Aula - 06 - Intoxicacao Por Medicamentos

CENTRO DE CONTROLE DE INTOXICAES DE SO PAULO CCI/SP
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INTOXICAES POR MEDICAMENTOS

DARCILA ALVES DO AMARAL
Coordenadora do CCI/SP
Disque-Intoxicao
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Biblioteca virtual em Toxicologia: www.tox.bvs.br
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Objetivos especficos
Identificar as principais intoxicaes por
medicamentos, as circunstncias de exposio e os
grupos etrios;
Conhecer a disposio, os mecanismos de ao e os
espectros de efeitos dos frmacos;
Conhecer os principais mtodos de diagnstico e
tratamento das intoxicaes por medicamentos;
Aplicar e difundir as informaes adquiridas, visando
melhorar a assistncia sade da populao e a
preveno das intoxicaes.
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Contedo
Importncia das intoxicaes por medicamentos

Diagnstico e tratamento das intoxicaes por
medicamentos em adultos e crianas

Preveno de seqelas e novas ocorrncias
Discusso de casos clnicos
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Intoxicao por medicamentos

Importncia do tema
30,4% dos casos registrados de exposio
humana a substncias txicas (SINITOX, 2000)

42,5% das exposies humanas registradas
pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331)
Experincia do CCI/SP
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Intoxicaes por medicamentos CCI/SP, 2001

Distribuio por grupo etrio e ao teraputica
60
50-59
40-49
30-39
20-29
15-19
10-14
5-9
1-4
<1
Sistema nervoso central

Sistema respiratrio
Hormonais
Antimicrobianos
Analgsicos/antipirticos/antiinflamatrios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
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Distribuio por circunstncia e ao teraputica
ignorada
outra
violncia/homicdio
tentativa de aborto
tentativa de suicdio
abuso
abstinncia
automedicao
erro de administrao
prescrio mdica
uso teraputico
ocupacional
acidente individual
Sistema nervoso central
Sistema respiratrio
Hormonais
Antimicrobianos
Analgsicos/antipirticos/antiinflamatrios
Sistema cardiovascular
Nutrientes
Outros
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Distribuio por grupo farmacolgico ou nome genrico
800
benzodiazepnicos
desconhecido
fenobarbital
700
antidepressivos cclicos
hormnio gonadotrfico
fenotiaznicos
600
carbamazepina
vitaminas
antibacterianos
500
paracetamol
anti-histamnico
diclofenaco
400
anti-hipertensivos
dipirona
salicilatos
300
haloperidol
anti-spticos
antiemticos
200
antidepressivos ISRS
antiespasmdicos
nafazolina
100
estimulantes centrais
salbutamol
outros antiepilticos
diurticos
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Intoxicaes por psicofrmacos CCI/SP, 2001

Distribuio por grupo farmacolgico ou princpio ativo
benzodiazepnicos
fenobarbital
9,4%
10,2%
fenotiaznicos
5,6%
4,7%
4,3%
3,7%
10,5%
9,0%
10,8%
31,6%
carbamazepina
haloperidol
2,5%
antidepressivos ISRS
1,5%
cafena
1,4%
outros antiepilticos
1,3%
antiparkinsonianos
1,0%
outros antidepressivos
0,9%
sedativos vegetais / n.e.
0,3%
outros antipsicticos
0,2%
anestsicos locais
outros ansiolticos / hipnticos
83% desta apresentao aborda os psicofrmacos
anestsicos gerais
psicoestimulantes
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BENZODIAZEPNICOS
INDICAO TERAPUTICA:
Sedativos, hipnticos, anticonvulsivantes, ansiolticos, relaxantes

musculares, coadjuvante anestsico, etc
MECANISMO DE AO:
Stio de ao principal: sistema nervoso central

Potencializam a inibio neural mediada pelo cido -aminobutrico
(GABA), aumentando a freqncia de abertura dos canais de cloro
Uso continuado: tolerncia e dependncia
TOXICIDADE:
Relativa segurana no uso oral

ndice teraputico elevado
Crianas e idosos mais sensveis
bitos: raros - associao com outros depressores do sistema
nervoso central
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BENZODIAZEPNICOS: TOXICOCINTICA
ABSORO
Bem absorvidos no tubo gastrintestinal

Concentrao mxima plasma: de 30 min a 2 h
DISTRIBUIO
A maioria se liga fortemente a protenas plasmticas
(Diazepam - 98 a 99%); podem acumular-se na gordura
Volume de distribuio aproximadamente 1,5 L/kg
BIOTRANSFORMAO
Heptica, P450 (oxidao) - subprodutos ativos e

inativos.
Conjugao glicurnica - subprodutos inativos.
EXCREO
Principalmente pela via urinria, como subprodutos
conjugados inativos ou livres (cerca de 2% inalterados)
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BENZODIAZEPNICOS: INTERAES
DEPRESSORES DO sistema nervoso central : lcool, barbitricos,

opiides, antidepressivos, fenotiazinas, anestsicos etc potenciam efeitos no sistema nervoso central aumentando o risco
de depresso respiratria e a hipotenso.
INIBIDORES ENZIMTICOS (P450): cimetidina, eritromicina,

bloqueadores de canais de clcio, contraceptivos orais, dissulfiram
e ciprofloxacino, reduzem a eliminao dos benzodiazepnicos.
INDUTORES ENZIMTICOS (P450): lcool, fenobarbital,

carbamazepina, fenitona aumentam a eliminao dos
benzodiazepnicos, reduzindo seus efeitos.
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BENZODIAZEPNICOS: EFEITOS CLNICOS

INTOXICAO AGUDA
Sonolncia, letargia, sedao, ataxia, confuso mental,
dificuldade de fala, hipotonia, hiporreflexia e amnsia.
Ritmo e freqncia cardaca; dimetro e reflexo pupilar
permanecem normais na ausncia de hipxia.
Raramente h coma profundo e depresso grave de funes
vitais: hipotenso, hipotermia e depresso respiratria.
Excitabilidade paradoxal: alguns pacientes podem
apresentar reaes caracterizadas por agitao, ansiedade,
nervosismo, hostilidade, agresso.
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BENZODIAZEPNICOS: TRATAMENTO
Assistncia respiratria e manuteno dos sinais vitais

Descontaminao em casos de ingesto:
no induzir vmitos (efeitos iniciam em 30 minutos);
paciente consciente administrar carvo ativado e catrticos;
paciente inconsciente: lavagem gstrica com prvia intubao
nasotraqueal.
Tratamento de suporte:
hipotenso: fluidos endovenosos, vasopressores se necessrio;
manter equilbrio hidroeletroltico;
hiperexcitabilidade paradoxal: no usar barbitricos exacerba o
quadro ou prolonga a depresso;
abstinncia: doses decrescentes de diazepnico de curta
durao.
Antdoto: FLUMAZENIL - reverte sedao dos benzodiazepnicos
com melhora dos efeitos respiratrios. NO substitui a assistncia
respiratria.
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FLUMAZENIL - LANEXAT
MECANISMOS DE AO
Inibio competitiva com o complexo benzodiazep nico-GABA

nos receptores do sistema nervoso central
Reverte alguns componentes da hipoventilao induzida por
benzodiazepnicos (funo respiratria parcialmente melhorada)
No altera a farmacocintica dos benzodiazepnicos
No antagonista dos frmacos que atuam em outros receptores
do sistema nervoso central . Ex.: opiceos, barbitricos e lcool.
INDICAES
Intoxicaes graves em que se desconhece o agente (teste)

Intoxicaes graves por benzodiazepnicos
Intoxicaes por benzodiazepnicos associados a outros agentes
depressores
Intoxicaes graves por benzodiazepnicos em crianas, idosos e
debilitados (tratamento de suporte mais difcil).
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FLUMAZENIL - LANEXAT
APRESENTAO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL)
TESTE DIAGNSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de
antidepressivo cclico)
Infundir por via EV lentamente (15 segundos)
Crianas: 0,01 mg/kg at obter resposta (mximo 1 mg)
Adultos: 0,1 mg/min at 1 mg (mximo de 5 mg em 10 min)
TRATAMENTO
Adultos: 0,1 a 1 mg/h em SG 5% ou SF Infuso EV contnua
Dose mxima utilizada em adultos: 100 mg/dia.
O uso do flumazenil contra-indicado (antidepressivos cclicos)

em intoxicaes por vrios frmacos que causam convulses e
arritmias cardacas.
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BARBITRICO
S
Frmaco
T (h)
Durao
do efeito (h)
Dose hipntica
adultos (mg)
Nvel txico
mnimo (mg/L)
Ao ultra-curta
metohexital
tiopental
1-2
6 - 46
< 0,5
< 0,5
50 - 120
50 - 75
>5
>5
100 - 200
100 - 200
> 10
> 10
Ao curta
pentobarbital
secobarbital
15 - 48
15 - 40
>3-4
>3-4
Ao intermediria
amobarbital
aprobarbital
butabarbital
8 - 42
14 - 34
34 - 42
>4-6
>4-6
>4-6
65 - 200
40 - 160
50 - 100
> 10
> 10
> 10
50 - 100
100 - 320
> 30
> 30
Ao longa
mefobarbital
fenobarbital
11 - 67
80 - 120
> 6 - 12
> 6 - 12
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FENOBARBITAL
DOSE HIPNTICA:
Adultos: 100 200 mg (mx. 400-600 mg/dia)
Crianas: 5 a 8 mg/kg
DOSE LETAL ESTIMADA:
Fenobarbital: 5 a 10 g
DOSE TXICA:
Adultos: 18 36 mg/kg
Crianas: 10 mg/kg
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BARBITRICOS: DISPOSIO CINTICA

ABSORO
Principalmente no intestino delgado
DISTRIBUIO
Maior afinidade pelos tecidos com alto teor lipdico
Ligao protica varivel: 5 a 88% (PhB 40-60%)
Nveis na circulao fetal ~ plasma materno
BIOTRANSFORMAO
Heptica sistema enzimtico microssomal
metablitos inativos
(25% do fenobarbital so eliminados in natura)
EXCREO
Principalmente renal
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BARBITRICOS TOXICODINMICA
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Potencializam os efeitos do GABA nos canais de cloro. Altas doses: ao
GABA-mimtica.
SISTEMA NERVOSO PERIFRICO

Depresso seletiva ganglionar, diminuem a excitao nicotnica produzida
pelos steres da colina, levando hipotenso.
SISTEMA RESPIRATRIO
Deprimem o impulso respiratrio e os mecanismos responsveis pelo ritmo da
respirao, mas afetam pouco os reflexos protetores.
SISTEMA CARDIOVASCULAR
Doses hipnticas afetam pouco a funo cardaca e a presso arterial.
Doses altas: diminuem a contrao do miocrdio e deprimem a musculatura
dos vasos.
SISTEMA DIGESTIVO
Diminuem o tnus da musculatura trato gastrintestinal, retardando o seu
esvaziamento.
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FENOBARBITAL
Parmetros farmacocinticos
pKa = 7,3
Vd = 1 L/ kg
T1/2 = 80 120 h
LP = 40 60%
Equao de Henderson-Hasselbalch
pH = pKa + log { [no ionizada] / [ionizada] }
pH = pKa + log 1
pH = pKa
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BARBITRICOS
MANIFESTAES CLNICAS
INTOXICAO LEVE
Sonolncia ataxia
confuso mental linguagem incompreensvel
alteraes visuais subjetivas
INTOXICAO MODERADA
INTOXICAO GRAVE
COMA
Sono profundo ou torpor

pouca manifestao espontnea
Pupilas: normais, miticas ou midriticas

freqentemente se alteram: miose midrase
reflexo luz preservado ou pupilas fixas
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ESCALA DE COMA DE REED

GRAU I
No responde a estmulos verbais
Responde a estmulos dolorosos
Reflexos superficiais e profundos presentes
Respirao adequada (freqncia e amplitude)
Presso arterial normal e estvel
GRAU II
No responde a estmulos dolorosos
Reflexos superficiais diminudos ou ausentes
Reflexos profundos presentes
Respirao normal ou lenta com amplitude normal
Presso arterial normal e estvel
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ESCALA DE COMA DE REED

GRAU III
Reflexos superficiais e profundos ausentes
Respirao lenta e amplitude normal
Presso arterial normal ou diminuda, mas estvel
GRAU IV
Reflexos superficiais e profundos ausentes
Depresso respiratria - assistncia ventilatria
Instabilidade hemodinmica - suporte
Hipotermia
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BARBITRICOS LABORATRIO
ANLISES TOXICOLGICAS
QUALITATIVAS
Quadros graves idosos crianas

Diagnstico diferencial com outros depressores do sistema
QUANTITATIVAS
Nvel srico de fenobarbital guia aproximado da gravidade
10 - 20 g / mL: nvel teraputico como anticonvulsivante
> 30 g / mL: nvel txico nistagmo, ataxia e sonolncia (NT)
60 - 80 g / mL: intoxicao moderada (T) ou grave (NT)
> 80 g / mL: intoxicao grave inclusive nos tolerantes
ALCOOLEMIA quadros graves, farmacodependentes, tentativas
de suicdio e crianas maltratadas
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BARBITRICOS LABORATRIO
ANLISES BIOQUMICAS
Hemograma, eletrlitos, glicemia, urina tipo I,
provas de funes heptica e renal
OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES

Raio X de trax pneumonia aspirativa
Raio X e CT de crnio Traumatismo cranio-enceflico
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BARBITRICOS: TRATAMENTO GERAL

COMA Suporte para condies vitais e respiratrias:
aspirao de secrees de vias areas
intubao endotraqueal
ventilao mecnica se necessrio
correo de desequilbrios hidreletroltico / acido - bsico
HIPOTENSO - CHOQUE Infuso de fluidos cristalides e
aminas vasoativas se necessrio
HIPOTERMIA - HIPERTERMIA Medidas fsicas
verificar possibilidade de infeco
DESCONTAMINAO GI Lavagem gstrica
carvo ativado
catrticos
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BARBITRICOS: TRATAMENTO ESPECFICO

ALCALINIZAO DE URINA (bicarbonato de sdio)
Indicada para frmacos com baixa ligao protica (at 50%),
baixo pKa e reabsoro tubular lenta
(fenobarbital: pKa = 7,3
LP = 50%
Vd = 1 L/kg)
se pH-U ~ pKa: excreo fenobarbital em 5 a 10 vezes
DOSE INICIAL
1 - 2 mEq/kg de peso IV em 2h ou at pH do sangue = 7,45
DOSE DE MANUTENO
1 - 1,5 mEq/kg diludos em 1 L de SG 5% + KCl - Infundir 2 a 3 mL/kg/h
Controlar gotejamento para manter dbito urinrio > 2 mL/kg/h e
pH urinrio entre 7,5 e 8,0 (medir com fita a cada 2 h).
OUTROS MTODOS
Diurese forada?
Dilise peritoneal
Hemoperfuso com carvo ativado
Hemodilise
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ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
Utilizados no tratamento da depresso e de

outros transtornos psquicos.
ndice teraputico baixo:

prximo ao nvel txico.
nvel
teraputico
Principais agentes: amitriptilina e imipramina
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ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS
Ao em sistema nervoso central e SNP:

bloqueia os stios receptores de dopamina
inibe a recaptura de norepinefrina e serotonina
Altas concentraes: bloqueio dos canais de sdio,

interferindo na conduo nervosa
Causas freqentes de bito: complicaes cardacas

diminuio na conduo eltrica cardaca
bloqueio dos receptores muscarnicos
bloqueio dos receptores 1-adrenrgicos
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ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

Sndrome complexa: evidente carter anticolinrgico
Fase I (12-24 h):

excitao, delrios, alucinaes, hipertermia,
mioclonias, convulses tnico-clnicas, distonias
Fase II (24-72 h):

coma, depresso respiratria, hipxia,
hiporreflexia, hipotermia e hipotenso
Fase III (>72 h):

retorno ao quadro de agitao, delrios e marcada
sndrome anticolinrgica
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Manifestaes cardacas
Depresso miocrdica e arritmias cardacas que
surgem, em geral, nas primeiras horas e podem
retornar na terceira fase, especialmente em casos
graves:
- taquicardia supraventricular
- distrbios atriais e ventriculares
- retardo na conduo
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Exames complementares
hemograma
glicemia e eletrlitos
uria e creatinina
CPK, frao MB e DHL
provas de funo heptica
gasometria arterial
ECG (monitorizao)
radiografia de trax
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Descontaminao gastrintestinal:
Lavagem gstrica
Carvo ativado: dose nica; doses repetidas sem eficcia
comprovada
Alteraes do sistema nervoso central

Agitao, delrios e alucinaes:
no h indicao formal de anticolinestersicos (fisostigmina);
contra-indicado o uso de neurolpticos, pela piora dos sinais
anticolinrgicos;
prefere-se a sedao com diazepam;
Hipertermia: controle com medidas fsicas;

Convulses: diazepam ou barbitricos;
Coma: medidas habituais de suporte.
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Alteraes cardiovasculares:
Taquicardia sinusal: em geral no necessrio
Taquicardia supraventricular: alcalinizao,
betabloqueadores, bloqueadores de canal de clcio
Distrbios de conduo: alcalinizao,marca-passo
Arritmia ventricular: alcalinizao, lidocana, isoproterenol
(torsade de pointes)
Hipotenso: Trendelemburg, fluidos e aminas vasoativas
Suporte respiratrio e nutricional

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ANTIDEPRESSIVOS IRSS
PRINCIPAIS FRMACOS - DOSES TXICAS/LETAIS
Fluoxetina (Prozac): DT > 600 mg e DL > 2 g
Paroxetina (Aropax): DT > 850 mg; sem descrio de bitos
Sertralina (Zoloft): DT > 1g; casos graves > 2g - sem relatos de
bitos
Citalopram (Cipramil): DT e DL no estabelecidas, DL > 2 g (?)

Fluvoxamina (Luvox): DT > 1g; sem descrio de bitos
Venlafaxina (Efexor): DT > 1 g; sem descrio de bitos
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ANTIDEPRESSIVOS ISRS - CLNICA

Sonolncia, nuseas, vmitos, taquicardia, hipertenso, tremores;
depresso do nvel de conscincia, crises epilpticas, sinais
anticolinrgicos, hipertermia, alteraes ECG
SINDROME SEROTONINRGICA:
Leve: tremores, confuso, incoordenao, movimentos coricos,
midrase
Moderada: inquietude, agitao, hiperreflexia, ataxia, rubor, diaforese
Grave: delrio, trismo, rigidez, hipertermia, mioclonias, diarria
Do ponto de vista clnico: coma, crises epilpticas e hipertermia (maior

gravidade)
Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confuso

mental, ataxia e crises epilpticas
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ANTIDEPRESSIVOS ISRS: TRATAMENTO
Aspirao de vias areas e oxigenao

Descontaminao gastrintestinal: lavagem gstrica e carvo ativado
Suporte das funes vitais
Controle da hipertermia com medidas fsicas
Controle de agitao e convulses com benzodiazepnicos
Rigidez muscular: diazepam
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ANTIPSICTICO
S
Empregados no tratamento sintomtico das psicoses

(esquizofrenia e distrbios bipolares)
relacionados estruturalmente: fenotiazinas (clorpromazina,

flufenazina, tioradizina), butiferonas (haloperidol, triperidol) e
tioxantenos (tiotixeno)
estruturalmente diferentes: sais de ltio, derivados do indol,

dibenzodiazepinas (clozapina, loxapina)
OBS: frmacos de ndice teraputico alto (exceto ltio), superdosagem

no oferece riscos graves, exceto se associados a outros agentes
txicos
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ANTIPSICTICOS: Neurolpticos
MECANISMOS DE AO - EFEITOS
Efeitos anticolinrgicos: taquicardia, mucosas

secas, midrase, rubor, etc.
Bloqueio alfa-adrenrgico: hipotenso e miose
Bloqueio dos receptores dopaminrgicos:
reaes extrapiramidais
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ANTIPSICTICOS: Neurolpticos
DOSES TERAPUTICAS E TXICAS (VARIVEIS)
Dose teraputica = 200 - 2.000 mg

reaes extrapiramidais, sintomas
anticolinrgicos, hipotenso ortosttica e sndrome

neurolptica maligna.
Dose txica: 2-10 g
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ANTIPSICTICOS: CLNICA
Doses teraputicas: reaes distnicas, torcicolo,

espasmos musculares, crises oculgiras, rigidez e sinal da
roda dentada
Intoxicaes leves: alm das distonias, sedao, miose,
hipotenso ortosttica, taquicardia, pele e boca secas e
reteno urinria
Casos graves: convulses, coma, depresso respiratria e
distrbios da termorregulao
ECG: QT, QRS e PR; ST e alterao de onda T/U

Sndrome neurolptica maligna: alterao da conscincia,
rigidez, hipertermia, rabdomilise e acidose ltica (bitos
em 20-30% dos casos)
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ANTIPSICTICOS: TRATAMENTO
Reaes distnicas agudas

Diazepam 10 mg; repetir, se necessrio
Biperideno (Akineton ): 5 mg EV / IM; repetir, se necessrio, a
cada 6h
Sndrome Neurolptica Maligna

Tratamento de suporte
Diminuio da temperatura com medidas fsicas
Dantrolene sdico: 2-3 mg kg/dia, 6/6h at 10 mg/kg/dia
Manuteno oral: pelo menos 1 mg/kg 4/4h por 48 h
Bromocriptina: 2,5-10 mg VO, aumentar para 20 mg/dia se no
houver melhora em 24 h
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CARBAMAZEPINA
Anti-epilptico oral de estrutura semelhante aos

antidepressivos tricclicos
Freqentemente envolvida em tentativas de suicdio
Intoxicao geralmente leve ou moderada, raros
casos de bito, exceto se associada a outros
agentes depressores do sistema nervoso central
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CARBAMAZEPINA: DIAGNSTICO
MANIFESTAES CLNICAS
Sinais e sintomas predominantemente neurolgicos:

sonolncia, confuso mental, ataxia, movimentos
coreiformes, nistagmo, convulses e coma (altas
doses)
Oscilao de nvel de conscincia e sinais

anticolinrgicos: taquicardia, prolongamento do
intervalo QT, retardo na conduo e bloqueio
atrioventricular
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CARBAMAZEPINA: DIAGNSTICO
EXAMES COMPLEMENTARES
Anlises bioqumicas: testes de funo heptica e

renal, glicemia, eletrlitos, gasometria arterial, CK / CKMB
Eletrocardiograma: arritmias
Anlises toxicolgicas: em geral no so necessrias,
exceto em suspeita de ingesto de outros frmacos
associados.
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CARBAMAZEPINA: TRATAMENTO
Medidas gerais e de suporte: semelhantes s

descritas para o tratamento da intoxicao por
Remoo extracorprea: hemoperfuso com CA

pode ser benfica em casos graves, que no
respondem bem s medidas de suporte
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PARACETAMOL - HISTRICO
1893 VON MERING:
Primeira descrio como analgsico e antipirtico
1940 BRODIE E AXELROD:
Confirmao das propriedades farmacolgicas
FENACETINA
PC
ACETANILIDA
1950 Universalmente empregado como analgsico /

antipirtico
1966 Primeira descrio de intoxicao aguda
NECROSE HEPTICA SEVERA
BITO
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PARACETAMOL
CARACTERSTICAS E USOS
N acetil p aminofenol; paracetamol ou acetaminofeno
Acetilao
P - aminofenol
Paracetamol
cido actico
anidrido actico
USOS:
Analgsico, antipirtico, antiinflamatrio
DOSE TERAPUTICA:
Adultos: 0,5 1,0 g VO, 4/4 ou 6/6 h. Mximo: 4 g/dia
Crianas: 10 15 mg / kg / dose VO, 4/4 ou 6/6 h
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PARACETAMOL: TOXICIDADE
USO TERAPUTICO:
Efeitos nocivos raros
DOSES EXCESSIVAS
Hepatotxico e nefrotxico
DOSES TXICAS:
Adultos: 6 7,5 g
Dano heptico aps consumo dirio de 5g
Crianas: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianas at 6
anos)
bitos: 15 g
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PARACETAMOL - TOXICOCINTICA
ABSORO
Gastrintestinal rpida e quase completa
Biodisponibilidade oral: 88%
DISTRIBUIO
Distribui-se por todos lquidos corporais - VD = 1 L / kg
LP insignificante em doses de at 60 ng/mL
Em intoxicaes agudas: LP = 20 50%
MEIA VIDA
T : 1 a 4 h em dose teraputica
2,9 h na intoxicao sem dano heptico
7,6 h na intoxicao com dano heptico
Tempo at o efeito mximo: 1 a 3 h
Tempo de concentrao mxima: 0,5 a 2 h
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PARACETAMOL - TOXICOCINTICA
BIOTRANSFORMAO
EXCREO
Fgado
Rins
cido. glicurnico (60%)
90 100%
conjugados
em 24 h
Sulfato (30%)
Cistena (3%)
Bioativao CIT. P 450 (4%)
NAPQI
GSH
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PARACETAMOL: TOXICODINMICA
EFEITO TERAPUTICO:
Inibe a sntese de prostaglandinas no
sistema nervoso central e na periferia
atravs da inibio da ciclo-oxigenase
Intensifica a ao do ADH pela inibio da
sntese renal de prostaglandinas
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PARACETAMOL: TOXICODINMICA
O subproduto obtido atravs do sistema P450 oxidase
hepatotxico (N-acetil-benzoquinoneimina - NAPQI)
NAPQI reage com os grupamentos SH da glutationa (GSH),
produzindo o cido mercaptrico-cistena
Em superdosagem, a produo do NAPQI excede a
capacidade de conjugao com GSH (70%) e o NAPQI reage
diretamente com as macromolculas hepticas, as protenas
tilicas (PSH) (ligao covalente)
Oxidao de PSH e tiis no proticos peroxidao lipdica
e distrbio da homeostase do on clcio intracelular (morte
celular)
O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo
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PARACETAMOL: CLNICA
FASE 1 (30 min a 24 h)

Sintomatologia inespecfica
Anorexia, nusea, vmitos, palidez e diaforese
Mal estar geral
FASE 2 (24 a 72 h)
Sintomatologia mais evidente e alteraes laboratoriais
Dor no hipocndrio direito
Elevao de enzimas hepticas e bilirrubinas
Prolongamento do tempo de protrombina (TP)
Trombocitopenia
Funo renal comea a alterar
Manifestaes cardacas morte sbita (?)
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PARACETAMOL: CLNICA
FASE 3 (72 a 96 h)
CARACTERIZADA PELAS SEQUELAS DA LESO HEPTICA
Alterao da coagulao sangunea

Ictercia, nusea e vmitos
Insuficincia renal
Alteraes cardacas: segmento ST e onda T
Encefalopatia heptica
Anria
Coma
BITO
FASE 4 (4 dias a 2 semanas)

DANO REVERSVEL RECUPERAO COMPLETA
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PARACETAMOL - DIAGNSTICO LABORATORIAL

Nvel de PC na 4 hora ps-ingesto
Nomograma de Rumack Matthew
Outras anlises necessrias:

avaliao heptica, renal e hematolgica
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NOMOGRAMA DE RUMACK-MATTHEW
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PARACETAMOL
NVEIS DE PARACETAMOL NO PLASMA (NP)
concentraes teraputicas de 10 20 g/mL em 4 h
dano heptico mnimo ou ausente: 120 g/mL em 4 h ou
30 g/mL em 12 h
concentraes txicas/letais: 300 g/mL em 4 h ou
45 g/mL em 15 h
Se a relao nvel de paracetamol / tempo indicar
hepatotoxicidade:
MANTER O PACIENTE INTERNADO
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PARACETAMOL
AST (TGO) repetir a cada 24 h por 3 dias
Tempo de protrombina, se AST alterada repetir a cada 24 h ou
mais
uria e creatinina se AST for superior a 1000 UI/L ou se o
tempo de protrombina estiver aumentado
hemograma completo com plaquetas, gasometria, eletrlitos e
glicemia, se houver evidncia de insuficincia heptica
outros testes de avaliao heptica - FA, GGT, bilirrubinas e
DHL - no so necessrios se houver certeza da intoxicao por
PC
amilase, ECG e outros exames estudar caso a caso
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PARACETAMOL - TRATAMENTO
DIMINUIR A EXPOSIO AO PC: DGI

esvaziamento gstrico
lavagem gstrica
carvo ativado
PROTEGER O HEPATOCITO DA LESO PELO NAPQI:

administrao de N-acetilcistena
REMOO EXTRACORPREA DO PC
hemodilise / hemoperfuso (sem aplicao
clnica)
MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE
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PARACETAMOL: ANTDOTO
N-ACETILCISTENA - FLUIMUCIL
MECANISMO DE AO
Precursor de GSH: aumenta a sntese de GSH

heptica
Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH
Aumenta a conjugao do paracetamol com sulfato
Melhora a funo de mltiplos rgos na
insuficincia heptica
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PARACETAMOL: ANTDOTO
ADMINISTRAO
Nveis de paracetamol acima da linha de toxicidade

Nveis plasmticos no disponveis
Maior benefcio se iniciado at 8 h da exposio
Casos graves: administrar o antdoto mesmo depois de 24 h de
evoluo
Pode ser suspenso, se as dosagens seriadas de paracetamol
mostrarem nveis abaixo da linha de toxicidade
APRESENTAO
Fluimucil 10% (ampolas de 3 mL com 300 mg de produto)
Fluimucil oral, em p (envelopes de 100 ou 200 mg)
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PARACETAMOL
N-acetilcistena
ADMINISTRAO IV EM 20h (Reino Unido e Canad)
Dose inicial de 150 mg/kg em 200 mL de soro glicosado a 5%,

para correr em 15 min
Aps: 50 mg/kg em 500 mL de SG 5%, em 4 h
Aps: 100 mg/kg em 1000 ml de SG 5%, em 16 h (6,25 mg/kg/h)
Total administrado: 300 mg por kg ao longo de 20 h
ADMINISTRAO IV EM 48h (EUA)
Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em SG 5%, em 1 h
A cada 4h: doses consecutivas de 70 mg/kg em SG 5%
Total administrado: 980 mg por kg em 48h

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PARACETAMOL
N-acetilcistena
ADMINISTRAO ORAL DE NAC (EUA)
Dose inicial (ataque) de 140 mg/kg em soro glicosado a 5%
Manuteno de 70 mg/kg a 5%, de 4/4 h, em 17 doses

consecutivas
Diluir em gua, suco de frutas ou bebidas gaseificadas, para

tornar mais palatvel
Repetir a dose se ocorrerem vmitos dentro de 1h aps a

administrao
Utilizar sonda nasogstrica e antiemticos se ocorrerem

vmitos persistentes
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PARACETAMOL
N-acetilcistena
ADMINISTRAO IV OU VO?
Consideraes sobre risco-benefcio
ADMINISTRAO ORAL
Vmitos (50% dos casos) e diarria
Reaes anafilactides, raras e mais leves
ADMINISTRAO IV
Infuso rpida (15 min, no protocolo de 20 h): reaes

anafilactides: erupo, broncoespasmo, hipotenso, bito
A mesma dose, ou doses similares, administradas mais

lentamente demonstram ser seguras
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SALICILATOS
USOS
Propriedades analgsicas, antitrmicas, antinflamatrias
Inibe a agregao plaquetria
MECANISMOS DE AO
Inativao irreversvel da enzima cicloxigenase atravs da
acetilao de um radical de serina, excluindo assim o
araquidonato (nico AINE que provoca modificao covalente da
enzima)
Inibio de prostaglandinas e tromboxanos
Pg estimulam fibras nociceptoras e diminuem o limiar para dor,
alm de atuar junto a outras substncias relacionadas a dor
Inibe a formao de TxA2 em plaquetas, o efeito persiste
durante sua vida til
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SALICILATOS: TOXICOCINTICA
ABSORO
Difuso passiva no estmago e intestino delgado alto
Overdoses: retardo da absoro em at 24 h devido
formao de concrees gstricas
Fatores limitantes: pH, alimentos e repleo gstrica
PICO PLASMTICO: 0,5 a 2 h (dose nica)
MEIA-VIDA
AAS: 15 - 20 min (depois encontrado como salicilato)
doses antitrmicas: 2 a 4 h
doses antiinflamatrias: at 12 h
doses superiores: 12 a 15 h
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SALICILATOS: TOXICOCINTICA
DISTRIBUIO
Todos os tecidos e lquidos
Associao com lipoprotenas: 50 a 90%
Concentrao at 100 g/mL LP 90%
Concentrao acima 400 g/mL LP 50%
Hipoalbuminemia do frmaco livre e possvel intoxicao
VD: 0,15 a 0,2 L/kg
BIOTRANSFORMAO
Hidrolisados a cido saliclico por esterases plasmticas e de
outros tecidos por enzimas do retculo endoplasmtico heptico e
mitocndrias
Posteriormente, o cido saliclico sofre conjugao:
Com glicina cido salicilrico (75%)

Com cido glicurnico salicilfenlico (10%) e acilglicurnico (5%)
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SALICILATOS - TOXICOCINTICA
EXCREO
Dependente do pH e dose absorvida
urina alcalina (pH 8,0 80% de salicilato livre
urina cida (pH 4,0 10% de salicilato livre
dose maior excreo de frmaco livre
Dependente de associao com frmacos que se ligam
albumina
frao livre
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SALICILATOS - TOXICODINMICA
ESTMULO DIRETO DO CENTRO RESPIRATRIO

(hiperpnia e taquipnia) alcalose respiratria
Como mecanismo compensatrio, excreo renal de bicarbonato
Altas doses depresso medular acidose respiratria
Hiperventilao
INIBIO DA FOSFORILAO OXIDATIVA

Inibem
as desidrogenases do ciclo de KREBS e aminotransferases
metabolismo e demanda perifrica de glicose; produo, acmulo e

excreo de cidos graxos anion gap
anion gap = (Na + K) (Cl + NaHCO3)
glicolise tecidual e demanda perifrica de glicose mobilizao
de depsitos de glicognio e gordura heptica gliconeognese e

metabolismo lipdico
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SALICILATOS - TOXICODINMICA
AUMENTO DO METABOLISMO LIPDICO

Produo de corpos cetnicos, cido beta-hidroxibutrico,
cido acetoactico e acetona
Produo de cido lctico e pirvico
Estmulo da excreo renal de bicarbonato
Acidose metablica
ALTERAO DA COAGULAO SANGUNEA

tempo de protrombina e de sangramento
a adesividade e o nmero de plaquetas
a fragilidade capilar
Hipofibrinogenemia
ALTERAO DA INTEGRIDADE CAPILAR

Edema cerebral e pulmonar
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SALICILATOS DOSE / CLNICA
Dose Ingerida (mg/Kg)

>
> 150
Severidade estimada
No so esperadas reaes txicas
150 - 200
Intoxicao leve
200 - 300
Intoxicao moderada
300 - 500
Intoxicao grave
> 500 mg ou 20 a 30 g em
adultos
Dose txica letal
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SALICILATOS - INTOXICAO AGUDA

LEVE
Nusea, vmitos, epigastralgia, zumbido e rubor
45-65 mg/dL DESIDRATAO
Hipertermia, hiperventilao, sudorese, cefalia, ansiedade,
surdez, vertigem, irritabilidade e tremores
MODERADA ACIDOSE METABLICA PRECOCE : crianas < de 4 anos
65-90 mg/dL ALCALOSE RESPIRATRIA : adultos e crianas maiores
ACIDOSE METABLICA COMPENSADA : adultos
Alteraes bioqumicas leves ou moderadas: Na+, K+, glicemia
SEVERA
Alteraes bioqumicas graves: hipo ou hiperglicemia, TP,
90-120 mg/dL uria e creatinina sricas, hipocalemia, hipo ou hipernatremia
Sistema nervoso central: confuso, sonolncia, delrio,
convulses e coma
Insuficincia renal, heptica, edema pulmonar, choque e bito
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SALICILATOS - EFEITOS CLNICOS
INTOXICAO AGUDA
Crianas de menos de 3 anos so especialmente suscetveis aos salicilatos
e a ingesto moderada requer hospitalizao
INTOXICAO CRNICA (salicilismo)

Apresentao clnica inespecfica:
Confuso, desidratao e acidose metablica podem ser atribudos a

septicemia, pneumonia ou gastrenterite
Em idosos: febre, desorientao, diminuio da acuidade auditiva,
queda, agitao, alucinao, alterao aguda do estado mental, letargia,
dficit de memria, incapacidade de cuidar de si prprio
Edema cerebral e pulmonar so mais comuns na intoxicao aguda
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SALICILATOS - DIAGNSTICO LABORATORIAL
Dosagem srica de salicilatos aps 6 h da ingesto:

Nomograma de DONE
Gasometria arterial e pH urinrio

Glicemia
Uria, creatinina e eletrlitos (Na+, K+, Ca2+, Mg2+ e Cl-)
Hemograma completo com dosagem de plaquetas
Coagulograma completo
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NOMOGRAMA DE DONE
Adaptado de Done A.K -Salicylate intoxication: significance of measurement of salicylate in blood in cases of
acute ingestion. Pediatrics, v. 26, p. 800.
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SALICILATOS - TRATAMENTO
MEDIDAS GERAIS DE DESCONTAMINAO

Lavagem gstrica e/ou CA at 1 h da ingesto
Ingesto macia: CA em doses repetidas
TRATAMENTO DE SUPORTE
Manter vias areas livres e assistncia ventilatria
Tratar coma, convulses e hipertermia
Tratar acidose metablica com carbonato de clcio IV,
mantendo o pH sangneo em 7,45
Repor fluidos/eletrlitos c/ cuidado: edema pulmonar
Leses gstricas bloqueadores H2
ANTDOTOS: no h antdoto especfico

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SALICILATOS - TRATAMENTO DE SUPORTE
Monitorar presso venosa central e funo renal
Pacientes hipocalmicos: suplementao baseada

no potssio e creatinina sricos
Acidose pode mascarar hipocalemia
Salicemia: indica gravidade e conduta
Tetania em geral devida hipocalemia
Hipoglicorraquia pode ocorrer com glicemia normal
Convulses: srio prognstico
Sndrome de Reye: dosar amnia srica
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SALICILATOS - REMOO EXTRACORPREA
Alcalinizao urinria: tratamento obrigatrio!
Hemodilise efetiva inclusive na correo de

distrbios do equilbrio acido - bsico e de fluidos
Hemoperfuso muito eficaz mas no corrige

desequilbrios hidreletroltico e acido - bsico
Carvo ativado em doses repetidas reduz a meiavida plasmtica do AAS, mas de forma no to rpida
quanto a hemodilise
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SAIS DE FERRO
USOS
tratamento da anemia
complemento nutricional no perodo pr-natal
suplemento vitamnico no uso dirio
Diversos preparados e formas farmacuticas disponveis
Concentraes variadas de diferentes sais
Propores diferentes de ferro elementar (Fe0): 4 33%
Sulfato ferroso: 20% (mais comum)
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FERRO
MECANISMOS DE AO
1. AO LOCAL:
Corroso direta na mucosa do tubo gastrintestinal hemorragia, necrose e perfurao
Perda de lquidos pelo trato digestivo: desidratao grave
2. AO SISTMICA:
Quantidade absorvida excede a capacidade de ligao
protica: disfunes celulares acidose ltica e necrose
O mecanismo exato de citotoxicidade ainda no conhecido
O ferro livre pode causar dano oxidativo e formao de
radicais livres
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DOSES TXICAS DE FERRO ELEMENTAR

Dose letal aguda em animais: 150 a 200 mg/kg
Menor dose letal j relatada em crianas: 600 mg
< 20 mg/kg: geralmente no produzem sintomas
20 - 40 mg/kg: manifestaes gastrintestinais (auto-limitadas)
> 40 mg/kg: geralmente manifestaes graves
> 60 mg/kg: potencialmente fatais
CASO CLNICO
bito de criana de 1 ano (10 kg) que ingeriu um anti-anmico genrico
Provavelmente ingeriu ...... comprimidos de sulfato ferroso (300 mg)
Provavelmente ingeriu ...... mL de xarope de sulfato ferroso (250 mg/mL)
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FERRO: DIAGNSTICO CLNICO

Histria de exposio e presena de vmitos, diarria, hipotenso
e outros sinais e sintomas
1 fase - logo aps a ingesto vmitos e diarria, freqentemente
sanguinolentos; perdas intensas de fluidos e sangue no tubo
gastrintestinal podem resultar em choque, insuficincia renal aguda e
bito
2 fase: sobrevivem primeira fase e passam por um perodo de latncia
de 12 h com aparente melhora dos sinais e sintomas
3 fase: sbita piora do quadro - coma, choque, convulses, acidose
metablica, alteraes da coagulao sangnea, falncias heptica e
renal, e morte. Pode ocorrer sepse por Yersinia enterocolitica
4 fase: se superada a fase anterior sinais de cicatrizao das leses do
trato gastrintestinal, podendo ocorrer estenose pilrica e obstruo
intestinal
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FERRO: DIAGNSTICO LABORATORIAL

Contagem de leuccitos no sangue perifrico: acima de 15 000/mm3
Glicemia acima de 150 mg/dL
Raio X simples de abdmen: imagens radiopacas de comprimidos
Outras anlises laboratoriais: contagem de eritrcitos, dosagem de
eletrlitos, uria, creatinina, testes de funo heptica e de
coagulao
A intoxicao grave pouco provvel se os exames acima resultarem normais
e no houver vmitos espontneos ou diarria
Determinar o ferro srico a cada 4-6 h e repetir aps 8-12 h da ingesto, em
casos de suspeita de formas farmacuticas de liberao lenta
Dosagem de ferro no soro (NS):

NS = 450 500 mg/dL: possvel ocorrncia de quadro sistmico
NS = 800 1000 mg/dL: intoxicao grave
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FERRO: TRATAMENTO DE SUPORTE
Manuteno das funes vitais

Desidratao: reposio de fluidos e eletrlitos IV
Acidose metablica: bicarbonato de sdio IV
Hipotenso grave e choque: posio de Trendelemburg,
cristalides e aminas vasoativas
Crises epilpticas: anticonvulsivos usuais (benzodiazepnicos)

Coma: controle geral das condies vitais e nutricional
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FERRO: DESCONTAMINAO GASTRINTESTINAL

Induo de vmito: no recomendada
Lavagem gstrica: til em casos de formas lquidas ou mastigveis
No eficaz na ingesto de comprimidos, drgeas ou cpsulas inteiras
No usar soluo de bicarbonato de sdio: no tem eficcia

comprovada
No fazer lavagem gstrica com deferoxamina: pode aumentar a

absoro do ferro
No usar solues de fosfato: hiperfosfatemia, hipernatremia e

hipocalcemia
Carvo ativado: no recomendado, no adsorve o ferro; utilizar se houver

ingesto concomitante de outros agentes adsorvidos pelo carvo ativdo
IRRIGAO INTESTINAL: eficaz na ingesto de comprimidos e mtodo de

escolha na ingesto de grandes quantidades dessas formas (concrees
gstricas)
H relato do uso desse mtodo de forma repetida, por 5 dias, com eficcia
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FERRO: REMOO EXTRACORPREA
Hemodilise
No eficaz na remoo do ferro
Pode ser til na eliminao de complexos
solveis com deferoxamina
Exsangneo-transfuso
Considerada de eficcia questionvel
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FERRO: uso da deferoxamina DESFERAL)

AO : quela o ferro, formando sais solveis que so excretados na
urina
ELIMINAO: este sal torna a urina avermelhada, o que indica a
eficcia do antdoto
INDICAO: pacientes gravemente enfermos (acidose grave, choque)
ou NS > 500 mg/dL
IV: 10-15 mg/kg/h em infuso contnua, pois em rpida velocidade, in
bolus, pode causar hipotenso. Dose mxima diria recomendada:
de 6g; doses maiores (s vezes bem toleradas) so teis em casos
de ingesto de quantidades muito altas de sais de ferro
IM: como teste em suspeitas de intoxicao, enquanto se aguarda o NS
No se recomenda esta via para tratamento, pelo risco de
hipotenso
A dose recomendada para teste de 50 mg/kg, no mximo 1g
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SAIS DE FERRO : EVOLUO E PROGNSTICO
Seqelas de leso do tubo gastrintestinal

Sndrome de desconforto respiratrio (SARA)
Septicemia por Yersinia enterocolitica
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Importncia das intoxicaes por medicamentos

medicamentos em adultos e crianas

Intoxicao por medicamentos

humana a substncias txicas (SINITOX, 2000)

pelo CCI/SP em 2001 (n = 4050) e 2002 (n = 4331)

Intoxicaes por medicamentos CCI/SP, 2001

Sistema nervoso central

Intoxicaes por medicamentos CCI/SP, 2001

Intoxicaes por medicamentos CCI/SP, 2001

Intoxicaes por psicofrmacos CCI/SP, 2001

sedativos vegetais / n.e.

83% desta apresentao aborda os psicofrmacos

Sedativos, hipnticos, anticonvulsivantes, ansiolticos, relaxantes

Stio de ao principal: sistema nervoso central

Relativa segurana no uso oral

Bem absorvidos no tubo gastrintestinal

Heptica, P450 (oxidao) - subprodutos ativos e

DEPRESSORES DO sistema nervoso central : lcool, barbitricos,

INIBIDORES ENZIMTICOS (P450): cimetidina, eritromicina,

INDUTORES ENZIMTICOS (P450): lcool, fenobarbital,

BENZODIAZEPNICOS: EFEITOS CLNICOS

Assistncia respiratria e manuteno dos sinais vitais

Biblioteca virtual em Toxicologia: www.tox.bvs.br

Inibio competitiva com o complexo benzodiazep nico-GABA

Intoxicaes graves em que se desconhece o agente (teste)

APRESENTAO: ampolas de 5 mL com 0,5 mg (0,1 mg/mL)

TESTE DIAGNSTICO (exceto em caso de suspeita de uso de

Dose mxima utilizada em adultos: 100 mg/dia.

O uso do flumazenil contra-indicado (antidepressivos cclicos)

BARBITRICOS: DISPOSIO CINTICA

SISTEMA NERVOSO PERIFRICO

Sono profundo ou torpor

Pupilas: normais, miticas ou midriticas

ESCALA DE COMA DE REED

ESCALA DE COMA DE REED

Quadros graves idosos crianas

OUTROS EXAMES COMPLEMENTARES

BARBITRICOS: TRATAMENTO GERAL

BARBITRICOS: TRATAMENTO ESPECFICO

se pH-U ~ pKa: excreo fenobarbital em 5 a 10 vezes

Utilizados no tratamento da depresso e de

ndice teraputico baixo:

Principais agentes: amitriptilina e imipramina

Ao em sistema nervoso central e SNP:

Altas concentraes: bloqueio dos canais de sdio,

Causas freqentes de bito: complicaes cardacas

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

Fase I (12-24 h):

Fase II (24-72 h):

Fase III (>72 h):

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

Alteraes do sistema nervoso central

Hipertermia: controle com medidas fsicas;

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS - DIAGNSTICO

Suporte respiratrio e nutricional

Citalopram (Cipramil): DT e DL no estabelecidas, DL > 2 g (?)

ANTIDEPRESSIVOS ISRS - CLNICA

Do ponto de vista clnico: coma, crises epilpticas e hipertermia (maior

Sinais e sintomas - guias: tremores, mioclonia, rigidez, confuso