21/10/2022

R2 Guilherme Gionedis
 Introdução
Bronquiolite viral aguda (BVA): Maior causa de hospitalização
de lactentes nos E.U.A. (110,000/ano).
o 30% das BVAs graves (internamento) -> asma

o Heterogeneidade da doença – fenótipos clínicos x riscos de

sibilância recorrente e de asma
• Endótipos distintos de BVA (VSR x Rinovírus)
• Nenhum estudo desenvolveu uma regra de decisão para
predizer subgrupos de alto risco
 Objetivos do Estudo

Identificação de crianças em alto risco para asma -> intervenção precoce

Análise de dados de três estudos prospectivos multicêntricos de coorte,

envolvendo lactentes com BVA grave – objetivando:
o Identificar perfis distintos e reprodutíveis de BVA grave;
o Investigar a relação com o risco subsequente de desenvolver asma;
o Desenvolver e validar uma regra de decisão capaz de predizer o perfil de
maior risco para asma
Métodos

Desenho do estudo
Dados de 3 coortes prospectivas multicêntricas envolvendo lactentes
com BVA grave: Multicenter Airway Research Collaboration
(MARC).

o Estados Unidos:
o MARC-30 USA e MARC-35;
o Finlândia:
o MARC-30 Finland
Métodos
Desenho do estudo
o MARC-30 USA: 16 centros em 12 estados dos EUA (2007-
2010) Lactentes (<2a) internados pela 1ª vez por BVA

o MARC-35: 17 centros em 14 estados dos EUA (2011-2014)

Lactentes (<1a) internados pela 1ª vez por BVA

o MARC-30 Finland: 3 centros na Finlândia (2008-2010)

Lactentes (<2a) internados pela 1ª vez por BVA
Para harmonizar as coortes: foco nos pacientes <1a com BVA grave (n= 3081)
Métodos
Coleta de dados
o Entrevista estruturada;
o Coleta de amostras nasofaríngeas em 24h de internamento
(PCR de VSR e Rinovírus);
o Contato telefônico: para avaliar desfechos longitudinais;
o Revisão de dados no EMNet Coordinating Center do Massachusetts
General Hospital (Boston)

Desfechos Clínicos:
Desenvolvimento de asma aos 6-7 anos
o MARC-35: Diagnóstico médico, com uso de medicação ou relato de
sintomas no ano precedente;
o MARC-30 Finland: Avaliação no banco de dados sobre compra
repetitiva de medicação de controle no ano precedente;
  Identificar perfis de BVA em lactentes com BVA grave;
Métodos  Relacionar ao risco de desenvolvimento de asma;
 Desenvolver e validar uma regra de decisão que prediz o perfil de
maior risco
Análise estatística
Identificar perfis de BVA: análise com modelo de classe latente
(história médica, curso clínico, etiologia viral). Foram escolhidas 9
variáveis:
 História de dificuldade respiratória, história de eczema,
sibilância, tosse, aceitação oral inadequada, tiragem na
admissão, duração internamento, etiologia VSR, etiologia
Rinovírus
 Na análise, estudado modelos com 2-6 classes e escolhido o
modelo ideal usando o menor critério de informações Bayesianas
e a probabilidade média de filiação de classe.
 O modelo final designou cada paciente a um perfil ao qual teria a
maior probabilidade de filiação.
  Identificar perfis de BVA em lactentes com BVA grave;
Métodos  Relacionar ao risco de desenvolvimento de asma;
 Desenvolver e validar uma regra de decisão que prediz o perfil de
maior risco

Análise estatística
Relacionar os perfis ao risco de asma (MARC-35 e MARC-30 Finland):
Modelos de regressão logística multivariada, ajustando para potenciais
confundidores (idade na admissão, sexo, etnia) separadamente em cada coorte.

 Resultados meta-analisados usando modelos de efeitos fixos, e também

modelos de efeitos aleatórios.
 Ambos modelos de regressão logística foram realizados com análise
completa de casos.
  Identificar perfis de BVA em lactentes com BVA grave;
Métodos  Relacionar ao risco de desenvolvimento de asma;
 Desenvolver e validar uma regra de decisão que prediz o perfil de
maior risco
Análise estatística
Desenvolver uma regra preditiva de perfis de maior risco: selecionados
preditores baseado nas variáveis usadas no modelo de classe latente,
plausibilidade clínica e disponibilidade de dados.

 Na coorte MARC-30 USA, conduzida análise por partição recursiva binária

usando tais preditores.
 Selecionado o fluxograma preditivo final antes de aplicar os resultados às
duas coortes de validação (MARC-35 e MARC-30 Finland) separadamente.

Estimada performance preditiva usando a área abaixo da curva ROC (AUC) e

resultados da matriz de confusão, com intervalos de confiança 95%.
Métodos
 Resultados

De 3538 crianças <2 anos nas coortes,

3081 pacientes <1 ano foram elegíveis
(MARC-30 USA: 1896 / MARC-35: 921 / MARC-30 Finland: 264).

Idade média foi de 3,3 meses, e 59% eram do sexo masculino.

74% dos casos tiveram BVA por VSR e 23% por Rinovírus
12% dos casos tiveram coinfecção VSR/Rinovírus
 Resultados

Perfilamento de BVA grave:

Análise de classe latente usando os dados das 3 coortes.
O critério de informação Bayesiana encontrou que modelos de 4/5 classes seriam
ideais, com maiores taxas de probabilidade de filiação no modelo de 4 classes.

Tal modelo dividiu os pacientes em 4 perfis: A, B, C e D.

Resultados
 Resultados
Perfilamento de BVA grave:
o Perfil A (13%): Alta proporção de problemas respiratórios prévios, história
de eczema, baixa prevalência de VSR e alta de Rinovírus.
o Perfil B (34%): Baixa proporção de problemas respiratórios prévios, alta
proporção de sibilância na admissão, alta prevalência de VSR e baixa de
Rinovírus.
o Perfil C (32%): Quadros mais severos, alta proporção de má aceitação oral,
esforço respiratório grave na admissão, internamento prolongado.
o Perfil D (21%): Quadros mais brandos, internamentos mais breves.
 Resultados
Perfis de BVA e risco subsequente de desenvolver asma:

O risco geral de desenvolvimento de asma até 6-7 anos foi de 23%, mas
os perfis tiveram riscos diferentes entre si:

• O Perfil A teve um risco significativamente maior que o Perfil B no

MARC-35 e MARC-30 Finland.
• Perfis C e D não tiveram diferença de risco significativa;
• Mesmo ajustando para confundidores adicionais e usando modelo de efeitos
aleatórios (MARC-35 + MARC-30 Finland), os resultados não mudaram.
 Resultados

Predizendo o perfil com maior risco de asma:

Análise de partição recursiva na coorte de derivação (MARC-30 USA).

O fluxograma de decisão final manteve 4 preditores (infecção por VSR, história

de problemas respiratórios, história de eczema e história parental de asma), os
quais juntos identificam crianças de Perfil A com diferentes probabilidades.
Resultados
 Resultados

Predizendo o perfil com maior risco de asma:

A análise de partição recursiva foi repetida, incluindo outro preditor (Rinovírus).

No modelo de 5 preditores, foi possível identificar grupos de até 100%

probabilidade de se enquadramento no Perfil A.
Resultados
Discussão

Ao avaliar os dados de três coortes multicêntricas de lactentes

hospitalizados por BVA (n combinado = 3081), foi possível
identificar quatro perfis reprodutíveis e clinicamente distintos.

Cada grupo se associou longitudinalmente com riscos diferentes de

desenvolver asma até os 6-7 anos, especialmente o grupo A.

Para os autores, este é o primeiro estudo a desenvolver uma regra

preditiva que identifica um subgrupo específico de pacientes com
BVA de alto risco para desenvolverem asma.
Discussão

Bronquiolite: “doença singular com mecanismos singulares”

Crescente número de evidências apontam para um perfil complexo e

heterogêneo da doença.

Pesquisas apontam diferenças intervirais (VSR x Rinovírus) no

transcriptoma, RNAs pequenos não-codificantes, citocinas,
metaboloma e microbioma de via aérea superior de lactentes com
BVA.
Discussão

Fenótipos moleculares (Endótipos): Análise ômica de 221 lactentes com

BVA grave por VSR – 4 endótipos biologicamente distintos com riscos
diferentes para desenvolver asma até os 5 anos.

Mecanismos dos Perfis:

o Perfil A (↑ Rinovírus, ↓ VSR, ↑ asma) – incertos.
Discussão
Rinovírus: 2º mais comum da BVA grave (20-30%)
o Estudos epidemiológicos sugerem que lactentes com Rinovírus (+
genótipo C) possuem maior risco de asma.
o Análise ômica de 122 lactentes com BVA por Rinovírus identificou um
endótipo de maior risco para sibilância recorrente
(endótipo viral RV-CmicrobiomaMoraxellaT2high)

Endótipo viral RV-CmicrobiomaMoraxellaT2high: Atopia, infecção por

Rinovírus, e resposta inflamatória tipo 2 elevada [↑citocinas Th2 (IL-4, IL-5,
IL-13) e ↑epiteliais (IL-33, TSLP)] e lipídios inflamatórios elevados.
Discussão

Qualidade do Estudo: alta habilidade preditiva

 Análise de partição recursiva
 Regra parcimoniosa (i.e., apenas 4 preditores)
 Dados multicêntricos harmonizados, com garantia
de qualidade rigorosa (baixo viés e baixa variância
de resultados)

Performance imperfeita:
 Conjunto limitado de preditores
 Alguns dados subjetivos (e.g., aceitação oral)
 Diferença de assistência entre centros
Discussão
Limitações:
 Pequena taxa de pacientes com dados ausentes
(viés de seleção?)
 Pode ter ocorrido viés de mensuração
 É possível que tenha ocorrido diagnóstico
incorreto de asma – e que só seria desenvolvido
em idade mais tardia
 Pequenas diferenças nos critérios de inclusão e
exclusão entre as coortes
 Alguns perfis relativamente inconsistentes com
estudos prévios (mas não o Perfil A)
Discussão

Limitações:
 Perfis determinados usando dados de um único
ponto no tempo (i.e., hospitalização por BVA)
 MARC-30 USA não teve follow-up longitudinal
 Modelos preditivos foram desenvolvidos usando
algumas mesmas variáveis que derivaram os perfis
das mesmas coortes.
 Embora tenha envolvido lactentes étnica e
geograficamente distintos, a regra preditiva talvez
não seja válida para BVAs leve-moderadas.
 Pontos finais
Ao analisar de forma agrupada os dados de 3 coortes
multicêntricas (n= 3081) de lactentes com BVA grave, os
autores identificaram 4 perfis clinicamente distintos.
O Perfil A (alta proporção de problemas respiratórios
prévios/eczema/infecção por Rinovírus) teve a maior
probabilidade de desenvolver asma, com um risco 2,5
vezes maior que o “perfil clássico” de BVA.
Os autores desenvolveram e validaram uma regra
simples que prediz acuradamente o perfil de maior
risco para desenvolver asma.
Obrigado!
Dúvidas?

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