convulsivo. Tais transtornos frequen tem ente
levam os an imais à m orte, m as podem ser d evid amen -
te tratad os com administração d e ácidos fracos, fluido -
terapia e diurético.
Embora muitos autores denominem o quadro como
intoxicação pela ureia, na realid ade o agen te causal é a
amônia, produto interm ediário da hidrólise da u reia n o
r úmen. Ela é rapidamente absorvida e penetra p rinci-
palm en te n as células nervosas, ger an do, assim , u m a
complexa sintom atologia nervosa.
FONTE DE EXPOSIÇÃO
Proteína é um nutriente essencial para os ruminan -
tes, sendo importante tan to para o hosp edeiro como
para a microbiota ruminal. As gram íneas tropicais con-
têm menores concentrações de proteína bruta que aque-
las de áreas temperadas, em especial n o período seco,
quando se torna o p rincipal fator limitante para a pro -
dutividad e d e ruminantes.
Para superar esse d éficit, recom enda-se uma suple-
mentação d ietética com fon tes ricas em p roteína de
origem vegetal, tais como os farelos d e soja, de algodão,
glúten de milho etc. Contudo, em razão d o alto preço
desses alimentos d esde a década de 1950, tem sid o re-
comen dad a a substituição parcial deles por fon tes de
n itrogên io não proteico (NNP), tal com o a u reia e o
biureto e compostos am oniacais.
Capítulo 30
En rico Lippi Ortolani
Alexandre Coutinho Antonelli
a mais empregada na alimentação animal, por ser cerca
de sete vezes mais barata por tonelada de nitrogênio que
as fontes de p roteína vegetal e apresen ta alta dispon ibi-
lidad e, já que é um subproduto do petróleo. Estima-se
h oje que cerca de 60 milh ões de ruminantes brasileiros,
n a maioria bovinos, con su mam an ualmente cerca de
300 m il ton elad as por ano, em fo rma de sal m iner al
protein ad o, cana-de-açúcar/ureia, melaço/u reia e em
- .,
raçoes Jª prontas.
Embora o uso da ureia possa ser economicamente
muito vantajoso e, na maioria das vezes, segu ro, poderão
ocorrer graves transtornos, que culminam em surtos de
in toxicação superaguda, caso esse composto não seja
adequadamente utilizado. Esses surtos ocorrem ocasio-
nalmente e, na maior parte d esses casos, mais de 30%
d os animais d o rebanho são severamente acom etidos.
Q uando de seu surgimento, o quadro é drástico, rápido
e na maioria d as vezes fatal, levando ruminantes à mor-
te em cerca de 60 minutos após a ingestão d a ureia. O
coeficiente d e letalidade pode ser bem elevado, acima
d e 50%, levan do o criador a perd as econ ômicas subs-
tan ciais. Estima-se que anualm ente m ais de 6.500 ru-
minantes sejam acometidos por essa intoxicação supe-
raguda n o Brasil.
METABOLISMO DA UREIA E COMPOSTOS
AMONIACAIS
Normalm ente, a ureia ingerida na dieta é hidrolisada
n o rúmen em d ois compostos amoniacais - amôn io
(NH4+) e amônia (NH3 ) - num a reação catalisad a pela
enzima urease, sintetizada pelos microrganismos ruminais.
A velocidade da reação será mais rápida quanto maior
for a quan tidade d e urease p resente n o meio e quan to
348 To xicologia aplicada à medicina veterinária
o
11
e
NH2 NH2 + H20
FIGURA 30.1. Hidrólise da ureia e formação de compostos amoniacais.
m ais alto for o pH do fluido ruminal. Quanto m enor for
o teor de proteína bruta na dieta prévia à ingestão de ureia
dietética, m aior será a quantidade de urease produzida
pelos m icrorganismos. Por isso, recomenda-se que rumi-
nantes não acostumados à ureia e que recebam uma die-
ta pobre em proteína sejam adaptados gradativamente a
ela. Alguns tipos de feijões, a soja e, em menor grau, o seu
farelo, contêm urease, não sendo recomendados oferecê-
-los em alta quantidade com a ureia.
Em bora o pH ideal de atu ação da urease se situe
entre 8, 17 e 8,35, a hidrólise da ureia também acontece
rapidamente e dentro da primeira hora de ingestão se
o pH rum inal for superior a 7,0. Dessa forma, condições
rum inais que possibilitam um alto pH (dieta pobre em
energia e r ica em forragem ou tampon ada com bicar-
bonato) proporcionarão uma maior rapidez da hidró-
lise da ureia, p redispondo ao surgimento d o quadro
tóxico, caso sejam ingeridas altas quantidades de ureia.
Normalm ente, a maioria da ureia é transfor mada
n o rúm en em am ônio. Além disso, quanto m ais alto for
o p H do fluido rum in al, m aior será a quantidade de
am ônia form ada, aum entan do o risco de intoxicação.
Em bora a diferença estrutural entre amônia e amônio
seja pequena (apenas um simples próton a mais no amô-
n io ), as propriedades químicas desses compostos são
muito diferentes. Enquanto a am ônia é um gás, com um
pH ligeiram ente alcalino, conferindo-lhe um caráter
lipossolúvel e pouco ou nada aproveitada pelos micror-
ganism os ruminais, o am ôn io é um sal, com pH ácido
que o torna h id rossolúvel, sen do muito aproveitado
pelos m icrorganismos. Sem elhante a outras bases fracas
e p or ser lipossolúvel, apen as a am ônia pode ser alta-
m ente absorvida pela parede rum inal.
Em con dições normais, pequenas quantidades de
am ônia são absorvidas n as prim eiras duas horas após
a ingestão de alim entos. Quanto mais alto for o p H do
fluido rum in al, maio r ser á a q u antidad e de am ô n ia
u rease
C02 + 2 NH3
.
amon 1a
.
- 2 H+ + 2 H+
2 NH4
.
amon 10
.
formada no rúmen e sua absorção. Na maioria dos casos
de intoxicação, o pH do fluido ruminal é igual ou supe-
r ior a 7 ,4, m as fo ram descritos casos de intoxicação
q uando o p H é tão b aixo como 6,9, prin cipalmente
quando os teores de amônia no rúm en estão muito altos.
Normalmente, após ser absorvida, cerca de 90% da
am ônia é convertida em ureia no interior dos hepató-
citos, n o cham ado "ciclo da ureiá' ou ciclo de Krebs-
-Henseleit. Segundo estimativas, a amônia é 40 vezes
menos tóxica que a ureia. Para cada m ol de ureia pro-
duzido, são gastos três m oles de ATP, forn ecidos pelo
ciclo de Krebs, um mol de aspartato e um de gás carbô-
nico. Participam do ciclo da ureia os seguintes aminoá-
cidos: citrulina, aspartato, arginino-succinato, arginina
e ornitina. Embora não haja gasto nem de citrulina, nem
arginina e de ornitina durante a conversão de am ônia
em ureia, sabe-se que a terapia com esses am inoácidos
durante um quadro de intoxicação por amônia aumen-
ta significativam ente a produção de ureia, em especial
a arginina, que é um cofator desse ciclo da ureia.
O ciclo da ureia é m enos eficiente em ruminantes
que recebem dietas pobres em proteína bruta e/ou em
NNP. De acordo com o aum ento desses compostos na
dieta, ocorre, concomitantemente, uma m aior atividade
desse ciclo. Por isso a necessidade de se adaptar grada-
tivamente os animais às crescentes quantidades de ureia,
a fim de diminuir o risco de intoxicação. Anim ais com
grave insuficiência hepática podem sucumbir após do-
ses aparentem ente norm ais de ureia na dieta.
Um a pequena quantidade de am ônia pode ser eli-
m in ada p elos rin s, através dos túbulos contornados
proximais. Essa excreção é m aior quanto m en or for o
pH urin ário ou maior a quantidade de glutamina, já que
a amônia se liga a esse aminoácido para ser eliminada
pelos túbulos renais.
Foi demonstrado que existe um a variabilidade mar-
cante na capacidade individual de excretar amônia pela

urina no d ecorrer de uma hiperam oniem ia. Isso torn a
alguns bovinos m ais resisten tes, send o eles capazes d e
suport ar qu antid ades até seis vezes m aiores de am ôn ia
. . . , .
que an1m a1s mais suscept1ve1s.
USO DE UREIA NA DIETA
Os compêndios de nutrição recomendam que a ureia
seja utilizada na dieta de ruminantes em quantidades que
n ão excedam 1,3% do total de m atéria seca oferecida, 3%
do con centrado, 1,5% da matéria seca da forragem ou até
50% da m istu ra m ineral. A u reia pode ser suplem en tada
até 46,5% da proteín a total da dieta. Via de regra, a quan -
tidade de ureia total oferecida na dieta não deve ultrapas-
sar 0,22 g u reia/kg de peso vivo por dia.
Conforme já comentad o, r umin antes que nu n ca in-
geriram ureia devem ser adaptados a esse nutriente. De-
ve-se oferecer, portanto, na primeira sem ana, 1/3 da quan-
t idade to t al; n a segu n da sem ana 2/3; e n o in ício d a
terceira semana atin ge-se a m eta proposta. Recom enda-se
que os anim ais já adaptados e que d eixarem de consum ir
u reia por pelo m enos 30 dias sejam adaptados n ovamen -
te seguind o esse m esm o esquema, diferentem en te da su -
gestão tradicional que a partir de três dias de privação de
u reia d eva se prover n ovo períod o d e ad aptação.
FATORES DETERMINANTES NA
~ b ica, com prod ução d e enormes quan tid ad es d e ácid o
INTOXICAÇAO
Várias condições n utricion ais e d e m an ejo pod em
provocar o surgimen to d e intoxicação superaguda p ela
amônia em ruminantes. A m ais comum delas é o ofere-
cimento de altas d oses de ureia dietética para animais
pou co ou n ada adaptados e criados d e m aneira exten -
siva, princip almente quan do a dose oferecida ultrapas-
sar em d uas a t rês vezes aq u ela recom endad a. Algun s
animais n ão ad apt ad os que receb am a d ose total cor-
resp ond ente ao fim do período d e ad aptação (0,22 g d e
ureia/kg de p eso vivo) de uma só vez p odem mor rer ou
ter u ma in t oxicação de grau m ediano o u moderado,
recuperan do-se sem qu aisquer t ratam entos.
Emb ora a ureia n ão seja m uito palatável, algumas
situações p odem favorecer a sua alta ingestão, p or exem-
plo, qu ando ela é m istur ada ao sal min eral contendo clo-
reto de sódio. A n imais carentes em sódio podem in gerir
até 1Ovezes mais dessa mistura que o normal nos primei-
ros d ois dias de oferecim ento d esse suplemento. São ci-
tados t am bém surtos de intoxicação quando a u reia é
m isturada unicamen te a concentrad os energéticos alta-
mente palatáveis. Não é recom end.a do, também, oferecer
altas doses de u reia p ara an imais fam intos.
Capítulo 30 • Intoxicação pela amônia (ureia) 349
Em bora a adaptação favoreça m uito o grau d e resis-
tên cia de r umin antes à intoxicação por amônia, descre-
veu-se um su rto de intoxicação em cabras d evidam en te
adaptad as q u e receb eram inadvertidam en te uma dose
4,2 vezes m aior qu e a usu al d e ureia m isturad a à ração
com ercial, p or erro d e m istura desse nutrien te n a ração.
Pelo fato de a ureia ser altamente h igroscópica, exis-
t em relatos d e campo r eferentes à intoxicação após a
ingestão de água, proveniente da chuva, retida em cochos
d e sal mineral d escob ertos contend o ureia.
PATOGENIA
Q u ando a q u ant idad e d e am ônia absorvida ultra-
p assar muito a capacidad e do ciclo da u reia e da excre-
ção ren al, p ode advir a in toxicação sup eragu da. Em
decor rência da sua característica lipossolúvel, a amônia
tem uma grand e capacid ade de m igrar p ara o interior
das células, em especial do sistem a nervoso central (SNC)
e em m en or grau do periférico. D urante a intoxicação,
os teores de am ôn ia obtidos n o sangue colhid o através
d a carótida são sempre 50% m en ores q u e aq u eles obti-
d os a partir d a jugular, indicando uma en orm e reten ção
dessa substância no SNC. No interior das células, a amô-
n ia inibe, inicialmen te, a atividad e d o ciclo de Krebs,
d iminuindo drasticamen te a geração d e en ergia. Essa
queda na produção de energia estimula a glicólise anaeró-
láctico, geran do um grave quad ro d e acid ose metabóli-
• A •
ca s1stem1ca.
No SNC, além d a m enor geração de energia, o ex-
cesso d e amônia promove uma desestabilização da pas-
sagem do estímulo nervoso pelas sinapses, alteran do a
síntese e a liberação de vários n eurotran sm issores, e,
t am bém, a ativida d e da bom ba sódio-pot ássio-ATP.
Essas mudan ças são responsáveis pela gên ese d e grande
p arte do qu adro sintom ático, iniciando-se p ela mud an -
ça de com port am ento e de at itude e evoluind o p ara
tremores musculares, dificuldad e d e locom oção, episó-
dios convulsivos etc.
A h ip eramoniemia interfere, ainda, n o m etab olism o
da glicose, levando a uma m arcante hiperglicemia (eleva-
ção de até cinco vezes, du rante a intoxicação), decorrente
de um a m aior liberação de glucagon, estimulador da gli-
coneogênese, além de reduzir a atividade da insulina.
QUADRO CLÍNICO DA INTOXICAÇÃO
O d esenvolvimento d os sinais clínicos está intima-
mente ligado com a concentração de am ôn ia n o sangu e,
p odendo surgir entre 15 e 90 m inutos ap ós a ingestão
350 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
da u reia; além disso, p ode ser m ais rápido n os animais
que tenh am oligúria ou anúria, postergan d o-se n os que
exib em p oliú ria. No prelú dio do quadro, os an imais
apresentam inquietude, irritabilidade e hipersensibili-
dad e ao toque e ao som . Em seguida, exibem pequen as
fasciculações verificad as em grupo s musculares d os
m em b ros anteriores e posteriores. A partir d esse mo-
men to, torn am -se presentes os problemas de posicion a-
mento e de locomoção, iniciand o-se por tentativas feitas
pelo anim al de apoiar seu corpo em obstáculos, tais como
cercas, m uros etc. Logo em seguida, os animais apresen-
tam um quad ro característico de hiperextensão e enri-
jecimen to dos m embros anteriores, assumin d o tem po-
rariam ente uma posição semelh ante a um cavalete.
Ain da em estação, d ois terços dos an im ais acom e-
tidos exibem u m a n otória m idríase. Nesse m om ento,
caso sejam estim u lad os a se locomoverem m ostrarão
uma m arch a dificultosa e vacilante, que se segue a um
decúbito inicialm ente estern al e finalm ente lateral. Os
m ovim en tos de rúmen d im inuem tanto em núm ero
com o em grau de tonicidade, culmin an do n a aton ia.
Depen den do das circunstân cias prévias de alimentação,
pode-se constatar m eteorismo gasoso rumin al de grau
m o d er ado ou médio. O u tro sintoma frequentemen te
constatad o é a sialorreia, d ecorrente da paralisia farin-
giana. Em cerca d e metad e d as reses, p odem ser cons-
tatadas m ucosas congestas e elimin ação d e fezes m ais
amolecid as que o norm al, sen do que episódios diarrei-
cos ocorrem em casos m uito esporádicos.
Após o d ecúbito lateral, instala-se u m qu adro de
depressão geral, acom panhado sem pre por nistagmo
horizontal, o que reflete uma disfun ção n o sistem a ves-
tibular e no cerebelo.
A taquicardia e o surgimento de d iferentes graus de
desidratação são frequen temen te d etectados antes d o
início dos episódios convulsivos. Em um terço dos ani-
mais podem ser encontrados quadros de edema pulmo-
n ar, dispn eia e aum ento d e frequência respiratória.
O quad ro culm in a n o su rgimento d e várias crises
convulsivas tôn ico-clôn icas (três a dez), com du ração
de 30 a 60 segundos, interespaçad os por pequenos pe-
r íodos de latên cia d e 30 segundos a cinco minutos. As
convulsões são caracter izadas p or enrijecimento d os
m embros anteriores, posteriores e da m usculatu ra cer-
vical, aparecimento d e nistagm o e parada respiratória.
D epois dessas convulsões, ocorre queda n a tem peratu-
ra retal e, em alguns an im ais, desenvolve-se quadro de
arrit m ia cardíaca, em con sequência d a h ipercalemia.
Após o térm ino dos episódios convulsivos, há uma acen -
tuada d epressão n o estado geral, seguid a por estupor e
m orte decorrente da parad a cardiorrespiratória.
,
ACHADOS NECROSCOPICOS
Na n ecropsia, p ode ser d etectad o u m forte odor
amoniacal ao ser aberto o rúm en, assim com o presen ça
d e ed ema e d e congestão pulmonar. Em alguns casos,
há presença de fluido rum inal na traqueia e nos pulm ões,
hidrotórax, estase ven osa gen eralizad a e rum enite. No
exame microscópico podem ser constatadas a p resença
d e degen erações n euron ais, alterações espon giosas dos
neurópilos e congestão e hem orragia d a pia mater, ede-
ma p ulmonar grave, bron quite e n efrose tubular.
,
PATOLOGIA CLINICA
Por causa dos altos teores de amônia, o p H d o flui-
d o ru minal terá caráter alcalino, atingindo na m aioria
dos casos valores igu ais ou superiores a 7,4. Como a
amônia é volátil, recomen da-se o imediato congelamen-
to da amostra de fluido rumin al para posterior an álise
laboratorial, a fim de se obter o diagnóstico d efin itivo.
Sem elh antem ente ao aco rrid o com o rúm en , os
teores de amônia elevam -se no plasma de 40 mM/L para
cerca de 1.900 m M/L, quand o do surgimen to d os epi-
sódios convulsivos. O san gue deve ser coletad o ten do o
ED TA com o an ticoagulante e, semelh ante ao fluido
ruminal, o plasma deve ser congelado até análise.
Com o o diagn óstico d efinitivo é realizado com a
d eterminação d e altos valores d e am ônia n o fluid o ru-
m in al ou p lasma, tal an álise é n ecessária. Con tu do, a
determin ação d e am ôn ia é complexa e d isp en d iosa,
p odendo ser feita com precisão com kit labor atorial,
pouco disponível n o m ercado, ou com uso de eletrodo
íon -específico. Para contornar essa dificuldad e, foi rea-
lizad a uma avaliação preliminar que com parou a aná-
lise de amônia em fluido ruminal de animais intoxicados,
pelo método en zim ático e outro m étodo semiquan tita-
tivo, empregan do um kit d e baix o custo e dispon ível
para an álise d e am ônia em água d e aquário (Am ônia
Tóxica- Labcon Test ®). Esse últim o é com posto d e d ois
reativos separados, que adicion ad os ao fluido a ser an a-
lisado forn ece o resultad o em 5 m inutos. O coeficiente
d e correlação entre os d ois testes foi alto (r = 0,95) até
a concentração d e 3.500 m M/L, poden do ser in dicado
para d iagn óstico n o campo.
Se, por um lado, ocorre alcalose rumin al, por outro
se d esenvolve um quad ro de acidose metabólica no san-
gue. H á queda do p H (7,4 para 7, 1) e dos teores de bi-
carbon ato (25 para 13 mM/L) decorrente de um gran de
increm ento na produção d e lactato, equivalente a m ais
de 1Ovezes os teores n orm ais desse metabólito no plas-
ma (1,1 para m ais d e 13 mM/L). Para contrabalan çar a

acid ose sistêmica, existe m aior eliminação d e gás car-
bôn ico, refletindo em uma qued a da pC0 2 san guínea.
Em razão da desidratação, existe um aum ento con -
comitante nos valores n o hematócrito, poden do atingir
até 50%. Tanto a glicemia com o os teores d e ureia são
bastante elevados no decorrer d a intoxicação.
,
DIAGNOSTICO
O diagn óstico deve ser realizad o pelo h istórico de
erros no manejo n utricional, ou seja, pelo oferecimento
súbito de alta quantidade de ureia dietética, no reconhe-
cim en to dos sintomas clínicos manifestados durante o
quadro (em especial o surgimen to d e t rem ores muscu-
lares e episódios convulsivos), p ela detecção d e altos
teores de amônia tanto n o fluido ruminal como no plas-
m a e, ainda, pelo valor elevado d o p H ruminal.
Deve ser considerado o diagnóstico diferencial prin -
cip almen te com a intoxicação por organofosforad os.
Nesse quadro, é sempre relatado o histórico de aspersão,
inalação ou ingestão de qualquer composto con ten d o
esse p rincípio ativo. Embora existam alguns sinais clí-
nicos em com u m, com o salivação excessiva, t rem ores
m usculares e dificuldade de locom oção, a intoxicação
por organofosforado induz respostas parassimpatom i-
m éticas (contração p upilar, lacrim ejam ento e dispneia
acompanhada de gemido), as quais não são en contradas
n a intoxicação por amônia. Na verdad e, a eficiência do
t ratam en to por sulfato de atropina só ocorre n os casos
de intoxicação por organ ofosforados.
TRATAMENTO
O tratamen to usual mais conhecido d a intoxicação
por u reia ou por amôn ia é a ad min istração d e 3 a 5 L
de ácidos fracos, com o o ácido acético (solução a 5%)
ou o vinagre. No caso d e pequenos ruminantes, utiliza-
-se 0,5 a 1 L dessas soluções. A finalidad e d o uso d esses
ácidos é diminuir o pH do fluido rumin al e, dessa forma,
reduzir a absorção de amôn ia, tran sformand o-a em
A •
amon10.
Q uando esse tratamento é realizad o n o início do
quadro, aos primeiros tremores musculares, a cura acon-
tece em 80% d os casos. No entanto, quando essa terapia
é realizad a como u m único tratamen to em fases m ais
avançad as da intoxicação (convulsão), a m orte é emi-
n en te, pois u ma quantid ad e expressiva de am ôn ia ru-
minal já foi previamente absorvida. Mesm o assim , re-
comen da-se o p r otocolo d e tratam ento, ou seja, a
adm inistração desses ácid os. Entretanto, essa admin is-
t ração d eve ser feita com sonda esofágica ou aplicada
Capítulo 30 • Intoxicação pela amônia (ureia) 351
d iretamente no rúmen, pois caso sejam veiculadas pela
via oral, corre-se o risco de provocar uma pneumonia
por aspiração decorrente da impossibilidad e d e deglu-
tição que acompanha a paralisia d a faringe.
Uma alter n ativa a esse tratam en to é a retirad a de
todo o conteúdo ruminal, após ruminotomia, um a prá-
tica de difícil execução, p rincipalmente quan do muitos
an im ais são acom etidos de uma só vez.
Recen temen te, foi constatado que an imais mais re-
sistentes à intoxicação eram aqueles que urinavam mais
no d ecorrer do quadro tóxico e que, quanto mais uri-
navam, m ais excretavam am ônia pela urina. Observou-
-se, aind a, que a intoxicação era mais grave nos animais
desid ratados e com edema pulmonar, e que estes urina -
vam m enos. Para cor r igir o volume plasmático e au-
mentar o fluxo ren al e a produção de u rina u tiliza-se,
concomitantemente, fluidoterapia intravenosa, iniciada
com solução salin a h ipertônica (a 7,5%, 5 m L/kg de peso
corp óreo), infu n d ida em alta velocidade, seguida de
solução salina isotônica (30 m L/kg de peso corpóreo)
aplicada em velocidad e normal, e de diurético d e alça
d e Henle ( 1 a 2 m g/kg de furosemid a, por via intrave-
n osa). Este último retira os flu idos sequestrados n os
pulmões e aum enta a eliminação d e urina. Esse trata-
mento pode ser potencializado se for infundido no rú-
men 4 L de água, com uso de son da esofágica. Ainda,
pode-se associar a esse tratamento o uso de aminoácidos
d o ciclo da ureia (arginina, ornitina e cit rulina), utili-
zan do-se, como base de cálculo, 0,75 mg de arginina/kg,
por via int raven osa. Em bora esses aminoácidos sejam
eficien tes, o custo é alto e só devem ser usados em ani-
mais d e alto valor zootécnico.
PREVENÇÃO
O ponto-chave da prevenção é o controle do mane-
jo dietético, em especial duran te os p rimeiros dias de
oferecimento da ureia para um rebanh o. Portanto, deve
ser seguida à risca a quantidade de ureia oferecid a du-
rante o período de adaptação, de acordo com a descrição
anterior.
Os animais mais predispostos à intoxicação são aque-
les advindos de sistem as extensivos e que são introduzi-
d os subitamente em regim es intensivos d e alimentação
contendo ureia. Esses anim ais geralmente ingeriram, até
então, quantidades insuficientes de proteína, implicando
uma baixa atividade do ciclo da ureia e, muitas vezes, são
caren tes em m acro e microelem en tos, em especial de
sódio. Dessa forma, deve-se evitar o oferecimento de ureia
na primeira sem ana, suplementando-se, nesse períod o,
quantid ad es adequadas d e cloreto de sódio, água e uma
352 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria
dieta rica em proteína vegetal (12 a 14%) e não muito alta
em energia, adaptando-se, assim, o animal gradativamen-
te à alimentação mais intensiva.
A fim d e manter o p H do fluid o rumin al sempre
abaixo de 6,9, é recomen dável o oferecimen to d e ureia
em dietas que contenham quantidades suficientes de
carboidratos solúveis p rovenien tes d e grãos, farelos e
m elaço.
Quando a ureia for adicionada ao sal mineral, esse
suplem ento d eve ser ofertado continuamente, evitan-
do-se longos p eríodos d e privação (mais de 15 dias).
Esse fato implicará um consumo exagerado da mistura,
aumentando o risco de intoxicação. Sugere-se que cochos
de sal mineral conten do ureia sejam d evidamen te co-
bertos para evitar que a água da chuva se acumule.
Quando a ureia for adicion ad a à dieta, deve-se op-
tar p ela m istura na ração total, ou apenas na forragem ,
ou no sal mineral, os quais são consumidos m ais lenta-
mente. Deve-se evitar o uso da ureia adicionada apenas
em concen trad os energéticos, os quais são ingeridos
m ais avidamen te, em um curto espaço de tempo.
Com o a ureia necessita ser suplem entada com fon-
te adicional de enxofre ( 1 parte de enxofre/ 1O partes de
nitrogênio) na forma de sulfato de sódio ou flor-de-en-
xofre, para aumentar a eficiência de síntese proteica
pelos microrganismos ruminais, recomen da-se a adição
de sulfato d e sódio. Essa substância, por ser m en os pa-
latável, retard a a ingestão da ureia dim inuindo o risco
de intoxicação.
Existem no m ercado vário s prod utos à bas e de
ureia extrusada com amido ou outros carboidratos
solúveis. Alega-se que essa ureia é liberad a e hidrolisa-
da mais len tamente no rúmen , o que tornaria mais
controlada a captação do am ônia pelos m icrorgan ismos
ruminais, diminuindo, assim , o risco de intoxicação. No
entan to, quando a ureia gran ulad a é in gerida em altas
doses (0,5 g/kg d e p eso vivo), ela provoca, d e forma
idên tica, um grave quadro d e intoxicação.
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~ to ao longo de 2 mil an os. Referên cias sobre o cóler a
INTRODUÇAO
A ocorrên cia d e uma doença causada por um a bac-
téria está intimam en te associada à sua capacid ad e d e
utilizar d ifer en tes estratégias, também d enom inadas
fatores de virulência, capazes de protegê-las da respos-
ta imune e de permitir que ultrapassem as barreiras das
mucosas, se disseminem e se multipliquem n o organis-
mo do h ospedeiro. São inúmeros esses fatores, acionados
de acordo com as n ecessid ades bacterianas perante os
desafios ante os quais se deparam no organ ismo. Bac-
térias apresentam uma incrível diversidade de mecanis-
mos que lhes permitem de form a orquestrad a lutar com
vistas a sobrevivência e perpetuação. As toxinas consti-
tuem alguns desses im pressionantes m ecanismos.
A primeira prova de que as bactérias realm ente cau -
savam doença foi obtida por Robert Koch (1843-1910),
m édico alem ão que demonstrou que uma doença in fec-
ciosa específica (carbún culo hemático) era causada por
um microrganism o específico (Bacillus anthracis), que
podia ser cultivado e isolado em um meio artificial. Em
1889, Shibasaburo Kitasato observou que o caldo d e cul-
tivo de Clostridium tetani, sem a presença do m icrorga-
n ismo, causava o tétano. Em 1890, Knud Helge Faber
demon strou que os efeitos p atológicos observados n a
doença eram resultantes da ação da toxina tetânica, ten-
do em vista seu isolamento em sobrenadantes da cultura
de Clostridium tetani. Em determinadas d oenças infec-
ciosas, portanto, existiriam outros fatores - com o as to-
xinas - e não somente a presença do m icrorganismo, que
contribuiriam para o desencadeamento dos sinais clínicos.
A h istória das toxinas tem início há muito tempo,
m esmo que a maior parte d as descobertas acerca d esse
assun to tenha ocorrido nos últimos 150 anos. Embora
o conceito de toxina não tenha surgido até o fin al d o
século XIX, ele se baseou n o acúmulo de conhecimen -
Capítulo 31
Toxinas bacterianas
Nilson Roberti Benites
Priscilla Anne Melv ille
Terezinha Knõbl
foram feitas n os primórdios da medicina ch inesa.
Hipócrates (460-379 a.C.), o pai da Medicina, des-
creveu em detalhes os sintom as d o tétano:
O mestre de um grande navio esmagou o dedo in-
dicador de sua mão direita com a âncora. Após sete dias,
uma descarga um tanto fétida apareceu; então problemas
com sua língua - ele queixou-se de não poder falar cor-
retamente - suas mandíbulas ficaram cerradas, ao mes-
mo tempo, seus dentes travaram; então apareceram
sintomas em seu pescoço; no terceiro dia apareceu opis-
tótono e transpiração. Após seis dias do diagnóstico ele
morreu.
A descoberta-ch ave que levou à ideia de toxinas
veio de uma doença den ominad a difteria. Ela acomete
crianças e o sin toma p rincipal é a fo rmação de uma
pseudomembrana ao longo d a faringe, poden do esten-
der-se a laringe e traqueia, levand o a u m q uadro d e
in suficiência respiratória por obstru ção alta e, caso a
vítima sobreviva, ocorre falência múltipla dos órgãos.
A bactéria responsável pela doen ça foi descoberta
por Friedrich Loefller, o qual não tinha certeza se esta-
va n o caminho certo, ten do em vista que o microrga-
nism o era encontrado som ente na faringe de crianças
que haviam m or rido, em bora os danos associados à
d oen ça estivessem p resentes em todo organismo.
Émile Roux e Alexandre-John -Émile Yersin sugeri-
ram que a razão pela qual todo o organismo se m ostra-
va acometido era outra: a bactéria, localizada na faringe,
liberava u m "poten te veneno" que podia disseminar-se
por tod os os tecidos. O termo toxina foi utilizad o pela
primeira vez por esses d ois pesquisad ores, em sua p u-
blicação sobre a produção de fatores tóxicos solúveis
presentes em sobrenadantes d e culturas de Corynebac-
terium diphteriae.
354 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Os m otivos pelos quais um a b actéria produz to-
xinas, muitas delas extremamente potentes, ainda não
estão devidamente esclarecidos, da mesma fo rma que
não se conhece exatamente o porquê de algum as bac-
térias serem capazes de prod uzir substâncias antibac-
terianas. A produção de um a toxina pode desempenhar
algum p apel n a adaptação de um a bactéria a um de-
terminado nich o, m as n ão é essen cial à viabilidade
do m icrorganismo.
A m aior parte das bactérias toxinogênicas, isto é,
capazes de produzir toxinas, vive livremente na nature-
za e também em associação com seres humanos e anim ais
sem produ zir toxin as e cau sar q ualq uer p rejuízo ao
hospedeiro. Para a com preensão de tal fenômeno, de-
ve-se considerar que os m icrorganismos fazem parte da
n atureza e admitir que, primitivam ente, vegetavam na
matéria em putrefação. Após terem penetrado no animal
por m eio do ar inspirado ou da águ a ingerida, ou com
os alimentos, adaptaram -se à vida n o interior de um
hospedeiro.
Alguns desses microrganismos mantêm-se nas no-
vas condições sem molestar o hospedeiro, e outros levam
sua vida parasitária, tam bém sem prejudicá-lo. O hos-
pedeiro se adapta aos microrganism os por m eio de sua
homeostasia, embora estes, em virtude de certas condi-
ções ambientais que alteram a capacidade de adaptação,
possam ser causa de m oléstia. Alguns outros microrga-
nismos não de adaptam à vida parasitária, de modo que,
se pen etram em um organ ismo refratário ou imun e,
desintegram -se em pouco tempo. No entanto, se o or-
ganism o for predisposto, as bactérias multiplicam -se e
provocam alterações m ais ou menos graves, muitas das
quais podem estar associadas à produção de toxinas.
Quando um patógeno bacteriano adentra um tecido
corporal, depara-se inicialmente com as células do sis-
tema fagocitário do hospedeiro. Se estas tiverem êxito
em destruir o invasor, os danos ao hospedeiro são pe-
quenos. Entretanto, se o patógeno conseguir superar as
defesas a ele impostas, o m icrorganismo poderá lesar
as células de três formas básicas: causando lesão direta às
células vizinhas ao local de invasão; produzindo toxinas
que atu am de diferentes form as, lesando as células ou
alterando o metabolismo destas; e in duzindo reações de
hipersensibilidade.
Muitos patógenos bacterianos sintetizam toxinas
que atuam como fatores de virulência primários, m eca-
nism o pelo qual muitas bactérias produzem doença. As
toxinas bacter ian as têm sido incrim inadas como os
fatores de virulência m ais importantes para uma gran-
de variedade de bactérias, desde o m om ento em que a
toxina diftérica foi isolada por Roux e Yersin, em 1888.
Toxinas bacterianas são definidas como substâncias
solúveis que alteram o metabolism o normal das células
do hospedeiro produzindo efeitos deletérios neste. Cons-
tituem a principal característica de algumas doenças de
natureza infecciosa, sendo responsáveis por seus prin-
cipais sinais clínicos. Portanto, o conhecimento do modo
de ação das toxinas auxilia na com preensão da fisiopa-
tologia das doenças infecciosas.
Mais de 350 diferentes toxinas bacterianas já foram
identificadas. Muitas delas são totalm ente responsáveis
pelo padrão dos sinais clínicos (por exem plo, a toxina
botulínica n o botulism o), mas a m aioria consiste em
componentes em um espectro de fatores de virulência
que uma b actéria utiliza para causar um a doença. Os
principais sinais clínicos associados às doenças causadas
por Bacillus anthracis (carbúnculo hemático), Clostridium
botulinum (botulism o), Clostridium tetani (tétan o) e
Escherichia coli enterotoxigênica (enterite), entre outras,
estão relacionados, fundam entalm ente, com as ativida-
des das toxinas produzidas por esses m icrorganism os.
As toxinas p odem ser classificadas de diferentes
maneiras: quanto à estrutura química; ao padrão de li-
beração (endotoxina, exotoxina); ao alvo celular/tecidual
(por exemplo, enterotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas,
hem olisinas etc.); ao mecanism o de ação (atuação na
membrana celular; causadoras de danos à m em brana;
atuação intracelular); e aos efeitos biológicos principais
(por exemplo, dermonecróticas, produtoras de edema,
hemolíticas, produtoras de diarreia etc.). O Quadro 31.1
mostra exemplos de toxinas bacterianas de interesse em
medicina veterinária.
Com relação à estrutura química, existem dois tipos
de toxinas: proteín as e lipopolissacarídeos (LPS). As
toxinas de natureza proteica são produzidas por bacté-
rias, sendo excretadas por estas n o meio circundante,
ou então liberadas na lise celular, e são denominadas
exotoxinas. Por sua vez, os lipopolissacarídeos (LPS)
são compon entes da m em brana externa de bactérias
Gram -negativas e, por serem componentes da estrutu-
ra celular que são liberados quando da lise bacteriana,
são denominados endotoxinas.
EXOTOXINAS
As exotoxinas são produzidas por uma grande va-
riedade de bactérias Gram-positivas e Gram -negativas.
Algumas bactérias produzem uma ún ica toxina, en-
quanto outras produzem diversas. Em algum as espécies
bacterianas, a maioria das cepas produz a m esma exo-
toxina, mas em outras espécies, somente uma parcela
das cepas é capaz de produzir uma exotoxina específica.
QUADRO 31 .1. Toxinas bact erianas de interesse em medicina veterinária
Toxina Microrganismo Estrutura A lvo/receptor Mecanismo de ação Efeito

Toxinas que atuam na membrana celular

Enterotoxinas termoestáveis Escherichia co/i AB Guan ilato ciclase Ativa a guan ilato ciclase Aumento do GMPc; secreção de
-STa enterotoxigên ica (Etec) fluidos e eletrólitos

Enterotoxinas termoestáveis Escherichia coli AB Guan ilato ciclase Ativa a guan ilato ciclase; abertura de Secreção de fluidos e eletró litos
- STb enterotoxigên ica (Etec) ca nais de cá lcio na membrana

Ent erotoxinas termoestáveis Escherichia coli AB Guan ilato ciclase Ativa a guan ilato ciclase Aumento do GMPc; secreção de
(East-1) enteroagregativa (Eaec) flu idos e eletrólitos

Enterotoxina CPE Clostridium perfringens Claudinas Formação de poros na membrana Secreção de flu idos e eletrólitos

Enterotoxinas (SE) Staphy/ococcus aureus Proteínas de classe li do MHC Superantígeno Aumento da produção de
citocinas; vôm ito, diarreia

Toxina eritrogên ica (SPE) Streptococcus pyogenes Receptores em linfócitos T e Superantígeno Aumento da produção de citocinas
prote ínas da classe li do MHC em
células apresentadoras de an tígenos

Toxinas que causam danos à membrana celular

Pneumolisina (PLO) Streptococcus Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular
pneumon,ae
Su ilisina Streptococcus suis Formação de poros na membrana Morte celular

Estre ptolisina O (SLO) Streptococcus pyogenes Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular
-
Pio lisina Trueperella pyogenes Formação de poros na membrana Morte celular

Listerio lisina O (LLO) Listeria monocytogenes Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular
-
Perfringolisina O (PFO ou C/ostridium perfringens Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular
toxina theta)

Sordelisina Clostridium sordelli Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular

Toxina emética (cereolisina O) Bacillus cereus Colesterol Formação de poros na membrana Morte celular
()
Toxina alfa (hemolisina) Staphy/ococcus aureus Formação de poros na membrana Morte celular (l)
"O
;::;.'
Toxina gama (leucocid ina) Staphy/ococcus aureus Formação de poros na membrana Lise de leucócitos e
o
w
.....
Aerolisina Aeromonas Glicoforina Formação d e poros na membrana Morte celular

Toxina alfa Clostridium septicum Formação de po ros na membrana Morte celular •

Toxina alfa Clostridium chauvoei Formação de poros na membrana Morte celular 2i

X
=i
(l)
Antígeno protetor (PA) Bacil/us anthracis ANTXR1 ou ANTXR2 Formação de poros na membrana Morte celular (/)

O"
(l)
HBL Bacil/us cereus Formação de poros na membrana Morte celular n
CytK ro
....,
(l)
=i
(continuo) (l)
(/)

w
u,
u,
 w
c.n
O)

--l
o
X
QUADRO 31 .1. Toxinas bacteri anas de interesse em medi cin a veterin ári a (continuação) n
o
o
Toxina Microrganismo Estrutura Alvo/receptor Mecanismo de ação Efeito (O
QJ
QJ
HlyA Escherichia co/i Fo rmação de poros na mem brana Hemolisina "O
uro patogênica (Upec) n
QJ
Q.
QJ
LtxA Actinobacillus Formação de poros na membrana Morte celular QJ,

actinomycetemcomitans 3
<D
Q.
Apx Actinobacillus Formação de poros na membrana Mo rte celular n
pleu ropneumoniae :::J
QJ

PvxA Proteus vu/garis Fo rmação de poros na membrana Mo rte celular iõ

,-+
<D
...,
HpmA Proteus mirabilis Fo rmação de poros na membrana Mo rte celular :::J
QJ,
...,
QJ
LktA Mannheimia haemolytica CD18 Formação de poros na membrana Morte celular

Toxina alfa Clostridium perfringens Fosfoli píd ios da membrana celular Fosfoli pase e Mo rte celular

Toxina beta Staphylococcus aureus Fosfoli píd ios da membrana celular Fosfoli pase e Mo rte celular

PI-PLC e PC-PLC Listeria monocytogenes Fosfoli píd ios da membrana celular Fosfoli pase C Mo rte celular

ExoU Pseudomonas aeruginosa Fosfoli pase A2 Morte celular

Toxinas com ação intracelular

ADP-ribos il-transferases
LT Escherichia coli AB Proteínas G Aumento de AMPc; alteração da Secreção de fluidos e eletró litos
e nterotoxigênica (Etec) permeabilidade da membrana

Stn Salmonella Au mento de AM Pc Secreção de fl uidos e eletró litos

ExoA e ExoS Pseudomonas aeruginosa Proteína G o u fa to r de alo ngamento li Bloqu eio da síntese proteica Mo rte celular
(EF-2)

Toxina C2 Clostridium botulinum AB Actina Despoli merização da actina A lteração na morfologia celular

Toxina C3 Clostridium botulinum Proteína Rho Despoli merização da actina A lteração na morfologia celular

CJT Campylobacter Jejuni Ga ng lios ídeo GM1 Au mento de AMPc; alteração da Secreção de fl uidos e eletró litos
permeabilidade da membrana

N-g licosidases

Stx1 e Stx2 Escherichia co/i êntero- AB Glicolipíd io Gb3 Bloqu eio da síntese proteica Mo rte celular
hemorrágica (E HEC)

Glicosi1-tra nsfe rases

Toxina hemorrág ica (TcsH) e Clostridium sordelli Proteína Ras Glicosil-transferase Ruptura da estrutura celular
toxina letal (Tcsl)

Toxina alfa C/ostridium novyi Proteína Rho Glicosil-transferase Ru ptura da estrutura celular
(continua)
QUADRO 31.1. Toxinas bacterianas de interesse em medicina veterinária (continuação)
Toxina Microrganismo Estrutura Alvo/receptor Mecanismo de ação Efeito

Deamidases

CNF1 e CNF2 Escherichia coli Prot eína Rho Deamidase Alteração da morfologia celular e
nec rotóxica (NTEC) mu ltinu cleação das células

Toxina d ermon ecrót ica DNT Bordetella bronchiseptica Prot eínas Rho Dea midase Alteração da morfologia celular e
mu ltinu cleação das células

PMT Pasteurella multocida AB Gq Ativa proteína quinase C e proteínas Alteração da morfologia celular
Rho

Proteases

Tetanos pasmina (TeNT) Clostridium tetani AB Vamp Clivag em da Vamp com bloqu eio Inibição da li beração d e GABA
da exocitose e g licina qu e res ulta em paralisia
es pást ica

Toxina botulín ica Bo NT Clostridium botulinum AB Snare Clivagem de proteínas Snare com Bloq ue io da li b eração de
bloq ueio da exocitose acetilcolina q ue res ulta em
pa ralisia flácida

Fato r letal (LF) Bacillus anthracis MAPKK1/MAPK K2 Prot ease Aum ento da p ermea bilidade
capilar; aum ento da li beração d e
interleucina 1

Spate (Pet) Escherichia co/i Indução da d eg radação de Alteração da morfologia celular

enteroag regativa (Eaec) es pectrina

Aden ilciclase
()
(l)
Fator ed ema (EF) Bacillus anthracis AB ATP Ade nilc iclase Aumento d e AMPc; edema "O
;::;.'
e
CyaA Bordetella bronchiseptica ATP Ad enilc iclase Aum ento d e AMPc o
w
.....
ExoY Pseudomonas aeruginosa ATP Ad enilc iclase Aum ento d e AMPc
•
2i
X
=i
(l)
(/)

O"
(l)
n
ro
....,
(l)
=i
(l)
(/)

w
U"I
-...J
358 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
As exotoxinas variam consideravelm ente em suas ações
e suas células-alvo. Algumas atuam em d etermin ado
tipo celular, enquanto outras pod em atuar sobre várias
células distintas.
As diferentes denom inações atribuídas às diversas
exotoxinas refletem essa d iversidade - as exotoxin as
cujas células-alvo são diferentes tipos celulares são de-
nominad as citotoxinas, e as exotoxinas cujas células-al-
vo são tip os celulares específicos são designadas pelo
n om e d a célula ou órgão acom etido, por exemplo, en -
terotoxinas, neurotoxinas, leucotoxinas, hemolisin as etc.
As exotoxinas tam bém podem ser den om in ad as de
acord o com as espécies bacterian as que as p roduzem ,
ou pela doença à qual estão associadas (por exemplo,
toxina tetân ica - p roduzida po r Clostridium tetani e
responsável pelos sinais clínicos d o tétano; toxina bo-
tulínica - p roduzida por Clostridium botulinum e res-
ponsável pelos sinais clínicos do botulismo etc.). Pod em
também ser denom in adas d e acordo com suas ativida-
des, como a lecitinase, uma das toxinas produzid as por
Clostridium perfringens. Algumas toxinas podem rece-
ber m ais de uma denominação, como é o caso da própria
lecitinase, também denominada toxina alfa.
As toxinas ocupam uma posição ambivalente para
os microrgan ism os que as produzem , sen do que, ao
mesmo tempo em que parecem não ser essencialmente
necessárias para o crescim ento do microrgan ismo, po-
dem ser essen ciais para a sua sobrevivência e dissemi-
n ação em d eterminadas condições.
Os genes que codificam para as toxinas localizam-se
frequentem ente em plasm íd eos ou bacteriófagos lisogê-
nicos. A localização dos genes responsáveis pela produção
de toxinas em m oléculas de DNA extracromossômicas
perm ite que a capacidad e de produzir toxinas seja trans-
m itida por m ecanismos de conjugação e transdução, as
bactérias não toxinogênicas, bem como torna as bactérias
produtoras suscetíveis a perder essa característica. Esses
fenômenos podem desempenhar um im portante papel
na determinação do potencial patogênico de uma bactéria.
As exotoxinas são solúveis nos fluid os corporais, o
que lhes permite fácil difusão pelo organismo do hos-
ped eiro. Elas atuam destruindo d eterminadas células ou
in ibindo certas funções m etabólicas. Essas toxinas são
altam ente an tigênicas, sendo que o organism o produz
an ticorpos esp ecíficos denom inad os antitoxin as, que
fornecem imunidade às exotoxinas. Entretanto, em con -
<lições in vitro, as antitoxinas podem não inibir total-
mente a atividade enzimática d a toxina, o que leva a crer
que o determinante antigênico desta possa estar locali-
zado em out ro sítio, que n ão na porção ativa (enzimá-
tica) d a molécula proteica.
O grau d e neutralização do sítio enzimático pod e
depender da d istância dele até o local antigên ico n a
molécula. Pelo fato d e a toxina ser totalmente neutrali-
zada in vivo, isso sugere que outros fatores do hospedei-
ro devam estar interferindo no p rocesso d e defesa.
Q uand o as exotoxinas sofrem inativação por subs-
tâncias químicas como formaldeíd o e iodo, perdem seus
efeitos tóxicos, mas retêm suas propriedades antigênicas.
As exotoxinas modificadas dessa forma são den omina-
das toxoides, que podem ser utilizados para imunização
"artificial" contra doenças causadas por patógenos cujo
fator primário de virulên cia bacteriana seja a p rodução
d e toxinas, como é o caso do tétano.
Determinadas toxinas são produzidas pelas bactérias
em fase de crescim ento, enquanto outras são sintetizadas
durante a fase estacionária. As bactérias que apresentam
capacidade de espor ular, como as espécies do gên ero
Clostridium, podem liberar toxin as durante o processo
de form ação dos esporos. No interior das células bacte-
rianas ocorre form ação do esporo, e estas, ao sofrerem
lise, liberam p roteínas citoplasm áticas, en tre as quais as
toxinas que poderiam estar ali presentes.
Algumas toxinas podem destruir as células do hos-
pedeiro por meio de diferentes m ecanism os, ao passo
que ou tras interfe rem em atividad es celulares fun da-
mentais, o que em última instância beneficiará a própria
bactéria.
Uma vez liberad a p ela bactéria, a toxina liga-se a
receptores específicos na superfície da célula-alvo. Uma
vez ligadas a esses receptores, as toxinas pod em exercer
sua ação diretamente na membrana da célula-alvo, como
é o caso d as toxinas d os tipos I (toxinas que atuam n a
membrana celular) e II (toxinas que causam d anos à
mem b rana celular). Entretanto, as toxinas d o tip o III
(toxinas com ação intracelular) são internalisadas, em
geral por meio de mecanismo d e en docitose m ediad o
por receptores, adentrando o citoplasma e exercendo sua
ação. Algumas toxinas intracelulares são int roduzid as
d iretamente do citoplasm a bacteriano para o citoplasma
d a célula-alvo por meio d e um aparato de secreção pro-
teica especializado.
Os três principais m ecanismos d e ação das exoto-
xinas estão ilustrados na Figura 31.1.
Toxinas do tipo 1
(toxinas que atuam na membrana ce lular)
Esse grupo de toxinas atua na membrana da célula-
-alvo, embora seus efeitos sejam detectados em seu in-
terior. Elas interferem com os mecanism os de sinaliza-
ção da célula hospedeira, por ativação não apropriad a

Tipo li
Tipo 1 Toxinas que causam
Toxinas que atuam danos à membrana
na membrana
STa, 5 Tb, EAST-1
\ Formadoras
•l
de poro:
Citolisinas
Perfringolisina O
Listeriolisina O
t GMPc
t C a2•
Núcleo
Retículo
endoplasmático
LT
ExoA @ ---
FIGURA 31.1. Principa is mecanismos de ação das exot oxinas na cé lula do hospedeiro.
de receptores celulares. Essas toxin as atuam p or m eio
da ligação aos receptores de superfície celular. Tais re-
ceptores normalm ente recebem mensagens e transm item
sinais para a célula, regulando alguma função celular
(p or exemplo, comun icando -a para que cresça ou se
difer en cie em um tipo particular de célula). Quando
mimetizam uma m olécula normal que se liga à super-
fície celular, essas toxinas "enganam" a célula induzindo-
-a n o sentido de agir de m odo n ão apropriado. Como
exemplos desse grupo tem -se a família das toxinas ter-
, . ,
m oestave1s e os superant1gen os.
Diversas cepas de Escherichia coli produzem ente-
rotoxinas que podem ser divididas em dois grupos com
base na estabilidade ao calor. Dessa forma, o calor des-
trói a atividade de enterotoxinas termolábeis (LT), as
quais atuam intracelularm ente, ao passo que as entero-
toxinas termo estáveis (ST) retêm atividade tóxica após
aquecimento a 1OOºC durante 30 m inutos.
Todas as toxinas ST constituem pequenos peptídeos,
sendo que STa e STb, expressas por cepas de E. coli en-
terotoxigênicas (Etec), atuam em diferentes receptores
n a membrana celular e possuem m ecanismos de ação
distintos. E. coli enteroagregativa (EAEC) produz um
terceiro tipo de enterotoxina, EAST-1, a qual também
pode ser expressa por outras cepas de E. coli, incluindo
Stec (E. coli prod utor a de toxina Sh iga), Etec e Ep ec
(E. coli enteropatogênica), sendo que atua de m odo si-
milar à STa.
As STas ligam-se e ativam a guan ilato ciclase asso-
ciada à membrana citoplasmática, o que resulta em um
aumento da guanosina-mon ofosfato cíclica (GMPc)
intracelular, o que, por sua vez, determ ina alterações nas
Capítulo 31 • Toxinas bacte rianas 359
Tipo Ili
Toxinas de ação
intracelu lar
Ação enzimática:
Proteases
Fosfoli pases
Complexo
de Golg i
\
@ TeNT
BoNT
ºº
funções m etabólicas da célula, resultan do em secreção
de água e eletrólitos por ela. A STb está associada prin-
cipalmente a Etecs isoladas de suínos, e atua no sentido
de promover a abertura de canais de cálcio na membra -
na celular.
Os superantígenos são tipos não usuais de exotoxinas,
sendo con stituídos p or proteínas que interagem com
células do sistem a imun e, ligando-se diretam ente a re-
ceptores em linfócitos T e a proteínas da classe II do com-
plexo principal de histocompatibilidade (MHC - Major
Histocompatibility Complex) em células apresentadoras
de antígenos (CAAs), forman do uma p onte entre esses
tipos celulares. Normalmente, as CAAs processam os
antígenos proteicos, clivando-os a peptídeos e expondo
um dos peptídeos resultantes em um complexo com as
proteínas de classe II do MHC na superfície da CAA.
Os superantígenos não são processados por diges-
tão proteolítica dentro das CAAs, m as ligam-se dire-
tamente às proteínas de classe II do MHC. Eles também
se ligam quase que indiscriminadam ente aos recepto-
res em linfócitos T e, dessa fo rma, unem CAAs e lin-
fócitos. Porém, com o não são "preparados" pelas CAAs,
essa união é indiscrim inada, formando m uitos pares
de CAAs-lin fócitos T. Com o consequência, muitos
linfócitos são simultaneam ente estimulados, ocorren-
do elevada produção de citocinas, incluindo interleu-
cinas (principalmente IL-2) e fator de necrose tumoral
(T NF- Tumor Necrosis Factor), o que resulta na ocor-
rência de ch oque grave.
São exemplos de m icrorganism os capazes de secre-
tar superantígenos: Streptococcus pyogenes (produz exo-
toxin as pirogênicas estreptocócicas, como SPEs, bem
360 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
como produz o fator mitogênico) e Staphylococcus aureus
(produz a toxina eritrogênica, enterotoxinas e a toxina
da síndrom e do choque tóxico ou TSST).
Toxinas do tipo li (toxinas que causam danos
à membrana celular)
Diferentes toxinas podem causar danos à membra-
n a celular, alterando sua permeabilidade por meio da
formação de canais ou poros, ou então destru indo-a
através de ação enzimática (atuando como fosfolipases
ou proteases).
As toxinas form adoras de canais podem ser capazes
de se inserirem na membrana celular-alvo para formar
um canal, o qual permite o influxo e o efluxo de peque-
nas moléculas e íons e a ruptura do potencial elétrico da
membrana, levando à morte da célula em decorrência
da lise por osmose. Esse mecanismo de ação é caracte-
rístico das seguintes toxinas:
• Toxina alfa ou alfa-hemolisina (promove a lise de
eritrócitos, monócitos e células endoteliais), toxina
gama ou gama-hemolisina e leucotoxina (promo-
vem alise de leucócitos), produzidas por Staphylo-
coccus aureus.
• Aerolisina produzida por Aeromonas hydrophila.
• Toxina alfa produzida por Clostridium septicum.
• Antígeno protetor (PA), toxina produzida por Ba-
cillus anthracis. Esse microrganismo produz duas ou-
tras toxinas, fator letal (LF - Lethal Factor) e fator ede-
ma (EF -Edema Factor), toxinas de ação intracelular,
mas que requerem um componente para ligação ao
receptor na m embrana, bem como para internaliza-
ção na célula. Esse componente é denominado antí-
geno protetor (PA - Protective Antigen) e, após a li-
gação ao receptor na célula-alvo, forma um canal
n esta, que permite a passagem das toxinas EF e LF
para o citoplasma celular onde exercem seus efeitos.
Existe outro grupo de toxinas produzidas por bacté-
rias Gram-positivas, as quais apresentam sim ilaridade
com relação às características antigênicas e sequência de
aminoácidos. Essas toxinas ligam-se especificam ente ao
colesterol nas membranas celulares e se inserem nestas,
o que resulta na formação de poros e, consequentemen-
te, morte celular. São exemplos de toxinas desse grupo:
• Pneumolisina produzida por Streptococcus pneu-
•
monzae.
• Estreptolisina O produzida por Streptococcus pyo-
genes.
• Listeriolisina O produzida por Listeria monocyto-
genes.
• Perfringolisina O (toxina theta) produzida por Clos-
tridium perfringens.
• Cereolisina O produzida por Bacillus cereus.
Pode-se citar, ainda, um terceiro grupo de toxinas
que possuem h abilidade de formar canais na mem-
brana, sendo que todos os membros desse grupo apre-
sentam a mesma repetição de aminoácido n a porção
C-terminal, sendo denominadas toxinas RTX (repeat in
toxin). As toxinas desse grupo são representadas por
hemolisinas ou leucotoxinas, tais como:
• HlyA produzida por Escherichia coli.
• LtxA (leucotoxina) produzida por Actinobacillus ac-
tinomycetemcomitans.
• Apx (hemolisina, leucotoxina) produzida por Acti-
nobacillus pleuropneumoniae.
• LktA (leucotoxina) produzida por Mannheimia ha-
emolytica.
• PvxA (hemolisina) produzida por Proteus vulgaris.
Conforme mencionado anteriormente, as toxinas
do tipo II podem causar danos à membran a celular
por meio da formação de canais ou poros ou da ação
enzimática (fosfolipases e proteases). Diversos pató-
genos Gram-positivos e Gram-negativos são capazes
de produzir fosfolipase C, a qual atua sobre os fosfo-
lipídios na membrana da célula, resultando em sua
lise. Como exemplos, pode-se citar a toxina alfa de
Clostridium perfringens, hemolisina beta de Staphylo-
coccus aureus e a fosfolipase de Listeria monocytogenes.
Por sua vez, muitas bactérias podem secretar protea-
ses que podem causar danos à membrana, como é o
caso de Porphyromonas gengivalis, patógeno que atua
no p eriodonto.
Toxinas do tipo Ili
(toxinas com ação intracelular)
São exotoxinas cuja ação manifesta-se no interior
da célula-alvo. Essas toxin as possuem uma estrutura
constituída por uma porção de ligação à célula e outra
que representa o componente que possui atividade tó-
xica, sendo designadas toxinas AB. Em algumas toxinas
do tipo AB, as funções de ligação à membrana celular e
à atividade enzimática são exercidas por uma única
cadeia polipeptídica, como é o caso da exotoxina A
(ExoA) de Pseudomonas aeruginosa. Contudo, em outras
são exercidas por duas cadeias diferentes. Essas cadeias

são denominadas A, que se refere a "ativa'', e B, que se
refere à ligação ( binding).
O tipo m ais simples d e toxina AB é constituído por
um ú n ico polipeptíd eo, que possui uma fração d e liga-
ção e outra en zimática, am bas ligadas por uma ponte
dissulfeto. Um tipo mais complexo de toxina AB possui
uma fração de ligação B composta de múltiplas subu-
n idades, sendo a fração A u m polipep tídeo separado
que se mantém ligado ao restante da toxina por pontes
dissulfeto. Tanto no tipo m ais sim ples como n o mais
complexo de toxina AB, as pontes dissulfeto são clivadas
qu ando a fração A ad en tra o citoplasm a da célula do
h ospedeiro. Em ambos os casos, a fração B liga-se a um
receptor específico (proteínas, glicoproteínas ou glico-
lipídios) na mem brana celular (Figura 31.2).
O arranjo estru tu ral das subun idad es A e B pode
ser observad o de várias man eiras: A + B indica que a
toxina é sintetizada e secretada como duas subunidades
proteicas separad as que interagem na superfície da cé-
lula h ospedeira; A-B ou A-SB in dica que as subun id ades
A e B são sintetizadas separadam ente, mas são unidas
por pontes não covalentes durante a secreção e ligação
ao seu alvo; e A/B denota uma toxina sintetizada como
u m único polipeptíd eo, dividido em duas porções que
pod em ser separad as enzimaticam ente.
Após a ligação ao receptor, a fração A é internali-
zada (processo denominado translocação) e ad entra o
citoplasma celular, sen do que, em alguns casos, a toxina
AB ligada sofre en docitose antes da intern alização da
fração A.
Tipo simples Tipo complexo
de toxina de toxina
AB AB
e produtora de toxina Shiga (Stec).
Porção
A dois tipos de toxinas Shiga de Stec: Stxl e Stx2.
e e
Porção
B
FIGURA 31.2. Rep resentação esquemática de estruturas
de dois tipos de toxinas AB.
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 361
Evidên cias sugerem que, após a endocitose d e di-
versas toxinas AB, elas sejam transportadas pelo com -
plexo d e Golgi até o retículo endoplasmático, no qual
causam alterações nas vias de d egradação d as proteínas,
para que possam adentrar o citoplasma das células-alvo.
Outros estudos sugerem que ocorra a acid ificação n o
interior do vacúolo endocítico, o que estim ula alterações
estruturais nas porções A e B. Essas alterações facilitam
a internalização da fração A.
A passagem d a fração A para o citoplasma da célu-
la hospedeira é um p rocesso complexo ainda não devi-
damen te esclarecido, podend o também ocorrer at ravés
de u m can al transmem bran a for mado pela fração B.
Após a entrada da fração A no citoplasm a, esta se torna
en zimaticamen te ativa e exerce seu efeito tóxico.
As diversas toxinas do tipo III podem apresen tar
diferentes atividad es enzimáticas, podendo atuar como
ADP-ribosil-transferases, N-glicosid ases, glicosil-trans-
ferases, deamidases, proteases e adenilciclases.
As toxinas que atuam como ADP-ribosil-transferases
catalisam a transferência do grupo adenosin a-difosfato
da coenzim a NAD (nicotinamida adenina dinucleotídeo)
para as proteínas-alvo na célula do hospedeiro, o que pro-
move inativação de tais proteínas ou perm ite que elas se
comportem de maneira anormal. O efeito d a ADP-ribo-
silação na célula do hospedeiro depende de qual proteína
foi ribosilada. Como exem plos dessas toxinas, tem-se:
toxina termolábil (LT) de Escherichia coli enterotoxigêni-
ca (Etec), exotoxina A (ExoA) de Pseudomonas aerugino-
sa, toxina do Vibrio cholerae, entre outras.
As toxinas que atuam com o N -glicosidases promo-
vem o bloqueio d a síntese proteica, o que resulta na
morte celular. Essas toxinas apresentam múltiplos efei-
tos, sejam eles neurotóxicos, citotóxicos e enterotóxicos.
Como exemplos d e toxinas que atuam dessa maneira,
tem -se: toxinas Shiga de Shigella dysenteriae e E. coli
A toxina Shiga de Stec foi originalmente denomi-
nada toxina Shiga-like ou toxina Vero, por causa do seu
efeito citotóxico em células Vero. Estudos utilizan do
neutralização por anticorpos permitiram a distinção de
As glicosil-transferases catalisam a glicosilação de
p roteínas G, o que r esulta n a inativação de p roteínas
Rho, d esorganizando os filamentos de actina e p rejudi-
cand o as fu nções celulares relacionadas ao citoesquele-
to da actina, bem como sinalizações celulares mediadas
por Rho-GTPases. As p rincipais consequências consis-
tem em alteração na forma da célula, perda de junções
intracelulares e aumento de permeabilidade na barreira
en dotelial. Com o exemplos de toxinas que atuam d essa
362 Toxicolog ia aplicada à medicina vet erinária
forma têm-se as toxinas h emorrágica (TcsH) e letal
(TcsL) produzidas por Clostridium sordelli.
A ação das deamidases resulta na alteração da con -
formação celular e multinucleação das células. São exem-
plos de deamidases as toxinas produzidas por E. coli
n ecrotoxigênica (NTEC), ou fatores necrotizantes cito-
tóxicos, CNFl (Cytotoxic Necrotising Factor) e CNF2.
As toxinas que atuam como proteases são exempli-
ficadas pelas neurotoxinas de Clostridium tetani e Clos-
tridium botulinum. São toxinas que apresentam estru -
tura e mecanismo de ação si milar, sen do as mais
potentes que se tem conhecimento. Existe uma única
n eurotoxina tetânica (TeNT) e oito sorotipos de toxin a
botulínica (BoNT ), nomeadas de A a H.
O tétano está associado com infecções em feridas,
enquanto o botulismo frequentemente resulta da inges-
tão de toxina pré-formada presente em alimentos ou
superfícies contaminadas.
As proteínas-alvo dessas toxinas estão envolvidas
na ligação e fusão das vesículas sinápticas às membranas
plasmáticas pré-sinápticas.
Outro exemplo de toxina que age como protease é o
fator letal (LF) do carbúnculo hemático (produzida por
Bacillus anthracis), que cliva e inativa enzim as de vias que
regulam, dentre outros processos, a proliferação celular.
Existem ainda as toxinas que estimulam a atividade
da adenilciclase, o que resulta em um aumento dos níveis
de adenosina 5'-monofosfato cíclico (AMPc) intracelu-
lar, ao qual m u itas funções fisiológicas são sen síveis.
Como exemplo desse grupo, tem-se o fator de edema
(EF) produzido por Bacillus anthracis.
Há um grupo de toxinas do tipo III que são trans-
portadas diretamente do citoplasma bacteriano para o
citoplasm a da célula-alvo por m eio de um aparato de
• •
Membrana 1 1 11
externa 11 11
,--~-
Pa rede celula r
Peri plasma
Membrana
citoplasmática
FIGURA 31.3. Estrut ura da parede cel ul ar e membrana exte rna de bactérias Gram-negativas.
secreção que requer contato direto entre essas células,
processo esse que pode fornecer proteção contra degra-
dação ou inativação. Bactérias que produzem tais toxi-
nas incluem os gêneros Escherichia, Salmonella, Pseu-
domonas e Shigella.
ENDOTOXINAS
A endotoxina é um complexo lipopolissacarídeo
(LPS) presente na membrana externa de bactérias Gram-
-negativas (Figura 31 .3), que desem penha importante
papel nas doenças causadas por esses microrganismos.
Em baixas con centrações, a endotoxina desencadeia
reações como febre, ativação do complemento pela via
altern ativa, ativação de macrófagos e estimulação dos
linfócitos B. Em concentrações mais altas, provoca o
choque e até a morte.
A função da membrana externa da bactéria Gram-
-negativa é atuar como uma barreira de permeabilidade.
A membrana externa é impermeável a grandes molé-
culas e compostos hidrofóbicos do ambiente. A en do-
toxina está localizada na face extern a da membrana,
onde m edeia o contato com o ambiente.
O LPS é essencial para o funcionamento da m em-
brana externa e, com o componente estrutural da célula,
pode desempenhar diversos papéis na patogên ese das
infecções por bactérias Gram-negativas. O LPS é uma
barreira permeável somente a moléculas hid rofílicas, de
baixo peso m olecular (isso previne, por exemplo, a pe-
netração de sais biliares e outras m oléculas tóxicas do
trato gastrointestinal). Também é uma barreira à lisozima
e diversos agentes antim icrobianos, impede a destruição
das células bacterianas pelos componentes do soro e
células fagocitárias, e desempenha um importante papel
Pol issacarídeo
~ - externo
• ~ Polissaca rídeo
.--- centra l
1 11 Porinas
11
Fosfoli pídeo
Lipoproteína
--7--- Mu reína
(peptideoglicano)
0@0
11 Proteína da
11 11
~~~~- membrana
11 11 11
@00

como estrutura de superfície nas interações do patóge-
n o com as células fagocitárias. C om o exemplo, o LPS
pode estar envolvido n a aderência (colonização) ou n a
resistência à fagocitose, fenômenos que podem deter-
minar o curso e o desfecho de uma infecção.
O lipopolissacarídeo bacteriano é constituído por
três partes: um glicofosfolipídio, denominado lipídio A;
uma região central (cerne) de açúcares, etanolamina e
fosfato; e o antígeno O, um a longa cadeia lateral de açú-
cares. O LPS é uma m olécula com peso molecular de
aproxim adamente 10 kDa, variável quanto à estrutura
quím ica inter e intraespécies bacterianas. A Figura 31.4
mostra a arquitetura usual do LPS.
O lipídio A fixa o LPS na camada externa da m em-
bran a. Trata-se de um glicolipídio composto por dissa-
carídeos, os quais se encontram ligados a ácidos graxos
de cadeias cur tas (geralmente em núm ero de seis ou
sete) e grupamentos fosfato. Essa estrutura constitui-se
altamente conservada nas bactérias Gram -n egativas. O
lipídio A é a porção tóxica, hidrofóbica do LPS e, pelo
fato de estar inserido na membrana extern a, provavel-
m ente exerce seus efeitos somente quando a bactéria
sofre lise ou é liberada a partir de células em multipli-
cação, sob forma solúvel.
O cerne consiste em pequen as cadeias de carboi-
dratos, b asicam ente as mesm as par a a m aior ia d as
bactérias Gram -negativas, e inclui dois açúcares carac-
terísticos: o ácid o 2-ceto-3-desoxioctan oico e a hep-
tose. C om pou cas variações, essa região é comum a
todos os membros de um gênero bacteriano, mas apre-
Antígeno O
Polissacarídeos
Polissacarídeo
do cerne
N N
Lipídio A
,
Acidos
graxos
FIGURA 31.4. Estrutu ra do lipopolissacarídeo (LPS) p re-
se nte na membrana externa d e bactérias Gram-negativas.
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 363
senta algumas dife ren ças n a estrutura, quando consi-
derados gên eros diferentes.
O antígen o O, ou antígeno somático, con siste em
uma cadeia longa de carboidratos com aproximadamen-
te 40 açúcares ligados ao polissacarídeo do cerne. Possui
subunidades de oligossacarídeos repetidos, constituídas
de três a cinco açúcares. Esses carboidratos recobrem a
superfície bacteriana e repelem compostos hidrofóbicos.
O principal determ in ante antigênico reside nessa porção
da molécula do LPS. Ocorre grande variação n a com -
posição dos açúcares inter e intraespécies, o que contri-
bui para a variabilidade antigênica.
A toxicidade está associada ao lipídio A, ao passo
que a imunogenicidade está associada aos componentes
polissacarídicos.
A toxicidade do lipídío A reside primariamente em
sua capacidade de ativar o sistema com plemento e es-
timular a liberação de proteínas, com o as citocinas. O
complemento direciona o ataque dos fagócitos, enquan-
to as citocinas são moléculas sinalizadoras que medeiam
o desenvolvim ento da resposta imune. A perda do an-
tígeno O resulta em perda da virulência, sugerindo que
essa porção seja importante durante a interação hospe-
deiro-parasita, na qual o antígeno O poderia estar as-
sociado à aderência do microrganismo a determinados
tecidos, conferir resistên cia aos fagócitos ou proteger
contra reações a anticorp os e com plemento.
Em condições in vivo, as bactérias Gram-negativas
provavelmente liberam quantidades mínimas de endo-
toxinas durante o crescimento - pequenas quantidades
de LPS podem ser liberadas sob a form a solúvel, prin-
cipalmente por culturas jovens. Entretanto, para a maio-
ria das bactérias o LPS permanece associado à parede
celular até a lise bacteriana.
A biossíntese de LPS é sequencial; assim, os açúca-
res do cerne são adicionados sequencialmente ao lipídio
A p or ad ições sucessivas e o antígeno somático O é
acrescentado p or último.
Quando comparadas às exotoxin as, pode-se afirmar
que as endotoxinas são m enos específicas em seu me-
canism o de ação, termoestáveis (a fer vura por 30 mi-
nutos não as desestabiliza), não p odem ser convertidas
em toxoides, dentre outras características. O Quadro
3 1.2 mostra as características de exotoxinas e endoto-
xinas bacterianas.
As en dotoxinas são tóxicas para a maioria dos m a-
míferos, sendo que todas produzem os mesmos efeitos
biológicos n o hospedeiro. A in oculação de bactérias
Gram-negativas vivas ou mortas, ou LPS purificado em
animais, pode desencadear diversas reações inespecífi-
cas, como: febre, alterações nas contagens de leucócitos
364 To xicologia aplicada à medicina veterinária

QUADRO 31.2. Características de exotoxinas e endotoxinas O LPS também estimula a diferenciação e multipli-
bacterianas cação de lin fócitos B e a secreção de imunoglobulinas,
Propriedade Endotoxina Exotoxina principalmente IgG e IgM.
Nat ureza q uímica Lipopolissaca rídeo Proteína O choque en dotóxico manifesta-se na for ma de
Q uem p ro duz Bactérias Bactérias grave queda na pressão arterial, hipotensão e coagulação
Gram-negativas Gram-negat ivas e intravascular disseminada.
Gra m-positivas
A ativação do processo inflamatório pode determi-
Relação co m a Parte da membrana Extrace lular nar tanto a morte bacteriana quanto das células do ani-
célula b acteriana externa
m al, provocando grave destruição tecidual e graves sinais
Estrutura e Simi lares indepen- Distintas de
clínicos sistêmicos.
reatividade dentemente da acordo com a
espécie bacteriana espécie bacteriana
d e origem d e origem TOXINAS PRODUZIDAS POR
Sensibilidade ao Não Geralmente sim MICRORGANISMOS ,DE INTERESSE EM
calor e a produto s
, . MEDICINA VETERINARIA
qu1m1cos

Antigênico Sim Sim São apresentadas, a seguir, as toxinas produzidas

Form a toxo ide Não Sim por m icrorganismos de maior interesse em medicina
. , .
Pot ência Rei ativem ente Relativam ente alta veter1nar1a.
baixa (> 100 ug) (1 ug)
Especificidade Baixa A lta
Toxinas prod uzidas por Escherichia coli
Atividade enzimática Não Geralmente sim

Pirogenicidade Sim Oca siona lmente
no sangue, coagulação intravascular disseminada, hipo-
tensão, choque e morte. A morte pode ocorrer conforme
a dose e via de administração, bem como espécie animal
(a suscetibilidade perante as en dotoxinas varia de acor-
do com a espécie an im al).
Acredita-se que o LPS liber ado na corrente san -
guínea se ligue inicialm ente a certas proteínas plasmá-
ticas denominadas proteínas de ligação ao LPS (LBPs).
Uma vez ocorrida a ligação, esse complexo (LBP-LPS)
inter age com receptores CD 14 em mon ócitos e ma-
crófagos e outros tipos de receptores em células endo-
teliais. A interação de mon ócitos e m acrófagos com o
LPS pode desencadear:
• Produção de citocinas, incluindo interleucin as, fa-
tor de n ecrose tumoral e fator de ativação de pla-
quetas. Estes, por sua vez, estimulam a produção de
prostaglandin as e leucotrienos, ambos potentes me-
diadores da inflamação.
• Ativação da cascata do com plemento (C3a e CSa)
que induz a liberação de histamin a, o que resulta
em aum ento da permeabilidade capilar, bem como
prom ove quimiotaxia e acúmulo de neutrófilos.
• Ativação da cascata de coagulação, que resulta na
deposição de coágulos nos vasos sanguíneos peri-
féricos, privando diversas áreas do organismo de
suprim ento sanguíneo adequado.
Escherichia coli é u m b astonete Gram -n egativo
pertencente à família das enterobactérias. E. coli pode
ser con siderado com o um dos microrgan ism os m ais
im portantes da fam ília Enterobacteriaceae, sendo um
agente norm almente encontrado na m icrobiota enté-
rica animal e humana. Algumas linhagens, no entanto,
são comprovadamente patogênicas para o hom em e/ou
• •
an1m a1s.
No ser humano, o m icrorganismo tem sido associa-
do a graves distúrbios gastrointestinais (diarreia, disen-
teria), além de infecções extraintestin ais, com referência
especial às infecções urinárias, meningites do recém-
nascido, síndrom e u rêmico-hem olítica, infecções no
rim e bexiga, sepses, pneumonias e meningites. E. coli é
responsável por aproximadamente 40 a 50% da casuís-
tica de sepses causadas por microrganism os Gram-ne-
gativos no ser humano.
Nos an imais, E. coli tem sido relacionada a uma
grande variedade de manifestações clínicas, incluindo
diarreia, mastite, endometrite, cistite, nefrite, artrite,
abortam ento, osteom ielite, endocardite, pn eumonia,
conjuntivite, sepse, entre outras. E. coli, quase que inva-
riavelmente, pode ser isolada de material fecal de animais
com e sem diarreia. Dessa forma, a ocorrência das dife-
rentes manifestações clínicas das colibaciloses depende
da presença de fatores de virulência, que determinam o
grau de patogenicidade do agente.
Alguns desses fatores de virulência, com o as endo-
toxinas, são componentes intrínsecos da estrutura bac-
terian a. O utros, porém , constituem diferentes tipos de

exotoxinas (enterotoxin as, verotoxin as, hemolisin as,
fator n ecrosan te citotóxico ), bem como propried ades
que perm item a multiplicação em m eio com restrição
de ferro ou a m ultirresistência aos antimicrobianos.
Nos últimos anos, as linhagens de E. coli, responsá-
veis principalmente por distúrbios entéricos, têm sido
classificadas como enterotoxigênicas (Etec), enteropa-
togên icas (Ep ec), produto ras de toxina Sh iga (Stec),
enteroinvasoras (Eiec), enteroagregativas (EAEC) e de
aderência d ifusa (D aec), e subdividid as, fundamental-
m ente, pela capacidad e de produção de toxin as e/ ou
invasão celular.
As Etecs con stituem u m a d as m ais im p ortan tes
causas de diarreia em seres human os e animais, parti-
cularm ente bovinos e suínos. Embora as Etecs estejam
associadas com diarreia aquosa branda, recentes surtos
têm m ostrado sintomatologia m ais intensa. Tendo em
v ista que as bactérias aderem d e m aneira superficial,
m as não penetram n o epitélio in testin al, as fezes não
apresen tam leucócitos, sangue ou muco. Uma vez es-
tab elecida a ligação aos enterócitos, a bactéria p roduz
a toxina term olábil (heat-labile - LT) ou a term oestá-
vel (heat-stable - ST ) ou ambas, causando a d iarreia.
A toxina term olábil é inativada a 60°C por 30 m inutos,
ao passo que a termoestável m an tém sua atividad e a
100°C por 30 minu tos.
O grupo d as Etecs é constituído por cepas com ca-
pacidade de p rodução de enterotoxinas LT (termolábil)
e ST (term oestável). Algumas das am ostras d e Etec são
capazes de produzir LT e ST, enquanto outras produzem
som en te u m dos tipos de toxin as. As toxinas LTs são
antigên icas, enquan to as STs n ão são.
Vesícula
- >--<
Pro~
t e-ina~Gs
lv1~1 ª 1 --------- ~
l /
(3 m Adenilciclase
ADP-Ribose
l
t AMPc - - Q uinase
FIGURA 31.5. Representação do mecanismo de ação da enterotoxina LT de Escherichia co/i.
Capítulo 31 • Toxinas bacte rianas 365
Cepas isoladas de seres hum anos e suínos demons-
traram ser capazes de produzir toxin as LTs (LTI em
seres hum an os e LT II em seres human os e su ín os),
enquan to E. coli produ toras d e toxinas ST foram iso-
lad as de d iversas esp écies an imais (STa em bovin os,
suín os, caprinos, ovinos e seres human os; STb em suí-
nos). Ambos os tipos de toxinas são capazes de induzir
alterações m etabólicas nas células da mucosa intestinal,
que resultam na h ipersecreção de fluid os e eletrólitos
para o lú men intestin al.
Existem dois tipos de enterotoxinas LT, LT-1 e LT-11,
sendo a prim eira p ro duzid a por amostras de Etec asso-
ciadas ao ser humano e LT-II isoladas d e animais e ali-
mentos. Ambas são quim icam ente relacionadas à toxi-
na do Vibrio cholerae. As exotoxin as LT-1 e LT-II
apr esen tam a mesm a estru tu ra e mecanism o de ação
(Figura 31 .5). Consistem de uma subunidade A e cinco
subunidades B, ambas atuand o no sen tid o d e elevar os
níveis intracelulares de AMPc.
Após ser liberada na mucosa in testinal, a LT fixa-se
no receptor GM1 na membrana citoplasmática, por m eio
d e suas subunidad es B, seguind o-se a en trada da subu-
nid ade A na célula por m eio de m ecanismo de endoci-
tose. No interior da célula, as vesículas endocíticas são
t ransportadas via complexo de Golgi, quando, então,
ocorre separação d as subunidades A (28 kDa) e B (11 ,5
kDa cada uma d as cinco subunid ades). No retículo en-
d oplasm ático a fração A é clivada em d uas outras su-
bunidades A 1 e A 2 • A subunidad e A 1 (ap resenta ativida-
de de A D P-rib osil transferase) é tran slo cada para o
citoplasm a onde catalisa a ADP- ribosilação da subuni-
d ade alfa da proteína Gs, a qual controla a atividad e da
Células d as
microvilosidades
Na•
-+1
'r:i===::j
ADP-ribolisação Q
l cr
HC03"
Células das
ATP
criptas
intestinais
"" AMPc
366 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
aden ilciclase, que, por sua vez, transforma o ATP ( ad e-
n osina 5' -t rifosfato) em AMPc. Como resultado ocorre
a ativação da proteína quinase AMPc-dependen te e a
fosforilação dos canais de cloro.
A subunidad e alfa constitui u ma GTPase, que, ao
transformar GTP (guan osin a 5' -trifosfato) em G D P
(guanosina 5' -difosfato) deixa de ativar a ad enilciclase
e, uma vez que sofre ribosilação, perde sua capacidad e
de atuar como GT Pase. Com o con sequ ên cia, ocorre
ativação permanente d a aden ilciclase, o que leva à pro-
dução d e AMPc em gran de qu an tidade, alterando o
m etabolism o celular n o sen tido de prom over m en or
absorção d e sódio pelas células das microvilosidades e
m aior excreção d e cloro e bicarbonato pelas células das
criptas intestin ais. O resultad o fin al é o acúmulo de
fluido e eletrólitos n o lúmen intestinal e diarreia.
A LT-I pod e ser dem onstrada utilizand o-se cultura
de tecid os, testes imun ológicos (Elisa, precipitação em
gel, aglutinação de hemácias, entre outros) ou ainda pelo
teste de alça intestinal ligad a de coelho.
As exotoxinas STa ( ou ST-I) e STb (ou ST-II) são
peptídeo s de 5 kD a. A toxin a STa se fixa à guan ilato
ciclase (presente na célula intestinal), ativando-a. Ocor-
re, então, aumento n a produção de GMPc n o citoplas-
m a, o que altera o fluxo d e eletrólitos n o intestin o (a
absorção d e sódio é in ib ida e a secreção d e clo r o é
estim ulad a), com con sequen te ocorrência de diarreia
(Figu ra 31 .6).
A STb está associad a prin cipalmente a Etecs isola-
das de suínos e, em con t raste com STa e EAST- 1, atua
n o sen tid o de prom over a abertura de canais de cálcio
n a membran a celular. Isso resulta n o aumento d e cálcio
in tracelular, o qual ativa as fosfolipases A 2 e C, as quais,
p or sua vez, elevam os níveis de prostaglan dina E 2, le-
vando à secreção de fluid os e eletrólitos.
GT P
FIGURA 31.6. Rep resentação do mecanismo de ação da e nterotoxina STa de Escherichia coli.
As exotoxinas LT-I e STa são codificadas por gen es
presentes em plasmídeos. A demonstração d e STa pode
ser feita pela inoculação de sobrenadantes de culturas
d as bactérias em camundon gos recém -nascidos (Teste
de D ean), e p or pesquisa de genes que cod ificam as
toxinas STa e LT-I.
O grupo das Eiecs (E. coli enteroinvasoras) apresen -
ta a capacidade de invad ir e d isseminar-se para as célu-
las adjacentes da mucosa do cólon onde se p roliferam,
levan do à m orte celular. Estudos dem on straram qu e
algumas cepas de E. coli produzem baixos níveis de u ma
tox ina semelhan te à toxin a Shiga e também parecem
produzir um a enterotoxina denom inad a Eiet, codifica-
d a por gen es cromossôm icos.
Em bora E. coli enteropatogênica (Epec) seja consi-
d erad a um dos principais agen tes implicad os n a ocor-
rência de d iarreia no ser humano (os sinais clínicos são
graves, prolon gados, com diarreia n ão h em o rrágica,
vômitos e febre em crianças e jovens), a sua importância
na ocorrên cia de doença em animais ainda não foi com-
pletamente esclarecida, e não existem evidências d e que
p ossam produzir toxin as. A diarreia associada a esse
patotipo ocorre em razão da perda de vilosidades intes-
tinais, causada p elo processo d e aderên cia ín tim a d a
bactéria aos enterócitos, que resulta em u m a lesão em
pedestal conhecida com o AE (attaching and effacing).
E. coli produtoras de toxina Shiga (Stec) estão asso-
ciadas a quadros de colite hem orrágica e síndrom e he-
molítica urêmica (HUS) no ser hu m ano, e raramente
causam d oen ça em bovinos ou ovinos, os quais são re-
servatórios d o agente. Um subtipo imp ortante de Stec
é a E. coli ên tero-hem orrágica (EHEC), que é capaz de
causar a lesão AE e expressar as citotoxinas Stxl e Stx2.
O sorotipo de EHEC 0157:H? é particularmente
importan te na ocorrên cia d e su r tos de toxin fecções
Células das
microvilosidad es
Na•
GMPc
- - Células das
criptas
tGMPc intestinais
!
Quinase

alimentares associadas aos alimentos de origem animal,
prin cipalmente carn e b ovina. Na década de 1980, os
surtos de EHEC 0 157:H7 ficaram conhecidos como
"doença do hambúrguer': Na atualidade são reconheci-
dos mais de 200 sorotipos de Stec associados aos quadros
de diarreia e síndrom e hem olítica urêm ica em seres
humanos, m uitos deles com reservatórios an im ais.
As Stecs pro duzem duas citotoxin as Stx l (Shiga
toxin 1) ou VT-I (verotoxin a) e Stx2 ou VT-II. Essas
toxinas são codificadas por bacteriófagos lisogênicos e
atuam sob re células Vero e HeLa. A Stxl p ossui alta
hom ologia com a toxina produzida por Shigella dysen-
teriae, en quanto a Stx2 apresenta m enos de 60% de si-
milaridade com a sequência de aminoácidos de Stxl e
uma variabilidade biológica e antigênica maior.
Até o m omento for am descritas três variantes de
Stxl (Stxla, Stxlc e Stxld) e sete variantes da toxina Stx2
(Stx2a, Stx2b, Stx2c, Stx2d, Stx2e, Stx2f, Stx2g). As va-
riantes dessas toxinas têm relação direta com a gravi-
dade do quad ro (diarreia branda versus diarreia hemor-
r ágica e síndrom e urêmica hem olítica), e em algumas
circunstâncias têm relação epidemiológica com deter-
minados hospedeiros, como é o caso da Stx2f, associada
aos isolados Stec de pomb os u rb anos e a Stx2e, que
causa a doença do edema em suínos.
As Stxl e Stx2 são constituídas por uma subunida-
de A e cinco subunidades B e são capazes de in ibir a
síntese proteica na célula. As subunidades B ligam -se ao
glicolipídio Gb3 presente na membrana celular e aden -
tram a célula por um processo de en docitose que ocor-
re por m eio de depressões na membran a (coated pits),
as quais são revestidas por uma proteína denominada
clatrina. As vesículas endocíticas são transportadas até
Complexo de Golgi
....
!inibição da síntese proteica 1---- 8
FIGURA 31.7. Representação do mecanismo de ação da citotoxina Stx de Escherichia coli.
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 367
o complexo de Golgi e o retículo endoplasmático, quan -
do então a toxina é fragmentada, liberando sua porção
A l para o citoplasm a. A subunidade A l apresenta ati-
vidade de N -glicosidase, e interage com a subunidade
60S do ribossomo onde se liga a um resíduo de adenina
da fração 28S. Como resultado, ocorre inibição da sín-
tese proteica e m orte celular (Figura 3 1.7).
Algumas cepas de Stec possuem fatores tóxicos adi-
cionais, tais com o a êntero-hem olisina citolítica plas-
midial (Eh rx), a toxina citoletal distensora ( CDT), a
subtilase (SubAB), a serino protease plasmideal (EspP)
e a proteína catalase-peroxidase (KatP).
O diagn óstico das in fecções p o r Stec é realizado
pela dosagem das toxinas em cultura de tecidos (células
Vero ou HeLa), sondas genéticas ou PCR (Polymerase
Chain Reaction). A PCR e o sequenciam ento de DNA
são úteis para avaliar a presença desses determinantes
de virulência, incluindo as toxinas.
As cepas de E. coli enteroagregativa (Eaec) form am
um padrão agregativo de adesão quando se associam
com as células HEp-2 e HeLa, com o se fossem tijolos
empilhados. Estão associadas a quad ros de diarreia per-
sistente, chegando a durar de 7 a 14 dias. Assim com o
para as cepas de Epec e Eiec, não está devidam ente es-
clarecida a importân cia desses m icrorgan ism os nas
infecções n os animais. Em seres humanos, é considera-
do um patógen o emergente e os surtos têm sido rela-
cion ados com a capacidade do agente de colon izar o
epitélio intestinal, formar um biofilme in vivo e secretar
toxin as. Eaecs assemelham-se às Etecs na ligação que
elas apresentam com as células do intestino delgado, não
são invasivas e n ão causam mudan ças histológicas nas
células intestinais onde aderem. A toxina produzida por
Retículo
endoplasmático
Eí\====,'?
- - 11 1
-
Ribossomo
---- @
368 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Eaec mais bem caracter izada é a toxina term oestável
East-1. Seu m odo de ação é semelhante ao da STa de
Etec, e promove aumento do GMPc intracelular, cau-
sando diarreia osm ótica.
Eaecs produzem outras toxinas da família das seri-
noproteases autotransportadoras, denominadas Spate.
A toxina Pet ( toxina codificada por plasmídeo) é uma
Spate capaz de induzir a degradação de espectrina, com
alteração na rede de actina e ruptura do citoesqueleto.
Outra Spate de Eaec é a Pie (proteína envolvida com a
colonização intestinal). Pie é uma hemaglutinina com
atividade de mucinase, mas a sua atividade citotóxica
ainda não foi comprovada in vivo. A proteína ShET l
(enterotoxina de Shigella) causa acúmulo de fluido em
modelo de alça intestinal ligada de coelho, atuando por
meio da sinalização de óxido nítrico e tem comprovada
participação na virulência de Eaec.
Algumas cepas de Eaec produzem alfa-hemolisina,
que promove a formação de p oros na membrana ce-
lular, com consequente aumento de cálcio intracelular,
p romovendo a fosfo rilação d e m uitas p roteínas da
célula-alvo.
E. coli uropatogênica (Upec) é um importante agen-
te etiológico de infecção urinária no ser humano e nos
animais, e muitas cepas produzem uma exotoxina que
é uma hemolisina (HlyA) capaz de formar poros na
membrana celular.
E. coli extraintestinal (ExPEC) podem produzir
fato res necrosantes citotóxicos (CNF l e CNF2), os
quais possuem a habilidade de alterar a função de pro-
teínas celulares. Esse grupo de toxinas é capaz de mo-
dificar e ativar a Rho, que é uma pequena proteína que
se liga ao GT P e que regula o citoesqueleto da actina.
CNF 1 e CNF2 são proteínas de aproximadamente 115
kDa, sim ilares quan to à sequência de amin oácidos.
CNFs estão associados a quadros de enterites em seres
human os, suínos e bezerros, bem como a infecções
extraintestinais em seres humanos, pr incipalmente do
t r ato u rinário. Os gen es qu e codificam para CNFl
estão localizados no cromossomo, ao passo que CNF2
é codificada por plasmídeo. A ação das CNFs consiste
n a d eamidação de um resíduo de glutamin a de uma
proteín a Rho para ácido glutâmico, o que resulta na
formação de uma proteín a Rho incapaz de hidrolisar
o GT P ligado. Consequentemente, formam -se células
multinucleadas e de tamanho aumentado.
Cepas de E. coli extraintestinal (ExPEC) tam bém
são produtor as de Spate. A ser in o protease de maior
importância nas infecções extraintestinais é a Sat (toxi-
na autotransportadora secretada), presente em mais de
90% dos isolados de E. coli uropatogênica. Essa proteína
tem peso molecular de 107 kDa e é citotóxica para cé-
lulas da bexiga urinária e dos rins. Outra Spate impor-
tante em sítios extraintestinais é a toxina vacuolizante
(Vat), capaz de induzir a formação de vacúolos em cul-
tura de célula HeLa e Vero. Essa toxina é um marcador
de virulência importante em E. coli associada a infecções
das vias urinárias e E. coli patogênica aviária (Apec).
Toxinas prod uzidas por Salmonella
O gênero Salmonella é constituído por bastonetes
Gram-negativos pertencentes à família das enterobac-
térias. Podem estar associadas a diferentes doenças em
seres hum anos, tais como febre tifoide e gastroenterites.
Nos animais, Salmonella spp. pode estar associada a
quadros de enterite, abortamento e sepse, podendo aco-
meter bovinos, suínos, ovinos, equinos e aves.
Os membros desse gênero são capazes de produzir
toxinas que atuam como fatores de virulência. Além da
presença de endotoxinas, foram descritas três exotoxinas,
que podem participar da patogênese das doenças asso-
ciadas a esses m icrorganismos:
• Enterotoxina (Stn): vários sorotipos de Salmonella
produzem uma enterotoxina (Stn) similar imuno-
logicam ente à toxina termolábil de Escherichia coli
e toxina colérica produzida pelo Vibrio cholerae. A
Stn liga-se às células epiteliais intestinais, onde pro-
move o aumento de AMPc intracelular, levando ao
acúmulo de eletrólitos e fluidos no lúmen intesti-
nal, resultando em diarreia.
• Citotoxina: alguns sorotipos de Salmonella produ-
zem uma citotoxina que causa o aumento da per-
meabilidade da célula do epitélio intestinal. A cito-
toxina parece quelar cátions com o Ca2+ e Mg2+, o
que resulta em alterações estruturais na membrana
celular, de forma a provocar extravasamento de mo-
léculas por ela, levan do à morte da célula.
• Fosfolipase A (PLA): é uma enzim a que realiza a
clivagem de fosfolipídios da membrana celular em
ácidos graxos e lisofosfolipídios, em uma reação cál-
cio-dependente. Sua fun ção na célula não está de-
vidamente esclarecida.
Toxinas prod uzidas por C/ostridium
As espécies q ue comp õem o gênero Clostridium
consistem em bastonetes Gram-positivos, anaeróbios
e formadores de esporos. Podem ser divididos em dois
gr upos: n ão invasivos, q ue colon izam o hosp ed eiro
de maneira lim itada, ou não o colonizam , in cluindo
 Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 369

C. tetani e C. botulinum; e invasivos, qu e se dissem inam

Sítio de
pelo organismo do hospedeiro a par tir d o ponto ini- Clivagem
cial d a infecção, tendo-se com o exemplos C. perfrin-
gens, C. chauvoei, entre outros.

Toxinas produzidas por C/ostridium tetani

Clostridium tetani é o agente etiológico d o tétano
(do grego teinen, estender), um a doença toxi-infecciosa
s- s
altamen te fat al, caracterizad a por h iperexcitabilidad e
reflexa, contrações musculares tônico-clônicas de grupos HN
musculares ou gen eralizadas, e que geralmente levam o
animal à morte.
A d oença pode ocorrer como resultado da conta-
minação d e ferid as pelos esporos da bactéria presente
no solo. Os esporos se desenvolvem para a forma vege-
tativa quando encontram condições de anaerobiose (p or NH2
exem plo, feridas, queimadu ras etc.) e então se multipli- Hc1
cam e produzem exotoxinas durante a fase estacionária
de crescimento. A forma vegetativa permanece no local Cadeia
leve
de penetração.
O C. tetani pode produzir três t ipos de toxinas: te-
tan ospasmina, tetanolisina e toxin a d e ação periférica Hc2
- A •
nao espasm ogen1ca.
A tetanospasmina (TeNT) é uma n eurotoxina qu e
é responsável p ela m an ifestação dos sinais clínicos da COOH
doença. Essa toxin a e a toxina b otulínica constituem as
toxinas mais potentes que se tem conheciment o. Um Cadeia
pesada
m iligram a ( 1 mg) de TeNT contém 50 a 7 5 m ilhões d e
doses let ais para camu ndongo.
FIGURA 31.8. Representação esquemát ica da estrutura da
A TeNT é sen sível ao pH ácido, termolábil, fotos-
tetanospasmina (TeNT) e da toxina botulínica.
sensível e fracamente absorvida pela mucosa íntegra. É
tóxica para os seres hum anos e vários animais quando
introduzida p or via p arenteral, porém não p or via oral. leve contém o elemento zinco, necessário para a ativi-
É codificada p or plasmídeos. Algumas cep as d e C. teta- d ade de protease zinco-depend ente da toxina.
ni não produzem toxinas, send o in d istinguíveis das O m ecanismo d e ação d a TeNT consiste de qu atro
cepas produtoras em term os d e característ icas fenotí- etapas distin t as: ligação, in ternalização, translocação
. , .
p icas e gen ot1p1cas. pela membrana da célula hospedeira e ação enzim ática.
As várias espécies an im ais apresentam diferen ças A porção amino terminal d a cad eia pesada est á impli-
quanto à suscetibilidade à TeNT: seres humanos, equinos cada na translocação pela membrana, enquanto a porção
e camundongos são os mais sensíveis, ao p asso que aves, carbo xitermin al dessa cadeia pesad a é resp onsável pela
répteis e peixes são refratários. ligação neu ro específica. Por sua vez, a cadeia leve é
A TeNT que é sintet izad a por C. tetani em feridas responsável pela ação catalítica intracelular.
parece não formar com plexos com qualqu er outra p ro- Após a difusão n os flu idos corpóreos a partir do
teína. Ela consiste em cadeias p olip eptídicas de 150 kDa, local on de foi produzida, a TeNT liga-se d e m odo espe-
sintetizad as como polipeptíd eos inativos e, após a lib e- cífico à membrana pré-sináptica da ju nção neuromu s-
ração pela lise bacteriana, a toxina é clivada por diversas cular de neurônios motores.
p roteases teciduais e b acterianas, qu and o, então, duas A natureza química da(s) molécula(s) responsável(s)
cadeias de polipeptídeos ativas de toxin a são geradas: p ela ligação neuro específica de alta afinidade da toxina
u m a cadeia pesada (H - heavy chain, com 100 kDa) e com a m embrana aind a não foi devidamente esclareci-
u m a cad eia leve (L - light chain, com 50 kDa), ambas d a. Acredita-se na participação d e polissialogangliosí-
ligadas por u m a ponte dissulfeto (Figura 31.8). A cadeia deos, presen tes em gran de quantidade n a m embran a
370 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

pré-sináptica, e para os quais as TeNTs teriam afinidade.
Além disso, experim entos indicaram que proteínas pre-
sentes n a superfície celular poderiam estar envolvidas
com a ligação da toxina.
O mecanismo de ação da TeNT está apresentado na
Figura 3 1.9. A TeNT é internalizada por en docitose
m ediada por receptores, sen do então transportada de
m odo r etrógrado n o inter ior do axônio até a medula
espinal. O receptor da TeNT na m embran a é responsá-
vel pela sua inclusão em uma vesícula que se move de
modo retrógrado no axônio até alcançar o corpo celular
n a medula espinal, quando então se funde ao complexo
de Golgi ou outro compartimento constituído de mem -
branas, onde ocorre separação entre a toxina e o recep-
tor. A TeNT sai do complexo de Golgi ou compartimen-
to de m em branas, no interior de um a vesícula que se
m ove em direção aos termin ais den d ríticos, quando
então ocorre liberação da toxina na fen da sináptica en -
tre o n eurôn io motor e o interneurônio inibitór io da
medula espinal. A TeNT m igra transinapticamente para
os interneurôn ios inibitórios da medula, quando então
a cadeia leve adentra o citoplasm a dessas células (pos-
sivelmente através de canais fo rmados pela cadeia pe-
sada da toxina na membran a celular), onde bloqueia a
liberação de n eurotransm issores inibitórios.
Acredita-se que a TeNT atua com o protease sobre
proteínas do aparato de neuroexocitose envolvidas na
fusão da vesícula sináptica com a membran a pré-sináp -
tica, bloqueando-a. A cadeia leve da toxina cliva um dos
componentes proteicos da membrana da vesícula sináp-
tica, a sin aptobrevin a (ou Vamp - Vesicle-Associated
Membrane Protein), inibindo a liberação do neurotrans-
missor (ácido gama-aminobutírico - GABA - e/ou gli-
cina), o que, por sua vez, resulta n a contração muscular
que é observada como paralisia espástica (Figura 31.10).
A quantidade de toxina que alcança o sistema ner-
voso central é qu e determ in a a gravidade dos sin ais
clínicos. O bloqueio de sinapses inibitórias n a m edula
espinal prejudica o circuito neuron al, que assegura o
equilíbrio das contrações musculares voluntárias, resul-
tando, assim, em paralisia espástica característica do
tétano. A TeNT promove redução n o núm ero de vesí-
culas capazes de fusão e liberação, mas n ão altera seus
conteúdos de neurotransmissores ou interfere com seu
processo de síntese e estocagem .
A ligação toxina-receptor de membrana é extrema-
mente difícil de ser revertida. Os anticorpos neutrali-
zantes são ineficazes, uma vez que a toxina esteja ligada.
Além da TeNT, C. tetani pode produzir a tetano-
lisina (h em olisin a), que é cap az de cau sar n ecrose

Rb

-~
VE

TeNT

FIGURA 31.9. Mecanismos de ação da tetanospasmina (TeNT) e toxina botulínica (BoNT). A Te NT liga-se ao receptor Rt
na junção neuromuscular e é internalizada por endocitose mediada por Rt. A vesícula endocítica (VE) contendo TeNT e Rt
é t ransportada de modo retrógrado no interior do axônio. A vesícula se funde ao complexo de Golgi (CG) ou outro com-
pa rtimento constituído de membranas, onde oco rre separação entre TeNT e Rt. A Te NT sai do complexo de Golgi ou
compartimento de membranas, no interior de uma vesícula que se move em direção aos term inais dendríticos, quando
então ocorre liberação da toxina na fenda sináptica entre o neurônio motor e o interneurônio inibitório da medula espinal.
A TeNT migra t ransinapticamente para os interneurônios inibitórios da medula, quando então a cadeia leve deixa a V E e
adentra o citoplasma dessas células (possivelmente através de canais formados pela cadeia pesada da toxina na mem-
b rana celula r). A cade ia leve liga-se à Vesic/e-Associated Membrane Protein (Vamp) presente na membrana da vesícula
sináptica (VS) onde bloqueia a liberação de neurotransmissores inib itórios. A BoNT, por sua vez, liga-se ao receptor Rb na
junção neuromuscular e é internalizada por endocitose mediada por Rb. Na vesícula endocítica (VE) ocorre separação
entre Bo NT e Rb. A cadeia leve de BoNT deixa a VE e adentra o citoplasma do neurônio. A cadeia leve liga-se ao seu
receptor presente na membrana da vesícula sináptica (VS) e/ou na membrana neuronal (Vamp, SNA P-25 ou sintaxina,
dependendo do t ipo de BoNT), bloqueando a liberação de acetilcolina.
 Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 371

~ ~&&&&fb&&&&&~&&&&
TeN T ===== BoNT/B
BoNT/D Membrana da vesícu la sináptica
- - - soNT/F
- - - BoNT/G

e
- - - BoNT/A
- - BoNT/C
N BoNT/ E

BoNT/C

wwewwwwwwe .wfltt wweww,w

&&&&&i&&&&.,......IM&&&&~&&&&&itb
Membrana neuronal e Fenda sináptica

FIGURA 31.10. Localização celu lar das proteínas Vesicle-Associated Membrane Protein (Vamp), SNAP-25 (Synaptosome-
-Associated Protein of 25 KDa) e sintaxina, bem como os locais de clivagem da tetanospasmina (TeNT - neurotoxina
p roduzida pe lo C/ostridium tetan1) e das neurotoxinas produzidas pelo C/ostridium botulinum (BoNTs).

focal e cria condições favoráveis para a multiplicação
dos microrganismos. É hemolítica e letal para animais
de laboratório quand o administrada intravenosamen-
te. Atua por meio d a formação de p oros na m embra-
n a celular.
C. tetani pode produzir ainda a toxina de ação pe-
riférica não espasmogênica, cuja ação ainda n ão foi
devidamente esclarecida, m as existem evidências d e que
tenha uma ação paralítica periférica.
Toxinas produzidas por C/ostridium botu!inum
A forma d e ocorrência m ais comum de botulismo
(do latim botulus, salsicha) é a intoxicação causad a pela
ingestão d e neurotoxinas pro duzid as por Clostridium
botulinum (BoNTs). Após a ingestão, a toxina atravessa
a p ared e intestinal e alcan ça a corrente circulató ria,
sendo carreada ao sistema n ervoso p eriférico; nesse
local se liga aos receptores d as term inações neuromus-
culares. A toxin a, então, inibe a liberação de acetilcolina,
resultand o em paralisia flácida.
Alimentos (por exemplo, silagens, cama de frango etc.),
carcaças em decomposição, águas paradas, entre outros
podem estar contaminados com esporos de C. botulinum.
Quando estes são mantidos em condições de anaerobiose,
ocorre germinação desses esporos, proliferação das formas
vegetativas e produção da toxina botulínica.
A toxina pode ser produzida em carcaças em d e-
composição (a morte do animal cria condições de anae-
robiose favoráveis p ar a a germin ação dos esporos e
produção das toxinas), as quais são ingeridas por animais
com deficiências nutricionais ou apetite depravado. Além
disso, larvas de moscas, que se desenvolvem em carcaças
nas quais a toxina foi p roduzida, pod em carrear toxina
suficiente para causar botulismo em aves que se alimen-
tam delas. Nessas larvas, a toxina pode manter-se está-
vel por até nove m eses.
Vegetação em d ecomposição (presen te em lagos,
lagoas etc.) propicia ambientes adequados para a p ro-
dução da toxina, pois nesses locais bactérias aeróbias
utilizam o oxigênio dissolvido na água, crian do, assim,
condições de anaerobiose, nas quais C. botulinum pod e
d esenvolver-se e p roduzir sua toxina. Não se sabe por
quanto tempo a toxina pode permanecer estável na água.
São conhecidos oito tipos toxinogênicos (A-H) que
produzem toxinas com características genéticas e anti-
gênicas distintas. Todos os tipos são diferen ciáveis por
meio de provas sorológicas específicas.
As BoNTs são codificadas por plasmídeos (BoNTs
A, B, E, F e G) ou bacteriófagos (BoNTs C e D ). Pouco
se sabe sobre as características da toxina H. Outras es-
pécies de Clostridium ( C. butyricum e C. baratii) também
pod em produzir BoNTs.
Nem todas as cepas de C. botulinum p ro d uzem
BoNTs. Esse fato pode ser explicado, pois, por exemplo,
no caso das toxinas C e D, o gene que as codifica é car-
reado em um bacteriófago temperado ( ou lisogênicos,
isto é, aquele cujo material gen ético é incorporad o ao
seu genoma) e, portanto, somente as cepas lisogenizadas
pelo fago são produtoras d e toxina.
Com base em características fenotípicas, fisiológicas
e genotípicas, as am ost ras d e C. botulinum foram clas-
sificadas em quatro grupos distintos: as estirpes do gru-
372 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
p o I produzem neurotoxinas A, B e/ou F; no grupo II,
estão aquelas que produzem toxin as B, E ou F; no grupo
III, aquelas que produzem toxinas C ou D; e n o IV, as
toxinas do tipo G. Algumas estirpes podem produzir
dois tipos de toxinas e outros som ente um .
Em ger al, os tip os A, B, E e F estão associados a
botulismo em seres hum anos, enquanto C e D causam
a doença em animais. Bovinos tam bém são suscetíveis
às toxinas A, B ou E. O tipo G foi relatado em um único
caso de botulism o em ser humano e o tipo H foi detec-
tado nas fezes de um a criança com botulismo.
As BoTNs são neurotoxin as muito p otentes (da
mesm a forma que o é a TeNT, produzida pelo C. tetani),
sendo que 1 m g dessa neurotoxina p ode conter até 120
milhões de doses letais para camundongos. Seus efeitos,
quando comparados aos da toxina tetânica, são até sete
vezes maiores; m enos de 1 µg do polipeptídeo tóxico é
letal para o ser humano.
As BoTNs são inativadas em temperaturas superio-
res a 80ºC.
As neurotoxinas botulínicas e tetânica constituem
u m a categoria de toxinas bacterian as qu e compar ti-
lh am sem elh anças quan to à estrutura, ativid ade en-
zimática e alvos celulares no sistema nervoso. A com -
paração de sequências de nucleotídeos e am inoácidos
de BoNT e TeNT in dica que am bas d erivam d e u m
gen e ancestral comum.
Além do ser hum ano, outras espécies, como bovinos,
ovinos, suínos, equinos, aves, m acacos, felinos e cães, são
suscetíveis à ação letal da toxin a botulínica. Todas as
aves, à exceção das pertencentes ao gênero Sarcarhonphus
sp. (ur ubu), são susceptíveis. Suín os e carn ívoros são
relativamente resistentes à sua ação.
A BoNT con siste em uma gran de p roteín a (150
kDa), e existe na natureza sob a form a de complexos de
tamanhos variados, constituídos pela própria neuroto-
xin a b otulínica e uma ou mais proteín as n ão tóxicas
associadas (ANT Ps). Essas ANTPs incluem hemagluti-
ninas (HAs), não hem aglutininas não tóxicas (NT NH )
e proteínas denominadas OrfX com funções ainda des-
conhecidas. As TeNTs, por sua vez, não form am com -
plexos com outras proteínas. Acredita-se que as ANTPs
conferem proteção e estabilidade à toxina quando esta
A
se en contra no estomago.
Em con dições naturais ou in vitro, as BoNTs estão
associadas às ANTPs p or meio de ligações covalentes,
fo rmando os complexos botulínicos, cujos tam anh os
variam de 230 a 900 kDa. O complexo é denominado
"toxina progen itora': e a toxina propriamente dita é de-
nominada "toxina derivativa': Essa última é m enos efe-
tiva que a progenitora quando administrada oralm ente,
mas é tão ativa quanto aquela quando adm inistrada por
outra via. Esse fato sugere que os componentes n ão tó-
xicos da toxin a progen ito ra auxiliam n a proteção da
toxina derivativa contra a acidez gástrica, bem com o
contra as proteases digestivas (pepsina e tripsina). Esses
componentes também p odem estar envolvidos com o
mediadores da absorção da toxina pela mucosa intesti-
nal. As ANTPs se dissociam da BoNT em pHs elevados
(pH igual ou super ior a 8) e podem associar-se nova-
mente de m odo espontâneo quando o pH for reduzido.
A toxina derivativa ativa consiste de duas subuni-
dades proteicas, uma cadeia pesada (100 kDa) e outra
leve (50 kDa), con ectadas p o r uma ponte dissulfeto,
constituindo uma toxina AB, sim ilar à tetanospasmina
(Figu ra 31.8). Ela é sintetizada ao final da fase logarít-
m ica de crescimento e liberada d urante a lise celular
como uma proteín a inativa de 150 kD a. A clivagem
dessa proteína por proteases produzidas pelo m icror-
gan ism o, b em com o por proteases gástricas, to rna a
toxina ativa. Os diferentes tipos de BoNT possuem alto
grau de sim ilaridade de aminoácidos.
O m ecanismo de ação é constituído de quatro etapas
distintas, da mesm a forma como observado para a TeNT:
ligação, internalização, translocação pela membran a da
célula hospedeira e ação enzimática. A porção amino-
terminal da cadeia pesada está implicada na transloca-
ção pela m embrana, e acredita-se que ela seja respon -
sável pela formação de um canal na membrana neuronal,
permitindo que a cadeia leve adentre a célula. A porção
carboxi terminal dessa cadeia pesada é responsável pela
ligação n euro esp ecífica. Por sua vez, a cadeia leve é
responsável pela ação catalítica intracelular, sendo que
ela contém zinco, elem ento necessário para a atividade
de protease zinco-dependente da toxina.
TeNT e BoNT ligam-se à mem brana pré-sináptica
da junção neuromuscular, mas possuem destinos intra-
celulares totalmente distintos: as BoNTs atuam n a jun-
ção n eu rom u scular, en qu anto a TeNT m igr a p ara o
sistem a n ervoso central.
As m anifestações clín icas antagônicas associadas
às ações das BoNTs e TeNT (uma causan do p aralisia
flácida e a outra paralisia espástica, respectivamente)
são consequências dos neurôn ios específicos acome-
tidos e tipos d e neurotransm issores cujas liber ações
são bloqueadas.
Todos os tipos de BoTN são sensíveis a baixos pHs
e proteases do suco gástrico. Para proteger-se durante a
passagem pelo estômago, as BoTNs são produzidas como
complexos com outras proteínas, sendo que os comple-
xos que conseguem ultrapassar a barreira do estôm ago
dissociam-se quando em presença de pHs mais elevados

do intestino, e as BoTNs são absorvidas pelo epitélio
intestinal, adentrando a corrente sanguínea.
A neurotoxicidade resulta de um a sequência de três
etapas, n as quais a toxina se liga aos receptores n euro-
musculares, é internalizada e, finalm ente, exerce sua ação
tóxica (Figura 3 1.9). Os receptores específicos para a
cadeia pesada estão localizados na superfície da mem-
brana pré-sináptica dos neurônios m otores, porém sua
natureza quím ica ainda não foi devidamente esclarecida.
Da mesm a forma como observado para o tétano,
existem hipóteses sugerindo a participação de polissia-
logan gliosídeos, presentes em gran de qu antidade n a
membrana pré-sináptica e para os quais as BoTNs teriam
afinidade. Alguns estudos mostraram que as proteínas
da membrana da vesícula sin áptica, denominadas si-
naptotagminas (SYTs), poderiam ser receptores para as
BoNTs. As BoNTs A e B poderiam interagir com essas
proteínas na presença de gangliosídeos.
Embora a toxina se ligue rapidamente aos seus re-
ceptores, não produz seus efeitos imediatamente. D u -
rante o período no qual a toxina está ligada aos recep-
tores, mas ainda sem produzir seus efeitos tóxicos, ela
não pode ser neutralizada por antitoxin as, pois a ligação
tem caráter irreversível. Esse período pode ser prolon-
gado por temperaturas baixas.
O mecanismo de internalização da toxina ainda não
foi devidamente esclarecido, porém acredita-se que deva
ocorrer por endocitose mediada por receptores. As ve-
sículas conten do BoNT permanecem n a extremidade
da terminação nervosa. A toxina adentra os neurônios
e, então, ocorre acidificação no inter ior das vesículas
(endossomos) contendo as toxinas. A partir disso acre-
dita -se que a região amino terminal da cadeia pesada
forme um canal na membrana dos endossomos, permi-
tindo a tran slocação da cadeia leve para o citoplasma
celular. Uma vez n o citoplasma, a cadeia leve exerce sua
atividade catalítica ( constituem endoproteases).
O p rin cipal efeito da toxin a ocorre no n ível das
terminações nervosas motoras, nas quais ocorre inter-
ferên cia no m ecanism o de liberação da acetilcolina, e
não com sua síntese ou empacotamento no interior das
vesículas. Assim como ocorre com a TeNT, as BoTNs
impedem a fusão das vesículas sinápticas à m embrana
plasmática da terminação nervosa (Figura 31.9).
As BoTNs atuam como proteases sobre as proteínas
Snare (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attach-
ment protein receptor) do ap arato de neuroexocitose
envolvidas na fusão da vesícula sináptica com a mem -
brana pré-sináptica, bloqueando-a. O complexo de pro-
teínas Snare é form ado pela Vamp, Snap-25 (synaptoso-
me-associated proteins of25 kDa) e sintaxina. As Vamps
Capítulo 31 • Toxinas bacte rianas 373
estão presentes na m embrana das vesículas sinápticas,
ao passo que Snap-25 e sintaxin as estão associadas à
membrana plasmática. Essas proteínas formam um com-
plexo que perm ite a fusão da m em bran a da vesícula
sináptica à m embrana plasmática, após a qual ocorre a
liberação do neurotransm issor. Dessa form a, a clivagem
de uma proteína Sn are impede a fusão da vesícula e,
consequentem ente, a acetilcolina não é liberada na fen-
da sináptica (Figura 31.1O).
A cadeia leve da toxina cliva um dos componentes
da membrana da vesícula sináptica. As BoTNs B, D, F e
G clivam a Vamp; as BoT Ns A e E clivam a proteína
Snap-25, e a BoNT C cliva a Snap-25 e a sintaxina. Des-
sa form a, ocorre inibição da liberação do neurotrans-
missor (acetilcolina), o que resulta na inibição da con -
tração muscular, que é observada como paralisia flácida.
Os locais de clivagem dessas proteínas variam de
acordo com a toxina envolvida, exceto para BoNT B e
TeNT, que clivam a Vamp no mesmo local e, dessa for-
ma, compartilham o mesm o m ecanismo molecular de
ação, embora seus efeitos estejam associados a sin ais
clínicos opostos.
O efeito da toxina está relacionado ao decréscim o de
acetilcolina liberada pelos impulsos nervosos, tendo em
vista a menor quantidade de vesículas sinápticas liberan-
do seu conteúdo. A p aralisia flácida ocorre quando a
quantidade de acetilcolina liberada é inferior àquela ne-
cessária para gerar uma resposta normal do músculo.
Q uan do a toxina é injetada por via parenteral, são
necessárias doses muito menores para causar a morte
do que quan do ela é ingerida.
O efeito da toxin a é basicam ente o mesmo n os
diferentes animais, caracterizado por paralisia flácida,
a qual, ao envolver os m úsculos respiratórios, resulta
em óbito.
Há que se referir ainda que linhagens de C. botuli-
num do grupo III são capazes de produzir citotoxinas
C2 e C3, além das neurotoxinas C e D. As citotoxinas
C2 e C3 são importantes membros da família das ADP-
-ribosil-transferases.
A toxina C2 é uma toxina AB que possui o m esmo
tamanho da toxina botulín ica, bem como as estruturas
das cadeias leve e pesada semelhantes. Ela aumenta a
permeabilidade vascular, atuando como uma enteroto-
xina clássica (promove a liberação de fluidos da muco-
sa intestin al) e é letal para camun don gos. Não causa
paralisia e n ão é uma neurotoxina. Os principais efeitos
da toxina C2 incluem alteração na m orfologia celular
( arredondamento de células), inibição da m igração e
ativação de leucócitos e alteração dos processos de en -
docitose e exocitose.
374 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

É possível que a toxina C2 auxilie na dissem inação
da toxin a botulínica no organismo, por meio do aumen-
to da perm eabilidade vascular, sendo que não é neces-
sária para a produção dos sintom as do botulismo. Induz
lesões hemorrágicas intestinais em aves. Deve-se salien-
tar, ainda, que cepas que produzem som ente toxina bo-
tulínica, m as não a toxina C2, produzem todos os sin-
tomas do botulismo.
A toxin a C3 é uma proteín a de 25 kD a, estável a
tratamento com calor e tripsina. Atua como ADP-ri-
b osil-transferases, prom ovendo a inativação da pro-
teína Rh o, a qual está envolvida no controle da poli-
merização d a actina. Os efeit os de C3 incluem:
despolimerização da actin a, inibição da agregação e
adesão de plaquetas e linfócitos, inibição da contração
de m úsculos lisos, alteração dos processos de endoci-
tose e fagocitose. Seu papel no botulismo é ainda m ais
incerto do que para C2.
Toxinas produzidas por C/ostridium perfringens
O m icrorganismo é amplamente distribuído no solo,
sendo também encontrado no trato intestinal de seres
humanos e animais. As principais doenças associadas a
- . . , .
esse agente sao a enterotoxem 1a, enter1te n ecrot1ca e
gangrena gasosa. Deve-se mencionar, ainda, a ocorrên-
cia de casos de intoxicação de origem alimentar em
seres humanos, associadas a esse microrganism o.
A multiplicação desses m icrorganismos é acom-
panhada pela produção de toxin as solúveis que se di-
fun dem dos locais onde fo ram produzidas, lesando os
tecidos circunvizinhos. A ação combinada das diferen -
tes toxin as p roduzidas promove um inten so edem a
local, qu e d ific ulta a circulação sanguín ea e reduz a
tensão de oxigênio, o que resulta em um ambiente
ain da mais favorável para a p roliferação bacteriana,
destruindo grande quantidade de tecido atingido, cau-
sando toxemia e morte do animal.
C. perfringens está classificado em sete tipos (A, B,
C, D, E, F e G), classificação baseada na produção de
quatro toxinas letais m aiores, antigenicam ente distintas
e termolábeis: alfa (CPA), beta (CPB), épsilon (ETX) e
iota (ITX); e duas toxinas menores, a enterotoxina (CPE)
e a toxina B-like (NetB) das estirpes que causam ente-
rite necrótica em aves. Podem produzir ainda diversas
outras toxinas menores: delta, gama, theta, kappa, lamb-
da, mu e nu (Quadro 31 .3).
Toxina alfa
A toxina alfa foi a prim eira toxina bacteriana para a
qual um m ecanismo de ação bioquímico foi reconheci-
do ao nível m olecular, em 1941. Trata-se de um a fosfoli-
pase C, também denominada folfatidilcolina colinefos-
fo-hid rolase, e atua preferencialmente nos fosfolipídios
esfingomielina, fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidiletano-
lamina, fosfatidilserina e glicerofosfatidios. Essa toxina
catalisa a hidrólise do fosfodiéster ligado à posição 3 da
molécula de lecitina (presente na m embrana plasmática
das células), produzindo a fosforicolina e o 1,2-diacil-
glicerídeo. A hidrólise da lecitina ativa a proteinaquina-
se C, estimulando, assim, a cascata do ácido aracdônico
que induz à produção de mediadores inflamatórios, os
quais desencadeiam todas as manifestações clínicas locais
e sistêmicas associadas às doenças causadas por C. per-
fringens. A hidrólise dos fosfolipídios da membrana ce-
lular resulta em lise da célula. A ruptura das m embranas
celulares, causada pela toxina, pode explicar a lise dos
eritrócitos, a destruição dos tecidos e o edema observados
na enfermidade.
O peso molecular dessa toxina varia entre 49 kDa
e 53 kDa e possu i u m p o nto iso elétrico de 5,4. As
con dições ótimas para a sua pr odução ocorrem em
meio com pH 7,0 e a 37ºC. A fosfolipase C é um a enzi-
ma termoestável que pode manter 45% de sua ativi-
dade após aquecimento até 1OOºC por 1O a 15 minutos.

QUADRO 31.3. Tipos de C!ostridium perfringens e toxinas a eles associadas

Toxina
Tipo de C/ostridium
,
perfringens Alfa Beta Epsilon lota CPE NetB Delta Theta Kappa Lambda Mu Nu Eta Gamma

A + + + + + #
B + + + + + + + + + #
e + + + + + + + + #
D + + + + + + + +
E + + + + + + +
F + + # # # # # # # #
G + + # # # # # # # #
+ produzido pelas cepas; - não produzido pelas cepas; # existência não confirm ada.

É antigên ica e pr oduzid a por to das as estirpes de C.
perfringens. O zinco estabiliza a fosfolipase C em pre -
sença de proteases - quando essa enzima é produzida
pela bactéria ela é inativa, e somente quando se com -
bina com o zinco p ode-se detectar sua atividade enzi-
m ática. Cátion s bivalentes e detergentes carregados
p ositivamente ativam a fosfolipase C quando se asso-
ciam aos substratos. A fosfolip ase C pode ser inibida
por fosfatos, citratos, flúo r e p or substân cias que se
ligam com o cálcio.
Entre as principais características biológicas da to-
xina alfa estão: capacidade de causar necrose local na
pele (dermonecrótica) quando inoculada em dose sub-
letal intradermicamente em cobaios ou coelhos; apre-
senta letalidade para animais de laboratório tais como
camundongos, cobaias e coelhos, quando administrada
parenteralmente; capacidade in vitro de hem olisar eri-
trócitos de alguns animais. Essas três características da
toxin a alfa atu am em conju nto p ara desen cadear os
sinais clínicos da doença, porém , eventualmente, podem
expressar-se separadam ente m odifican do o grau de
purificação da toxina.
Pode-se verificar a ação da fosfolipase C pela fo r-
m ação de um halo opaco em meios de cultivo que con -
ten ham lecitina. A ação da toxina alfa é evidente sob
vários aspectos, tais como a observação de pequen as
gotículas de gordura presentes na superfície do tecido
acom etido, provavelmente resultantes da hidrólise da
lecitina presente na membrana celular, com consequen -
te liberação dos lipídios a ela associados. Os "êm bolos
gordurosos" encontrados nos pulm ões podem resultar
da ação dessa enzim a, bem como ocorre com a destrui-
ção dos leucócitos, cuja parede celular é facilmente rom-
pida pela ação da lecitinase.
Os eritrócitos de bovinos e cam un don gos são os
m ais suscetíveis à ação h em olítica da toxina alfa. Ocor-
re hem ólise m oderada em células de coelh os, ovelhas e
hum anos, enquanto os equinos apresentam eritrócitos
relativamente resistentes. Eritrócitos de algum as espécies
animais, tais com o a ovina, apresentam o fenôm eno da
lise do "calor-frió' - as hem ácias n ão se rompem quan-
do expostas à toxina a 37ºC, m as o fazem a 4ºC.
A toxina alfa é capaz de lisar plaquetas e leucócitos,
estim ular a eliminação de h istamina dos m astócitos e
causar danos às membranas celulares de fibroblastos e
células musculares. A formação de trombos em vênulas,
capilares e arteríolas é uma consequência importante
da ação da toxina n o início da patogênese da n ecrose,
observada na sintomatologia.
Essa toxina é um a grande inibidora da bomba de
cálcio do retículo sarcoplasm ático das células cardíacas,
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 375
o que pode levar à diminuição na liberação de íons cál-
cio dos m iócitos, que, por sua vez, causa redução n a
função sistólica e diminuição na contratibilidade. Se essa
redução na função do miocárdio for significante, ocor-
rerá diminuição substancial na potência cardíaca, que
pode ser responsável pelo choque que é observado nas
infecções por C. perfringens.
Essa toxina desempenha importante papel n as pa-
togêneses das doenças associadas a esse m icrorganism o.
Ela é produzida n o foco da in fecção e se difunde aos
tecidos circunvizinhos.
Toxina beta
A toxina beta produzida por Clostridium perfringens
é constituída por uma cadeia simples de proteína com
peso molecular de 28 kD a e ponto isoelétrico de 5,4 a
5,5. É term olábil, pois perde 75% de sua atividade bio-
lógica após 5 m inutos a 50ºC, e é destruída pela tripsina
após 30 m inutos a 37ºC. Essa toxina atua pela form ação
de poros n a membrana celular.
A toxina beta purificada apresenta dose letal m íni-
ma de 4 m g em cam undongos, ao passo que a inocula-
ção intradérmica de 2 ng resulta em um efeito derm o-
n ecrótico. Ap ós a ad m in istração d a toxina em alça
intestinal ligada de cobaia, observa-se hem o rragia e
necrose da m ucosa intestinal e, em coelhos, verifica-se
paralisia do jejuno e íleo. A administração intravenosa
da toxina causa aum ento da pressão sanguínea.
Toxina épsilon
A prototoxina épsilon apresenta peso molecular de
23-25 kDa, sendo produzida durante a fase logarítmica
de crescimento bacteriano, aparentem ente no interior
d a célula, e difundin do-se n o m eio circunvizinh o. A
prototoxina foi identificada tanto em células vegetativas
quanto em esporos. Acredita-se que há ativação espon-
tânea da prototoxina por enzimas proteolíticas. O pon-
to isoelétrico para o principal pico de prototoxina é 8,02,
enquanto a toxina épsilon ativada apresenta dois picos
principais com valores de 5,36 e 5,74.
A toxina épsilon n ão é hem olítica, m as é necrosan-
te quando inoculada intradermicam ente em cobaias e
coelhos, e altam ente letal quan do administrada por via
parenteral em animais de laboratório, tais como camun-
dongos, coelhos e cobaias. Apresenta ação de permease
e tripsina e atua n a formação de poros n as m embranas
celulares. Causa aumento na perm eabilidade vascular,
estan do fortem ente implicada n a ocorrência do edem a.
A contração do íleo pode ser induzida pela toxina
épsilon, a qual pode ativar a bomba de sódio, resultando
na liberação de acetilcolina pelas terminações nervosas
376 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
colinérgicas. Esse fato, consequentemente, aumenta a
disponibilidade de íons cálcio, causando contrações na
m usculatu ra lisa.
Toxina iota
De maneira semelhante à toxina épsilon , a toxina
iota é ativada para sua forma tóxica por ação de enzim as
p roteolíticas, tais como a t ripsina ou p roteinases. Seu
peso m olecular é de 45 kDa, é termolábil, podendo ser
inativada entre 53 e 60ºC por 15 m in utos. Apresenta
efeito derm onecrótico quando inoculada intrad ermica-
men te em cobaias e, po r via intravenosa, é letal p ara
esses an im ais. Atua com o uma ADP-ribosil-transferase,
sendo que os principais efeitos dessa ação incluem alte-
ração na morfologia celular (arredondamento de células),
inibição da m igração e ativação de leucócitos e alteração
dos processos de en docitose e exocitose, de maneira
similar ao observado para toxina C2 de C. botulinum.
Enterotoxina CPE
A enterotoxina CPE é uma proteína term olábil com
peso molecular d e 34 a 36 kDa e ponto isoelétrico de
4,3. Ela é sintetizada du ran te a esporulação. Pod e ser
destruída a 60ºC por 5 m in utos. O gene que codifica
essa toxina, cpe, pode estar inserido em plasmídeos ou
no cromossom o bacteriano.
A enterotoxina CPE é formad ora de poros na mem -
brana, cujos receptores são moléculas de claudinas. Sua
ação leva à alteração osmótica, com acúmulo de líquido
nas alças intestinais de coelh os, ovinos e roedores. Ocor-
rem efeitos parassim patomiméticos ap ós in oculação
intraven osa em coelh os, cordeiros e cobaias. Esses efei-
tos incluem: aumento da permeabilidade capilar, vaso-
dilatação dos vasos sanguíneos intestinais e aumento da
motilidade intestin al. Outros efeitos sistêm icos são d iar-
reia, lacrimejam ento, salivação, secreção nasal, dispneia
e congestão do fígado, pulmões, baço e r ins.
O sítio primário onde a CPE parece ser ativa é nas
microvilosidades dos enterócitos, onde se pode observar
descamação da célula acometida com eventual necrose.
A consequência principal da produção de CPE é diarreia,
com dor abdominal, de autorresolução em um período
de um ou dois dias. Mas, em determinadas circu nstân-
cias, o contato prolongad o de CPE com as células intes-
tinais pode resultar em absorção da toxina, e ao atingir
a circulação sistêmica, com consequente hipopotassemia
que leva ao óbito d o paciente.
Toxina NetB
A toxina NetB relaciona-se com isolados de fran -
gos de corte com qu adro de enterite n ecrótica, classi-
ficados no grupo G. Essa toxina é codificada pelo gene
netB, presente no locus NELocl , em u m gran de plas-
mídeo conj ugativo.
D o m esmo modo que a en terotoxina CPB, a toxina
NetB possui um a similaridade parcial com a alfa-hemo-
lisina produ zid a por S. aureus. O m ecan ismo de ação é
baseado na p rodução de poros heptam éricos e hid rofí-
licos na m embrana d as células, com diâmetro aproxi-
º
mado de 26 A, com consequente alteração do influxo
de íons d e Na+, c 1- e Ca2+, resultando em morte celular.
A perda de enterócitos em frangos com enterite ne-
crótica tem sido descrita como consequência da destruição
da lâmina própria, matrix extracelular e ju nções intrace-
lulares. Os receptores específicos de NetB ainda não foram
identificados e a ocorrência da doença nas aves depende
de uma série d e fatores predisponentes, tais como idade,
quantidade de fibras na dieta, in gestão de farinha de peixe,
presença de parasitas do gênero Eimeria spp., entre outros.
Toxina delta
A toxina delta é uma hemolisina que apresenta peso
molecular de 42 kDa e um ponto isoelétrico de 9,1. Atua
form ando poros na memb rana celular. Verifica-se imu-
nogenicidad e em coelhos e é letal para cam u ndon gos.
Não se observa efeito necrosante quando inoculada
intradermicam ente em cobaias e promove hemólise d e
eritrócitos de ovinos, bovinos, caprinos e suínos. Entre-
tanto, esse efeito não foi observado nas espécies equina,
humana e nem em coelh os.
Toxina theta
A toxina theta também é chamad a d e perfri ngoli-
sina O . Trata-se d e u ma h emolisina oxigênio-lábil (é
inativada quando exposta ao ar). Essa toxina é uma ci-
tolisin a que apresenta atividade citolítica em muitos
tipos de células, den tre os quais se podem citar os eri-
trócitos. Ela apresen ta o radical SH, essencial para a sua
atividade hemolítica. Essa toxina atua pela form ação d e
poros na membrana celular.
A toxina theta apresen ta peso m olecular de 59 a 74
kDa e pon to isoelétrico de 6,5. É uma toxin a termolábil
que pode ser destruída a 60ºC por 30 m inutos. Tem ativi-
dade hemolítica ótima a 37ºC, bem como em pH 6,7 a 6,8.
Um a das p rincipais características da toxina theta
é a perda irreversível de sua ativid ade biológica em pre-
sença de colesterol. Essa toxina é letal, necrosante, car-
diotóxica e pode liberar h istamina de plaquetas, ocasio-
nando aumento da permeabilid ade vascular.
A toxina theta induz a expressão de fatores ativa-
dores de plaquetas (PAF - platelet activatingfactors) em
células end oteliais e, da mesma forma que a listeriolisi-

na, atua sobre a migração e atividade de polimorfonu-
cleares e promove sua ad esão a células endoteliais pela
regulação da expressão de proteínas d e adesão.
Toxina kappa
A toxina kappa apresenta peso molecular de apro-
ximadamente 80 kDa. É uma proteína termolábil, po-
dendo ser d estruída a 60ºC por 1O minutos e sensível a
pH igual ou inferior a 4,5. Apresenta atividade de cola-
genase e gelatinase, catalisando a região n ão polar da
molécula d e colágeno. É respon sável pelo aspecto gela-
tinoso observado no músculo acometido.
A toxina kappa é letal quando injetada intraveno-
sam ente em camundongos e causa necrose quando ino-
culada intradermicamente em coelhos. A administração
parenteral em cobaia resulta em uma intensa destruição
do tecido conjuntivo e severa h emorragia pulmonar.
Toxina mu
A toxina mu é uma hialuronidase que atua na libe-
ração de glicosamina do ácido hialurônico. É termolábil,
podendo ser destruída à temperatura de aproximadamen-
te 50ºC. Mantém a sua atividade no intervalo de pH entre
3,9 e 8,5. Apresenta atividade hemolítica, necrótica e letal,
b em como causa aumento de permeabilidade cutânea.
Toxina nu
A toxina nu é uma desoxirribonuclease, sendo pro-
duzida durante a fase logarítmica de crescimento do
microrganismo. É termolábil e pode ser inibida por íons
de m etais bivalentes, tais como o zinco e o cobre, bem
como por citrato. Apresenta atividade letal, hemolítica
e citotóxica, destruindo o núcleo de células polimorfo-
nucleares e células musculares.
Toxinas produzidas por C/ostridium novyi
Esse agente está amplamente distribuído no solo, sen-
do também encontrado no trato intestinal do ser humano
e de animais. Entre as doenças a ele associadas estão: gan-
grena gasosa (bovinos, ovinos e suínos), edema maligno
(ovinos) e hemoglobinúria bacilar (bovinos e suínos).
QUADRO 31.4. Tipos de C/ostridium novyi e toxinas a eles associadas
Tipo de C/ostridium novyi
Alfa Beta Gama
A + + +
B + + +
e
D +
+ produzido pelas cepas; - não produzido pelas cepas.
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 377
Existem quatro tipos sorológicos de C. novyi (A, B, C
e D - esse último atualmente denominado de C. haemoly-
ticum ), classificados de acordo com o tipo de toxina que
produzem (Quadro 31.4). Foram identificadas as seguin-
tes toxinas: alfa, beta, gama, delta, épsilon, zeta, eta e theta.
A m ais importante toxina produzida pelo C. novyi
é a toxina alfa. Ela é necrosante e letal. A sua ação está
relacionada a danos no nível do endotélio capilar no
local de invasão do microrganismo, tendo em vista que
causa aumento de permeabilidade vascular com conse-
quente edema grave. Atua como glicosil-transferase,
modificando a proteína Rho. É produzida durante a fase
de crescimento do microrganismo. Possui ação citopá-
tica, conforme demonstrado em culturas de células (fi-
broblastos de galinha, rim de macaco). Promove altera-
ção na conformação da célula (arredondamento celular),
pois cau sa d estruição dos microfilamentos do citoes-
queleto celular. Danos extensos aos músculos e fígado
são evidenciados pelo aumento nos valores plasm áticos
de certas enzimas intracelulares, como desidrogenase
lática e transaminase oxalacética glutâmica. Essa toxina
pode ser inativada por proteases e agentes oxidantes.
A toxina beta é uma lecitinase. Já a toxina gama é
uma fosfolipase C, que promove hidrólise da lecitina
com efeitos similares aos da toxina alfa de C. perfringens;
também tem ação h emolítica e necrosante.
A toxina delta é uma hemolisina oxigênio-lábil.
A toxina épsilon é uma en zima com atividade lipo-
lítica, cujo efeito ainda não foi devidamente esclarecido.
A toxina zeta é uma hemolisina pouco caracterizada.
A toxina eta é uma tropomiosinase, capaz de de-
gradar a tropomiosina e miosina, podendo desempenhar
um papel n a destruição da musculatura.
A toxina theta é uma lipase produzida por cepas
de C. novyi tipo B, em quantidades muito p equenas.
Toxinas produzidas por Clostridim sordelli
Esse microrganismo está associado a quadros de
gangrena gasosa (bovinos, ovinos, equinos e suínos),
enterotoxemia (bovinos e ovinos) e enterite hemorrá-
gica (bovinos e ovinos).
Toxina
,
Delta Epsilon Zeta Eta Theta
+
+ +
378 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
Produz uma exotoxin a d en om inada sordelisina,
uma lecitinase bastante poten te, que pode ser inativad a
a 70ºC du ran te 20 minutos. Essa tox ina é sorologica-
m ente relacionada à toxin a alfa de C. perfringens. Atua
por m eio da form ação de poros n a m embrana celular.
Também produz outras duas exotoxin as, com peso
molecular en tre 250 e 300 kDa, a toxina letal (LT-lethal
toxin) e toxina hemorrágica (HT- hemorrhagic toxin),
ambas atuando com o glicosil-transferases, d e m aneira
similar como d escrito para a toxina alfa de C. novyi.
As lesões causadas por C. sordelli são caracterizadas
por grand es ed emas, sem elh antes às lesões produ zid as
por e. novyi.
Toxinas produzidas por C/ostridium septicum
Esse microrgamismo é o principal agen te associado
ao edem a maligno, considerado o carbúnculo sintomá-
tico falso. Ele p rodu z diferentes toxinas, sen do a alfa a
m ais importan te.
A toxina alfa é secretad a com o u m a protoxin a d e
46 kDa, que é ativada p or clivagem p roteolítica. Possui
atividades lecitinolítica, h emolítica, necrosante e letal.
Atu a p o r m eio d a fo rmação de p oros n a mem bran a
celular. É oxigênio-estável.
O m icrorgan ismo produz outras toxin as cujas ações
con tribuem para a invasão tecidual, como a toxina beta
que é uma desoxirr ibon uclease; a toxina gam a, u m a
h ialu ron id ase; e a toxina d elta, que é h em olítica e n e-
crosante e oxigênio -lábil.
Toxinas produzidas por C/ostridium chauvoei
Esse microrgan ismo é o agen te etiológico d o car-
búnculo sintomático. A forma vegetativa d o m icrorga-
nismo produz toxin as capazes de induzir n ecrose m us-
cular local e toxemia.
A ação das toxin as leva a u m quadro de m iólise
focal que progride com o tem po. O m úsculo afetado
adqu ire coloração verm elh o -escura, apresenta flu ido
sero-sanguin olen to e torna-se crepitan te em virtude
da produ ção de gás. Ocorre destruição d o núcleo das
células musculares, provavelmente causada pela to -
xin a beta.
As toxin as circulantes e os produtos de degrad ação
do tecido acometido levam a um qu adro d e toxem ia
fatal, com alterações d egenerativas no m úsculo cardía-
, - .
co e orgaos parenqu1matosos.
As exotoxinas p rodu zid as pelo microrganismo in-
cluem a toxina alfa, a qual aparentemen te n ão é for-
mad a como tal, m as sim como parte de um com ponen-
te solúvel (peso m olecular de 53 kD a) do qual ela se
d isso cia espon tan eamen te. Possui peso molecular d e
27 kDa e é term olábil. É ativada por clivagem proteo-
lítica levan do à form ação de p oros na membrana celu-
lar. É uma toxina letal, h em olítica e n ecrosan te. A ino -
culação do componente imunogênico solúvel em animais
eleva consideravelmen te o título de anticorpos prote-
tores. A inoculação da toxina alfa, por sua vez, não pro-
voca o m esm o efeito.
C. chauvoei pod e p ro duzir também a toxina beta,
que é uma d esoxirribonu clease. Geralmen te é produzi-
d a n a forma ativa. É razoavelm ente resisten te ao calor,
suportand o a exposição a 95ºC durante 10 m inutos sem
perd a apreciável da ativid ade.
A toxina gama p roduzid a por esse m icrorganismo
é uma hialu ron idase. Já a toxina delta é u ma hemolisina
oxigênio-lábil, termolábil e inativada pelo colesterol, que
se relacion a sorologicamente com a estreptolisina O, a
toxin a theta de C. perfringens, a tetanolisina e a toxin a
d elta d e C. novyi.
As diferentes linhagen s d e Clostridium chauvoei
variam significantemente em suas h abilidades para p ro -
duzir essas toxinas.
Toxinas prod uzidas por Bacillus
Os m icrorganism os do gên ero Bacillus são basto-
netes Gram-positivos, aeróbios, formado res de espo-
ros, t ípicos h ab itantes da águ a e solo. As b actér ias
d esse gênero apresentam pouco ou n enhum poten cial
p atogênico , o corren d o co mumente como contam i-
nan tes. São con siderad os patogênicos som ente B. an-
thracis e B. cereus.
Toxinas produzidas por Baci//us anthrocis
B. anthracis é o agen te etiológico do carbún culo
h emático, doença tam bém d en omin ada an traz, pústula
malígn a, carbún culo bacteriano e febre esplên ica.
O microrganismo apresenta um plasmídeo de 182 kb,
d enominado pXOl, que carreia os gen es pagA, lef e cya,
os quais codificam para os componentes de um a exoto-
xin a form ada p or três polipeptídeos distintos, relativa-
men te instáveis: fator edem a (EF) ou fator I (gen e cya),
antígen o protetor (PA) ou fator II (gen e pagA), e fator
letal (LF) ou fator III (gene lej).
Quando considerados isolad am ente, esses fatores
n ão são tóxicos, m as a com b inação de PA e EF causa
edema no ponto d e inoculação, e a combinação d e PA
e LF causa morte de animais de laboratório. A presença
de PA é necessária para a ligação e intern alização de EF
e LF n a célula d o hosped eiro.
O antígeno protetor (PA), uma proteína de 83 kDa,
liga-se a receptores na superfície celular d en omin ados

ANTXRl (anthrax toxin receptor 1 ou TEM8 - tumor
endothelium marker-8) o u ANTXR2 (anthrax toxin
receptor 2). Nesse m om ento, o PA sofre clivagem por
proteases, as quais removem um fragmento de 20 kDa
(PA20) da porção amino terminal, deixando outro de 63
kDa (PA63 ) ligado ao receptor. O PA63 forma um an el
com forma de heptâmero que se liga ao fator de edema
(EF) ou ao fator letal (LF). O complexo (PA63 -LF ou
PA63 -EF) sofre endocitose - é possível que PA63 form e
um can al na m embran a permitindo a entrada do fator
letal ou do fator edema. Um a vez no interior da célula,
a acidificação do en dossom o resulta em alteração na
conform ação da molécula de PA, levando à inserção do
heptâmero n a m em b ran a en d ossom al. Q uan do isso
ocorre, EF ou LF p odem atravessar a membrana do
endossomo e adentrar o citoplasm a celular, onde exer-
cem seus efeitos tóxicos.
O fator edema (EF) ou toxina edemaciante (EdTx)
possui 89 kDa e constitui-se em uma adenilciclase ina-
tiva que pode ser ativada por calmodulina e cálcio, pre-
sentes n as células hospedeiras. Q uando ativada, pode
elevar os níveis de AMPc, resultando em perda de flui-
do e eletrólitos. Essa toxina apresenta importante papel
im unom odulatório, sen do que prejudica as defesas do
hospedeiro por m eio de uma série de m ecanism os ca-
pazes de inibir a fagocitose. Tem também participação
n a ocorrência de danos vasculares.
O fator letal (LF) ou toxina letal (LeTx) possui 90
kDa, sendo uma proteinase zinco-dependente (metalo-
protease), cuja ação resulta em alterações na transmissão
de sinais pela célula. O LF cliva a porção amino term in al
das proteínas quinases ativadas 1 e 2 (MAPKKl e MA-
PKK2). Essa clivagem inativa MAPKKl e inibe a via de
transdução de sinal de MAPK. Essa toxina determina o
aumento da liberação de interleucina l (ILl) de macró-
fagos e promove lise desse tipo celular. Há evidên cias
de que LF altere a integridade da m em brana celular e
aum ente a perm eabilidade vascular.
A ação conjunta dos fatores I, II e III da toxina de-
sencadeia uma série de reações no organism o que cul-
m inam no óbito. Ocorre aum ento da perm eabilidade
vascular, destruição de fagócitos, hipóxia tecidual e ne-
crose celular, cujos sin ais clín icos são representados
principalmente por edemas e hem orragias generalizados.
Deve ser ressaltado que a ação isolada desses fatores não
se reflete em efeitos patogênicos.
Toxinas prod uzidas por Baci//us cereus
Esse agente p ode causar in fecções op ortun istas,
abortam entos, conjuntivite e m astite bovina. Também
é responsável por quadros de intoxicação alimentar, a
Capítulo 31 • Toxinas bacte rianas 379
qual pode se m anifestar sob a forma de duas síndromes
distintas: a emética, com per íodo de incubação curto
(1-5 horas), caracterizada pela ocorrência de vôm itos e
associada ao con sumo de alimentos (principalmente
arroz), n os quais a toxina estaria pré-form ada; e adiar-
reica, com período de incubação longo (8-16 horas),
caracterizada pela ocorrência de diarreia e associada ao
consumo de diferentes tipos de alim entos (carnes, leite,
entre outros), sendo que a toxina é produzida no intes-
tino do hospedeiro.
Nos quadros de intoxicação alim entar, se observam
dois tipos de eventos: a síndrome em ética e a diarreia.
A fo rma emética está relacio nada com a toxina
emética, tam bém denom in ada cereolisina. Ela é ter-
moestável, resistente a pH e proteólise, não antigênica,
com p eso molecular de aproximadamente 5 kD a. O
mecanism o de ação ainda não foi devidamente esclare-
cido, mas dem onstrou -se qu e ela causa estim ulação
vagal aferente por m eio da ligação ao receptor da sero-
tonina do tipo 3 (5-HT3 ).
Três toxinas estão associadas ao tipo diarreico: he-
m olisina BL (HBL), enterotoxina não hemolítica (Nhe)
e citotoxina K (CytK).
A HBL é uma hem olisina com ação de enterotoxi-
na, constituída por três proteínas (B, L1 e L2 ), com ativi-
dade dermonecrótica e capaz de aumentar a permeabi-
lidade vascu lar. Ela form a poros nas m embr an as
celulares, sendo que cada componente (B, L1 e L2) se liga
de forma independente e irreversível aos seus receptores.
A Nhe é hom óloga à HBL e, provavelmente, possui
atividades biológicas similares às de H BL; desempenha
um papel, ainda não esclarecido, na síndrom e diarreica.
A CytK é um a proteína de 34 kDa altam ente cito-
tóxica, que não tem efeito sinérgico com outras proteí-
n as secretad as. Tem atividade hemolítica e p ossui a
capacidade de form ar poros nas bicamadas lipídicas das
células, sendo também altam ente tóxica para as células
epiteliais do intestino humano. Essas propriedades su-
gerem que essa citotoxina seja resp onsável p or casos
severos de enterite necrótica.
Toxinas prod uzidas por Staphylococcus
As espécies do gênero Staphylococcus con stituem
cocos Gram -positivos, an aeróbios facultativos e que
tendem a form ar agrupamentos sem elhantes a cachos
de uva. Podem estar associados a diferentes doenças em
diversas espécies animais, tais com o: abscessos, condi-
ções supu rativas, mastites, dermatites, endom etrites,
conjuntivites, entre outras. Esses m icrorganismos pro-
duzem uma série de toxinas: hem olisinas, leucocidinas,
380 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
enterotoxinas, esfoliatina e toxina da síndrome d o cho-
que tóxico 1. O significad o de muitas d elas na patogê-
nese das doenças aind a não foi totalmente esclarecido.
Existem quatro hemolisinas produzidas por esse m i-
crorganismo, sendo denominadas toxinas alfa, beta, del-
ta e gama. São antigênicas e bioquim icamente d istintas.
A toxina alfa atua por meio d a form ação de poros
na membrana celular, o que perm ite o influxo e o efluxo
de moléculas pequenas e íons que levam à morte das
células. É letal para coelhos após inoculação intraveno-
sa e necrosante após injeção intradérmica. Está associa-
da, entre outras enfermidades, à mastite gangrenosa em
bovinos. É citolítica para diversos tipos celulares, in-
cluind o monócitos humanos, linfócitos, eritrócitos, pla-
quetas e células endoteliais.
A toxina beta é uma esfingomielinase C, codificada
por um bacteriófago lisogênico.
A toxina delta promove a lise de células d e várias
espécies. Atua sobre neutrófilos e monócitos interferin-
do na resposta inflam atória. É u m pequeno peptídeo
produzido pela maioria das lin h agen s d e S. aureus e
também por S. epidermidis.
A toxina gama apresenta atividade h emolítica e
estimula a degran ulação de células fagocitárias. Essa
toxina p ossui a capacidade de degranular neutrófilos
(por isso, são também d enominadas de leucotoxina ou
leucocid ina) e macrófagos de coelh os, bovinos e hum a-
nos. Acredita-se que ela alter a a permeabilidade da
membrana celular d e neutrófilos e macrófagos, promo-
vend o saíd a de K+ e entrada d e Ca2+, levand o à d estrui-
ção dessas células.
O microrgan ismo pode produ zir gran de varieda-
de de enterotoxinas (SEs), sen do que os tipos A, B, C l ,
C2, C3, D, E, G e H são os tipos m ais estudados. São
imu nologicamente distintos, m as apresentam sequên-
cias d e aminoácidos e estrutura similares. As SEs são
codificad as pelos genes ent e estão p resentes em mui-
tas estirpes de S. aureus e S. intermedius. Os genes entA
e entB são carreados em b acteriófagos e o utros são
carreados em plasm íd eos. Estão associadas a quadros
de intoxicação alim en tar em seres h u manos, quadros
esses p rovocados pela in gestão d e toxinas p ré-form a-
das no alim ento con taminad o por Staphylococcus. No
estômago, as toxin as estimulam as term in ações do
nervo vago, que controlam o reflexo d o vôm ito e tam-
bém causam dor abdom in al.
As enterotoxinas estafilocócicas atuam como supe-
rantígenos, proteínas que induzem a associação entre o
complexo principal d e h istocompatibilidade nas células
apresentadoras de antígenos e receptores de células T,
associação essa que norm almente não ocorreria. A ação
resulta na liberação de grande quantidad e d e citocinas
que acabam desencadeando o quadro d o choque.
A toxina esfoliativa (ET), tamb ém cham ada d e
esfoliatina ou epidermolisina, é p roduzida por algum as
cepas de S. aureus. Trata-se d e uma protease que atua
sobre um a p roteína presente na superfície de células da
epiderme, a desmogleína 1 (Dsg-1), a qual é responsável
por manter a adesão intercelular. A clivagem dessa pro-
teína resulta na separação d os queratinócitos, cujo efei-
to é a d escamação da pele. Causa descolamento de pele,
fenômeno característico d a síndrome da pele escaldada
ou d oen ça de Ritter em seres h u m anos. A esfoliatin a
Exh é responsável pela epidermite exu dativa dos leitões
causada por S. hyicus.
A síndrome do choque tóxico pode ocorrer em mu-
lheres que utilizam tam pões absorven tes vaginais em
período menst rual, havend o estreita relação en tre essa
con dição e a presença de S. aureus na vagina. A toxina
da síndrome do choque tóxico 1 (TSST-1) atua como
u m superan tígeno. A toxina foi detectad a em estirpes
d e S. aureus isoladas d e bovinos, mas sua ação não foi
esclarecida.
Toxinas prod uzidas por Pasteurella e
Mannheimia
Pasteurella spp. e Mannheimia haemolytica são co-
co-bastonetes ou bastonetes Gram-negativos, anaeróbios
facultativos. São diversas as espécies que podem estar
implicadas n as doenças em an im ais, principalmente
quadros respiratórios, podendo-se citar Pasteurella mul-
tocida (causa pneumonia em bovinos, suínos e ovinos;
rinite atrófica em suínos; m astite em bovinos e ovinos;
sepse em bovinos e bubalinos), Mannheimia haemoly-
tica (pneumonia e mastite em ruminantes), Pasteurella
aerogenes (abortam ento em suínos), Pasteurella caballi
(pn eumonia em equinos), entre outras.
As espécies do gênero Pasteurella possuem a end o-
toxina (LPS). Os sorotipos A e D de Pasteurella multo-
cida p roduzem um a toxina mitogênica do tipo AB, de-
nominada dermonecrotoxina (também conhecida como
PMT - Pasteurella multocida toxin, toxina dermonecró -
tica, proteína ToxA ou toxina osteolítica), que possui
uma h om ologia significativa com os fatores necrotizan -
tes citotóxicos (CNF l, CNF2 e CNF3) de Escherichia
coli, d e Yersinia pseudotuberculosis (CNFy) e com a to-
xina dermonecrótica produzida por Bordetella sp. (DNT).
A PMT é uma exotoxina term olábil, de 146 kDa.
A PMT ativa uma m olécula sinalizad ora ligada à
membran a, d en omin ad a Gq, resultand o na ativação
da p roteína q uin ase C, bem como ativa a família de

p roteínas sinalizad oras Rho (GTPase), ambas as ações
r esultand o em alterações na conform ação celular. A
PM T é altamente tóxica par a animais, possui fo rte
efeito mitogênico em diferen tes tipos celulares. É letal
para camu n don gos após inoculação intraperitoneal e
causa lesões d ermon ecróticas em camundon gos e co-
baias inoculadas int raderm icam ente.
A PMT tem a habilid ade de alterar a m orfogênese
de um tecido ou órgão. Em casos de r in ite atrófica, a
ação d as toxinas dá-se nos ossos turbinados nasais, onde
ocorre au men to d o número de osteoclastos e d egene-
ração dos osteoblastos, células essas responsáveis pela
form ação do tecido ósseo. A PMT p revine a fo rm ação
de tecido ósseo por meio da interferên cia com a dife -
renciação norm al das células precursoras em osteoblas-
tos m adu ros qu e com põem esse tecido ( as p roteín as
Rho estão envolvidas nesses efeitos).
Mannheimia haemolytica produz um a leucotoxina
importante na patogên ese da doença causada por esse
microrganismo. A leucotoxina (LktA) é uma exotoxina
de 104 kDa, que, quando em alta concentração, possui
efeitos citotóxicos sob re leucócitos e, quando em baixa
concentração, ativa-os. É secretad a no espaço extracelu-
lar, onde se liga à integrina beta-2 (CD18) na membrana
de neutrófilos, causando lise, necrose celular, inflamação
aguda e lesões pulm onares características de pneumonia.
A LktA po d e atuar sobre as proteínas d o MHC II
n a superfície d e m acr ófagos, afetando sua habilidad e
em apresentar antígenos. A ativação de macrófagos re-
sulta na liberação de citocinas e estimulação de leucó-
citos polimorfonucleares, levand o à liberação de peró-
x id o de h id rogên io, posterio rmente con vertid o em
r adicais h id roxila, que acabam por destruir a célula e
p rom over formação de ed ema e acúmulo de fibrina. A
LktA atua pela formação de poros na membrana celular.
Toxinas produzidas por Campylobacter
Os m embros do gên ero Campylobacter são basto-
netes encurvados, Gram -negativos e m icroaerófilos. C.
jejuni e C. coli são importan tes causas de gastroenterites
em seres hu m anos e an imais, e têm sid o encontrad os
em amostras de fezes de cães e gatos apresentan do diar-
reia. C. fetus venerealis e C. fetus fetus são os principais
responsáveis por doen ças do trato reprodutivo em ani-
mais, estando associados a abortamentos e infertilidade
em bovinos e ovinos. As espécies do gênero possuem a
end otoxina (LPS).
C. jejuni produz uma enterotoxina (CJT - Campy-
lobacter jejuni toxin) similar imunologicamente e em
ação à toxina do Vibrio cholerae e à toxina term olábil
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 381
(LT) de Escherichia coli. A CJT se liga a um receptor na
célula (gangliosídeo GM l ), adentra-a e, por m eio de
r ibosilação do A DP, eleva os n íveis in tracelulares d e
AMPc. Há con sequente alteração n o fluxo d e íons e
aumen to de secreção de fluidos, causando a diarreia. As
enterotoxin as têm sido verificadas em C. jejuni e, em
menor grau, em C. coli. Enterotoxinas tam bém fo ram
d emonst radas poucas vezes em outras espécies do gê-
nero, como C. lari e C. hyointestinalis.
A existência de seis diferentes citotoxinas ( CYTON
ou CTON) produzidas por espécies de Campylobacter foi
proposta: uma citotoxina de 70 kDa, sensível à tripsina e
term olábil, ativa sobre células HeLa, CH O e outras, mas
inativa sobre células Vero; uma citotoxina ativa em células
Vero e HeLa; CDT (cytolethal distending toxin), que cau-
sa aumento no nível de AMPc e distensão celular, seguidos
de morte celular; uma citotoxina neutralizad a por antito-
xina Stx; um a citotoxina com atividade hemolítica; e um a
hepatotoxina (produzida por algum as cepas de C. jejuni).
A incidência de produção de citotoxinas em C. je-
juni é m aior que para C. coli. A produção de citotoxinas
também foi d escrita em C. lari e C. fetus.
A relevância das enterotoxinas e o significad o clí-
nico d as citotoxinas ainda não fo ram devidamente es-
clarecid os, m as en ten de-se que am bos desempenham
um papel na patogênese das doenças causadas por esses
• •
m1crorgan1sm os.
Toxinas prod uzidas por Pseudomonas
O gên ero Pseudomonas é comp osto por d iversas
espécies, sen do P. aeruginosa a de m aior importância na
medicina veterinária, estando associad a a quadros de
infecção d o trato urinário e respiratório, infecções ute-
rinas, mastites, pneum onias, enterites, dermatites, otites,
artrites, entre outras. São bastonetes Gram-negativos,
aeróbios estritos.
As esp écies do gêner o possuem a endotoxina
(LPS) . As estirpes de P. aeruginosa podem produzir
d iferen tes exotoxinas que po d em participar d a pato-
gên ese da d oen ça.
A exotoxina A (ExoA) consiste em uma ADP-ribo-
sil-transferase, que atua sobre proteínas G ou fator de
alon gam ento EF-2 d a célula do hospedeiro, sendo que
inativa EF-2, bloqueia a síntese p roteica e causa a m or-
te celular. Tem atividade necrosante no local de coloni-
zação bacteriana. As cepas não produtoras de ExoA são
menos virulentas.
A exoenzima S (ExoS) apresenta ação similar à exo-
toxina A, ten do atividad e de A DP-ribosil-transferase e
GTPase para diversas p roteínas.
382 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Existe ain da a exoenzima U (ExoU), que consiste
em uma fosfolipase A2 (PLA2) que rompe a m embrana
celular. Já a exoenzima Y (Exo Y) é um a adenilciclase, a
qual aumenta os níveis intracelulares de AMPc, sendo
também citotóxica.
Apresenta ainda as hemolisinas qu e são toxinas
fo rmador as de poros nas m em b ran as das células do
hospedeiro.
Toxinas prod uzidas por Streptococcus
Streptococcus spp. são cocos Gram-posit ivos que
ocorrem em cadeias. Esses m icrorgan ismos p odem
est ar associad os a infecções d o t r ato respiratório,
linfadenites, sepses, mastites, infecções do trato geni-
tourinário, entre outras. Podem produzir exotoxinas,
importantes n a patogênese das d oen ças a eles asso-
ciadas.
A estreptolisina O (SLO) é um a hemolisina, oxigê-
n io-lábil, capaz de lisar eritrócitos, leucócitos e plaque-
tas. Ela é produzida por S. pyogenes, S. canis, S. equi subsp.
equi e S. dysgalactiae subsp. equisimilis.
A estreptolisina S (SLS) também é uma hemolisina,
oxigênio-estável, que forma poros na membrana celular.
É produzida por S. pyogenes, S. canis e S. dysgalactiae
subsp. equisimilis, S. equi subsp. equi e S. equi subsp.
zooepidemicus.
A pneumolisina (PLO) é uma hem olisina produ -
zida por S. pneumoniae e semelhante à estreptolisina O.
Atua fo rmando p oros na membran a da célula, o que
acaba por destruí-la. Pode estimular a produção de ci-
tocinas e inibir a proliferação de linfócitos, bem com o
pode reduzir a atividade bactericida de neutrófilos e
ativar o sistema complemento.
S. pyogenes podem produzir exotoxinas pirogênicas
ou toxinas eritrogênicas, também conhecidas com o
Streptococcal pyogenes exotoxins (SPEs). Essas toxinas
alteram a perm eabilidade dos capilares, levando à for-
m ação de eritema característico da escarlatina. Atuam
,
com o superant1genos.
S. suis é o agente etiológico da encefalite dos leitões.
Produz a toxina suilisina, uma proteína com atividade
de h em olisina, capaz de formar poros na mem brana
celular, atuando sobre diferentes tipos celulares (macró-
fagos, neutrófilos, entre outros). Ela interfere com o
processo de fagocitose.
Toxinas prod uzidas por Listeria
O gênero Listeria é constituído por coco-bastonetes
ou bastonetes Gram-positivos, aeróbios ou anaeróbios
facultativos. São sete as espécies que constituem o gê-
nero, sendo que L. monocytogenes e L. ivanovii são im-
portantes patógenos em medicina veterinária. L. mono-
cytogenes está associada a quadros de sepse n eonatal
(ovinos e bovinos), meningoencefalite (bovinos, ovinos
e caprinos), abortam entos (bovinos e ovinos), mastite e
ceratoconjuntivite em bovinos. L. ivanovii pode causar
abortam entos em ovinos e bovinos.
L. monocytogenes é um patógeno intracelular facul-
tativo, sobrevivendo e proliferando no interior de célu-
las fagocitárias, enterócitos, entre outros tipos celulares.
Pode produzir uma exotoxina denominada listeriolisi-
na O (LLO), uma hemolisina que se assemelh a à estrep-
tolisina O. Essa toxina, além de atuar fo rmando poros
na m embrana da célula hospedeira, auxilia na sobrevi-
vência do m icrorganismo no interior da célula por m eio
da lise do endossamo, o que permite a saída do patóge-
no para o citoplasma após ter sido fagocitado. Essa to-
xina também estimula a adesão de polim orfonucleares
em células endoteliais infectadas, por meio da regulação
da expressão de proteínas de adesão. L. monocytogenes
produz duas outras hem olisinas, a fosfolipase C fosfa-
tidilinositol-específica (PI-PLC) e fosfolipase C fosfa-
tidilcolina-específica (PC-PLC), toxinas que rompem
os lipídios (fosfatidilinositol e fosfatidilcolina, respecti-
vamente) da membrana celular.
L. ivanovii produz um a exotoxina denominada iva-
nolisina, que consiste em uma hem olisina sem elhante
à listeriolosin a O, sendo capaz de formar poros na mem -
brana celular.
Toxinas prod uzidas por Aeromonas
São bastonetes Gram-n egativos, an aeróbios facul-
tativos. A. hydrofila e A. salmonicida são importantes
patógenos para peixes. Estão associadas às gastroente-
rites, infecções cutâneas, sepses, entre outras. As espécies
do gênero possuem a endotoxin a (LPS). Aeromonas spp.
produzem toxinas que podem ser consideradas fatores
de virulência em potencial.
A aerolisina é uma citotoxina (beta-hem olisina)
produzida por espécies de Aeromonas, com exceção de
A. caviae e A. schubertii. Possui atividades hem olíticas,
enterotóxicas e citotóxicas. Atua por meio da formação
de poros na membrana celular, quebrando a barreira de
permeabilidade da célula. Produz necrose tecidual evi-
dencian do sua ação citolítica.
A RTXA (repeat in toxin A) é um membro da fa-
m ília de proteínas que são produzidas por diversas bac-
térias Gram -n egativas, como Aeromonas e Vi brio cho-
lerae; tem como função a indução de arredondamento

da célula e apoptose, pois catalisa reações que culm inam
n a ruptu ra do citoesqu eleto da actina das células d o
h ospedeiro.
Toxinas produzidas por Plesiomonas
São bastonetes Gram- negativos, anaeróbios facul-
tativos. Estão associadas a quadros d e gastroenterites
em peixes e seres humanos. As espécies do gênero pos-
suem a en dotoxina (LPS).
Plesiomonas shiguelloides produ zem uma enteroto-
xina citoxóxica e letal den ominada LCE. Essa toxina
causa alterações morfológicas e intracelulares caracte-
r izadas por arredondam ento celular e retração do con-
teúdo citoplasm ático. É termolábil, tem 50 kDa e atua
sobre células HEp-2 e Vero. Causa acúmulo d e flu ido
hemorrágico na alça intestinal de coelh o, indicando uma
forte ação enterotoxigênica dessa p roteína.
Toxinas prod uzidas por Moraxella
As bactérias d o gênero Moraxella são baston etes
Gram-negativos, aeróbios estritos. A espécie d e impor-
tância em m edicina veterinária é Moraxella bovis, agen -
te etiológico da ceratoconj u n tivite infecciosa bovina.
Além de possuir endotoxinas (LPS), esse microrganismo
pode p roduzir exotoxinas com o a citotoxina (citolisina/
hemolisina), do grupo das toxinas RTX (repeat in toxin),
a qual atua na formação de poros na membrana celular
levand o à lise. Essa toxina p rom ove lise d e células epi-
teliais da cór n ea, resultando n a form ação d e úlceras.
Promove tam bém a lise de neut rófilos e, consequente-
m ente, a perda d e en zimas d egradativas derivadas des-
ses neut rófilos para o estroma da córnea.
Toxinas prod uzidas por A ctinobacillus
São bastonetes ou coco-bastonetes Gram-negativos,
sendo que as diferentes espécies estão associadas a pro-
cessos piogranulom atosos (bovinos, ovinos e suínos),
artrites (potros, suínos e coelh os), sepse (suínos), entre
out ros. Apresen tam a en d otoxinas (LPS).
A. pleuropneumoniae (causa pleu ropneumonia gra-
ve em suínos) e A. suis (causa sepse, pneumonia e artri-
te em suínos) p od em p rodu zir toxinas que pertencem
à família RTX, d enominad as pleurotoxinas (Apx), que
apresentam ação citotóxica e hemolítica. São d escritos
quatro tipos de pleurotoxinas: Apxl (a m ais potente de
todas), ApxII, ApxIII e ApxIV
Os sorotipos 1, 5, 9, 10, 11 e 14 de A. pleuropneumo-
niae produzem Apxl.; todos os sorotipos (à exceção de
Ca pítulo 31 • Toxinas bacterianas 383
10 e 14) pro duzem ApxII; os sorotipos 2, 4, 6, 8 e 15
produzem ApxIII; todos produzem ApxIV in vitro. Já A.
suis produ z Apxl e ApxII.
A. equuli (causa sepse, enterite, artrite e nefrite em
pot ros, bem como artrite, abortamento e endocardite
em suínos) produz uma toxina similar denominada Aqx.
Embora A. lignieresii (causa lesões gran ulom atosas em
bovinos, suínos e ovinos) con tenha o gene cod ificador
d e Apx, não expressa a toxina.
Em baixas concentrações as pleurotoxinas interferem
com as funções de m acrófagos e neutrófilos estimulan-
d o a degranulação e, em altas con centrações, são citolí-
ticas para esses tipos celulares, bem como para células
epiteliais alveolares e eritrócitos. Possuem habilidade
para formar poros na m embrana da célula hospedeira.
A. actinomycetemcomitans (atualmente denomina-
d o Aggregatibacter actinomycetemcomitans), microrga-
nismo associado a quadros d e epididimite em ovinos,
pode p roduzir a toxina LtxA, que tem ativid ade de leu-
cotoxina e possui habilid ad e d e form ar canais na m em -
b rana celular.
Toxinas produzidas por Trueperella pyogenes
Trata-se de um bastonete Gram-p ositivo que p ode
causar processos supu rativos com form ação de absces-
sos ou granulomas em glândula mam ária, pulmão, tra-
to repr odutivo, cérebro, entre outras localizações em
b ovinos, ovinos, caprinos, cães, equinos e suínos.
Esse m icrorganismo pode p roduzir a piolisina
(PLO), uma exotoxina que apresenta 57,9 kDa, é hemo-
lítica e atua form and o poros na m embrana celular.
Toxinas prod uzidas por Corynebacterium
pseudotubercu/osis
São bastonetes Gram -positivos em forma de clava,
que tendem a form ar arranjos em paliçadas. Estão asso-
ciados a quad ros de lin faden ite caseosa em ovinos e ca-
prinos. Possuem habilid ad e para produção d e uma exo-
toxina que atua como fosfolipase D (PLD), a qual
promove a lise de eritrócitos de bovinos e ovinos e células
endoteliais. Ela inibe a toxina beta de Staphylococcus aureus
e a toxina alfa de Clostridium perfringens, e potencializa
a atividade hemolítica dos fatores (fosfolipase C e coles-
terol oxidase) de Rhodococcus equi. Produz dermo necro-
se em células endoteliais, o que contribui para a passagem
do m icrorgan ismo da derme aos pequenos vasos sanguí-
neos e linfáticos. Adem ais, PLD é considerada uma exo-
toxina citotóxica para leucócitos, pois, em infecção expe-
rimental, promove a destruição de macrófagos caprinos.
384 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Toxinas prod uzidas por Bordetella
Esse gênero é constituído por bastonetes ou coco-bas-
tonetes Gram-negativos, aeróbios estritos. Bordetella per-
tussis é o agente da coqueluche humana. A p rincipal es-
pécie em m ed icina veterinária é a B. bronchiseptica,
associada a quad ros d e broncopneumonia e rinite atró-
fica em suínos (essa infecção pode ou não estar associada
à Pasteurella multocida), traqueobronquite in fecciosa em
cães, en tre outras d oenças respiratórias em diversas es-
pécies animais. Além de apresentarem endotoxinas (LPS),
podem produzir exotoxinas.
B. avium é a espécie mais comumente relacion ada
aos quadros respiratórios em galinhas e perus comerciais.
Recentemente, u m a estirpe de B. avium denom inada
N h1 2 10 foi d escrita em um surto d e mortalidade em
psitacídeos (Nymphicus hollandicus), com manifestações
clínicas de sín drome d a mandíbula travada. Embora as
cepas tenham sido caracterizadas como toxigênicas, o
tipo de toxin a associado ao quadro não foi caracterizado.
B. bronchiseptica pro duz a toxina d erm onecrótica
(DNT), que possui homologia com a CNFl (cytotoxic
necrotizingfactor-1) de Escherichia coli. É termolábil e
produz dermonecrose quando in oculada in trad erm ica-
mente em vários animais, incluindo cobaias, camundongos
e coelhos. É letal para camund ongos quando inoculad a
intravenosamente. Em cultura de células estimula a sín te-
se de proteínas e DNA, e inibe a divisão celular, o que re-
sulta n a formação de células m ultinucleadas. A toxina
prom ove m odificação e ativação de proteínas Rho que se
ligam ao GTP. Essas modificações levam à ativação dessas
proteínas, com consequente ativação de várias vias de si-
nalização. Ela produz intensos efeitos vasoconstritores. É
a toxina envolvida na rinite atrófica dos suínos, tendo em
vista que causa alterações degenerativas nos osteoblastos.
B. bronchiseptica produz também a toxina CyaA,
proteína de 200 kD a, bifuncion al (ativid ades de ad enil-
ciclase e hem olisina), que causa aumento do AMPc e,
assim, inibe as respostas oxid ativas d as células fagoci-
tárias, a invasividad e, a quimiotaxia, a fagocitose e a
ap optose, bem como a atividad e d as células natural
killer. Produz ainda a citotoxina traqueal que causa
destruição do epitélio ciliar da traqueia.
Toxinas prod uzidas por Haemophilus
São pequenos bastonetes Gram -negativos associados
a quadros de meningites, infecções respiratórias, sepses,
infecções genitais, artrites, en tre outras.
Além da presença d e endotoxinas (LPS), H. para-
gallinarum (causa a coriza infecciosa em galin has) p ro-
<luz uma toxina termolábil, d e 11O kDa, com caracterís-
ticas similares às proteínas do grupo RTX, com ação d e
cito toxina.
Toxinas prod uzidas por Brachyspira
Nesse gênero, com posto por bactérias Gram-nega-
tivas, com formato espiralado (espiroquetas), assumem
importância em medicin a veterinária a Brachyspira hyo-
dysenteriae, associada à disen teria suína e a B. pilosicoli,
agente da colite espiroquetal em suínos, cães e pássaros.
Apresentam a endotoxina na parede celular.
B. hyodysenteriae produz uma exotoxina, a beta-he-
molisina, que é físico-quimicam en te similar à estrep-
tolisina S. É oxigênio-estável, termolábil e sensível à
digestão por p roteases e lipases. Atua na form ação de
poros na membrana celular. Estudos ind icaram que essa
toxina afeta a integridade das células epiteliais de mo-
nocam adas e promove danos às células epiteliais.
Toxinas prod uzidas por Leptospira
São espiroquetas associad as à leptospirose, doença
que pode manifestar-se de formas variadas nas diferen-
tes espécies animais. A endotoxina está presente na pa-
rede celular. Alguns sorotipos também podem produzir
exotoxinas, tais como as hemolisinas com ação de fos-
folipases, que atuam em eritrócitos e outras membranas
celulares contendo fosfolipídios, levand o à citólise.
Leptospira interrogans sorovar Pom ona p roduz uma
esfingomielinase C (SphH) com atividade hemolítica,
que atua por meio da form ação d e poros na membrana
celular, mas seu papel na patogênese não está esclarecido.
Toxinas prod uzidas por Proteus
São bastonetes Gram -negativos d a fam ília Entero-
bacteriaceae, send o um patógen o oportunista e poden-
do estar associado a quadros de infecção urinária, otites,
enterites, entre outros. Além da presença de endotoxinas,
Proteus spp. podem produzir citotoxinas com o as he-
molisinas (HpmA em P. mirabilis), p roteínas que pos-
suem habilidade d e form ar canais na m embrana. Essas
toxinas lisam eritrócitos e outros tipos celulares. Hemo-
lisinas homólogas a HpmA for am iden tificad as em P.
vulgaris e denominadas PvxA.
Proteus mirabilis é capaz de produzir também uma
toxina, a MARTX, que apresenta semelhanças com as
proteínas d a família RTX, mas difere quan to à estrutu ra
molecular. A atividade biológica e a função dessas gran-
des proteínas aind a não foram devid amente esclarecidas.

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~ acessórios faz com que se desenvolvam muito rapida-
INTRODUÇAO
Cianobactérias, também conhecidas popularm ente
como algas azuis, são organismos procariontes fotos-
sintéticos, bactérias gram-negativas, de reprodução asse-
xuada por fissão binária ou fissão m últipla, mundial-
mente distribuídos em h abitats iluminad os e com
umidade adequada, como águas salobras de mangues e
estuários, rios, lagos ou fontes termais, inclusive habitats
, . . .
aquaticos mais extrem os, com temperaturas superiores
a 50ºC, ou n as geleiras da Antártida; em lagos de pH
extrem amente alcalino e até m esm o em fragmentos
vulcânicos.
Acredita-se que as cian obactérias tenham se origi-
n ado há 3,5 bilhões de anos, já que foram encontrados
n a Austrália nanofósseis sedimentados em rochas for-
madas nesse período por atividades de microrganismos
em am bientes aquáticos denominados estrom atólitos.
E, de fato, são organ ism os vivos que necessitavam de
precursores básicos para seu sucesso como espécie, como
água, dióxido de carbono e luz, já que a fotossíntese é a
responsável pela geração de energia para seu metabo-
lismo. Alguns pesquisadores sugerem que as cianobac-
térias foram os primeiros organismos vivos a produzirem
m atéria orgânica e liberarem oxigên io para o ambiente
prim itivo. Assim, dos tempos mais remotos até os atuais,
esses m icrorganismos são constituintes com uns do fi-
toplâncton em ambientes aquáticos, sejam eles corpos
d'água doce continentais, sejam m arinhos.
BIOLOGIA E ECOLOGIA
As cianobactérias ocorrem em águas com as m ais
diversas composições orgânicas e graus de salinidade
que variam entre águas doces e hipersalinas. O fato de
possuírem clorofila-a e pigm entos fotossintetizantes
Capítulo 32
Intoxicação produzida por
algas de água doce
lsis Machado Hueza
Silvana Lima Górniak
mente em condições de alta luminosidade, temperaturas
elevadas da água (15 a 30ºC) e abundância de nutrien -
tes, formando as florações. Outros fatores que contribuem
para o rápido crescim ento desses organism os são o pH,
que preferencialm ente deve estar entre 6,0 e 9,0, con di-
ções atmosféricas estáveis e ausência de vento e chuva.
Sob essas circunstân cias, as florações apresentam -se
como grandes m assas superficiais de cor verde intensa,
facilm ente detectáveis visualmente.
A atividade hum ana tem modificado de form a bas-
tante negativa o ambiente aquático, seja em decorrência
das atividades qu e causam o assoreamento de rios e
lagos, seja pela atividade agrícola com uso indiscrimi-
nado de fertilizantes químicos e orgânicos e principal-
mente pelo descarte de esgoto não tratado em mananciais
e outros corpos d'água, prom ovendo o fenôm eno deno-
minado eutrofização. A eutrofização é o processo pelo
qual corp os d'água p assam a adquirir altos n íveis de
nutrientes com o fosfato e nitrato, perm itindo que um
grande volume de plantas aquáticas, entre elas as ciano-
bactérias, se proliferem exageradam ente, ultrapassando
a capacidade do am biente aquático de dispersar esse
volume de biomassa, levando a uma redução da taxa de
oxigênio dissolvido, alteração nas concentrações iônicas
normais, m ortandade de peixes e perda de biodiversi-
dade. Dá-se a essa atividade proliferativa de cianobac-
térias o nom e de floração.
As cian obactérias têm n ecessidades m etabólicas
muito simples, entretanto, o desenvolvimento de flora-
ções dep ende do aporte de determ inados nutrientes,
com o os sais de fosfato e de n itrato. Assim , polu ição
humana - por exemplo, esgotos domésticos e industriais - ,
bem como dejetos de anim ais, em razão de, por exemplo,
sobrepastoreio, aquecimento da tem peratura, queim a
de material vegetal, adubação das áreas próxim as aos
388 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
corpos d'água, entre outros tantos fatores, con tribuem
para a form ação da floração.
O problema da exposição direta às toxinas de algas
ocorre principalmente no verão e início do outono, uma
vez que h á um a tendência desses compostos se acumu-
larem em tecidos de invertebrados (por exemplo, cama-
rões e caracóis) e peixes.
As cianobactérias sintetizam numerosas substâncias
bioativas e cerca de 30 gên eros são sabidamente pro-
dutoras d e compostos, denom inados de cianotoxinas,
grupo quimicam en te heterogêneo os quais são, na sua
maioria, metabólitos secund ários que, de maneira geral,
são encontrad os intracelularmen te (n o citoplasma) e
que são liberados para o meio extracelular normalmen -
te quando as cian obactérias entram em sen escência e
sofrem lise, muito comum nas florações. Por outro lado,
deve-se considerar que algum as cian obactérias vivas
liberam naturalmente significante quantidade de toxinas
,
n a agua.
As cianotoxinas são tóxicas para a maioria dos or-
ganismos eucarióticos, incluindo algas e plantas. Acre-
dita-se que quase tod as, senão todas, as cianobactérias
produzem toxinas. Até o m om ento, n ão se sabe exata-
mente qual seria o papel desses metabólitos secundários;
supõe-se que as cian otoxinas apresentariam com o be-
nefício o quorum sensing, (processo pelo qual os micror-
ganism os regulam a densid ad e populacional por m eio
da sinalização química), detenção d e pastejo, potencial
van tagem competitiva n o meio aquático, por meio da
alelopatia (d ano produzido em outro organism o, causa-
do pela liberação no meio ambiente de m etabólitos tó-
xicos). A produção d e cian otoxinas p o d eria também
estar relacionada à melhora na regulação intracelular de
fosfatos ou à concen tração d e outros eletrólitos.
TOXICIDADE
Os mais antigos registros de episódios de intoxicação
de animais por algas de água doce, ou cianotoxinas, da-
tam do século XIX: eram casos isolad os, ocorridos em
diversas regiões do mundo, principalm ente naquelas de
clim a quente e temperado. Coube ao periódico inglês
Nature, em 1878, publicar o prim eiro artigo sobre o as-
sunto, apresentan do as observações d e George Fran cis
sobre a morte rápida de cavalos, cães, porcos e carneiros
após a ingestão de Nodularia spumigera, uma cianobac-
téria que proliferava intensamente no lago Alexandrina,
n a cidad e de Adelaide, n a Austrália.
Nos anos seguintes, d e m odo descontínuo, outras
publicações descreveram inciden tes semelhantes, por
exemplo, aquele ocorrido nos Estados Un idos da Amé-
rica (EUA), ond e foram verificad as florações de Micro-
cystis nos rios Ohio e Potomac, afetand o entre 5 e 8 m il
pessoas que ingeriram de suas águas. Porém, somente
na segunda metad e do século XX esses relatos torna-
ram -se m ais frequentes. A partir d e 1980 houve um
grande aumento no número de pesquisas relacionadas
às cianotoxinas e isso deve-se basicamente a dois fatores:
o primeiro seria por causa sensível - aumento do n ú-
mero de florações, consequência direta da progressiva
eutrofização d e m uitos corpos d'água, em tod o o mun -
d o; o segundo fator estaria relacionad o à crescen te dis-
ponibilidad e de técnicas analíticas para a iden tificação
d as diferentes classes de cian otoxinas.
As cianotoxinas, substâncias com efeito tóxico agudo,
foram protagonistas de num erosos casos de intoxicação
e de morte em seres humanos e também de anim ais, sen-
do um dos episódios m ais marcantes aquele ocorrido no
Brasil, e d e repercussão m und ial, na cidade de Caruaru
(PE), em 1996, quando m ais de 100 pacien tes de hemo-
d iálise foram in toxicados (d esses, 65 vieram a óbito) em
decorrência da contamin ação das águas empregadas pela
unid ade de hem odiálise d o Instituto de D oenças Ren ais
por m icrocistin as. Mais recen tem en te, foi noticiad a a
morte de vários pescadores, no Chile, vítimas da ingestão
d e pescado e bivalves contaminados com saxitoxin as.
Em relação aos an imais, como d ito anteriorm ente,
há citações de intoxicações produzid as por cianotoxinas
d esd e o século XIX. Os relatos de m ortes na criação ani-
mal p or exposição às cianobactérias vêm, d esd e en tão,
sendo descritos em tod os os continen tes habitados do
planeta, envolvend o ruminantes, suínos, equinos, aves,
peixes confinados e até mesmo abelhas. De maneira geral,
consider a-se potencialmente de risco para os animais
duran te a floração, particularmente quando as florações
d a superfície dos corpos de água são levad as pelo vento,
acum ulando-se no local de acesso à água. Outra m aneira
de ocorrer a in toxicação é quan do há inundações e o
material oriund o das florações con taminam os pastos.
Em relação à intoxicação por cianotoxinas em an i-
mais de compan hia, normalm ente esta tem sido repor-
tada em cães. Citam -se intoxicações nesses animais após
a ingestão d e sedim entos d a escória de cianobactérias
que se acumularam em balneários. O utras intoxicações
relatad as em cães referem -se à ingestão d e água conta-
m inada com cian otoxinas, ou lam ben do, seja direta-
men te o material da floração, ou, indiretamente, aquele
retido em seu pelam e, após o contato com águas con-
ten do floração.
Também vem sen do associad a à m orte de animais
selvagens em decorrência da exposição às cianobactérias
em floração. Tem sid o d escrita a intoxicação em vários

tip os de ver tebrad os, en tre peixes, aves e m am íferos.
En tre esses animais, os peixes e as aves aquáticas apre-
sentam particularm ente alto r isco de intoxicação por
cianobactérias. Eventos de mortalidade em massa desses
animais por exposição às cianotoxinas vêm send o d es-
critos na m aioria dos continentes.
Classes de toxinas
As cianotoxinas enquadram-se em quat ro classes
químicas distintas: peptídeos cíclicos, alcaloides, ami-
noácidos e lipopolissacarídeos (LPS). Segund o sua ação
tóxica, podem ainda ser subdivididas de maneira ampla
em : hepatotoxinas neurotoxinas, citotoxinas e derma-
totoxinas, as quais vêm causan do mortandad e princi-
palm en te de p eixes, m as tam bém de outras espécies
animais, incluindo o ser hum ano, que en tram em con-
tato com a água con tamin ad a com essas toxin as. São
con siderad as de m aior importân cia toxicológica as
hepatotoxinas e as n eurotoxinas.
As citotoxinas, classe de alcaloides formad a pelas
cilindrospem opsinas, possuem ativid ade nefro, cardio,
gastro e pneumotóxica, enquanto que as d ermatotoxinas
são constituídas por LPS, componentes da parede celular
das cianotoxinas; portanto, todas as cianotoxinas possuem
potencialmente as derm atotoxinas, form ando complexos
com p roteínas e fosfolipídeos, semelhante àqueles d as
enterobactérias gram-negativas (para detalhes sobre essas
toxinas bacterianas, ver Capítulo 30); entretan to, de m a-
neira geral, o LPS de cianobactérias são m enores que as
enterobactérias. As d erm atotoxinas são capazes d e in-
duzir processos inflamatórios agudos levando a quadros
de irritação na pele, olhos e garganta. As hepatotoxinas
incluem os peptídeos cíclicos microcistinas e nodulari-
nas, já as neu rotoxinas são alcaloides agrupados em três
classes segundo seu m odo de ação: as saxitoxinas - blo-
queadoras dos canais d e sód io d as células nervosas, a
anatoxina-A-S (salivation) que inibe a atividade d a ace-
tilcolinesterase e a anatoxina-a, que possui efeito sem e-
lhan te ao d a acetilcolina; e finalm ente, o aminoácido
betametilaminoalanin a (BMAA), de efeito cumulativo,
descoberto recen tem ente.
As cian otoxinas são sintetizad as por d iversos gêne-
ros de cianobactérias. O Quadro 32.1 apresen ta as p rin-
cipais cianobactérias, suas toxinas, mecanismos de ação
e a p rincipal sintomatolo gia quando da intoxicação
aguda.
No Brasil, os gêneros de cianobactérias mais preva-
lentes são: Cylindrospermopsis; Microsystis; Planktothrix;
Aphanizomenon; Oscillatoria; Anabaena; Dolichospermum
e Raphidiopsis.
Ca pítulo 32 • Intoxicação produz ida por algas de água doce 389
Hepatotoxinas
As h epatotoxinas, m icrocistina e nodularina são
peptídeos cíclicos p roduzidos por d iferen tes gêneros d e
cianobactérias pelo mundo (Quadro 32.1). Existem cer-
ca de 90 variantes da microcistina e já foram identifica-
das seis variantes de nodularina. Além desses compostos
cíclicos, o alcaloide guanidínico cilindrospermopsina
também possui atividad e hepatotóxica, porém com m e-
canismo de ação distinto dos p rimeiros.
Microcistinas
A prim eira microcistina foi iden tificada a partir d e
uma cultu ra da Mycrocystis aeruginosa em 1959. Sua es-
trutura peptídica básica é constituída por sete aminoáci-
dos cíclicos de n omen clatura ciclo(-D -alanina 1-X2-D -
-MeAsp3-Z4-Adda5 - D-glutam ato6 -Mdha7 ), sendo cinco
am inoácidos p raticam en te invariáveis (D -MeAsp: eri-
tro-~-m etilaspártico e Adda: ácido 3-amino-9-metoxi-
-2,6,8-trimetil-10-fenildeca-4(E),6(E)-dienoico e Mdha:
ácido 2-metilamino-2-dehidrobutírico) e 2 L-am inoá-
cidos variáveis X e Z (2 e 4) - Figura 32. 1.
Na n omenclatura usual d essas toxinas, acrescenta-
-se à palavra microcistina um sufixo formado por duas
letras maiúsculas, que indicam as in iciais dos nomes dos
am inoácidos das posições 2 e 4. Assim, na microcisti-
na- LA esses dois ácid os são respectivam ente a Leucina
e a Alanina; n a m icrocistina-LR, a leucina e a arginina;
e na microcistina-YR, a tiro sina ( Tyrosine) e a arginina.
Com relação à toxicidade, a presença do aminoáci-
d o Adda é essencial para a interação dessa cianotoxina
com as enzimas fosfatases 1 e 2A. Além disso, o aminoá-
cido Mdh a presente na microcistina liga-se covalente-
mente à cisteína d as fosfatases, estabilizando o complexo
formado, perm itindo dessa form a a efetivid ade da ação
inibitória sobre essas enzimas. A inibição dessas fosfata-
ses resulta em aum ento da fosforilação de proteínas ce-
lulares, levando à d esorganização do citoesqueleto, pe-
roxidação lipíd ica, perda da integrid ade d e membrana,
fragmen tação do DNA, com ocorrência d e apoptoses e
também necrose, sendo o órgão -alvo principal de tal
efeito tóxico o fígado, com m anifestação hemorrágica
intra-hepática decorrente d a necrose que pod em levar
o indivíduo a óbito por choque hipovolêmico.
As m icrocistinas podem causar intoxicações agudas
ou crônicas e, dependendo da dose ingerida, a morte do
animal pode ocorrer em horas ou d ias. Em estudos de
toxicidade aguda, a DL50 por via oral em camundongos
é de 10,9 mg/kg. No quadro clínico apresentado por ani-
mais de experim en tação são observadas prostração, ere-
ção de pelos, anorexia, dor abdominal, diarreia e m orte.
390 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 32.1. Principais gêne ros de cian obactérias, suas toxinas, mecan ismos de ação tóxica e sintomatolog ia na intoxicação
aguda.
Gênero mais comum de Toxina e toxicidade Sistema Mecanismo de ação Principal sintomatologia
cianobactéria produtora primariamente (intoxicação aguda)
da cianotoxina afetado

Anabaena, Anabaenopsis, Microcist ina Fígado Inibidora das enzimas A norexia, prostração, vômitos,
Hapa!osiphon, Lyngbya, fosfatases 1 e 2A dos dor abdomina l, diarreia, choque
Mycrocystis, Nostoc, hepatócitos hipovolêm ico e hemorragia
Oscillatoria e Planktothrix int ra-hepática

Nodularia Nodula rina Fígado Inibidora das enzimas A norexia, prostração, vôm itos,
fosfatases 1 e 2A dos dor abdomina l, diarreia, choque
hepatócitos hipovolêm ico e hemorragia
intra-hepática

Aphanizomenon, Cilindrospermopsina Fígado Inibidora de síntese Necrose hepática, nefrotoxicidade,

Cy/indrospermopsis,
Raphidiopsis e Umezakia
Anabaena,
Aphanizomenon,
Planktothrix e Raphidiopsis
prote ica Cardiotoxicidade, pneumotoxicidade,
lesões na mucosa estomaca l
Anatoxina-a Sistema Liga-se ao recepto r Para lisia muscular progressiva,
nervoso da acetilco lina respiração abdominal e ofegante,
pós-sináptico convu lsões, morte por parada
respiratória

Anabaena Anatoxina-a(s) Sistema At ividade Para lisia progressiva, debilidade

nervoso anticolinesterásica muscular, dispneia, sia lorreia,
convu lsões, morte por parada
respiratória

Anabaena, Saxitoxina (PSPs) Sistema Liga-se aos canais de Paralisia muscu lar progressiva,
Aphanizomenon, nervoso sód io das membranas debilidade muscu lar, respiração
Cy/indrospermopsis, axona 1s abdominal e ofegante, morte por
Planktothrix e Lyngya parada respiratória

Microcystis, Anacystis, Lipopolissacarídeos Pele Indução de processo Dermatites, febre, tontura, fadiga,
Oscillatorium, Schizothrix, inflamatório e resposta gastroente rite
Anabaena do tipo lgE

Lingbya Lingibiatoxinas Pele Desconhecido Irritação da pele e olhos, problemas

respiratórios

Lyngbya, Schizothrix, Aplisiatoxina Pele Desconhecido Irritação da pele, asma

Oscil!atorium

®
COOH

NH
NH
o
RG)
H H o
Ç)Me s 3HC
s -H H
® '

H
H H3 C H
H COOH
o G)

FIGURA 32.1. Estrut ura gen érica das microcistinas.

 Ca pítulo 32 • Intoxicação produz ida por algas de água doce 391

Nodu larina An atoxi na-a

As nodularinas são p entapeptídeos cíclicos, estru -
turalmente semelhantes às microcistinas, com m assas
m oleculares em torno de 800 D a. São r epresentadas
pela fó rmula geral ciclo (D -MeAsp 1-Z2 -Adda 3-D-glu-
tamato4-Mdhb5) (Figura 32.2). As seis únicas variantes
de nodularina conhecidas são produzidas pelo gênero
Nodularia. A nomenclatura adotada para as nodularinas
é idêntica àquela utilizada para as microcistinas, sendo
o único aminoácido variável Z indicado p or sua letra
inicial.
A nodularina apresenta o m esm o m ecanism o de
ação tóxico descrito para as m icrocistinas, já que também
possu i o amin oácido Ad da, que irá interagir com as
enzim as fosfatases 1 e 2A (Figura 32.2).
Ne urot oxinas
As neurotoxicoses cianobacterian as são causadas
por alcaloides per ten centes a três classes alcaloídicas
distintas, cujos componentes são as anatoxinas-a, a ana-
toxina-a(s) e as saxitoxinas [toxinas da classe das PSP
(Paralitic Shel.fish Poison)]. C ad a u m a dessas classes
apresenta m odo de ação distinto. Não h á sistema de
n om en clatu ra para as n eur otoxinas, sen do estas, n a
m aioria das vezes, den ominadas segundo o gên ero de
cianobactéria que as produz.
A an atoxin a-a (2-acetil-9-azabiciclo[4.2.l ]non -2
en e) foi a prim eira cian otoxin a a ser definida funcio-
nalmente, e quimicamente isolada em 1972, em respos-
ta aos estudos investigativos que buscavam determinar
a causa da ocorrên cia da mortandade de rebanhos de
b ovinos que ingeriram as águas do lago Saskatch ewan,
em Ontario, Can adá, no início dos anos de 1960. Trata-
-se de uma am ina secun dária com 165 Da, cuja nomen -
clatura deriva da Anabaena flos-aquae, a prim eira cia-
n obactéria n a qual verificou-se a síntese dessa toxina
(Figura 32.3). Essa cian otoxina possui um h om ólogo,
de m enor potên cia, denominado de homoanatoxina-a
(Figura 32.4), um derivado m etilado natural, com peso
molecular de 179 Da, produzido por Oscillatoria formo-
sa. Suas propriedades físico-quím icas e seu mecanismo
de ação são semelhantes aos da anatoxina-a. Entretanto,
é um agente bloqueador muscular menos p otente do
que seu an álogo.
Há relatos em animais dom ésticos, como cães em
diferentes países, com o Nova Zelândia e EUA, que se
intoxicaram agudamente com a anatoxina-a e seu h o-
m ólogo. Os sin tomas agu dos da in toxicação são
basicamente de dificuldade de se m anter em estação,
vômitos, fasciculações musculares, dispneia e convulsões.
A morte é por parada respiratória, que pode ocorrer em
m inutos após o in ício dos sintom as a pou cas h oras.

© @
H CH3
® o ~
~;
OOH CH3
CH3 ,
~
~;
,
-
•
N
H OMe H HH - N
~
~ H H
'
••'
::::::--._ o
H
NH H --- o
H -
-.-
H
H CH3 CH3 H XN
o z COOH
@ o G) H

FIGURA 32.2. Estrutura da nodularina.

o CH3 o CH2CH3
+ 10 + 1 O1 1
NH2 NH2
1 2~ 1 2~
8 3 8 3
6 5 6 5
7 4 7 4

FIGURA 32.3. Estrutura da anatoxina-a. FIGURA 32.4. Estrutura da homoanatoxina-a.

392 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Animais selvagens também n ão estão isentos da morte
p rovocad a por an atoxina-a, com o a que o correu n o
Quênia, no lago alcalin o Bogoria em 1999, onde cerca de
30.000 flamingos m orreram com sinais clínicos n euro-
lógicos. Suspeita-se que tal m ortandade tenha ocorrido
pela grande presença de cianobactérias e de cianotoxinas,
e, dentre elas, a anatoxina-a, que também foi encontrada
no con teúd o estomacal e fecal d essas aves.
Quanto ao mecanism o de ação tóxico, a anatoxina-
-a é um isômero ótico d a nicotina e, consequentem ente,
possui afinidade de ligação a receptores nicotínicos neu-
ronais alfa-4 beta-2 e alfa-4 presen tes no sistema nervo-
so central e a receptores n icotínicos nAchR d a junção
n eu romuscular, agindo, po rém , com m aior potên cia
agonista sobre esses últimos. Apesar d a similaridade ao
sítio de ligação e d a afinidad e pelos receptores pós-si-
n ápticos nicotínicos, a acetilcolinesterase (AchE) é in-
capaz de degradar a anatoxina-a, propiciando uma maior
bio d ispon ibilidade d essa toxin a n a fenda sin áptica e
consequen tem ente bloqueio neurom uscular n ão an ta-
gonista sobre esse receptor. Por esse m otivo, diz-se que
a anatoxina-a é um agente bloqueador neurom uscular
despolarizan te pós-sináptico com estim ulação in icial
persistente, in duzindo assim a abert ura de can ais d e
sódio e potássio e hiperestimulação muscular, que leva
à fadiga e à paralisia m uscular. Os sinais clínicos de in -
toxicação m ostram u m a progressão d e fasciculação
muscular, decréscimo de movim entos de membros, disp-
n eia, cianose, convulsão e morte, send o esta decorrente
de parada respiratória secundária à paralisia d a muscu-
latura respiratória, diafragma e m úsculos intercostais.
Anatoxina-a(s)
É um éster-fosfato natural raro do alcaloide da classe
gu an id ín ica (fosfato d e metil N-hidroxiguan idina),
send o estruturalmente diferente d a anatoxina-a (Figu -
r a 32.5). Apresen ta m assa m olecular d e 252 Da, é h i-
d rossolúvel, bio degradável, estável em água em m eio
ácido e instável em meio básico. É produzid a apenas por
cianobactérias d o gên ero Anabaen a, já tend o sid o sua
FIGURA 32.5. Estrutura da anatoxina-a(s).
síntese reportada para as seguintes espécies: A. flos-aquae,
A. lemmermanni, A. spiroides e A. crassa.
Vários foram os casos suspeitos d e intoxicação no
mundo por essas cianotoxinas, sendo alguns confirmados,
como aquele que ocorreu próxim o ao lago Richmond,
na D akota do Sul, EUA, ond e nove cães m orreram após
a ingestão da água daquele lago.
Os sinais clínicos apresentad os por anim ais intoxi-
cados com essa cianotoxin a dão um bom indicativo d e
seu m ecanism o d e ação, os quais são m uito sem elhantes
àqueles d e an imais intoxicados com organofosforados e
carbamatos e outros anticolinesterásicos, a saber: tremo-
res e fasciculações musculares, vômito, sialorreia profusa,
convulsões e morte. De fato, a anatoxina-a(s) é um inibi-
d or irreversível da Ach E, logo, n ão somente sinais nico-
tín icos serão observados em an imais intoxicados, como
sinais muscarínicos, i.e., aumento das secreções, contrações
gástricas, relaxam ento d e esfín cters, e pela presença de
intensa sialorreia apresen tad a p or roed ores expostos à
toxina, foi acrescentado ao nom e anatoxina-a o "s" para
diferenciá-la daquela primeira. A DL50 d a anatoxina-a(s)
em camundongos, via intraperiotoneal, é de 20 mg/kg.
Em casos de intoxicação, há autores que preconizam
o uso de atropina, sem p re com o cuidado de não p ro-
m over a atropinização do paciente; porém , não há rela-
tos de casos tratados em animais dom ésticos e reversão
dos quad ros clínicos, mas há estudos experimen tais em
que a dose d e 50 m g/kg apenas acresceu p oucas horas
d e vida a ratos intoxicados.
Saxitoxina (Toxinas PSP)
Dentre as neurotoxinas, as saxitoxinas e seus 26 aná-
logos, que em conjunto são d enominado s de Paralytic
Shell.fish Poisoning (PSP) ou, ainda, toxinas paralisantes,
são as únicas produzidas p or organismos de espécies
d istin tas qu e h abitam d iferentes sistem as aqu áticos:
dinoflagelados eucarióticos presentes em sistem as m a-
rinhos (Alexandrium spp., Gymnodinum catenatum e
Pyrodinium bahamense) e cinco gên eros d e cianobac-
térias de sistem as d e água doce (Q uadro 32.1), e, in te-
ressante salientar, com vias d e biossín tese sem elhante.
Elas p ossuem em comum a característica de serem al-
caloides carbam atos, poden do ser n ão sulfatados, m o-
n ossulfatad os ou d issulfatados. Existem tam bém os
derivados decarbamoil, que pod em ap resen tar-se sulfa-
tad os ou n ão (Figura 32.6).
A saxitoxina é de alta toxicidade, sendo inclusive o
único produto natural de origem m arinh a classificad o
como agente d e guerra quím ica d e padrão I pela Con-
venção de Armas Químicas de 1993. D e fato, as florações
d esses organism os são respon sáveis pela mortandad e

16
H H
N \
R1N 1 6 7 \
5 \
1
,2
'
,, ,, ' , 3
4 9
13 ,, N/
+ N
H 2N+ H
---·oH
''
''
R2 R3
FIGURA 32.6. Estrutura geral das toxinas Paralytic Shellfish
Poisoning (PSP).
de um grande n ú m ero de peixes e também d e outros
animais. Além disso, pelo fato de os organism os produ -
tores d as saxitoxinas fazerem parte do fitoplâncton ma-
r inho, estes ent ram na cad eia alim en tar de mariscos e
outros bivalves, os quais são imunes aos efeitos tóxicos,
porém bioacumulam essa toxina em gran des con cen-
t rações, poden do p romover em predadores e também
n os seres humanos que apreciam frutos-d o-m ar a into-
xicação, daí a nomen clatura PSP. Anualm ente milhares
de casos de intoxicação em h u man os são rep ortados,
com estimativa de morte de cerca de 15% dos indivíduos
afetados. Acredita-se que 1,1% dos casos de intoxicação
alimentar são decorrentes d a exposição a essas toxinas,
e daquelas intoxicações ocasion ad as por con sumo d e
p rodutos marinhos os d ados chegam a 7,4%.
O mecanism o de ação pelo qual essas toxinas PSP
atuam está na sua forte ligação aos canais d e sódio vol-
tagem d epen dentes, impedindo assim na sua abertura
para troca iônica, consequentemente levando à paralisia
m uscular.
Os sintomas d a intoxicação e a morte são d epen-
dentes da quantidade de saxitoxina ingerida, e pod em
ocorrer dentro de 2 a 24 h oras, podendo ser leve, com
ocorrência d e náuseas, vômitos, debilidad e muscular e
parestesia d as extremidades inferiores e n os casos mo-
derados a severo, ocorrência de paralisia muscular facial,
reflexos ausentes, pupilas não reativas, distonia profun-
da, parada respiratória com parada cardiorrespiratória.
Para as intoxicações com PSP, não há t ratamento
específico, por ém, vale ressaltar que a instauração d e
respiração artificial é primordial para o sucesso tera -
pêutico, além d e tratamento sintomático. Caso a inges-
tão tenha ocorrido recentemen te e tenha sid o possível
relacionar a sintomatologia com a ingestão de moluscos,
Ca pítulo 32 • Intoxicação produz ida por algas de água doce 393
por exemplo, é possível realizar a indução da êm ese, ou
mesmo fazer uso de carvão ativado, o qual atuará por
tod o o trato gastrointestinal.
Citotoxina
8 /\ __ _+NH 2
// 15 Cilind rospermopsina
A cilindrospermopsina tem em ergid o com o u m a
14 d as mais im portantes toxinas de água d oce n o mundo.
Rs
De fato, a crescente e global ocorrência de proliferação
maciça e p rolongada de cianobactérias p rodu toras de
cilindrosp ermopsina em água doce representa uma
ameaça p oten cial à saúde hum ana, d os animais, bem
com o d e tod o o ecossistema.
Cilin drospermopsin a é um alcaloide constituído por
uma u nidade gu anidínica t ricíclica combinada com a
hidroximetilur acila (Figura 32.7), p rodu zido por várias
cianobactérias filamentosas (veja Quadro 32.1). Seu peso
molecular é de 415 Daltons e apresenta-se com o um só-
lido incolor, solúvel em água e soluções fracamente ácidas.
O extrato bruto algal decompõe-se rapidamen te (meia-
-vida de 1,5 h ) sob luz solar, entretanto a substância pura
d issolvid a em água deionizada p raticamen te não se de-
compõe sob as mesmas cond ições. A 50°C, a meia-vida
d a cilind rospermopsina é de 1O sem anas; não é afetada
por mudan ças de pH e resiste à fervura por 15 m inutos;
d egrada-se lentamente no escuro e sob luz artificial.
A cildrospermopsina possui com o mecanism o de
ação tóxico principal a inibição d a síntese proteica du-
rante a t radução ribossomal, impedind o que ocorra a
elongação da proteína. Estudos têm evidenciado que essa
cianotoxina ainda sofre bioativação após biotransforma-
ção pelo sistem a do citocromo P450, cujo metabólito
gerad o promove morte celular e por isso a cilind rosper-
mopsina também é classificad a como citotóxica. Assim,
a ação conjun ta d a cilindrospermopsina e d e seu meta-
bólito tóxico promove necrose hepática, podendo também
ocasionar toxicidade renal, cardíaca, pulmonar, bem
como alterações na mucosa gástrica. Além disso, estudos
recentes têm mostrado que a cilindrospermopsina pode
OH
H H
o
NH NH
Me i +
H NH o
FIGURA 32.7. Estrutura da molécula da cilindrospermopsina.
394 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
promover genotoxicidad e, teratogenicidade e, p ossivel-
m ente, carcinogenicid ade.
De rm at ot oxinas
Reações d ermatológicas, com o irritação da pele e
reações im unes locais, têm sido relatad as em humanos
após contato com águas com presença de cianobactérias.
Com o dito an teriormen te, n ão som ente m etabólitos
secund ários p roduzidos por cianobactérias podem pro-
mover efeitos tóxicos, como também toxinas endógenas
d esses m icrorganism os, como os lip opolissacarídeos
(LPS), os quais são com ponentes d a parede celular d e
todas as cian obactérias gram- negativas, inclu indo as
cianobactérias; são substâncias anfifílicas, cujas m olécu-
las são form adas por cad eias de carboidratos (norm al-
m ente hexases), d e comprimento variável e de lipídeos
(ácidos graxos d e cadeias C 14 a C 18, Figura 32.8), o que
determina a existência d e m uitas variantes estruturais.
Esses compostos pod em ser lançados no meio aquático,
principalmente quan do ocorrem as florações e a lise de
cianobactérias senescen tes com a liberação p or m eio
dessa m olécula. O LPS é um agen te pirogênico e pró-in-
flam atório, u m a vez que encontra receptores em m acró -
fagos e também é capaz de ativar linfócitos, desencadean -
do uma resposta inflamatória que pode ser somente local,
como tam bém, na p redisposição do indivíduo, a ocor-
rências m ais p reocupantes. Porém , no geral, as m anifes-
tações são locais, com eritem a e lesão tecidual, irritação
o
o . . .,__.. . ~~º\\ / o oi .,,.,,--o- NH2
c= o
~c=o
FIGURA 32.8. Est rutura de lipopolissacarídeos.
d os olhos, u rticária e, caso ingerido, p o d e prom over
gastro en ter ites e reações locais imu n om ediadas sobre
mucosas promovendo ed ema e irritação local.
Outras cianot oxinas
BMAA
O BMAA é um aminoácido n ão proteico sintetiza-
d o por praticamente todos os gêneros d e cianobactérias
m arinhas e de águas continentais. Existe um a controvér-
sia entre diferentes linhas de pesquisa acerca da hipótese
d e que a exposição ao BMAA poderia desempen har um
papel im portante em várias con dições neurod egen era-
tivas, como na doença de Alzheimer. Essa hipótese su r-
giu quando pesquisad ores estud aram índios de uma ilh a
no Pacífico, os chamorros, cuja d ieta estava baseada em
u m a planta que incorp orava o BMAA p roduzido p or
cianobactérias simbiontes de suas raízes e, ainda, o con-
sum o de m orcegos que também faziam uso dessa planta
para se alimentar, e muitos desses indivíduos desenvolviam
uma dem ência muito particular em seu fenótipo (escle-
rose lateral amiotrófica e parkinsonism o) e esses estu-
diosos verificaram que no SN C d esses indivíduos havia
uma grande concentração do BMAA e, conscientemen -
te, esse mesm o am inoácido não p roteico também fora
en contrado em pacientes canadenses, ou seja, que nun-
ca tiveram contato com tal plan ta e que haviam m orri-
d o com Alzheimer. Vários são os trabalh os que tentam
relacion ar a ação do BMAA n o d esenvolvim en to d e
NH / P---- /P"- /"-../
/ o o o
c=o
º"'c=o '>--- O
=o
OH

doen ças neurodegen erativas e tantos outros trabalhos
refutam tal h ipótese, um a vez que, utilizando novas
m etodologias não conseguiram identificar tal aminoá-
cido em pacientes com Alzheim er.
Aphysiatoxina e análogos
Aphysiatoxin a e an álogos relacionados, como as
oscilatoxinas e as nhatranginas, são bislactonas fenólicas
isoladas de diferentes espécies de cianobactérias mari-
nhas, incluindo Lyngbya majuscula, Schizothrix calcíco-
la e Oscillatoria nigro-viridis. Essas cianotoxinas possuem
como particularidade a capacidade de ativar proteína C
quinase levando ao desenvolvimento de tumor e ação
irritante sobre a pele, olhos e ao trato gastroinstestinal.
~ de cianotoxinas.
DETECÇAO DE CIANOTOXINAS
Com o m elhor conhecimento sobre as cianobacté-
r ias e o consequente aumento da preocupação com os
r iscos apresentados por suas toxinas, tanto para o ser
humano como para os anim ais, tem sido propostos cada
vez m ais métodos para a detecção e a quantificação das
cianotoxinas, os quais variam desde ensaios biológicos
de screening (ou seja, métodos de rastreamento, reco-
nhecimento ou varredura), até as m ais sofisticadas téc-
n icas analíticas. No entanto, vale ressaltar que até o
momento não há um m étodo único que seria aceitável
para a determinação abrangente de todas as variantes
de cianotoxinas. Alguns dos m étodos têm a capacidade
de detectar a presença de cianotoxinas diretam ente nas
amostras de água, enquanto outros só podem detectar
indiretamente sua presença, identificando as cianobac-
térias potencialmente tóxicas.
Na rotina, a detecção dessas toxinas pode ser feita
basicam ente pelos métodos biológicos ou bioquímicos,
no qual é realizado o screening ou a quantificação, e para
tal usam-se os ensaios em camun don gos, de enzima
imunoen saio (Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay
- Elisa) e o de inibição de proteína fosfatase. Os outros
são os m étodos físico-químicos.
Recentemente, vêm sendo desenvolvidos métodos
m oleculares, os quais mostram um a grande prom essa,
uma vez que se apresentam simples, específicos, sensíveis
e econômicos para a detecção e quantificação de ciano-
toxinas a partir de diferentes amostras ambientais. Esses
métodos de detecção baseados em DNA tornaram-se
populares em decorrência de sua especificidade potencial,
sensibilidade e velocidade. Verifica-se que o número de
publicações usando métodos moleculares para detectar
cianobactérias tóxicas está aumentando rapidamente.
Ca pítulo 32 • Intoxicação produz ida por algas de água doce 395
Esses métodos detectam as cianobactérias que pro-
d uzem toxinas em vez das cianotoxin as diretamente.
Com o desenvolvimento de métodos para detecção e
caracterização de ácidos nucleicos, por exemplo, a rea-
ção em cadeia da polim erase (polymerase chain reaction,
PCR), PCR em tempo real, microarray e outras novas
abordagens (como a bioinformática), o campo de mo-
nitoramento ambiental, especialmente em florações de
cianobactérias, estão em amplo desenvolvimento.
Métodos biológicos
Os bioensaios e os testes de toxicidade fornecem
uma triagem simples e rápida de amostras com base nos
efeitos tóxicos biológicos gerais. O Quadro 32.2 apre-
senta os principais métodos biológicos para a detecção
Bioensaio em camundongos
Nos bioensaios realizados em camundongos, o ma-
terial, o qual m uitas vezes é o extrato bruto, é adminis-
trado via injeção peritoneal. Esse bioensaio é conside-
rado o teste padrão para estabelecimento de D L50 ,
avaliação dos efeitos das cianotoxinas e da toxicidade
de florações e de culturas de cianobactérias.
São empregados camundongos machos (linhagem
Swiss Albino) com peso variando de 20 a 25 g. Para
obtenção do extrato algal, n as florações, a coleta das
algas é realizada com rede planctônica ou frasco apro-
priado; o material coletado pode ser concentrado por
filtração em membranas de fibra de vidro tipo GF/C ou
centrifugado a 3.000 rpm , durante 30 minutos; o resíduo
retido no filtro ou obtido por centrifugação deve ser
pesado e ressuspenso em solução fisiológica e submeti-
do ao ultrassom para rompimento das células (lise). A
sonicação pode ser substituída por uma sequência de
congelamentos e descongelamentos. O volume de solu-
ção a ser empregado depende do peso do resíduo e deve
obedecer à relação de 1O mL de líquido para 1 g de
material "seco': O sobrenadante ou o filtrado são des-
cartados. Para a obtenção de resultados mais precisos,
com relação ao peso seco do material a ser testado, subs-
titui-se atualmente a centrifugação da massa algal por
sua liofilização.
O volume a ser administrado no camundongo não
deve ultrapassar 1 mL, administrando-se o extrato algal
por via ip. Os sinais clínicos e a letalidade dos animais
são observados no período de 24 horas. Em caso de
suspeita de intoxicação por cilindrospermopsina, esse
período deve ser estendido para 7 dias.
396 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria

QUADRO 32.2. Processos de t rata mento d e cianotoxinas e a eficácia relativa d o tratamento

Tratamentos Eficácia relativa

Remoção intracelular de cianotoxinas (células intactas)

Oxidação Ev ita-se a pré-oxidação, porque esse processo frequentement e causa lise da cianobactéria,
acarretando liberação de cianotoxinas na água. Se é necessário o processo de oxidação por
outros objetivos, consid ere emprega r doses ba ixas de um agente oxidante que tem pouca
possibilidade de ca usar lise d e cé lulas (por exemplo , perma nganato de potássio). Se for
necessá rio emp regar altas doses desses agentes, deve-se opta r por doses bast ante elevadas
pa ra garantir que não somente haj a lise de cé lulas, mas também que ocorra a destruição tota l das
toxinas presentes

Coagu lação/ sedimentação/ Efica z pa ra a remoção de toxinas intracelulares quando as células acumuladas no lodo são isoladas
filtração da planta e o lodo não é devolvido ao fornecimento após a separação
Membranas Dados do estudo são escassos; presume-se que as membranas seriam eficazes pa ra a remoção de
cianotoxinas intracelulares
Flotação Processos de flotação, como flutuação de ar dissolv ido (DAF), são efica zes para remoção de
cianotoxinas intracelulares, j á que muitas das cianobactérias fo rmadoras de toxinas são flutuantes
Remoção extracelular de cianotoxinas

Membranas Depende do material, da distribuição do tamanho dos poros da membrana e da qualidade da água.
A nanofiltração é gera lmente eficaz na remoção de microcistina extracelular. A fi ltração por osmose
inversa é geralmente aplicável pa ra remoção de microcistina extracelular e cilind rospe rmopsina. A
lise cel ular é altamente provável. Mais pesquisas são necessá rias para caracterizar o desempen ho
Permanganato de potássio Efica z pa ra promover a oxidação de microcistinas e anatoxinas; entretanto, ma is estudos são
necessá rios para ava liar o efeito em cilind rospermopsina
Ozona Bastante eficaz para causar a oxidação de microcistina extracel ular, anatoxina-a e
cilindrospermopsina

Cloraminas Não é efica z

Dióxido de clo ro Não é eficaz na concentração empregada no tratamento da água de bebida
Cloração Efica z pa ra oxidar cianotoxinas extracelulares; entretanto, é necessário que o pH esteja aba ixo de 8;
é inefica z para anatoxina-a
Radiação UV Efica z na degradação de microcistina e cilindrospermopsina, mas em doses extremamente altas, o
que a to rna impraticável

Carvão ativado Carvão ativado em pó: a eficácia va ria g randemente, considera ndo-se o tipo de ca rvão e tamanho
do poro. Os carvões ativados à base de madeira são gera lmente os mais efica zes na adsorção de
microcistina. O carvão não é tão efica z na adsorção de saxitoxina ou compostos que tenham sabor
e odor. Doses superiores a 20 mg/L podem ser necessárias para a remoção completa da toxina.
Carvão ativado granular: efica z pa ra microcistina, mas não tão efica z para anatoxina-a e
cilindrospermopsinas

O bioensaio apresen ta com o vantagens facilidade
de execução, baixo custo, respostas rápidas e a possibi-
lidade de diferen ciar h epatotoxinas de n euro toxin as,
por sim ples observação d a sintom atologia apresen tad a
pelos animais intoxicados. Suas d esvan tagens são a im-
possibilidade d e d etectar quantidades mínimas d e to -
xinas, especialmen te se dissolvidas na água e de d istin-
guir en tre homólogos dessas substân cias. Além d isso,
em muitos países, por razões éticas, há restrições ao uso
de animais em bioensaios, especialmente para determi-
n ações de D L50 •
Por causa d essas desvantagens, tem sid o proposto
o emprego de invertebrados, sendo o cam arão marinho
(Artemia salina) o principal sujeito empregad o. Nesse
ensaio, as larvas d o cam arão são expostas às diferentes
concentrações de amostras, as quais são diluídas no meio
de crescimento do camarão, em placas de microtitulação
de 96 well. Após 18h a 25ºC, a toxicidade é expressa com o
a concen tração da am ostra que causou 50% d e m ort a-
lidade (DL50) . No en tanto, d eve-se considerar que d a
m esma m aneira que ocorre com camundongos, tal com o
n o bioensaio com ratos, o en saio de salm our a n ão é
esp ecífico para microcistinas e pod e ser fo rtemente
influenciad o pelos efeitos d a m atriz d e am ostras.
ELISA
Amplamente utilizado com o m étod o de screening,
o Elisa foi desenvolvido para a detecção de microcistinas
e provou ser um método muito sensível. Esse ensaio,

que pode ser tanto monoclonal, específico para certo
tipo de variante da m olécula, ou policlonal, o qual re-
conhece vários tipos de moléculas, é extremamente útil
como varredura quantitativa, com limites de detecção
em torno de 0,1 µg/L. Por outro lado, o Elisa é susceptível
a interferências; p or exemplo, apresenta reatividade
cruzada com as m icrocistinas RR, YR e LA, nodularinas
e produtos de degradação dessas substâncias, o que o
limita para uso de análises quantitativas. É bastante uti-
lizado em amostras ambientais e é um ótimo método de
varredura, pois detecta pequenas concentrações de mi-
crocistinas. Atualmente, há disponível no comércio kits
para quantificação de outras toxinas, com o nodularina,
cilind rospermopsina, saxitoxina e BMAA. O Elisa pode
ser feito tanto com amostras frescas quanto com amos-
tras preservadas, permitindo a detecção seja de toxinas
no meio extra ou intracelular, liberadas no sobrenadan -
te, garantindo, assim, tanto a flexibilidade quanto a re-
dução de custos.
Ensaio de inibição de proteínas fosfatases
Esse teste foi desenvolvido para a detecção e quan -
tificação de microcistinas e nodularinas. Baseia-se no
mecanismo de ação dessas cianotoxin as, que é a inibição
das porções serina/treonina das proteínas fosfatases 1
e 2A, cuja consequência direta é a hiperfosforilação
intracelular.
A extensão da in ibição dessas enzimas está direta-
mente relacionada ao efeito hepatotóxico dessas ciano-
toxinas. O princípio do método é a utilização de subs-
trato com 32P radiomarcado. Existem pelo menos duas
variações dos ensaios de inibição: ensaios colorimétricos
e fluo rescentes. Esses ensaios usam substratos como
p-nitrofenil fosfato e podem ser utilizados em associa-
ção com imunoensaios, como o Elisa, o que torna a
determinação altamente sensível e específica.
Embora seja um método bastante eficiente, esse
ensaio não distingue co-ocorrência de variantes de mi-
crocistinas e também n ão distingue m icrocistinas e
nodularinas. Além disso, na análise da água contendo a
floração, pode haver interferências com compostos des-
conhecidos, o que possibilita levar a uma sub ou supe-
restimativa da concentração da toxina.
Outra desvantagem é o custo, a meia-vida curta do
isótopo 32P (aproxim adamente 14 dias). Deve ser con -
siderado ainda que as proteínas não estão comercial-
mente disponíveis e requerem procedimentos razoavel-
mente sofisticados para sua preparação, além do alto
custo associado.
Ca pítulo 32 • Intoxicação produz ida por algas de água doce 397
Métodos físico-químicos
Os métodos químicos usados para determinação de
cianotoxinas é principalmente baseado em cromatogra-
fia líquida de alta eficiência (High Performance Liquid
Chromatography - HPLC), combinada com um detector
ultravioleta (UV), de fluorescência. Por outro lado, iden-
tificações baseadas em UV isoladamente não são sufi-
cientes, por causa da possibilidade de presença de outros
compostos com espectro de absorbância similar, por-
tanto, há perda de sensibilidade.
Q uando há a necessidade da confirmação e identi-
ficação da cianotoxina analisada, um método mais avan-
çado e sofisticado como o HPLC acoplado à espectro-
metria de massas ( mass spectrometry - MS) pode ser
empregado. Esse método provê a m elhor solução para
identificação, pois usa com o ferramenta de detecção,
além da prévia separação pela cromatografia a líquido,
a identificação dos íons gerados pela fragmentação das
moléculas, produzindo dessa maneira um espectro de
massas. Portanto, esse método perm ite a separação e
identificação simultânea de compostos.
CONTROLE
Na remoção das toxinas produzidas pelas cianobac-
térias infelizmente não se emprega nenhum dos méto-
dos convencionais de tratam ento de água, com o flocu-
lação, sedimentação, filtração em areia e cloração.
Um a vez que a cianobactéria e/ ou suas cianotoxinas
são detectadas na superfície da água do sistema de
suprimento de água, há várias possib ilidades par a
remover ou inativá-las; entretanto, algumas opções de
tratamento são efetivas para algum as cianotoxinas, m as
não para outras, portanto, para a efetiva ação, é neces-
sário que o operador tenha pleno conhecimento das
características da cianobactéria que domina a floração,
bem como as propriedades de suas toxinas, ou seja, se
são intra ou extraceluares, para que possa realizar o
processo de tratamento adequado. Por exemplo, proces-
sos de tratamento da água nos quais são usados per-
manganato de potássio e cloro podem proporcionar a
liberação dessas toxinas na água, fazendo com que haja
um perigo potencial de atingir o ser humano e os animais
por meio dos reservatórios de água.
O Quadro 32.3 apresenta um resumo das várias
técnicas de tratamento da água para a rem oção de cia-
notoxinas e suas respectivas eficácias, propostas pela
Agência Americana de Proteção Ambiental ( United
States Environmental Protection Agency - EPA).
398 Toxicolog ia aplicada à med icina veterinária
QUADRO 32.3. Principais métodos biológicos para detecção de cianotoxinas, limites de detecção e suas restrições
Metodologia Limit e de detecção
Bioensa io com camundongo DL50ª: 25- 150 µg/kg
Bioensa io com camarão marinho DL50:5- 10 mg/L
Ensa io de inibição de proteínas 0 ,3 µg/L
fosfatases (detecção colorimétrica)
Ensa io de inibição de proteínas 0 ,1 µg/L
fosfatases (detecção fluorimétrica)
Elisa (anticorpos policlona is) 0 ,2 µg/ L
Elisa (anticorpos monoclonais) 0 ,06 µg/L
ª dose necessária para matar 50% dos camundongos.
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Restrições do ensaio
lnespecífico, qua litativo e reque r licença animal
Variação interlabo ratorial de resultados. O ensa io é afetado por
interferentes na amostra. ln específico
lnespecífica. O ensa io é afetado por interferentes na amostra
ln específica
Difícil manter a fonte reproduzível; caro
Trabalho intensivo e potencial de reatividade cruzada
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Capítulo 33
Intoxicação por metais
lsis Machado Hueza
~ p ro dutos fin ais d eles obtidos, algun s metais pesados
INTRODUÇAO
Nos dicionários, o term o m etal é em p regado p ara
design ar os elem entos qu ímicos eletrop ositivos qu e, em
geral, são sólidos, brilh antes, bons condutores d e calor
e de eletricidade; quim icamente, são elementos situ ados
à direita e ao centro d a tabela periódica, cujas caracte-
r ísticas b aseiam -se na estrutura eletrôn ica do com pos-
to. Por m eio d e ligações m etálicas qu e ocorrem entre
átomos de um mesm o elemento, formam -se estruturas
cristalinas que têm sido de grande valia para o hom em .
De fato, a utilização dos m etais rem on ta aos tempos
mais primitivos d a história humana, caracterizan do até
mesm o a evolu ção do homem , visto que seu uso como
utensílios domésticos, adornos e peças artísticas, indu -
mentárias de combate, fabricação de armas, dentre tan-
tos outros artigos marcam a t ran sição do período n eo-
lítico (da pedra) para a era dos metais.
Os elementos m etálicos são altamente reativos com
out ras moléculas doad oras de elét ron s. São, assim, en-
contrados na natureza na forma orgânica, ligados a m o-
léculas que apresentam p elo menos um átom o de car-
b ono ou, n a forma inorgân ica, ligados a iodetos, sulfetos
e outros sais; m ais raramente, podem ser en contrados,
ainda, em seu estado elementar ou m etálico. Por essas
características qu ímicas não é de se estranhar o adven-
to da mineralurgia, ciência da aplicação d os m inerais,
esp ecialmente dos m etais, na indúst ria. Como con se-
quên cia, os metais têm sid o amplam ente utilizad os na
confecção da m ais variada gam a d e p rodutos, tais como
t intas, baterias secas e b aterias automot ivas, p rodução
de cloro e d e soda, de an tifúngicos, d e p raguicidas, d e
conservantes de madeira e, d entre tan tos outros, até
mesm o, de fármacos.
Embora a aplicabilidade dos metais n a indústria
seja benéfica em vários aspectos que são inerentes aos
como o chumbo, o mercúrio e o arsênio vêm represen -
tando um grande problema de n atu reza prática e ligado
à gestão ambiental de seu uso. De fato, os d ejetos indus-
t riais contendo esses com postos são m u itas vezes lan -
çados no m eio ambien te na forma sólida ou líquida ou
de cinzas e vapores, contamin and o o solo, o ar e/ ou os
• •
man anc1a1s.
Uma das car acterísticas ligadas à toxicidade dos
metais pesados é a alta reatividad e que p ossu em por
outros grupamentos químicos; esse fato pode interferir
na su a lipossolubilidade e, con sequ entem ente, su a ab -
sorção e distribuição n os organismos d os seres vivos.
Assim, por exemplo, o m ercúrio - na su a forma orgâ-
nica, de m etilmercúrio - possu i alta lipossolubilidade,
send o total e p ron tamente absorvido a partir d o t rato
gastroin testin al (T GI), enquanto qu e a absorção dos
diferen tes sais d e mercúrio - form a inorgân ica - por
essa mesma via é parcial, variando em torno de 2 a 10%.
A mais relevan te fon te d e exposição d os animais
e d o ser h u m an o aos m etais pesados é a in gestão de
águ a e de alimentos contam inados. No caso dos seres
h umanos, a contaminação decorre muitas vezes da
atividade profission al, uma realidad e preocupante ob -
servada, por exemplo, na m ineração, em garimpas de
bateia e em outras atividades in dust riais que utilizam
esses elementos.
Atu almente, tem sido rara a ocorrência de toxicida-
de aguda por metais em medicina veterinária. Os casos
de intoxicação relatad os na literatura estavam mais re-
lacionad os à presença d e m etais p esados em produtos
veterinários, por exemplo, aditivos alimentares arsenicais,
medicamentos mercu riais, carrapaticidas; o uso de fu n -
gicidas à base de m ercúrio em grãos destinados à fabri-
cação d e r ações tam bém foi relacionado à ocorrên cia
de intoxicações em animais, por ém , por causa d o

aparecimen to d e prin cípios ativos mais seguros e que
p rom ovem os mesm os efeitos. O uso de produtos con-
tendo m etais pesad os foi progressivamen te banido da
med icina veterinária. Por outro lado, a toxicidad e crôni-
ca, ou seja, a exposição d os animais de criação a doses
baixas de m etais pesados, por períod o d e tempo p ro -
longad o, pode resultar em perda significativa d os índi-
ces zootécn icos, to rnan d o -se ain da u m problema d e
saúde pública. De fato, por esses m etais terem baixa taxa
de excr eção e capacidade d e acumularem-se no orga-
nism o d os animais, os produtos d erivados de anim ais
de produção a eles expostos podem conter m etais em
índices acima daqueles perm itidos por lei.
Por outro lado, é importante salientar que em termos
de biomassa, o sistema terrestre para a d issem inação de
m etais pesad os p resen tes no m eio ambiente d entro da
cad eia alimentar é pequen o quand o comparado à bio -
m assa aquática, na qual tod o d ejeto ao alcan çar leitos
de rios, estuários e o mar permite qu e o conteúdo d e
contam inan tes alcan ce difer en tes e m ais abundantes
níveis tróficos, tornando o que no futuro poderá ser u ma
importan te fonte de p roteín a an im al, peixes e outros
frutos do m ar, com o fo nte potencial de contaminação
por m etais pesad os em decorrência d o fen ômen o de
bioacumulação e biomagn ificação.
BIOACUMULAÇÃO E BIOMAGNIFICAÇÃO
A bioacumulação e a biomagnificação são fen ôm e-
n os distintos, porém altamen te correlacionados. O pri-
m eiro fenôm eno é aquele em que um ser vivo absorve,
seja d e form a d ireta por m eio do solo, sedim en tos ou
água (plantas) ou de forma indireta, por m eio da inges-
tão de alimentos, substân cias químicas com particula-
r idades que permitem sua acum ulação n o organism o.
Por exemplo, substân cias altam ente lipossolúveis, com
peso molecular elevad o, altamente estáveis dentro d o
organismo, seja em virtude d e ligações covalentes com
m oléculas orgânicas, seja pela baixa biotransform ação
e excreção d esse composto, o que permite qu e ele se
acu mule n o organism o e n o m esm o n ível trófico d a
cad eia alimentar.
A biomagnificação, também conhecid a como mag-
n ificação trófica, é o fenôm en o pelo qual o composto
absorvido em um determ in ado n ível t rófico se disse-
mina por outros níveis da cad eia alimentar, promoven-
do, assim , acú m ulo do com posto em organ ismos que
se encontram nos níveis mais altos dessa cadeia, ou seja,
os p red ad ores e também o ser hu m ano serão aqueles
. . - .
organ ismo que mais con cen t rarao tais com postos to -
,
•
xicos.
Capítu lo 33 • Intoxicação por metais 401
CHUMBO
O chumbo é o metal mais antigo utilizad o pelo h o-
mem. Existem documentos que relatam a sua utilização
na produção de moed as e outros artefatos pelos egípcios
d esde 5000 a.C. A intoxicação crônica provocad a pela
exposição ao chumbo é denominada satu rn ism o. Esse
termo origina-se da cren ça rom an a d e que o d eus Sa-
t u rno (Cron os entre os gregos), par a a confecção de
vários artigos, presen teou o h om em com o chumbo, o
qual, entre os séculos V a.C. e III d .C., foi am plam ente
u tilizado para os m ais diversos fins, com o construção
d e aquedutos, utensílios domésticos, fund ição de moe-
d as, e o m ais bizarro: o uso d o acetato d e ch u m bo na
produção vin ícola para conferir sabor ad ocicado a essa
bebid a. Acredita-se que esse fato seja o responsável pelo
com portamento m en talmente doentio e pela in fertili-
d ade de alguns elementos d a aristocracia romana, entre
eles Nero e Calígula.
O chumbo continuou sendo utilizado nos séculos
subsequentes, e nos tempos modernos foi muito empre-
gado na p rodução d e tintas (sais de chumbo), na fabri-
cação d e vidro, em esm altes vítreos e na vulcanização
da bo rracha (monóxido de chumbo), adicion ado n a
form a de tetraetilchum bo à gasolina - o qual foi banido
na década de 1980 - , e, aind a hoje, utilizado para a in-
dustrialização de baterias auto motivas (dióxido de chum-
bo), soldas, ligas metálicas e em muitas outras atividades
industriais.
O chumbo é classificado como um metal pesado d e
número atômico 82, d e coloração acinzen tada, extre-
mamen te maleável, cuja simbologia química - Pb - de-
riva d o latim Plumbium. Na natureza ele pode ser en-
contrado ligado a outros m etais, com o cobre, zinco,
prata, entre out ros; porém, a sua form a m ais abund an -
temen te encon trada na natureza é de galenas de sulfeto
de chumbo (PbS). Em razão do seu baixo ponto de fusão
e alta maleabilidade, foi um dos primeiros metais a serem
man ipulados pelo homem e, consequentemente, um dos
mais antigos compostos tóxicos conhecidos.
Em m ed icina veterinária, houve um tempo em que
não era rara a ocor rên cia d e exposição d e anim ais ao
chumbo, principalmente entre os anos de 1960 e 1980,
p ela presença d esse m etal em vários produtos como
com ed ouros, bebedouros, tubulações d e água, tinta de
pared es, munição, m assa de vidraceiro, peso de pesca e
até em p rodutos farmacêuticos. En tre 1985 e 1989, o
National Animal Poison Control Center dos Estad os
Unidos da América registrou a participação do chumbo
com 0,5% dos relatos de in toxicação em animais de
companhia, e esses relatos vêm d iminuin do d e form a
402 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
significativa em decorrência da substituição do chumbo
n a elabor ação de d iferentes produtos por comp ostos
, .
atox1cos.
Os animais d e produção são mais suscetíveis à ex-
posição d o chumbo, particularmente ruminantes. Bo-
vinos com deficiências nutricionais, principalm ente de
fósforo, pod em apresentar perversão d e apetite, vindo
a mastigar objetos com altos teores de chumbo. Antiga-
m en te era com u m a ocorrência de intoxicação aguda
em virtude d o hábito dos animais em lamber as paredes
pintad as com tinta à base de carbonato de chumbo d as
baias. Aind a hoje há relatos de m orte aguda d e animais
de produção que são colocados para pastejo em p ro-
priedades on de anteriormente funcionavam fábricas de
baterias ou indústrias de tintas, ou ain d a em áreas con-
taminadas próximas a essas propried ades. Vale ressaltar
que, tanto em animais de companh ia quanto em an im ais
de produção a in toxicação é geralmente man ifestad a
pela sua fo rm a aguda, send o difícil d e se observar sua
form a crônica.
Toxicocinética
O chumbo pode ser absorvid o p or todas as v ias,
sendo que pela via respiratór ia a absorção de vapores
desse m etal é quase que imediata.
A absorção pela via oral, a principal via de exposição
para anim ais, depen de da solubilid ade do sal de chum -
bo ingerido, d estarte, o chu m bo m etálico, bem como
sua forma sulfídica, é pouco absorvido; por outro lado,
apesar da absorção de chumbo ser baixa (1 a 2%), esse
metal, n a form a d os sais d e acetato, de fosfato e d e óxi-
do de carbonato, é mais facilmente absorvid o pelo TGI.
Deve-se lembrar que animais m ais jovens, pela particu-
larid ade dos enterócitos na fase de desenvolvimento - à
semelhança do que é observado na espécie humana - ,
absorvem maiores quantidades d e chum bo que indiví-
duos adultos. D eficiên cias nutricionais também podem
p rom over o aumen to n a taxa de absorção d o chumbo
n o TGI, por exem plo, a d eficiência de cálcio na dieta,
que faz com que não ocorra competição entre esse ele-
mento e o chumbo para a absorção, e assim aumente a
absorção do m etal. A absorção cutânea tem pouca im-
portância, por outro lad o, projéteis bélicos d epositados
nos tecidos moles solubilizam-se e passam a ser absor-
vidos e p rontam ente d istrib u ídos p ara o organism o
animal.
Após absorvido, o chumbo se distribui pelos tecidos
orgânicos, sen do os eritrócitos as células de eleição para
a deposição desse metal no organ ismo; nesse sentido,
calcula-se qu e cerca d e 90% do ch umbo absorvi do
en contra-se nos eritrócitos, ligado prin cip alm ente à
hem oglobina. O segundo principal tecido de deposição
desse metal pesado é o ósseo, pois compete com o cálcio;
assim, o chumbo pode se d epositar tan to na zona t ra-
becular qu an to na cortical do tecido ósseo, podendo
permanecer n essa última zona por até 20 anos (em h u-
man os). O chumbo d epositado nos ossos pode vir a ser
uma fonte de exposição interna no indivíduo, pois mes-
mo após ter havido a excreção desse m etal, presente no
sangue e em outros tecidos m oles - SNC, rins e fígado - ,
o chumbo pode ser mobilizado dos ossos, na dependên-
cia de certos fatores, como dim in uição dos n íveis séricos
de cálcio, prenhez e até m esmo osteoporose, quando
ocorre a reabsorção óssea e, consequentemente, a redis-
t ribuição do chu mbo acu m ulad o n o esqueleto para o
sangue, levando à reagud ização d a intoxicação.
O chumbo consegue passar a barreira hematoence-
fálica de forma muito m ais eficaz em indivíduos jovens
que em indivíduos adultos, bem como atravessar a pla-
centa, portanto, pode p rom over teratogênese.
A prin cipal via d e excreção do chumbo pod e ocor-
rer pelas fezes e também por via urinária. Existe, também,
a excreção por outros fluid os orgânicos, o que é d e im -
portância na saúde pública, pois vacas leiteiras expostas
ao chumbo podem excretar esse m etal pelo leite, con-
taminando o consumid or final: o homem.
Toxicod inâm ica
A característica química dos íons de chumbo (Pb+2)
faz com que este se ligue de forma estável a grupamen -
tos tiólicos presen tes em várias m oléculas orgânicas,
como a glutationa, vindo a depletar assim essa impor-
tante p roteína antioxidante, e enzimas d epen den tes d e
zinco (Zn+2 ), magnésio (Mg+2 ), ferro (Fe+2 ) e de cálcio
( Ca+2), os quais são substituídos pelo chum bo, o que
resulta n a in ativação de vários sistemas en zimáticos
essen ciais para a homeostase orgânica, tais como o áci-
do gama-aminolevulênico desidrogenase (ALA- D ),
enzima envolvida na síntese do heme, cuja inibição pro-
move aumento da coproporfiria urinária e aum ento da
protoporfiria erit rocitária e, consequentem en te, o d e-
senvolvim ento de anemia n ormocrômica e normocíti-
ca. Além d isso, a ação do ch u m bo sob re as hemácias
prom ove a inibição de en zimas nucleotíd icas, levando
ao d esenvolvimento de reticulócitos. A competição exis-
tente entre o chumbo e o cálcio leva também a alterações
em sistem as n os quais há mecanismos celulares depen-
den tes d o cálcio, como canais de cálcio voltagem -de-
pen dente. No SNC, o chumbo interfere com a transmis-
são nervosa d ependente de acetilcolina, noradrenalina,

dopamina, ácido gama-aminobutírico (GABA) e gluta-
m ato. A ligação do chum bo a proteínas celulares pode
interferir n a fosfo rilação oxid ativa m itocon d rial. O
chumbo ainda interfere na en zima Na+K+-ATPase e
também na bom ba de Na/Ca.
Sinais e sintomas
Intoxicação aguda
A sintomatologia m anifestada pelos anim ais intoxi-
cados é principalmente de origem nervosa (encefalopatia)
e gástrica. Bovinos apresentam sinais nervosos, caracte-
rizados por dificuldade de se m anter em estação, hipe-
restasia, cegueira parcial ou total, nistagm o, opstótomo,
comportamento agressivo e convulsões recorrentes, que
podem levar o animal à m orte. Podem ser observados,
também , salivação excessiva, ranger de dentes, atonia
ruminal e constipação, que evolui para diarreia enegre-
cida e fétida. A morte dos animais pode ser decorrente
das convulsões ou dos acidentes, em decorrência da ce-
gueira desenvolvida. Os sintom as desenvolvidos pelos
suínos são m uito sem elhantes àqueles observados em
ruminantes.
Em equinos, são observadas alterações respiratórias
em virtude da paralisia do nervo laríngeo recorrente, que
pode desencadear regurgitamento e sufocação, bem como
a pneumonia aspirativa; ocorre, também , anorexia, dor
abdom inal, paralisia de membros pélvicos e torácicos,
depressão nervosa, convulsões e morte do animal.
Em animais de companhia, a sintom atologia ner-
vosa é caracterizada p or alterações com portam entais,
apatia, ataxia, n istagm o, opstótom o, convulsões e em
alguns casos pode ocorrer cegueira. As alterações pro-
duzidas no TGI são vômitos, anorexia, dor abdominal
e diarreia. Em gatos, ainda é relatada a ocorrência de
poliúria/polidpsia, megaesôfago e também disfagia. Em
aves são observados anemia, problemas intestinais com
recusa de alim ento e consequente queda de peso, para-
lisia, ataxia e sinais neurológicos.
Intoxicação crônica
Com o men cion ado anteriormente, em m edicin a
veterin ária é rara a ocorrência de intoxicação crônica
dos animais domésticos. Atualm ente, a exposição crôni-
ca desses animais, quando ocorre, é pela ingestão de água
contaminada p or indústrias que utilizam o chumb o e
n ão fazem o tratam ento adequado de seus dejetos. A
sintom atologia observada nesses animais cronicamen-
te expostos é a inibição n o crescim ento de bezerros.
Além disso, esse tipo de exposição pode promover altera-
ções comportamentais, como isolamento e agressividade.
Capítu lo 33 • Intoxicação por metais 403
Em ovinos cronicamente expostos, é comum observar a
paralisia de membros posteriores e, na análise sanguínea
de animais adultos, observa-se a presença de reticulóci-
tos, an em ia n ormocrômica e norm ocítica e, também ,
maior suscetibilidade a processos infecciosos decorren-
tes da imunossupressão que o chumbo promove.
Achados anátomo-pato lógicos
N o exam e n ecroscópico do SNC, de animais agu-
damente afetados, é p ossível observar edema, achata-
mento dos giros cerebrais, congestão, petéquias e des-
coloração amarelada na região cortical do cérebro. Sobre
o TGI, em ruminantes, ainda é possível localizar peda-
ços de chumbo n o retículo. Em m onogástricos e aves
p odem ser observadas lesões ulcerativas na mucosa
, .
gastr1ca.
O exame m icroscópico do SNC revela a presença de
necrose neuron al, degeneração de células de Purkinje,
proliferação astrocitária, desmielinização de nervos pe-
riféricos, presença de corpúsculos de inclusão em células
renais, hepáticas e também no baço. Verifica-se, ainda,
nefrose, com presença de necrose de epitélio tubular.
Dia gnóstico e diagnóstico diferencial
A realização da anamnese detalhada, com o histó-
rico da evolução de sintom atologia desenvolvida pelos
an imais, aliada às fontes de exposição de chum bo n a
propriedade, pode in d icar a toxicose por esse metal
pesado. O exame laboratorial mais indicado para o diag-
nóstico de intoxicação por chumbo é a sua detecção nas
fezes, urina, leite e, principalmente, no sangue, o qual
deve ser heparinizado para o envio ao laboratório. O u-
tro método diagnóstico empregado é a avaliação da
con centração do ácido gama-aminovulênico na urina,
o qual é o substrato da enzima ALA-D. No exam e ra-
diológico, a detecção das "linhas de chumbo" nas m etá-
fises de ossos longos dos anim ais intoxicados pode ser
uma ferramenta adicional para a conclusão do diagnós-
tico de intoxicação pelo chumbo.
O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras
etiologias que levem ao desenvolvim ento de sintoma-
tologia nervosa, com o a encefalomalácia, acetonem ia,
h ipovitamin ose A, tétan o, intoxicação p or arsên io,
mercúrio e in gestão de pastagem contaminada por
micotoxinas produzidas pelo Claviceps paspali e raiva
(em ruminantes). Em equinos, é necessário se fazer o
diagnóstico diferencial para afecções pulmonares, por
exemplo, edem a p ulmonar. Em p equ enos animais,
deve-se diferenciar a intoxicação por chumbo de raiva,
404 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
d eficiências nutricionais que causem alterações ner-
vosas, raiva e, ain da, em cães, a cinom ose.
Preve nção e controle
Impedir que os animais tenham contato com pro-
dutos que contenham chumbo, como alguns já citad os
an teriormente, evitar alocar anim ais de produção em
terrenos on de funcionavam an tigas indústrias produ-
toras ou de reciclagem de baterias automotivas ou área
p róxim as a essas instalações. Além disso, para animais
de produção, deve-se provid enciar um balanço nutricio-
n al adequado, prin cipalmente no que diz resp eito à
suplementação m ineral para evitar o desenvolvimento
da perversão do apetite d e ingestão de metais presentes
na pastagem.
MERCÚRIO
No final do m ês de ab ril d e 1956, em vilarejos si-
t uados ao redor da baía de M in amata, Japão, muitos
gatos começaram a apresentar distúrbios neurológicos
caracterizados por tremores musculares, ataxia, altera-
ções comportamentais, auditivas e visuais, convulsões
e morte. Na época, acreditou-se tratar de uma doen ça
de etiologia infecciosa. Quando, porém , vários habitan-
tes desses vilarejos começaram a apresentar a mesma
sintom atologia dos felinos, buscou-se investigar m ais
p rofun dam ente a causa do que acabou sendo d enomi-
nado de "doença de M in am ata". C oncluiu-se, pouco
tempo depois, que a verdadeira etiologia das ocorrências
estava ligada à contaminação das águas da baía d e Mi-
namata por um metal, o metilmercúrio, oriundo de uma
indústria p rodutora de acetoaldeído.
Essa ocorrên cia foi registrada como uma das maio-
res catástrofes mun d iais com m etais pesados, tanto para
o meio ambiente - já que somente em 1990 os níveis de
mercúrio p resentes nas águas e nos animais m arin hos
que n ela habitam foram tidos como aceitáveis -, com o,
e principalmente, para a espécie humana. De fato, além
de cen ten as de mortes e d e inúm eros relatos de ocor-
rência de outras sequelas decorrentes da exposição ao
mercúrio, muitos indivíduos expostos na vida intraute-
rina desenvolveram efeitos teratogên icos e neurológicos
graves, muitas vezes incompatíveis com a vida.
O mercúrio é um m etal pesad o, de n úmero atômi-
co 80, de aspecto argênteo, cuja simbologia química - Hg
- é derivada do latim hydrargyrum, ou seja, p rata líqui-
da. Pela característica líquida que o m ercúrio possui em
seu estad o elementar ou metálico (Hgº), esse m etal tem
sido utilizado para a fabricação de term ômetros ou de
barômetros e, p rincipalmente, para a mineração e ga-
rimpo do ouro. Outras form as inorgânicas d e mercúrio
podem ser encont rad as n a indústria, por exemplo, os
sais: cloreto d e m ercúrio (HgC12 ), altamente corrosivo
e tóxico, o sulfeto de mercúrio ou cinábrio (HgS), utili-
zados na produção de tintas e d e baterias. O mercúrio
pod e, também, ser encon trado na forma de compostos
organomercuriais, tais como o m etilmercúrio, dimetil-
mercúrio, entre out ros; estes foram e ainda são muito
utilizados como catalisadores para p rodução industrial
de ácido acético, acetoaldeíd o, cloro e sod a; utilizado no
t ratam ento indust rial de alguns tipos de tecid os, como
o feltro; na taxidermia; compostos organ omercu riais
foram aind a usados para a fabricação d e alguns m edi-
camentos, como antissépticos, contraceptivos e diuré-
ticos. Esse uso ligado à p rodução de medicam entos foi
banido no Brasil apenas em 200 1.
Toxicocinética
O tipo de mer cúrio ao qu al o animal foi exposto
tem grande relevância na absorção. Assim, o mercúrio
metálico, quan do in gerido, é muito pouco absorvido
pelo TGI (taxa de absorção menor que 1%). Por out ro
lado, esse mer cúrio de baixíssimo pon to de ebulição
(356,9°C) é utilizado por garimpeiros para o isolam en-
to do ouro, o qual se dá por m eio da formação do am ál-
gama resultante da ligação do ouro com o mercúrio.
Esse amálgama é posteriorm ente submetido ao aqueci-
m en to, o que perm ite a evaporação do mercúrio e o
isolamen to do ouro. Esse vapor, se inalado, é p ronta-
mente absorvido nos alvéolos pulmonares. A absorção
cutân ea do mercúrio metálico tam bém p ode ocorrer
quando em seu estad o d e vapor, porém em m enor grau,
e a absorção do mercúrio líquid o através da pele íntegra
é desprezível.
Por possuir baixa lipossolubilidade, a taxa de absor-
ção dos sais de mercúrio (inorgânicos) pelo T GI é rela-
tivamente baixa, variando de 2 a 10%. Assim como ocor-
re com o mercúrio m etálico, esses sais, se inalados, são
absorvid os p rontamente pela via pulmonar. Acredita-se
que a absorção dos sais de mercúrio através da pele é
d esprezível.
Os compostos organom ercuriais são altamen te li-
possolúveis, dessa form a, são p rontamente absorvidos
(>80%), tanto pela via oral, p ulmonar, com o cutânea.
A distribuição do mercúrio pelo organismo anim al,
após sua absorção, está est reitamente relacion ada à
lipossolubilidade dos diferentes compostos que o con -
têm . Assim, aqueles mais lipossolúveis, tais como os
compostos organ omercu riais, são t ransportados pelos

eritrócitos ou por proteín as plasmáticas. As formas mer-
curiais com menor lipossolubilidade, como os mercúrios
inorgânicos, concentram -se m ais no plasma.
A passagem dos com postos organ omercuriais de
alta lipossolubilidade do sangue para o sistema nervo-
so central (SNC) é muito rápida; portanto, esse órgão
é um dos locais em que se en contram maiores concen-
trações de mercúrio naqueles animais expostos. O mer-
cúrio metálico, uma vez no SNC, pode oxidar e ligar-se
prontamente às proteínas teciduais e depositar-se nesse
sistema (Hgº ® Hg+2). O utro tecido de eleição para a
deposição do mercúrio é o renal, fato que ocorre prin-
cipalmente para os compostos mercuriais inorgânicos
presentes n a form a iônica divalente (Hg+2 ), pois é por
m eio d a excreção ren al que esse tipo d e m ercúrio é
elim in ado do organism o. A deposição desse metal pe-
sado pode também ocorrer em vários outros tecidos,
por exem plo, nos pelos e cabelos, sendo esses tecidos
im portantes para avaliação dos níveis de exposição ao
, .
mercur10.
Além de serem transportados e de se depositarem
por todo organism o animal, os com postos mercuriais
possuem outra característica que indepen de da forma
em que se encontram: trata-se da capacidade que têm
de atravessar a barreira placentária, distribuindo-se por
todo o organismo fetal, em especial pelo SNC, fígado e
rins. Nenhum traço de contam inação mercurial amnió-
tica foi relatado até o mom ento. Esse fato sugere que a
excreção do mercúrio seja inexistente na vida fetal, sen-
do, assim , altamente tóxico para o feto, promovendo
efeitos teratogênicos que se manifestam, em geral, sobre
oSNC.
As reações envolvidas na biotransformação do mer-
cúrio, tanto nos anim ais quanto no hom em, envolvem
oxirredução (Hgº ~ Hg+2 ), promovida por enzimas do
sistema catalase-hidrogênio peroxidase e conversão do
m ercúrio orgânico em mercúrio divalente (Hg+2 ), por
meio do rompimento da ligação carbono-mercúrio, em
um a reação ainda não totalmente elucidada. Vale res-
saltar que muitas bactérias aquáticas possuem a capa-
cidade de metilar o mercúrio inorgânico, o qual está
presente na água e em sedim entos de rios localizados
próximos a fontes poluidoras, contamin ando, assim,
algas e peixes com mercúrio orgân ico, magnificando-se
destarte o problem a pela exposição sucessiva dos elos
da cadeia alimentar.
A excreção do mercúrio se dá tanto pela via ren al
quanto pela biliar; a fo rma iônica d ivalente (Hg+2 ) é
excretada mais facilmente pela urina; n o entanto, essa
fo rma divalente tam bém pode, assim como o metil-
m ercúrio n ão biotransformado, complexar-se com a
Capítu lo 33 • Intoxicação por metais 405
glutationa, sendo excretada por meio da bile. Ressalte-se
que o metilm ercúrio, um a vez no TGI, pode ser n ova-
mente absorvido, percorren do o chamado ciclo ente-
rohepático, responsável por tornar a meia-vida do me-
tal n o organismo animal ainda mais longa.
Toxicod inâmica
Com o já mencion ado anteriorm ente, o mercúrio
possui alta reatividade com outras m oléculas; dentre
estas, destacam-se, nos sistemas orgânicos, alguns gru-
pam entos m oleculares como as sulfidrilas, que estão
presentes em várias proteín as, inclusive enzim as que
têm relevante participação em diversas reações bioquí-
m icas. O metilmercúrio é neurotóxico e promove ao
nível central, destruição de microtúbulos, lesão mito-
condrial, peroxidação lipídica e acúmulo de moléculas
neurotóxicas. Outros grupamentos reativos ao mercú-
r io in cluem: amidas, amin as, carb oxilas, fosfo rilas e
nucleotídeos como timina e uracila. Ligando-se a esses
grupamentos endógenos, o mercúrio interfere profun-
damente com atividades biológicas de grande impor-
tância orgânica. Assim, não é de se estranhar a variabi-
lidade dos sistem as-alvo da toxicidade do mercúrio,
bem como aquela ligada aos sintomas decorrentes da
exposição dos animais aos diferentes tipos de compos-
tos mercuriais.
Si nais e sintomas
Intoxicação aguda
Como já comentado, a ocorrência de intoxicações
agudas por compostos mercuriais é rara nos dias atuais,
excetuando-se aquelas que acom etem seres humanos
que se expõem a esse metal em fun ção de seu trabalho,
como acontece, p or exemplo, com os garimpeiros. A
sintomatologia desenvolvida por esses indivíduos é de
caráter respiratório; inicia-se com dispneia, tosse seca
e febre, podendo evoluir para pneumonite intersticial,
atelectasia, bronquiolite necrosante, hemorragia pulmo-
n ar com epistaxe e edema pulm on ar. Esses sintomas
podem ser acompanhados de alterações digestivas ines-
pecíficas, com o vômitos e diarreias; nos casos em que
persistir a exposição, podem surgir alterações visuais e
neurológicas, com aparecimento de tremores de mem -
bros, tremores de olhos, boca e língua, que vão progre-
dindo para todo o corpo no decorrer da continuidade
. - ao mercur10.
a' expos1çao , .
Em m edicin a veterin ária, o m ercúrio elem entar
pode ser ingerido por animais de companhia quando o
proprietário, por desconhecimento da prática veterinária,
406 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
introduz termômetros na cavidade bucal desses animais
que acabam mor dendo-os, ingerindo, dessa forma, o
metal; porém, nessa situação e como já descrito, o m er-
cúrio elementar ingerido quase não é absorvido, deven-
do ser a deglutição do vidro o foco de maior atenção do
m édico veterinário.
Outra forma de intoxicação aguda por mercúrio
pode ser decorrente da ingestão acidental de sais desse
m etal, presentes em pilhas e baterias, ou em fontes se-
m elhantes; esse tipo de intoxicação acom ete principal-
m ente anim ais de com pan h ia jovens, em virtude do
comportam ento curioso e brincalhão que apresentam .
Essa ingestão pode resultar, inicialmente, em alterações
gastrointestin ais decorrentes da ação corrosiva que esses
compostos exercem sobre os tecidos orgânicos, princi-
palmente sobre as mucosas. São sintomas dessa ocor-
rência: salivação excessiva, náusea, hematemese, abdô-
m en agudo, d iarreia sanguin olen ta e disenteria com
perda abundante de líquidos, o que pode evoluir para
choque hipovolêm ico. Na fase de excreção dos íons di-
valentes de m ercúrio pelos rins, pode ocorrer insufi-
ciên cia renal aguda, em decorrên cia d e n ecrose das
células epiteliais dos túbulos contornados proximais,
fato que pode evoluir para insuficiência renal crônica.
Intoxicação crô nica
O principal foco de atenção ligado à ocorrência de
toxicose por mercúrio em animais dom ésticos - prin-
cipalm ente em animais de produção - deve ser dirigido
à intoxicação crônica. De fato, a ingestão de pequenas
concentrações diárias de m ercúrio, por tempo prolon -
gado, pode p rom over alterações im portantes nesses
anim ais que se m anifestam em diferentes órgãos. Nesse
sentido, os com postos o rgan omercuriais são os que
conferem m aior preocupação, já que animais, como os
de produção, podem ser exp ostos a eles por m eio da
água de bebida oriunda de fonte de água contam inada,
ou ainda pela ingestão de grãos ou forrageiras contami-
n ados por fungicidas ou outros herbicidas m ercuriais
de uso ilegal.
Os principais sintomas que aparecem após exposi-
ção crônica ao mercúrio estão ligados às m odificações
no SNC; assim, ataxia e trem ores de cabeça são os pri-
meiros sintomas a serem observados. Ocorrem, também,
perda auditiva e visual, alterações comp ortamentais,
com o irritabilidade ou depressão, podendo h aver até
mesm o quadros convulsivos. Na evolução da intoxicação
crônica por esse metal ocorre, geralm ente, com prome-
timento da função renal que se inicia pelo aparecim en -
to de proteinúria, podendo evoluir para a insuficiência
renal crônica.
Estudos realizados com bovinos e com frangos de
corte têm evidenciado que a exposição a baixas concen -
trações de organomercuriais na água de bebida pode
levar os animais a apresentar alterações no sistema imu-
nológico, resultando esse fato em uma suscetibilidade
m aior deles a patógenos oportunistas. Como consequên-
cia, ocor rem perdas econ ômicas significativas para o
agronegócio, visto que, entre outras, há perda no ganho
de peso, na produção e até m esmo aumento da m orta-
lidade dos animais. Deve-se salientar ainda que a expo-
sição de poedeiras com erciais ao m ercúrio pode levar
à queda na postura. Evidentemente, essa exposição apre-
senta um problema sério de saúde pública, já que ali-
mentos provenientes de an imais expostos podem apre-
sentar o mercúrio em níveis residuais elevados; n esse
contexto, deve-se ressaltar que ovos con centram esse
metal, principalmente, na clara.
Achados anátomo-pato lógicos
A n ecropsia de anim ais intoxicados, por via oral,
com cloreto de m ercúrio ou com outro tipo de sal de
mercúrio que tenha caráter, revela a presença de exten-
sas áreas de necrose nas mucosas esofágica e gástrica.
A n ecropsia de animais cronicam ente intoxicados
com compostos organom ercuriais não revela alterações
macroscópicas dign as de nota; a m icroscopia óptica de
luz, no entanto, pode revelar a presença de degeneração
n euronal e axon al de n ervos p eriféricos. Nos rins, a
avaliação microscópica revela n ecrose das células
epiteliais dos túbulos contornados proxim ais.
Em fetos abortados ou neonatos de fêmeas expostas
ao mercúrio durante a gestação, a necropsia pode reve-
lar a presença de alterações macroscópicas significativas
no SNC, como aumento do tam anho dos ventrículos e
do cerebelo; à m icroscopia óptica, pode ser evidenciada
hipoplasia da cam ada granular cerebelar.
Dia gnóstico e diagnóstico diferencial
O diagnóstico da intoxicação por compostos m er-
curiais baseia-se no histórico e na observação da evolução
dos sintomas, da presença de fontes contaminantes pró-
ximas à água de bebida, tipo de m anejo empregado no
pasto e qualidade dos grãos e das forrageiras oferecidos
aos an imais de produção. As exigências nos dias de hoje
de certificados de qualidade e de rastreabilidade tendem
a m inimizar as contam in ações que ocorrem por m eio
dos alimentos fornecidos aos anim ais. Exam es comple-
mentares de laboratório podem ser requeridos para de-
terminar a p resen ça de mercúrio n o san gue e/ ou na

urin a; nesses casos, a amostra de san gue d eve estar h e-
parinizada, evitando-se a hemólise, e a u rina deve ser
coletada d a forma mais estéril possível, já que algum as
bactérias podem reduzir compostos mercu riais em mer-
cú rio elementar, que pode se volatilizar em temperatur a
am biente. Assim, d eve-se tomar sempre o cuidado n o
sentido de manter essas amostras sob refrigeração (4ºC).
O diagnóstico diferencial deve ser feito com outras
doenças que prom ovam, nos animais domésticos, alte-
rações no SNC, sejam elas de origem infecciosa, nutri-
cional e tóxicas que levem ao desenvolvim en to de sin-
tomatologia nervosa.
Prevenção e controle
Para evitar a exposição d e animais de compan h ia
ao mercúrio, deve-se impedir o contato destes com lâm -
pad as fluorescentes, termôm etros, pilhas, bater ias ou
outros m ateriais qu e contenh am o m ercúrio em sua
composição. Para anim ais de produção, deve-se evitar
o uso d e herbicidas e/ou de fungicid as mercu riais, prin-
cipalmente em forrageiras e grãos. Caso os grãos ad qui-
ridos na propried ade tenham sid o tratados com esses
compostos, utilizá-los apenas para cultivo e jamais para
alimentação animal ou h umana.
Caso existam indústrias nas proximid ad es da pro-
pried ad e que utilizem compostos mercuriais com o m a-
téria-prima para a fabricação de seus p rodutos, deve-se
fazer um levan tamen to periódico da gestão ambiental
por elas adotad a; recom en da-se fazer também o moni-
toramento frequente dos níveis de mercúrio presentes na
água d e bebid a que é oferecida aos an imais da p roprie-
dade, principalmen te se m anan ciais se encontrarem em
terreno localizad o abaixo dessas instalações industriais.
"'
ARSENIO
O arsênio já é conhecido pelo h omem desde tempos
remotos. Os gregos o con heciam p r in cipalmente na
form a d e sulfeto de arsênio (As2S3 ) e o denominavam
de arsenikon, que significa pigm ento dour ad o; suas pro-
priedades biológicas já eram mencionadas por D ioscó-
rides, m édico grego do século I d.C. Em 130 d.C, outro
m éd ico grego, Claud ius Galen o, passou a utilizar esse
composto como m edicamento no tratamento de algum as
afecções, com o em dispn eias, tosses e tam bém com o
parasiticidas. No século XIX, utilizou-se o m edicamen-
to d enom inad o Solução d e Fowler (arsênio a 1%) para
os m ais d iversos tratamentos, como leucemia, psoríase
e out ras d ermatites, estomatites, sífilis, e também era
p rescrito como biotônico. Industrialmente, o arsênio é
Capítu lo 33 • Intoxicação por metais 407
utilizado para os m ais diversos fins, como na produção
de vid ros e cerâmicas, con servantes de m adeira, e na
composição de m uitas ligas metálicas.
O arsênio, cuja simbologia química é As ( do grego
arsenikon), possui n úm ero atômico 33, e é en con trado
em três formas alotrópicas com colorações: cin za (forma
alfa), a mais estável, negro (forma beta) e amarelo (forma
gama). Diferentemente dos outros metais descritos neste
capítulo, o arsênio é um m etaloid e ou semimetal, p ois
possui atividad es químicas de não metais e propriedades
físicas de metais. O arsênio pode ser encontrado na forma
orgânica - m en os tóxica - com o o ácido arsenílico e na
forma inorgânica - muito tóxica - com o o trióxido arsê-
n io, arsen ito de sódio, tricloreto de arsênio, entre outros.
Em med icina veterinária vários foram os compostos
arsen icais utilizados, com o pr aguicidas ( arseniato de
chum bo), como suplem ento nutricional para bovinos e
com o p rom oto res de crescimento n a avicultu ra, e, à
semelhança do que ocorria na terapêutica hum ana, como
componente de fármacos para as mais diversas afecções.
Atualm ente, as principais fontes de exposição de animais
d omésticos estão relacionadas à veiculação d e altos n í-
veis de arsênio por água de bebid a ou ingestão de pas-
tagens acid entalmen te contam in adas p o r p ro dutos
químicos contendo esse metaloide.
Toxicocinética
A principal via d e absorção d o arsênio é por m eio
d o T GI, em que cerca de 80% do arsênio ganha a eco-
nomia animal. A absorção por via cutânea também pode
ocorrer quando há uso tópico d e compostos arsenicais
inorgânicos. Nos an imais d om ésticos não é comum a
absorção por via respiratória, com o pod e ocorrer em
human os em atividad es p rofissionais.
Após absorvido, o arsên io inorgânico é biotransfor-
mado, principalm ente no fígado por metilação, em com-
postos men os tóxicos, o monom etil arsênio e o dimetil
arsênio, os quais são prontamente excretados, princi-
palmente pela via u rinária, podendo haver também, em
menor quantidad e, excreção pela bile, e outros fluidos
corporais, como o leite. Na intoxicação crônica, o arsê-
nio pod e acum ular-se em alguns tecidos m oles com o
fígado, rins, pulm ões, SNC e também sobre as muscu-
latu ras esquelética e cardíaca.
Toxicod inâm ica
O mecan ismo d e ação tóxica do arsênio está rela-
cionad o, principalmente, com os compostos arsenicais
trivalen tes, en quanto que compostos pentavalentes têm
408 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
menor toxicidade. As principais m acrom oléculas afeta-
das pelo arsên io trivalente são aquelas proteínas enzimas
sulfidrílicas, tais como a piruvato d esidrogenase, cuja
in ibição compromete a formação da acetilcoen zima A
e, consequentemente, d iminuição na produção d o ATP,
n o ciclo d o ácido cítrico.
O arsên io pentavalente compete com o fosfato em
várias reações químicas, entre elas na fosforilação oxi-
dativa, a qual é d esacoplad a para form ação de ADP-ar-
senato em detrimen to da p rodução de ATP.
Além desses efeitos, o arsênio também pode promo-
ver o estresse oxid ativo e a liberação de espécies reativas
de oxigênio, altamente tóxicas, prin cipalmente sobre o
DNA, o que pode resultar em lesões irreversíveis e o de-
senvolvimento de neoplasias, efeito este muito observado
na espécie human a, sobretud o em indivíduos residentes
n a Índia e em Bangladesh, países cujas águas de len çóis
freáticos possuem altos níveis de arsên io.
Sinais e sintomas
Intoxicação aguda
O diagn óstico clín ico é d e difícil realização, pois os
sintom as obser vados n os an imais intoxicados não são
característicos. A ingestão de compostos arsen icais pode
prom over o desenvolvimento de irritação e ulceração de
mucosas, com presença de vesiculações e edemas. É mui-
to comum de se observar em an imais agudam en te into-
xicados vôm itos (com exceção d o s r u min antes e dos
equinos), diarreia sanguin olenta, desidratação, dor abdo-
m inal, anorexia (com consequen te perda de peso) arrit-
mias cardíacas, neuropatia periférica, alterações nervosas
e convulsões. No exame de sangue de animais intoxicados
pode-se verificar a ocorrência de anemia n ormocrômica
e norm ocítica e leucopen ia. Em bovin os, a bioquímica
sérica revela h ipoglicem ia e h ipocalemia. A m orte ocor-
re, geralm ente, em decorrência de choque h ipovolêmico.
Intoxicação crô nica
A intoxicação crônica de an im ais de produção ocor-
re, principalm ente, quando estes são expostos à água de
bebid a con taminada. Esses animais apresen tam perda
de peso, anemia, derm atites ( queratose e hiperpigm en-
tação ), arrit m ias, neuropatias periféricas e alterações
neurológicas que se m anifestam de diferentes maneiras,
como isolamento, irritabilidade, depressão, entre outras.
Achados anátomo-patológ icos
A n ecrópsia d e an imais agudam en te intoxicados,
por via oral, pode revelar a p resença de ulcerações d e
mucosas gástricas e, em alguns casos, hepatom egalia. A
histopatologia mostra, principalmente, lesões axonais com
d esmielinização d e nervos periféricos e p roliferação de
células de Schwann. Na intoxicação crônica, poucas são
as lesões macroscópicas dignas de nota, e pode ser obser-
vad a a presença de ascite e esteatose hepática, enquanto
que a m icroscopia de luz pod e relevar necrose centrolo-
bular e cirrose hepática, alterações histológicas em nervos
periféricos (degeneração walleriana), vasculite, depressão
d a m edula óssea, entre outras alterações inespecíficas.
Dia gnóstico e dia gnóstico diferencial
O h istórico e a evolução dos sintomas da intoxicação
são muitas vezes inconclusivos em virtud e da inespecifi-
cid ade da sintomatologia d os animais. Para auxiliar no
d iagnóstico é possível d etectar a presença de arsên io no
sangue, na u rina e também nos pelos dos animais expos-
tos. Em decorrência d a sintomatologia d a intoxicação,
tan to aguda quanto crôn ica, ser m uito variad a n a sua
m an ifestação clínica, é necessário fazer o diagnóstico
d iferen cial com doenças que promovam tais efeitos.
Prevenção e controle
Nos dias atuais tem sido rara a utilização de com-
postos arsenicais para a p rodução de m edicam entos d e
uso veterinário, porém, apesar d e ilegal, alguns raticidas
à base de arsênio ainda são produzidos. D eve-se, por-
tanto, fazer uso desses p rodutos e, principalmente, aler-
tar as autorid ades com petentes quan to à sua vend a.
Propr iedades próximas a indústrias que u tilizam
arsênio na p rodução d evem fazer u m m onitoram ento
d a qualid ade da água presente nos lençóis freáticos da
p ropried ad e, bem como nas águas d e r ios e lagos que
passem perto d essas indústrias e que são fonte d e água
e bebida para anim ais de produção.
OUTROS METAIS
Cá dmio
São muito raros os relatos de intoxicação de animais
d e p rodução e d e com pan hia por este metal, diferente-
men te d o que se observa em hu m anos. No en tan to, o
cádmio é considerado um dos metais pesados de m aior
toxicid ade para o organism o animal, haja vista sua bai-
xa taxa de excreção, possuin do, dessa fo rma, efeito
cumulativo. Segundo o National Research Council (NRC,
1980), o n ível máxim o tolerado desse metal para animais
d e produção é d e 0,5 ppm .

Uma das fontes de contam inação por cádmio em
animais de produção é a suplementação das rações com
sulfato de zinco e outras fontes de zinco mal processadas;
ain da com o fonte d e contam inação, p odem-se citar
lençóis freáticos contaminados por resíduos industriais
ou por resíduos orgânicos, utilizados na fertilização de
pastos e de lavouras. O m ecanism o tóxico do cád m io
está na sua semelh ança com o zinco e o cobre, podendo,
dessa form a, interferir em sistem as enzimáticos impor-
tantes, bem com o por sua alta afinidade por grupamen-
tos sulfid rilas, levando à ocor rência de alterações em
vários sistem as, com o no TGI, com ocorrência de vô-
mitos, diarreia, dor abdom inal; alterações ren ais, com
glom erulon efr ite, n efrose; com prom etimento ósseo
(interferência com o metabolismo do cálcio) com ocor-
rência de osteomalácia e osteopenia. O cádmio é também
considerado um composto im unotóxico, conforme des-
crito no Capítulo 26.
Cromo
É u m d os elementos m ais abun dantes da crosta
terrestre, sendo que apenas o crom o trivalente e o he-
xavalente possuem atividade biológica tóxica. O crom o
é utilizado na m etalurgia, em curtum es, na im pressão
e técnicas fotográficas, entre outros. À sem elhança do
cádmio, os relatos de intoxicação natural por esse metal
ocorrem , principalmente, em humanos, sendo raros os
casos de intoxicação em anim ais dom ésticos. O m eca-
nismo pelo qual o cromo promove a sua ação tóxica está
n o desenvolvimento de reações alérgicas de contato, e
a ingestão de cromo hexavalente pode levar a nefropa-
tia glom erular e tubular.
Vanádio
A prin cipal fonte de contam inação com van ádio
está na presença deste nas rochas de onde são extraídos
os fosfatos (fosfato dicálcio, fosfato tricálcio e outros
fosfatos), que são adicionados às rações como m acroele-
m entos essenciais à nutrição animal. O efeito tóxico do
van ádio está n a sua inter ação com enzim as celulares,
levando à sua inibição, e a persistência do toxicante pode
causar a m orte celular. A forma catiônica desse elemen-
to pode agir com o um íon divalente, competindo, des-
sa forma, por sítios de ligação, com Ca+2 , M n+2 , z n+2 e
Fe+2 • Já o van adato pode com petir com o fosfato em
vários processos bioquímicos. Os principais sintom as
observados em animais de produção são: diminu ição
no ganho de peso e queda dos índices zootécnicos. Em
poedeiras comerciais foi observada d im inu ição n a
Ca pítu lo 33 • Intoxicação por metais 409
produção de ovos, bem com o alterações n a qualidade
da albumina, sendo que esse último efeito pode persis-
tir p or m ais de um mês após a retirada da fonte de con-
taminação com vanádio.
TERAPIA QUELANTE
O tratamento de anim ais intoxicados com metais
pesados ben eficia-se de uma das características quími-
cas que esses com postos p ossuem; qual seja, a alta rea-
tividade com outros grupam entos químicos. Esse fato
possibilita a utilização de substân cias que, em contato
com os m etais no organismo anim al, prom ovem a for-
mação de complexos químicos que impedem ou difi-
cultam a ligação do m ercúrio às m oléculas do organis-
m o an imal, levando, ainda, à pronta excreção do m etal.
Tais substâncias são denominadas de agentes quelantes.
Porém, vale lembrar que, antes de se proceder o uso
de quelantes, é necessário instaurar a estabilização dos
sinais vitais, prin cipalm ente quando o animal apresentar
um quadro grave de intoxicação. Assim , pode ser neces-
sário instituir, em primeiro lugar, um tratamento sinto-
mático, por exemplo, quando há ocorrência de convul-
sões, h ipovolemia , entre o utros. Além disso, caso a
exposição tenha ocorrido por via oral, é necessário fazer
a descontaminação do TGI o mais rapidamente possível,
por meio de lavagem gástrica ou do uso de catárticos,
que aumentam o trânsito intestinal, diminuindo a ab-
sorção das substân cias ingeridas.
Os agentes quelantes utilizados devem ter caracte-
rísticas químicas desejáveis para a terapia da toxicose
por metais pesados. Assim , devem ser h idrossolúveis,
para m elhor penetrar nos diferentes tecidos, e possuir
baixa afin idade pelos m in erais essenciais. D e modo
geral, utilizam -se substân cias que p ossuem r ad icais
químicos com alta afinidade para os m etais pesados -
como substân cias d oadoras de sulfeto - que podem
form ar ligações estáveis com cátions, por exemplo, com
o Hg+2 • Dentre essas substâncias, cita-se o BAL (British
Anti-Lewis), também denom inado de dim ercaprol. São
tam bém úteis as substâncias que apresentam o grupo
COO-, isto é, que possuem afinidade pelos m etais alca-
linos e alcalinos terrosos, como é o caso do Ca-EDTA
( ácido etilenodiaminotetracético dissódico cálcico).
O BAL e seus derivados, como o DMSA (ácido m e-
so-2,3-dim ercatosuccín ico) ou succimer e tam bém a
penicilam ina (beta,betadimetilcisteína), são quelantes
muito utilizados nas intoxicações por mercúrio, chum-
b o e também p or arsênio. O Ca-EDTA é capaz de que-
lar vários tipos de m etais, porém tem sido m ais utiliza-
do n as intoxicações p or chumbo.
410 Toxicolog ia aplicada à med ic ina vet e riná ria

QUADRO 33.1. Trat amento das principais intoxicações ocasio n adas por met ais pesad os
M etal Que lante Espécie Posologia Obs.

Arsênio Oimercaprol Todas 6 mg/ kg, IM, (TIO), de 3 a 5 d ias Fazer avaliação rena l, evita r o uso em
(As) (BAL) an imais com comprometimento hepático

Succimer 10 mg/kg, VO, (TIO), durant e 10 d ias Mais eficaz

(OMSA)

Ch umbo Ca-EOTA Cava los e 73 mg/ kg, IM , (8 10 ou TIO), de 3 a 5 d ias.

(Pb) ruminantes Caso ainda persista m os sinais, repetir
por 5 d ias, após 2 d ias de interva lo

Cães 100 mg/ kg/d ia , se, de 2 a 5 d ias. Essa
dose deve ser d iv id ida em quatro
ad ministrações, sendo que a
concentração da solução deve ser de
10 mg/m l , em dextrose 5%
Pode-se fazer suplementação de zinco
para a liv ia r os efeitos colaterais sobre o
TG I
A dose d iária não pode ultrapassar 2 g de
Ca-EOTA , com risco de nefrotoxic idade

Gatos 27,5 mg/ kg em 15 m l de dextrose, se, Fazer avaliação rena l

(Q IO), du rant e 5 d ias

Oime rcaprol Todas 3 a 6 mg/kg, IM , (T IO ou Q IO), ou 2 a Fazer avaliação rena l, evita r o uso em
(BAL) 5 mg/ kg, IM, a cada 4 horas, por 2 d ias an ima is com comprometimento hepático
e depois a cada 8 horas por 1 d ia

d -pen ic ilam ina Cães 30 a 110 mg/ kg, VO, (Q IO), d urante 7 d ias,
se necessário , repetir após 7 d ias de
intervalo

Gatos 125 mg/anima l, VO, (8 10), durante 5 d ias

Mercúrio Succimer 10 mg/kg, VO, (TIO), por 10 d ias A sup lementação com se lênio e v itamina E
(Hg) (OMSA) Todas auxilia na terapêut ica

d -pen ic ilamina 15 a 50 mg/ kg, VO, durante 7 d ias

9. ENSLEY, S. Metals and minerals: arsenic. ln: PLUMLEE, K.H .

Para os casos de toxicose com mercúrio recomenda-
-se o uso de p enicilamina e, também , de DMSA, que
aumenta a excreção renal das formas mercuriais inorgâ-
nicas. O Quadro 33.1 mostra a posologia dos principais
quelantes utilizados nos diferentes animais domésticos.
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Capítulo 34
Intoxicação por micronutrientes e
pelo cloreto de sódio
Maria Claud ia Araripe Sucupira
~ outros elementos na dieta dos animais. Merece desta-
INTRODUÇAO
Micronutrientes (ou oligoelem entos) são aqueles
que participam em baixas concentrações na dieta dos
indivíduos. Os representantes dessa categoria são as
vitaminas e alguns minerais. Apesar de serem elementos
imp ortantes na com posição da dieta dos animais, em
algumas situações podem ser tóxicos. O sódio e o cloro
são macroelementos essenciais que p odem estar asso-
ciados com quadros de intoxicação. No presente capí-
tulo serão consideradas as intoxicações relativamente
m ais frequentes, em m amíferos dom ésticos, causadas
pelos minerais cobre, enxofre, flúor e selênio, bem como
pelo cloreto de sódio.
COBRE
O cobre (Cu) é um microelemento essen cial para
as espécies domésticas. Em virtude de suas caracterís-
ticas químicas, isto é, da relativa facilidade em se oxidar,
está presente no sítio ativo de mais de 26 metaloenzimas
que catalisam reações de oxidorredução. Apesar da sua
essencialidade nutricional, quando há consum o exces-
sivo o quadro de intoxicação pode ser desencadeado.
A espécie ovina é a mais sensível à intoxicação pelo
cobre, m as outras espécies também são passíveis de se
intoxicarem. Em ordem crescente de susceptibilidade,
depois dos ovinos consideram -se cães, gatos, caprinos,
suínos, bovinos, coelhos e equinos. Os cam undongos e
algumas espécies de peixes são os mais tolerantes. Be-
zerros são tão susceptíveis quanto caprinos adultos.
Ain da que h aja recom endação qu anto às quan -
tidades máximas aceitáveis em dietas balanceadas (Qua-
dro 34.1), a qu antidade para desencad ear o qu adro
tóxico pode variar na depen dên cia do comprom eti-
m ento hep ático e, p r in cipalm ente, da presen ça d e
que a im portân cia das qu antidades de enxofre e m o-
lib d ênio para os r u min antes, em particular para os
ovinos. Quando esses elem entos estão p resentes em
quantidades menores que o mínimo recomendado para
a espécie, isto é, menos que 0,2 mg de molibdênio por
quilo de matéria seca da dieta e menos que 0,2 g de
enxofre por 100 g de matéria seca de alimento, os ovi-
nos podem se intoxicar até mesmo com 10 ppm (par-
te por milhão ou mg/kg) de cobre na dieta. A presen -
ç a de molib dên io e de en xofre, n as quan tidades
necessárias para a espécie, fazem com que, no ambien -
te r umin al, ocorra a for mação d e com plexos apenas
com os sulfetos como também a formação dos tiom o-
libdatos (m ono, di, t ri e tetratiom olib datos), que se
ligam fortemente ao cobre, evitan do que este seja ab-
sorvido. Outros elementos como o ferro e o zinco tam-
bém d im inuirão a disponibilidade do cobre p ara o
an imal, comprom eten do a absorção desse elem ento,
prin cip almente por com petição no transportador de
metais divalentes na m ucosa intestinal.
QUADRO 34.1. Q uantidades máximas aceit áve is de cobre na
d ieta bala nceada de animais sa udáveis (mg/kg de matéria seca)
e qu e não causa m intoxica ção
Espécie Quantidade de cobre (mg/kg)
Ca mu ndongos 2.000
Pôneis 800
Cavalos 500
Coelhos 500
Bovinos adu ltos 400
Suínos 350
Caprinos e beze rros 125
Ovinos 15
Fonte: adaptado de Ferreira et ai. (200 8).
 Capítulo 34
A m aior susceptibilidade para intoxicação de rumi-
n antes jovens em relação aos adultos da m esm a espécie
é decorrente, prin cipalmente, do desenvolvim ento rum i-
nal. Boa parte do cobre dietético é precipitad a como sul-
feto de cobre n o rúmen, formand o complexos, indispo-
nibilizan do-o para a absorção in testinal. Tem-se que o
coeficiente de absorção do cobre para cordeiros lactentes
é de 0,70 a 0,85, enquan to para ovinos desmamados esse
coeficien te é m enor que 0,10. Essa diferença de absorção
entre ind ivíduos que têm rúmen funcional e com ativi-
dade microbiana estabelecida é também o que m arca a
diferença entre os in divíduos ruminantes e m on ogástri-
cos. Estes últimos, independentemente da idade, possuem
absorção de cobre superior a 30%, ficand o mais frequen-
temente na faixa dos 70%, dependendo da dieta utilizada.
Além d a d iferença de suscetibilid ad e em relação à
idade, também há particularidad es, em indivíduos da
mesma espécie, quanto às raças. Por exemplo, em ovin os,
indivíduos da raça Texel, North Ronaldsay, Ile de France,
Suffolk e Welch são mais sensíveis que os ovin os d as
raças Romn ey Marsh, Cheviot, Corried ale e Ideal; os
in d ivíd uos d as raças Santa Inês, Merin o e Scottish
Blackface são os menos sensíveis, dentre as raças de ovi-
n os. Cães d a raça Bedlington Terrier e West Highlan d
White Terrier são os mais p redispostos à intoxicação
cúprica, seguidos por indivíduos d as raças D oberman
Pinchers, Cocker Spaniel, Labrad or Retriever e Golden
Retriever. Essa m aior sensibilidade dessas raças de cães
está relacionad a a uma característica autossômica reces-
siva, que é hereditária e que leva ao acú mulo hepático
de cobre durante a vida do animal, fazendo com que a
doença apareça apenas en tre d ois e seis an os de idad e.
A exigên cia de certa quantid ade de cobre por uma
espécie não sign ifica que as rações serão for mulad as
para simplesmente atender à essa demanda. Por exemplo,
a exigên cia de cobre pelos suínos é menor que 1O ppm
(mg/kg de m atéria seca de alim ento), porém, como esse
elemento é utilizado como promotor de crescim ento, nos
leitões é utilizad o em quantidades entre 150 e 200 ppm .
Considerando que a retenção de cobre pelo suín o repre-
senta m enos que 2 mg/kg de peso vivo, isso im plica que
boa parte do cobre ingerido pelo suíno é excretada nas
fezes, sen do esse material imp or tante fonte d e cobre
para o ambiente, p rincipalm ente se esses d ejetos são
u tilizados com o adubo para pastagens ou culturas, ou
ainda se essas excretas são lançadas em r ios ou lagos
sem o devido tratam ento.
Para se entender a patogenia da intoxicação cúpri-
ca, é importante conhecer o metabolismo desse elemen -
to. Nesse sentido, consid era-se que a absorção do cobre
ocorre p rincipalmente n o intestino delgado e é m aior
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 413
quando o teor d o cobre dietético está mais próximo ou
abaixo do lim ite mínim o exigido pela espécie em questão.
Na m ucosa intestinal, parte d o cobre se liga à m etalotio-
neína e outra parte se liga a transportadores específicos
d e íons d ivalentes. O cobre associad o à metalotioneína
intestinal n ão é transferid o para a serosa, m as perm a-
nece na célula intestinal e é perdid o quando d a desca-
mação dessa célula. Portan to, quanto m ais m etalotio-
neína h ouver n o enterócito m enor será a absorção de
cobre. O cobre associad o a t ransportadores específicos
atravessa a membran a serosa d o enterócito, se liga à
albumina ou à transcupreína, uma macroglobulina trans-
portadora de cobre, para entrar na circulação porta.
Ao chegar ao fígado, o cobre pod e ter três destinos:
• Ser depositad o n os hepatócitos, onde fica estocad o.
• Pode se ligar à proteína t ransportadora d e cobre, à
ceruloplasmina, e ser distribu ído, pela circulação
san guínea, para ser utilizado nos tecidos corporais
e nas reaçoes organ1cas.
- A •
• Pode se associar à metalotioneína hepática e ser ex-
cretado pela bile, p rincipal via de eliminação do co-
bre no organ ism o.
Em decorrência d a m enor quantid ade de metalotio-
neína hepática disponível nos ovinos, essa espécie é mais
sensível à intoxicação cúprica, já que quan do esse ele-
mento é consum ido em maiores quantidades, se acumu-
la n o hepatócito por não conseguir ser excretad o com a
mesma agilidade que o cobre é excretado nas espécies
que têm m ais metalotioneína hepática disponível.
O utro fator que pod e facilitar a intoxicação cúprica
é o uso d e substân cias antiprotozoários, como os ionó-
foros. A justificativa para esse fato é que os protozoários
rum inais são importan tes gerad ores d e sulfeto que se
associam ao cobre presen te no rúmen e, portanto, re-
du zem a disponibilid ade do cobre para a absorção nes-
ses anim ais. Assim , ruminantes que recebem ion óforos
ou outra substân cia que tem ação an tiprotozoário terão
a absorção d e cobre aumentad a e, portanto, necessitarão
d e m enores quan tid ades desse elemen to para m anifes-
tar o quadro tóxico.
Fatores determ inantes
Os fatores d eterminantes para a intoxicação cúprica
-
sao:
• In gestão de alimentos contaminad os, por exemplo,
água armazenada em recipientes d e cob re ou que
passam por t ubulação d e cobre; águ a de piscina
414 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
t r atada com algicida; águ a de p edilúvio; água d e
efluentes contaminados com substâncias m olusco-
cidas; ou m esm o, no caso de animais herbívoros,
consum o d e forragem proven iente de locais que
permeiam pomares de uva, m açã ou outras frutas
e/ou culturas que utilizam fun gicidas à base de co-
bre. Também d eve-se consid erar pastos adubados
com d ejetos provenientes d a suinocultura ou m es-
mo de cam a de frango, onde se usa o cobre também
com o prom otor de crescimento.
• Causas iatrogên icas tam bém são considerad as fa-
tores d eterm inan tes, portanto, o uso d e anti-hel-
m ín ticos à base d e cobre em dose excessiva; uso
de soluções parenterais de cobre para o tratamen to
da carência de cobre; bem com o o uso d e m aiores
quantidades de cobre para m elh orar a qualidade da
lã, d o pelo e/ ou para funcion ar com o prom otor de
crescimento.
• Fatores dietéticos indubitavelmente são as causas
mais frequentes d a intoxicação cúprica nas espécies
de an im ais d e produção, em especial relacionad os
ao consum o de d ietas com teores de cobre acima
d os recom en dad os para a espécie, associad os ou
não à m enor participação dietética d e enxofre, mo-
libdênio, ferro e zinco. O consumo de forragens pro-
ven ientes de solos com elevad a con centração de co-
bre também pode determinar a intoxicação cúprica.
Intoxicação cúprica
A intoxicação cúprica pode ocorrer de duas manei-
ras: sob a forma aguda ou sob a forma acumulativa. Em
ambos os casos a m anifestação clínica ocorre d e form a
abrupta e intensa.
D e maneira geral, a forma aguda ocorre pela inges-
tão de elevad a quantidad e d e cobre, en tre 20 e 100 m g
de cobre por quilo d e peso vivo para ovinos e bezerros,
e en tre 200 e 800 m g/kg para bovinos adultos, em cur-
to período de tempo, norm almente inferior a 30 d ias.
Nesse caso, ocorrerão efeitos superagu dos gastrointes-
tinais, como a presen ça de úlceras gástricas e intestinais,
hem orr agias e m elen a. Nesse tipo de intoxicação h á
m en or com prom etimento paren teral, decorrente da
baixa absorção e dist ribuição sistêmica do elem ento.
A intoxicação acu m ulativa ocor re p elo consumo
prolongado d e quantid ades elevadas de cobre. Para ovi-
n os a quantidade é de aproximadam en te 3,5 mg d e co-
bre por quilo de peso vivo quando o alimento contém
entre 15 e 20 ppm d e cobre na m atéria seca, som ado a
baixos teores de molibdênio. O cobre se acumulará pro-
gressivamente em m aior proporção n o tecido h epático
sem causar, inicialm en te, dano ao animal, na chamada
fase p ré-hem olítica. Porém , quando essa quan tidad e d e
cobre atingir limiar hepático p róximo ao limite d a es-
pécie, n o caso d os ovinos cerca de 1.000 e 1.400 pp m ,
som ad o a u m fator est ressante, com o man ipulação/
tosquia, mudança brusca de temperatura, restrição de
alimento, den tre outros, h á ruptu ra dos hep ató citos,
com necrose hepática e liberação de grande quantid ad e
de cobre livre dos hepatócitos para a corrente sanguínea,
na então conhecida fase hem olítica. O cobre livre leva-
rá à grande formação de substâncias reativas de oxigênio
que danificarão as membranas dos eritrócitos e causarão
a hemólise intravascular. Portan to, até o m om ento d a
crise h emolítica, o animal está aparen tem en te normal
e saudável, porém , quan d o en tra na fase h em olítica, a
doen ça é aguda e se n ão tratad o a tempo, su cu mbe
rapidamente, entre d ois e quatro dias. A causa da m orte
é d ecorren te tanto d a anemia hem olítica aguda quanto
do quadro hemolítico intenso, como também por insu-
ficiên cia renal em decorrên cia da presen ça de cobre
livre circulante, hemoglobina e lisossomos, que causarão
d egeneração e n ecrose dos túbulos contornad os p roxi-
mais, levando o animal à disfun ção glom erular e insu-
ficiência renal.
A form a cumulativa é a m ais frequente e, norm al-
mente, está relacionada ao consum o de alimentos com
alto teor do cobre. No caso dos ovinos, observa-se maior
frequên cia em animais m an tid os em m anejo intensivo
d e produção e que recebem dieta com altos teor es de
con centrados energéticos com alta disponibilidad e do
cobre, como farelo d e t rigo, glúten de m ilh o, sorgo etc.
Tam bém são frequen tes o s casos d e in toxicação em
ovinos que recebem sal mineral formulado para bovinos.
Esses suplementos m inerais para bovinos contêm quan-
tid ades de cobre superiores a 800 ppm .
Man ifestações clínicas
Animais com intoxicação aguda apresentam depres-
são, letargia, an o rexia, isolamen to do reban h o, sed e
intensa e desconforto abdominal. Pode h aver desid ra-
tação e diarreia com fezes verde-azuladas e com presen-
ça de muco. Os rum inantes podem vocalizar e rangerem
os d entes (bruxismo ), d em onstrando a intensidad e d o
d esconfor to. A hipoterm ia p od e estar presen te e será
maior quanto mais intensa for a desidratação. Pode-se
en contrar ovin o s com taquicard ia e atonia rum in al.
Q uan do o animal consegu e sobreviver por período su-
p erior a 48 h oras, pod e-se observar ligeira icterícia,
discreta hemoglobin úria, m as n orm almen te m orrem
ent re 24 e 48 h oras da ingestão. A salivação e o vômito
 Capítulo 34
podem estar presen tes - este últim o somente nas espé-
cies que têm capacidade d e fazê-lo.
Na intoxicação acum ulativa, os ovinos apresentam ,
já na fase pré-hemolítica, apetite seletivo. Essa m anifes-
tação ocorre cerca d e um a seman a antes d a crise. In i-
cialmente o animal recusa concentrado, depois forragens
conservadas e, por fim, forragens frescas. No dia anterior
à crise hem olítica, frequentemente apresenta anorexia
e depressão. Porém, os sinais são mais evidentes na fase
hem olítica, in iciada pela hem oglobinúria m acroscópi-
ca, quando a urina apresenta elevad a concen tração d e
hemoglobina e, portan to, coloração semelhante à do
vinho tinto. Essa hemoglobinúria m acroscópica pod e
durar até cinco dias, período em que o an imal norm al-
mente fica apático e prostrado. Há oligúria nos prim eiros
dias. As funções vitais estarão alteradas de acordo com
a evolução e a intensidade do quadro. Nos primeiros dias
há h ipertermia, p rincipalmente decorrente da ent rada
súbita de grande quantidad e d e cobre n a circulação
sanguínea; o animal apresentará atonia ruminal, taqui-
cardia e respiração superficial ( oligopneia). Por volta do
quarto dia a temperatura retal e a frequên cia respirató-
r ia se norm alizam, porém , a frequên cia cardíaca per-
m anece aum en tada até o início d a terceira sem ana. O
apetite com eça a voltar, seletivamente, a partir do ter-
ceiro dia, ten den d o a se norm alizar a partir da segund a
sem ana. D u rante a prim eira semana pode ocorrer tam -
b ém d iarreia. Nos quad ros m uito avançad os alguns
anim ais podem apresen tar amaurose e opistótono, ma-
nifestações sugestivas d e poliencefalom alácea.
A evolução d o quad ro pod e ser acompanhada pela
coloração das m ucosas ap arentes. Geralmente, até o
segund o dia d a crise hem olítica, as mucosas se apresen-
tam amarronzadas em razão da meta-hemoglobinemia;
até oito a d ez dias, as mucosas ficarão am areladas; e,
- , .
entao, ate a terceira semana, as mucosas se apresentarao -
esbranquiçadas. A partir d a terceira semana as mucosas
com eçam a recuperar a coloração rósea, em virtude d a
reversão d o quad ro de anem ia.
Nos cães, o cobre também se acumula nos lisossomos
hepáticos, pod end o atingir a capacidade de armazena-
m en to, que pode chegar a 2.000 ppm, quan do, en tão,
ocorre inflam ação e necrose hepática. Nos cães é pouco
provável que ocorra a crise hemolítica. Da mesma forma
que ocorre em outras espécies, o acúm ulo hepático do
cobre é progressivo, sem qualquer manifestação clínica
perceptível. Os cães jovens apresentam o quadro agudo
com anorexia, vômito, fraqueza, desidratação, descon -
forto abdominal e morte súbita. Cães adultos po d em
apresentar, além dessas m an ifestações, icterícia, ascite
e até mesmo en cefalopatia h epática. Outros podem
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 415
apen as apresentar perd a d e peso. De qualquer forma,
esse quadro pod e se estender por semanas ou meses.
É uma doen ça de baixa m orbidade, pois acomete
menos de 5% dos animais do rebanho, porém é de elevada
letalid ad e, já que mais de 80% d os an im ais não tratad os
sucumbem logo na primeira semana da crise hemolítica.
As mortes precoces ocorrem tanto pelos problem as
d ecorren tes d a hem ólise e d os danos hepáticos quan to
por lesão renal aguda, porém os animais que sobrevivem
a esse m omento crítico pod em morrer, posteriormente,
em decorrência da insuficiência renal.
Dia gnóstico
O diagnóstico é realizado levand o em consideração
h istórico, exame físico, laboratorial e, quand o pertinen -
te, achados de necropsia. No histórico há evid ências de
fatores predisponentes com o espécie/ raça e idade, m as
principalmente dos fatores d eterminan tes.
Na intoxicação agud a, além das manifestações clí-
n icas, p ouco se pode notar, d iante da inten sidade, de
alter ações nas en zimas hep áticas, pois estas não têm
suas ativid ad es elevad as nesse cu rto espaço de tempo.
Porém , se podem n otar elevados teores d e cobre nas
fezes, o que indicaria d ieta com gran des quan tidades
d esse elem ento.
Para os casos de intoxicação acumulativa, ao exame
físico, em ruminantes e equinos, eviden cia-se a hem o-
globinúria e a icterícia. Nos exames laboratoriais de-
vem-se observar algumas variáveis como as en zimas
hepáticas, hemogram a, ureia e creatinina. Os teores d e
cobre sérico podem ser analisados, porém deve-se aten -
tar para o fato d e que somente após o segundo d ia da
crise hemolítica seus teores se tornam elevados, man -
ten do-se acima dos valores d e referência até o final da
• •
prrme1ra semana.
Nos ovin os, a gama glutamil t ransferase (GGT) é o
marcador m ais precoce do acúmulo do cobre hepático,
pois sua atividad e fica aumentada por volta de um m ês
antes d a crise hemolítica. Apesar d a aspartato t ransa-
m inase (AST) também poder ser um marcador precoce,
sua atividade só aum en ta na seman a anterior à crise
hemolítica. Nos cães há pequena elevação na atividad e
d a alanina aminotransferase (ALT) e da fosfatase alca-
lin a que pode estar presente an tes da man ifestação clí-
nica do quadro cumulativo. As concentrações de bilir-
rub ina, prin cipalmente a ind i r et a , se elevam de
m an eira im portante no início d o quadro, tanto pelo
quadro hem olítico quanto pelo comprometimento he-
pático, porém, a partir d a prim eira sem ana seus teores
diminuem grad ativam ente.
416 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
No h em ograma, observa-se red ução do volum e
globular, em vir tud e da h emólise, que só retorna n o
início da terceira semana após a crise hemolítica. Pode-
-se observar leucocitose, p or n eutrofilia, associad a a
linfopen ia e eosinopenia durante a fase hemolítica
Em cães, apesar de n ão haver aumento de cobre
sérico em qualquer fase da doença, com o progresso da
enferm idade, as enzimas hepáticas podem ter suas ati-
vidades aumentadas em 15 a 30 vezes, e nas fases críti-
cas o animal pode apresentar h ipoglicemia e tempo de
protrombina aumentado.
À necropsia, nos casos de intoxicação aguda, nota-
-se importante grau de gastroenterite, bem como colo-
ração da mucosa e do conteúdo gastrointestin al ver-
de-azulada. Já nas intoxicações acum ulativas, nota-se
icterícia, fígado au m entado de tam anh o, friável e de
coloração alaranjada; r ins aumentados de tamanho e
de coloração escura; baço aumentado. Q u ando a n e-
cropsia é realizada rapidamente, pode-se notar menor
viscosidade do sangue, que também pode estar escu-
recido. Na análise h istológica, a utilização do ácido
r ubeânico ou da rodanina permite eviden ciar o cobre
nos tecidos.
Para confirmação do diagnóstico deve-se realizar
a determinação dos teores de cobre n os tecidos corpo-
rais, em esp ecial no tecido hepático e também n o te-
cido ren al, p ode-se ten tar a an álise do cobr e sér ico,
porém n em sempre este estar á elevado. A an álise d o
teor de cobre no conteú do estomacal é impor tante
especialmente n as suspeitas de intoxicação aguda. A
an álise do alimento para os teores de cobre e até mes-
mo de seus principais antagonistas, como o molibdênio
e o enxofre poderá confirmar a causa. Na fase h emolí-
tica, em ovin os, se encontram teores de cobre hepático
acima de 1.400 ppm e de cobre nos rins acima de 100
ppm. Nos an im ais h ígidos, sem r isco de intoxicação,
esses teores ficam ao redor de 40 a 300 ppm e de 5 a 30
ppm, respectivam ente.
Tam bém deve ser feito o d iagn óstico diferencial
com outras enfermidades. Para a intoxicação aguda, os
diferenciais devem ser feitos diante de outras enferm i-
dades que causam gastroenterites, e deve-se destacar
que, n o caso da intoxicação cúprica, o conteúdo diges-
tivo e as fezes terão coloração verde-azulada. No caso
de intoxicação cum ulativa, deve-se fazer o diferencial
com doen ças que causam quadro hem olítico agudo,
como a babesiose, a h emoglobinúria bacilar, a leptos-
pirose, a intoxicação por nitrato e nitrito ou por plantas
por meio da sulfóxido S-metilcisteína presente na colza
e na couve, a hemoglobinúria da parturiente e a intoxi-
cação por Red Maple (Acer rubrum) nos equinos.
Prognóst ico
No caso da intoxicação cúprica acum ulativa, o prog-
nóstico é variável e depen de prin cipalmente do tempo
de evolução do quadro, do in ício do tratamento e do
grau de com prom etimento renal. Se o tratam ento for
iniciado até o segundo dia da hemoglobinúria macros-
cópica, quando ainda há form ação de meta-hem oglo-
bina, o progn óstico é considerado bom ; acima d esse
p eríodo, o progn óstico passa a ser reservado a m au.
O utra m an eira de se estabelecer o prognóstico é p or
meio da an álise do teor de ureia sérica. O norm al para
a ureia sérica é de até 6,6 mmol/L. Nos casos de intoxi-
cação cumulativa, se o teor da ureia for de até 1Ommol/L
o prognóstico é bom ; se estiver entre 1O e 20 mmol/L o
prognóstico é reservado; e se o teor de ureia for superior
a 20 mmol/L o prognóstico é mau. Para os cães o prog-
nóstico sempre é mau, pois frequentemente o quadro
culmina com a morte do animal, a men os que a intoxi-
cação seja diagnosticada precocemente.
Tratamento e profi laxia
O tratamento deve ser iniciado com a suspensão da
dieta oferecida. Na intoxicação aguda por cobre, deve-se
reduzir a absorção desse elem ento utilizando, para os
ovinos, 150 g de molibdato de sódio misturado a 1,5 g
de sulfato de sódio anidro, por ao menos quatro dias.
Pode-se associar 80 g de caulim e pectina (2 g).
Na intoxicação acumulativa, especialmente em ovi-
nos, deve-se utilizar o quelante específico de cobre livre,
o tetratiomolibdato (TTM). O T TM se liga tanto ao
cobre livre circulante, minimizando a formação dera-
dicais livres e, consequentemente, o comprometimento
renal, como também ao cobre que está armazenado em
excesso nos tecidos, como fígado e rins. A dose reco-
mendada é de 3,4 m g de TTM por quilograma de peso
vivo, pela via intravenosa, por quatro dias consecutivos.
Alguns autores indicam ainda a utilização da D-peni-
cilamina, pela via oral, na dose de 1Oa 15 mg/kg, porém
os resultados são inferiores ao do uso do TTM, além de
desencadear efeitos colaterais, por aum entar a excreção
urinária de zinco e ter preço m ais elevado. Pode-se as-
sociar ao TTM à vitamina E, n a dose de 15 UI/kg de
peso vivo, porém seu uso deve ser iniciado a partir do
terceiro dia de tratamento com o TTM, já que a vitami-
na E em ambiente com elevada con centração de subs-
tâncias oxidantes, como excesso de cobre livre e de ra-
d i cais livr es, p ode se t o r nar pró - oxida n t e. O
tratamento suporte com fluido ou transfusão sanguínea
deve ser feito de acord o com o com p r om etim ento
 Capítulo 34
clínico do animal, m as o fundam ental p ara a reversão
do quadro é tratar a causa.
Em cães, o tratam ento mais recom endado é a utili-
zação da D -penicilam in a, porém alguns estudos apon -
tam para vantagens na utilização do m esmo protocolo
utilizado para ovinos com o TTM intravenoso. A reco-
m endação é que o tratamento seja repetido a cada três
a quatro m eses, para evitar o acúmulo de cobre hepáti-
co. Nesses casos também há recomen dação de adequa-
ção da dieta, buscando fontes de proteína de alta qua-
lidade, com o carne m agra, queijo e clara de ovo, para
reduzir a proteína total dietética, bem com o oferecer
fonte de carboidrato de fácil d igestão para reduzir a
oferta de gordura.
Como medidas de controle, devem -se respeitar os
teores de cobre exigidos pela espécie em questão, m an -
ter adequados os teor es de proteína, que n o caso dos
ovinos devem ser m aiores ou iguais a 13%, utilizar su -
plem entos m in erais formulados p ara a esp écie. Para
ruminantes, m anter a relação cobre:m olibdên io em 4: 1
e a r elação enxofre:molibdênio m en or que 100: 1. No
caso de cães, ao se identificar indivíduos que possuam
m ais de 2.000 ppm de cobre na m atéria seca hepática,
ou então que sejam h omozigotos para a doença autos-
sôm ica r ecessiva, o controle deve ser feito ou a admi-
nistração de TTM em ciclos, isto é, a cada três ou qua-
tro meses, ou, então, utilizando terapia contínua com
zinco para reduzir a absorção do cobre.
ENXOFRE
O enxofre (S) é um m acroelem ento essen cial aos
vertebrados e representa cerca de 0, 15% do peso vivo
dos m amíferos. Está presente nos compostos orgânicos
e inorgân icos em ao menos cinco estados de oxidação:
"-2': como sulfeto ou como tióis orgânicos; "o': enxofre
elem entar; "+2", ácido sulfênico; "+4", sulfito inorgâni-
co e ácidos sulfínicos; e "+6", sulfato inorgânico e ácido
sulfônico. O enxofre presente nos aminoácidos normal-
m ente é divalente e está n a form a de tiol orgânico, seu
estado m ais reduzido; e os compostos na form a de sul-
fato estão na forma h exavalente, totalmente oxidada.
O enxofre faz parte de m uitas m oléculas orgânicas
essenciais no organism o, com o da biotina, da tiamina,
do sulfato de condroitina, dos mucopolissacarídeos da
cartilagem , do fibrinogênio, da glutationa, da coenzima
A, da heparina, entre outros. Também é componente dos
amin oácidos sulfur ados como a m etionin a, cisteína,
cistina, homocisteína e taurina. Dos compostos orgâni-
cos que possuem enxofre, a tiamina, a biotina e a metio-
nina são consideradas essenciais para os monogástricos,
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sód io 417
uma vez que os dem ais com postos podem ser sinteti-
zados a partir da metionina. Os rum inantes conseguem
obter todos os compostos sulfurados a partir de fontes
in orgânicas de enxofre por m eio da síntese pelos m i-
crorganism os r uminais. Ressalta-se que para os felinos
a taurin a é também essencial, um a vez que esses animais
não a sintetizam a partir da m etionina com o os dem ais
mam íferos.
Como os tecidos dos animais vertebrados não con -
seguem produzir m etionina, tiamina e biotina a partir
de enxofre inorgân ico, n ão existe exigência dietética
estabelecida d o enxofre n a form a ino rgânica para as
, . - . - .
especies nao rum inantes com exceçao aos equinos, em
decorrên cia da s íntese d esses compostos n o ceco e
aproveitam ento no cólon . Assim, as exigências de en -
xofre para os rum in antes e equin os variam de O, 14 a
0,26%, sen do que a m aior exigên cia está relacion ada à
maior atividade metabólica do animal. Bovinos de cor-
te tem exigên cia entre O, 15 e 0,20%; bovin os de leite
entre 0,20 e 0,24%; ovinos, entre 0, 14 e 0,26%; e equinos
têm exigência de 0, 15%.
Considera-se que os ruminantes sejam as espécies
mais sensíveis à intoxicação por enxofre/sulfato dieté-
tico em vir tu de da conversão dessas substân cias em
espécies bioativas de enxofre no rúmen. Tanto as fontes
alimentares quanto a água ingerida têm potencial tóxico
semelhante e devem ser consideradas no consum o total
diário. Algumas fontes alim entares que podem conter
elevadas concentrações de enxofre às vezes são n egli-
genciadas e não contabilizadas n o m omento da form u-
lação ou da investigação diante da presen ça de um pro-
blem a. Exemplos de in gredientes qu e p odem conter
elevadas concentrações de enxofre são os coprodutos
de destilaria, como os resíduos dos grãos de milho secos
ou úmidos utilizados n a síntese do etanol. Para a pro-
dução desse álcool há necessidade de acréscimo de áci-
do sulfúrico, que, quando acrescido de m aneira exces-
siva, pode repr esentar fonte de contam in ação. Nesse
sentido, h á variação impor tante de lote a lote desse
coproduto. O melaço e o farelo de glúten de m ilh o tam -
bém são alimentos que podem representar importante
fonte de enxofre.
Apesar de se considerar o teor máximo tolerável de
enxofre na matéria seca da dieta total 0,4%, tanto para
os ovinos quanto para os bovinos, quantidades de en -
xofre de 0,36% podem, em alguns bovinos, desencadear
efeitos tóxicos, como redução no apetite e menor ganho
de peso e, então, seria pr udente considerar 0,30% o li-
mite m ais seguro, principalmente para essa espécie.
Ainda há m uito a ser estudado quanto à patogenia
da intoxicação por enxofre, porém para compreender o
418 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
quadro de tóxico, é importante o enten dimento d o m e-
tabolismo desse elemento no rúm en . A m etabolização
do enxofre ocorre tanto por oxidação para sulfato como
por redução para sulfeto. Nesse processo, têm importância
as bactérias assimilatórias, que redu zem o enxofre para
a síntese de aminoácidos sulfurados; e as bactérias dis-
sim ilatórias que utilizam o enxofre com o r eceptor d e
elétrons e p rodu zem , n esse p rocesso, sulfeto d e hidro-
gênio (H 2S) com o metabólito final. Assim, qualquer si-
tuação que favoreça a p redominância d as bactérias dis-
similatórias aumen tará a produção de H 2S rumina!.
O sulfeto d e h idrogên io p rodu zido poderá seguir
três caminh os: pode ser eructado; ser utilizado na síntese
de proteína microbiana; ou, então, pode ser absorvid o.
Parte d o H 2S eructad o é inalado e absorvido por m eio
do epitélio respiratório. Este, somado ao sulfeto absor-
vido pelo rúmen para a circulação sanguínea, tem sido
relacionado como uma d as causas da poliencefalomalá-
cia (PEM) na intoxicação por enxofre. A inalação p ode
ocasionar também lesão no tecido pulm onar, predispon -
do o an imal a infecções virais e bacterianas secundárias,
comp rom etendo o d esempenho p rodutivo do anim al.
O H 2S absorvid o na pared e rumina! para a corren -
te san guínea, quando em grand e quantid ad e, in ibe as
atividades das enzim as anidrase carbôn ica, dopa oxida-
se, catalase, peroxidase, desid rogenase e dipeptidase.
Ao inibir essas en zimas, afetará negativamen te o m eta-
bolism o oxidativ o e a produção de AT P oxidase. Em
razão d as depen d ên cia das células, m as em especial dos
n eurônios, da produção eficien te de AT P, diante da m e-
nor produção desse composto ocorrerá necrose da subs-
tância cinzenta cerebral. Porém , quando o H 2S é absor-
vid o em quantid ades m oderadas, após a absorção será
oxidado em sulfato no fígado e será distribuído para os
fluidos extracelulares.
Dessa maneira, os sulfetos e os tiomolibdatos ab-
sor vidos são considerados os principais m etabólitos
tóxicos do enxofre e são bem distribuídos no organismo.
Essas consid erações são feitas pelo fato d e o tiom olib-
dato poder depletar os estoques teciduais d e cobre e
pelos sulfetos poderem atravessar a barreira hematoen -
cefálica, causando efeitos neurológicos.
Nas situ açõ es de ap orte adequado de en xofre, os
aminoácidos sulfu rados e os sulfatos são extensivamen -
te metabolizad os para produzir compostos de enxofre
utilizados n o organism o, e os sulfetos são absorvid os e
eficien tem ente metabolizad os em sulfato n o fígado, por
m eio do sistema sulfeto oxid ase. A excreção d os com -
postos conten do enxofre ocorre tanto pela via ren al
quan to pela via biliar, e d ependerá da forma com o o
enxofre foi ingerido.
Fatores determinantes
O que d eterm inará a intoxicação por enxofre será o
excesso desse elem ento no alimento ou na água d e be-
bida. H á relatos na literatura d e bovinos que se intoxi-
caram por inger irem água com teores de en xofre que
variaram de 2.000 a 7.200 ppm, enquanto teores de 0,26%
de enxofre no alimento já foram suficientes para intoxicar
bezerros. Ressalta-se que é preciso som ar todas as fon -
tes com prossibilidad e de con ter en xofre para que se
consid ere o ap orte total do elemen to n o o rgan ism o
an im al, isto é, tanto a água quanto os volumosos, con -
centrad os e o suplemen to mineral.
Intoxicação por enxofre
O excesso de enxofre pod e desencadear três tipos de
quadro: intoxicação oral aguda; in toxicação subagud a/
crônica direta; e intoxicação subaguda/crônica ind ireta.
Essa última ocorre com interferência secundária em outros
minerais essenciais levando a suas respectivas deficiências.
A intoxicação oral agud a com o enxofre elem entar
resulta na formação tanto do sulfeto de hidrogênio como
d e outros m etabólitos. Ocorrem efeitos gástricos e res-
piratórios que são relacionados com o decorrentes tanto
dos efeitos dos ácid os sulfurosos produzidos no rúmen
com o também aos efeitos irritantes do sulfeto de h idro-
gênio, respectivamente. Ainda não se sabe os mecanismos
exatos para que esses fatos se concretizem, porém, quan -
d o o sulfeto rumina! é inalado em altas con cent rações
(1 .000 a 2.000 m g/L) pod e atuar em mecanismo sem e-
lhante ao d o sulfeto d e hidrogên io exógen o, que causa
paralisia respiratória aguda e morte em poucos m inutos.
O mecan ismo de in toxicação por enxofre subagudo/
crônico direto tem sido mais bem estud ado e é correla-
cionado com a redução d o sulfato ou outras formas de
enxofre em sulfeto no rúm en. Até o momento acredita-se
que, com o m ecanismo prim ário, ocorra in ibição da cito-
crom o C oxidase, essencial para a respiração celular. In-
teressante nesse quadro é a relação com a tiamina. Apesar
d e inicialm ente a in toxicação por enxofre ter sido asso-
ciada à deficiência de tiamina, quer seja pela inibição da
produção rum ina!, quer seja pela sua destruição rum ina!,
foi demonstrado que, na maior parte dos animais acome-
tidos, suas concen trações sistêmicas estavam d entro da
amplitude considerad a norm al. Porém, o uso de tiam ina
na presença de p oliencefalomalácia associad a a excesso
d e sulfato/enxofre tem suprim ido a doença clínica.
Efeitos indiretos subagudos/ crônicos do excesso de
enxofre podem ser observados em rum in antes por causa
d a eficiente conversão do enxofre em sulfeto. O sulfeto
 Capítulo 34
pode form ar sais insolúveis com cobre e zin co, m as pode
também reagir com o molibdênio, form ando os tiomo-
libdatos que se ligam eficientem ente ao cobre, in dispo-
nibilizando-o para o animal. Elevada quantid ad e de en-
xofre nas fo r ragen s, n o sol o e n as águ as tem sid o
associada também à deficiên cia d e selênio nos animais.
Manifestações clínicas
As man ifestações clín icas da intoxicação oral agud a
por enxofre são semelhantes entre as espécies. Os anim ais
apresen tam d escon forto abdom in al/cólica, estase r u -
minal, diarreia fétida, desid ratação, acid ose m etabólica,
taquipneia, decúbito e odor de sulfeto de hidrogên io n o
ar expirado. Também são observados irritação, ed ema
e hem orragias n o trato gastrointestinal e no trato res-
piratório. As lesões no trato digestório são d ecorrentes
da p resença do gás d ióxido de enxofre, que se solubili-
za nos líquidos presentes nesse compartimento e produz
gases sulfurosos, os quais levam ao processo das ente-
r ites. Necrose dos túbulos renais pod e estar presente.
Como os animais mon ogástricos são menos suscep-
tíveis aos quadros agudo e subagud o direto e ind ireto,
quando os efeitos ap arecem , são, na maior parte d as
vezes, mínimos. Em suínos que receberam 1.000 mg/L
de enxofre n a água d o bebedouro foi observado efeito
catártico de m édia intensidade.
Nos ru minantes, a m anifestação clínica d a intoxi-
cação su b aguda por en xofre tem sid o relacionad a à
polioen cefalomalácia (PEM), com lesão necrosante no
cérebro. O an im al pod e apresentar ataxia, fraqueza,
depressão, cegueira, decúbito, pressiona a cabeça contra
objetos (head pressing), convulsões tônico-clôn icas e
morte. Alguns an im ais também podem apresentar sinais
mais brandos da PEM. An imais comp rometidos podem
ap resentar um ou m ais desses sintomas e evoluir para
o estado comatoso ou, então, ser en contrados mortos.
Porém , tam bém não é raro, n os casos d e PEM por
excesso de en xofre, o animal possuir dan os cerebrais
sem apresentar comp rometimento fun cional e, portan -
to, sem manifestar qualquer sinal clínico.
Já nos quadros de excesso d e enxofre que interfere
com outros minerais essen ciais, em virtude da conver-
são a sulfetos n o rúmen, as m anifestações clínicas são
aquelas relacionadas à deficiência desses minerais e os
monogástricos não apresentam esse tipo de quadro.
Diagnóstico
O diagn óstico para a intoxicação por enxofre é rea-
lizad o pelo histórico, pelas manifestações clínicas, m as
• Intoxicação por micronutrientes e pelo clo reto de sód io 419
certamente deve ser confirmado por m eio d e t rês ava-
liações. A primeira é a determinação do gás sulfídrico
(H 2 S) ruminal; a segunda é a determinação d os teores
d e enxofre d a dieta, tanto do alimen to quanto d a água;
e a terceira é a análise anátomo patológica do sistem a
nervoso central.
A determinação d o H 2S ru m in al é realizada p or
meio d e método semiq uantitativo, que utiliza tub os
colorim étricos e tem como vantagem, além da facilida-
d e, o fato de disponibilizar prontamente os valores do
H 2S r uminal. Há necessidad e da punção ru minal para
coleta do gás rum inal em sistema relativamente simples.
As leituras são expressas em p pm. Con sid era-se que
leitu ras de H 2S superiores a 500 ppm são tóxicas para
bovinos con fin ados. D eve-se con siderar que valores
baixos de gás sulfídrico podem ser encontrados mesmo
em animais intoxicados por enxofre, porém que estejam
em an orexia. A inda n ão se tem o lim ite estabelecido
para o H 2S ruminal em ovinos.
A d eterminação dos teores de enxofre deve ser rea-
lizada tanto n a água com o n as forragen s/volumosos,
nos con centrados e n a m istu ra m ineral. Apesar de o
limite máximo tolerável para o enxofre ser de até 0,4%
para os ruminantes, para bovinos considera-se que die-
tas que possuem entre 0,3 e 0,4% de enxofre representem
ameaça para os animais. Portanto, tem-se como regra
geral que as concent rações de enxofre não sejam supe-
riores a 4.000 ppm nos alim entos e a 1.000 ppm na água.
Quanto aos achados anatomopatológicos, não é rara
a ausên cia de alterações m acroscópicas na necropsia.
Portanto, deve-se realizar coleta criteriosa de am ostras
d o encéfalo para adequado exame neuropatológico. Na
PEM por excesso de enxofre, os achados macroscópicos
são semelhantes aos de outras doenças que causam PEM,
como ed ema, herniação do bulbo e do cerebelo no fo-
rame magno; achatamento das circunvoluções cerebrais;
áreas amareladas, amolecidas; fluorescência em lamba-
d a de 365 nm, d entre outros. Na h istologia pode-se en-
con trar espongiose e necrose neuronal no tálamo, me-
sencéfalo, hip ocampo e núcleos da base. Apesar de as
lesões m acroscópicas e histológicas ocorrerem p rinci-
palmente no cérebro, podem ser observadas mudanças
no rúm en, como conteúdo ruminal escuro, em decor-
rência de precipitação dos sais de sulfeto.
A associação dessas três análises auxiliará na defini-
ção do quadro. Há ainda a possibilidade de incluir exame
d e imagem, por meio da tom ografia com putadorizad a
e/ou d a ressonância m agnética para visualizar as altera-
ções do córtex cerebral, mas esses ainda são exames con-
siderados de custo elevado e nem sempre factível para
anim ais de grande porte e que estão distantes dos centros
420 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
de diagnósticos. Com o exame de imagem, observar-se-á
algumas das alterações cerebrais, que ocorrem tam bém
em outras doen ças que levam a PEM.
Em razão de outras en fermidad es desencad earem
quad ro clínico semelhante ao desenvolvido por an imais
comprometidos pela intoxicação por enxofre, há neces-
sidade d e se realizar o diagn óstico d iferen cial, p rinci-
palm en te em r elação à PEM. Então, deve-se excluir a
PEM por deficiên cia simples de tiamina, por in toxicação
por cloreto de sódio associad a à restrição hídrica, into -
xicação p or ch umbo; ingestão d e m elaço ou d e plantas
ricas em tiaminases; e infecção por herpesvírus bovino
5 (BoHV-5). Também deve ser feito o diagnóstico dife-
rencial para doenças que causam sinais clínicos relacio -
nados ao comprometimento encefálico, como a listerio-
•
se e a raiva.
Prognóstico
O p rognóstico varia de caso a caso, p orém, de m a-
neira geral, é considerado reservado e depende d o início
d os sin ais clínicos, do grau de com prometimen to do
sistema nervoso central e d a resposta ao t ratam ento de
suporte.
Tratamento e profilaxia
Não há tratam ento específico para a PEM decor-
rente de intoxicação por enxofre, m as o tratamento é
iniciado com a retirad a d a fonte d e con tamin ação e a
pronta administração de tiamina, 1O a 20 mg/kg de peso
vivo por dia, pela via intram uscular, a cada 4 a 6 horas,
durante três dias; e dexametasona, na dose de 0,2 mg/kg
de peso vivo, via intraven osa, uma vez ao dia, por três
dias. Associa-se tratam ento suporte, com a administra-
ção de fluidos e elet rólitos, quand o n ecessário.
Como med ida de controle recom end a-se mon itorar
os teores de enxofre d a água e dos ingredien tes da die-
ta para identificar, antes da sua utilização na alimentação
do anim al, os reais teores de enxofre que serão ofertados.
Também d eve ser evitada a mudança brusca d e d ieta e
a privação de água.
,
FLUOR
O flúor (F) é u m microelem ento essencial. Su a
p resen ça fo i identificada n o tecido ósseo em 1905,
porém, apesar d e sua essencialid ade ser reconhecida,
estudos de d eficiência com esse elemento foram inca-
pazes de d em onstrar o quadro d e carência em anim ais.
A ausên cia de m anifestação do quadro clínico m uito
provavelmente é decorrente da dificuldade em se repro-
duzir ambiente suficientemen te livre d e flúor para que a
vida e/ou saúde do indivíduo seja comprometida.
O flúor é um dos elementos m ais eletronegativos e
reativos da tabela periódica e pod e formar compostos
com todos os elementos, exceto com o hélio, com o neon
e com o argônio. Na forma elementar, apresenta-se como
gás amarelo-esverdeado altamente tóxico, com um odor
característico e considerad o pungente. Por causa de sua
reatividade, n a n atureza está presen te como compostos
orgânicos ou inorgân icos, principalmente, sob a form a
d e fluoretos. Estes são considerados bem distribuíd os
no m eio ambiente, pois são liberad os n aturalmente em
d ecorrên cia do intemperism o, que leva à desintegração
e à d ecom posição das rochas, bem como por aerossóis
m arin hos e em issões vulcânicas. Assim, o flúo r está
naturalmente presente, em pequenas quan tid ad es, em
tod os os alimentos e fon tes de água e, portanto, os ani-
mais o consomem continuam ente ao longo da sua vida.
Não há recom end ação mínim a d e flúor na alimen-
tação an im al, porém, p or pesquisas terem relacion ado
à p r esen ça d o flú or com a redução na p r evalência de
cáries dentárias em seres humanos, recom en da-se que
seja acrescentado na água potável, na proporção de 1 mg
d e flúor por litro de água ( ou 1 ppm ).
Os fluoretos inorgânicos são frequentemente usados
na fabricação d e gran de variedad e d e matérias-primas
ou p rodutos acabados, como aço, vidro, cerâmica, tijo-
lo, adesivos, fertilizan tes fosfatad os, r em ovedores de
ferrugem, fluoretação d e água potável etc. e, dessa m a-
n eira, são considerados fon tes de contam inação am -
biental em razão dos resíduos de produção com poten-
cial de serem liberad os no processo.
O teor máximo tolerável d e flú or para fr an gos de
corte é d e 200 m g por quilo de m atéria seca (200 ppm )
d a dieta, en quanto para os m amíferos dom ésticos varia
entre 20 e 50 ppm . Essa variação depend e da idade, do
tempo de exposição e do estado nutricional dos animais;
os anim ais m ais jovens, com maior tempo de exposição
e pior estado n u tricional são m ais sensíveis. Consid e-
ra-se para vacas d e leite adultas o limite d e 40 ppm de
flúor, enquanto para b ovinos de corte adultos o limite
é d e 50 ppm; m as, para bovinos de corte em fase d e
termin ação, aceita-se com o lim ite 100 p p m de flúor.
Ovin os criad os para a produção d e lã têm como lim ite
60 ppm de flúor, porém , para cordeiros em terminação,
o limite é d e 150 mg de F por quilo de m atéria seca da
d ieta. Dessa form a, dentro de u m a mesm a espécie, con-
sidera-se que os animais longevos, como o gado de lei-
te ou ovinos para a produção de lã ou m at rizes, sejam
mais susceptíveis por ficarem m ais tem po expostos ao
 Capítulo 34
flúor du rante a vida e, portanto, foi estabelecid o m enor
limite de tolerân cia para essas categorias animais, em
relação a esse elem ento.
An imais em fase de crescimen to são m ais suscep-
tíveis à intoxicação por flúor. Foi observado experimen-
talm ente que o consumo diário de 0,5 a 1,7 mg de fluo-
reto de sódio por quilo de peso corpóreo produziu lesões
dentárias em bezerros, apesar de não afetar o bem-estar
geral d esses an imais. D ose duas vezes m aiores do que
essa consumida por bovin os adultos não acarretou qual-
quer efeito negativo.
Tam bém se consid era que algu mas espécies sejam
mais sensíveis à intoxicação por flúor. A m aior frequên -
eia dos casos d e fluorose é observada n a espécie bovina.
Ovinos são m ais resistentes que bovinos e dificilmen te
são relatados quadros de intoxicação por flúor em equi-
n os. O consu m o d iário d e 1 m g de flúor por quilo de
peso corp oral para rum inan tes e para suínos é consid e-
rado seguro, porém o dobro dessa quantidade pode levar
ao aparecimento de sinais clínicos apenas n os bovinos,
principalmente n os jovens. Apesar da passagem trans-
placentária do flúor ser considerada muito baixa, já foram
identificados casos de fluorose den tária n eonatal em
bezerros. Também foi verificad o que nas vacas com in -
toxicação por flúor, em especial a crônica, há m ín im as
quantidades d e flúor no leite e no colostro, inferior ao
teor utilizado na água potável fluoretada (1 m g/L).
A toxicidad e d os compostos fluorados d ependerá
da sua solubilid ade em água, e consid era-se que o fos-
fato de sódio e o fosfato de rocha sejam os mais solúveis,
seguidos d a criolita (Na3AlF6 ) natural e sintética, dos
fluosilicatos d e cálcio e magnésio e do fluoreto de cálcio.
O flúor é absorvido p rincipalm ente n o estôm ago e
no intestino delgad o. Nas espécies ruminantes, o rú m en
também é u m local de absorção. D e man eira ger al, a
absorção d esse elemento é consid erada elevad a, en tre
75 e 90%, porém essa eficiência depende d a solubilid a-
de do composto de flúor e d a presença de outros com -
ponentes da dieta. Ambientes ácidos, com o o do estô-
mago, ou ainda condições que promovam a acidificação
gástrica aumentam a absorção d o flúor. Ambientes al-
calin os têm a absorção com p rometida. No in testin o
delgado, a absorção d o íon flúor ocorre por difusão e é
independente do pH. Nos in divíduos que estão em jejum,
a absorção da água fluoretada é praticamente 100%.
Norm alm ente, os fluoretos solúveis, como o fluoreto de
sódio, são absorvid os na sua totalidad e, enquanto fon-
tes menos solúveis, como o flúor presente na farinha de
ossos, que estão na form a de fluorapatita, têm absorção
menor que 50%. A p resença de elementos como cálcio,
m agnésio, cloreto d e sód io e altas concentrações de
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 421
lipídios na dieta são os principais fatores que reduzem
a absorção d o flúor. O trato respiratório é considerado
via d e absorção na presença de gás flúor ou de fluoreto
particulado, proven ientes das emissões industriais ou de
vulcões. Nesses casos, depen dendo d a solubilidade e do
tamanho da partícula, a absorção poderá ser imediata
ou gradual.
Após a absorção para a circulação sanguínea, o flúor
ou será excretado via renal ou será depositado em teci-
do calcificado. Esse último processo ocorre por meio da
t roca com outros ânios como íon h idroxila, citrato ou
carbonato, fazend o com que o flúor entre na estrutura
cristalina do osso. No osso, o flúor é in cor p or ado na
h idroxiapatita e form a fluorapatita, que são cristais de
apatita m aiores, m enos solúveis e mais estáveis. A ab-
sorção do flúor para os ossos e d entes é m aior durante
a fase d e crescimen to rápido, n os estágios in iciais d o
d esenvolvim ento do animal. O leite e a saliva possuem
teores d e flúor semelhantes aos teores plasm áticos de
flúor iônico. A excreção do flúor ocorre p rincipalmen-
te pela urina e é influenciada d iretamente pelo pH d es-
se fluído. Por tando, fato res como dieta, u tilização de
m edicam entos, alterações m etabólica e respirató ria,
d entre outros, podem interferir na quantidade d e fluo-
reto excretado.
Fatores determ inantes
O con tato com o elemento flúor, por ingestão, ina-
lação ou até mesm o por meio da pele é que d eterminará
a intoxicação. As formas mais frequentes de contato são
pela ingestão d e mistura mineral ou água com excesso
de flúor (natural ou con taminada), pelo consum o de
solos e de plantas contaminadas pela poluição industrial
e pela ingestão d e poeira, com fluoreto, dispersa pelo
vento, por exem plo, a partir d a indústria d e p rocessa-
mento de aço e alumínio. D eve-se ressaltar que há mí-
nima absorção direta de flúor do solo pela planta. Assim,
fo rragens cultivadas em solos con taminados podem
conter maiores concentrações de flúor associadas à con -
taminação com as partículas de fluoreto do solo e não
por absorção d a planta. O consum o ou o contato com
form ulações mais antigas de raticidas, inseticid as e an-
ti-helmínticos que contenham fluoreto de sódio, fluo-
rossilicato de sód io e/ ou fluoroacetato de sódio também
representam risco d e contaminação. Algumas espécies
de plantas com o a Gastrolobium spp. também pod em
conter fluoroacetato e devem ser consideradas. Apesar
d e não ocorrer em solo brasileiro, poeira e gases prove-
nientes de erupções vulcânicas podem levar à intoxicação
aguda por flúor, que é fatal no período imediatamente
422 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
após a erupção, mas também pode contam inar pastagens
e ocasionar o quadro crônico.
Normalmente, teores de fluoreto considerados com
r isco tóxico para os animais não são en contrados em
condições n aturais. Há n ecessidade do fator hum ano
para que ocorra o consumo de grandes quantidades de
flúor pelos anim ais. As indústrias, por m eio da fumaça,
do vapor e da poeira, podem contaminar pastagens que
podem atingir entre 20 e 50 ppm de flúor. Certamente a
poeir a e o d ep ósito de líquidos são a fo r ma mais
importante de contaminação. A contaminação por efluen-
te é complexa e deve ser considerada a form a química
do composto fluoretado. As form as m ais frequentes de
efluentes são o ácido fluorídrico e o tetrafloreto de silício,
ambos tão tóxicos quanto o fluoreto de sódio.
Misturas m inerais contendo fosfato de rocha com o
fonte alternativa de fósforo represen tam im p o rtante
r isco para os anim ais de produção. O fosfato de rocha
representa uma fonte de fósforo m enos custosa, porém
apresenta quantidade de fluoreto que, em alguns casos,
pode chegar a 4% do total.
Intoxicação por flúor
A intoxicação por flúor é conhecida tam bém por
fluorose e pode ocorrer tanto n a form a aguda como n a
form a crônica. A fluorose aguda é m enos frequente e
tem m aior possibilidade de ocorrer após uso de anti-
-helm ínticos ou raticidas que contenh am fluoreto de
sódio, fosfosilicato de sódio ou fluoroacetato de sódio
em suas fórmulas. A intoxicação aguda também pode
ocorrer quando houver exposição às cinzas e fumaça de
vulcões, situação improvável de ocorrer no Brasil, porém,
passível de ocorrer em outros países da América do Sul,
com o n o Chile, na Colômbia e no Equador.
A fluorose crônica, con siderada a m ais frequente,
pode ocorrer em todos os continentes do mundo e está
relacionada a riscos naturais ou industriais específicos.
Pode ocorrer p elo con sum o de suplem ento m in eral
contendo fosfato de rocha, ou por pastagens contami-
n adas por vapores industriais, poeiras de fábricas que
convertem fosfato de rocha em superfosfato, ou ainda
por efluentes da fundição do alumínio. A ingestão con -
tínua de água proveniente de poços profundos conta-
minados com fluoreto também pode representar uma
fonte de exposição.
O m ecanismo de toxicidade aguda do flúor é par-
cialm ente compreendido e resulta, sobretudo, da inges-
tão e, em m enor prop orção, da in alação de gr andes
quantidades de fluoretos solúveis, em especial do fluo-
reto de sódio. O processo ocorre de form a rápida, com
as manifestações clínicas se in ician do entre 30 e 120
m inutos ap ós a exp osição. Atu alm ente, é aceito que
ocorra a inibição enzimática, a formação de complexos
com o cálcio, choque e injúrias específicas em alguns
órgãos e tecidos na fluorose aguda.
A ação do flúor na inibição enzimática ocorre prin-
cip almente em algum as metaloen zimas qu e contêm
cobre, m anganês, zinco, níquel e até mesm o ferro, tanto
orgânico como inorgân ico. Ocorre ou pela ligação dire-
ta do flúor ao elem ento em questão ou pela ligação do
flúor ao sítio ativo das m etaloen zimas. A inibição da
atividade dessas enzimas pode com prom eter processos
metabólicos, com o a glicólise e a síntese de proteínas,
porém o mecanism o molecular que ocorre nesses pro-
cessos ainda n ão foi compreen dido. Acredita-se que
ocorra a formação de ácido fluorídrico no trato gastroin-
testinal e que, então, ocorra hipocalcemia sistém ica, por
bloqueio da saída de cálcio ósseo, e que haja diminuição
da atividade da Na/K ATPase e inibição da glicólise.
Na intoxicação crônica ocorre a deposição de flúor
nos ossos e/ou nos dentes. Essa deposição ocorre du-
rante a vida dos animais, mas nos dentes só ocorre nos
estágios de formação desse tecido, quan do os fluoretos
inibem a ação dos am eloblastos e odontoblastos, que
param de incorpor ar os minerais. O esmalte dentário
se torna denso e quebradiço ou então ocorre a sua h i-
poplasia. O comprom etim ento ósseo pode ocorrer em
qualquer fase da vida do animal. Nos ossos, o fluoreto
in corporado n a hidroxiapatita form a a fluorapatita e
fica n a estrutura cristalina. A deposição varia e é maior
na superfície periostal dos ossos longos em que ocorrem
as exostoses. Essas alterações ósseas são referidas como
fluorose esquelética ou osteofluorose. Dessa for ma, a
m ineralização defeituosa e irregular da m atriz óssea,
associada às atividades ameloblástica, odontoblástica
ou osteoblástica alteradas, resulta em baixa formação
do esm alte dentário, exostose, esclerose e osteoporose.
Os teores de flúor nos ossos podem aum entar len -
tam ente, sem causar alterações ósseas perceptíveis, o
que implica longo período de latência para a manifes-
tação do quadro clínico na fluorose crônica. As lesões
ger alm ente têm in ício n os m etatarsos, m an d íbulas,
metacarpos e costelas, são bilaterais e sim étricas e re-
sultam n o qu adro de clau dicação. Pode-se observar
osteomalácia, osteoporose e fraturas ósseas decorrentes
da concom itante m obilização excessiva do cálcio e do
fósforo ósseos. Há aum ento da excreção urinária desses
elem entos em conjunto com o flúor. Q uando a capaci-
dade de deposição de flúor nos ossos e dentes é excedi-
da, os teores sanguíneos e urinários de fluoreto se tornam
aumentados.
 Capítulo 34
Dos tecid os m oles, o rim é o primeiro órgão a apre-
sentar comprometimento, mas poderá, em fase posterior,
haver alteração d egen erativa n a medula óssea e n as
glân dulas suprarren ais, bem como n o músculo cardía-
co e n o sistem a n ervoso cen t ral. Assim , emb o ra seja
raro, pode h aver an emia grave.
Manifestações cl ínicas
As m anifestações clínicas d a intoxicação depend e-
rão da id ade, da espécie anim al, da dose, d a forma e d a
duração d a exposição ao elemento e ao estado nutricio-
n al do an im al.
A intoxicação aguda acarretará em manifestações
clínicas qu e podem ter início dentro de um períod o d e
duas h oras. A dose fatal de fluoreto de sódio é de 5 a
1O m g por quilo d e peso corporal. Ap ós a in gestão d e
1 m g/kg de peso corpóreo já pode ser ob servad a m ani-
festação clínica decorren te d o qu adro agudo. Inicial-
mente observa-se diminu ição das con centrações séricas
de cálcio e m agn ésio, e também gastroenterite severa,
salivação, in q u ietação, sudorese, an orexia, fraqueza
m uscular, rigidez, dispneia, taquicardia ventricular. Os
sinais nervosos são característicos e incluem ataxia,
tremores musculares, fraqueza, olhar assustado, pupilas
dilatadas, h iperestasia, movimento de m astigação cons-
tante, tetania, convulsões clônicas seguid as por depres-
são, colap so e morte em poucas horas. Nos ruminantes
é observad a at on ia rum inal. Nos su ínos observa-se
d ispneia, an orexia, vômit os e d ia rreia. Parece qu e o
vômito também serve como mecanismo d e proteção,
evitan do que out ros sin ais ocorram, qu an do da elimi-
nação do conteúdo estomacal com elevada con centração
de comp ostos fluor etados. Po de h aver mudan ças em
out ros órgãos com o no fígad o, n os rin s e n os pulm ões,
em virtud e d os efeitos citotóxicos da flu orose aguda.
Na fluorose c rônica serão observad as alterações
dentárias em ru minantes joven s a partir do con sumo
de 14 a 16 m g de flu oreto p or quilo de m atéria seca de
alimento. De maneira geral, rebanh os acometid os por
essa intoxicação ap resentam animais inférteis ou sub-
férteis e com anormalid ades esqueléticas e dentárias.
Há menor consumo de alim ento e men or ingestão de
águ a, qu e são acom pan had os por b aixo ganho de p eso
e b aixa produção de leite, provavelmen te refletindo os
problemas dentários que comprom etem o consumo de
alimento. Frequentem en te se observa o esmalte d entá-
rio m anch ado e o desgaste d esigual e excessivo nos
dentes. As anormalidades esqueléticas associadas ao
aumento da reabsorção e remodelação ósseas levam à
clau d icação de importa n te magnitude, pode haver
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 423
crescimento anorm al dos cascos e exostose. Esta última
é mais frequen te n os ossos longos. Ressalta-se que as
superfícies articulares permanecem norm ais e a clau di-
cação ocorre em d ecorrên cia d o comprometimento do
p eriósteo e d a invasão de osteofitos nos tendões e liga-
mentos. Com a evolu ção do quadro, b ovin os afetados
p od em se locomover de joelhos. Também pode-se ob-
servar hiperostose periosteal nas costelas.
Apesar de ser considerado um dos p rimeiros sinais
d a fluorose, o comprometimento dentário norm alm en -
te só é notad o após o com prom etim ento d e outros sis-
temas/tecid os. A fluorose d en tária ocorre de m an eira
importante qu an do afet a os d entes perman entes, an tes
d a erupção, isto é, na su a form ação. A p rimeira m ani-
festação dentária é o aparecim ento de man chas pigmen-
tadas que podem ser amareladas, esverdeadas, amar-
ron zad as ou pretas. Também p odem aparecer b and as
h orizontais ao longo dos dentes e bandas verticais, estas
ocasion almente presentes onde o p igmento é d eposita-
do nas fissuras do esmalte dentário. Os p ré-m olares são
mais afetados que os dentes incisivos, mas são mais
difíceis de serem examinados. Quando a exposição aos
compostos de flúor for limitad a, podem-se encontrar
apenas alguns dentes comprometidos, porém as altera-
ções serão bilaterais. As manch as dentárias p od em não
progredir, mas nos casos severos a calcificação compro-
metida d o esmalte levará ao aumento d o atrito ou à
erosão dos dentes. O d esgaste desigual e maior dos den-
tes pré-m olares comprometerá de m aneira importante
a m astigação e pod erá levar à in fecção dos alvéolos
d entários com aum en to d e sen sibilidade nos den tes e
comprometimento da preensão e da mastigação d os
alimentos. Assim, haverá redução no consum o d e ali-
, A • •
men tos que tera com o con sequenc1a o men or cresci-
mento e desenvolvimen to dos indivíduos jovens e até
mesm o qu adros de cetose n os adultos.
Apesar de mais raro de se ob servar, cavalos com
fluorose crônica apresentam clau dicação, lesões dent á-
rias com abrasão excessiva dos molares e lesões h ipe-
rostóticas dos metatarsos, metacarp os, mandíbulas e
costelas.
Dia gnóstico
O d iagn óstico da intoxicação agud a deve ser feito a
p artir da an amnese, considerando o histórico de exp o-
sição ao flúor, bem como as manifestações clínicas ca-
racterísticas do qu adro. A confir mação é feita diante da
d etermin ação dos teores de fluoreto nas forragens, solo,
água, san gue e urina d os animais afetados, bem com o
d a an álise dos ossos e d entes de animais n ecropsiados.
424 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
As concentrações norm ais de flúor na dieta d e bo -
vinos d evem estar en t re 20 e 50 p pm. Con cen t rações
dietéticas entre 100 e 300 pp m d e flúor podem desen-
cad ear o quadro crôn ico. Água com concentrações
m aiores que 30 ppm são consideradas tóxicas.
Para o diagnóstico da fluorose crônica, com o é um
quadro que pod e levar muitos m eses para ser deflagra-
d o, além d o h istórico e do conteúd o d e flu oreto n as
fontes de água, alimento e solo, podem-se consid erar as
co nce n t r ações teciduais d e fl úor assoc ia d as às
manifestações clínicas e, quando pertinente, aos achados
de necropsia. Ressalta-se que a presença de animais com
anormalidad es em esqueleto e den tárias, e apresentan-
d o claud icação, osteoporose, an orexia e redução n a
produtivid ade devem ser avaliad as para a fluorose crô-
nica. Assim , deve-se, além da determinação de flúor nos
tecidos, fazer radiografias e análise histológica para que
se obtenham mais inform ações.
Pode-se observar alterações radiográficas dos ossos
con tendo mais d e 4.000 ppm de flúor e, nesses casos, se
observa d ensid ade aumentad a ou porosid ade anorm al,
espessam ento e enrugam en to do periósteo, aumento d a
t rabeculação, espessamento d os ossos com pactos e es-
treitamento da porção medular. Observa-se consolidação
óssea incompleta quando d a presença de fraturas espon-
tâneas de costela. Nesses casos, pode-se utilizar a biópsia
de costela para a determinação dos teores d e flúor.
Teores de até 1.200 ppm de flú or n o tecid o ósseo
seco e desengordurado são observad os em animais sa-
dios. As concentrações d e fluoreto nos ossos e nos den-
tes podem atin gir quantidades d e 1.500 ppm e 1.000
ppm , resp ectivam en te, sem qualqu er efeito adverso.
Animais que apresentam apen as manchas n os d en tes
pod em conter 3.000 ppm de flúor nos ossos. Já con cen-
t rações m aiores que 4.000 ou que fiquem entre 6.000 e
13.000 ppm nos ossos e de 7.500 a 11.000 ppm nos den -
tes estão p resen tes n os casos d e fluorose crônica com
m anifestação clínica importan te em bovin os. A deter-
minação de flúor nos ossos deve ser feita, p referencial-
mente, no metatarso, m etacarpo, costela, ossos pélvicos
ou, en tão, nos ossos man d ibulares. Esse últim o, n or-
m almente, m ostra as m aiores concen trações. As con-
cen trações plasmáticas de fluoreto aumentarão de ma-
neira importante apen as quando o tecido ósseo estiver
saturad o de fluoreto.
De qualquer forma, o resultad o d as m ensurações
séricas e urinárias d os teores de fluoreto deverá ser in-
terpretado com cau tela, já que h á eliminação rápida e
dependen te d o tempo d e exposição do animal ao ele-
mento. Nos bovinos saudáveis, os teores plasmáticos de
fluoreto são inferiores a 0,2 mg/L, enquanto em animais
intoxicad os já foram en contrad as concent rações plas-
máticas ent re 0,7 e 1,9 m g/L. Teores urinários de flúor
são considerados normais quando inferiores a 0,5 mg/L,
porém , quando em quan tid ades tóxicas, pod em estar
entre 14 e 120 m g/L. Como o flúor n ão se acum ula nos
tecid os m oles, a análise do fígado e dos rins tem papel
restrito na fluorose crônica.
O cálcio sérico p ode estar baixo ou n orm al e os
teores de fósforo normalmente estão n orm ais na into-
xicação crôn ica por flúor.
Na necropsia de casos agud os, observa-se gastroen -
terite severa e, ao exame histológico, podem-se observar
alterações degenerativas n o epitélio tubular ren al. Nos
casos crônicos pode-se en con t rar osteoporose; exosto-
ses locais ou disseminad as nas diáfises ósseas; m anchas
nos dentes e hipoplasia de dentina nos dentes de animais
joven s. Nessa categoria an im al, também p odem ser
observadas as zon as de crescim ento espessad as e as
metáfises alargad as, com alguma sem elhança às altera-
ções do raquitismo. Norm almen te não se observa alte-
ração das estruturas intra-articulares. No exam e h isto-
lógico, observa-se calcificação irregular e alterada d o
osso trabecular neoformado e formação periosteal ativa.
O d iagn óstico d ife ren cial da intoxicação aguda
d eve ser feito com a in toxicação por m etais pesados;
micotoxicose nefrótica; e consumo de plan tas tóxicas
(Amaranthus spp., Isotropis spp., Lantana spp.). Para a
intoxicação crônica, deve ser realizado o diferencial com
in toxicação crônica por selênio ( doen ça do músculo
branco ); d oença articular degenerativa (osteoartrite);
feb re efêm era em b ovin os; osteodistrofia fib rosa em
cavalos; deficiência n utricional de fósforo; deficiência
nutricional de vitam ina D; intoxicação por molibdênio;
• • - A • •
1ntoxicaçao por arsen10; e ergot1sm o.
Prognóstico
Nos casos agu dos o prognóstico é m au e nos casos
crônicos o p rognóstico é reservad o a mau, um a vez que
dificilmente se reverte o d an o causado.
Tratamento e profil axia
O tratamento d a intoxicação por flúor é essen cial-
men te de suporte. Nos casos agud os, a m aior parte dos
animais sucu m b e sem que haja temp o de se instit uir
qualquer tratamento. Nos casos crônicos não há como
reverter os problem as ósseos e d en tários, porém pode
haver m elhora dos outros sinais clínicos. D e qualquer
maneira, recomenda-se afastar os animais d a fon te de
con taminação e não se recom en da a administ ração de
 Capítulo 34
carvão ativado. Pode-se utilizar cálcio, m agnésio ou alu -
mín io pela via oral, p ara que se associem ao ácido fluo-
rídrico produzido no estôm ago e m in im izem a absorção
do elemento. Nos casos em qu e ocorre a hip ocalcemia
ou a tetania, recomenda-se a ad min ist ração de cálcio
intravenoso.
Para essa en fe r midad e d evem -se con sider a r as
m edidas d e controle e preven ção, especialmen te em
locais onde se sabe que os teores d e flú or são limítro -
fes par a desen cad ear o p roblem a. Deve-se oferecer
par a an im ais jovens e fêmeas gestantes alim entos e
águ a livres de flúor ou, então, rotacionar os an imais
, , . . .
en t re as areas segu ras e areas m ais perigosas, em in -
tervalos d e três meses.
Em áreas ond e o consumo de flúor a longo prazo é
provável, deve-se forn ecer d ieta com m enos d e 50 ppm
para as vacas leiteiras. O con sumo ad equ ado de cálcio
e d e fontes de fósforo defluoradas d eve ser garan tido
para que não haja o arm azen amento ósseo d o flúor. As
fontes de fosfato não devem conter m ais de 2% d e flúor
para o gado d e leite ou para reprodutores, apesar d e se
estabelecer como desejável qu e os fosfatos utilizados n a
alimentação an imal tenham men os de 1% de flú or em
. -
su a com posiçao.
A água d os poços p rofundos e de p oços artesianos
deve ser analisad a quanto ao seu conteúdo de flúor an-
tes d o u so. O teor d e flúor da água pod e ser reduzid o
em 1Ovezes, pela adição de cal, com o acompanhamen -
to de técnicos esp ecializados. Os sais de alumínio são
as p rincipais substâncias usad as para desintoxicar ali-
mentos e água. Para uso n os anim ais não são indicados,
pois são consid erados não p alatáveis e de eficácia ques-
tionável. Esses sais reduzem o acúm ulo de flúor n os
ossos em, n o máximo, de 20 a 30%, sendo considerados
aten uantes.
De maneira geral, recom en da-se a manuten ção dos
animais em bom plan o nutricional e afastar animais
joven s e fêmeas gestantes das águ as ou das forragens
contaminad as.
" forma qu ímica, a espécie an im al e os fatores dietéticos
SELENIO
O selênio (Se) é u m m icroelem ento essen cial que
pode ser en contrad o em quatro estados de oxidação:
seleneto (-2), selên io elem en tar (O), selenito ( +4) ou
selentato ( +6). O seleneto de hidrogênio (H2Se), à tem-
peratura am biente, está na forma de gás e é m uito tóxi-
co; é um agente redutor e um ácido relativamente forte;
os selenetos metilados são os prin cipais compostos de
desintoxicação n o organismo. Em p H fisiológico o selê-
nio está também como selen ocisteín a, que é a form a -2.
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 425
O selênio elementar é b astante estável, in solúvel e in-
disponível p ara as plantas. O selenito pode estar p re-
sente como selenito de sódio (Na2Se0 3 ), d ióxido d e
selênio (Se0 2 ) e ácido selênio (H 2Se0 3 ) . O selenato
forma o selen ato d e sódio (Na2Se04 ), o trióxido de se-
lênio (Se03 ) ou o ácido selênico (H2Se04 ); nesses com -
p ostos o selênio é solúvel, estável e bastante disponível
p ara plantas, quando em solos alcalin os. O estad o de
oxidação h exavalen te (+6) é considerado a forma m ais
tóxica do selênio p ara o meio am biente.
Há mais de 30 selenoproteínas identificad as, m u itas
das quais desem penham funções enzim áticas vitais,
com o a tioredoxin a redutase e a iodotironin a deiodina-
se, envolvidas n a ativação e desativação d os hormônios
t iroid eanos; a glutationa peroxidase e a glutationa re-
duzida, com imp ortante participação no metabolismo
antioxidante e destruição dos radicais livres. Também
tem sido relacionada a particip ação do selênio nas fun -
ções imun e, reprodutiva, nas reações de biotransforma-
ções h ep áticas e até mesm o em m ecan ismos anticarci-
A •
nogen icos.
A exigência de selênio, pela maior parte das espécies,
fica en tre O, 1 e 0,4 mg p o r qu ilo de matéria seca da
dieta e é maior para as categorias e espécies an im ais d e
maior atividad e metabólica. Ap esar d e serem mais fre-
quentes os casos d e carên cia d e selênio, especialm ente
no Brasil, casos de intoxicação podem ocorrer tanto
natu ralmente como pelo excesso de selênio via nutrição
ou suplem entos injetáveis. Os quadros n aturais estão
normalm ente associados à ingestão de plantas selenífe-
ras, isto é, que acumulam selênio em quan t idades su-
p eriores a 100 m g por quilo de matéria seca.
A maior parte do selênio con sumid o é absorvid a
na primeira porção d o intestino d elgado, n o du od eno,
com menor absorção n o jejuno e no íleo. A absorção no
estômago e no abomaso é consid erad a ou d esprezível
ou inexistente. Aparentemente n ão h á sistema d e regu -
lação homeostática para a absorção do selên io, p ois nem
o status de selên io no animal nem o teor de selênio
d ietético afetam a absorção desse elemento. Porém , a
exercem importante in flu ência na absorção d o selênio.
Cada form a química d o selênio será absorvida por
mecan ism o específico. O selenito é absorvido p or d ifu -
são passiva pela borda em escova do intestino e o sele-
nato é absorvido por meio do cotransporte com o sistema
d e sód io, sistema esse tamb ém utilizad o pelos sulfatos.
Já os selenioaminoácidos, como a selen ometionina e a
selen ocisteína, são absorvid os por m eio do t ransporte
ativo de aminoácid os e são m ais b iodisp oníveis que o
selenito ou o selenato.
426 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
De man eira geral, o selên io orgânico, como selen io-
m etion ina, p resentes n o t rigo ou n a levedura enrique-
cida com selênio, tem t axa d e absorção maio r que o
selên io inorgânico para a m aior parte das espécies d e
an imais; e, d en t re as form as inorgânicas, o selenato é
m elhor ab sorvid o que o selenito. Para ru min an tes, as
diferenças entre as fontes de selênio orgânicas e in orgâ-
nicas são menores que p ara mon ogástricos, pois as fon-
tes inorgân icas são parcialm ente in corporadas aos ami-
n oácidos n o p rocesso de ferm entação rumin al, sen do
assim tran sform adas em fontes orgânicas.
Os rumin antes possuem m enor absorção de selênio
que os monogástricos. Os prim eiros têm absorção entre
29 e 50%, enquanto os mon ogástricos apresentam taxa
de absorção ent re 45 e 95%. D eve-se ressaltar, p orém ,
que rum in antes jovens, n a fase de p ré-rumin an te, p os-
suem absorção de selênio sem elh ante aos m onogástricos.
Assim, a men or absorção do selên io nos rumin antes é
atribuíd a à redução, pelos m icrorganismos rum inais,
do selênio em formas consideradas não b iodispon íveis,
com o o selen eto ( -2) e o selên io element ar (O).
Dentre os fatores d ietéticos, a presença de altos teo-
res d e enxofre, chumbo, fen o de alfafa, glicosídeos cia-
n ogên icos em associação com extremos de cálcio n a
dieta interferem n egativam en te n a absorção d e selên io
, . .
n as esp ec1es rumin antes.
Depois de absorvido, o selên io se associa a proteínas
p lasm áticas e é rapidamen te d istribuído para a maior
parte dos órgãos, prin cipalm ente p or m eio da selenopro-
teína P. Quan do h á con sumo excessivo de selênio, este
também é transportado associado à albumina. O selênio,
geralmente, é utilizado para a síntese de selenoproteínas,
in corp orado em proteínas de tecidos ou , en tão, é elimi-
n ad o. Em bora d istribuído para todos os tecidos, n or-
m almente fica m ais con cen trad o n o rim e n o fígado.
De man eira geral o selên io é excret ad o n a u rin a,
por filtração glom erular, e, com menor importância, via
bile, n as fezes. A form a e a extensão d a elim inação p or
diferentes vias dep en dem d a quantidade de selênio e d a
esp écie animal. Nos m onogástricos a excreção ocorre
p redominantem ente pela via u rin ária, independen te-
m ente da via de exp osição. A excreção urinária ocorre
após a formação, p or meio de reações sequen ciais, d os
com postos m etilados mon om etilselenid o, dimetilsele-
n eto e trim etilselenid o. Essas reações podem esgotar a
S-aden osilm etionina disponível, o que lim ita o grau de
metilação. Nos ruminantes, as p erdas fecais são impor-
tan tes em virtu de da redução e da com p lexação desses
com postos n o rúmen , torn an do-os indisp oníveis p ara
a absorção. Nesse sentido, apesar d e haver import ante
perda fecal d ecorrente da ausên cia d e ab sorção dos
compostos de selênio, em ruminantes a via de excreção
p referencial para o selên io é a fecal, por m eio da b ile,
qu and o o selênio é ingerido e absorvid o; e a via ren al é
mais im p ortan te qu an do o selênio é administrado pela
via parenteral. Conforme já ressaltad o, rum in antes jo-
vens, isto é, qu e ainda são pré-r u m inantes, têm a v ia
urinária com o via principal para a excreção do selên io.
Q u ando o aporte de selênio é norm al, a via respirató-
ria tem importância mínima na excreção do selênio. Porém ,
quan d o h á con sum o aumentado desse elem en to e os li-
miares de eliminação renal foram maxim izados, a excreção
p ela via respiratória, sob a forma dos metabólitos dimetil
selen eto ou dimetil diselen eto, torna-se im portante.
A transferên cia transplacen tária de selên io é con si-
d erad a eficiente duran te a gestação, principalm ente n o
seu terço fin al. O status de selênio m aterno tem sido posi-
tivamente relacion ado com o status de selên io fetal e do
recém -n ascid o. H á passagem do selên io pela glândula
mam ária de m aneira relativamente eficaz, esp ecialm en -
te se o microelem ento estiver n a form a orgânica.
Fatores determ inantes
A intoxicação p or selên io, embora de baixa frequên -
cia, é cosmop olita. Pode ocorrer n a forma agu da ou na
forma crôn ica. Normalmente, está asso ciada ao consu -
mo ou à injeção de com p ostos de selênio, tanto n a for-
ma orgânica como n a form a in orgân ica.
H á gran d e variação d as doses con sideradas tóxicas
para esse elemento e não se sabe bem o motivo para essa
d iscrep ân cia. Além da espécie, id ade, estado nutricional
e fase do ciclo reprodutivo, têm fundam ental importân -
eia a dose, a via de administ ração e as interações com
out ros elementos da diet a. Ovin os são m ais sen síveis
qu e b ovin os. D en tro d a m esm a espécie anim ais jovens
são mais sen síveis que adultos. O uso de monensina em
conju nto com o selên io aum enta a sen sibilidade do
an im al em se intoxicar por selên io.
Casos de intoxicação agud a, com ingestão de dose
única de selên io, foram deflagrados em suín os qu e rece-
beram 15 m g d e selênio p or quilo de peso corporal; em
bovinos que con sum iram 9 m g d e selênio por quilo d e
p eso corporal; em ovinos qu e ingeriram 2,2 m g d e selê-
nio p or quilo de peso corporal; e em cavalos que rece-
beram 1,49 m g de selênio p or qu ilo d e peso corporal.
Apesar da intoxicação por selênio p oder ocorrer em
solos contendo selên io tão baixo quan to 0,01 ppm, é
mais frequen te em solos selen íferos, isto é, com m ais
que 6 ppm d e selên io. Alguns solos chegam a apresentar
até 1.200 ppm de selênio. Essas regiões com p astos es-
t abelecid os em solos seleníferos represen t am situ ação
 Capítulo 34
restrita e específica, que pode abranger áreas tão peque-
nas quanto a de ú nica propriedad e. Normalmente, essas
áreas são de baixos ín dices pluviométricos, inferiores a
80 mm/ano; com solos alcalinos; e p roven ien tes de ro-
ch as sedimentares.
A m aior parte das plantas presentes n os pastos ra-
r amente possui selên io acim a de 100 ppm, m as as espé-
cies seleníferas absorvem o elem en to em quantidad es
tão grandes que podem chegar a 10.000 ppm. São exem-
plos dessas plantas a Neptunia amplexicaulis e algum as
espécies d e astrágalos, den tre outras. D e m aneira geral,
essas plantas crescem, preferen cialm ente, em solos ricos
em selênio e, portan to, são classificadas como indicado-
ras. São consideradas de baixa palatabilidade e, por esse
m otivo, dificilmente ocasion am o quadro agudo, mas
são capazes de desencad ear a form a crônica d a doen ça,
isto é, a selenose crôn ica ou d oença alcalina ou, ainda,
com o é mundialmente conhecida, alkali disease.
Intoxicação por se lênio
Embora o selên io ten ha sido inicialm ente reconhe-
cido por causar intoxicação n os anim ais, o mecan ism o
exato para esse processo ainda não está completam ente
esclarecido. Há três teorias para explicar a patogenia d a
intoxicação por selênio. A prim eira relaciona o excesso
de selênio à depleção de substratos in term ediários, o
que comprometeria diretamente a atividade das enzimas
relacionadas a essas atividades. A segunda é em relação
à produção de radicais livres d ecorrentes da reação do
selênio em excesso com tióis, causando dano tecidual.
E a terceira é a incorporação de com postos de selên io
no lugar do enxofre, interferin do diretamente na função
celular n ormal. Essa últim a é a m ais provável de acon-
tecer nas lesões que comprom etem pelos e casco nos
quadros crônicos de intoxicação por selênio, pois have-
rá perda de pontes dissulfeto responsáveis por m anter
a integrid ade estrutural dos tecidos.
É possível que cada um desses mecanismos propostos
esteja relacionad o com a form a química do selênio. Foi
n otad o que os tecidos que n ecessitam de selênio para
prevenir doenças associadas à deficiência, como o sistema
im unológico, órgãos d o sistem a reprodutivo e o tecido
m uscular, também ten dem a acu mular m ais selên io
diante da exposição excessiva desse elemen to.
A intoxicação por selênio ocorre por t rês tipos d e
exposição ao elem ento:
• Consum o d e plan tas que acumularam selênio d e
solos seleníferos (natural).
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 427
• Excesso d e selênio pela via parenteral ou por erro
na mistu ra d a ração (iatrogênese).
• Contaminação ambiental, que resulta em exposição
a plan tas seleníferas ou águas contaminadas (con-
taminação).
Em cada u m a dessas formas d e intoxicação a m ani-
festação pode ser aguda, subaguda ou crônica. O que
d efinirá qual o tipo de intoxicação será a exposição diá-
ria ao elem ento, a id ade do an im al, a espécie e a via de
exposição. D entro de uma mesm a espécie, an imais mais
jovens são mais sensíveis que adultos. Quanto à via d e
exposição, sob a m esm a form a química, compostos in-
jetáveis têm maior potencial tóxico que compostos orais.
Como previamente m en cionado, o quadro agud o
pode ocorrer com a exposição súbita de dose de selên io
que pode variar d e 1,49 a m ais d e 20 mg por quilo d e
peso corporal en t re as espécies. Quanto m aior a solu-
bilid ade do composto, m aior o potencial tóxico, sendo
que o selênio elem entar e os selenetos fracam ente solú-
veis são m enos tóxicos que os selenatos solúveis e que
os selenitos e o selênio orgânico.
A dose letal mínima de selênio, isto é, a m enor quan-
tid ade d e selênio capaz d e induzir a m orte em coelhos,
ratos, cães e gatos variou entre 1,5 e 3,0 mg por quilo de
peso corporal. Pela varied ade d e fatores que inteferem
na ocorrência do qu ad ro, n ão h á con senso quanto à
dose letal 50% (DL50) para selenito oral em rum inantes;
há referências entre 1,9 e 8,3 mg/kg e também entre 9 e
20 mg/kg de peso corporal. Porém é indiscutível que o
selênio injetável é mais tóxico para a form a agud a que
o oral, com a observação d e D L50 d e 0,5 mg de seleni-
to de sódio p or qu ilo de peso corpor al em cord eiros.
Para fran gos d e corte, a DL50 para in toxicação agud a
oral d e selênio foi de 33 m g/kg d e peso corporal.
A selenose crônica ocorre como resultad o d a inges-
tão, por período superior a 30 dias, de forrageiras sele-
níferas ou pela alim entação prolongada com selên io
in orgânico em dose elevad a. É difícil estabelecer a dose
que leva ao quadro de in toxicação crôn ica, especialmen-
te em ru m in antes, pois apesar de ter em sido escritos
casos de bezerros que se in toxicaram por r eceber em
0,28 m g d e selenito por quilo d e peso vivo durante 16
sem anas e em novilh os que apresentaram a d oença al-
calina ao receberem ou 0,8 mg/kg de peso corporal por
dia d e selenito ou 0,28 m g/kg de peso corporal por dia
d e seleniom etion ina, há estudos que utilizaram 11 ,9 mg
e até 118 mg d e selên io por quilo de peso corporal em
vacas leiteiras adultas, sem observar qualquer efeito, mes-
mo após período de 128 dias. Suínos expostos a 8 mg d e
selênio por quilo de matéria seca da dieta desenvolveram
428 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
o quadro crônico. Foram observadas lesões em cavalos
que receberam 20 mg de selênio por quilo de matéria
seca de alimento durante três sem anas.
Manifestações cl ínicas
Os sinais clínicos decorrentes da intoxicação aguda
por selênio têm início 6 horas após a ingestão da fonte
de selênio. Se este for administrado pela via intraveno-
sa, o início pode ocorrer em 90 minutos.
As m anifestações se iniciam pelo odor de alho, re-
ferente ao dim etil seleneto eliminado via respiração. Na
sequência observa-se desconfor to respiratório impor-
tante, inquietação ou letargia, cabeça baixa, orelhas caí-
das, anorexia, salivação, diarreia aquosa, febre, sudorese,
taquicardia, bruxism o, postura e m archa anormais, es-
pasmos tetân icos, prostração e m orte. Os cavalos com
intoxicação aguda m ostram sinais de comprom etimen-
to importante do sistem a nervoso central, com ataxia e
excitação, sudorese, pirexia, taquicardia, dispneia e mor-
te em 6 horas. Suínos com comprom etimento leve apre-
sentam ataxia de posteriores, andar na ponta dos cascos,
dificuldade em se levantar, decúbito estern al, trem or e
até vôm ito. Nos casos extremos os animais podem apre-
sentar decúbito lateral. A partir dos primeiros sinais, a
evolução do quadro costuma ser rápida. No exame post
mortem são observados, m acroscopicam ente e/ou m i-
croscopicamente, congestão sistêm ica, edema pulm onar,
n ecrose do músculo esquelético, necrose miocárdica e
petéquias hemorrágicas no m iocárdio. Há possibilidade
da ocorrência da cham ada cegueira cambaleante (blind
staggers), que n ormalm ente está presente quando h á
envolvimento de outros fatores, como intoxicação por
alcaloides, poliencefalomalácia e até m esm o fom e.
Na selen ose crôn ica ocorre depressão, fraqu eza,
emagrecimento/perda de peso, anemia, pelagem áspe-
ra, alopecia, principalmente na base da cauda, falta de
vitalidade, crescim ento an ômalo dos cascos, r igidez,
claudicação, anorexia, diarreia, falência reprodutiva e
m orte. Os p roblem as no casco são observados com
m aior frequência em bovin os, equinos e suínos e in-
cluem aumento da pressão n a região coronária, defor-
m idades n o casco e/ ou separ ação e descam ação da
parede do casco. Deformidades con gênitas do casco
podem ocorrer em animais recém-nascidos, que podem
ser acompanhadas de lesões hemor rágicas n a parede
proximal e na sola dos cascos. Ovinos não desenvolvem
alop ecia nem m esm o problemas de casco, porém, as
raças lanadas apresentam m enores taxas de crescimen -
to da lã. Equinos e caprinos podem apresentar alopecia
generalizada. Os suín os, além de poderem apresentar
a alopecia gen eralizada, tam bém podem desenvolver
sinais neurológicos de paralisia, paraplegia e quadriple-
gia, consequentes da poliomielom alácia. Podem -se ob-
servar alterações reprodutivas em várias espécies quan-
do o selênio é consumido em excesso. Nesse sentido, o
desempenh o reprodutivo pode ser reduzido sem que
estejam presentes outros sinais característicos da doen-
ça. Em aves de produção a selen ose tem mostrado efei-
tos deletérios importantes na reprodução, refletidos na
baixa eclodibilidade, deformidade embrionária e em
morte embrionária.
As alterações anatomopatológicas nos quad ros crô-
nicos estão relacionadas às lesões no casco e às conse-
quên cias da anorexia e inanição. Podem ser observadas
nefrite, cirrose hepática e n ecrose em m iocárdio. Em
razão da possibilidade de problem as neurológicos em
suínos, pode-se observar malácia bilateral da substância
cinzenta inclusive na m edula espinal.
Dia gnóstico
O diagnóstico pode ser feito por meio do histórico/
an amn ese, ach ados clínicos, com a determ inação de
selênio em alguns tecidos, e achados de necropsia. Tan-
to na intoxicação aguda como na crônica, uma das pri-
meiras alterações que ocorre é a an emia com redução
dos teores de hemoglobina. Nesses casos o selênio pode
também ser detectado n a ur ina, n o leite e n o p elo de
anim ais afetados.
Os teores n ormais séricos de selên o são de 0, 14 a
0,19 mg/L. Teores de 1,5 m g/L são considerados teores
elevados de selênio, e as manifestações clín icas são evi-
dentes quan do estes atin gem limiares de 3 mg/L n o
sangue e m ais de 4 m g/L n a urina.
A con centração de selên io nos pelos também pode
servir com o diagn óstico. Teores de selên io entre 5 e
1O m g por quilo de pelo sugerem problema limítrofe e
teores acima de 1O m g por quilo de pelo, indicam sele-
A •
nose cronica.
Q uanto aos achados de necropsia, nos casos de in-
toxicação aguda a m aior parte dos achados m acroscó-
picos são atribuídos ao com prom etimento cardiovas-
cular. São encontrados edema e congestão pulmonares,
petéquias das vísceras torácicas, congestão do fígado,
dos rins e do trato gastrointestinal. Se a intoxicação for
p ela via parenteral, pode-se observar hidrotór ax, hi-
d ropericárdio e ascite. Ao exam e h istológico poucas
alterações são percebidas se a evolução do quadro for
rápida, isto é, em período inferior a 24 horas. Alterações
observadas em animais que sobreviveram a esse perío-
do incluem derrame seroso nos alvéolos pulmon ares,
 Capítulo 34
degeneração leve, h ialina ou granular d as fib ras m us-
culares esqueléticas, d egeneração hidrópica nas células
epiteliais tubulares ren ais e degen eração p eriacin ar e
necrose d os hepatócitos. Pode haver comprom etim en -
to dos m iócitos card íacos, com a presença de áreas de
granulosidade citoplasmática e lise.
Animais que sofrem intoxicação subagud a a crôni-
ca podem apresen tar m iopatia esquelética e cardíaca;
defor m idad e dos p és e da p ele; atrofia e dilatação do
coração; edema pulm onar ; cirrose e at rofia de fígado;
glomerulonefrite; gast roen terite leve; e erosão d as su-
perfícies articulares.
Em suínos pod e ser observad a a poliomielom alácia
simétrica, com comprom etimento principalmente d os
corn os ven t rais dos alargam en tos cervical e lombar, e
com m enor com prom etimento n os núcleos d o tronco
encefálico. O aspecto m icroscópico d a medula espinal
afetada incluía a vacuolização do neurópilo e esporadi-
camente d o citoplasm a dos n eurônios. Estão frequen -
tem ente presen tes nesses casos a crom atólise neuron al,
o inchaço axonal e a proliferação d as células en doteliais.
Para a confirmação do diagnóstico, deve-se enviar,
para a an álise toxicológica, 50 g d e fígad o, 50 g de rim
ou 500 g d a ração suspeita. Para a avaliação anátomo-
-patológica d eve ser enviado ped aço de músculo esque-
lético fixado em formol, coração, fígado, rim e medula
espinal d e região d e aumento de volume cervical e/ ou
lombar.
Na selenose crônica em ovinos são encontrados, n o
fígado e no rim, teores de selênio da ordem de 20 a 30 ppm
(m g/kg) e, na lã, a concentração desse microelemento
fica entre 0,6 e 2,3 ppm. Em cavalos intoxicados, os
teores de selênio nos pelos são superiores a 5 ppm.
O diagn óstico diferencial para a intoxicação agud a
por selênio deve ser feito com a intoxicação aguda por
arsênio, an afilaxia, intoxicação por ionóforos, intoxica-
ção por tiamulina em suínos e septicemia. Para os casos
de intoxicação crônica, o diferencial deve ser feito com
h ipovitaminose A, com lam in ite e com toxicose por
cloreto de sódio.
Prog nóstico
O progn óstico para os casos agud os é m au e para
os casos crôn icos é depen dente d o comprometimento
sistêmico, mas na maior parte d as vezes é reservado.
Tratamento e profilaxia
Para os casos d e in toxicação por selênio, por não
haver nenhum m ecanism o de quelação específico para
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sódio 429
a remoção do selên io, o tratamento para qualquer form a
d e intoxicação é o d e suporte.
Nos casos crôn icos, após a interrupção da exposi-
ção à fonte de selên io, deve-se compreender que, depen-
d end o do tecido afetado, o tempo de regeneração po-
d erá ser bastante longo.
O id eal é fazer a prevenção de uma possível expo-
sição excessiva. Apesar de o teor m áximo tolerável de
selênio para todas as espécies ser fixado em 2 mg por
quilo de m atéria seca da dieta, para r uminan tes esse
valor foi aumentado para 5 mg/kg d e matéria seca d a
dieta. Há autores que con sideram esse limite tam bém
para cavalos. Para suínos assume-se o teor máximo d e
4 ppm, enquanto para aves de produção foi considerado
3 ppm, am bos em relação à matéria seca dietética.
,
CLORETO DE S0D10
O sódio (Na) e o clo ro (Cl) são macroelementos
essen ciais e, apesar de serem distintos, são considerados
em conjunto/associados ao seu metabolismo, interações,
fu nções e exigências estarem relacionados.
O excesso d e cloreto já foi associado como fato r
colaborad or para a ocorrência da discondroplasia tibial,
porém a maior frequência de p roblemas relacionados
ao excesso do cloro refere-se à sua associação com o
h idrogênio, nos h ipoclo ritos presentes em produtos
domissanitários (ver Capítulo 13). Aqui serão abordados
os elementos em conjunto, por se tratar d a p r incipal
forma d e aporte d e sódio para os animais via alimenta-
ção, na forma de cloreto de sódio.
O cloreto de sódio é frequentem ente referido como
sal comum , sal de mesa, sal bran co ou simplesmente
sal. A necessidade para esse sal foi recon hecida antes
mesmo de se estabelecer a extensão da exigência para
esse composto. A mudança d o tipo de vida d e nôm ade,
com dependência d a caça e do extrativismo, para a vida
sedentária, com a fixação à terra e, portanto, à ativid ade
agrícola e criação dos animais, só foi sustentável com a
utilização de suplem entos d e sal. O sal é o único com-
posto mineral que os animais comprovadamente sentem
desejo específico. É necessário para a saúde dos anim ais
e alguns guias de recomend ação nutricional separam as
recomendações nutricionais para o sódio e para o cloro,
porém out ros os consid eram em associação.
O cloro e o sódio são respon sáveis por m anter a
pressão osmótica, estão envolvidos no equilíbrio acido-
básico e con t rolam o metabolismo da água. O sódio é
o principal cátion e o cloro é o principal ânion do fluido
extracelular, n o qual estão nas con cent rações de 140 e
105 m Eq/L, respectivam ente. D e m aneira bem simpli-
430 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
ficada e objetiva, considera-se que o sódio tenha papel
fundamental por fornecer o cham ado esqueleto osmó-
tico que é preen chido por água. Esse esqueleto osm óti-
co é m antido pela bomba sódio potássio ATPase (Na+/
K+ATPase) nas membranas celulares, que, por transpor-
te ativo, transporta o sódio para o ambiente extracelular
e o potássio para o meio intracelular, com gasto en er-
gético. Esse processo prom ove a captação de glicose e
leva às diferenças de poten cial de membran a, que in-
fluenciam na captação de outros cátions essenciais para
a excitabilidade da célula.
Pela grande importância do sódio, sua concentração
sérica e osm olaridade são mantidas sob controle fino e
preciso, por m eio de mecanismos homeostáticos que
envolvem a sede, h ormônio antidiurético e reabsorção
renal do sódio filtrado. Valores n ormais para o sódio
sérico em animais adultos são de 135 a 150 m Eq/L n os
suínos; de 132 a 152 m Eq/L nos bovinos; de 141 a 152
m Eq/L nos cães; de 147 a 156 mEq/L nos gatos; e de 132
a 146 m Eq/L nos equinos.
Na dieta dos animais o sal está presente entre 0,5 e
1,0% em relação à matéria seca total. Animais de pro -
dução norm almente têm livre acesso ao sal branco ou
a misturas m inerais suplementares à dieta. Geralm ente,
as exigências por sal são aumentadas com o aumento
da atividade metabólica, p or exem plo, em fêmeas em
lactação; em an im ais subm etidos a esforço ou a exercí-
cio físico; e em animais que estão em ambientes quentes,
as necessidades de sal são maiores. Todas essas condições
também aumentam a n ecessidade de água.
O sal pode ser proven iente d e fontes adicion ais
àquelas dietéticas, como de águ a subterrânea com alto
teor de sal; salmoura ou água do mar. A utilização de
soro de leite com o alimento para anim ais representa
fonte com elevada con centração de sódio. Por ser con -
siderado limitador do consumo alimentar, há situações
em qu e se utilizam elevadas con centrações de sal n a
dieta, chegando a teores de 13%, para restringir o con-
sumo de m atéria seca do gado. Apesar dessas situações
representarem risco potencial, se houver disponibilida-
de de água de qualidade adequada para o consum o, os
animais norm almente toleram o desafio do excesso de
sal, sem que ocorra o quadro de intoxicação.
Q uanto ao metabolismo do sal, considera-se que
entre 85 e 95% do cloreto de sódio consum ido seja ab-
sorvido pelo trato gastrointestinal, sendo que a m aior
parte da absorção ocorre na porção inicial do intestino
delgado. O cloreto de sódio também é reciclado para o
trato gastrointestinal via células epiteliais das glândulas
salivares, pancreáticas, gástricas, biliares e intestinais. O
sódio é secretado em grandes quantidades n a porção
inicial do intestin o delgado p ara criar o gradiente de
concentração que im pulsiona o transporte facilitado da
glicose e de amin oácidos provenientes da dieta. Já o clo-
reto é secretado n o lúmen do estômago para que haja
redução do pH , con dição im p ortante para o início da
proteólise e até m esm o para a p roteção, via digestão,
contra possível consum o de microrganismos patogênicos.
Os íons cloreto são rapidam ente reabsorvidos pelo gas-
trointestinal e, quando não forem, poderá ocorrer diar-
reia osm ótica, com desdobram entos im p ortantes em
relação à perfusão tecidual e ao equilíbrio acidobásico.
Em virtude da grande importân cia do sódio n o
organism o anim al, a m aior parte dos an imais terrestres
possui m ecanismo fisiológico eficiente para a conser-
vação do sódio. O ponto in icial para esse processo, como
visto anteriorm ente, é a eficiente absorção intestinal do
sódio no trato gastrointestinal, que, quando absorvido
em excesso, e com disponibilidade de águ a, é pronta-
mente excretado pela via renal, por meio da interação
de vários h or môn ios. A aldosteron a, con siderad a o
prin cipal desses h orm ônios, é secretada pela adren al
em resposta à redução do teor plasmático de sódio ou
da pressão sanguín ea sistêm ica. Tem por função aumen-
tar a r eten ção de sódio e a excreção de potássio. Já o
peptídeo natriurético atrial, que é secretado pelas célu-
las atriais do coração, é liberado pelo aum ento da pres-
são arterial, e promove o aumento da excreção ren al de
sódio. A vasopressina é secretada pela hipófise quan do
a osmolaridade sanguínea está aumentada e estimula a
reabsorção ren al de água para reduzir a concentração
plasmática de sódio. Vários hormônios gastrointestinais,
como a gastrina, o peptídeo inibitório gástrico, a secre-
tina e o peptídeo intestin al vasoativo podem afetar a
taxa de secreção de cloreto e de sódio no lúmen intes-
tinal. Como o metabolismo do cloreto está intim amen -
te relacionado ao do sódio, n a maior parte dos casos, os
fator es qu e estimulam a excreção do sódio ten dem a
aumentar a excreção do cloro.
Fatores determinantes
O excessivo consumo de sal, independente da fon -
te, associado à restrição de água doce, isto é, potável, de
qualidade, é o fator que deflagra a intoxicação.
O consumo excessivo de sal ocorre prin cipalmente
quan do: ( 1) os an im ais são privados de sal por muito
tem po ou, então, não são adaptados a alim entos com
elevado teor de sal e, subitamente, são expostos a essa
situ ação, fato que os levará ao consumo excessivo por
avidez; (2) os alimentos forem formulados de m an eira
in adequ ada o u fo rem m isturados in cor retam ente,
 Capítulo 34
perm itindo m aior concentração de sal; (3) houver admi-
nistração de sal em excesso para animais de companhia
com finalidade em ética, prática que deve ser desaconse-
lhada; (4) houver consumo de produtos contendo sal com
m istu ras contendo também sal, dentre outros. Há possi-
bilid ade do desenvolvimento d a hipernatrem ia nos cães
submetidos a exercício prolon gado e/ ou que brinquem
no mar. Todas essas situações sempre são agravadas quan-
do há restrição, ou ingestão insuficiente, de água potável.
Intoxicação por sód io
O consu mo de excessiva quan tidade de sódio, de
forma aguda, para resultar em hipernat remia, é den o -
minado de toxicose d ireta por sódio, toxicoses iônicas
agudas por sódio ou hipernatremia aguda. Nessas con -
<lições, os sinais clínicos o correm em 1 a 2 d ias e esse
excesso de sal ingerid o pode também ocasionar efeito
direto, por ser irritante para as superfícies mucosas oca-
sionará anorexia, vômito e/ ou diarreia.
A forma mais comum d e hipernatremia ocorre em
decorrência da ingestão restrita de água e é d enomina-
da toxicose indireta por íons d e sódio, toxicose crônica
por sódio ou hipernatrem ia crônica. Nesse caso, os sin ais
clínicos se d esenvolverão em período de 4 a 7 dias, com
alterações iniciais que podem até passar d espercebidas.
De maneira geral, o aumento do consumo de sódio
levará ao aumento d a concentração sérica de sódio. Esse
au men to d a osmolarid ade n o fluido extracelular será
percebido pelos osmorreceptores localizad os no hipo -
tálam o e o organism o responderá m anifestando sed e
para p romover a m aior in gestão de água. Paralelamen-
te a hipófise posterior liberará o hormônio antid iuréti-
co, que p r oporcion ará a r etenção d e água pelos r ins.
Essas respostas ocorrem rapidam ente p ara m anter a
osmolaridade dentro dos lim ites de n orm alid ade, m as
só serão suficientes se houver disponibilidad e de água
para o an im al.
Com a falta d e água e o aum ento progressivo d a
concentração sér ica de sódio, a água se deslocará d o
interstício e do líquid o intracelular para o líquido ex-
t racelular. O sódio atravessará passivam en te a barreira
hem atoen cefálica, aumentand o sua con centração nesse
fluido para con centrações acima das consid eradas nor-
m ais, isto é, acim a d a faixa compreendida ent re 135 e
150 mEq/L. Nessa fase, as células cerebrais terão sua
osm olarid ad e intracelular aumentada, o que levará ao
encolhim ento celular. Não havendo mecanism o de pro-
teção ad equado, esse en colhim en to celular levará ao
encolhimento cerebral que resultará na interrupção do
fo r necimento de san gue par a o céreb ro. Isso pod e
• Intoxicação por micronutrientes e pelo cloreto de sód io 431
resultar em rompimento de capilares e em hemorragias
sub ar acn oideas e subdurais. Quando há d esid ratação
intravascular importante, pod e haver um quadro seme-
lhante à convulsão e a morte do anim al.
Com o aumento progressivo dos teores de sódio nas
células cerebrais, haverá in ibição da glicólise e consequen -
te dim inuição na disponibilidade de energia para a célu-
la. Apesar d e o sódio atravessar passivamente a barreira
hem atoencefálica, sua saída é dependen te de processo
ativo. Assim, a resposta desse tecido à rápida dim in uição
do sódio sérico é at rasada e, por gradien te osm ótico,
ocorrerá entrada de água no cérebro ocasionando edema
cerebral com as consequentes manifestações clínicas, fato
frequen te nos casos agudos de hipernatremia.
As alter ações n a osmolaridade celular ocor rerão
tanto n o s casos agudos com o nos casos crônicos de
h ipernat rem ia e envolverão o acúmulo d e com p ostos
organicos osm oticamente ativos, com o a taurina, o m ioi-
A • • • • • •
nositol, glicerofosforil-colina, glu tamato, glutamina,
betaína e fosfocreatina. As concentrações máxim as des-
ses compostos ocorrem em período d e 48 a 72 horas e
eles podem represen tar 60% da alteração da osm olari-
d ade celular. Quand o a hipernatremia é corrigida, esse
mesmo período d e tempo é necessário para que esses
compostos voltem aos seus teores basais.
Dentre as espécies domésticas, os suínos parecem ser
os mais sensíveis à intoxicação por cloreto de sódio. Ape-
sar de a dose tóxica aguda de cloreto de sódio para suínos
ser d e 2,2 g p or quilo de peso corp oral, e para equinos,
ovin os e bovinos adultos a dose tóxica ser d e 6,0 g p or
quilo de peso corporal, a toxicidade do sal é influenciada
tanto pela idade quanto pelo peso corporal do indivíduo.
D oses que m atam suínos de 6,5 a 1Okg de peso corporal
têm pouco efeito em suín os d e 16 a 20 kg. Para cães,
apesar de a dose tóxica ser considerada d e 4 g por quilo
d e peso corporal, já foram iden tificad as m anifestações
clínicas com doses m enores. D e qualquer m aneira, con-
sid era-se que cães e gatos toleram, com segu rança, 3,7%
de sal n a d ieta total, quan do a água ad equad a p ara
consumo estiver continuam en te disponível.
D entro de uma mesm a espécie, quand o uma cate-
goria animal aumenta a exigência para a água, essa ca-
tegoria torna-se m ais sen sível ao quad ro tóxico pela
possibilid ade de restrição hídrica. Nesse sentido, fêmeas
em lactação são m ais sensíveis à hipern atremia.
Man ifestações clínicas
A ingestão d e excesso d e sal pod e levar à m en o r
consumo de alimento e à redução d o crescimento, sem
ou t ras m anifestações clín icas evidentes. Em bovinos,
432 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
essas manifestações foram n otad as em novilhas que
con su m iram água salobra, com 1,75% d e cloreto de
sódio e foi observado que vacas leiteiras que consum iram
água conten do 1,75% de cloreto de sódio tiveram redu-
ção n a produção de leite.
A intoxicação agu da p or sal, com con sumo de ele-
vadas doses de cloreto de sódio, induzirá ao vômito,
diarreia com muco n as fezes, dor abdominal e anorexia.
Porém as m anifestações clínicas m ais frequentes ocor-
rem de 24 a 48 h oras após a ingestão e inclu em opistó -
. . . ,
tono, n1stagmo, trem ores, cegueira, p ares1a e ate m esmo
flexão d os boletos. Po d e o correr secreção n asal e até
mesmo poliúria. Na evolu ção do qu adro o animal entra
em decúbito e ocorrem qu adros sem elh antes à convul-
são, com a m orte dos animais com prom etidos em um
perío d o d e 24 h oras ap ós o início das m an ifestações
clínicas. Em su ínos os sin ais incluem fraqu eza, prostra-
ção, trem ores musculares, convulções clônicas, com a e
m orte, em 48 horas.
Nos quadros subagu dos observad os em bovin os e
ovinos que ingerem água salobra, os animais apresentam
redução d o ap etite, sede, lacrimejam en to con stante,
princip almen te n os b ezerros, p erda de peso, desidrata-
ção, h ipotermia, fraqueza e diarreia. Se os anim ais forem
forçados a se exercitar ou à m anipulação intensa, podem
m anifest ar in coor den ação, convulsões tetânicas com
espum a na boca e n a n arin a.
Na intoxicação crônica, m ais observada em suínos,
ocorre falt a de ap etite, os an im ais ficam con stipados,
têm sede, apresentam inquietação e prurid o entre dois
e qu atro dias após a exposição ao sal. Ap ós essas m ani-
festações, uma sín drom e n ervosa ocorre en t re 12 e 24
horas, quand o os suín os m anifestam cegu eira e surdez
aparentes, ficam alh eios aos estím ulos do am biente,
vagam sem d estino (an dar com pulsivo) e pression am a
cabeça contra objetos (head pressing). Se os anim ais não
se recuper arem n essa fase, há início d as convulsões
epileptiform es recorren tes em intervalos constan tes de
cerca d e sete minutos, acom panhad as de tremores em
focinho e pescoço. As contrações clônicas dos músculos
do pescoço podem estar associad as ao opistóton o qu e
evoluirá até qu e o suín o assuma a posição de cão sen -
tado. Na sequência pode ocorrer convulsão clôn ica com
o an im al em d ecúbito lateral apresentando dispineia e
salivação. O suíno pode morrer por insu ficiên cia respi-
ratória ou então poderá relaxar e ficar em estado com a-
toso p or alguns momen tos, voltan d o sem rumo até que
ocorra o p róxim o episódio. De m an eira geral, o pulso
e a tem peratura estão den t ro dos lim ites fisiológicos,
exceto n os animais em convulsão, quando esses p arâ-
m etros estarão aument ados.
N as aves intoxicadas por cloreto de sódio, se obser-
va depressão, fraqueza, dispneia e morte súbita. Nos cães
a ingestão de sal em excesso indu z ao vômito dentro d e
h oras após a ingest ão, qu e pod e evoluir p ara diarreia,
tremores musculares e atividade de convulsão. A gravi-
d ade dos sinais clínicos foi observada quan do os teores
séricos de sódio ficaram acim a de 180 m Eq/L.
Dia gnóstico
Além d o h istórico/an am nese e da man ifestação
clín ica, animais com h ipernatrem ia apresen tarão con -
centrações séricas de sódio b em acima das consideradas
normais, isto é, de 135 a 145 m Eq/L para 160/170 m Eq/L
a 210 m Eq/ L.
A eosinopenia também é evidente durante esse es-
tágio e o retorn o do n ú m ero d essas célu las a valores
normais pode ser ind icativo de m elhora. Em bovinos as
mesm as m u dan ças p odem ser notad as, com exceção da
eosinopenia que n ão é observad a n essa espécie an imal.
As con cent rações de sódio no líquor estarão aumenta-
d as, exced en do as concentrações n orm ais.
N o exam e pós-m orte de an im ais int oxicados por
sal p od e-se observar irritação gást rica, inclu sive com a
p ossibilid de de úlceras e hemorragias. O conteúd o gas-
t rointestinal pode estar bastante ressecad o.
Nos casos de intoxicação aguda em bovin os, é ob -
servad a con gestão n a m u cosa do om aso e d o abomaso
e as fezes são flu idas e escuras. No exam e de an im ais
qu e sobreviveram por muitos dias se observa h idrop e-
ricárdio e edem a d e m ú sculos esqueléticos. Gastroen -
terite pode ser evidenciada em alguns suínos intoxicados
com grand es d oses d e sal, porém n a intoxicação crôn i-
ca n ão são observadas lesões macroscópicas.
No exame anátom o-p atológico dos casos agudos de
hip ernatremia, as lesões n eurológicas são restritas à ex-
p ansão do esp aço perivascular n o cérebro. Suínos com
intoxicação crôn ica apresentam, além d a expan são dos
espaços p erivasculares, característica do edema cerebral
agudo, meningite com grande n ú mero de eosinófilos,
que se estendem ao longo dos espaços de Virchow-Robin
no tecid o cerebral. Os suínos que sobrevivem p or m ais
tempo p odem apresentar poliencefalom alácea residual.
A d etermin ação da quantid ade d e cloreto d e sód io
nos tecidos, em especial no cérebro pode ser de valor diag-
nóstico. Teores de sódio cerebral superiores a 2.000 ppm
são con siderados diagn óstico con clusivo em su ín os e
bovinos. Con sidera-se, para os cérebros de bovinos e
suínos, teores norm ais d e sódio, n a base úmida, de 1.600
e 1.800 pp m , respectivam en te, p ara os cérebros b ovin os
,
e SU lnOS.
 Capítulo 34
Assim, para confirmação do d iagnóstico, há neces-
sidad e d e envio d e amostras d e aproximad amen te 50
gramas de tecido hepático, músculo esquelético, cérebro,
soro san guíneo, líquido cefaloraquid iano, hum or vítreo
ou hum or aquoso, alimento e água para a determ inação
da con cen tração de sódio. Para o exam e h istológico,
deve-se enviar metade do cérebro cortad o sagitalmente
e fixado em form alina.
O diagnóstico d iferencial deve ser feito para as me-
ningoencefalites bacterianas; para o edema in testinal, que
ocorre em suínos de rápido crescimento; doença do co-
ração de amora, mais frequente em suín os mais velh os;
polioencefalomalácia; pseudoraiva; e encefalomielite viral.
Prognóstico
O progn óstico para u m animal com h ipernatremia
decorrente de consum o excessivo d e sal e p rivação d e
água com m anifestações clínicas tanto na form a aguda
como na forma crôn ica é de reservado a bom, desde que
o tratamento seja feito com cautela.
Tratamento e profilaxia
O tratam ento para a intoxicação por sal tanto agu-
da com o crônica inicia-se com a remoção imediata da
fon te de in toxicação com a retirada do acesso ao ali-
mento e/ou à fonte de água salobra. Após essa medid a,
deve-se corrigir a hipernatremia e a hiperosmolaridade
séricas d e acordo com o quadro tóxico.
O objetivo do t ratamento é restaurar len tamente,
dur ante u m p eríodo de dois a t rês d ias, o equ ilíbrio
norm al de água e eletrólitos. A redução rápid a na con-
centração sérica de sód io aumentará o grad iente osmó-
tico entre o soro e o cérebro, seguindo o gradiente para
o cérebro, aumentan do a possibilidade de ocorrer ede-
m a cerebral grave.
Na intoxicação aguda, se os animais ainda não m a-
nifestaram sinal clín ico, deve-se permitir o acesso à água,
porém os indivíduos devem ser mon itorad os por vários
dias. Nos animais com manifestações clínicas, iniciadas
entre 12 e 24 h oras, o objetivo é reduzir a concentração
de sódio em 1 mmol/L (ou 1 m Eq/L) a cad a hora. Para
tan to, d eve-se escolher para os an im ais h idratados a
administração intravenosa de solução d e d extrose a 5%
em combinação com diutético de alça na proporção de
3,7 mL/ kg/hora para reduzir o sód io sérico em 1 mE-
q/ L/ h. Nesses an imais, em vez d a dextrose, pode ser
utilizada solução de cloreto de sódio a 0,45%. Se os ani-
mais estiverem hipovolêmicos d eve ser usado ou clore-
to de sódio a 0,9% ou outra solução cristaloide isotônica.
• Intoxicação por micronutrientes e pelo clo reto de sódio 433
Nos casos crônicos, inicialmente deve-se restrin gir
o acesso à água doce. Essa deve ser ingerid a em peque-
nas quantidades, por ém a in tervalos frequentes. Nos
casos avan çad os, quand o o animal não conseguir in ge-
rir água, essa deve ser administrad a por tubo estomacal
ou sonda naso ou orogástrica. Os teores séricos de sódio
nos animais com intoxicação crônica ou naqueles com
quadro de duração d esconhecid a, a hipernatrem ia deve
ser reduzida a uma taxa não maior que de 0,5 m mol/L/h.
A escolha d o fluid o a ser utilizado deve ser baseada na
h idratação do an im al, conforme recomendação anterior.
Quand o a concentração sérica de sódio for mensurada,
o déficit híd rico pode ser calculad o a partir da seguinte
fórmula:
Déficit de água livre (L) = 0,6 x PC x [(concentração
d e sódio sérica/valor d e referência para a
concentração de sód io sérica)- 1]
em que PC = peso corporal em quilogram as (kg)
Nas primeiras 24 horas não deve repor mais d o que
50% do déficit d e água livre, send o que o restante deve
ser substituído nas próximas 24 a 48 horas subsequentes.
O uso d e diu réticos como a furosemida pode ser
feito com o objetivo d e p revenir o d esenvolvimento de
edema pulm onar durante a fluidoterapia. Os flu idos
intravenosos levemente hipertônicos têm sido recomen -
d ados para reduzir a probabilid ade de desenvolvimen-
to d e edema cerebral. Os fluidos intravenosos devem
ser form ulados para aproximar a concent ração sérica
d e sódio do animal, ou, então, recomenda-se que o clí-
nico com ece com uma solução contendo 170 m Eq/L de
sódio e que diminua essa concen tração à medida que
os sinais clínicos sejam revertidos. Caso haja suspeita
d e ed ema cerebral, o uso d e manitol, dexametasona ou
d imetil sulfóxido pode ajudar no controle. Também
como tratamento suporte pode-se valer do uso de p ro-
tetores gastrointestinais.
Se a intoxicação por sal acometer um rebanho com
animais de grande porte, o consumo de água d eve ser
limitad o a 0,5% do peso corporal a intervalos de uma
hora, até que a hidratação normal seja estabelecida.
Caso um cão tenha ingerido grandes quantidades
de sal e ainda n ão tenh a apresentado sinais clín icos,
podem ser utilizadas substân cias eméticas. Porém , na
maioria dos casos a d escoberta é bem posterior à inges-
tão excessiva do sal ou da restrição de água, e os animais
afetad os já manifestam o quadro clínico. Nos casos d e
cães com hipernatremia aguda, pode-se utilizar enemas
d e água morn a com 6,6 a 11 mL de água por quilo de
peso corporal, repetid os a cada 1 a 2 h oras.
434 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria
Como m edidas de controle, tanto o sal como a águ a
devem estar disponíveis ad libitum em todos os momentos.
A água potável para todas as categorias animais n ão deve
conter mais que 0,5% de cloreto de sódio ou de sais totais.
No tempo frio, o acesso à água deve ser monitorado cons-
tan tem ent e, para garantir qu e essa água n ão congele e
fique disponível para o an imal. Para suínos as rações n ão
podem conter m ais qu e 1% de sal. A form a como o soro
proveniente da fabricação de queijos é fornecido aos suínos,
n orm almente dificulta a prevenção d a intoxicação por
sódio, a m enos que sejam utilizados soros livres d e sal.
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 Seção 6
Outros tópicos de interesse
em medicina veterinária

Mutagênese e carcinogênese
~ A mutagênese é um processo de mutações genéti-
INTRODUÇAO
Manter a capacidade de crescim ento e divisão da
m aioria das células até a idade adulta é uma vantagem
habilidosa da m aioria dos organismos vivos e que ga-
rante a diversidade dos tecidos. Além disso, a organização
dos tecidos biológicos é dotada de plasticidade celular
que favorece a m anutenção da vida. Essa habilidade da
morfogênese adquirida no processo evolucion ário dos
metazoários tem sido um a vantagem para a manutenção
de um organismo adulto, m esm o diante dos desgastes
frequentes, po r exem plo, no processo cicatricial e n a
reposição de células da mucosa intestinal. A com plexi-
dade gen ômica e a regulação gên ica precisam tornar
esses processos compatíveis com a vida. Contudo, essa
auton om ia e versatilidade pode ser preju dicial a u m
organism o quando as células sofrem um a falha do con-
trole genôm ico e, consequentem ente, um erro na infor-
m ação da sequência gênica pode contribuir para o des-
co ntrole da autorregulação. Assim , gen es m utados
propiciam a perda do controle do crescimento celular,
o que favorece o aparecim ento de um fenótipo anormal
que não é compatível com os processos fisiológicos e as
estruturas de um organismo.
O termo câncer é utilizado para descrever uma
doen ça m ultifatorial e de m últiplas etapas, decorrente
de um crescimento celular aberrante, e como se dá o seu
desenvolvimento é cham ado de carcinogênese.
Um carcinógeno é qualquer fator que aumente o
r isco de desenvolvim ento do cân cer, e o conhecim ento
sobre suas propriedades e classificação p ode ajudar n a
prevenção do câncer. O processo de transformação m a-
ligna p ode ser de natureza genética, p or exem plo, por
m eio de mutações, ou epigenética, que é decorrente de
um a alteração do padrão de expressão de genes por meio
de outros fatores que n ão a mutação.
Capítulo 35
Cri stina de Olive ira Massoco Salles-Gomes
Julia de Ca rva lho Nakamu ra
Victor Nowosh
cas que pode desencadear o câncer e que pode ser ge-
rado por diversos fatores (genéticos e ambientais), os
quais podem interagir de forma variada. Q uando ocor-
re uma mutação em célula germinativa, o câncer é cha-
mado de h ereditário, pois ocorre de um a geração para
outra (transmissão vertical). Quando não há associação
com o fator hereditário, o desenvolvimento do cân cer
pode ser decorrente do acúmulo de diversas mutações
som áticas tecido-específica, as quais, em razão da falha
no sistem a de reparo, p odem se tornar estáveis e serem
passadas para as células-filhas.
Pelo m enos nos últim os 50 anos, em especial em
virtude do desenvolvimento de técnicas m oleculares,
vários progressos foram feitos com relação ao entendi-
mento dos processos de m utagên ese e carcinogên ese.
Apesar de os estudos que relacionam a associação dos
fatores de r isco ambientais e genéticos no processo da
transform ação celular m aligna serem m ais frequentes
para seres humanos, mais recentem ente alguns estudos
em medicina veterinária descrevem os agentes mutagê-
nicos e carcinogênicos de exposição anim al.
BREVE HISTÓRICO
Registros m ilenares sobre a descrição de uma doen-
ça que remete ao diagn óstico de cân cer foram desco-
bertos ao longo da história da civilização humana, em
esp ecial aqueles descritos n os papiros egípcios e n os
livros ayurvédicos d a Ín d ia. Contu do, foi apenas n o
com eço do século XX que várias publicações seminais
impulsionaram as investigações sobre os efeitos de subs-
tân cias químicas n a gên ese do cân cer, m esm o sem a
identificação específica d as moléculas causadoras de
câncer em seus alvos celulares. O que limitou por m ui-
to temp o o avanço nessa área foi o desconhecim ento
438 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
dos mecanismos p elos quais os produtos químicos cau -
sam câncer e as m udanças m oleculares qu e caracterizam
a progressão d o tumor.
O bservações em seres human os prom overam a re-
flexão sobre diferen tes fatores d e risco associados ao d e-
senvolvimen to de algun s tip os de cân cer, em esp ecial
aqueles de risco ocupacional. Em 1775, um médico inglês,
sir Percivall Pott, atribu iu a alta in cid ên cia de câncer es-
crotal entre limpadores de chaminés p or causa do con-
tato da fuligem do carvão com essa região anatômica. Na
Alem anh a, em 1895, Ludwig Rhen descreveu qu e os tra-
b alhadores que m anuseavam cronicam ente p igm entos
foram m ais afetados com cân cer de bexiga. Um a década
dep ois da descob erta dos raios X foi observada u m a alta
incidên cia de cân cer de p ele n aqu eles indivídu os qu e
operavam os equ ipamentos de radiografias. Um dos pri-
m eiros relatos n ão ocup acionais ocorreu em 1761 pelo
médico in glês John Hill, que propôs a hipótese da relação
do rapé de tabaco e o aparecim ento do câncer n asal.
No âm bito da experimen tação animal, n o fin al de
1800 foram propostas três teorias para o câncer: Virchow
p ropôs que o câncer era resultad o de u m a inflamação
crônica; Lobstein e Recamier, e m ais tarde Coh nheim,
propuseram que o cân cer era consequência de um a dis-
fu n ção d o tecido embrion ário; e outros p esquisadores
propuseram que o cân cer era causado por agentes infec-
ciosos. Em 1908, Ellerm ann e Bang publicaram um tra-
b alho n o qual foi dem on strado qu e o filtrado livre d e
célu la cau sou leu cem ia em galinhas e Rou s, com esse
mesm o protocolo, observou sarcoma nessa espécie animal.
Com relação à carcin ogênese qu ímica, os pion eiros
n a p esqu isa exper imental foram os pesqu isad ores da
Universidade de Tóquio, Katsusaburo Yamagiwa e Koichi
Ich ik awa, qu e em 19 15 in du ziram carcin oma epider-
moide em coelh os após a ap licação rep etida de alcatrão
n a p ele do p avilhão auricular dessa esp écie animal. Nos
Estados Unidos, entre o p eríodo d e 1915 e 1929, foram
publicados relatos d o diagn óstico de osteossarcoma de
m an díbula d esenvolvido em mulheres joven s que m a-
n ipulavam u m isótopo fluo rescente para a pin tu ra d e
m ostradores d e relógios.
Ap esar de a pergun ta «o que causa câncer?" sem pre
ter intrigado a m edicin a, o avanço no conh ecim ento acer-
ca do processo de transform ação m aligna ap en as contou
com estu d os sistem atizados, m ais recentem ente, com a
criação d e diferentes en tid ad es govern amen tais respon -
sáveis em elaborar e conduzir estudos in vitro e in vivo
p ara avaliar o risco de mutagenicid ade e carcin ogenici-
dade causado p or d iferentes fatores. Em 1950 a Organ i-
zação Mundial de Saú de (OMS) organizou um sim pósio
que imp ulsionou a investigação n essa área, cujo tema
principal foi sobre a variação na in cidência de certos tipos
de cân cer observad a em d iferentes p artes do m u ndo.
Nesse evento, por m eio de um estudo epidem iológico, foi
p ercebido que imigrantes passaram a d esenvolver com
maior frequ ên cia algun s tip os d e cân cer que an tes n ão
eram observados no p aís d e origem . Esse fato levou à
hipótese da existência de um risco ambiental, mais do que
a in fluência de fatores gen éticos. Isso implicou a criação,
em 1965, d a International Agency for Research on Cancer
(!are - Agência Internacional para a Pesquisa do Câncer),
sediada em Lyon, na França, com o objetivo de promover
a investigação global sobre as causas de câncer em seres
hum anos. Essa agência atua até hoje de m aneira in terdis-
ciplinar e in dependente, reunin do diferentes profissionais
do m undo todo que produzem documentos, os quais dão
ap oio técnico p ara a avaliação d e risco p ara a saúd e hu-
mana, animal e ambiental. Além disso, essa agên cia coor-
dena um banco com 6 m ilhões de amostras de neoplasias
proven ien tes de m ais de 600.000 doadores d o m u n do,
p erm itindo o aprofun damento n a p esquisa do câncer e,
consequ entem ente, n a geração de programas d e preven -
ção e de estratégias d e cura p ara d iferentes n eoplasias.
" ~
ETAPAS DA CARCINOGENESE: INICIAÇAO,
~ ~
PROMOÇAO E PROGRESSAO
A carcinogên ese química é um processo m ultifato-
r ial qu e d ep en de d o n ível e do temp o d e exposição a
d eterm in ad o carcinógen o e p o d e ser d escrito em t rês
etap as: iniciação, prom oção e progressão.
A p rimeira etapa, iniciação, é p rovocad a por u m a
t ransform ação no cód igo gen ético de u ma célula, seja
uma m utação gênica p on tu al, m utação crom ossômica
(que afeta m ais de um gen e) ou mutação gen ômica (ca-
racterizada p ela alteração do núm ero de cromossom os).
Esse processo, irreversível, torna a célula «iniciada'' ou
«pré-n eoplásica':
Para qu e a célula pré-n eoplásica possa sofrer expan -
são clonal e tornar-se significativa do ponto de vista bio-
lógico, o organismo p recisa ser exposto aos chamados
promotores. Estes são substâncias, geralmente, n ão mu-
t agênicas d e efeito reversível e que, d e algu ma forma,
oferecem van t agen s à sobrevivên cia e à replicação de
célu las iniciadas. Mecan ism os de p rom oção incluem
estímulos à proliferação celular, in flamação crôn ica per-
sistente, inibição da diferenciação celular e perda do con-
trole n orm al d o ciclo celular, conferindo a essas células
resistên cia aos m ecan ism os de m orte programada.
A terceira etap a, p rogressão, caracteriza-se p ela al-
teração do comportamento do tumor, que se torn a pro-
gressivamente m aligno, isto é, cap az de invadir o tecido

localm ente e de provocar metástases. Em bora esteja
geralmente associada a m utações adicionais, a fase de
progressão n ão se lim ita a transfor m ações genéticas,
uma vez que células do m icroambiente tumoral secretam
fatores de crescim ento e citocinas de ação parácrina, e
as próprias células can cerígen as sintetizam fatores de
ação autócrin a, o que altera a expressão gênica dessas
células neoplásicas, conferindo-lhes fenótipo maligno.
CLASSIFICAÇÃO DOS CARCINÓGENOS
Historicamente, os carcinógenos químicos foram
classificados em genotóxicos, capazes de reagir direta-
m ente com o DNA, e não genotóxicos, que atuam por
m ecan ism os como ativação de receptores, alterações
epigenéticas, ligação a proteínas específicas etc.
Embora didática e frequentem ente encontrada nos
livros de Toxicologia, essa classificação é relativamente
sim plista e desconsidera o fato de que um a substância
pode induzir a carcinogênese de diversas form as se fo -
rem considerados os mecanismos bioquímicos e mole-
culares envolvidos.
Assim , a Iarc propôs, em 20 12, a caracterização de
carcinógenos hum anos de acordo com dez propriedades
consideradas fundamentais. A substância carcinogênica
deve apresentar, pelo menos, uma dessas características,
as quais são apontadas no Quadro 35.1 e que são comen-
tadas a seguir.
Substância eletrofíl ica ou ativada
metabo licamente tornando-se eletrofíl ica
Substân cias eletrofílicas são atraídas e reagem com
m oléculas ricas em elétrons, com o o DNA, o RNA, os
QUADRO 35.1. Características funda m entais de agent es car-
cinogê nicos, segu ndo a lnte rnational Ag ency for Research on
Ca ncer {larc)
Ser eletrofílico ou pode r se r ativado metabolica mente a um
composto eletrofíl ico
Ser genotóxico
Interferir em mecan ismos de reparo do DNA ou gerar
instabilidade genôm ica
Induzir alteraçõ es epigenéticas
Induzir estresse oxidativo
Induzir inflamação crônica
Ser imunossupressor
Modu lar efeitos mediados po r receptores
Causar imorta lização das células
Alterar a proliferação, a morte celular ou o suporte de nutrientes
Capítulo 35 • Mutagênese e ca rcinogênese 439
lipídios e as proteínas, formando ligações covalentes
cham adas de adutos.
Agentes eletrofílicos naturalmente ativos são deno-
m inados carcinógen os diretos. Já aqueles que sofrem
algum tipo de m etabolização e se tornam eletrofílicos
são cham ados de carcinógenos indiretos ou pró -carci-
nógenos, compondo a m aior parte dos carcinógenos
, .
genotox1cos.
São exem plos de pró -carcinógenos os hidrocarbo-
netos arom áticos p olicíclicos (com o o benzopireno e o
7,12-dimetilben z(a)antraceno - DMBA, presentes em
poluentes ambientais) e as aflatoxinas (sintetizadas pelo
fungo Aspergillus sp.), os quais são subm etidos à ativa-
ção pelo citocrom o P450s.
Outro exemplo é o uretano, um anestésico utilizado
em associação com cetam ina e xilazina em animais de
laboratór io du rante experim entos que investigam ati-
vidade neuronal cerebral e da retina.
Assim , a potência carcinogênica de um agente quí-
mico está associada à sua reatividade e ao equilíbrio
entre ativação metabólica e reações de inativação. Em
seres humanos, sabe-se que a suscetibilidade à carcino-
gênese é parcialm ente determinada pelos polimorfismos
nos gen es que codificam enzim as envolvidas n a bio-
transform ação de substâncias exógenas.
Substância genotóxica
Genotoxicidade é defin ida como o conju nto de
efeitos deletérios ao m aterial genético, que pode ou não
resultar em transformações mutagênicas, isto é, fixadas
e transm issíveis às células-filhas.
Os danos ao DNA podem ser resultado da formação
de ad utos, qu ebras da dupla-fita, ligações cruzadas e
alquilação de bases do DNA, desestabilizando a ligação
covalente entre a base e a desoxirribose.
Tentativas da maquinaria celular de reparar o dano
ao DNA podem levar a mutações. Como exemplo, tem -
-se a aflatoxina Bl , um pró-carcinógeno metabolizado
a composto eletrofílico, que se liga à guanina (G) e for-
ma adutos de DNA. Durante a replicação do material
genético, a leitur a da fita contendo o aduto pode ocorrer
de m aneira errônea e a guanina é substituída p or timi-
na (T) na fita recém-sintetizada. Assim, em seres huma-
nos expostos à aflatoxina B1, são encontradas mutações
pontuais (substituição de G por T ) n o gen e p53 de cé-
lulas de carcinom a hepatocelular.
Além de mutações gênicas pontuais, outros tipos de
mutação podem ocorrer como: m utação crom ossômica,
na qual as alterações se estendem a múltiplos genes (trans-
locações, duplicações, deleções, inserções, aberrações
440 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
cromossômicas), e mutação genômica, caracterizada pela
alteração no número de cromossomos (aneuploidia).
Substância que altera mecanismos de
re paro do DNA ou causa instabilidade
A
genom1ca
•
Uma vez detectado o dano ao DNA, a célula ativa
mecanismos d e reparo específicos, dependendo da in-
tegridade das bases nitrogenadas e da dupla- h élice.
Agentes químicos como o form aldeído impedem esses
mecan ismos em células humanas. Nos últimos anos, em
v irtude do poten cial mutagênico e carcinogênico do
formaldeído, pesquisadores, sobretudo anatomistas, têm
se dedicado ao desenvolvimento de métodos alternati-
vos à formalização d e cadáveres e p eças anatômicas,
como, por exemplo, a glicerinação.
Quanto à instabilidade genômica, uma das caracte-
rísticas fundamentais do câncer (comumente chamadas
de "Hallmarks of Cancer"), é evidenciada por aberrações
cromossômicas, mutações gênicas, instabilidade de mi-
crossatélites (pequenas deleções ou inserções em sequên-
cias repetitivas, denominadas microssatélites) e apoptose.
Substância que induz alterações
epigenéticas
Alterações epigen éticas são aquelas que não de-
pendem de mudanças na sequência de nucleotídeos,
mas que afetam a expressão gênica e o reparo do DNA.
Essas alterações ocorrem por: mecanismos como a
metilação do DNA; modificação pós- t ranslacional de
histonas (acetilação e metilação), alterando a confor-
mação da cromatina; e microRNAs (miRNAs), capazes
de controlar os níveis d e certas moléculas d e mRNA
no citoplasma, a eficiência d a tradução desses mRNA
ou ambos.
Um exemplo é a nitrosamina denominada 4-(me-
tilnitrosamino)-1-(3-piridil)-l-butanona (também co-
nhecida como NNK - nicotine-derived nitrosamine
ketone), que é capaz d e induzir metilação de genes su -
pressores de tu mor, diminuindo a expressão destes.
Substância que induz estresse oxidativo
O estresse oxidativo consiste no d esequilíbrio entre
a produção de espécies reativas d e oxigênio (Reactive
Oxygen Species - ROS) e nitrogênio (Reactive Nitrogen
Species - RNS), seja pela produção excessiva desses com -
postos (induzida de forma endógena ou exógena), falh a
na detoxificação ou ambas (para detalhes, veja Capítulo 4).
Por possuírem um ou mais elétrons não pareados, esses
radicais livres são extremamente reativos e podem in-
teragir com o DNA, provocando, por exemplo, quebras
da dupla-fita, remoção d e bases nitrogenadas, ligações
cruzadas en tre D NA e proteínas e t ranslocações cro-
mossômicas. D ependendo do local em que os danos ao
DNA ocorrem, pode ocorrer a ativação de oncogenes
ou a in ativação de genes supressores de tumor. Além
d isso, ROS e RNS podem induzir modificações estru-
turais em moléculas de RNA, proteínas e lipídios.
Sabe-se também que o estresse oxidativo é capaz de
interferir na sinalização celular, seja pela ativação de
enzim as (por exemplo, a proteína quinase C) ou pela
ativação/inativação d e fatores de t r anscrição gênica,
como NF-kB (Nuclear Factor kappa B) e HIF-1 (Hypo-
xia-Inducible Factor 1).
Substância que induz inflamação crôn ica
No século XIX, Virchow já havia criado hipóteses
acerca da correlação entre câncer e inflamação crônica.
Causada por agentes químicos ou infecciosos, a infla-
mação persistente é caracterizada por constante dano,
regeneração e/ou reparação tecidual. Sabe-se que célu-
las inflamatórias e seus produtos (citocinas, quimiocinas)
criam um microambiente que favorece a p romoção e a
progressão d e células iniciadas, cujos mecanismos de
controle do ciclo celular foram comprometidos. Além
de auxiliar diretamente a proliferação de células in icia-
das, o microambiente inflamatório facilita a promoção
e a progressão tumorais por indu zir o remodelamento
do est roma e estimular o desenvolvim ento de vasos
sanguíneos e linfáticos.
Substância imunossupressora
O sistema imune foi primeiramente descrito como
u m mecanismo de elim inação d e células tumorais, que
serviu d e base para o conceito d e vigilância imunológi-
ca, elaborado em meados do século XX por Macfarlane
Burnet. De acordo com esse conceito, o sistema imune
seria capaz de reconhecer e elimin ar tumores em de-
senvolvim ento.
O fato de um agente ser imunossupressor é, portan -
to, um mecanismo indireto envolvido na carcinogênese.
Células potencialmente neoplásicas que surgiram na-
t u r almente ou que foram transformadas por outros
carcinógenos podem escapar da vigilância imunológica
(atualmente descrita como "fase de eliminação").
Um exemplo d e agente imunossupressor é a ci-
closporina, utilizada em medicina veter inária para o

t ratamento de doenças imun om ediadas, por exemplo,
derm atite atópica e lúpus eritem atoso sistêmico. Outro
exemplo é a substân cia pró-carcinógena NNK (nicotine-
-derived nitrosamine ketone) encontrada na fumaça d e
cigarro, capaz d e interferir na ativação de linfócitos ci-
totóxicos e n a form ação de células T d e m em ória.
Substância que provoca efeitos med iante
ativação de rece ptores
Nesse caso, tanto a ativação de receptores de m em-
brana quanto a ativação de receptores nucleares causam,
em última instân cia, mudanças na transcrição gên ica,
p rom ovendo a proliferação e a sobrevivên cia de d eter-
minadas células.
A primeira categoria in clui receptores localizados
na superfície celular e que ativam cascatas de sinalização.
Um exemplo já mencionado é o NNK, que, além d e ser
genotóxico quando ativad o, funciona como agonista de
receptores colinérgicos nicotínicos e pode induzir cas-
catas de sinalização que levam à ativação d e oncogenes
e expressão de m oléculas d e adesão.
A segun da categoria se refere a receptores intrace-
lulares. Quando ativados, esses receptores migram para
o núcleo da célula, onde interagem com fatores de trans-
crição e m o dulam a expressão gên ica. Em m edicin a
veterinária, é amplamente conhecid a a influência hor-
m onal (m ediad a por estrógen o e progesterona) no de-
senvolvimento de tumores de m ama em cad ela. Outro
exem plo é o fenobarbital, comprovad amente capaz d e
causar tumores no fígado e tireoide de ratos.
Agente induz imo rta lização das células
Essa categoria está intimam ente ligada à carcin ogê-
nese viral. D e forma geral, os mecanismos utilizados por
vírus oncogên icos incluem: presença d e um oncogene
no genom a viral; integração ao gen om a d o h ospedeiro
e ativação de oncogenes celulares; expressão d e gen es
do hospedeiro por meio de fatores de transcrição virais;
expressão de "genes transform adores': que bloqueiam a
função d e p roteín as envolvidas n a regulação do ciclo
celular; e indução de inflamação crônica.
Em m edicina veterinária, um exem plo im portante
de tumor induzido por vírus é o sarcoide equin o, um a
n eoformação cutânea localmen te agressiva, porém não
m etastática. Acredita-se que o agen te etiológico seja o
vírus papilom a b ovino tipo 1 ou 2. N o Brasil, u m ter-
ceiro tipo de vírus foi associado a casos d e sarcoid e: o
vírus papilom a bovino tipo 13.
Capítulo 35 • Mutagênese e carcinog ênese 4 41
Agente que altera a proliferação, a morte
ce lular ou o suporte de nutrientes
A proliferação induzida por carcinógenos é resultado
d a falha de mecanismos envolvidos em cascatas de sina-
lização e controle do ciclo celular. Exem plifican do, um
agente carcinogên ico pode alterar a estrutur a de um re-
ceptor, que se torna ativo constitutivamente, ou então pode
in duzir o aumento d a expressão de um receptor estrutu-
ralm ente normal, o que diminui a quantid ade de ligante
(por exem plo, o fator de crescimento) necessária para
ativar a cascata de sinalização associada a esse receptor.
A sobrevivência d e células transform adas também
depende d e fatores como a resistência à apoptose e o
suporte de nutrientes, que pode ser favorecido por agen-
tes angiogênicos, os quais induzem a formação de novos
vasos san guíneos, e/ ou m utações gênicas que afetam o
metabolism o energético celular.
,
CARCINOGENOS EM MEDICINA
,
VETERINARIA
A maioria dos carcinógenos humanos foi identificada
e caracterizada utilizando-se m od elos animais. Por isso,
m uitos dos exemplos de carcinógenos abordados n esse
capítulo são referentes à formação de tumores em animais
de laboratório, amplamente estudados. No entanto, convém
ressaltar que an im ais de companh ia, muitas vezes, com -
partilham o am biente e hábitos de seus p roprietários,
tornando-os susceptíveis a estímulos potencialmente car-
cinogênicos, por exemplo, poluição e radiação.
Deve ser ressaltado que alguns estudos m ostraram o
desenvolvimento de tipos específicos de cânceres em cães,
os quais apresen tam distribuição geográfica sem elhante
à dos seres hum anos, por causa da exposição aos mesmos
carcinógen os. Esses animais pod em ser considerados,
consequen tem en te, modelos para estudar aspectos rela-
cion ados ao d esenvolvimen to d e neoplasias em seres
humanos e também sentinelas para o surgimento de lesões.
O Q uad ro 35.2 m ostra alguns exem plos d e carci-
nógenos de origem n atural e sintética que tanto os seres
human os como os anim ais podem estar expostos.
Os tipos d e agen tes com relatos de ação carcinogê-
nica confirm ada em an imais de companhia e de produ-
ção são d escritos, a seguir, de form a mais detalhada.
Agentes físicos carcinogênicos
Os an imais estão expostos aos mesmos agentes físi-
cos que podem desencadear cânceres nos seres humanos,
442 To xicologia aplicada à medicina veterinária
QUADRO 35.2. Carcinógenos de origem natu ral e sintética
Origem do Exemplo
. ,
carc1nogeno
Natural • Aflatoxinas (produzidas pelo fungo
Aspergillus sp.)
• Metais pesados (arsênio, níq uel, cádm io)
• Radiação ion izante
Sintética • Benzo[a]pireno (hidroca rboneto aromático
(como produto policíclico oriundo d a combustão
ou subproduto incompleta d e comb ustíve is fósseis)
indust rial) • Fumaç a d e cigarro que po d e conter a
nitro sam ina NNK
• Acrilam ida (pode estar pre sente e m
frituras)
• Benzeno
• Corantes (aminas aromáticas)
Fonte: adaptado de Choudhuri, Chanderbhan e Mattia (2018).
h avendo relatos d e casos relacion ad os à exposição d e
animais à radiação ultravioleta (UV) e ionizante.
Com o a pelagem é uma barreira natu ral de proteção
à radiação UV nos animais, seu efeito carcin ogênico não
é tão p revalente quan to em seres human os. Mas tem
importân cia para animais de pele e pelagem clara, p rin-
cipalm ente, em bovinos, equinos e felinos, e em regiões
de pelagem escassa, como orelhas, plano nasal e ao redor
dos olh os.
O carcin oma de células escamosas (CCE) é o tu mor
mais associado à rad iação UV em m edicina veterinária.
A influência da radiação UV é corroborada pela obser-
vação d e m aior o corrên cia de CCE em bovin os e equi-
n os em regiões com m aior incidência de luz solar, apre-
sentando padrão sem elhante ao observado n o cân cer
de pele em hum anos.
A exposição à radiação ion izante em an imais é pou-
co comum, m as pod e ocorrer d e forma ocupacional ou
em acid entes envolven do m aterial radioativo. Esse tipo
de radiação está correlacionad o à lesão tecidual, apop-
tose e modificação d a expressão gênica e proteica. Es-
tudos con t rolados demonstram que a exposição pro -
lon gad a de cães ao nitrato de plutôn io p ode levar ao
desenvolvim ento d e tum ores no t rato respiratório em
doses menores que aquelas em h umanos.
Agentes biológ icos ca rcinogênicos
Observa-se frequentemente em animais a associação
entre agen tes virais e o desenvolvimen to d e t um or es
sólidos ou leucemias. Os principais oncovírus em vete-
r inária são os papilom avírus, incluind o o vírus d a pa-
pilom atose bovina (BPV), e os retrovírus, incluindo o
vírus da leucemia felina (FeLV), o vírus da leucose bo -
vina (BVL) e d iversos outros que afetam outras espécies.
O BPV comumen te induz a formação de lesões h i-
perplásicas benignas em mucosa e pele de gado bovino.
A lesão usualm ente regrid e em animais sadios, m as se
o an im al n ão apresentar resp osta imun e adequ ad a e
h ouver exposição a outros agentes carcinogênicos, d en -
t re os quais o m ais comu m é a in gestão d e plantas d o
gên ero Pteridium, a lesão pode persistir e evoluir para
a m align id ad e. Infecção por cepas específicas de BPV
estão associad as ao desenvolvimento de neoplasias de
origem m esen quim al e epitelial em bexiga e trato uri-
nário de bovin os. Além disso, algumas cepas do BPV
estão associadas ao desenvolvimento do sarcoid e equi-
n o, um tumor fibroblástico agressivo, cuja relação com
o BPV foi sugerida por sua sem elhança histológica com
os papilomas bovinos e, posteriormente, confirmada por
biologia m olecular.
O FeLV é u m r etrovírus d e extrema importân cia
para os gatos d omésticos. O vírus é transm itido d e for-
m a horizontal pela proximidade d os anim ais infectados
aos sadios, podendo se m anifestar pela presença de cé-
lulas atípicas circulantes e n a medula óssea.
O BVL é u m retrovírus associad o ao desenvolvi-
mento de linfom as multicên t ricos e leucemias linfocí-
ticas em bovinos. Esse vírus infecta p referencialm ente
lin fócitos d o tip o B, levando à alteração de fu n ção e
causando u m a expansão policlon al ben igna que pod e
evoluir para a leucem ia. A persistência d essas células
alteradas em circulação ocorre pela alteração da h o-
meostase celular e d as taxas comuns de p roliferação e
apoptose.
Out ros retrovírus associados aos an imais d e pro-
dução in cluem os retrovírus d o grupo leucose/sarcoma
aviário e o vírus da reticuloendoteliose aviária. Foi su-
gerido que a infecção por esses vírus pode indicar um
r isco ocupacion al im portan te p ara trabalhad ores de
açougue e matadouros, um a vez que um risco maior de
desenvolver câncer de pulm ão foi observado entre esses
profissionais e já foram encontrados anticorpos no soro
d e h uman os expostos a esses vírus.
Ca rcinógenos químicos no am biente
Carcin ógenos ambientais são grandes responsáveis
pelo desenvolvim ento de n eoplasias em seres hu m anos
e também em animais.
A poluição atmosférica é um fator associado a d i-
versas doen ças nas cid ad es mais desenvolvidas, estando
associada ao aumento de dan os crom ossom ais e lesões
d e DNA em células d o trato respiratório. Lesões sem e-
lhantes já foram detectadas em cães viven do em am -
bientes urbanos com grand e poluição atm osférica.

O contato dos animais a carcinógenos ambientais
pode ocorrer pela inalação de partículas, absorção cutâ-
nea ou ingestão de resíduos aderidos aos pelos.
Apesar de não ser a única fonte, a fum aça do cigar-
ro é possivelmente um dos m ais importantes poluentes
do ar aos quais estão expostos animais de companhia.
As substâncias quím icas presentes na fumaça do cigar-
ro são os principais responsáveis pelo desenvolvim ento
de câncer em boca, faringe, esôfago e pulmões em seres
humanos. Animais de companhia, por estarem próximos
ao estilo de vida de seres human os, também estão ex-
postos a essas substân cias.
Muitos agentes carcin ogên icos e mutagên icos já
foram identificados n a fum aça do cigarro, levando sa-
bidamente à lesão oxidativa das células, com peroxida-
ção e danos diretos às fitas de DNA. Animais de com-
panh ia são con sid erad os sen t inela p ar a d oen ças
induzidas pela exposição ao cigarro, incluindo câncer.
Lesões do DNA foram detectadas nas células da orofa-
ringe de cães expostos cronicam ente à fumaça de cigar-
ro, e maior risco de câncer em pulm ão é sugerido em
animais cujos proprietários são fumantes.
O benzo(a)pireno (BaP) e as nitrosamin as são exem -
plos de compostos carcinogênicos importantes presentes
na fumaça de cigarro. O BaP no organism o interage com
receptores para hidrocarbonetos e com o citocromo P450,
alteran do a fun ção de receptores h ormonais, além de
gerar subprodutos capazes de formar adutos no DNA. As
nitrosaminas têm conhecida atividade alquilante do DNA.
A exposição crônica e intermitente do epitélio res-
piratório de cães ao BaP e às n itrosaminas resultou no
desenvolvimento de diferentes tipos de neoplasias n o
trato respiratório, a partir do oitavo m ês do estudo. A
exposição a esses carcinógenos induz alterações mor-
fológicas típicas de m alignidade, tais com o cariom ega-
lia, basofilia citoplasmática, pleom orfism o celular e
proeminência de nucléolos.
Agentes ambientais qu e também apresentam po -
ten cial carcinogênico e cujo uso aum entou exponen-
cialm ente ao longo dos anos são os praguicidas utiliza-
dos p ar a o controle de p ragas u rbanas e rurais, em
especial, os inseticidas piretroides, como a deltam etrina
e a ciperm etrina, e o herbicida ácido 2,4-diclorofenoa-
cético (2,4-D).
Os piretroides são classificados pela Iarc como per-
ten centes ao grupo 3, de compostos não classificados
com o carcinógen os em seres humanos. Apesar disso,
eles são desreguladores en dócrinos, com atividade es-
trogênica e antiprogestágena, podendo levar à quebra
da hom eostase hormonal, que, por sua vez, pode indu-
zir ao aumento da proliferação celular em tecidos, como
Capítulo 35 • Mutagênese e ca rcinogênese 4 43
a mam a, e favorecer o desenvolvimento de carcinomas.
Não há con cordância, entretanto, se isso ocorre de for-
ma direta, com a transform ação de oncogenes induzida
pela proliferação acelerada, ou de forma indireta, ace-
lerando a proliferação de células já transformadas.
Os piretroides podem ser absorvidos p ela pele e
rapidam ente se distribuem por vários tecidos, con cen-
trando -se esp ecialm ente n o tecido adip oso. Em um
estudo foi detectada a presença de piretroides na gor-
dura peritumoral de três dentre nove cadelas com ade-
n ocarcinoma. Os tumores associados à presen ça de
piretroides eram todos histologicamente mais agressivos
e apresentavam alta p ositividade para receptores de
estrógen o. Foi sugerid o que o efeito estrogênico dos
piretroides tenha estim ulado a proliferação das células
neoplásicas responsivas a estrógeno.
O 2,4-D é um herbicida utilizado nos centros urba -
nos para o tratamento de gram ados, sendo classificado
pela Iarc no grupo 2B, como possível cancerígeno para
seres humanos, com evidência de atividade imunossu-
pressora e de lesão oxidativa. Apesar da carcinogenici-
dade do 2,4-D não ter sido confirmada em cães, alguns
estudos observaram um risco aumentado de desenvol-
vimento de linfom a quando da exposição a herbicidas
químicos, incluindo o 2,4-D, nessa espécie anim al.
O utro agente que já foi associado ao desenvolvi-
m ento de câncer em cães e em seres hum anos é o am ian-
to. A exp osição ao am ianto tem caráter ocupacion al
relacionado à m orada e ao trabalho, e aumenta o r isco
de desenvolver mesotelioma e carcinoma de pulmão em
seres human os. O mesoteliom a em cães foi associado
ao risco de exposição ao am ianto não só pelo caráter
ocupacional dos proprietários, m as também pelo uso
de inseticidas na forma de talco, que pode conter essa
substância. A avaliação pós-morte do pulm ão de cães
com mesoteliom a demonstrou a presença de corpúscu-
los de amianto e corpúsculos ferruginosos, significati-
vam ente m aior que aquela do grupo-controle, e de for-
ma similar ao relatado em seres humanos.
Ca rcinógenos químicos associados à dieta
O im pacto da alimentação no desenvolvim ento de
tum ores em seres hum an os é bem estabelecido, m as
pouco abordado em animais. Estima-se que a exposição
de animais a carcinógenos nos alim entos seja cin co
vezes m aior do que em seres hu m an os, uma vez que
m uitos animais recebem dietas exclusivas de ração que
A •
contem tais agentes.
Em anim ais a pasto, a ingestão de Pteridium aquili-
num tem grande papel no desenvolvimento de tumores,
444 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
en quanto n aqueles que receb em rações in dustrializadas,
a presen ça de carcinógenos se d eve à contamin ação d a
matéria-prim a utilizada, como n o caso das micotoxin as,
ou pela form ação de subprodutos de seu processamento,
com o as aminas h eterocíclicas (AHCs).
Pteridium aquilinum é a ún ica planta que reconhe-
cidam ente leva ao cân cer em an imais. Em virtude de
su a toxicid ade, a su a ingestão em grandes quantidades
leva à aplasia de m edula, com curso fatal na m aioria dos
casos, m as a ingestão crônica de quant idad es men ores
leva a episódios de h em atúria intermitente e tend ência
à formação de tum ores (para detalhes, veja Capítulo 23).
Um a série de agentes imunossupressores, m ut agênicos
e carcin ogên icos foram isolados dessa planta, dentre os
qu ais destacam -se o ptaqu ilosídeo, que leva à alqu ilação
e form ação de adutos n o D NA, e a qu ercitina, qu e leva
a d efeitos n a fita de DNA e rearranjos cromossom ais.
Em b ovinos, a infecção p elo BPV associada à ingest ão
de Pteridium está correlacionada à form ação de neopla-
sias m alignas em bexiga e t rato gastrointestinal.
As m icotoxin as são poten ciais contam in an tes d e
ingredien tes vegetais, princip almente de grãos com o o
milho, que são matérias-primas comun s na fabricação
de ração. M u itas m icotoxinas são estudadas em razão
de seu s efeitos tóxicos e m utagênicos, destacan do -se as
aflatoxinas, fumon isin as e zearalen on as (p ara detalh es,
veja Capítulo 27). As aflatoxinas são con sideradas os
m ais potentes carcinógenos de ocorrên cia n atural, oca-
sion an do em lesões, m utações e form ação de adutos n o
D NA, enquant o as fu m onisinas e a zear alen on a são
ap on tad as como possíveis agen tes teratogênicos e car-
cinogênicos, associad os a tumores gastroin t estinais e
m am ários em seres human os.
Estudos mostram que as rações comerciais apresen -
tam pequena quantidade de m icotoxinas, estando dentro
do limite m áximo de tolerân cia estabelecido pela legis-
lação brasileira em d erivados de m ilho p ara con su mo
hum ano. Apesar disso, a presen ça d as micotoxinas é de-
tectad a em grande p arte das rações de cães, gatos e aves,
ten d o sido detectad as em até 98,6% das amostras an ali-
sadas, independentem ente da qualidade da ração testada.
Susp eita-se que a exposição crônica e cum ulativa a m úl-
tiplas micotoxin as n a alimentação dos anim ais, m esm o
que em pequenas quantidades, esteja correlacionada com
problem as graves de saúde, inclusive ao desenvolvimen -
to de tumores. N íveis m ais altos de aflatoxinas Bl, Gl e
G2 foram observados n a alimentação de cadelas com
tumores m amários, quando comp arad os aos de um gru -
po-con trole sau dável, corroboran do essa susp eita.
As am inas h eter o cíclicas são pro duzidas a partir
do efeito d o aqu ecimen to em compon en tes d a carne
ver m elha, como a creatina e os aminoácidos. Seu alt o
p oten cial mut agên ico foi observado em estu dos com
cobaias, nos qu ais as amin as h eterocíclicas foram asso-
ciadas ao desenvolvimento de tum ores m amários, pros-
t áticos, gastroin testin a is, hepáticos, en tre outros. Os
seres human os e os anim ais são expostos a qu antidades
p equen as, m as im p ortan tes, d esses carcinógenos, que
p odem ter efeitos acumulados ou sinérgicos com outros
carcin ógenos d a dieta.
Um estudo m ostrou a presença de alta concentração
de aminas heterocíclicas na p elagem de cães alimentados
com ração comercial conten do essas substâncias. O utro
estud o avaliou o poten cial m ut agênico d e aminas hete-
rocíclicas em d iferentes m a rcas d e ração para cães e
gatos, pelo teste de Ames, e resultados p ositivos foram
observados em 24 de 25 am ostras avaliadas. Houve gran-
de variabilid ade do p oten cial m utagênico, m esmo entre
d iferentes lotes da m esm a ração. A ativid ade mutagêni-
ca e a q u antidade d e am inas h etero c íclicas n a ração
foram consid eradas comparáveis aos n íveis encontrados
na d ieta hu m an a e ainda se sup õe que haja influ ên cia
de outros agentes mutagên icos desconhecidos n a ração.
Outro estudo em cadelas com tum ores m amários con -
seguiu associar o con sumo de rações com carn e verme-
lha em sua formulação ao risco de desenvolver displasias
e tu m ores, ap on tan do o risco d e m aior con sumo de
carn e m esmo em diet as caseiras.
Ca rcinogênese induzida por medica mentos
•
e por vacinas
Em alguns casos, a ação de medicam entos n o orga-
n ism o favorece o desenvolvimento de câncer em p equ e-
nos an im ais. Isso é observado, principalm en te, no u so
de con traceptivos, correlacion ado com o d esenv olvi-
m en to de aden ocarcinoma m am ário n os an imais d e
com p anh ia. Outra situação comum é o d esenvolvim en -
to dos ch am ad os sarcom as d e aplicação relacionados,
principalmente, com vacinação em gatos.
O desenvolvim ento do tecido m am ário está intima-
mente correlacionado ao ciclo dos hormôn ios ovarianos,
estrógeno e p rogesteron a, e sua influên cia se estend e a
diversos quadros fisiológicos e p atológicos. O uso d e
con traceptivos afet a o ciclo normal desses h orm ônios
em cad elas e gat as, e seus altos n íveis n o organ ismo
p od em criar um amb iente propício ao d esenvolvim en -
to de tumores.
Ambos os h orm ônios estão envolvidos com a pro-
life ração do tecido m am ário, p or ém observou -se u m
p ap el imp ortante d a progesteron a n o desenvolvim ento
de tu m ores m am ários em felin os e do estrógen o em

caninos. Várias evidências apon tam p ara a carcinogê-
n ese induzid a pelo uso de progestágen os sintéticos em
felinos domésticos e de zoológico; n esses últimos há alta
correlação de seu uso com o aparecim ento de ad eno-
carcinomas m am ários expressan do receptores de pro -
gesterona em su a sup erfície. Em cães, o uso de proges-
tágen os sin téticos desen cadeia ap en as h iperpl asia
mamária ou aparecimen to de tumores b en ignos, m as a
su a associação com estrógen os leva ao ap arecim ento de
n eoplasias m align as; a particip ação d o h orm ôn io do
crescimento indu zido pelos progestágenos já foi con si-
derada, m as não con firm ada.
Sarcom as d e aplicação são tu m ores qu e ocorrem
em felinos e estão frequ en tem ente associados à vaci-
n ação n essa esp écie, com p revalên cia d e 1 :2.000 a
1:4.000 casos de vacinação. Ent retanto, outros tipos de
in jeções subcutân eas e agen tes físicos, com o fios de
sut ura e microchips, já foram correlacion ad os ao d e-
senvolvimento d e sarcom as na pele. Portanto, fica evi-
den te que a com posição das vacin as n ão é o ú n ico
fator determin ante da formação d esses tu m ores. Ap e-
sar da causa m ultifatorial, a susceptibilidade observa-
da n essa espécie a lesões oxidativas observad as n a
in flamação é apon tad a como motivo p rin cipal para a
frequên cia d esses tu mores.
Sup õ e-se qu e os sarcomas d ecorrentes d e injeções
estejam relacionados com a inflamação crônica e inten-
sa indu zida por esse p roced im ento. As características
h istológicas d os t umores d emonstram grande qu anti-
dad e de células inflamatórias n a lesão, o que corrob ora
com essa hipótese. Além disso, o risco do aparecimento
de tu m ores au men ta a cad a n ova aplicação. Não está
claro o p ap el da comp osição da vacin a n a etiologia do
sarcoma d e aplicação, porém se suspeita do poten cial
dos adjuvantes em gerar inflamação, estimular a d ivisão
de fibroblastos e indu zir a form ação d e rad icais livres
que lesam o DNA.
REGISTRO,, DE PRODUTOS DE USO
VETERINARIOS E ESTUDOS DE
CARCINOGENICIDADE
A Portaria n. 74/ 1996, publicad a p elo M inistério d a
Agricultura e do Abastecim ento (Mapa), ab orda os rotei-
ros para registro de produtos biológicos, farm acêuticos,
farmoquímicos e de h igiene e/ou emb elezamen to de uso
veterinário. Nessa Portaria h á o item "Efeitos Biológicos
não Desejados" e dentre esses efeitos, o primeiro mencio-
n ado é o efeito carcinogênico; n esse caso, é preciso "d e-
clarar que o(s) componente(s) ativo(s) não é(são) carci-
n ogên ico(s) e, caso existam , devem -se anexar trabalhos
Capítulo 35 • Mutagênese e carcinog ênese 445
cien tíficos publicados ao dossiê do p roduto': Fica, p ois,
evidente a n ecessidade desse tip o de estudo.
Os estu d os, aceitos pelo Mapa, p ara investigar o
p otencial carcinogên ico de um pro duto d e uso veteri-
nário ob ed ecem a guias internacionais, como aqu eles
publicados pelo International Cooperation on Harmo-
nisation of Technical Requirements for Registration of
Veterinary Medicinal Products (Vich), d o qu al fazem
p arte os Estados Unidos, União Eu ropeia e Jap ão.
Os guias do Vich que abordam os temas de genoto -
xicidade e carcin ogenicid ade ( Guideline 23 e Guideline
28, respectivamen te) têm como objetivo avaliar a segu -
ran ça de resíduos d e pro dutos veterinários em alimen -
tos d estinad os ao consumo h umano e foram b aseados
em guias d a Organisation for Economic Co-operation
and Development (OECD ). D essa form a, o fo co desses
guias consiste em investigar, em última instância, o p o-
ten cial carcinogên ico em seres hum an o s, utilizand o
m o delos in vitro (estudos de genotoxicidad e) e in vivo
(estudos de gen otoxicidade e carcinogênese). Até o mo-
m en to, n ão fo ram publicad o s gu ias esp ecíficos para
avaliar o efeito carcinogên ico d e um p roduto n a esp é-
cie-alvo.
O Quadro 35.3 resu me os princip ais asp ectos do
gu ia do Vich que aborda o tema de genotoxicidade (Gui-
deline 23) e o Q u adro 35.4 ap resen ta o tem a de carci-
nogen icidade ( Guideline 28). Convém ressaltar qu e a
necessid ade d e testes adicionais d eve ser avaliada caso
a caso.
Geralmente, realizam-se en saios com ratos e ca-
m u n d on gos, m as diante d e justificativa cien tífica, os
estu dos p oderão ser realizados com apenas uma esp écie
d e roedor. Além disso, segun do a OECD (Test Guideline
45 1), o uso d e esp écies não ro ed oras poderá ser consi-
derado quand o h ouver evidên cias cien tíficas de qu e
essas espécies são mais relevantes p ara predizer o efeito
d o com p osto em seres h umanos.
Comp ostos n ão gen otóxicos n ão são testad os de
form a rotin eira p ara avaliação do poten cial carcinogê-
nico, mas pode-se exigir tal avaliação caso:
• O composto for m embro d e uma categoria qu ími-
ca sabid amente cap az de induzir n eoplasias em ani-
m ais ou em seres h um anos.
• Q u ando os estu dos de toxicidade sistêmica identi-
ficarem lesões p oten cialmen te p ré-n eoplásicas ou
ach ados indicativos d e n eoplasia.
• Quand o os estudos de toxicidade sistêm ica in dica-
rem que o com posto p ossa estar envolvido em m e-
canismos epigenéticos associad os a carcinogên eses
relevan tes para os seres h umanos.
446 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

QUADRO 35.3. Bateria pad rão de testes para avaliação de genotoxicidade de produtos de uso veteriná rio, segundo o Vich -
Guide/ine 23 (GL 23 - Studies to Eva/uate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food: Genotoxicity Testing)
Tipo de teste Referências Observações
Teste para ava liação de mutagênese OECD Test Guideline 471 Pa ra antimicrobianos, deve-se utiliza r a concentração máxima do
em bactéria (Salmonel/a typhimurium medicamento que não induz morte das bactérias e deve-se
ou Escherichia co/J) rea lizar um teste de mutagênese em células de mamífero (OECD
Test Guide/ine 476).
Testes in vitro devem ser realizados com e sem um sistema de
ativação metabólica (enzimas hepáticas que simulam a
metabolização do composto).
Avaliação do potencia l do OECD Test Guideline 473 Testes in vitro devem ser realizados com e sem um sistema de
medicamento de produzir efeitos OECD Test Guideline 476 ativação metabólica (enzimas hepáticas que simulam a
deletérios em cromossomos (teste in metabolização do composto).
vitro ou in vivo)

Teste in vivo para ava liação de OECD Test Guideline 474 A inclusão desse ensa io na bateria fundamenta l de testes teve
efeitos em cromossomos, uti lizando OECD Test Guideline 475 como objetivo a harmonização com as recomendações do ICH
células hematopoiéticas de roedores (lnternational Council for Harmonisation of Technical
Requirements for Pharmaceutica/s for Human Use).

QUADRO 35.4. Desenho experimental usualmente adotado em estudos de ca rcinogenicidade de p rodutos de uso veteri nário,
segu ndo o Vich - Guideline 28 (GL 28 - Studies to Evatuate the Safety of Residues of Veterinary Drugs in Human Food: Carci-
nogenicity Testing)
Modelo animal Número mínimo de Duração do Via de administração Número mínimo Parâmetros avaliados
animais por dose estudo de doses
Rato 50 machos e 24 meses Ora l 3 Morbidade, mortalidade, sina is
50 fêmeas específicos de toxicidade e
ava liação post mortem

Camundongo 50 machos e 18 meses Ora l 3 Morbidade, mortalidade, sinais

50 fêmeas específicos de toxicidade e
ava liação post mortem

9. BLACKADAR, C.B. World Historical review of the causes of

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~ endócrina, tanto in vivo com o in vitro, em diferentes
INTRODUÇAO
Nos últim os anos eviden ciou-se que m uitas subs-
tân cias quím icas presentes n o m eio am biente podem
interferir nas ações fisiológicas dos hormônios endóge-
nos. Essas substâncias, por alterarem a hom eostase de
diferentes hormônios, passaram a ser chamadas de des-
reguladores endócrinos. Estes rompem funções endó-
crinas, substituindo hormônios endógenos, bloqueando
a sua ação natural ou, ainda, aum entando ou diminuin -
do os n íveis de hormôn ios.
Atualmente, os desreguladores endócrinos são clas-
sificados de acordo com a classe de h ormônios cuja
função afetam. Nesse sentido, a m aior parte dos desre-
guladores endócr inos já catalogados são classificados
como esteroidais, que interfe rem principalm ente n a
atividade de hormônios sexuais, por exemplo, androgê-
nios e estrogênios, acarretando em falhas no processo
reprodutivo.
Diferentes classes de substâncias quím icas, como
praguicidas, plastificantes, surfactantes, organometálicos,
hidrocarbonetos poliarom áticos halogenados, entre
outros, podem ser classificados com o desreguladores
endócrinos. Grande parte desses poluentes antropogê-
n icos são r esistentes às degradações física, química e
bioqu ím ica, persistindo n o am biente, com atividade
tóxica, por longo tempo, muitas vezes sofrendo bioacu-
m ulação. O problema reveste-se de m aior importância
se considerarmos que a maioria dos praguicidas utili-
zados atu almente possu em atividade desregulad or a
endócrina. Essas substâncias, empregadas em larga es-
cala n o meio agropecuário, contaminam o solo, a água,
as pastagens e, inevitavelmente, os alimentos, tanto des-
tin ados à alimentação animal como humana. Nesse
sentido, alguns herbicidas, inseticidas, acaricidas e fun -
gicidas já most r ar am sua atividade des reguladora
Capítulo 36
Toxicologia da reprodução
A ndré Tadeu Gotardo
espécies anim ais, vertebradas e invertebradas.
HISTÓRICO
A suspeita de que substâncias químicas, contam i-
nantes ambientais, podem afetar o sistema endócrino
comprometendo a fisiologia reprodutiva não é nova. Na
década de 1920, pesquisas pioneiras eviden ciaram o
efeito de substâncias estrogênicas em animais de labo-
ratório. Em 1953, estudos já atribuíam atividade estro-
gên ica a alguns p r agu icidas amplamente utilizados
naquela época.
Sem dúvidas, os relatos de maior n otoriedade, en-
volvendo desreguladores endócrinos e alterações repro-
dutivas, foram aqueles relacion ados ao praguicida, or-
ganoclorado, o diclorodifeniltricloroetan o (DDT), e a
substância estrogênica sintética dietilestilbestrol (DES).
O DDT foi um inseticida amplamente utilizado em
todo o m udo, entre as décadas de 1940 e 1970, princi-
palmente no combate e na tentativa de erradicação de
mosquitos vetores de diferentes doenças, como a ma-
lária e o tifo (para detalhes, veja Capítulo 17). Entre-
tanto, no início da década de 1960, a bióloga marinha
Rachel Carson publicou o livro Primavera Silenciosa,
no qual a autora evidenciou possíveis efeitos negativos
resultantes da exposição de animais ao DDT, como
falhas no processo reprodutivo e o declínio de algumas
populações. Diversas pesquisas subsequentes compro-
varam a persistência do DDT no meio ambiente, bem
como a sua atividade estrogênica, capaz de gerar graves
distúrbios no sistema reprodutor de mam íferos e pás-
saros. A partir da obra de Carson, os governos de di-
versos países adotaram medidas restritivas ao uso de
praguicidas organoclorados, proibindo o seu emprego
e fab ricação, d iante dos riscos de contamin ação do
450 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
ambiente. Além disso, houve um despertar da comuni-
dade científica sobre os perigos da contamin ação am -
biental por substâncias químicas industriais produzidas
para diferentes fins.
Já o DES foi utilizado com o um potente estrogênio
sintético, com o objetivo de evitar o aborto e estim ular
o crescimento fetal em mulheres gestantes, entre os anos
de 1948 e 1970. Posteriormente, descobriu-se que crian-
ças cujas mães fizeram uso desse composto estrogênico,
ao atingir a puberdade, apresentavam disfunção no sis-
tema reprodutivo, redução na fertilidade, gestação anor-
mal, alterações imunológicas e, em alguns casos, câncer
vaginal. Atualm ente, sabe-se que uma das fases bastan-
te crítica à exposição aos desreguladores endócrinos é
justam ente o período gestacional. Vários estudos suge-
rem que substâncias que atuem no sistem a endócrino
podem ser responsáveis por efeitos duradouros no sis-
tema reprodutor após exposição in utero (para detalhes,
veja Capítulo 37).
Passados alguns anos, n a década de 1990, a preo-
cupação quanto às consequências da exposição a subs-
tâncias com ação n o sistema endócrin o torno u -se
ain da m ais intensa. O aumento do número de anom a-
lias reprodutivas, obser vado em difer entes esp écies
animais, cham ou a aten ção da com unidade cientifica.
Desde então, vários estudos vêm m ostrando que po-
pulações de peixes, aves, anfíbios, répteis e mamíferos
apresentam alterações na hom eostasia hormonal rela-
cionad as à exp osição am biental a substâncias d esre-
guladoras endócrinas.
No Brasil, o prim eiro relato dos efeitos de desregu -
ladores endócrinos data do início dos anos 2000, quan -
do foi observado o desenvolvimento de características
sexuais m asculinas em fêmeas de moluscos em decor-
rência da exposição a compostos orgânicos contendo
estanho, no litoral do Rio de Janeiro e em Fortaleza.
ENDOCRINOLOGIA REPRODUTIVA
Entre os diversos sistem as que compõem o organis-
m o de qu ase todos os an imais, o en dócr in o é aquele
resp on sável p ela coordenação entre todos os demais.
Trata-se de um sistema de comun icação que age por
m eio de m ensageiros químicos, os horm ônios, que re-
gulam importantes funções hom eostáticas e metabólicas,
incluindo, entre outras, a reprodução, o crescim ento e a
lactação. Portanto, cada órgão que compõe esse sistema
apresenta uma característica fundam ental, que é a de
produzir e secretar um determinado tipo de horm ônio,
que circula nos líquidos corporais, produzindo efeitos
específicos ao se ligar ao seu receptor, localizado n as
células-alvo, as quais estão distantes do local de produ-
ção e liberação do horm ônio.
O controle do sistema endócrino é realizado pelo
eixo hipotálamo-hipofisário, que possui como principal
função integrar o sistema nervoso central com o endó-
crino. Para tanto, o h ipotálamo recebe sinais n eurais
provenientes de outras regiões do encéfalo e os conver-
te em mensageiros químicos que regulam a secreção dos
horm ôn ios h ipofisários. Por sua vez, os horm ôn ios h i-
pofisários agem em órgãos en dócrinos localizados fora
do sistema nervoso central.
Assim, no que se refere à regulação da síntese dos
hormônios sexuais, o h ipotálamo secreta o horm ônio
lib er ador de go n adotrofinas (GnRH), em pulsos. O
GnRH, por sua vez, estimula as células gonadotróficas
da aden o-hipófise a sintetizar e secretar o h orm ôn io
luteinizante (LH) e o ho rmônio folíc ulo estimulante
(FSH). Esses dois horm ôn ios, conhecidos como gon a-
dotrofinas, têm como órgão-alvo as gôn adas, que pro-
movem a síntese ovariana e testicular de estrogênios e
androgênios, respectivamente. Os efeitos do LH e o do
FSH são distintos em m achos e fêm eas, porém, em am -
bos, o sistem a é constituído por duas células gonadais
que determ inam as ações dos horm ôn ios sexuais.
Os testículos são os responsáveis pela produção de
esperm atozoides e androgênios, os horm ônios sexuais
masculinos. A form ação dos espermatozoides é contro-
lada pelo FSH, LH e pela testosteron a, o principal an-
drogênio. Assim, o LH estimula as células de Leydig, no
testículo, a sintetizar testosterona, que, a seguir, difun -
de-se para as células de Sertoli adjacentes. O FSH esti-
mula a síntese da proteín a de ligação de androgênios
(ABP) nas células de Sertoli, estabilizando concentrações
elevadas de testoster on a necessárias para a esperm a-
togênese. Ainda, o FSH estim ula as células de Sertoli a
produzir proteínas n ecessárias para o processo de m a-
turação espermática. A testosteron a também é respon -
sável pelo desenvolvimento do órgão reprodutor m as-
culino, desde a gestação, além de aumentar a síntese de
proteínas, especialm ente nos músculos, e contribuir com
as funções an abólicas.
Os ovários são responsáveis por produzir e expelir
o óvulo, após o seu am adurecim ento. Também produ-
zem os hormônios sexuais, regulam a ovulação e o ciclo
estral, gar antem a m anuten ção d a gestação e são os
responsáveis pelo desenvolvim ento dos órgãos repro-
dutivos femininos. O ciclo estral é basicamente contro-
lado por quatro hormônios: o FSH, o LH, os estrogênios
e a progesterona, este último essencial para o desenvol-
vimento do embrião. No ovário, o LH estim ula as cé-
lulas da teca folicular a sintetizar u m an d rogên io, a

androstenediona. A androstenediona se difunde para as
células granulosas adjacentes, onde sofre a ação de uma
en zima aro matase e é convertida em u m composto,
denominado estroma, o qual, posteriormente, é reduzi-
do a estradiol, sen do o FSH responsável pelo aumento
da atividade d essa arom atase.
Os d iferentes p rocessos fisiológicos h o rm onais
são controlad os por mecanismos de retroalim entação
(feedback), que são ativados ou d esativados de acord o
com os níveis de hormônios encontrados no organism o.
Por exemplo, quando a con centração d e um determi-
nado hormônio no organismo é elevada, o caminho para
a sua síntese é, consequentem ente, desativad o. Ao con-
t r ário, quan d o a co n centração d e u m determin ado
horm ôn io é baixa, ocorre ativação da su a síntese e
-
secreçao.
Os esteroid es sexuais (estrogênios e androgênios)
p roduzidos pelas gônadas estimulam respostas especí-
ficas em células-alvo por m eio d a ligação a proteínas
especificas intracelulares e extracelulares, denominadas
receptores d e hormônios esteroides. Os receptores hor-
m on ais possuem elevada sensibilid ade e afinidad e por
hormôn ios específicos p ro duzidos pelo organ ism o.
Assim, concentrações horm onais extremam ente baixas
são suficien tes para gerar um efeito. O complexo for -
m ado pela ligação d o hormôn io ao seu receptor m o -
dula a transcrição gên ica, o rigin an d o u m a resp osta
específica. Entretanto, esses receptores hormonais tam -
bém podem se ligar a outras substâncias quím icas. A
capacid ad e de diferentes moléculas exógenas de se ligar
a receptores de androgênio e/ou de estrogênio constitui
o prin cipal m eio pelo qu al são observados efeitos re-
produtivos secundários à exposição aos desregulad ores
end ócrinos. Porém, os m ecanism os de ação d os d esre-
gulad ores end ócrinos não se limitam à ação estimula-
tória (agonista) ou inibitória (an tagon ista) de recep-
tor es h orm onais, m as t ambém envolvem alter açõ es
complexas n a atividade de d iferentes en zimas, q u e
participam da biossíntese e da m etab olização d e este-
roid es sexuais, geran do déficits funcionais end ócrinos
que, in evitavelmente, d esorganizam as funções fisioló -
gicas reprodutivas.
Deve-se salientar que o sistem a endócrino m antém
estreita relação com outros órgãos que não constituem
o seu sistem a. Um exemplo claro é o fígado, que não faz
parte do sistem a endócrino, e sim do sistem a d igestório,
mas que atua em conjunto, n a m edida em que mantém
o equilíbrio hormonal por m eio da metabolização dos
esteroides sexuais, a fim de perm itir sua excreção. Assim,
alterações em vias metabólicas hepáticas também podem
indiretam en te d esorganizar as funções end ócrinas.
Capítu lo 36 • Toxicolog ia da reprod ução 451
,..
SUBSTANCIAS DESREGULADORAS
ENDÓCRINAS COM EFEITO NA
REPRODUÇÃO
Segund o a Agência de Proteção Ambiental dos Es-
tados Unidos (Environmental Protection Agency - EPA),
desregulador end ócrino é qualquer agente exógeno que
interfere em síntese, secreção, transporte, ligação, ação
ou eliminação de horm ônios natu rais do corpo, que são
responsáveis pela manutenção, reprodução, desenvolvi-
mento e/ou comportam ento d os organism os.
Os desreguladores end ócrinos pod em ser substân -
cias orgânicas ou inorgân icas, cujo em prego se faz tan -
to em áreas u rban as com o rurais, e pod em aparecer
como resíduos ou subprodu tos der ivad os d e usos in-
dustriais dos mais diversos. Assim, abrangem um a gran-
d e variedade de m oléculas com diferen tes estru turas,
d ivid id as em dois grandes grupos: hormônios naturais
e substâncias sintéticas.
Hormônios nat urais
Os hormônios natu rais incluem não só os esteroid es
horm on ais e seus derivados, mas também os fitoestro-
A •
gen1os.
Esteroides sexua is natu rais
São produzidos e excretad os por d iferen tes orga-
nismos an imais em quan tidades variáveis, depend endo
d a id ad e, d o estad o d e saúde, d a dieta ou prenhez. Os
estrogênios, an d rogênios, progestágenos e derivados
naturais são excretad os, principalmente, pela urina, na
fo rma in ativa e são conjugados prin cipalm en te com
glicuron ídios ou sulfatos e, em men or proporção, n a
form a livre pelas fezes. Uma vez no meio ambiente, as
form as conjugadas são rapid amente hidrolisadas, d an -
d o origem às formas livres ativas e m etabólitos. Pode
haver grande contaminação por esses horm ônios e seus
metabólitos, tanto em meios urbanos, por m eio de d es-
cargas de esgotos dom ésticos nas águas superficiais, bem
como, principalm ente, na área rural destinad a à agrope-
cuária, pela contaminação do solo e da água pelos dejetos
d e animais de p rodução.
Fitoestrogênios
São substân cias químicas natu rais, con tid as em di-
feren tes plan tas, qu e p ossuem atividade estrogên ica.
Esses fitoquímicos som am m ais d e 12.000 substân cias
presen tes nos alimentos d e origem vegetal. Diferente-
men te dos hormônios sexuais, os fitoestrogênios não
são substâncias esteroidais, mas sim polifenóis estrutu-
452 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
ralmente difen ólicos. Pertencem, b asicam ente, à fam ília
dos flavon oides e das ligninas. Am bos os tipos de fitoes-
t rogênios apresentam ativid ade est rogên ica d a ordem
de 10·2 a 10·3 qu an do com parados ao estrad iol, ou seja,
a potên cia d e um fitoestrogên io é cerca de 100 a 1.000
vezes m en or que a d e um estrogênio endógen o. Esses
com p ostos n aturais são facilm en te biotran sform ados e
excretados pela urina e fezes, n a forma de glucoron ídios
e sulfatos conju gados, n ão sofrend o bioacum ulação.
Substâncias sintéticas
As substâncias sintéticas são produzidas industrial-
mente para diferentes fin alidades, sendo subdivididas em:
hormôn ios sintéticos, substâncias sintéticas utilizadas n o
m eio agropecuário e seus su bprodu tos, e substân cias
sintéticas utilizad as n a indústria e seus subp rodutos.
Hormônios sintéticos
São equivalen tes aos h orm ôn ios n aturais, produzi-
dos por in dústrias farmacêuticas, utilizados, por exem -
plo, em p rogramas de reprodu ção assistida em animais
de produ ção ou como anticon cepcion ais p or m ulheres.
Assim , como ocorre com os h orm ôn ios n atu rais, as
principais fontes de con tamin ação d e esteroid es sexu ais
sintéticos estão localizadas n as áreas rurais, destinad as
à agropecuária, e urbanas, p or meio d a con tamin ação
do solo e d a águ a pelos dejetos.
Substâncias sintéticas utilizadas no meio
ag ropecuário e seus subprodutos
Dentre essas substâncias, os princip ais representan-
tes são os praguicidas, que se torn aram importantes
contam inan tes am b ientais em d ecor rên cia d e su a ex-
tensa utilização em todo o mundo e, atualmente, formam
o m aior grupo d e substâncias classificadas com o desre-
gulad oras endócrinas. Muitos persistem n o meio am -
biente, por longos p eríodos, por causa, principalmen te,
da su a estabilid ad e qu ímica, baixa solubilidade em águ a
e elevada lip ofilicidade, pod en do ser facilmente bioa-
cu m ulad o s. Resíd u os d e d iferentes p ragu icid as vêm
sendo encon trad os n o solo, em r eservatórios d e águ a
superficiais e subterrâneas e n os alim entos. Nessa clas-
se estão incluídos inseticid as, h erbicid as e fu ngicid as,
os quais são m uito utilizados na agricultura, p ecu ária,
aquicultura, bem com o para uso domiciliar.
En tre os p ragu icidas sabidamen te d esregulad ores
en dócrinos, destacam-se os inseticidas organ oclorados,
como os ciclodien os (ald rin , dieldrin , en drin, clordano,
toxafen o, telodrin, isodrin , en dossulfano, h eptacloro e
m irex), o DDT e seus derivados, e os hexaclorocicloexa-
nos (lindano ); os inseticidas organofosforados e carbama-
tos (diclorvos, clorpirifos, p aration a, d iazinon a, carbaril
e carbofu ran o); os fun gicidas com o a vinclozolina; os
h erbicidas do grup o das triazinas (atrazina, simazina,
linurom e diurom ); e, ainda, praguicidas organometálicos,
com o o tributilestanh o, utilizado com o m oluscicida, al-
gicid a, fungicida e inseticid a (Quadro 36.1).
Substâncias sintéticas utilizadas na indústria e
seus subprodutos
Essas substâncias são comumente empregadas como
matéria-prima in dustrial, bens de consumo ou subpro-
dutos d e processos industriais como: ad itivos plásticos,
b ifen ilas policloradas, hidrocarbon etos aromáticos p o-
licíclicos, com p ostos organ om etálicos, alquifenóis, fta-
latos e, ainda, subpro dutos de processos in d ustriais,
com o as dioxin as e furanos, entre outros.
Ent re as diferen tes substâncias sintéticas d esregu-
ladoras en dócrinas destaca-se o bisfenol A (BPA), um
mon ômero de plásticos, policarbon atos e resin a-epoxi,
amplamen te emp regado n a fabricação de latas de ali-
m en tos e bebidas. Sabe-se qu e baixos n íveis d e BPA
p odem lixiviar das embalagens n as quais ele é utilizado
e, dessa man eira, acabam con tam in an do seu conteúdo
e o meio ambiente.
Os h id rocarbonetos a rom áticos p olicíclicos são
substân cias com atividade estrogên ica e grand e poten -
cial de b ioacum ulação, utilizados amplam ente por in -
dústrias petroquímicas e como subproduto da queima
d e gasolin a e óleo diesel.
As b ifen ilas policloradas, que tam bém p ossu em
atividad e estrogênica, foram amplamen te utilizadas no
p assad o como fluido d e t ran sferên cia d e calor em ca-
p acitores e transformadores. Em b ora a produ ção desses
com postos tenha sido banida em 1980, estes ainda são
en contrad os em instalações antigas e no m eio am bien -
te, em virtude de sua elevada estabilid ade, lip ossolubi-
lid ad e e p oten cial de bioacum ulação e biom agn ificação.
Os alquifenóis apresentam um a grande variedad e
de aplicações, como detergentes in dustriais e domésticos,
lubrificantes, emulsificantes e podem estar presentes em
pro dutos de uso p essoal (crem es, m aqu iagem , en tre
ou tros). A con tam in ação am bien tal p or esses agentes
ocorre duran te a sua produ ção e uso. Um a vez n o am -
bien te, os alquifen óis são biod egrad ados, origin an do
metabólitos altamen te lipofílicos, persistentes e com
- A •
açao estrogen 1ca.
Dioxin as e fu ranos são exemplos de desreguladores
endócrinos que n ão são pro du zidos com ercialmen te,
mas, sim, gerados como subproduto não inten cional de
processos indu striais e d e com bustão d e substân cias e/
 Ca pítulo 36 • Toxicologia da reprodução 453

QUADRO 36.1. Efeito de difere ntes substâ nc ias s intét icas ou materiais que con tenham o cloro. Essas substân cias
desregu ladoras e ndócrinas sofrem dispersão atmosférica e, p or serem extrem amen-
Praguicida Efeito desregulador endócrino te persistentes n o m eio ambiente, são en contrad os em
A lacloro Compete com os receptores de d iferentes m atrizes como solo, sed im en tos, ar, água,
estrogên io e progeste rona. A ltera a
. , . .
veget ais e ate mesm o em anrma1s.
biot ransformação de esteroides
O Quad ro 36. 1 apresenta algumas substâncias sin-
Atrazina Antiandrogênico. Estrogênico. Induto r téticas desreguladoras endócrinas, com efeitos já bem
de aromatase. A ltera os níveis de LH e
prolactina d escritos n a literatu ra.
Benomil Indutor de aromatase. Eleva o nível de
estrogên io QUESTÕES IMPORTANTES NA
Captana Antiestrogên ico DESREGULAÇÃO ENDÓCRINA
Carbendazim Indutor de aromatase. Eleva o níve l de REPRODUTIVA
estrogên io
Carbofurano Eleva os níveis de progesterona e Uma série de fatores são fu n dam entais p ara a com -
estradiol. Reduz o nível de preensão com p leta d os m ecan ismos de ação e conse-
testoste rona quên cias d a exposição à desregu ladores endócrinos.
Cipermetrina Estrogên ico Assim, a seguir, são apresen tados alguns con ceitos es-
Ciproconazol Inibidor de aromatase. Reduz o nível tabelecid os nessa área.
de est rogênio. Aumenta o nível de
androgênios
DDT e metabólitos Antiandrogênico. Estrogênico
Hormese
Diazinona Estrogên ico
A an álise d e r isco à exp osição aos d esregu ladores
Diurom Antiandrogênico endócrin os durante m uito tempo foi realizada com b ase
Fenvalerato Antagonista de progesterona no conceito de dose-resp osta tradicion al (curva m ono-
Glifosato Inibidor de aromatase. Reduz os níveis tôn ica; Figura 36. 1). Assim, acredit ava-se que o efeito
de est rogênio desregulador en dócrin o estaria diretamente relacion ado
Lindano Reduz os níveis de progesterona à con cen tração da molécula no tecido-alvo de ação, ou
Met iocarbe Antiandrogênico. Estrogênico seja, qu anto maior a d ose, maior o efeito. Dessa form a,
Metoxicloro Estrogên ico pretendia-se estab elecer limites d e segurança p ara a sua
Mirex Estrogên ico utilização sem que houvessem efeitos tóxicos. No entan -
Parationa Inibe hormônios gonadotróficos to, nos diferentes sistemas hormon ais essa lógica simples
algumas vezes não é aplicada. De fato, as resp ostas en -
Procloraz Antiandrogênico. Antiestrogênico
d ócrinas endógen as podem apresentam p adrão bifásico
Trifura lina A ltera o metabolismo de esteroides
hormonais (não m onotônico; Figura 36.1), ou seja, um mesmo hor-
V inclozolina Compete com os receptores de
môn io apresen ta m ais de um efeito d ep en den do do seu
androgênio. A ltera o metabolismo de p adrão d e liberação (alta ou b aixa frequ ên cia) e/ou do
esteroides ho rmonais seu nível sérico. Por exemplo, o GnRH quan do liberado
Substâncias sintéticas Efeito desregulador endócrino p elo hipotálam o em baixa con cent ração e elevada fre-
utilizadas na indústria qu ên cia estimula a h ipófise a produzir e liberar FSH e
e seus subprodutos
LH. Já a liberação de Gn RH hipotalâmica em baixa fre-
A lquifenois Estrogên ico. Compete pela ligação
quência e elevada concentração inibe a produção e libera-
com globu linas ligadoras de
hormôn ios sexuais ção de FSH e estim ula a liberação de grande quan tid ad e
Bifenilas policloradas Estrogên ico. Antiandrogênico de LH . Esse m ecan ism o h orm on al é de fu n d amen tal
importância para o correto desenvolvim ento dos folícu-
Bisfenol A Estrogên ico. A ltera expressão de
g lobulinas ligadoras de hormônios los ovarianos e para qu e ocorra a ovulação.
sexuais A esse padrão de respost a n ão m onotôn ico ou bi-
Dioxinas e f uranos Antiestrogên ico fásico d eu-se o nome d e h orm ese. Esse conceito já era
Ftalatos Antiestrogên ico bem d efinid o para alguns h orm ônios e neurotransmis-
Hid roca rbonetos Estrogên ico sores en d ógenos. Porém com eçou a ser relacionado aos
aromáticos efeitos d os desreguladores endócrin os n a década d e
policíclicos 2000, qu ando se verificou qu e as resp ostas d iante d a
454 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
exp osição aos d iferentes d esregulad o res en d ó crin os
pode n ão ser depen dente d a dose. Atualm ente, sab e-se
que gran de parte dessas m oléculas n ão apresenta um a
cu rva dose -resp osta n ão m on otôn ica, ou seja, d oses
extremamente baixas são capazes de desencadear efeitos
tóxicos semelh antes ou até m ais poten tes do que doses
elevadas ou , ain da, os efeitos pod em ser exatam en te
op ostos em altas d oses versus b aixas doses.
Exposição a múltiplos agentes
Emb ora do ponto de vista experimental seja comu m
avaliar o efeito de cada m olécu la de forma isolada, a
realidad e é qu e n o ambiente elas coexistem e é, portan-
to, plausível qu e tenham ação en t re si, p o dend o o seu
efeito ser aditivo, sinérgico ou de p otenciação.
Exposição in útero
Sabe-se que existem determ in adas fases do d esen-
volvim ento em que h á m aior vulnerabilid ade à ação de
desreguladores end ócrinos. A exposição de um adulto
a um desregulad or en dócrin o pod e ter consequências
m uito d iferentes d a exposição de um feto ou n eonato.
O desenvolvimento fetal e neonatal são períodos críticos
de grande susceptibilidade aos desregulad ores en dócri-
n os. Grand e parte d os danos causados p or essas subs-
tân cias ocorr em du ran te o início do desenvolv imeto
fetal e a gametogênese. Normalmente, esses danos levam
a mecan ismos fisiopatológicos adaptativos qu e compro-
m etem o desenvolvimento, send o as consequên cias da
exp osição m u itas vezes observada apenas na id ade adul-
ta, princip almente n o qu e d iz resp eito à repro dução.
ro
+-'
(/)
o
o..
(/)
Q/ NOAEL
o::
t Hermética
A Dose
FIGURA 36.1. Diferentes curvas dose-resposta. (A) Curva com padrão monotônico, na qual quanto maior a dose, maior o
efeito. (8) Curva dose-resposta hormética ou com padrão não monotônico; nesse caso, observa-se uma resposta bifásica,
na qual baixas doses levaram a uma resposta inibitória, enquanto doses elevadas levaram a uma resposta estimulatória.
NOAEL = nível sem efeitos adversos observáveis.
Nesse sen tido, mam íferos machos são m ais vuln e-
ráveis aos efeitos da d esregulação end ócrin a pela natu-
reza do desenvolv imen to d e seu sistema reprodutivo.
Nessas espécies o gen e Sry, p resente n o cromossomo Y,
d etermin a o d esenvolvimento dos órgãos gen itais mas-
culin os, inclusive dos testículos. Por sua vez, os testículos
secretam androgênios qu e d efin em o d esenvolvim ento
d o fenótipo masculino. Assim , o desenvolvimento fetal
masculino de m amíferos é completamen te depen den te
da secreção/ exp osição de níveis adequados d e esteroid es
sexuais. A exp osição in utero aos d esreguladores end ó-
crinos pode interferir nesse processo, alterando a p ro-
dução e/ ou secreção d e h or m ônios, com prom etendo,
asssim , o d esenvolvimento fetal. Estudos em an imais de
lab oratório mostraram qu e diferentes substâncias quí-
m icas desreguladoras endócrinas p odem de fato influen-
ciar o desenvolvim ento de órgãos sexu ais m asculinos,
incluind o testículos, epidídimos e próstatas, levan do à
diminuição d a fertilidade, infertilidade, criptorquidia,
redu ção dos níveis de testosteron a e aum ento de altera-
ções do t rato reprodutivo, com o cân cer de próstata.
Além disso, durante a gestação e lactação, p eríodos
de grande mobilização de gordura matern a, os d esregu-
ladores endócrinos, d epositad os no tecido ad iposo ma-
terno, tendem a ser mobilizados, elevan do os n íveis
séricos na circulação matern a e inevitavelmente aumen -
tand o a exposição fetal.
Efeitos epigenét icos t ransgeracionais
Os d esregulad ores endócrin os podem afetar n ão
apen as o indívidu o exp osto, m as, também , a sua prole
e subsequ entes gerações. A exposição de u ma fêm ea
o
l (O
U"
ro
NOAEL ::J
E
in
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Q/
t
- -- - --- --- --- ---- ---
+-'
w
(/)
o:: Dose
o
l (O
U"
·-
.o
·-
e
B Dose

gestan te a moléculas desreguladoras endócrinas, duran-
te o período de diferenciação sexual fetal, pode acarretar
em alterações epigenéticas nas células germ inativas fetais.
Ou seja, os efeitos podem ser transmitidos não pela mu-
tação gênica, mas sim por meio de modificações nos fa-
tores que regulam a expressão gênica, como a metilação
do DNA e a acetilação de h istonas, send o que essas alte-
rações são tran smitidas às futuras gerações levando a
alterações reprodutivas (para detalhes, veja Capítulo 37).
MECANISMO DE AÇÃO DE
,
DESREGULADORES ENDOCRINOS SOBRE
OS ESTEROIDES SEXUAIS
O m ecanismo de ação dos d iferentes desreguladores
endócrin os é complexo e ainda em grande parte desco-
nhecido. Assim, à luz d os conhecimentos atuais, sabe-se
que os desreguladores endócrinos podem atuar na função
hormonal esteroide de diferentes formas, rompendo fun-
ções reprodutivas, causando infertilidad e, ou, ainda, afe-
tando a diferenciação sexual, com consequente m asculi-
nização ou feminização. Tais alterações pod em ocorrer
de d iferentes form as, com o indução ou inibição da sín -
tese e/ou m etabolism o, interferência no transporte/liga-
ção com receptores, e alteração da transdução d e sinais.
Efeitos na biossíntese e metabo lismo de
esteroides sexuais
Os desreguladores end ócrinos podem influenciar a
biossíntese e o m etabolismo dos esteroides, com o ini-
bid ores ou ativadores de enzimas, ou alterando a expres-
são enzimática. A biossíntese d os esteroides sexuais e
seus derivados ocorre principalmente nas gônodas (tes-
tículos e ovários). Em bora haja diferen tes horm ônios
esteroides, todos possuem síntese sem elhan te nos está-
gios iniciais, e têm como precursor comum o colesterol.
O pr im eiro passo para biossíntese é a conversão do
colesterol em pregn en olon a, uma reação que ocorre
dentro da mitocôn dria. Assim, o transporte do coleste-
rol através das membran as mitocôn driais é um a etapa
lim itante da esteroidogên ese e d epen den te d a síntese e
função d a proteína regulad ora aguda esteroidogênica,
cuja expressão pode ser afetada por praguicidas sabid a-
mente desreguladores endócrinos, com o já comentado.
No interior da mitocôndria, o colesterol é convertido
em pregnenolona, em uma reação de hidroxilação, cata-
lisada pela enzima d esmolase, cuj a atividade também
pode ser inibid a por praguicidas, com o o dimetoato, o
glifosato e o metoxiclor. A inibição dessa enzim a inevita-
velm ente leva à dim inuição d os níveis de pregnenolona,
Capítulo 36 • Toxicologia da reprod ução 45 5
que é o hormôn io precursor dos esteroid es, entre eles a
testosterona e, por isso, esses d esreguladores endócrinos
são classificad os com o antian drogênicos.
O utra enzima fundam en tal para biossíntese de es-
teroides que é alvo de ação d e diferentes desreguladores
endócrinos é a arom atase. Essa en zima catalisa a con -
versão de androstenediona em estrona e de testosterona
em estr adiol, atuan do com o con troladora d a taxa d e
biossín tese de estrogênios nos ovários e testículos. A
atividade d essa enzim a é induzida por herbicidas, como
a propazina, simazina e atrazina, e por aditivos plásticos,
com o o BPA. Como consequência dessa indução obser-
va-se aumen to d os n íveis d e estrogênio e d iminuição
dos níveis de testosterona, caracterizando-se, assim, uma
ação antiandrogênica e estrogênica. Existem também
substân cias que podem inibir a expressão d a enzim a
arom atase, acarretando um efeito antiestrogênico, como
é o caso de alguns fu n gicidas, com o o fenarim ol e o
procloraz.
A 3~-hidroxiesteroid e desidrogenase (3~-HSD) e
17~-hidroxiesteroide desid rogenase ( 17~-HSD ) são
enzimas fundamentais para a produção de androgênios
nas células de Leyd ig testiculares. D iferentes desregula-
d ores endócrinos, tan to sintéticos industriais (perfluo-
roalquil, ftalato, BPA e benzofenona) com o praguicidas
(m etoxicloro, organoestanho e procloraz) agem como
antian drogênicos, inibindo d iretam ente essas enzimas
e, assim, reduzind o a síntese d e testosterona.
Alguns desreguladores endócrinos pod em atuar no
nível hepático, induzind o ou inibind o enzimas respon -
sáveis pela biotransform ação de hormônios esteroides,
levando à alteração dos níveis séricos de diferentes hor-
mônios. O D DT e seus análogos, por exemplo, são po-
ten tes in dutores da atividade das mono-oxigen ases
microssomais hepáticas, que atuam na biotransformação
de diferentes esteroides. Outro grup o de isoenzimas
responsáveis pela metabolização hepática d e esteroides
são as sulfotransferases, cuja ação é inibid a por ftalatos
e com postos fenólicos cloradas.
Efeitos no tra nsporte de esteroides sexuais
Após serem sintetizados, os horm ônios são trans-
portados até o local de ação pela corrente sanguínea. A
maio r parte d os esteroides p er manece n a circulação,
ligados à globulina ligadora de hormônios sexu ais este-
roid ais (SHBG), sendo apen as a fração livre disponível
para a ação nos receptores. Dessa fo rma, a ligação re-
versível às globulinas influen cia con sideravelmente a
d isponibilidad e d e hormônios esteroides livres e biolo-
gicam en te ativos. Assim, m oléculas que interfiram na
456 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
concentração de SHBG, ou m esm o a ligação de diferen-
tes ligantes não esteroides a essas globulinas, p odem
alterar consideravelmente a concentração livre de este-
r oides en dógen os e, por tanto, biologicamente ativos.
Além disso, a ligação de desreguladores endócr inos a
SHGB faz com que estes sejam distribuídos e cheguem
até tecidos-alvos. Nesse sentido, sabe-se que alguns plas-
tificantes com o ftalatos, alquifenois e o BPA competem
com os ligantes naturais de SHBG, com o di-hidrotes-
tosteron a, testosterona e estradiol, alterando a homeos-
tase dos esteroides e, consequentemente, o equilíbrio
androgênio-estrogênio.
Ligação com receptores esteroides
A ação dos desreguladores endócrinos pode ocorrer
simplesm ente pela ligação com receptores esteroidais
intracelulares ou de m em brana; com o resultado dessa
ligação podem ser desen cadeadas basicam ente duas
respostas distintas. A molécula desreguladora endócri-
n a pode se ligar ao receptor ativan do-o, mimetizando a
ação do esteroide endógen o (ação agon ista). Por outro
lado, alguns desreguladores en dócrinos se ligam aos
receptores sem ativá-los, bloqueando a ligação e ação
dos hormônios naturais, prejudicando sua resposta nor-
m al (ação antagonista).
Inúm eros desreguladores endócrinos competem
com o estradiol pelos receptores de estrogênio, enquan -
to outros competem com a testosteron a e di-hidrotes-
tosterona pelos receptores de androgênio. Dessa forma,
é possível que essas substâncias exerçam efeitos de fe-
minização ou m asculinização sobre o sistem a endócri-
n o. As substân cias estrogên icas, ou seja, agon istas de
receptores de estrogênio produzem efeitos de feminiza-
ção, são exemplos, o DDT, o m etoxicloro e o BPA. Já as
substân cias an d rogênicas, agon istas de receptores de
androgênio, produzem efeitos de m asculinização. Ainda,
as substâncias antiandrogênicas inibem a ação biológi-
ca dos androgênios, ligando-se e, con sequentem ente,
inativando os receptores de androgênios presentes n os
tecidos-alvo; são exemplos de substâncias antiandrogê-
nicas, o fungicida vinclozolina e o praguicida DDT. Já
as substâncias antiestrogên icas inibem a ação biológica
dos estrogênios ligan do-se e, consequentem ente, inati-
vando os receptores de estrogênios presentes nos teci-
dos-alvo; são exemplos, as dioxinas e os ftalatos.
A lteração da tra nsd ução de sinais
A ligação dos horm ôn ios esteroides com seus re-
ceptores específicos desencadeia uma série de eventos
intracelulares que envolvem interações entre proteínas
e fatores nucleares (cham ados de coativadores ou cor-
repressores ). Tais eventos são determinantes para are-
gulação, estimulação ou inibição da expressão de genes
responsáveis por respostas específicas. Esse é o m eca-
nismo genômico clássico envolvido com a transdução
de sinais. Os desreguladores en dócrinos podem inter-
ferir nas etapas desse processo de transdução de sinais
de diferentes form as. Por exem plo, o praguicida orga-
noclorado lindano reduz a quantidade de um fosfolipí-
dio presente n a membrana plasm ática, o qual é funda-
mental para síntese de proteínas sinalizadoras, com o,
por exemplo, o fosfatidilinositol. A redução dessa m o-
lécula inevitavelmente com prom ete a ativação da pro-
teína quinase C, levan do ao bloqueio da transdução de
• •
s1na1s.
MEIOS DE EXPOSIÇÃO AOS
DESREGULADORES ENDÓCRINOS
Um a gr ande variedade de substân cias é lançada
diariam ente no m eio am biente, das quais muitas são
sabidam ente desreguladoras endócrinas. Vários desses
poluentes antropogênicos são persistentes, lipofílicos e
têm baixa pressão de vapor, o que facilita a dispersão e
difusão ambiental. Assim, esses contaminantes ambien -
tais perm an ecem disponíveis para absorção e bioacu-
mulação por longos períodos em virtude de sua elevada
resistência à degradação física, química e bioquímica.
Os animais dom ésticos são expostos aos desregu-
ladores en dócrinos basicamente de duas formas. A pri-
meira, por meio do contato direto no meio ambiente ou
local de criação. A segunda, e principal, é pela ingestão
de águ a ou alim entos contam in ados. Nesse sentido,
estima-se que m ais de 90% dos desreguladores endó-
crinos são absorvidos por via digestiva e tendem a se
acum ular no tecido adiposo em maior ou menor inten-
sidade dependendo da sua lipossolubilidade.
Exposição em cães e gatos
Os efeitos dos desreguladores endócrinos em animais
de companhia, como cães e gatos, foram muito pouco
avaliados até o m om ento. Sabe-se que esses an im ais
com partilham o m esmo ambiente dom éstico dos pro-
prietários e podem , dessa forma, estar expostos a níveis
semelhantes de substâncias desreguladoras endócrinas.
Assim , estudos propõem que cães e gatos sejam utiliza-
dos com o sentinela para exposição humana, já que esses
animais de companhia podem apresentar efeitos tóxicos
sem elhante àqueles produzidos n os seres human os.

Por exemplo, tumores no trato reprodutivo associado à
exposição a elevad as concentrações de bifen ilas policlo-
rad as foram observados tanto nos cães e gatos como n o
ser h umano.
Além da exposição ambiental que animais de com-
panh ia compartilh am com seus p roprietários, a com id a
também pod e ser u m a via de exposição bastante impor-
tante. Nesse sentido, níveis elevados d e fitoestrogênios
e BPA foram identificados n a alimentação destinada a
animais de compan h ia. Porém, são escassas as inform a-
ções d os efeitos adversos dessas substâncias em cães e
gatos. Ainda, deve se considerar que brinquedos de plás-
tico para animais d e companhia podem conter aditivos
desreguladores endócrinos, representando um a impor-
tante via de exposição.
Exposição em animais de produção
Os efeitos dos desreguladores endócrin os são mais
comum ente observados em espécies que ocupam n íveis
tróficos mais elevados na cadeia alim en tar, com o os
carn ívoros e os on ívoros, um a vez que gran de parte das
m oléculas desregulad oras endócrinas sofrem biom ag-
nificação. Porém , sabe-se que a m aioria d os d esregula-
d ores endócrinos são praguicidas, os quais são larga-
m ente u tilizados no meio agropecuário; por tan to, há
grand e p reocupação com os efeitos da exposição d e
animais que ocupam n íveis tróficos inferiores da cadeia
alimentar, com o ruminantes e aves.
A utilização de praguicidas está direta ou indireta-
m ente relacionada à pecuária de corte e leite, à suino-
cultura e à avicultu ra de corte e postu ra. Os praguicidas
podem con tamin ar os an imais cr onicamen te, via ali-
m entação, contam inação ambiental ou pelo contato
direto, como n a aplicação de inseticid as para controle
de parasitas.
Pouco se sabe sobre os efeitos reprodutivos dos des-
reguladores endócrinos em animais de produção. Porém,
as escassas pesquisas científicas realizadas n essa área
deixam claro que, assim como ocor re com animais de
laboratório, os ruminantes e os suínos podem sofrer trans-
fornos reprodutivos severos, secundários à ação desregu-
ladora endócrin a de diferentes moléculas. Nesse sen tido,
a exposição experimen tal, pré e pós-natal, de ovin os a
compostos estrogênicos, como o dietilestilbestrol e p ra-
guicidas organoclorados, acarretou diminuição de ferti-
lidade de m achos. Da m esma form a, caprin os machos
expostos ao BPA apresen taram alterações hormonais,
testiculares e espermáticas, com consequente redução da
fertilidade. Ainda, observações realizadas a campo suge-
rem que poluentes ambientais podem afetar a reprodução
Capítulo 36 • Toxicolog ia da reprodução 457
d e bovin os e que os desreguladores en dócrinos se acu-
mulam n os tecidos de herbívoros que pastejam em áreas
contaminadas. Da m esma form a, em suín os, a exposição
a desregulad ores endócrinos como BPA e ftalatos pode
alterar os níveis de estrogênio e, consequentemente, levar
a transtornos reprodutivos em fêmeas.
Ainda, deve-se salientar que a exposição de an imais
d e p rodução aos desreguladores endócrinos também é
d e grande importância em saúde pública, uma vez que
os produtos de origem an imal podem veicular tais agen-
tes tóxicos. Nesse sentido, diversos trabalh os detectaram
a presença de resíduos de p raguicid as, desreguladores
endócrin os (DDT, lindano, aldrin, dieldrin, endosulfano ),
em leite, carne, ovos e seus d erivad os.
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Toxicologia do desenvolvimento
~ conceito foi transmitid o para as civilizações grega e ro-
INTRODUÇAO
Pod e-se d efinir a toxicologia do d esenvolvim ento
como o estudo dos efeitos nocivos causados por agentes
tóxicos (am b ientais ou m edicamentosos etc.) em um
con cepto em desenvolvimento.
O termo toxicologia do desenvolvimento está sen-
do em p regado há, relativamente, pou co tempo; n o
entanto, tem suas r aízes r elacionadas à teratologia,
termo utilizado antigamente para denomin ar alterações
de ordem estrutural no concepto. Etim ologicamen te,
a teratologia refere-se ao estudo d e m onstros ( origi-
n ad a da palavra grega tera tos, que d esign a monstro).
Portanto, por um lon go período d e tem po, seu campo
de investigação restringiu-se apenas às alterações mor-
fológicas, em particular, aquelas que envolviam o sis-
tem a esquelético.
No entanto, estudos realizad os no século XIX m os-
t raram claramente que out ros sistemas do organ ismo
também poderiam ser comprometidos quando uma
injú ria ocorre du rante o d esenvolvimento fetal. Conse-
quentemente, o term o teratologia passou a ser utilizado
como sin ônimo d a toxicologia d o desenvolvimento; n o
entan to, hoje abran ge não só as anormalidad es morfo-
lógicas, mas também avalia as manifestações n o retardo
do crescim ento, as alterações funcion ais, comportamen-
tais e/ ou morte d a prole.
É interessante ressaltar que a teratologia, como ciên-
cia d escritiva, antecede a linguagem escrita. Assim, po-
dem-se citar os ach ados de pinturas egípcias, datadas de
m ais de 5.000 anos a.C., as quais retratavam indivídu os
por tad ores d e fenda palatin a e acondroplasia. O povo
babilôn ico acreditava que o futu ro era p redito pelas es-
trelas e o n ascim ento de crian ças anormais seria o refle-
xo das constelações estrelares e, dessa maneira, previam
o fu tu ro, já que indicavam a posição das estrelas. Esse
Capítulo 37
A ndré Tadeu Gotardo
Silvana Lima Górn iak
mana. Assim, a palavra latina monstrum deriva de mons-
trare (mostrar) ou monere (avisar). Nesse sentido, acre-
d itava-se que tais crianças poderiam prever o futuro.
Já para Hipócrates (460 a 377 a.C.) e Aristóteles (384
a 322 a.C.), o desenvolvimento anorm al teria origem a
partir de causas físicas, tais como t rauma uterin o ou
pressão, ou seja, uma concepção bem mais racion al do
. , . . . ,
que as teorias puramente m1st1cas que ex1st1am n a epo-
ca. Mas mesm o assim Aristóteles compartilh ava da opi-
n ião geral de que as impressões maternas e emoções
poderiam influen ciar no desenvolvimento e, portanto,
recomendava que as gestantes olhassem fixamente, du-
rante várias h oras do dia, para uma lin da estátua, assim,
acreditava que o filho iria nascer igualmente belo.
Séculos e séculos se p assar am, e algu ns tratad os
foram escritos n a tentativa de fornecer explicações n a-
turais para a ocorrên cia das malformações; no entanto,
a maioria dessas eram absurdas e n ão se descartavam
as causas sobrenaturais.
Foi somente n o século XIX que se iniciou a terato-
logia experim ental, a partir dos estudos realizados por
Étienn e G. Sain t-H ilaire (1772-1844), pois foi aquele
que p rimeiro aplicou os prin cípios embriológicos para
o estudo do desenvolv imen to anormal, h oje também
d enominado dismorfogênese. Esse pesqu isador verifi-
cou que submeter ovos a diferentes condições experi-
mentais (físicas ou químicas) promovia o aparecimen-
to d e vários tipos de malfor mações. Graças a esses
estudos do início d o século passado já estava bem esta-
belecida a relação entre as perturbações ambientais e as
alterações no desenvolvimento de aves, répteis, peixes e
anfíbios. No entanto, embora houvesse uma farta lite-
ratura, demonstran do, inequivocamente, os efeitos de
tem peratura, m icrorganismos, toxin as e outras substân -
cias quím icas no desenvolvimento de malformações em
460 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
não mamíferos, pouco se avaliava o efeito desses agen-
tes no desenvolvimento de mam íferos, já que se acredi-
tava serem esses animais resistentes às malformações,
pois se julgava estar os conceptos dos mam íferos em u m
ambiente totalmente p rotegido da injúria produzida
pelos diversos agentes.
Foi então que Hale, em 1935, relatou, pela primeira
vez, o aparecimento d e malformações em mamíferos.
Nesses estudos conduzidos pelo pesquisador, verificou-
-se que porcas t ratadas com ração deficiente em vita-
mina A pariam proles que apresentavam fenda palatina
e anoftalmia. A seguir, em 1940, Warkany et al. mostra-
ram que a deficiên cia nutricional, bem como outros
fatores ambientais, também pod eria afetar o d esenvol-
vimento fetal.
Apesar d e vários pesquisadores, em diferentes par-
tes do mundo, relacionarem os defeitos no desenvolvi-
mento fetal com os fatores extrínsecos, pouco foi o im-
pacto dessas descober t as na p r ática m édica. Fo i
som ente em 1961, quando se associou a ingestão de
talid omida, um medicamento utilizad o como sed ativo
por mulheres grávid as, e o aparecimento d e severas
alter ações no feto, é que a toxicologia do desenvolvi-
mento tom ou grande impulso. Deve-se ressaltar que a
talid omida foi introduzida em 1956 e a sua retirada do
mercado ocorreu apenas em 1961, ou seja, essa substân-
cia foi utilizada por mais d e cinco anos, resultando em
mais de 7.000 crianças com m alformações par a que
fossem reconhecidos os efeitos em b riotóxicos desse
medicamento.
,
PRINCIPIOS DA TOXICOLOGIA DO
DESENVOLVIMENTO
Os princípios básicos da teratologia foram propos-
tos por Wilson, em 1973, e, embora muitos progressos
tenham ocorrido nessa área, ainda hoje esses princípios
básicos são mantidos e considerados em todos os textos
de toxicologia do desenvolvimento. São apresentados, a
. . . , .
seguir, esses seis princ1p1os.
A suscetibilida de à teratogênese depende
do genótipo do concepto
Nem todas as espécies anim ais são igualmente sus-
cetíveis ou sensíveis ao efeito tóxico de uma dada subs-
tân cia química. A variabilidade inter e intraespécies
pode se manifestar d e várias maneiras. Nesse sentido,
deve-se con siderar que uma substância que atua cau-
sando malform ação em uma espécie pode ter pouco ou
nenhum efeito d eletério em uma out ra espécie. Consi-
dera-se, ainda, que uma substância química pode p ro-
duzir efeitos similares em diferentes espécies animais;
no entan to, essas alterações vão variar n a frequên cia.
Além disso, uma substância que produz uma determi-
nada alteração em uma espécie anim al pode acarretar
alterações completamente diferentes em outra, ou outras
, . . .
espec1es an1m a1s.
A suscetibilidade à teratogênese varia com o
estágio do desenvo lvimento e o tempo de
exposição ao agente tóxico
Comparando-se com os indivíduos adultos, os or-
ganismos em d esenvolvim ento sofrem rápidas e com-
plexas m udanças dentro de u m período relativamente
curto de tempo; con sequentemen te, a suscetibilidade
do concepto ao insulto químico varia dram aticamente
dentro d e u m estreito espaço de tempo.
O p rim eiro estágio no desenvolvim ento é a game-
togênese. Esse processo se refere à formação d as células
germinativas, ao óvulo e ao espermatozoide. Esses ga-
metas se fundem, d u rante o processo de fe rtilização,
para form ar o zigoto. Sabe-se que os genomas materno
e paterno não são equivalentes, no que se refere à con-
tribuição do genoma do zigoto. O processo d o denomi-
nado imprinting ocorre durante a gametogênese, con-
ferin d o a certos genes alelos a expressão diferen cial,
dependendo se são de origem materna ou paterna. Sa-
be-se que o processo d e imprinting é suscetível a certos
agentes tóxicos. Por exemplo, a exposição a moléculas
desreguladoras endócrinas durante o imprinting pode
resultar em alterações no padrão de metilação de genes
específicos que afetam o fenótipo ou levam a déficits
reprodutivos muitas vezes de form a transgeracional, ou
seja, essa alteração pode se perpetuar por várias gerações
de descend entes.
Após a fertilização, o em brião segue pelo ovidu to
até o útero para que ocorra a implantação. Esse período
é cham ado de pré-implantação e é marcado por au-
mento d o número de células embrionárias e pela for-
mação da blastocele, dan do origem ao blastocisto. O
blastocisto, por sua vez, é formad o pelo embrioblasto,
que dará origem ao embrião p ropriamente dito, e pelo
trofoblasto, que originará membranas extraembrionárias
e estruturas d e suporte (por exemplo, a placenta). O
embrião, d urante a pré-im plantação, é relativamente
indiferenciado e possui grande potencial de crescimen-
to restaurativo. Assim, a toxicidade durante esse perío-
do n ormalmen te resulta em alteração no crescimento
ou morte ( esta última em virtude da falha no processo
de implantação), não send o, de maneira geral, verifica-

das m alformações n essa fase. Por exem plo, a exp osição
aos agentes D DT, à n icotina e ao metil-sulfonil m etano
(MSM), durante a pré-im plantação, leva à alteração d o
peso corp oral e/ ou cerebral e a m orte.
No entan to, há exceções, qu ando agentes t óxicos
podem causar m alformações após exposição durante a
pré-implantação. Acred ita-se qu e p or causa das rápidas
mitoses qu e ocorrem nesse p eríodo, subst âncias exóge-
n as que afetam a síntese e/ ou a integridade d o D NA ou
a form ação dos microtúbulos são, particularmen te, pe-
r igosas para o em brião em d esenvolvimento. Assim, a
exposição ao óxido de etilen o e a tri-etilen o-melamin a,
poucas h oras após a fertilização, pod e produzir m alfor-
m ação fetal; porém , ain da n ão se sabe os m ecanism os
pelos quais ocorre esse efeito. O utro exemplo é a admi-
nist ração a cam undongos de m etilnit rosourea en tre os
dias 2,5 e 4,5 de gestação, qu e result a em malformação
d o tub o n eural e fen da palatin a. D a mesma forma, o
acetato de ciproteron a e o acetato de m edroxiprogeste-
ron a podem p roduzir m alformações qu and o adminis-
t rados n o segun do dia d e gestação.
Ainda, duran te a pré-im plan tação, o endométrio
sofre alterações bioquím icas, controladas principalmen -
te p ela p rogesterona e pelo estrógen o, que o prep aram
para a implantação do embrião. Em um p eríodo de até
24 h após a ação desses hormônios, ocorre o p ico de
r eceptividade do ú tero ao b lastocist o, in dep enden te-
m ente da espécie anim al consid erada. Portanto, subs-
tân cias qu ím icas que alt eram esses hormônios, bem
com o substân cias que alterem diretam ente a cont rati-
lidade u terina e, consequentem en te, a moviment ação
do blastocisto, pod em in terferir n a im plan t ação. Essa
interferência n a implantação resulta qu ase sem pre em
embrioletalid ade.
Após a im plantação, o em brião p assa p or um pro-
cesso, denom in ado de gastrulação, que é a form ação dos
folhetos em brionários: o ectoderma, o m esoderm a e o
end oderm a. D urante a gastrulação, as células m igram
para uma estrutura denominada de linha p rimitiva. No
local ond e essa linha surge, tem-se a extrem idade caud al
e n o polo oposto, a cefálica. Existem vários toxicantes
que podem prom over malform ações de olh os, cérebro
e face, durante o períod o de gastrulação.
A formação da placa n eu ral é o m arco para a carac-
terização da organogênese, período no qual rudimentos
da maioria das estruturas corpóreas são estabelecid os.
Assim , em todas as espécies animais, a organogênese é
o período entre a diferenciação d as camadas d e célula
e a formação dos d en om inad os "órgãos m a iores': As
rápidas alterações qu e ocorrem nesse período requerem
proliferação celular, m igração celular, interação célula-
Capítulo 37 • Toxicologia do desenvo lvimento 461
-célula e rem odelagem tissular. Na organ ogên ese, fase
na qu al o concepto está altam ente su scetível ao apare-
cimento d e m alform ações, h á períodos de pico de su s-
cetibilid ade para cada estrutura formad a.
A h istogên ese, a mat u ração fu ncion al e o cresci-
mento são os processos m aiores que ocorrem duran te
o período fetal. O início d essa fase n ão sign ifica que
tod os os órgãos estão completamen te formados, e, sim,
qu e to dos eles pod em ser recon hecidos. Assim, nessa
fase verifica-se o d esenvolvimen t o d os órgãos, objeti-
vand o-se obter a su a fun cionalidad e antes d o nascimen-
to, seja estrutural (por exemplo, sinaptogênese) ou bio-
quím ica (por exemplo, indução de en zimas tecidu ais
específicas). A exp osição a teratógen os n essa fase n or-
malm en te resulta em efeitos no crescimento e n a ma-
tu ração funcional. Ent re os d efeitos mais prováveis de
serem observad os est ão as an omalias d o sistema n er-
voso central, órgãos reprodutivos e sistema imun e. Nes-
se sentid o, o d efeito observad o seria de, por exemplo,
d istúrbios com port amentais, m ent ais, déficit m otor,
qued a d e fertilidad e e im unodeficiência ou aparecimen-
to de d oen ças autoimunes. Há, ain da, a p ossibilidade d e
ocorrên cia de m orte se essas alterações forem vitais ao
desenvolvimento fetal. Podem ocorrer alterações estru -
turais durante o período fetal, no entanto, essas alterações
result am geralmen te em d efor mações (ruptura d e es-
truturas previam ente n orm ais) e não m alform ações. A
Figura 37. 1 ilustra os estágios do d esenvolvimento ani-
mal e a Tab ela 37.1 m ostra os p rincipais eventos ocor-
rid os na em briogênese n as prin cipais esp écies animais
d om ésticas, de lab oratório e no ser hu m an o.
Os teratóge nos atuam de maneira específica
(mecan ismos de teratogenicidade) em
cé lulas e tecidos em desenvolvimento
Um a substân cia teratógen a (isto é, que indu z mal-
form ações) exer ce seus efeitos celula res p or m eio de
mecanism o d e ação específico. Esses efeitos celulares,
p or su a vez, irão resultar em desenvolvimen to anorm al
do órgão ou sistema específico. Wilson, em 1977, propôs
os seguintes m ecanism os p oten ciais de ação p ara o te-
ratógen o: mutação, quebra crom ossômica, alteração na
mitose, alteração n a integridad e ou fu nção d os ácidos
nucleicos, dim inuição do suprim ento de precursores ou
subst ratos, alteração das características da membran a,
d esbalan ço osm olar e in ibição en zimática.
Exist e u m delicad o b alanço en tre a proliferação
celu lar, a diferen ciação celu lar e a apoptose (isto é, a
morte celular programada) no d esenvolvimento fetal, e
a alteração d essa relação pode prom over perturbações
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TABELA 37.1. Tempo de ocorrência (em dias) de algumas etapas do desenvolvimento em algumas espécies mamíferas
Eventos Camundongo Rato Coelho Gato Cão Macaco Bovino Equino Ovino/Caprino Suíno Homem
Blástula 2-3 3-4 2-3 6-8 8-10 5-7 5-7 3-8 3-4 3-4 4-6
Implantação 5-6 5-6 6-7 12-4 13-14 8-10 11-13 - 10 -14 10-12 6-7
Linha primitiva 7-8 8-9 6-7 13-4 14-16 18-20 14-18 14-5 13-14 11-12 16-18
1°5 som itos 7-8 9-10 7-8 13-14 14-16 20-22 18-20 15-17 15-15 13-15 20-21
1° arco branqu ial 8-9 10-11 10 -11 14-15 - 21-23 22-24 20-21 17-18 15-17 20
1°s batimentos ca rdíacos 9-10 10-11 10-11 21-22 23-25 23-26 21-24 22-25 18-20 19-24 22
Botões membros superio res 10-11 11-12 10-11 17-18 21-22 27-28 24-25 26-28 21-22 16-18 25-26
Botões membros anteriores 10-11 11-12 10 -11 18-19 21-22 28-29 26-28 28-30 22-23 18-20 31-32
- - - - - - - -
Fechamento do pa lato 15-16 16-17 19-20 31-32 30-35 49-50 54-56 46-48 35-38 34-36 56-58
Diferenciação da gen itália externa 16-17 19-20 21-25 - 33-35 38-46 56-60 43-45 41-43 36-55 90
Nascimento 20-21 21-22 31-334 60-65 60-65 165-170 280-340 330-340 145-155 11 2-11 6 267

Malformação e embrioletalidade
Malformação
Defeitos estruturais -----.i
(anomalias) e funcionais
FIGURA 37.1. Estágios do desenvolvimento do co ncepto, indicando os pe ríodos de maior possib ilidade de ocorrência
das alterações.
no ciclo celular. A seguir, são apresentados alguns exem-
plos da ruptura dessa relação:
• Interferência na apoptose: a morte celular progra-
mada ou apoptose refere-se a um tipo específico de
m orte celular, sob controle genético no em brião,
que é de fundamental importância para a morfogê-
nese normal. A apoptose é necessária para a remo-
delação de órgãos e tecidos, para o correto desen-
volvim ento neural e para degeneração de estruturas
primitivas. Assim, qualquer interferência nesse me-
canismo de morte celular program ada pode resul-
tar em m alformação. Um exem plo de teratógeno
que interfere com a apoptose é a talidomida. Essa
substân cia química induz apoptose durante o de-
senvolvimento embrionário dos mem bros, resul-
tando no que se denomina foco melia.
• Taxa de proliferação reduzida: a redução na pro-
liferação dos tecidos p ode ocorr er, por exem plo,
quando a dose do teratógeno fo r menor que aque-
la necessária para prom over a citotoxicidade. Nes-
se caso, se for possível a regeneração, somente ocor-
re retardo no crescimento de um determinado órgão.
• Impedimen to da movimentação morfogenética:
a migração celular pode ser impedida pelo decrés-
cimo de m obilidade celular. Assim , a alteração da
qualidade e quantidade da m atriz extracelular al-
tera a qualidade da adesão entre as células em vir-
tude da alteração de moléculas responsáveis pela
adesão celular. A matriz celu lar é composta por
ácido hialurônico, condroitina, condroitina-sulfa-
to, heparan o-sulfato, querta-sulfato e heparina e,
Ca pítulo 37 • Toxicologia do d esenvo lvimento 463
Ga metogênese Ga metogênese
(óvu lo) (espermatozoide)
Pe ríodo de pré-implantação
Pe ríodo de implantação
Período d e organogênese
Pe ríodo fetal
• histogênese
• maturação funcional
• crescimento
também , p or colágeno. Essas substân cias inter a-
gem com as integrinas, perm itin do o movimento
ou a adesão entre os tecidos, em um plan o dire-
cional. Portanto, níveis adequados, por exem plo,
de ácido h ialurôn ico, durante os estágios iniciais
da morfogênese perm item a migração celular e o
aumento da fluidez da matriz. Durante a diferen-
ciação, os níveis de ácido hialurônico decaem após
o aumento da agregação celular; nesse período há
o aum ento da pr odução de condroitin a -sulfato.
Substâncias como a brom odeoxieuridina in ibem
a produ ção de condroitina-sulfato, prom ovendo
defeitos nos membros e fenda palatina. A perda de
adesão pode também promover deformidades; por
exemplo, a cortisona, um anti- in flam atório este-
roidal, bloqueia a síntese de glicosam inoglicanos
e colágeno, o que acarreta ausência de fusão entre
os tecidos, resultan do, en tre outros defeitos, em
fen da palatin a.
Os m icrotúbulos e m icrofilamentos são componen -
tes celulares essenciais na contração celular e substâncias
com o a colchicina e a vincristina, que causam ruptura
destes, podem promover teratogênese. O cálcio é um
elemento essen cial para a função microtubular e dos
m icrofilamentos; portanto, o tratamento com EDTA,
um quelante de cálcio, reduz o movimento de células,
sendo já verificado, experimentalmente, o desenvolvi-
mento de malformações cardíacas.
• Alteração no pH intracelular: a concentração do íon
H+em células em desenvolvimento tem se mostrado
464 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
imp o rtante para o desenvolv imen to d os tecidos,
uma vez que se verificou qu e o p H intracelular
baixo é fund amen tal p ara vários processos celu -
lares, com o a proliferação, a comunicação in tra-
celular, as atividades enzimáticas e a polim eriza-
ção proteica do citoesqueleto.
• Redução da biossíntese de componentes essen-
ciais: a alteração na biossíntese do DNA, RNA, pro-
teínas e fontes de energia (ATP e NAD/NAPH) pode
produzir profun d as alterações n o crescimento e de-
senvolvim ento normais.
A exposição do feto ao teratóge no depende
de suas propriedades físico-q uímicas
Até antes da tragédia da talidomid a, com o citado na
Introdução, acreditava-se que a barreira placentária pro-
tegia completam ente o feto de substâncias a que a m ãe
estava sendo exposta. N o entanto, atualm ente, estud an-
do-se mais sobre o papel da placenta, observou-se que esta
é u m a m em b rana lipídica, que p ermite a p assagem de
substâncias de maneira bidirecional, ent re o com parti-
m ento fetal e o m atern o. Embora existam diferenças sig-
nificantes nos tipos de placenta, considerando-se as várias
espécies animais, essas d iferen ças parecem não exercer
papel preponderante na passagem através da placenta das
diferen tes substâncias químicas. Assim, a m aior impor-
tância nesse aspecto reside na possibilidade de a substân-
cia ser transportada pela placenta chegan do até o feto.
A passagem d a m aioria dos toxican tes pela placen ta
provavelmente ocorre por difusão passiva simples e a taxa
pela qual ocorre esse p rocesso está relacion ad a a suas
propriedades físico-quím icas. Portanto, a taxa de trans-
ferência d a substân cia para o feto é proporcional à cons-
tan te de difusão d essa determinada substância ao gra -
cliente de con centração entre o plasma m aterno e o fetal,
à área da troca e ao inverso d a espessu ra da membrana.
Além disso, deve-se considerar: a lipossolubilidade, o peso
m olecular, a ligação proteica (particularmen te com a
albumina), o grau de ion ização e as enzimas placentárias
que realizam biotransform ação d o toxicante.
As manifestações da alteração do
desenvolvimento são: morte fetal,
malformação, retardo no crescimento e
défi cits f uncionais
Essas alterações estão relacion ad as ao períod o do
desenvolvimento. Dessa m aneira, se, por exemplo, h ou-
ver injú ria n a fase d e p ré-implantação, n orm alm ente
ocorre a morte do embrião. Por outro lado, a organogê-
n ese é o p eríodo mais sen sível p ara qu e ocorram as
malformações, enquanto os defeitos estruturais (ou seja,
as an om alias) ou os defeitos funcionais provocados pela
injúria ocorrem n o períod o fetal (Figura 37. 1).
Embora m alformações e anomalias sejam considera-
d as os principais critérios para avaliação de teratogenici-
dade (veja adiante), já que são os mais óbvios e mais facil-
men te evid en ciáveis, d eve-se ressaltar que as desordens
funcionais podem ser incapacitantes, o que, para a criação
animal, pode represen tar muitas vezes prejuízos m uito
maiores que aqueles produzidos, por exemplo, por m al-
formações, pois nessa última situação a fonte do teratóge-
no pode persistir por longo tempo, já que é dificilmente
reconhecido. Nesse sentido, uma das grandes preocupações
da teratologia, atualmente, é procurar desenvolver proto-
colos que possam detectar alterações m ais sutis.
As manifestações do desvio do
desenvo lvimento estão relacionadas à dose
do age nte tóxico
Um a das principais características de um teratóge-
no é que seus efeitos devem ser dose-depend entes; por-
tanto, aumentan do -se a dose deve-se verificar aumento
d a toxicidade. Assim, o feto pode apresen tar desde ne-
nhum efeito até o mais grave, que é a morte (efeito letal).
A dose-depen dência dos efeitos tóxicos no concepto é
uma importante diferença entre a teratogênese e a car-
cinogênse/mutagênese. Nesses últimos, as anormalid a-
d es estruturais advêm da alteração de uma célula indi-
vidualmente, da qual as outras derivaram. Por outro
lado, na teratogên ese há a n ecessid ad e de que haja in-
jú ria em um determinado núm ero d e células, ou, então,
que a regeneração celular seja p rejudicada, indicando,
d essa m an eira, que h á um lim iar de d ose-efeito.
É importante frisar que o toxican te d eve prod uzir
seus efeitos embriotóxicos dentro de uma variação e em
d oses que não sejam tóxicas para a mãe, pois se houver
toxicidade m atern a a dism orfogênese pod e ser em de-
corrên cia d o efeito primário tóxico materno, o que não
é consid erad o teratogenicidad e.
EFEITOS TÓXICOS NA PLACENTA
A placen ta é um órgão m ultifacetado e, apesar d a
grande variabilidade entre as diferentes espécies no que
se refere à sua estrutu ra, em todas as espécies esse órgão
possui várias funções vitais ao feto, a saber: transporte
d e substâncias (por exemplo, am inoácidos, glicose, áci-
d os graxos livres e triglicérides, íons, metais, vitaminas
etc.) e excreção de substâncias (com o o dióxido d e car-

bon o, a u reia e a bilirrubina). A placenta tem também
papel fund amen tal n a produção d e estrógen os, proges-
teron a e h orm ônios polipeptídicos (prolactina, hormô -
nio do crescimento e lactógen o placentário).
A placen ta tem tam bém importan te papel n a bio-
transformação de substâncias. De fato, vários estudos vêm
mostrando que a placenta é capaz de realizar reações de
oxidação, redução, conjugação e hidroxilação. As reações
de oxidação envolvem primariamente as enzimas oxida-
ses d e fun ção mista (citocrom o P-450). As en zim as en-
volvidas n a redução u tilizam NAD PH (n icotinam ida
aden ina dinucleotídeo fosfato reduzido) e NADH (nico-
tinamida adenin a dinucleotídeo reduzido) como doado -
res de elétrons. As enzim as MAO (monoamino oxid.ase),
COMT (catecol-0 -metil-transferase), sulfatase, bem como
aquelas que promovem a desmetilação oxidativa também
têm sido id entificadas na placenta. Por tan to, qualquer
substância que p rom ova alteração nesse órgão pod e in-
diretam en te, mas d e maneira significante, d esenvolver
teratogenicid ad e.
A seguir são apresentados alguns dos m ecanism os
placentotóxicos que podem prom over d ism orfogênese.
Transporte de todos os nutrientes, oxigênio
e os prod utos de eliminação
O cádmio e o zinco interferem com o transporte de
aminoácidos. A dim inuição na oferta de zin co, por exem-
plo, redu z a dispon ibilid ad e d a en zima zinco-d epen-
den te, timidina-quinase, acarretan do queda significan-
te do con teúd o d e DNA. Além do cádmio e do zin co,
um outro m etal que vem send o relacion ado à alteração
n o transporte de n utrientes é o mercúrio.
Um a vez que a passagem d e n ut rientes, oxigên io e
produtos de elim in ação é feita pela ju nção umbílico-pla-
cen tária, toxicantes que afetam o leito vascular umbíli-
co-placen tário podem alterar o desenvolvimento fetal.
Nesse sentid o, substâncias como serotonina, adrenalina,
h istamina e hiponoanalgésicos, as quais p rom ovem a
vasoconstrição, alteran do o fluxo sanguíneo placentário,
podem p rom over d ismorfogênese.
Biotra nsformação de substâncias na placenta
Existem algumas possibilidades de destino para as
substân cias quím icas que atravessam a placen ta: ser
excretada e não sofrer biotransformação; interagir e
comprom eter a função placen tária; passar diretamente
para o feto; e ser biotransformada. Tan to o comprom e-
timento da função da placenta como a interação dire-
tamen te n o feto represen tam grande risco para este; n o
Ca pítulo 37 • Toxicologia do d esenvo lvimento 465
en tan to, deve-se considerar qu e a biotran sformação,
depen dendo da natu reza do toxicante, po d e tam bém
acarretar dan o ao concepto. Assim, algumas substâncias
podem m anifestar seus efeitos teratogênicos por m eio
d e seus metabólitos, como, por exemplo, o benzopireno,
que, ao sofrer biotransform ação, forma um m etabólito
in ter m ediário epóxido altamente reativo e, portan to,
mais tóxico do que o próprio ben zopireno.
O tecid o placentário é composto em parte por cé-
lulas trofoblásticas fetais e em parte por tecido materno.
D essa forma, os genes ligad os ao cromossom o X ou Y
fetais são d eterminan tes n o desenvolvimento e na fun-
ção placentária. De forma geral, a placenta de fetos fêmea
apr esenta u m a expr essão gên ica m aior p ara algu mas
enzimas fun d am entais para o metabolism o placentário.
Acredita-se que essas diferenças ligadas ao sexo sejam
resp on sáveis pela m aior suscetibilidad e de machos a
insultos p ré-natais, com o estresse, infecção materna e
exposição a agen tes tóxicos que causam d éficits m eta-
bólicos, cognitivos e comportam en tais.
A lterações morfológicas na placenta
São bastante escassos os dad os en contrados n a li-
teratura referentes à associação de alterações m orfoló-
gicas na placenta e à teratogen icidade. No entanto, pode-
se sup or que, em v irtude de a placenta possuir várias
fun ções, o com prom etim en to destas p ode prom over
sérias consequên cias para o con cepto. Uma substância
que tem se mostrado placentotóxica é a clorpromazina,
um m edicamento do grupo dos tranquilizantes maiores,
usad o em medicina veterinária na contenção química
, .
e n a pre-an estes1a.
A lteração da função endócrina da placenta
induzida por agentes tóxicos
A placen ta é u m importante órgão endócrino que
pode sintetizar u m a série de horm ônios, como gona-
dotro fin a coriôn ica, p r ogesteron a e estrogên io, qu e
d esempenham papéis importantes na implantação, na
man utenção d a gestação e n o d esenvolvim en to em -
brionário/fetal. Estu dos m ostraram que algu ns toxi-
cantes, como os desreguladores endócrinos (veja sobre
esse assu nto a seguir), pod em interferi r n a secreção
e/ o u biotran sformação de hormôn ios placentários,
resultan do em alteração n o desenvolvimen to fe tal,
morte fetal e aborto. Um trabalho recen te m ostra que
o t riclosan , u m agente bacteriostático, é capaz d e re-
d u zir os n íveis de esteroides sexu ais circulantes em
ratas gestan tes. Tal efeito d eve-se à m aior expressão
466 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
de enzimas placentárias que biotransform am esteroi-
des e pode afetar o crescimento e o desenvolvimento
fetal. D a m esm a form a, o brom odiclorom etan o, um
agente desinfetante, é capaz de promover drástica que-
da na produção de gon adotrofin a coriônica em cultu -
ra de células tr ofo blásticas humanas. Também tem
sido verificado qu e o cádmio produz d ecréscimo d a
síntese de progesterona por m eio da in ibição de vias
esteroidogên icas placentárias.
PRINCIPAIS TERATÓGENOS DE
A ✓
IMPORTANCIA EM MEDICINA VETERINARIA
Levantamentos epidemiológicos realizados em seres
humanos revelam que o índice de sucesso da gestação
é surpreen dentemente bastante baixo e, ainda, calcula-
-se que menos de 50% das m ulh eres geram filhos com-
pletamente normais. Os motivos pelos quais esses insu-
cessos ocorrem são ainda muito p ou co conh ecidos.
Alguns autores relatam que 65% das causas são ainda
com pletam ente desconhecid as, de 15 a 25% são p or
causas genéticas e aproxim adamente 10% por outros
motivos, como condição materna, in fecções etc. Portan -
to, m uito pouco se sabe sobre a participação de subs-
tân cias teratógenas n esses índices.
Em medicina veterinária, não existe, até o momento,
esse tipo de estatística, em nenhuma espécie animal. No
entanto, pode-se supor que, da mesma maneira que ocor-
re em seres humanos, os índices relativos à quantidade
de proles com pletamente normais devam ser tam bém
baixos, considerando-se as diferentes espécies animais.
A seguir, são relacion ados os principais agentes
tóxicos que estão associados à teratogênese, particular-
QUADRO 37.1. Principais medicamentos usados em medicina veterin ária com potencial te ratogênico e embriotóxico
Medicamento Efeito observado
,
• Acido aceti l salicílico A lterações esque léticas e craniofaciais
• Antibacterianos
Rifampicina Malformação do SNC, espinha bífida, fenda palatina
Cloranfen icol Morte feta l, ma lformação de costela
Estreptom icina Surdez congênita
Sulfas Embriotoxicidade
T et raciclinas Malformações esqueléticas, alterações da dentição
• Anticonvu lsivantes
Benzodiazepínicos Fenda palatina, malformações faciais
Difenil-hida ntoína Microcefa lia, anormalidades craniofaciais, hipoplasia
e anoma lias cardíacas
,
Acido valproico Alterações no SNC
• Antifúng icos
Cetoconazol Embriotoxicidade
Griseofu lvina Malformações de cé rebro, crâ nio, olhos, coração,
palato, vértebras
mente aquelas substân cias que têm maior importân cia
em medicina veterin ária. Porém, deve-se salientar que
essas alterações, n a maior ia das vezes verificadas em
an im ais de laboratório, n ão n ecessariam ente p odem
promover teratogênese nos an imais domésticos. Assim,
deve ser ressaltado que a extrapolação de estudos de
teratogenicidade dos diferentes toxicantes de uma es-
pécie animal para outra não deve ser feita. De fato, es-
tudos comparando-se os dados obtidos em animais de
laboratório mostram n ormalm ente como regra, e n ão
como exceção, grandes diferenças nas respostas.
Med icamentos
Após a catástrofe, ocorrida na década de 1960 pelo
uso de talidom ida p or gestantes, h ouve uma grande
preocupação n o sentido de se avaliar a segurança do
uso de medicamentos prescritos a gestantes. Assim, pro-
tocolos de avaliação de teratogenicidade foram propos-
tos (veja adiante), visando avaliar os riscos do uso de
medicamentos na gestação de mulheres.
O Quadro 37.1 mostra o potencial teratogên ico e
embriotóxico já descrito na literatura para alguns me-
dicamentos, fato que deve alertar o m édico veterinário
sobre os possíveis efeitos tóxicos n o feto de anim ais de
companhia e de produção.
Plantas tóxicas
O estu do d os efeitos nocivos causados por plan -
tas na criação animal tem grande importância, como
já descrito n os Capítulos 22 e 23. Con tu do, estudos
relativos aos possíveis efeitos das toxinas dos vegetais
Espécie animal na qual se observou a alteração
Cão, gato, coelho, ha mster, macaco Rhesus
Rato, camundongo, coelho
Rato
Rato
Camundongo, rato, coelho
Rato, homem
Ratos, humanos
Homem , rato, camundongo
Homem , camundongo
Rato, camundongo
Gato
(continua)
 Capít ulo 37 • Toxicologia do desenvolvimento 467

QUADRO 37.1. Principais med icamentos usados em medicina veterinária com potencial teratogênico e embriotóxico (continuação)
Medicamento Efeito observado Espécie animal na qual se observou a alteração
• Anti-helmínticos
Cambendazol Efeitos teratogênicos em vários órgãos e tecidos e Rato, ovino
embriotoxicidade
Mebendazol Efeitos teratogênicos em vários órgãos e tecidos e Rato
embriotoxicidade
Parbendazol Efeitos teratogênicos em vários órgãos e tecidos e Rato, hamster, bovino, ovino
embriotoxicidade
• Corticoide
Triamcinolona Fenda palatina; em macaco também malformações Coelho, rato, macaco
craniofacia is
Dexametazona Fenda palatina, defeitos no crân io e membros Coelho

• Hormônios
Dietilestilbestrol Embriotoxicidade, criptorquid ismo Camundongo
Progestágenos Mascu linização (hipertrofia de clitóris) Coelho, cão

• Vitam ina A Alterações craniofaciais, alterações cardíacas Rato, camundongo, coelho, gato

no concepto são, em particular no Brasil, muito es-
cassos. O Quadro 37.2 apresenta algumas plantas
tóxicas com efeitos sabidamente teratogênicos e as
respectivas espécies animais nas quais foram realiza-
dos esses estudos.
gênitas em animais de produção. Esses dados foram
obtidos por meio de intoxicação experimental, em ani-
mais de laboratório, portanto, também n ão é possível
afirmar que esses praguicidas possam causar dismorfo-
gênese nos animais domésticos.

Praguicidas Metais

Essa categoria inclui um grande número de com-
postos que são atualmente utilizados, objetivando-se
controlar ou destruir as pragas (ver Capítulos 16 a 21).
Uma vez que a ocorrência de resistências dos insetos e
de outras pragas a essas substâncias químicas é uma
realidade, sempre vem sendo introduzido um número
crescente de novos praguicidas no mercado.
O Quadro 37.3 apresenta alguns desses agentes que
potencialmente podem promover malformações con-
Os m etais estão presentes no meio ambiente,
ocorrendo em várias concentrações no ar, camadas
de rochas, solo, água e material biológico (para deta-
lhes, ver Capítulo 33). Além disso, os metais são tam-
bém liberados no meio ambiente por indústrias. A
cada ano, milhões de toneladas de metais são produ-
zidos a partir de minas e, subsequ entemente, redis-
tribuídos na biosfera. A exposição aos metais vem
sendo associada a uma grande variedade de efeitos

QUADRO 37.2. Plantas que causam efeitos teratogên icos

Planta Fitotoxina Efeito Espécie animal
Veratrum californicum Je rvina, ciclopam ida Defeitos facia is, alterações bovino
esqueléticas e defeitos na traqueia
Lupinus spp. Anagina e amondendrina Alterações no esqueleto, fenda palatina bovino

Conium moeu/atum Coniina, gamaconiceína Alterações esqueléticas bovino

Oxytrops sericea, Astragalus lentiginosus, Suainsonina Alterações esqueléticas, alterações bovino, caprino,
A. pubentisimisus, lpomoea carnea craniofaciais, malformações cardíacas ovino
,
Nicotiana sp. Anabasina Alterações esqueléticas, fenda palatina SUlnO

Plantas acumuladoras de selên io Selênio Deformidade de cascos bovino

Pinus ponderoso Desconhecido Baixo peso ao nascimento bovino

So/anum malacoxy/on 1,25 d iidroxicolicalciferol Ca lcificação de tecidos moles rato, caprino

(vitam ina D3 )
,
Gossypium spp. Gossipol Redução da formação de blastocistos, SUlnO
reta rdo de crescimento do embrião
468 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

QUADRO 37.3. Prag uicidas que causam efeitos teratógeno

Praguicida Efeito Anima l testado

• Fungicidas
Pentaclo ro-nitrobenzeno Agenesia rena l Camundongo
Ditiocarbamato Fe nda palatina, ma lformações esqueléticas e de tubo neural Rato

Etilenotiourea Hidrocefalia e malformações do sistema nervoso central Rato

• Herbicidas
ácido 2,4,5 tricloro- Fe nda palatina, ma lformação cardíaca e rena l Camundongo, rato e hamste r
fenoxiacético (2,4,5-T)
ácido 4-cloro-metil-
fenoxiacético (MCPA)

• Inseticidas
Fentiona Ma lformação de dígitos, vértebras e fenda pa latina Camundongo
Clorpirifós Ma lformação esquelética e fenda palatina Rato
Triclorfom Ma lformações esqueléticas Rato
• Produto de degradação de f ungicidas à base de etilenobisditioca rbamato.

tóxicos, sendo qu e m uitos d esses efeitos referem-se
a m alformações em m am íferos.
O Quadro 37.4 apresen ta os principais efeitos tera-
togênicos, p roduzidos por algun s metais, em animais
de laboratório.
,
DESREGULADORES ENDOCRINOS
Da m esma m an eira que ocorre com os efeitos na
reprodução (ver Capítulo 36), uma das prin cipais preo-
cupações que envolvem a toxicologia do desenvolvi-
mento é a exposição a substân cias exógenas que podem
interagir com o sistema endócrino. Sab e-se que os
hormônios têm papel fundamental no desenvolvimen-
to e na diferenciação d e diferentes tecidos. Portanto,
o organism o em desenvolvimento é bastante vulnerá-
vel à exposição a substâncias com atividade hormonal
ou an ti-hormonal. Tais substân cias são chamadas de
desreguladores endócrinos e são defin idas como agen -
tes exógen os que interferem na produção, liberação,
transporte, metabolismo, ligação, ação ou eliminação
de hormônios naturais, responsáveis pela manutenção
d a hom eostase e pela regulação dos processos de de-
senvolvimento.
Na atualidade, diversas substâncias são consideradas
d esreguladoras endócrinas, tais como praguicid as, plas-
tificantes, fitoestrogênios, surfactantes, hidrocarbonetos
aromáticos policíclicos, organometálicos, ent re outros.
Basicamente, essas moléculas atuam d e três formas dis-
tintas: ligando-se aos receptores hormonais, podendo
desempenhar atividade agon ista ou antagonista; alteran-
do a síntese, a secreção e a biotransform ação de hormô-

QUADRO 37.4. Metais com potencial t e ratógeno para mamíferos

Metal Efeito Animal testado

• A rsênico
A rsenato Exencefa lia, malformação dos o lh os, agenesia rena l, Rato, hamster
agenesia de gônadas
A rsenito Exencefalia, micrognatia, defeitos de cauda e ma lformações Camundongo, hamster
esquelét icas

• Cadmium Ma lfo rmações no sistema nervoso centra l, pulmões, olhos, Rato, hamster, camundongo
testícu los e palato; reta rdo no crescimento fetal e morte fetal

• Chumbo (acetato de chumbo) Hidrocefalia e hemorragia no SNC, defeitos de cauda , Rato, hamster, camundongo
anomalias esqueléticas

• Mercúrio (metil-mercúrio) Fenda palatina, ma lformações ósseas Rato, hamster, camundongo

• Urânio Retardo no crescimento feta l, fenda palatina e anoma lias Camundongo

esquelét icas

• Níquel Retardo no crescimento feta l, retardo na ossificação, acefa lia, Hamster

anquilose e anomalias esqueléticas

• Vanádio Micrognatia, fenda pa latina, anoma lias esqueléticas e Hamster, cam undongo
embrio leta lidade

nios endógenos; e alterando a eixo hipotalâmico hipofi-
sário, comprometendo a liberação de horm ônios tróficos.
Os riscos da exposição aos desreguladores endócri-
n os com atividade estrogênica du ran te o desenvolvi-
m ento são bem caracterizad os, sen do o padrão d e res-
posta sem elhante en tre as d iferen tes moléculas. Com o
se sabe, o estrogênio possui diferentes funções no orga-
n ismo e as suas respostas são d ependentes d o tipo d e
r eceptor estimulado, d o tecido-alvo e d os níveis e d a
frequência de exposição. De forma geral, a exposição in
utero às moléculas desreguladoras en dócrinas estrogê-
nicas resulta em m alformações estruturais e/ou funcio-
n ais do t rato reprodutivo em machos e fêm eas, que n a
m aioria das vezes são observad as du rante o desenvol-
vimento puberal. O dietilestilbest rol (DES), uma subs-
A • , . - A• r
tanc1a qu 1m1ca com p o tente açao estrogen1ca, e u m
desregulador endócrino característico, com seus efeitos
n ocivos duran te o d esenvolvimento bem conh ecid os.
Por exem plo, camund ongas expostas ao DES, in utero,
apresen tam alterações est ruturais no ovidu to, útero e
cérvix, in fertilidade e cân cer de vagina. Da m esm a for-
m a, mach os, expostos in utero, apresentam alterações
reprodutivas importantes como infertilidade, alterações
espermáticas, cripto rquidism o e h ipospádia. Outros
exem plos d e teratógenos com ação estrogênica ou an -
tiestrogênica são os praguicidas, com o o DDT, e produ-
tos químicos industriais, como o m etoxicloro, dioxinas;
também medicamentos com ação antiestrogênica, como
o tamoxifeno e o clomifeno.
Os desreguladores endócrinos antiandrogênicos tam-
bém representam risco para organismos em desenvolvi-
mento; porém, nesse caso normalm ente as malformações
são restritas a m achos e incluem hipospádia, redução do
peso dos testículos e de glândulas acessórias, infertilida-
de e alterações espermáticas. São exemplos de antiandro-
gênios que afetam o desenvolvimento alguns medica-
m entos com o a flutamida e a finasterida, e praguicid as,
como o vinclozolin e alguns metabólitos do DDT.
Aind a, existem desreguladores endócrinos que tam-
bém pod em atuar em vias horm onais tireoidianas, du -
rante o desenvolvimento, levando a déficits estruturais e
fun cionais. Nesse sentido, as bifenilas policlorad as, um
contaminante ambiental, reduzem os níveis de hormônios
tireoidianos levan do a retard o do crescim en to, déficits
cognitivos, atraso na abertura d os olh os, hiperatividade
e d efeitos auditivos em roedores expostos in utero.
Alterações epigenét icas
O term o epigenética refere-se às m odificações mo-
leculares que são introduzidas nos cromossom os e re-
Capítulo 37 • Toxicologia do desenvo lvimento 469
plicad as estavelmente du rante as d ivisões celulares, mas
que n ão m odificam as sequên cias de nucleotídeos e,
dessa form a, alteram o fenótipo sem mudar o genótipo.
A m etilação do DNA constitui u m dos mais estáveis
fenôm enos epigenéticos conhecidos e coordena a heran-
ça epigenética ent re as gerações. A metilação envolve a
adição de um grupo m etil a regiões específicas do DNA
(ricas em CpGs) com o objetivo d e regular a expressão
gênica. Assim, a metilação d o DNA é determ inante para
a regulação d e uma ampla gama de p rocessos biológicos
em mamífe ros, como o desenvolvimento em brionário
norm al, a inativação do crom ossomo X e a regulação do
imprinting genômico. Atualmente, sabe-se que o padrão
d e metilação do DNA pod e sofrer influência d e alguns
fatores ambientais (com o, por exemplo, d ieta, estresse e
substâncias químicas), acarretando em diferentes fenóti-
pos com o cânceres, infertilidade e síndrom es genéticas.
Os padrões d e m etilação do genom a d e células so-
máticas diferenciadas são estáveis e hered itários. Entre-
tanto, nos m amíferos, existem dois períod os do desen-
volvi mento em q u e os padr ões de m etilação são
reprogram ados, dando or igem a células com amplos
potenciais de d esenvolvim ento. O p rimeiro m omen to é
durante os estágios iniciais do d esenvolvimento (gas-
t rulação) e o segun d o duran te a form ação das células
germ inativas (gametogênese).
O pr imeiro ciclo d e reprogramação ocorre no pe-
ríodo pré-implantação e estabelece a metilação do DNA
para o desenvolvimento de células som áticas fetais. Essa
reprogramação epigenética é basead a no m aterial gené-
tico transferido do óvulo e do espermatozoide. Alterações
epigen éticas n esse mom en to r esultam em defeitos de
desenvolvim ento ou m or te em brionária. Acredita-se
que algumas alterações tipicam ente observadas em ani-
mais clon ados, com o alterações no desenvolvimento
placentário e/ou fetal e m orte perinatal, sejam fruto d e
alterações epigenéticas que ocorrem n esse mom ento,
em virtude de influências ambientais e das biotecnolo-
gias de reprodução empregadas.
A reprogram ação de linhagens germ inativas ocor-
re durante o d esenvolvimento gonad al. As células ger-
m inativas primordiais, ao colonizar a crista gonadal, são
desmetiladas e, dur ante o p erío d o de d etermin ação
sexual passam por uma remetilação sexo específica, a
qual resulta na form ação d os gam etas. Essa p ropried a-
de ú.n ica d as células germ inativas de sofrer uma desm e-
tilação seguid a de uma rem etilação, durante a d etermi-
nação sexual na gôn ad a em desenvolvimento, a torn a
vulnerável à ação epigen ética d e agentes am bientais,
com o os desreguladores en dócrin os. Dessa forma, o
período crítico de exposição d as células germinativas é
470 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
durante a diferenciação sexual do feto e o fenótipo pode
ser transmitido, de forma hered itária e transgeracional,
por m eio dessas células germ inativas.
Estudos mostram que a exposição de ratas p renhes
a praguicidas desreguladores end ócrin os, com o o fun -
gicida vinclozolin e o inseticida metoxicloro, resulta em
alterações esperm áticas e d iminuição de fertilidade em
machos nas gerações Fl e subsequen tes. Tais alterações
reprodutivas resultam da alteração d o padrão de meti-
lação d e genes específicos d as células germinativas, sen -
do esse fenótipo observado em mais de 90% dos machos
nas diferen tes gerações observad as. Outros desregula-
dores cuja exposição in utero é relacionad a a alterações
epigenéticas transgeracion ais são o bisfen ol A, o D DT,
a perm etrina, os ftalatos e as dioxinas.
~ nese ou parto. Indica-se o uso d e 24 fêmeas por grupo
TESTES DE AVALIAÇAO DE RISCO
Os testes de avaliação d e risco voltad os para a tera-
togenicidade podem ser in vivo e in vitro.
Estudo in vivo
Após a tragédia produzida pela talidomida, procu-
rou-se imediatamente obterem-se protocolos de avaliação
de risco em relação aos possíveis efeitos teratogên icos de
substâncias químicas (particularmente os medicamentos).
Um a das primeiras agências n ormativas a abord ar
esse assunto foi a Food and Drug Adm in istration (FDA),
vinculad a ao Departamento d e Saúde dos Estados Uni-
dos. Essa agên cia considera três segm entos para propó-
sitos d e avaliação dos d iferen tes agen tes. Essa divisão
auxilia na interpretação dos dados e ajuda na identifi-
cação dos estágios n os quais um d eterminado toxican-
te pode atuar.
O segmento I é aquele que cobre o período de pré-
-acasalamento, que, em roedores, é de dez semanas para
os mach os ( abran ge um ciclo esperm ático com pleto) e
duas seman as p ara fêm eas (ab ran ge p elo menos três
ciclos estrais) até a implantação.
O segmento II ( avaliação da teratogenicidad e) é
aquele no qual se avalia o efeito da substân cia quím ica
da implantação até o final da organogênese.
O segmento III compreende a avaliação do final da
gestação até o desenvolvimento pós-natal.
Neste capítulo são abordados apenas aspectos refe-
rentes ao segmento II.
Várias combinações desses estudos são aceitas, por-
tanto, para se avaliar uma determinada substância pode-
-se combinar estudos do segm ento I e II, ou segmentos
II e III.
Esses protocolos de avaliação são empregados por
várias agências regulatórias no mundo todo; no entan-
to, existem variações en tre os diferentes p r otocolos.
Além disso, em razão de alguns fatores com o experiên-
cia prévia, aumento do conhecimento relativo à biolo-
gia do desenvolvimento, quantidad e imensa de p rodu-
tos que devem ser avaliad os e custos dos testes, têm
sido introdu zidas mudanças frequen tes n esses proto-
colos d e avaliação.
D e maneira geral, as principais agências qu e re-
gulam en tam esses p rotocolos de ter atogen icidad e,
como o FDA (segm ento II) e a O rganisation for Eco-
nomic Cooperation an d Developmen t (OECD - pro-
tocolo n. 414), p ropõem que a administração da subs-
tância química a ser testada d eva abr anger desde a
im plantação ( ou acasalam ento) até tod a a organogê-
e, no mín imo, três diferentes doses da substância quí-
m ica, mais u m grupo d e fêmeas n ão expostas à subs-
tância (grupo-controle).
Espécies an ima is usadas na ava liação da
teratogen icidade
O teste d e teratogenicid ade pad rão (segmento II)
usa um a espécie d e roedor, comumente o rato, e outra
d e não roedor, que normalm ente é o coelh o. A seguir,
são apresentadas as p rincipais espécies animais usadas
nos testes de avaliação de toxicidade do desenvolvim en -
to e algumas características desejáveis nesses anim ais.
No entan to, d eve ser salientad o que não existe u ma es-
pécie animal "perfeita" para se realizar essa avaliação.
Cada espécie anim al escolh ida tem vantagens e desvan -
tagen s, sen do importante que o avaliador conheça as
características da espécie animal com a qual está traba-
lhand o e use esse conhecimento ao se fazer a ext rapo-
lação d os dad os dessa d eterm inada espécie anim al d e
laboratório para a outra (usualm ente o ser humano).
• Roedores: em virtude de uma série de vantagens,
como tamanho pequeno, gestação curta, grande nú-
mero d e filhotes por ninhada, facilidade de cruza-
mento e custo, fazem com que estes sejam os ani-
mais de escolh a par a o uso em p r otocolos d e
avaliação da teratogenicidade. Tanto camundon gos
como ratos podem ser usados, mas com o os ratos
possuem tam anho m aior, facilitan do a avaliação
morfológica, são estes os escolhidos para a execu-
ção de tais testes. Os hamsters podem , eventualm en-
te, ser utilizados.
Embora sejam várias as vantagens de se utilizar
roed ores, deve-se lembrar, no en tan to, que esses

animais possuem a placenta com saco vitelino para
. - - , .
a nutr1çao, estrutura esta nao presente em espec1es
n ão roedoras. Outro fato que tam bém d eve ser
considerado é que, se for necessária a avaliação da
ad m in istração pré-n atal em determ in ados siste-
m as (particularm ente o sistema nervoso central),
deve-se lem brar que em ratos a m aturação ocorre
em um p eríodo posterior àquele de outras espé-
cies anim ais (principalmente o ser humano) .
Em relação às características desejáveis para a es-
colha de ratos, usualmente são usados ratos das li-
nhagens Wistar ou Sprague-Dawley. Preferen cial-
m ente, deve-se usar a m esma linhagem de ratos
que foi utilizada quando de outros testes de toxi-
cidade. Os animais devem ser jovens, porém adul-
tos, devendo estar em período reprodutivo e as fê-
m eas devem ser virgen s. A idade e a m aturidade
sexual variam conform e a linhagem escolhida, no
entanto, de m aneira geral, os ratos deverão ter mais
do que 12 seman as de idade. Um estudo conduzi-
do adequadamente deverá ter um índice de pre-
nhez acima de 90%, n aquelas r atas perten centes
ao grupo-controle.
• Coelhos: é a espécie animal não roedora de esco-
lha para testes de teratogenicidade. A predileção por
esse lagom orfo se deve ao seu porte, tamanho da
ninhada e curto tempo de gestação. Usualmente são
empregados coelhos da linhagem Nova Zelândia
para a realização desses estudos, sendo que a idade,
tanto de machos com o de fêm eas deve ser superior
a 5 m eses no início da avaliação.
• Suínos: existem diversas vantagens para se empre-
gar a espécie suína nesses estudos, entre as quais po-
de-se destacar as várias semelhanças anatômicas, fi-
siológicas e metabólicas com o ser hum ano; além
disso, apresenta alta fecun didade, grande núm ero
de filhotes por prole (de 10 a 12); ciclo estral curto
(o estro ocor re a cada 21 dias); pr ecocidade para
maturação sexual (ao redor de 7 m eses); e gestação
relativamente curta (aproximadamente 114 dias).
Outra grande vantagem é a baixa incidência de te-
ratogênese sem causa aparente (men or do que 1%).
• Furões: é também um animal que pode ser usado
nesses protocolos de avaliação de teratogenicidade,
em decorrência de seu tamanho, facilidade de alo-
jamento e de cruzam ento. Entretanto, em virtu de
da característica de a fêmea possuir apenas um úni-
co ciclo estral por ano, dificulta muito a realização
de acasalamento; além disso, são muito pouco dis-
poníveis os estudos de farm acocinética utilizando-
-se esse animal.
Ca pítulo 37 • Toxicologia do d esenvo lvimento 471
• Primatas não humanos: em razão das grandes se-
m elhanças do metabolismo, estrutura placentária e
fisiologia reprodutiva entre o ser humano e os pri-
m atas não humanos, seria essa, sem dúvida, a espé-
cie de escolh a para avaliação de risco de teratogeni-
cidade das substâncias. No entanto, principalmente
por causa do custo, mas também do longo tempo de
gestação e preceitos éticos, descarta-se a possibilida-
de de serem essas espécies animais aquelas de esco-
lh a para testes de teratogenicidade em larga escala.
• Aves: o uso de ovo embrionado de galinha tem como
principal vantagem a fácil e rápida avaliação duran -
te o período de desenvolvimento do embrião. Por
outro lado, no sen so estrito, o ovo de galinha não
pode ser considerado uma avaliação in vivo, já que
o ovo não possui interação com a farmacocinética
m aterna. Além disso, há diferenças significantes en -
tre a embriogênese de aves e mamíferos que, sem
dúvidas, devem promover diferenças de respostas
na avaliação de teratogenicidade.
• Caprinos: a principal preocupação na avaliação de
risco do impacto das diferentes substâncias quím i-
cas n o desenvolvimento é que haja a extrapolação
correta dos dados obtidos. Nesse sentido, um dos
m aiores desafios para as agências de regulamenta-
ção é, a partir dos dados obtidos em ratos, extrapo-
lá-los para os seres humanos. Seguindo-se esse mes-
m o raciocínio, deve-se supor que a extrapolação de
dados de uma espécie m onogástrica, com o ratos,
para u m a outra esp écie r um in ante deve ser feita
com maior precaução, já que o rúmen é, sabidamen-
te, um local que desempenha importante papel na
farmacocinética e m etabolismo dos diferentes xe-
nobióticos. Por exem plo, o anti-helmíntico alben-
dazol causa embriotoxicidade somente em r umi-
. , ,
n ant es, pois o comp ost o te r atoge n o e o seu
m etabólito, um derivado sulfóxido, o qual é gerado
exclusivamente por poligástricos.
Por outro lado, sabe-se que a mortalidade pré-na-
tal e o n ascimento de fetos teratogênicos são um a
das m ais importantes causas de perdas econômicas
na criação anim al. Assim sendo, e objetivando-se
avaliar os possíveis efeitos teratogênicos das dife-
rentes substâncias químicas (m edicamentos, toxi-
nas e contaminantes ambientais, entre outros), foi
proposto, e têm sido realizados estudos no sentido
de se estabelecer um protocolo de avaliação de te-
ratogenicidade especificamente para ruminantes,
utilizando-se caprinos como modelo animal.
• Zebrafish (Danio rerio): esse animal, também co-
nhecido com o "peixe paulistinhá: tem conquistado
472 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
cada vez m ais espaço nos laboratórios com o mode-
lo complementar de experimentação animal. Nes-
se sentido, essa espécie animal apresenta caracterís-
ticas interessantes que justificam sua utilização em
estudos de toxicologia do desenvolvimento, como,
por exemplo, grande homologia aos vertebrados su-
periores em seu desenvolvimento, anatomia, fisio -
logia e comportamento, com o seu desenvolvim en -
to n o rmal bem docum entad o. Produzem pr ole
numerosa (200 a 300 ovos a cada 3 dias), desenvol-
vem-se rápido (entre 48 e 72 h evoluem do estado
de ovo para larva e se tornam adultos aos 3 meses
de vida), com baixo custo de produção e m anuten-
ção. Além disso, o desenvolvimento em brionário
ocorre em ambiente externo, permitin do que os tes-
tes de toxicidade sejam realizados em placas de 96
poços. Os embriões em desenvolvimento são trans-
parentes, possibilitan do fácil visualização óssea e
visceral. Pelo seu curto ciclo de vida (aproxim ada-
mente 3 anos), estudos que envolvam diferentes pe-
ríodos do desenvolvimento p odem ser realizados
com rapidez. Tais facilidades fizeram com que dife-
rentes agências regulam entadoras, com o a OECD,
a Agência de Proteção Ambiental dos Estados Uni-
dos (Usep a) e a Agên cia de Medicina Europeia
(EMA) propusessem ensaios de toxicologia do de-
senvolvim ento com essa espécie.
Escolha das doses
Um dos maiores problemas enfrentados pelas agên-
cias de regulamentação para propor guias para testes de
toxicidade é a determ inação das doses que devem ser
utilizadas n esses protocolos. Usualmente, é necessário
que se tenha um gran de conhecimento dos efeitos tó-
xicos da determinada substân cia n o anim al adulto.
De maneira geral, as agências norm ativas preconi-
zam que devam ser usadas três doses: uma que produza
efeitos tóxicos maternos, outra que não promova nenhum
sinal de toxicidade n as mães e um a terceira, interm e-
diária entre essas. Em relação à dose tóxica, os efeitos
tóxicos esperados são de queda no ganho de peso ou no
con sum o de ração. A m ortalidade dos animais desse
grupo deve ser baixa (menor do que 10%). São aceitos
também parâmetros bioquímicos, peso de ór gãos ou
avaliação histológica dos diferentes tecidos, que possam
com provar o efeito tóxico da substância. No entanto,
deve-se considerar que as agências norm ativas podem
recusar o estudo se não houver dados óbvios que com-
provem o efeito tóxico. Essa dose m ais alta n ão deve
também provocar elevada taxa de abortam entos ou
morte fetal, para que se tenha um número adequado de
fetos para a avaliação. Em algumas situações, quando o
aum ento na dose da substân cia não fo r acompanhado
de aum ento nos n íveis sanguíneos ou teciduais dessa
substância, a farmacocinética pode ser utilizada para a
escolha da dose.
A m enor dose a ser utilizada não deve apresentar
qualquer efeito tóxico. Para medicam entos, a m en or
dose é usualmente selecion ada a p artir de estudos clí-
nicos. A dose intermediária é, de maneira geral, esco-
lhida em uma escala logarítmica situada entre a m aior
e a men or dose, sendo desejável que induza alguns m í-
nimos efeitos tóxicos observáveis.
A escolha das doses a serem utilizadas nos estudos
de ter atogenicidade é usualmente feita a partir de um
"estudo-piloto", utilizando-se poucos animais (3 a 5),
com várias doses diferentes (usualm ente 5 doses distin-
tas), procu rando-se identificar a toxicidade materna
com o mínimo de perda em brion ária e/ou fetal. Para a
escolha da maior dose a ser utilizada nesse estudo pode-
se tomar como parâmetro a DL10 ( dose que é letal a 10%
dos animais), ad m inistrando-se pelo mesmo período
que aquele quando do estudo definitivo da avaliação da
teratogenicidade.
Via e frequência de administração
A via de administração obrigatoriam ente deve ser
a m esma pela qual o indivíd uo está naturalmente ex-
posto ao toxicante. Outras vias de administração podem
ser utilizadas se for com provado que os efeitos sistêmi-
cos são os m esm os que aqueles quando ad m inistrado
pela via de exposição usual. A administração oral por
meio de gavagem é a m aneira usual de administração
nos protocolos de avaliação de teratogen icidade.
De m aneira geral, os protocolos para avaliação de
teratogenicidade utilizam uma única administração por
dia; no entanto, se a substân cia química a ser avaliada
possui meia-vida muito curta, pode-se administrá-la de
duas a três vezes ao dia. Além disso, deve-se considerar
que algum as substâncias quím icas possuem efeito acu-
m ulativo, sendo que, nesse caso, p ode-se dim inuir a
frequência de administração; ao contrário, outras subs-
tâncias p odem, por exemplo, causar tolerância farma-
cológica, devendo-se, nessa situação, aumentar a fre-
quên cia da exp osição. Os h orários de adm inistração
devem ser próximos, durante todos os dias da realização
do estudo.
Pa râmetros a serem ava liados nos testes de
teratogen icidade
Os parâmetros que são avaliados nos testes de tera-
togenicidade são:

• Observação geral: diariam ente devem ser verifica-
dos sinais clínicos de toxicidad e. Dentre os princi-
pais sinais a serem observados têm-se perda de pelo,
sialorreia, alterações comportam en tais, t rem ores e
alteração respiratória, além de m ortalidad e, abor-
tamentos ou partos p rem atu ros.
• Peso corpóreo e consumo de ração: depend en do
do protocolo a ser seguido, a pesagem pode ser re-
alizad a diariam ente, duas vezes por sem ana ou se-
manalm ente. Usualmente, se faz a pesagem, em ro -
edores, nos seguintes dias de p renhez: O, 6, 9, 12, 18
e 20. D e m aneira geral, a avaliação do consumo de
ração (e tam bém algumas vezes consumo de água)
se faz n esses m esmos dias de pesagem .
• Cesariana: a cesariana é realizad a no 20° dia na rata
e no 29° dia n a coelh a, quando o útero é, então, re-
tirad o, pesado e, posteriorm ente, aberto. O núm e-
ro e a posição de fetos vivos e mortos são registra-
dos. D eve-se também verificar as reabsorções fetais
(iniciais e tardias que são identificadas conforme as
características do feto). As placentas devem ser pe-
sadas e examinad as. O núm ero d e corpos lúteos é
também registrado. D eve-se realizar n ecropsia nes-
sas fêmeas, aten tando-se especialmente a possíveis
alterações n os órgãos reprodutivos.
• Avaliação fetal: os fetos coletad os devem ser id en-
tificad os individualmen te, registrando-se de qual
n in hada é proven iente e qual a posição em que foi
encon t rado no útero. A seguir, d eve-se proceder à
sexagem , avaliação do peso e do comprimento (do
início do crânio ao in ício da cauda). Cada animal
deve ser observado individualmente, procuran do-
se qualquer an orm alidad e. Se fo r constatada algu-
m a anormalidad e, esta deve ser diferen ciad a em
malformação , que é definid a como anomalias es-
trutu rais qu e alteram a conformidade corpórea,
comp rometendo ou interferindo com a função do
organismo ou que são, de man eira geral, incom-
patíveis com a vida, ou variações no desenvolvi-
mento, que se en tend e com o alterações estrutu-
r ais an atômicas, qu e n ão têm sign ificante efeito
biológico na saúde d o anim al ou n a conform ação
corpórea, represen tan do, assim , u m pequen o des -
vio do norm al.
Após os fetos terem sid o examinados, deve-se pro-
ceder à eutanásia, a qual usualm ente é realizada por meio
de dióxido de carbono, evitando-se asfixia ou im ersão em
líquidos. Nos estud os com roed ores, m etade da nin hada
é p reparada para a realização do exam e esquelético (fi-
xada com etan ol e, a seguir, p rocede-se ao denominado
Capítulo 37 • Toxicologia do desenvo lvimento 473
"clareamentó' com KOH-alizarina) e a outra metade dos
fetos é utilizada para a avaliação d e anomalias viscerais.
Estud os in vitro
Os testes para avaliação de teratogenicidade in vitro
são u tilizados fundamentalm en te como screening, ou
seja, como avaliação inicial d o potencial teratogênico
d e um a determ inada substância.
As vantagens da avaliação in vitro são principalmente
a dim inuição d os custos, a r apidez e a dim inu ição d o
uso de animais de laboratório para a realização de testes
pilotos in iciais. Por outro lado, deve-se considerar que
esses testes n ão substituem , em n en huma h ipótese, a
avaliação in vivo. Isso se deve sobretudo aos seguin tes
fatores: impossibilid ade d e avaliação d e uma determi-
nad a resposta, não h á com o se avaliar a farm acocinéti-
ca e a aplicação dos resultados para uma determ inad a
espécie (em geral, o ser hum ano). Portanto, esses estudos
servem como parâm etros iniciais para avaliação d a pos-
sível teratogenicid ade de um a determinad a substân cia
e, também , com o ferram enta para se estud ar os m eca-
nism os de ação da dism orfogênese.
Os estud os in vitro são aqueles nos quais são utili-
zados células e tecidos de mamíferos m antidos em m eio
d e cultura, com o exemplificado a seguir.
Cu ltura de células embrioná rias
É utilizad a para determinar a toxicidade p ré-n atal.
A falta de especifid ad e d esse teste faz com que ele seja
utilizado ap en as como pre-screening, d eter m in an do
aqueles com p ostos com elevada toxidez. Esse estudo
não responde adequadamente a indagações relativas aos
possíveis efeitos teratogên icos.
Cu ltura de órgãos
Cultu ras de tecidos com o palato, pulm ões, rins e
pân creas vêm sen do utilizad as para se avaliar possíveis
alterações quando d o uso d e uma d eter m inada subs-
tância. Com o esses tecidos são rem ovid os do embrião
durante a organogênese, esse protocolo n ão serve para
a detecção de teratógenos em estágios in iciais d a orga-
nogênese. A grande van tagem d a utilização desse estu-
do está na capacidade d e se avaliar os efeitos de u m a
d eterm inad a substân cia nos parâm et ros de crescim en -
to do órgão, taxa de diferenciação dos tecidos e alteração
tem po -dependente n a morfologia.
Cu ltura de embrião
Esse estudo tem com o desvantagem o pequeno in -
tervalo d e tem po d isponível para a avaliação, já que a
474 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
n ecrose se desenvolve rapidam ente. Assim, o tempo de
sobrevida d o em brião está en tre 24 e 48 h . Por outro
lado, esse teste oferece o maior potencial para uso como
adjuvante dos protocolos de teratogenicid ade in vivo.
Cultura de células e tecidos de não mamíferos
Dent re as culturas de células e tecidos d e n ão m a-
míferos, a que vem sendo bastante empregada e repor-
tada na literatu ra é a do embrião de uma espécie de sapo,
Xenopus, d enominado Fetax (fetal embryo teratogenesis
assay xenopus). Esse teste consiste na avaliação d a ocor-
rência de mortalid ade, malformação ou retardo no cres-
cimen to d e u m a cultura de em brião de sapo, em u m
períod o de 96 h. Esse teste vem sendo usado com o ava-
liação inicial (pre-screening), principalmente de conta-
minan tes am bien tais.
PERSPECTIVAS FUTURAS SOBRE
O ESTUDO DA TERATOGENICIDADE E
PROPOSTAS PARA MELHORIA DOS
~ gr an de n úmero de filhotes por prole (10 a 11); ciclo
PROTOCOLOS DE AVALIAÇAO
Muita con trovérsia existe atualmente no que se re-
fere à adequação e à validação dos m étod os p ropostos
pelas diferen tes agên cias responsáveis pela regulam en -
tação d os protocolos de avaliação d e teratogenicid ade.
Assim, em b or a algumas mod ificações venham sendo
feitas nesses protocolos, basicamente até hoje são usados
m odelos de m ais d e 50 anos atrás, sendo que esses m o -
delos for am d iretam en te influen ciados p ela tragédia
ocorrid a com a talidom ida, que, sem dúvidas, teve um
papel fu n damental para o desenvolvimento d a terato-
logia. No entanto, a simples observação de malformações
e/ ou anomalias som ente não t raduz, em h ipótese ne-
nhum a, o risco de teratogên ese de um a dada substância
química. São, principalmente, dois os pontos que devem
ser reavaliad os, quando se consid eram os atuais proto-
colos utilizad os: espécie animal e tipo de avaliação.
Espécie animal
O mod elo animal id eal para a realização dos p ro-
tocolos d e teratogen icid ade seria aquele qu e d everia
possu ir características farmacocinéticas semelhan tes
ao do ser hu m ano. Além d isso, a placen ta e o feto d e-
veriam ap resentar gr an des sem elh an ças com o ser
hum an o n o qu e d iz resp eito à su a morfologia, b em
com o nas características metabólicas. Ainda, seria de-
sejável que a espécie animal fosse de fácil reprodução,
p role grande, curto perío do de gestação e baixo custo
para criação e m anuten ção.
Como já considerado neste capítulo, não existe u ma
espécie animal que preencha tais características, e o rato,
por ap resentar vários requisitos desejáveis, pr incipal-
men te o baixo custo, é a espécie animal de escolh a para
os protocolos d e avaliação d e teratogenicidad e. Por ou-
t ro lado, d eve-se incen tivar a pesquisa relativa ao uso
de outras espécies an imais que possam melhor traduzir
os potenciais riscos d a exposição de mulheres gestantes
às diferentes substâncias quím icas.
En tre algu m as espécies que po d eriam ser usadas
para tais estudos citam-se as cobaias, que, embora apre-
sentem períod o de gestação três vezes superior ao dos
ratos, além de p role pequen a (2 a 4 fetos), possuem si-
m ilaridades com o ser humano, sobretudo n o que se
refere ao balanço horm on al.
Outra espécie anim al que potencialmente teria gran-
d es possibilidades para ser utilizada nos testes de tera-
togenicid ade é a suína, já que possui várias semelhanças
anatômicas, fisiológicas e m etabólicas com o ser huma-
no. As van tagens da utilização d essa espécie seriam o
estral curto (o estro ocorre a cad a 2 1 dias); p recocid ad e
para a maturação sexual da fêmea (ao redor de 7 meses);
a gestação relativamente curta (ao red or de 114 dias).
Além d isso, a incidência d e teratogênese é bastante bai-
xa nessa espécie (m enor que 1%). Aind a, se comparado
com o cão, h á a gr an de vantagem de n ão haver u m a
relação afetiva tão grand e com o hom em .
Tipo de ava liação
Os atuais protocolos d e avaliação d e teratogenici-
d ad e apenas indicam os possíveis efeitos tóxicos mais
óbvios, que são a m orte, a alteração no desenvolvimen-
to e as alterações estruturais (m alformações/anomalias).
Portan to, alterações m ais sutis, m as não men os im por-
tantes, são descartadas da avaliação da teratogenicidade.
Por outro lad o, têm sido gran de p reocupação d as
agên cias regulatórias o estabelecimen to e a incorpo-
ração de proto colos de neurotoxicidad e, im u n otoxi-
cologia d o desenvolvim en to e avaliação d e desregula-
dores endócrinos. Para tais avaliações, é necessário que
proles sejam man tidas vivas até a puberdade, para que
sejam aplicados os d iferentes testes n esses an im ais.
Essas avaliações têm , ainda, uma outra grande vantagem
adicion al, que é de se pod er avaliar alterações m orfo-
lógicas também n os filh otes m aiores, já que esse tipo
d e avaliação nos fetos é bastan te comp rom etido, pois
n essa fase n ão h á o completo desenvolvim en to d os
d iferentes órgãos e sistem as, tornand o p r aticam ente
im possível a avaliação histopatológica.
 Capítu lo 37 • Toxicologia do desenvo lvimento 475

20. GOTARDO, A.T.; PFISTER, J.A.; RASPANTINI, P.C.F.; et al.

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~ Essas substân cias podem, tamb ém, agir como estimu-
INTRODUÇAO
A imunotoxicologia pode ser definida com o send o
a ciên cia que estu da os efeitos adversos de agentes físi-
cos e qu ím icos sobre o sistema imun ológico. Emb ora
seja u ma disciplina r ecente, algu ns estudos pion eiros
realizados ent re o final d o século XIX e início do sécu-
lo XX já eviden ciavam a relevân cia do estu do dos efei-
tos deleté rios de algu ns solventes orgân icos, com o o
álcool e o éter, sob re a resposta imune de an im ais d e
laboratório a in fecções experiment ais.
Foi som en te nos anos de 1960, com a introdu ção
maciça d e quimioterápicos para o tratamento de câncer
e de agentes farmacológicos de p otente ação imunossu-
p ressora em pregados em transplantados ren ais que os
efeit os colater ais dessas subst ân cias sobre o sistema
imune d os pacientes passaram a ser observad os com
m aior preocupação pelos p rofission ais de saúde. Tais
efeitos resultavam em maior suscetibilidade a processos
infecciosos por patógen os oportun istas, maior ocorrên -
eia de lin fomas e, também, por aumen to acen tuado da
frequên cia de n eoplasias sólid as induzidas por víru s.
Assim, a partir d e 1970, estudos mais aprofundados
passaram a ser desenvolvid os n ão apenas com as subs-
tân cias já citadas, m as tam bém com outros com postos
químicos passíveis ou sob susp eita d e p rom over ação
tóxica sobre o sistem a imunológico, tais como a ciclo-
fosfamid a (quimioterápico), o dietilestilbestrol (anabo -
lizante estrogênico ), o hexaclorobenzeno (praguicid a),
plantas tóxicas e medicinais, metais pesados, entre m ui-
tos outros compostos d e grande importância em medi-
. . , .
c1n a veter1n ar1a.
Os xenobióticos podem atuar sobre o sistem a imu -
n e de diferen tes formas; u ma delas seria p or m eio da
depleção de seus componentes celulares e/ou moleculares,
acarretando subsequ en tem ente n a imunossupressão.
Capítulo 38
lmunotoxicologia
lsis Machado Hueza
lantes do sistema imune (im unoestimulantes), atuan do
t an t o d e forma d iret a sobre as célu las desse sistem a,
fazendo até mesmo com qu e estas se ativem de form a
incontrolada, ou de forma indireta, induzindo alterações
confor m acion ais em p roteínas p róprias, tornando-as
diferentes daquelas cham adas p róprias e, portanto, n ão
mais reconhecid as pelo sistema im unológico, resultan -
d o no desenvolvim ento de u m a resposta imune ao novo
epítopo formado (autoimunidad e).
São basicamente du as as principais con sequências
associadas à ocorrência da imun ossupressão; uma delas
estaria relacion ad a à m aior suscetibilidade do in divíduo
a p rocessos infecciosos, inclusive aqueles de fácil reso-
lução pelo sistema imu ne. A outra form a estaria asso-
ciad a à m aior ocorrên cia d e processos n eoplásicos,
sendo os linfomas e as leucemias os mais frequ entes em
p acientes t ratados com medicamen tos imu nossupres-
sores utilizados em terapias con tra rejeição de tr ans-
plantes ou em terapias de doenças autoimunes.
A exemplo das síndrom es de im u no d eficiências
con gên itas, xen obióticos imu n ossup ressores podem
promover comp rometimento de determin ados compar-
tim entos do sistema imune, com o alterações n a respos-
t a imune celular, torn ando o indivíduo mais su scetível
a processos virais, tais como surtos de herpes vírus, e há
também que destacar n essas circunstâncias o desenvol-
vimen to de tumores, como será abordado mais adiante.
Alterações no desenvolvimento d a resposta imune
hu moral, por outro lado, pod em levar ao comprom eti-
mento de esqu emas de vacinação e a uma m aior susce-
tibilidade a processos infecciosos por Staphylococcus spp.,
Streptococcus spp., Escherichia coli, Pseudomonas spp.,
entre outras b actérias op ortunistas e, também, fu ngos e
outros parasitas, como a candidíase e a asperigilose, m ui-
to comuns d e serem observad as na avicultura quando
478 To xicologia aplicada à medicina veterinária

da ocorrência de im unossupressão no plantel. Pode haver, QUADRO 38.1. Xenobióticos com potencial pa ra ind u zir
ainda, comprometimento da resposta imun e in ata, tanto doenças autoim unes

no que diz respeito aos seus componentes celulares, quan- Doença autoimune Med icamentos Outros
to aos compon entes moleculares, com o o sistem a com - xenobióticos

plemento e as citocinas, levando, muitas vezes, à incap a- Lupus erite matoso Betabloqueadores Clordane
sistêm ico (SLE) (ateno lol,
cidade de macrófagos fagocitarem partículas antigênicas,
practo lo l,
b em como comprom eter su as fu nções com o célu las pro panolol)
apresentadoras de antígen o e de outras atividades ligad as Captopril Clorpirifos
ao desenvolvimen to da resposta im une ad qu irid a. Cimetidina Formaldeido
Atu almen te, a relação d o uso d e quim ioterápicos
Clorpromazina Tálio
imun ossupressores com o desenvolvim ento de cânceres
Penicilamina
secun dários - não relacion ados ao câncer prim ário tra-
Proca inamida
tado por esses medicamentos - tem sido aceita por vá-
rios p esquisadores e profissionais de saúde, os qu ais têm Anemia hemolítica Penicilina Asbestos

observad o que, em humanos, cerca de 1% dos pacientes Sulfas

t ratad os com esses agen tes d esenvolvem , aproximad a-
m ente, 1O anos após o tratam en to, algum tip o de neo-
plasia secun dária. Nesse sentido, poder-se-ia responsa-
b ilizar os efeitos d ire tos dos quimi oter áp i cos, q u e
m uitas vezes atuam especificam ente sobre o DNA das
células, como os indutores das neoplasias desenvolvidas.
Por outro lado, indivíduos tratados com medicam entos
imunossupressores, sem nenhum histórico de n eoplasia,
tais como transplantad os ren ais ou p ortad ores d e au-
toim unidade, apresentam maior p redisposição ao de-
senvolvimen to de n eoplasias, como, por exemplo, d e
carcinom as de células escam osas, as quais são cerca de
250 vezes m ais frequ entes n esses p acientes d o qu e na
população geral, ou d e cânceres de pele e linfomas do
tip o n ão Hodgkin.
Outro efeito p roduzido por algun s xenobióticos
sobre o sistema im u n e é a imun oestimulação. Nessa
situação os efeitos adversos m ais com uns de serem ob-
servad os, tan to em seres h umanos como n os animais
domésticos, são as reações imunoalérgicas ou d e h ip er-
sensibilidade, que podem surgir em virtude da exp osição
a determinados m ed icamentos (os quais p erfazem 30%
dos efeitos adversos dos medicamentos), ou a p oluentes,
ou ap ós o contato ou ingestão de determinad as plantas,
ou até mesm o após a in gestão de alim entos de origem
animal ou aditivos, entre tantos outros fatores. As reações
de h ipersensibilid ad es serão abran gid as com detalhes
m ais adiante, neste mesm o capítulo.
Ain da com o consequ ência d a exposição aos xen o-
bióticos imunoestimulantes, os efeitos imunotóxicos de
diferentes substâncias e as d oen ças autoimun es com e-
çaram a d espertar o interesse d e im unotoxicologistas,
já que há n a literatura alguns m edicam entos associados
n a pro du ção d essas d oen ças. Alguns medicam entos e
outras substâncias relacionadas à autoim un idade podem
ser vistos n o Q u adro 38.1.
Tro mbocito penia Sais de ouro
,
Acido salicílico
Rifampina
Uma breve revisão sobre a fisiologia do sistema imu-
n e e suas p rincipais alterações é apresen tad a a seguir,
buscando uma m elhor compreensão dos mecanismos de
ação tóxica dos diferentes xenobióticos sobre esse sistema.
SISTEMA IMUNE
As princip ais funções do sistema im une são prote-
ger o organismo anim al con tra a invasão de patógenos
e out ros an tígen os exógen os e, tamb ém , reconh ecer e
d estruir células n eoplásicas por meio de respostas efe-
toras celulares ou humorais finamente orquestradas por
diferentes mediadores quím icos. Assim , n ão é de se es-
tranhar qu e um xen obiótico que interfira nessa orqu es-
tração, seja "depletan do" células imun ocompetentes ou
interferind o com a síntese desses m ediad ores, venha a
promover um desequilíbrio d o sistem a imune e, conse-
quentemente, na facilitação do aparecimento de doenças.
D e fato, estas são, geralmente, caracterizadas p ela p erda
d a capacidad e d o reconhecim ento d o que é p róprio e
do qu e n ão é próprio, ou da m aio r suscetibilidade a
agentes infecciosos, neoplasias, autoimun idade e reações
d e hip ersen sibilidad e.
Para o perfeito funcionamento desse sistema, existem
du as form as distin tas de resp osta imun e qu e, ap esar d e
serem diferentes, estão in tim amente relacionadas. Assim,
a resposta imune in esp ecífica ou inata, tamb ém denomi-
nad a como a p rimeira linha de defesa do organismo, é
aquela que qu ando ativada promove um a resp osta efeto-
ra con tra um d etermin ado patógeno d e form a sem pre
id êntica (p or isso a den ominação de inespecífica). Já o

outro tipo de resposta imune, denominado resposta imu-
n e ad quirida ou adaptativa, é caracterizad o pelo desen-
volvim ento da memória imunológica perante um desafio
imune, ou seja, em um segundo con tato com o antígeno,
o sistem a im une ad quirido respon de de form a mais rá-
pida, específica e eficiente, pois "aprendeu" com o primei-
ro con tato.
Im unidade inata
Além das células efetoras, por exemplo, macrófagos
e neutrófilos, e das substâncias por elas produzidas com
o objetivo de destruir patógenos, o sistem a imu ne ines-
pecífico também é constituído por barreiras físicas que
im ped em a entrada e a adesão de m icrorganism os in-
vasores, tais como a pele, o muco produzido por algumas
mucosas, o trato ciliado d o sistema respiratório e as
barreiras químicas como o ácido clorídrico estom acal,
a lisosima presen te nas lágrim as, as proteínas do siste-
ma complemento, outras tantas substâncias p roduzidas
por células n ão p er ten centes d iretamente ao sistem a
im u nológico.
Os compon entes celulares do sistema imune inato
são originários de linhagens celulares totipotentes dis-
tintas (Figura 38. 1), sendo as principais células originá-
r ias d o sistema mieloid e, tais como os basófilos, os eo-
sinófilos, os neutrófilos (polimorfonucleares - PMN), e
os m onócitos/macrófagos. Apesar de ser originário da
linh agem linfoide, o linfócito natural killer (NK), que
n ão compartilh a de características semelhantes àquelas
Célu la progenitora
li nfoide
~ - Timo
Célu la tronco
Eritrócitos
Célula progenitora
mieloide
-
,.,
Plaquetas
FIGURA 38.1. Origem das diferentes células sanguíneas a partir de células-t ronco presentes na medula óssea .
Ca pítu lo 38 • lmunotoxicologia 479
d os linfócitos B e T, atua, p rincipalmente, sobre células
tu m orais e células infectad as por p artículas virais de
form a in específica, n ão adquirin do m emória em u m
segund o desafio pelo mesm o antígeno.
Q uando ocorre uma lesão tecidual ou existe a pre-
sença de um patógeno n o interstício, substâncias libe-
rad as pelas células lesionadas, ou pelo próprio patógeno,
prom ovem alterações n as células endoteliais das vên u-
las region ais ao foco lesion al fazendo com que vários
even tos vasculares o corram, inclusive a expressão de
moléculas na superfície do en dotélio. Essas m oléculas
perm item que PMNs na circulação consigam "parar': se
ativar e atravessar o en dotélio em direção à lesão. Uma
vez no interstício, essas células têm como fu n ção fago-
. ,
citar os patogenos p resen tes.
Q uan do essas células n ão são capazes de debelar a
presença do patógeno, os monócitos saem da circulação
sanguínea, diferenciando-se nos tecidos em m acrófagos,
que possuem capacidad e fagocítica m uito m aior que a
dos PMNs, e ainda liberam citocinas denominad as p ró -
-inflamatórias (IL-1, IL-6 e T NF-alfa (tumor necrosis
factor), que atuam d e form a parácrina e autócrina, com
o objetivo de aumentar a ativid ade efetora dessas célu-
las; esses m acrófagos pod em , ainda, levar às células do
sistem a im une ad quirido, epítopos da partícula antigê-
nica (patógen o) ligados ao M H C-II (class II major his-
tocompatibility complex), para serem apresentados aos
componentes linfoides do sistema imune ad quirido, por
isso são d enominadas de células apresentadoras de an -
tígeno o u A P C (antigen-presenting cells) . Assim , a
Linfócitos 8
---+ Linfócitos T
Linfócitos NK
. .. .
•, •
•'•... • !-
~•·.,
•••
Basófilos Neutrófilos
Eosinófilos Monócitos
480 Toxicolog ia aplicada à medicina veteriná ria
resposta imune inata funcion a como mediadora na ati-
vação da resposta imune adquirida.
Vale lembrar, ainda, que existem proteínas de suma
impo rtân cia para a defesa do organ ismo. O sistem a
complemento é constituído por cerca de 30 proteínas
que são ativadas em cascata; ou seja, a ativação do pri-
meiro componente dispara a ativação dos componentes
subsequentes, à semelhança da cascata de coagulação
sanguínea. O sistema complem ento pode ser ativado de
duas maneiras: as denom inadas via clássica e a via al-
ternativa de ativação. A pr imeira é m ediada por anti-
corpos já ligados aos m icrorgan ismos invasores; n a via
alternativa, apenas a presen ça do antígen o promove a
ativação do sistema. Ambas as vias, no entanto, levarão
à polimerização dos componentes finais da cascata so-
bre a parede bacteriana do microrganism o invasor, per-
mitindo a perfuração da m embran a celular desse pató-
geno e a sua subsequente m orte.
Imunidade adquirida
Didaticam ente, pode-se dizer que o sistem a imune
adquirido é ativado quando os componentes da respos-
ta im une in ata não foram suficientes para destruir ou
isolar o antígeno invasor. Essa ativação, no entanto, pode
ocorrer concomitantem ente.
As d u as p rincipais características da imunidade
adquirida são: a especificidade pelo antígeno invasor e
a m em ória imunológica, ou seja, a resposta adquirida
será m uito mais rápida, esp ecífica e eficaz contra um
determinado antígeno, se este já fora exposto anterior-
m ente a esse sistem a.
Os lin fócitos são as principais células do sistema
imune adquirido (excetuando-se os linfócitos NK). Cer-
ca de 70% dos linfócitos circulantes no sangue são de-
nom inados de linfócitos T; essas células são, ainda, sub-
divid idas de acordo com algumas molécu las de
superfície que essas expõem em sua m embran a, deno-
minadas de cluster of differentiation (CD). Assim, todos
os linfócitos T apresentam em sua superfície o CD3 e
possuem, ainda, outras m oléculas específicas que per-
m item separá-los em dois subtip os de lin fócitos T, a
m olécula CD4, encontrada n os linfócitos T auxiliares
ou T helpers (Th) e a m olécula CDS para os linfócitos
den omin ados T citotóxicos (CDS+). Os linfócitos Th
(CD4+) ainda podem ser diferenciados em Thl e Th2
de acordo com o repertório de citocinas que produzem
quando ativados. Nesse sentido, os Thl produzem prin-
cipalmente as citocin as: interleucin a 2 (IL-2), interfe-
ron -gama (IFN -gama), tumor necrosisfactor beta (TN-
F-beta), responsáveis por ativar e am plificar a resposta
imun e celu lar, en qu anto que as pr in cipais citocin as
produzidas por linfócitos Th2 são: IL-4, IL-5 e IL-1O,
responsáveis na ativação da resposta imune humoral.
Os linfócitos B perfazem de 1O a 20% dos linfócitos
circulantes; apresentam em sua superfície, além do CD20,
receptores antigênicos denominados de receptores de
células B (B cell receptors - BCR), que nada mais são do
que as próprias imun oglobulin as de super fície. Essas
células, quando ativadas, proliferam-se e diferenciam -se
em células produtoras de anticorpos, os den ominados
plasm ócitos.
O reconhecimento antigênico ocorre, normalmente,
por meio de células especializadas nessa função, que são
as APCs, tanto os macrófagos quanto as células dendrí-
ticas, lembrando que os linfócitos B também possuem a
capacidade de processar partículas antigênicas solúveis
e de apresentar os peptídeos dessas partículas ligadas ao
contexto do M HC-II a linfócitos, principalm ente o lin-
fócito Th, que m ontará, dessa forma, a resposta celular
ou a humoral. Porém, não são apenas as APCs que podem
apresentar antígenos aos linfócitos. Todas as células nu-
cleadas possuem em sua membrana plasm ática o MH-
C-I que, quando uma partícula viral ou uma m utação
gênica induz a síntese de proteínas não próprias ou mu-
tadas, estas passam a ser ligadas ao MHC-I , permitindo
que o sistema imune - especificamente linfócitos T CDS+
ou seja, linfócito T citotóxico - reconheça essa célula
com o portadora de um a infecção viral ou cân cer; são
essas as células responsáveis em promover a denom ina-
da vigilância imunológica ou immune surveillance.
Reações de hipersensi bi lidade
As reações de hipersensibilidade são classificadas
como reações do tipo I, II, III e IV; porém, todas elas
necessitam de uma exposição prévia ao antígeno (sen -
sibilização) para que, somente em uma segunda expo-
sição ao mesmo antígeno ocorram tais reações alérgicas.
O Quadro 38.2 m ostra de fo rma resum ida as caracte-
rísticas das reações de hipersensibilidade.
Reações de hiperse nsibil idade tipo 1
Após a fase de sensibilização a um determinado
antígeno, que pode ocorrer por contato com a pele, mu-
cosas, ou mesm o por via intradérm ica, os epítopos des-
ses antígen os são apresentados por APCs à linfócitos
Th2 que passam a produzir as citocin as IL-4 e IL-5;
estas, por sua vez, estim ulam linfócitos B a se diferen -
ciarem em plasm ócitos produtores de imunoglobulinas
E (IgE) específicas àqueles epítopos apresentados, vale
ressaltar, n esse momento, que há indivíduos que têm

QUADRO 38.2. Ca racterísticas das reações de hipersensibi-
lidade
Reação de Principal característica
hipersensibilidade
Ti po 1 Reação anafilática dep endente da
ligação do antígeno à lg E presente na
superfície dos mastócitos
Ti po li Reação de hipersensibilidade
dependente de anticorpos (lgM ou lgG)
Ti po Ili Reação de hipersensibilidade
dependente da formação de
imu nocomplexos
Tipo IV Reação de hipersensibilidade tardia
mediada por resposta celular
m aior p ropensão a desenvolver esse tipo de imunoglo-
bulina que o restante da população (variação individual).
Um a vez na circulação, as IgE p rod uzidas en cont ram
receptores em m astócitos e basófilos e ligam-se a essas
células. Quando ocorre um a segun da exposição do in-
divíduo a esse mesmo antígeno, ele se liga às IgE presen -
tes na superfície dos mastócitos e basófilos, promovendo
a degranulação dessas células com consequente liberação
de mediad ores inflamatórios, tais como as aminas va -
soativas (histamina e serotonina) e agentes quimiotáticos;
são também liberados ou produzidos mediadores secun -
dários, com o leucotrienos, prostaglandinas, citocinas.
Todos esses agentes têm potente ação farmacológica
sobre diferentes sistemas orgânicos, levando o in divíduo
a desenvolver u m a anafilaxia local ou, em casos mais
graves, a um choque anafilático sistêmico.
Rea ções de hipe rsensibilidade tipo li
Essa reação é também mediada por Igs; porém , as
Igs envolvidas são dos tipos IgM ou IgG, as quais se ligam
a epítopos presentes na superfície das células, os quais
podem ser in trínsecos a elas, por exemplo, quando ocor-
re alterações con form acionais em m oléculas proteicas
induzidas por medicamentos ou nas transfusões sanguí-
n eas ou, ainda, quand o ocorre a ligação de moléculas
exógenas de baixo peso molecular (haptenos). Um exem -
plo clássico de reações d e hipersensibilidad e tip o II é
aquela mediada pela penicilina, de baixo peso molecular,
e que pod e se ligar a p roteínas presentes nos eritrócitos,
fo rmand o u m novo com plexo p roteico que pode ser
agora reconhecido pelo sistema imune como não próprio,
e consequentemente à destruição dessas células, o que é
denominad o d e anemia hemolítica im u nomediada.
Rea ções de hipe rsensibilidade do tipo Ili
Também são m ediad as p o r IgM ou IgG; porém ,
nesse caso os antígen os não mais se ligam a proteínas
Ca pít ulo 38 • lmunotoxicologia 481
de m embranas celulares, m as a antígen os solúveis na
circulação, o que resulta na form ação de imunocomple-
xos (an tígen os-anticorpos) que se depositam nos vasos
sanguíneos e culminam na ativação do sistem a comple-
men to e, consequentemente, em um pro cesso inflama-
tório local.
Reações de hipersensibil idade tipo IV
Também conhecida com o hipersensibilidade tardia
ou D T H (delayed-type hipersensitivity), esta é a ú nica
reação alérgica mediada por lin fócitos T. Estes, após um a
sensibilização primária e u m segundo con tato, geral-
m en te tópico com o an tígeno, p rom ovem no local o
desenvolvimento de um tumor resultante da liberação
de IL-2 e INF-gama e da presença de infiltrado celular
na derm e e epid erme e, consequentem ente, a sua lesão
inflam atória ( derm atites de contato).
Autoimu nida de
Uma d as principais características do sistema imu-
ne é d e ser capaz de discriminar o que é próprio do que
não é próprio. Porém, em algum as situações ocorre falha
na tolerância ao que é próprio e o sistema imunológico
monta uma resposta de alto poder destrutivo contra o
próprio o rganismo; esse fe n ômen o, j á descrito p o r
Ehrlich no início dos anos de 1900, foi d enom inado por
ele como horror autotoxicus, sendo hoje conhecido com o
doença autoimune.
O m ecanism o pelo qual as células linfoides toleram
epítopos p róprios está intrínseco ao processo de m a-
tu ração das linhagens linfoides. No timo, é feita a se-
leção de linfócitos T e na medula óssea a seleção de
linfócitos B.
No timo, linfócitos T imatu ros (tim ócitos) que li-
gam -se com alta afinidade a MH Cs próprios são indu-
zidos à morte por apoptose; fen ôm eno esse denomina-
do de seleção n egativa, enquanto que a seleção positiva
está relacionada às células que por terem pouca reativi-
dade com MHCs próprios, isto é, por serem não reativas
ao próprio, são liberadas para a circulação para povoa-
rem órgãos linfoides secund ários.
O mecanismo de seleção de linfócitos B autorreativos
processa-se ainda na medula óssea, quando essas células
ainda imaturas começam a expressar o BCR (IgM de mem -
brana). Quando a IgM de m embrana reconhece autoan-
tígenos essas células são impedidas de prosseguir na sua
diferen ciação e experimen tam um n ovo rearranj o da
cadeia leve da molécula do BCR; assim, se não mais reco-
nhecerem autoantígenos, serão liberadas para prosseguir
na sua diferenciação e maturação. Quando maduras, essas
482 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
células perd em a capacidade de rearranjar a molécula de
BCR e, se ainda assim continuarem a reconhecer autoan-
tígenos, são induzidas à morte por apoptose.
Apesar da seleção negativa de linfócitos autorreativos
ser altamente eficaz, por exemplo: cerca de 95% dos timó-
citos que chegam ao timo entram em apoptose por re-
conhecerem MHCs próprios, algumas células conseguem
escapar dessa seleção negativa e povoar órgãos linfoides
secundários; nesses locais, diferen tes mecanism os são
deflagrad os para que essas células não se ativem , isto é,
para m antê-las em u m estad o de an ergia, indução da
morte apoptótica ou aind a supressão da ativação d essas
células por linfócitos T regulatórios (Treg), que por meio
de citocinas, tais como IL- 10, TGF-beta (transforming
growth factor-beta), promovem a supressão d essas célu-
las autorreativas. Q uanto aos linfócitos B, alguns m eca-
n ismos são sem elhantes àqueles já citados, porém , lin-
fócitos B aind a possuem com o m ecanism o de indução
de tolerância o bloqueio da ativação e da en trad a dessas
células nos folículos dos órgãos linfoid es secundários,
local onde ocorre a resposta imune dessas células.
Tan to os animais quanto o ser human o possuem
alto poten cial para desenvolver d oenças autoimunes,
seja por p redisposição genética, seja por fatores exóge-
nos. Esses fatores contribuem para que ocorram falhas
no processo de seleção negativa ou no equilíbrio que os
organism os possuem de manter as células autorreativas
em seu estado de anergia, ou com ativid ade suprimida.
Dentre esses fatores, que podem ser decorrentes de lesões
teciduais, infecções bacterianas ou virais, citam-se os
xenobióticos que, n a dep en dên cia d o mecan ismo de
ação, podem p romover a d esestabilização do sistem a
imune e a autoim unid ade.
PRINCIPAIS COMPOSTOS IMUNOTÓXICOS
Hormônios
A suspeita de que o estrógeno possui atividade im u-
n om odulatória surgiu em virtude de frequentes ocor-
rên cias d e doenças autoimunes, com o o lupus eritema-
toso sistêmico (systemic lupus erythematosus -SLE) e
artrite reumatoide, em pacien tes hum an os por tad ores
da sínd rome de Klinefelter. Essa doença é caracterizada
pelo metabolism o an orm al do estrógen o, levando esse
fato a u m consequente aum ento n os níveis desse hor-
mônio na circulação. Essas doenças autoim u nes são ca-
racterizadas por aumento na produção de autoanticorpos
e sup ressão das respostas imunes celulares. D e fato, ob-
servou-se que o estrógeno encontra receptores citoplas-
máticos em linfócitos T, e que um aumento na produção
d e anticorpos está relacion ad o à ação supressora d esse
hormôn io sobre linfócitos Treg. Vale lembrar que o es-
trógeno possui, de fato, ação negativa sobre o timo e os
tim ócitos, já que, tan to em fêm eas gonadectom izad as
quanto em fêmeas gestantes, ocorre um aumento no peso
relativo desse órgão, bem com o na sua celularidade.
D en t re os xenobióticos com atividad e estrogênica
d e interesse veterinário, destaca-se o estrógeno sem is-
sintético não esteroidal: dietilstilbestrol (DES).
O D ES foi extensivam ente usad o para d iferentes
fin s n a terapêutica h u m ana, tais como contracep tivo
pós-coito, no tratamento d e sintomas da m enopausa e
d e carcinom as prostáticos. Em m ed icina veterinária, o
DES era empregado com o p romotor de crescimento d e
efeito anabolizante em bovinos. Porém, em decorrência
d e complicações terapêuticas observad as, como d esen -
volvimento d e neoplasias em humanos, essa substância
foi banida para o uso terapêutico n essa espécie e proi-
bida para utilização na pecuária. Além d a ativid ade ge-
n otóxica que esse com posto possui, já que ele se liga
covalen tem ente ao DNA, acredita-se que um outro me-
canismo responsável no desenvolvim ento de neoplasias
esteja relacion ado à d iminuição da atividade de linfó -
citos T, já q ue baixas doses (0,2 a 8 mg/kg), dur ante
cinco dias, foram suficientes para reduzir o n úmero de
linfócitos T p resen tes no tim o, bem com o nas bainhas
periarteriolares do baço, em camundongos. Observou-
-se, ainda, d imin uição da atividad e d e linfócitos N K,
fato provavelm ente relacion ado à maior p rodução de
prostaglandinas envolvidas nas vias de ativação da ci-
clooxigen ase, já que o uso de anti-inflam atórios n ão
esteroidais, com o a aspirina e a indom etacina, previne
o efeito deletério do DES sobre os linfócitos NK.
Outros hormôn ios esteroidais de im portância imu -
notóxica, quando utilizado como agente farmacológico
ou em neoplasias ad ren ocorticais, são os glicocorticoi-
des, que serão analisados detalh ad am ente, m ais adiante,
jun tamente com os agentes farmacológicos que apre-
sentam atividade imun otóxica.
Metais pesados
Metais pesados são elem entos químicos utilizad os
para os m ais diferen tes fins n a indústr ia m etalúrgica,
química e farmacêutica, e muitas vezes seus d ejetos são
lançad os no meio ambien te sem nen hum tipo d e trata-
mento, o que provoca a con taminação d o ar, d o solo, da
água, dos alimentos e, consequentemente, dos seres vivos.
Os metais pesad os promovem, em geral, im unossu-
pressão que se m an ifesta pela maior suscetibilidade d os
indivíduos expostos a infecções por m icrorganism os e a

processos neoplásicos. Porém, quando em baixas concen-
trações podem prom over efeito imunoestimulante, com
m anifestação de reações de hipersensibilidade e também
de autoimunidade, como será discutido adiante.
O m ecanismo imunotóxico dos metais pesados ain -
da não está totalm ente esclarecido. Porém, há indícios
de que as metalotioninas, proteínas que funcionam como
cofatores e que auxiliam os processos de detoxificação
de m etais pesados no organism o, desempenhem papel
impor tante no efeito imunossupressor desses m etais
sobre as células linfoides. Adicionalmente, muitos dos
mecan ism os tóxicos, descritos para esses metais no Ca-
pítulo 33, também envolvem o sistem a imune, como,
por exemplo, as alterações em proteínas da super fície
celular q ue p odem levar ao desenvolvim ento de au-
toimunidade e, ainda, às reações de hipersensibilidade.
Chumbo
O principal efeito imunotóxico observado em indi-
víduos expostos ao chum bo está relacionado à maior
suscetibilidade que apresentam aos processos infeccio-
sos de origem bacteriana. Em crianças expostas ao chum -
bo, observou -se maior ocorrência de diarreia provoca-
da por contágio n atural por Shigella enterites e, em
adultos, m aior suscetibilidade a desenvolver resfriados
e gripes. Em estudos realizados com frangos de corte
expostos ao chumbo n a dieta e infectados experim en-
talmente com Salmonella gallinarum, observou-se que
os macrófagos dessas aves eram incapazes de fagocitar
essa bactér ia por alter ações provocadas p elo chumbo
nos fosfolípideos de membrana dessas células e, conse-
quentemente, à fragilidade e perda da integridade do
envelope citoplasm ático, o que prejudica as atividades
efetoras dessas células em destruir patógenos solúveis,
bem como a apresentação de antígenos, e, dessa form a,
a imun idade adquir ida, o que pode vir a resultar em
deficiência nas respostas imunes humoral e celular, como
observado em outros estudos com mam ífer os. Nesse
contexto, já foi relatado que anim ais expostos ao chum-
bo apresentam menor título de anticorpos, bem com o
maior ocorrência de doenças infecciosas. Por outro lado,
a desestabilização da m embrana plasmática dos macró-
fagos leva à produção de prostaglan dinas, as quais pro-
m ovem efeito supressor sobre os linfócitos NK, poden-
do resultar, dessa for ma, n a m aior suscetibilidade do
in divíduo às neoplasias; porém, nenhum estudo ainda
foi realizado para comprovar essa suposição.
Mercúrio
A intoxicação por este m etal apresenta efeitos dis-
crepantes sobre o sistem a im un ológico. Há relatos de
Ca pítu lo 38 • lmunotoxicologia 483
, • • A • , •
que tanto o m ercur10 1norgan 1co quanto o m ercur10
orgânico - principalmente o m etilmercúrio - promovam
imunossupressão em an imais de laboratório, com di-
minuição na produção de anticorpos, m aior suscetibi-
lidade a p rocessos infecciosos virais, d im inu ição da
atividade proliferativa de linfócitos T e, também , efeito
imun ossupressor sobre linfócitos NK.
Observou-se em aves aqu áticas, especificamente
garças expostas ao m ercúrio em lagos contam in ados
por derivados de petróleo, depleção de células da linha-
gem linfoide da m edula óssea, atrofia de bursa de Fa-
bricius e do timo. O m ercúrio tam bém é r esp on sável
por prom over glomerulonefrite, tanto em seres humanos
quanto em animais expostos a esse metal, fato resultan-
te da form ação de imunocom plexos que acabam se de-
positando no glomérulo e que, por ativarem o sistem a
complem ento e os n eutrófilos, culminam n o apareci-
mento de uma reação de hipersensibilidade do tipo III.
H á relatos, ainda, de que em indivíduos predispostos
possa haver produção excessiva de IgE e maior proba-
bilidade de ocorrência de choques anafiláticos.
Cá dmio
Vários são os tipos de compostos com cádm io que
possuem atividade imunom oduladora. Há, no entanto,
discrepâncias quanto às propriedades imunossupresso-
ras e im unoestimulantes desse m etal. Observa-se, em
geral, que o cádmio prom ove, nos animais e nos seres
humanos expostos, m aior susceptibilidade a processos
infecciosos e virais, diminuição da produção de anti-
corpos e comprometimento da atividade efetora e apre-
sentadora antigênica de m acrófagos. Além dessas célu-
las, linfócitos NK apresentam-se suprimidos nesse tipo
de intoxicação. Por outro lado, há relatos de que a res-
posta imune celular, em especial a atividade de linfóci-
tos T citotóxicos (CD S+), en contra-se aumentada em
anim ais de laboratório tratados com o cádmio.
Prag uicidas
Assim como os metais pesados, o uso de praguicidas
tem sido responsabilizado por contaminação ambiental
e, também, pela contaminação do homem e dos animais,
acarretando em problemas im u nológicos. Esse fato é
verdadeiro, principalmente, para os compostos que apre-
sentam alto risco toxicológico, alta persistência no m eio
ambiente e ação cum ulativa n a cadeia alimentar, como,
por exemplo, os organoclorados, clordane, diclorodife-
niltricloroetano (DDT), aldrin, dield rin, entre outros.
Porém, além dos organoclorados, outros praguicidas,
como os organofosforados e os carbamatos, de potente
484 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
ação tóxica quando utilizados d e form a in adequada, são
capazes de promover alterações n o sistem a imun e, fato
comprovado por meio de estu dos realizados em animais
de laboratório; no entanto, há pou cos relatos de efeitos
imunotóxicos p ara esses com p ostos em an imais d omés-
ticos e, em especial, n o ser h uman o; exceção seja feita,
no entanto, para os relatos de dermatites de contato em
indivídu os que p ulverizavam esses p raguicidas sem o
uso de indum entária ad equ ada.
Organoclorados
Dent re os praguicid as, o DDT tem sido o mais es-
tu dado do p onto d e vista toxicológico; p orém , pou cos
estudos têm sido realizad os com esses praguicid as ten -
do o sistem a imun ológico com o foco d e atenção. Dos
estudos realizad os com esse com posto, d irecion ou -se
apenas a resposta im u ne humoral, observando-se dimi-
nuição n a produção de anticorpos, tanto em an imais de
lab oratório quan to em frangos d e corte exp ostos a eles,
sen do assim necessário realizar outros testes d e im u no-
toxicid ad e para avaliar os d ifer entes comp artimentos
do sistem a imune.
Organofosforados
D en tre esses com postos, os m ais estud ad os e ao
m esmo temp o os m ais u tilizados no meio r ural são a
m alation a e o p aration a; estes, tanto em b aixas quanto
em altas con cen trações, prom ovem em anim ais de la-
b oratório diminuição da resposta imu ne h umoral. No
entanto, deve-se ressaltar que esse efeito pode ser resul-
tan te d o estresse induzid o p elo efeito colinérgico que
esses compostos promovem . Por outro lad o, vários es-
tu dos têm d emonstrado qu e organofosforad os p romo-
vem efeitos imunotóxicos diretos em d iferentes esp écies
de peixes. Ainda, ensaios realizados in vitro com fosfo-
rados evid enciaram diminuição na linfoproliferação e
n a atividade citotóxica d e linfócitos C D S+; d e fato, em
estudos com faisões intoxicados com malation , foram
relatadas imp ortantes alterações no tecido linfoid e, com
diminuição do peso relativo de bursa de Fabricius e do
timo. Sobre a resp osta imun e inata, observaram -se al-
terações da ativid ad e de m acrófagos, com diminuição
do « burst oxidativo" e, consequ en temente, men or pro-
dução de esp écies reativas do oxigênio, com o o p eróxi-
do de hidrogênio e óxido nítrico.
Ca rbamatos
Assim como os organ ofosforados, esses compostos
são in ibidores da acetilcolinester ase e vêm causan do
entre os imun otoxicologistas grandes debates acerca de
seus efeitos sobre a im unidad e. D e fato, h á r elatos de
que mulheres exp ostas ao ald icarb, por meio da águ a d e
bebida, apresen taram diminuição d e linfócitos T CD4+;
p orém, intoxicações experimentais, com camundongos,
não evid en ciaram qualqu er poten cial imun otóxico.
Pi ret ro ides
Alguns piretroid es são capazes de interferir n a res-
p osta imune inespecífica. Recentemente, mostrou -se que
a cialotrin a diminui a atividade fagocítica de macrófagos
e de neutrófilos, bem como n o « burst oxid ativo" d essas
células. Esse efeito foi tomado em um primeiro momen -
to, como ind ireto à ação desse com p osto sobre áreas es-
p ecíficas do sistema n ervoso central, com o aumento da
atividade do eixo h ipotálamo-hipófise-adren al (H HA) e,
consequen tem en te, dos n íveis d e glicocorticoides circu -
lantes, que têm efeitos p oten tes sobre o sistem a im un e.
No entanto, mostrou-se posteriorm ente qu e esse pire-
troide tem efeitos, tamb ém, in vitro, m u ito provavelm en-
te por interferir com a atividade de can ais iônicos pre-
sentes na m em brana dessas células. Porém, n ão se pod e
excluir, de form a alguma, as ações indiretas da ativação
desse eixo neuronal nas alterações sobre o sistema im une.
Outros contaminantes ambientais
Além dos contaminantes ambientais já citados, outros
comp ostos utilizados na indústria possu em atividade
im un otóxica, como os h id rocarbon etos arom áticos ha-
logenad os (HAHs), dentre os quais destacam-se, os bife-
n is policlorados (PCBs), os bifenis polibromados (PBBs)
e as dibezodioxinas p olicloradas - sen do o 2,3,7,8-tetra-
clorodibenzo-p-dioxina (TCDD) um dos compostos mais
tóxicos conhecid os -, os h exaclorob enzen os e os h id ro-
carbon etos aromáticos p olicíclicos (PAHs).
Com exceção dos HAHs, pouco se sabe a resp eito
d o m ecanismo de ação imun otóxico d esses com p ostos,
sen do ain da n ecessário a r ealização d e estu d os mais
aprofu n dad os p ara o melh or en ten dim en to dos efeitos
observados em seres human os e em animais de labora-
, .
tor10 expostos a esses com postos.
O mecanism o de ação imun otóxico d os HAHs está
relacion ado à su a capacidad e de ligar-se a um receptor
citoplasm ático d en om in ado Ah- R (aryl hydrocarbon
receptor), o qual, d epois de ativad o pela ligação, forma
um complexo qu e m igra para o núcleo e, consequente-
mente, m edeia a expressão gên ica d e síntese p roteica.
Um dos produtos resultantes dessa síntese proteica é a
orn itin a descarboxilase, qu e está envolvida nas funções
celulares de sín tese d e DNA e n a translocação e trans-
du ção proteica das células. Esses fatos têm sido extensi-
vam ente estudados, utilizando-se o TCDD como agente

im unotóxico. Uma variação alélica da expressão do locus
gênico para Ah, parece determinar uma m aior susceti-
bilidade dos indivíduos aos HAHs.
Bifen is pol ibromados
No ano de 1973, no Michigan, os compostos Fire-
master BP-6 e FF-1, utilizados para diminuir o potencial
inflamável de vários materiais, inclusive da m adeira, foi
veiculado acidentalmente com o nutriente ao gado lei-
teiro, vindo a contaminar os anim ais e a população que
consum iu os produtos derivados desses an imais. Há
relatos de qu e essa população apresentou alterações
imunológicas, dentre as quais, diminuição dos lin fócitos
circulantes, dim inu ição da atividade proliferativa de
linfócitos a mitógenos. Relatou-se, também , 15 anos após
o incidente, um a m aior incidência do desenvolvimento
de tumores sólidos, quan do comparada com uma po-
pulação normal. Porém , tais efeitos não foram conclu -
sivos a resp eito desse acidente, o que n ão descarta a
n ecessidade de realizarem -se m ais estudos visando a
im unotoxicidade desses com postos.
Bifen is pol iclorados
Dois gran des acidentes com PCBs foram relatados
com seres humanos. O primeiro deles ocorreu em 1968,
n o Japão; lá, m ais de 1.800 pessoas foram expostas ao
composto Aroclor, ao ingerirem óleo de arroz contami-
n ado por esse agente. Na época denominou -se a sinto-
matologia de doença de Yusho (óleo de arroz, em japonês).
O segundo relato de contaminação acidental com deri-
vados do PCB ocorreu em 1979, em Taiwan , e também
foi veiculado pelo óleo de arroz, tendo recebido o nome
de Yu-Cheng (doença do óleo de arroz, em chinês). Na
verdade, o efeito tóxico observado nesses indivíduos foi
con sequên cia da ação do diben zofurano policlorado,
resultante da degradação do PCB pela cocção do óleo.
Os indivíduos expostos a esse composto passaram a apre-
sentar m aior suscetibilidade a bronquites infecciosas e a
outras afecções do trato respiratório superior. Após três
an os da exposição, essa população ainda apresentava
diminuição na quantidade de linfócitos e de anticorp os
circulantes. Quatorze anos após a exposição, indivíduos
expostos ao PCB, provenientes de Taiwan , ainda apre-
sentavam m enor quantidade de linfócitos T circulantes.
Estudos com esse composto têm sido extensivamen-
te realizados como m odelos de imun otoxicidade e, de
fato, tem sido relatada a ocorrência de im unossupressão
e maior suscetibilidade de animais de laboratório a in-
fecções experimentais. Foi, ain da, observada nessa situa-
ção atrofia de órgãos linfoides primários e secundários
com consequente diminuição de linfócitos circulantes.
Capítu lo 38 • lmunotoxicologia 485
Dioxinas
Essas substâncias podem ser liberadas para o meio
ambiente em decorrên cia de processos industrias que
utilizam fen óis cloradas, ou outros cloradas com o m a-
téria-prima para fabricação de diferentes produtos, tais
como os herbicidas: o ácido 2,4,5-triclorofenoxiacético
(2,4,5-T) e o ácido 2,4-diclorofenoxiacético (2,4-D),
tam bém conh ecido como agente laranja. As dioxinas
tam bém podem ser resultantes da com bustão incom-
pleta de combustíveis fósseis de origem autom obilística
e industrial e, ainda, da incineração de lixo urbano. Den-
tre as dioxinas, a de m aior ação tóxica e mais estudada
com o composto imunotóxico é o TCDD.
Relatou-se em 197 1 a contam inação do solo com o
TCDD de uma grande área residencial em Times Beach,
Missouri, fato que resultou na contam inação da popu-
lação local. Os indivíduos dessa região apresentaram
alterações importantes nos parâmetros imun ológicos,
p or exem plo, diminuição da resposta imun e celular.
O utra exposição acidental de seres humanos ao TCDD
ocorreu em 1976, em Seveso, Itália; porém, as avaliações
realizadas naquele momento visando a parâmetros imu-
nológicos não revelaram quaisquer alterações; n o en -
tanto, após seis anos do ocorrido, avaliou-se o aumento
da ativação do sistema complemento que foi relacionado
a erupções cutân eas purulentas e tam bém aumento de
linfócitos T e B circulantes.
Por outro lado, estudos em an im ais de laboratório,
principalmente roedores, mostraram que o TCDD pro-
move maior suscetibilidade a doenças infecciosas e tu-
morais, comprometimento da resposta imune humoral
e celular - com atrofia de tim o e dim inuição nos linfó-
citos T circulantes. Contudo, não só sobre os linfócitos T
se observou efeito tóxico do TCDD, mas também sobre
as células epiteliais do timo, prom oven do, assim, com -
prom etim ento no am adurecim ento dessas células, e
depleção destas, com consequente diminuição do peso
relativo desse órgão linfoide. Observou -se, ainda, em
anim ais adultos, dim inuição na atividade citotóxica de
linfócitos CDS+, e supressão da resposta humoral. Por
outro lado, relatou -se aumento da atividade pró-infla-
matória, uma vez que foi observado aumento n a pro-
dução das citocinas IL-1 e TNF.
Micotoxinas
No início dos anos de 1950, relatou-se a ocorrência
de várias mortes de porcos selvagens que invadiram uma
cultura de m ilho em um a fazenda localizada no sudeste
dos Estados Un idos. Em decorrência desse fato, veteri-
nários e micologistas uniram -se para tentar determ inar
486 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
a causa da mortand ade d esses anim ais, já que o milho
dessa p ropriedad e se encon t rava m ofado; observaram
qu e a presen ça d o fu n go Aspergillus flavus n o m ilh o
poderia estar envolvid a com a sintom atologia e m orte
dos an imais. Todavia, foi somente em 1960, com a mor-
te d e m ilh ares de p erus na Inglaterra, pela ingestão de
torta de amendoim contaminad a com esse mesmo fun -
go, foi que os pesquisadores passaram a investigar m ais
profu nd am ente a real causa da mortalidade. Foi qu an do
isolaram um m etab ólito secun dário do A. flavus, den o -
minado d e aflatoxina. D esd e então, o estudo d as mico-
toxinas e d as micotoxicoses associadas cresceram subs-
tan cialm ente (para mais detalhes, ver Capítulo 25),
in clusive n o con texto da imunotoxicologia.
Várias são as micotoxinas de interesse veterinário;
porém, as m ais estu dad as e sabid am ente imunotóxicas
aos an im ais d om ésticos são a aflatoxin a (AFB1) e o tri-
coteceno T-2, qu e acarretam perdas econ ômicas sign i-
ficativas na pecuária, consequentes d a imunossupressão
desen cadead a e d o aumen to da suscetibilidade dos ani-
. ,
m ais aos p atogenos.
Aflatoxina
Das micotoxinas p rodu zidas p elo fu ngo A. flavus,
aqu ela que apresenta m aior importância toxicológica é
a AFB1• Vários são os relatos do efeito imunossupressor
para esse metabólito do fungo sobre animais de p rodu-
ção, prin cip alm ente bovin os, os quais mostram-se m ais
susceptíveis a p rocessos infecciosos, com o observad o
em vacas leiteiras intoxicadas com a AFB 1, as quais apre-
sentam maior ocorrência de mastite e, consequentemen-
te, produzem leite com maior número de bactérias totais.
Estudos realizados com linfócitos p eriféricos de b ovinos
intoxicados com AFB 1 evidenciaram que ocorre dimi-
nuição na atividade proliferativa de linfócitos T. D e fato,
outros estudos realizados em diferentes espécies anim ais,
como em frangos de cortes, mostraram os mesm os efei-
tos imunossupressores sobre células T, e aind a d iminu i-
ção na p rodução de anticorpos e alterações n a atividade
fagocítica e bactericida de heterófilos. Esses efeitos im u-
n ossup ressor es tam bém for am d escritos em suín os e
perus. Estud os em animais d e laboratório corroboram
com essas pesqu isas realizadas em animais de produção,
sen do qu e em todos eles foram observados diminuição
da ativid ade p roliferativa de linfócitos, d iminuição n a
p rodu ção de an ticorpos e com prom etimento de lin fó-
citos T n o DTH.
Tricotecenos
São m icotoxin as p ro duzidas por fungos d o gên ero
Fusarium. São conh ecidos vários tipos de tricotecenos,
com o o T -2, o h idroxitricotecen o (H T-2), o nivalenol
(NIV) e o d eoxin ivalen ol, também conhecido com o
vomitoxina (D ON); porém, a micotoxin a de m aior im-
p ortân cia imunotoxicológica é a T-2.
Dentre os animais domésticos, os suínos são os mais
susceptíveis aos efeitos tóxicos e imunotóxicos dos tri-
cotecen os; assim, em relação a esse último efeito, foram
relatadas dimin u ição da p rodução d e anticorpos, dimi-
n u ição de leu cócitos periféricos, d epleção de células
linfoides e diminuição n o p eso relativo de órgãos lin -
foides, com o timo e b aço. Em fran gos de corte intoxi-
cados com o T-2 relatou -se aumen to da m ortalidade
d as aves ap ós in oculação de diferentes cepas d e Salmo-
nella spp.; p orém, n ão h ouve alterações, quer na respos-
ta h u m oral qu an do do desafio com Pasteurella multo-
cida, quer n a contagem d ifer e n ci al d e l e u cócitos
p eriféricos. Em b ovin os intoxicados, foram observadas
alterações na atividad e de n eutrófilos e diminu ição na
ativid ade proliferativa de lin fócitos.
Plantas tóxicas
Em medicina veterinária, o estudo de plantas tóxi-
cas é de extrema importân cia, p rincipalmen te p ara ani-
m ais de pro d u ção, com o abord ado n a seção 4 e seus
respectivos capítulos. Porém, m uito p ouco se sab e d o
efeito d essas plan tas sobre o sistem a im u nológico d os
an im ais, já que existem p oucos estu dos direcionad os a
esse ramo da toxicologia. Nesse sentido, p ode-se sup or
que alterações n a produ ção d e an ticorp os levariam à
quebra de esquemas vacin ais de rebanhos, p o den do
pro duzir imun ossup ressão e, até mesm o, a m orte de
an im ais intoxicad os p or diferentes plantas.
lpomoea carnea
Tamb ém con h ecid a com os nomes vu lgares d e
man joran a, capa-bod e, algodão-bravo, entre outros.
Essa p lanta encont ra-se distribuída em tod o o territó-
rio n acion al; pelo fato de manter-se verd e e florida du -
rante todas as estações d o an o, torn a-se uma fo n te de
m atéria verde p ara os animais de produção em p eríodos
d e estiagem . H á relatos a cam p o de qu e an im ais into-
xicados com essa planta torn am-se m ais suscetíveis a
pneu monias e a doen ças de casco; p orém, estu dos em
an imais de lab oratório evid enciaram que tanto a plan-
ta qu anto seu principal princípio ativo tóxico, o alca-
loide suainson ina, prom ovem efeito pró-inflam atório
sobre m acrófagos, podendo esse fator levar à exacer-
bação de doen ças já p resentes n os animais. Ap arente-
mente, o mecanism o p elo qu al a suainsonina promove
tal efeito envolve a inib ição da enzim a m an osidase II

do Complexo de Golgi; essa enzim a é responsável em
glicosilar proteínas recém-sintetizadas, alterando, dessa
forma, essas macrom oléculas, com consequente com -
p rom etim ento d e suas fun ções com o receptores d e
membrana, proteínas citoplasmáticas, imunoglobulinas
e outras glicoproteínas.
Crotalaria spp.
Plantas desse gênero, que são vulgarmente denomi-
nadas de xique-xique ou guizo-de-cascavel, são encon-
tradas em todas as regiões do Brasil e possuem , como
princípio ativo tóxico, o alcaloide pirrolizidínico mo-
nocrotalina. Este, após ser biotransformado n o fígado,
ativa-se na m olécula pirrol, que, por ser extrem amente
eletrofílica, acaba se ligando às proteínas e também ao
DNA das células, causando n os an im ais intoxicados
hepato e nefrotoxicidade. Os animais intoxicados por
essa planta também sofrem alterações pulmonares de-
correntes da inflam ação intersticial, caracterizada por
infiltrado monocítico/neutrofílico e lesão en dotelial,
porém, o m ecanismo de ação pelo qual o pirrol prom o-
ve tal atividade n o pulm ão ainda é pouco conhecido.
Em um estudo recentemente realizado em animais de
laboratório tratados com a m onocrotalina, foi observa-
do que estes, antes de desenvolverem qualquer sintom a-
tologia da toxicose e sem serem submetidos a qualquer
desafio imunológico, apresentam aumento da atividade
de macrófagos medida por maior produção de espécies
reativas de oxigênio que podem ser responsabilizados
pela lesão endotelial presente nos animais intoxicados
com essa planta.
Senna occidental is
Esta planta, também conhecida com o fedegoso ou
cafezin ho, costuma crescer em solos cultivados com
m ilh o e sorgo; quando ocorre a colheita m ecânica des-
ses grãos, as sementes da S. occidentalis também são
coletadas, vindo assim a contaminar os grãos. Estudos
de toxicologia experimental m ostraram que a contami-
nação de grãos, por sementes de S. occidentalis na ração
de frangos de corte, ocasionou nestes lesão na bursa de
Fabricius e depleção de linfócitos B nesse órgão linfoide;
porém, ainda é desconhecido o mecanismo por meio
do qual o princípio ativo tóxico dessa planta, um a an -
traquinon a, prom ove tal efeito.
Pterid ium aqu ilinum
Também conhecida com o samambaia-do-campo, é
um a planta cosmopolita que promove n os animais de
produção dois tipos de toxicose: a forma aguda, denom i-
nada de ação radiomimética, caracterizada por depressão
Capítu lo 38 • lmunotoxicologia 487
de medula óssea, levando os animais a apresentarem de-
pleção das células brancas e de trombócitos circulantes,
manifestada pelos anim ais com o m aior suscetibilidade a
processos infecciosos e hemorragias. A forma crônica da
intoxicação é caracterizada pela ocorrência de processos
neoplásicos, tanto ao nível da vesícula urinária quanto ao
nível do trato digestivo superior, processos esses den o-
m inados vulgarmente de hematúria enzoótica e caragua-
tá, respectivamente. No entanto, o m ecanismo de ação
pelo qual o princípio ativo da planta, um ptaquilosídeo,
prom ove o desenvolvim ento das neoplasias é pouco co-
nhecido, porém , a depleção de células totipotentes na
medula óssea dos animais intoxicados pode estar com -
prometendo células das linhagens m ieloide e linfoide,
vindo a prejudicar a denominada vigilância imunológica,
descrita anteriorm ente.
Med icamentos
Dentre os compostos com poten cial imunotóxico,
os agentes farm acológicos são aqueles mais frequente-
mente citados como causadores de ação imunossupres-
sora ou im un omodulatória, tanto no hom em quanto
nos animais domésticos. Dentre os efeitos imunotóxicos
que os m edicamentos podem prom over, o m ais com u-
mente relatado é o desenvolvimento de reações de hi-
persensibilidade.
As m oléculas de diferentes agentes farmacológicos
são, em geral, de baixo peso m olecular e, port anto, in-
capazes de deflagrar uma resposta imunológica; porém,
quando essas moléculas se ligam a proteínas plasmáticas
ou a proteínas celulares (haptenos), passam a ser reco-
nhecidas pelo sistema imunológico com o não próprias,
nesses casos, passam a ser imunogênicas. Um exemplo
clássico dessa ocorrência é o observado com a penicili-
na, um antibiótico betalactâm ico, responsável em pro-
mover, som ente nos Estados Unidos da Am érica, 75%
das m ortes em seres hum anos decorrentes de choque
anafilático promovidas por m edicam entos.
Porém, não somente reações de hipersensibilidade
podem ser desencadeadas por medicam entos, algumas
substâncias químicas podem levar ao desenvolvimento
de autoimun idade ou à imun ossupressão severa, que
torna os pacientes mais suscetíveis a processos infeccio-
sos, e também mais propensos ao desenvolvimento de
neoplasias.
Diferentemente dos outros compostos imunotóxicos
já citados, os quais foram apresentados isoladam ente,
os m edicam entos aqui apresentados serão abrangidos
conform e a atividade que promovem , ou seja, im unos-
supressão ou imunoestim ulação.
488 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Medicamentos imunossupressores
Existe uma variedade de m edicamentos qu e atu am
sobre o sistema imunológico do paciente com o objeti-
vo de suprimir a resposta im une, com o nas inflam ações
agudas, como asma, b ron quite, artrite e n as crônicas,
com o artrose, entre outras. Aind a, prescrevem -se esses
medicamentos para tratam ento de doen ças autoimunes,
e também para a preven ção da rejeição aos transplantes
de órgãos. Dent re esses m edicamentos existem , ainda,
aqueles que são utilizados no t ratamento d e cânceres,
pois in ibem, d e forma in específica, a proliferação de
células.
Entre aqueles agentes im u nossupressores, os mais
largamente utilizados, tanto n a medicina humana quan -
to na m edicina veterinária, são os glicocorticoides, por
exemplo, a h id rocortison a, a predin isolona, a dexamen-
tason a, entre outros. Os glicocorticoides são substân cias
lip ossolúveis que atravessam facilmente a membrana
celular e se ligam a receptores nucleares, d e diferentes
células, vindo a p rom over m aior ou m en or expressão
gênica de determinadas proteínas. Esses m edicamentos
são utilizados, principalmente, como anti-inflamatórios,
pois atuam sobre o metabolismo do ácido araquid ôn ico,
especificamente sobre a enzima fosfolipase A-2, a qu al
é inibida d e ser sintetizada p or bloqueio da t ranscrição
gênica e também pela in dução da síntese d e lip omodu-
lina l que, p or su a vez, inib e a fosfolipase A-2 já sinteti-
zad a, impedindo assim a p ro dução d os eicosan oides
pró-inflamatórios: prostaglandin as, leucotrienos e trom -
b oxanos. Porém, o m ecanismo de ação imunossupressor
dos glicocorticoides está n a inibição de um fator de
transcrição envolvido com a ativação de vários genes, o
heterodím ero AP-1, responsável em promover a síntese
de IL-2, do receptor para IL-2 e, tamb ém, da enzim a
cicloxigenase. A in ib ição d a síntese de IL-2 e d e seu
receptor faz com que ocorra com prom etimento da ati-
vid ade de linfócitos T, dim inuição na produ ção d e an -
ticorp os T-dependentes. Sobre linfócitos T, os glicocor-
ticoides podem também induzir a ap optose dessas
células p or meio da ativação do fato r de transcrição
N FkB e do b loqueio d os genes an tiapoptóticos Bcl-2.
Porém, não só as atividades de linfócitos são acometidas
pelos glicocorticoides, out ras células tam bém são afe-
tadas p ela terapia desses anti-in flamatórios esteroid ais,
por exemplo, os macrófagos, cuja p rodução d e IL- 1 é
inibida, e os linfócitos NK, nos qu ais se observa supres-
são d a atividad e citotóxica.
Outros medicamentos im unossupressores utilizados
na medicina são classificados como inibid ores da calci-
n eurina, são eles a ciclosporina e o tacrolimo. Diferen -
temente dos glicocorticoides qu e são mais utilizad os
como anti-inflamatórios e podem prom over efeitos
farmacológicos em outras células além das do sistem a
im u n e, esses agentes foram sintetizados especificamen -
te para a p reven ção de rejeições de órgãos t ransplanta-
dos e também para tratamento d e autoim u nidades,
agindo especificamente sobre linfócitos. O mecan ismo
im unossupressor desses agentes está relacionado à liga-
ção d estes à p roteínas citoplasm áticas denomin ad as
imun ofilinas (ciclofilina e a p roteína FK506), com for-
mação d e um com plexo proteico que se liga a calcineu -
r ina, in ib indo a desfosforilação Ca+2 -dep en dente do
fator nuclear de linfócitos T ativad os (NFAT); im p ede-
-se, assim, que este migre p ara o n úcleo para promover
a tr anscr ição gênica d a IL-2, de outras citocin as e de
fatores de crescimento e de diferen ciação celular. A ci-
closporina promove, também, aumento na expressão de
TGF-beta (transforming growth factor beta), um poten-
te inibid or da p roliferação de linfócitos T m ediada por
IL-2.
Ainda podem ser citados como medicamentos imu-
nossupressores aqu eles que são classificad os com o an-
tiproliferativos ou agentes alquilantes, os quais se ligam
ao DNA, impedind o a p roliferação celular. Dentre eles,
citam-se a ciclofosfam ida e os medicamentos classifica-
dos como antimetab ólicos que, p ela sua semelhança
estrutural com moléculas necessárias para a proliferação
celular, por exemplo, o ácido fólico (m etotrexato), pro-
movem inibição da proliferação celular, especificamen-
te na fase S do ciclo celular. A azatioprin a também pode
ser classificada com o an timetab ólica, p ois inib e de for-
ma indireta a sín tese d e purinas, atuan do sobre as en-
zimas resp onsáveis em sintetizá-las. Esses agen tes são
mais utilizados no tratamento de câncer; porém, existem
algum as situações em que se faz uso desses agentes como
•
1mun ossupressores.
Esses são alguns exem plos de m edicam entos imu-
nossupressores que p odem causar efeitos deletérios em
pacientes tratados; densre estes efeitos pode-se citar uma
maior suscetibilidade a processos infecciosos de etiolo-
gia bacterian a, viral ou fún gica, bem com o uma maior
suscetibilidade a in festações parasitárias. Por outro lado,
outros efeitos também pod em ser observados em indi-
víduos tratad os com tais agentes, como a maior ocor-
rên cia de n eoplasias, já citad a anteriormente na parte
introdutória deste capítulo.
Medicamentos imunoestimu lantes
Nesta categoria de agen tes farmacológicos, é d ifícil
especificar aqueles com atividade tóxica sobre o sistem a
imun e qu e levem à ocorrência de reações de hipersen-
sib ilidade e ao desenvolvimento de auto im u nidade.

Como já citado anteriorm ente, as reações de hipersen -
sibilidad e são os prin cipais efeitos im u n otóxicos que
agen tes farmacológicos podem causar. Após a absorção,
esses agentes ligam -se à p roteínas plasmáticas ou celu -
lares, passando a p romover o recon hecimen to antigê-
nico e a consequente resposta im une.
Por outro lado, existem m edicamen tos que podem
p romover o d esenvolvimento d e doenças autoimunes,
com o m ostrado no Quad ro 38.1. O mecanismo de ação
pelo qual tais agentes prom ovem esse efeito é d esconhe-
cid o e há poucas evidências de que a ocorrên cia de imu-
n oestimulação, à sem elhança das reações de hipersen -
sibilid ade, seja o m ecanismo pelo qual se d esenvolve a
autoimunidade.
PROTOCOLOS DE IMUNOTOXICIDADE
Pelo fato da imunotoxicologia ser um ram o recen -
te d a toxicologia, não é de se estranhar que a regulari-
zação dos p rotocolos experimentais, d o sujeito experi-
m ental a ser u tilizado (r ato o u camu n d ongo ) e d o
períod o d e exposição aos xenobióticos ainda esteja se
ad aptando p ara que se possa melhor entender a ação
dessas substâncias nas diferentes respostas e nos com -
ponentes do sistem a im unológico.
Em meados d os anos de 1980, várias organizações
m undiais responsáveis por padronizar e regulam entar
ensaios de toxicidade para os mais diferentes compostos,
como m edicam entos e praguicidas, propuseram alguns
p rotocolos para o estud o d a interação xenobiótico-sis-
tem a im une.
Assim, em 1982, The Office of Pesticide Programs of
the US Environmental Protection Agency (Usepa) - Sub-
division M - Pesticide Assessment Guidelines propôs uma
série de ensaios biológicos, como mostra o Quadro 36.2,
que seriam divididos em duas fases d e experimentação,
sugerind o o uso de camundongos como sujeitos expe-
rimen tais e tratamento destes por 14 dias consecutivos,
sen do que a série de experimen tação som ente p rosse-
guiria para os ensaios da fase 2 se h ouvesse alterações
n os p arâm etros avaliad as n a fase 1. Outras agên cias
passar am, en tão, a increm en tar essa série de en saios
biológicos, visando avaliar tanto o efeito imun ossupres-
sor como também o efeito im unoestimulante d e deter-
minada substân cia, propond o o uso d e outras espécies
anim ais, de outros períod os de tratam ento e d e outras
técnicas laboratoriais m ais sofisticadas para avaliação
d os diferentes compon entes do sistem a im unológico;
destacam-se, atualmente, ensaios m ais sensíveis como
o Elispot, m étodo d e Elisa m odificado e mais sensível,
a citom etria de fluxo e o RT-PCR para avaliação d e vá-
r ios parâmetros da resposta imunológica.
Capítu lo 38 • lmunotoxicologia 489
Histolog ia de órgãos linfoides
Q uando se faz o estudo h istopatológico d e órgãos
linfoides, é de rotina avaliar, também, o seu peso, p rin-
cipalm ente do timo, do baço e dos linfonodos escolhidos
para a análise. De fato, a diminuição ou aum ento do peso
relativo desses órgãos são considerados u m prim eiro
in dicativo de im unotoxicidade. No entanto, um cuid ado
adicional deve ser tom ado antes de qualquer interpreta-
ção de possíveis alterações histológicas: trata-se de ave-
riguar prelim in armente o estado fisiológico dos an im ais,
como a idade, já que o timo d os mamíferos tend e a in-
voluir com a m aturidad e; o sexo, pois a ação de hormô-
nios sexuais interfere com a população celular d o timo;
a gestação, já que devido à dim inuição do n ível de estró-
gen o circulan te, ocorre no timo u m recrutam en to de
tim ócitos para repovoar este órgão, aumentando assim
seu tamanh o, peso e celularidade. Cuidado também deve
ser tom ad o quan to ao estad o n utricional d os an im ais,
bem com o n o n ível de estresse ao qu al estes estejam
expostos, pois essas variáveis p odem levar o an im al a
apresentar imu n ossupressão, ind epend ente da ação do
composto em estudo.
O estudo histológico de fragmentos represen tativos
de órgãos linfoides, como o timo, o baço, a medula óssea,
os linfonodos e as placas de Peyer, pode indicar possíveis
efeitos imu n otóxicos de xenobióticos. Assim , por exem -
plo, podem ser observados pelo patologista, dentre outras
alterações, mudanças na arquitetura normal desses órgãos,
por exemplo, perd a de d elimitação por trabéculas dos
folículos do tim o, alteração na disposição celular de al-
gum as populações de células, com o, por exemplo, rare-
fação de linfócitos T na bainha periarteriolar do baço,
presença m aciça d e figu ras apoptóticas no tim o.
Outra ferram enta utilizada na h istologia é a imu-
noistoquímica. Nela, utilizam-se anticorpos específicos
para determinados m arcad ores celulares, o que permite
fazer a fenotipagem da população celular em d etermi-
nad o órgão, bem como avaliar se d etermin adas proteí-
nas estão send o produzidas por linfócitos ou m acrófa-
gos.
Ava liação da resposta imune humoral
A avaliação isolada dos níveis séricos de imunoglo-
b ulin as não é ideal para a avaliação im u n o tóxica d e
xenobióticos. Assim , a análise da produção de anticorpos
específicos para um determinad o antígen o é o critério
mais indicad o para o estudo da im u n idad e humoral,
pois, dessa forma, é possível se estud ar a funcionalidade
d esse compartimento d o sistem a imune quando este é
d esafiado com apenas uma substância antigênica.
490 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

A avaliação d a imunidad e humoral pode ser feita
de duas formas; uma delas, é feita por m eio da titulação
de anticorpos específicos a um determ inante antigên ico,
por exemplo, proced er à vacinação dos an imais e depois
avaliar os n íveis de anticorpos produzidos por eles, uti-
lizan do a técnica d e Elisa (Enzyme-linked immunoad-
sorbent assay). A outra forma usa o ensaio denominado
de plaque-forming cell (PFC), que é a técnica m ais uti-
lizad a e p referida por imunotoxicologistas, pois é mui-
to sensível para determinar a ação imunossupressora de
xenobióticos e validada p ara utilização em qualquer
laboratório no mundo. Tal técnica consiste em se imu -
nizar os an imais com eritrócitos d e carn eiros e, após 4
dias (resposta p rimária - IgM) ou 7 dias (resposta se-
cu ndária - IgG), faz-se u m a susp en são contendo os
esplenócitos desses animais, erit rócitos de carneiro e
soro de cobaia (sistema complemento). Dessa suspensão,
coloca-se uma amostra em u ma câm ara d en ominad a
Câmara de Cun ningham , formando uma monocam ad a
de células. Após o período d e incubação, é possível ob-
servar-se a presen ça de halos claros na câmara, que nada
m ais são do que as áreas ao redor dos linfócito B, on de
ocorreu a lise dos eritrócitos d e carneiro em função da
ação conjun ta d os anticorpos produ zid os por esse lin-
fócito e do sistema complemento da cobaia (Figura 38.2).
O utro p rotocolo para a avaliação funcional d e lin-
fócitos B é feito por meio da m ensu ração da atividade
proliferativa dessas células quand o estim ulad as com
um m itógen o, sen do o lipop olissacarídeo (LPS) d e
Escherichia coli o m ais utilizado para estudo dos linfó-
citos de camundon gos, en quan to que o mitógen o de
eleição para o estud o dos lin fócitos de r atos é o LPS
obtido d e Salmonella typhi.
Nesses ensaios de proliferação, a cultura de células
é incubad a juntamente com timidina radioativa que, no
mom en to da mitose, liga-se ao DNA dos linfócitos em
proliferação e pod e ser m ensurada p o r u m ap arelho
apropr iado para quantificar a radioatividade incorp o-
rad a por essas células recém-form adas.
Ava liação da resposta imune ce lular
Vários protocolos laboratoriais podem ser utilizados
para avaliar a imunidade celular m ediada por linfócitos
T; porém, n os ensaios que visam avaliar a imunotoxici-
d ade sobre essas células, sugere-se o uso d e apenas três

111

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FIGURA 38.2. Ensaio do Plaque-fiorming ce/1 (PFC), para avaliação da produção de anticorpos (lgM). 1) Injeção de solução
de eritrócitos de carneiro por via I.V. li) Quatro dias após, faz-se uma suspensão de esplenócitos. Ili) Prepara-se uma sus-
pensão com eritrócitos de carne iro, esplenócitos e sistema complemento de cobais (C'). IV) Preenche-se a câmara de
Cunningham com a suspenção de células prepa rada e incuba-se por 1 hora a 37ºC. V) Observa-se, sob microscopia de
luz, a presença de células formadoras de placas de lise, células estas que são os linfócitos B p roduto res de anticorpos
específicos antieritrócitos de carneiro.

protocolos, denom inados respectivamente d e ensaio de
citotoxicidade d e linfócitos T ( Cytotoxic T Lymphocyte
assay - CTL), ensaio de resposta de hipersensibilidade
tardia (Delayed Type Hypersensitivity reaction - DTH)
e ensaio d e proliferação de linfócitos T diante d e dife-
. ,
rentes m1togenos.
Nos ensaios de citotoxicidade de linfócitos T, avalia-
-se a fun cionalidad e dos lin fócitos T CDS+; para tan to,
essas células são incubadas juntamente com células-alvo
que expressam MHC-I e que são m arcadas com radioa-
tividade. O contato célula-célula faz com que os linfócitos
T CDS+ se ativem e passem a liberar sobre a célula-alvo
as enzim as: granzima B e a perforin a, que prom ovem a
destruição d a membrana plasm ática d a célula-alvo e li-
beração d a rad ioatividade no sobrenadante d a cultura, a
qual pode ser mensurada. Assim , um composto que cau-
sa efeitos deletérios sobre esses linfócitos T, fará com que
haja men or lise de células-alvo e, consequen tem ente,
m enor liberação de rad ioativid ad e no sobrenadante.
Os ensaios de DTH têm com o vantagem permitir a
avaliação da resposta imune celular in vivo. Esse ensaio é
realizado em três fases d istintas; n a p rimeira fase sensi-
biliza-se os animais com o antígeno, geralmen te com
eritrócitos de carneiro - podendo ser utilizado, também ,
ovoalbumina, ou outra proteína exógena - , por via sub-
cutânea ou via in tradérmica. A segunda fase, que corres-
ponde ao período d e reconhecim ento an tigênico, dura
em torno d e sete dias, nessa etapa, os macrófagos ou cé-
lulas d endríticas p rocessam a proteína exógen a e apre-
sentam seus epítopos aos linfócitos Thl (T CD4+), os quais
m edeiam o d esenvolvimento da reposta imune celular e
geram linfócitos Thl d e memória. Finalmente, na tercei-
ra fase, faz-se o desafio im unológico e obtém-se a respos-
ta efetora da imunidade celular (linfócitos Thl). Esse
desafio é realizado, geralm ente, no coxim plantar da pata
de animais de laboratório e o desenvolvimento do tum or
no local do inóculo é resultado da liberação de IFN-gama
e IL-2 pelo Thl e, também, liberação de moléculas vasoa-
tivas. O tum or é então avaliad o com u m paquímetro,
sendo a pata contralateral usada como controle do ensaio.
Os ensaios de proliferação de linfócitos T são rea-
lizados como aqueles usad os para linfócitos B, porém ,
utilizam-se, nesse caso, m itógen os distin tos, como a
concanavalina (Con-A) e a fitohemaglutinina (PHA).
Avaliação da resposta imune inata
Os mecanismos de defesa inata d esempen ham um
papel fundamental na homeostase do organismo animal,
sendo os neutrófilos, os m acrófagos e também os linfó-
citos N K d e essencial participação na resposta imune
Capítulo 38 • lmunotoxicologia 491
inata, bem com o para o desenvolvimento das respostas
imun es humoral e celular.
A avaliação da ativid ad e fagocítica de macrófagos
é muito empregad a no estud o dos possíveis efeitos tó-
xicos d e xenobióticos sobre essas células; porém, com
exceção d os ensaios realizad os in vivo, existem várias
limitações nas técnicas de investigação utilizadas para
esse estudo. De fato, a m aioria desses en saios auxilia
apenas nas investigações d e aspectos muito específicos
d o p rocesso fagocítico. Ainda, pelo fato d esses ensaios
serem utilizados como ferramentas d e pesquisas básicas
ou fundamentais, não têm sido apropriadamente padro-
nizados e validados para o estudo de imunotóxicos. Nos
ensaios in vivo, avalia-se a capacidad e dos animais em
promover o clearence d e inóculos intravenosos d e car-
bono coloid al ou mesmo de Listeria monocytogenes; d e
fato, pode-se realizar a con tagem d esses inóculos no
sangue periférico e, no caso d as bactérias, a contagem
d aquelas que permanecem viáveis no fígad o e n o baço
d os animais d e inoculad os.
A atividad e de linfócitos NK pod e ser avaliada por
meio da cocultu ra destes com células-alvo pré-marcadas
com radioatividad e (células YAC). Alise d as células-al-
vo libera o m aterial rad ioativo para o meio d e cultura,
podendo ser, assim , mensurado com uso de aparelhagem
apropriad a. D etalhes sobre essa técnica podem ser ob-
servad os no Capítulo 7.
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~ estão associadas às atividades humanas que levam à sua
INTRODUÇAO
O estudo sistemático dos efeitos tóxicos de substân-
cias químicas, naturais ou sintéticas, sobre a biota é um
fenôm eno que foi intensificado a partir do século XX.
Particularm ente, a contaminação ambiental por subs-
tân cias químicas é a consequência da rápida industria-
lização ocorrida, da maciça utilização de veículos e de
atividades como a agropecuária, silvicultura e mineração,
que possuem elevada demanda por recursos naturais.
Aqui cabe definir os termos contaminação e polui-
ção que, embora sejam distintos, muitas vezes são em-
pregados como sinônimos. A contaminação ambiental
pode ser definida como a presença de substâncias quí-
m icas em compartimentos onde naturalm ente não ocor-
reriam ou ainda em concentrações acima daquelas con-
sideradas naturais, enquanto a poluição ambiental é a
contaminação que resulta ou pode resultar em efeitos
biológicos adversos às com unidades.
Com o objetivo principal de estudar os impactos da
poluição sobre os organismos vivos sur ge a ecotoxico-
logia. Essa ciência, relativamente nova, foi definida ini-
cialmente como o ramo da toxicologia dedicado ao
estudo dos efeitos tóxicos causados p elos p oluentes,
naturais ou sintéticos, aos constituintes dos ecossistemas,
com preen den do anim ais (incluindo o ser human o) ,
vegetais e microrganism os em um contexto integrado.
Posteriormente, visando cobrir um a perspectiva ecoló-
gica mais ampla, a ecotoxicologia passou a ser definida
como a ciência dedicada ao estu do e à prevenção de
efeitos adversos das substâncias químicas, oriundas das
atividades antrópicas e lançadas nos compartimentos
ambientais, sobre a estrutura dos ecossistem as, sua fun -
ção e biodiversidade. As substâncias químicas de origem
n atural (por exemplo, os metais) continuam a ser de
gran de interesse para a ecotoxicologia, qu an do estas
Capítulo 39
Ecotoxicologia
Fábio Kummrow
liberação n os compartim entos am bientais ou quando
essas atividades elevam sua toxicidade e/ ou biodispo-
nibilidade, aumentan do a exposição ambiental de po-
pulações e comunidades (Figura 39.1).
Na exposição am biental, a biota entra em contato
rotineiramente com os poluentes presentes nos com-
partim entos ambientais e nos alimentos, sem controle
ou apen as com controle lim itado sobre essa exposição.
Assim, em erge a n ecessidade de prever os principais
efeitos deletérios que podem ser manifestados após esse
contato, não somente nos indivíduos, m as também nas
populações, comunidades, ecossistemas e outras enti-
dades biológicas de níveis organizacionais superiores.
Nesse contexto, a ecotoxicologia de comunidades foi
definida como o estudo dos efeitos deletérios dos po-
luentes sobre padrões de abundância de espécies, diver-
sidade, composição da com unidade e interações entre
as diferentes espécies.
Porém , é importante citar que existe certa divergên -
eia sobre incluir a espécie humana n os estudos ecoto-
xicológicos. Didaticam ente, m uitos autores atribuem à
toxicologia ambiental a m issão de estudar os efeitos
adversos para o ser human o dos poluentes presentes
nos diferentes compartimentos ambientais, enquanto a
ecotoxicologia é a responsável pelo estu do dos efeitos
nocivos desses m esm os poluentes para todos os outros
organismos vivos. Nesse contexto, a toxicologia ambien -
tal utiliza dados obtidos em estudos de avaliação toxi-
cológica, empregando diversos organism os relevantes
para inferir sobre possíveis efeitos adversos dos conta-
minantes para a espécie hum an a, en quanto a ecotoxi-
cologia utiliza dados obtidos com um núm ero relativa-
m ente restrito de d ife rentes organism os para in ferir
sobre possíveis efeitos deletérios p ara muitas outras
esp écies presentes em um deter m inado ecossistema.
494 To xicologia aplicada à med icina vet erinária

Meio ambiente

Fontes de poluição Distribuição a mbiental Efeitos deletérios

Biota excreção das

r -- -------------------- ~ A

substancias e dos seus

p rodutos de b iotranformação
-- -- ... Organismos
Substâncias J,
1 químicas naturais (SqN) e
sintéticas (SqS) / t Absorção
J,
- Processos de t ransformação Distribuição
J,
ambienta l - reações J,
Ext ração (SqN)
abióticas e bióticas Int erações
J, População
J, J,
Síntese (SqS) 1
• Toxicidade Comunidade
J,
Utilização (SqN e SqS) J,
Exposição
J, Ecossistema
Descarte (Sq N e Sq S) _ - Avalia ç ão de riscos

L - - - - - - - - - - - - - - - Medidas regulatórias •• 1----- Gerenciamento de riscos

FIGURA 39.1. Principais componentes abordados nos est udos ecotoxicológicos.

Fonte: adaptada de Wright e Welbourn (2002).

Outra p articularidade é que a toxicologia ambiental tem a aplicação de praguicid as nos campos, o uso em larga
seu foco nos efeitos tóxicos diretos, que são aqu eles que escala de medicamen tos veterinários e o lan çamen to
ocorrem n o p róprio organism o de interesse, n esse caso descon trolad o de d ejetos, tanto n os solos quanto n as
o ser humano. Já a ecotoxicologia consid era, além dos águ as. Assim , o objetivo deste capítulo é o de introduzir
efeitos tóxicos d iretos, os efeitos tóxicos indiretos, qu e os prin cípios, m étodos e aplicações da ecotoxicologia,
são aqueles mediados por u m ou tro com pon ente d o trazen do, com o exemplo, os imp actos ecotoxicológicos
ecossistema, por exemplo, os efeitos n ocivos que p od em d o uso de m edicamentos veterin ários.
ocorrer para uma planta superior se u m pragu icida
elimin ar o seu inseto polinizador. INGRESSO E COMPORTAMENTO
Atu almente, a ecotoxicologia vem se con solidando AMBIENTAL DE CONTAMINANTES
com o uma ciên cia m ultidisciplinar que considera, em E POLUENTES
seus estudos, fatores físicos, quím icos, biológicos e sociais
(quand o in clu ído o b em -estar d a espécie humana). Para Os p roblemas abord ad os pela ecotoxicologia têm
isso, utiliza ferramentas típicas de outras ciências, prin- su as origen s no in gresso ou n a presença d e con tam i-
cipalmente aquelas p rovenientes da ecologia e da toxi- nantes em determin ad os ecossistem as, podend o, assim,
cologia clássica, buscan do um a avaliação de riscos in - causar dan os à biota, dependendo das concentrações
tegrada com foco, tanto n a proteção d a esp écie hum an a presentes, e, portanto, é fun damental o enten dim en to
quanto de outros organismos ecologicamente relevantes. d as fon tes e d o com p ortamen to am biental dessas subs-
Para isso, seus estud os incluem a avaliação do com por- tâncias qu ímicas. As fontes de contaminação e p olu ição
tam ento ambiental: ingresso, d ispersão e transformação p odem ser natu rais ou antropogênicas, e, normalmente,
dos polu en tes presen tes n os diferen tes ecossistemas e são classificadas como p ontuais ou difusas. Como exem -
dos seus efeitos (interação com biota), que incluem ob- plos im portantes de fon tes n atu rais, p odem -se citar
servações que p artem do n ível molecular e p odem che- ativid ades vulcânicas, incên dios florestais não causados
gar até a biosfera. p elo ser humano (por exem plo, iniciado por raios), fe-
Nesse contexto, a criação extensiva de anim ais tam- nômen os com o a m aré vermelha ou o acúmulo de ar-
b ém é resp on sável p or im pactos am b ientais qu e envol- sênio, proven iente de falhas geológicas, nas águ as ou em
vem substân cias quím icas e seus respectivos d an os aos an imais m arinhos. Contud o, as fontes antropogênicas
organism os n ão alvo. En tre as principais preocup ações d e poluição geralmente apresentam m aiores impactos
ecotoxicológicas relacion adas à produção an imal estão am bientais, e, entre essas fontes, m erecem d estaque as

atividades agropecuárias relacionadas não apen as ao
emprego de substân cias químicas, m as tam bém ao uso
e ocupação do solo, ativ idad es u rban as e domésticas
(inclu ind o o lançamento de esgotos, a utilização de veí-
cu los e a ger ação de resíduos sólidos), as atividades
industriais, em virtude da geração de gran des volumes
de resíduos sólidos, líqu idos e gasosos, a extração e be-
neficiamento de matérias-primas n aturais e a produção
de energia.
As fontes pontuais são aquelas qu e podem ser ob-
jetivamente identificad as, por exem plo, os lançam entos
in dustriais de efluen tes por tub ulações em u m corpo
d'água ou, ainda, as su as emissões gasosas na atmosfera
via chaminés. Por outro lado, as fontes difusas não podem
ser objetivamente iden tificadas como a causa d a p re-
sença de antimicrobianos d e uso humano, veterinário,
ou mesmo aqueles empregados n a agricultura, em águas
e sedimentos d e um corpo d'água. Nesses casos, não é
fácil identificar com precisão a exata origem desses con-
taminantes e, geralmente, inúmeras fontes contribu em
para a sua presença. Sua origem pode estar nos dejetos
dos animais em tratamento veterin ário ou na dissolução
direta de medicam entos nas águ as onde existe aquicul-
tura, no descarte in adequado de produtos farmacêuticos
ven cidos ou indesejados, n o solo ou n a água e, ainda,
nos efluentes de indústrias farmacêuticas t ratad os ina-
dequad amente.
Após a liber ação de u ma substância qu ímica no
ambiente, inicia-se sua distribuição entre os diferentes
compartimentos ambientais (ar, água, solo/ sedimento e
biota). A distribuição de um contaminante e/ou dos seus
p rodutos de t ransformação (gerados por reações abió-
ticas e bióticas) pod e ser entendid a como as concentra-
ções e as localizações dos contaminantes ou mistura de
contamin antes no m eio físico ou nos organism os vivos,
como, por exemplo, n os fluidos biológicos e nos tecidos.
Existem diversos p rocessos físicos, químicos e biológi-
cos qu e in fluenciam o destin o final de um contaminan-
te em um ecossistema. Os p rocessos gerais que cont ro-
lam o t ransporte e o destino d os con tamin antes são:
advecção, dispersão, transferência de massa em interfa-
se e reações d e transformação.
A advecção é o mecanism o de t ransporte gerado
pelo fluxo d e um fluido, uma vez que com o seu deslo-
camento, os contaminantes (solutos) presentes no flui-
do se movem na direção das linh as de fluxo. Por exem -
plo, contaminantes h i drossolúveis poderão ser
transportados pelo fluxo de água por infilt ração ou
escoam ento no solo. Da mesma form a, os contaminan -
tes p resentes na atmosfera poderão ser t ransportad os
de acordo com a movimentação das m assas de ar.
Capítulo 39 • Ecotoxicologia 495
A dispersão é o espalhamento dos contaminantes
a partir do ponto central de origem da contaminação.
Os processos de transferência de massa, como sor-
ção, particion amento líquido-líqu ido e volatilização,
envolvem a transferência de matéria entre as diferentes
fases em resposta a gradientes de concentração.
As reações de transformação incluem os processos
pelos quais as características moleculares e as proprieda-
des físico-químicas de um con taminante são alteradas,
podendo gerar compostos com toxicidade menor, igu al
ou maior que a da substância original. Os p rocessos de
biotransformação envolvem a ação de organismos sobre
os contaminantes e, normalmente, são mediados por
reações enzimáticas. Os processos de transformação abió-
tica inclu em as reações de fotólise, h idrólise e reações de
oxidação/redu ção. A fotólise compreend e as reações de
transform ação decorrentes da interação entre os conta-
min antes e a radiação solar, e ocorrem principalm ente na
atmosfera e nas camadas superficiais da água e, em menor
escala, do solo. Essas reações são fortemente in fluenciadas
pelos níveis de radiações solares e do espectro de absor-
ção do contaminante. A hidrólise inclui todas as alterações
d a estrutu ra qu ímica dos contaminantes decorrentes de
reações d iretas com a águ a e, portanto, ocorrem princi-
palm ente nos ambientes aquáticos. Por fim, as reações de
oxidação/redução modificam as estrutu ras quím icas dos
contaminantes por transferência de elétrons do contami-
nante para um agente oxidante ou a transferência d e elé-
trons de um agente redutor para o contaminante. Nessas
reações, a disponibilidade de agentes oxidantes e reduto-
res é um fator limitante.
O transp orte dos contamin antes entre os diferentes
compartimentos depen de diretamente das suas proprie-
dades físico-químicas e das características do meio am -
b iente. As principais propried ades físico-químicas dos
contaminantes envolvidas na sua mobilidade en t re os
diferentes com partim entos, in cluindo a b iota, são o seu
estad o físico (sólid o, líquido ou gasoso), a polaridade
(que pode ser expressa pelo coeficiente de partição óleo/
água - Kow), a pressão de vapor, o tamanho molecular
ou d as partículas e a estabilidade química, a qual está
diretamente relacionada à persistência de um a substân -
cia em um determinado meio. Entre as características
ambientais relevantes para a mobilidade dos contami-
nantes estão a temperatu ra, o movimento das massas de
ar, a direção e a velocidade do fluxo da água, a intensi-
d ade da radiação solar, a umidade, a pressão atm osféri-
ca, o teor de matéria orgânica e a concent ração das
substâncias químicas de interesse.
Assim, a avaliação de como as propriedades fí-
sico-químicas in fluenci am o comportamento dos
496 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
contaminantes é fundamental, tanto para estim ar as
suas con centrações com o para avaliar a sua especia-
ção em u m determ in ad o compartim ento. Essa ava-
liação também é de grande importância para caracteri-
zação da exposição dos organismos ao contaminante,
além do seu potencial de bioacumulação e de biomag-
n ificação. Aqui é n ecessário introduzir os conceitos
d e d ispon ibilidade qu ímica e biod isp on ibilid ad e.
Disponibilidade química é o processo pelo qual uma
substân cia se torna solúvel ou em fo rma desagregada
no meio on de se en contra, enquanto a biodisponibi-
lidade é o processo p elo qual um contam in an te está
disponível p ara ser assim ilado p or u m organ ismo.
Esse processo não depende apen as das características
do con taminante, m as também da an atom ia e da fi-
siologia do organ ismo, da via de exposição ao conta-
m in an te e da su a toxicocin ética.
A bioacumulação pode ser definida como transfe-
rên cia dos contam inantes do m eio externo para um
organ ism o, n o qual as con centrações observadas são
muito sup er iores àqu elas en contradas n o m eio. Esse
fen ôm en o é expresso pelo fator de bioacumulação ,
determinado pela razão entre a con centração presente
n o organismo e a con centração encontrada no meio de
exposição. Embora existam exceções, considera-se que
substâncias com Log de Kow > 4 apresentam poten cial
de bioacum ulação. Fatores relacionados aos organismos,
como o seu tamanho, capacidade de biotransformação,
teor lipídico, depu ração, dieta e presen ça de ligantes
esp eciais em tecidos (por exemplo, metolotioneínas),
podem favorecer a bioacum ulação de determin ados
contaminantes.
Quando um contaminante é facilmente absorvido
e é de difícil excreção, com o n o caso das substân cias
m uito lipossolúveis, ocorre o seu acúmulo n os tecidos.
Fatores ambientais, com o a tem peratura, pH do m eio,
u m idade, salin idade, carbon o orgân ico d issolvido e
dureza também têm forte influência na bioacum ulação
dos contaminantes. A biomagnificação é o aumento da
concentração do contaminante nos tecidos dos organis-
m os à medida que se encontram em nível trófico supe-
rior, por exemplo, fitoplâncton < zooplâncton < peixes.
Esse fenômeno considera a dieta como principal fonte
de ingresso do contam inante n os diferentes n íveis da
cadeia alimentar. Assim, os contaminantes acumulados
são transferidos de um nível trófico para outros pela
alimentação, por exemplo, da presa para o predador.
Os testes de bioacum ulação são conduzidos de for-
m a semelhante àqu eles testes ecotoxicológicos com
organismos aquáticos, considerando o meio como via
de exposição e não a dieta. Por exemplo, em peixes, há
grande quantidade de água que passa pelas brânquias
e, combinada com a alta afinidade de compostos lipo-
fílicos pelas m embranas celulares, a passagem para o
compartimento intracelular é facilitada (absorção), per-
mitindo que o equilíbrio seja estabelecido rapidamente.
TESTES ECOTOXICOLÓGICOS (BIOENSAIOS)
De maneira geral, a qualidade am biental pode ser
caracterizada, monitorada e fiscalizada, empregan do-se
duas estratégias com plementares, a mais com um é ba-
seada n as análises quím icas para identificação e quan -
tificação de contaminantes legislados, que normalmen -
t e t êm seus imp act os am b ien t ais n egat ivo s bem
estabelecidos. Contudo, é importante ressaltar que as
análises químicas por si só n ão retratam os efeitos de-
letérios das substâncias químicas sobre a biota. A outra
estratégia é o em prego de testes ecotoxicológicos, uma
vez que somente os sistemas biológicos (organismos ou
partes deles) podem detectar os efeitos tóxicos dos po-
luentes e das suas misturas. Os bioensaios são experi-
mentos padronizados que permitem a determinação da
toxicidade de substân cias quím icas ou am ostras am-
bientais, avalian do seu efeito deletério em organismos-
teste. Os testes ecotoxicológicos n ão são cap azes de
identificar um determinado poluente presente em uma
amostra ambiental; porém, esses testes podem revelar a
toxicidade das substân cias quím icas presentes n essa
amostra e das possíveis interações (aditivas, sinérgicas
ou antagônicas) que são passíveis de ocorrer entre elas.
Assim, os testes ecotoxicológicos têm por finalidade
identificar se, e em qual extensão, as substâncias quími-
cas, isoladas ou em misturas, são nocivas, e como e onde
se m anifestam seus efeitos.
Portanto, a ecotoxicologia pode fornecer, por meio
de parâmetros avaliados nos bioensaios, informações
sobre os efeitos tóxicos agudos e crônicos relacionados
ao somatório dos poluentes presentes em um com par-
timento ambiental. Os efeitos agudos estão relacionados
a exposições a quantidades relativamente elevadas dos
poluentes e se manifestam pouco tempo após o início
do contato. Costumam ser desordens fisiológicas graves,
poden do inclusive ocasionar a morte dos organismos.
Já, os efeitos tóxicos crônicos estão relacionados a longos
períodos de exposição a quantidades relativamente bai-
xas dos poluentes. Esses efeitos costumam afetar a vita-
lidade das espécies e são os m ais im p ortantes para os
estudos ecotoxicológicos.
Historicamente, os estudos ecotoxicológicos foram
focad os em n ível de indivíduo p ara estudar as r otas
d e exposição das esp écies aos p oluentes, incluin do,

even tualmen te, a sua acu mulação, e para deter m inar
a n atureza e o grau dos efeitos deletérios relacion ados
a esses p olu entes. Assim, grande esforço foi dedicad o ao
desenvolvim ento d e m étodos padron izados e validados
para realização de b ioensaios em laboratório, visando
entender esses fenômen os sob condições con t roladas,
minimizan do a n íveis aceitáveis possíveis interferências
e fatores de confusão. Ent re os testes ecotoxicológicos,
dispon íveis e recon hecid os internacion almente, aqueles
que utilizam uma única espécie de organismos aquáticos
ou terrestres aind a são os mais utilizados. Esses testes
são con duzidos com espécies as qu ais têm uma seleção
prévia e validad as com o organismos-teste, e que abran -
gem grande variedade de grupos tróficos e taxonômicos,
por exem plo, algas, plantas (aqu áticas e terrestres), in-
vertebrad os (aquáticos, bentôn icos e do solo), p eixes,
anfíbios ou pássaros.
Um organismo-teste deve ser sensível e ecologicamen-
te representativo; as condições d o teste d evem ser o m ais
realísticas possíveis e os testes devem ser de fácil realização.
É desejável também que esses testes sejam economicamen-
te viáveis e que seus resultados p ossam ser empregados
em processos d e avaliação d e riscos, visando à p redição
dos efeitos ambientais dos poluen tes. Em b ora a escolh a
do organismo-teste seja n ormalmen te direcion ada pela
fin alidade do teste ecotoxicológico, alguns critérios gerais
se aplicam à seleção das espécies mais adequadas, a saber :
• Sensibilidade: a espécie deve ser capaz d e discrimi-
n ar amostras tóxicas d aquelas não tóxicas. Assim, a
espécie d eve ter sen sibilidade equ ilibrada a u m a
vasta gam a de substân cias qu ím icas (orgân icas e
inorgânicas), sendo que esta d eve ser relativamen -
te constante, garantindo, assim, boas rep etibilid a-
des e reprodutibilidades dos resultados.
• Conhecim en to abrangente sobre a biologia da espé-
cie: a reprodução, os hábitos alimentares, a fisiologia
e o comportamento da espécie devem estar bem elu -
cidad os. Esp écies de curto ciclo d e vida e pequ en o
porte são as mais adequadas para essa fin alid ad e.
• D isponibilidade: espécies disponíveis apen as em
períodos d etermin ados, em pequena quantidad e e
com reduzida distribu ição geográfica devem ser evi-
tadas. Os organismos-teste devem estar facilmen te
disponíveis, tanto em culturas do p róprio laborató-
rio como para aqu isição de fornecedores confiáveis,
ou, ain da, para serem coletados em campo.
• Características gen éticas: a composição gen ética e
a h istória da cultura d evem ser con hecidas. Espé-
cies com elevada estabilidade gen ética p ossibilitam
lotes m ais uniform es de organism os-teste.
Capítulo 39 • Ecotoxicologia 497
Tanto n os testes ecotoxicológicos agu dos (curta
duração) quan to nos crôn icos ( du ração relativam ente
longa), a exposição dos organ ismos-teste p od e ser feita
p elos meios ond e os testes são conduzidos, por exemplo,
meios d e cultura, águ a, sedim entos e solo ou aind a via
dieta. A mortalidade, taxa de crescimento e/ ou produção
d e biom assa e reprodução são os parâm etros norm al-
men te avaliad os n os testes realizados com uma única
espécie, por serem considerados ecologicamente rele-
vantes. Após tratamentos estatísticos ad equ ados, os re-
sultados dos testes agu dos são expressos norm almente
em con centração letal m édia (CLSO) ou con centração
efetiva m édia (CESO), que são d efin id as como a concen-
t ração do toxicante, da amostra ou do seu extrato que
causa mortalid ade ou o efeito avaliado, respectivamen-
te, em 50% dos organismos-teste, no tempo de exposição
e nas cond ições p adronizadas. Nos testes crôn icos, os
resultados são geralm ente expressos como "concentração
d e efeito não observado" (Ceno), ou seja, a m aior con-
cen tração d o toxicante, d a am ostra ou do seu extrato
que n ão causa efeito nocivo estatisticamente sign ifican -
te n os organ ism os-teste, n o tem po de exp osição e n as
con dições do teste. Ou, ainda, com o "con cent ração d e
efeito observado" (CEO), defin ida como a m enor con-
cen tração d o toxicante, d a amostra ou d o seu extrato,
qu e causa efeito deletério estatisticam en te significante
nos organism os-teste, no tempo de exposição e nas con-
dições d o teste. Preferen cialm en te, os dad os d e Ceno e
d e CEO são em pregad os n os processos de avaliação de
risco, p orém os d ados CLSO e CESO tam b ém podem ser
utilizados.
Atu almente, os efeitos deletérios dos poluentes vêm
cada vez mais sendo estudados nos níveis de populações,
d e comu n idad es e do ecossistema, utilizando ensaios
com m últiplas espécies con duzidos em sistemas natu rais
ou artificiais simplificados, como o microcosmos, ou em
gran des comunid ades complexas, tais como o m esocos-
mos ou estu dos de cam po, qu e p odem ser realizados
tanto em lab o ratório quan to em situações de campo,
naturais ou sim ulad as. Esses ensaios são mais realísticos
que os testes condu zid os com um a única espécie, uma
vez qu e avaliam tamb ém as interações entre os diferen-
tes organism os da população em estu do. Os testes em
microcosm os conduzid os n o laboratório são constituí-
dos de recipien tes (por exemplo, tanques), contend o
amostras d o ecossistem a n atu ral em escala redu zida,
in cluindo plantas, invertebrados, peixes, água e sedi-
mento. Os mesocosmos têm características semelhantes
aos microcosmos, porém, em m aior escala e complexi-
dad e. Os testes de cam po utilizam d e fato am bien tes
natu rais ou ambientes simulando as con dições naturais.
498 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

A principal motivação para a realização de estudos de ~

campo é a de avaliar o efeito real dos toxicantes n o am-
biente n atural, por exemplo, quando se deseja conhecer
os impactos de um novo praguicida sobre espécies n ão
alvo. De m an eira geral, os bioen saios com m últiplas
espécies requerem parâmetros de avaliação m ais espe-
cíficos. Assim , n os mesocosm os e estudos de cam po, a
comunidade e o estado do ecossistema são verificados
diretamente por m eio de técnicas sem elhantes àquelas
em pregadas na ecologia. As prin cipais características
dos diferentes testes ecotoxicológicos são resumidas n a
Figura 39.2.
Portanto, independentem ente do tipo de teste eco-
toxicológico em pregado, sua função primordial é a de
proteger o meio ambiente e a sociedade. Esses testes são
desenvolvidos e padronizados para gerar dados repro-
dutíveis, tecn icamente sólidos e cientificamente defen-
sáveis, que poderão ser empregados individualmente ou
em abordagens baseadas no peso das evidências, para
tomada de decisões embasadas nos processos de avalia-
ções de risco, poden do ainda ser úteis para orientar
programas de monitoram ento ambiental.
AVALIAÇAO DE RISCO AMBIENTAL
A avaliação de risco ambiental é um p ro cesso
científico rigoroso, que busca caracterizar e quantificar
a probabilidade de ocorrên cia de efeitos adversos rele-
vantes à biota, resultantes da exposição a um p oluente
ou misturas de poluentes. Aqui cabe distinguir os termos
perigo e risco. O perigo de uma substância química são
as suas propriedades tóxicas intrínsecas. É a sua capa-
cidade de causar efeitos adversos. En q uanto o risco
pode ser definido como a probabilidade da ocorrência
de um efeito adverso em um a determ inada condição
de exposição a uma substân cia química (para mais de-
talhes, veja Capítulo 40). Os efeitos considerados rele-
vantes para a ecotoxicologia podem variar desde aque-
les m anifestados n a escala de suborgan ismo até a de
p aisagem. Esses efeitos devem con sid er ar tam bém
muitas espécies, com diversos nichos e filogenias, e, em
uma perspectiva m ais abrangente, devem considerar
inclusive entidades ecológicas, por exem plo, as comu-
nidades, compostas por inúmeras espécies que ocupam
uma paisagem h eterogênea.

Testes com múltiplas espécies

.
(f)
o Estudos de campo
u
·-0) .
.
'ºo
·-u Mesocosmos
ô
+-' .
o
u
(l> Microcosmos
(f)

2
(f)
(l>
+-'
Testes com uma única espécie
(l>
"O .
-roro
u Testes crôn icos
(f)
w
.
Testes agudos

sobrevivência Reprodução Interações Interações no nível Interações no nível Status

entre espécies de comunidade de ecossistema ecológico
inclu indo aquelas
com fatores abióticos

Estágios do ciclo de vida da espécie e complexidade do sistema

FIGURA 39.2. Classificação dos testes ecotoxicológicos de acordo com sua duração e quantidades de espécies empre-
gadas.
Fonte: adaptada de Land is et ai. (2011).
 Capítu lo 39 • Ecotoxicologia 499

Os processos de avaliações de r iscos podem ser re-
t roativos, quando t ratam d e condições existen tes, por
exem plo, os riscos de um hormônio presente em u m a
represa causar dan os à su a biota aquática, ou pred itivas,
qu an do tratam de con dições que ainda inexistem, como
aqueles riscos associados ao aumento previsto de lan-
çamento d e efluentes in dustriais, decorren te d a am plia-
ção de u m em preendim en to, para os organism os pre-
sentes no corp o d'água receptor. Em alguns casos, pode
ser realizada u m a avaliação d e r isco preditiva para es-
timar as consequ ências fu turas oriu n d as d e uma con -
taminação já existente, com o exemplo, pod e-se citar a
estimativa d os riscos associados a um p raguicid a pre-
sente no solo para a vid a aquática, caso essa substância
atinja um corpo d'águ a.
O processo de avaliação de risco possui quatro com-
pon entes b ásicos qu e são a identificação d o p erigo, a
avaliação dose-resposta, a avaliação da exposição e, p or
fim , a caracterização d o risco. Os t rês p rimeiros com -
p onentes envolvem a geração de d ados, além d a busca,
coleta e análise de informações científicas já d isp oníveis.
O último componen te tem com o objetivo a integração
d e tod os os d ados obtidos n as etapas an ter ior es para
caracterizar e quantificar os riscos. Com bases nos riscos
iden tificados p od erão ser tom adas d ecisões e m edid as
para o seu gerenciam ento (Figura 39.3).
A etapa de form ulação do p roblem a deve envolver
tanto aqueles indivíduos respon sáveis p ela avaliação do
risco quanto aqueles que conduzirão o seu gerenciamento,
e englobam o plan ejamento inicial e o escop o que estabe-
lecem a estrutura em torno da qu al o processo se desen -
volverá. Assim , d ever ão ser defin idos n essa etap a os
p arâm et ros de avaliação apropriados, um m odelo con-
ceitu a! e um plan o de análise. Um p arâmetro de avalia-
ção ad equ ado d eve p ossu ir relevân cia ecológica, ser
sensível ao contaminante de interesse e, se possível, ser
con siderado de gran de imp ortân cia para a socied ad e.
O mod elo con ceitua! d eve con ectar o parâm etro d e
avaliação ao contam inante d e interesse. Nesse sentido,
d eve ser cap az de avaliar possíveis vias de exposição,
efeitos relevantes m anifestados e os receptores ecológi-
cos de m aior importân cia. A partir do estab elecimento
d o m od elo con ceitual, é elab orad a a hip ótese d e riscos,
que d eve defin ir claramen te os efeitos p ostu lados ou
previstos do contamin ante sobre o parâm etro d e ava-
liação. Após cuidadoso exam e d a h ipótese de risco, é
possível elab orar um p lano d e análises com p atível com
o processo de avaliação de risco p roposto.
Basicam ente, o plano de análises compreend e a ca-
racterização ecotoxicológica e a caracterização d a ex-
p osição. Os resultados obtidos n os testes ecotoxicoló -
gicos fo rnecem d ado s q u e com põem tanto a etap a
avaliação do perigo quanto a etapa de avaliação dose-
-resposta. A caracterização ecotoxicológica descreve os
efeitos provocados por u m poluen te, correlacion am
esses efeitos aos p arâm etros avaliad os e estabelecem
p adrões de variação dos efeitos observad os em virtud e
d e variações n as con centrações do poluente. A caracte-

Avaliação de risco ambiental

Etapa de pla nejamento
(part icipação de Formulação do problema
ava liadores e gestores)
1 1
i I - Ava 11a~ao
1 • ~
Etapa de coleta - Avaliação 1
I I do perigo
e geração de da
. ~
expos1çao 1 1 - Avaliação
dados
1 1 dose-
i• I1 resposta
1 •
~ 1,
V
Caracterização do risco

Redução do risco
Gerenciamento do risco t=-- • Geração de mais dados
Risco aceitável

FIGURA 39.3. Componentes básicos do processo de avaliação de risco ambiental.

Fonte: adaptada de Graham et ai. (2013).
50 0 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
r ização da exposição busca descrever um perfil de ex-
posição no qual deve estar detalh ado de que form a e em
que intensidade ocor re o contato entre os organismos
e o poluente de interesse. Deve incluir, sempre que pos-
sível, o detalh am ento sobre as fo ntes do poluente, a
ocorrência de exposição concom itante a outras subs-
tân cias químicas consideradas relevantes, incluindo os
p rodutos de tran sformação do próprio poluente, os
mecanismos de transporte desse poluente, acrescentan -
do, se for o caso, in for mações sobr e os poten ciais de
bioacum ulação e biom agnificação, e definição das vias
e do tip o de contato do poluente com as espécies de
interesse. Assim, o perfil de exposição quantifica a mag-
nitude e o pad rão espacial e temporal de exposição para
os cenários desenvolvidos durante a etapa de formulação
do problem a. Na etapa final de caracterização de risco,
as informações obtidas nas etapas anteriores são reuni-
das para determinar probabilidade de um efeito adver-
so ocorrer para as espécies de interesse nas condições
de exposição estabelecidas. Posteriorm ente, a etapa de
gerenciamento do risco pode fornecer altern ativas ade-
quadas para a mitigação dos riscos identificados.
Entre os produtos m ais im portantes do processo de
avaliação e gerenciam ento de riscos estão os critérios e
os padrões de qualidade ambiental, respectivam ente.
Um critério de qualidade ambiental para um determi-
n ado contaminante é fruto do processo de avaliação de
r isco e é determinado estritam ente com base nas m e-
lhores informações científicas disponíveis. Esse critério
é elaborado empregan do -se dados ecotoxicológicos
validados e cenários gen éricos de exposição. Por outro
lado, um padrão de qualidade ambiental, publicado em
u m a legislação, é estabelecido d ur ante o processo de
geren ciamento de riscos; portanto, inclui, além da base
científica, a tom ada de decisões, e, assim, p ode ser o
p róprio critério, ou pode ser considerada tamb ém a
disp onibilidade de m étodos analíticos que permitam a
quantificação do contam in ante em amostras ambientais,
de tecnologias de tratamento para a sua eficiente remo-
ção, fatores políticos, econômicos e sociais, o que pode
tornar o padrão mais ou m enos restritivo que o critério
que lhe deu origem .
,
PRODUTOS DE USO VETERINARIO COMO
POLUENTES DE INTERESSE EMERGENTE
As in dústrias de m edicam entos veterinários for-
n ecem um a variada lin ha de pr odutos resp on sáveis
por m anter a saúde e a p rodutividade d os d iversos
rebanhos em todo o m undo, bem com o por assegurar
a sanidade e a abun dância do alimento que produzem .
Além disso, também são resp on sáveis por p rover a
saúde e o bem-estar de animais domésticos. Em geral,
os p rin cípios ativos dos medicam entos apresentam
elevada atividade fisiológica e são utilizados principal-
m ente p ara combater p ar asitas, n a p reven ção e n o
tratam ento de doen ças in fecciosas, prin cipalm ente
causadas por bactérias e fun gos e, em casos particula-
res, com o aditivos zootécn icos m elhor adores do de-
sempenho. Apesar do uso amplamente difun dido des-
ses insumos, som ente a partir do início da década de
1990 os p ossíveis imp actos n egativos da d isp ersão
ambiental dos produtos empregados em medicina ve-
terinária com eçaram a ser investigados.
Foram os avanços na instrumentação analítica e nos
m étodos de determ inação quím ica que p ermitiram
verificar a ocorrên cia dos m edicam entos veterinários e
dos seus produtos de biotransform ação e/ ou degradação,
atualmente considerados contaminantes ou poluentes
de interesse emergente, em inúm eras matrizes ambien-
tais, por exemplo, em águas superficiais e subterrân eas
(em níveis de ng/L a poucas mg/L) e nos solos (em níveis
de ng/kg a mg/kg). Contaminantes de interesse emer-
gente podem ser definidos com o compostos químicos
de ocorrên cia natural ou produzidos pelo ser hum ano,
recentemente descobertos, ou suspeitos de estarem pre-
sentes nos compartimentos ambientais, e cuja toxicida-
de ou a persistên cia podem afetar negativamente a bio-
ta. Não são necessariamente novas substâncias químicas,
e podem vir ingressando n o meio ambiente h á m uito
tempo; porém, a preocupação com seus efeitos nocivos
foi cogitada apenas recentemente. Nesse contexto, os
medicam entos empregados, tanto na medicina humana
quanto n a veterinária, se tornaram um a das m ais im-
portantes classes de contaminantes emergentes e a bus-
ca pelo entendim ento dos seus impactos ambientais vem
crescendo rapidam ente.
A grande preocupação com possíveis efeitos ecoto-
xicológicos dos medicam entos presentes no meio am-
b iente se justifica prin cipalmente p elo fato de esses
compostos serem deliberadamente projetados para al-
terar fun ções fisiológicas específicas, o que provavel-
m ente os to rna biologicam ente ativos também para
espécies não alvo. Além disso, esses compostos apresen-
tam certa resistência a processos de biotransform ação,
para que possam exercer os seus efeitos terapêuticos.
No entanto, essa resistência aos processos de transfor-
mação/degradação também contribui para a sua per-
sistência ambiental. Assim, nas diferentes m atrizes am-
bientais, o com portam ento dos medicam entos e suas
concentrações são determinados por características do
próprio ambiente e das propriedades físico-químicas de

cada medicamento, in clu indo h idrossolubilid ade, lipos-
solubilidade, volatilidad e, potencial d e sorção e persis-
tência. Mesmo aquelas substâncias que p ossuem tempos
de m eia-vida am bien tais relativam en te curtos podem
ser continuam ente encontrad as em diferentes com par-
timentos, o que faz com que esses com p o stos sejam
considerados pseud o-p ersistentes. Tal característica se
deve à sua liberação ambiental con tín u a, o que leva à
substituição das moléculas degradadas por novas m o-
léculas dos m edicamentos, acarretan do a m an uten ção
dos n íveis existen tes desses com p ostos. Assim , a cons-
tan te exposição d a biota aos m edicamentos presentes
n o m eio am biente p ode resultar em efeitos ecotoxico-
lógicos variados.
Um exem plo emblemático de imp acto ecotoxicoló -
gico causado por um produto de uso veterinário foi o
declínio da população de abutres ( Gyps bengalensis),
ocorrido na Índia, ocasionada pelo d iclofan aco, um
anti-inflamatório aplicado no gado criado em pastagens.
Entre os anos de 1997 e 2006 esse medicamento foi am -
plamente empregado por médicos veterinários indianos,
justam ente por su a p ersistên cia relativam en te elevada
no gado. Assim , os abutres, que se alimentaram de car-
caças de an im ais tratados com diclofen aco, sofreram
intoxicações fatais, em virtude do comprometimen to
das funções ren ais, já que são b em mais sen síveis aos
efeitos tóxicos p roduzidos por esse anti-inflam atório, e,
assim, a p opulação d e abut res entrou em declín io.
INGRESSO DOS PRODUTOS DE USO
VETERINÁRIO NOS COMPARTIMENTOS
AMBIENTAIS
Norm almente, os produtos farmacêuticos p ara uso
veterin ário e hum an o, mesmo aqueles qu e contêm as
m esmas substân cias, são considerados separad am ente
nos estudos ecotoxicológicos e no p rocesso de avaliação
de riscos, p elas d iferen ças n as suas rotas de ingresso n o
m eio am b ien te e, consequen tem ente, d e exposição da
biota. Enqu an to as fontes de m edicam en tos utilizados
no tratamento dos seres humanos ten dem a ser pontuais
( como o lan çam ento d e esgoto d oméstico t ratad o em
um corpo d'água), as fontes de produtos d e uso veteri-
nário normalmente são d ifusas (por exemplo, aplicação
de esterco em solos). As potenciais vias de introdução
am b ien tal d os m edicam entos veterin ários são a dep o-
sição d ireta das excretas (urina e fezes) dos animais nos
solos em áreas de pastagens ou em ambientes domésti-
cos, a disposição em solos agrícolas de esterco p rove-
niente d a criação d e anim ais confinad os (por exemplo,
os dejetos d a suinocultura) com o fertilizan te, o uso de
Capítulo 39 • Ecotoxicologia 501
produtos veterin ários em aquicultura por meio da in-
corporação dos prin cípios ativos m edicamentosos nas
rações ou por su a dissolução d ireta nas águ as, e dispo-
sição final d e resíduos in dustriais gerados du r ante a
produção d os m ed icam entos.
A lib eração ambiental de medicamentos veterinários
e dos seus produtos d e biotransformação e/ou degrada-
ção, duran te ou após o seu uso terapêutico n a criação
exten siva de an im ais e nas atividad es d e aquicultura é,
sem dúvidas, a p rincipal fonte de contamin ação. As
quantidades de medicamentos que efetivamente atin gem
o m eio am bien te estão d iretam ente ligadas à sua d osa-
gem nos produtos em pregad os, o m étod o de aplicação
dos produtos, a espécie anim al tratad a e sua cap acid ade
de biotran sformação. Quan do os medicamentos são
administrados oralmente, ou p or via parenteral, a prin -
cipal rota d e ingresso dessas substâncias, tanto inalte-
rados como biotransformados, no ambiente é a excreção
urinária e fecal. Assim, o com portam ento d os m edica-
men tos/ metabólitos no esterco e n o ch orume gerado
durante o tratamento das excretas d os animais criados
em regim e de confinam ento bem com o seus possíveis
d anos na biota associada vêm send o amplamente estu-
d ados. No caso da aplicação tópica dos m edicamentos
nos anim ais ou da su a d issolução diretamente n as águas
onde ocorre aquicultu ra, o ingresso da forma inalterada
do p rincípio ativo medicamen toso é p oten cialmente
maior, sen do qu e as reações de degradação/transforma -
ção abióticas ou bióticas ocorrem n os com p artimentos
ambientais. Particularmente na aquicultura, os princípios
ativos m edicamentosos incorporados na ração podem
ser liberados, tanto nas águas quanto serem depositados
nos sedimentos, quando a ração não é consumida inte-
gralmente pelos peixes.
Tanto as indúst rias farm acêuticas veterinárias pro-
d utoras dos p rincípios ativos quan to aquelas que for-
mulam os m edicamen tos propriam en te d itos geram ,
durante os seus p rocessos, efluentes líquidos, emissões
atm osfé ricas e resíduos sólidos, que podem conter
reagentes d iversos, solventes, catalisadores, in terme-
d iários d e síntese e os p róprios princípios ativos. Até
recentemen te, a produção d e medicamentos não era
considerad a u ma im portante fonte de poluição, con -
tudo, estudos ecotoxicológicos conduzidos tanto com
efluen tes b ru tos com efluen tes tratad os revelaram ca-
sos em qu e elevadas concentrações de diferentes prin-
cípi os ativos med icamen tosos, além de toxicid ade
agu da e crônica par a o rganismos aquáticos, foram
constatadas. Nesse contexto, os eflu en tes líqu id os po-
d em ser considerados a prin cipal rota d e origem in -
dustrial para o ingresso de produtos d e uso veterinário
502 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
no m eio ambiente. Esses eflu entes são m ajoritariam en-
te resultantes das operaçõ es d e limpeza do m aquinário
em pregad o n as etapas d e síntese, form ulação e emb a-
lagem dos m ed icamentos.
Os pro dutos veterinários podem estar suj eitos ao
descarte em qualquer estágio durante seu ciclo de vid a,
principalmente quand o não estão mais sen do utilizados
par a a fin alidade prop osta, ou quan do seu temp o de
validade está espirado. Assim, é p ossível supor que, como
acontece com os medicam entos utilizados n a m edicina
h uman a, uma p roporção de todos os p rodutos veteri-
n ários, p rescritos ou n ão p rescritos, n ão será usad a e,
portanto, será descartada. Esse descarte p o d e in cluir
medicamentos veterin ários d an ificados, obsoletos, ven-
cidos, b em como recipien tes e embalagen s usados, ob-
jetos perfu rocortan tes con taminados, ap licadores e
r oupas de proteção. Se o d escarte n ão for conduzido
adequ adamente, os princíp ios ativos m edicam en tosos
presen tes n esses m ateriais serão lib erados princip al -
m ente para os am bientes terrestres e aqu áticos.
ASPECTOS ECOTOXICOLÓGICOS DE
PRODUTOS DE USO VETERINÁRIO
A presen ça de produtos de uso veterinários vem
sen do verificada em águas superficiais e subterrâneas,
n o s sedimentos, no esterco d e d iferen tes animais de
criação e na b iota exposta am bientalm ente a esses con-
tam inantes de interesse emergente em diferentes países.
Contudo, inform ações sobre as qu antidades de m edi-
camentos veterinários, p roduzidos e comercializados,
são escassas, e esse é u m d os fatores que torn a d ifícil
a priorização d os prod utos d e uso veterinário qu e de -
verão ser investigad os, mon itorados e, eventualmente,
legislados, por meio d o estab elecimento d e padrões de
qu alidad e am bien tal para a sua presen ça em águ as e
solos. Além disso, ainda faltam dados ecotoxicológicos
qu e permitam u ma avaliação de r isco realística par a
grande parte d os princípios ativos qu e constituem os
medicamentos veterinários. Certamen te, os princíp ios
ativos p rioritários são aqueles frequentemen te encon -
trados no ambien te em con cen trações suficien tem en -
te altas para causar efeitos d eletérios na b iota. Entre as
classes terapêuticas qu e vêm receb en do m aior aten ção
da com u nidad e cien tífica intern acion al estão os an ti-
m icrobianos e os an tiparasitários (in clu indo os agen -
tes coccidiostáticos e coccidicida em pregad os n o com-
b ate a protozoários).
Os an tim icrobian o s são empregad os em gran des
quantidad es n o tratam ento e na p revenção d e doenças
causad as por bactérias, tanto n a pecuária quan to n a
aquicultura. Além disso, alguns anticoccidian os e anti-
microbian os, por exem plo, halquinol e lasalocida, são
adicion ados à dieta como ad itivos zootécnicos m elho-
radores do desempenh o. Como exemplos de antimicro-
bian os de uso veter inário amplamen te utilizados em
vários países estão: oxitetraciclin a, clortetraciclina, te-
traciclina, sulfadiazina, sulfadimidina, formosulfatiazol,
am oxicilina, penicilina procaína, di-hidroestreptomici-
na, neomicin a, apramicin a, tilosin a, enrofloxacino, tri-
metoprim a, tiamulin a, lincom icina e clind am icina. E,
apesar da recon hecida toxicidade de alguns desses an -
tim icrobianos p a ra organ ismos n ão alvo, a p r in cipal
preocupação relacion ad a a esses contamin antes, mesmo
quand o presentes em baixas concen trações n o m eio
ambiente, é a in dução de resistên cia bacteriana, qu e pode
acarretar prejuízos tan to para a m anu ten ção d a saú de
an im al qu anto da saúde pública p o r comprom eter a
eficácia d o t ratam ento ( em casos extrem os até inviabi-
lizar o tratam ento) d e d oen ças infecciosas. Além disso,
os antim icrobianos utilizados n o tratamento de animais,
geralmente, n ão são com pletamen te absorvidos ou bio-
tran sform ados, e, assim, cerca de 30 a 90% das quanti-
d ad es administradas são excretadas pela urina e p elas
fezes na sua fo rma in alter ad a, e, consequ en temente,
p odem ingressar no m eio ambien te n a sua forma bio-
logicam en te ativa, poden do levar a efeitos in desejados
na biota.
D o p onto de vista ecotoxicológico, os antim icrobia-
nos presentes nas excretas dos an imais e que, em muitos
. -
casos, continuam presentes em concentraçoes aprec1ave1s
., .
no esterco p roduzid o a partir delas, podem causar p re-
juízos aos ecossistemas terrestres em virtude de sua apli-
cação em larga escala em solos agrícolas, como, p or
exem plo, efeitos inibitórios p ara o crescimen to de bac-
térias n itrificantes e de cultu ras vegetais de interesse
econômico. Além disso, o transporte desses contamin an-
tes via infiltração e/ou percolação (atingindo águas sub-
terrâneas e, posteriormente, águas sup erficiais) e escoa-
mento superficial (atingindo diretamente os m an an ciais
sup erficiais) nos solos pode levar tam bém à exp osição
d a biota aquática. Nesse contexto, efeitos deletérios para
d iferentes espécies d e organismos aquáticos e terrestres
são esperad os, um a vez que a maior parte dos an timi-
crobian os atua em alvos biológicos, por exem plo, com -
p onentes de membran as celulares e enzimas, com p arti-
lhad os por seres h uman os e inúmeras espécies animais
e vegetais. Vários exemplos de alvos homólogos já foram
id en tificados, e essa ocorrên cia se d eve ao fato d e que
determ inados sítios presentes em receptores ou enzim as
p odem ser evolutivam en te conservados n as diferen tes
espécies. A h omologia observada em sítios de receptores

específicos p ode explicar, por exem plo, a elevad a sen si-
bilidade d e cian ob actérias, algas e plantas (aquáticas e
terrestres) aos efeitos tóxicos decorrentes do contato com
antim icrobian os presentes n o m eio on d e esses organis-
mos vivem. A literatu ra científica tamb ém relata inúme-
ros exemplos de efeitos ecotoxicológicos para organismos
aquáticos de diferentes níveis tróficos (inclu ind o b acté-
rias, crustáceos e peixes) e p ara a biota associad a ao es-
terco (como b actérias e insetos).
Os antip arasitários são utilizados n a profilaxia e n o
controle de endoparasitas como os protozoários e vermes
gastrointestinais, bem como pulm on ares, além de ecto-
p arasitas, com o os ácaros, m oscas, mosquitos, piolh os e
carrap atos. Algun s produtos utilizados com o antipara-
sitários têm seus usos aprovad os tam bém como inseti-
cidas, como, por exem plo, a diazinon a e a deltametrina,
por isso, a toxicid ade desses produtos p ara organism os
não alvo costuma ser elevada. Como exemplos de agen-
tes em pregados com o an tip arasitários em larga escala
n a pecuária e na aquicultura podem ser citad os: diazi-
n ona, fipronil, flumetrina, cip erm et rin a, d eltametrina,
amit raz, ivermectina, doramectin a, eprim om ectina,
pirante!, triclabendazol, fenb endazol e tiabendazol. Exis-
te um a quantidad e relativamen te grande d e d ad os d e
toxicidade agu da p ara compostos com o a d iazin on a
(organ ofosforado), a cip erm etrin a e a d eltametrina (pi-
retroides), e, com base nesses dados esse grupo de com-
postos pode ser con sid erad o altam ente tóxico p ara or-
ganism os aquáticos (incluin do p eixes e crustáceos). O
grup o d as avermectinas, como, p or exemplo, a ivermec-
tin a e a abamectina, possui elevada atividad e in seticid a
e a exp osição a com postos dessa classe p ode levar à
m orte de in divídu os adultos e larvas, alterações n a ca-
pacidad e de alimentação, perturbações n o balanço hí-
drico, redu ção n a taxa de crescimen to, alterações nos
p rocessos d e d esenvolvim ento (por exem plo, n as fases
da m ud a, da m etamorfose e matu ração e emergência de
adultos) e alterações reprodutivas (como distúrbios n o
acasalamento e n a produção e p ostu ra d e ovos), p oden-
do produzir sérios dan os, tan to aos insetos alvo qu an to
aos não alvo. Esses com p ostos também são reconh eci-
damente tóxicos para crustáceos aquáticos. Os efeitos
tóxicos in diretos, causados p ela contaminação am bien-
tal por averm ectin as para pássaros e m orcegos, foram
relatad os e estão associados à d rástica d iminuição n a
quantidad e e n a qualidade dos recursos alim en tares
dessas espécies.
Os hormônios são mensageiros qu ímicos que regu-
lam e influen ciam imp ortantes funções como o d esen-
volvimen to corporal, o crescimento, a reprodução e o
com p ortamen to. Por causa dessas atividades diferentes
Capítulo 39 • Ecotoxicologia 503
h orm ôn ios foram amplamente utilizad os como aditivos
zootécn icos m elhoradores do desempenh o na pecu ária,
contudo, atu almente seu uso para essa finalid ad e está
restrito ou proibido em m uitos países, com o n o Brasil.
Ap esar d isso, os hormônios também pod em ser utiliza-
d os para sin cron izar o cio, como amplam en te empre-
gado na p ecuária bovina, e para o tratamen to da hiper-
sexualidade em d iversos tip os an imais de in teresses
econômico, por exemplo, suínos e equinos. O altrenogest
e a p rogeste ron a são os m ais empregados p ara essas
fin alidad es.
D o ponto de vista ecotoxicológico, a m aior preocu-
p ação está ligada à interferên cia endócrin a causada p or
substâncias natu rais, por exemplo os próprios hormônios,
ou sintéticas, com o alguns praguicid as, d ecorrente d a
capacid ad e dessas substân cias se ligarem a receptores
esp ecíficos comuns presentes em organismos não alvo,
incluindo invertebrados, peixes, répteis, aves e m am í-
fe ros. Interferentes endócrinos ( ou d esregulad o res
endócrinos) p odem ser defin idos como agentes ou m is-
tu ras d e agen tes exógen os qu e interferem n a sín tese,
secreção, transporte, recepção, ação ou elim inação dos
h ormôn ios naturais d os organismos, qu e são responsá-
veis p ela m anutenção d a homeostase, reprodu ção, de-
senvolvimen to e comp ortamen to. A maior p a rte dos
interferentes en dócrinos tem ativid ade estrogên ica, al-
guns têm atividade an drogênica ou an tiandrogênica e
poucos compostos possuem atividade em outros sistemas,
p or exemplo, o da tireoide. Em ger al os interfe rentes
en dócrin os agem m imetizan do ou an tagonizan do o
efeito dos hormônios, alterand o o padrão d e síntese e o
metabolism o dos h ormônios, ou ainda modificando os
níveis d os receptores para os h orm ônios.
É consenso que os interferentes endócrinos presen -
tes nos compartimentos ambientais são capazes d e cau-
sar efeitos em o rganismos não alvo, mesm o quando
presentes em concentrações extremamente b aixas. Par-
ticularm en te n os peixes, os estrogênios exercem várias
funções fisiológicas, sen do algum as das mais importan -
tes a síntese de vitelogen ina, a produção de proteín as no
envelop e vitelino, a diferenciação gon adal, o desenvol-
vimento d e características sexu ais secundárias, a secre-
ção de gonadotrofina, a síntese de receptores estrogêni-
cos, a comunicação b aseada em feromônios, a formação
óssea e a hom eostase do cálcio. Assim, in terferen tes
endócrin os com atividad e estrogên ica p od em pertu rbar
todas essas importantes funções fisiológicas. Os níveis
aum entad os da vitelogenina determ inad os em san gue
de peixes mach os e juvenis podem ser empregados como
um b iom arcad or de efeito adequado p ara avaliar a ex-
p osição a com postos com atividade estrogênica.
504 Toxicolog ia aplicada à med icina vet eriná ria
Por outro lado, é necessário ressaltar que a simples
presença de um princípio ativo m edicam entoso, m esmo
que apresente elevada toxicidade para organismos aquá-
ticos e terrestres em um compartimento ambiental, não
implica necessariamen te risco inaceitável. Uma forma
relativamente simples de d eterminar se a concentração
atingida por um determinado princípio ativo em uma
matriz ambiental representa riscos à sua biota é a deter-
minação do quociente de risco (do inglês risk quotient
- RQ). O RQ é obtido pela razão entre as concentrações
do princípio ativo medicamentoso determinada no com -
partimento ambiental d e interesse (do inglês measured
environmental concentration - MEC) e o valor de con-
centração prevista de ausência de efeitos (do inglês pre-
dicted no-effect concentrations - PNEC). Preferen cialmen-
te, o valor de PN EC deve ser d eterminado utilizando-se
o m enor valor d e Ceno (obtido para a espécie mais sen -
sível), dividido por fatores de avaliação (do inglês asses-
sment factors - AF). Normalmente, quando se obtêm
valores RQ < 1 admite-se a ausên cia de riscos apreciáveis,
e quando os valores obtidos são > 1 considera-se que a
biota está suj eita a riscos. Outra forma d e avaliar se as
quantidades do princípio ativo m edicam entoso encon-
tradas nos compartimentos ambientais representam pro-
blemas para a biota, seria a comparação com padrões
legislados; contudo, com raras exceçõ es, como no caso
dos compostos que são autorizados para uso como pra-
guicidas, ainda não estão disponíveis nas legislações in -
ternacionais padrões destinados à proteção da biota para
a maioria dos princípios ativos m edicam en tosos.
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Capítulo 40
Análises de risco de resíduos
de produtos veterinários
João Palermo-Neto
Silvana Lima Górn iak
~ a população mund ial passou de 3 bilh ões, em 1960, para
INTRODUÇAO
Nenhu m tema é tão empolgan te e t raz tanta con -
t rovérsia como aquele que t rata d a relação en t re o uso
de produ tos veterinários, de p raguicidas, de medica-
m entos e d e aditivos zootécnicos com a qualid ade dos
alimentos. Ainda que n ão se p retenda entrar nesse de-
bate, é necessário compreender que a maioria dos con-
sumidores tem a falsa impressão de que "tudo o que é
químico é tóxico e perigoso, e tudo o que é natural/orgâ-
nico é saudável e seguro': A cren ça pouco refletida nessa
premissa gera a falsa percepção de que o uso de p rodu -
tos veterinários é perigoso à saúde h umana, pois acar-
reta a p resença de resíduos d e substâncias químicas nos
tecidos e produtos derivados dos an im ais tratados, como
carne, leite e ovos. Por essa razão, muitos consumidores
assumem posições contrárias a esses usos, movidas mui-
to mais pela paixão que pela razão.
De fato, Paracelso, reconhecid o como o pai da toxi-
cologia, já dizia há m ais de 500 anos: "Todas as substân-
cias quím icas são venen osas. Não existe n enhuma que
não o seja. A dose é o que diferencia um reméd io de um
veneno': Ou seja, qualquer substância química em exces-
so é tóxica, até a água. Em 2007, Jennifer Strange, uma
jovem am ericana d e 28 an os, faleceu com sintom as d e
h iponatremia severa após ingerir m ais de 6 litros de água
em um concu rso que prem iava quem conseguisse beber
m ais água em men or espaço d e tempo.
D istantes d a realidad e d o campo e do agronegócio,
que represen ta relevante parcela do produto in terno
bruto (PIB) brasileiro, essas pessoas pregam, em especial,
por uma agricultura e pecuária orgânicas. Embora essas
tecn ologias sejam desejáveis e possíveis - ainda que os
produtos dela d erivados sejam mais caros - ela não será
suficiente para alimentar a população mun dial. De fato,
7,6 bilhões, em 20 17. Em 2050, d e acord o com a Orga-
nização das Nações Un id as (ONU), será de 9,7 bilhões;
até 2100, a população mundial deverá ultrapassar a mar-
ca de 11 bilhões d e pessoas. Segundo José Graziano da
Silva, diretor-geral d a O rganização das Nações Un idas
para a Alimentação e a Agricultu ra (FAO), cerca de 815
milh ões de pessoas passaram fome em 2016, con tra 777
milhões em 20 15. Ain da, segundo ele, a porcentagem de
pessoas cronicam ente famintas no planeta em 20 16 era
de 11 % da população mundial, isto é, uma em cada nove
pessoas no mun do dorm iu com fome nesse ano de 2016.
Segundo a FAO, em 50 anos a população m undial
demand ará por 50% a mais de alimentos, dos quais 70%
d everão advir d e tecnologias que aum entem a produti-
vidade. Dentre essas, destacam-se aquelas que empregam
pro du tos veterinários n os an imais d e p ro dução, seja
para preven ir ou controlar pragas e d oenças, para tratar
os an imais enfermos ou para aumentar a produtivid ade.
E, desd e que feitas de form a racional e de acordo com
as boas p ráticas de medicação an imal, não há nada de
errad o com elas; eventuais resíduos de substâncias quí-
micas p resentes n os tecid os provenientes d os animais
t ratad os são avaliados quanto à sua seguran ça para os
consumidores pelas indústrias farmacêuticas veteriná-
rias e, principalm ente, pelo Min istério da Agricultu ra,
Pecuária e Abastecimento (Mapa), antes que sejam dis-
pon ibilizadas no mercado. Cabe também ao Mapa, bem
com o à Agência Nacional d e Vigilân cia San itária (An-
visa), legislar a respeito e m on ito rar a qualidad e dos
alimentos de origem animal n o tocan te à p resença de
resíduos de produtos veterinários. Mapa e Anvisa em-
basam suas decisões sobre qualidad e de alimentos do
ponto d e vista residual em docum en tos em an ad os d o
Codex Alimentarius.
 Capítulo 40
O CODEX ALIMENTARIUS
E AS ANÁLISES DE RISCO
O Codex Alimentarius (d o latim, código de alimen -
tos) é uma instituição da FAO e da Organização Mundial
d a Saúde (OM S) que contém d isposições relativas aos
m étod os para análise de risco de resíduos d e produtos
veterinários em alimen tos. São objetivos principais do
Codex: proteger a saúde dos consumid ores e assegurar
p ráticas equitativas d e m ercado e promover a coorde-
nação de padrões d e referência relacionad os com a qua-
lidade dos alim en tos.
Cabe aos esp ecialistas d o Codex Alimentarius a
p reparação e a divulgação de d ispositivos e recom en-
dações em form a d e códigos d e práticas, d iretrizes e
outras m ed idas sim ilares d estin ad as a garan tir suas
fi n alidad es. Assim, são exemplos: as recom endações
ligadas às boas p ráticas d e manejo de p rodutos de uso
veterinário (formas d e aplicação, posologia etc.), reco-
mendações referentes à am ostragem d e tecidos a serem
an alisados para a presença de resíduos (form a de co-
leta, n ú mero m ínimo d e amostras etc.), n ormas rela-
cion adas à an álise d e resíd u os p ro p riam en te d itas
(padronização de métodos de extração e quantificação
dos resíduos, substâncias quím icas a serem procuradas
n os alim en tos etc.) e estabelecim en to de padrões ali-
m entares d e referên cia, com o d os chamados limites
m áxim os de resíduos (LMRs) para p rodutos d e uso
em medicina veterinária e em agronomia (a defin ição
do LMR está descrita adiante).
Três comitês d o Codex Alimentarius cuid am m ais
diretam en te das questões relacionad as à qualid ade d os
alimentos no tocante à presença d e resíduos d e subs-
tâncias químicas: Codex Committee on Pesticide Residues
( CCPR), Codex Committee on Residues of Veterinary
Drugs in Food (CCRVD F) e Codex Committee on Food
Additives and Contaminants (CCFAC). To dos esses co-
m itês estão envolvid os com a an álise d o sign ificad o
toxicológico e com o estabelecimen to de valores d e re-
ferência toxicológica para praguicidas, para medicamen-
tos veterinários e para aditivos alimentares e con tami-
n antes em alim entos de origem an imal, vegetal ou
p rocessad os, respectivamen te.
Outras instituições intern acion ais que fazem idên-
ticas análises de risco, estabelecendo pad rões alimen ta-
res e LM Rs p ara ativo s d e uso em agrop ecuária são:
European Medical Agency (EMA), da União Europeia, e
Food and Drug Administration (FDA), dos Estados Uni-
dos. O Brasil, os países da Am érica Latina e muitos ou -
tros seguem, preferencialm ente, as deliberações emana-
das do Codex Alimentarius.
• Análises de risco de resíduos de produtos veterinários 507
O conceito de risco
Risco é a possibilid ade de perda ou a probabilid ad e
de ocorrên cia de algum dano. No con texto do Codex
Alimentarius, risco "é a probabilidad e de ocorrên cia d e
um efeito adverso à saúde e à m agnitude desse efeito em
decorrência da exposição a um perigó', sendo perigo um
contaminante (biológico, químico ou físico) presente em
um alimento e que possa causar algum tipo de d ano ou
d e efeito adverso à saúde da população. No caso, o risco
é a possibilidade d e contam inação residual d e alimentos
por produtos veterinários de uso em animais de produção.
Ressalte-se, inicialm ente, que tratand o-se de conta-
m inação residual de alim entos, não existe risco zero. Ha-
verá sem p re algum a substância química p resen te n os
alim en tos, ainda que eles ten ham sido p rodu zidos de
form a orgânica. A questão que se impõe, então, é saber
se o resíduo carreia m aior ou m enor p otencial para a
produção de efeitos adversos nos consumidores. No caso,
os p ossíveis efeitos adversos vão depender do tipo d o
resíduo, d e sua concen tração no alim en to e d a via pela
qual ele adentra o organismo; no presente caso, tratando-
se da contaminação residual de alimentos, a via é sempre
oral. Em outras palavras, o risco de contaminação residual
d e um p roduto de uso veterin ário está relacionad o aos
níveis d e ingestão considerados como seguro s desses
resíduos pela população. Dessa form a, o gerenciamento
científico da presença de resíduos de produtos veteriná-
rios em alim entação animal requer que se faça um estu-
d o para avaliar o risco que ele representa, ou seja, requer
a realização d e uma análise de risco.
Componentes de uma análise de risco
Segund o o Codex Alimentarius, a an álise de risco é
um processo que consiste em três componentes: avalia-
ção do risco, gerenciamento do risco e comunicação
do risco. Trata-se de um processo estr uturado e siste-
mático, que examina os poten ciais efeitos adversos re-
presen tad os por um perigo presente em um alim ento e
o d esenvolvimento de opções para m anejar esse perigo.
D e relevância, inclui, aind a, uma comunicação interati-
va ent re tod as as partes envolvidas ou interessad as no
processo. A Figura 40.1 ilustra essa relação.
AVALIAÇÃO DE RISCO
É o processo científico que analisa os potenciais efei-
tos adversos que u m perigo p resente em u m alimen to
representa para uma população. É comp osto de quatro
partes ou etapas: identificação do perigo, caracterização
508 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Aná lise de risco
Avaliação Gerenciamento
do risco do risco
Comunicação
do risco
FIGURA 40.1. Componentes de uma análise de risco.
do perigo, caracterização da exposição e caracterização
do risco. Em que:
• Identificação do perigo: é a etapa em que se identifi-
ca a capacidade que tem um perigo (agente biológico,
químico ou físico) de causar efeitos adversos à saúde
de uma dada população quando presente em um ali-
m ento. No caso em tela, a contaminação residual de
alimentos por produtos veterinários e seus possíveis
efeitos adversos sobre a saúde dos consumidores.
• Caracterização do perigo: é a etapa em que se faz a
avaliação qualitativa ou quantitativa da natu reza do
efeito adverso associado com a ingestão do agen te
biológico, quím ico ou físico presen te em u m ali-
mento. De modo geral, para agentes químicos, como
resíduos de produtos d e uso veterinário, esses efei-
tos adversos são avaliad os por m eio de curvas d o-
se-resposta.
• Caracterização da exposição: é a avaliação qualita-
tiva ou quantitativa da probabilidad e de ingestão de
um agente biológico, químico ou físico por meio da
alimentação ou d e outras fontes relevantes. Ou seja,
a probabilidad e da ingestão pela população de ali-
m entos de or igem anim al que apresentem con ta-
minação residual por p rodutos veterinários.
• Caracterização d o risco: é a estimativa qualitativa
ou quantitativa (incluind o-se possíveis incertezas)
da possibilid ade d e ocorrência de um efeito adver-
so à saúde de uma população exposta ao perigo que
foi id entificad o e caracterizad o. No caso, da popu -
lação h umana (consumidores) à con taminação re-
sidual de alimentos de origem animal por produtos
de uso veterinário.
Identificação do perigo
No con texto do presente capítulo, o perigo é repre-
sen tado pela p resença d e resíduos d e p rodutos veteri-
nários em tecidos p rovenientes de animais tratados ou
em ovos, leite e mel. Um programa trilateral (composto
por Estados Unidos, Japão e União Europeia), den omi-
nado d e VICH (International Cooperation on Harmoni-
sation of Technical Requirements for Registration of Ve-
terinary Medicinal Products), visa, desd e 1996, a u m a
harm onização técn ica de exigên cias para o registro d e
produtos veterinários em todos os p aíses do mundo.
Para tal, vêm send o lançados vários protocolos de p ro-
ced imentos. Os protocolos VICH GL 46, 47 48 e 49 são
com um ente seguidos nessa etapa d o estudo.
Cabe destacar que algumas substân cias químicas
não demand am pela realização d e avaliações de risco.
Dentre elas destacam-se: substâncias químicas de origem
endógena; componentes normais da dieta hum ana; subs-
tâncias químicas geralmente reconhecidas com o segu-
ras para o ser humano; substâncias químicas usadas em
um pequen o núm ero de anim ais de produção ou de uso
pouco frequente; substân cias químicas que ten ham ab-
sorção pequen a a partir do trato digestório ou a partir
de outros locais de aplicação (por exemplo, pele e olhos);
substân cias químicas que sejam rapid am ente biotrans-
form adas e/ ou excretadas d o organismo dos an imais
tratados; e outras substân cias químicas desde que a ra-
zão seja devid amente justificada ao Mapa no mom ento
d a solicitação de registro do produto veterinário. O Re-
gulamento (EEC) n. 2.3 77/90 da União Europeia (Emea/
CVMP/046-00) traz u m a lista de substân cias para as
quais a EMA consid erou n ão haver necessidade d e fi-
xação de LMRs e, p or tan to, que n ão d em andam pelo
cálculo do período d e carência.
D e mod o geral, cabe a um país membro d o Codex
Alimentarius iden tificar possíveis princípios ativos que
demandem por avaliações de risco e solicitar ao CCRVDF
ou ao CCPR a inclusão da molécula na lista de substâncias
a serem avaliadas pelos especialistas do Joint Expert Com-
mittee on Food Aditives (JECFA) ou do Joint Meeting on
Praguicide Residues (JMPR), respectivamente.
Caracterização da exposição e do perigo
Um a vez id en tificad o o perigo a ser analisad o (que
resíduo traz p reocupação aos consu midores), deve-se
caracterizá-lo do ponto de vista toxicológico, bem como
a exposição da população a ele. Segundo norm ativas do
Codex, as etap as que, em seu conju n to, permitirão a
caracterização do perigo e de sua exposição devem ser
conduzidas tomando-se a Ciência com o pilar básico. A
Figura 40.2 mostra essas etapas.
Os estudos de exp osição, tam bém ch am ados d e
ADME (absorção, distribuição, metabolismo e excreção),
 Capítulo 40
Identificação do perigo
Caracterização do perigo
' '
' '
Caracterização da Noel
Estudos de farmacocinética
e de resíduos
'
Caracterização da IDA
'•
Propost a de LMRs
'•
Caract erização do risco
FIGURA 40.2. Etapas de um estudo pa ra avaliação de risco do princípio ativo de um produto de uso em medicina vete-
rinária: caracterização da exposição e do perigo.
analisam aspectos de farm acocinética e d e biodispo -
n ibilidad e ( Cm ax, Tmax, ASC, meia v ida etc. - para
detalhes, ver Capítulo 2) d a substância-teste n as espé-
cies que serão alvo d o tr atamento com o p roduto ve-
terinário que a contempla em sua formulação, e também
em animais de laboratório. Essa etapa é m uito impor-
tante porque permite a caracterização d o resíduo mar-
cador do estudo, isto é, do resíduo que aparecerá nos
tecid os p rovenientes dos anim ais tratados, e d a relação
entre as quantidades de resíduo total e resíduo m arca-
dor, ou seja, entre as quantidades de resíduo m arcador
que se consegue extrair dos tecidos (m úsculo, fígado,
r im, pele e/ou gordura) ou produtos (ovos, leite e mel)
para análise residual e aquela realmente presen te nos
tecidos/ p rod utos.
É relevan te comentar que nem sem pre o r esíduo
marcad or é o princípio ativo do produto veterinário em
estudo; de fato, por ser transformad o (ativado ou inati-
va do) n o organ ism o dos an im ais tratados, p oden do
também ser um dos ou a soma de todos os metabólitos
derivad os da biotransform ação d este. Essa informação
é muito importante para a caracterização do perigo, pois
é necessário con hecer qual resíduo estará presente n os
alimentos proven ientes d os an imais tratados e que, por-
tanto, deverá ser o objeto das avaliações de risco.
A caracterização do perigo inclui inform ações pre-
liminares que têm por objetivo conhecer a substân cia
• Aná lises de risco de resíduos de produtos veterinários 509
' '
Caract erização da exposição
'•
Estudos de consumo
humano
'
Exposição
que será avaliad a d o pon to d e vista toxicológico. Nesse
sentido, como a toxicid ade está ligada à estrut ura quí-
m ica, é ind ispensável que a substância em estudo seja
quimicamen te caracterizada, bem como um a possível
relação existente entre sua estrutu ra química e seus efei-
tos tóxicos. A Figu ra 40.3 m ostra u m esquem a para
tom ad a de d ecisões quan do da an álise de prin cípios
ativos d e uso veterinário.
A caracterização do perigo implica o cálculo dos
cham ados parâm etros de referência toxicológica: Noel/
Loel, IDA , A RfD e LMRs (veja defin ições a seguir).
Para isso, torna-se necessário realizar ensaios de to-
xicidade que podem ser agrupados em duas categorias:
testes delinead os especificamente para avaliar os efei-
tos gerais da substância química em animais de expe-
rim en tação ( agu dos, prolongad os ou sub crôn icos ou
ainda subagudos e crôn icos); e testes específicos d e-
lin ead os para avaliar em m aiores detalhes u m tipo
específico de toxicidad e.
D esses testes, há que destacar aqueles de genotoxi-
cidad e e de carcinogênicidade; d e fato, segundo ach a-
m ada cláusula D elaney, atribuída ao senad or n or te-
-americano John Kevin Delaney que a incorporou à
legislação dos Estad os Unidos, "n enhum m ed icamen to
veterinário a ser usado em animais d e produção pod e-
, . , . . . , , .
ra ter com o pr1nc1p10 ativo um carc1nogeno-genotox1-
co': Esse princípio tem sido seguido pelo Codex Alimen-
510 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

Aná lises da estrutura química do ativo, da relação estrutura X atividade e os

dados de farmacocinética (ADME) permitem inferir que a substância ativa é

• •

Convertida em produtos Rapidamente metabolizada Capaz de produzir efeitos

endógenos? a produtos inócuos? t óxicos?

' ' '

O uso do ativo pode resulta r em Realizar os ensaios de
. ~ que cause preocupaçao
expos1çao ~ toxicidade empregando
de segurança para o consumidor? como base os estudos
de exposição
NAO
~ SIM

Aceit ar o uso da Realizar os ensaios de

substância ainda que toxicidade empregando
apresente poucos dados como base os estudos
toxicológicos de exposição

FIGURA 40.3. Abordagem para acessar a necessidade de rea lização de ensaios de toxicidade para ativos presentes em
produtos de uso veterinário.

tarius, pela EMA e por outros organismos internacionais
envolvidos com avaliações de risco.
O Q uadro 40.1 mostra os principais ensaios de to-
xicidade que são solicitados pelo Codex Alimentarius
para a caracterização do perigo e subsequente determi-
n ação dos parâm etros de referência toxicológica para
princípios ativos de produtos de uso veterinário (para
detalhes, ver Capítulo 8).
Cabe ainda comentar que para os antim icrobianos
é de fundam ental importân cia a realização de testes
delineados para avaliar possíveis efeitos de resíduos
sobre a m icrobiota do trato intestinal humano. De modo
ger al, esses testes são r ealizados in vitro, nos quais se
determina a concentração inibitória mínim a (CIM) ou
a concentração bactericida mínim a (CBM) das bactérias
m ais representativas da m icrobiota human a ou, m ais
modernamente, in vivo, em modelos animais de micro-
biota hum an a, isto é, em animais que, ao n ascer, são
inoculados com as bactérias mais representativas da
microbiota humana e que, portanto, as desenvolveram
em seu trato digestório.
Pa râmetros de referência toxicológ ica
No contexto das avaliações de risco de resíduos de
produtos de uso veterinário, os parâmetros de referên -
eia mais relevantes são Noel, Loel, ARfD, IDA e LMRs,
cujo significado e definições são os seguintes:
• Noel (no effect levei dose) ou também chamada No-
ael (no adverse effect levei dose) é a maior con cen-
tração ou quantidade de uma substância quím ica
administrada por via oral e derivada de ensaios de
toxicidade que n ão produziu efeitos adversos ou
tóxicos n a m ais sen sível das espécies de an im ais
testadas; de modo geral, é defin ida em mg/kg de
•
peso VIVO.
• Loel (lowest observed effect levei) também chamada
de Loael (lowest adverse effect levei dose) é a menor
concentração ou quantidade de uma substância quí-
m ica admin istrada por via oral e derivada de en -
saios de toxicidade que produziu efeitos adversos
ou tóxicos em pelo menos uma das espécies de ani-
mais testadas; em geral, é expressa em m g/kg de
•
peso VIVO.
• ARfD (acute reference dose) é a maior dose de uma
substân cia qu ímica qu e, se admin istrada aguda-
men te (24 hor as ou men os) e por via oral a uma
população hum ana (incluindo os indivíduos mais
sensíveis), não produz risco apreciável de efeito ad-
verso ou tóxico. É geralm ente expressa em mg/kg
de peso vivo.
 Capítulo 40 • Aná lises d e risco de resíduos de p rodutos vet erinários 511

QUADRO 40.1. Principa is testes solicitados pelo Codex Alimentarius p ara caracterização do perigo de princípios ativos de pro-
dutos veterinários
Tipos de estudo Testes solicitados

Toxicidade geral Mortalidade, observações do estado geral, peso corporal e dados de consumo alimentar, hematologia
clín ica, bioquímica sanguínea, urinálise, necroscopia, peso de órgãos, exa mes histológicos, reversibili-
dade dos sintomas, outros estudos

Toxicidade aguda DL50, DT50, ARfDs

Genotoxicidade Mutação genética em bactérias, mutação genética em células de ma míferos, aberrações cromossô-
micas (incluindo micronúcleos) e aneup loidia em células cu ltivadas de mamíferos, danos ao DNA em
células de mamíferos (usualmente em hepatócitos de ratos), testes in vivo para danos ao DNA (ensa io
cometa}, testes in vivo pa ra lesões cromossomais (incluindo micronúcelos) e testes in vivo para
mutações genét icas

Carcinogen icidade Est udos de mecanismos genotó xicos ou não genotóxicos. De modo ge ral estudos crônicos de 2
anos em ratos e de 18 meses em camundongos, para 3 doses do p ri ncípio at ivo em 50 an ima is de
cada sexo por dose. Conforme p roposto em V ICH GL28

Toxicidade sobre a reprodução
e o desenvolvimento
Ava liação espermática (número, mobilidade, morfologia, produção espermática}, citologia vagina l
(ciclização), medidas hormonais, evidências de acasa lamento, índ ice de p renhes, peso de órgãos
sexuais (gônadas, útero, epidíd imo etc.), histolog ia dos ó rgãos reprodut ivos, comporta mento sexua l.
Tamanho e viabilidade da p ro le, peso corpora l, razão ent re machos e fê meas, d istância anogenital,
abertura vaginal, descida dos testícu los, comportamento mate rna l. Testes para avaliação da função
neu ro lógica da p ro le

Neurotoxicidade Est udos morfológ icos do sistema nervoso, avaliação neu rocomportamenta l, dados in vitro obt idos
de neurônios cu ltivados, avaliação da inib ição da colinesterase

lmunotoxicidade Histopatolog ia (medula óssea, timo, baço, ó rgãos linfoides etc.), fenoti pia de leucócitos, medidas
f uncionais (imunidade humoral, imunidade mediada po r células, imunidade inata), resistência de
hospedeiros a doenças, ava liações alérgicas em animais e em humanos (dermatities etc.)

Dados p roven ientes de estudos A lergias mediadas por lgE (potencial alergênico, alergia alimentar, pulmona r etc.) e não mediadas por
epidem io lógicos em humanos lgE (doença celíaca etc.}, assim como de doenças não mediadas imunologicamente (metabólicas etc.).
Dados neu ro lógicos ind icativos de neurotoxicidade. dados de bioquímica sanguínea, hematolog ia
clínica ou uriná lises, dados de casuística clín ica, envenenamentos etc.

• IDA (ingestão diária aceitável), tam bém referida
como ADI (acceptable daily intake), é a maior quan-
tidade de resíduos de uma substância química que
pode ser ingerida por dia, durante toda a vida, pelo
ser humano e que não produz risco apreciável de
efeito adverso ou tóxico. Normalmente expressa em
µg/kg de peso (para o cálculo, considera-se um a
pessoa pesando 60 kg).
• IDA microbiológica, ou microbiological ADI, é
a maior quantidade de resíduos de uma substân -
eia quím ica que se ingerida por d ia, durante toda
a vida, pelo ser human o, não produz risco apreci-
ável de efeitos adversos n as bactérias q u e com -
põem a barreira de colonização da m icrobiota in -
testinal humana e que n ão aum enta a população
de bactérias resistentes. Normalmente expressa em
µg/kg de p eso (para o cálculo, con sidera-se um a
pessoa pesan do 60 kg).
• LMR (limite m áximo de resíduo), também referi-
do com o MRL (maximal residue leve[), é a m aior
qu antidade de resíduo de um ativo pr esente em
prod utos derivados de animais ( carne, leite, ovos
e mel) que pode ser ingerida por dia pelo ser h u-
m ano, durante toda a sua vida e que n ão produza
risco apreciável de efeito adverso ou tóxico. D e
m odo geral, é expresso em µg/kg de alim ento.
Cá lculo dos va lores de IDA:
toxicológica e microbio lógica
A IDA toxicológica do princípio ativo de um pro-
duto de uso veterinário deriva frequentem ente dos va-
lores de Noel ou Loel obtidos a partir dos estudos de
toxicidade prolongada ou crônica. De fato, espera-se que
os resíduos do produto veterinário sejam ingeridos de
forma contínua e durante muito tempo pelo ser huma-
no. No entanto, há casos especiais, com o para os pra-
guicidas organofosforados (que apresentam efeitos tó-
xicos agudos) em que ela deriva da ARfD. Nesses casos,
parte-se do princípio de que a ingestão de um a quanti-
dade ainda que p equen a de resíduos p roduza algum
efeito adverso n o consumidor.
Quan do da der ivação da IDA a partir d a Noel
(Noael) ou Loel (Loael) aplicam-se usualmente fatores
5 12 Toxicologia aplicada à med icina veterinária
de segur ança da o rdem de 100 vezes p ara garantir a
segur ança do consum idor. Na realidade, aplicam -se dois
fatores de seguran ça iguais (FS) de m agn itude 10: o
primeiro deles, leva em conta que os valores de Noel/
Loel derivaram de ensaios realizados com anim ais de
labor atório e propõe que o ser humano seja 10 vezes
m ais sensível que a m ais sensível das espécies animais
da qu al d erivaram esses valores de referên cia (Noel/
Loel); o segundo considera que a distribuição de sensi-
bilidad e de seres hum an os aos resíduos de produtos
veterin ários segue uma distribuição norm al ou de Gauss,
na qual alguns indivíduos são pelo menos 1Ovezes m ais
sensíveis que outros. A fórmula empregada é a seguinte:
IDA toxicológ ica =
Noel/Loel
FS
Em que: FS = fator de segurança, geralmente de magn i-
tude 100.
Para os antimicrobianos é n ecessário calcular, tam -
bém , a IDA m icrobiológica. A fórm ula de cálculo é a
segu inte:
CIMSO (mg/kg) x MCC (g)
IDA microbio lógica= - - - - - - - - -
FA x FS x PC (60 kg)
Em que:
CIMSO = concentração inibitória m ínima 50% das bac-
térias m ais representativas da microbiota humana
MCC = produção fecal humana, estimada em 500g
FA = fração do antimicrobiano disp onível em forma
ativa na p orção superior do trato digestório humano
FS = fator de segurança, geralm ente da ordem de 1O
PC = peso corporal humano (base de cálculo do Codex)
Do que foi exposto, depreende-se que para os anti-
microbianos são obtidos dois valores diferentes de IDA:
a IDA toxicológica e a IDA m icrobiológica. O m enor
valor encontrado é usado para a derivação dos valores
de LMR para o princípio ativo do produto veterinário.
No caso de em pregar-se a ARfD para a derivação
da IDA toxicológica o fator de seguran ça pode ser re-
duzido para 10, um a vez que ela já foi obtida de estudos
realizados diretamente em seres human os.
Esses fatores de segurança, no entanto, não são rí-
gidos; podem ser alterados em fun ção da quantidade e
qualidade dos dados toxicológicos obtidos, das espécies
animais testadas, dos efeitos adversos passíveis de serem
observados ou de outras variáveis consideradas como
sendo de relevância por parte dos an alistas do JECFA
ou do JMPR do Codex Alimentarius.
Cálculo dos valores de LMR
Os especialistas do Codex Alimentarius estabelecem
LM Rs para princípios ativos de produtos veterin ários
após analisarem dados de depleção residual proven ien-
tes de estudos de campo conduzidos com as espécies-al-
vo do tratam ento (bovinos, suínos e/ ou aves) e realiza-
dos segun do os prin cípios das b oas práticas clín icas
(BPC). Como já comentado, os estudos de biotransfor-
mação (m etabolismo) n as espécies-alvo do tratamento
são o ponto de partida para a determinação dos LMRs,
visto q ue é preciso definir o resídu o m arcado r a ser
analisado nos alimentos/produtos derivados dos anim ais
tratados. A Figura 40.4 sumariza os passos de uma ava-
liação residual realizada pelo Codex.
Os m étodos analíticos empregados quando da rea-
lização das an álises r esiduais para a determinação de
LMRs devem ser previamente validados. Os seguintes
parâmetros de validação são solicitados: especificidade/
seletividade, carry-over, linearidade, precisão, exatidão/
recuperação, limites de detecção (LO D) e de quantifi-
cação (LOQ), robustez e estabilidades (de curta duração,
a ciclos de congelam ento e descongelamento, pós-pro-
cessam ento e de longa duração). As definições e critérios
de aceitação desses parâm etros podem ser encontrados
em documentos da FAO/WHO ou na Resolução n. 657/
CE da União Europeia, n a RE n . 899/Anvisa ou n a IN
n. 24 do Mapa.
De grande relevância, espera-se que: o valor de LOD
seja pelo menos 2 a 3 vezes m aior que a linha represen-
tativa do r uído; que o valor de LOQ seja pelo m enos 2
a 3 vezes m aior que o LOD; e que o valor de LOQ pelo
m en os 3 a 4 vezes m en o r que os LMRs do ativo em
estudo.
De m odo geral, o Codex Alimentarius e a EMA re-
com en dam LMRs p ara diversos tecidos/produtos de
origem animal, com o para músculo, fígado, rim, gordu -
ra (pele + gordura para aves e suínos), leite, ovos e m el.
Lembra-se, n ovamente, que os valores de LMR são ex-
pressos para o resíduo marcador que será usado para a
quantificação do princípio ativo do produto nos tecidos
provenientes de animais tratados. Dessa forma, a quan-
tidade residual quantificada em cada tecido/produto
deverá ser corrigida para a quantidade total de resíduos
em pregan do -se a equ ação resíduo m arcador/resíduo
total. Assim, por exemplo, ao recomendar LM Rs para a
doram ectina ( um endectocida) em tecidos de bovinos,
os especialistas do Codex Alimentarius consideraram
que: o resíduo m arcador era a substân cia química pa-
rental, isto é, a própria doram ectina e a porcentagem
entre o resíduo marcador e a quantidade total de resíduos
 Capítulo 40 • Análises de risco de resíduos de produtos veterinários 513

Estudos de metabolismo Resíduos a serem

- Resíduo marcador
e distribuição analisados

Estudos de campo
Boas práticas clínicas - LMR
supervisonados
•

Estudos de consumo
IDA e ARfD
humano

Ingestão< IDA Ingestão > IDA

ou ARfD ou ARfD

Recomendar LMRs Recalcular LMRs

FIGURA 40.4. Roteiro usado quando do estabelecimento de limites máximos de resíduos (LMRs) para o princípio ativo
de um produto de uso veterinário.

era de 55% para o fígado, 80% para a gordura, 70% para
o m úsculo e 75% para os rins.
Análise da Figura 40.4 mostra que, quando da deter-
minação d os LMRs, faz-se a estimativa d a qu antid ade
r esid ual passível d e ingestão d o ativo ( estimated daily
intake) que está presente nos tecidos da chamada "cesta
básica'' [300 g d e m úsculo + 100 g d e fígad o+ 50 g d e
gordura (bovinos) ou pele/gordura (aves e suínos)+ 100 g
de ovos + 1,5 L de leite]; essa quantidade deve ser m enor
que a IDA ou que a ARfD estipulada para o p rincípio
ativo em estud o. D epreende-se, portanto, que os LMRs
não derivam diretamente da IDA ou da ARfD, isto é, não
há uma equação que tenha sid o idealizada para tal; no
entanto, espera-se que a quantidade total de resíduos nos
tecidos da cesta básica seja menor que a IDA.
D ad os d e referên cia toxicoló gica (IDA e LMRs)
fixad os para p rincípios ativos d e p rodutos veterinários
destinados aos animais de produção podem ser encon -
trados nas páginas web da Anvisa, d o Codex Alimenta-
rius e d a EMA. A lista positiva de p rodutos perm itid os
em animais d e produção no Japão também pode ser de
u tilidade. No caso da existência de mais d e u m a fonte
para IDA e LMRs tem sido sugerida a adoção da seguin-
te sequ ên cia d e escolha: Br asil, Codex Alimentarius,
EMA, FDA, Japão, Austrália e Canadá, seguindo-se da-
dos de out ros países.
GERENCIAMENTO DO RISCO
O m anejo ou gerenciamento do risco, por sua vez,
difere totalmente do p rocesso de avaliação. Trata-se da
escolha de alternativas de m anejo que possam ser usadas
para m inimizar a p robabilidad e d e ocorrência de u m
perigo (contaminação residual de alimen tos de origem
animal). Essa escolha po d e cen t rar-se em con clusões
provenientes das avaliações de risco, isto é, ser cientifi-
camen te embasada ou derivar de opções d e caráter po-
lítico, econômico, social, comercial ou advindas de outras
esferas que, em bora "legitim ad as" pelos gestores, n ão
têm respald o cien tífico.
Conforme salientado, os especialistas do Codex Ali-
mentarius, bem como também aqueles da EMA e d o
FDA, realizam avaliações de risco para os ativos d e pro -
dutos veterinários que podem estar presentes em tecidos
provenientes de animais tratad os com p rodutos que os
con templem em suas fo rm ulações. Essas an álises, que
são cientificamente embasad as, originam os parâm etros
d e referência. Cabe, no en tan to, a cad a país ad otar as
atitud es referen tes ao m anejo ou gerenciamen to do ris-
co decorrente do uso d esses p ro dutos. Nesse sentido,
lembra-se novamen te que as atitudes d e geren ciamento
pod em cen trar-se tanto em avaliações de risco con du-
zidas segund o princípios cien tíficos com o em decisões
514 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
de caráter político, econômico, social, comercial ou ad-
vindas de outras esferas. Mais especificam ente, cabe às
autoridades governamentais de cada país e, no Brasil,
ao Mapa, legislar sobre esses produtos de forma que seja
possível garantir a sua eficácia e segurança, para os ani-
mais tratados e para os consum idores de produtos deles
derivados. No que diz respeito à segurança dos consu -
midores, o gerenciam ento do risco realizado pelo Mapa
fundamenta-se na determinação do período de carência.
Determ inação do período de carência
O período de carência deve assegurar com alto grau
de confiabilidade aos consumidores que as concentrações
de resíduos n os tecidos de animais tratados com pro-
dutos veterinários e em produtos veterinários encon -
tram -se abaixo dos valores de LMR estabelecidos para
o(s) princípio(s) ativo(s) desses produtos; ele é calcula-
do a partir de estudos de depleção de resíduos realizados
com a formulação m edicam entosa que se pretende co-
locar no m ercado.
Saliente-se que resultados de estudos de depleção
de resíduos obtidos n as espécies m ais representativas
(bovinos, aves e suínos) não podem ser generalizados,
extrapolados ou estendidos entre si. Diferenças exis-
tentes entre as espécies no que diz respeito à farm aco-
cinética do(s) princípio(s) ativo(s) representam grandes
variações n os n íveis de resíduos do produto. D essa
fo rma, os estu d os d e depleção residual dever ão ser
realizados para todas as espécies animais para os quais
o produto será recomendado. Esses estudos envolvem
três etapas: estudos de campo, estudos an alíticos e es-
tudos estatísticos.
Os estu dos de cam po são aqueles em que se faz a
administração do produto veterinário nas espécies-alvo
do tratam ento, segun do a posologia r ecom en dada n a
bula (m aior dose e m aior período de administração re-
com endado) e sempre de acordo com as BPC. Nessa
etapa, animais saudáveis, m achos e fêmeas e que n ão
tenham tido experiência anterior com o ativo em estudo
há pelo menos 60 dias, são separados em grupos, tratados
com o produto veterinário e abatidos em diferentes m o-
m entos após a única ou a última administração do pro-
duto para coleta de tecidos para a realização de análises
residuais. Os tecidos são cuidadosamente coletados, evi-
tando-se contaminações cruzadas, colocados em reci-
pientes que são corretamente identificados e imediata-
m ente congelados (-20°C), sen do en cam inhados ao
laboratório analítico que fará a segunda etapa do trabalho.
O laboratório analítico deverá atestar que recebeu
os tecidos p ara an alisar em con dições adequadas de
armazenam ento. Nessa etapa do estu do, a observação
das boas práticas laboratoriais (BPL) é obrigatória, de-
vendo-se em pregar n os estudos de avaliação residual
um método de extração e de quantificação que tenha
sido validado (veja os critérios de validação comentados
anteriormente). D e m odo geral, busca-se empregar a
metodologia analítica que foi usada pelo Codex Alimen-
tarius e/ ou pela EMA para o estabelecim ento dos LMRs
do resíduo m arcador do produto em estudo. Caso essa
metodologia não exista, cabe ao laboratório demonstrar
que o desem penho do m étodo analítico usado atende
aos critérios nacionais e/ ou internacionais de validação.
Um relatório contendo os dados de validação do m éto-
do empregado, bem com o aqueles relativos às quanti-
dades residuais m edidas nos tecidos e produtos prove-
nientes dos animais tratados e abatidos em diferentes
m omentos após o tratam ento, deverá ser en caminhado
ao responsável pela realização da parte estatística.
Deve-se calcular, para cada tecido, o mom ento em
que 95% dos animais tenham quantidades de resíduos
abaixo dos valores de LM R estabelecidos para o ativo
em estudo. A Figura 40.5 exem plifica esse tipo de pro-
cedimento. Essa ilustração mostra a depleção do resíduo
marcador de um produto veterin ário em m úsculo de
bovinos; mais especificamente, a figura m ostra a r eta
representativa da média aritmética de depleção residual
e o lim ite superior dessa média com dois desvios padrões
acim a. Lembra-se que dois desvios padrões acim a e
abaixo da média aritm ética contemplam 95% dos indi-
víduos de um a população. Na figura, o LMR estabeleci-
do pelo Codex Alimentarius para o resíduo m arcador
em estudo foi representado por um a reta paralela ao
eixo das ordenadas (eixo x). Dessa forma, torna-se pos-
sível calcular o período de carência para do ativo nesse
tecido por interpolação gráfica; ele é obtido a partir do
cruzamento da reta representativa do LMR com aquela
do lim ite superior da depleção residu al (com 95% de
confiança); pode-se também empregar a equação da reta
para essa determinação. Por certo, existem programas
computacion ais desenvolvidos pela EMA e pelo Codex
Alimentarius para a realização desses cálculos.
É relevante ter em m ente que devem ser construídas
várias retas de regressão: uma para cada princípio ativo
do produto veterinário em estudo em cada tecido/pro-
duto da cesta básica (músculo, fígado, rim, gordura ou
pele+ gordura, leite e ovos). Dessa forma, serão obtidos
vários períodos de carência para um m esm o produto;
o m aior valor encontrado deve ser usado para definir o
período de carência do produto. Exemplificando, se os
p eríodos de carên cia en contrados para um produto
contendo doramectina como princípio ativo em tecidos
 Capítulo 40 • Análises de risco de resíduos de produtos veterinários 515

1.000

-O 'l
.Y 100
--- o----
---- -
O'l

-:::1.
o
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-- ii- ....
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u, 10 o LMR
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Período d e care nc1a

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u o 1
1
8o '• -..,

1 o
o 1 1 1 1 1 1

20 40 60 80 100 120
Te mpo a pós a exposição (dias)

FIGURA 40.5. Depleção do resíduo marcador de um produto veteriná rio em matriz (músculo) de bovino proven iente de
animais tratados com a maior dose e pelo maior tempo de tratamento previsto na bula. Notar que o período de carência
corresponde à intersecção da reta representativa do LMR (no caso, 10 µg/kg) com o limite superior da reta de regressão
traçada com 95% de confiança (reta pontilhada).

de bovinos foram: 7 dias em músculo, 7 dias em fígado,
6 dias em rim e 2 dias em pele/ gordu ra, o período de
carência do produto deve ser estabelecido como sendo
de 7 dias. Assim, garante-se com 95% de confiança, que
a quantidade residual de doram ectina presente em te-
cidos de bovinos 7 dias após o final de um tratamento
com a m aior dose do produto que a contempla como
princípio ativo em sua formulação, administrado pelo
m aior tempo de tratam ento e pela m esm a via de admi-
n istração pr evistos n a bula será m enor que os LMRs
estabelecidos pelo Codex Alimentarius para o resíduo
m arcador desse ativo, nesses tecidos.
É válido com entar que de acordo com n orm as in -
tern acion ais somente é possível calcular o período de
carência para o princípio ativo de um produto veteri-
n ário empregan do-se regressão linear quando: existem
no mínimo três pontos de coleta distintos com no m í-
nimo três animais apresentando concentrações residuais
m ensuráveis e todas as prem issas de homogeneidade
das variân cias, linearidade da reta de regressão e n or-
m alidade dos erros forem cumpridas. Caso essas pre-
m issas n ão sejam cumpr idas, deve-se empregar p ara
esse cálculo o chamado m étodo alternativo.
Segundo o m étodo alternativo, deve-se escolh er
como base para a determinação do período de carência,
o prim eiro momento de depleção (tempo) em que todos
os valores residuais do ativo, isto é, quantificados em
todos os tecidos, estejam abaixo dos LMRs estabelecidos
pelo Codex para esse ativo nesses tecidos. A esse tempo
(por exemplo, 6 dias) adiciona-se um período de tempo
adicional de 1Oa 30% como fator de segurança, que, no
caso do exem plo: 10% de seis dias = 0,6 dias ou, arre-
dondando-se, 1 dia. Portanto, o período de carên cia do
produto veterinário que contempla esse princípio ativo
calculado pelo m étodo altern ativo será de 7 dias.
Pode-se dar sequência a essas avaliações (por inter-
polação gráfica ou empregando-se o método alternativo),
calculando-se o valor da ingestão teórica m áxima, isto
é, da quantidade real de resíduos de doram ectina pre-
sente nos tecidos da cesta básica (300 g de músculo +
100 g de fígado+ 50 g de rim + 50 g de pele/gordura) 7
dias após o tratamento dos bovinos e comparando-se o
dado obtido com a IDA/pessoa estabelecida pelo Codex
Alimentarius para esse ativo. O Quadro 40.2 m ostra esse
cálculo; observe-se que em sua construção adequou-se
o valor do resíduo marcador ao resíduo total para, pos-
teriormente, calcular a quantidade real de resíduos pre-
sentes nos tecidos da cesta básica.
Depreende-se da leitura dos dados do Q uadro 40.2
que a quantidade real total de resíduos de doramectina
presente nos tecidos da cesta básica 7 dias após o final
do tratam ento foi de 27,8 µg; como a IDA estabelecida
pelo Codex Alimentarius para a doram ectina é 0,5 µg/
kg ou 30 µg/pessoa pode-se dizer que a quantidade real
de resíduos en contrada é m enor que a quantidade pas-
sível de ingestão pelo ser humano/ dia; portanto, o pe-
r íodo de carência de 7 dias estipulado para o produto
garante a qualidade dos alim entos provenientes de te-
cidos de animais tratados com ele.
O Mapa an alisa os dados dos estudos realizados
para a determinação do período de carência do( s) prin -
cípio(s) ativo(s) de um produto veterinário, bem com o
aqueles de eficácia e de segurança para as espécies-alvo
do tratam ento no m om ento em que aprova a comercia-
516 To xicologia aplicada à medicina veterinária
QUADRO 40.2. Cálculo da ingestão teórica máxima de resíduos de doramectina a partir de tecidos de bovinos 7 dias após a
remoção de um tratamento com produto veterinário que a contempla em sua formu lação
Resíduo marcador Fator de correção
Tecidos (µg/kg) (RM/RT)
Músculo 10 ,0 100/70
Fígado 70,0 100/ 55
Rim 30,0 100/75
Go rdura 140,0 100/ 80
lização desse produto. Dessa m an eira garante a quali-
dade dos tecidos e alim entos derivados dos anim ais
tratados e, assim, a saúde dos consumidores. Evidente-
mente se espera que o produto veterinário aplicado no
campo siga as BPC de medicação animal, isto é, confor-
m e recom en dação da bula ( ou in strução de uso) do
fabricante. O Program a Nacion al de Controle de Resí-
duos em Produtos Cárneos (PNCRC) elaborado p elo
Mapa garante essa prática ao m onitorar a quantidade
de resíduos de produtos veterinários nos pontos de aba-
te de animais de produção; a Anvisa faz idêntica análise
em tecidos ou produtos de origem animal coletados nos
pontos de venda.
Prog rama Nacional de Controle de Resíd uos
em Prod utos Cárneos
PNCRC/ Anim al é uma ferram enta de geren cia-
m ento do risco adotada pelo Mapa, que tem por obje-
tivo promover a seguran ça residual dos alim entos de
origem anim al produzidos no Brasil. A principal base
legal do programa é a Instrução Norm ativa SDA n. 42,
de 20 de dezembro de 1999. No âmbito desse programa
são elaborados planos anuais de am ostragem para tes-
te de ovos, leite e mel encaminhados para processamen-
to e de animais en cam inhados para abate em estabele-
cimentos sob inspeção federal. Os testes incluem ampla
gam a de produtos veterinários autorizados (para as
quais é testado o atendimento dos LMRs); incluem tam-
bém praguicidas (agrotóxicos), contaminantes inorgâ-
n icos, m icotoxinas, d ioxinas e substâncias quím icas
proibidas para uso em animais de produção, por exem -
plo, os hormônios an abolizantes.
As análises residuais são realizadas nos Laboratórios
Nacionais Agropecuários (Lanagros), que são os labo-
ratórios oficiais do Mapa, e em outros laboratórios pú-
blicos/privados credenciados pelo Mapa (Normas ABNT
NBR ISO/IEC 17025:2005).
O planejamento e a execução do PNCRC/Anim al
envolvem ações articuladas de diferentes unidades ad-
Resíduo total Quantidade de Resíduos
(µg/kg) alimento (g) consumidos (µg)
14,3 300 4,3
127,3 100 12,7
40,0 50 2,0
175,0 50 8,8
T otal 27,8
m inistrativas da Secretaria d e Defesa Agrop ecuária
(SDA/Mapa), em especial do Departamento de Inspeção
de Produtos de Origem Animal (Dipoa), do D eparta-
mento de Fiscalização de Insumos Pecuários (DFIP),
da Coordenação Geral de Apoio Laboratorial ( CGAL)
e da Coorden ação Ger al de Inteligên cia e Estratégia
(CGIE).
As amostras são coletadas pelo Serviço de Inspeção
Federal (SIF) de lotes de animais e de produtos de uma
única origem, o que permite a rastreabilidade da pro-
priedade rural de procedência. Em caso de violação são
instaurados subprogramas de investigação que incluem
a fiscalização da propriedade ru ral de origem do lote
amostrado para identificação das causas da violação,
aplicação de eventuais sanções administrativas e con -
trole do risco de novas violações. Dessa forma, as pro-
priedades "violadoras" têm seus próximos lotes de ani-
mais ou de produtos submetidos a um regime especial
de teste, período no qual os produtos obtidos dos lotes
am ostrados são retidos p elo serviço oficial até que o
resultado de análise indique a sua conformidade. Essa
amostragem especial de lotes de animais ou de produtos
de propriedades "violadoras" se mantém até que cinco
lotes consecutivos apresentem resultados compatíveis
com a legislação.
COMUNICAÇÃO DE RISCO
A comunicação de risco deve existir sempre entre
quem faz a avaliação do risco e os respon sáveis pela
gestão do risco. O Codex Alimentarius recomenda que,
ao se escolher as medidas de manejo a serem adotadas
para a gestão de riscos associados a um perigo (conta-
m inação residual de alimentos de origem animal), se
faça ampla consulta preliminar a todas as partes inte-
ressadas no assunto e, em especial, a respeito dos im -
p actos qu e as medidas de gestão a serem escolhidas
possam ter sobre os elos da cadeia de produção.
Assim, quando do manejo ou gestão do risco asso-
ciado a uma possível contam inação residual de um ali-
 Capítulo 40
m ento d e origem animal por produtos d e uso veteriná-
rio, espera-se que haja comunicação interativa en tre as
partes interessadas. Isto é, troca de informações e opiniões
entre os d iferen tes elos envolvidos com o m an ejo da
contam inação residual do alimento por produtos de uso
veterinário, ou seja: governo, indústrias farmacêuticas
veterinárias, indústrias de rações, proprietários e deten -
tores de animais, produtores e associações rurais, m éd i-
cos veterinários, consumidores, comunidade acadêmica
e outras partes que possam ter interesse no assunto.
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Capítulo 41
Toxicologia forense
Ana Cristina Tasaka
Adriana de Siqueira
~ Médicos veterinários poderão atuar como peritos
INTRODUÇAO
A toxicologia forense relaciona-se à parte da ciência
que responde às d emandas d a justiça, que ao analisar
vestígios n a procu ra de substân cias de origem tóxica
possa con tribuir como provas periciais. Na medicina
veterinária é aplicada em casos de suspeita da presen ça
de substâncias n ocivas em an imais vivos ou mortos e
em seus p rodutos ou subprodutos.
Os p rocessos judiciais envolvendo toxicologia ve-
terinária podem ser de n atureza cível (quando se dese-
ja ressarcimento por perdas e danos), ou criminal (quan-
do se deseja punição por fato crim inoso, d evid am ente
descrito em artigo de lei). Nos d ois casos haverá a n e-
cessid ade de se produzir laudo/exame toxicológico como
p rova técnica, pois sua n ão confecção pod e prejudicar
a decisão judicial. Q uand o a análise toxicológica é rea-
lizada por perito oficial, p erten cen te aos qu adros d a
p olícia técnica científica, o documento produzido é
denom inado laudo toxicológico; entretanto, caso a
análise seja elaborada por equipe não policial, esse d o-
cumen to é intitulad o exame toxicológico.
Ao analisar um caso tecn icamente complexo, o juiz
pode, a seu critério, nomear um especialista médico vete-
rinário, que o auxiliará não som ente na análise mas tam-
bém n a produção de n ovas provas necessárias ao caso.
Nesse momento, e até o fim do processo em que atuar, esse
profissional, médico veterinário, será considerado servidor
p úblico ad hoc (ou seja, será um auxiliar da justiça de
atuação eventual) que assiste o juiz quando a prova de fato
depender de conhecim en to técnico ou científico.
Por d eterminação legal, e para não haver prejuízo
às partes litigan tes, tal perito só poderá atuar caso n ão
con figurad as as hip óteses de causas de suspeição ou
impedim ento exp ressamente p revistas nos arts. 144 e
145 do Novo Código d e Processo Civil.
oficiais quando adent ram a corporação d a polícia in-
vestigativa (estadual ou federal) por m eio de concurso
público, e como nom ead os/louvados quan do se inscre-
ver voluntariamente em Fóruns judiciais para tal fim.
O utra possibilidad e é que o m édico veterinário seja
contratad o para auxiliar o autor ou o réu, n a função de
assistente técnico. Embora não seja figura obrigatória,
a esse assistente cabe ressaltar, aos olhos do perito e do
juiz, pontos favoráveis à parte que ele representa (autor
ou réu); esse profissional também deverá formular que-
sitos ao perito, d e form a que ele seja compelido ares-
p on der-lh e de fo rma favo rável. Em casos jud iciais o
assistente técnico deverá acompanhar a coleta de am os-
tras, se p ossível, qu estion ar o acon d icion am ento e a
viabilidade da amostra, verificar a quantidade enviad a
ao laboratório, questionar a técn ica an alítica utilizada,
se foi observad a a cadeia d e custód ia, d entre out ras.
O docu mento final produzido pelo perito de con -
fiança do ju iz é den ominad o laudo pericial. Embora
constitua prova importante, o julgador não está obrigado
a aceitá-lo como determin ante para a sentença, pois deve
levar em consideração o conjunto das circunstâncias
envolvid as n o litígio. Assim, para ser aceito com o boa
fonte de prova, o exame toxicológico deve ser preced ido
d e cadeia de custódia e acompanhado de tod os os dados
possíveis relativos ao vestígio, bem como as circunstâncias
de sua coleta e método de análise, de forma que não venha
a ser contestado pelo autor ou pelo réu.
A amostra a ser analisada deve chegar acompanhada
d e inform ações ad icionais que auxiliem o toxicologista
a entender o contexto no qual o vestígio foi produzid o e
coletad o. Portan to, é adequad o que os peritos criminais
ou cíveis enviem ao toxicologista quesitos para serem
respondidos, pois estes podem direcionar a análise labo-
ratorial ou sua interpretação toxicológica.

As questões mais envolvidas em possíveis processos
judiciais em que m édicos veterinários são cham ados a
atuar são aquelas pertinentes às intoxicações de origem
crim in osa ou acidentais envolvendo animais dom ésticos
ou silvestres, embora também existam aquelas relacio-
n adas a seguros de vida, as iatrogênicas, além das con -
cernentes à contam inação de produtos e subprodutos
de o rigem anim al. D e forma curiosa, tratan do-se de
m edicina veterin ária e sua am pla gama de atuação, a
crescente utilização de cães farejadores com o anim ais
de trabalho n a detecção de substâncias tóxicas em ro-
dovias, portos e aeroportos poderia ensejar ao m édico
veterinário a possibilidade de realizar exames toxicoló-
gicos de caráter ocupacional. A questão do doping, pela
im portân cia e grau de especialização analítica n o âm -
bito da medicina veterinária equestre, já bastante sedi-
m entada, é discutida no Capítulo 42.
A fonte de intoxicação, por sua vez, pode ser a m ais
d iver sa, poden do estar relacion ada ao ar, à água, aos
alim entos, aos m edicam entos, aos praguicidas, aos do-
missanitários, dentre outros. Esses aspectos são compli-
cados quan do se consideram os aspectos interferentes
por alterações in dividuais de natureza toxicogenética
ou id iossincrásica. Um fator sugestivo e importante a se
considerar ao se desconfiar de caso de intoxicação é o
adoecimento grave ou a m orte inesperada e repentina
de animal previamente sadio, o que é fato incom um e
que merece diagn óstico diferencial com outras causas
de m orte súbita.
Estim a-se que qu an do a intoxicação é de or igem
criminosa, o perpetrador o faz por m eio de agentes tó-
xicos clássicos e populares, o que, em geral, reduz o leque
de produtos a serem inicialmente analisados. Já as into-
xicações acidentais estão relacionadas ao local onde vive
o animal, que pode ser vitimado por produtos quím icos
das m ais diversas origens, aplicados de maneira inten -
cion al, como o emprego inadequado de um organ ofos-
forado visando ao combate de um parasita, ou aciden -
talmente, como intoxicação por zootoxinas. Pode haver
também a intoxicação acidental do animal por meio do
ecossistem a contaminado, com o em situações de con -
tam inação ambiental por metais pesados.
Em estudos toxicológicos forenses, em virtude da
ampla gam a de produtos químicos possíveis de envol-
vimento, há a possibilidade de se necessitar de análises
toxicológicas especiais, a partir de matrizes não comuns,
com o os proven ientes de larvas, penas, pelos, escamas,
mel, ovos e quaisquer outros tecidos ou fluidos corpóreos,
bem como diferentes produtos e subprodutos an im ais.
A dificuldade que se impõe é a de encontrar laboratórios
veterinários que possuam aparelhos de an álise calibra-
Capítulo 41 • Toxicologia forense 519
dos e validados para tal tarefa, pois dados analíticos não
confiáveis podem n ão apenas ser contestados em juízo,
mas também levar a consequências legais indevidas para
o réu ou autor da dem an da judicial.
Há uma ampla gama de sinais clínicos advindos da
ação de agentes tóxicos, que podem variar desde hem or-
ragias sem explicação clínica - por exem plo, n o caso
de contato com raticidas dicumarínicos (para detalhes,
ver Capítulo 2 1) - até sialorreia e vômitos, com brad i-
card ia ou taquicardia, com o norm almente observados
nos casos de intoxicação por agentes anticolinesterásicos
(para detalh es, ver Capítulo 18). Sendo assim , a intoxi-
cação deve ser sempre considerada na lista de diagnós-
ticos diferen ciais em casos de emergências clínicas ou
no óbito de um ou mais animais. Além disso, devem-se
considerar também como situações suspeitas aquelas
em que são encontradas, por exemplo, iscas de alimen-
tos com substâncias susp eitas entrem eadas ou óbitos
repentinos de an im ais em um determ inado ambiente,
com o rebanhos ou cardumes.
O relato de anamnese pelo proprietário ou respon -
sável é fun dam ental para qu e se saiba sobre a rotin a
do animal: seu estado de saúde, sua alim entação, even -
tuais recebimentos de m edicamentos e respectiva po-
sologia, ou até m esm o se há a possibilidade de acesso
a substâncias tóxicas; também se houve algum tipo de
ameaça motivada por conflitos com familiares ou ou-
tros, que pudessem estar relacionados à intoxicação ou
ao óbito do anim al. Sendo assim , qualquer situação em
que a intoxicação ou m or te de an imal sadio seja re-
pentina e que tenha ocorrido por motivo desconheci-
do, violento ou suspeito, pode estar vinculada à ocor-
rên cia de intoxicação. Entretanto, para a configuração
de intoxicação, deve-se estab elecer o nexo causal cor-
relacionan do -se a presença da substân cia tóxica com
os sinais clínicos e/ ou com os achados anatomopato-
lógicos.
CADEIA DE CUSTÓDIA E COLETA
,,
DE VESTIGIOS
O exame toxicológico se inicia por meio da crite-
riosa coleta de am ostras (m atrizes biológicas) para aná-
lise da substância de interesse (para detalhes, ver Capí-
tulo 1O). Entretanto, por conta da existência de d iversas
esp écies animais, da n atureza quím ica das dife rentes
substâncias dos métodos analíticos e de suas lim itações,
é sempre necessário realizar a seleção adequada de ma-
trizes (Quadro 41 .1), a coleta, o armazen am ento e o
transporte corretos (Quadro 41 .2), bem como verificar
se o laboratório de toxicologia para onde o m aterial será
520 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

QUADRO 41.1. Recomendaçã o pa ra coleta de amost ras na necropsia

Em todas as necropsias Casos em que a causa da morte Casos especiais*
continua incerta

Sangue periférico Amostras de pelos (em cavalos, Humor vítreo

Urina pelo da crina e/ou da cauda) Fluido cerebroespinhal
Vôm ito Bile Pele, gordura subcutânea e amostras de cont role
Sangue cardíaco Fígado Swabs da pele ou membranas mucosas e amost ras de controle
Conteúdo gástrico Pulmão Tecido muscu lar profundo
Cérebro Gordura subcutâ nea
Rins Hematoma (epidural, subdura l)
Líquido pericárd ico
Líquido pleura l
Osso e medula óssea
Espécies entomológicas
Chorume
*Quando o animal está em putrefação, deve-se considerar amostras alternativas, como humor vítreo e chorume.
Fonte: adaptado de Skopp (2010).

QUADRO 41.2. Matrizes para a análise toxicológica de acordo com os analitos suspeitos*
M atriz ______ Armazenamento Ana litos*

Água Emba lagem de vidro Praguicidas, meta is pesados, sais, nitratos, algas

Cérebro Resfriamento; congelamento Praguicidas, sódio, atividade da AChE

Conteúdo gástrico/fezes Congelamento Praguicidas, plantas, micotoxinas, outros toxicantes orgânicos

Fígado Resfriamento; congelamento Praguicidas, medicamentos, metais pesados

Gordura ___ Resfriamento; congelamento Organoclorados, bifenila policlorada

Humor aquoso Resfriamento Potássio, nitratos, magnésio, amônia , praguicidas

-----
Insetos Vivos - frasco de vidro Entomologia forense

Mortos - frasco de vidro Praguicidas, medicamentos, toxicantes orgânicos, metais pesados

Leite Resfriamento Organoclorados, medicamentos, bifen ila policlorada

Local de aplicação Resfriamento Medicamentos

Pe lo** Seco, armazenado em papel Praguicidas, meta is pesados (arsênico), drogas de abuso

Pulmão Resfriado e em recipiente a vácuo Agentes voláteis (A)

Pulmão/baço Resfriamento; congelamento Barbitúricos, paraquat

Ração Seca: armazenado em papel; Praguicidas, meta is pesados, ionóforos, sais, nitratos, micotoxinas,
úmida: congelamento nutrientes, bot ulismo

Rim Resfriamento; congelamento Metais pesados, fluoracetato de sódio, fitotoxinas

Sangue total Resfriamento Praguicidas, inseticidas, atividade da ACh E, metais pesados

Solo Emba lagem de vidro Praguicidas, meta is pesados

Soro Resfriamento Medicamentos, alca loides, eletrólitos

*Considerar que a depender das drogas de abuso, seus princípios ativos e metabólitos, as matri zes de análise variaram de acordo com a substância suspeita.
**Deve-se considerar que a taxa de crescimento/troca de pelagem é variável entre as espécies; em equinos, considerar a pelagem da crina e da cauda.
Fonte: adaptado de Richardson (2000).

enviado preenche os requisitos necessários para realizar
a análise almejada.
Para a garantia de origem e de rastreabilidade da
prova pericial, a cena de crime onde o vestígio foi de-
tectado deve ser preservada por agentes públicos oficiais
(polícia, perito), que ficarão responsáveis pela guarda,
preservação e destino do m aterial, até que ele seja en-
tregue nos laboratórios de an álise. Portanto, com o pri-
meira providên cia, recomenda-se que o local onde a
prova esteja n ão seja alterado e que antes do manuseio
e coleta haja devido registro por imagens para ilustrar
o laudo. Esse procedimento garante a cadeia de custó-
dia, que é definida como: "o conjunto de todos os pro-
ced imentos utilizados par a manter e documentar a
história cronológica do vestígio, para rastrear sua posse
e manuseio a partir de seu reconhecimento até o des-
 Capítulo 41 • Toxicologia forense 521

carte': Caso haja a coleta d e vestígios durante a necrop -
sia, alguns parâmetros podem ser de utilidade, confor-
m e exemplificado no Quadro 41.3.
De posse do vestígio, o toxicologista d eve identificar
a am ostra atribuindo -lhe um cód igo e deve fotografá-la
para fins de registro; é necessário produzir form ulário
com inform ações proven ientes d o tipo d e m atriz e d os
procedimentos laboratoriais detalhados, com a id en ti-
ficação d o animal, inform ações clínicas e anatom opa-
tológicas relevantes, bem como a suspeita de intoxicação
de acordo com esses achad os e relatos da anam nese, se
houver, anexado (Anexo 4 1.1). O material restante d eve
ser pesado, registrado em livro e devidam ente armaze-
n ado para p ossível utilização em caso d e con traprova
ou tran sporte, sempre vinculad o ao número d o laudo
cor respon den te. Portanto, o fluxo de encam inham ento
deve contemplar a cadeia de custód ia até o fim da emis-
são do laudo toxicológico e, mesmo, na m anuten ção de
sobras para eventual con traprova.
Caso n ão haja m ais material biológico disponível
para a realização de contraprova, é possível ten tar rea-
lizar a an álise toxicológica a partir de fragm en tos de
tecidos parafinados do animal, caso existam . Também ,
se m ostrou possível realizar testes toxicológicos a partir
de am ostras de cadáveres em balsam ad os. Os tecidos
m an tidos em solução de forma l a 10% em diferen tes
tempos de fixação também se mostraram úteis para tal
fim; entretanto, esses estudos ainda são d e caráter expe-
r imental e n ecessitam ser valid ados.
Exa mes toxicológ icos para ca dáver
exumado
Após a m orte, um cadáver animal pode ser inuma-
d o (enterrado), im erso (lançado em águas), crem ado
(incinerado), congelad o ou mesmo deixad o para se d e-
compor a céu aberto. Caso tenha sido inumado, o corpo
poderá ser exumado para fins periciais.
A exumação é o ato d e d esen terramen to do cadá-
ver; a p osterio r avaliação necroscóp ica e vestigiais
encon trados próximos ao corpo constit uem-se de im-
portante ferram en ta na investigação d e causa mortis.
Em seres h u manos, é técn ica utilizad a em casos d e
suspeitas de intoxicação por agentes químicos diversos,
d esd e med icam entos até praguicid as. Na investigação
d e óbitos d e animais, não é d e praxe realizar a exuma-
ção; entretanto, se o animal foi en terrad o ou cremado,
sem exame n ecroscópico, esse crim e deixa d e ser in-
vestigad o por falta de exam e toxicológico, mand atório
ao diagnóstico das intoxicações. Estudos experimentais
em animais demonstraram ser possível realizar a aná-
lise toxicológica para d etecção de pr aguicidas em te-
cidos d e an imais exum ad os, embora as interferências
post mortem sobre as substâncias quím icas d evam ser
con sider adas. Assim , além d as regras para coleta de
amostras ante e post mortem (ver Capítulo 10), alguns
detalhes importantes devem ser respeitad os na coleta
d e am ostras obtidas em exum ação.
É possível ocorrer a d istribuição post mortem d as
substâncias e d e seus metabólitos, a depend er d os fatos
ocorridos ante mortem (por exemplo, toxicocinética), e
também das alterações post mortem, haja vista que, a
d epen der d o lo cal da coleta d a m atriz e de seu estad o
de conservação, a concentração da substância ou de seus
metabólitos pod e ser variável, mesm o porque a subs-
tância e/ou seu(s) metabólitos(s) se difunde(m ) do m eio
mais con centrado ao m en os concentrad o. Portanto, é
importante lembrar que o in tervalo post mortem (IPM)
pode alterar a distribuição d as substâncias. Esse proces-
so pode ocorrer den tro d o cor p o, em seus dife rentes
tecidos, do corpo para fora, e de fo ra d o corp o p ara
dentro, m otivo pelo qual o perito deve analisar também
a região no entorno do cadáver em questão.
Mesm o que nesses casos o cadáver esteja em avan -
çado estado d e putrefação, é possível fazer a n ecropsia
e colher material para o exame toxicológico. Matrizes

QUADRO 41.3. Achados de nec ropsia indicativos d e intoxicação e q ue auxiliam no enca minhame nto de vestígios pa ra a anál ise
toxicológ ica
Conteúdo
1. Material granu lar azulado, enegrecido ou prat eado em cavidade ora l/ estômago/duodeno: praguicidas anticolinesterásicos.*
2. Material colorido (a zul, verde, rosa) em conteúdo gástrico ou feca l: dicumarínicos.
3. Fragmentos de comprimidos em cavidade oral/estômago - coloração de acordo com a apresentação do med icam ento.
4. Pla ntas que são tóxicas àquela espécie, de acordo com sinais e sintomas apresentados.
Odor
1. De alho : compostos organofosforados, à base de fósforo; arsênio.
2. Adocicado: clorofórm io ou outros hidrocarbonetos halogenados.
3. Frutado/aromático: solventes, etanol.
,
*E sempre importante questionar o proprietári o/responsável pelo animal qual é o tipo de alimento que o animal costuma ingerir, pois não é incomum
encontrar outro tipo de alimento com substâncias tóxicas no estômago.
Fonte: adaptado de Skopp (2010).
522 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
como fígado, h um or vítreo, m úsculo card íaco e esque-
lético, sangue e medula óssea p odem ser utilizadas, por-
qu e as substân cias e/ou seus m etab ólitos pod em per-
m an ecer viáveis p ara esse fim.
A terra é uma m atriz com plexa que pod e e deve ser
explorad a n o âmbito d a toxicologia forense. Estudos re-
latam a análise de d rogas ilícitas n a terra, bem como seu
padrão d e desintegração, além d e ser possível realizar a
análise toxicológica d a terra que recebeu a urina de usuá-
rios de drogas ilícitas. No caso d a análise de praguicidas,
deve-se p esquisar se houve aplicação prévia d estes n o
solo, além de possibilidade de lixiviação, o que pode con -
taminar a amostra e influir n o resultado fin al da análise.
No caso de cadáveres em d ecom p osição, é n ecessá-
r io an alisar o m ap eam ento das ilh as d e decomposição,
sobretud o as regiões do solo abaixo e n a lateral d oca-
dáver. O exame d a terra é utilizado para avaliar o p erfil
de com p ostos orgân icos provenientes do cadáver; en -
tretanto, pode ser adaptada à análise de outros compos-
tos químicos, com o praguicidas e substân cias lícitas e
ilícitas, d e acordo com as susp eitas. No caso de solo de
t ú mulo s de in d ivídu os com morte susp eita, d eve-se
considerar a análise da terra para com plemen tar o exa-
m e toxicológico. A d ecom posição d e cadáveres gera o
que se den omina de n ecrochorume, o que pode con ta-
minar len çóis freáticos, e que tam b ém pode im por con -
sequ ências juríd icas.
São critérios qu e d irecion am a solicitação d e pes-
quisa toxicológica:
• Clínicos: pela análise de sin ais clín icos e a progres-
são destes de acordo com o antídoto min istrado. Um
exemplo é a utilização de atropina em casos de sus-
peita d e intoxicação por anticolinesterásicos. Caso o
p aciente apresen te melhora clínica e lab oratorial ao
ser mon itorado pela coleta seriada d e matriz sanguí-
n ea p ara an álise toxicológica, esses resultados levam
a suspeitar fortemente da cont ribuição dos antico-
linesterásicos n o quadro de intoxicação.
• Circunstan ciais: parte d o estu do do local de morte,
depoimentos e presença de determ in adas substân-
cias. Na realid ade, poucos são os casos em que é fei-
ta a perícia em cen as de crimes em que há óbitos de
animais por intoxicação, mas não raro os p roprie-
tários fotografam ou levam, junto com o animal, is-
cas ou vômito encon trad os n o ambien te.
• Anatomopatológicos: parte da análise histopatológi-
ca ou m acroscópica, considerando as lesões en con -
tradas decorrentes da ação de substâncias tóxicas
• Físico-químicos ou toxicológicos: seu p rincípio é o
de isolar e identificar, na matriz examinada, as subs-
tâncias tóxicas suspeitas, por m eio de m étod os ana-
líticos qualitativos e qu antitativos esp ecíficos.
• Exp erim en tais: qu an d o os méto d os an alíticos se
m ost ram ineficazes, p odem -se utilizar animais de
laboratório p ara testar o m aterial suspeito, e obser-
var a evolução dos sin ais e sintom as.
• Médico -legais: p or m eio de uma análise sistemáti-
ca e racion al, un e os critérios anteriores e os utiliza
para sua an álise, send o os m ais imp ortantes o toxi-
cológico e o anatomopatológico. Por essa vertente,
verifica-se que o diagn óstico da intoxicação com fi-
n alidad e de investigação m édico-legal é multifato-
rial, send o a análise toxicológica parte fu n dam en -
tal, m as n ão ú nica p ara a conclusão da intoxicação.
Testes toxico lógicos como provas periciais
As provas p ericiais anexadas ao processo destinam -
se ao conven cimen to do ju iz. Para tanto, os assistentes
técn icos d o autor e d o réu deverão form ular qu esitos,
d estinados e qu e d everão ser respondid os pelo perito
méd ico veterinário de confian ça do juiz, e que reforcem
a tese defen d ida pela p arte para as qu ais trabalh am.
Assim, o assisten te técnico d o autor que processa um
réu por suspeita de ter intox icado seu anim al dever á
form ular quesitos técnicos qu e relacion em o pro du to
tóxico aos d an os ao animal; m ais d o que isso, as p rovas
processu ais d everão v incular o réu ao fato alegad o, a
fim d e d emon strar d e man eira inequív oca que o sus-
p eito é, de fato, o perp etrad o r d o dan o ( de m an eira
d ireta, ou in direta; d e maneira intencion al ou acidental;
com dolo ou culp a). D e m an eira oposta, o assistente
técnico do réu d everá question ar, p or m eio da fo rm u -
lação dos quesitos, a técnica em pregad a p ara a análise,
a impossibilidade d a substân cia em causar sintomas ou
d anos apresentados pela quantidad e ou local da eco-
nomia corpórea an alisada, a qualidad e da amostra e sua
validad e, se houve a coleta e o arm azen amen to correto,
ou mesm o se houve cadeia de custódia.
Resultados toxicológicos positivos devem ser ana-
lisad os pelo perito qu anto à m otivação d olosa, culp osa
ou acidental, e a com provação de existên cia ou in exis-
tên cia de relação com a p essoa do réu, visto qu e essa
classificação pode influir fortemente na decisão jud icial.
Nem sem pre os resultad os lab oratoriais refletem a
verdade dos fatos, pois pode haver erro técnico. Assim,
resultados falsos p ositivos durante a an álise de substân -
cias químicas pod em ser decorrentes de con taminação
durante os testes de lab oratório, a etiquetagem incorre-
ta da amostra, t ransporte conjunto d e várias am ostras
d iferen tes, recipiente coletor con taminado etc. Testes

que resultem falso negativo são tão n ocivos quanto os
falso positivos, m otivo pelo qual a realização d e n ovo
teste toxicológico sempre será de interesse para o escla-
recimento da demanda. Logo, em virtude d a importân-
cia d a p rova pericial para o desfech o da análise p roces-
sual, ela pode ser questionada pela parte insatisfeita, que
tem a prem issa de requerer a realização de contraprova.
Por esse m otivo, o descarte d e provas vestigiais pelo
laboratório deve obed ecer à legislação vigente e, quan do
pertinente, som ente ser realizada m ed iante autorização
judicial. Nesse caso, o juiz questionará autor e réu quan-
to ao desejo d e realização de contraprova; caso as partes
n ão se m anifestem nesse sentido, o material poderá ser
legalmente descartado. A não observação dessas regras
poderá caracterizar destruição indevida de prova judicial.
Os exames toxicológicos, além de complexos, podem
ser caros, e devem ser custeados pela parte que solicita a
perícia judicial de caráter cível. Muitos casos de suspeita
de morte de origem criminosa não têm sido confirmados
após a análise pericial, que inclusive pode comprovar que
a morte ocorreu por causa diversa, que não a intoxicação.
Em processos cíveis, em que se pleiteia perdas e danos, é
prudente, portanto, a realização de exame anatomopato-
lógico e toxicológico previamente ao in ício de proposição
de demand a judicial. Esses exames podem ser realizados
por médicos veterinários de instituições públicas ou pri-
vadas. Entretanto, deve-se considerar que no Brasil são
poucos os laboratórios que realizam análises toxicológi-
cas de rotina em m atrizes provenientes de an imais.
As demand as de caráter crim inal são custeadas pelo
Estad o, pois são analisad as pelos investigad ores da po-
lícia científica por serem de interesse da coletividade.
Os maus-tratos animais são considerados crimes, assim,
o laudo toxicológico positivo que aponte o nexo de cau-
salidade é essen cial para a aplicação da condenação.
Como to da cena de crime em que haja vestígio exige
análise de corpo de d elito, tod o m aterial biológico pro-
ven iente d e suposta intoxicação de animal deveria ser
investigado por laboratório de toxicologia.
No Brasil, a investigação crim inal realizada pela
polícia está a cargo d a Secretaria de Segurança Pública
(SSP) de cada estado, que se subdivide em Instituto Mé-
dico Legal (IML) e Instituto d e Criminalística (IC). As
análises toxicológicas relacionadas a processos criminais
em seres humanos são realizadas pelo IML e destinam -
-se à procu ra de drogas de abuso ou toxicológica de
outra natureza, em tecidos ou vísceras de seres humanos,
especificamente. O IC, por sua vez, possui laboratório
de química, destinado à b usca d e substân cias químicas
em vestígios que não estejam em vísceras. Portanto, con-
siderando -se que o IML realiza análises toxicológicas
Ca pítulo 41 • Toxicologia forense 523
somente em seres humanos, as perícias toxicológicas em
animais n orm almente são realizad as p or laboratórios
d e toxicologia universitários, ou em laboratórios gover-
namen tais ligados à área de saúde agropecuária distri-
buíd os pelo país. Existem , também, laboratórios parti-
culares que p restam atendimen to para a realização de
análises toxicológicas de produtos tóxicos m ais comu-
mente encontrados em sangue, urina e tecidos de animais.
Sensibilidade e especificidade da técnica
laboratorial
É m uito importante que o perito ou assistente téc-
nico classifiqu e o exame que em b asou seu lau d o ou
parecer quanto à sensibilidade e especificidad e do mé-
todo an alítico utilizad o e consid ere a possibilidade de
ter havido falso positivo ou falso n egativo. Também ,
d eve esclarecer se a natureza d a análise é quantitativa,
qualitativa ou ambas. Assim, o laudo pericial dever á
expor qual o objeto da perícia, indicar qu al a análise
técnica ou científica utilizada para confecção d o laudo,
esclarecendo-a e demonstrando ser esta, predominan-
tem ente, aceita pelos especialistas da área do conheci-
mento da qual se originou.
A título de exemplo, nos crimes que envolvem utili-
zação ou tráfico de drogas de abuso, por lei, determina-se
a realização d e exame p reliminar de constatação. Como
exemplo, tem-se a famosa reação colorimétrica para de-
tecção de cocaína, em que a reação vestigial pode ou não
resultar numa coloração azul. Tal reação colorimétrica
positiva tem o cond ão de encaminhar a amostra suspei-
ta para um segund o exame, d enominado exame defini-
tivo; este p oderá confirm ar, ou não, a identificação da
cocaína. Esse segundo teste é m uito m ais específico e
confiável que o primeiro, determinando se há ou n ão o
produto suspeito na amostra. Dessa forma, uma primei-
ra análise positiva poderá perder sua força probatória
após segunda análise m ais específica, que indique ser o
vestígio negativo para determinado produto, ou, ao con-
trário, reforçar o achado do exame preliminar.
Existem métodos analíticos capazes de fornecer
resultados específicos e com alta sensibilid ade, d e m a-
neira simultânea para múltiplas substâncias, como por
meio da espectrometria de m assa; entretanto, nem sem-
pre são de fácil acesso ou são inviáveis do ponto d e vis-
ta do custo versus benefício.
Resultados toxicológicos
Os resultados das análises toxicológicas são deno-
m inados de laudos ou exames toxicológicos, a d epender
d e quem o emite.
524 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
Equivocadam ente, m uitos exames produzid os la-
boratorialmente para terceiros são emitidos sob a no-
menclatura de "laudo"; esse nome d eve designar apenas
documento emitid o pelo perito (perito nom ead o/lou-
vad o ou perito oficial), que será anexado aos autos, di-
recion ado ao juiz. O perito de juiz é pessoa de sua con -
fiança, e manifesta sua convicção pessoal após a análise
d as p rovas apresentad as pelas partes, bem co mo as
m anifestações em contrário. Os profissionais da polícia
técn ico-científica emitem laud os, p or se tratarem d e
per itos oficias, con cursados para tal fim. Assim, caso
haja documen to produ zid o por toxicologista contrata-
d o por autor ou réu, seja ele de instituição p ública ou
privada, ele será consid erad o assistente técnico da par-
te, e o d ocum ento trazido aos autos por ele será den o-
minado parecer técnico ou m eramente exam e.
De posse dos resultados toxicológicos, o profissio -
n al d everá obser var o d isposto n a Reso lu ção n .
1.138/2016 (Código de Ética Médico Veterinário) que
n orm atiza o sigilo das inform ações. Assim, n ão pode-
r á p restar a empresas ou seguradoras, qualquer infor-
m ação técnica sobre paciente ou clien te sem expressa
au torização d o respon sável legal, exceto n os casos de
ato praticado com d olo ou m á-fé por uma d as p artes
ou quando houver r isco à saúde pú blica, ao m eio am-
biente ou por força judicial; facilitar o acesso e conh e-
cim ento d os p r ontuários, relató rios e dem ais d ocu-
mentos sujeitos ao sigilo profissional; revelar fatos que
prejud iquem pessoas ou en tidad es sem pre que o co-
n hecimento adven ha do exercício de sua pro fissão,
r essalvados os atos de crueldad e e os que in teressam
ao bem comum, à saúd e pública, ao meio ambiente ou
que decorram d e determ in ação judicial.
Do ponto de vista processual, o exame toxicológico
positivo é determinante para que o vestígio seja trans-
form ado em indício. Entretanto, incumbe ao p erito
m édico veterinário correlacionar, ou não, a substância
com o evento observado, pois a mera presença do pro-
duto em um m aterial biológico não p rova, por si só, a
ocorrência d e ad m inistração criminosa; daí a impor -
tân cia da análise circunstan cial da ocorrên cia e da ob-
servação d a cadeia de custódia. Quand o na função de
assistente técnico d o autor ou do réu, o médico veteri-
n ário cor relacion ará os ach ad os de acor d o com seus
interesses, d esd e que n ão fira a ética profissional.
É d e total interesse da parte autora ou da parte ré,
que se d eparar com u m primeiro laudo toxicológico que
lhe seja desfavorável, solicitar a contraprova em material
restante, e será tarefa d o perito correlacionar o resulta-
do com os d anos alegad os ou mesm o sua não partici-
pação no evento juríd ico sob análise.
~ ,,
UTILIZAÇAO PRATICA
DA TOXICOLOGIA FORENSE
A título d e exemplificar a utilização d e análises pe-
r iciais em anim ais pela justiça b rasileira, o p rocesso
0017247-24.20 12.8.26.0050 - C-1554/13, de ação pen al
d e crim es con tra a fauna, foi emblemático, pois contou
com a an álise anatom opatológica e toxicológica para a
cond enação. Assim, 33 gatos, a m aioria filh otes e quatro
cães encon trados em cena de crime sofreram n ecropsia
no D epartam ento de Patologia da Faculdad e d e Med i-
cina Veterinária d a Un iversidade de São Paulo (FMVZ-
-USP), em janeiro de 2012; cada um recebeu um a id en-
tifi cação, e deles fo r am col et ados os coágulos
intratorácicos para análise toxicológica. Na sua prática
d e eutanásia, a ré, que não era médica veterinária e que
se intitulava p rotetora d e an imais, injetava cetam in a,
um anestésico, n eles; p orém, transpassava importantes
estruturas torácicas, causando ruptura d e vasos e per-
fu ração p ulmonar e cardíaca, causando a m orte cruel
por ch o que h ipovolêmico e tam ponamen to card íaco.
Em diligên cia pericial foram encontrad os frascos lacra-
d os e outros abertos de cetam ina n o local do crim e; na
an álise toxicológica a p artir d as m atrizes biológicas
obtidas, houve confirmação da presença d a substância,
o que configurou o n exo causal. Tal prova pericial per-
mitiu a condenação da ré em 12 an os, seis meses e 14
d ias em prim eira in stân cia, o q ue ap ós a an álise em
segunda instância a cond en ação foi m ajorad a para 16
an os, seis meses e 26 dias.
~
CONSIDERAÇOES FINAIS
A investigação laboratorial de substâncias tóxicas
em tecid os an im ais e sua qualificação e quan tificação
são determinantes para as decisões judiciais. Assim , deve
ser realizada com precisão para que possa embasar ade-
quadamen te o juízo.
Em tais casos suspeitos, a análise clínica e/ ou ana-
tom opatológica, investigação toxicológica e m esmo
d eman das judiciais são caras e trabalh osas, o que pod e
superar, m uitas vezes, a capacidade financeira e a von -
tade que um autor de processo possa vir a possuir. Ain -
d a assim, é recom end ad o que esses exames precedam,
se possível, o início d e processos judicias, tamanha a
importância d o laudo judicial na sentença final. D eve-se
ter em mente que a perda de dem and a judicial traz n ão
somen te d esconforto emocional, mas também conse-
quências m onetárias. O utro fato fundamen tal que d eve
ser lem b rado é que p or d epender da apresen tação de
p rovas, n em sem p re o ganhad or da causa é quem está

com a razão, e sim, quem m elhor convence o juiz da
causa; portanto, é altam ente relevante a obten ção de
todas as provas possíveis, de maneira criteriosa e minu -
ciosa, sempre procurando garantir a cadeia de custódia.
As questões judiciais envolvendo atendimentos clí-
nicos ou de contaminação ambiental costumam consi-
derar a análise toxicológica como foco principal. D u -
rante diligên cias, o perito deve solicitar a apresentação
de documentos que comprovem a compra e a venda de
substâncias químicas, tais como m edicam entos e pra-
guicidas, bem como de outros compostos que possam
ser confrontados com níveis destes nos vestígios periciais.
Esse fato comprova a legalidade ou ilegalidade de seu
uso, embora, por exemplo, n ão isente de erros de cálcu-
lo de dose ou a via de administração inadequada.
Os m édicos veterinários devem estar devidamente
capacitados para diagnosticar eventuais intoxicações
acidentais ou decorrentes de m aus-tratos em ambiente
ambulatorial, a fim de solicitar exames clínicos e toxi-
cológicos ad equados aos casos clínicos que atender.
Também devem b em atuar nos casos judiciais em que
exerçam função de peritos ou assistentes técnicos.
Vale também destacar a importância da existência
de m ais lab oratórios de toxicologia esp ecializados na
análise de tecidos animais, tanto para análises clínicas
como também aquelas que respondam às dem andas da
área de análise toxicológica de produtos e subprodutos
de origem animal.
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 Capítulo 41 • Toxicologia forense 527

ANEXO 1:
nº registro:_ _ __

FORMULÁRIO DE ENTRADA PARA EXAME TOXICOLÓGICO DE ANIMAIS

(Modelo)
Nome, endereço e CN PJ do laboratório
Dados do responsável técnico

1. FICHA DE CUSTÓDIA LABORATORIAL:

Nome do entregador: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
RG/CPF: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Contato (cel. e e-ma il): _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Assinatu ra do entregador: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Nome do recebedor/ coletor: - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Assinatu ra do recebedor/coletor: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
O materia l chegou ao laboratório por meio de custódia j ud icial? Sim ( ) Não ( )
Inquérito Policial: ( ) Não ( ) Sim nº do IP _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Material coletado diretamente no laboratório? _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Sim ( ) Não ( )

2. DADOS DO ANIMAL:
Nome: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Idade: _ _ _ ( ) Desconhecido
Espécie animal { _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _) ( ) Desconhecido
Sexo do anima l: ( ) Macho ( ) Fêmea ( ) Desconhecido

3 . DADOS DA AMOSTRA:
Tipo de tecido:
( ) Conteúdo estomacal ( ) Fígado ( ) Humor vítreo
( ) Pelo* ( ) Sa liva ( ) Sangue ( ) Urina ( ) Outros
*Cor predominante do pelo: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __
Data, local e hora da coleta:
Método de t ransporte/conservação do material: _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __

4. CONDIÇÕES DA AMOSTRA
( ) Fresca ( ) Autolisada ( ) Putrefata ( ) De exumação (.... )
( ) Refrige rada ( ) Congelada

5 . FINALIDADE DO EXAME:
( ) Acompanhamento clínico
( ) Forense
( ) Doping
( ) Seguro
( ) Outro (Qua l?) _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __

6 . BREVE HISTÓRICO DO CASO E SUSPEITA CLÍNICA:

Local, data
Capítulo 42
Doping e controle antidopagem
Maria Santina Moral
João Heckmaier
~ organism o), associados a pun ições cada vez mais rigo-
INTRODUÇAO
O termo doping refere-se ao uso ilícito de agentes
químicos e/ou físicos (por exemplo, terapia p or ondas
de choque) com o intuito de m odificar o resultado em
atividade esportiva. Esse termo foi empregado pela pri-
m eira vez n o final do século XIX refer indo-se a um a
mistura de ópio e n arcóticos usada para cavalos.
O uso de diferentes recursos para aumentar o de-
sempenho de atletas é conhecido desde os jogos olím-
picos realizados na antiga Grécia. Em m edicina veteri-
n ária, h á relatos de que n a Roma Antiga, a mistura de
água e mel (hidromel) era administrada aos cavalos para
melhorar o desempenho desses anim ais nas corridas de
biga. Além do m el, outras substâncias tam bém foram
utilizadas para melhorar o desempenho de cavalos, como
sementes de anis, café, chá, bebidas alcoólicas (champa-
nhe, uísque) alcaloides de origem vegetal etc.
Por outro lado, a prim eira tentativa para coibir o
doping surgiu em 1666, na Inglaterra, com um regula-
m ento que proibiu o uso de substâncias nas cor ridas.
O prim eiro caso positivo de controle antidopagem ocor-
reu em 1903, quando se injetou saliva de cavalo em sapo,
sen do observado efeito estim ulante neste anim al. Pos-
teriormente, empregou-se no controle antidopagem um
teste biológico, a prova de Straub, na qual o fluido bio-
lógico do cavalo suspeito era injetado em camundongo,
que respondia com ereção da cauda, indicando o uso
de m orfina.
O controle antidopagem tem evolu ído bastante e
continua sendo um desafio estim ulante aos químicos
analistas, pois o trabalho envolve constante pesquisa e
atualização das técnicas e equipamentos analíticos, como
as m etodologias "ômicas" ( conjunto de técnicas mole-
culares que auxiliam na compreen são das d ife rentes
m oléculas biológicas qu e dão fun cion alidades a um
rosas aos infratores.
No Brasil, o term o doping foi utilizado n os m eios
turfísticos a partir da década de 1940. No país, as asso-
ciações de criadores de equinos são regulamentadas pelo
M inistér io de Agricultura, Pecu ária e Abastecim ento
(M apa), no que se refere às atividades espor tivas e de
criação. A Con federação Brasileira de Hipismo (CBH),
que é filiada à Federação Equestre Intern acion al (FEI),
regulam enta os esportes equestres, como o salto, o ades-
tram ento, o en duro, as rédeas, entre outros, possuin do
cada um deles regulamento próprio. Outras m odalida-
des equestres, com o a baliza, o tambor e o laço, são re-
gulamentadas por associações de criadores das raças e
devem seguir as normas instituídas pelo Mapa. As cor-
ridas de cavalos são regulam entadas pelo Código Na-
cional de C or rida (CNC), e também devem seguir as
exigên cias do Mapa.
CONTROLE ANTIDOPAGEM
O controle antidopagem nos esportes equestres tem
as seguintes finalidades principais:
• Colaborar com a m anutenção da saúde e do bem -
-estar do animal e das pessoas participantes.
• Preservar a ética e a confiabilidade dos esportes ga-
rantindo clareza e igualdade de condições entre os
competidores.
• Garantir o aprimoramento da raça.
• Dar credibilidade n os jogos de apostas.
Há o doping positivo e o doping n egativo. O pri-
m eiro caso refere-se ao uso de substân cias químicas
para m elhorar o desempenho do anim al, com o estimu-
lantes e analgésicos adm inistrados antes da corrida. No

doping negativo, diminui-se o potencial de desempenho
do anim al, por exemplo, deprimindo o sistema nervoso
central e, assim, manipulando financeiram ente o jogo.
Por outro lado, no salto e no adestram ento, o doping
n egativo p ode m elhorar a r esposta atlética de animal
excessivam ente nervoso.
O diurético furosemida é utilizado em equinos nos
casos de hem orragia pulmonar induzida por esforço, o
que poderia m elhorar o desempenho do animal. Além
disso, esse diurético pode reduzir o peso corporal ( até
4%) sem diminuir sua capacidade muscular, bem como
pode encobrir o uso de outras substâncias ao diluí-las,
m ascarando os resultados do exame antidoping.
É também considerado doping o uso não intencional
ou acidental de substâncias químicas, que, por desconhe-
cimento, podem estar presentes na formulação do m edi-
camento administrado ao anim al ou em decorrência da
ingestão de alim entos contam inados (veja adiante).
A pen alidade decorrente do resultado positivo no
exame antidoping recai sobre o responsável oficial do
animal, que em cada modalidade varia; por exemplo, na
corrida, o respon sável é o treinado r, já n o salto e n o
adestramento é o cavaleiro.
TERAPIA MEDICAMENTOSA E DOPING
O cavalo atleta pode receber tratam ento empregan-
do m eios físicos e químicos antes das competições. No
caso de m eios físicos, há o emprego do aparelho de "on -
das de choque" (shock wave therapy), que prom ove efei-
to analgésico local. Esse recurso é permitido som ente
cinco dias antes da primeira inspeção veterinária, que
é o m omento que indica o início do evento, no qual o
m édico veterinário oficial do evento faz a identificação
e a avaliação clínica do cavalo.
Quanto ao uso de medicamentos antes da compe-
tição, o m édico veterinário deve conhecer o per íodo
de depuração (também ch amado d e período de de-
pleção, ou, em inglês, clearance) do medicamento. Esse
período é o intervalo de temp o entre a suspensão da
m edicação até o m omento d a competição, par a que
resíduos da "substân cia proibida'' ou seus metabólitos
n ão sejam en contrados no material biológico coletado
do cavalo atleta.
O tempo de eliminação total de uma determinada
substân cia química é estim ado entre 4 e 5 meias-vidas
(t½). A meia-vida é o tempo necessário para que a con-
centração plasmática da substância química se reduza
pela metade (para detalhes, ver Capítulo 2). O tempo
de eliminação também é chamado de t wash out. Essa
informação é usada pelo médico veterinário para definir
Capítulo 42 • Doping e controle antidopagem 529
o m omento da suspensão do tratamento do cavalo, a
fim de evitar a detecção da medicação no exame anti-
doping. Portanto, o m édico veterinário deve conhecer
as características farmacocinéticas do m edicamento
para estabelecer uma conduta ter apêutica adequada,
sem risco para o anim al e evitando o resultado positivo
no exame antidoping.
Os medicam entos mais associados ao doping são
aqueles que interferem nas funções dos sistem as respi-
ratório, cardiovascular e musculoesquelético, seguidos
dos estimulantes e depressores do sistem a nervoso cen-
tral, os anti-inflamatórios e os analgésicos. Há, ainda, a
utilização de medicação tópica que associada ao doping,
como a capsaicina (prin cípio ativo encontrado em várias
pimentas) que, quando administrada por essa via, tem
como efeito principal a analgesia de pele, articulações e
músculos. Porém, a capsaicina aplicada sob fricção na
pele ou quando esse local sofre um traum a, mesmo que
pequeno, provoca grande efeito doloroso, uma vez que
estimula os nociceptores (receptores sensoriais que en-
viam o sinal, promovendo a percepção da dor) nas ter-
minações n ervosas. Nessa situação, pode interferir, por
exemplo, n o desempenho do cavalo de salto quando
aplicada na região do metacarp o; o medo da dor faz com
que o animal evite o toque do membro no obstáculo.
Anualmente, a FEI atualiza a lista das m edicações
de uso controlado e das substân cias banidas para os
equinos, a qual passa a vigorar no ano subsequente. Para
o ano de 20 19, por exemplo, na categoria de anaboli-
zantes, foram incluídos na lista das substâncias banidas
vários ésteres de esteroides anabolizantes, androsterona
e testosteron a, os quais for am considerados de risco
para o bem-estar do equino e pelo alto p otencial de
abuso. Por outro lado, na categoria dos an algésicos, a
gabapentin a e o paracetamol foram retirados da lista
de substâncias ban idas e passar am p ara o grupo de
medicações controladas, uma vez que estão sendo em-
pregadas na prática clínica veterinária para o controle
da dor. Dentre os antiarrítmicos, a amiodarona e a pro-
cainam ida passaram também para o grupo de medica-
ções controladas, p ois são usadas n o tratamento d e
taquicardia ventricular e fibrilação ventricular. Por ou-
tro lado, foram introduzidos vários bifosfonados (alen-
d ronato, zoledronato) n a categoria substâncias banidas,
juntam ente com alguns diuréticos (azosemida e epie-
renona), um a vez que o uso dessas substâncias é consi-
derado um risco ao bem -estar anim al. Dentre os seda-
tivos, a medetom idina e a alfacasozepina entraram na
lista dos medicamentos de uso controlado, bem com o
alguns estimulantes (dopamina, doxapram) usados na
prática da anestesia de equinos.
530 Toxicologia aplicada à medicina veterinária
~ "
CLASSIFICAÇAO DAS SUBSTANCIAS
QUÍMICAS ENVOLVIDAS NO DOPING
As substâncias químicas envolvidas no doping po-
dem ser classificadas em substâncias que elevam, d imi-
n uem ou restituem o potencial de desempenh o do ani-
mal e, também, su bst âncias quími cas de uso não
intencional ou acidental. A seguir, são apresentados os
diferentes grupos.
Substâncias químicas que elevam o
potencial de desem penho do animal
Neste grupo encontram-se as substâncias químicas
de rápido efeito estimulante e as substâncias quím icas
administradas terapeuticamente. Assim, tem-se:
Substâncias químicas de rápido efeito estimulan-
te: são geralmente administradas antes da corrida. Esses
estimulantes do sistema nervoso central podem ter ação
predominante n o córtex cerebral, bulbo ou medula. Os
estimulantes corticais diminuem a sensação de fadiga,
aumentam a atividade motora e levam à excitação; são
eles: cafeína, anfetamina, m etanfetamina, metilfenidato
e cocaína. Os estimulantes bulhares (analépticos respi-
ratórios) não são seletivos, podendo au mentar a venti-
lação pulmonar e também exercer efeitos estimulantes
em outras áreas do sistema nervoso central; são exemplos:
a teofilina, a niquetamina e o doxapram. Como estimu-
lante medular tem-se a estricnina, substân cia de uso
p roscrito no Brasil.
Nesse grupo de substâncias que aumentam o de-
sempenho em equin os devem ser considerados também
os hipnoanalgésicos (opioides), como a morfina, a co-
deína, o butorfanol e a fentanila. Esses medicamentos,
quando empregados em doses cerca de 1Ovezes abaixo
da dose terapêutica (para promoção de analgesia), p ro-
vocam (ao contrário do que ocorre em humanos e cão,
por exemplo) o aumento da atividade motora nessa
espécie animal.
Substâncias químicas administradas terapeutica-
mente: têm com o objetivo fortalecer o animal, como os
esteroides anabolizantes que são empregados no perío-
do de convalescença, para auxiliar na recuperação do
animal acometido de enfermidade debilitante. O utros
exemplos são o hormônio liberador de gonadotrofina
( Gn RH) e a relaxina. O GnRH é um neuropeptídio, que
é capaz de aumentar a concentração d e testosterona no
sangue. A relaxina, um horm ônio proteico que perten -
ce à superfamília da insulina, tem sua utilização proibi-
da nas competições por au mentar o desempenho atlé-
t ico em razão de su a capacidade de d ilatar os vasos
san guíneos ao redor dos músculos lisos, por meio da
ação do óxido nítrico, resultando no aumento do apor-
te de sangue e suprimento de oxigênio nos tecidos.
Substâncias quím icas que diminuem o
potencial de desempe nh o do an imal
Essas substâncias deprim em o sistema nervoso cen -
tral, produzindo o doping negativo. Nesse grupo tem-se:
os relaxantes musculares de ação central (guaifenesina,
xilazina, detomidina), os tranquilizantes maiores (ace-
p romazina) e os tran quilizan tes menores (ben zodia-
zepín ico). Essas substâncias químicas, em dose terapêu-
tica, dim inuem a capacidade atlética do animal e têm a
finalidade de prejudicar seu desempenho, geralmente,
visan do à m anipulação do jogo, no caso da corrida. Por
outro lado, em doses menores, esses medicamentos po-
dem auxiliar o desempenho do animal extrem amente
excitado, possibilitando competir com maior eficiência
no salto e até no ad estramento.
Substâncias que restituem o potencial de
desempenho do anima l
Essas substâncias quím icas restituem o potencial
de desempen ho do animal que foi temporariamente
afetado por acidente ou por d oença. Pertencem a esse
grupo: os anti-inflam atórios, os analgésicos, a eritro-
poietina, a furosemida, os anestésicos locais e os agentes
neurolíticos.
• Anti-in flamatórios: estes podem ser esteroidais,
também denominados de corticoides (dexameta-
sona), os quais são essencialmente empregados para
redução do processo inflamatório; e os não esteroi-
dais - Aines (fen ilbutazona, flunixina meglumina).
Os corticoides apresentam vários efeitos colaterais,
como retardo na cicatrização e na regeneração os-
teocartilaginosa; o uso prolongado pode causar
imunossupressão. Os Aines reduzem a inflamação
e a dor, porém podem p rodu zir lesões gastrointes-
tinais e toxicidade renal. Há ainda alguns Ain es,
com o a dipirona, que, embora apresentem mínimo
efeito anti-inflamatório, most ram grande efeito
analgésico.
• Eritropoietina: é u ma glicoproteína sintetizada prin-
cipalmente pelo rim , que eleva os n íveis de eritró-
citos sanguíneos, incrementand o a t roca de oxigê-
n io, resultando, assim, no aumento da resistência ao
exercício físico. Seu uso indevido pode causar ane-
mia grave ou mesmo fatal.

• Furosemida: é diurético de alça que, como anterior-
mente comentado, em equin os é empregado nos ca-
sos de hemorragia pulmonar induzida por esforço,
pode reduzir o peso corporal sem dim inuir a capa-
cidade muscular, além de encobrir o uso de outras
substâncias ao diluí-las na urina, mascarando os re-
sultados do exame antidoping.
• Anestésicos locais e agentes neurolíticos: a lidocaí-
n a e a procaína são exemplos de anestésicos locais.
Dentre os agentes neurolíticos, tem -se o álcool etí-
lico e o fenol. Os primeiros bloqueiam as estrutu -
r as nervosas responsáveis pela condução do estí-
mulo doloroso, enquanto os agentes neurolíticos as
destroem.
Substâncias químicas de uso não intencional
ou acidental
As substâncias químicas de uso não intencion al ou
acidental associadas ao doping são aquelas presentes na
ração do animal ou na medicação; porém, se desconhe-
ce sua presença. É o caso, por exem plo, de teobromina
en contrada em r ações industrializadas, qu e contêm
torta de cacau como conteúdo de fibras em suas formu-
lações. A isoxsuprina - um agonista dos receptores be-
ta2-adrenérgicos, que produz vasodilatação periférica,
primariam ente, apenas n o músculo esquelético, com
pouco efeito sobre o fluxo sanguíneo cutâneo - quando
m istur ada n a ração, na forma de pó, pode tornar-se
fonte de contaminação da baia, de cochos e de utensílios,
detectando-se sua presença p or até 1O sem anas após a
interrupção de tratamento.
Para auxiliar n a distin ção entre a adm in istração
indevida e a ingestão natural, foi definido internacio-
n almente um limite máximo p erm itido n a urin a e no
sangue dos animais para algumas substâncias. É o caso,
por exemplo, da flunixin a meglumina, da fenilbutazo-
n a e do n aproxeno. Isso se deveu a um estudo de con -
taminação ambiental que avaliou a presença n a serra-
gem da cama das baias de animais tratados com esses
anti- in flamatórios. O bservou -se que a ur in a deposi-
tada na serr agem da baia do cavalo tratado era cap az
de tornar p ositivo o exame de um cavalo que não re-
cebeu o medicamento mas que utilizou a mesma cama
da baia. Por isso, recomen da-se que animais de com -
petição que estejam em tratamento com anti-inflama-
tórios ou outros medicamentos tenh am a cama troca-
da diariam ente.
O utras m edidas preventivas também p odem ser
adotadas p ara evitar a contam in ação am biental, p or
exemplo, o isolamento do animal em tratamento, o ofe-
Capítulo 42 • Doping e controle antidopagem 531
recimento de alimentação por último e com balde ex-
clusivo para o animal tratado e o cuidado na adminis-
tração da ração medicada para evitar espalhá-la para
outras baias, por intermédio de calçados, cobertas, bal-
des e mãos do manipulador.
Out ras substâncias e procedimentos
envolvidos no doping
Há substâncias que podem m ascarar a análise, di-
ficultando a identificação de substâncias ilícitas presen-
tes na am ostra biológica. São exemplos a furosemida,
como anteriorm ente citado, e as formulações contendo
p olietielen oglicol que p odem interferir na leitu ra da
placa de cromatografia em cam ada delgada ( CCD) e,
assim , m ascarand o a presen ça de outras substân cias
presentes n a amostra biológica.
O uso de bicarbon ato de sódio, em grandes doses,
aumenta a capacidade de tamponam ento do sangue e
dos fluidos extracelulares do tecido muscular, aceleran-
do a remoção dos íons hidrogênio dos músculos, com
consequente retardo da sensação de fadiga. O bicarbo-
n ato de sódio é fornecido par a o cavalo p or m eio de
sonda nasogástrica (vulgarmente chamado de milksha-
ke), visando melhorar o desempenho do animal, espe-
cialmente em corridas de longa distância.
Além das substâncias químicas, há procedimentos
considerados ilícitos, como a autotransfusão de sangue,
qu e promove o aum ento artificial da captação, trans-
porte e aporte de oxigên io para os tecidos.
À medida que as técnicas de análise dos laborató-
rios se tornam m ais refin adas, substân cias qu e n ão
eram detectadas no passado passam a ser encontradas
em con centrações ínfimas no organismo dos animais.
Com isso, cuidados adicion ais com o m an ejo e a ali-
mentação de an imais de competição se tornaram ne-
cessários para evitar a detecção de substân cias inespe-
radas no exam e antidoping.
,
COLETA DE AMOSTRAS BIOLOGICAS PARA
O CONTROLE ANTIDOPAGEM
Os regulamentos das diferentes provas equestres in-
dicam a coleta de urina e/ou sangue, algumas vezes suabe
de secreções (p. ex., saliva) ou suabe de um local especí-
fico, dos cavalos competidores ou os pelos desses animais
para serem submetidos ao exame antidoping.
O exame antidoping é obrigatório para os cavalos
ven cedores; os demais competidores são escolhidos por
meio de seleção feita em conjunto com juízes, comissão/
delegação veterinária e o responsável pela coleta do ma -
532 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

terial. O exame antidoping pod e ser também feito em

um animal-alvo, caso exista uma indicação específica.
A equipe d o setor d e coleta, composta por m édicos
veterinários e auxiliares reconhecidos oficialmente para
essa tarefa, realiza a coleta das amostras antes e/ou depois
da competição. Cabe ao médico veterinário garantir que
a amostra coletada pertença ao animal indicado, o que é
feito por meio da comparação do animal com sua resenha
gráfica ou pela leitu ra d o m icrochip inserido no cavalo.
A amostra coletad a é d ividida em duas partes: uma
é destinada para análise de prova e a outra para a contra-
prova. Ambas as amostras são devidamente identificadas,
embaladas e lacradas. No caso de se constatar a presença
de substância proibida, é feita a análise da contraprova,
n a p resença dos responsáveis pelo animal, pod endo ser
acompanhados de um perito por eles indicado. O animal
será considerado dopado somente se a análise da contra-
prova confirmar o resultado da p rova.
A Figura 42. 1 ilustra a coleta d e u rina de cavalo e
do material em p regad o para a coleta e a Figu ra 42.2
ilustra um kit de coleta de amostras empregado em even-
to d a FEI.
FIGURA 42.2. Ilustração do kit de coleta de urina e sangue
empregado em eventos da Federação Eq uestre Interna-
ciona l (FE i).

D eve ser salientado que sob o aspecto legal, de se-

FIGURA 42.1. Ilustração da coleta de urina de cavalo e do
material empregado para a coleta.
gurança e de integridade d a am ostra, a responsabilida-
d e é exclusivam ente do médico veterinário e que nessa
etapa se inicia a cadeia de custódia das amostras que
serão analisadas. Se ocorrerem falhas nesse procedimen-
to, as amostras não poderão ser analisadas. Esses cuida-
d os, por sua vez, têm contin uidade com o armazena-
mento e a conservação da amostra até o laboratório para
a execução d as análises.
O laboratório que recebe a amostra deve estar ca-
pacitado para realização das análises químicas, possuin -
do equipamentos adequados e p essoal t reinado para
execução dos ensaios.
A análise do con t role an tidoping consta, sucinta-
mente, de duas etapas: a triagem e a confirmação da
id entidade da substância. Na triagem o analista busca
d etectar um a anorm alid ade n a am ostra biológica, em-
pregando um m étodo analítico abran gente, sensível,
rápido e de custo acessível. Para a confirmação da iden -
tidade da substância, utilizam-se, sem pre que possível,
técnicas que forneçam informações estruturais da mo-
lécula; fornecem a identificação inequívoca da substân-
cia, p revenindo os resultados falso positivos. O Quadro
42. 1 apresenta algun s conceitos básicos relacion ados
aos exames an tid oping.
 Capítulo 42 • Doping e controle antidopagem 533

QUADRO 42.1 A lg uns conceitos básicos relacion ados ao exa- BIBLIOGRAFIA

me a nt id opi ng

Método analítico qualitativo 1. ANIELSKI, P. Hair analysis of anabolic steroids in connection

,
E o procedimento que visa detectar a presença/ausência da
substância de interesse na amostra biológica.
2.
Método
,
analítico quantitativo
E o procedimento que visa determinar a concentração da
substância de interesse na amostra biológica. 3.
Especificidade e seletividade
,
E a capacidade que o método possui de medir exatamente um
composto em presença de outros componentes, ta is como 4.
impu rezas, produtos de degradação e componentes da matriz.
Linearidade
, 5.
E a capacidade de um método analítico de demonstrar que os
resultados obtidos são diretamente proporcionais à concentração
do analito na amostra dentro de um intervalo especificado.
Precisão 6.
A precisão é a ava liação da proximidade dos resultados
obtidos em uma série de med idas de uma amostragem
múltipla de uma mesma amostra. Esta é considerada em t rês 7.
níveis: repetibilidade (precisão intracorrida analítica); precisão
interm ed iá ria (precisão intercorridas analít icas); e 8.
reprodutibilidade (precisão interlaboratorial).
9.
Lim ite de detecção
Limite de detecção é a menor quantidade do ana lito presente
em uma amost ra que pode ser detectada, porém não
10.
necessariamente quantificada, sob as condições experimentais
estabelecidas.
Lim
,
ite de quantificação 11.
E a menor quantidade do analito em uma amostra que pode ser
determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as 12.
condições experimentais estabelecidas. O limite de quantificação
é um parâmetro determinado, principa lmente, pa ra ensaios
quantitativos de impurezas, produtos de degradação em fármacos 13.
e produtos de degradação em formas farmacêuticas e é expresso
como concentração do analito (por exemplo, porcentagem peso/
peso ou peso/volume, partes por milhão) na amostra. 14.
Exatidão
A exatidão de um método analítico é a proxim idade dos
resu ltados obt idos pelo método em est udo em relação ao 15.
va lor verdadeiro.
16.
~ macokinetics of altrenogest in h orses. Journal of Veterinary
CONSIDERAÇOES FINAIS
17.
É fundamental que o m édico veterinário que atua
na clínica de equinos tenha conhecimento sempre atua-
lizado, buscando informações sobre novas substâncias
proibidas. Ainda, o profissional deve ter conhecimento 18.
sobre os tempos de eliminação dos m edicamentos que
estão sendo utilizados no seu paciente, para evitar re-
sultado positivo no exame antidoping. 19.
O profissional deve estar atento às regras esportivas
para não ceder aos interesses do proprietário ou à pres-
20.
são do treinador, a fim de não cometer erros involuntá-
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correntes do controle antidopagem , as quais estão
sujeitos os cavalos de competições.
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N
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9,p. 1304- 19,2017.
/

lndice remissivo

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa) 62

Agências ou órgãos reguladores 62
Abacate 299 Agentes tóxicos 14, 16
Abelh as 148 absorção 14
Abrus precatorius 277 Agentes voláteis 90
Absorção Agente tóxico 7, 14
pela pele 16 absorção 14,95
Absorção dos alcaloides do ergot 333 m anifestações clínicas 104
Absorção dos toxicantes pela pele Agropecuária 189
circulação cutânea 17 Agrotóxicos 163
espessura do estrato córneo 17 Água oxigenada 134
fluxo sanguíneo da derme 17 Alaclor 199
folículos pilosos 17 Alcaloides 230
Absorção intestinal 16 Alcaloides amínicos 234
Absorção pelo trato gastrointestinal 14 Alcaloides esteroidais 233
Absorção pulmonar 16 Alcaloides indólicos 231
Ação tóxica Alcaloides indolizidínicos 232
mecanismo 28 Alcaloides isoquinolínicos 232
Mecanismos específicos 29 Alcaloides piperidínicos 23 1
mecanismos inespecíficos 28 Alcaloides piridínicos 231
Ação tóxica do 02 37 Alcaloides pirrolizidínicos 231, 260
Acaricidas 190, 201 Alcaloides tropânicos 233
Ach ados post mortem 85 Aleloquímicos 227
Acidente b otrópico 140 Alfacloralose 208
Acidente elapídico 144 Alfa-naftil-tioureia 221
Acidente laquético 143 Alho e cebola 297
Acidentes com a Bothrops Alimentos para consum o animal
sinais clínicos 141 legislação 314
Acidentes ofídicos 139 Alimentos tóxicos para animais 297
Ácido bórico 133 Alterações neurológicas 104
Ácido monofluoracético 30,219,254 Amaranthus sp. 263
Acute Reference Dose (ARfD) 62 Aminoácidos 245
Aditivos zootécnicos 506 Am ostras 91
Administração tópica 79 ambientais 91
Aerossóis 16 animal ante mortem 9 1
Aflatoxinas 305, 306, 486 animal post mortem 91
biotransformação 308 coleta 90
características físico-químicas 307 conservação 90
estrutura química 307 transporte 90
536 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

Analgésico 111 Bioqu ím ica sérica 78

diagnóstico e tratamento 113 Biotransformação 19, 33
m ecan ism o de ação 112 Bloqueadores de can al de cálcio 103
sin ais clínicos e exam es laboratoriais 112 Boas Práticas de Laboratório (BPL) - Good Laboratory
toxicidade 111 Practice (GLP) 62
toxicocin ética 111 Bombas de infusão 95
Anam n ese 85 Brachiaria decumbens 267
an imais de gran de port e 86 Brom etalin a 222
dados ambientais 86 Broncoespasmo 103
dados da dieta 86
histórico de saúde 86 e
sin ais clínicos 86
Cadeia de custódia 520
Anem ia 107 Cádm io 408, 483
Anfetam ina 154
Calcinogênicos 239
Animais de raças puras 248
Cálcio sérico 424
Animais venenosos 149
Cân cer em pequ enos animais 444
Antídotos 100
Cân cer em pulmão 443
Anti-in flamatórios n ão esteroidais ( AINEs) 114
Cannabis sativa 280
diagnóstico e tratamento 116
Caráter reversível 29
m ecan ism o de ação 114 Carbam atos 180,211, 484
sin ais clínicos e exam es laboratoriais 115
Carcinogen icidade 68
toxicidade 114
Carcinógen os 43 7
toxicocin ética 114
classificação 439
Antineoplásicos 117
Carcinógen os de origem natural 442
Antioxidantes 42
Carcinógen os de origem sintética 442
Antioxidantes não enzim áticos 43
Carcinógen os quím icos associados à dieta 443
Anvisa 165
Carcinoma de células escam osas 442
Aparatos para contenção 95
Cardiotóxicos 236
Apoptose 35
Carvão ativado 99
Aranhas 146
admin istração 99
Arsênio 407
Cascavéis 141
Aspergillus flavus 304
Catárticos à base de óleos vegetais 99
Ateleia glazioviana 264 Cateteres intravenosos 95
Aten dimento das em ergências 94 Caulim (silicato de alum ínio h idratado) 99
Atividade cat alítica 32
Células endoteliais 18
Autofagia 35
Cestrum axillare 262
Avaliação clínica 85
Chrysanthemum 170
Avermectinas 202
Chumbo 31,401,483
Avicidas 207 Cianeto 30, 255
Cianob actérias 387
B
Ciano-hem oglobina 32
Bacharis coridifolia 257 Ciclo de Krebs
Banho com água morna 95 mecanismo de inibição 254
Barreiras hematoencefálica e placentária 18 Citocromo P450 43
Bases de dados 51 Citotoxinas 389
Bases de Schiff 308 Clearance 26
Bases orgân icas 15 Clordim eform 202
Bicarb onato de sódio 143 Cloreto de sódio 429
alcalinização da u rina 143 Cloridrato 208
Bifenis polibrom ados 485 Clorofenóis e din itrofenóis 203
Bifenis policlorados 485 Codex Alimentarius 62, 507, 516
Bioacumulação 164, 40 1 Coleta de am ostras na necropsia 520
Bioensaios in vitro 55 Colicalciferol (vit amina D) 223
Biologia m olecular 20 Com issões de Ética no Uso de Animais (Ceu as) 63
Biomagnificação 164,401 Composição das toxinas na planta 248
 • Índice rem issivo 537

Compostos fenólicos 240 E

Compostos imunotóxicos 482
Compostos terp ênicos 23 7, 243 Echinacea purpurea (equinácea) 286
Condensados 242 Ecotoxicologia 493
Condições de exposição 8 Edema cardiogênico 103
Congelamento 90 Efeito placebo 77
Conselh o Nacional de Controle de Experim entação Efeitos das toxinas
Animal (Concea) 63 dietas 248
Contam inação ambiental 493 Efeitos tóxicos das plantas
Contam inação ambiental de produtos 284 classificação 246
Contam inantes 288 Eletrocardiograma 107
Controle antidopagem 528 Elim inação direta 100
Convulsões 102 Elim inação renal 1O1
Cromo 409 Êmese 96
Crotalaria spp. 487 Encefalopatia hepática 107
Cultura de células embrionárias 4 73 Endotoxina 362
Cultura de células e tecidos de não mam íferos 4 74 Enema ou clister 100
Cultura de embrião 4 73 Ensaio do Plaque-fiorming cell (PFC) 490
Cultura de órgãos 473 Ensaios in vitro 55
Cumarínicos e furanocumarinas 239 Enterócitos 15
Enxofre 4 17
D Enzima glutationa peroxidase 42
Equação de Henderson -Hasselbalch 12, 15
Dano ao DNA 440 Equipamentos e materiais 94
Dano às biomoléculas 40 Ergotismo 331
Danos cromossomais 442 ERO 42
Datura suaveolens 279 Escorpiões 145
Derivados mercuriais orgân icos 199 Espécies de Allium 298
Dermatotoxin as 389 Esterase neu rotóxica 185
Descontaminação 98 Esteroides 23 7
Desreguladores endócrinos 195, 451 Estetoscópio 95
Destilados de petróleo 136 Estresse oxidativo 37, 40
Determinação sérica de eletrólitos 107 Estudo de gen otoxicidade 69
Determinação sérica de ureia e creatinina 107 Estudo de toxicidade de curta duração 67
Diagn óstico toxicológico 89 Estudos de campo 80
Diátese hem orrágica 107 Estudos de toxicidade 66
Diminuir a concentração do agente tóxico 95 Estudos de toxicidade 62
banho 95 Estudos pré-clínicos 60
Dimorphandra mollis 264 fundamentos 62
Dinitrobenzenam ínicos 196 Estudos toxicocinéticos 24
Dioxinas 194, 485 Etilenoglicol 135
Diplodiose European Medicines Agency (EMA) 62
prevenção 337 Exam e antidoping 533
Diretrizes VICH 67 Exam e de urina 107
Dispneia grave 186 Exam e físico 78
Diterpênicos 238 Exam e radiográfico 107
Ditiocarbamatos (maneb, zineb, mancozeb) 199 Exam es histopatológicos 78, 87
Diu réticos tiazídicos 103 Exam e toxicológico 85, 518
Doenças transm itidas por roedores 215 Excreção 22
Doping 528 Excreção biliar 23
Doppler ultrassôn ico para avaliação da pressão arterial Excreção pelo leite 23
95 Excreção renal 22
Dosagem sérica de glicose 107 Exotoxinas 354
Dose letal 50% (DL50) 62 Exposição aguda 62
Drogas ilícitas 153 Exposição cutânea 95
538 Toxicologia aplicada à medicina veterinária

Exposição gastrointestinal 96 ponto de vista agronômico 192

,
Exposição inalatória 96 pos-emergentes 192
,
Exposição in útero 454 pre-em ergentes 192
Exposição ocular 96 pré-plantios 192
Exumação 521 Herbicidas triazínicos 197
ex vivo 47 Hidrolisáveis 241
Hidrossolubilidade 18
F Hipertensão 103
Hipertermia 102
FAO (Organização das Nações Un idas para a Alimenta-
ção e a Agricultura) 62 Hipocloritos 133
Hipotensão 103
Fastio 275
Hipotermia 102
Fator de segurança 62
Fatores antinutricionais da soja 339 Hormônios 482
Fatores que alteram a toxicidade 246 Hormônios naturais 451
Hormônios sexuais 450
Fenol e cresol 132
Fertilização 249 Hormônios sintéticos 452
Flavonoides e isoflavonoides 240 Hypericum perforatum (erva-de-são-joão) 286
Fontes de dados 52 I
Formaldeído 132
Formam idinas (amitraz) 201 Imidazólicos (tiaben dazol, benomil) 201
Fosforeto de zinco 2 1O Impacto ambiental 191
Ftalimídicos (captan, captafol) 200 Imunotoxicologia 477
Fumaça do cigarro 443 Indução de êmese 204
Fumonisinas 314 contraindicação 97
Fungos endofíticos 33 1 Indústria farmacêutica 55
Furosem ida 103 Influxo de cálcio 32
Ingestão Diária Aceitável (IDA) 62
G Inibidores da ECA 103
Injeção 79
Glicosídeos 235
Inseticidas 181
Glicosídeos cianogênicos
principais plantas tóxicas brasileiras 235 Inseticidas organoclorados 209
Glicosídicos 234 Instrum ental cirúrgico para dissecção de veias 95
Insuficiência respiratória: hipóxia 102
Glicosímetro 95
Gossipol 339 Interação com enzimas 29
características físico-químicas 340 Interação com medicamentos conven cionais 290
interação entre a erva-de-são-joão (Hypericum perfora-
diagnóstico 341
tum) e m edicamentos conven cionais 292
efeitos na reprodução 34 1
estrutura química 339 Interferentes endócrinos 503
Intern ational Council for Harmon isation of Technical
sinais clínicos 340
Requirements for Pharmaceuticals for Human
Grupo-controle negativo 77
Use (ICH) 62
Grupo-controle positivo 77
Grupo dos catárticos osmóticos 99 Intoxicação 10, 93
analgésicos 111
Guidance document for the establishment of ARJD for
anti-inflamatórios 111
veterinary drug residues in food (JECFA) 67
atendimento médico veterinário de urgência 93
H atividade m igratória das aves 2 11
casos de 93
Hemogasom etria 107 centros urbanos 93
Hepatócitos 15 diagnóstico 85, 93
Hepatotoxinas neurotoxinas 389 evolução do quadro clínico 93
Herbicidas 189, 192 fatores determinantes 349
bipiridílios ou dipiridílios (Paraquat e Diquat) fenômeno estressante 93
192 medicamentos de ação no sistema nervoso
inorgânicos 192 central 11 1
A • • , •

organ1cos smtet1cos 192 prevenção 36

 ,
• lndice rem issivo 539

sinais clínicos 31 Macadâmia 300

sintomatologia clássica 184 Maconh a 155
tratamento 185 Mathieu Orfila 5
Intoxicação aguda por sal 432 McCord e Fridovich 42
Intoxicação com preparações herbais 284 Mecânica quântica 51
Intoxicação cúprica 413 Mecanismos de transporte celular 12
Intoxicação de aves 212 Medicam entos
Intoxicação de plantas efeitos ecotoxicológicos 500
morte de animais 252 Medicam entos comum ente em pregados em quadros de
Intoxicação pela amônia 347 intoxicação em cães e gatos 120
Intoxicação por anfetaminas 155 Medicam entos veterin ários 500
Intoxicação por Claviceps Paspali 335 Medidas de suporte 102
Intoxicação por enxofre 418 Medidas prelim inares de urgên cia 94
intoxicação por flúor 422 Meia-vida 26, 529
Intoxicação por m etais 400 Mercúrio 404, 483
intoxicação por plantas Metabólitos 33
diagnóstico 253 Metabotrópicos 32
Intoxicação por sódio 43 1 Metais
Intoxicação produzida por algas de água doce 387 efeito tóxico 45
Intoxicações acidentais em aves de vida livre 209 Metais com potencial teratógeno para m amíferos 468
Iodo 134 Metais pesados 289,400, 482
Íon cianeto 32 exposição dos anim ais 400
lonotrópicos 32 Metais tóxicos 31
Ipomoea asarifolia 270 Metilmercúrio 31
Ipomoea carnea 269,486 Métodos in silico 51
lsoenzimas 20 Micotoxicoses em animais
CYP450 20 inespecificidade do quadro clínico 305
Micotoxinas 485
J Micotoxinas e m icotoxicoses 304
Microrganism os 289
Jatropha curcas 277
Ministério da Ciência, Tecnologia, Inovações e Com uni-
L cações (MCTIC) 63
Mcirculante 103
Lactatímetro 95 Modelagem m olecular 51
Lactona sesquiterpên ica 243 Modelos animais 14, 46
Lantana camara 268 Moléculas ionizadas 14
Larrea tridentata (chaparral) 286 Monitor eletrocardiográfico 95
Laudo toxicológico 518 Mortalidade da avifauna 212
Lavagem gástrica Morte celular 28, 34
desvantagens 98 acidental (Acidental Cell Death) 34
vantagens 98 regulada (Regulated Cell Death) 34
Lavagem gástrica 97, 204 Mutagênese 43 7
Lecitina de soja 344
Legislação e guias 76 N
Lei Arouca 63
Leucaena leucocephala 228, 271 Natureza alifática 237
Necropsia 78
Ligação às proteínas plasmáticas 18
Necrose 34, 35
Ligação às proteínas teciduais 18
Neonicotinoides 210, 21 1
Linfócitos NK 483
Nicotiana tabacum 279
Linfomas 478
Nitratos 245
Lipossolubilidade 18
Lowest-observed-adverse-effect-level/lowest-observed-ef- Nitrosam ina 197
Níveis de 0 2 37
fect-level (Loael/Loel) 62
No-observed-adverse-effect-level/no-observed-effect-level
M (Noael/Noel) 63, 68
540 Toxicologia aplicada à med icina veterinária

o afetam o sistema gastroentérico 276

alteração no desempenho 265
Ocratoxinas 323 alterações reprodutivas 272
Organization f or Economic Cooperation and Develop- atuam no sistem a n ervoso central 279
ment (OCDE) 63 causam sintomatologia mais bran da 276
Organoclorados 170, 209, 484 estomatite e glossite 278
absorção, biotransformação, distribuição e morte súbita 248
armazenamento 172 sintomatologia mais grave 276
características 171 Plantas abortivas 273
diagnóstico 173 Plantas cian ogênicas
estrutura química 171 toxicidade crônica 256
fontes de exposição 171 Plantas cian ogênicas 255
mecan ismo de ação tóxica 172 Plantas com ação estrogên ica 272
meio ambiente e biomagn ificação n a cadeia Plantas que causam efeitos teratogên icos 467
alimentar 173 Plantas que causam mortalidade
sin ais de intoxicação 172 exposição crônica 258
tratamento das intoxicações 173 Plantas tóxicas 227,486
Organofluorado (monofluoroacetato) 244 classificação 253
Organofosforados 180, 209, 484 impactos na saúde human a 229
Origem da toxicologia 3 interesse agropecuário 252
Outros compostos presentes na soja 345 morte de an imais de produção 228
Oxalatos solúveis 244 tipos de perdas econômicas 228
Oxigên io m olecular 37 Plantas tóxicas orn am entais 275
Oxigên io no organismo 103 Pneumonia por aspiração do conteúdo gástrico 103
Oxímetro 95 Polineuropatia tardia 185
p Poluição atmosférica 442
Ponto de n ão retorno 32
Padrão ouro 77 Praguicida 163, 164
Palicourea marcgravii 254 Praguicidas 290, 483, 506
Panax ginseng (ginseng) 287 Praguicidas e fumigantes 290
Pancreatite aguda 185 Praguicidas que causam efeitos teratógeno 468
Paracetamol 21 Principais plantas m edicinais em pregadas no Brasil 291
Passagem de agentes tóxicos 19 Principais plantas tóxicas
Peçonh a 138, 140 na criação an imal 247
composição 140 ornamentais 247
Peçonh a da ab elha 32 Princípio dos 3 R's 63
Pentaclorofen ol 196 Processos de biotransformação 19
Peras de b orrach a ou seringas grandes 95 Produtos de uso veterinário
Perigo 8 segurança e eficácia 76
Período fetal 461 Produtos dom issanitários 129
Pinocitose e fagocitose 14 Produtos farmacêuticos 501
Piper methysticum (kava kava) 287 Produtos veterinários 502
Piretrinas 170 Prosops julifora 272
Piretroides 174, 484 Proteínas 245
diagnóstico 177 Proteínas com atividade enzimática 140
fonte de exposição 175 Protocolos de imunotoxicidade 489
mecan ismo de ação tóxica 176 Provas de coagulação 107
meio ambiente 177 Pteridium aquilinum 258, 487
sin ais de intoxicação 176 Pteridófita 258
tratamento das intoxicações 177 Pulm ão
usos 175 absorção de toxicantes 16
Placebo 77
Placenta 18, 464 Q
Placenta endoteliocorial 19 Quinonas 243
Plantas
 ,
• lndice rem issivo 541

R T
Rabdom iólise 103 Tabaco 5
Radical livre 37 Tan inos 241
Raticidas anticoagulantes 21 O, 217 Tan inos hidrolisáveis 241
Reações de Fenton e de Haber-Weiss 39 Tecidos de estoque de toxicantes 18
Receptores acoplados a enzimas 32 Técnicas de diálise e hem operfusão 1O1
Receptores nucleares 32 Terapia quelante 409
Recipientes para coleta de m aterial 95 Teratógenos 461
Redução un ieletrônica do 0 2 39 Termôm etro 95
Resíduos 23 Teste citogenético para avaliação de danos cromossômi-
Resíduos de produtos veterin ários 506 cos 70
Respostas de toxicidade 247 Teste de efeito farmacológico 73
Resultado dos ensaios Teste de efeitos n a m icrobiota intestinal humana 72
avaliação 71 Teste de imunotoxicidade 73
Ricinus communis 257,277 Teste de neurotoxicidade 73
Riscos de toxicidade de algum as plantas e fitoterápicos Teste de teratogenicidade 4 70
285 Teste de toxicidade 67
Roedores 215 Teste in vivo para danos crom ossômicos 70
características gerais 215 Teste para m utação genética 70
hábitos alim entares 216 Testes Codex Alimentarius 511
raticidas 216 Testes de carcinogenicidade 68
legislação brasileira 216 Testes ecotoxicológicos 496
Rótulo e a bula 164 Testes toxicológicos 522
Ruta graveolens (arruda) 287 Tetrapterys sp. 265
Thiloa glaucocarpa 262
s Tioglicosídeos ou glucosinolatos 236
Tipos de solo 249
Sabões e detergentes 129
Tolerância imunológica 248
Salicilatos 116
Tolerância metabólica 248
diagnóstico e tratam ento 117
Toxicantes 7, 29
m ecan ismo de ação 117
Toxicidade 8
sin ais clínicos e exam es laboratoriais 117
Toxicocinética 11, 181
toxicidade 116
Toxicodinâm ica 11, 28
toxicocin ética 117
Toxicologia 3
Salmonella 368
áreas 6
Saponinas 23 7
ambiental 6
Saúde Ún ica (One Health) 167
Selên io 425, 427 de alimentos 6
Senna occidentalis 266, 487 m edicamentosa 6
ocupacion al 6
Sensibilidade abdom inal 185
social 6
Seringas de vários tam anhos e agulhas h ip odérmicas 95
fitoterápicos 283
Serpentes 139
h istória 3
Sesquiterpenos 243
m edicina chinesa 3
Sessea braziliensis 262
plantas m edicinais 283
Sinitox 168
Toxicologia ambiental 493
Softwares 51
Toxicologia da reprodu ção 449
Solanum fastigiatum 270
Toxicologia do desenvolvimento 459
Solanum malacoxylon 265
Toxicologia dos m edicamentos 109
Son das endotraqueais 94
Toxicologia dos raticidas 215
Son das gástricas 94
Toxicologia forense 518
Son das uretrais 95
toxicologia in sílica 50, 52
Substância genotóxica 439
Toxicose 10
Substâncias adsorventes 204
Toxicoses m edicam entosas e sistemas orgânicos acome-
Sulfato de tálio 22 1
tidos 120
542 Toxicologia aplicada à med icina vet erinária

Toxinas 228 Tremores musculares 104

Estrutura geral 393 Tricotecenos 321,486
Toxinas 8 Trifluralina 197
bacterianas 8 Trigonella foenum -graecum (feno grego) 288
fitotoxinas 8 Triterpenos 244
micotoxinas 8 Tumores
peçonh a 8 impacto da alimentação 443
Toxinas bacterianas 353 ingestão de Pteridium aquilinum 443
Toxinas b acterianas em medicina veterinária 355
Toxinas da soja 343 u
Toxinas do algodão 339
Ureia na dieta 349
Toxinas do tipo I 358
Urgências toxicológicas 93
Toxinas do tipo II 360 Urinálise 78
Toxinas do tipo III 360 Uso de animais
Toxinas naturais 230
questão ética 59
Toxinas produzidas por Actinobacillus 383 Uso de animais
Toxinas produzidas por Aeromonas 382 em pesquisa científica 63
Toxinas produzidas por Bacillus 378
estudos de toxicidade 63
Toxinas produzidas por Bacillus anthracis 378
Uso de herbicidas 249
Toxinas produzidas por Bacillus cereus 379 Uso de plantas medicinais em medicina veterinária 285
Toxinas produzidas por Bordetella 384
Usos de fitoterápicos 285
Toxinas produzidas por Brachyspira 384
Uvas e passas 300
Toxinas produzidas por Campylobacter 381
Toxinas produzidas por Clostridium perfringens 374 V
Toxinas produzidas por Clostridium septicum 378
Toxinas produzidas por Corynebacterium pseudotuber- Van ádio 409
culosis 383 Ven eno 138
Toxinas produzidas por Haemophilus 384 Via intrínseca 35
Toxinas produzidas por Leptospira 384 VICH (International Cooperation on Harmonisation of
Toxinas produzidas por Listeria 382 Technical Requirements for Registration of
Toxinas produzidas por m icrorgan ismos 364 Veterinary Medicinal Products) 63
Toxinas produzidas por Moraxella 383 Vírus da leucem ia felina 442
Toxinas produzidas por Pasteurella e Mannheimia 380 Vírus da papilom atose b ovina 442
Toxinas produzidas por Plesiomonas 383 Volume de distribu ição 17
Toxinas produzidas por Proteus 384 Volume de líquido 17
Toxinas produzidas por Pseudomonas 381
Toxinas produzidas por Staphylococcus 379
w
Toxinas produzidas por Streptococcus 382 William Russel 55
Toxinas produzidas por Trueperella pyogenes 383
Toxicologia X
conceito 7
Xenobióticos 7, 478
Transferência de massa 495
Xilitol 301
Transporte mediado por carreador 13
difusão facilitada 13
transporte ativo 13
z
transporte passivo 12 Zearalenona 319
Tratamento com atropin a 29 Zootoxinas 138
Tratamento geral das intoxicações 204