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ABRIR Dímero D, gravidade da

doença e mortes (estudo 3D) em
pacientes com COVID-19:
uma revisão sistemática e
metanálise de 100 estudos
Seshadri ReddyVarikasuvu1*, SaurabhVarshney2 Naveen
, Dutt3, Manne Munikumar4
,
, Paresh P. Kulkarni5 & PratimaGupta6
Shahir Asfahan3

A hipercoagulabilidade e a necessidade de priorizar marcadores de coagulação para habilidades prognósticas

foram destacadas no COVID-19. Nosso objetivo foi quantificar as associações do D-dímero com a progressão
da doença em pacientes com COVID-19. Esta revisão sistemática e metanálise foi registrada no PROSPERO,
CRD42020186661. Incluímos 113 estudos em nossa revisão sistemática, dos quais 100 registros (n= 38.310) com
dados de dímero D) foram considerados para metanálise. Em 68 estudos não ajustados (n = 26.960) e 39
ajustados (n = 15.653) relatando o dímero D inicial, uma associação significativa foi encontrada em pacientes
com dímero D mais alto para o risco de progressão geral da doença (odds ratio não ajustado (uOR) 3,15 ; odds ratio
ajustada (aOR) 1,64). Os resultados do tempo até o evento foram agrupados em 19 estudos não ajustados (n= 9743)
e 21 estudos ajustados (n= 13.287); uma forte associação foi encontrada em pacientes com D-dímeros mais altos
para o risco de progressão geral da doença (taxa de risco não ajustada (uHR) 1,41; taxa de risco ajustada (aHR)
1,10). O uso prognóstico de dímero D mais alto foi considerado promissor para prever a progressão geral da
doença (estudos 68, área sob a curva 0,75) no COVID-19. Nosso estudo mostrou que níveis mais altos de dímero D
fornecem informações prognósticas úteis para os médicos avaliarem precocemente pacientes com COVID-19 em
risco de progressão da doença e resultados de mortalidade. Este estudo recomenda a avaliação rápida do dímero
D para prever resultados adversos no COVID-19.

Desde o surgimento do COVID-19 em dezembro de 2019, o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2)
se espalhou rapidamente por todo o mundo1 . Com amplo espectro de sintomas, cerca de 20 a 26% dos pacientes com
pneumonia por COVID-19 tornam-se graves ou criticamente doentes, necessitando de hospitalização para suporte respiratório.
Com mau prognóstico, as taxas de mortalidade variam de 26 a 61,5%1–6 .
A identificação precoce de pacientes em risco de progressão da doença é uma grande preocupação entre os médicos,
para o desenvolvimento de estratégias de manejo a fim de prevenir desfechos de mortalidade. Portanto, a identificação de
melhores preditores de prognóstico é de grande significância clínica, destacando-se a necessidade de priorizar os marcadores
de coagulação para habilidades prognósticas5–7 . Vários pesquisadores têm dado muita atenção ao D-dímero, relatando seu
aumento significativo em casos graves e não sobreviventes, em comparação com pacientes não graves e sobreviventes5–27.
Propôs que, como marcador de coagulação, o aumento do dímero D reflete a hipercoagulabilidade e a carga trombótica,
orientando os médicos para o uso de anticoagulação em pacientes com COVID-1927–29. Vários estudos relataram um aumento
do dímero D em relação positiva com a gravidade da doença, resultados compostos e eventos de alta mortalidade no COVID-1930-55.
No entanto, esses estudos individuais são limitados pelo tamanho da amostra e relataram diferentes resultados clínicos com
base em modelos não ajustados e/ou ajustados. Portanto, as evidências disponíveis sobre as informações prognósticas
referentes ao D-dímero requerem validação por meio de meta-análise. Além disso, as revisões disponíveis são de qualidade questionável

1
Departamento de Bioquímica, All India Institute of Medical Sciences, Deoghar 814142, Índia. 2 All India Institute of
Medical Sciences, Deoghar 814142, Índia. 3 Departamento de Medicina Respiratória, All India Institute of Medical
Sciences, Jodhpur 342005, Índia. 4 Departamento de Bioinformática, ICMR-Instituto Nacional de Nutrição, Hyderabad
500007, Índia. 5 Departamento de Bioquímica, Instituto de Ciências Médicas, Banaras Hindu University, Varanasi
221005, Índia. 6 Departamento de Microbiologia, All India Institute of Medical Sciences, Rishikesh 249203, Índia. *e-
mail: lifeschemistry@live.com

Relatórios Científicos | (2021) 11:21888 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-01462-5 1

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(geralmente agrupamento de intervalos medianos e interquartis relatados em estudos incluídos) ou envolve meta-análise com
menor número de estudos56–60.
Neste estudo, apresentamos uma meta-análise abrangente para explorar o uso prognóstico do D-dímero pela análise de
estimativas de risco ajustadas e não ajustadas (razões de chances) para gravidade da doença, desfechos compostos e eventos
de mortalidade. Também relatamos a associação do dímero D aumentado com resultados de eventos temporais (taxas de risco
ajustadas e não ajustadas) em pacientes com COVID-19. Além disso, as informações prognósticas do dímero D foram reunidas
para obter valores de sensibilidade, especificidade, razão de chances de diagnóstico (DOR) e área sob a curva (AUC) para
prever a progressão da doença de COVID-19.

Métodos
Estratégia de busca e critérios de seleção. A busca por literatura relevante foi realizada principalmente no PubMed, e
depois em outras bases de dados como Science Direct, Springer Author Mapper, Google Scholar, Scopus e Web of
Science. A busca na literatura foi realizada usando as palavras-chave “COVID-19”, “nCoV 2019”, “nCoV”, “SARS-CoV-2”,
“Novel Coronavirus”, “Severe Acute Respirator Syndrome Coronavirus-2” em combinação com “Coagulation Disfunção” e
“Dímero D”. Considerando o rápido crescimento na pesquisa do COVID-19, os bancos de dados relevantes (“LitCovid”,
“CDC”, “OMS” e “NIH”), diretórios de recursos de coronavírus das principais editoras (ELSEVIER, Te Lancet, Springer e
WILEY) e principais periódicos (BMJ, NEJM, JAMA e os principais periódicos de Medicina Respiratória) foram pesquisados.
Além disso, as bibliografias dos artigos publicados foram pesquisadas manualmente em busca de literatura potencial. Dois
dos autores (SRV e PK) projetaram a estratégia de busca para recuperação da literatura, e os outros autores revisaram e
verificaram a estratégia de busca e a literatura recuperada.
Nenhum fltro/limite foi aplicado durante a busca na literatura. Seguimos as diretrizes do PRISMA, e o protocolo deste estudo foi
registrado no PROSPERO, CRD42020186661.
Os estudos elegíveis tiveram que relatar os resultados do dímero D em pacientes com COVID-19. Os estudos elegíveis
relataram os tamanhos de efeito direto na forma de odds ratio de D-dímero ou número de eventos na forma de tabela 2 × 2 (para
prever a gravidade da doença) e/ou resultados de tempo até o evento na forma de riscos proporções de D-dímero para prever
mortes em COVID-19. Além disso, estudos que relatam dados ROC diretos ou tabelas 2 × 2 também foram elegíveis. Foram
excluídos os tipos de artigos, como revisões, opiniões, editoriais, relatos de caso e estudos que não relatam o dímero D em
associação com a gravidade e mortalidade de COVID 19. Tree (SRV, PK, ND) examinou independentemente (títulos e resumos)
e revisou os estudos quanto à sua elegibilidade e quaisquer discordâncias foram resolvidas mediante discussão com outro autor
(SV) para consenso.

Extração de dados e definições. Os mesmos autores (SRV, ND) envolvidos na pesquisa da literatura realizaram a
extração de dados de forma independente, usando os formulários de extração de dados previamente acordados (palavras
MS Word e Excel codificadas por cores). Quaisquer discrepâncias foram resolvidas por consenso com o outro autor (PK).
As extrações de dados incluíram: autor do estudo; país; duração do estudo; idade; macho; fêmea; desfechos (gravidade/
mortalidade/ PEC); número de eventos de dímero D mais alto (dados da tabela 2 × 2) nos grupos de pacientes com
COVID-19 grave versus não grave e de não sobrevivência versus sobrevivência; razões de chances não ajustadas e
ajustadas e taxas de riscos (com níveis de IC de 95%) do dímero D em relação à gravidade e mortalidade da doença
COVID-19; detalhes da medicação; e porcentagens de comorbidades como DPOC, DCV, diabetes, hipertensão.
O diagnóstico de COVID-19 e as definições de gravidade estavam de acordo com as orientações provisórias da OMS e/ou
as diretrizes da Comissão Nacional de Saúde da China61,62. COVID-19 grave foi classificado como SDRA, saturação de
oxigênio ÿ93%, necessidade de cuidados em UTI ou ventilação mecânica. O desfecho composto foi definido como necessidade
de cuidados em UTI ou ventilação mecânica ou óbitos. O desfecho de mortalidade foi diferenciado entre pacientes com
COVID-19 não sobreviventes (óbitos) versus sobreviventes (vivos/alta/recuperados). O tempo até o evento foi definido como o
tempo desde a internação até a internação na UTI ou óbito.

Avaliação da qualidade e análise estatística. Dois autores (SRV, ND) avaliaram independentemente a qualidade dos estudos
elegíveis usando a ferramenta QUIPS63. Quaisquer discordâncias foram resolvidas por discussão com o terceiro revisor (SV)
de nível de professor. Os domínios de avaliação da qualidade incluem: participação no estudo; desgaste do estudo; medição
do fator prognóstico; resultado; confusão; análise estatística e relatórios. Com base nesses domínios, os estudos incluídos foram
classificados quanto ao risco de viés como 'baixo', 'moderado' ou 'alto'.
As razões de chance não ajustadas e ajustadas e as razões de risco com limites de IC de 95% relatadas para descrever a
relação do dímero D com a progressão da doença: gravidade; CEP; e desfechos de mortalidade em pacientes com COVID-19
foram usados. Os dados relatados em formato de tabela 2×2 foram usados para obter odds ratio não ajustados. Considerando a
possível heterogeneidade, meta-análises de efeitos aleatórios foram realizadas para tamanhos conservadores de efeitos
agrupados para progressão geral da doença (gravidade+CEP+mortalidade) e análise de subgrupo com base no 'tipo de
resultado' individual e 'país'. A heterogeneidade foi avaliada usando a estatística I-quadrado. As análises de meta-regressão e
sensibilidade de exclusão de um estudo foram realizadas para estudar a influência de certas variáveis e estudos individuais.
O viés de publicação foi testado usando a assimetria do gráfico de funil seguido pelos testes de correlação de Begg e regressão
de Egger. Em caso de viés de publicação significativo, o método trim and full de Duval e Tweedie foi usado para obter valores
ajustados. Usamos o Review Manager (versão 5.4) e a meta-análise abrangente (versão 3) para a análise de odds ratio e
hazards ratio.
Além disso, a meta-análise da precisão do teste de diagnóstico foi realizada usando dados diretos relevantes e dados de
tabelas 2 × 2 para obter sensibilidade agrupada, especificidade agrupada, razões de verossimilhança positiva e negativa, razões
de chances de diagnóstico e valores AUC usando o DerSimonian de efeitos aleatórios -Método Laird. O resumo das curvas
características de operação do receptor (SROC) foi construído com o modelo linear de Moses. A heterogeneidade devido aos
efeitos limiares e não limiares foi avaliada pela análise de correlação de Spearman e pelo método Cochran Q com teste de
inconsistência (I2), respectivamente. Essas análises foram feitas usando o software Meta-DiSc (versão 1.4).

Relatórios Científicos | (2021) 11:21888 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-01462-5 2

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Figura 1. Seleção do estudo.

Resultados
Identificamos um total de 2.003 registros por meio de pesquisa bibliográfica. Com base na triagem inicial de títulos e
resumos, e após a remoção de duplicatas, 580 artigos foram considerados posteriormente. Após a revisão do texto
completo, 467 artigos foram removidos e os 113 estudos restantes foram incluídos na revisão sistemática (fig. 1) 4–55,64–
124. Destes, 100 artigos foram finalmente incluídos para metanálise (n = 38.310 com dados de dímero D disponíveis)4–
55,64–111. Nos estudos incluídos, os níveis de dímero D foram considerados 'iniciais' quando medidos dentro de 24–48 h
ou na primeira medição após a hospitalização. Já os níveis do D-dímero foram considerados 'dinâmicos', para pico ou
mudanças longitudinais entre diferentes dias, após avaliação inicial7,37,40,43,45,55,64,86,88. Os fatores ajustados variam
entre os estudos incluídos (inclui; idade, sexo, comorbidades, tratamentos e outras variáveis laboratoriais) para obter
tamanhos de efeitos independentes como probabilidades ajustadas e taxas de risco.
Conforme pesquisamos a literatura em busca de estudos relevantes de qualquer desenho, a maioria dos estudos
incluídos eram coortes retrospectivas, todos incluídos pacientes adultos com idade> 18 anos (intervalo de 41 a 73 anos),
com % de homens e mulheres variando de 36 a 91 a 8–64%, respectivamente. As proporções de qualquer comorbidade
nos estudos incluídos variam de 23,1 a 79,7%, com DPOC (1–34%), diabetes (4,6–98,5%) e hipertensão (14,2–79%). As
proporções de mortes e recuperação nos estudos relatados foram de 1,4 a 74,07% e 2,94 a 96,6%, respectivamente. A
gravidade da doença foi comparada entre os grupos não grave (leve-moderado) e grave a crítico ou com necessidade de cuidados em U

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Figura 2. Estimativa agrupada de odds ratio não ajustada para a associação do dímero D com a progressão da doença em
pacientes com COVID-19.

Figura 3. Estimativa agrupada de odds ratio ajustada para a associação do dímero D com a progressão da doença em
pacientes com COVID-19.

ou ventilação mecânica. O desfecho composto foi definido como necessidade de cuidados em UTI, ventilação mecânica e
óbitos. O tempo até o evento foi definido como o tempo desde a admissão hospitalar até o evento ou censura. Todos os
estudos foram publicados em 2020: setenta e oito da China, 14 dos EUA, 10 da Itália, 4 da Espanha, 3 da França, 2 da
Turquia, um da Índia, um do Irã e um da Europa. Os critérios da orientação provisória da OMS ou da comissão nacional das
diretrizes da China ou confirmação laboratorial por reação em cadeia da polimerase em tempo real (RT-PCR) foram usados
para COVID-19 em todos os estudos. As principais características dos estudos incluídos (Tabela 1 do Apêndice) e estudos
excluídos (Tabela 2 do Apêndice) e avaliações QUIPS (Tabela 3 do Apêndice) foram apresentadas no Apêndice (pp. 1–19).

Em 68 estudos não ajustados (n = 26.960) e 39 ajustados (n = 15.653) relatando o dímero D inicial, uma forte relação foi
encontrada em pacientes com dímeros D mais altos para o risco de progressão geral da doença (uOR 3,15, IC 95% 2,41 a
4,14, I 2=92,3%, Fig. 2; aOR 1,64, 95% CI 1,29 a 2,10, I 2=83,3%, Fig. 3). Essa estimativa agrupada corrigida para viés de
publicação, usando o método trim and full, ainda mostrou uma relação significativa (uOR 2,44, IC 95% 2,16 a 2,77; aOR 1,40,
IC 95% 1,25 a 2,52). Por análise de subgrupo com base no tipo de resultado, essa associação foi significativa para a
gravidade da doença (estudos não ajustados 40, n = 15.358, uOR 3,30, IC 95% 2,67 a 4,04; estudos ajustados 11, n = 4759,
aOR 1,99 , 95% CI 1,64 a 2,41), mortalidade (estudos não ajustados 40, n=15.613, uOR 3,82, 95% CI 3,08 a 4,74; estudos
ajustados 22, n=9989, aOR 1,36, 95% CI 1,19 a 1,54) e CEP (estudos não ajustados 11, n=7004, uOR 2,26, 95% CI 1,58 a
3,23; estudos ajustados 9, n=4102, aOR 1,67, 95% CI 1,37 a 2,03)
(Figs. 2 e 3, e Apêndice pp. 20–23 para parcelas florestais individuais).
Em 11 observações não ajustadas (n = 4.702) e 7 observações ajustadas no dímero D dinâmico/pico (n = 2.063), uma
associação significativa foi encontrada em pacientes com dímeros D mais altos para o risco de progressão geral da doença
(uOR 2,31, 95 % CI 1,38 a 3,85, I 2=93,9%; aOR 1,51, 95% CI 1,15 a 1,97, I 2=87,8%). A força dessa associação permaneceu
significativa para o desfecho de mortalidade (estudos não ajustados 7, uOR 3,13, 95% CI 1,98 a 4,92; estudos ajustados 3,
aOR 1,51, 95% CI 1,01 a 2,27) (Apêndice p. 24).
Em 19 estudos não ajustados (n = 9743) e 21 estudos ajustados (n = 13.287) relatando estimativas de tempo até o evento,
uma forte associação foi encontrada em pacientes com dímeros D mais altos para o risco de progressão geral da doença
(uHR 1,41, 95% CI 1,10 a 1,81, I 2=95,3%, Fig. 4; aHR 1,10, IC 95% 1,02 a 1,20, I 2=91,4%, Fig. 5). Essa estimativa agrupada
corrigida para viés de publicação, usando o método trim and full, ainda mostrou uma relação significativa (uHR 1,08, 95% CI
1,04 a 1,12; aHR 1,07, 95% CI 1,04 a 1,09). Por análise de subgrupo com base no tipo de resultado, essa associação foi
significativa para a gravidade da doença (estudos não ajustados 3, n = 1621, uHR 3,30, IC 95% 2,67 a 4,04; estudos ajustados
3, n = 1645, aHR 1,10 , 95% CI 1,003 a 1,195), mortalidade (estudos não ajustados 13, n = 8834, uHR 1,11, 95% CI 1,07 a
1,15; estudos ajustados 15, n = 11.586, aHR 1,06, 95% CI 1,03 a 1,09) e CEP (estudos não ajustados 3, n=796, uHR 2,81,
95% CI 2,14 a 3,70; estudos ajustados 2, n=1121, aHR 1,72, 95% CI 1,02 a 2,90)
(Figs. 4 e 5, e Apêndice p. 25).
Verificou-se que os D-dímeros superiores são úteis na previsão da progressão geral da doença (estudos 68, sensibilidade
0,59, especificidade 0,62, DOR 4,92, AUC 0,75), gravidade (estudos 32, sensibilidade 0,55, especificidade 0,56, DOR 3,49,
AUC 0,69), mortalidade (estudos 32, sensibilidade 0,64, especificidade 0,66, DOR 7,20, AUC 0,79) e desfechos CEP (estudos
4, sensibilidade 0,75, especificidade 0,55, DOR 4,70, AUC 0,93) (Tabela 1).
Por meta-regressão (dados não mostrados), os modelos compostos por idade e sexo (modelo 1), comorbidades (modelo
2), óbitos e % de recuperação (modelo 3) poderiam ser potenciais contribuintes da heterogeneidade. Por análise de subgrupo

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Figura 4. Estimativa agrupada de taxas de risco não ajustadas para a associação do dímero D com a progressão da doença
em pacientes com COVID-19.

Figura 5. Estimativa agrupada de taxas de risco ajustadas para a associação do dímero D com a progressão da doença em
pacientes com COVID-19.

com base na variável 'país'; estudos apresentando ICs mais amplos de ORs (um de cada 'Índia' e 'Irã', e 7 de 'Itália'). Da mesma
forma, um estudo multinacional da 'Europa' apresentando ICs mais amplos de RH pode ser uma possível fonte de
heterogeneidade. No entanto, fizemos uma meta-análise de efeitos aleatórios que atribui peso a cada estudo incluído,
incorporando a variância entre os estudos. Analisamos ainda mais a robustez de nossas descobertas por meio de análise de
sensibilidade, revelando que nenhuma observação em particular poderia afetar significativamente qualquer uma das estimativas
reunidas. As análises de subgrupos em todo o país foram apresentadas no Apêndice (pp. 26–27).

Discussão Os
resultados desta meta-análise fornecem a melhor evidência abrangente de que o dímero D mais alto foi associado à gravidade
da doença e CEP em COVID-19. O desfecho mortalidade foi significativamente associado a níveis mais altos de dímero D. É
importante ressaltar que nossa análise sugere que o dímero D (inicial e dinâmico) é um marcador prognóstico independente,
conforme evidenciado pelas estimativas de OR não ajustadas e ajustadas para a progressão da doença. Nossa análise também
sugere que o dímero D mais alto (inicial) exibe uma associação forte e independente com as estimativas de resultado do tempo
até o evento (HRs não ajustadas e ajustadas). Além disso, nossos achados indicam que D-dímeros mais altos exibem boas
habilidades preditivas como um marcador prognóstico de gravidade da doença (AUC 0,69), CEP (0,93) e desfechos de mortalidade (0,79).
De acordo com evidências anteriores, nossos resultados sobre a associação de dímero D mais alto com progressão da
doença em COVID-19 sustentam que pacientes graves têm maior risco de hipercoagulabilidade34,38,97,98. Além disso, um
grande conjunto de evidências mostra que os COVID-19 não sobreviventes exibem níveis de dímero D significativamente mais
altos, refletindo o estado de hipercoagulabilidade4,5,13–15,64–66. Esses resultados sugerem que níveis mais altos de dímero D
em pacientes com COVID-19 podem indicar coagulopatia e risco trombótico. Vários mecanismos explicam o dímero D mais
alto e a hipercoagulabilidade no COVID-195,6,125–127. Pacientes criticamente enfermos apresentam hipóxia mais grave e lesão
pulmonar. Pacientes graves e críticos com COVID-19 apresentam níveis mais altos de PAI-1, levando a sistemas fbrinolíticos e
de dissolução trombolítica prejudicados5,125. Vasoconstrição induzida por hipoxemia levando a redução do fluxo sanguíneo e
oclusão vascular, disfunção endotelial, inflamação, comorbidades importantes como hipertensão e diabetes, idade avançada e
repouso prolongado no leito estão entre outros fatores126. Pacientes graves e críticos com COVID-19 geralmente são
complicados por outras comorbidades, disfunções de órgãos e coagulação intravascular disseminada (DIC).
Eventos trombóticos e hemorrágicos foram complicações comuns em não sobreviventes. Como um marcador de coagulação e
um importante componente da DIC, o aumento do dímero D está associado ao desfecho de mortalidade5,6,127.
Um corpo de evidências sugere uma correlação entre marcadores de inflamação e coagulopatia10,29, a tempestade de
citocinas leva à formação de trombos por meio da ativação plaquetária37,128. Níveis mais altos de dímero D em pacientes com
COVID-19, sugestivos de maior risco de progressão da doença, também podem indicar maior risco de eventos trombóticos. D-
dímero tem sido relatado como um importante fator prognóstico para DLCO anormal. Para pacientes com dímero D elevado, a
reabilitação pulmonar é recomendada mesmo na ausência de sintomas respiratórios graves. O mesmo estudo relatou
anormalidades radiográficas e fisiológicas em alta proporção de pacientes 3 meses após a alta129. Hanif et al.37 constataram
que nenhum dos pacientes em anticoagulação apresentou complicações trombóticas, destacando o potencial para
anticoagulação precoce. As evidências mostram que os tratamentos de anticoagulação foram promissores na reversão do
padrão pró-coagulante130. Vários estudos relataram estratégias de anticoagulação para pacientes críticos com COVID-19131.
Estudos recentes mostram melhores resultados com anticoagulação em COVID-19

Relatórios Científicos | (2021) 11:21888 | https://doi.org/10.1038/s41598-021-01462-5 5

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Gravidade Mortalidade CEP Progressão geral da doença

Sensibilidade agrupada

n 32 32 4 68

I-Quadrado 96,8 90,8 50,6 95,2

Sensibilidade agrupada 0,55 0,64 0,75 0,59

IC 0,54–0,57 0,62–0,66 0,69–0,80 0,57–0,60

Especificidade agrupada

n 32 32 4 68

I-Quadrado 95,8 98,7 92,0 98,0

Especificidade agrupada 0,56 0,66 0,55 0,62

IC 0,55–0,57 0,65–0,67 0,52–0,59 0,61–0,63

PLR agrupado

n 32 32 4 68

I-Quadrado 86,6 96,8 87,7 93,8

PLR agrupado 1,69 2.67 1,95 2.12

IC 1,51–1,89 2,19–3,26 1,36–2,80 1,91–2,35

NLR agrupado

n 32 32 4 68

I-Quadrado 89.2 67.3 58.2 85.1

NLR agrupado 0,54 0,48 0,47 0,50

IC 0,46–0,63 0,43–0,54 0,31–0,69 0,45–0,55

DOR agrupado

n 32 32 4 68

I-Quadrado 83,8 82,7 81 84,9

DOR agrupado 3.49 7.20 4,70 4,92

IC 2,66–4,58 5,23–9,90 2,01–10,97 4,00–6,06

Cochran-Q 190,92 179,32 15.75 444,52

p 0,00 0,00 0,001 0,00

efeito limiar

correlação de Spearman 0,55 0,61 ÿ 0,20 0,49

p 0,001 0,00 0,80 0,00

SROC

AUC (SE) 0,69 (0,02) 0,79 (0,02) 0,95 (0,12) 0,75 (0,01)

IC 0,67–0,72 0,77–0,81 0,80–1,05 0,73–0,77

Tabela 1. Estimativas combinadas de sensibilidade, especificidade, razão de chances de diagnóstico e valores de AUC do dímero D para
prever a progressão da doença. AUC = área sob a curva. CEP=pontos finais compostos. IC=intervalo de confiança.
DOR = razão de chances de diagnóstico. NLR = razão de verossimilhança negativa. PLR=razão de verossimilhança positiva. SROC=resumo
das curvas de operação do receptor.

pacientes37,54,79,93,132,133. Há uma necessidade de mais ensaios randomizados bem controlados para determinar a eficácia clínica.

Digno de nota, foi relatado que a hipercoagulabilidade ocorre nos estágios iniciais do COVID-195,37, e o estado pró-coagulante é evidenciado
com micro e macrotrombos em estudos de autópsia134. Portanto, é importante identificar os parâmetros de coagulação para classificar os
indivíduos de alto risco para a intervenção mais precoce possível da coagulopatia.
Medições variadas do dímero D com a progressão da doença podem fornecer informações preditivas aos médicos para o reconhecimento
precoce de pacientes com COVID-19 em risco de desenvolver desfechos. Isso também ajudaria os médicos envolvidos a desenvolver estratégias
terapêuticas de anticoagulação, no mínimo para prevenir a progressão da doença para a mortalidade. Nossos resultados sugerem que o D-
dímero é um marcador preditivo útil para a gravidade da doença, CEP e mortalidade no COVID-19. Este estudo pode ser útil para os médicos
selecionarem pacientes de alto risco para seu tratamento precoce e economizarem recursos médicos para o crescente número de casos.

Nosso estudo tem alguns pontos fortes e limitações. Apesar de relatarmos a associação dos níveis dinâmicos do D-dímero com a progressão
da doença, encontramos apenas 11 e 7 observações para uOR e aOR, respectivamente. Portanto, mais estudos monitorando os perfis dinâmicos
do D-dímero ainda são necessários. As fortes associações do nível inicial do dímero D com a progressão geral da doença, gravidade, CEP e
desfechos de mortalidade em pacientes com COVID-19 (usando grandes tamanhos de amostra) foram semelhantes entre as estimativas de
uOR e aOR. É importante observar que também relatamos uma forte relação do dímero D inicial com os resultados do tempo até o evento,
significativo nas estimativas de uHR e aHR. As habilidades preditivas do dímero D inicial foram promissoras com boas estimativas de DOR e
AUC para a progressão da doença de COVID-19. A limitação importante é a heterogeneidade entre os estudos observacionais com delineamento
retrospectivo, inevitável na metanálise de estudos prognósticos. Embora tenhamos usado o modelo de efeitos aleatórios, atribuindo peso a cada
estudo incluído incorporando a variância entre os estudos, a heterogeneidade clínica não pôde ser completamente

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descartado. O grau e diversidade de gravidade, diferentes comorbidades e opções de tratamento, tamanhos de amostra e
variáveis ajustadas podem ter afetado o curso clínico e as estimativas de desfechos. Devido à natureza retrospectiva dos
estudos, é possível que os níveis de dímero D possam ter influenciado as decisões de tratamento com anticoagulantes e vice-
versa. Embora os participantes com dados de dímero D disponíveis tenham sido incluídos apenas na respectiva análise dos
estudos incluídos, a falta de participantes poderia ter introduzido algum viés. Como a maioria dos estudos extraiu
retrospectivamente os dados do dímero D dos prontuários dos pacientes durante as internações hospitalares, informações
claras sobre os métodos de medição não estavam disponíveis nos estudos incluídos com cortes de dímero D variados entre os
estudos. Como não há informações sobre por que esses limites variaram entre os estudos, este estudo destacando o uso de
medições de dímero D para prever a gravidade da doença, apóia as diretrizes do ISTH que recomendam a necessidade de
relatórios precisos de dímero D no COVID-19135. No entanto, este estudo é o maior para meta-analisar de forma abrangente o
D-dímero como um marcador prognóstico em associação com a progressão da doença em uma grande amostra de pacientes
com COVID-19. Este estudo fornece evidências confiáveis com base em análises estatísticas rigorosas de estimativas não
ajustadas e ajustadas para risco de resultados, juntamente com os índices de precisão diagnóstica agrupados. Devido a essa
evidência promissora sobre o dímero D, seu uso adicional em combinação com outros marcadores pode ser investigado em
estudos bem controlados.

Implicações para a prática Nosso

estudo identificou o D-dímero como um fator prognóstico promissor para prever a gravidade da doença, desfechos compostos
e mortalidade na COVID-19. As associações foram significativas nos modelos não ajustados e ajustados. Além disso, níveis
mais altos de dímero D em pacientes com COVID-19 foram associados a taxas de risco de tempo para evento. Nosso estudo
apóia o monitoramento dinâmico dos níveis de dímero D para avaliação de risco precoce pelos médicos envolvidos no
tratamento de pacientes com COVID-19 usando estratégias de anticoagulação. Isso apóia o uso do dímero D como marcador
prognóstico para identificação precoce de pacientes com covid-19 com alto risco de resultados adversos.

Implicações para pesquisas futuras Devido

à evidência de inflamação e hipercoagulação no COVID-19136,137, as medições de um marcador de coagulação de rotina, D-
dímero, fornecem informações preditivas confiáveis sobre a progressão da doença. No entanto, como diferentes pontos de
corte foram usados nos estudos, é necessário estabelecer um ponto de corte universal para prever a progressão da doença na
COVID-19. Além disso, estudos prospectivos bem controlados que investigam estratégias de múltiplos marcadores junto com o
dímero D podem fornecer muitas informações úteis para prever a progressão da doença no COVID-19.

Conclusão
Nesta meta-análise, identificamos todas as informações prognósticas relatadas no dímero D para progressão da doença e
eventos de mortalidade em pacientes com COVID-19. Nossos resultados sugerem que níveis mais altos de dímero D em
pacientes com COVID-19 estão significativamente associados à progressão da doença. Descobriu-se que níveis mais altos de
dímero D, indicativos de hipercoagulabilidade, preveem a gravidade da doença, desfechos compostos e eventos de mortalidade
em modelos ajustados e não ajustados de razões de chances e razões de riscos de tempo para eventos. Além disso, o aumento
do dímero D pode fornecer informações prognósticas promissoras para prever a progressão da doença no COVID-19. Este
estudo, recomenda para avaliação rápida deste marcador de coagulação, também apóia as diretrizes ISTH para relatórios
precisos de dímero D em COVID-19. Devido ao número crescente de casos de coronavírus, nosso estudo fornece informações
valiosas para os médicos avaliarem precocemente os pacientes com COVID-19 em risco de progressão da doença e resultados
de mortalidade. Mais estudos prospectivos randomizados são necessários para confirmar os resultados desta meta-análise.

Recebido: 20 de maio de 2021; Aceito: 22 de outubro de 2021

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Agradecimentos O Dr.
Varikasuvu SR, agradece especialmente às “Irmãs Bhairavi” (Sahasra&Aagneya) pelo tempo que não pude conceder a
elas durante este trabalho.

Contribuição dos autores

SRV e ND conceberam o estudo. SRV, ND e PK realizaram pesquisa na literatura. SRV e SA analisaram os dados. MM
auxiliou na pesquisa e análise da literatura. SRV escreveu o manuscrito. ND, SV e PG supervisionaram e revisaram
criticamente o manuscrito.

Interesses conflitantes Os
autores declaram não haver interesses conflitantes.

Informações adicionais
Informações complementares A versão online contém material complementar disponível em https://doi.org/10.1038/
s41598-021-01462-5 .

Correspondências e solicitações de materiais devem ser endereçadas à SRV

Informações sobre reimpressões e permissões estão disponíveis em www.nature.com/reprints.

Nota do editor A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações jurisdicionais em mapas publicados e afiliações
institucionais.

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