Bioquímica 2 - P2 - Caio Ferrão

Principais Nutrientes da Dieta

1. Água e Fibras:
• Água: Essencial para todas as reações bioquímicas, regulação da
temperatura corporal, transporte de nutrientes e eliminação de resíduos.
• Fibras: Componentes não digeríveis encontrados em vegetais. Contribuem
para a saúde intestinal e controle glicêmico.
2. Micronutrientes:
• Definição: Nutrientes necessários em pequenas quantidades.
• Função: Auxiliam o metabolismo, mas não fornecem energia diretamente.
• Vitaminas: São cofatores em diversas reações enzimáticas. Exemplo:
vitamina B para metabolismo energético.
• Sais Minerais: Como cálcio e ferro, participam de processos essenciais como
contração muscular e transporte de oxigênio.
3. Macronutrientes:
• Definição: Nutrientes consumidos em grandes quantidades para fornecer
energia.
• Carboidratos: Degradação rápida em glicose, usada na glicólise e
armazenada como glicogênio.
• Lipídeos: Reserva energética de longa duração. Cada grama de lipídio libera
9 kcal, o dobro de carboidratos e proteínas.
• Proteínas: Usadas preferencialmente para funções estruturais e catalíticas;
em estados de jejum, podem ser convertidas em glicose (gliconeogênese).

Transformação Biológica de Energia

1. Energia e Redução dos Carbonos:

• Princípio: Quanto mais reduzida uma molécula (mais ligações C-H), mais
energia pode ser liberada durante sua oxidação.
• Exemplo: Lipídios são mais eficientes na produção de energia porque seus
carbonos estão mais reduzidos do que os dos carboidratos.
2. Organismos Aeróbicos:
• O oxigênio (O₂) é o aceptor final de elétrons na fosforilação oxidativa.
• Produto da oxidação: CO₂, exalado na respiração.
3. Eficiência Energética dos Lipídios:
• Lipídios: 9 kcal/g.
• Carboidratos e Proteínas: 4 kcal/g cada.
Isso faz dos lipídios uma fonte de energia mais eficiente, especialmente útil durante jejum e
exercícios de longa duração.
4. Reservas Energéticas de um Ser Humano Médio (70 kg):
• Triglicerídeos: 100.000 kcal (~11 kg no tecido adiposo).
• Proteínas: 24.000 kcal armazenadas nos músculos.
 • Glicogênio: 600 kcal no fígado e 40 kcal na forma de glicose livre.
• Distribuição: O glicogênio, embora mais rapidamente acessível, é
armazenado em menor quantidade em comparação aos lipídios.

Ácidos Graxos: Estrutura, Classificação e Diferenças

Conformacionais (Cis x Trans)

1. Definição e Estrutura Geral

• Ácidos graxos são ácidos monocarboxílicos com uma longa cadeia de

hidrocarbonetos. A estrutura básica inclui:
• Grupo carboxila (-COOH): Polar e hidrofílico (afinidade com água).
• Cadeia de hidrocarbonetos: Não polar e hidrofóbica (repele água).
• Esses compostos são encontrados tanto na forma livre quanto como
componentes de moléculas maiores, como os triacilgliceróis e fosfolipídios.

2. Natureza Anfipática dos Ácidos Graxos

• Anfipático: Uma molécula é anfipática quando possui uma porção hidrofóbica

e outra hidrofílica.
• Região hidrofóbica: Constituída pela longa cadeia de hidrocarbonetos. Esta
parte é insolúvel em água e interage preferencialmente com outras cadeias não polares.
• Região hidrofílica: Formada pelo grupo carboxila, que é polar e interage bem
com água e outras moléculas polares.
• Essa característica anfipática é fundamental para a formação de membranas
biológicas, como as bicamadas fosfolipídicas.

3. Classificação com Base na Saturação

• Ácidos graxos saturados:

• Não possuem ligações duplas entre os átomos de carbono.
• Exemplo: Ácido esteárico (18 carbonos).
• Apresentam uma estrutura linear, permitindo um empacotamento mais
denso. Isso os torna sólidos à temperatura ambiente, como nas gorduras animais (ex.:
manteiga).
• Ácidos graxos insaturados:
• Contêm uma ou mais ligações duplas na cadeia de carbono.
• As ligações duplas podem ser na forma cis ou trans, influenciando a estrutura
e as propriedades do ácido graxo.

4. Ácidos Graxos Insaturados: Cis x Trans

• Cis:
• As cadeias de hidrocarbonetos ficam do mesmo lado da ligação dupla,
criando uma torção ou curva na estrutura.
• Essa curvatura dificulta o empacotamento das moléculas, conferindo maior
fluidez às membranas celulares.
 • Exemplo: Ácido oleico, encontrado em óleos vegetais.
• Os ácidos graxos cis são naturais e benéficos para a saúde cardiovascular,
pois aumentam a fluidez da membrana e são metabolizados de forma eficiente.
• Trans:
• As cadeias de hidrocarbonetos ficam em lados opostos da ligação dupla,
resultando em uma estrutura mais linear, semelhante a um ácido graxo saturado.
• Os ácidos graxos trans não são produzidos pelo corpo humano e são
formados durante processos industriais, como a hidrogenação parcial de óleos vegetais
(ex.: margarina).
• Devido à sua estrutura rígida e linear, se acumulam facilmente no organismo
e estão associados a doenças cardiovasculares (aumento do LDL e redução do HDL).

5. Diferença Estrutural e Impacto Biológico

• A estrutura linear dos ácidos graxos trans permite um empacotamento mais

próximo entre as moléculas, aumentando a estabilidade e a rigidez das gorduras que os
contêm.
• A curvatura dos ácidos graxos cis impede esse empacotamento, resultando
em gorduras líquidas à temperatura ambiente, como os óleos vegetais.

6. Implicações para a Saúde e Metabolismo

• Cis: Benefícios incluem melhora na função cardiovascular e aumento da

fluidez das membranas celulares.
• Trans: Aumento do risco de doenças cardiovasculares, pois:
• Elevam os níveis de colesterol LDL (colesterol “ruim”).
• Reduzem os níveis de colesterol HDL (colesterol “bom”).
• São resistentes à degradação metabólica, acumulando-se nas células.

Triacilgliceróis (Triglicerídeos): Estrutura, Função e Armazenamento

1. Definição e Estrutura dos Triacilgliceróis

• Os triacilgliceróis, também conhecidos como triglicerídeos, são a principal

forma de armazenamento de energia no organismo.
• Composição: Uma molécula de glicerol ligada a três ácidos graxos por meio
de ligações éster.
• O glicerol é um álcool com três grupos hidroxila (-OH), cada um capaz de se
ligar a um ácido graxo.
• Os ácidos graxos podem ser iguais ou diferentes, saturados ou insaturados,
influenciando a consistência do triglicerídeo.

2. Propriedades dos Triacilgliceróis

 • Apolaridade: Os triacilgliceróis são moléculas apolares, o que significa que
não se misturam com água. Isso os torna ideais para o armazenamento energético sem o
peso extra da água.
• Alta densidade energética: Cada grama de triglicerídeo libera
aproximadamente 9 kcal durante sua oxidação, mais do que o dobro da energia fornecida
por carboidratos ou proteínas (4 kcal/g).

3. Função dos Triacilgliceróis no Organismo

• Reserva energética de longo prazo: São armazenados principalmente no

tecido adiposo.
• Função de isolamento térmico: O tecido adiposo também atua na regulação
da temperatura corporal, proporcionando isolamento térmico.
• Proteção mecânica: O tecido adiposo ao redor dos órgãos oferece proteção
contra impactos.

4. Tecido Adiposo e Armazenamento de Triacilgliceróis

• Os triglicerídeos são armazenados em células especializadas chamadas

adipócitos.
• Cada adipócito contém uma grande gota lipídica, preenchida principalmente
com triglicerídeos, ocupando a maior parte do volume da célula.
• O citoplasma e o núcleo da célula ficam comprimidos na periferia devido ao
acúmulo de lipídios.

5. Mobilização dos Triacilgliceróis

• Em estados de jejum ou durante a atividade física prolongada, os

triglicerídeos armazenados são mobilizados para suprir as necessidades energéticas.
• A lipase hormônio-sensível é ativada por hormônios como glucagon e
adrenalina, quebrando os triglicerídeos em ácidos graxos livres e glicerol.
• Ácidos graxos livres: São transportados pela albumina no sangue até os
tecidos que precisam de energia (como músculos).
• Glicerol: É transportado para o fígado, onde pode ser utilizado na
gliconeogênese para produzir glicose.

6. Papel dos Triacilgliceróis Durante o Repouso e Exercício Moderado

• Durante repouso ou exercícios leves (como caminhada), os ácidos graxos

derivados dos triglicerídeos são a principal fonte de energia.
• A oxidação dos ácidos graxos ocorre principalmente na mitocôndria das
células musculares, gerando acetil-CoA, que entra no Ciclo de Krebs para produzir ATP.

7. Importância Clínica dos Triacilgliceróis

• Excesso de triglicerídeos no sangue está associado a doenças metabólicas,

como obesidade, diabetes tipo 2 e aterosclerose.
• A redução dos níveis de triglicerídeos pode ser alcançada por meio de:
 • Exercício físico regular.
• Dieta balanceada: Com menos carboidratos refinados e gorduras saturadas.
• Fármacos hipolipemiantes, como os fibratos.

Triacilgliceróis e Oxidação dos Ácidos Graxos: Papel Metabólico e

Etapas da Degradação

1. Mobilização e Oxidação dos Ácidos Graxos

• Mobilização dos triacilgliceróis:

• Durante o jejum ou exercícios moderados, como uma caminhada, o
organismo quebra triglicerídeos armazenados no tecido adiposo em ácidos graxos livres e
glicerol.
• Essa degradação é catalisada por lipases, que clivam os triglicerídeos em
suas moléculas constituintes:
• Ácidos graxos: Utilizados como fonte de energia.
• Glicerol: Transportado ao fígado para participar da glicólise ou
gliconeogênese.
• Oxidação como fonte primária de energia:
• Durante atividades leves ou em repouso, os ácidos graxos são a principal
fonte de energia do organismo.
• As células utilizam essas moléculas para produzir ATP, especialmente em
tecidos como o músculo esquelético e o coração.

2. Processo de Degradação dos Ácidos Graxos (Beta-Oxidação)

A degradação dos ácidos graxos ocorre através da beta-oxidação na matriz mitocondrial,

que transforma ácidos graxos em acetil-CoA. Esse processo consiste em quatro etapas
principais, que são o inverso das etapas da síntese de ácidos graxos.

1. Oxidação:
• O ácido graxo ativado sofre uma oxidação inicial, gerando FADH₂ e formando
uma ligação dupla entre os carbonos alfa e beta.
2. Hidratação:
• A molécula insaturada recebe uma molécula de água, quebrando a ligação
dupla e formando um álcool beta-hidroxilado.
3. Oxidação:
• O grupo hidroxila é oxidado a uma cetona, gerando NADH.
4. Tiólise:
• A cadeia de ácido graxo é clivada pela enzima beta-cetotiolase, liberando
uma molécula de acetil-CoA e encurtando a cadeia em dois carbonos. O ciclo se repete até
que toda a cadeia seja convertida em unidades de acetil-CoA.

3. Destino do Acetil-CoA
 • O acetil-CoA gerado na beta-oxidação entra no Ciclo de Krebs, onde é
oxidado para produzir NADH e FADH₂. Esses transportadores de elétrons alimentam a
cadeia de transporte de elétrons, gerando grandes quantidades de ATP através da
fosforilação oxidativa.

4. Síntese de Ácidos Graxos: Inverso da Beta-Oxidação

• A síntese de ácidos graxos ocorre principalmente no citoplasma, a partir de

acetil-CoA.
• A síntese também segue quatro etapas, porém na ordem inversa:
1. Condensação: Acetil-CoA e malonil-CoA se condensam para formar uma
cadeia crescente.
2. Redução: A cetona é reduzida a um grupo hidroxila.
3. Desidratação: O grupo hidroxila é removido, formando uma ligação dupla.
4. Redução: A ligação dupla é saturada, formando uma cadeia totalmente
saturada.

5. Importância Clínica

• Acúmulo de ácidos graxos: Desordens no metabolismo lipídico podem levar à

acumulação de ácidos graxos e triglicerídeos, contribuindo para doenças como obesidade e
esteatose hepática (acúmulo de gordura no fígado).
• Excesso de acetil-CoA: Quando há excesso de acetil-CoA (como no jejum
prolongado), ele pode ser convertido em corpos cetônicos no fígado.

Mitocôndria: Função e Papel na Oxidação dos Ácidos Graxos

1. Função da Mitocôndria no Metabolismo Oxidativo

• A mitocôndria é a organela responsável por processar e converter os

nutrientes em energia por meio de reações de oxidação.
• Enzimas envolvidas no Ciclo de Krebs, oxidação dos ácidos graxos e na
cadeia de transporte de elétrons estão localizadas na mitocôndria.
• A piruvato desidrogenase, que converte piruvato em acetil-CoA, também atua
dentro da mitocôndria, garantindo a entrada de substratos no ciclo de Krebs.

2. Estrutura da Mitocôndria e Função das Membranas

• Membrana externa:
• Altamente permeável, contém porinas, proteínas que permitem a passagem
de moléculas pequenas, como íons e metabólitos.
• Membrana interna:
• Altamente seletiva e impermeável, exceto para moléculas como O₂, CO₂ e
H₂O. A membrana interna é crucial para manter o gradiente de prótons necessário para a
fosforilação oxidativa.
 • As proteínas da cadeia de transporte de elétrons e as enzimas responsáveis
pela produção de ATP estão ancoradas nessa membrana.
• Matriz mitocondrial:
• Contém as enzimas do Ciclo de Krebs e da beta-oxidação dos ácidos graxos,
além de cofatores (como NAD⁺ e FAD) e íons inorgânicos.
• A matriz é o local onde a acetil-CoA é oxidada para produzir ATP.

3. Papel da Mitocôndria na Oxidação dos Ácidos Graxos

• A beta-oxidação dos ácidos graxos ocorre na matriz mitocondrial. Cada ciclo

libera acetil-CoA, NADH e FADH₂, que são utilizados para produzir energia na cadeia
respiratória.
• A entrada de ácidos graxos na mitocôndria é mediada pela carnitina
aciltransferase, que facilita o transporte de ácidos graxos através da membrana interna.

Digestão e Degradação dos Triglicerídeos

1. Digestão de Lipídios e Absorção no Intestino

• Triglicerídeos ingeridos na dieta são a principal forma de lipídios consumidos.

Esses triglicerídeos precisam ser degradados em ácidos graxos livres e glicerol para serem
absorvidos.
• A digestão de triglicerídeos ocorre no intestino delgado e envolve a ação de
lipases pancreáticas, que clivam as ligações éster.

2. Ação das Lipases

• As lipases são enzimas secretadas pelo pâncreas e atuam no lúmen

intestinal, quebrando os triglicerídeos em:
• Diacilglicerol: Produto intermediário da clivagem parcial.
• Monoacilglicerol: Produto final, junto com ácidos graxos livres, que pode ser
absorvido pelas células intestinais.

3. Absorção e Reesterificação nos Enterócitos

• Os produtos da digestão (monoacilglicerol e ácidos graxos livres) são

absorvidos pelas células intestinais (enterócitos).
• Dentro dos enterócitos, os ácidos graxos e glicerol são reesterificados em
triglicerídeos e empacotados em quilomícrons para transporte na corrente sanguínea.

Digestão e Absorção dos Triacilgliceróis: Formação de Micelas e

Quilomícrons

1. Formação de Micelas com Sais Biliares

 • Triglicerídeos não são solúveis em água e precisam ser emulsificados para
facilitar sua digestão e absorção.
• A emulsificação é feita pelos sais biliares (como o glicocolato), moléculas
anfipáticas derivadas do colesterol.
• Esses sais são sintetizados no fígado e armazenados na vesícula biliar,
sendo liberados no intestino em resposta à presença de gordura na dieta.
• Micelas:
• As micelas são agregados de moléculas anfipáticas, com as porções
hidrofóbicas voltadas para o interior e as porções hidrofílicas voltadas para o meio aquoso.
• Elas encapsulam os produtos de degradação dos lipídios (ácidos graxos e
monoacilgliceróis), facilitando seu transporte no lúmen intestinal até as células intestinais.

2. Digestão e Transporte através do Epitélio Intestinal

• No lúmen intestinal, as lipases pancreáticas hidrolisam os triglicerídeos em

ácidos graxos livres e monoacilgliceróis.
• Esses produtos finais são absorvidos pelas células da mucosa intestinal
(enterócitos) através da membrana plasmática.

3. Reesterificação e Formação de Quilomícrons

• Uma vez dentro dos enterócitos, os ácidos graxos e os monoacilgliceróis são

reesterificados para formar novos triglicerídeos.
• Esses triglicerídeos são empacotados em quilomícrons, partículas grandes
de transporte lipídico (~200 nm de diâmetro), compostas por:
• Triglicerídeos.
• Colesterol.
• Fosfolipídios.
• Apoproteínas.
• Os quilomícrons são secretados pelos enterócitos para o sistema linfático e,
posteriormente, liberados na corrente sanguínea para distribuição.

4. Transporte e Uso dos Triglicerídeos

• Os quilomícrons se ligam a lipases de membrana nos tecidos, como no

músculo e no tecido adiposo:
• As lipases degradam os triglicerídeos em ácidos graxos e glicerol, que
podem ser utilizados ou armazenados:
• Músculo: Oxidação dos ácidos graxos para fornecer energia.
• Tecido adiposo: Reesterificação e armazenamento dos triglicerídeos para uso
posterior.

5. Resumo do Processo

1. Digestão: Triglicerídeos são quebrados em ácidos graxos e monoacilglicerol

pelas lipases pancreáticas.
2. Emulsificação: Os sais biliares formam micelas para transportar os produtos
da digestão até o epitélio intestinal.
 3. Absorção: Os lipídios atravessam as células da mucosa intestinal.
4. Reesterificação: Dentro dos enterócitos, os triglicerídeos são reconstituídos e
empacotados em quilomícrons.
5. Transporte: Os quilomícrons entregam os triglicerídeos aos tecidos-alvo,
onde são usados como fonte de energia ou armazenados.

Utilização de Ácidos Graxos como Fonte de Energia: Três Estágios

de Processamento

A utilização eficiente dos ácidos graxos para geração de energia é essencial para o
metabolismo energético, especialmente durante o jejum ou exercício prolongado. Esse
processo é dividido em três estágios principais, detalhados abaixo.

1. Mobilização dos Lipídeos

• Liberação de ácidos graxos e glicerol:

• Os triglicerídeos armazenados no tecido adiposo são degradados em ácidos
graxos livres e glicerol. Essa degradação é essencial para fornecer energia aos tecidos
durante o jejum ou exercícios.
• Ativação hormonal:
• Em resposta a baixos níveis de glicose ou atividade física, os hormônios
glucagon e epinefrina (adrenalina) são liberados.
• Esses hormônios se ligam a receptores 7TM nas células do tecido adiposo,
ativando a adenilato ciclase, que converte ATP em AMP cíclico (cAMP).
• Ativação da lipólise:
• O aumento de cAMP ativa a Proteína Quinase A (PKA), que fosforila e ativa
a lipase hormônio-sensível.
• A lipase cliva os triglicerídeos em diacilglicerol e, por fim, em ácidos graxos
livres e glicerol.
• Destino dos produtos liberados:
• Os ácidos graxos são transportados pela albumina no sangue até os tecidos
que necessitam de energia.
• O glicerol é transportado ao fígado, onde é utilizado na gliconeogênese para
formar glicose.

2. Ativação e Transporte dos Ácidos Graxos para a Mitocôndria

• Ativação dos ácidos graxos:

• Os ácidos graxos precisam ser ativados para entrar na mitocôndria. Isso é
feito pela Acil-CoA sintetase, que converte ácidos graxos em Acil-CoA utilizando ATP.
• Transporte através da membrana mitocondrial:
• Como a membrana interna da mitocôndria é impermeável aos ácidos graxos,
eles precisam ser transportados com a ajuda da carnitina.
• O grupo acil é transferido para a carnitina pela enzima carnitina
aciltransferase I (CPT I), localizada na membrana externa mitocondrial.
 • A translocase transporta o complexo acil-carnitina para dentro da matriz
mitocondrial, onde CPT II reconverte acil-carnitina em acil-CoA.

3. Degradação dos Ácidos Graxos e Produção de Acetil-CoA

• Beta-oxidação:
• Na matriz mitocondrial, os ácidos graxos passam por ciclos de
beta-oxidação. A cada ciclo:
1. A cadeia do ácido graxo é encurtada em dois carbonos.
2. São produzidos FADH₂ e NADH, que entram na cadeia de transporte de
elétrons para produção de ATP.
3. O produto final é acetil-CoA, que entra no Ciclo de Krebs para produção de
energia adicional.
• Integração com o Ciclo de Krebs:
• A acetil-CoA gerada é processada no Ciclo de Krebs, produzindo NADH e
FADH₂, que alimentam a cadeia respiratória e geram ATP pela fosforilação oxidativa.

Processamento dos Ácidos Graxos: Mobilização, Ativação e

Transporte para a Mitocôndria

1. Mobilização dos Lipídeos e Transporte pelos Tecidos

• Ácidos graxos no plasma sanguíneo:

• Ácidos graxos livres não são solúveis no sangue. Para serem transportados
para os tecidos que precisam de energia, ligam-se à albumina, uma proteína abundante no
plasma sanguíneo.
• Albumina: Função e Estrutura
• A albumina é uma proteína monomérica e solúvel, produzida no fígado.
• Constitui 50% das proteínas séricas e desempenha diversas funções:
• Transporta ácidos graxos, hormônios e fármacos para os tecidos.
• Controla o pH do sangue e ajuda a manter a pressão oncótica, necessária
para equilíbrio osmótico.
• Exemplo de ligação:
• Cada molécula de albumina pode carregar até 7 moléculas de ácido graxo
(como palmitato).

2. Ativação dos Ácidos Graxos nos Tecidos

• Ativação em Acil-CoA:
• Antes de serem oxidados, os ácidos graxos precisam ser ativados na forma
de Acil-CoA. Esse processo ocorre na membrana externa da mitocôndria e é catalisado pela
Acil-CoA sintetase (também chamada de ácido graxo tioquinase).
• Reação de Ativação:
1. O ácido graxo reage com ATP, formando acil adenilato (intermediário ativado)
e liberando pirofosfato (PPi).
2. Em seguida, a coenzima A (CoA) desloca o AMP, formando Acil-CoA.
 • Nessa reação, ATP é consumido, e o ácido graxo é preparado para entrar na
mitocôndria e ser degradado por beta-oxidação.

3. Transporte dos Ácidos Graxos para Dentro da Mitocôndria

• Embora ativados na forma de Acil-CoA, os ácidos graxos não conseguem

atravessar diretamente a membrana interna mitocondrial. Para isso, precisam da ajuda da
carnitina.
• Aciltransferase I (CPT I): Transfere o grupo acil da Acil-CoA para a carnitina,
formando Acil-carnitina.
• Translocase: Transporta a Acil-carnitina para dentro da matriz mitocondrial.
• Aciltransferase II (CPT II): Regenera Acil-CoA na matriz, liberando a carnitina
para reutilização.

Transporte e Degradação dos Ácidos Graxos: Etapas Detalhadas

para Produção de Energia

2. Transporte dos Ácidos Graxos para a Mitocôndria

Os ácidos graxos ativados como Acil-CoA precisam atravessar a membrana mitocondrial

interna para serem degradados na matriz mitocondrial. Como essa membrana é
impermeável aos ácidos graxos ativados, o transporte é feito pelo sistema da carnitina.

Etapas do Transporte através da Carnitina

1. Transferência para Carnitina (CTPI):

• A enzima carnitina aciltransferase I (CPT I), localizada na membrana externa
da mitocôndria, transfere o grupo acil da Acil-CoA para a carnitina, formando Acil-carnitina.
• Essa etapa é necessária para que o ácido graxo possa atravessar a
membrana interna.
2. Translocação para a Matriz Mitocondrial:
• A proteína translocase transporta a Acil-carnitina através da membrana
mitocondrial interna, permitindo sua entrada na matriz mitocondrial.
3. Regeneração de Acil-CoA na Matriz (CTPII):
• Na matriz, a enzima carnitina aciltransferase II (CPT II) converte a
Acil-carnitina de volta em Acil-CoA, liberando carnitina para ser reutilizada.

Deficiência de Carnitina e Efeitos Clínicos

• A deficiência de carnitina prejudica o transporte de ácidos graxos para a

mitocôndria, resultando em menor produção de energia e sintomas como:
• Cãibras musculares durante o exercício.
• Fraqueza muscular intensa em casos mais graves.

Degradação dos Ácidos Graxos por Beta-Oxidação

Uma vez na matriz mitocondrial, os ácidos graxos ativados passam por várias reações de
beta-oxidação, liberando acetil-CoA. Cada ciclo de beta-oxidação gera NADH, FADH₂ e
acetil-CoA.

Etapas da Beta-Oxidação:

1. Oxidação (Acil-CoA desidrogenase):

• O primeiro passo é a remoção de hidrogênios, formando uma dupla ligação
entre os carbonos alfa e beta.
• FADH₂ é gerado nessa etapa e utilizado na cadeia de transporte de elétrons
para produção de ATP.
2. Hidratação (Enoil-CoA hidratase):
• A água é adicionada à dupla ligação, formando um grupo hidroxila no
carbono beta.
3. Oxidação (L-3-Hidroxiacil-CoA desidrogenase):
• O grupo hidroxila é oxidado a uma cetona, gerando NADH.
4. Tiólise (β-Cetotiolase):
• A cadeia do ácido graxo é clivada, liberando uma molécula de acetil-CoA e
encurtando a cadeia do ácido graxo em dois carbonos.

Integração com o Ciclo de Krebs

• A acetil-CoA produzida é direcionada ao Ciclo de Krebs para ser

completamente oxidada, gerando mais NADH e FADH₂.
• Os elétrons gerados entram na cadeia de transporte de elétrons, gerando
ATP pela fosforilação oxidativa.

Degradação dos Ácidos Graxos e Formação de Acetil-CoA: Passo a

Passo da Beta-Oxidação

A beta-oxidação é o processo pelo qual ácidos graxos são degradados na matriz

mitocondrial, liberando moléculas de acetil-CoA. Esse processo é crucial para gerar energia,
especialmente durante o jejum ou atividade física prolongada. A cada ciclo de
beta-oxidação, a cadeia do ácido graxo é encurtada em dois carbonos, com liberação de
NADH, FADH₂ e acetil-CoA.

1. Etapas da Beta-Oxidação:

Etapa 1: Oxidação Inicial – Formação de Enóil-CoA

• Enzima: Acil-CoA desidrogenase (diferentes isoenzimas para cadeias longas,

médias e curtas).
• A enzima catalisa a remoção de dois hidrogênios do acil-CoA, formando uma
dupla ligação entre os carbonos alfa e beta, gerando trans-Δ²-enóil-CoA.
 • Produto adicional: FADH₂, que entra na cadeia de transporte de elétrons para
gerar ATP.

Etapa 2: Hidratação – Formação de L-3-Hidroxil-CoA

• Enzima: Enóil-CoA hidratase.

• A água é adicionada à dupla ligação, convertendo o enóil-CoA em
L-3-hidroxiacil-CoA.

Etapa 3: Segunda Oxidação – Formação de 3-Cetoacil-CoA

• Enzima: L-3-Hidroxilacil-CoA desidrogenase.

• O grupo hidroxila é oxidado a uma cetona, formando 3-cetoacil-CoA.
• Produto adicional: NADH, que também participa da cadeia respiratória para
produção de ATP.

Etapa 4: Tiólise – Liberação de Acetil-CoA

• Enzima: β-Cetotiolase.
• A enzima cliva a molécula, liberando uma unidade de acetil-CoA e um ácido
graxo encurtado em dois carbonos.

Exemplo: Degradação do Palmitoil-CoA (C16)

• Palmitato (C16) é um exemplo clássico de ácido graxo que passa por 7 ciclos
de beta-oxidação.
• No sétimo ciclo, a molécula restante é convertida diretamente em 2
moléculas de acetil-CoA.
• O processo completo da oxidação do palmitato gera:
• 8 moléculas de acetil-CoA.
• 7 NADH e 7 FADH₂, que são usados na cadeia respiratória para produzir
ATP.

Enzimas Específicas por Comprimento da Cadeia

• Existem diferentes isoenzimas de acil-CoA desidrogenase para degradar

ácidos graxos de tamanhos variados:
• Cadeias longas: 12-18 carbonos.
• Cadeias médias: 4-14 carbonos.
• Cadeias curtas: 4-6 carbonos.

Integração com o Ciclo de Krebs e Cadeia de Transporte de Elétrons

• O acetil-CoA gerado pela beta-oxidação entra no Ciclo de Krebs, onde é

completamente oxidado a CO₂.
• NADH e FADH₂ produzidos alimentam a cadeia de transporte de elétrons,
resultando na produção de ATP pela fosforilação oxidativa.
Oxidação Completa do Palmitoil-CoA e Degradação de Ácidos
Graxos Insaturados

Oxidação Completa do Palmitoil-CoA: Resumo Energético

• A beta-oxidação do palmitoil-CoA (C16) requer 7 ciclos para degradar

completamente a molécula.
• No último ciclo, o ácido graxo restante é convertido em 2 moléculas de
acetil-CoA.

Produção de ATP na Beta-Oxidação e no Ciclo de Krebs:

• A oxidação de 8 moléculas de acetil-CoA no Ciclo de Krebs gera:

• 24 NADH (8 × 3 NADH por ciclo).
• 8 FADH₂ (8 × 1 FADH₂ por ciclo).
• 8 ATP diretos pela fosforilação a nível de substrato.

Degradação de Ácidos Graxos com Ligações Duplas

Ácidos graxos insaturados requerem etapas adicionais para serem degradados, pois as
ligações duplas interferem no processo de beta-oxidação. Enzimas específicas são
necessárias para lidar com essas insaturações.

1. Enzimas Auxiliares:

• Isomerase:
• Converte a ligação dupla de cis para trans, compatível com a beta-oxidação.
• Redutase:
• Remove ligações duplas adicionais que não estão na posição apropriada
para a beta-oxidação.

2. Diferença na Degradação com Ligações Duplas em Posições Ímpares e Pares:

• Ligações Duplas em Posição Ímpar (C3-C4):

• Processadas pela Δ³-Enoil-CoA Isomerase, convertendo a ligação para uma
configuração compatível com o ciclo de beta-oxidação.
• Ligações Duplas em Posição Par (C2-C3):
• Processadas por uma combinação de 2,4-Dienoíl-CoA Redutase e
Δ³-Enoil-CoA Isomerase.

Degradação de Ácidos Graxos de Cadeia Ímpar e Destino do

Glicerol Produzido pela Lipólise
1. Ácidos Graxos de Cadeia Ímpar: Conversão de Propionil-CoA em Succinil-CoA

Os ácidos graxos de cadeia ímpar são oxidados pela via da beta-oxidação, assim como os
de cadeia par, mas o ciclo final gera propionil-CoA (com três carbonos) em vez de
acetil-CoA.

Etapas da Conversão de Propionil-CoA em Succinil-CoA:

1. Carboxilação do Propionil-CoA:
• A enzima Propionil-CoA carboxilase adiciona um grupo carboxila ao
propionil-CoA, formando D-metilmalonil-CoA.
• Cofator: A enzima requer biotina como grupo prostético.
2. Epimerização:
• O D-metilmalonil-CoA é convertido em L-metilmalonil-CoA por uma enzima
epimerase.
3. Conversão para Succinil-CoA:
• A enzima metilmalonil-CoA mutase, com a ajuda de coenzima B12
(cobalamina), converte o L-metilmalonil-CoA em succinil-CoA.
• O succinil-CoA entra no Ciclo de Krebs para produção de energia.

Importância da Coenzima B12:

• A B12 (cobalamina) é essencial para a atividade da metilmalonil-CoA

mutase. A deficiência dessa vitamina pode levar ao acúmulo de ácidos metilmalônicos,
resultando em condições como acidemia metilmalônica.

2. Destino do Glicerol Produzido pela Lipólise

Quando os triglicerídeos são degradados pela lipólise, além dos ácidos graxos livres, é
liberado glicerol, que é transportado ao fígado para ser utilizado na gliconeogênese ou na
glicólise.

Etapas do Metabolismo do Glicerol:

1. Fosforilação do Glicerol:
• O glicerol é fosforilado pela enzima glicerol quinase, formando
glicerol-3-fosfato.
• Reação:
\text{Glicerol} + \text{ATP} \rightarrow \text{Glicerol-3-fosfato} + \text{ADP}
2. Oxidação para Dihidroxiacetona Fosfato:
• O glicerol-3-fosfato é oxidado pela glicerol-3-fosfato desidrogenase,
formando dihidroxiacetona fosfato (DHAP), que é um intermediário da glicólise e
gliconeogênese.
3. Isomerização para Gliceraldeído-3-Fosfato:
• A dihidroxiacetona fosfato pode ser convertida em gliceraldeído-3-fosfato
pela enzima triose fosfato isomerase.
 • Esse passo permite que o glicerol entre na via glicolítica, gerando energia, ou
seja utilizado para a síntese de glicose.

Destino do Glicerol Produzido pela Lipólise e Oxidação de Ácidos

Graxos nos Peroxissomos

Destino do Glicerol Produzido pela Lipólise

Quando os triglicerídeos são degradados, além dos ácidos graxos, o glicerol é liberado e
transportado para o fígado, onde pode entrar em duas vias metabólicas principais: glicólise
ou gliconeogênese.

1. Conversão do Glicerol em Intermediários da Glicólise/Gliconeogênese

1. Fosforilação:
• O glicerol é convertido em glicerol-3-fosfato pela enzima glicerol quinase.
2. Oxidação:
• O glicerol-3-fosfato é oxidado a dihidroxiacetona fosfato (DHAP) pela
glicerol-3-fosfato desidrogenase.
3. Isomerização:
• A DHAP pode ser convertida em gliceraldeído-3-fosfato pela enzima triose
fosfato isomerase.

2. Entrada nas Vias Metabólicas

• Glicólise:
• Se o organismo precisa de energia, o gliceraldeído-3-fosfato entra na
glicólise, sendo convertido em piruvato e, eventualmente, em ATP.
• Gliconeogênese:
• Durante o jejum ou em situações de baixa disponibilidade de glicose, o
gliceraldeído-3-fosfato é usado para sintetizar glicose pela via gliconeogênica.

Oxidação de Ácidos Graxos nos Peroxissomos

Embora a maior parte da beta-oxidação ocorra nas mitocôndrias, uma fração da oxidação
de ácidos graxos ocorre nos peroxissomos. Essa via é especialmente relevante para a
degradação de ácidos graxos muito longos ou ramificados, que são difíceis de metabolizar
na mitocôndria.

1. Mecanismo de Oxidação nos Peroxissomos

1. Acil-CoA Desidrogenase:
• Nos peroxissomos, a oxidação inicial é catalisada pela Acil-CoA
desidrogenase, que forma FADH₂ e gera peróxido de hidrogênio (H₂O₂) em vez de transferir
elétrons para a cadeia respiratória.
2. Decomposição do Peróxido de Hidrogênio:
 • O H₂O₂ gerado é rapidamente convertido em água e oxigênio pela enzima
catalase.
3. Encurtamento das Cadeias:
• O ácido graxo é progressivamente encurtado até se tornar um substrato
adequado para a beta-oxidação mitocondrial (geralmente na forma de octanoil-CoA).

2. Diferenças entre Peroxissomos e Mitocôndrias

• Geração de ATP:
• Diferentemente da beta-oxidação mitocondrial, a oxidação nos peroxissomos
não produz ATP diretamente, pois os elétrons não entram na cadeia de transporte de
elétrons.
• Função Especializada:
• Os peroxissomos são essenciais para o metabolismo de ácidos graxos muito
longos e ramificados, além de participarem da síntese de plasmalogênios e no metabolismo
de ácidos biliares.

Corpos Cetônicos e Reações Anapleróticas no Ciclo de Krebs

Formação de Corpos Cetônicos: Quando Predomina a Degradação de Lipídeos

Os corpos cetônicos são produzidos pelo fígado a partir de acetil-CoA em situações em que
há um desequilíbrio entre a oxidação de lipídios e o metabolismo de carboidratos, como no
jejum prolongado ou no diabetes mellitus.

1. Formação de Acetil-CoA e sua Entrada no Ciclo de Krebs

• O acetil-CoA gerado pela beta-oxidação dos ácidos graxos entra no Ciclo de

Krebs ao se combinar com oxaloacetato, formando citrato por meio da enzima citrato
sintase.
• Entretanto, para que essa reação ocorra, é necessário que haja uma
quantidade suficiente de oxaloacetato, o que depende da disponibilidade de carboidratos.

2. Escassez de Oxaloacetato e Formação de Corpos Cetônicos

• Durante o jejum ou no diabetes mellitus, o oxaloacetato é desviado para a

gliconeogênese para formar glicose, reduzindo sua disponibilidade no Ciclo de Krebs.
• Sem oxaloacetato disponível, o excesso de acetil-CoA é redirecionado para a
síntese de corpos cetônicos, um processo chamado cetogênese.

Tipos de Corpos Cetônicos Produzidos:

1. Acetoacetato.
2. β-hidroxibutirato.
3. Acetona (produzida em menor quantidade e exalada pela respiração).
Reação Anaplerótica: Preenchendo o Ciclo de Krebs

• A principal reação anaplerótica é a carboxilação do piruvato em oxaloacetato

pela enzima piruvato carboxilase (dependente de biotina).

• Essa reação é fundamental para manter o ciclo de Krebs funcionando,

especialmente em condições onde o oxaloacetato é consumido para formar glicose
(gliconeogênese).

Importância do Suprimento de Carboidratos

• Oxaloacetato é derivado do metabolismo dos carboidratos. Em sua ausência,

o acetil-CoA não pode ser efetivamente utilizado no Ciclo de Krebs, resultando em:
• Acúmulo de acetil-CoA.
• Conversão do acetil-CoA em corpos cetônicos pelo fígado.

Impacto no Jejum e Diabetes Mellitus

• No jejum prolongado e no diabetes não controlado, o oxaloacetato é

consumido para manter a glicemia por meio da gliconeogênese. Isso leva ao acúmulo de
acetil-CoA e ao aumento na produção de corpos cetônicos.
• Esse estado pode levar a cetoacidose, especialmente no diabetes tipo 1,
quando há um excesso de corpos cetônicos no sangue.

Formação e Utilização de Corpos Cetônicos: Metabolismo e Funções

1. Formação de Corpos Cetônicos no Fígado

Os corpos cetônicos são produzidos principalmente no fígado, na matriz mitocondrial,

quando há excesso de acetil-CoA e falta de oxaloacetato para que o ciclo de Krebs funcione
eficientemente, como ocorre no jejum prolongado ou no diabetes.

Etapas da Cetogênese:

1. Condensação de Acetil-CoA:
• Duas moléculas de acetil-CoA se condensam, formando acetoacetil-CoA,
catalisado pela enzima 3-cetotiolase.
2. Formação de HMG-CoA:
• A acetoacetil-CoA reage com outra molécula de acetil-CoA, formando
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA) por meio da enzima HMG-CoA sintase.
3. Clivagem de HMG-CoA:
• A HMG-CoA é clivada pela HMG-CoA liase, liberando acetoacetato e uma
molécula de acetil-CoA.
4. Formação de Corpos Cetônicos Secundários:
• O acetoacetato pode:
 • Ser convertido em β-hidroxibutirato pela enzima β-hidroxibutirato
desidrogenase (com geração de NAD⁺).
• Sofrer descarboxilação espontânea, liberando acetona, que é exalada pela
respiração.

2. Utilização dos Corpos Cetônicos como Fonte de Energia

Os corpos cetônicos são transportados no sangue para tecidos periféricos, onde são
utilizados como fonte de energia, especialmente durante o jejum prolongado. Isso é
particularmente importante para tecidos que não dependem exclusivamente de glicose.

Metabolismo nos Tecidos Periféricos:

1. Oxidação do β-Hidroxibutirato:
• No músculo, cérebro e rins, o β-hidroxibutirato é convertido de volta em
acetoacetato, liberando NADH para a cadeia respiratória.
2. Conversão de Acetoacetato em Acetil-CoA:
• O acetoacetato recebe uma molécula de CoA do succinil-CoA, formando
acetil-CoA. Essa reação é catalisada pela enzima succinil-CoA:acetoacetato-CoA
transferase (também chamada tioforase).
3. Entrada no Ciclo de Krebs:
• O acetil-CoA resultante entra no Ciclo de Krebs, onde é completamente
oxidado para produzir ATP.

3. Função e Limitações do Fígado na Utilização dos Corpos Cetônicos

• Fígado:
• Embora o fígado produza corpos cetônicos, ele não pode utilizá-los como
fonte de energia porque não expressa a enzima tioforase, necessária para converter
acetoacetato em acetil-CoA.
• Cérebro e Músculo:
• Durante o jejum prolongado, o cérebro e os músculos aumentam a utilização
de corpos cetônicos, reduzindo a dependência de glicose e preservando as reservas de
glicose para órgãos que não podem usar corpos cetônicos, como os eritrócitos.

Aminoácidos Cetogênicos: Origem dos Corpos Cetônicos

Além dos lipídios, alguns aminoácidos também podem ser convertidos em corpos cetônicos,
especialmente durante o jejum prolongado, quando o corpo busca fontes alternativas de
energia. Esses aminoácidos são chamados de cetogênicos porque podem ser degradados
a acetil-CoA ou acetoacetil-CoA, precursores diretos dos corpos cetônicos.

Aminoácidos Cetogênicos e Suas Vias de Conversão

1. Leucina:
 • A leucina é completamente cetogênica e, ao ser degradada, forma HMG-CoA
(3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA).
• O HMG-CoA é então convertido em acetoacetato, que é um corpo cetônico.
2. Lisina, Treonina, Isoleucina e Triptofano:
• Esses aminoácidos são convertidos em acetil-CoA e acetoacetil-CoA.
• A acetil-CoA e o acetoacetil-CoA podem entrar na via da cetogênese para
formar acetoacetato e outros corpos cetônicos.
3. Fenilalanina e Tirosina:
• Esses aminoácidos são parcialmente cetogênicos. Eles produzem
acetoacetato como parte de sua via de degradação, contribuindo para a formação de corpos
cetônicos.

Metabolismo dos Aminoácidos e Sua Importância na Cetogênese

• Durante o jejum prolongado ou em estados patológicos como diabetes, esses

aminoácidos se tornam uma fonte importante de energia, especialmente para tecidos como
o cérebro e os músculos, que utilizam corpos cetônicos como combustível.
• A leucina é exclusivamente cetogênica, enquanto outros aminoácidos (como
a isoleucina e o triptofano) podem ser tanto glicogênicos quanto cetogênicos, dependendo
das necessidades metabólicas.

A Descoberta da Insulina e o Impacto Atual

A descoberta da insulina em 1921 foi um marco na história da medicina, revolucionando o

tratamento do diabetes tipo 1 (T1D). O tratamento com insulina foi introduzido inicialmente
por Frederick Banting e sua equipe. Antes da insulina, o diabetes tipo 1 era fatal, mas a
administração desse hormônio permitiu que milhões de pessoas sobrevivessem.

• Leonard Thompson: Um menino de 14 anos que foi o primeiro paciente a

receber insulina em 1922, demonstrando dramaticamente a eficácia do novo tratamento.
• Banting e a Insulina como Tratamento: A insulina, como enfatizado, não é
uma cura para T1D, mas um tratamento que precisa ser administrado continuamente para
controlar os níveis de glicose no sangue.

Prevalência Global do Diabetes – Dados do IDF Diabetes Atlas (2019)

O Atlas de Diabetes da Federação Internacional de Diabetes (IDF) apresenta uma visão

global do impacto crescente do diabetes e da necessidade de maior acesso ao tratamento.

Estatísticas Globais de Diabetes (2019 vs. 2045)

• 2019: 463 milhões de adultos (20-79 anos) viviam com diabetes.

• 2045: Estima-se que o número chegue a 700 milhões, um aumento de 51%.
 • A alta prevalência reflete o impacto do estilo de vida moderno, incluindo
sedentarismo e dietas ricas em açúcares e gorduras.

Prevalência Regional

• África: Projetada para apresentar o maior crescimento (143%) até 2045, com
desafios significativos devido à infraestrutura de saúde limitada.
• América Latina e Caribe: Enfrenta um elevado índice de subdiagnóstico, com
muitos casos não detectados e tratados a tempo.
• Pacífico Ocidental: A região com a maior carga total de diabetes (163
milhões de pessoas).

Subdiagnóstico e Desigualdade no Tratamento

• 4 em cada 5 adultos com diabetes em países de renda baixa e média não

sabem que têm a doença.
• 87% das mortes relacionadas ao diabetes ocorrem nesses países, mas
apenas 35% dos gastos globais com diabetes são direcionados para eles. Isso reflete uma
grande disparidade no acesso a medicamentos e cuidados.

Impacto Econômico e Desafios de Saúde Pública

• Acesso limitado a insulina e medicamentos: Em muitos países,

especialmente nas economias emergentes, a insulina e outros medicamentos permanecem
inacessíveis para grande parte da população.
• Prevenção: Políticas públicas eficazes devem se concentrar em promover a
educação sobre saúde, a detecção precoce e a prevenção, especialmente com foco em
dietas saudáveis e exercícios físicos.

Hipoglicemia, Normoglicemia e Hiperglicemia

• Hipoglicemia:
• Ocorre quando a glicose no sangue cai abaixo de 60 mg/dL.
• Pode resultar em sintomas como tremores, tontura, confusão mental e, em
casos graves, levar ao coma.
• Normoglicemia:
• Em jejum, valores normais de glicemia variam entre 60 e 100 mg/dL.
• A normoglicemia reflete a capacidade do organismo de regular a glicose
adequadamente, garantindo energia sem causar sobrecarga metabólica.
• Hiperglicemia:
• Níveis elevados de glicose no sangue, geralmente acima de 126 mg/dL em
jejum ou 200 mg/dL a qualquer momento, indicam diabetes ou risco elevado de desenvolver
a doença.
• A hiperglicemia pode ser aguda (associada a refeições) ou crônica, levando a
complicações em órgãos como rins, olhos e coração.
Critérios de Diagnóstico – OMS e Sociedade Brasileira de Diabetes

Os critérios diagnósticos ajudam a identificar normoglicemia, pré-diabetes e diabetes.

• Normoglicemia:
• Glicose em jejum < 100 mg/dL.
• Glicose após 2 horas da ingestão de 75g de glicose < 140 mg/dL.
• Pré-diabetes (Risco Aumentado):
• Glicemia em jejum entre 100 e 125 mg/dL.
• Glicose 2 horas após sobrecarga entre 140 e 199 mg/dL.
• HbA1c: Entre 5,7% e 6,4%.
• Esses valores indicam que o metabolismo da glicose está alterado, mas
ainda não atinge o limiar diagnóstico de diabetes.
• Diabetes:
• Glicemia em jejum ≥ 126 mg/dL ou glicemia ao acaso ≥ 200 mg/dL com
sintomas.
• HbA1c ≥ 6,5% confirma o diagnóstico.
• A confirmação deve ser feita com repetição dos testes para evitar erros
laboratoriais.

Sintomas da Hiperglicemia

Os sintomas de hiperglicemia aparecem quando os níveis de glicose estão elevados por

longos períodos. Esses incluem:

• Polidipsia: Sede excessiva, resultado da necessidade do corpo de repor água

perdida pela urina frequente.
• Poliúria: Aumenta a frequência de micção devido ao excesso de glicose
sendo excretado pela urina.
• Visão turva: A hiperglicemia afeta a concentração de líquidos no olho,
causando distorção visual.
• Cefaleia: Dor de cabeça devido à desidratação e alterações metabólicas.
• Perda de peso: A incapacidade das células de utilizar glicose leva o corpo a
consumir gordura e proteína como fonte de energia.

Motivos pelos quais a Hiperglicemia é Prejudicial

4. Motivo 1: Desequilíbrio Osmótico

• Mecanismo do Desequilíbrio Osmótico:

• Em condições de hiperglicemia, o excesso de glicose no sangue aumenta a
osmolaridade plasmática. Isso atrai água para fora das células, levando à desidratação
celular.
 • Nos rins, o excesso de glicose ultrapassa o limite de reabsorção tubular,
promovendo a eliminação de grandes quantidades de água na urina, o que causa poliúria.
• Impactos Clínicos:
• Esse desequilíbrio pode causar sede intensa (polidipsia), uma tentativa do
corpo de repor os fluidos perdidos.
• A poliúria aumenta o risco de desequilíbrio eletrolítico e hipovolemia,
prejudicando a circulação e a função renal.

5. A Poliúria é Acompanhada de Glicosúria

• Mecanismo da Glicosúria:
• A glicose só é eliminada pela urina quando seus níveis no sangue excedem a
capacidade máxima de reabsorção dos túbulos renais, em torno de 180 mg/dL. Acima
desse limite, ocorre a excreção de glicose pela urina (glicosúria).
• A glicosúria intensifica a diurese osmótica, agravando ainda mais a
desidratação.
• Monitoramento Diagnóstico:
• A presença de glicose na urina é detectada com fitas reagentes, que mudam
de cor dependendo da concentração de glicose. Isso é um marcador de diabetes mal
controlado.

6. Motivo 2: Produção de Subprodutos da Glicose – Tripatia Diabética

• Produção de Subprodutos:
• Na hiperglicemia crônica, a glicose em excesso entra em vias metabólicas
alternativas, como a via do sorbitol.
• A enzima aldose redutase converte glicose em sorbitol, que é posteriormente
convertido em frutose.
• No entanto, a acumulação de sorbitol nas células causa estresse osmótico,
especialmente nas células que não regulam facilmente a entrada de glicose, como os
neurônios e as células da retina.
• Consequências Clínicas:
• A tripatia diabética abrange três complicações principais:
1. Nefropatia: Danos aos rins, muitas vezes levando à insuficiência renal.
2. Retinopatia: Lesões oculares, podendo resultar em cegueira.
3. Neuropatia: Lesões nos nervos, causando perda de sensibilidade e
aumentando o risco de úlceras nos pés.
• Importância do Controle Glicêmico:
• Estudos, como o citado de Jean Pirart, mostraram que o risco de
complicações diabéticas aumenta significativamente com a duração da hiperglicemia e
controle glicêmico inadequado.

6. Motivo 3: Glicação de Proteínas e Efeitos dos Produtos de Glicação Avançada (AGEs)

Glicação de Proteínas e Impactos Metabólicos

 • Glicação é a ligação não enzimática da glicose a proteínas, lipídios e ácidos
nucleicos, um processo que ocorre mais rapidamente em estados de hiperglicemia crônica.
Quando a glicemia está alta, há um aumento na quantidade de hemoglobinas glicadas e na
formação dos chamados Produtos de Glicação Avançada (AGEs).
• Consequências da Glicação Excessiva:
• As proteínas glicadas tornam-se funcionalmente alteradas. Por exemplo, a
hemoglobina glicada (HbA1c) é um marcador clínico usado para monitorar o controle
glicêmico de longo prazo.
• A glicação excessiva de proteínas estruturais e funcionais é diretamente
ligada ao desenvolvimento de complicações do diabetes, como retinopatia, nefropatia e
neuropatia.

Produtos de Glicação Avançada (AGEs)

• AGEs são compostos tóxicos formados por meio da reação da glicose e seus
derivados, como o metilglioxal, com proteínas e lipídios.
• Acúmulo de AGEs: Essas moléculas se acumulam ao longo do tempo,
especialmente em tecidos com baixa capacidade regenerativa, como os olhos, rins e vasos
sanguíneos, levando a complicações diabéticas graves.

Efeitos dos AGEs em Órgãos Alvo:

• Nefropatia: Danos renais progressivos, frequentemente levando à

insuficiência renal.
• Retinopatia: Complicações oculares, podendo resultar em perda de visão.
• Cardiomiopatia e neuropatia: Comprometem o sistema cardiovascular e a
função dos nervos periféricos.

Glicação da Hemoglobina (HbA1c) como Critério Diagnóstico

• HbA1c mede a quantidade de glicose ligada irreversivelmente à

hemoglobina. Este valor reflete o controle glicêmico dos últimos 2 a 3 meses.
• A tabela da imagem relaciona o nível de HbA1c com a glicemia média do
paciente:
• Valores abaixo de 6% indicam bom controle.
• 7% é a meta para pacientes diabéticos bem controlados.
• Valores acima de 8% indicam necessidade de intervenção terapêutica.

Causas da Hiperglicemia

A hiperglicemia é caracterizada por níveis elevados de glicose no sangue e está geralmente

associada ao diabetes. As causas variam de acordo com o tipo de diabetes:

• Diabetes Tipo 1:
 • Ocorre devido à destruição autoimune das células beta do pâncreas,
responsáveis pela produção de insulina.
• Fatores como histórico familiar, predisposição genética e gatilhos ambientais
(como infecções virais) estão relacionados.
• Sem insulina, a glicose não é captada pelas células, levando ao acúmulo no
sangue.
• Diabetes Tipo 2:
• Associado a resistência à insulina e deficiência progressiva de sua produção
pelo pâncreas.
• Fatores de risco incluem obesidade, sedentarismo, idade avançada e
histórico familiar.
• Pode permanecer assintomático por anos, dificultando o diagnóstico precoce.
• Diabetes Gestacional:
• Surge durante a gravidez devido a alterações hormonais, que interferem na
ação da insulina.
• A hiperglicemia durante a gestação aumenta o risco de complicações tanto
para a mãe quanto para o bebê e pode evoluir para diabetes tipo 2 após o parto.

Impacto da Ausência ou Má Sinalização da Insulina

A insulina é essencial para o metabolismo da glicose. A ausência ou resistência à insulina

interfere em dois processos importantes:

• Hiperprodução Hepática de Glicose:

• No diabetes tipo 2 e tipo 1 não tratado, o fígado continua produzindo glicose
por gliconeogênese e glicogenólise, mesmo em condições de hiperglicemia.
• Sem a ação adequada da insulina, essa produção não é inibida,
exacerbando a hiperglicemia.
• Baixa Captação Periférica de Glicose:
• Em tecidos como músculo e tecido adiposo, a insulina é necessária para
ativar os transportadores GLUT4, permitindo a entrada da glicose nas células.
• Sem essa sinalização adequada, a glicose se acumula no sangue, resultando
em hiperglicemia persistente, que pode levar a complicações severas se não controlada.

Complicações Causadas pelos Produtos Avançados da Glicação (AGEs)

Produtos de glicação avançada (AGEs) são formados pela reação não enzimática entre
glicose e proteínas, promovendo danos aos tecidos. As complicações incluem:

• Doenças Cardiovasculares: A glicação afeta as paredes vasculares,

contribuindo para aterosclerose.
• Retinopatia Diabética: Danos aos vasos da retina podem levar à perda de
visão.
• Nefropatia: A glicação compromete a função renal, podendo causar
insuficiência renal crônica.
 • Neuropatia: A glicação dos nervos periféricos leva a dor e perda de
sensibilidade, aumentando o risco de úlceras e amputações.

O controle adequado da glicemia é essencial para minimizar a formação de AGEs e

prevenir essas complicações.

Impacto da Ausência ou Má Sinalização da Insulina

Hipertrigliceridemia

A insulina desempenha um papel fundamental na regulação do metabolismo dos lipídios.

Quando há deficiência de insulina ou resistência à sua ação, surgem alterações
importantes, como a hipertrigliceridemia.

• Mecanismo de Formação:
• A insulina normalmente promove o armazenamento de ácidos graxos nos
tecidos adiposos, inibindo a lipólise.
• Na ausência de insulina, ocorre maior liberação de ácidos graxos livres (FFA)
dos adipócitos para o sangue.
• Os quilomícrons e VLDL, responsáveis pelo transporte de triglicerídeos, se
acumulam no plasma, causando hipertrigliceridemia.
• Consequências Metabólicas:
• O acúmulo excessivo de triglicerídeos no sangue aumenta o risco de doença
cardiovascular.
• Em longo prazo, pode ocorrer esteatose hepática (fígado gorduroso), além
de agravar o controle glicêmico.

Hipercetonemia

A hipercetonemia ocorre quando há aumento da produção de corpos cetônicos, geralmente

associada à deficiência ou resistência à insulina.

• Mecanismo:
• Sem insulina suficiente, os ácidos graxos liberados pelo tecido adiposo
entram no fígado, onde são convertidos em acetil-CoA.
• Como a insulina é necessária para promover a oxidação adequada de
glicose e inibir a cetogênese, a falta dela faz com que o fígado produza corpos cetônicos em
excesso, resultando em cetose ou até cetoacidose diabética.
• Corpos Cetônicos Produzidos:
• Acetoacetato, β-hidroxibutirato e acetona.
• Esses corpos cetônicos são utilizados como fonte de energia por tecidos
como o cérebro e os músculos, mas seu acúmulo excessivo causa acidose, o que é
potencialmente fatal se não tratado.
Principais Tipos de Diabetes

De acordo com a classificação etiológica da American Diabetes Association (ADA), os

principais tipos de diabetes incluem:

• Diabetes Mellitus Tipo 1 (DM1):

• Subdividido em:
• Tipo 1A: Origem autoimune, caracterizada pela destruição das células beta
pancreáticas que produzem insulina.
• Tipo 1B: Destruição das células beta de origem idiopática, ou seja, sem uma
causa autoimune identificável.
• Pacientes com DM1 necessitam de reposição contínua de insulina para
sobreviver.
• Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2):
• Doença progressiva, combinando uma diminuição da secreção de insulina
com resistência periférica à ação do hormônio.
• É geralmente associada a fatores de risco como obesidade, sedentarismo e
histórico familiar.
• Diabetes Gestacional (DMG):
• Diagnosticado durante a gravidez na ausência de critérios prévios para
diabetes.
• Aumenta o risco de complicações obstétricas e a probabilidade de a mãe
desenvolver DM2 no futuro.
• Outros Tipos Específicos de Diabetes:
• Incluem formas monogênicas como MODY (Maturity Onset Diabetes of the
Young) e diabetes neonatal, além de causas secundárias relacionadas a doenças ou
medicamentos.

2. Outros Tipos de Diabetes

Além dos tipos clássicos, há diversas formas secundárias e específicas de diabetes:

• MODY (Diabetes Monogênico):

• Causado por mutações genéticas que afetam a função das células beta.
Exemplos incluem:
• MODY 1: Mutações no gene HNF4A.
• MODY 2: Mutações no gene GCK (glicocinase).
• MODY 3: Mutações no gene HNF1A, entre outros.
• Diabetes Induzido por Medicamentos ou Toxinas:
• Certos medicamentos e agentes químicos podem causar resistência à
insulina ou prejudicar a função pancreática, como:
• Pentamidina e glucocorticoides.
• Tiacidícos e hormônios tireoidianos.
• Diabetes Secundário a Endocrinopatias:
• Pode ocorrer em condições como acromegalia, síndrome de Cushing e
glucagonoma, que afetam a regulação hormonal do metabolismo.
 • Outras Causas:
• Infecções congênitas como rubéola.
• Síndromes genéticas e autoimunes, como Síndrome de Wolfram ou
Síndrome de Prader-Willi.

Fatos sobre a Diabetes segundo a IDF

A International Diabetes Federation (IDF) apresenta dados alarmantes sobre a prevalência

e o impacto da diabetes no mundo:

• 1 em cada 11 adultos (20-79 anos) vive com diabetes, totalizando 463

milhões de pessoas.
• 1 em cada 2 adultos com diabetes não sabe que tem a doença, o que
equivale a 232 milhões de indivíduos.
• 1 em 5 pessoas com diabetes tem mais de 65 anos (136 milhões).
• 10% do gasto global em saúde (aproximadamente 760 bilhões de dólares) é
destinado ao tratamento do diabetes.
• 1 em cada 6 nascimentos é afetado por hiperglicemia durante a gravidez,
sendo 84% dos casos relacionados ao diabetes gestacional.
• 79% das pessoas com diabetes vivem em países de renda baixa ou média.
• Mais de 1,1 milhão de crianças e adolescentes têm diabetes tipo 1.
• 2 em cada 3 pessoas com diabetes vivem em áreas urbanas (310,3 milhões).
• 1 em cada 13 adultos tem intolerância à glicose (374 milhões), indicando alto
risco para diabetes.

Esses dados revelam que a diabetes não é apenas uma questão de saúde individual, mas
uma preocupação global, com implicações econômicas e sociais graves.

O Brasil na Escalada da Diabetes

O Brasil é destaque entre os países com maior número de pessoas com diabetes. De
acordo com a tabela apresentada, que projeta a prevalência de diabetes entre adultos
(20-79 anos) até 2045:

• 2019: O Brasil tinha 16,8 milhões de pessoas com diabetes, ocupando a 5ª

posição no ranking global.
• 2030: A previsão é que o número suba para 21,5 milhões, mantendo o país
na 5ª posição.
• 2045: O número pode chegar a 26 milhões, refletindo o aumento
preocupante de casos.

Comparado a outros países, como China e Índia, onde a diabetes cresce rapidamente, o
Brasil enfrenta desafios na prevenção e controle da doença. A obesidade, o sedentarismo e
o envelhecimento populacional são alguns dos fatores que impulsionam esse aumento. As
estratégias de saúde pública precisam focar na prevenção, diagnóstico precoce e educação
em saúde, além de garantir acesso a tratamentos eficazes para evitar complicações a longo
prazo.

Sintomas do Diabetes

Os sintomas do diabetes variam conforme a gravidade da doença e o tipo (DM1, DM2 ou

gestacional), mas alguns sinais clássicos são comuns.
1. Micção Frequente (Poliúria):
• O excesso de glicose no sangue é filtrado pelos rins e excretado na urina,
levando à perda de grandes volumes de água.
2. Sede Excessiva (Polidipsia):
• A perda de líquido pela urina leva o corpo a desencadear sede intensa para
repor a água perdida.
3. Fome Aumentada (Polifagia):
• Com a deficiência na captação de glicose pelas células, o corpo interpreta
isso como falta de energia, estimulando a fome.
4. Perda de Peso:
• No diabetes tipo 1, a falta de insulina impede o uso da glicose como energia,
forçando o corpo a quebrar gorduras e proteínas para obtenção de energia, resultando em
perda de peso.
5. Fadiga:
• A falta de glicose disponível nas células reduz a energia para atividades
diárias, causando cansaço excessivo.
6. Falta de Interesse e Concentração:
• A glicose é essencial para o funcionamento cerebral, e sua deficiência pode
afetar a capacidade de concentração e memória.
7. Dormência nas Mãos e Pés:
• Níveis elevados de glicose podem causar danos aos nervos, especialmente
em extremidades (neuropatia diabética).
8. Visão Embaçada:
• O excesso de glicose pode alterar o fluido ocular, levando a mudanças na
visão.
9. Infecções Frequentes:
• O diabetes afeta o sistema imunológico, facilitando o desenvolvimento de
infecções, especialmente urinárias e fúngicas.
10. Feridas de Cicatrização Lenta:
• A hiperglicemia compromete a circulação sanguínea e a capacidade do corpo
de reparar tecidos, atrasando a cicatrização.

Esses sinais são um alerta importante para diagnóstico precoce e controle adequado do
diabetes, ajudando a prevenir complicações severas como doenças cardiovasculares,
neuropatias e retinopatias.

Diabetes Tipo 1
O diabetes tipo 1 é uma doença autoimune em que o sistema imunológico ataca e destrói
as células beta do pâncreas, responsáveis pela produção de insulina.

• Causas e Fatores de Risco:

• Histórico familiar e genética: Pessoas com parentes próximos diagnosticados
com diabetes tipo 1 têm maior risco de desenvolver a doença.
• Influências ambientais: Infecções virais e exposição a fatores ambientais
ainda estão sendo investigados como possíveis desencadeantes.
• Início súbito: Os sintomas aparecem rapidamente, geralmente na infância ou
adolescência, embora possa se manifestar em qualquer idade.
• Tratamento vitalício: Sem insulina, a pessoa não sobrevive. Embora haja
avanços, a doença ainda não tem cura.

Diabetes Tipo 1 – Causas e Fatores de Risco

1. Genética:
• Diversos genes estão relacionados ao risco, especialmente aqueles
envolvidos no sistema imunológico, como HLA-DQ e HLA-DR.
• A presença de variantes em genes como CTLA4, PTPN2, e IL2RA também
foi associada ao aumento da suscetibilidade.
2. Fatores Ambientais:
• Infecções virais: Vírus como coxsackievirus podem desencadear a resposta
autoimune.
• Fatores Prenatais: Baixo peso ao nascer e infecções durante a gravidez
podem predispor ao diabetes.
• Dieta e microbiota intestinal: Há investigações sobre o impacto de dietas com
baixo consumo de vegetais e exposição precoce a leite de vaca.
• Estresse e fatores psicológicos: Contribuem para a progressão em indivíduos
predispostos.

Esse conjunto de fatores genéticos e ambientais sugere que o diabetes tipo 1 é o resultado
de uma interação complexa entre predisposição hereditária e gatilhos ambientais. Embora a
doença ainda não possa ser prevenida, o diagnóstico precoce e a administração contínua
de insulina permitem controlar seus efeitos e melhorar a qualidade de vida do paciente.

Diabetes Tipo 1 - Progressão:

• Estágios do desenvolvimento do DM1:

• Estágio 1: Neste momento, a autoimunidade já pode ser identificada pela
presença de autoanticorpos circulantes direcionados às células beta pancreáticas, mas o
paciente ainda apresenta normoglicemia (níveis normais de glicose no sangue). Não há
sintomas clínicos evidentes.
• Estágio 2: A destruição das células beta progride, resultando em disfunções
metabólicas leves. Isso se manifesta como uma tolerância diminuída à glicose, mas sem
que o paciente atinja os critérios diagnósticos para diabetes. Os níveis de glicemia ainda
estão abaixo do limite diagnóstico, mas já alterados em resposta a sobrecargas glicêmicas.
 • Estágio 3: Marca a transição para o diabetes clínico. Os níveis de glicose de
jejum e/ou pós-sobrecarga ultrapassam os critérios diagnósticos, indicando hiperglicemia
franca. O paciente pode apresentar sintomas típicos, como poliúria, polidipsia e perda de
peso.
• Autoimunidade:
• A autoimunidade é o motor subjacente à progressão do DM1. Os
autoanticorpos, incluindo os que reagem contra insulina (IAA), GAD e outros antígenos das
células beta, são biomarcadores importantes para identificar indivíduos em risco, mesmo
antes do aparecimento dos sintomas clínicos.

Diabetes Tipo 1 - Tratamento e Controle:

• Dependência de insulina:
• A característica central do tratamento para diabetes tipo 1 é a necessidade
de reposição contínua de insulina, uma vez que a destruição das células beta impede a
produção endógena desse hormônio. Sem insulina, o paciente não consegue manter níveis
normais de glicose no sangue e o metabolismo é prejudicado.
• Controle Alimentar:
• A dieta desempenha papel crucial no controle da glicemia. A recomendação
é balancear a ingestão de macronutrientes:
• Carboidratos: Devem corresponder a 45-60% da ingestão energética total
(VET). Alimentos de baixo índice glicêmico são preferidos para evitar picos de glicose.
• Fibras: Aumentar o consumo para melhorar o controle glicêmico e promover
saciedade.
• Gorduras: O limite de gorduras saturadas deve ser mantido em até 10% do
VET, priorizando fontes de gorduras saudáveis.
• Proteínas: Entre 15-20% da ingestão diária, ajustada de acordo com as
necessidades individuais.
• Micronutrientes:
• Vitaminas e minerais são essenciais para a saúde metabólica e devem ser
suplementados se necessário. Por exemplo, a vitamina D e o magnésio têm impacto
positivo no controle glicêmico.
• Atividade Física:
• A prática regular de exercício físico é fundamental para melhorar a
sensibilidade à insulina e o controle metabólico. O ajuste da dose de insulina é necessário
antes e após a atividade para evitar hipoglicemias.

Com essa abordagem cuidadosa e uma combinação de insulina, dieta adequada e estilo de
vida saudável, é possível minimizar as complicações e melhorar a qualidade de vida dos
pacientes com diabetes tipo 1.

Diabetes Tipo 1 - Complicações

1. Alterações bioquímicas no diabetes não controlado:

• Glicose: Níveis de glicemia elevados (400-500 mg/dL) são comuns e indicam
hiperglicemia significativa. Esses valores exacerbados resultam da incapacidade do
organismo de utilizar glicose por falta de insulina, o que intensifica a gliconeogênese e a
glicogenólise hepáticas.
• Corpos cetônicos: Com o metabolismo da gordura intensificado, corpos
cetônicos como acetoacetato e β-hidroxibutirato aumentam significativamente, gerando
risco de cetoacidose diabética.
• K e outros eletrólitos: A cetoacidose e a desidratação levam a um
desequilíbrio eletrolítico, como a depleção de potássio.
• Colesterol: Em quadros crônicos, níveis elevados de colesterol são
observados, aumentando o risco de aterosclerose.
2. Cetoacidose Diabética (CAD):
• Quando a glicose não está disponível para os tecidos periféricos, a
mobilização dos ácidos graxos se intensifica, e a produção de corpos cetônicos no fígado
aumenta. A falta de insulina favorece a quebra de triacilgliceróis no tecido adiposo, com
ácidos graxos livres entrando na β-oxidação e levando à formação excessiva de cetonas.
• A CAD é uma emergência médica que pode causar:
• Acidose metabólica severa.
• Desidratação extrema e desequilíbrio eletrolítico.
• Risco de coma diabético e morte, se não tratado.
3. Tratamento de Complicações Agudas:
• Reposição de líquidos: Essencial para corrigir a desidratação.
• Correção de eletrólitos: Potássio, sódio e bicarbonato são monitorados e
administrados para corrigir desequilíbrios.
• Administração de insulina: Ajuda a controlar a glicemia e a inibir a lipólise e a
cetogênese.

Diabetes Tipo II

O diabetes tipo II é caracterizado por:

• Resistência à insulina: O corpo não utiliza a insulina de forma eficaz,

causando níveis elevados de glicose no sangue.
• Progressão gradual: Frequentemente não é detectado por muitos anos, o
que pode levar a complicações.
• Fatores de risco: Sedentarismo, dieta inadequada, sobrepeso, idade
avançada e histórico familiar.
• Tratamento: Pode ser gerenciado através de mudanças na dieta, aumento da
atividade física e, em alguns casos, com medicamentos.

Causas e Fatores de Risco

Fatores ambientais e comportamentais:

• Má alimentação: Consumo de alimentos ricos em carboidratos e gorduras

saturadas.
• Falta de atividade física: Estilo de vida sedentário contribui para o acúmulo
de gordura e resistência à insulina.
 • Sobrepeso e obesidade: Principalmente obesidade visceral, aumenta o risco
de resistência à insulina.

Histórico Familiar:

• Pessoas com parentes de primeiro grau diabéticos têm maior chance de

desenvolver a doença.

Triagem e Rastreamento:

• Indivíduos com mais de 45 anos e sobrepeso devem ser rastreados

regularmente.
• Outras indicações para rastreamento incluem níveis elevados de
triglicerídeos e pressão alta.

Resistência à Insulina – Mecanismos

A resistência à insulina envolve uma série de processos celulares:

• Acúmulo de ácidos graxos livres: O excesso de lipídios interfere na

sinalização da insulina.
• Produção de espécies reativas de oxigênio (ROS): Essas moléculas
prejudicam a função mitocondrial e aumentam a inflamação.
• Ativação de vias inflamatórias (JNK e NF-κB): Contribui para uma resposta
inadequada à insulina.
• Diminuição do transporte de glicose: Menor expressão de GLUT4 nas células
musculares e adiposas, resultando em baixa captação de glicose.

Esses mecanismos contribuem para a manutenção de níveis elevados de glicose no

sangue, levando a hiperglicemia crônica. Isso pode evoluir para complicações como
doenças cardiovasculares, neuropatias e nefropatias.
Diabetes Tipo II - Progressão:

• Resistência à insulina: O gráfico ilustra como indivíduos obesos desenvolvem

resistência à insulina, muitas vezes anos antes do diagnóstico de diabetes tipo 2.
• Declínio na secreção de insulina: Pacientes com resistência à insulina
apresentam uma fase inicial de hiperinsulinemia compensatória, seguida por uma falha
progressiva das células beta do pâncreas, levando à hiperglicemia.
• Progressão temporal: Com o passar dos anos, a glicemia em jejum e os
níveis de insulina se alteram significativamente, refletindo a evolução da doença e a
necessidade crescente de intervenção médica.

Consequências & Complicações do Diabetes Tipo II:

• Impacto no metabolismo energético: Vamos falar do impacto da resistência à

insulina no metabolismo dos carboidratos e lipídios, com acúmulo de ácidos graxos e
produção aumentada de VLDL (lipoproteínas de baixa densidade).
• Complicações micro e macrovasculares:
 • Complicações microvasculares: Incluem retinopatia (lesões nos vasos da
retina) e nefropatia (dano renal).
• Complicações macrovasculares: Como doença cardiovascular, resultam do
impacto metabólico nos vasos maiores.
• Progressão clínica: a sequência desde a resistência à insulina até as
complicações avançadas, enfatizando a importância da intervenção precoce.

Diabetes Tipo 1

• Causas: Principalmente autoimune, com destruição das células beta

pancreáticas.
• Progressão: Há fases iniciais assintomáticas com anticorpos positivos até a
manifestação clínica da hiperglicemia.
• Controle: Requer dependência total de insulina e uma abordagem
multidisciplinar, incluindo dieta específica e atividade física.
• Complicações: Cetoacidose diabética é uma complicação comum, exigindo
reposição de líquidos, eletrólitos e insulina.

Diabetes Tipo 2

• Fatores de Risco: Obesidade, sedentarismo, predisposição genética e idade

avançada.
• Progressão: Inicia com resistência à insulina, seguido de declínio na
secreção de insulina pelas células beta.
• Complicações: Afeta órgãos por meio de complicações macrovasculares
(doenças cardiovasculares) e microvasculares (retinopatia, nefropatia).
• Tratamento: Inclui intervenção no estilo de vida e controle farmacológico com
medicamentos como metformina e sulfonilureias.

Tratamento Farmacológico

• Sulfonilureias: Aumentam a secreção de insulina, mas podem causar

hipoglicemia.
• Biguanidas (Metformina): Reduzem a produção hepática de glicose e
melhoram a sensibilidade à insulina.
• Inibidores da Alfa-glicosidase: Retardam a absorção de carboidratos no
intestino.

Essa abordagem prática reforça como é importante a individualização do tratamento em

ambos os tipos de diabetes, considerando tanto os medicamentos quanto o controle
alimentar e a prática de exercícios físicos.

Diabetes Gestacional
 • O diabetes gestacional ocorre exclusivamente durante a gravidez e pode
causar riscos à saúde tanto para a mãe quanto para o bebê.
• Está associado ao desenvolvimento futuro de diabetes tipo 2 em mães e
filhos.
• Entre os riscos estão hiperglicemia durante a gestação e complicações no
parto.

Diabetes Gestacional – Causas e Fatores de Risco

• A lista dos fatores de risco inclui:

• Idade materna avançada.
• Obesidade ou ganho excessivo de peso durante a gestação.
• História familiar de diabetes.
• Condições como síndrome dos ovários policísticos, pré-eclâmpsia e
hipertensão.
• Crescimento fetal excessivo e malformações fetais.
• Baixa estatura materna (menos de 1,50 m).
• O gráfico ao lado mostra o aumento da resistência à insulina durante a
gravidez, especialmente no terceiro trimestre, devido a alterações hormonais normais.

Diabetes Gestacional – Tratamentos e Controle

• O diagnóstico é baseado em diferentes critérios, incluindo:

• Glicemia de jejum ≥ 126 mg/dL.
• Glicemia 2 horas após sobrecarga oral ≥ 200 mg/dL.
• Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 6,5%.
• O acompanhamento envolve monitoramento constante da glicose e, se
necessário, intervenções dietéticas e insulinoterapia.
• Recomenda-se realizar a dosagem da glicemia em todas as gestantes no
pré-natal. Caso seja detectada glicemia alterada, é necessário repetir os exames para
confirmação.

Considerações

O controle adequado é essencial para evitar complicações como macrossomia fetal,

pré-eclâmpsia e partos prematuros.

Metabolismo de Nucleotídeos

Os nucleotídeos têm várias funções celulares essenciais:

• Armazenamento de energia: ATP e GTP.

• Coenzimas: como NAD+ e FAD.
• Sinalização celular: cAMP e cGMP.
 • Intermediários no metabolismo: fundamentais para a replicação do DNA e
transcrição do RNA.

Bases Nitrogenadas: Purinas e Pirimidinas

• Purinas: adenina (A) e guanina (G).

• Pirimidinas: timina (T) e citosina (C) no DNA; uracila (U) substitui a timina no
RNA.
• A piridina, é parte do ácido nicotínico (niacina), essencial na produção de
NAD+.

Essas moléculas desempenham papéis fundamentais na replicação e expressão do

material genético. A divisão entre purinas e pirimidinas ajuda a entender a estrutura e
emparelhamento de bases no DNA e RNA.

Composição dos Nucleotídeos

• Nucleotídeos são compostos por três elementos principais:

1. Base nitrogenada (Purina ou Pirimidina)
2. Pentose (ribose ou desoxirribose)
3. Grupo fosfato (mono, di ou trifosfato)

Essas unidades formam blocos estruturais de RNA e DNA, além de atuarem como
transportadores de energia, por exemplo, na forma de ATP (adenosina trifosfato).

Funções Metabólicas dos Nucleotídeos

• Nucleotídeos atuam como:

• Moedas energéticas: ATP e GTP são essenciais para reações enzimáticas.
• Sinalizadores intracelulares: como cAMP e cGMP em processos de
sinalização.
• Precursores de DNA e RNA: necessários para replicação e transcrição.

Tipos de Nucleotídeos

• AMP, GMP, UMP, TMP são exemplos de nucleotídeos. Cada um contém

diferentes combinações de bases nitrogenadas ligadas a uma pentose e um ou mais grupos
fosfato.

Síntese e Degradação dos Nucleotídeos

 • A síntese pode ocorrer por:
1. Via de novo: a partir de aminoácidos, CO₂ e ribose-5-fosfato.
2. Via de salvamento: reciclando bases nitrogenadas.

A degradação dos nucleotídeos resulta em compostos como ácido úrico (purinas) ou

β-alanina (pirimidinas), que são eliminados ou reutilizados pelo organismo.

Vias de síntese:
• De novo: Formação a partir de moléculas simples como aminoácidos e
ribose. Ocorre principalmente no fígado e em células do sistema imunológico.
• Via de salvação: Reciclagem de bases nitrogenadas provenientes da
degradação de ácidos nucleicos.

Funções dos Nucleotídeos:

• Estrutura do DNA e RNA: Os nucleotídeos são as unidades básicas que

compõem os ácidos nucleicos (DNA e RNA). Eles formam cadeias longas que armazenam
e transmitem informações genéticas.
• Coenzimas (NADH e FADH2): São nucleotídeos modificados que atuam
como transportadores de elétrons em processos metabólicos, como a respiração celular e a
fotossíntese.
• Moeda Energética (ATP): O trifosfato de adenosina é a principal fonte de
energia para a célula, liberando energia ao quebrar uma de suas ligações fosfato.
• Carreadores de grupamentos (UDP): O UDP (uridina difosfato) é envolvido
na transferência de açúcares durante a biossíntese de polissacarídeos.
• Segundos mensageiros (AMPc e GMPc): Atuam na sinalização intracelular,
regulando processos como a ativação de enzimas e a expressão gênica.
• Reguladores alostéricos: ATP e ADP, além de fornecer energia, atuam na
regulação de enzimas, controlando vias metabólicas.
• Neurotransmissores: ATP e derivados podem funcionar como
neurotransmissores no sistema nervoso, participando na comunicação entre células.

Metabolismo dos Nucleotídeos

1. Funções dos Nucleotídeos:

• Estrutura do DNA e RNA: Nucleotídeos são as unidades básicas que formam
os ácidos nucleicos, DNA e RNA, essenciais para armazenamento e expressão da
informação genética.
• Coenzimas: NAD, FAD, e outras coenzimas dependem de nucleotídeos para
atuar como transportadores de elétrons nas vias metabólicas.
• ATP – Moeda Energética: ATP é a principal fonte de energia para reações
celulares.
• Segundos mensageiros: AMPc e GMPc atuam na sinalização intracelular,
regulando processos como resposta hormonal.
 • Reguladores metabólicos e neurotransmissores: ATP e ADP desempenham
funções na comunicação entre células e na regulação alostérica de vias enzimáticas.
2. Síntese de Nucleotídeos:
• Síntese de Novo: A síntese dos nucleotídeos ocorre principalmente no fígado
e em menor escala em células imunes. O precursor inicial é o PRPP
(5-fosforibosil-1-pirofosfato).
• Intermediário Central (IMP): IMP é o precursor tanto para adenina (AMP)
quanto para guanina (GMP).
• Ribose-5-fosfato da via das pentoses: PRPP é formado a partir da
ribose-5-fosfato, um produto da via das pentoses, crucial para a síntese dos nucleotídeos.
3. Regulação da Síntese de Nucleotídeos:
• Feedback Negativo: A síntese de purinas é regulada por inibição alostérica.
Níveis altos de ATP e GTP inibem as enzimas-chave na rota de síntese para evitar
produção excessiva.
4. Vias de Salvamento:
• A reutilização de bases purínicas e pirimidínicas poupadas ocorre em tecidos
com alta demanda de nucleotídeos, como o cérebro. Isso reduz a necessidade de síntese
de novo.
5. Nucleotídeos e Sinalização:
• AMPc e GMPc: Importantes na sinalização celular, modulando atividades de
proteínas quinases e regulando respostas fisiológicas como glicogenólise e lipólise.

Via das Pentoses Fosfato

• A via das pentoses fosfato é essencial para a síntese de ribose-5-fosfato, um

precursor crítico para nucleotídeos e ácidos nucleicos (DNA e RNA). Essa via ocorre
paralelamente à glicólise e tem duas fases:
1. Fase oxidativa: Produz NADPH e ribose-5-fosfato, importantes para a
biossíntese e processos antioxidantes.
2. Fase não oxidativa: Regenera intermediários glicolíticos, como
gliceraldeído-3-fosfato.

Importância da Ribose-5-fosfato

• A ribose-5-fosfato é utilizada na síntese tanto de purinas (adenina e guanina)

quanto de pirimidinas (citosina, uracila e timina). Por isso, esta via é considerada essencial
para a manutenção e produção de material genético.

Conversão de Nucleotídeos

• A síntese de desoxirribonucleotídeos (dNTPs) ocorre através da enzima

ribonucleotídeo redutase, que converte ribonucleotídeos em desoxirribonucleotídeos
necessários para a replicação do DNA.
• Essa enzima é regulada por feedback negativo: quando os níveis de dATP
estão altos, ela é inibida para evitar uma superprodução de dNTPs, o que poderia
comprometer a estabilidade genética.
Inibição Farmacológica das Purinas

• Sulfonamidas: Atuam como análogos de ácido para-aminobenzóico (PABA),

essencial na síntese bacteriana de folato, inibindo o crescimento bacteriano.
• Metotrexato: Inibe a enzima diidrofolato redutase, prejudicando a síntese de
purinas e, por consequência, a divisão celular. É amplamente utilizado em tratamentos de
câncer e doenças autoimunes como a artrite reumatoide.

Esses processos mostram a importância da via das pentoses fosfato tanto na biossíntese
quanto na regulação genética. A intervenção com fármacos específicos em enzimas chave
é uma estratégia eficaz para tratar doenças infecciosas e proliferativas.

Ácido Micofenólico e Metabolismo de Purinas

• Ácido micofenólico é um fármaco imunossupressor utilizado para prevenir a

rejeição de transplantes. Ele atua inibindo a enzima inosina monofosfato desidrogenase
(IMPDH), que converte IMP em GMP, bloqueando assim a proliferação das células
imunológicas (T e B) que dependem da síntese ativa de purinas.
• Esta inibição reduz a produção de nucleotídeos purínicos, comprometendo a
replicação do DNA e o crescimento celular. Por isso, é eficaz para impedir a resposta
imunológica exagerada durante um transplante.

Metotrexato e 5-Fluorouracil – Inibidores de Pirimidinas

• Metotrexato é um quimioterápico e antirreumático que inibe a dihidrofolato

redutase (DHFR), essencial para a síntese de timidilato, uma base pirimidínica. Com isso, o
metotrexato bloqueia a replicação do DNA, sendo útil no tratamento de tumores e artrite
reumatoide.
• 5-Fluorouracil (5-FU) é outro quimioterápico que bloqueia a síntese de
pirimidinas, essencial para a divisão celular. Ele se incorpora no RNA e inibe a enzima
timidilato sintase, interrompendo a replicação do DNA e o crescimento de células tumorais.

Vias de Salvamento de Nucleotídeos

• Na via de salvamento, bases livres como adenina, hipoxantina e guanina são

recicladas para formar nucleotídeos. Isso ocorre com a ajuda de enzimas como HGPRT
(hipoxantina-guanina fosforribosiltransferase), que converte essas bases em IMP e GMP.
• A deficiência de HGPRT, como ocorre na síndrome de Lesch-Nyhan, resulta
no acúmulo de ácido úrico, levando a sintomas de gota e distúrbios neurológicos severos.

Patologias do Metabolismo de Nucleotídeos

• Tabela de distúrbios: Apresenta doenças associadas ao metabolismo das

purinas e pirimidinas.
 • Gota: Acúmulo de ácido úrico devido ao metabolismo inadequado de purinas,
causando inflamação nas articulações.
• SCID (Severe Combined Immunodeficiency): Deficiência da enzima
adenosina desaminase (ADA), levando à imunodeficiência severa, como exemplificado pelo
“menino da bolha”.
• Doença de Lesch-Nyhan: Um defeito enzimático na HGPRT, que provoca
hiperprodução de ácido úrico e automutilação.

Deficiência da Via de Salvamento

• A HGPRT (hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferase) é essencial para

reutilizar purinas. Na sua ausência:
• As purinas são degradadas em ácido úrico, elevando o risco de gota.
• Causa retardo mental e automutilação em pacientes com a Síndrome de
Lesch-Nyhan.

Terapias

• Transplante de medula óssea e reposição de ADA são usados para tratar

SCID.
• Ácido micofenólico: Inibe a síntese de purinas e é usado para prevenir
rejeição de transplantes, bloqueando a resposta imune.
• Metotrexato: Um fármaco que inibe a síntese de pirimidinas e é utilizado no
tratamento de câncer e artrite reumatoide.

Degradação das Purinas: Caminho Bioquímico

As purinas, representadas por adenina e guanina, passam por diversas reações de

degradação no organismo. O processo envolve:

1. Etapas Enzimáticas:
• Guanina é convertida em xantina pela guanina desaminase.
• Adenosina passa por uma sequência de reações que incluem a conversão
em inosina e, finalmente, hipoxantina.
• Ambas as vias convergem na hipoxantina, que é convertida em xantina pela
ação da xantina oxidase.
• A última etapa é a conversão de xantina em ácido úrico, também pela xantina
oxidase.
2. Alopurinol:
O alopurinol é um medicamento inibidor da xantina oxidase, utilizado no tratamento da
hiperuricemia e gota. Sua ação previne a formação excessiva de ácido úrico e a deposição
de cristais nas articulações.
Patologias Associadas à Acumulação de Ácido Úrico

A gota é uma condição inflamatória associada ao acúmulo de cristais de ácido úrico,

especialmente nas articulações. As causas e fatores de risco incluem:

• Excreção renal reduzida de ácido úrico (90% dos casos).

• Produção excessiva de ácido úrico devido a distúrbios enzimáticos (10% dos
casos).
• Álcool: A ingestão alcoólica aumenta a degradação de ATP em adenosina
monofosfato (AMP), o que gera ácido úrico rapidamente.
• Desidratação: Reduz a eliminação renal do ácido úrico, agravando a
hiperuricemia.

Aspectos Clínicos: Gota Crônica e Diagnóstico

A gota é caracterizada por surtos de artrite inflamatória aguda, especialmente nos dedos
dos pés e joelhos. A progressão da doença pode levar ao desenvolvimento de nódulos
tofáceos – acúmulos visíveis de cristais de ácido úrico nas articulações e tecidos moles.

Caso Clínico:

O exemplo ilustra um paciente de 56 anos com histórico de artrite gotosa e consumo

prolongado de álcool, agravando sua condição.

Conclusão

O tratamento da gota inclui:

• Alopurinol: Inibição da produção de ácido úrico.

• Reposição de líquidos e eletrólitos: Reduz a precipitação de cristais.
• Controle alimentar: Reduzir o consumo de alimentos ricos em purinas (como
carne vermelha e frutos do mar).
• Medicamentos anti-inflamatórios: Para alívio dos sintomas durante crises.

Compreender o metabolismo das purinas e a fisiopatologia da gota permite uma abordagem

terapêutica eficaz e direcionada, especialmente em pacientes com fatores de risco como
consumo excessivo de álcool e histórico familiar.

Metabolismo dos nucleotídeos e purinas: Patologias e Tratamentos

• Tratamento para gota:

• Alopurinol: Inibe a enzima xantina oxidase, prevenindo a formação de ácido
úrico. Dessa forma, impede que o ácido úrico cristalize nas articulações e cause inflamação.
• Dieta controlada: Reduz o consumo de carnes e outras fontes de purinas,
diminuindo a formação de ácido úrico.
 • Probenecida: Facilita a excreção renal de ácido úrico, reduzindo sua
concentração no sangue.
• Colchicina e anti-inflamatórios: Usados para tratar a inflamação associada a
ataques agudos de gota.
• Deficiência de adenosina deaminase (ADA):
• A deficiência dessa enzima pode levar à imunodeficiência combinada severa
(SCID), resultando na falta de células T e B funcionais. Isso compromete severamente o
sistema imune e pode ser fatal se não tratada precocemente.
• O tratamento envolve transplante de medula óssea e reposição de ADA,
restaurando a função imunológica.

Metabolismo das pirimidinas e acidúria orótica hereditária

1. Síntese das pirimidinas:

• As pirimidinas são sintetizadas a partir de moléculas simples como aspartato
e carbamoil fosfato, que é um intermediário derivado da combinação de glutamina, CO₂ e
ATP.
• O carbamoil fosfato é condensado com o aspartato para formar carbamoil
aspartato, que eventualmente dará origem ao ácido orótico (orotate), um dos precursores
importantes no metabolismo de nucleotídeos.
2. Formação do UMP e Enzimas Envolvidas:
• O ácido orótico é convertido em UMP (uridina monofosfato) em duas etapas
importantes:
• Orotato-fosforribosil transferase: adiciona um grupo ribose-fosfato ao ácido
orótico, formando orotidina-5’-fosfato.
• Orotidina-5’-fosfato descarboxilase: converte a orotidina-5’-fosfato em UMP,
liberando uma molécula de CO₂.
• A deficiência em qualquer uma dessas enzimas leva à acúmulo de ácido
orótico, causando acidúria orótica hereditária.
3. Acidúria Orótica Hereditária:
• Essa condição rara ocorre devido à falha na síntese do UMP, resultando na
excreção excessiva de ácido orótico pela urina.
• Consequências clínicas:
• Deficiência na produção de pirimidinas essenciais para a replicação do DNA
e síntese de RNA.
• A falta de pirimidinas pode levar a problemas de crescimento e
desenvolvimento, especialmente em crianças.
• Tratamento:
• A administração de uridina exógena é uma estratégia terapêutica eficaz. A
uridina suplementar é convertida em UMP, compensando a via bloqueada.
4. Vias de Salvação de Pirimidinas:
• Em humanos, uma parte das pirimidinas pode ser reciclada por vias de
salvação, utilizando enzimas como a uridina-citidina quinase e timidina quinase. Isso
contribui para a economia de energia e otimiza o metabolismo celular.
Degradação das pirimidinas

1. Beta-alanina e Beta-aminoisobutirato:

• Beta-alanina: Derivado do catabolismo da citosina e da uracila, participa da

síntese da carnosina, um dipeptídeo com propriedades antioxidantes e reguladoras do pH
nos músculos.
• Beta-aminoisobutirato: Produto exclusivo do catabolismo da timina, está
envolvido na síntese e no metabolismo de ácidos nucleicos. É frequentemente encontrado
em níveis elevados na urina como indicador de maior degradação de DNA.

2. Produção de amônia e ureia:

• A amônia liberada durante a degradação das bases nitrogenadas é

convertida no fígado em ureia por meio do ciclo da ureia, evitando a toxicidade da amônia
para o organismo.

3. Dióxido de carbono (CO₂):

• O CO₂ é gerado como subproduto em diferentes etapas do metabolismo das

pirimidinas e é eliminado pela respiração. A produção de CO₂ também tem papel na
regulação do equilíbrio ácido-base no organismo.

Esse processo de degradação das pirimidinas é mais simples do que o das purinas, cuja
catálise pode resultar na formação de ácido úrico, relacionado a doenças como a gota. As
pirimidinas, ao contrário, formam compostos mais facilmente excretáveis, o que evita
problemas metabólicos significativos.

Consumo Global de Álcool e Impactos na Saúde

• Estatísticas Globais de Consumo: Cerca de 2,3 bilhões de pessoas ingerem

álcool regularmente. Mais da metade da população adulta mundial está envolvida no
consumo.
• Impactos na Mortalidade: O álcool é responsável por 3 milhões de mortes
anuais (5,3% das mortes globais), mostrando seu impacto direto na saúde pública.
• Consumo entre Jovens: 27% dos jovens entre 15 e 19 anos consomem
álcool, demonstrando a vulnerabilidade dessa faixa etária.
• Diferença de Gênero: O impacto é mais evidente entre os homens, com 237
milhões afetados por transtornos relacionados ao uso de álcool, comparado a 46 milhões de
mulheres.

Consumo Diário e Limites Seguros

 • Ingestão Média e Padrões: O consumo diário médio é de 33 gramas de
álcool puro, equivalente a:
• 2 taças de vinho (150 mL cada)
• Uma garrafa de cerveja grande (750 mL)
• Dois shots de destilados (40 mL cada)

Não existem níveis seguros de consumo, principalmente durante a gravidez.

Efeitos do Álcool Durante a Gravidez e em Fetos

• Riscos para a Mãe: O consumo de etanol durante a gestação aumenta as

chances de complicações gestacionais, como parto prematuro e pré-eclâmpsia.
• Riscos para o Feto: O álcool é um teratógeno, o que significa que ele pode
causar anormalidades congênitas e danos neurológicos no feto.
• Síndrome Alcoólica Fetal (FASD): Um espectro de distúrbios que inclui
alterações morfológicas e comportamentais em crianças expostas ao álcool intraútero.

Absorção e Excreção do Etanol

• Solubilidade: O etanol é solúvel tanto em água quanto em óleos, o que

permite sua rápida absorção por difusão passiva através das membranas do trato
gastrointestinal.
• Absorção no Trato Gastrointestinal:
• Apenas 0 a 5% é absorvido diretamente na boca, esôfago e estômago.
• A maior parte da absorção ocorre no intestino delgado, onde o etanol passa
para a circulação e é metabolizado pelo fígado.
• Excreção: Cerca de 2 a 10% do etanol ingerido é excretado de forma
inalterada pelos pulmões e rins. Este processo é utilizado em exames de bafômetro, que
medem a concentração de álcool nos gases expelidos.
• Ingestão de Alimentos: A presença de comida no estômago pode reduzir a
absorção do etanol, diminuindo a concentração no sangue e retardando o efeito da
embriaguez.

Embriaguez e Efeitos Tóxicos

• Embreaguez:
• A concentração de 0,15% (150 mg/dL) no sangue já caracteriza embriaguez.
• A concentração letal de etanol é 76 mM ou cerca de 3,5 g/L no sangue.
• Legislação Brasileira:
• Tolerância zero: Medições entre 0,05 mg/L a 0,33 mg/L já configuram
infração gravíssima, podendo levar à suspensão da habilitação.
• Acima de 0,34 mg/L, a infração é considerada crime de trânsito, sujeito a
prisão.

Metabolismo do Etanol
 • Enzimas Envolvidas:
1. Álcool desidrogenase: Converte etanol em acetaldeído. Esta etapa é crucial,
pois o acetaldeído é uma substância tóxica e é responsável por muitos dos sintomas da
ressaca.
2. Aldeído desidrogenase: Transforma o acetaldeído em acetato, um composto
menos tóxico que pode ser metabolizado em água e dióxido de carbono.
• Acúmulo de Acetaldeído:
• Indivíduos com deficiência na enzima aldeído desidrogenase (comum em
algumas populações asiáticas) apresentam acúmulo de acetaldeído, causando sintomas
como vermelhidão facial e mal-estar após o consumo de pequenas quantidades de álcool..

Absorção e Excreção do Etanol

1. Absorção Rápida por Difusão Passiva: Por ser solúvel em água e lipídios, o
etanol atravessa facilmente as membranas celulares. A absorção ocorre principalmente no
intestino delgado, com uma fração mínima absorvida no estômago e esôfago.
2. Excreção: Cerca de 2 a 10% do álcool ingerido é eliminado sem modificação
pelos rins, pulmões e suor. A ingestão concomitante de alimentos pode retardar a absorção,
alterando a concentração sanguínea máxima do álcool.

Metabolismo do Etanol

1. Álcool Desidrogenase (ADH):

• O etanol é inicialmente oxidado pela enzima ADH, convertendo-se em
acetaldeído. Essa etapa ocorre principalmente no fígado e envolve a redução de NAD+ em
NADH, impactando o estado redox celular.
2. Aldeído Desidrogenase (ALDH):
• O acetaldeído, que é tóxico, é rapidamente convertido em acetato pela
ALDH. O acetato, por sua vez, pode entrar no ciclo do ácido cítrico para ser utilizado como
fonte de energia na forma de acetil-CoA.
3. Produção Energética:
• Cada grama de etanol metabolizado gera 7 kcal. Esse alto valor calórico
pode contribuir para a obesidade, especialmente em consumidores crônicos de álcool.

Polimorfismos de ADH e ALDH

• Diferenças genéticas na expressão e atividade das enzimas ADH e ALDH

explicam a variação na tolerância ao álcool entre indivíduos e populações. Por exemplo:
• ADH2*2: Mais comum em populações asiáticas, está associada a um
aumento na produção de acetaldeído, causando efeitos adversos como náuseas e rubor
facial.
• ALDH2*2: Uma variante inativa, também encontrada em populações
orientais, resulta em uma incapacidade de metabolizar o acetaldeído, aumentando o risco
de intoxicação.
Aspectos Clínicos: Intoxicação e Diretrizes

• Níveis de Alcoolemia:
• A concentração letal de etanol é aproximadamente 3,5 g/L. No Brasil, a
política de tolerância zero considera crime dirigir com uma concentração superior a 0,34
mg/L no ar expelido.

Polimorfismos das Aldeído Desidrogenases (ALDH):

• As enzimas ALDH têm dois tipos principais:

• ALDH1: Localizada no citosol das células, essencial para a metabolização
intracelular.
• ALDH2: Enzima mitocondrial, responsável por cerca de 80% do metabolismo
do acetaldeído no fígado. A deficiência em ALDH2 (comum em algumas populações
asiáticas) leva ao acúmulo de acetaldeído, causando efeitos como rubor facial e náuseas, e
aumentando a vulnerabilidade a doenças hepáticas com o consumo de álcool.

Sistema MEOS e CYP2E1:

• MEOS (Microsomal Ethanol Oxidizing System): É um sistema alternativo de

metabolização do etanol, ativado especialmente com consumo crônico de álcool. Envolve o
complexo CYP2E1, uma isoforma do citocromo P450.
• CYP2E1 é altamente expressa no retículo endoplasmático e é induzível:
quanto maior o consumo de etanol, maior a expressão dessa enzima. Isso também
aumenta a metabolização de fármacos e a produção de radicais livres, prejudicando o
fígado.
• O consumo prolongado e em grandes quantidades pode aumentar a
toxicidade de outras drogas, já que o CYP2E1 também é responsável pela oxidação de
compostos como fenobarbital. Assim, há um risco aumentado de interações
medicamentosas.

Etapas do metabolismo do etanol:

1. Efeito da ADH (Álcool-Desidrogenase): Catalisa a oxidação de etanol em

acetaldeído.
• Acetaldeído é um composto altamente tóxico e reativo, relacionado com os
efeitos de ressaca e danos celulares.
2. ALDH transforma o acetaldeído em acetato, uma forma menos tóxica que
pode ser utilizada no ciclo de Krebs para a produção de energia.
3. Acetato é convertido em acetil-CoA pela acetil-CoA sintetase para ser
oxidado e gerar ATP.

Implicações do metabolismo acelerado:

 • Geração de radicais livres: A indução do sistema MEOS aumenta a produção
de espécies reativas de oxigênio (ROS), danificando organelas celulares e contribuindo
para o estresse oxidativo.
• Hepatotoxicidade: O consumo excessivo de álcool está associado à
inflamação hepática e à progressão para doenças como esteatose hepática, hepatite
alcoólica, e cirrose.
• Interação com outras drogas: A indução do CYP2E1 interfere na depuração
de fármacos, aumentando a toxicidade e o risco de overdose.

Metabolismo do Etanol: Produção Excessiva de NADH e Efeitos

Metabólicos

O metabolismo do etanol ocorre principalmente no fígado, e 85-98% do etanol ingerido é

metabolizado via duas enzimas principais:

• Álcool desidrogenase (ADH): converte o etanol em acetaldeído, utilizando

NAD+ como cofator, o que aumenta a proporção de NADH/NAD+ no citosol.
• Aldehído desidrogenase (ALDH): converte o acetaldeído tóxico em acetato.
Essa reação também requer NAD+ e contribui para o acúmulo de NADH.

Esse aumento na relação NADH/NAD+ afeta várias rotas metabólicas:

• Inibição da gliconeogênese: Precursores gliconeogênicos, como piruvato e

oxaloacetato, são desviados para formar lactato e malato, respectivamente. Isso pode
causar hipoglicemia, especialmente após o consumo de álcool em jejum.
• Esteatose hepática: O excesso de NADH promove a síntese de ácidos
graxos e triacilgliceróis, resultando no acúmulo de gordura no fígado, favorecendo a
esteatose.
• Acidose lática: A conversão do piruvato em lactato aumenta os níveis
plasmáticos de lactato, levando a acidose metabólica.

Acetaldeído: Papel na Toxicidade e Uso de Dissulfiram

• Acetaldeído é um metabólito altamente reativo e tóxico que se acumula se a

atividade da ALDH estiver comprometida, causando sintomas como dor de cabeça, rubor e
náusea.
• Dissulfiram, utilizado no tratamento do alcoolismo, inibe a ALDH,
prolongando a presença de acetaldeído no organismo. Esse acúmulo desencoraja o
consumo de álcool devido aos efeitos adversos exacerbados.

Sistema Microsomal Oxidante do Etanol (MEOS) e CYP2E1

• Uma segunda via para metabolizar o etanol é o MEOS, que envolve a

CYP2E1, uma isoenzima do citocromo P450. Essa via é especialmente ativa durante o
consumo crônico de álcool.
 • A CYP2E1 tem alta capacidade para oxidar etanol, mas também gera
radicais livres, aumentando o estresse oxidativo e o risco de lesões hepáticas.

Interferência do Etanol no Metabolismo de Fármacos: Paracetamol

e Hepatotoxicidade

• O consumo crônico de etanol induz a atividade da CYP2E1, o que

potencializa a conversão do paracetamol em NAPQI, um metabólito altamente tóxico. O
NAPQI depleta as reservas de glutationa, essencial para a neutralização de toxinas no
fígado.
• A administração de N-acetilcisteína (NAC) é crítica no tratamento de
intoxicações, pois atua como um precursor da glutationa, ajudando a restaurar a capacidade
de detoxificação do fígado.

Efeitos Crônicos e Estresse Oxidativo Induzido pelo Etanol

• O metabolismo intensivo do etanol aumenta a produção de radicais livres e

diminui a defesa antioxidante do organismo, contribuindo para lesões oxidativas e
inflamação hepática.
• O consumo prolongado de etanol pode resultar em esteato-hepatite alcoólica,
cirrose e, em casos graves, carcinoma hepatocelular.

Com essas explicações, você tem uma visão mais detalhada sobre os mecanismos
metabólicos e tóxicos envolvidos no consumo de etanol. Esses conceitos são fundamentais
para entender as complicações clínicas e o tratamento de intoxicações. Se precisar de mais
alguma parte em mais detalhes, é só avisar!

Toxicidade do etanol:

1. Interferência aguda no metabolismo de drogas:

• O consumo de álcool aumenta a proporção de NADH/NAD⁺, que pode
interferir em processos metabólicos cruciais, como a gliconeogênese. O aumento do NADH
desvia os intermediários da gliconeogênese para a formação de outros compostos, como
lactato, resultando na diminuição da síntese de glicose.
• O consumo de etanol gera acetaldeído, um composto altamente reativo e
tóxico que afeta a síntese proteica e provoca danos às células por meio de radicais livres.
2. Toxicidade crônica:
• O acetaldeído e o estresse oxidativo causado por radicais livres são fatores
centrais na toxicidade crônica. Esses processos danificam as células hepáticas,
promovendo peroxidação lipídica e inflamação.
• A produção excessiva de NADH também contribui para o aumento da
deposição de lipídios no fígado, resultando em esteatose hepática (acúmulo de gordura).
Lesão hepática e fibrose:

• O acúmulo de lipídios, a inflamação crônica e o estresse oxidativo levam à

ativação de células estreladas hepáticas (stellate cells), que iniciam o processo de fibrose.
• A fibrose hepática é caracterizada pela deposição de colágeno e matriz
extracelular ao redor dos hepatócitos e sinusoides, comprometendo a arquitetura e a função
do fígado.
• Com o tempo, essa lesão pode evoluir para cirrose, com perda significativa
da função hepática e riscos aumentados de insuficiência hepática e carcinoma
hepatocelular.

Fibrose Hepática:

A fibrose é um processo de cicatrização crônica que ocorre no fígado devido à inflamação

constante, resultando na perda da arquitetura normal do tecido hepático. Essa alteração
inclui a formação de nódulos e colágeno, com o bloqueio dos sinusoides hepáticos, o que
interfere na circulação e no funcionamento adequado do fígado. Com o aumento da pressão
na veia porta (hipertensão portal), surgem varizes esofágicas que podem se romper,
levando a hemorragias graves no trato gastrointestinal. Além disso, a função hepática
comprometida afeta a produção de proteínas de coagulação, aumentando o risco de
sangramentos.

Testes de Função Hepática:

Níveis elevados de enzimas hepáticas, como AST e ALT, marcadores bioquímicos

indicativos de danos hepáticos. Esse aumento reflete a lesão celular no fígado, comum em
condições como hepatite alcoólica ou cirrose.

Fatores de Suscetibilidade:

• Polimorfismos genéticos nas enzimas ADH (álcool desidrogenase) e ALDH

(aldeído desidrogenase), além das isoenzimas do CYP2E1.
• Diferenças de gênero: mulheres têm menos álcool-desidrogenase gástrica e
maior proporção de gordura corporal, o que reduz a capacidade de metabolizar o etanol.
• Histórico de consumo de álcool: indivíduos com maior histórico desenvolvem
tolerância, o que leva a uma maior dependência das vias metabólicas do MEOS (sistema
microsomal de oxidação do etanol).
Radicais Livres

• Definição: São compostos que possuem um ou mais elétrons

desemparelhados em seu orbital mais externo, o que os torna altamente instáveis e
reativos.
• Reatividade: A busca por estabilidade faz com que os radicais livres
“roubem” elétrons de moléculas vizinhas, iniciando uma cadeia de reações que pode causar
danos celulares. Esses processos são particularmente críticos em ambientes lipídicos
(como membranas celulares), afetando a integridade estrutural.

A Natureza Radical do O₂

• O oxigênio molecular é descrito como um birradical, pois contém dois

elétrons desemparelhados em orbitais distintos.
• Consequências da configuração: Apesar de ser um elemento essencial para
processos metabólicos, o O₂ é relativamente lento para reagir com ligações covalentes
estáveis. Isso ocorre porque seus elétrons desemparelhados precisam ser capturados de
forma controlada.
• Participação enzimática: Em organismos vivos, essa limitação é superada
por meio de enzimas específicas, como as oxigenases e peroxidases, que facilitam reações
envolvendo oxigênio.

Espécies Reativas de Oxigênio (ROS)

• Durante reações bioquímicas, especialmente na mitocôndria, o O₂ pode ser

transformado em várias espécies reativas, como:
• Ânion superóxido (O₂⁻)
• Peróxido de hidrogênio (H₂O₂)
• Radical hidroxila (OH•)

Essas espécies são subprodutos inevitáveis da respiração celular, mas, em excesso,

causam estresse oxidativo ao danificar proteínas, lipídios e DNA.

Papel do Estresse Oxidativo

O acúmulo de radicais livres pode levar a diversas doenças, como:

• Câncer: Danos ao DNA causados por radicais livres.

• Doenças cardiovasculares: Oxidação de lipoproteínas LDL contribui para a
aterosclerose.
• Envelhecimento celular: A degradação cumulativa de estruturas celulares ao
longo do tempo.
EROS: Características Gerais

• Definição e Função: As EROS são compostos que contêm oxigênio e

possuem alta reatividade. Elas surgem como subprodutos do metabolismo normal,
especialmente em processos que envolvem a cadeia respiratória mitocondrial.
• Importância: Apesar de desempenharem funções fisiológicas (como
sinalização celular), quando em excesso, causam estresse oxidativo, danificando proteínas,
lipídios e DNA.

Ânion Superóxido (O₂⁻)

• Reatividade e Solubilidade: O ânion superóxido é muito reativo, mas

apresenta baixa solubilidade em meio lipídico, o que limita sua ação nas membranas
celulares.
• Reações Importantes: Participa na reação de Haber-Weiss, que gera radicais
hidroxil altamente reativos e nocivos. Esta reação é relevante em contextos patológicos
onde há excesso de produção de EROS.

Peróxido de Hidrogênio (H₂O₂)

• Papel Oxidante: Embora não seja um radical livre, o H₂O₂ é considerado um

EROS por ser precursor de radicais hidroxil (·OH), especialmente através da reação de
Fenton.
• Reação de Fenton: Nesta reação, metais de transição como ferro (Fe²⁺)
catalisam a conversão de H₂O₂ em radicais hidroxil. Estes são altamente reativos e
responsáveis por danos celulares significativos.

Impacto Biológico e Patológico

• O excesso de EROS leva a danos em componentes celulares essenciais,

como lipídios e proteínas. Em situações de estresse oxidativo prolongado, as células podem
sofrer apoptose ou necrose.
• Doenças como câncer, doenças neurodegenerativas e cardiovasculares
estão associadas ao desequilíbrio entre a produção de EROS e a capacidade antioxidante
das células.

Peróxido de Hidrogênio (H₂O₂):

 • Solubilidade: O H₂O₂ é solúvel tanto em meio lipídico quanto aquoso,
permitindo sua ação em diferentes compartimentos celulares.
• Produção de Radicais Hidroxil: Em presença de metais de transição (ex.:
Fe²⁺, Cu⁺), o H₂O₂ pode formar o radical hidroxil através da Reação de Fenton, uma reação
extremamente reativa e danosa.
• Precursor de HOCl: O H₂O₂ também é utilizado por células fagocitárias para
produzir ácido hipocloroso (HOCl), um agente bactericida potente, envolvido na defesa
imunológica inata.

Radical Hidroxil (OH•):

• Reatividade Extrema: O OH• é considerado o mais reativo dos EROS,

promovendo danos severos a biomoléculas, como lipídios e DNA.
• Início de Reações em Cadeia: Este radical pode iniciar processos de
peroxidação lipídica, propagando lesões nas membranas celulares e comprometendo a
integridade celular.

Radicais Orgânicos:

• Origem: São gerados quando OH• ou superóxido (O₂⁻) retiram elétrons de

moléculas orgânicas. Esses radicais participam de reações em cadeia, como a peroxidação
lipídica, que danifica a membrana plasmática.
• Impacto na Célula: A peroxidação de lipídios leva à perda de integridade das
membranas e formação de compostos secundários tóxicos, exacerbando danos celulares e
desencadeando processos inflamatórios.

Esses EROS, embora essenciais para certas funções biológicas (como sinalização e defesa
imunológica), quando em excesso podem levar ao estresse oxidativo. O desequilíbrio entre
produção de EROS e capacidade antioxidante da célula pode culminar em disfunção
mitocondrial, envelhecimento precoce, e doenças crônicas, como aterosclerose e câncer.

EROS e ERNOS: Definição e Reatividade

• EROS (Espécies Reativas de Oxigênio) são derivados do metabolismo do

oxigênio, produzidos continuamente em processos celulares, como na cadeia respiratória
mitocondrial.
• Incluem ânion superóxido (O₂⁻), peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e radical
hidroxila (OH•).
• Esses compostos podem iniciar reações em cadeia, levando à peroxidação
de lipídios, danos a proteínas e DNA.
• ERNOS são compostos derivados do radical livre óxido nítrico (NO), um
importante sinalizador celular.
• O NO pode se combinar com o superóxido (O₂⁻) para formar peroxinitrito
(ONOO⁻), um agente oxidante potente que pode causar danos celulares significativos.
Reatividade do Oxigênio Molecular e Formação de EROS

• O oxigênio molecular (O₂) é um birradical, ou seja, possui dois elétrons

desemparelhados em orbitais diferentes, tornando-o altamente reativo, mas seletivo.
• A formação de espécies reativas ocorre em reações enzimáticas e não
enzimáticas. Por exemplo:
• A superóxido dismutase (SOD) converte o ânion superóxido (O₂⁻) em
peróxido de hidrogênio.
• O H₂O₂ pode ser convertido em água via catalase ou, na presença de metais
de transição (como Fe²⁺), gerar o perigoso radical hidroxila (OH•) pela reação de Fenton.

Radicais Orgânicos e Efeitos na Peroxidação Lipídica

• Radicais orgânicos são gerados durante a oxidação de lipídios, o que

compromete a integridade das membranas celulares.
• A peroxidação lipídica cria produtos que iniciam mais reações em cadeia,
exacerbando os danos.

Implicações Biológicas:

• Estresse Oxidativo: O acúmulo de EROS e ERNOS sem a neutralização

adequada por antioxidantes pode levar ao estresse oxidativo, relacionado a doenças
cardiovasculares, neurodegenerativas e ao envelhecimento.
• Sistema Imune: EROS como ácido hipocloroso (HOCl) são usados por
neutrófilos para combater infecções, demonstrando uma função benéfica no contexto
imunológico.

1. EROS e ERNOS: Essas moléculas são extremamente reativas. As EROS

são derivadas do oxigênio molecular, enquanto as ERNOS surgem principalmente da
combinação do óxido nítrico (NO) com outras moléculas, como oxigênio ou ânions
superóxidos, gerando compostos tóxicos como o peroxinitrito (ONOO⁻).
2. Origem das EROS: esses compostos são subprodutos inevitáveis do
metabolismo celular, particularmente da mitocôndria durante a respiração. Até 5% do
oxigênio consumido pelas células é convertido em EROS, e processos inflamatórios ou a
exposição a radiações também intensificam sua formação.
3. Coenzima Q e anion superóxido: A coenzima Q, presente na cadeia de
transporte de elétrons mitocondrial, é uma das principais fontes de anion superóxido,
especialmente quando ocorre vazamento de elétrons durante a respiração celular.
4. Papel das Oxidases, Oxigenases e Peroxidases: Enzimas como o citocromo
P450 e oxidases envolvidas em processos de biotransformação são capazes de gerar
EROS, acidentalmente, ao transferir elétrons para o oxigênio.
Impacto fisiológico: EROS e ERNOS são conhecidos por causar danos celulares por meio
de estresse oxidativo, que pode resultar na peroxidação lipídica, danos ao DNA e
disfunções proteicas. A presença de antioxidantes endógenos, como glutationa, é essencial
para neutralizar seus efeitos, minimizando o risco de doenças como câncer, aterosclerose e
condições neurodegenerativas.

1. Fontes de EROS – Radiação Ionizante: A radiação ionizante, como raios-X e

radiação cósmica, pode quebrar moléculas de água em radicais hidroxil e átomos de
hidrogênio, iniciando processos que afetam estruturas celulares.
2. Danos Causados por EROS em Componentes Celulares: A ilustração mostra
como EROS, como o superóxido e peróxido de hidrogênio, podem danificar proteínas, DNA,
membranas celulares e mitocôndrias. Isso resulta em peroxidação lipídica, aumento da
permeabilidade celular e disfunção de organelas, desencadeando inflamação e morte
celular.
3. Peroxidação Lipídica nas Membranas: O processo é dividido em três fases:
• Iniciação: Um radical hidroxil reage com ácidos graxos poliinsaturados,
formando um radical lipídico.
• Propagação: O radical lipídico reage com oxigênio, formando peróxidos
lipídicos, que continuam o ciclo de danos.
• Terminação: A reação pode ser interrompida pela presença de antioxidantes,
como a vitamina E, prevenindo danos maiores.

Esse mecanismo de peroxidação está associado a doenças inflamatórias e ao

envelhecimento celular, além de ser importante em condições como câncer e doenças
cardiovasculares.

EROS e Componentes Celulares: Proteínas, Peptídeos e DNA

• Susceptibilidade das proteínas: Aminoácidos como prolina, histidina, cisteína

e metionina são vulneráveis ao ataque de radicais hidroxil, tornando-se mais propensos à
degradação proteolítica. Essa alteração é crítica, pois afeta a estrutura e função de
proteínas importantes para a célula.
• Danos ao DNA: A ligação de Fe²⁺ ao DNA facilita a produção localizada de
radicais hidroxil, gerando alterações nas bases nitrogenadas. Um exemplo é a
transformação da guanina em 8-hidroxiguanina, que pode causar mutações se não for
reparada, eventualmente induzindo apoptose ou mutagênese.

Formação de Radicais Livres na Inflamação

Durante a resposta imune, células fagocitárias (como neutrófilos e macrófagos)

desencadeiam uma explosão respiratória para destruir patógenos:
 1. Explosão respiratória: A NADPH oxidase converte oxigênio molecular em
superóxido (O₂⁻).
2. Produção de espécies reativas: O superóxido é transformado em peróxido de
hidrogênio (H₂O₂) e posteriormente em ácido hipocloroso (HOCl) por mieloperoxidases,
aumentando o poder oxidativo contra patógenos.
3. Reação com óxido nítrico (NO): O NO se combina com o superóxido para
formar peroxinitrito (ONOO⁻), um oxidante potente que pode danificar estruturas celulares e
promover estresse oxidativo.

Essas reações são essenciais para eliminar patógenos, mas, se não controladas, podem
levar a danos teciduais devido à produção excessiva de EROS e ERNOS, comprometendo
a integridade celular.

Defesas celulares com foco em antioxidantes e enzimas protetoras

contra o estresse oxidativo

dividindo-se em:

1. Compartimentalização:

• As células protegem-se do acúmulo de radicais livres distribuindo diferentes

enzimas em compartimentos específicos. Por exemplo:
• Catalase é encontrada em peroxissomos.
• Superóxido dismutase (SOD) atua tanto no citosol quanto na mitocôndria.
• Outros antioxidantes, como vitamina E e β-caroteno, estão na bicamada
lipídica das membranas celulares.

Essa compartimentalização minimiza o impacto de espécies reativas e facilita a

neutralização de radicais em compartimentos específicos.

2. Superóxido Dismutase (SOD):

• A enzima SOD é fundamental na conversão do ânion superóxido (O₂⁻) em

peróxido de hidrogênio (H₂O₂), menos tóxico.
• SOD existe em diferentes formas:
• Cu/Zn-SOD: encontrada no citosol.
• Mn-SOD: presente nas mitocôndrias.
• Extracelular Cu/Zn-SOD: protege ambientes extracelulares.

3. Catalase:

• Catalase converte peróxido de hidrogênio (H₂O₂) em água (H₂O) e oxigênio,

impedindo a formação de radicais hidroxila extremamente reativos.
• É encontrada nos peroxissomos, mas também desempenha papéis no citosol
e nas mitocôndrias.
Essas enzimas desempenham papel crucial na proteção celular contra o estresse oxidativo,
evitando danos a proteínas, lipídios e DNA que poderiam levar à disfunção celular e até
morte celular por apoptose. A ação conjunta de SOD e catalase é essencial na manutenção
do equilíbrio redox celular e na defesa contra doenças associadas ao estresse oxidativo,
como doenças neurodegenerativas e cardiovasculares.

Glutationa e Antioxidantes

1. Glutationa (GSH):
• É um tripeptídeo composto por glicina, cisteína e glutamato.
• Atua na neutralização de radicais livres e na regeneração de outros
antioxidantes.
• A enzima glutationa peroxidase usa a glutationa para converter o peróxido de
hidrogênio (H₂O₂) em água, evitando danos oxidativos. Nesse processo, GSH é oxidada
para GSSG (glutationa dissulfeto).
2. Ciclo da Glutationa:
• O ciclo redox é essencial: a glutationa redutase regenera GSH a partir de
GSSG, usando NADPH como doador de elétrons.
• Esse processo é crucial nas mitocôndrias e no citoplasma para manter o
balanço antioxidante.
3. Mitocôndrias como Fonte de EROS:
• A cadeia transportadora de elétrons (CTE) é uma fonte significativa de
espécies reativas de oxigênio (EROS), especialmente na complexa transferência de
elétrons pela coenzima Q.
• Enzimas antioxidantes como a superóxido dismutase (SOD) convertem o
superóxido (O₂⁻) em H₂O₂, e a catalase ou a glutationa peroxidase eliminam esse H₂O₂ para
evitar a formação de radicais hidroxil altamente reativos.
4. Importância Clínica:
• Desequilíbrios na produção e remoção de EROS contribuem para doenças
neurodegenerativas, como Alzheimer e Parkinson, além de distúrbios metabólicos e
cardiovasculares.

Esses mecanismos destacam como as células dependem da compartimentalização e das

enzimas antioxidantes para proteger-se de danos oxidativos. O estudo dessas vias é
essencial para entender patologias relacionadas ao estresse oxidativo e para o
desenvolvimento de terapias antioxidantes.

Defesas Celulares e Antioxidantes Enzimáticos

1. Superóxido Dismutase (SOD):

A SOD catalisa a dismutação do ânion superóxido (O₂⁻) em peróxido de hidrogênio (H₂O₂) e
oxigênio (O₂). Existem três formas principais dessa enzima:
• Citosólica: Depende de Cu/Zn como cofator.
• Mitocondrial: Usa Mn como cofator.
• Extracelular: Também ligada ao Cu/Zn.
Essas diferentes localizações mostram a compartimentalização da defesa antioxidante,
essencial para a regulação precisa do estresse oxidativo em locais específicos.
2. Catalase:
A catalase converte H₂O₂ em água e oxigênio, protegendo as células dos efeitos tóxicos do
peróxido de hidrogênio. Essa enzima é abundante nos peroxissomos, mas também atua no
citosol e mitocôndrias.
3. Glutationa Peroxidase e Redutase:
A glutationa (GSH) é um tripéptido essencial no sistema antioxidante. A GSH peroxidase
reduz o H₂O₂, convertendo-o em água, enquanto a GSH é oxidada para GSSG. A GSH
redutase regenera GSH a partir de GSSG, usando NADPH da via das pentoses.

Estresse Oxidativo

• O estresse oxidativo ocorre quando há um desequilíbrio entre a produção de

espécies reativas de oxigênio (EROS) e a capacidade antioxidante da célula. Isso resulta
em danos às proteínas, lipídios e DNA, contribuindo para o desenvolvimento de várias
doenças.
• As principais condições relacionadas ao estresse oxidativo incluem:
• Doenças neurodegenerativas como Parkinson e Alzheimer.
• Diabetes e complicações vasculares.
• Isquemia/reperfusão (por exemplo, após um AVC).
• Envelhecimento precoce e câncer.

Scavengers Não Enzimáticos

Além das enzimas, moléculas como a vitamina E, ácido ascórbico (vitamina C) e

carotenoides também desempenham papéis importantes. Elas interrompem as reações em
cadeia de radicais livres ao doar elétrons, neutralizando assim os radicais e prevenindo
danos celulares.

O conhecimento desses sistemas é fundamental para entender como a célula combate

constantemente o estresse oxidativo e mantém sua integridade. Isso também é relevante
para a prática clínica, já que antioxidantes e estratégias que modulam o estresse oxidativo
são investigados no tratamento de várias doenças crônicas e degenerativas.

Estresse Oxidativo: Aterosclerose

• Oxidação de LDL: A formação de espécies reativas de oxigênio (EROS)

oxida lipoproteínas de baixa densidade (LDL), tornando-as mais aterogênicas.
• Captação por macrófagos: Macrófagos fagocitam LDL oxidada,
transformando-se em células espumosas e contribuindo para a formação de placas
ateroscleróticas. Essas placas aumentam o risco de eventos cardiovasculares como infarto.
Isquemia e Reperfusão

• Isquemia: Privação de oxigênio e nutrientes impede a respiração celular

aeróbica. Isso acumula NADH e reduz a capacidade das células de gerar energia.
• Reperfusão: Quando o fluxo sanguíneo é restabelecido, a geração súbita de
EROS pode exceder a capacidade antioxidante das células, causando lesões.

Envelhecimento e Neurodegeneração

• Lipofuscina: A peroxidação lipídica leva ao acúmulo de lipofuscina, pigmento

encontrado no citoplasma de células envelhecidas. É comum em tecidos neurais, indicando
falhas no catabolismo intracelular ao longo do envelhecimento.
• Neurodegeneração: O estresse oxidativo tem papel central em doenças
neurodegenerativas como Alzheimer e Parkinson, onde a acumulação de danos oxidativos
compromete a função neural.

Inativação da Dopamina

• A enzima monoamina oxidase (MAO) degrada a dopamina, um

neurotransmissor essencial. Durante esse processo, ocorre a geração de peróxido de
hidrogênio (H₂O₂).
• O H₂O₂ é um subproduto tóxico que precisa ser eliminado. Se não for
degradado eficientemente, pode participar de reações como a reação de Fenton, gerando
radicais hidroxil altamente reativos.

Produção Mitocondrial de Superóxido

• A mitocôndria é uma importante fonte de espécies reativas de oxigênio

(ROS) através da cadeia de transporte de elétrons. A superóxido dismutase (SOD) converte
superóxido em H₂O₂, mas se o ferro estiver presente em concentrações elevadas, ele pode
catalisar a formação de radicais hidroxil.

Geração de ERNOS (Espécies Reativas de Nitrogênio e Oxigênio)

• O óxido nítrico (NO) produzido pela óxido nítrico sintase pode reagir com o
superóxido para formar peroxinitrito (ONOO⁻), um agente oxidante potente que pode
danificar DNA, lipídios e proteínas.
Lipofuscina e Degeneração Neuronal

• A oxidação lipídica e proteica resulta na formação de lipofuscina, um

pigmento que se acumula nas células, indicando dano oxidativo crônico.
• A degeneração neuronal causada por esses processos culmina em menor
liberação de dopamina, um dos marcadores patológicos da doença de Parkinson.

Esse ciclo de estresse oxidativo afeta negativamente o sistema nervoso, causando danos
irreversíveis e contribuindo para o declínio cognitivo e motor em condições
neurodegenerativas.