Rev Bras Psiquiatr 2004;26(Supl):43-46

Tratamento farmacolgico da dependncia do lcool The pharmacologic treatment of the alcohol dependence
Lus Andr Castroa e Danilo Antonio Baltierib
aUnidade de Pesquisa Clnica da Uniad (Unidade de Pesquisa em lcool e Drogas) e Departamento de Psiquiatria EPM-UNIFESP bGREA (Grupo Interdisciplinar de Estudos de lcool e Drogas), Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clnicas e Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo

Resumo
As intervenes farmacolgicas podem ter um papel crucial na reduo do craving, consumo de lcool e manuteno da abstinncia. Este artigo revisa a farmacoterapia para a dependncia de lcool com nfase na naltrexona, dissulfiram e acamprosato. O antagonista opiide naltrexona diminui taxas de recada, reduz dias de consumo e prolonga perodos de abstinncia. Acamprosato restaura a atividade normal dos sistemas glutamato e GABA. Dissulfiram tem demonstrado ser mais efetivo para pacientes que acreditam em sua eficcia e permaneam aderentes ao tratamento. Ondansetron tem-se mostrado promissor na dependncia de lcool de incio precoce, mas necessita estudos mais extensivos. Topiramato (at 300 mg/dia) foi mais eficaz do que placebo no tratamento da dependncia de lcool. Descritores: Alcoolismo. Abuso de lcool. Farmacoterapia. Naltrexona. Dissulfiram.

Abstract
The pharmacological intervention can play a crucial role in the reduction of craving and drinking and the maintenance of abstinence. This article reviews pharmacotherapy for alcohol dependence with an emphasis on the naltrexone, dissulfiram and acamprosate. The opioid antagonist naltrexone lowers relapse rate, reduces drinking days and prolongs periods of abstinence. Acamprosate restores the normal activity of glutamate and GABA systems. Disulfiram has been shown to be most effective for patients who believe in its efficacy and remain compliant with the treatment. Ondansetron, has shown promise in the early-onset alcohol dependence but needs more extensive study. Topiramate (up to 300 mg per day) was more efficacious than placebo in the treatment of alcohol dependence. Keywords: Alcoholism. Alcoholism. Naltrexone. Disulfiram.

Introduo O uso inadequado de bebidas alcolicas re- presenta um srio problema de sade pblica em todo o mundo, o que tem fomentado inmeras investigaes buscando uma me- lhor compreenso dos problemas relacionados ao consumo de etanol e das suas formas de tratamento. Sabendo-se que cerca da metade dos pacientes com Sndrome de Dependncia de lcool recaem aps curto perodo de desintoxicao e que estudos em neurocincias esto implicando novos sistemas de neurotransmissores tais como os envolvidos com estruturas mesocorticolmbicas na sua fisiopatologia , o desenvolvimento de novos modelos farmacolgicos de tratamento tem-se tornado rea de interesse crescente em todo o mundo. Intervenes farmacolgicas Durante vrios anos, as intervenes farmacolgicas (IF) ficaram restritas ao tratamento da Sndrome de Abstinncia do lcool (SAA) e
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ao uso de drogas aversivas. Nos ltimos 10 anos, a naltrexona e o acamprosato foram propostos para o tratamento da Sndrome de Dependncia do lcool como importantes intervenes adjuvantes ao tratamento psicossocial. Mais recentemente, o ondansetron e o topiramato surgiram como promissoras estratgias teraputicas, estando em fase de aprovao.1,2 Esta reviso de literatura abordar as IF atualmente disponveis no tratamento da dependncia de lcool, focalizando temas de relevncia clnica para os profissionais que atuam na assistncia desses pacientes. Dissulfiram O dissulfiram (DSF) foi a primeira interveno farmacolgica aprovada pelo FDA (Food and Drug Administration) para o tratamento da dependncia de lcool. Para o xito do tratamento com DSF importante que os pacientes estejam engajados em algum programa de tratamento. O DSF oral supervisionado eficaz quando incorporado a

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um tratamento que inclua uma abordagem de reforo comunitrio; isto , intervenes elaboradas com a finalidade de criar novas habilidades sociais, por meio de aconselhamento, alm de atividades de ressocializao (por ex.: clubes sociais) e recreacionais, que estimulem a abstinncia.3,4 importante a adoo de estratgias que aumentem a aderncia ao tratamento, tais como contratos sociais de contingncia que consistem em acordos teraputicos entre o paciente e as pessoas envolvidas no seu tratamento, com o objetivo de determinar a superviso da administrao do medicamento por algum familiar; monitorizao comportamental da abstinncia; alm de alguma forma de reforo positivo para a abstinncia. A efetividade do tratamento aumenta com essas intervenes. 1. Mecanismo de ao O DSF um inibidor irreversvel e inespecfico de enzimas, que decompe o lcool no estgio de acetaldedo. Ao inibir a enzima acetaldedo-desidrogenase (ALDH), ocorre um acmulo de acetaldedo no organismo, levando reao etanol-dissulfiram (Figura 1). 2. Contra-indicaes Dentre as contra-indicaes, a cirrose heptica com hipertenso porta pode evoluir com hemorragia visceral induzida pelos vmitos, durante a reao etanol-dissulfiram. Na gravidez, existe o risco de anomalias congnitas. O DSF pode ser utilizado nos pacientes com histria de convulses associadas sndrome de abstinncia alcolica, desde que seja descartada a presena de epilepsia. Outra contraindicao constitui a sndrome mental orgnica, devido ao comprometimento da capacidade dos pacientes compreenderem o risco da reao etanol-dissulfiram. importante explicar os efeitos t xicos do DSF aos pacientes antes do seu uso, com vista a no ser utilizado sem o prvio consentimento dos mesmos. Portanto, os pacientes devem se abster totalmente do lcool e possuir um completo entendimento acerca dos riscos e princpios do tratamento. 3. Efeitos adversos O DSF uma medicao com boa tolerabilidade. A hepatite um efeito adverso raro, que ocorre, principalmente, aps dois meses de tratamento com DSF. A deteco precoce desta condio clnica pode ser realizada atravs das provas de funo heptica, inclusive as suas formas leves. Recomenda-se monitorizar a funo heptica a cada trs meses na fase de manuteno. No primeiro ms de tratamento, esses exames laboratoriais podem ser realizados a cada duas semanas.5 4. Orientaes clnicas A dose habitual de 250 mg por dia em dose nica diria, aps um intervalo de, pelo menos, 12 horas de abstinncia. Os pacientes tambm podem beneficiar-se com doses de 500 mg por dia. A durao recomendada para o tratamento de um ano. Outras formas alternativas de administrao incluem o uso de baixas doses de manuteno durante anos ou o uso intermitente diante de situaes de alto risco. A inibio da enzima ALDH pode durar at duas semanas aps a suspenso do DSF.6 importante orientar os pacientes a evitarem todas as fontes de lcool (por ex.: vinagre). Naltrexona A naltrexona um antagonista opiide utilizado como coadjuvante

das intervenes psicossociais no tratamento ambulatorial do alcoolismo. Em 1995, o FDA aprovou a naltrexona para o tratamento do alcoolismo. a primeira medicao a ser aprovada desde a introduo do DSF. Segundo Srisurapanont e Jarusuraisin7, estudos pr-clnicos sugerem que os antagonistas opiides atenuam os efeitos prazerosos do consumo de lcool. Baseados nesses estudos animais, a eficcia e a efetividade da naltrexona tm sido investigada no tratamento da dependncia de lcool. 1. Mecanismo de ao O lcool estimularia indiretamente a atividade opiide endgena ao promover a liberao dos peptdeos endgenos (encefalinas e bendorfinas) na fenda sinptica. Atravs da atividade excitatria dos peptdeos endgenos, as sensaes prazerosas do lcool seriam mediadas pela liberao de dopamina nas fendas sinpticas do ncleo accumbens. Outro mecanismo proposto a atividade inibitria dos peptdeos endgenos sobre os interneurnios gabargicos, localizados na rea tegmental ventral, que exercem efeitos inibitrios sobre os neurnios dopaminrgicos da rea A10. A naltrexona atua como um antagonista competitivo nos receptores opiides. Dessa forma, a administrao de antagonistas opiides reduziria o consumo de lcool atravs do bloqueio ps-sinptico dos receptores opiides , e nas vias mesolmbicas. 2. Contra-indicaes As principais contra-indicaes ao uso da naltrexona so doenas hepticas agudas e crnicas. Entre os usurios de opiides recomendvel a realizao do teste com naloxona para descartar uso recente de herona. O uso de antagonistas opiides em pacientes dependentes de herona pode precipitar sintomas de sndrome de abstinncia, que se instalam cinco minutos aps a administrao da medicao, durando aproximadamente 48 horas. Nesses pacientes necessrio um perodo mnimo de sete dias de abstinncia antes de prescrever o cloridrato de naltrexona. Entre aqueles tratados com metadona, recomenda-se um perodo de abstinncia maior: 10 a 14 dias. 3. Efeitos adversos O principal efeito adverso da naltrexona a nusea, que geralmente coincide com os nveis plasmticos atingidos num perodo de at 90 minutos depois da ingesto do medicamento. A hepatotoxicidade, baseada no aumento das transaminases hepticas (3 a 19 vezes os valores normais), foi observada nos pacientes tratados com doses elevadas de naltrexona (acima de 300 mg por dia). Nas dosagens abaixo de 200 mg/dia no foi encontrado aumento das enzimas hepticas. Entretanto, a monitorizao mensal dos valores da bilirrubina total e fraes e das transaminases sricas nos trs primeiros meses, e depois a cada trs meses, importante. Monitorizaes mais freqentes devem ser indicadas quando as transaminases estiverem elevadas. A naltrexona deve ser suspensa se as elevaes das transaminases persistirem, salvo se forem brandas e atribudas ao consumo de lcool. 4. Orientaes clnicas A posologia recomendada da naltrexona no tratamento do alcoolismo de 50 mg por dia. O esquema teraputico consiste na prescrio de 25 mg por dia na primeira semana de tratamento, com vista a diminuir a incidncia e gravidade dos efeitos adversos. Aps este perodo, podese elevar a dose para 50 mg por dia. Os ensaios clnicos com naltrexona postulam o perodo de 12 semanas para o tratamento. Segundo Omalley et al.8, a naltrexona mantm as taxas reduzidas de recadas at o quinto ms aps a sua suspenso. Anton et al.9 evidenciaram taxas similares de recadas entre os grupos de tratamento aps quatro meses da suspenso do cloridrato de naltrexona e do placebo. Latt et al.10 constataram que os efeitos teraputicos sobre as taxas de recadas so mais acentuados nos primeiros 42 dias de tratamento.
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Acamprosato O acamprosato (acetil-homotaurinato de clcio) vem sendo prescrito h mais de uma dcada em diversos pases e tem se mostrado eficaz no tratamento da dependncia de lcool.11 Apesar de aprovado para utilizao no tratamento de pacientes com Sndrome de Dependncia de lcool em vrios pases da Europa e da Amrica Latina, at o momento, no foi aprovado pelo FDA para esta indicao. 1. Mecanismo de ao Esta medicao inibe a atividade excitatria glutamatrgica, agindo, provavelmente, em uma subclasse dos receptores de glutamato (NMDA), especialmente quando h hiperatividade destes receptores. O acamprosato tem sido considerado um co-agonista parcial do receptor NMDA.12 H indcios de que esta medicao reduza a recaptao do clcio induzida pelo glutamato nos neurnios, suprima as respostas condicionadas ao etanol em animais dependentes at mesmo naqueles com abstinncia prolongada , reduza os efeitos aversivos da retirada do lcool, iniba a hiperexcitabilidade cerebral do glutamato e iniba a expresso gnica do c-fos.13 A atividade sobre o sistema gabargico tem sido descrita, principalmente, envolvendo vias subcorticais. Daoust et al.14 descreveram, em estudo experimental, que o acamprosato melhora a recaptao do GABA no tlamo e no hipotlamo de ratos alcoolizados. Stromberg et al.15 afirmam que existem receptores do tipo NMDA no ncleo accumbens que recebem estmulos vindos da amgdala, hipocampo, crtex pr-frontal e rea tegmental ventral. Estes receptores, desta forma, parecem modular a atividade dopaminrgica no ncleo accumbens, reduzindo o reforo positivo relacionado ao consumo de etanol. 2. Contra-indicaes O acamprosato possui boa absoro oral; porm, esta prejudicada com a ingesto concomitante de alimentos. No metabolizado, sendo totalmente eliminado pelos rins. Alm disso, no apresenta ligao protica. Todas estas caractersticas sugerem que esta medicao no exerce interaes medicamentosas preocupantes com outras drogas. Pacientes com insuficincia heptica podem receber o acamprosato porque no h alterao na farmacocintica da droga. Entretanto, alguns autores proscrevem a droga para pacientes com insuficincia heptica com classificao CHILD-PUGH C, mas no para CHILD-PUGH A ou B. Gestantes no devem receber a medicao, visto no existirem dados confiveis sobre a sua segurana para o feto.16 3. Efeitos adversos Nos ensaios clnicos realizados, no houve relato de bito atribudo medicao.17 O acamprosato bem tolerado; porm, Tempesta18 relatou que duas pacientes descontinuaram o tratamento em funo do aparecimento de edema de membros inferiores aps o incio do uso da droga. Poldrugo11 relatou que 1,6% dos pacientes que receberam acamprosato abandonou o tratamento em funo dos efeitos colaterais apresentados (nusea e vmitos em um caso e diarria no outro). Em geral, os efeitos adversos relatados so cefalia, sintomas gastrointestinais (dor abdominal, nuseas e vmitos) ou dermatolgicos (prurido, rash mculo-papular e reaes bolhosas). Enjos, confuso mental, sonolncia e alterao de libido tambm foram relatados. Foram descritos cinco casos de overdose associadas ao acamprosato (>43 g) e todos os pacientes recuperaram-se aps lavagem gstrica. Monitorizao de hipercalcemia recomendada em pacientes com intoxicao por esta droga.19 4. Orientaes O acamprosato deve ser administrado em pacientes dependentes de lcool com mais de 60 Kg, em trs tomadas dirias, sendo dois comprimidos de 333 mg nos trs perodos do dia, sempre antes das refeies. A maioria dos estudos orienta a administrao deste medicamento para pacientes com menos de 60 Kg, em dose menor; ou seja, um comprimido de 333 mg nos trs perodos do dia. O tempo de manuteno da medicao varivel. Os ensaios clnicos realizados
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utilizam a droga por 6 a 12 meses.20 Perspectivas futuras Atualmente, duas medicaes, topiramato e ondansetron, tm se mostrado promissoras no tratamento da dependncia de lcool. O topiramato um antagonista do receptor AMPA de glutamato, que reduz a propriedade de reforo positivo relacionada ao consumo de etanol. Jonhson et al. (2003) demonstraram, em estudo duplo-cego e controlado com placebo, a eficcia do topiramato em pacientes dependentes de lcool, em termos de taxas de abstinncia, reduo da fissura e diminuio dos nveis sricos de gama-glutamil transpeptidase srica (GGT). O ondansetron, um antagonista de 5-HT3, uma droga que tem sido proposta para o tratamento dos dependentes de lcool de incio precoce. Estes pacientes apresentam significativa histria familiar para dependncia de lcool e comportamento anti-social. Supe-se que essas caractersticas clnicas tenham como substrato neuroqumico anormalidades do sistema serotoninrgico. Jonhson et al. (2000) evidenciaram redues do consumo de lcool em pacientes recebendo 4 microg/kg de ondansetron ao longo das 11 semanas do estudo.21 Concluses O acamprosato e a naltrexona consistem em importantes recursos farmacolgicos no tratamento da Sndrome de Dependncia do lcool. Sob determinadas condies de pareamento, o dissulfiram tambm uma interveno eficaz. Ressaltamos resultados promissores com o topiramato e ondansetron, que devero ser replicados, no futuro, em outros ensaios clnicos. As pesquisas farmacolgicas nesta rea continuam, sempre pautadas nas alteraes neurobiolgicas desencadeadas pelo consumo intenso de etanol, revelando novas e promissoras descobertas. O tratamento farmacolgico das dependncias qumicas como um todo no deve ser a estratgia teraputica principal, visto que inmeros outros fatores, alm dos biolgicos, perfazem estas doenas, mas deve ser pensada como uma importante ferramenta mdica na melhor abordagem dos pacientes.
Referncias 1. Swift RM, Davidson D, Whelihan W, Kuznetsov O. Ondansetron alters human alcohol intoxication. Biol Psychiatry 1996;40:514-21. 2. Johnson BA, Ait-Daoud N, Bowden CL, DiClemente CC, Roache JD, Lawson K, Javors MA. Oral topiramate for treatment of alcohol dependence: a randomised controlled trial. The Lancet 2003;361:1677-85. 3. Azrin NH, Sisson RW, Meyers RE, Godley M. Alcoholism treatment by disulfiram and community reinforcement therapy. J Behav Ther Exp Psychiatry 1982;13:105-12. 4. Chick J, Erickson CK. Conference summary: consensus conference on alcohol dependence and the role of pharmacotherapy in its treatment. Alcohol Clin Exp Res 1996;20(2):391-402. 5. McNichol RW, Sowell JM, Longsdon SA, Delgado MH, McNichol J. Disulfiram: a guide to clinical use in alcoholism treatment. Am Fam Physician 1991;44:481-4. 6. Meyer RE. Prospects for a rational pharmacotherapy of alcoholism. J Clin Psychiatry 1989;50(11):403-12. 7. Srisurapanont M, Jarusuraisin N. Opioid antagonists for alcohol dependence (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, Issue 4. Oxford, England: Update Software; 2001. 8. OMalley SS, Jaffe AJ, Chang G, et al. Six month follow-up of naltrexone and psychotherapy for alcohol dependence: a controlled study. Arch Gen Psychiatry 1996;53:217-24. 9. Anton RF, Moak DH, Waid R, Lathan PK,; Malcolm RJ, Dias JK. Naltrexone and cognitive behavioral therapy for the treatment of outpatient alcoholics: results of a placebo controlled trial Am J Psychiatry 1999;156:1758-64. 10. Latt NC, Jurd S, Houseman J, Wutzke SE. Naltrexone in alcohol dependence: a randomized controlled trial of effectiveness in a standard clinical setting. MJA 2002;176:530-4. 11. Poldrugo F. Acamprosate treatment in a long-term community-based alcohol

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rehabilitation programme. Addiction 1997;92(11):1537-46. 12. Naassila M, Hammoumi S, Legrand E, Durbin P, Daoust M. Mechanism of action of acamprosate. Part I. Characterization of spermide-sensitive acamprosate binding site in rat brain. Alc Clin Exp Res 1998;22(4):802-9. 13. Putzke J, Spanagel R; Tlle TR, Zieglgnsberger W. The anti-craving drug acamprosate reduces c-fos expression in rats undergoing ethanol withdrawal. Eur J Pharmacol 1996;317(1):39-48. 14. Daoust M, Legrand E, Gewiss M, Heidbreder C, Dewitte P, Tran G, et al. Acamprosate modulates synaptosomal GABA transmission in chronically alcoholised rats. Pharmacol Biochem Behav 1992;41(4):669-74. 15. Stromberg MF, Mackler AS, Volpicelli JR, OBrien CP. Effect of acamprosate and naltrexone, alone or in combination, on ethanol consumption. Alcohol 2001;23(2):109-16. 16. Saivin S, Hulot T, Chabac S, Potgieter A, Durbin P, Houin G. Clinical pharmacokinetics of acamprosate. Clin Pharmacokinet 1998;35(5):331-45. 17. Baltieri DA, Andrade AG. Efficacy of acamprosate in the treatment of alcohol-dependent outpatients. Rev Bras Psiquiatr 2003;25(3):156-9. 18. Sass H, Soyka M, Mann K, Zieglgnsberger W. Relapse prevention by acamprosate. Results from a placebo-controlled study on alcohol dependence. Arch Gen Psychiatry 1996;53(8):673-80. 19. Tempesta E, Janiri L, Bignamini A, Chabac S, Potgieter A. Acamprosate and relapse prevention in the treatment of alcohol dependence: a placebocontrolled study. Alcohol Alcohol 2000;35(2):202-9. 20. Wilde MI, Wagstaff AJ. A review of its pharmacology and clinical potential in the management of alcohol dependence after detoxification. Drugs 1997;53 (6):1038-63. 21. Johnson BA, Roache JD, Javors MA, DiClemente CC, Cloninger CR, Prihoda TJ, Bordnick PS, Ait-Daoud N, Hensler J. JAMA. 2000;284(8):963-71

Dissulfiram
Definio
Sensibilizante ao lcool

Naltrexona
Antagonista de opiides

Acamprosato
Co-agonista de receptores de glutamato (NMDA Bloqueio da excitabilidade glutamatrgica

Mecanismo de ao

Inibidor da enzima aldedo-desidrogenase

Bloqueio dos receptores de opiides

Posologia

Dose inicial: 500 mg/dia durante 14 dias Dose manuteno: 125 a 250 mg/dia

inicial: 25 mg/dia durante dois dias Dose manuteno: 50 mg/dia

Dose para pacientes com mais de 60 Kg: 1998 mg/dia Dose para pacientes com menos de 60 Kg: 999 mg/dia Insuficincia heptica Child Pugh C, gravidez Cefalia, diarria, rush cutneo, nuseas Insistir na tomada correta das medicaes A monitorizao heptica recomendada, em funo do consumo de etanol

Contra-indicaes

Cirrose, insuficincia heptica, epilepsia, gravidez Rash cutneo, disfuno sexual, acne, fadiga, gosto metlico na boca Monitorizao da funo heptica Introduo apenas aps um perodo de abstinncia de 24 a 48 horas. Evitar fontes de lcool (inclusive de uso tpico)

Cirrose, insuficincia heptica, dependncia de opiides, gravidez Nusea, vmitos, cefalia, perda de peso Monitorizao da funo heptica

Efeitos adversos

Recomendaes

Correspondncia Luis Andr Castro Rua Tenente Gomes Ribeiro, 30, apto. 103 Vila Clementino 04038-040 So Paulo, SP, Brasil E-mail: castro@psiquiatria.epm.br

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