Universidade Federal do Paran

Setor de Cincias da Sade

Curso de Farmcia
Disciplina de Qumica Medicinal Farmacutica

Antibiticos
Introduo
Conceito: So substncias qumicas especficas derivadas de, ou produzidas por organismos vivos, bem
como seus anlogos estruturais obtidos por sntese, capazes de inibir, em baixas concentraes,
processos vitais de uma ou mais espcies de microrganismos.

Fontes: Naturais: bactrias (67,1%: Pseudomonales: 1,2%; Eubacteriales (Baccili): 7,7%; Actynomycetales:
58,2%), fungos (18,1%), plantas superiores (12,1%), animais (1,8%) e algas e liquens (0,9%).
Sntese qumica.

Usos: Profilaxia e tratamento de infeces, bem como para fins de diagnstico (antibiograma).
Seu uso e, sobretudo, seu abuso acarreta porm o risco de mutaes genticas nas bactrias,
resultando na resistncia destas ou sua insensibilidade s substncias antibiticas usadas e,
porventura, a outras que sejam quimicamente semelhantes.
Alm desses inconvenientes, praticamente todos os doentes que usam antibiticos vm a sofrer
modificaes mais ou menos significativas na populao microbiana normal existente no intestino e
nas vias respiratrias e genitourinria. Tal circunstncia, alis freqente, perigosa pela possvel
exaltao e desenvolvimento de Proteus, Pseudomonas, Candida albicans e diversos fungos e
bactrias, que podem ser difceis de eliminar.

Antibiticos -lactmicos
Histrico
1929 Alexander Fleming descobre acidentalmente a propriedade antibacteriana da penicilina (Penicillium
notatum).
1939 Florey, Chain e Abraham isolaram e identificaram a penicilina G (benzilpenicilina).
1945 Brotzu observou a ao inibitria do Cephalosporidium acremonium no crescimento de bactrias
Gram-positivas e Gram-negativas.
1946 du Vigneaud e cols. sintetizaram pela primeira vez a penicilina G, com um rendimento de 0,008%.
1953 Newton e Abraham isolaram a cefalosporina C a partir de culturas de Cephalosporidium sp.
1957 Sheehan e Hnery-Logan realizaram a sntese da penicilina G (0,3%), da penicilina V
(fenoximetilpenicilina, 10%) e do cido 6-aminopenicilnico (6-APA).
1959 Batchelor e colaboradores isolaram o 6-APA a partir de culturas de Penicillium chrysogenum
deficientes de precursores da cadeia lateral.
____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Anos 70 em diante: - Modificaes moleculares de antibiticos -lactmicos: - novas penicilinas; cefalosporinas de 2, 3 e 4 gerao. Obteno do primeiro membro dos
antibiticos -lactmicos no clssicos: amdinocilina (Lund, 1971). Triagem para
descobrimento de novos antibiticos -lactmicos naturais.

Estrutura

N
O
R
R= funo cida (COOH, SO3H etc)

Grupo farmacofrico: anel -lactmico ligado a uma funo cida.

Mecanismo de ao

Impedem a biossntese da parede celular bacteriana pela inibio irreversvel da enzima

transpeptidase

Transpeptidase: enzima responsvel pela formao do peptideoglicano, estrutura que confere

rigidez e forma (cocos, bacilos, vibries) parede celular bacteriana.

Parede celular de bactrias Gram-positivas.

Parede celular de bactrias Gram-negativas.

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Estrutura da parede celular bacteriana.

Formao da ligao cruzada entre as

cadeias do peptideoglicano.

D-glu

(gly) 5

NH

(gly) 4
H2N

HN

TP

HX

D-glu

L-lys

D-ala

D-ala

L-ala

D-glu
OH

L-lys
HN

H2N
(gly) 5

L-ala

L-ala

TP

L-lys
HN

NH

OH

D-ala

OH

Y
L-ala
D-glu

HX

TP
(gly)5

L-ala

L-lys

D-glu

HN

O
(gly)4

L-lys

NH
HN

NH
O
OH

Reao para formao do peptideoglicano, ao nvel molecular.

Semelhana dos antibiticos -lactmicos com a poro D-alanil-D-alanina da cadeia peptdica do

peptideoglicano:

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Propostas para inibio da enzima transpeptidase pelas penicilinas (alta reatividade do anel -lactmico):
H
R

H
S

CH3

CH3

O
O

COOH
XH

KOROLKOVAS, A. Essentials of medicinal chemistry, 2

H O

OH

H
X

CH3
CH3

HN
O

O
H

COOH

NH

CH3
CH3

CH3

ed, New York: Wiley, 1988. 1204 p.

R
S

transpeptidase
nd

NH

CH3

transpeptidase

OH

ENZIMA

ENZIMA

NOGRADY, T. Medicinal chemistry, a biochemistry approach. New York: Oxford University Press, 1985. 449 p.

Efeito nas bactrias: ruptura da membrana e da parede celular bacteriana e extravasamento do citoplasma,
com conseqente morte do microrganismo.
Presso interna:

G+: ~ 20 atm
G -: ~ 5 atm

Efeito bactericida.

Toxicidade seletiva: as clulas de mamferos no apresentam parede celular.

Classes
Antibiticos -lactmicos clssicos
o Penicilinas
o Cefalosporinas

Antibiticos -lactmicos no clssicos

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Antibiticos -lactmicos clssicos

Apresentam a seguinte estrutura geral:
- anel -lactmico, condensado com um anel contendo um heterotomo;
- cadeia lateral amdica na posio carbonila.
O
R

NH
X

NH
O

Penicilinas
O
R

NH

S
6

CH3

CH3
COOR'

O
H

Estrutura bsica:

Anel -lactmico fundido a um anel tiazolidnico.

Grupo carboxlico na posio 3.

Cadeia lateral amdica adequadamente substituda.

Trs centros quirais (oito formas opticamente ativas): somente o estereoismero 3S:5R:6R
apresenta atividade biolgica.

Ressonncia normal da amida do anel suprimida pelo sistema de anis fundidos (no coplanar).

Anel -lactmico altamente reativo: extremamente susceptvel ao ataque nucleoflico ou eletroflico.

Grupo cido carboxlico: pKa ~ 2,65; se tiver grupo bsico na cadeia lateral, pode existir como
zwitterions (ex. ampicilina).

Prottipo: penicilina G (benzilpenicilina).

O
C

NH

CH3
CH3

N
O

COOH

Penicilina G = benzilpenicilina

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Limitaes da penicilina G
1 - Inativao em meio cido:
O
R

NH

CH3

H+

CH3

NH

CH3

CH3

O
COOH

COOH

HOOC
S
N

- H+

CH3

N
R

CH3

C
O

CH3

HN
O

COOH

CH3

COOH

cido penlico

Por esta razo, a penicilina G no usada por via oral.

2 - Inativao pelas -lactamases (ou penicilinases: enzimas responsveis pela resistncia bacteriana a
esta classe de compostos):
O
R

O
NH

S
N

CH3

O
XH

NH

CH3

CH3

CH3

HN

COOH

COOH

H--OH

O
R

NH

HOOC

XH

CH3
CH3

HN

COOH

cido penicilico
- CO2
O
R

NH

CH3
CH3

HN

COOH

cido penilico

Por esta razo, deve-se evitar usar a penicilina G em cepas resistentes; necessidade de
identificao da bactria e determinar sua resistncia.

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

3 - Inativao em meio aquoso:

O
R

NH

CH3

CH3

N
O

COOH

H--OH
O
R

NH

HOOC

CH3
CH3

HN

NH

- CO2

CH3

HN
COOH

CH3

COOH

cido penicilico

cido penilico

Por esta razo a maioria das preparaes aquosas da penicilina G preparada no momento da
administrao.

4 - Baixo espectro de ao: atua sobre a maioria das bactrias G +. No atravessa a membrana externa das
bactrias G -, para atuar sobre a parede celular.

5 - Meia vida curta: A penicilina G tem um t1/2 de 30 minutos, aps administrao IM, devido rpida
eliminao atravs dos rins, por secreo tubular ativa. Para aumentar o t1/2 da penicilina G, pode-se
associar probenecida ou preparar formas latentes.

Obteno

Penicilina G: culturas de Penicilllium notatum e P. chrysogenum.

Penicilinas biossintticas: adio de precursores da cadeia lateral ao meio de fermentao.

Aplicao limitada, devido capacidade biossinttica do fungo.
Exemplos:
Penicilina

Precursor

Penicilina V (fenoximetilpenicilina)

cido fenoxiactico

Penicilina O (aliltiometilpenicilina)

cido aliltioactico

O
O

CH2

NH

S
N

CH3

COOH

NH

S
N

Penicilina V

CH3

CH3
CH3

O
COOH

Penicilina O

Penicilinas semi-sintticas: a partir do cido 6-aminopenicilnico (6-APA), produto da hidrlise da

benzilpenicilina.
Hidrlise: enzimtica e qumica.

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Hidrlise enzimtica:
O
CH2

NH

H2N

CH3

CH3

amidase, H2O

CH3

CH2COOH

CH3

O
COOH

COOH

cido fenilactico

6-APA

Hidrlise qumica: desvantajosa em relao hidrlise enzimtica (muitas etapas, baixo rendimento).
Acilao do 6-APA:
O
R

OH

N C

H2N

CH3

CH3

R
Cl

NH

CH3

O
O

(C 2H5)3N, solv. org.

COOH

CH3

COOH

6-APA
O
R
O
R
O

solv. org., aceptor de H+

A partir da acilao do 6-APA (ou a partir da adio de precursores da cadeia lateral ao meio de
fermentao) foi possvel obter:
1) Penicilinas resistentes inativao em meio cido.
2) Penicilinas resistentes inativao pela -lactamase.
3) Penicilinas de amplo espectro.
4) Penicilinas latentes.
Penicilinas sintticas: pouco valor comercial (baixos rendimentos).

Tipos de penicilinas:
1) Penicilinas resistentes inativao em meio cido: Possuem grupos retiradores de eltrons na cadeia
lateral, prevenindo o rearranjo.
O
O

CH2

NH

CH3

CH3

HC

CH3

O
C

NH

CH3

CH3

COOH

COOH

Penicilina V

Feneticilina

NH2 O
HC

NH

S
N

CH3
CH3

NH2 O
HO

HC

S
N

Ampicilina

NH

COOH

CH3
CH3

Amoxicilina

COOH

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

2) Penicilinas resistentes inativao pela -lactamase: Possuem grupos volumosos (anis aromtico
orto-dissubstitudos) ligados diretamente carbonila amdica da cadeia lateral, o que causa impedimento
estrico na interao com a -lactamase.
OMe
O
C

Ph
O

NH

CH3

NH

CH3

OEt

CH3

CH3

OMe

O
C

COOH

S. aureus
S. pyogenes
S. fecalis

Oxacilina

CIM (g/ml)
Meticilina
1,25
0,25
25

Penicilina G
0,02
0,01
2,5

CH3

Naficilina

Microrganismo

CH3

COOH

Meticilina

Me

COOH

NH

Oxacilina
0,1-1,6
-

3) Penicilinas de amplo espectro: Possuem grupos de carter hidroflico na cadeia lateral, alterando a
hidrofilia das penicilinas e permitindo a passagem destas atravs dos canais de porina da membrana
externa das bactrias G -.
O
NH2 O
HC

NH2 O
NH

CH3

HC

HO

CH

NH

CH3

CH3

CH3
CH3

N
O

COOH

COOH

Ampicilina

NH

CH3

COOH

COOH

Amoxicilina

Carbenicilina

4) Penicilinas latentes:

Sais de alto peso molecular, pouco hidrossolveis:

O
CH2 C

NH

CH3

H3C

CH3

CH2CH3
+

OCH2CH2N

CH2 CH3

O
COO

Penicilina G Procana
O
CH2 C

NH

O
COO

CH2N CH2CH2 N CH2

CH3

CH3

Penicilina G benzatina

steres que lentamente so hidrolisados no organismo, gerando as penicilinas:

O
CH2 C

NH2 O

NH

CH3

CH

NH

CH3

CH3

O
O CH2 O C CH3
O

Penamecilina

CH3

O
O CH
O

H3C

O C CH2 CH3
O

Bacampicilina

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

Cefalosporinas
Cefalosporinas clssicas: X = S

NH

R'' H

Cefamicinas: X = S

R" = H

R" = OCH 3

Oxacefemas: X = O

R'

R" = OCH 3

COOH
Estrutura bsica:

Cefalosporinas clssicas: anel -lactmico fundido a um anel di-hidrotiaznico, levando a menor

tenso que as penicilinas.

Grupo carboxlico na posio 4.

Ramificao em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinticas (R).

Ramificao em C-7, relacionada com o espectro antibacteriano (R).

o

CH3O- em C-7: aumenta a resistncia -lactamase (cefamicinas).

Cadeia lateral amdica adequadamente substituda.

Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente o estereoismero 6R:7R
apresenta atividade biolgica.

Possibilidade de ressonncia da enamina no anel di-hidrotiaznico, se R tiver grupo retirador de

eltrons ou grupo abandonador, aumentando a potncia e a reatividade.

Microrganismo

CIM (g/ml)
Cefalotina
0,1-1,6

Penicilina G
0,02

S. aureus

Cefalexina
0,5-5

Obteno:

Cefalosporina C: culturas de Cephalosporium sp.

H H

HOOC
C

NH

NH2

S
N

O
COOH

Cefalosporina C

Cefalosporinas semi-sintticas: a partir do cido 7-aminocefalospornico (7-ACA), produto da

hidrlise da cefalosporina C.

Hidrlise qumica:
H H

HOOC
C
NH2

NH

H
S

NOCl

HCOOH

O
COOH

H2O
O

H
S
O

O
HOOC

H2N

O
COOH

COOH

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

10

1)
2)
3)
4)

Cefalosporinas de 1 gerao.
Cefalosporinas de 2 gerao.
Cefalosporinas de 3 gerao.
Cefalosporinas de 4 gerao.

Cefalosporinas sintticas: Oxacefemas

Classificao:
1) Cefalosporinas de 1 gerao:

Introduzidas nos anos 1960-70.

Espectro de atividade mais estreito que as cefalosporinas de outras geraes.

Resistentes a algumas -lactamases.

t1/2 relativamente curto.

Pobre penetrao no fluido crebro-espinhal.

NH2

NH2

CH3

Cefalexina
Cefradina
Cefalotina

S
N

O
COOH

COOH

Cefradina

Via de
administrao
Oral
Oral/Parenteral
Parenteral

CH3

Cefalexina

COOH

Cefalosporina

Cefalotina

Resistncia a Resistncia a
cido
-lactamase
Sim
Baixa
Sim
Baixa
No
Baixa

Espectro de
atividade
Intermedirio
Intermedirio
Intermedirio

Atividade antiPseudomonas
No
No
No

Inativao em meio cido das cefalosporinas:

H
N

R
O

H+

- H+

COOH

H2O

N
COOH

OH

H
N

S
H
O

H
N

O
COOH

OH

OH

- H2 O

S
N

C
O

OH

INATIVO

O
O

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

11

2) Cefalosporinas de 2 gerao:

Introduzidas nos meados dos anos 70 at o presente.

Espectro de atividade semelhante ao das cefalosporinas de 1 gerao, porm mais ativas contra
bactrias entricas G -.

Cefamicinas: mais resistentes -lactamases.

t1/2 semelhante a 1 gerao.

Penetra melhor no fluido crebro-espinhal.

O
H

H
N

H
S

H3C

COO

Na

O
-

N
COOH

Nafato de cefamandol

Cefalosporina

NH2

Cefoxitina

Via de
administrao

Resistncia
a cido

Resistncia a
-lactamase

Espectro de
atividade

Atividade antiPseudomonas

Cefamandol

Parenteral

No

Mdia

Amplo

No

Cefoxitina

Parenteral

No

Alta

Amplo

No

3) Cefalosporinas de 3 gerao:

Iniciou nos anos 80.

Espectro de atividade mais amplo (ativos contra G -).

Boa estabilidade -lactamases.

Alguns com atividade anti-Pseudomonas.

Menos ativos contra bactrias G +.

Na COO

N
O
HO

H3C

N
-

Na

N
N

H2N

O
COO

H
S
N

COO

Moxalactama dissdica

Cefalosporina

Na

Cefotaxima sdica

Via de
administrao

Resistncia
a cido

Resistncia a
-lactamase

Espectro de
atividade

Atividade antiPseudomonas

Moxalactama

Parenteral

No

Alta

Amplo

Sim

Cefotaxima

Parenteral

No

Alta

Amplo

Sim

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

12

4) Cefalosporinas de 4 gerao:

Espectro comparvel s cefalosporinas de 3 gerao, porm mais resistentes a algumas lactamases.

Via parenteral.
O
H

N
N

H2N
S

N
O

H
S
+

N
O

Cefepima

COO

CH3

Outras cefalosporinas de 1, 2 e 3 gerao:

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

13

Antibiticos -lactmicos no clssicos

1 - Carbapenens

Originrios de Streptomyces sp. (tienamicina).

Dupla em C-2-C-3 e CH2 no lugar do S.

Potente atividade antibacteriana, de amplo espectro.

Resistente inativao de muitas -lactamases.

Usado em hospitais.

Usado em associao com a cilastatina, um inibidor sinttico da desidropeptidase renal, que

hidrolisa o imipenem no tbulo proximal.
OH

H3C

OH

H
S

H3C

NH2

N
O

NH

COOH
O

COOH

COOH

Tienamicina

Imipenem

N
COOH

NH2

Cilastatina

2 - Monobactamas

Aztreonam: obtido por sntese total.

Contm somente o anel -lactmico.

Alta estabilidade a muitas -lactamases.

Boa atividade contra bactrias G -.

Baixa atividade contra cocos G +.

COOH
O
H3C C
N

H3C

CH3

S
3

H3N+

H2C

4
1

SO3

Aztreonam

Posio 3 com O-CH3 :

resistncia a -lactamase
potncia antibacteriana

Posio 4 com CH3: resistncia a -lactamase

potncia contra Gram negativas
potncia contra Gram positivas

____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

14

3 - Oxapenens

Possuem O no lugar do S (anel oxazolidnico).

cido clavulnico: produzido por Stretomyces clavuligerus (1976)

Baixo espectro de atividade antibacteriana.

Inibidor de -lactamases (substratos suicidas).

Usado em associao com amoxicilina ou ampicilina (penicilinas de amplo espectro susceptveis

-lactamase).

OH

O
N

HN

COOH

cido clavulnico

HO
O

OH

HX---Nu

COOH

Nu

OH

HO

NH
X Nu

O
COOH

OH

NH
X Nu

COOH

4 - Sulbactama

Derivado originado pela manipulao qumica do 6-APA (English e cols, 1978).

Sulfona do cido penicilnico.

Fraca atividade antibacteriana.

Potente inibidor de -lactamase.

Usado via parenteral, pois pobremente absorvido.

Usado em associao com ampicilina.

O

O
S
N
O

OH
O

Sulbactama

Bibliografia
MARTIN, A. R. Antibacterial antibiotics. In: DELGADO, J. N.; REMERS, W. A (ed.) Wilson and Gisvolds
textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 10th ed. Philadelphia: Lippincott Willians &
Wilkins, 1998. Cap. 10, p. 253.
MITSCHER, L. A. Antibiotics and antimicrobial agents. In: FOYE, W. O. et al. Principles of medicinal
chemistry. 4th ed. Media: Williams e Wilkins, 1995. Cap. 34, p. 759.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Qumica Farmacutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan,
1988. Cap. 33, p. 575.
____________________________________________________________________________________________
UFPR Qumica Medicinal Farmacutica

15