CURVA DE KAPLAN-MEIER

Paulo R. Margotto Professor do Curso de Medicina da Escola Superior de Cincias da Sade (ESCS)/SES/DF www.paulo argotto.co .!r p argotto"g ail.co
Muitos estudos# e edicina# s$o plane%ados para deter inar se u a droga# trata ento ou procedi ento no&o te el'or dese pen'o do (ue outro nor al ente usado# ou se%a# s$o feitas a&alia)*es dos efeitos de curto pra+o. ,o entanto ta !- i portante a a&alia)$o dos resultados a longo pra+o# incluindo a or!i ortalidade. ,os estudos de a&alia)$o das ta.as de so!re&i&ncia entre pacientes su! etidos a certos trata entos ou a certos procedi entos# o resultado ser/ !in/rio0so!re&i&ncia ou orte do paciente e o o!%eti&o ser/ esti ar o inter&alo de te po (ue os pacientes so!re&i&e co tipos espec1ficos de trata ento ou e condi)*es espec1ficas. ,a an/lise de so!re&i&ncia# a varivel dependente (resultado) - se pre o te po at- a ocorrncia de deter inado e&ento (%/ na an/lise estat1stica cl/ssica# a &ari/&el dependente - a ocorrncia de deter inado e&ento# co o cura# desen&ol&i ento da doen)a# efeito colateral). 2e%a assi (ue na an/lise de so!re&i&ncia co para0se a rapide+ co (ue os participantes desen&ol&e deter inado e&ento# ao contr/rio de co parar as percentagens de doentes (ue desen&ol&e o e&ento# ao fi de u deter inado per1odo de te po. 3 e&ento final da an/lise de so!re&i&ncia pode n$o ser so ente a orte# podendo ser outro e&ento# co o recidi&a# progress$o da doen)a# efeito colateral. 4uando se fala e te po de so!re&ida na an/lise de so!re&i&ncia n$o significa (ue se%a necessaria ente o te po at- a orte e si o te po at- a ocorrncia de deter inado e&ento. 5ssi # de&ido 6 diferen)a do tipo de &ari/&el dependente usada# todos os -todos estat1sticos (ue usa os nor al ente na an/lise cl/ssica# n$o pode ser usados (uando reali+a os an/lise de so!re&i&ncia# de&ido 6 diferen)a do tipo de &ari/&el dependente (ue utili+ada. 5 an/lise cl/ssica e a de so!re&i&ncia te -todos pr7prios (consulte a ta!ela)

Tabela 1. Tcnicas estatsticas usadas na anlise clssica e na anlise de sobrevivncia (Botelho F et al)

,os estudos de segui ento# principal ente a(ueles de longa dura)$o# os pacientes (ue n$o atinge o te po total de segui ento pre&isto# s$o e.clu1dos. 8/ na an/lise de so!re&i&ncia# os dados destes pacientes s$o apro&eitados na an/lise final# es o (ue n$o desen&ol&a o e&ento e estudo. 4uando isto ocorre# designa0se o indi&1duo co o censurado Portanto# a an/lise de so!re&i&ncia per ite usar a infor a)$o de todos os participantes at- o o ento e (ue desen&ol&era o e&ento ou fora censurados# constituindo u a t-cnica ideal para analisar respostas !in/rias (ter ou n$o ter o e&ento) e estudos longitudinais (ue se caracteri+a por te po de segui ento diferente entre os indi&1duos e perdas de seg ento. Co o - feita a an/lise dos dados na an/lise de so!re&i&ncia/apareci ento de e&entos9 3 -todo de :aplan0Meier consiste e di&idir o te po de segui ento e inter&alos# cu%os li ites corresponde ao te po de segui ento e (ue 'ou&e e&entos. Este -todo calcula a so!re&i&ncia cada &e+ (ue u paciente orre# ; o -todo ais usado. 3!ser&e a Cur&a de :aplan0Meier do estudo de <een 82 et al so!re o Papel da corioa nionite na resposta ao surfactante nos rec- 0nascidos pr-0ter os (Chorioamnionitis Alters the Res onse to !ur"actant in #reterm $n"ants . 8 Pediatr =>?>@?ABC?>0A) (Figura ?)

Fi%. 1. Curvas de &a lan'(eier analisando o tem o at a e)tuba*+o a ,s rimeira dose (A) e se%unda (B) dose de sur"actante e),%eno ara os %ru os com base na histolo%ia da lacenta 3!ser&a os pela Cur&a de :aplan0Meier apresentada# (ue co ?= 'oras ap7s o uso da pri eira dose do surfactante pul onar e.7geno# n$o 'a&ia diferen)a entre os D grupos estudados (corioa nionite fetal# corioa nionite se en&ol&i ento fetal e se corioa nionite) (uanto ao te po de e.tu!a)$o# o (ue n$o ocorreu co =E# DB e EF 'oras de &ida# e (ue se o!ser&a o prolonga ento do te po de e.tu!a)$o co a gra&idade da

corioa nionite# ou se%a# a(uela co en&ol&i ento fetal (co EFB 'oras# a(ueles co gra&e corioa nionite# FAG esta&a intu!ados# &ersus B>G da(ueles a(ueles co corioa nionite enos gra&e ou ausncia de corioa nionite) (pH>#>EI# deter inado pela estat1stica do lo%ran- de Co)'(antel0&e%a adiante). 2e%a ent$o (ue esta an/lise de :aplan0Meier per ite a&aliar correta ente o rit o e (ue os e&entos &$o ocorrendo nos diferentes grupos e estudo. Dos gr/ficos co as cur&as de :aplan0Meier pode0se esti ar direta ente o percentual de e&ento ao final de (ual(uer inter&alo te poral# Para isto# trace u a lin'a &ertical ao n1&el te poral (ue se pretende apurar o n1&el de ocorrncia de e&ento# (ue no nosso caso - a e.tu!a)$o. 2e%a (ue no e.e plo anterior# co E= 'oras ap7s o uso do surfactante e.7geno# BAG dos R, nos grupos co corioa nionite le&e e se corioa nionite esta&a intu!ados# &ersus FAG dos R, co 'ist7ria de $es co corioa nionite se&era. Para a&aliar a significJncia estat1stica procede os tal co o na an/lise cl/ssica# analisando o &alor de p ou o inter&alo de confian)a. Para o c/lculo deste p, o teste de significJncia ais utili+ado - o .o%ran- test !ta !- con'ecido por estatstica do lo%rande (antel/ estatstica do lo%ran- de Co)'(antel ). Este teste co para o n ero de e&entos o!ser&ados e cada grupo co o n ero de e&entos (ue seria esperado co !ase no n ero de e&entos dos dois grupos co !inados# ou se%a# n$o i porta a (ue grupo pertence o indi&1duo. K teste do (ui0(uadrado apro.i ado - usado para testar a significJncia de u a e.press$o ate /tica en&ol&endo o n ero de e&entos esperados e o!ser&ados. Para a deter ina)$o de u efeito independente de u fator# te os (ue reali+ar u a an/lise ulti&ariada# (ue no caso de an/lise de so!re&ida geral ente i plica na utili+a)$o da Re"ress#o de Co$% - u a t-cnica estat1stica (ue - utili+ada para deter inar a rela)$o entre so!re&i&ncia e &/rias &ari/&eis independentes e.plorat7rias@ fornece u a esti ati&a do trata ento so!re a ta.a de so!re&i&ncia# ap7s o a%uste da &ari/&el e.plorat7ria. Esta regress$o per ite o!ter resultados a%ustados para poss1&eis &ari/&eis de confundi ento. ,o estudo assinalado anterior ente a respeito da altera)$o da resposta ao surfactante nos R, cu%as $es ti&era corioa nionite co en&ol&i ento fetal# os autores ta !- reali+ara u a an/lise de regress$o de Co. para an/lise ulti&ariada para identificar se a idade gestacional poderia e.plicar a enor c'ance de e.tu!a)$o ap7s corioa nionite. 5 regress$o de Co. foi reali+ada co a&uste para a idade "estacional e peso. 3s autores e&idenciara assi # (ue os R, do grupo corioa nionite co co pro eti ento fetal te&e significati&a ente enor pro!a!ilidade de e.tu!a)$o EF 'oras ap7s o uso da pri eira dose surfactante e.7geno ('a+ard rate0LR0 de >#?= co inter&alo de confian)a de >#>?0>#>B M pN>#EB)# de onstrando u efeito independente da corioa nionite no prolonga ento da intu!a)$o destes R, co corioa nionite gra&e.

Fi%. 0. Re%ress+o de Co) estimando o tem o de e)tuba*+o a ,s a se%unda dose de sur"actante e),%eno/ a1ustado ara a idade %estacional e eso nos %ru os de acordo com a histolo%ia da lacenta/ 23/34 5C6F 7! 5C' Pode os o!ser&ar (ue o ta an'o da a ostra di inui ao longo do te po de o!ser&a)$o e assi # as esti ati&as nos per1odos finais de o!ser&a)$o (parte direita da cur&a) s$o !astante i precisas. Oa !- &ale a pena ressaltar (ue a censura dos participantes (a(ueles (ue n$o co pletara o estudo ou por(ue a!andonara o estudo# ou fora perdidos no segui ento). n$o est/ relacionada co o seu progn7stico e (ue se el'ante para os participantes recrutados no in1cio e no fi do estudo. 4uando o n ero total de censurados antes do t-r ino do estudo - pe(ueno# e&idente ente o &i-s de segui ento ser/ pe(ueno. Anlise de 'o(reviv)ncia usando o 'P'' para *indo+s, usando o -.todo de Kaplan-Meier e o(ten/#o de Curvas de 'o(reviv)ncia e co-par-las -ediante a reali0a/#o do teste lo"ran1 Para fa+er este tipo de estudo - necess/rio (ue se defina a data de in1cio (diagn7stico da doen)a# interna)$o no 'ospital# in1cio do trata ento) e a data de finali+a)$o do segui ento (deter inado pelo in&estigador)# para (ue se possa calcular posterior ente os te pos de so!re&i&ncia (data do in1cio do segui ento at- a data do lti o contato) dos pacientes. ,o segui ento# pode ser (ue os pacientes ou orra # continue co &ida na data da finali+a)$o do estudo ou s$o perdidos (casos censurados# co o discutido anterior ente). 3 -todo de :aplan0Meier - u -todo n$o para -trico# sendo o nico

(ue sup*e (ue os indi&1duos censurados co portara do es o odo dos indi&1duos seguidos at- (ue ocorra o e&ento. Para cada per1odo de te po se calcula a pro!a!ilidade de so!re&i&er. 3 te po de segui ento - u a &ari/&el (uantitati&a (e.pressa e dias# eses# anos) e e.pressa a diferen)a entre as datas de in1cio e de finali+a)$o do estudo. 3 estado do paciente ao final do segui ento - u a &ari/&el categ7rica dicotP ica (2C e&ento (ue pode ser orte# reca1da# etc e 3C n$o ocorreu e&ento# casos censurados ou apresentara u e&ento ap7s o t-r ino do estudo). 2e%a os co o proceder no SPSS (&a os usar u a !ase de dados de 5guaQo Canela M e Rora Monge E# do Lospital Kni&ersit/rio 2irge Macarena# Se&illa# co infor a)$o de AB pacientes co cJncer coloretal# inclu1dos no segui ento (data de entrada ou inicial) no o ento de ser su! etidos 6 radioterapia pr-0operat7ria e seguidos at- o seu faleci ento. Da es a !ase de dados# &a os calcular o teste estat1stico logrank para co parar duas cur&as de so!re&i&ncia (dois grupos de pacientes# u grupo (ue rece!eu enos de A>>> rads e outro grupo (ue rece!eu SNA>>> rads no pr-0operat7rio). L/ diferen)as na so!re&i&ncia de a !os os grupos ou a dose de radioterapia pr-0operat7ria influenciou significati&a ente na so!re&i&ncia destes pacientes9 Analyze>Survival e selecionar Kaplan-Meier (Figura A)

Figura@ Menu Analyse>Survival>Kaplan-Meier

4i" 5 Anal8se9!urvival9&a lan'(eier E ser/ a!erto u a no&a cai.a de di/logo (:aplan0MeQer) (Figura B)

4i"ura 6 Cai$a de dilo"o Kaplan-Meier Selecionar a &ari/&el (ue ede o te po de segui ento e coloc/0la e Time (Oe po). E Status (Estado) colocar a &ari/&el categ7rica dicotP ica (ue define o estado indi&idual durante o segui ento@ esta &ari/&el te duas op)*esC &alor censurado/&alor orte ou outro e&ento (ue se a&alia). 3 progra a pede para definir o e&ento ( Define Event)# de&endo especificar o &alor (ue ostra o resultado (ue se a&alia (neste caso# o &alor ?N orte) (Figuras I e F)

4i"ura 7 Cai$a de dilo"o Kaplan-Meier

4i" 8 Kaplan-Meier9De:ine Event 5 seguir# clicar e Options e arcar Survival ta le!s) !ta!ela(s) de so!re&i&ncia) e Mean an" me"ian survival ! -dia e ediana de so!re&i&ncia ) e #uartilies (Figura T). E $lots, marcar Survival (so!re&i&ncia) para gerar a Cur&a de :aplan0Meier

4i"ura ;- &a lan'(eier : ; tions 5 seguir# clicar e UOKV e o Output %ie&er (sa1da do SPSS)# ostrar/ u a ta!ela (Oa!ela =0reprodu)$o parcial) (ue cont- na pri eira coluna da es(uerda ( Time) o te po durante o (ual diferentes indi&1duos est$o e segui ento# ordenados por te pos crescentes. 5 segunda coluna (Status) indica se te produ+ido o efeito a&aliado ou n$o ( orte# censurado). 5 coluna seguinte ('umulative survival) - a so!re&i&ncia acu ulada# ou a propor)$o de casos para os (uais n$o ocorreu o e&ento e cada te po. 5 coluna seguinte (Stan"ar" Error) - o erro padr$o correspondente a esti a)$o pontual de :aplan0 Meier e cada te po. 5 (uinta coluna ('umulative events) conte os e&entos acu ulados# isto -# os (ue orrera at- este te po. 5 lti a coluna ( (um er remaining) - o n ero de

pessoas (ue per anece e cada o ento se (ue 'a%a ocorrido co eles o e&ento final ou o desenlace a&aliado e representa os indi&1duos (ue est$o e risco no pr7.i o per1odo.

Figura E0 Oa!ela de so!re&i&ncia 5 sa1da do SPSS ta !ostra a Cur&a de So!re&i&ncia (Figura A). ,a ordenada# est/ a so!re&i&ncia acu ulada e ter os de pro!a!ilidade (> a ? ) e na a!scissa# o te po de so!re&i&ncia.

<a(ela = <a(ela de so(reviv)ncia 3 SPSS ta !- infor a o n ero total de pacientes a&aliados ( (um er of )ases)# o n ero de censurados !'ensore") e o n ero de e&entos ocorridos ( Events). 2a os o!ser&ar os &alores do te po de so!re&i&ncia (Survival Time) e a ediana (Me"ian) da so!re&i&ncia (o te po e (ue A>G dos pacientes segue se apresentar o e&ento)# co os seus correspondentes erros padr*es (Stan"ar" Error) e os inter&alos de confian)a a TAG (*+, 'onfi"en)e -nterval) (Figura ?>)

4i" 23 M.dias e -ediana da so(reviv)ncia e percentis 5 seguir o progra a ostra a Curva de 'o(reviv)ncia de Kaplan-Me>er (Figura ??).

4i" 22 Curva de 'o(reviv)ncia !Curva de Kaplan-Meier)

3!ser&a os (ue na ordenada# fica a So!re&i&ncia 5cu ulada ( 'um Survival) e ter os de pro!a!ilidade (entre > e ?) e no ei.o da a!scissa# o te po de so!re&i&ncia. Este gr/fico pode ser editado clicando so!re ele co o !ot$o es(uerdo do mouse !E"itar). 5ssi # pode os responder a seguinte perguntaC (uantos pacientes co cJncer coloretal so!re&i&e ais de dois anos9. Ora)ando u a lin'a &ertical no te po de =A eses# &a os o!ser&ar (ue a so!re&i&ncia seria apro.i ada ente IAG (Figura ?=)

4i"ura 2= Curva de Kaplan-Meier editada Passos para co-parar duas ou -ais curvas de so(reviv)ncia 5 seguir# &a os co parar duas ou ais cur&as de so!re&i&ncia. 5 'ip7tese nula (ue os grupos (ue se co parara te u a so!re&i&ncia igual# sendo o teste de 'ip7tese ais e pregado# co o %/ &i os - o logrank test (ue le&a e conta as diferen)as de so!re&i&ncia entre os grupos e todos os pontos (ue dura o segui ento. ,o e.e plo a seguir# usando a es a !ase de dados do e.e plo anterior# &a os responder a perguntaC a sobrevivncia "oi di"erente entre os <ue receberam o tratamento radioter ico com menos de 4333 rads e os <ue 4333 ou mais rads= ;u o mesmo/ h di"eren*a si%ni"icativa na sobrevivncia entre os <ue receberam menos e mais radiotera ia r'o erat,ria=

,a cai.a de di/logo :aplan0Meier da Figura I# seleciona os a &ari/&el (ue &ai separar os grupos de pacientes e colocar e .a)tor u-a varivel cate"?rica (no presente e.e plo# &a os colocar a &ari/&el "ose "e ra"ioterapia pr/-operat0ria.)1 !.igura 23)1

4i"ura 2@ Cai$a de dilo"o Kaplan-Meier Clicar e 'ompare .a)tor111 (Co parar Fator...)# selecionar o estat1stico 4ogrank e logo se ati&ar/ a op)$o $oole" tren" fa)tor levels (Co !inada so!re os estratos) (Figura ?E)

4i" 2A Kaplan-Meier9 Co-pare 4actor Levels Clicar e U'ontinue5 e e UOKV e o Output %ie&er ostrar/ (Figura ?A e ?B).

4i" 25 Resultado do teste estatBstico .o%ran-/ -ostrando n#o Caver di:eren/a entre os "rupos !pD3 23=)

4i" 26 Curva de so(reviv)ncia de Kaplan-Meier de a-(os os "rupos Interpreta/#o9 co o pode os o!ser&ar o &alor do estat1stico logrank foi de =#BI# co ? grau de li!erdade (neste e.e plo se co parara dois grupos) e o &alor p associado foi de >#?># o (ue ,W3 nos per iti afastar a 'ip7tese nula# isto -# ,W3 LX DYFERE,Z5 ESO5OYSOYC5ME,OE SY[,YFYC5OY25 ,5 S3<RE2Y2\,CY5 E,ORE 3S D3YS [RKP3S. 3!ser&ando as cur&as de so!re&i&ncia de a !os os grupos (Figura ?B)# o grupo de aior dose de radioterapia parece so!re&i&er ais# por- o estat1stico logrank n$o alcan)a &alor cr1tico (ue nos per ite afastar a 'ip7tese nula.

Re:er)ncias consultadas ?0<otel'o F# Sil&a C# Cru+ F. Epide iologia e.plicada0an/lise de so!re&i&ncia. 5cta Krol7gica =>>T@=BCECDD0DF. Dispon1&el e Epi"emiologia e6pli)a"a M An7lise "e So reviv8n)ia (acessado e ?E de aio de =>?>) =-5guaQo Canela M# Rora Monge E. C7 o 'acer ]paso a paso^ u an/lisis de super&i&ncia co SPSS para _indows. Fa!is (Fundacion 5ndalu+a <eturia para Ra in&estigation e salud). Dispon1&el e C,mo hacer E aso a asoF un Anlisis de !u ervivencia con !#!! (acessado e ?A de aio de =>?>) D0Dawson <# Orapp R[. 5n/lise dos te as de pes(uisa so!re so!re&i&ncia. Yn. Dawson <# Orapp R[ <ioestat1stica </sica e Cl1nica# Mc[rawLill# Rio de 8aneiro# D` Edi)$o# =>>D# p.?FI0=>A E0<ee 82# Rours Y[ et al. C'orioa nionitis alters t'e response to surfactant in preter infants. 8 Pediatr =>?>@?ABC?>0A Paulo R. Margotto <ras1lia# =D de aio de =>?>