Resultados de 3.

737 pacientes com COVID-19 tratados com

hidroxicloroquina/azitromicina e outros regimes em Marselha, França: uma análise
retrospectiva

1 . Introdução
Em dezembro de 2019, um novo coronavírus surgiu na província central chinesa de
Hubei, causando um surto de pneumonia [ 1 ]. Em 11 de junho de 2020, mais de 7

milhões de pessoas foram infectadas com SARS-CoV-2 e mais de 400.000 morreram

[ 2 ]. O manejo dessa infecção foi heterogêneo entre os países em relação a i) indicações
para testes virológicos de pacientes e contatos assintomáticos, ii) indicações
para tomografia computadorizada de baixa dose (LDCT) e iii) opções terapêuticas e
acompanhamento. Com base em dados preliminares de médicos chineses [ 3 , 4], em
Marselha, França, projetamos uma estratégia que inclui triagem maciça precoce por
PCR, LDCT do tórax para pacientes positivos e tratamento precoce
com hidroxicloroquina (HCQ) ao qual adicionamos rapidamente azitromicina (AZ) após
descobrirmos que a combinação havia um efeito sinérgico contra o vírus in vitro [ 5 ]
e in vivo [ [6] , [7] , [8] ]. Isso levou nosso instituto a enfrentar um aumento dramático
na carga de trabalho, mas nos permitiu gerar dados da vida real, permitindo-nos
descrever de forma abrangente a doença e o manejo em nosso instituto, apesar das
limitações inerentes a esse estudo observacional ( Tabela 1 ).

De fato, entre os tratamentos candidatos, apenas três medicamentos principais

(remdesivir, lopinavir-ritonavir e HCQ) foram testados em grandes estudos
comparativos [ [11] , [12] , [13] ]. Lopinavir-ritonavir e remdesivir não demonstraram
claramente eficácia, mas estão associados a muitos eventos adversos [ 11 , 12 , 14 ]. O
HCQ demonstrou sua eficácia na redução da persistência da disseminação viral [ 6 ] e
na melhora do estado clínico em ensaios clínicos observacionais
ou randomizados [ 13 , 15 , 16]. Além disso, realizamos uma meta-análise recente de 20
relatórios disponíveis, incluindo 105.040 pacientes, demonstrando que, em estudos
clínicos, a cloroquina e seus derivados melhoram os resultados clínicos e biológicos e
reduzem a mortalidade por um fator 3 na doença de coronavírus 2019 (COVID-19)
pacientes [ 10 ]. Além disso, recentemente relatamos uma taxa de mortalidade muito
baixa em uma análise retrospectiva de mais de 1.000 pacientes tratados precocemente
com uma combinação de HCQ-AZ, com uma taxa de eventos adversos leves muito
baixa (2,3%) [ 8 ]. Por outro lado, em um estudo observacional recente, os pacientes
tratados com HCQ não mostraram diferença quanto ao risco de morte ou intubação em
comparação com pacientes sob outros tratamentos [ 17]. No entanto, os pacientes
incluídos no grupo que recebeu HCQ apresentaram doença mais grave e mais
comorbidades do que aqueles que não receberam o medicamento [ 17 ].
Aqui, relatamos mais de 3.700 casos atendidos em nosso instituto, incluindo os
relatados anteriormente [ 7 , 8 ], para dar uma análise abrangente de nossa estratégia. Os
desfechos foram óbito, transferência para unidade de terapia intensiva (UTI), internação
≥10 dias e persistência da disseminação viral.
2 . Materiais e métodos
2.1 . Pacientes e desenho do estudo
O estudo foi realizado no Institut Hospitalo-Universitaire (IHU) Méditerranée
Infection ( https://www.mediterranee-infection.com/ ), Assistance Publique-Hôpitaux de
Marseille (AP-HM), sul da França. Conforme descrito anteriormente, realizamos
triagem precoce de PCR massiva tanto para pacientes com suspeita de COVID-19
quanto para contatos de casos confirmados [ 8 ]. Propusemos tratamento e
acompanhamento padronizados para todos os indivíduos >18 anos de idade com RNA
SARS-CoV-2 documentado por PCR de uma amostra nasofaríngea. Os dados de todos
os pacientes foram coletados de 3 de março a 27 de abril e analisados
retrospectivamente.
2.2 . Dados clínicos, biológicos e radiológicos e acompanhamento
Foram documentados dados demográficos (idade, sexo), condições crônicas (câncer,
diabetes mellitus, doença cardíaca crônica, hipertensão, doença respiratória crônica e
obesidade) e medicamentos concomitantes. Os sintomas,
incluindo rinite , anosmia , ageusia , febre, tosse, dispneia e dor torácica, foram
registrados sistematicamente. A gravidade foi avaliada usando o National Early
Warning Score adaptado para pacientes com COVID-19 (NEWS-2) na admissão e
durante o acompanhamento [18]. Foram definidas três categorias de piora clínica:
pontuação baixa (NEWS-2 = 0–4), pontuação média (NEWS-2 = 5–6) e pontuação alta
(NEWS-2≥7).
Registramos a contagem de linfócitos, eosinófilos e plaquetas ; fibrinogênio ; D-dímero
e outros fatores de coagulação ; eletrólitos; zinco; lactato desidrogenase (LDH); creatina
fosfoquinase (CPK); Proteína C-reativa; e dosagem sérica de HCQ [ 19 ]. A carga
viral foi analisada por qPCR de swabs nasofaríngeos [ 8 ] na admissão e durante o
acompanhamento, e um ensaio quantitativo de imunofluorescência indireta foi usado
para avaliar o status sorológico contra SARS-CoV-2 [ 20]. A cultura viral foi tentada
para pacientes PCR-positivos [ 5 ]. A LDCT foi proposta para todos os pacientes
quando possível. As lesões pulmonares radiológicas foram classificadas em três
categorias: envolvimento mínimo, intermediário e grave [ 8 ].
2.3 . Gestão e resultados da COVID-19
O tratamento consistiu na combinação de HCQ (200 mg de HCQ oral, três vezes ao dia
por dez dias) e AZ (500 mg no dia 1 seguido de 250 mg diários pelos próximos quatro
dias). Este regime foi proposto como tratamento padrão para todos os pacientes sem
contraindicações a esses medicamentos [ 8 ]. Os pacientes foram informados sobre o
caráter off-label da prescrição de HCQ e AZ antes de receberem o tratamento. O
tratamento foi iniciado entre os pacientes internados em nosso hospital-dia (ou seja,
aqui são pacientes mantidos apenas durante o dia) ou em nossas unidades de internação
de doenças infecciosas. Todos os pacientes foram submetidos à análise eletrolítica e
eletrocardiograma (ECG) com medida do QT corrigido (fórmula de Bazett) antes de
iniciar o tratamento [ 8]. Os eletrocardiogramas com quaisquer anormalidades foram
sistematicamente encaminhados a um cardiologista para avaliação adicional. Além
disso, antibióticos de amplo espectro (ceftriaxona ou ertapenem) foram incluídos no
regime para pacientes com pneumonia e/ou pontuação NEWS ≥ 5. O tratamento padrão
incluiu suplementação sistemática de oxigênio e anticoagulação preventiva quando
necessário.
Como é prática comum avaliar a evolução clínica em 72 h para pneumonia [ 21 ],
selecionamos este momento para avaliar a eficácia clínica do HCQ-AZ [ 8 ]. Portanto,
definimos dois grupos de pacientes: i) aqueles que receberam HCQ-AZ por pelo menos
três dias e ii) os demais compreendendo tratamento com HCQ sozinho, AZ sozinho,
HCQ-AZ por menos de 3 dias antes do desfecho clínico definido, e aqueles recebendo
nem HCQ nem AZ.
Desfecho clínico ruim foi definido como um dos seguintes desfechos (transferência para
UTI, óbito, internação com duração ≥ 10 dias), enquanto outros foram considerados
com bom desfecho clínico.
2.4 . Métodos estatísticos
Usamos o teste U de Wilcoxon Mann-Whitney , teste do χ 2 ou teste exato de Fisher para
comparar diferenças entre grupos de pacientes, quando apropriado. Realizamos análise
de correspondência múltipla (AMC) para investigar as associações entre dados clínicos,
dados biológicos, dados radiológicos, desfecho clínico ruim e o tratamento recebido
(HCQ-AZ por pelo menos três dias, outros tratamentos). Observações visuais das curvas
de Kaplan-Meier e testes de log-rank foram usados para análises de
sobrevivência. Regressão logística multivariada e o modelo de risco proporcional de
Coxforam usados para identificar preditores independentes de cada
resultado. Considerando que a morte foi o desfecho principal e que apenas 35 pacientes
morreram em nossa coorte (0,9%), o número de covariáveis a serem incluídas nas
análises multivariadas foi a priori limitado a três variáveis: estado de saúde anterior
(índice de comorbidade combinado Charlson modificado) [ 22], gravidade da doença
(escore NEWS-2) e tratamento (HCQ-AZ por pelo menos 3 dias). A associação entre
tratamento (HCQ + AZ≥3 dias) e óbito foi estimada por modelos de regressão de Cox
usando três métodos diferentes. Na análise primária, foi realizada uma regressão de Cox
multivariável ajustada pelo índice de comorbidade combinado e pelo escore
NEWS. Conduzimos uma análise secundária que utilizou o emparelhamento de escore
de propensão. O escore de propensão foi calculado por meio de regressão logística
multivariada sobre o índice de comorbidade combinado e o escore NEWS. Cada
paciente do grupo "outro tratamento" foi pareado com um paciente selecionado do
grupo "HCQ-AZ ≥ 3 dias" usando o método de correspondência de pontuação de
propensão do vizinho mais próximo 1:1 para criar uma amostra correspondente. A
terceira análise usou ponderação de probabilidade inversa
(https://cdn1.sph.harvard.edu/wp-content/uploads/sites/343/2013/03/msm-web.pdf ). A
associação entre tratamento e óbito foi estimada por regressão de Cox estratificada e
ponderada. Um valor de p bilateral inferior a 0,05 foi considerado estatisticamente
significativo. A ACM foi realizada usando o R Statistical Software e o pacote
FactoMineR. Todas as outras análises foram realizadas usando o software estatístico
SAS 9.4 (SAS Institute, Cary, NC).
2,5 . Declaração de ética
Os dados aqui apresentados foram coletados retrospectivamente no ambiente de
atendimento de rotina por meio do sistema de registro eletrônico de saúde do
hospital. Este estudo retrospectivo não intervencionista foi aprovado pelo nosso comitê
de revisão institucional (Mediterranée Infection N°: 2020-021). Na França, no momento
em que o estudo foi realizado, o HCQ para tratamento com COVID-19 foi aprovado
off-label apenas para parto hospitalar. Conforme relatado anteriormente [ 8], para todos
os pacientes, a prescrição do HCQ-AZ foi feita durante a internação completa ou em
hospital-dia por um dos médicos, após decisão colegiada com base nos dados científicos
mais recentes disponíveis e após avaliação da relação benefício/dano do tratamento. De
acordo com o Regulamento Geral Europeu de Proteção de Dados n.º 2016/679, os
pacientes foram informados do potencial uso de seus dados médicos e que poderiam
recusar o uso de seus dados. A análise dos dados coletados seguiu a metodologia de
referência MR-004 registrada no nº MR 5010010520 no registro AP-HM.
3 . Resultados
3.1 . Seleção da coorte atual
De 3 de março a 27 de abril, realizamos 101.522 testes de PCR SARS-CoV-2 em
65.993 pessoas (incluindo mais de 25.302 amostrados no IHU). Entre eles, 6.831
pacientes testaram positivo (10,4%). Destes, 3.024 pacientes (comparáveis em idade e
sexo) foram excluídos: 1.399 cujas amostras foram enviadas para nosso laboratório, mas
que foram acompanhadas fora de Marselha e 1.363 pacientes que foram atendidos em
Marselha, fora do IHU. Entre os pacientes diagnosticados e atendidos no IHU, 3.737
foram analisados neste estudo após a exclusão de 332 menores de 18 anos (descritos em
outro local).
3.2 . Características gerais dos pacientes
Entre os 3.737 pacientes incluídos, 3.284 (87,9%) tinham menos de 65 anos e 453 eram
mais velhos (12,1%), com média de idade de 45,3 anos (desvio padrão (dp), 16,8). Um
total de 1.704 pacientes (45,6%) era do sexo masculino. Em relação ao manejo
terapêutico, 3.119 (83,5%) pacientes receberam pelo menos 3 dias de tratamento com
HCQ-AZ. Entre os outros 618, 218 receberam um curso mais curto de HCQ-AZ
(35,3%), 137 receberam apenas AZ (22,2%), 101 receberam apenas HCQ (16,3%) e 162
não receberam nenhum dos medicamentos (26,2%) ( Fig. 1 ). As características basais
dos pacientes de acordo com os grupos de tratamento estão resumidas na Tabela
2 . Prestamos uma atenção rigorosa para evitar o HCQ-AZ em pacientes com doenças
cardíacas, eletrocardiograma anormal, discaliemia ou uso atual de outros medicamentos
de interação (Tabela 3 ).

No total, 673 pacientes (18%) foram hospitalizados em nossas unidades de doenças

infecciosas e 3.064 pacientes foram acompanhados em nossa creche ( Fig. 1 ). A
maioria dos pacientes (3.507, 93,8%) teve uma boa evolução clínica, enquanto 230
(6,2%) tiveram uma evolução clínica ruim, incluindo 67 que foram transferidos para
UTI (1,8%), 35 que morreram (0,9%) e 197 com uma internação ≥10 dias (5,3%)
( Tabela 4 ).

A análise de correspondência múltipla (AMC) ( Fig. 2 ) permitiu imediatamente a

identificação de vários grupos. A maioria dos pacientes com boa evolução clínica são
agrupados com idade jovem e centrados no tratamento com HCQ-AZ. Os pacientes com
pior evolução clínica são todos agrupados com idade mais avançada, com alguns
critérios biológicos (linfocitopenia, trombocitopenia, eosinopenia , baixo nível de zinco
e aumento de dímeros D e troponina) e com outros tratamentos. Por fim, destacam-se os
dois modos de apresentação clínica: sintomas de infecção do trato respiratório
superior (ITRS) com ageusia , anosmia , rinite e dor torácica , e sintomas de infecção do
trato respiratório inferior (LRTIs) com dispneia, tosse e febre ( Fig. 2).

Fig. 2 . Análise de correspondência múltipla (MCA) incluindo todos os dados

radiológicos clínicos e biológicos e os resultados. Cada ponto representa um paciente
com boa evolução clínica em verde ou má evolução clínica em vermelho (HCQ-AZ:
hidroxicloroquina e azitromicina ; UTI = unidade de terapia intensiva). Abordagens não
supervisionadas (como análise de correspondência múltipla para variáveis qualitativas)
permitem a representação gráfica sem a priorique reúne as variáveis e observações
(biplot). As observações (indivíduos) podem ser identificadas e analisadas de acordo
com uma variável adicional (como sua evolução clínica boa ou ruim). Elipse vermelha:
elipse de confiança de 90% para pacientes com desfecho clínico ruim
“Morte/UTI/Hospitalização=>10 dias”. Elipse verde: elipse de 90% de confiança para
pacientes com boa evolução clínica. Elipses pontilhadas foram adicionadas à ACM para
melhor caracterizar as 2 principais apresentações clínicas e o estágio evolutivo grave da
doença. (Para interpretação das referências à cor nesta legenda da figura, o leitor deve
consultar a versão Web deste artigo.)
3.3 . Características clínicas
Condições subjacentes, medicamentos e sintomas clínicos são descritos de forma
abrangente na Tabela S1 . A prevalência de desfecho clínico ruim aumentou
significativamente com a idade, comorbidades, várias medicações e sexo masculino.
A maioria dos pacientes tinha uma pontuação NEWS-2 variando de 0 a 4 (3.420,
91,5%) na admissão. A tosse foi o sintoma mais frequente (50,2%), seguido de anosmia
(39,2%), ageusia (37,8%), rinite (32,7%), dispneia (28,2%) e dor torácica (22,1%). Um
total de 15,6% dos pacientes estavam febris e 9,1% eram assintomáticos. Curiosamente,
anosmia, ageusia e dor torácica foram significativamente mais frequentes em pacientes
com menos de 65 anos (42,9% vs 11,4%, 40,9% vs. 14,5% e 24,3% vs. 4,9%,
respectivamente).
Sintomas sugestivos de IVAS, incluindo rinite, anosmia e ageusia, foram
significativamente mais comuns em pacientes com boa evolução clínica (33,8% vs.
15,6%, 40,9% vs. 11,9% e 39,3% vs. 14,2%, respectivamente). Os sintomas sugestivos
de ITRI, incluindo febre e dispneia, foram significativamente mais frequentes em
pacientes com pior evolução clínica (32,1% vs. 14,6% e 40,8% vs. 27,4%,
respectivamente).
3.4 . Características biológicas
Vários parâmetros biológicos foram significativamente associados a resultados clínicos
ruins, incluindo linfocitopenia , trombocitopenia, baixo nível de zinco e aumento de
dímeros D, troponina, PCR, CPK e LDH . De fato, a eosinopenia foi muito acentuada e
significativamente pior em pacientes com desfecho clínico ruim (Tabela S2). A
concentração sérica média de HCQ medida no dia 2 foi significativamente menor em
pacientes com desfecho clínico ruim do que em pacientes com bom desfecho clínico
(Tabela S3 ). A sorologia foi realizada em 2.302 pacientes. Imunoglobulina G(IgG) ao
SARS-CoV-2 foi detectado em 726 pacientes (31,5%). A imunoglobulina A (IgA) foi
detectada em 12,9% dos pacientes com menos de 65 anos com má evolução clínica, em
comparação com 2,3% dos pacientes com boa evolução clínica (p < 0,05) ( Tabela
S2 ). Os títulos de IgG, imunoglobulina M (IgM) e IgA foram significativamente
maiores no grupo de desfecho clínico ruim ( Tabela S3 ). Surpreendentemente,
observamos um aumento na soroprevalência e títulos de anticorpos específicos em
pacientes com pior evolução clínica durante a evolução (dados não mostrados) [ 20 ].
3,5 . Características da tomografia computadorizada de baixa dose
Realizamos 2.065 LDCTs, incluindo 1.449 (70,1%) que detectaram anormalidades, que
foram classificadas como envolvimento mínimo (928, 64%), intermediário (414, 28,6%)
e grave (107, 7,4%). Entre os 991 pacientes com escore NEWS-2 = 0 submetidos a
LDCT, 592 (59,7%) apresentaram alterações radiológicas, incluindo 470 (47,4%)
com lesões pulmonares mínimas , 115 (11,6%) com lesões intermediárias e 7 (1%) com
lesões graves ( Fig. S1 ). Além disso, entre 1.370 exames de LDCT realizados em
pacientes sem percepção subjetiva de dispneia, 937 (68%) tiveram pneumonia. Devido a
este resultado intrigante, investigamos as relações entre dispneia percebida, saturação de
oxigênioe resultados de LDCT entre os pacientes para os quais a informação estava
disponível. Entre os 1.108 pacientes que se perceberam não dispnéicos, 157 (14,2%)
apresentaram saturação de oxigênio ≤95% e 130/157 (82,9%) pneumonia. Um LDCT
normal foi significativamente associado a um bom resultado clínico, e uma tomografia
computadorizada com lesões graves ou intermediárias foi significativamente associada a
um mau resultado clínico (23,5% versus 1,5% e 37,8% versus 9,3%, respectivamente, p
< 0,05).
3.6 . Eventos adversos associados a tratamentos
Eventos adversos foram observados em 167 (4,5%) pacientes ( Tabela S4 ). Todos os
eventos adversos foram leves e incluíram principalmente sintomas gastrointestinais . A
descontinuação do tratamento foi necessária em 35 pacientes (0,93%), principalmente
por causa de sintomas gastrointestinais.
Prestamos atenção específica ao prolongamento do QTc, que foi observado (> 60 ms)
em 25 pacientes (0,67%), incluindo 2 tratados com HCQ (2%), 3 tratados com AZ
(2,2%) e 20 tratados com HCQ-AZ ( 0,6%). A interrupção do tratamento
para prolongamento do intervalo QT foi necessária em 12 casos, incluindo 3 casos com
QTc ≥500 ms (2 tratados com AZ e 1 tratado com HCQ-AZ). Não foram observados
casos de torsade de pointe ou morte súbita.
3.7 . Os resultados clínicos
A duração média da hospitalização foi significativamente menor no grupo HCQ-AZ
(7,3 dias (sd 7) vs 9,2 (sd 8,1) do que nos outros grupos de tratamento. A proporção de
pacientes internados ≥10 dias foi de 3,5% no HCQ-AZ e 14,2% nos outros grupos de
tratamento ( Tabela 4 ) Observamos que 9 dos 35 pacientes que morreram (25,7%)
desenvolveram uma infecção bacteriana concomitante, incluindo Streptococcus
pneumoniae adquirida na comunidade em 2 pacientes, pneumonia adquirida na
ventilação em 4 pacientes, septicemia associada ao cateter em 2 pacientes e septicemia
relacionada à colecistite em 1 paciente ( Tabela S5 ).
Como o paciente mais jovem que faleceu tinha 60 anos, analisamos fatores de risco para
óbito na população ≥60. Registramos 35 óbitos entre 702 pacientes com mais de 60
anos (5,0%). Como o paciente mais jovem transferido para a UTI tinha 31 anos,
analisamos os fatores de risco para esse desfecho nos 2.856 pacientes ≥31. O estado de
saúde anterior (idade combinada e pontuação de comorbidade) e gravidade da doença
(pontuação NEWS-2) foram preditores independentes de morte e/ou transferência para
UTI ( Tabela S6, S7 ). HCQ-AZ ≥3 dias foi um fator de proteção independente contra
morte e/ou transferência para UTI (taxa de risco de morte (HR) 0,49, intervalo de
confiança de 95% (0,25–0,97)) ( Tabela 5 , Fig. 3). Finalmente, a associação
significativa entre o tratamento com HCQ-AZ≥3 dias e a redução do risco de morte foi
confirmada como independente da idade, comorbidades e gravidade da doença, por dois
métodos diferentes de escore de propensão ( Tabela 5 , Tabela S8 ).

3.8 . Resultado virológico
As estimativas de Kaplan-Meier mostram que a proporção de pacientes com PCR
positiva 10 dias após a inclusão foi significativamente menor entre os pacientes tratados
com HCQ-AZ (10,6%; (IC 95%: 8,1%–13,4%) do que entre aqueles que receberam
outros tratamentos ( 20,6%; (IC 95%: 14,7%-27,2%; p < 0,05) ( Fig. 3 , Tabela 5 ). Em
uma regressão multivariada de Cox ajustada para índice de comorbidade combinado e
gravidade da doença na admissão (escore NEWS-2), HCQ O tratamento com -AZ
permaneceu significativamente associado à eliminação de excreção viral (HR = 1,29:
1,17-1,42, p < 0,0001) ( Tabela 5 ). Inoculamos amostras obtidas de 130 pacientes com
PCR positivo no dia 10. Entre eles, apenas 16 tiveram resultado positivo cultura no dia
10 (12,3%).
4 . Discussão
Este trabalho destaca que é perigoso tomar decisões estratégicas a priori sobre o manejo
de uma nova doença quando não há informações confiáveis sobre essa doença. As
decisões políticas e de saúde pública neste contexto devem ser regularmente adaptadas
às observações coletadas em outros países, quando disponíveis [ 24 ]. A decisão do
governo da França de recomendar ficar em casa (lockdown) sem testes enquanto espera
por dispneia não foi apoiada por nossos resultados [ 25 ]. Tal como acontece com outros
médicos, vimos pacientes com hipóxia , incluindo alguns com níveis muito baixos de
oxigênio no sangue , que se descreveram como se sentindo bem e confortáveis
(“hipoxemia feliz”) [ 26]. Uma vez que estes doentes podem desenvolver sintomas
graves com base nas nossas observações, a utilização de oxímetros de pulso baratos
(cerca de 20€) em serviços de cuidados primários de saúde e/ou por médicos de família
pode ser considerado uma ferramenta de triagem para basear o encaminhamento de
hospitalização para investigação adicional . Propomos que a avaliação inicial da
gravidade da doença não pode depender apenas do exame clínico, mas também deve
levar em consideração o teste de saturação de oxigênio e a amostragem de sangue
(hemograma, PCR, LDH , troponina, D-dímeros) ( Fig. 2 ).
Confirmamos aqui que o COVID-19 tem vários estágios evolutivos ( Fig. 4 ). Após
o período de incubação , o primeiro estágio clínico, incluindo sintomas
de ITRI e IVAS , está associado a uma carga viral elevada e à ocorrência de lesões
pulmonares precoces no LDCT , para o qual é razoável o uso de um composto
com atividade antiviral . O HCQ-AZ demonstrou sua eficácia na redução da
disseminação viral [ 6 ] e na prevenção da progressão e morte da doença,
particularmente quando prescrito em estágios iniciais [ 10 , 27 , 28 ]. Outrocompostos
antivirais , incluindo remdesivir e gamaglobulinas hiperimunes [ 29], podem ter
atividade antiviral em um estágio inicial da doença, embora não haja até o momento
nenhum relato publicado convincente, comparável ao de oseltamivir no estágio inicial
da gripe [30]. Levando em consideração a associação entre níveis baixos de zinco no
sangue e resultados clínicos ruins, a suplementação de zinco também deve ser
considerada, conforme relatado recentemente [31]. No entanto, a escolha do melhor
tratamento deve ser feita de acordo com seu perfil de segurança, que é muito melhor
para HCQ-AZ do que para remdesivir (eventos adversos que levaram à interrupção do
tratamento em 0,9% em nosso estudo versus 12% para remdesivir [ 12 ]). No entanto,
ficamos surpresos com a grande discrepância na eficácia e toxicidade do HCQ em
estudos recentes em comparação com o nosso [ 32 ]. Aliás, todos os pacientes aqui
relatados foram acompanhados pelos médicos autores citados em nosso estudo. Ao
todo, encontramos apenas 0,67% de prolongamentos do QTc e nenhuma morte
relacionada ao tratamento. Em nossa opinião, esse excelente perfil de segurança do
HCQ-AZ em nossa experiência médica na vida real reflete muito melhor a realidade do
que estudos de registro, como aqueles recentemente retirados de revistas médicas de
alto perfil [9 ].
 Fig. 4 . Estágios evolutivos da infecção por SARS-CoV-2, incluindo as
principais características clínicas e biológicas e possíveis terapias.
A segunda fase inclui tanto uma reação imune quanto a persistência do vírus [ 1 ]. Nesta
fase, deve-se ter extrema cautela para pacientes com fatores de risco (particularmente
hipertensão), apresentação clínica grave (NEWS CoV ≥ 5), lesões intermediárias a
graves no LDCT e parâmetros biológicos como linfocitopenia , eosinopenia , troponina
elevada ou D -dímeros superiores a 0,5 μg/L. A ativação sistêmica da coagulação e as
complicações trombóticas provavelmente foram negligenciadas em pacientes com
COVID-19. Em nosso estudo, a pessoa mais jovem que morreu tinha 60 anos, e o óbito
foi associado à trombose generalizada. Um estudo recente relatou que entre 198
pacientes hospitalizados com COVID-19, 39 (20%) foram diagnosticados
comtromboembolismo venoso (TEV), e desses pacientes 25 (13%) tiveram TEV
sintomático, apesar da profilaxia de trombose de rotina [ 33 ]. O terceiro
estágio consiste em um estágio inflamatório ligado à liberação de citocinas pró-
inflamatórias com alto risco de transferência para UTI [ 34 ]. Além disso, a
forte resposta específica de anticorpos observada nesta fase questiona o uso de
gamaglobulinas hiperimunes [ 29 ]. O quarto estágio com síndrome do desconforto
respiratório agudo(ARDS) é caracterizada por lesão do tecido pulmonar e requer
cuidados intensivos de suporte. Até o momento, nenhum medicamento provou ser
eficaz nesta fase. Embora a maioria dos pacientes sobreviventes possa ser
definitivamente curada, uma proporção desconhecida pode evoluir para fibrose
pulmonar constituindo o estágio tardio da doença, conforme descrito por médicos
chineses que cuidam de pacientes com COVID-19 e conforme descrito anteriormente
para síndrome respiratória aguda grave (SARS) em 2003 [ 35 ]. O acompanhamento a
longo prazo com o objetivo de rastrear a fibrose será o próximo desafio no manejo do
COVID-19. Nossa experiência e sugestões sobre os vários estágios do COVID-19 estão
resumidas na Figura 4 .
O ponto forte do nosso estudo é o seu desenho monocêntrico com uma relativa
homogeneidade tanto do procedimento de diagnóstico quanto do cuidado padrão
prestado aos pacientes, permitindo avaliar o impacto de diferentes opções terapêuticas
na evolução da doença, em tempo real. O diagnóstico virológico, as investigações
radiológicas e a avaliação clínica foram realizadas por equipes únicas de virologistas
treinados, radiologistas, infectologistas e cardiologistas, todos diretamente envolvidos
no atendimento ao paciente. A reunião diária da equipe garantiu a avaliação da
confiabilidade dos dados coletados e o ajuste dos procedimentos médicos ao longo do
tempo, no contexto de uma doença recém-emergente que era totalmente desconhecida
três meses antes de iniciarmos nosso estudo. No contexto de pandemia, tal estudo
permite mais flexibilidade que um ensaio clínico randomizado (ECR) com restrições
metodológicas rigorosas e é muito mais econômico. Também é mais confiável que
estudos de big data conduzidos por investigadores externos lidando com informações
incompletas recuperadas de arquivos médicos que levaram à recente retirada de artigos
das duas principais revistas médicas [ 9]. De fato, quando surgiram inconsistências em
nosso banco de dados do estudo, a pessoa autorizada em nossa equipe conseguiu
retornar aos arquivos dos pacientes para reavaliar os dados. Além disso, conseguimos
realizar uma análise provisória de nossos dados [ [6] , [7] , [8] ] e garantir a divulgação
antecipada de nossos resultados preliminares para serem compartilhados com a
comunidade médica, em uma fase inicial da pandemia [ 36 ].
Nosso estudo tem um desenho observacional retrospectivo, e tais características podem
se apresentar como uma limitação do estudo [ 37]. Os pacientes não foram incluídos em
grupos perfeitamente homogêneos em relação à demografia, condições crônicas e
estado clínico na admissão. Os tratamentos não foram alocados aleatoriamente, mas de
acordo com o estado clínico dos pacientes e contra-indicações aos medicamentos, ou
preferência dos pacientes em relação às opções terapêuticas. Como nosso objetivo era
testar e tratar todos os pacientes positivos que se apresentavam em nossa instituição, a
população de pacientes era composta por uma maioria de pacientes com doenças leves e
uma minoria de pacientes com doença grave, sendo o primeiro tratado em nossa creche
e o segundo como internados. Inscrevemos todos os pacientes, incluindo aqueles que
iniciaram o tratamento com atraso ou o interromperam precocemente. Devido à situação
de crise que tivemos que enfrentar, os dados clínicos, virológicos e radiológicos não
foram documentados em 100% dos pacientes. No entanto, dados ausentes também
podem ser uma limitação do RCT. Além disso, os ECR não são úteis no contexto de
uma pandemia emergente quando os medicamentos comercialmente disponíveis são
conhecidos por serem ativos.in vitro estão disponíveis para tratamento imediato
[ 38 , 39 ].
Nossa abordagem de diagnóstico precoce e atendimento ao maior número possível de
pacientes resulta em taxas de mortalidade muito mais baixas do que outras
estratégias. A estratégia de testar e tratar adotada em Marselha também parece capaz de
encurtar a duração do surto quando comparada aos dados da França em geral,
identificando pessoas infectadas e reduzindo a duração da disseminação viral. De fato,
mais pessoas foram testadas em Marselha do que na maioria das outras áreas, e o surto
durou apenas 9 semanas. Além disso, pacientes em tratamento com HCQ-AZ por pelo
menos 3 dias tiveram melhor evolução clínica, com base nas taxas de mortalidade entre
os pacientes >60 anos, menor transferência para UTI e menor tempo de permanência no
hospital, e esses pacientes também tiveram menor duração da disseminação viral do que
os pacientes que não receberam esta combinação de drogas. Finalmente,
Nota do autor
Desde que esta análise foi concluída e a partir de 11 de junho de 2020 , mais 6 pacientes morreram,
-AZ por pelo menos 3 dias e 5 no outro grupo, resultando em
incluindo 1 paciente tratado com HCQ 

uma taxa geral de letalidade de 1,1% para os 3.737 pacientes incluídos em nosso estudo.

PARA O SEMINÁRIO

 Síntese do artigo
 O porque que os autores escreveram o artigo?