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Anti-Hipertensivos
Conceito: So frmacos usados no tratamento da hipertenso. Hipertenso: Condio na qual a presso sistlica excede 160 mmHg ou a presso diastlica excede 95 mmHg. Efeitos adversos: letargia, fraqueza e hipotenso ortosttica. Usado muitas vezes em associao.
Diurticos
Conceito: So substncias que aumentam a velocidade de formao da urina. Aumentam a excreo de eletrlitos (especialmente ons sdio e cloreto) e gua, a partir do corpo. Com isto, diminuem o volume dos fluidos corporais. Usados no tratamento de condies edematosas (ex: insuficincia cardaca congestiva, sndrome nefrtica, doenas do fgado crnicas) e controle da hipertenso. Tambm: hipercalcemia, diabetes insipidus, hiperaldosteronismo primrio e glaucoma. Alvo dos diurticos: rim (nfrons: ~ 1 milho em cada rim)
Glomrulo: filtrao do sangue (~1200 mL de sangue passa por minuto atravs dos dois rins e chega no nefron pelas arterolas aferentes. Cerca de 20% do sangue que chega ao glomrulo filtrado para a cpsula de Bowman. A velocidade de filtrao glomerular de 125 mL/minuto). Tbulo contorcido proximal: reabsoro de glicose, fosfato, sdio, bicarbonato, aminocidos, gua, etc. Formao de bicarbonato pela enzima anidrase carbnica (presente nas clulas tubulares proximais):
anidrase carbnica
H2O
CO2
H2CO3
HCO3
reabsorvido
Ala de Henle: reabsoro principalmente de gua (parte descendente), e no final (parte ascendente), sdio, potssio e cloreto (sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-). Tbulo contorcido distal: ao de hormnios (aldosterona), levando a reteno de sdio, cloreto e gua e aumenta a excreo de potssio e H+.
O HO OHC OH
O Aldosterona
Stio de ao: Tbulo proximal ala de Henle e tbulo coletor. Mecanismo de ao: Exerce efeito osmtico, diminuindo a reabsoro de sdio e gua (tbulo proximal); aumenta o fluxo sanguneo medular para diminuir a hipertonicidade e reduzir a reabsoro de sdio e gua (ala de Henle); diminui a reabsoro de sdio e gua devido a reduzida hipertonicidade medular e elevado fluxo urinrio (tbulo coletor). Usos: Profilaxia da insuficincia renal aguda por cirurgias ou hemorragia severa.
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H2NO2S
SO2NH2
Cloraminofenamida
Stio de ao: Tbulo contorcido proximal. Mecanismo de ao: Inibe a anidrase carbnica renal, diminuindo a reabsoro de bicarbonato de sdio.
R
C O
O H
S O
N H
enzima
enzima
Relao estrutura-atividade: 1. Derivados sulfonamdicos no substitudos: Ativos: RSO2NH2 Inativos: RSO2NHR, RSO2NRR 2. O anel R pode ser substitudo por um outro heterocclico (acetazolamida, metazolamida). 3. O anel R pode ser do tipo meta-dissulfamoilbenzeno, com substituintes nas seguintes posies:
atividade diurtica mxima observada quando esta posio contm Cl-, Br-, CF3- ou NO2um grupo amino (NH2) aumenta a atividade salurtica, mas diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica
um grupo sulfonamido no substitudo (SO2NH2), podendo ser trocado por um grupo eletroflico similar (carboxila, carbamoila, etc), que pode aumentar a potncia diurtica enquanto diminui a atividade inibidora de anidrase carbnica
Ex: diclorfenamida, cloraminofenamida. Usos: glaucoma (acetazolamida pode provocar acidose sistmica).
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c) Tiazidas e derivados
H Cl H2NO2S N S NH O H2NO2S O S Cl N OH NH O O NH Clortalidona SO2NH2 Cl
Clortiazida
Hidroclortiazida
Stio de ao: Poro cortical do ramo ascendente da ala de Henle e tbulo distal. Mecanismo de ao: (?) Inibe a reabsoro de cloreto de sdio. Relao estrutura-atividade (tiazidas):
R
5 6 7
N
4 3 1 2 NH
R1
5 6 7
H N
4 3 1 2
R1 R2 O
H2NO2S
S O
H2NO2S
S O
1. 2. 3. 4. 5.
Substituintes na posio 2: H ou CH3. Posio 3: relacionada com a durao e potncia do frmaco. Hidrogenao da dupla C3=C4 e dixido em 1: aumento de 3 a 10 vezes a potncia. Substituintes em 4, 5 e 6: diminuem a diurese. Substituintes em 6 com grupo retirador de eltrons (Cl-, Br- CF3- NO2-): essencial para a atividade. 6. Grupo sulfonamido em 7: essencial para a atividade. Usos: edema, descompensao cardaca e doenas hepticas e renais, hipertenso.
d) Diurticos de ala
H Cl N H O C6H5 O N
2
H2NO2S
3 2 1 COOH
1 COOH
Furosemida
H2NO2S
Bumetanida
Stio de ao: Ramo ascendente da ala de Henle. Mecanismo de ao: Inibe o sistema co-transportador Na+/K+/2 Cl-. So os mais potentes diurticos. O grupo COOH (COO-) competem com o Cl- no sistema de transporte. Relao estrutura-atividade: 1. Substituintes na posio 1: deve ser cido (aumenta a diurese). 2. Posio 4: grupo retirador de eltrons. 3. Posio 5: grupo sulfonamido (grupo farmacofrico). Usos: furosemida edemas e hipertenso. Outros: piretanida, cido etacrnico (derivado do cido fenoxiactico).
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e) Poupadores de potssio
O O H2N N N CH3 Triamtereno N N NH2 H2N N NH2 Cl O O S Espironolactona N O NH NH2 Amilorida O NH2
Stio de ao: Tbulo distal e ducto coletor. Mecanismo de ao: Espironolactona Inibe a reabsoro de sdio e gua e a eliminao de potssio, devido ao antagonismo competitivo com a aldosterona (geralmente usada em associao a um diurtico de ala); Triantereno e amilorida Bloqueia a recaptao de sdio pela membrana luminal e a excreo de potssio (mecanismo diferente da espironolactona). Usos: hipertenso (efeitos colaterais: hipercalemia devido ao efeito poupador de potssio).
Bradicinina
Vasoconstrio
Liberao de aldosterona
Reteno de Na e H 2O
angiotensina I ...................................................................... NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH (decapeptdeo) (3) (3) enzima conversora des-Asp-angiotensina I ......... NH2-2-3-4-5-6-7-8-9-10-COOH de angiotensina (2) (nonapeotdeo)
angiotensina II ........................................................................ NH2-1-2-3-4-5-6-7-8-COOH (octapeptdeo) (2) aminopeptidase (3) (3) angiotensina III ......................................................................... NH2-2-3-4-5-6-7-8-COOH (heptapeptdeo) angiotensinases (4) fragmentos peptdicos inativos
O NH C COOH
O Enalapril
Zn2+ HS O C H N C O O + Arg
Nu
Glu Tyr
Figura 4: Substrato tripeptdico no stio ativo da ECA (segundo pesquisadores do Squibb Institute for Medical Research).
Outros: lisinopril, benazepril, fosinopril, cilazapril, ramipril, quinapril, perindopril, trandolapril, delapril.
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Valsartan
Mecanismo de ao: Bloqueia os receptores AT1 da angiotensina II, inibindo a ao do eixo da renina. O mensageiro final do eixo renina-angiotensina a angiotensina II, que ligando-se ao receptor AT1 causa vasoconstrio e reteno hdrica, ambos levando ao aumento da presso arterial. O bloqueio do receptor AT1 resulta na reduo da presso arterial e nos efeitos benficos na ICC. Portanto os efeitos so similares aos inibidores da enzima conversora, com as vantagens de no atuar sobre a bradicinina e de atuar sobre o ponto final do eixo renina angiotensina e, portanto, sobre a angiotensina II resultante das vias no dependentes da enzima conversora.
Figura 6: Principais pontos de interao do losartan com o receptor de angiotensina II. Usos: Controle da hipertenso e na insuficincia cardaca, como substitutos dos inibidores da ECA, nos pacientes com indicao de uso dessa droga, mas com intolerncia devido efeitos colaterais. Frmacos: losartan, valsartan, irbesartana, candersartan.
Clulas miocrdicas (msculo estriado cardaco): o clcio entra na clula e se liga troponina, inibindo-a. A troponina um supressor natural do processo contrtil. Uma vez a troponina removida, actina e miosina podem interagir para produzir a resposta contrtil. Clulas vasculares (msculos lisos): o clcio liga-se calmodulina, uma protena intracelular especfica, para formar um complexo que inicia o processo de contrao vascular.
Estmulo Transduo Sistema de segundo mensageiro Efeito Contrao Secreo Metabolismo Crescimento Excitabilidade
++
Trans 1
Complexo Ca-receptor
Figura 6: Resumo dos principais componentes da via do clcio. Existem dois mecanismos de transduo principais para traduzir os sinais externos tais como despolarizao da membrana (Trans 1) ou sinais qumicos (Trans 2) que levam ao aumento do clcio intracelular. O clcio usa receptores intracelulares tais como a calmodulina para gerar uma variedade de efeitos celulares.
Usos: Controle da hipertenso, no tratamento da angina e arritmias cardacas. Classes: Diidropiridinas: nifedipina, nitrendipina, isradipina, amlodipina, felodipina, nisoldipina, lacidipina, lercanidipina Fenilalquilamina: verapamil Benzotiazepina: diltiazem
NO2 H NO2 CO2CH3 N H Nifedipina CH3 H3CO2C H3C H CO2CH2CH2N(CH3)CH2 C6H5 N H Nicardipina CH3
H3CO2C H3C
O C CH3 O
CH3
Diltiazem
Agentes anti-adrenrgicos
1. Agentes bloqueadores
H N N CH3O Tolazolina CH3O N N NH2 Prazosina N
1-adrenrgicos
O N O
NHNH2 N N Hidralazina
2. Agentes bloqueadores
1-adrenrgicos
O O
O CH2 CH CH2 NH CH(CH3)2 OH
N OH H
N OH H
HO HO
NH2 Nadolol O
Atenolol
Propranolol
H3CO
N H
H3CO C O
Reserpina
Guanetidina
5. Inibidores da biossntese da NE
HO HO CH3 COOH NH2 -metildopa
6. Agonista
Cl NH Cl
Cl NH N
2
NH N Cl NH2
Cl NH Cl O NH NH2 HO HO
Clonidina (agonista
no SNC)
Guanabenzo
Guanfacina
Agentes vasodilatadores
2-
O
N N N+ Minoxidil NH2 NH2 O
-
O S N NH CH3
Cl
NC ON
CN Fe CN
CN CN
. 2 Na
Diazxido
Nitroprussiato de sdio
Minoxidil: Mais potente vasodilatador de uso oral no tratamento da hipertenso arterial grave e/ou malgna. Age diretamente na musculatura lisa vascular, com discreta inibio da funo dos nervos simpticos ( 1). Diazxido: Tiazida no-diurtica, com potente ao vasodilatadora direta nas arterolas. Ao semelhante hidralazina e do minoxidil. Nitroprussiato de sdio: (nitrosilpentacianoferrato dissdico) Vasodilatador potente, principalmente empregado em emergncias hipertensivas e induo de hipotenso controlada para determinados procedimentos cirrgicos. Tem incio de ao imediata. Diferente da hidralazina, minoxidil e diazxido, o nitroprussiato produz relaxamento tanto das vnulas quanto das arterolas. Mecanismo de ao ainda indeterminado. Bibliografia DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 1998. 974 p. FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. 995 p. KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.