ERROS

METABÓLICOS
HEREDITÁRIOS

BIOLOGIA
 Redescobrimento Leis Herança de Mendel e
sua confirmação em 1900

MENDEL

Unidades de herança Estudo Genética Humana

(genes)

Transmissã
o nas
gerações
BIOLOGIA
Primeiros geneticistas humanos

Deduções padrões mendelianos

herança em humanos

Amplas árvores Grandes

genealógicas números
(heredogramas) heredogramas
pequenos

Catálogo não oficial GENOMA

– condições herdadas
HUMANO
BIOLOGIA
 1908, Archibald Garrod Doenças
(médico/bioquímico inglês) genéticas humanas

ERROS INATOS Deficiência de “fermentos”

DO METABOLISMO (enzimas)

Compreensão
base bioquímica Pesquisas sobre
doenças genéticas vias bioquímicas

Erro inato do metabolismo – um distúrbio bioquímico geneticamente determinado, no qual um defeito

proteico específico produz um bloqueio metabólico que pode ter consequências patológicas.
1902, Garrod ALCAPTONÚRIA Herança
mendeliana

Não causa Erro inato

doença grave do metabolismo

Artrite (ocronose)
URINA PRETA
vida adulta

Acúmulo de ácido homogentísico

(alcaptona)

DEFEITO
ENZIMÁTICO
BIOLOGIA
 ÁCIDO HOMOGENTÍSICO
Pesquisa adicional
(composto intermediário)

ALCAPTONÚRIA Catabolismo
fenilalanina e
tirosina

Oxidase do ácido homogentísico

(enzima defectiva)
Ácido Ácido
fumárico acetoacético

BIOLOGIA
Doença molecular – é aquela cujo evento primário causador é
uma mutação, herdada ou adquirida.

Conhecimento
patologia molecular

Base terapia racional e tratamento

das doenças genéticas

BIOLOGIA
DOENÇA GENÉTICA

Alteração  quantidade de
DNA do gene proteína
(mutação)  função da proteína
 ambas

FUNÇÃO da PROTEÍNA

perda de ganho de nova expressão

função função propriedade heterocrônica
e ectópica
BIOLOGIA
POLIPEPTÍDEO

Estágios
maturação

Proteína
biologicamente
ativa

BIOLOGIA
Hemoglobina – contém quatro subunidades (duas cadeias  e duas
).

Globina + grupo prostético (heme*)

Hemoglobina

*Heme – pigmento que contém ferro o qual se combina com oxigênio – transporte de oxigênio.
BIOLOGIA
BIOLOGIA
ANEMIA FALCIFORME – substituição de um aminoácido (valina)
no lugar do aminoácido ácido
glutâmico na estrutura primária da
hemoglobina.

Moléculas anormais de hemoglobina

algumas células c/
CRISTALIZAÇÃO
formato de foice

BIOLOGIA
BIOLOGIA
 Base molecular e bioquímica das doenças genéticas

 proteínas de manutenção
PROTEÍNAS
 proteínas especiais
(histoespecíficas)

Mutações em
DISTÚRBIO
classes diferentes
de proteínas
GENÉTICO

BIOLOGIA
 DEFEITOS ENZIMÁTICOS

AMINOACIDOPATIA hiperfenilalaninemias
S

Epítome Fenilcetonúria (PKU)

erros hereditários
do metabolismo
Incapacidade degradar
fenilalanina

PKU – distúrbio autossômico recessivo

do metabolismo da fenilalanina, resultante Prejudica desenvolvimento
de mutações no gene codifica a enzima SNC e funcionamento
fenilalanina hidroxilase (PAH), que
converte fenilalanina em tirosina. cérebro maduro
BIOLOGIA
 Defeitos no metabolismo das purinas

SÍNDROME DE LESCH-NYHAN

Codifica enzima ligada ao X

hipoxantina guanina
Mutação no locus HPRT
fosforibosiltransferase
(HPRT)

Coreoatetose (distúrbio de movimento),

espasticidade, retardo mental variável,
FENÓTIPO
superprodução ácido úrico (gota e
cálculos renais e automutilação.
 Doenças de armazenamento lisossômico

DOENÇA DE TAY-SACHS

Afeta subunidade  da
Mutação gene HEXA enzima hexosaminidase A
(hex A)

condição autossômica
recessiva

Doença de Tay-Sachs – ausência da atividade da enzima -hexosaminidase A causa acúmulo do lipídeo

GM2-gangliosídeo nas células do cérebro, levando a paralisia, cegueira e surdez em crianças entre dois
e três anos de idade, e a morte entre os quatro e cinco anos. BIOLOGIA
 Mutações que impedem a ligação de
co-fatores do metabolismo

HOMOCISTINÚRIA decorrente de deficiência de

cistationina sintase: não ligação de co-fator

condição autossômica Deslocamento do cristalino,

recessiva retardo mental, osteoporose,
ossos longos,
tromboembolismo de veias e
artérias.
Alteração conformação
da proteína – impede Acúmulo de homocisteína
ligação co-fator
Fator central doença
Co-fatores – papel crucial p/ atividade catalítica de algumas enzimas. BIOLOGIA
 Defeitos proteínas receptoras

1974, Goldstein & Brown Identificação receptor

de lipoproteínas de
baixa densidade
(LDL)

HIPERCOLESTEROLEMIA Mutação gene estrutural

FAMILIAR receptor LDL

Característica
autossômica dominante

Receptor LDL – proteína de superfície celular responsável pela ligação de LDL e por seu
encaminhamento para interior da célula. BIOLOGIA II_NCS
 Defeitos de transporte
FIBROSE CÍSTICA
Gene CFTR
Proteína canal de Cl-
Membrana apical
das células epiteliais
Distúrbio genética
autossômico recessivo
Afeta pulmões* e
pâncreas exócrino**
*Doença pulmonar obstrutiva crônica –
resultado de secreções espessas e infecções
recorrentes.
**Deficiências enzimas pancreáticas
(lipase, tripsina, quimiotripsina) – impedem
digestão normal.
BIOLOGIA II_NCS
 Distúrbios de proteínas estruturais

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

enfraquecimento progressivo
dos
músculos e perda da coordenação.
Distúrbio ligado ao
Mutação gene distrofina
cromossomo X

DISTROFIA MUSCULAR BECKER Fenótipo brando

Distrofina – proteína estrutural com pelo menos dois papeis principais: 1º) essencial a manutenção da
integridade da membrana muscular, ligando a actina do citoesqueleto à matriz extracelular; 2º) necessária
p/ montagem da junção sináptica, pois os membros do complexo transmembranar participam do
aglomerado do receptor de acetilcolina durante o desenvolvimento.
 Distúrbios neurodegenerativos

DOENÇA DE ALZHEIMER Entre 70 e 90 anos

(AD)

Formas monogênicas
(precoce)

Quadro clínico variável

(deterioração progressiva da
memória e funções cognitivas
superiores – raciocínio, Herança autossômica
mudanças comportamentais.
dominante

BIOLOGIA
 Depósitos peptídeo
DOENÇA DE ALZHEIMER -amilóide e proteína Tau
(proteínas fibrilares)

CÉREBRO

Peptídeo -amilóide (A) – encontrado nas placas amilóides ou senis no espaço intracelular nos
cérebros c/ AD.
Proteína Tau – associada a microtúbulos expressa abundantemente nos neurônios cerebrais; promove a
montagem e estabilidade dos microtúbulos, funções diminuídas quando a Tau está fosforilada. Formas
hiperfosforiladas de Tau formam emaranhados neurofibrilares dentro dos neurônios na AD.
BIOLOGIA
 Proteína precursora amilóide
(APP)

Mutação gene APP

Clivada por
protease gerando
pouco peptídeo  produção peptídeo -amilóide
A (A42)
Neurotóxico
(fibrilogênico)
Proteína precursora amilóide (APP) – proteína
transmembranar encontrada nos endossomos, Evento central
lisossomos, retículo endoplasmático (RE) e na doença
complexo de Golgi.
BIOLOGIA